BRPI0710477A2 - cis-4, 5- biarila - 2- imidazolinas heterocìclicas como inibidores da mdm2 - Google Patents
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Abstract
<B>CIS-4, 5-BIARILA-2-IMIDAZOLINAS HETEROCìCLICAS COMO INIBIDORES DA MDM2<D>. São providos compostos de fórmula I onde R, V~ 1~, V~ 2~ e o Anel A são aqui descritos. Os compostos exibem atividade anticâncer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CIS-4, 5-BIARILA-2-IMIDAZOLINAS HETEROCÍCLICAS COMO INIBIDORES DA MDM2".
<formula>formula see original document page 2</formula>
A presente invenção refere-se a pelo menos um composto sele-cionado dentre os compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde V1, V2, ReoAnel A são conforme descritos neste relatório. Acredita-se que estes com-postos inibam a interação da MDM2 com os peptídeos similares ao p53, ten-do uma atividade anti-proliferativa.
A p53 é uma proteína de supressão tumoral com papel centralna proteção contra o desenvolvimento do câncer. Ela resguarda a integrida-de celular e previne contra a propagação dos clones celulares permanente-mente danificados através da indução da apoptose e da interrupção do cres-cimento. Em nível molecular, a p53 atua como um fator de transcrição quepode ativar uma série de genes implicados na regulação do ciclo celular, oqual é estritamente regulado pela MDM2 em nível celular. A MDM2 e a p53formam um sistema de controle por feedback. A MDM2 pode se ligar a p53inibindo sua habilidade para transativar os genes regulados por ela. Alémdisto, a MDM2 media a degradação ubiquitina dependente da p53. A p53pode ativar a expressão do gene da MDM2, desta forma elevando o nívelcelular da proteína MDM2. Esse sistema de controle por feedback garante amanutenção de níveis elevados da MDM2 e da p53 nas células que estão seproliferando. A MDM2 também é um cofator da E2F, a qual possui um papelfundamental na regulação do ciclo celular.
A razão entre a MDM2 e a p53 (E2F) se mostra de forma desre-gulada em uma série de cânceres. Já se demonstrou, por exemplo, que de-feitos moleculares no Iocus p16INK4/p19ARF de ocorrência freqüente afe-tam a degradação da proteína MDM2. A inibição da interação entre a MDM2e a p53 nas células tumorosas com a p53 tipo selvagem levam ao acúmuloda p53, à interrupção do ciclo celular e/ou à apoptose. Os Antagonistas daMDM2 podem, portanto, constituir uma nova abordagem de terapia contra ocâncer, seja na condição de agentes isolados ou em combinação com umlargo espectro de outras terapias antitumorais. O potencial desta estratégiatem sido demonstrado através do uso de diferentes ferramentas macromole- culares para inibição da interação MDM2-p53 (por exemplo, anticorpos, oli-gonucleotídeos anti-sentido, peptídeos). A MDM2 também se liga a E2F a-través de um sítio Iigante conservado como p53, ativando a transcrição daciclina-A dependente da E2F; o que sugere que os Antagonistas da MDM2possam ter efeito sobre as células mutantes para a p53.
Wells e outros J. Oug. Chem., 1972, 37, 2158-2161, relatam asíntese de imidazolinas. Hunter e outros, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, pgs.669-77, relatam a preparação de compostos de amarina e isoamarina, previ-amente estudada por chemiluminescence (McCapra e outros Photochem. ePhotobiol. 1965, 4, 1111-1121). Zupanc e outros Buli. Soe. Chem. & Tech.(YugosIavia) 1980-81, 27/28, 71-80, relatam o uso de imidazolinas de triarilacomo matérias primas para o preparo de derivados de EDTA.
A EP 363 061 concedida a Matsumoto relata a utilização de de-rivados de imidazolina imunomoduladores. Os compostos foram indicadospor terem baixa toxicidade. Estiveram implicados os tratamentos e/ou a pre-venção da artrite reumatóide, da esclerose múltipla, do lúpus sistêmico, deeritematoses e da febre reumática. Já a WO 00/78725 concedida a Choueirye outros relata um método para produção de compostos amidínicos substitu-idos, indicando que os compostos como os imidazolínicos podem ser úteisno tratamento do diabetes ou de doenças relacionadas envolvendo o prejuí-zo do metabolismo da glicose.
A US 6.617.346 B1 (publicada em 9 de setembro de 2003), a US6,734,302 B2 (publicada em 11 de Maio de 2004), a US20040259884 A1(publicada em 23 de dezembro de 2004), a US20040259867 A1 (publicadaem 23 de dezembro de 2004) revelam cis-imidazolinas relacionadas.
A presente invenção fornece cis-imidazolinas que atuam comoinibidores da interação MDM2-p53 de pequeno tamanho molecular. Demons-trou-se que, tanto nos ensaios com células livres quanto nos ensaios comcélulas imobilizadas, os compostos da presente invenção inibem a interaçãoda proteína MDM2 com um peptídeo do tipo p53. Consequentemente, a ati-vidade dos antagonistas da MDM2 está provavelmente ligada ao seu meca-nismo de ação. Estes compostos podem ser agentes potentes e seletivoscontra o câncer.
A presente invenção oferece pelo menos um composto da fór-mula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
e os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ondeo anel A é:
<formula>formula see original document page 4</formula>
X1 é selecionado a partir do grupo consistindo emalcóxi inferior, ealcóxi inferior substituído por trifluorometila ou fluorina;X2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio,tioalquila,alquila inferior,alcóxi inferior,morfolina, e-NX3X4;
X3 e X4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoem
hidrogênio,alquila inferior,
alquila inferior substituída por alcóxi inferior ou ciano, ealcóxi inferior;
YeZ são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoem:
carbono, enitrogênio;
V1 e V2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoem
halogênio,ciano, eacetileno;
R é selecionado a partir do grupo consistindo empiperidinila substituída por heterociclila de cinco ou seis membros,piperidinila substituída por -NX3X4, e
<formula>formula see original document page 5</formula>onde
n = 1 ou 2,R1 pode ser um ou mais substituíntes selecionados a partir do grupo consis-tindo emhidrogênio,oxo,
alquila inferior substituída por R2,-C(O)R3, e-S02-alquila inferior;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,trifluorometila,-ciano,
-NH-S02-alquila inferior,-NH-C(O) -alquila inferior,-C(O)-alquila inferior,-C(O)R4,-C(O)-NX3X4,-S02-alquila inferior,-SO2-NX3X4,
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emheterociclila de cinco membros,alquila inferior,alcóxi inferior, e
alquila inferior substituída por alcóxi inferior; eR4 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,morfolina, e-NX3X4.
Os compostos preferidos são os compostos da fórmula I onde Vie V2 são ambos independentemente selecionados dentre -CI e -Br.
Compostos ainda mais preferidos são os compostos da fórmula Ionde R é piperazinila substituída por oxo ou alquila inferior substituída por R2.
Também são compostos preferidos aqueles onde os dois áto-mos de hidrogênio do anel da imidazolina estão em uma configuração eis umem relação ao outro. Os compostos podem se apresentar de forma racêmica,além de poderem ser oticamente ativos. A estereoquímica absoluta prefe-rencial nas posições 4 e 5 do anel da imidazolina são Se R, respectivamen-te.
