ES2278023T3

ES2278023T3 - Derivados 2-anilino-pirimidinicos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.

Info

Publication number: ES2278023T3
Application number: ES02730448T
Authority: ES
Inventors: Nicholas John Newcombe; Andrew Peter Thomas
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2022-05-24
Also published as: GB0113041D0; NZ529763A; DE60217118D1; JP2004533458A; KR20040030644A; NO20035210L; CN1286821C; NO20035210D0; MXPA03010877A; BR0210071A; EP1406876B1; ZA200309165B; US6939872B2; PT1406876E; US20040198757A1; DE60217118T2; EP1406876A1; ATE349432T1; CA2448305A1; CN1541208A

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que X es -O- o -S-; R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; p es 0-4; en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona de sulfamoilo y un grupo R4-E-; q es 0-2; en la que los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5; R3 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y heterociclilo; en la que R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R5; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R6; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R7; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Description

Derivados 2-anilino-pirimidínicos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.

La invención se refiere a derivados pirimidínicos, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su actividad contra la proliferación celular (tal como anticáncer), y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados pirimidínicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Una familia de proteínas intracelulares, denominadas ciclinas, desempeña un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la célula. Aunque se comprenden muy mal los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combina para regular la actividad de las CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través del ciclo celular.

La convergencia reciente de la investigación oncogénica y de genes supresores de tumores ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como el punto clave de control de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las CDK se encuentran en dirección 3' de un número de vías de señalización oncogénica. La desregulación de la actividad de CDK por el aumento de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece que es un eje importante entre las vías de señalización mitogénica y la proliferación de células tumorales.

En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y fase G1-S, respectivamente) debe ser valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerígenas en mamíferos.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos pirimidínicos inhiben sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Se han descrito compuestos que poseen actividad inhibidora de CDK. Los documentos WO 99/50251, WO 00/
39101, WO 00/59892, WO 01/64653, WO 01/64654, WO 01/64655 y WO 01/64656 describen derivados pirimidínicos que se cree que tienen actividad inhibidora de CDK. El documento EP 0135472 describe derivados 4-(2-nitrofenil)-2-aminopirimidínicos que sirven como productos agroquímicos.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que

\quad: X es -O- o -S-;

\quad: R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};

\quad: p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;

\quad: R^{2} se selecciona de sulfamoilo y un grupo R^{4}-E-;

\quad: q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5;

\quad: R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} y heterociclilo; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{6}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{7};

\quad: R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenil-alquilo C_{1-6} y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};

\quad: E se selecciona de -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, y r es 1-2;

\quad: R^{5} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}car-bamoilo, alquil C_{1-6}-(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo y un grupo heterocíclico; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{12};

\quad: R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{12} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en la que R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{12} pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional sobre el carbono con uno o más R^{13};

\quad: R^{8} y R^{10} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que R^{8} y R^{10} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{14}; y

\quad: R^{11}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsul-famoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" incluye alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-3}, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo C_{1-6}" incluye fenilalquilo C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Cuando los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de los grupos especificados.

Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Los ejemplos de la expresión "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. En un aspecto de la invención, un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, y un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. En otro aspecto de la invención, un "grupo heterocíclico" es morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piridilo, imidazolilo, piperazinilo, pirrolidinilo, triazolilo, dioxanilo y dioxolanilo. En un aspecto adicional de la invención, un "grupo heterocíclico" es morfolinilo, piperidinilo y tetrahidrofurilo.

Un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico saturado, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Los ejemplos del término "heterociclilo" son morfolinilo, piperidilo, piridilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-pirrolidona y 4-tiazolidona. En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, y un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. En otro aspecto de la invención, un "heterociclilo" es tetrahidrofurilo.

Un ejemplo de "alcanoil C_{1-6}-oxi" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}-carbonilo" incluyen alcoxi C_{1-4}-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoil C_{1-6}-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2" incluyen alquil C_{1-4}-sulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-S(O)_{r} en el que r es 1 a 2" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen alcanoilo C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-alquil C_{1-6}-amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-8}" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-pirimid-2-iletilo. Ejemplos de "cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}" son ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo y ciclohexiletilo.

Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica, que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un éster hidrolizable in vivo que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I).

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazin-1-ilo enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.

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Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de CDK.

La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad inhibidora de CDK.

También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean actividad inhibidora de CDK.

