BRPI0710262A2

BRPI0710262A2 - composto, composição farmacêutica, e, intermediário

Info

Publication number: BRPI0710262A2
Application number: BRPI0710262-3A
Authority: BR
Inventors: John Gordon Allen; Alexei Pavlovych Krasutsky; Owen Brendan Wallace; Yanping Xu; Jeremy Schulenburg York
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2011-08-09
Also published as: EP2029529A1; CN101432263B; CA2649650C; MX2008013644A; PL2029529T3; EP2029529B1; EA016959B1; EA200870471A1; CN101432263A; DE602007007614D1; US20090069326A1; ES2346925T3; AU2007244960B2; DK2029529T3; JP2009534470A; JP5189078B2; WO2007127693A1; US7816349B2; PT2029529E; CA2649650A1

Abstract

<B>COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, INTERMEDIARIO<D> A presente invenção apresente novos compostos de Fórmula 1: possuindo atividade antagonista de 11 <225>-HSD tipo 1, bem como métodos para preparar tais compostos. Em outra forma de realização, a invenção apresenta composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula 1, bem como métodos de usar os compostos e composições para tratar de diabete, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, distúrbios cognitivos, e outras condições associadas com a atividade de 11 <225>-HSD tipo 1.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, INTERMEDIÁRIO"

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S.n° 60/745.467, depositado em 24 de abril de 2006.

Esta invenção diz respeito a compostos que são inibidores da11-β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 ("11-β-HSDl"), e a composiçõesfarmacêuticas desta, e aos usos destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou de animal, e a novos intermediários úteis napreparação dos inibidores. Os presentes compostos apresentam inibiçãopotente e seletiva da ΙΙ-β-HSD1, e como tal são úteis no tratamento dedistúrbios responsivos à modulação da ΙΙ-β-HSD1, tais como o diabete, asíndrome metabólica, os distúrbios cognitivos, e outros.

Os glicocorticóides, agindo no fígado, no tecido adiposo e nomúsculo, são importantes reguladores do metabolismo da glicose, dos lipídeos edas proteínas. O excesso crônico de glicocorticóides é associado com a resistênciainsulínica, a obesidade visceral, a hipertensão e a dislipidemia, que tambémrepresentam as indicações clássicas da síndrome metabólica. A ΙΙ-β-HSD1catalisa a conversão da cortisona inativa em cortisol ativo, e tem sido implicada nodesenvolvimento da síndrome metabólica. A evidência nos roedores e nos sereshumanos liga à síndrome metabólica. A evidência sugere que um medicamentoque especificamente iniba a ΙΙ-β-HSD1 em pacientes diabéticos do tipo 2reduzirá a glicose do sangue mediante a redução da gliconeogenese hepática,reduz a obesidade central, melhora os fenótipos da lipoproteína aterogênica, reduza pressão sangüínea, e reduz a resistência insulínica. Os efeitos da insulina nomúsculo serão intensificados, e a secreção de insulina das células beta da ilhotapode também ser aumentada. A evidência dos estudos em animais e em sereshumanos também indica que um excesso de glicocorticóides prejudica a funçãocognitiva. Resultados recentes indicam que a inativação da 11-β-HSD1 intensificaa função da memória tanto nos seres humanos quanto nos camundongos. Acarbenoxolona inibidora da 11-β-HSD1 foi mostrada melhorar a função cognitivaem homens idosos saudáveis e em diabéticos do tipo 2, e a inativação do gene de11-β-HSDl impediu a debilitação em camundongos induzida peloenvelhecimento. A inibição seletiva da 11-β-HSDl com um agente farmacêuticofoi demonstrada recentemente melhorar a retenção da memória nos camundongos.

Várias publicações têm aparecido nos anos recentes relatandoagentes que inibem a 11-β-HSDl. Ver o Pedido Internacional WO 2004/056744,que apresenta adamantil acetamidas como inibidores da 11-β-HSD, o PedidoInternacional WO 2005/108360, que apresenta os derivados de pirrolidin-2-ona ede piperidin-2-ona como inibidores da 11-β-HSD, e o Pedido Internacional WO2005/108361, que apresenta os derivados de adamantil pirrolidin-2-ona comoinibidores da 11-β-HSD. A despeito do número de tratamentos quanto a doençasque envolvem a 11-β-HSDl, as terapias correntes padecem de uma ou maisimpropriedades, incluindo a fraca ou incompleta eficácia, os efeitos colateraisinaceitáveis, e as contra-indicações para certas populações de pacientes. Assim,permanece a necessidade de um tratamento melhorado usando agentesfarmacêuticos alternativos ou melhorados que inibam a 11-β-HSDl, e tratem dasdoenças que possam beneficiar-se da inibição da 11-β-HSDl. A presenteinvenção provê uma tal contribuição à técnica com base na descoberta de que umanova classe de compostos tem uma atividade inibidora potente e seletiva sobre a11-β-HSDl. A presente invenção é bem definida nas estruturas particulares e suasatividades. Existe uma necessidade contínua de novos métodos de tratar o diabete,a síndrome metabólica e os distúrbios cognitivos, e é um objeto desta invençãoatender a estas e outras necessidades.

A presente invenção fornece um composto estruturalmenterepresentado pela Fórmula I:

<formula>formula see original document page 3</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

Rla é halogênio;

Rlb é H ou halogênio;

R2 é

-H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);

R3 é

-halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);

R4 é

-H ou -halogênio

R5 é

<formula>formula see original document page 4</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R5 na Fórmula I;

em que η é 0, 1 ou 2, e em que, quando η seja 0, então"(CH2)n" será uma ligação;

em que m é 1 ou 2;R6 é

-H, -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios),

-alquila (C1-C3)-O-R20, -alquila (C1-C3)-Pirrolidinila, fenila, -

HET1,

-HET2, -CH2-fenila, -CH2-HET1, -CH2-HET2,-alquila (C1-C3)-N(R20)(R20)5 -alquila (C1-C3)-N+(OKCH3)2,-alquila (C1-C3)-C(O)N(R41)(R41)5 -CH(C(O)OH)(CH2OR20)3-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))5 -alquila (C1-C3)-C(O)O-R20,

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que a linha tracejada indica o ponto de ligação à posiçãoindicada por R6;

HET1 é

<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>

em que a linha tracejada indica o ponto de ligação à posiçãoindicada por HET ;

HET2 é

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que a linha tracejada indica o ponto de ligação na posiçãoindicada por HET ;

R7 é

-H, -alquila (Ci-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou

-alquila (C1-C3)-O-R20;

R8 é

-H, -OH, -alquila (CrC6) (opcionalmente substituída com 1 a3 halogênios),

-alquila (C2-C3)-O-R20, -C(0)alquila (CrC6) (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios), -C(O)O- alquila (CrC4) (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C3-C8), -S(02)-cicloalquila (C3-C8),

-S(02)-alquila (CrC3) (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou-C(O)-N(R20)CR20);

R9 é

-Η, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou

-O-CH3 alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios),

R10 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -halogênio;

R é, independentemente em cada ocorrência, -H ou alquila(C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênioou -alquila (C1-C3);

R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-C6), (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-C4) ou -C(O)Oalquila (C1-C4);

R24 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênioou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R31 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênioou -alquila C1-C3; e

R41 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -CH3.

A presente invenção fornece compostos de fórmula I que sãoúteis como inibição potente e seletiva da ΙΙ-β-HSD1. A presente invençãoainda fornece uma composição farmacêutica que compreende um compostode Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um portador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a presente invençãofornece um método para o tratamento da síndrome metabólica e distúrbiosrelacionados, o qual compreende administrar a um paciente em necessidadedo mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.Em uma forma de realização, a presente invenção fornececompostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, comodescrito em detalhes acima. Embora todos os compostos da presente invençãosejam úteis, alguns dos compostos são particularmente interessantes e sãopreferidos. As listas a seguir apresentam vários grupos dos compostos preferidos.

Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela Fórmula 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rla é -halogênio; Rlb é -H ou-halogênio; R2 é -halogênio; R3 é -halogênio; R4 é -H ou -halogênio;

R5 é

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R5 na Fórmula I;

R6 é

-H, -alquila Ci-C3 (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios),-alquila (C1-C3)-O-R20; -alquila (C1-C3)-Pirrolidinila-alquila (C1-C3)-N(R20)(R20)5 -alquila (C1-C3)-N+(O)(CH3)2,-alquila (C1-C3)-C(O)N(R41R41)5 -CH(C(O)OH)(CH2OR20)5-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))5 -alquila (C1-C3)-C(O)O-R205

<formula>formula see original document page 9</formula>

R7 é

-H5 -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou -alquila (C1-C3)-OR20;

R8 é

-H5 -OH5 -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituída com 1 a3 halogênios),

-alquila (C2-C3)-O-R205 -C(O)alquila (C1-C6) (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios), -C(O)O-alquila (C I-C4Xopcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios), -C(O)-cicloalquila C3-Cg, -S(O2)-cicloalquila (C3-C8)5 -S(O2)- cicloalquila (C3-Cs),

-S(02)-alquila C1-C3 (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios) ou

-C(O)-N(R20)(R20);

R9 é

-H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou

-O-CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R10 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -halogênio;R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H,-halogênioou -alquila C1-C3;

Ré23, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(CrC6) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios),

R24 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -alquila(C1-C4) ou -C(O)Oalquila (C1-C4);

R24 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênioou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); e

R41 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -CH3Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela Fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

Rla é -halogênio; Rlb é -H ou -halogênio;

R2 é -flúor, -cloro ou -bromo;

R3 é -flúor, -cloro ou -bromo;

R4 é -H ou halogênio;

R5 é

<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>

ou

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R5 na Fórmula I:

R6 é

-H, -alquila CrC3 (opcionalmente substituída com 1 a 3

halogênios),

-alquila (C1-C3)-O-R20; -alquila (C1-C3)-pirrolidinila-alquila (C1-C3)-N(R20)(R20)5 -alquila (C1-C3)-N+(O)(CH3)2,-alquila (C1-C3)-C(O)N(R41R41)5 -CH(C(O)OH)(CH2OR20)5-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))5 -alquila (C1-C3)-C(O)O-R205

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que a linha tracejada indica o ponto de ligação à posição

indicada por

R6;

R7 é

-H5 -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou

-alquila (C1-C3)-O-R20;

R8 é

-H, -OH5 -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituída com 1 a3 halogênios),-alquila (C2-C3)-O-R20, -C(0)alquila (C1-C6) (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios), -C(O)O-alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios),

-C(O)-cicloalquila C3-C8, -S(O2)-cicloalquila (C3-C8),-S(O2)-alquila (C1-C3), (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou

-C(O)-N(R20)(R20);

R9 é

-H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou

-O-CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R10 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -halogênio;

R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênioou -alquila C1-C3;

R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios),

R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -alquila(C1-C3) ou -C(O)O-alquila (C1-C4);

R24 é, independentemente em cada ocorrência, -H, e

R41 é, independentemente em cada ocorrência, -H.

Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela Fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rla é -halogênio; Rlb é -H ou-halogênio; R2 é -flúor, -cloro ou -bromo;

R3 é -flúor, -cloro ou -bromo; R4 é -H;

R5 é<formula>formula see original document page 13</formula>

R8 é

-H, -OH, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituída com 1 a3 halogênios),

-alquila (C2-C3)-O-R20, -C(0)alquila (C1-C6) (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios), -C(0)0-alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios),

-C(0)-cicloalquila C3-C8, -S(02)-cicloalquila C3-C8,-S(02)-alquila C1-C3, (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou

-C(O)-N(R20)(R2c);

R9 é

-H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou

-O-CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R10 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -halogênio;

R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênioou -alquila C1-C3;

R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); e

R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -alquila(C1-C4) ou -C(O)Oalquila (C1-C4);

Outras formas de realização da invenção são fornecidas, emque cada uma delas aqui descritas mais acima, é ainda restringida comodescrito nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma daspreferências abaixo é independentemente combinada com cada uma dasformas de realização acima, e a combinação particular fornece outra forma derealização em que a variável indicada na preferência é restringida de acordocom a preferência.

Preferivelmente, as formas de realização da invenção sãoestruturalmente representadas pela fórmula:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que R1a é -flúor, -cloro ou -bromo. Preferivelmente R1a é -flúor. Preferivelmente R1b é -H. Preferivelmente R1b é -flúor, -cloro, -bromo.Preferivelmente R1b é -flúor. Preferivelmente R1b é -halogênio, -CH3(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), Preferivelmente R é -halogênio.Preferivelmente R é -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R2 é -O-CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios). Preferivelmente R é -cloro, -flúor ou -bromo. PreferivelmenteR2 é -cloro. Preferivelmente R3 é halogênio, -CH3 (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios). Preferivelmente R é -halogênio. Preferivelmente R é -CH3(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -cloro, -flúor ou -bromo. Preferivelmente R é -cloro. Preferivelmente Ré-flúor. Preferivelmente R é cloro, -flúor ou -bromo, e R é -cloro, -flúor ou -bromo. Preferivelmente R4 é -H. Preferivelmente R4 é -halogênio.Preferivelmente R4 é -flúor ou -cloro.

Preferivelmente R5 é

<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>

em que R é -alquila C1-C4 (opcionalmente substituída com 1 a3 halogênios); R9 é -H, -halogênio ou -CH3 (opcionalmente substituído com 1a 3 halogênios); e R10 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -halogênio.

Preferivelmente R5 é

<formula>formula see original document page 16</formula>

Preferivelmente R5 é

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R8 é -alquila C1-C3 (opcionalmente substituída com 1 a3 halogênios).

Preferivelmente R5 e ^^ Preferivelmente R5e ^^ Preferivelmente R5 e ^^.

Preferivelmente R6 é -alquila C1-C3 (opcionalmente substituídacom 1 a 3 halogênios), -alquila C1-C3-O-R20, -alquila C1-C3-pirrolidinila,fenila, -HET1, -HET25 -CH2- fenila, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquila C1-C3-N(R20)(R20)3 -alquila C1-C3-N+(O-)(CH3)2, -alquila C1-C3-C(O)N(R41)(R41)5 -CH(C(O)OH)CCH2OR^20), -CH(C(O)OH)(CH2N(R^20)(R^20)), -alquila C1-C3-C(O)O-R^20,

<formula>formula see original document page 17</formula>

Preferivelmente R6 é -alquila C1-C3 (opcionalmente substituídacom 1 a 3 halogênios), -alquila C1-C3-O-R^20, -alquila C1-C3-pirrodinila, -alquila C1-C3-N(R20)(R20), -alquila C1-C3-N+(O-)(CH3)2, -alquila C1-C3-C(O)N(R^41)(R^41), -CH(C(O)OH)(CH2OR^20), -CH(C(O)OH)(CH2N(R^20)(R^20)),-alquila C1-C3-C(O)O-R^20,

<formula>formula see original document page 17</formula>

Preferivelmente R^7 é -H. Preferivelmente R^7 é -alquila C1-C3(opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R^7 é -alquila C2-C3-O-R20.

Preferivelmente R^8 é -H. Preferivelmente R é -alquila C1-C4(opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -alquila C2-C3-O-R^20, -C(0)-alquila C1-C4, -C(O)-alquila C1-C4, -C(0)0-alquila C1-C4, ou -C(O)-N(R)(R). Preferivelmente R^8 é -alquila C1-C4 (opcionalmente substituídacom 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R é -alquila C2-C3-O-R , -C(O)-alquila C1-C4, -C(O)0-alquila C1-C4 ou -C(O)-N(R^20)(R^20). PreferivelmenteR^8 é -alquila C1-C3-O-R^20. Preferivelmente R^8 é -C(O) -alquila C1-C4.Preferivelmente R^8 é -C(O)0-alquila C1-C4. Preferivelmente R^8 é -C(O)-N(R^20)(R^20).

Preferivelmente R^9 é -H. Preferivelmente R^9 é -halogênio.Preferivelmente R^9 é -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios),ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R^10 é -H. Preferivelmente R^10 é -halogênio. PreferivelmenteR^9 é -H e R^10 é -H. Preferivelmente R9 é -halogênio e R10 é -halogênio.

As formas de realização preferidas da invenção são oscompostos de fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona e (R)-3-[3,5 -dicloro-4 '-(1,1 -dioxo-1 lamda *6* -tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona. Uma outra forma derealização da invenção são as novas preparações de intermediários aquidescritos, os quais são úteis para preparar os inibidores da ΙΙ-β-HSDl deacordo com a fórmula I e as outras formas de realização descritas nesterelatório descritivo. Uma outra forma de realização da invenção são as novaspreparações de intermediários aqui descritas que são úteis para preparar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,4-difluorociclo-exil)-pirrolidin-2-ona e (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(l,l-dioxo-llamda*6*-tio-morfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos.

Os pacientes com o diabete tipo 2 freqüentementedesenvolvem "resistência insulínica", o que resulta na homeostasia anormalda glicose e na hiperglicemia levando à morbidez aumentada e na mortalidadeprematura. A homeostasia anormal da glicose é associada com a obesidade,com a hipertensão e com alterações no metabolismo do lipídeo, dalipoproteína e da apolipoproteína. Os diabéticos do tipo 2 acham-se em riscoaumentado de desenvolver complicações cardiovasculares, por exemplo aaterosclerose, a cardiopatia coronariana, o acidente vascular cerebral, adoença vascular periférica, a hipertensão, a nefropatia, a neuropatia e aretinopatia. Portanto, o controle terapêutico da homeostasia da glicose, dometabolismo lipídico, da obesidade e da hipertensão é importante no controlee tratamento do diabete melitus. Muitos pacientes que têm resistência àinsulina, mas não tenham desenvolvido o diabete do tipo 2, acham-se tambémem risco de desenvolver a "Síndrome X" ou a "Síndrome metabólica". Asíndrome metabólica é caracterizada pela resistência insulínica junto com aobesidade abdominal, a hiperinsulinemia, a pressão sangüínea elevada, baixaHDL, elevada VLDL, hipertensão, aterosclerose, cardiopatia coronariana edeficiência renal crônica. Estes pacientes se acham em risco aumentado dedesenvolver as complicações cardiovasculares listadas acima, quer ou nãoeles desenvolvam o diabete melitus manifesto.

Por causa da sua inibição da ΙΙ-β-HSDl, os presentescompostos são úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições edistúrbios em que a inibição da ΙΙ-β-HSDl seja benéfica. Estes distúrbios econdições são aqui definidos como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios dasíndrome metabólica". Uma pessoa de experiência na técnica é capaz deidentificar os "distúrbios diabéticos" e os "distúrbios da síndrome metabólica"pelo envolvimento da atividade da ΙΙ-β-HSDl, ou na fisiopatologia dodistúrbio, ou na resposta homeostática ao distúrbio. Assim sendo, oscompostos podem encontrar uso, por exemplo, para prevenir, tratar ou aliviardoenças ou condições ou sintomas associados, ou seqüelas, dos "distúrbiosdiabéticos" e dos "distúrbios da síndrome metabólica".

Os "distúrbios diabéticos" e os "distúrbios da síndromemetabólica" incluem, sem limitar, o diabete, o diabete tipo 1, o diabete tipo 2,a hiperglicemia, a hiperinsulinemia, o repouso das células beta, a função dascélulas beta melhorada pela restauração da resposta de primeira fase,hiperglicemia prandial, prevenir a apoptose, abstinência à glicose prejudicada(IFG), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, normalizar osníveis de glucagon, relação LDL/HDL melhorada, reduzir o lanche, distúrbiosda alimentação, perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS),obesidade como uma conseqüência do diabete, diabete auto-imune latente nosadultos (LADA), insulite, transplantação da ilhota, diabete pediátrica, diabetegestacional, complicações diabéticas tardias, micro/macro-albuminúria,nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras diabéticas dos pés, motilidadeintestinal reduzida devida à administração do glucagon, síndrome de intestinocurto, anti-diarréico, secreção gástrica crescente, fluxo sangüíneo reduzido,disfunção erétil, glaucoma, estresse pós-cirúrgico, melhorar a lesão tecidualorgânica causada por reperfusão do fluxo sangüíneo após a isquemia,cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíacacongestiva, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, arritmia, morteprematura, anti-apoptose, cura de feridas, tolerância prejudicada à glicose(IGT), síndromes de resistência insulínica, síndrome metabólica, síndrome X,hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia,hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo a aterosclerose, glucagonomas,pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca,distúrbios gastrintestinais, obesidade, diabete como uma conseqüência daobesidade, dislipidemia diabética, etc. Assim, a presente invenção tambémfornece um método de tratamento dos "distúrbios diabéticos" e dos"distúrbios da síndrome metabólica", ao mesmo tempo em que reduz e/ouelimina um ou mais dos efeitos colaterais indesejados associados com ostratamentos correntes.