Também são compostos preferenciais aqueles compostos defórmula I, nos quais
O Anel A é
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde
X1 é etóxi;
X2 é hidrogênio,-O- (C1-C6)alquilas,
-S- (C1-C6)alquilas,
- (C1-C6)alquilas, ou
-CF3, e
Z e Y são ambos nitrogênio;
V1 e V2 são -Cl;
R é
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde
R1 é oxo,
-C(O) -(C1-6)alquila,
-C(O) -dimetila isoxazol,-S(O)2-(C1-C6)alquilas, ou
- (C1-C6)alquilas, não substituídas ou substituídas uma vez por-OH,
-S(O)2- (C1-C6)alquilas,
-C(O) -morfolina,
-C(O) -N[(C1-C6)alquil]2, onde cada alquila é, de forma independente, nãosubstituída ou é substituída uma vez por ciano ou metóxi,
-C(O) -NH- (C1-C6)alquilas, onde a alquila não é substituída ou é substituídauma vez por metóxi,
-C(O)-NH2,
-C(O)-N(C1-C4alquil)(C1-C4alcóxi), ou
-NH-S(O)2-(C1-C6)alquilas, e
η = 1; e
sais farmaeeuticamente aceitáveis do mesmo.São, por exemplo, compostos especialmente preferidos:
cis-4- [(4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona,
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamida,cloridrato decis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona,cloridrato decis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -1 -morfolina-4-il-etanona,cloridrato decis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona,cloridrato decis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona,
cloridrato decis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona,
cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona,
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -N,N-dimetil-acetamida,
cis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4-(2-metanossulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona,
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona,
cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona,
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -N,N-dimetil-acetamida,
cis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-díhidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metánossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona,
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -1 -morfolina-4-il-etanona,
cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-2-ona,
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamida,
cis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona,
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) *2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona,
cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona hidrocloreto,
cis-2- {4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -Ν,Ν-dimetil-acetamida hidroclore-to,
cis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona hidroclo-reto,
cis-2- {4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -1 -morfolina-4-il-etanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-dimetilamino-piperidina-1-il) -metanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-pirrolidina-1 -il-piperidina-1 -il) -metanona,
cis-1- {4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona,
eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-metil-piperazin-1-il) -metanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -il] - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1 -il] -metanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona,2- {4- [(4S,5R) -2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -1 -morfolina-4-il-etanona,
4- [(4S,5R) -2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazina-2-ona,
cloridrato cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona,cloridrato eis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -il] - [4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-1 -il] -metanona,2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N-terc-butil-acetamida,2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -acetamida,
2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -Ν,Ν-bis- (2-metóxi-etil) -acetamida,2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -N-metóxi-N-metil-acetamida,2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -N-isopropil-N-metil-acetamida,2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -N- (2-metóxi-1 -metil-etil) -acetamida,[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazin-1-il] -metanona,
[(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -il] - (4-etanossulfonil-piperazin-1 -il) -metanona,
N- (2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -etil) -metanosulfonamida,[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -il] - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1 -il] -metanona,[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il]- [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1 -il] -metanona e2-{4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona.
"Quantidade eficaz" significa uma quantidade que é eficientepara a prevenção, alívio ou melhora dos sintomas da doença ou para pro-longar a sobrevivência do sujeito sendo tratado.
"Halogênio" significa fluorina, clorina, bromina ou iodina.
"Hetero-átomo" significa um átomo selecionado de Ν, O e S.
"IC50" se refere à concentração de um composto particular ne-cessária para inibir 50% de uma atividade mensurada específica. O IC5o po-de ser mensurado de várias maneiras, inclusive conforme descrito a seguir
"Alquila" se refere a um hidrocarboneto saturado alifático de ca-deia ramificada ou não. Tal "alquil" consiste preferencialmente de 14 átomosde carbono, mais preferencialmente de 12 e sobre tudo de 8 átomos de car-bono.
"Cicloalquila" se refere a um radical hidrocarboneto cíclico mo·novalente completa ou parcialmente saturado não aromático. São exempla-res preferenciais de grupos cicloalquila a ciclopropila, a ciclobutila, e a ciclo-pentila."Heterociclila de cinco ou seis membros" significa um hidrocar-boneto cíclico com 5 ou 6 membros aromático ou não aromático onde umdos três, preferivelmente um ou dois átomos de carbono são subtituidos porhetero-átomos indepententemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ouenxofre. Os exemplares preferenciais de heterociclila de cinco ou seis mem-bros incluem, mas não são limitados à pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina,imidazol, pirazol, triazol, oxazolidina, isoxazolidina, oxazol, isoxazol, tiazoli-dina, piperidina, piperazina, morfolina e similares.
Grupamentos "alquila inferior" se referem aos grupos C1-C6 al-quilas e incluem a metila, a etila, a propila, a isopropila, a butila, a t-butila, a2-butila, a pentila, a hexila, e os similares. Geralmente, a alquila inferior épreferencialmente uma C1-C4 alquila, e mais preferencialmente uma C1-C3alquila.
"Alcóxi" se refere a -O-alquilas. "Alcóxi inferior" se refere a -Ο-alquilas inferiores.
"Ester farmaceuticamente aceitável" se refere a um composto defórmula I convencionalmente esterifiçado com um grupo carboxila, cujos és-teres retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos de fórmu-la I e são ligados em vivo (no organismo) ao ácido carboxílico correspondente.
As informações a respeito dos ésteres e da utilização dos éste-res para admnistração dos compostos farmacêuticos estão desponíveis emDesign of Prodrugs, Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). Veja também, H. An-sel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems (6th Ed.1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen1 e outros, Textbook of Drug Designand Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais ácidos ousais básicos convencionais que retêm a efetividade e as propriedades bioló-gicas dos compostos da presente invenção e são formados a partir de áci-dos ou bases orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos adequados. Amostras desais de adição de ácidos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicostal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sul-fúrico, o ácido sulfâmico, o ácido fosfórico e o ácido nítrico, assim como a-queles derivados de ácidos orgânicos tal como o ácido p-toluenosulfônic, oácido salicílico, o ácido metanosulfônico, o ácido oxálico.o ácido succínico, oácido cítrico, o ácido málico, o ácido lático, o ácido fumárico, e os similares.
Exemplares de sais básicos incluem aqueles derivados da amônia, do po-tássio, do sódium e de hidróxidos de amônia quaternários, tal como, por e-xemplo, o hidróxido de tetrametilamônia. A mudança química dos compostosfarmacêuticos (ou seja, da droga) em sal é uma técnica bem conhecida pe-los químicos farmacêuticos quando se objetiva a obtenção de melhor estabi-lidade físico-química, higroscopicidade, fluidez e solubilidade nos compostos.Veja, por exemplo, H. Ansel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms e DrugDelivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 e 1456-1457; ou Richard J. Bas-tin e outros, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435.
"Farmaceuticamente aceitável," tal como em veículo farmaceuti-camente aceitável, excipiente farmaceuticamente aceitável, e etc., quer dizerque o composto em particular que irá se admnistrar a um sujeito é farmaco-Iogicamente aceitável e substancialmente não-tóxico.
"Substituído" significa que as substituições podem ocorrer emuma ou mais posições e que, a menos que indicado de forma contrária, ossubstituintes em cada local de substituição são selecionados de forma inde-pendente a partir das opções especificadas.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a quantidade depelo menos um composto designado, que iniba de forma significativa a proli-feração e/ou previna a diferenciação das células tumorais humanas, incluin-do as linhagens celulares tumorais humanas.
Os compostos da presente invenção, conforme aqui exemplifi-cados, demonstram vantajosamente IC50s de cerca de 0,030 uM a cerca de7 uM.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento oucontrole dos distúrbios da proliferação celular, em particular de distúrbiosoncológicas. Esses compostos e formulações contendo os compostos cita-dos podem ser úteis no tratamento ou no controle de tumores sólidos, taiscomo, por exemplo, os tumores de mama, cólon, pulmões e próstata.
A Quantidade terapeuticamente eficaz de um composto em con-formidade com esta invenção significa uma quantidade de composto queseja eficaz na prevenção, no alívio ou na melhora dos sintomas da doençaou no prolongamento do tempo de sobrevivência do sujeito sendo tratado. Adeterminação de uma quantidade terapeuticamente eficaz faz parte das ha-bilidades daqueles versados na técnica.
A quantidade ou a dosagem terapeuticamente eficaz de umcomposto em conformidade com esta invenção pode variar dentro de amploslimites, podendo ser determinada de formas conhecidas na técnica. Tal do-sagem será ajustada em cada caso particular de acordo com fatores especí-ficos, incluindo o(s) composto(s) a ser um administrador, a via de adminis-tração, a condição sendo tratada, assim como das características do pacien-te sendo trastado. Em geral, em caso de admnistração oral ou parenteral aadultos humanos pesando em torno de 70 Kg, uma dosagem diária de cercade 10 mg por 10.000 mg, preferencialmente cerca de 200 mg para mais oumenos 1.000 mg, deve ser apropriada, apesar do limite máximo poder serultrapassado quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada emdose única ou em doses divididas, ou para admnistração parenteral, podeser dada como infusão contínua.