Los valores adicionales de R^{1}, R^{2}, R^{3}, p y q son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en lo anterior o en lo sucesivo.

X es -O-.

X es -S-.

R^{1} es halo o alquilo C_{1-2}.

R^{1} es fluoro, cloro o metilo.

R^{1} es fluoro o cloro.

p es 0-2; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes.

p es 0 ó 1.

p es 0.

p es 1.

p es 2; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes.

p es 1 y R^{1} está en meta con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I).

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};

E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2; y

R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquilo C_{1-6})amino.

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: R^{4} se selecciona de etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo y piperidinoetilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};

\quad: E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-; y

\quad: R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropilamino.

\quad: R^{2} es sulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-(ciclopropil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoilo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)-butilsulfonilo, N-(alil)sulfamoilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo y N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo.

\quad: R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};

\quad: E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2; y

\quad: R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquil C_{1-6})amino.

\quad: R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: R^{4} se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo y piperidinoetilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};

\quad: E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-; y

\quad: R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropil-amino.

\quad: R^{2} es sulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-(ciclopropil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)butilsulfonilo, N-(alil)-sulfamoilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoilo, N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo, N-(metil)-N-(2-metoxietil)-sulfamoilo, N-(ciclobutil)sulfamoilo y N-(ciclo-propilinetil)sulfamoilo.

\quad: E es -NHSO_{2}-, -N(Me)SO_{2}- o -SO_{2}-.

\quad: E es -NHSO_{2}- o -SO_{2}-.

\quad: E es -NHSO_{2}-.

\quad: E es -SO_{2}-.

\quad: q es 0 ó 1.

\quad: q es 0.

\quad: q es 1.

\quad: q es 2; en el que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes.

\quad: p + q = 1 ó 2.

\quad: p + q = 1.

\quad: q es 1 y R^{2} está en meta o para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I).

\quad: q es 1 y R^{2} está en para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I).

\quad: R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:

\quad: R^{5} se selecciona de alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y

\quad: R^{11} es metoxi.

\quad: R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:

\quad: R^{5} se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo, morfolinilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y

\quad: R^{11} es metoxi.

\quad: R^{3} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxietoxi, tetrahidrofur-3-iloxi, tetrahidrofur-3-ilmetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-butin-2-iloxi y 2-morfolinoetoxi.

\quad: R^{3}-X- se selecciona de metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-metoxietoxi, tetrahidrofur-3-iloxi, tetrahidrofur-3-ilmetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-butin-2-iloxi y 2-morfolinoetoxi.

\quad: R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-(2-metoxietoxi)-etilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofur-3-ililo, tetrahidrofur-3-iletilo, ciclopropilmetilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y 2-morfolinoetilo.

\quad: R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:

\quad: R^{11} es metoxi.

\quad: R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxi-etilo, tetrahidrofur-3-ililo, tetrahidrofur-3-ilmetilo, ciclopropilmetilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y 2-morfolinoetilo.

\quad: R^{3}-X- se selecciona de metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, but-2-iloxi, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)-etoxi, 2-metoxietoxi, tetrahidrofur-3-iloxi, tetrahidrofur-3-ilmetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-butin-2-iloxi y 2-morfolinoetoxi.

\vskip1.000000\baselineskip

Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa más arriba, en la que:

X es -O- o -S-;

p es 0;

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} y

\quad: (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};

\quad: E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2;

\quad: R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquil C_{1-6})amino;

\quad: q es 1;

\quad: R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:

\quad: R^{5} se selecciona de alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y

\quad: R^{11} es metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa más arriba, en la que:

X es -O- o -S-;

p es 0;

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: R^{4} se selecciona de etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, tetrahidrofur-2-iletilo y piperidinoetilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};

\quad: E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-;

\quad: R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropilamino;

\quad: q es 1;

\quad: R^{11} es metoxi;

\vskip1.000000\baselineskip

Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa más arriba), en la que:

X es -O- o -S-;

p es 0;

R^{2} es sulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-(ciclopropil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoilo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)butyl-sulfonilo, N-(alil)sulfamoilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo y N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo;

q es 1; y

R^{3} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxietoxi, tetrahidrofur-3-iloxi, tetrahidrofur-3-ilmetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-butin-2-iloxi y 2-morfolinoetoxi;

\vskip1.000000\baselineskip

X es -O- o -S-;

p es 0;