Além disso, a presente invenção fornece um composto deFórmula I, ou um seu sal farmacêutico, ou uma composição farmacêutica quecompreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e umportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis: para uso eminibir a atividade da ΙΙ-β-HSDl; para uso em inibir uma reposta celularmediada pela atividade da ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; para uso em reduziro nível glicêmico em um mamífero; para uso em tratar de uma doença que seorigine da atividade excessiva da ΙΙ-β-HSDl; para uso no tratamento dosdistúrbios diabéticos e de outras síndromes metabólicas, em um mamífero; epara uso no tratamento do diabete, da síndrome metabólica, da obesidade, dahiperglicemia, aterosclerose, cardiopatia isquêmica, acidente vascularcerebral, neuropatia e cura de feridas. Assim, os métodos desta invençãoincluem uma administração profilática e terapêutica de um composto daFórmula I.

A presente invenção ainda fornece o uso de um composto deFórmula I, ou um seu sal farmacêutico, para a fabricação de um medicamentopara inibir a atividade da ΙΙ-β-HSDl; para a fabricação de um medicamentopara inibir resposta celular mediada pela atividade da ΙΙ-β-HSDl em ummamífero; para a fabricação de um medicamento para reduzir o nívelglicêmico em um mamífero; para a fabricação de um medicamento para tratarde uma doença originária da atividade excessiva da ΙΙ-β-HSDl; para afabricação de um medicamento para tratar dos distúrbios da síndromediabética e de outras síndromes metabólicas em um mamífero; e para afabricação de um medicamento para prevenir ou tratar do diabete, dasíndrome metabólica, da obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, cardiopatiaisquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura inadequada deferidas.

A presente invenção ainda fornece um método de tratar decondições resultantes da atividade excessiva da 11-β-HSDl em um mamífero;um método de inibir a atividade da 11-β-HSDl em um mamífero; um métodode inibir uma resposta celular mediada pela atividade da ΙΙ-β-HSDl em ummamífero; um método de reduzir o nível glicêmico em um mamífero; ummétodo de tratar dos distúrbios diabéticos e de outros distúrbios da síndromemetabólica em um mamífero; um método de prevenir ou tratar do diabete, dasíndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, cardiopatiaisquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura inadequada deferidas; referidos métodos compreendendo administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento, uma quantidade inibidora da atividade da 11-β-HSDl de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreenda um compostode Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um portador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitáveis.Além disso, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu salfarmacêutico, e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitáveis: adaptados para uso em inibir a atividade da 11-β-HSDl; adaptadospara uso em inibir as respostas celulares mediadas pela atividade da 11-β-HSD1; adaptados para uso em reduzir o nível glicêmico em um mamífero;adaptados para uso no tratamento dos distúrbios diabéticos e outros distúrbiosda síndrome metabólica em um mamífero; e adaptados para uso em prevenirou tratar do diabete, da síndrome metabólica, da obesidade, da hiperglicemia,da aterosclerose, cardiopatia isquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatiae cura de feridas.

Em outro aspecto da invenção, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas emquaisquer relações adequadas. Essas outras substâncias ativas podem, porexemplo, ser selecionadas de anti-diabéticos, agentes anti-obesidade, agentesanti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações que resultamou estejam associadas com o diabete, e agentes para o tratamento decomplicações e distúrbios resultantes ou associados com a obesidade. Aseguinte listagem apresenta vários grupos de combinações. Será entendidoque cada um dos agentes citados pode ser combinado com outros agentescitados para criar combinações adicionais.

Assim sendo, em uma outra forma de realização da invenção,os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um oumais anti-diabéticos.

Agentes anti-diabéticos adequados incluem a insulina, osanálogos da insulina e derivados tais como aqueles apresentados na EP 792290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo a insulina humana N£B29-tetradecanoildes (B30), na EP 214 826 e na EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemploa insulina humana Asp , na U.S. 5.504,188 (Eli Lilly), por exemplo ainsulina humana Lys28 Pro29, na EP 368 187 (Aventis), por exemplo Lantus®,GLP-I e derivados de GLP-1, tais como aqueles apresentados na WO98/08871 (Novo Nordisk A/S), bem como os agentes hipoglicêmicosoralmente ativos.

Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos preferivelmentecompreendem imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, sensibilizadores insulínicos,secretagogos insulínicos, tais como a glimepirida, os inibidores da a-glicosidase, agentes que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATPdas células β, por exemplo os abridores do canal de potássio tais comoaqueles apresentados nas WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474(Novo Nordisk A/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio,tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas do glucagon tais como aquelesapresentados nas WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S eAgouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas do GLP-1, inibidores do DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores da PTPase (tirosina protéica fosfatase,inibidores das enzimas hepáticas envolvidas no estímulo da gliconeogênesee/ou da glicogenólise, moduladores da absorção da glicose, ativadores daglicocinase (GK) tais como aqueles apresentados nas WO 00/58293, WO01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO02/08209 (Hoffman-La Roche) ou aqueles apresentados nas WO 03/00262,WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores da GSK-3(glicogênio sintase cinase-3), compostos que modificam o metabolismolipídico, tais como os agentes antilipidêmicos como os inibidores da HMGCoA (estatinas), compostos redutores da ingestão de alimentos, ligandos dePPAR (receptor ativado pelo proliferador da peroxissoma) incluindo ossubtipos PPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta, e os agonistas de RXR(receptor retinóide X), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069. Em outraforma de realização, os presentes compostos são administrados emcombinação com a insulina ou um análogo ou derivado da insulina, tais comoa insulina humana NeB29-tetradecanoil des (B30), a insulina humana Asp828, ainsulina humana Lys828 ProB29, Lantus®, ou uma preparação de misturacontendo um ou mais destes.

Em uma outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, talcomo a glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.

Em outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma biguanida, porexemplo a metformina.

Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo a repaglinida ou a nateglinida.

Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um sensibilizador dainsulina tiazolidinadiona, por exemplo a troglitazona, ciglitazona,pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174, ou os compostos apresentados nas WO 97/41097, WO97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy'sResearch Foundation).

Em outra forma de realização ainda da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizadorinsulínico, por exemplo tais como os GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020,LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostosapresentados nas WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO00/63192, WO 00/63193 tais como o ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725)(Dr. Reddy's Research Foundation) e nas WO 00/23425, WO 00/23415, WO00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).

Em uma outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor da a-glicosidase, por exemplo voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Em outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente que atua sobreo canal de potássio dependente de ATP das células beta, por exemplo atolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.

Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com a nateglinida.

Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou um agente anti-hiperlipidêmico, por exemplo a colestiramina, o colestipol,clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina,rosuvastatina, probucol, dextrotireoxina, fenofibrato ou atosvastina.

Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com compostos que reduzem aingestão de alimentos.

Em outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais do que um doscompostos acima mencionados, por exemplo em combinação com ametformina e uma sulfoniluréia tal como a gliburida; uma sulfoniluréia eacarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose emetformina; uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e umasulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e umasulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.

Os termos usados na descrição dos compostos neste relatóriodescritivo, conservam seus significados usuais.Como aqui usados, os termos "aquiuila C1-C3", "aquiuila C1-C4"ou "alquila C1-C6" referem-se a grupos alifáticos saturados de cadeia reta oucadeia ramificada do número indicado de átomos de carbono, tais comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, eoutros. O termo "alcóxi C1-C6" representa um grupo aquiuila C1-C6 ligadoatravés de um oxigênio e inclui componentes tais como, por exemplo, metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, e outros. O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo. O termo "cicloaci-uila C1-C6" refere-se a um anelcarbociclo saturado ou parC1almente saturado de 3 a 8 átomos de carbono,tipicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloaci-uila C1-C6incluem, porém sem limitar, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, e outros.

As expressões "opC1onalmente substituído" ou "substituintesopC1onais", como aC1-ui usadas, significam C1-ue os grupos em C1-uestão são ounão substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintesespeC1ficados. C1-uando os grupos em C1-uestão são substituídos com mais doC1-ue um substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.Além disso, C1-uando do uso das Expressões "independentemente","independentemente são" e "independentemente seleC1onados de", istosignifica C1-ue os grupos em C1-uestão podem ser os mesmos ou diferentes.Alguns dos termos aC1-ui definidos podem ocorrer por mais do C1-ue uma veznas fórmulas estruturais, e após tal ocorrênC1a cada expressão deve serdefinida independentemente uma da outra.

Fica entendido C1-ue porC1-uinhos-da-índia, cães, gatos, ratos,camundongos, hamsters e primatas, incluindo os seres humanos, sãoexemplos de paC1entes dentro do escopo do significado do termo "paC1ente".PaC1entes preferidos incluem os seres humanos. O termo "paC1ente" incluianimais domésticos de fazendas. Animais domésticos de fazendas são animaiscriados para a produção de alimentos. Animais ruminantes ou "cud-chewing",tais como vacas, touros, novilhas, novilhos, carneiro, búfalo, bisão, cabras eantílopes, são exemplos de animais domésticos de fazendas. Outros exemplosde animais domésticos de fazendas incluem os porcos e as aves (avesdomésticas) tais como galinhas, patos, perus e gansos. O paciente a ser tratadoé preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.

Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", como aqui usado,incluem seus significados geralmente aceitos, isto é, o controle e os cuidados deum paciente para os fins de prevenir, reduzir o risco em incorrer ou emdesenvolver uma dada condições ou doença, impedindo, restringindo, aliviando,melhorando, reduzindo, interrompendo, retardando ou invertendo a progressão ouseveridade, e mantendo sob controle e/ou tratamento as características existentes,de uma doença, distúrbio ou condição patológica, aqui descritos, incluindo o alívioou eliminação dos sintomas ou complicações ou a cura ou eliminação da doença,distúrbio ou condição. O presente método inclui o tratamento terapêutico médicoe/ou o tratamento profilático, conforme apropriado.

Como aqui usada, a expressão "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade do composto da presente invenção que sejacapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invençãoserá, naturalmente, determinada pelas circunstâncias particulares que cercamo caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o estado de ser do paciente, e a condição patológica que estejasendo tratada.