A presente invenção também oferece compostos farmacêuticoscontendo pelo menos um composto de fórmula I, ou sais ou ésteres farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como um veículo ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados se-guindo o esquema 1, onde, a não ser que explicitamente declarado o contrá-rio, todos os substituintes, variáveis, reagentes ou agentes possuem os sig-nificados aqui oferecidos ou são bem conhecidos para aqueles de habilida-des ordinárias na técnica.Esquema 1
<formula>formula see original document page 15</formula>
legenda:
Ring A - Anel A
Phosgene - Fósgeno
R amine group - grupo amina R
Chiral separation - Separação Quiral
A síntese começa com a reação de pareamento do éster 2 coma meso- 1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2- diamina 1 (preparada em confor-midade com o procedimento descrito por Jennerwein, M. e outros Câncerfíes. Clin. OncoL 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt1 E. Chem. Ber.1976, 109, 1-40), usando o trimetilalumínio como catalisador em um solven-te como tolueno com aquecimento no refluxo (Mooumann, A. E. e outros J.Med. Chem. 1990, 33, 614-626). Os ésteres 2 são preparados através dautilização dos procedimentos conhecidos na técnica. O tratamento da imida-zolina 3 com o fósgeno na presença de uma base tal como a trietilaminaproduz o cloreto de carbamoíla racêmico 4. O pareamento do cloreto de car-bamoíla racêmico 4 com os grupos amina R apropriados gera os compostosde fórmula I na condição de misturas racêmicas. Existe uma série de gruposamina R disponíveis comercialmente. Caso se deseje, os grupos amina Rpodem ser preparados usando métodos sintéticos conhecidos na técnica.Processos adequados para a produção destes grupos amina R são ofereci-dos nos exemplos.
Caso se deseja preparar compostos de fórmula I opticamenteativos, os enantiômeros do cloreto de carbamoíla rac-4 pode ser separadousando cromatografia quiral. A fase quiral estacionária R,R-Whelk-O1, dis-ponível através da Regis Technologies, pode ser usada. Através do parea-mento do enantiômero desejado 5A com o grupo amina R adequado é pos-sível obter compostos de fórmula I. farmaceuticamente ativos.
Os compostos de fórmula I opticamente ativos também podemser obtidos pela separação quiral de misturas racêmicas de I. Pode-se utili-zar a fase quiral estacionária Diacel ChiralPak OD ou AD.
A estereoquímica absoluta do enantiômero preferido de I é de-terminada com base na estrutura cristalina de seu complexo com a MDM2humana (Vassilev e outros Science, 2004, 303, 844-848.
Os seguintes exemplos e referências são oferecidos a fim deauxiliar na compreensão da presente invenção, sendo que seu verdadeiroescopo é de fato estabelecido nas reivindicações anexas.
Exemplo 1
cis-4-[(4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazina-2-onaA uma solução de ácido 2-cloronicotínico (5 g, 31,7 mmol, Aldri-ch) em dimetilformamida (50 mL) foram adicionados carbonato de potássio(6,579 g, 47,6 mmol) e iodeto de etila (3,8 mL, 47,7 mmol), respectivamente.A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 d. Água (-50mL) foi adicionada e o produto foi extraído com éter de etila (2 χ 75 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 χ 50 mL) e se-cas sobre sulfato de magnésio anidro. Os sólidos foram filtrados, e o filtratofoi concentrado sob pressão reduzida a fim de produzir o etil éster de ácidocloronicotínico na forma de um óleo amarelo. Este foi, então, dissolvido emetanol (50 mL), adicionando-se etóxido de sódio (17,8 mL, 47,6 mmol, 21%em etanol, Aldrich) de gota em gota. A precipitação ocorreu conforme se a-dicionou o etóxido de sódio. A mistura foi agitada a temperatura ambientepor 12 h. A reação da mistura estava concentrada e o resíduo dividido entrecloreto de metileno (150 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraídacom cloreto de metileno (1 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (1 χ 20 mL) e secas sobre sulfato de magnésioanidro. Os sólidos foram filtrados, e o filtrato foi concentrado a vácuo. O re-síduo foi purificado por cromatografia de dissorção súbita (120 g de silica-gel,10-30% acetato de etila em hexano) para gerar o etil-éster de ácido 2-etoxinicotínico na forma de um óleo alaranjado (4,04 g, 65% de rentabilidadenas duas etapas).
O trimetilalumínio (1,156 mL, 2,312 mmol, solução de 2M emtolueno, Aldrich) foi adicionada ao frasco com uma seringa e resfriada até0°C. A mistura de meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina (650 mg,2,312 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito por Jenner-wein, M. e outros Câncer Res. Clin. Oncoi 1988, 114, 347-58; Vogtle1 F.;Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40) em cerca de 8 mL de toluenofoi adicionado gota a gota dentro de um período de 30 min. Depois que aadição estava completa, o refriamento por imersão foi encerrado, e a misturafoi agitada a temperatura ambiente por 15 min, a 50-60°C por 30 min, e, en-tão, a 80-90°C por mais 30 min. Quando a temperatura foi novamente res-friada para 60°C, adicionou-se a solução de etil-éster de ácido 2-etoxinicotínico (418,9 mg, 2,312 mmol) em tolueno (5 mL). A reação da mis-tura foi aquecida em refluxo por 2 h. A reação da mistura foi, então, resfriadaem banho gelado até 10°C, sendo adicionado uma solução salina de Rochel-le de 1 M (10 mL). O banho gelado foi interrompido, e a mistura bifásica foiagitada vigorosamente por 30 min. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado emexido continuamente ao longo da noite. As camadas foram separadas, e acamada orgânica foi lavada com salmoura (1x) e seca sobre sulfato de mag-nésio anidro. Os sólidos foram filtrados, e o filtrato foi concentrado a vácuopara gerar um óleo amarelo (950 mg). O produto crú foi purificado por cro-matografia de dissorção súbita (40 g, eluído com acetato de etila a 15% emhexano, acetato de etila a 50% em hexano, então em acetato de etila) paragerar o 4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-1 H-imidazol na forma de um sólido branco (481 mg, 51%).
Para uma solução de 4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-1 H-imidazol (475 mg, 1,152 mmol) e trietilamina (321 uL,2,304 mmol) em cloreto de metileno (6 mL) resfriada para 0°C foi adicionadofosfênio (895 uL, 1,728 mmol, 20% de solução em tolueno, Fluka). A reaçãoda mistura foi agitada a 0°C por 30 min então, concentrada para a secagem.O resíduo foi tomado emacetato de etila, e os sólidos foram filtrados. O fil-trado foi concentrada para dar cloreto de 4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilbruto como sólidos amarelos(450mg).
Para uma solução de cloreto 4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila chloride (100 mg, 0,211 mmol)em cloreto metilene (3 mL) a temperatura ambiente foram adicionados trieti-lamina (88 uL) e 2-piperazinona (31,7 mg, 0,317 mmol, Tyger Scientific),respectivamente. A reação da mistura foi agitada a temperatura ambientepor 1 h. A reação foi monitorada por cromatografia de camada fina (silica-gel,15% metanol em acetato de etila). A reação da mistura foi concentrada nasecagem, e o resíduo brutofoi purificado por uma cromatografia líquida dealto desempenho(C18-silica-gel, eluindo com a gradiente de 5-95% acetoni-trila em água) para gerar cis-4- [(4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona como sólido branco (98mg, 86%). HR-MS (ES, m/z) calculado fou C27H26N503Cl2[(M+H)+] 538.1407,observado 538.1408.
Exemplo 2
cis-2- 14- Í4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3Hl) -4.5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazin-1-il} -N.N-dimetil-acetamida
<formula>formula see original document page 19</formula>
4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 1) reagiu com N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (O-akwood Products) para gerar cis-2- {4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamida em um modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES,m/z) calculado por C3IH35N6O3CI2 [(M+H)+] 609.2142, observado 609.2146.
Exemplo 3
cis- [4.5-BÍS- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il]- [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1 -il] -metanona<formula>formula see original document page 20</formula>
Metila vinyl sulfone (1,8 mL, 20,1 mmol) foi adicionada a solução de 1- (terc-butiloxicarbonil)piperazina (1,50 g, 8 mmol) em metanol (84 mL). A reaçãoda mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 h e concentrada a umsólido branco. A purificação do por cromatografia de coluna instantâ-nea(silica-gel, eluindo com 1-5% metanol em metileno) gave 1-terc-butiloxicarbonil-4- (2-metanossulfoniletil)piperazina como um a sólido branco(2,29 g, 95%).