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2;

\quad: R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquilo C_{1-6})amino;

\quad: q es 1;

\quad: R^{11} es metoxi;

\vskip1.000000\baselineskip

X es -O- o -S-;

p es 0;

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-;

\quad: R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropilamino;

\quad: q es 1;

\quad: R^{11} es metoxi;

\vskip1.000000\baselineskip

X es -O- o -S-;

p es 0;

R^{2} es sulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-(ciclopropil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoilo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)-butilsulfonilo, N-(alil)sulfamoilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo, N-(metil)-N-(2-metoxie-
til)-sulfamoilo, N-(ciclobutil)sulfamoilo y N-(ciclopropil-metil)sulfamoilo;

q es 1; y

R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofur-3-ililo, tetrahidrofur-3-ilmetilo, ciclopropilmetilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y 2-morfolinoetilo;

\vskip1.000000\baselineskip

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p y q son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)) el cual comprende:

a): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

2

: en la que L es un grupo desplazable; con una anilina de fórmula (III):

3

b): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

4

: en la que L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (V):

(V)R^{3}XH

: o

c): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-, y E es -NHSO_{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VI):

5

: en la que Z es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VII):

(VII)R^{4}-NH_{2}

d): convirtiendo un compuesto de fórmula (VIII):

6

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: en la que R^{b} es hidrógeno o t-butilo, en un compuesto de fórmula (I);

: y después, si es necesario:

i): convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

ii): eliminar cualquiera de los grupos protectores;

iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.

L es un grupo desplazable, y los valores adecuados para L son, por ejemplo, un halógeno o un grupo fenoxi o sulfoniloxi opcionalmente sustituido, por ejemplo un grupo cloro, bromo, fenoxi, 4-clorofenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.

Z es un grupo desplazable, y los valores adecuados para Z son, por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo un grupo fluoro, cloro o bromo. Preferiblemente, Z es fluoro.

Preferiblemente, T es S.

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Las condiciones específicas de reacción, para las reacciones anteriores, son las siguientes:

a): Las pirimidinas de fórmula (II) y las anilinas de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntos:

i): en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona, o un alcohol tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo; o

ii): en condiciones de Buchwald estándares (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, o una base orgánica, tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.

: Las pirimidinas de la fórmula (II) y las anilinas de fórmula (III) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

b): Las pirimidinas de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos:

i): en las condiciones descritas en el procedimiento a) i); o

ii): en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona, o un alcohol tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, en presencia de una base adecuada, por ejemplo un alcóxio tal como etóxido sódico o t-butóxido de potasio, y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo.

: Las pirimidinas de la fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

c): Los compuestos de fórmula (VI) y los compuestos de fórmula (VII) se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en presencia de un disolvente inerte, tal como tolueno o tetrahidrofurano, o en presencia de una base orgánica, tal como un exceso de (VII), y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.

: Los compuestos de fórmula (VI), en la que Z es fluoro, se pueden preparar según el Esquema:

7

: Los compuestos de fórmula (VIa) y (VII) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

d): Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en condiciones estándar, por ejemplo en presencia de anhídrido trifluoroacético (cuando R^{b} es hidrógeno) o cloruro de tionilo, a una temperatura en el intervalo de 25 a 100ºC.

: Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar según el Esquema:

8

: Los compuestos de fórmula (VIIIa) y (VIIIc) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

Se apreciará que se pueden introducir algunos de los diversos sustituyentes del anillo, en los compuestos de la presente invención, mediante reacciones estándares de sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales, antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico y calor; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También se observará que, en algunas de las reacciones mencionadas aquí, puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración, véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

Como se establece aquí anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad contra la proliferación celular, tal como actividad contra el cáncer, que se cree surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el ensayo expuesto en el documento WO 01/14375, página 27-30, que se incorpora aquí como referencia. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen los compuestos de la fór-
mula (I) en este ensayo se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (I) se puede medir en el ensayo de SRB como se expone en el documento WO 01/14375, página 30-31, que se incorpora aquí como referencia. Los valores típicos de IC_{50} para compuestos de la invención cuando se ensayan en el ensayo de SRB están en el intervalo de 1 mM a 1 nM.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado pirimidínico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.

En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.