"Composição" significa uma composição farmacêutica e incluium produto farmacêutico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) incluindo o(s)composto(s) da Fórmula I, e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que compõem oportador. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presenteinvenção incluem qualquer composição produzida pela mistura de umcomposto da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável.A expressão "substancialmente puro" refere-se à formacristalina pura de um composto contendo mais do que cerca de 90 % da formacristalina desejada e, preferivelmente, mais do que cerca de 95 % da formacristalina desejada.

A expressão "solvente adequado" refere-se a qualquersolvente, ou mistura de solventes, inerte à reação contínua quesuficientemente solubilize os reagentes para produzir um meio dentro do qualse efetue a reação desejada.

A expressão "forma de dosagem unitária" significa unidadesfisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para pacienteshumanos e outros animais não humanos, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um portador farmacêutico adequado.

Os compostos da presente invenção podem ter um ou maiscentros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, oscompostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, comoenantiômeros individuais ou misturas de enantiômeros, bem comodiastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos esses racematos,enantiômeros, diastereômeros e misturas situam-se dentro do escopo dapresente invenção, quer misturas puras, parcialmente purificadas ou nãopurificadas. Quanto aos exemplos aqui fornecidos, quando uma molécula quecontenha um centro ou centros quirais de configuração conhecida éapresentada, sua estereoquímica é designada no nome e na representaçãoestrutural da molécula. Se a estereoquímica for desconhecida ou indefinida,sua estereoquímica não é designada no nome ou na representação estruturalda molécula. As formas de realização da invenção incluem os Exemplos aquifornecidos, e, embora o Exemplo fornecido possa ser uma forma quiral ouconformacional, ou um seu sal, outras formas de realização da invençãoincluem todas as outras formas estereoisoméricas e/ou conformacionais dosexemplos descritos, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estasformas de realização incluem quaisquer enantiômeros isolados,diastereômeros e/ou conformadores destas estruturas, assim como quaisquermisturas contendo mais do que uma forma.

Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de anelcompleta ou parcialmente saturado, ou mais do que um centro de assimetriaou uma ligação com alternância restrita, estejam presentes nas moléculas, osdiastereômeros podem ser formados. Pretende-se que quaisquerdiastereômeros, quando separados, diastereômeros puros ou parcialmentepurificados, ou misturas destes, estejam incluídos dentro do escopo dainvenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podemexistir em diferentes formas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formastautoméricas cujos compostos sejam capazes de se formar, estejam incluídosdentro do escopo da presente invenção.

A expressão "enriquecimento enantiomérico", como aquiusada, refere-se ao aumento na quantidade de um enantiômero emcomparação com o outro. Um método conveniente de expressar oenriquecimento enantiomérico alcançado é o conceito de excessoenantiomérico, ou "ee", que é encontrado com o uso da seguinte equação:

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que E1 é a quantidade do primeiro enantiômero e E2 é aquantidade do segundo enantiômero. Assim, se a relação inicial dos doisenantiômeros for de 50:50, tal como se ache presente em uma misturaracêmica, e um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir umarelação final de 70:30 seja obtido, o ee em relação ao primeiro enantiômeroserá de 40 %. No entanto, se a relação final for de 90:10, o ee em relação aoprimeiro enantiômero será de 80 %. Um ee de mais do que 90 % é preferido,um ee de mais do que 95 % é mais preferido, e um ee de mais do que 99 % éo mais especialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico éprontamente determinado por uma pessoa de experiência normal na técnica,com o uso de técnicas e procedimentos padrão, tais como a cromatografialíquida gasosa ou a de alto desempenho com uma coluna quiral. A escolha dacoluna quiral apropriada, do eluente e das condições necessárias para efetuar aseparação do par enantiomérico, acha-se bem dentro do conhecimento de umapessoa de experiência normal na técnica. Além disso, os estereoisômeros eenantiômeros específicos dos compostos de Fórmula I podem ser preparadospor uma pessoa de habilidade normal na técnica, com a utilização de técnicase processos bem conhecidos, tais como aqueles apresentados por J. Jacques etal., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc.,1981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds",(Wiley-Interscience 1994), no Pedido de Patente Européia na EP-A-838448,publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem astécnicas de recristalização ou a cromatografia quiral.

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por umapessoa experiência na técnica seguindo uma variedade de procedimentos,alguns dos quais sendo ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentadosabaixo. A ordem particular das etapas necessárias para produzir os compostosde Fórmula I é dependente do composto particular a ser sintetizado, docomposto de partida e da labilidade relativa dos componentes substituídos. Osreagentes ou materiais de partida acham-se facilmente disponíveis a umapessoa versada na técnica, e quando não comercialmente disponíveis, sãofacilmente sintetizados por uma pessoa habilitada na técnica, seguindo osprocedimentos padrão comumente empregados na técnica, junto com osvários procedimentos e esquemas apresentados abaixo.

Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentossão fornecidos para melhor elucidar a prática da presente invenção, e não devemser interpretados, sob qualquer hipótese, como limitativos do seu escopo.Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que várias modificações poderãoser feitas enquanto não se afaste do espírito e escopo da invenção. Todas aspublicações mencionadas no relatório descritivo são indicativas do níveldaqueles habilitados na técnica à qual esta invenção pertence.

O tempo ótimo para realizar as reações dos Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado pela monitoraçãodo desenvolvimento da reação através de técnicas cromatográficas convencionais.Além disso, é preferível conduzir as reações da invenção sob uma atmosferainerte, tal como, por exemplo, argônio, nitrogênio. A escolha do solventegeralmente não é crítica, contanto que o solvente empregado seja inerte para areação em desenvolvimento e solubilize suficientemente os reagentes para efetuara reação desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificados antesdo seu uso nas subseqüentes reações. Alguns compostos podem separar-se porcristalização da solução de reação durante sua formação, e depois podem sercoletados por filtração, ou o solvente da reação pode ser removido por extração,evaporação ou decantação. Os produtos intermediários e finais de Fórmula Ipodem ser ainda purificados, se desejável, mediante técnicas comuns, tais como arecristalização ou a cromatografia através de suportes sólidos tais como o gel desílica ou a alumina.

O técnica habilitado observará que nem todos os substituintessão compatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podemser protegidos ou modificados em um ponto conveniente na síntese, mediantemétodos bem conhecidos na técnica.

Os termos e abreviaturas usadas nos presentes Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos têm seus significados normais, amenos que de outra forma seja designado. Por exemplo, como aqui usados, osseguintes termos têm os significados indicados: "psi" refere-se a libras porpolegada quadrada; "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina;"HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf" refere-sea fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a partespor milhão campo abaixo do tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometriade massa, Massa Observada indica [M+H], a menos que de outra formaindicado. "MS(APCi)" refere-se a espectrometria de massa de ionizaçãoquímica em pressão atmosférica, "UV" refere-se a espectrometria ultravioleta,"1H RMN" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclearprotônica. "LCMS" refere-se a cromatografia líquida-espectrometria demassa, "GC/MS" refere-se a cromatografia gasosa/espectrometria de massa."IR" refere-se a espectrometria infravermelha, e as absorções máximaslistadas quanto aos espectros IR são apenas aquelas de interesse, e não todasdos máximos observados. "RT" refere-se a temperatura ambiente.

"THF" refere-se a tetraidrofiirano, "LAH" refere-se a hidretoaluminado de lítio, "LDA" refere-se a lítio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido, "DMF" refere-se a dimetilforamida, "EtOAc" refere-sea acetato de etila, "Pd-C" refere-se a paládio sobre carbono, "DCM" refere-sea diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina, "LiHMDS"refere-se a lítio hexametildissilisano, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético,"EDAC" refere-se a cloridreto de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1-hidróxi benzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ"refere-se a benzil-9-borabiciclo[3.3,l]nonano, "Pd(dppf)Cl2" refere-se a [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio (II), "EDCI" refere-se acloridreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, "DBU" refere-se a l,8-diazabiciclo[5.4,0]undeceno-7, "TBSCl" refere-se a cloreto de terc-butil-dimetil-silaniloximetila, "NBS" refere-se a N-Bromossuccinimida,"TsOH" refere-se ao ácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se adicloroetano, "DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino)-enxofre,"EA/H" refere-se à mistura de acetato de etila/hexano, "Pd2(dba)3" refere-se abis(dibenzilideno-acetona)paládio, "BINAP" refere-se a 2,2'-bis(difenilfosfino-l,r-binaflaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina,"TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila, "TBAF" refere-se a fluoreto detetrabutilamônio, "Tf2O" refere-se a anidrido trifluorometanssulfônico,"TB SO" refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi, "OTf' refere-se atrifluorometanossulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se a triisopropóxido demetiltitânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3" refere-se atribrometo de fósforo, "Pd(PPh3)4" refere-se a tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se a dimetiletano, "Et2O"refere-se éter dietílico, "(Ph3P)4Pd" refere-se a tetraquis(trifenilfosfma)paládio(0), "DMFDMA" refere-se a N,N- dimetilformamida dimetilacetal, "Et3N"refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butila, "DIPEA" refere-se adiisopropiletilamina, "EDC" refere-se a cloridreto de -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acético, "boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph" refere-se a fenila, "Me" refere-se ametila, "Et" refere-se a etila, "Bn" refere-se a benzila, "MeOH" refere-se ametanol, "OTf' refere-se a trifluorometanossulfonato, "TIPSO" refere-se atriisopropilsilanilóxi, "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi.

Os exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não intentam limitar o escopo da invenção reivindicada, sobqualquer hipótese. As preparações e os exemplos são indicados com o uso deAutoNom 2,2 em ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Drawversão 2.5 SPl da MDL Information Systems, Inc., ou são fornecidos pelaChemical Abstracts Services.

Um espectrômetro Varian INOVA de 400 MHz é usado para seobter os Espectros de 1H RMN no solvente indicado. Um instrumento AgilentHP1100 equipado com um Espectrômetro de Massa (Agilent MSD SL) é usadopara se obter LCMS. Um Waters Xterra Cl8 (2,1 X 50 mm, 3,5 mícrons) é usadocomo fase estacionária e um método padrão é um gradiente de 5 a 100 % deacetonitrila/metanol (50:50) com 0,2 % de formiato de amônio durante 3,5minutos, depois mantido em 100 % de B por 0,5 minuto em uma temperatura decoluna de 50°C e uma velocidade de fluxo de 1,0 ml/minuto. Outro métodopadrão é um gradiente de 5 a 100 % de acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2 % deformiato de amônio durante 7,0 minutos, depois mantido em 100 % de B por 1,0minuto em uma temperatura de coluna de 50°C e uma velocidade de fluxo de 1,0ml/minuto. A análise de MS adicional através do Agilent MSD (máquina de laço)é a Análise de Injeção de Fluxo padrão (FIA), sem qualquer coluna presente e ofluxo é de 0,5 ml/minuto de 80 % de MeOH com Acetato de Amônio 6,5 mM por30 segundos de tempo de execução.