Ácido clorídrico(42 mL, 168 mmol, 4 M em 1,4-dioxane) foi adi-cionado na solução resfriada de 1-terc-butiloxicarbonil-4-(2-metanossulfoniletil)piperazina (2,29 g, 7,8 mmol) em 1,4-dioxane (42 mL). Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite então concentra-do para gerar 1- (2-metanossulfoniletil)piperazina dihidrocloreto como umsólido branco (2,05 g).4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 1) foi reativo com 1- (2-metanossulfoniletil)piperazinadihidrocloreto para gerar eis- [4,5-bis- (4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona em um modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES,m/z) calaculado por C30H34N5O4SCl2 [(M+H)+] 630,1703, observado603,1705.Exemplo 4cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1 -morfolina-4-il-etanona<formula>formula see original document page 21</formula>
4,5- Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 1) foi reagido com 1-morfolina-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) para gerar cis-2- {4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2-(2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona em um modo análogo como descrito no exemplo 1.HR-MS (ES, m/z) calculado fou C33H37N6O4CI2 [(M+H)+] 651,2248, observa-do 651,2250.
Exemplo 5
cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazina-2-ona
<formula>formula see original document page 21</formula>
Acido 4-Hidróxi-2-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (1g, 4,828mmol, Oakwood Products) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL) e car-bonato de potássio (1,668 g, 12,070 mmol) foi adicionado. Depois de mexera temperatura ambiente por 15 min, iodoetano (0,966 mL, 12070 mmol) foiadicionado e a reação da mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 d.Água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (2x). Ascamadas orgânicas foram lavadas com água (1x), salmoura (1x) e secossobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados, e o filtrato foi con-centrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatorgrafia de coluna ins-tantânea (silica-gel, eluindo com um gradiente de 5-50% acetato de etila emhexanos) para gerar etil éster de ácido 4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico etila éster (852 mg, 67%).
Etil éster 4-Etóxi-2-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico éster foireagido com meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina em um modoanálogo como descrito no exemplo 1 para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil)-2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1 H-imidazol. HR-MS(ES, m/z) calculado por C22H18N4OF3CI2 [(M+H)+] 481,0805, observado481,0806.
Usando o procedimento como descrito no exemplo 1, cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1/-/-imidazol foi reagido com fosfênio para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2-(4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila. O clo-reto de carbonila foi, então, acoplado com 2-piperazinona para gerar cis-4-[4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona. HR-MS (ES, m/z) calculado porC27H24N6O3F3Cl2 [(M+H)+] 607,1234, observado 607,1231.
Exemplo 6
cis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanossulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 22</formula>
Cloreto cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonila (exemplo 5) foi reagido comdicloridrato 1- (2-metanossulfoniletil)piperazina (exemplo 3) para gerar cis-[4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona em ummodo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado porC30H32N6O4SF3Cl2 [(M+H)+] 699,1530, observado 699,1533.Exemplo 7
cis-2- (4- Í4,5-Bis- (4-cloro-fenil)-2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazin-1 -il) -1 -morfolina-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 23</formula>
Cloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 5) foireagido com 1-morfolina-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products)para gerar cis-2- {4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona em um modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES,m/z) calculado por C33H35N7O4F3CI2 [(M+H)+] 720,2074, observado 720,2075.
Exemplo 8
cis-4- [4,5-BÍS- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazina-2-ona
<formula>formula see original document page 23</formula>
Para uma solução de 4-cloro-5-pirimidina carboxilato de etila (5 g,21,488 mmol, Aldrich) em etanol (50 mL) foi adicionado etóxido de sódio go-ta a gota (12 mL, 32,232 mmol, 21% de solução em etanol, Aldrich). A preci-pitação ocorreu conforme se adicionou o etóxido de sódio. A reação da mis-tura foi agitada a temperatura ambiente por 12 h. A reação da mistura foi,então, aquecida a ~60°C por 2 h. A reação da mistura foi diluída com acetatode etila, lavada com água, salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio.Os sólidos foram filtrados e o filtrato foi concentrado a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de dissorção súbita (120 g de silica-gel, gradien-te de 10-50% acetato de etila em hexano) para gerar 2,4-dietóxi-pirimidina-5-carboxílico etila éster do ácido (1,679 g) e 4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico etila éster (1,764 g).
Etila éster 2,4- Dietóxi-pirimidina-5-carboxílico foi reagido commeso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina em um modo análogo comodescrito no exemplo 1 para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1 /-/-imidazol. HR-MS (ES, m/z) calculadopor C23H23N4O2CI2 [(M+H)+] 457,1193, observado 457,1193.
Usando o procedimento como descrito no exemplo 1, cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1 H-imidazol foireagido com fosfênio para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila. O cloreto de carbonila foi,então, acoplado com 2-piperazinona (Alfa) para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona. HR-MS (ES, m/z) calculado por C28H29N6O4CI2 [(M+H)+]583,1622, observado 583,1621.
Exemplo 9
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamida
<formula>formula see original document page 24</formula>
Cloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 8) foi reagido com N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (Oakwood Products) para gerar cis-2- {4-[4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamida em um modo análogo comodescrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado por C32H37N7O4CI2[(M+H)+] 654,2357, observado 654,2355.
Exemplo 10
eis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-ill - Í4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-ill -metanona
<formula>formula see original document page 25</formula>
Cloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 8) foi reagido com dicloridrato1 - (2-metanossulfoniletil) -piperazina (exemplo 3) para gerar eis- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona em um modo análogo comodescrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado por C31H37N6O5SCI2[(M+H)+] 675,1918, observado 675,1914.
Exemplo 11
cis-2- (4- r4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2.4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro-imidazol-l-carbonill -piperazin-1-il) -1-morfolina-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 25</formula>
Cloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietòxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 8) foi reagido com 1-morfolina-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) para gerar cis-2-{4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona em um modo análogocomo descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado por C34H40N7O5CI2[(M+H)+] 696,2463, observado 696,2463.Exemplo 12
cis-4- f4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazina-2-ona
<formula>formula see original document page 26</formula>Etila éster do ácido 4-Etóxi-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (exemplo 8) foi reagido com meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina em um modo análogo como descrito no exemplo 1 para gerarçis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-sulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1H-imidazol. HR-MS (ES, m/z) calculado por C22H2IN4OSCI2 [(M+H)+]459,0808, observado 459,0808.
Usando o procedimento como descrito no exemplo 1, cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1 H-imidazol foi reagido com fosfênio para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2-(4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila. O clo-reto de carbonila foi, então, acoplado com2-piperazinona (Alfa) para gerarcis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona. HR-MS (ES, m/z) calculadopor C27H27N6O3SCI2 [(M+H)+] 585,1237, observado 585,1236.Exemplo 13cis-2-14- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazin-1 -il) -N.N-dimetil-acetamida<formula>formula see original document page 27</formula>
Cloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 12) foireagido com N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (Oakwood Products) pa-ra gerar cis-2- {4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamidaem um modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calcu-lado por C3IH36N7O3SCI2 [(Mh-H)-] 656,1972, observado 656,1973.
Exemplo 14
eis- Í4.5-BÍS- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro_imidazol-1-il-[4-(2- metanossulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanoma
<formula>formula see original document page 27</formula>
Cloreto cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 12) foi reagido com1- (2-metanossulfoniletil) -piperazina dihidrocloreto (exemplo 3) para gerareis- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanonaem um modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calcu-lado por C30H35N6O4S2CI2 [(M+H)+] 677,1533, observado 677,1532.
Exemplo 15
cis-2- (4- [4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazin-1 -il) -1 -morfolina-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 28</formula>
Cloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 12) foireagido com 1-morfolina-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products)para gerar cis-2- {4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfo!ina-4-il-etanona em um modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES,m/z) calculado por C33H38N7O4SCl2 [(M+H)+] 698,2078, observado 698,2078.
Exemplo 16
cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazina-2-ona
<formula>formula see original document page 28</formula>
Etil éster de ácido 4-Etóxi-2-metil-pirimidina-5-carboxílico (prepa-rado de acordo com os procedimentos descritos por Baxter, R. L. e outros J.Chem. Soe. Perkin Trans. / 1990, 2963-2966 e Dostert, P. e outros Eur. J.Med. Chem. 1982, 17, 437-444) foi reagido com meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina em um modo análogo como descrito no exemplo 1 paragerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1H-imidazol. HR-MS (ES, m/z) calculado por C22H2IN4OSCl2 [(M+H)+]459,0808, observado 459,0808.