El compuesto de fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células cancerígenas, caracterizado por la inhibición de enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte por la inhibición de las CDK. Se espera que tal compuesto de la invención posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK se han visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos, tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y ovárico. De este modo, se espera que un compuesto de la invención poseerá actividad anticancerosa frente a estos cánceres. Además, se espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con las CDK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de las CDK para su crecimiento
y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.

Se espera además que un compuesto de la presente invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, particularmente en el tratamiento de cánceres.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para preparar un medicamento para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento. Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para preparar un medicamento para tratar cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento.

Particularmente, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para preparar un medicamento para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

El prevenir que las células entren en la síntesis de ADN mediante inhibición de las actividades iniciadoras de la fase S esencial, tal como la iniciación de CDK2, también puede ser útil para proteger a las células normales del cuerpo de la toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo. La inhibición de CDK2 ó 4 evitará la progresión en el ciclo celular, en células normales, lo que limitaría la toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo que actúan en la fase S, G2 o en la mitosis. Tal protección puede dar como resultado la prevención de la caída del cabello normalmente asociada con estos agentes.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un agente protector de las células.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en la prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de estados cancerosos con agentes farmacéuticos.

Los ejemplos de agentes farmacéuticos para tratar estados cancerosos, y que se sabe que provocan la caída del cabello, incluyen los agentes alquilantes tales como ifosfamida y ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina; alcaloides de la vinca y análogos tales como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I tales como irinotecán y topotecán; antibióticos citotóxicos tales como doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina D y mitomicina; y otros, tales como etopósido y tretinoína.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede administrar en asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriores. En este caso, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por medios sistémicos o no sistémicos. Particularmente, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por medios no sistémicos, por ejemplo administración tópica.

Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante el tratamiento de uno o más estados cancerígenos con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante el tratamiento de uno o más estados cancerígenos con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de dicho agente farmacéutico.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de estados cancerosos con agentes farmacéuticos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y dicho agente farmacéutico, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un agente farmacéutico, para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida del cabello.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:

a): un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): un agente farmacéutico para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida de cabello, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c): un medio como recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de la pérdida del cabello durante el tratamiento de estados cancerosos con agentes farmacéuticos.

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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación para la prevención de la pérdida del cabello, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agente farmacéutico para el tratamiento de estados cancerosos a un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.

La actividad inhibidora de CDK definida aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:

(i): otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos mecanismos o diferentes de los definidos aquí anteriormente;

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas); y

(iii): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional, como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.

En las otras características anteriores de la composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y de la fabricación de medicamentos, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas aquí.

Ejemplos

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:

(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales), con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii) cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;

(iv) en general, el transcurso de las reacciones fue seguido mediante TLC, y los tiempos de reacción se dan con fines solamente ilustrativos;

(v) los productos finales tuvieron unos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos espectrales de masas satisfactorios;

(vi) los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material;

(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-\delta_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo;

(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;

(ix) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y

(x) los espectros de masas se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o mediante pulverización electrónica (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la masa progenitora; y, excepto que se establezca de otro modo, el ión másico dado es (MH)^{+};

(xi) excepto que se establezca de otro modo, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o un átomo de azufre asimétricamente sustituidos no están resueltos;

(xii) cuando una síntesis se describe como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo previo;

(xiii) se usan las siguientes abreviaturas:

THF: Tetrahidrofurano;

SM: Material de partida; y

DCM: Diclorometano

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Ejemplo 1 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(2-propin-1-iloxi)-5-cianopirimidina

Una disolución de 2-cloro-4-(2-propin-1-iloxi)-5-cianopirimidina (Método 17; 219 mg, 1,13 mmoles) y 4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilina (Método 38; 130 mg, 0,56 mmoles), en 2-butanol (8 ml) se agitó a 50ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (145 mg, 67%). RMN: 2,90 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H); m/z 387.

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Ejemplos 2-30

Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 1, usando los materiales de partida pirimidínicos y anilínicos apropiados.