ESQUEMA A

<formula>formula see original document page 34</formula>

No Esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (por exemplo, com TBSCI) para formar o composto 2, e depois ocomposto 2 é transformado no aldeído (3). O composto 3 é reagido com ocomposto contendo um grupo de proteção (Pg) e grupo de partida (Lg) paradar o composto de éter 4. O Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenil e o Lg pode sermesilato ou halo. Preferivelmente, o composto de Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e depois transformado nocomposto 6. Preferivelmente, o composto 5 é halogenado com PBr3 para dar ocomposto de 2-bromo-metila.

A proteção e a desproteção dos compostos para formar oscompostos de Fórmula I e outros são bem conhecidas do técnico habilitado, esão descritas na literatura (por exemplo, ver: Greene e Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley and Sons Inc.,1999).

ESQUEMA B

<formula>formula see original document page 35</formula>

O Esquema B apresenta a síntese estereosseletiva para formaro composto intermediário 10. O composto 8 é formado pela acilação de (R)-4-benzil-oxazolidin-2-ona comercialmente disponível com cloreto de 4-pentenoíla. Ele é então alquilado com um composto 6 opcionalmentesubstituído (ver Esquema A) para dar o composto de 9. O composto 9 éoxidado para formar o composto intermediário de aldeído 10, usando ozona etrifenilfosfina ou tetróxido de ósmio e um oxidante tal como o metaperiodatode sódio.

PREPARAÇÃO 1

2,6-DICLORO-4-HIDRÓXI-BENZALDEÍDO

Dissolver 3,5 diclorofenol (1 kg, 6,13 moles) em 3 litros dedimetilformamida (DMF) e esfriar a 0°C. Adicionar imidazol (918,74 g, 6,75moles), seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (1017,13 g, 6,75 moles).Aquecer a mistura até temperatura ambiente e agitar por 15 minutos. Escoarem água (6 litros) e extrair com éter (4 litros). Lavar a camada orgânica comágua 2 vezes, 10 % de solução aquosa de cloreto de lítio, depois salmoura,antes de secar através de sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo parase obter terc-butil-(3,5-diclorofenóxi)-dimetil-silano (1700 g) como um óleo.Dissolver o terc-butil-(3,5-diclorofenóxi)-dimetil-silano (425g, 1,5 mol) em 4 litros de tetraidrofiirano seco e esfriar a -68°C. Lentamenteacrescentar 1,1 equivalente de sec-butil lítio (103,1 g, 1,61 mol) em -68°C(-1,75 hora). Após a adição estar completa, agitar a reação em -IO0C por 30minutos. Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 moles) e agitar a reaçãoem -IO0C por 1 hora. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (3,5 litros) edeixar a reação aquecer até temperatura ambiente.

Escoar a mistura de reação em éter (5 litros), lavar com água,depois com salmoura. Secar através de sulfato de sódio e concentrar sobvácuo até que se obtenha um sólido alaranjado. Triturar com diclorometanofrio e filtrar para recuperar 250 g (80 %) de sólido amarelo pálido.

PREPARAÇÃO 2

2,6-DICLORO-METÓXI-BENZALDEÍDO

Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (120 g, 628,24mmoles) com carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmoles) em 900 ml dedimetilformamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmoles). Agitar areação na temperatura ambiente por 3 horas. Separar os sólidos por filtrageme escoar em 6 litros de água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água,secar ao ar e dissolver em acetato de etila. Lavar com água, seguido porsalmoura, e depois secar com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuoaté o volume de —100 ml, em cujo ponto os sólidos iniciam a separar-se.Filtrar, depois concentrar o filtrado para produzir uma segunda quantidade.Lavar com hexano, combinar todos os sólidos e secar em vácuo para produzir112,3 g de sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s,1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

PREPARAÇÃO 3

2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído

Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 moles) em 2 litros dedimetilformamida com brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar areação na temperatura ambiente por 1 hora. Separar os sólidos por filtração eescoar em 12 litros de água. Separar os sólidos por filtração, lavar váriasvezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etila. Secar através desulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo até ~1,5 litro. Deixarassentar durante a noite, depois filtrar. Lavar os sólidos com quantidademínima de hexano e secar em vácuo. Concentrar o filtrado sob vácuo e triturarcom hexano para produzir uma segunda quantidade do produto, o qual,quando combinado com a primeira quantidade, iguala-se a 245 g de cristaisbrancos. Repetir para se obter uma terceira quantidade de 80 g, como um póde cor bronzeada clara (rendimento global de 88 %). IH RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).

PREPARAÇÃO 4

Γ2,6-DICLORO-4-METÓXI-FENIL VMETAN OL

Colocar em suspensão 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112g, 546 mmoles) em 1500 ml de etanol e esfriar em um banho gelado a 1°C.Adicionar boroidreto de sódio (20,67, 546 mmoles) em porções para se obteruma solução. Remover o banho gelado e agitar por 2 horas. Cuidadosamenteadicionar a mistura de reação à solução saturada de cloreto de amônio (~ 4litros) e agitar até completamente extinta. Extrair com diclorometano (3x1litro) e secar is extratos orgânicos combinados através de sulfato de sódio.Filtrar e concentrar sob vácuo para produzir 113 g de um sólido cor de bronzeclara: IH RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H),2,07 (s, 1H).

PREPARAÇÃO 5

2,6-DICLORO-4-BENZILÓXI-FENIL)-METANOL

Preparar o composto do título essencialmente como preparadopelo método da Preparação 4. RMN (DMSO-Cl6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m,1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).PREPARAÇÃO 6

2-BROMOMETIL-1,3-DICLORO-5-METÓXI-BENZENO

Dissolver (2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76mmoles) em 1200 ml de THF seco e esfriar a 0 grau sob nitrogênio. AdicionarPBr3 (59,1 g, 218,3 mmoles) sob nitrogênio e agitar em 0 por 30 minutos.Escoar em NaHCO3 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar e concentrarsob vácuo para se obter 129,4 g do produto como um sólido brancoamarelado. RMN (CDCl3) δ 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

PREPARAÇÃO 7

2-BROMOMETIL-1,3-DICLORO-5-BENZILÓXI-BENZENO

Preparar o composto do título essencialmente como preparadopelo método da Preparação 6, com um rendimento de 89 %. ES MS (m/z):347 (M+l).

PREPARAÇÃO 8

(TO-4-BENZIL-3-PENT-4-ENOIL-OXAZOLIDIN-2-ONAJatear com nitrogênio um frasco de fundo redondo de 3 bocasde 12 litros, equipado com um agitador mecânico, sonda de temperaturainterna/entrada de N2, e funil de adição de 1 litro por 2 minutos, e depoisadicionar (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Diluir comtetraidrofurano (THF) (1,8 litro) e esfriar em um banho de gelo seco/acetonaaté que a temperatura interna alcance -74°C. Transferir uma solução dehexano 1,6 M de n-butil lítio (970 ml, 1,552 mol) para o funil de adiçãoatravés de cânula, e adicionar à solução de oxazolidinona em um índice talque a temperatura interna não alcance acima de -65°C. Após a adição estarcompleta, permitir que a reação seja agitada no banho de esfriamento por 30minutos. Transferir o cloreto de 4-pentenoíla (175 ml, 1,585 mol) para o funilde adição e adicionar em gotas à solução de ânions durante um período de 25minutos. Agitar a reação por 45 minutos no banho de resfriamento. Removero banho de resfriamento e agitar a reação por 18 horas, quando ela lentamentealcança a temperatura ambiente. Diluir a mistura com ácido clorídrico aquoso1 N (1,5 litro) e éter dietílico (1 litro). Separar as camadas e lavar a faseorgânica com água (2X 1 litro), depois salmoura (1 litro). Extrair as lavagensaquosas combinadas com éter (1 litro). Secar as fases orgânicas combinadasatravés de sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrar até 390 g de umóleo de cor bronzeada clara. Purificar este material por cromatografia em gelde sílica com o uso de hexanoiacetato de etila para se obter 345 g (94,5 %) deum óleo amarelo claro.

PREPARAÇÃO 9

(RV4-BENZIL-3-r(S)-2-(4-BENZILÓXI-2,6-DICLORO-BENZIL)-PENT-4-ENOILI-OXAZOLIDIN-2-ONA

Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 litro) em um frasco de fundo redondo de 3bocas, com sonda de temperatura interna/entrada de nitrogênio e funil deadição, sob uma atmosfera de nitrogênio, e esfriar a -75°C. TransferirLiHMDS (1,6 litro) para o funil de adição, e adicionar em uma velocidade talque a temperatura interna não alcance acima de -60°C. Após a adição estarcompleta, deixar a reação em agitação em -25°C por 30 minutos, depoisesfriar a cerca de -60°C. Neste ponto, acrescentar o 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno sólido em porções durante 5 minutos. Após a adiçãoestar completa, transferir o vaso de reação para um banho de acetona a -10°Ce manter a temperatura da reação interna abaixo dos 10°C por 1 hora. Esfriara mistura a 0°C, depois extinguir com 2 litros de ácido clorídrico IN aquoso.Transferir a mistura para um funil de separação de 22 litros e diluir com 2,5litros de água e 2 litros de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosacom éter. Secar a fase orgânica combinada através de sulfato de magnésioanidro, filtrar e concentrar até a obtenção de 800 g de um óleo espesso.Purificar por cromatografia em gel de sílica com o uso de hexanoiacetato deetila, para obter 597 g (86 %) de um óleo incolor.PREPARAÇÃO 10

(R)4-((R)-4-BENZIL-2-OXO-OXAZOLIDIN-3-IL)-3-(4-BENZILÓXI-2,6-DICLORO-BENZILV4-OXO-BUTIRALDEÍDO

Esfriar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68mmoles) e diclorometano (800 ml) até -1A°C. Borbulhar ozona produzidaatravés do gerador de ozona A-113 em um índice de 75 %, através dareação mediante ar transportador em uma taxa de 5 CFM até a soluçãoadquira uma cor azul (aproximadamente 3 horas). Adicionartrifenilfosfina (60 g, 228,8 mmoles) como uma solução em 200 ml dediclorometano e deixar a reação em agitação enquanto alcança atemperatura ambiente durante a noite. Concentrar a solução sob vácuo epurificar por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de 20 a50 % de acetato de etila em hexano, para se obter 82,1 g (82 %) doproduto como uma espuma branca: MS (m/z): 526 (M+).