Usando o procedimento como descrito no exemplo 1, cis-4-[4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-1H-imidazolfoi reagido com fosfênio para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila. O cloreto de carbonilafoi, então, acoplado com2-piperazinona (Alfa) para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona. HR-MS (ES, m/z) calculado por C27H2TN6O3Cl2 [(M+H)+]553,1516, observado 553,1515.
Exemplo 17
cis-2- (4- [4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il) -N.N-dimetil-acetamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 16) foi reagido com N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (Oakwood Products) para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2-(4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il}-N.N-dimetil-acetamida em um modo análogo como descrito no exemplo 1.HR-MS (ES, m/z) calculado por C3IH36N7O3Cl2 [(M+H)+] 624,2251, observa-do 624,2253.
Exemplo 18
cis- [4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1 -il] -metanona<formula>formula see original document page 30</formula>
Cloreto cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 16) foi reagido com1- (2-metanossulfonil-etil)piperazina dihidrocloreto (exemplo 3) para gerareis- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidãzol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona em ummodo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado porC30H34N6O4SCl2 [(M+H)+] 645,1812, observado 645,1814.
Exemplo 19
cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4.5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -1 -morfolina-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 30</formula>
Cloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 16) foi reagido com1 -morfolina-4-il-2-piperazin-1 -il-etanona (Oakwood Products) para gerar cis-2- {4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona em um modoanálogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado porC33H38N7O4Cl2 [(M+H)+] 666,2357, observado 666,2358.
Exemplo 20cis-4- Γ2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4.5-bis- (4-cloro-fenil) -4.5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazina-2-ona hidrocloreto
<formula>formula see original document page 31</formula>
"Uma solução de etil éster do ácido 4-hidróxi-2-terc-butil-pirimidina-5-carboxílico (3 g, 13.377 mmol, preparado em um modo análogocomo descrito pela preparação de etila Ester do ácido 2-etil-4-hidróxi-pirimidina-5-carboxílico, Dostert, P. e outros Eur. J. Med. Chem. 1982, 17,437-444) em dimetilformamida (10 mL) foi adicionado lentamente na para osuspensão de hidreto de sódio (800 mg, 60% em óleo mineral oil, Aldrich)em dimetilformamida resfriada a 0°C. Depois da adição foi, o banho de gelo-foi removido e a reação da mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2h. A reação da mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 h então res-friada bruscamente com solução saturada. Foi extraído com acetato de etila(2x). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (1x), secado oversulfato de sódio anidro e concentrado. A purificação da resíduo bruto porcromatorgrafia de coluna instantânea (120 g de silica-gel, eluindo com a gra-diente de 5-60% acetato de etila em hexano gave 4-etóxi-2-terc-butil-pirimidina-5-carboxílico etila éster (1.12 g, 30%).
Etil éster do ácido 2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidina-5-carboxílico etila éster foireagido com meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina em um modoanálogo como descrito no exemplo 1 para gerar cis-4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-1H-imidazol. HR-MS(ES, m/z) calculado por C22H21N4OSCI2 [(M+H)+] 459,0808, observado459,0808.
Usando o procedimento como descrito no exemplo 1, cis-4- [2-(2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-1/-/-imidazol foi reagido com fosfênio para gerar cloreto de cis-4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila.O cloreto de carbonila foi, então, acoplado com 2-piperazinona (Alfa) paragerar cis-4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona hidrocloreto. HR-MS (ES, m/z)calculado por C30H33N6O3CI2 [(M+H)+] 595,1986, observado 595,1985.
Exemplo 21Cloridrato de cis-2- (4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil1 -piperazin-1-il) -N,N-dimetil-acetamidahidrocloreto
<formula>formula see original document page 32</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido comN,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (Oakwood Products) para gerar clore-to de cis-2- {4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -Ν,Ν-dimetil-acetamida em ummodo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado porC34H42N7O3CI2 [(M+H)+] 666,2721, observado 666,2721.
Exemplo 22Cloreto de eis- Γ2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-in - f4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-ill -metanona hidrocloreto
<formula>formula see original document page 32</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido com 1- (2-metanossulfonil-etil)piperazina dihidrocloreto (exemplo 3) para gerar eis- [2-(2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona hidrocloreto emum modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculadopor C33H4IN6O4SCI2 [(M+H)+] 687,2282, observado 687,2286.
Exemplo 23
cis-2- (4- Γ2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4.5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazin-1 -il) -1 -morfolina-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido com1-morfolina-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) para gerar cis-
2- {4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona em ummodo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado porC36H44N7O4CI2 [(M+H)+] 708,2827, observado 708,2830.
Exemplo 24
cis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4.5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-ill - (4-dimetilamino-piperidina-1-il) -metanona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido 4-dimetilamino-piperidina (AIdrich) para gerar eis- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-dimetilamino-piperidina-1-il) -metanona em um modo análogo como descritono exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado por C33H4IN6O2CI2 [(M+H)+]623,2663, observado 623,2665.
Exemplo 25
cis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidina-1-il-piperidina-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 34</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido com4-pirrolidina-1 -il-piperidina (AIdrich) para gerar eis- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidina-1 -il-piperidina-1 -il) -metanona em um modo análogo como descrito no exem-plo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado por C35H42N6O2CI2 [(M+H)+] 649,2819, ob-servado 649,2822.
Exemplo 26
cis-1- 14- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazin-1-il) -etanona
<formula>formula see original document page 34</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido com1-acetyl-piperazina (AIdrich) para gerar cis-1- {4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona em um modo análogo como descrito no exemplo 1.HR-MS (ES, m/z) calculado por C32H37N6O3CI2 [(M+H)+] 623,2299, observa-do 623,2303.
Exemplo 27
cis- [2-(2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il)-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il) -metanona
<formula>formula see original document page 35</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido com1-metil-piperazina (AIdrich) para gerar eis- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-metil-piperazin-1-il) -metanona em um modo análogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES,m/z) calculado por C32H37N6O2CI2 [(M+H)+] 595,2350, observado 595,2351.
Exemplo 28
cis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-l-ill - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona
<formula>formula see original document page 35</formula>
Dicloridrato de 1- (3-Metanosulfonil-propil) -piperazina foi prepa-rado do 1 -terc-butiloxicarbonil-piperazina e 3-metanossulfonil-propil éster doácido metaossulfônico (prepared accouding to Baerlocher, F.J. e outros Aust.J. Chem. 1999, 52, 167-172) em um modo análogo como descrito pela pre-paração de dicloridrato de N- (2-metóxi-1-metil-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida (exemplo 40).
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido com1 - (3-metanossulfonil-propil) -piperazina dihidrocloreto para gerar eis- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona em um modo a-nálogo como descrito no exemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado porC34H43N6O4SCI2 [(M+H)+] 701,2438, observado 701,2439.
Exemplo 29
cis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-in - Γ4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-1-ill -metanona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Cloreto de cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 20) foi reagido com2-piperazina-1-il-etanol (AIdrich) para gerar eis- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona em um modo análogo como descrito no e-xemplo 1. HR-MS (ES, m/z) calculado por C32H39N6O3CI2 [(M+H)+] 625,2455,observado 625,2457.
Exemplo 30
2- (4-[(4S,5R) -2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazin-1 -il) -1 -morfolina-4-il-etanona<formula>formula see original document page 37</formula>O anantiômetos de cis-2- {4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il)-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona (exemplo 23) foram separados por cromatografia qui-ral usando um ChiraIPak OD column. Eluent: 60% etanol em hexano. O pri-meiro pico que sai da colunaé o cloreto enantiomer, 2- {4- [(4S,5R) -2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona. LR-MS: 708,0 [(M+H)+]Exemplo 31
4- Í(4S.5R) -2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4.5-bis- (4-cloro-fenil) -4.5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazina-2-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
O anantiômetos de cis-4- [2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona (e-xemplo 20) foram separados por cromatografia quiral usando um ChiraIPakOD column. Eluent: 60% etanol em hexano. O primeiro pico que sai da colu-15 naé o cloreto enantiomer, 4- [(4S,5R) -2- (2-terc-butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona. LR-MS: 595,2 [(M+H)+]Exemplo 32
cis-4- f4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4.6-dietóxi-piridina-3-il) -4.5-dihidro-20 imidazol-1-carbonill -piperazina-2-ona hidrocloreto<formula>formula see original document page 38</formula>
2,4-Dietóxi-5-carbetoxipiridinae (preparado por 2,4-dicloro-5-carbetoxipiridínae e sodium etóxi sódio usando o procedimento descrito porNesnow, S. e outros J. Med. Chem. 1973, 16, 524) foi reagido com meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina em um modo análogo como descri-to no exemplo 1 para gerar cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
Usando o procedimento como descrito no exemplo 1, cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-1 H-imidazol foireagido com fosfênio para gerar cloreto cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila. O cloreto de carbonilafoi então acoplado com 2-piperazinona (Alfa) para gerar cloridrato cis-4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazoM-carbonil] -piperazina-2-ona.
Exemplo 33
cis- [4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-ill - [4- (2-hidróxi-etil) -Diperazin-l-ill -metanona hidrocloreto
<formula>formula see original document page 38</formula>
Cloridrato de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 32) foi reagido com 2-piperazina-1-il-etanol (AIdrich) para gerar eis- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona hidrocloreto em um modo análogo como descrito no exemplo 1.
Exemplo 342- (4- K4S.5R) -4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazin-1-il) -N-terc-butil-acetamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Cloridrato de N- terc-butil-2-piperazin-1-il-acetamida dihidroclore-to foi preparado por 1 -terc-butiloxicarbonil-piperazina, cloroacetil cloreto e N-terc-butilamina em um modo análogo como descrito para a preparação do N-(2-metóxi-1-metil-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida dihidrocloreto (exemplo 40).
Etil éster do ácido 3- etóxi-tiofene-2-carboxílico etila éster (pre-pared from 3-hidróxi-tiofene-2-carboxílico ácido) foi reagido com meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etano-1,2-diamina em um modo análogo como descrito noexemplo 1 para gerar cis-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-1H-imidazol.
Usando o procedimento como descrito no exemplo 1, cis-4,5-bis-(4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-1 /-/-imidazol foi reagido comfosfênio para gerar cis-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila. Os enantiômeros do cloreto de cis-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila foram se-parados por cromatografia quiral usando um coluna de mola(50 mm χ 70 cm)empacotada com R1R-WheIk-OI spherical Kromasil silica-gel (Regis Techno-logies, eluent: 30% cloreto de metileno em hexano, flowrate: 85 mL/min) pa-ra gerar o cloreto 2- {4- [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila .
Cloreto de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dihidrocloreto deN-terc-butil-2-piperazin-1-il-acetamida para gerar 2- {4- [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1 -il} -N-terc-butil-acetamida em um modo análogo como descrito no exemplo1. LR-MS: 642.3 [(M+H)+]
Exemplo 35
2- (4- r(4S,5R) -4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazin-1-il) -acetamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
Cloridrato de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com 2-piperazin-1-il-acetamida hidrocloreto (Matrix) para gerar 2- {4- [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -acetamida em um modo análogo como descrito no exemplo 1.LR-MS: 586,2 [(M+H)+]
Exemplo 36
2- (4- K4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenin -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazin-1-il) -Ν,Ν-bis- (2-metóxi-etil) -acetamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
Dicloreto de Λ/,/V-Bis- (2-metóxi-etil) -2-piperazin-1-il-acetamidadihidrocloreto foi preparado por 1-terc-butiloxicarbonil-piperazina, cloroacetilcloreto e dicloridrato de Ν,Ν-bis- (2-metóxi-etil)amina em um modo análogocomo descrito para a preparação do N- (2-metóxi-1 -metil-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida dihidrocloreto (exemplo 40).
Cloreto de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido comΝ,N-bis- (2-metóxi-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida dihidrocloreto para gerar2- {4- [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -Ν,Ν-bis- (2-metóxi-etil) -acetamida emum modo análogo como descrito no exemplo 1. LR-MS: 702,3 [(M+H)+]
Exemplo 37
2- (4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -il} -N-metóxi-N-metil-acetamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Dicloridrato de N- Metóxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida dihi-drocloreto foi preparado por 1-terc-butiloxicarbonil-piperazina, cloroacetil clo-reto e N-metóxi-N-metilamina em um modo análogo como descrito para apreparação do N- (2-metóxi-1-metil-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida dihidro-cloreto (exemplo 40).
Cloridrato de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido comdicloridrato N-metóxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida para gerar 2- {4-[(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N-metóxi-N-metil-acetamida em um modo análo-go como descrito no exemplo 1. LR-MS: 630,3 [(M+H)+].
Exemplo 38
2- (4- T(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonill -piperazin-1 -il) -N-isopropil-N-metil-acetamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Dicloridrato de N- lsopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida foipreparado por 1-terc-butiloxicarbonil-piperazina, cloroacetil cloreto e N-isopropil-N-metilamina em um modo análogo como descrito para a prepara-ção dicloridrato do N- (2-metóxi-1-metil-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida (e-xemplo 40).
Cloreto de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etoxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com N-isopropil-/V-metil-2-piperazin-1-il-acetamida dihidrocloreto para gerar 2- {4-[(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N-isopropil-N-metil-acetamida em um modo aná-logo como descrito no exemplo 1. LR-MS: 642,3 [(M+H)+].
Exemplo 39
2- (4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carboniH -piperazin-1-il) -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Dicloridrato de N- (2-Ciano-etil) -N-metil-2-piperazin-1-ilacetamida foi preparado por 1-terc-butiloxicarbonil-piperazina, cloroacetilcloreto e N- (2-cianoetil) -N-metilamina em um modo análogo como descritopara a preparação do dicloridrato N- (2-metóxi-1-metil-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida (exemplo 40).
Cloreto de 2- {4 [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etoxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com N-(2-ciano-etil) -A/-metil-2-piperazin-1-il-acetamida dihidrocloreto para gerar 2-{4- [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida emum modo análogo como descrito no exemplo 1. LR-MS: 653.2 [(M+H)+].
Exemplo 40
cis-2- (4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazin-1-il) -N- (2-metóxi-1-metil-etin -acetamida<formula>formula see original document page 43</formula>
2-Metóxi-1-metil-etilamina (15 mmol, 1.15 eq) e diisopropiletila-mina (17 mmol, 1.3 eq) foram diluídos com cloreto de metileno para chegarao volume total de 8 mL. A solução de amina foi adicionada em porções viaseringa a uma solução de cloroacetil cloreto (13 mmol) em cloreto de metile-no (10 mL) resfriada para aproximadamente -40°C em um frasco de 40 mLvedado. A reação da mistura foi misturada por 1 h em uma temperatura re-duzida. A solução foi então feita acídica com 1N clorídrico ácido e então dilu-ída com 10 mL de cloreto de metileno. O frascofoi agitado e centrifugado. Acamada orgânica foi transferida para 40 mL vials e concentrado a vácuo. Oresíduo (1,69 g, 10,21 mmol) foi diluído com 10 mL de dimetilformamida.Terc-butila éster do ácido piperazina-1-carboxílico (8,67 mmol, 0,85 eq) ediisopropiletilamina (13,27 mmol, 1,3 eq) foram adicionados. A reação damistura foi sacudida a 65°C durante a noite e concentrada a vácuo. The re-síduo bruto foi dissolvido em 10 mL de dioxane e 10 mL de 4M clorídrico á-cido em dioxane.
A solução foi sacudida durante a noite a temperatura ambienteentão centrifugada. O sobrenadante foi removido, e os sólidos remanescen-tesforam sacudidos com hexano então, centrifugados. O sobrenadante foiremovido, e the solids foram coletados e secos a vácuo para gerar N- (2-metóxi-1-metiletil) -2-piperazin-1-il-acetamida dihidrocloreto. LR-MS: 216,4[(M+H η
Cloreto de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com N-(2-metóxi-1-metiletil) -2-piperazin-1-il-acetamida dihidrocloreto para gerarcis-2- {4- [4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1 -il} -N- (2-metóxi-1 -metil-etil) -acetamida em um modoanálogo como descrito no exemplo 1. LR-MS: 658,2 [(M+H)+].
Exemplo 41[(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-ill - f4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazin-1-ill -metanona
<formula>formula see original document page 44</formula>
A solução de 1-terc-butiloxicarbonil-piperazina (4,581 mmol, 0,9eq) e diisopropiletilamina (5,09 mmol, 1,0 eq) em cloreto de metileno (5 mL)foi adicionado para um 40 mL vial. 3,5-Dimetil-isoxazol-4-carbonila (5,09mmol, 1,0 eq) foi adicionado para o vial e a reação foi sacudida durante anoite a temperatura ambiente. Quando a reação estava completa, foi diluídacom cloreto de metileno (5 mL) e lavada com 4 mL de 1N clorídrico ácidofollowed by 4 mL de 10% carbonato de potássio. A camada orgânica foi con-centrado a vácuo. The resíduo bruto foi dissolvido em 5 mL de dioxane e 5mL de 4M clorídrico ácido em dioxane. A reação da mistura foi sacudida du-rante a noite a temperatura ambiente e então centrifugada. O sobrenadantefoi removido e o remaining solid foi sacudido com hexano então centrifugado.O sobrenadante foi removido e, e the solids foram coletados e secos a vácuopara gerar (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona. LR-MS: 210,2[(Μ+ΗΠ.
2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona para gerar [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazin-1-il] -metanona em um modo análogo comodescrito no exemplo 1. LR-MS: 652,2 [(M+H)+],
Exemplo 42[(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-ill - (4-etanossulfonil-piperazin-1-il) -metanona<formula>formula see original document page 45</formula>
Etanossulfonil-piperazina foi preparado por 1-terc-butiloxicarbonil-piperazina e etilsulfonil em um modo análogo como descritopara a preparação do (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona emexemplo 41.
Cloreto de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com 1-etanossulfonil-piperazina para gerar [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-etanossulfonil-piperazin-1-il) -metanona em um modo análogo como descrito no exemplo 1. LR-MS: 621,2[(M+H)+]
Exemplo 43
N- (2- (4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-carbonill -piperazin-1-il) -etil) -metanosulfonamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Cloreto de metanosulfonil (0.7 mL, 9.0 mmol) foi adicionada umasolução resfriada de 4- (2-amino-etil) -piperazina-1-carboxílico ferc-butilaéster (1,33 g, 5,8 mmol) em piridinae (25.0 mL). A reação foi agitada por 12h e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso e cloreto de metileno. A faseorgânica foi lavada com 1M clorídrico ácido, bicarbonato de sódio, salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado. A purificação doresíduo bruto por cromatografia de dissorção súbita over silica-gel using 0-5% metanol em cloreto de metileno gave 4- (2-metanosulfonilamino-etil) -piperazina-1-carboxílico ferc-butila éster (0,70 g, 70%).Para uma solução resfriada de 4- (2-metanosulfonilamino-etil) -piperazina-1-carboxílico íerc-butila éster (0,64 g, 0,2 mmol) em dioxane (20mL) foi adicionado clorídrico ácido (4M em dioxane, 10 mL) e a reação foiagitada a temperatura ambiente por 12 h e concentrada para gerar N- (2-metanossulfoniletil) -piperazina dihidrocloreto como um sólido branco (0,55 g,95%).
2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com N- (2-metanossulfoniletil) -piperazina dihidrocloreto para gerar N- (2- {4- [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il} -etil) -metanosulfonamida em um modo análogo como descri-to no exemplo 1. LR-MS: 650,1 [(M+H)+],
Exemplo 44
[(4S.5R) -4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Cloreto de 2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 34) foi reagido com 1-(3-metanossulfonil-propil) -piperazina (exemplo 28) para gerar [(4S,5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona em um modo análogo co-mo descrito no exemplo 1. LR-MS: 649,2 [(M+H)"1"].
Exemplo 45
[(4S.5R) -4.5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4.5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloreto de 2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila foi reagido with 1- (2-metanossulfoniletil)piperazina (exemplo 3) para gerar [(4S.5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiõfen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona em um modo análogo comodescrito no exemplo 1. LR-MS: 635,1 [(M+H)+].
Exemplo 46
2- (4-[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il) -1 -morfolina-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloreto de 2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonila (exemplo 28) foi reagido com 1-morfolina-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwoõd Products) para gerar 2- {4-[(4S.5R) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona em um modo análogocomo descrito no exemplo 1. LR-MS: 656,3 [(M+H)+].
Exemplo 47
Ensaio de Atividade
A habilidade dos compostos para inibir a intereção entre p53 eProteína MDM2s foi medida por um ensaio HTRF (fluorescência homgêneatempo resolvida) em que o MDM2 GST-marcado recombinante liga-se a umpeptídeo que a assemelha-se à região de interação MDM2 de p53 (Biotinila-do na sua porção terminal N) é registrada pelo FRET (transferência resso-nante de energia de fluorescência) entre Europium (Eu) -rotulada anti-GST estreptavidin-conjugated Allophycocyanin (APC).
O teste é realizado em uma placa escura de fundo chato com384 poços (costar) em um volume total de 40 μL contendo: 90 nM de peptí-deo biotinilado, 160 ng/mL de GST (perkinelmerwallac), 0,2% de albuminade soro bovino (BSA), 1 mM de ditiotreitol (DTT) e 20 mM de tampão tris-borato salino (TBS) como a seguir: 10 uL de GST-MDM2 (640 ng/mL wou-king solution) em reação buffer to each well. Adicione 10 uL diluted com-pounds (1:5 dilution em reaction buffer) to each well, misture by shaking. A-dicione 20 uL biotinylated p53 peptide (180 nM wouking solution) em reaçãobuffer to each well e mix on shaker. Incube a 37°C por 1 h. Adicione 20 uLstreptavidin-APC e Eu-anti-GST antibody mixture (6 nM Eu-anti-GST e 60nM streptavidin-APC wouking solution) em TBS buffer com 0.2% BSA, sacu-da a temperatura ambiente por 30 minutes e read using a TRF-capable platereader at 665 e 615 nm (Victou 5, Perkin EImerWaIIac). Se não especificado,e os reagents forem purchased from Sigma Chemical Co.
IC50S mostando as atividades biólogicas que applies to compounds of thesubject matter of esta invenção ranges de cerca de 0.030 uM para cerca de7 uM. Datas específicas para alguns exemplos are as follows:
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Claims (19)
1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 49</formula>e os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ondeo Anel A é:<formula>formula see original document page 49</formula>X1 é selecionado a partir do grupo cosistindo dealcóxi inferior, ealcóxi inferior substituído por trifluorometila ou fluorina;X2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio,tioalquila,alquila inferior,alcóxi inferior,morfolina, e- NX3X4;X3 e X4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoemhidrogênio,alquila inferior,alquila inferior substituída por alcóxi inferior ou ciano, ealcóxi inferior;Y e Z são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoem:carbono, enitrogênio;V1 e V2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoemhalogênio,ciano, eacetileno;R é selecionado a partir do grupo consistindo empiperidinila substituída por heterociclila de cinco ou seis membros,piperidinila substituída por - NX3X4, e<formula>formula see original document page 50</formula>onden = 1 ou 2,R1 pode ser um ou mais substituíntes selecionados a partir do grupo consis-tindo emhidrogênio,oxo,alquila inferior substituída por R2,-C(O)R3, e-SO2- alquila inferior;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,trifluorometila,-ciano,-NH-SO2- alquila inferior,-NH-C(O) - alquila inferior,-C(O) - alquila inferior,-C(O)R4,-C(O) -NX3X4,-SO2- alquila inferior,-SO2- NX3X4,R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emheterociclila de cinco membros,alquila inferior,alcóxi inferior, ealquila inferior substituída por alcóxi inferior eR4 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,morfolina, e-NX3X4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual os doishidrogênios do anel da imidazolina estão em confuguração eis um em rela-ção ao outro.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual V1 e V2são selecionados dentre -Cl ou -Br.
4. O composto de acordo com a reivindicação 3, no qual X1 éselecionado dentre etóxi, isopropóxi, -OCH2CF3 ou -OCH2CH2F.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, no qual X2 é meti-la, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, tiometila, morfolina e -NX3X4.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual R é pipe-razinila substituída por oxo ou alquila inferior substituída por R2 onde R2 éSO2-alquila inferior ou -C(O)R4.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ondeo Anel A<formula>formula see original document page 51</formula>ondeX1 é etóxi;X2 é hidrogênio,-O-(C1-C6)alquila,-S- (C1-C6)alquila,- (C1-C6)alquila, ou-CF3, eZeY são ambos nitrogênio;V1 e V2 são -Cl;Ré<formula>formula see original document page 52</formula>ondeR1 é oxo,-C(O)-(C1-6)alquila,-C(O) - dimetil isoxazol,-S(O)2- (C1-C6) alquila, ou- (C1-C6) alquila, a qual não é substituída ou é substituída umavez por-OH,-S(O)2-(C1-C6) alquila,-C(O) - morfolina,-C(O) -N[(C1-C6) alquil]2, onde cada alquila é, de fouma inde-pendente, não substituída ou é substituída uma vez por ciano ou metóxi,-C(O) -NH- (C1-C6) alquila, onde a alquila não é substituída ou é substituídauma vez por metóxi,-C(O) -NH2,-C(O) -N(C1 -C4alquil)(C1 -C4alcóxi), ou-NH-S(O)2- (C1-C6) alquila, eη = 1; esais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Composto selecionado a partir do grupo consistindo emcis-4- [(4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro- imidazol-1-carbonil] - piperazina-2-ona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5- dihidro- imida-zol-1-carbonil] - piperazin-1-il} -Ν,Ν-dimetil- acetamida,eis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro- imidazol-1-il]- [4- (2-metanossulfonil-etil) - piperazin-1-il] - metanona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etóxi-piridina-3-il) - 4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] - piperazin-1 -il} -1 -morfolina-4-il-etanona,cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) - 4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] - piperazina-2-ona,eis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) - piperazin-1-il] - metanona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-trifluorometil-pirimidin-5-il) --4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} - 1-morfolina-4-il- etanona,cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] - piperazina-2-ona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] - piperazin-1 -il} -N,N- dimetil-acetamida,eis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro- imida-zol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] - metanona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (2,4-dietóxi-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] - piperazin-1-il} -1-morfolina- 4-il-etanona,cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) - 4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] - piperazina-2-ona ecis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1- carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamida.
9. Composto selecionado a partir do grupo consistindo emeis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] - metanona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1-il} -1- morfolina-4-il-etanona,cis-4- [4,5-Bis- ( 4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] - piperazina-2-ona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 - carbonil] -piperazin-1 -il} - Ν,Ν-dimetil- acetamida,eis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro- imi-dazol-1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) - piperazin-1-il] - metanona,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4-etóxi-2-metil-pirimidin-5-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il -etanona,Cloridrato de cis-4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona,Cloridrato de cis-2- {4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -Ν,Ν-dimetil -acetamida,Cloridrato de eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil)-4,5-dihidro- imidazol-1-ίΙ] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] - meta-nona,cis-2- {4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il- etanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis - (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-dimetilamino-piperidina-1-il) -metanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-pirrolidina-1-il-piperidina-1-il) - metanona ecis-1- {4- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona.
10. Composto selecionado a partir do grupo consistindo emeis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -il] - (4-metil-piperazin-1-il) -metanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona,eis- [2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona,2- {4- [(4S,5R) -2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) --4,5-dihidro-imidazol-l -carbonil] -piperazin-1 -il} -1 -morfolina-4-il-etanona,-4- [(4S,5R) -2- (2-terc-Butil-4-etóxi-pirimidin-5-il) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-l -carbonil] -piperazina-2-ona,hidrocloreto de cis-4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-2-ona,hidrocloreto de eis- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (4,6-dietóxi-piridina-3-il) -4,5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-hidróxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona,-2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -N-terc-butil-acetamida,-2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -acetamida,-2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -Ν,Ν-bis- (2-metóxi-etil) -acetamida,-2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis - (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-1 -il} -N-metóxi-N -metil-acetamida,-2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis - (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-l -carbonil] -piperazin-1 -il} -N-isopropil-N-metil-acetamida,-2- {4- [(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida,cis-2- {4- [4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol--1-carbonil] -piperazin-1-il} -N- (2-metóxi-1-metil-etil) -acetamida e[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol--1-il] - [4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazin-1-il] -metanona.
11. composto selecionado a partir do grupo consistindo em[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol--1 -il] - (4-etanossulfonil-piperazin-1 -il) -metanona,N- (2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -etil) -metanosulfonamida,[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol--1-il] - [4- (3-metanossulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona,[(4S,5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol--1-il] - [4- (2-metanossulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona e-2- {4- [(4S.5R) -4,5-Bis- (4-cloro-fenil) -2- (3-etóxi-tiofen-2-il) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolina-4-il-etanona.
12. Método de tratamento de uma doença baseado na interaçãoda proteína MDM2 com um peptídeo p53-símile envolvendo a administraçãoa um paciente em necessidade de tal tratamento uma dose terapeuticamen-te eficaz de um composto da formula I<formula>formula see original document page 56</formula>e os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ondeo Anel A é:<formula>formula see original document page 56</formula>X1 é selecionado a partir do grupo consistindo emalcóxi inferior, ealcóxi inferior substituído por trifluorometila ou fluorina;X2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio,tioalquila,alquila inferior,alcóxi inferior,morfolina, e-NX3X4;X3 e X4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoemhidrogênio,alquila inferior,alquila inferior substituída por alcóxi inferior ou ciano, ealcóxi inferior;YeZ são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoem:carbono, enitrogênio;V1 e V2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoemhalogênio,ciano, eacetileno;R é selecionado a partir do grupo consistindo empiperidinila substituída por heterociclila de cinco ou seis membros,piperidinila substituída por-NX3X4, e<formula>formula see original document page 57</formula>no qualη = 1 ou 2,R1 pode ser um ou mais substituíntes selecionados a partir do grupo consis-tindo emhidrogênio,oxo,alquila inferior substituída por R2,-C(O)R3, e-SO2- alquila inferior;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,trifluorometila,-ciano,-NH-S02-alquila inferior,-NH-C(O) -alquila inferior,-C(O) -alquila inferior,-C(O)R4,-C(O) -NX3X4,-S02-alquila inferior,-SO2-NX3X4,R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emheterociclila de cinco membros,alquila inferior,alcóxi inferior, ealquila inferior substituída por alcóxi inferior eR4 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,morfolina, e-NX3X4.
13. O método de acordo com a reivindicação 12 no qual a doen-ça é um câncer.
14. Composição farmacêutica contendo um composto de fórmulae os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ondeo Anel A é:<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>X1 é selecionado a partir do grupo consistindo emalcóxi inferior, ealcóxi inferior substituído por trifluorometila ou fluorina;X2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio,tioalquila,alquila inferior,alcóxi inferior,morfolina, e-NX3X4;X3 e X4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoemhidrogênio,alquila inferior,alquila inferior substituída por alcóxi inferior ou ciano, ealcóxi inferior;YeZ são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoem:carbono, enitrogênio;V1 e V2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindoemhalogênio,ciano, eacetileno;R é selecionado a partir do grupo consistindo empiperidinila substituída por heterociclila de cinco ou seis membros,piperidinila substituída por -NX3X4, e<formula>formula see original document page 60</formula>no qualη = 1 ou 2,Ri pode ser um ou mais substituíntes selecionados a partir do grupo consis-tindo emhidrogênio,oxo,alquila inferior substituída por R2,-C(O)R3, e-SCVaIquiIa inferior;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,trifluorometila,-ciano,-NH-S02-alquila inferior,-NH-C(O) -alquila inferior,-C(O) -alquila inferior,-C(O)R4,-C(O) -NX3X4,-S02-alquila inferior,-SO2-NX3X4,R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emheterociclila de cinco membros,alquila inferior,alcóxi inferior, ealquila inferior substituída por alcóxi inferior eR4 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidróxi,alcóxi inferior,morfolina, e-NX3X4e um carreadou farmaceuticamente aceitável.
15. Processo para a fabricação dos compostos como definido nareivindicação 1, ondea) Um composto da fórmula 3<formula>formula see original document page 61</formula>é reagido com fosgênio na presença de uma base tal como a trietilamina afim de gerar um cloreto de carbamoíla racêmico de fórmula 4<formula>formula see original document page 61</formula>b) o cloreto de carbamoíla racêmico de fórmula 4 é reagido adicionalmentecom uma amina-R a fim de gerar o respectivo composto de fórmula I nafouma de mistura racêmica, ec) tal mistura racêmica é separada por cromatografia quiral para gerar osenantiômeros específicos de fórmula I; no qualV1, V2, R e o Anel A apresentam os significados dados na reivindicação 1.
16. Composto em confoumidade com a reivindicação 1 para ouso como medicamento.
17. Composto em confoumidade com a reivindicação 1 para otratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais particularmentetumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
18. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 para afabricação de medicamentos para o tratamento de câncer, em particular tu-mores sólidos, mais particularmente tumores de mama, cólon, pulmão epróstata.
19. Compostos, processos, métodos e usos substancialmentecomo definidos aqui anteriormente.
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