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(Continuación)

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(Continuación)

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(Continuación)

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(Continuación)

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(Continuación)

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(Continuación)

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(Continuación)

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(Continuación)

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(Continuación)

18

	Ref. 1: Helv. Chim. Acta, 66 (4), 1046-52, (1983)
	Ref. 2: J. Med. Chem, 40 (11), 1619-1633, (1997)
	Ref. 3: Método 16 WO 02/04429
	Ref. 4: Método 4 WO 02/04429

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Ejemplo 37 2-{4-[N-(2-Piperidinoetil)sulfamoil]anilino}-4-isopropoxi-5-cianopirimidina

A una suspensión agitada de 2-cloro-4-isopropoxi-5-cianopirimidina (Método 26; 505 mg, 2,56 mmoles) y 4-[N-(2-piperidinoetil)sulfamoil]anilina (Método 43; 362 mg, 1,28 mmoles), en 2-butanol (10 ml), se añadió HCl 1 M en éter (3,6 ml, 3,6 mmoles). La reacción se calentó hasta 70ºC, y se agitó durante 18 horas. La reacción se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir un sólido amarillo. Este sólido se repartió entre DCM (40 ml) e hidróxido de sodio 2 M (40 ml). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (30 ml) y con salmuera (30 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, y el sólido resultante se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (15 mg). RMN: 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 10H), 2,25 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,60 (br s, 1H); m/z 444.

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Ejemplo 38 2-{4-[N-(2,2,2-Trifluoroetil)sulfamoil]anilino}-4-(2-metoxietoxi)-5-cianopirimidina

A una disolución de 2-{4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]anilino}-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina (Método 35; 386 mg, 0,8 mmoles) en 2-metoxietanol (6 ml) se añadió HCl 1 M en éter (1,6 ml, 1,6 mmoles). La reacción se agitó a 115ºC durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (152 mg). RMN: 3,30 (s, 3H), 3,60-3,80 (m, 4H), 4,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,75 (s, 1H); m/z 431.

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Ejemplos 39-40

Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 38 y el material de partida apropiado.

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Preparación de materiales de partida

Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.

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Método 1

2-Cloro-4-(2-propin-1-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina

Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 720 mg, 0,018 moles) a una disolución de alcohol propargílico (0,70 ml, 0,012 moles) en THF seco (70 ml). Cuando la efervescencia se detuvo, la suspensión resultante se añadió lentamente a una disolución de 5-N-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina (Método 51; 3,00 g, 0,012 moles) en THF seco (130 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el sólido resultante se trituró con éter (50 ml). La suspensión se filtró, y el filtrado etéreo se lavó con ácido cítrico (25 ml), con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml), y después se secó. La eliminación del disolvente dio el compuesto del título (3,09 g, 96%). RMN: 1,30 (s, 10H), 3,70 (m, 1H), 5,10 (d, 2H), 7,80 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H); m/z 268.

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Métodos 2-16

Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento del método 1, y usando los alcoholes o tioles apropiados. (Nota: el Método 5 se usó sin purificación).

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Método 17 2-Cloro-4-(2-propin-1-iloxi)-5-cianopirimidina

Una disolución de 2-cloro-4-(2-propin-l-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina (Método 1; 3,49 g, 0,013 moles) en cloruro de tionilo (135 ml) se calentó a 95ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el aceite marrón resultante se disolvió en éter. El éter se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite (3 g), el cual se usó en bruto en las reacciones subsiguientes. RMN: 3,75 (t, 1H), 5,15 (d, 2H), 5,45 (br s, 2H), 9,05 (s, 1H); m/z 193.

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Métodos 18-32

Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento del Método 17. En la mayoría de los casos, la pureza se comprobó mediante HPLC, y el producto se usó en bruto en la siguiente reacción.

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Método 33 2-Cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina

A una disolución de 4-clorofenol (338 mg, 2,63 mmoles) en THF seco (10 ml) se añadió hidruro de sodio (105 mg, 2,63 mmoles). Cuando la efervescencia se detuvo, esta disolución se añadió lentamente a una disolución de 2,4-dicloro-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina (Método 51; 680 mg, 2,74 mmoles) en THF seco (15 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el sólido resultante se suspendió en éter dietílico (50 ml). El sólido se filtró, y el filtrado se lavó con hidróxido sódico 2 M (30 ml), con ácido cítrico (30 ml), con agua (30 ml) y con salmuera (30 ml) antes de secarlo. La eliminación del éter dio el compuesto del título (880 mg, 99%). M/z 339.

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Método 34 2-Cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina

Una disolución de 2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina (Método 33; 200 mg, 0,59 mmoles) en cloruro de tionilo (5 ml, 69 mmoles) se calentó a 95ºC durante 18 horas. El cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida, y el aceite marrón resultante se disolvió en éter dietílico (25 ml). El éter se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (210 mg). RMN: 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).

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Método 35 2-{4-[N-(2,2,2-Trifluoroetil)sulfamoil]anilino}-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina

Una suspensión de 2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina (Método 34; 500 mg, 1,88 mmoles) y 4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]anilina (Método 44; 432 mg, 1,70 mmoles) en 2-butanol (10 ml) se agitó a 45ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto se trituró con éter. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter para dar el compuesto del título (480 mg), que se usó en bruto en las reacciones subsiguientes. M/z 483.

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Métodos 36-37

Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 35, y usando el material de partida anilínico apropiado.

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Método 38 4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilina

Una mezcla de 2-metoxietilamina (859 mg, 11,4 mmoles), fluoruro de sulfanililo (1,0 g, 5,71 mmoles) y trietilamina (1,72 g, 22,9 mmoles) en 1-butanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (50:50), aumentando la polaridad hasta (70:30), para dar el compuesto del título (860 mg, 65%). RMN: 2,78 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,40 (d, 2H); m/z 231.

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Método 39-44

Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento del Método 38.

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Método 45 1-Nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfid]fenilo

Se agitó 4-nitrotiofenol (1,9 g, 12,26 mmoles) en DMF en nitrógeno, y se enfrió (baño de hielo/agua). Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite; 400 mg, 10 mmoles) en porciones, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió N-(4-bromobutil)ftalimida (2,8 g, 9,93 mmoles) en DMF (10 ml), y la reacción se calentó a 90ºC durante 1,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se almacenó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió agua (20 ml), y la disolución se extrajo en acetato de etilo (50 + 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), se secaron, y los volátiles se evaporaron. La goma resultante se trituró dos veces con isohexano. El disolvente se decantó para dar el compuesto del título como un sólido (3,8 g). RMN: 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,06 (d, 2H).

Método 46 1-Nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]fenilo

Una disolución de óxido de cromo (VI) (3,5 g, 35,0 mmoles) en agua (3 ml) y ácido acético glacial (12,5 ml), se añadió gota a gota durante 15 a 20 minutos a una disolución de 1-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfuro]fenilo (Método 45; 3,5 g, 9,83 mmoles) en ácido acético glacial (17,5 ml), calentado a 90-100ºC. La mezcla se calentó entonces a 100ºC durante 3,5 horas. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo triturado (250 g), y el sólido se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó sometiendo a destilación azeotrópica con metanol 3 veces para dar el compuesto del título (3,4 g). M/z 389.

Método 47 1-Nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo

Se calentó 1-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]fenilo (Método 46; 3 g, 7,73 mmoles) a 90ºC en acetonitrilo (30 ml) y metanol (10 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (0,76 ml, 15,7 mmoles), y la reacción se calentó durante 1,5 horas, después se enfrió, y se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se eliminó por filtración, y se lavó con metanol. Los filtrados combinados se evaporaron para dar el compuesto del título (2,3 g). M/z 259.

Método 48 1-Nitro-4-[4-(isopropilamino)butilsulfonil]fenilo

Se agitó 1-nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo (Método 47; 2 g, 7,75 mmoles) en metanol (20 ml), y se añadió acetona (2,3 ml). Se añadió cianoborohidruro de sodio (730 mg, 11,62 mmoles) en porciones, durante 5 minutos, y la reacción se agitó durante 2,5 horas. Se añadió agua (15 ml), y los disolventes orgánicos se eliminaron por evaporación. Se añadió agua (20 ml), y la disolución se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml). Los volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre alúmina neutra (actividad II), eluyendo con DCM, y aumentando la polaridad a metanol:DCM (3:97), para dar el compuesto del título (1,26 g). M/z 301.

Método 49 4-[4-(Isopropilamino)butilsulfonil]anilina

Se disolvió 1-nitro-4-[4-(isopropilamino)butilsulfonil]fenilo (Método 48; 1,2 g, 4 mmoles) en etanol (20 ml) y ácido clorhídrico 1 M, y se hidrogenó a 1 atmósfera sobre paladio al 10% sobre carbón, durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y los volátiles se evaporaron para dar el compuesto del título como una espuma. M/z 271.

Método 50 2,4-Dicloro-5-cloroformilpirimidina

Se calentaron 5-carboxi-2,4-dihidroxipirimidina (19,0 g, 0,12 moles), pentacloruro de fósforo (83,5 g, 0,40 moles) y cloruro de fosforilo (28,3 ml, 0,30 moles) a 114ºC durante 5 horas. La disolución resultante se enfrió toda la noche, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó mediante destilación a vacío para producir el compuesto del título como un aceite claro (17,85 g, 70%). M/z 211.

Método 51 2,4-Dicloro-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina

Una disolución de 2,4-dicloro-5-cloroformilpirimidina (Método 50; 9,8 g, 46,3 mmoles) en THF seco (50 ml) se enfrió hasta -15ºC. Se añadieron lentamente t-butilamina (5,2 ml, 49,3 mmoles) y trietilamina (6,9 ml, 49,5 mmoles) en THF seco (20 ml), para mantener la temperatura por debajo de -10ºC. La mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 2 horas, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante otros 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó para dar un aceite viscoso. La evaporación a alto vacío dio un sólido (10,48 g, 90%). RMN: 1,49 (s, 9H), 6,19 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H); m/z 248.

Método 52 4-(N-Ciclobutilsulfamoil)nitrobenceno

Una disolución agitada de trietilamina (7,8 ml, 0,056 mmoles) y ciclobutilamina (4,8 ml, 0,056 mmoles) en DCM (100 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (11,3 g, 0,051 moles) en DCM (100 ml). La reacción se agitó durante una hora, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 M (80 ml), con agua (50 ml), y después con salmuera. Los volátiles se evaporaron para dar el compuesto del título (11,79 g). RMN: 1,50 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,40 (d, 2H); m/z: 256.

Método 53

Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento del Método 52, partiendo de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y de la amina apropiada, comercialmente disponible.

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Método 54 4-(N-Ciclobutilsulfamoil)anilina

Se redujo 4-(N-ciclobutilsulfamoil)nitrobenceno (Método 52; 11,79 g) mediante hidrogenación en etanol (300 ml) sobre paladio al 10% sobre carbón (1 g), a una presión de 3 bares. El catalizador se eliminó por filtración, y los volátiles se evaporaron para dar el compuesto del título (7,84 g). RMN: 1,50 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 5,90 (br s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H); m/z: 226.

Método 55 4-[N-(Ciclopropilmetil)sulfamoil]anilina

Se redujo 4-[N-(ciclopropilmetil)sulfamoil]-nitrobenceno (Método 53; 12,58 g) mediante hidrogenación en etanol (300 ml) sobre paladio al 10% sobre carbón (1 g), a una presión de 3 bares. El catalizador se eliminó por filtración, y los volátiles se evaporaron. Se purificaron 2 g de este producto bruto mediante cromatografía, eluyendo con DCM, aumentando la polaridad hasta 10% de MeOH/DCM, para dar el compuesto del título (850 mg). RMN: 0,08 (m, 2H), 0,25 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 4,15 (br s, 2H), 4,50 (br t, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); m/z: 226.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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en la que

\quad: X es -O- o -S-;

\quad: R^{2} se selecciona de sulfamoilo y un grupo R^{4}-E-;

\quad: R^{5} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}car-bamoilo, alquil C_{1-6}-(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo y un grupo heterocíclico; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{12};

\quad: R^{11}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsul-famoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo;

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que X es -O-, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que X es -S-, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{1} es halo o alquilo C_{1-2}, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que p es 0-2; en el que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que:

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6} y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};

7. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que q es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:

\quad: R^{11} es metoxi.

9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:

X es -O- o -S-;

p es 0;

R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:

\quad: q es 1;

\quad: R^{11} es metoxi;

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento el cual (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y p son, excepto que se especifique de otro modo, tales como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9) comprende:

a): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

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: en la que L es un grupo desplazable, con una anilina de fórmula (III):

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b): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

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: en la que L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (V):

(V)R^{3}XH

: o

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: en la que Z es un grupo desplazable, con una amina de fórmula (VII):

(VII)R^{4}-NH_{2}

: d) convirtiendo un compuesto de fórmula (VIII):

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: y después, si es necesario:

ii): eliminar cualquiera de los grupos protectores;

11. Una composición farmacéutica que comprende un derivado pirimidínico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso como un medicamento.

13. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, tal y como se define en la presente, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que dicho cáncer se selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel o cáncer de la vulva.

16. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de un medicamento para su uso en un tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.