Procedimento alternativo para produzir (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído:

Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol),THF (21 ml) e água (7 ml) com 2,5 % de tetróxido de ósmio em t-butanol(46 mg, 0,18 mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmoles) eagitar a reação por 4 horas na temperatura ambiente. Extinguir a reaçãocom água e extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica comtiossulfato de sódio aquoso IN, depois com salmoura. Secar a camadaorgânica através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo.Purificar o material bruto por cromatografia em gel de sílica usandohexano:acetato de etila para eluir o produto puro. Concentrar as fraçõescontendo o produto sob vácuo para produzir 0,46 g (48 %) do produtodesejado. MS (m/z): 526 (M+).ESQUEMA C

<formula>formula see original document page 41</formula>

PREPARAÇÃO 11

R-3-(4-BENZILÓXI-2,6-DIFLUORO-BENZILV 1 -Í4.4-DIFLUORO-CICLO-EXILVPIRROLIDIN-2-ONA

Tratar uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído(4,2 g, 8,0 mmoles) e cloridreto de 4,4-difluorocicloexilamina (1,4 g, 8,4mmoles) em CH2Cl2 (100 ml) com HOAc (0,4 ml, 8,0 mmoles). Agitar areação por 1 hora na temperatura ambiente. Tratar a reação comtriacetoxiboroidreto de sódio (6,8 g, 32 mmoles) e agitar por um adicionalde 4 horas na temperatura ambiente. Extinguir a reação com água eseparar a camada orgânica. Lavar a camada orgânica com salmoura, secaratravés de MgSO4, filtrar e remover o solvente. Purificar o bruto porcromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano:EtOAcpara eluir o produto puro. Remover o solvente para produzir 1,8 g (48 %)do produto desejado. MS (m/e): 468 (M + 1).

PREPARAÇÃO 12

(R)-3(2,6-DICLORO-4-HIDROXIBENZIL)-1 -(4,4-DIFLUOROCICLOEXIL) -PIRROLIDIN-2-ONA

Tratar uma solução de 3-(4-benzilóxi-2,6-difluoro-benzil)-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (1,8 g, 3,8 mmoles) em EtOAc (30ml) com Hidróxido de paládio sobre carbono (0,2 g) e purgar a solução comhidrogênio. Agitar a reação durante a noite sob 1 atmosfera de hidrogênio.Filtrar a reação através de celite para remover o catalisador. Remover osolvente para produzir 1,4 g (97 %) do produto desejado. MS (m/e): 378(M+l).

PREPARAÇÃO 13

ESTER 3,5-DICLORO-4-r(R)-L-(4,4-DIFLUORO-CICLOEXIL)-2-OXO-PIRROLIDIN-3-ILMETIL1-FENIL DE ÁCIDO TRIFLUORO-METANOS-SULFÔNICO

Esfriar uma solução de l-(4,4-difluoro-cicloexil)-3-(2,6-difluoro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona (1,4 g, 3,7 mmoles) em piridina(15 ml) 0°C, e tratar com anidrido trifluorometanossulfônico (0,9 ml, 5,6mmoles). Deixar a reação aquecer-se até a temperatura ambiente. Apósagitação por 2 horas na temperatura ambiente, extinguir a reação com HCl INe extrair com EtOAc. Lavar o orgânico com salmoura, secar através deMgSO4, e filtrar. Remover o solvente para produzir 1,8 g (95 %) do produtodesejado. MS (m/e): 510 (M + 1).PREPARAÇÃO 14

METIL ÉSTER DO ÁCIDO 3,,5,-DICLORO-4,-r(RVL-(4,4-DIFLUORO -CICLOEXIL)-2-OXO-PIRROLIDIN-3-ILMETILl-BIFENIL-4-CARBOXÍLICO

Tratar uma solução de 3,5-dicloro-4-[(R)-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (1,8 g, 3,5 mmoles), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico(1,3 g, 7,0 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,4 g, 0,4 mmol) emDME (20 ml) com K2CO3 aquoso 2M (5,2 ml). Aquecer a reação a 80°C eagitar durante a noite. Esfriar a reação e extinguir com HCl IN. Extrair oaquoso com EtOAc. Lavar o orgânico com salmoura, secado através deMgSO4, e filtrar. Purificar o bruto por cromatografia de coluna em gel desílica, usando HexanoiEtOAc para eluir o produto puro. Remover o solventepara produzir 1,0 g (57 %) do produto desejado. MS (m/e): 498 (M + 1).

PREPARAÇÃO 15

ÁCIDO 35'-DICLORO-4'-r(R)-L-(4,4-DIFLUORO-CICLOEXIL)-2-OXO-PIRROLIDIN-3-ILMETIL1-BIFENIL-4-CARBOXÍLICO

Tratar uma solução de metil éster do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-l-(4,4-difluorocicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico(Preparação 14) (1,0 g, 2,0 mmoles) em THF/água (15 ml/5 ml) com LiOHaquoso 2M (3,0 ml). Agitar a reação durante a noite na temperatura ambiente.Extinguir a reação com HCl IN e extrair com EtOAc. Lavar o orgânico comsalmoura, secar através de MgSO4 e filtrar. Remover o solvente para produzir0,97 g (100 %) do produto desejado. MS (m/e): 482 (M + 1).ESQUEMA D

<formula>formula see original document page 44</formula>

No Esquema D, o composto 10 reage com trans-4-amino-cicloexanol para formar a trans-4-hidróxi-cicloexil lactama (17). Aconfiguração trans é retida no composto 24.

ESQUEMA E

<formula>formula see original document page 44</formula>No Esquema Ε, o composto 24 é reagido com o cloreto demetanossulfonila para formar o composto 25. No 25, o grupo de mesilato seacha na configuração trans. O Composto 25 é reagido com TBAF 5H20 paraformar o composto 26 cis-4-fluoro-cicloexila.

PREPARAÇÃO 16

(R)-3-(4-BENZILÓXI-2,6-DICLORO-BENZIL)- TRANS-1 -(4-HIDRÓXI-CICLOEXILVPIRROLIDIN-2-ONA

Misturar (R)-4((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3(4-benzilóxi -2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 10) (3,054g, 5,8 mmoles), trans-A-amino-cicloexanol (1,35, 11,6 mmoles),NaBH(OAc)3 (5,18 g, 23,21 mmoles) e ácido acético (0,63 ml, 11,2mmoles) em 50 ml de 1,2-dicloroetano. Agitar por 12 horas natemperatura ambiente. Extinguir com solução saturada de NaHCO3 eextrair com acetato de etila. Lavar o extrato com salmoura. Secar comsulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Após a cromatografia de colunacintilante, receber 1,39 g (54 %) do composto do título. O espectro demassa (apci) m/z = 448 (Μ + H).

PREPARAÇÃO 17

(R)-3(4-BENZILÓXI-2,6-DICLOROBENZIL)-TRANS-1 -(4-TRIISOPROPIL-SILANILÓXI-CICLOEXIL)-PIRROLIDIN-2-ONA

Misturar (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1 -(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 16) (1,37 g, 3,07 mmoles) eimidazol (0,527 g, 68,08 mmoles) em 10 ml de DMF seco. Adicionar cloretode triisopropilsilila (0,81 ml, 3,07 mmoles) em gotas e agitar na temperaturaambiente por 5 horas. Extinguir com HCl IN e extrair com acetato de etila.Lavar o extrato com NaHCO3 e salmoura. Secar através de sulfato demagnésio, filtrar e concentrar. Após a cromatografia de coluna cintilante,receber 1,83 g (99 %) do composto do título: Espectro de massa (apci) m/z =604 (Μ + H).PREPARAÇÃO 18

(R)-3-(2,6-DICLORO-4-HIDRÓXI-BENZIL)-TRANS-L-('4-TRIISOPROPIL-SILANILÓXI-CICLOEXIDPIRROLIDIN^-ONA

Agitar (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1 -(4-triiso-propilsilanilóxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 17) (1,83 g, 3,03mmoles) e hidróxido de paládio (20 % sobre carbono) (0,200 g, 10 % empeso) em 100 ml of acetato de etila. Borbulhar hidrogênio gasoso através dasolução enquanto em agitação na temperatura ambiente por 5 minutos. Agitara mistura sob atmosfera de hidrogênio gasoso por 5 horas. Filtrar através decelite e extrair o solvente para receber 1,42 g do composto do título (91 %).Espectro de massa (apci) m/z = 514 (Μ + H).

PREPARAÇÃO 19

3,5-DICLORO-4-r('R)-2-OXO-TRANS-l-('4-TRIISOPROPIL-SILANILÓXI-CICLOEXILVPIRROLIDIN-3-ILMETIL1-FENIL ÉSTER DO ÁCIDOTRIFLUORO-MET ANOS SULFÔNICO

Dissolver (R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-trans-1 -(4-triiso-propilsilanilóxi-cicloexil)pirrolidin-2-ona (Preparação 18) (1,42 g, 2,78mmoles) em 10 ml de piridina seca em 0°C. Adicionar anidridotrifluorometanossulfônico (0,71 ml, 4,17 mmoles) em gotas. Agitar natemperatura ambiente por 2 horas. Extinguir com HCl IN e extrair comacetato de etila. Lavar o extrato com HCl IN, NaHCOs e salmoura. Secaratravés de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Após a cromatografia decoluna cintilante receber 1,70 g (96 %) do composto do título: Espectro demassa (apci) m/z = 646 (Μ + H).

PREPARAÇÃO 20

METIL ÉSTER DO ÁCIDO 3,,5,-DICLORO-4,-rrRV2-OXO-TRANS-L-(4-TRIISOPROPILSILANILÓXI-CICLOEXIL)-PIRROLIDIN-3-ILMETILl-BIFENIL-4-CARBOXÍLICO

Misturar o 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-trans-l-(4- triisopropil-silanilóxi-cicloexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (Preparação 19) (1,70 g, 2,64 mmoles), ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico (0,576 g, 3,17 mmoles),tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,305 g, 0,26 mmol) e 1,32 ml desolução a 2M de K2CO3 em DME (10 ml). Agitar por 12 horas em 80°C.Extinguir a reação com água e extrair com acetato de etila. Lavar oextrato com salmoura e secar através de sulfato de magnésio. Acromatografia cintilante produz 1,32 g (80 %) do composto do título:Espectro de massa (apci) m/z = 632 (Μ + H).

PREPARAÇÃO 21

ÁCIDO 3' ,5' -DICLORO-4' - [YR)-2-OXO-TRANS-1 -(4-TRIISOPROPILSILA-NILÓXICICLOEXIL)PIRROLIDIN-3-ILMETIL]BIFENIL-4-CARBOXÍLICO

Colocar o metil éster do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-cicloexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (Preparação 20) (1,32 g, 2,09 mmoles) em MeOH (10 ml) esolução de NaOH IN (10 ml). Agitar por 3 horas em refluxo. Extrair a maiorparte do solvente e extinguir com HCl IN. Filtrar o precipitado branco e lavarcom água no filtro. Após a secagem, receber 0,95 g (74 %) do composto dotítulo. Espectro de massa (apci) m/z = 617 (Μ + H).

PREPARAÇÃO 22

(R)-3 - [3,5 -DICLORO-4' -(4-TRIFLUOROMETIL-PIPERIDINA-1 -CARBONIL)-BIFENIL-4-ILMETIL]-TRANS-1 -(4-TRIISOPROPIL-SILAMLÓXI-CICLOEXIL)-PIRROLIDIN-2-ONA

Misturar o ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilamlóxi-cicloexil)-pirrolidin-3-ilmetil]bifenil-4-carboxilico

(Preparação 21)

(0,94 g, 1,52 mmol), EDCI (0,358 g, 1,83 mmol), N-metilmorfolina (0,50 ml, 4,57mmoles), HOBT (0,511 g, 1,52 mmol) e cloridreto de 4-trifluorometil-piperidina(0,466 g, 3,05 mmoles) em CH2Cl2 (15 ml). Agitar por 12 horas na temperatura ambiente. Extinguir com HCl INe extrair com acetato de etila. Lavar o extrato comNaHCOs, salmoura. Secar através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Apósa cromatografia de coluna cintilante receber 0,586 g (51 %) do composto do título:

Espectro de massa (apci) m/z = 753 (Μ + H).

PREPARAÇÃO 23

(R)-3 - [3,5 -DICLORO-4' -(4-TRIFLUOROMETIL-PIPERIDINA-1 -CARBONIL)-BIFENIL-4-ILMETIL]-TRANS-1 -(4-HIDRÓXI-CICLOEXIL)-PIRROLIDIN-2-ONA

Misturar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 22) (0,548 g, 0,78 mmol) e TBAF(1,55 ml, 1,55 mmol) em 15 ml de THF seco. Agitar na temperaturaambiente por 2 horas. Extinguir com NaHC03 saturado, extrair comacetato de etila. Lavar com salmoura. Secar através de sulfato demagnésio, filtrar e concentrar. Após a cromatografia de coluna cintilantereceber 0,448 g (97 %) do composto do título: Espectro de massa (apci)m/z = 596 (Μ + H).

PREPARAÇÃO 24

TRANS-4- {(R)-3 - [3,5 -DICLORO-4' -(4-TRIFLUOROMETIL-PIPERIDINA-1-CARBONIL)-BIFENIL-4-ILMETIL]-2-OXO-PIRROLIDIN-1-IL} -CICLOEXIL ÉSTER DO ÁCIDO METANOSSULFÔNICO

Dissolver (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -trans-1 -(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona(Preparação 23) (0,419 g, 0,70 mmol) em 10 ml de diclorometano seco em0°C. Adicionar trietilamina (0,18 ml, 1,41 mmol) seguida por cloreto demetanossulfonila (0,06 ml, 0,77 mmol). Agitar na temperatura ambiente por 5horas. Extinguir com HCl IN e extrair com acetato de etila. Lavar o extratocom HCl IN, NaHCOs e salmoura. Secar através de sulfato de magnésio,filtrar e concentrar. Filtrar através de um tampão de sílica curto para receber0,45 g (95 %) do composto do título: Espectro de massa (apci) m/z = 675 (M + H).EXEMPLO 1

(R)-3-{3,5-DICLORO-4',-[4-(2-FLUORO-ETIL)-PIPERAZINA-l-CARBONIL1-BIFENIL-4-ILMETILI -1 -(4,4-DIFLUORO-CICLOEXIL)-PIRROLIDIN-2-ONA

<formula>formula see original document page 49</formula>

Agitar uma solução de ácido 3',5'-dicloro-4'[(R)-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-2-oxo-pinOlidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico)(Preparação 15) (0,2 g, 0,4 mmol), ácido ditrifluoroacético de l-(2-fluoro-etil)-piperazina (0,18 g, 0,5 mmol), cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,09 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,17 g, 0,5 mmol)e 4-metilmorfolina (0,18 ml, 1,7 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) na temperaturaambiente durante a noite. Extinguir a reação com HCl IN e extrair comEtOAc. Lavar o orgânico com salmoura, secar através de MgSO4, d filtrar.Purificar o bruto por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso deHexano:EtOAc para eluir o produto puro. Remover o solvente para produzir0,09 g (39 %) o produto desejado. MS (m/c): 596 (M + 1).TABELA 1

Preparar os Exemplos da Tabela 1 essencialmente pelo métododo Exemplo 1, exceto que o ácido ditrifluoroacético de 1-(2-fluoro-etil)-piperazina é substituído pelo reagente como indicado na coluna 3.

<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>

EXEMPLO 9

(R)-3-[3,5-DICLORO-4,-(4,4-TRIFLUOROMETIL-PIPERIDINA-l-C ARBONIL VBIFENIL-4-ILMETIL]-CIS-1 -(4-FLUORO-CICLOEXIL)-PIRROLIDIN-2-ONA

<formula>formula see original document page 51</formula>

Dissolver TBAF-3H20 (0,436 g, 1,36 mmol) em 5 ml deacetonitrila. Adicionar água (0,05 ml, 2,72 mmoles) e agitar por 10 minutos.Adicionar o trans-4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-l-il}-cicloexil éster do ácidometanossulfônico (Preparação 24) (0,458 g, 0,68 mmol). Agitar em 80°C por12 horas. Extinguir com NaHCOs saturado e extrair com acetato de etila.Lavar o extrato com salmoura. Secar através de sulfato de magnésio, filtrar econcentrar. Após a cromatografia de coluna cintilante receber 0,036 g (9 %)do composto do título: Espectro de massa (apci) m/z = 599 (Μ + H).

Na seção a seguir, a enzima e os ensaios funcionais sãodescritos, os quais são úteis para avaliar os compostos da invençãoENSAIO DA ENZIMA 11-β-HSD TIPO 1

A atividade da 11-β-HSD tipo 1 humana é medida pelo ensaioda produção de NADPH pelo ensaio de fluorescência. Os compostos sólidossão dissolvidos em DMSO até uma concentração de 10 mM. Vinte microlitrosde cada são então transferidos para uma coluna de uma placa Nunc depolipropileno de 96 reservatórios, na qual eles são ainda diluídos 50 vezes,seguido pela titulação subseqüente duas vezes, dez vezes através da placa comDMSO adicional usando um sistema automatizado Tecan Gênesis 200. Asplacas são depois transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com umcabeçote de 96 reservatórios Tecan Temo e uma leitora de placas Ultra 384articulados. Os reagentes são fornecidos em placas Nunc de polipropileno de96 reservatórios e são dispensados individualmente em placas de ensaioMolecular Devices High Efficiency negras de 96 reservatórios (capacidade de40 μl/reservatório) da seguinte forma: 9 μl/reservatório de substrato (NADP2,22 mM, Cortisol 55,5 μΜ de Cortisol, Tris 10 mM, 0,25 % de Prionex, 0,1% de Triton X100), 3 μl/reservatório de água para compor os reservatórios ou3 μl para controlar os reservatórios padrão, 6 μl/reservatório da enzima 11-β-HSD tipo 1 humana recombinante, 2 μl/reservatório das diluições docomposto. Para o cálculo final do percentual de inibição, uma série dereservatórios é adicionada, representa o mínimo e o máximo do ensaio: umconjunto contendo o substrato com 667 μΜ de carbenoxolona (base), e outroconjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). Aconcentração final do DMSO é de 0,5 % para todos os compostos, controles epadrões. As placas são então colocadas sobre um agitador pelo braço robóticodo Tecan por 15 segundos, antes de serem cobertas e empilhadas por umperíodo de incubação de três horas, na temperatura ambiente. Após conclusãodesta incubação, o braço robótico do Tecan remove individualmente cadaplaca da empilhadeira e as coloca na posição para a adição de 5μl/reservatório de uma solução de carbenoxolona a 250 μΜ, para interrompera reação enzimática. As placas são então agitadas uma vez mais por 15segundos, depois colocadas em uma leitora de microplacas Ultra 384(355EX/460EM) para a detecção da fluorescência de NADPH.

Os dados para os compostos de exemplo no ensaio da 11-pHSDl são apresentados abaixo:

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Os compostos da invenção também podem ser testados quantoà seletividade em relação à 11-PHSD2 em um ensaio semelhante àqueledescrito para a 11-PHSD1, mas com o uso da enzima 11-PHSD2. O ensaiousando a enzima 1 l-pHSD2 pode ser realizado pelos métodos descritos nesterelatório descritivo e suplementado pelos métodos conhecidos na técnica.

ENSAIO DAS CÉLULAS DO MÚSCULO LISO AÓRTICO HUMANO

As células primárias do músculo liso aórtico humano(AoSMC) são cultivadas em 5 % de meio de cultivo de FBS até o número depassagem de 6, depois pelotizadas por centrifugação e recolocadas emsuspensão em uma densidade de 9 χ 104 células/ml, em meio de ensaio de 0,5% de FBS contendo 12 ng/ml de hTNFa para induzir a expressão da 11 β-HSD1. As células são semeadas em placas de ensaios de cultura tecidual de96 reservatórios, em 100 μL/reservatório (9 χ 10 células/reservatório) eincubadas por 48 horas em 37°C, 5 % de CO2. Em seguida à indução, ascélulas são incubadas por 4 horas em 37°C, 5 % de CO2 em meio de ensaiocontendo os compostos de teste, depois tratadas com 10 μl/reservatório decortisona 10 μΜ solubilizada em meio de ensaio, e incubadas por 16 horas em37°C, 5 % de CO2. O meio de cada reservatório é transferido para uma placapara análise subseqüente do cortisol, usando-se um imunoensaio resolvido notempo de ressonância competitiva de fluorescência. Na solução, umconjugado de aloficocianina (APC)-cortisol e analito de cortisol livre,compete para se ligarem a um complexo de anticorpo anticortisol/Európio(Eu)-IgG anticamundongo. Níveis mais elevados de cortisol livre resultam emredução da transferência de energia do complexo de Európio-IgG para oAPC-cortisol, resultando em menos fluorescência da APC. As intensidadesfluorescentes para o Európio e a APC são medidas com o uso de um LJLAnalyst AD. A excitação do Európio e da APC é medida com o uso de filtrosde excitação de 360 nm e de emissão de 615 nm e 650 nm, respectivamente.Os parâmetros resolvidos do tempo para o Európio foram de 1000 με detempo de integração com um retardo de 200 μs. Os parâmetros da APC sãoajustados no tempo de integração de 150 μs com um retardo de 50 μs. Asintensidade8 fluorescentes medidas para a APC são modificadas pela divisãopela fluorescência do Eu (APC/Eu). Esta relação é então usada para sedeterminar a concentração do cortisol desconhecida mediante a interpolaçãocom o uso de uma curva padrão do cortisol ajustada com uma equaçãologística de 4 parâmetros. Estas concentrações são então usadas para sedeterminar a atividade do composto mediante a plotagem da concentração emrelação ao percentual de inibição, ajustando-se com uma curva de 4parâmetros e relatando-se a IC50.

Todos os exemplos o apresentados neste relatório descritivodemonstram a atividade no ensaio das células do músculo liso aórtico humanocom IC50 de menos do que 300 nM. Os dados para exemplificar os compostosno ensaio das células do músculo liso aórtico humano são apresentadosabaixo:

<table>table see original document page 55</column></row><table>

ENSAIO AGUDO DA CONVERSÃO DA CORTISONAIN VIVO

Em geral os compostos são dosados oralmente noscamundongos, os camundongos são desafiados com uma injeção subcutâneade cortisona em um ponto do tempo ajustado após a injeção dos compostos, eo sangue de cada animal é colhido algum tempo mais tarde. O soro separado éentão isolado e analisado quanto aos níveis de cortisona e de cortisol por LC-MS/MS, seguido pelo cálculo da média de cortisol e do percentual de inibiçãode cada grupo de dosagem. Especificamente, os camundongos C57BL/6 sãoobtidos da Harlan Sprague Dawley com um peso médio de 25 gramas. Ospesos exatos são tomados após a chegada e com os camundongos escolhidosaleatoriamente em grupos de pesos semelhantes. Os compostos sãopreparados em 1 % de HEC p/p, 0,25 % de polissorbato 80 p/p, 0,05 % p/p deanti-espuma 15IO-US da Dow Corning em várias doses, com base no pesomédio suposto de 25 gramas. Os compostos são dosados oralmente, 200 μlpor animal, seguidos por uma dose subcutânea de 200 μΐ por animal, de 30mg/kg de cortisona em 1 a 24 horas após a dose do composto. Nos 10 minutosapós o desafio com cortisona, cada animal foi sacrificado durante 1 minutoem uma câmara de CO2, seguido pela coleta de sangue através de punçãocardíaca em tubos separadores do soro. Uma vez completamente coagulado,os tubos são girados em 2500 χ g, 4°C por 15 minutos, o soro é transferidopara os reservatórios de placas de 96 reservatórios (Corning Inc., tubos deagregação Costar 4410, 1,2 ml, polipropileno), e as placas são congeladas em-20°C até a análise por LC-MS/MS. Para a análise, as amostras de soro sãodescongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de acetonitrilacontendo o padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas emmovimento de redemoinho e centrifugadas. O sobrenadante é removido esecado sob uma corrente de nitrogênio quente. Os extratos são reconstituídosem metanol/água (1:1) e injetados no sistema de LC-MS/MS. Os níveis decortisona e cortisol são ensaiados pelo modo de monitoração seletiva dareação em seguida à ionização positiva de ACPI em um espectrofotômetro demassa quadripolar triplo.

Os dados para os compostos de exemplo no ensaio deconversão aguda da cortisona in vivo são apresentados abaixo:

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Os sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comumpara prepará-los são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P. Stahl etal., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge et al,"Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 66, η2 1,janeiro de 1977. Os compostos da presente invenção são preferivelmenteformulados como composições farmacêuticas administradas por umavariedade de vias. Mais preferivelmente, tais composições destinam-se aadministração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para prepará-Ias são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, REMINGTON: THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro et al., editores,19â edição, Mack Publishing Co., 1995).

A dosagem particular de um composto de Fórmula (I) ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, requeridos para constituir umaquantidade eficaz de acordo com esta invenção, depende das circunstânciasparticulares das condições a serem tratadas. Considerações tais comodosagem, via de administração, e freqüência da dosagem, são mais bemdecididas pelo medido atendente. Geralmente, as faixas de doses aceitas eeficazes para administração oral ou parenteral, serão de cerca de 0,1mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, o que se traduz em cerca de 6 mg a 600mg e, mais tipicamente, entre 30 mg e 200 mg, para pacientes humanos. Taisdosagens serão administradas a um paciente em necessidade do tratamento, deuma a três vezes por dia, ou tão freqüentemente quanto necessário paraeficazmente tratar de uma doença selecionada daquelas descritas nesterelatório descritivo.

Uma pessoa habilitada na técnica de preparar formulaçõespode facilmente selecionar a forma e o modo de administração apropriados,dependendo das características particulares do composto selecionado, dodistúrbio ou da condição a ser tratada, do estágio do distúrbio ou da condição,e de outras circunstâncias relevantes. [Remington's Pharmaceutical Sciences,18- Edição, Mack Publishing Co. (1990)]. Os compostos aqui reivindicadospodem ser administrados por uma variedade de vias. Ao efetuar o tratamentode um paciente afligido com, ou em risco de desenvolver, os distúrbios aquidescritos, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, podem ser administrados de qualquer forma ou modo que tornemo composto biodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo as vias oral eparenteral. Por exemplo, os compostos ativos podem ser administrados porvia retal, oral, por inalação ou pelas vias subcutânea, intramuscular,intravenosa, transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal,etc. A administração oral pode ser preferida para o tratamento dos distúrbiosaqui descritos. Naqueles casos em que a administração oral seja impossível ounão preferida, a composição pode ser tornada disponível em uma formaadequada para administração parenteral, por exemplo intravenosa,intraperitoneal ou intramuscular.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser estruturalmente representado pela Fórmula:<formula>formula see original document page 59</formula>em queR1a é halogênio;R1b é H ou halogênio;R2 é-H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R3 é- halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R4 é-H ou -halogênioR5 é<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>ou <formula>formula see original document page 60</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R5;em que η é 0, 1 ou 2, e em que, quando η seja 0, então"(CH2)n" será uma ligação;em que m é 1 ou 2;R6 é-H, -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios),-alquila (CrC3)-O-R20, -alquila (C1-C3)-pirrolidinila, fenila, -HET1,-HET2, -CHz-fenila, -CH2-HET1, -CH2-HET2,-alquila (C1-C3)-N(R20)(R20)5 -alquila (C1-C3)-N+(O-)(CH3)2,-alquila (C1-C3)-C(O)N(R41)(R41)5 -CH(C(O)OH)(CH2OR2g),-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))5 -alquila (C1-C3)-C(O)O-R20,<formula>formula see original document page 60</formula>em que a linha tracejada indica o ponto de ligação à posiçãoindicada por R6;HET'<formula>formula see original document page 61</formula>ouem que a linha tracejada indica o ponto de ligação à posiçãoindicada por HET1;HET2 é<formula>formula see original document page 61</formula>' ouem que a linha tracejada indica o ponto de ligação à posiçãoindicada por HET2;R7 é- H, -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou- alquila (C1-C3)-O-R20;R8 é-H, -OH, -alquila (C1Cg) (opC1onalmente substituída com 1 a-3 halogênios),-alquila (C2-C3)-O-R20, -C(0)alquila (C1C6) (opC1onalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios), -C(0)0-alquila (C1C4) (opC1onalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios), -C(0)-C1cloalquila (C3-C8), -S(O2)-C1cloalquila (C3-Cg),-S(02)-alquila (C1C3) (opC1onalmente substituída com 1 a 3halogênios) ou -C(O)-N(R20)(R2g);R9 é-H, -halogênio, -CH3 (opC1onalmente substituída com 1 a 3halogênios), ou-O-CH3 (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios),R10 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H ou -halogênio;R20 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H ou alquila(C1-C3) (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios);R21 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H, -halogênioou -alquila (C1C3);R22 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H ou -alquila(C1C6), (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios);R23 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H, -alquila(C1C4) ou -C(0)0-alquila (C1C4);R24 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H, -halogênioou -alquila (C1C3) (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios);R25 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H, -halogênioou -alquila C1C3; eR41 é, independentemente em cada ocorrênC1a, -H ou -CH3.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rla é flúor eR1b é -H.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rla é flúor eR1b é flúor.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fatode que R2 e R3 são cloro.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fatode que R4 é hidrogênio.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fatode que R5 é<formula>formula see original document page 63</formula>R é -alquila C1-C4 (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios);R9 é -H, -halogênio ou -CH3 (opcionalmente substituído com 1a 3 halogênios); eR10 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -halogênio.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fatode que R5 é<formula>formula see original document page 63</formula>

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fatode que R5 é<formula>formula see original document page 64</formula>em que R é alquila C1-C3 (opcionalmente substituída com 1 a-3 halogênios).

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fatode que R5 é<formula>formula see original document page 64</formula>

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 64</formula>

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 64</formula>

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(l,l-dioxo-llamda*6*-tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto ou sal como definido nas reivindicações 1 a 13, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizadopelo fato de ser para uso na preparação de um medicamento.

16. Método para reduzir seletivamente o nível glicêmico emum mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade do mesmo, uma dose inibidora da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 de um composto ou sal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13.

17. Método para tratar do diabete tipo 2 em um paciente emnecessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um estereoisômerodo mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Intermediário, caracterizado pelo fato de ser para prepararum composto como definido nas reivindicações 12 ou 13, o intermediáriosendo: