JPH02101065A - イミダゾリン誘導体及びその製法 - Google Patents
イミダゾリン誘導体及びその製法Info
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- JPH02101065A JPH02101065A JP63253391A JP25339188A JPH02101065A JP H02101065 A JPH02101065 A JP H02101065A JP 63253391 A JP63253391 A JP 63253391A JP 25339188 A JP25339188 A JP 25339188A JP H02101065 A JPH02101065 A JP H02101065A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は免疫調節剤として有用な新規イミダシリン誘導
体に関する。
体に関する。
（従来の技術）
従来からイミダシリンの２．４．５−）リフェニル置換
体、２，４．５−）リ （４−クロロフェニル）置換体
及び２，４．５−トリ （４−メチルフェニル）置換体
等はいずれも公知〔メルク・インデックス９巻、５１頁
；クローチカ・ケミ力・アクタ４５巻、５１９頁（１９
７３年）；及びカナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミ
ストリー５０巻、６６９頁（１９７２年）〕であるが、
これらの化合物の薬効については全く知られていない。
体、２，４．５−）リ （４−クロロフェニル）置換体
及び２，４．５−トリ （４−メチルフェニル）置換体
等はいずれも公知〔メルク・インデックス９巻、５１頁
；クローチカ・ケミ力・アクタ４５巻、５１９頁（１９
７３年）；及びカナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミ
ストリー５０巻、６６９頁（１９７２年）〕であるが、
これらの化合物の薬効については全く知られていない。
（発明の構成及び効果）
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、２．４及び５位に
同し置換基を有する上記公知化合物と異なり、２位の置
換基と４位及び５位の置換基とが異なる一般式 （但し、Ｒはハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニ
ル基又はピリジル基、ＸＩ及びＸ２は水素原子又は低級
アルコキシ基を表す。） で示される新規イミダシリン誘導体が免疫調節剤として
優れた緒特性を具備するものであることを見出した。
同し置換基を有する上記公知化合物と異なり、２位の置
換基と４位及び５位の置換基とが異なる一般式 （但し、Ｒはハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニ
ル基又はピリジル基、ＸＩ及びＸ２は水素原子又は低級
アルコキシ基を表す。） で示される新規イミダシリン誘導体が免疫調節剤として
優れた緒特性を具備するものであることを見出した。
即ち、本発明のイミダシリン誘導体（Ｉ）及びその薬理
的に許容しうる塩は、細胞性免疫活性の測定に用いられ
るマクロファージ遁走試験に於いて、顕著なマクロファ
ージ遊走促進活性を示す。
的に許容しうる塩は、細胞性免疫活性の測定に用いられ
るマクロファージ遁走試験に於いて、顕著なマクロファ
ージ遊走促進活性を示す。
また、本発明のイミダシリン誘導体（Ｉ）は、経口投与
した場合、低下した免疫活性を増強して正常レヘルに回
復し、免疫反応亢進時にはこれを抑制して、やはり正常
レベルに回復させるという優れた免疫調節効果を発揮す
る。加えて、イミダシリン誘導体（１）もしくはその薬
理的に許容し得る塩は低毒性であり、医薬として高い安
全性を示す。
した場合、低下した免疫活性を増強して正常レヘルに回
復し、免疫反応亢進時にはこれを抑制して、やはり正常
レベルに回復させるという優れた免疫調節効果を発揮す
る。加えて、イミダシリン誘導体（１）もしくはその薬
理的に許容し得る塩は低毒性であり、医薬として高い安
全性を示す。
本発明のイミダシリン誘導体（１）のうち、治療上好ま
しい具体例はＲがハロゲノフェニル基又はピリジル基で
ある化合物であり、より好ましい具体例はＲがハロゲノ
フェニル基であり、Ｘｌ及びＸ２が水素原子の化合物で
ある。
しい具体例はＲがハロゲノフェニル基又はピリジル基で
ある化合物であり、より好ましい具体例はＲがハロゲノ
フェニル基であり、Ｘｌ及びＸ２が水素原子の化合物で
ある。
本発明のイミダシリン誘導体（１）は２個の不斉炭素原
子に基づく立体異性体、式 （但し、Ｒ，Ｘ’及びＸ２は前記と同一意味を有する。
子に基づく立体異性体、式 （但し、Ｒ，Ｘ’及びＸ２は前記と同一意味を有する。
）
で示される如き２つの互変異性体及びこれらの混合物を
いずれも含むものである。
いずれも含むものである。
本発明によれば、イミダシリン誘導体（１）は一般式
（但し、ＸＩ及びＸ２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物（ＩＩ）もしくはその塩と一般式（但
し、Ｒは前記と同一意味を有し、Ｒ゛は低級アルキル基
を表す。） で示される化合物（Ｉ［［）もしくはその塩とを縮合反
応に付すことにより製造することができる。
し、Ｒは前記と同一意味を有し、Ｒ゛は低級アルキル基
を表す。） で示される化合物（Ｉ［［）もしくはその塩とを縮合反
応に付すことにより製造することができる。
本縮合反応は、塩基の存在下或いは非存在下で進行する
。塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、水酸化ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金
属塩、或いは、トリ （低級アルキル）アミン等を好適
に用いることができる。反応に用い得る原料化合物（ｎ
）及び（Ｉ）の塩の例としては、慣用の無機酸付加塩及
び有機酸付加塩等をあげることができる。また溶媒とし
ては、例えば低級アルカノール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド或いはジメチルスル
ホキシド等を適宜用いることができる。
。塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、水酸化ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金
属塩、或いは、トリ （低級アルキル）アミン等を好適
に用いることができる。反応に用い得る原料化合物（ｎ
）及び（Ｉ）の塩の例としては、慣用の無機酸付加塩及
び有機酸付加塩等をあげることができる。また溶媒とし
ては、例えば低級アルカノール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド或いはジメチルスル
ホキシド等を適宜用いることができる。
本反応は室温〜加熱下で実施するのが好ましい。
尚、上記反応において、エリスロ型の原料化合物（ＩＩ
）を用いればシス型のイミダシリン誘導体（１）を、ス
レオ型の化合物（Ｉｆ）を用いればトランス型のイミダ
シリン誘導体（１）を得ることができ、さらに光学活性
な原料化合物（ＩＩ）からは光学活性イミダシリン誘導
体（Ｉ）を得ることができる。
）を用いればシス型のイミダシリン誘導体（１）を、ス
レオ型の化合物（Ｉｆ）を用いればトランス型のイミダ
シリン誘導体（１）を得ることができ、さらに光学活性
な原料化合物（ＩＩ）からは光学活性イミダシリン誘導
体（Ｉ）を得ることができる。
本発明の目的化合物（１）もしくはその塩は、前述の如
く、優れた免疫調節作用を有し、とりわけ、慢性炎症部
位に滞留して組織障害を起こす炎症性マクロファージの
遁走を活性化し、炎症部位から退去させると同時に、低
下した抑制性Ｔ細胞の機能を回復させるという特徴を有
するため、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリト
マト−デス、リウマチ熱等の治療及び／又は予防剤とし
て用いることができる。
く、優れた免疫調節作用を有し、とりわけ、慢性炎症部
位に滞留して組織障害を起こす炎症性マクロファージの
遁走を活性化し、炎症部位から退去させると同時に、低
下した抑制性Ｔ細胞の機能を回復させるという特徴を有
するため、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリト
マト−デス、リウマチ熱等の治療及び／又は予防剤とし
て用いることができる。
本発明のイミダプリン誘導体（１）は、遊離の形でも、
またその薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。かかる薬理的に許容し得る塩として
は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩及び硫酸
塩の如き無機酸付加塩、或いは、シュウ酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩及び安息
香酸塩の如き有機酸付加塩等をあげることができる。
またその薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。かかる薬理的に許容し得る塩として
は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩及び硫酸
塩の如き無機酸付加塩、或いは、シュウ酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩及び安息
香酸塩の如き有機酸付加塩等をあげることができる。
本発明のイミダシリン誘導体（１）もしくはその塩は、
経口的にも非経口的にも投与することができ、また常法
により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射
剤のような適宜の医薬製剤として用いることができる。
経口的にも非経口的にも投与することができ、また常法
により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射
剤のような適宜の医薬製剤として用いることができる。
本発明のイミダシリン誘導体（１）もしくはその塩の投
与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療す
べき疾患の種類によっても異なるが、通常１日当たり約
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０■／
ｋｇ程度とするのが好ましい。
与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療す
べき疾患の種類によっても異なるが、通常１日当たり約
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０■／
ｋｇ程度とするのが好ましい。
実験例１ （肺胞マクロファージ遊走促進活性）日本白
色ウサギ（雌、体重３〜４ｋｇ）を麻酔下脱血死させ、
生理食塩水で肺を洗浄して肺胞マクロファージを採集し
た。 得られた肺胞マクロファージを、常法に従い、１
０−’Ｍの検体を含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭＩ−１
６’４０培地中３７°Ｃで２４時間遊走させた。遊走部
分を拡大透視し、遊走外部をトレースした後、ブラリメ
ータで遊走面積を測定した。
色ウサギ（雌、体重３〜４ｋｇ）を麻酔下脱血死させ、
生理食塩水で肺を洗浄して肺胞マクロファージを採集し
た。 得られた肺胞マクロファージを、常法に従い、１
０−’Ｍの検体を含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭＩ−１
６’４０培地中３７°Ｃで２４時間遊走させた。遊走部
分を拡大透視し、遊走外部をトレースした後、ブラリメ
ータで遊走面積を測定した。
５ｍＭのし一フコースを含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地中で遊走させたときの値を対照群とし
、次式により遊走指数を算出した。
Ｉ−１６４０培地中で遊走させたときの値を対照群とし
、次式により遊走指数を算出した。
判定基準は遊走指標１００以上を士土士、６０〜１００
を＋＋として示した。
を＋＋として示した。
結果は下記第１表記載の通りである。
第１表
（供試化合物はすべてシス型の化合物の塩酸塩である。
）
実験例２ （免疫亢進動物の抗体産生細胞数正常化作用
） ＢＡＬＢ／Ｃ系マウス（雌、ｌＯ週令、１群５匹）にコ
ルヒチン（１■／ｋｇ）を腹腔内投与し、直後に抗原（
２，４，５−トリニトロベンゼン（ＴＮＰ）−キーホー
ル・リンペット・ヘモシアニン（Ｋ Ｌ Ｈ）を吸着さ
せたヘントナイト粒子〕を１匹当たりタンパク成分０．
１■となるよう腹腔内投与した。感作の５日後にマウス
を脱血死させ、肺臓を摘出し、ヒツジ赤血球溶血斑算定
法により抗体産生牌細胞数を算定したところ、コルヒチ
ン処理しないマウスの２２０％であった。これに対し、
検体〔シス−２−（４−クロロフェニル）４．５−ジフ
ェニルイミダゾリン塩酸塩〕 ２■／ｋｇを感イ乍の
２日前、前日、当日、１日後、２日後、３日後及び４日
後に経口投与したマウスの抗体産生牌細胞数は、コルヒ
チン処理しない正常マウスを抗原感作した場合の１１４
％であり、顕著な免疫反応の正常化効果が認められた。
） ＢＡＬＢ／Ｃ系マウス（雌、ｌＯ週令、１群５匹）にコ
ルヒチン（１■／ｋｇ）を腹腔内投与し、直後に抗原（
２，４，５−トリニトロベンゼン（ＴＮＰ）−キーホー
ル・リンペット・ヘモシアニン（Ｋ Ｌ Ｈ）を吸着さ
せたヘントナイト粒子〕を１匹当たりタンパク成分０．
１■となるよう腹腔内投与した。感作の５日後にマウス
を脱血死させ、肺臓を摘出し、ヒツジ赤血球溶血斑算定
法により抗体産生牌細胞数を算定したところ、コルヒチ
ン処理しないマウスの２２０％であった。これに対し、
検体〔シス−２−（４−クロロフェニル）４．５−ジフ
ェニルイミダゾリン塩酸塩〕 ２■／ｋｇを感イ乍の
２日前、前日、当日、１日後、２日後、３日後及び４日
後に経口投与したマウスの抗体産生牌細胞数は、コルヒ
チン処理しない正常マウスを抗原感作した場合の１１４
％であり、顕著な免疫反応の正常化効果が認められた。
後、２日後、３日後及び４日後に経口投与したマウスで
は、５日間の水浸拘束後も、抗体産生細胞数は水浸拘束
を負荷しない正常マウスを抗原感作した場合の９４％で
あり、顕著な免疫反応の正常化効果が認められた。
は、５日間の水浸拘束後も、抗体産生細胞数は水浸拘束
を負荷しない正常マウスを抗原感作した場合の９４％で
あり、顕著な免疫反応の正常化効果が認められた。
実験例３（免疫低下動物の抗体産生細胞数正常化作用）
Ｂ Ａ Ｌ Ｂ／Ｃ系マウス（雌、１０週令、１群８匹
）にヒツジ赤血球浮遊液を赤血球数として５ｘ１０７個
相当を腹控内投与し、抗原感作した。感作の直後に４時
間、翌日からは１日４時間の水浸拘束を４日間負荷した
。感作の５日後にマウスを脱血孔させ、肺臓を摘出し、
ヒツジ赤血球溶血斑算定法により抗体産生牌細胞数を算
定したところ、水浸拘束を負荷しないマウスの５３％で
あった。これに対し、検体〔シス−２−（４−クロロフ
ェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾリン塩酸塩〕２
■／ ｋｇを感イ乍の２日前、前日、当日、１日実施例
１ エリスロー１． ２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエ
タン・２酢酸塩１６．１ ｇ、４−クロルベンズイミノ
エチルエーテル・塩酸塩１３．７ｇ。
）にヒツジ赤血球浮遊液を赤血球数として５ｘ１０７個
相当を腹控内投与し、抗原感作した。感作の直後に４時
間、翌日からは１日４時間の水浸拘束を４日間負荷した
。感作の５日後にマウスを脱血孔させ、肺臓を摘出し、
ヒツジ赤血球溶血斑算定法により抗体産生牌細胞数を算
定したところ、水浸拘束を負荷しないマウスの５３％で
あった。これに対し、検体〔シス−２−（４−クロロフ
ェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾリン塩酸塩〕２
■／ ｋｇを感イ乍の２日前、前日、当日、１日実施例
１ エリスロー１． ２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエ
タン・２酢酸塩１６．１ ｇ、４−クロルベンズイミノ
エチルエーテル・塩酸塩１３．７ｇ。
エタノール２６０ｓ＋ｆの混液にトリエチルアミン１４
．８−を加え、４時間還流する。反応後溶媒を留去し、
残渣にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液７７１Ｒ１を加え
、クロロホルム抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をメタノールより再結晶してシス−２
−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニルイミダ
ゾリン１２．０ｇを得る。
．８−を加え、４時間還流する。反応後溶媒を留去し、
残渣にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液７７１Ｒ１を加え
、クロロホルム抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をメタノールより再結晶してシス−２
−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニルイミダ
ゾリン１２．０ｇを得る。
収率 ７５％
Ｍ、ｐ、１５２−１５３℃
塩酸塩 ：Ｍ、ｐ、＞２８０℃
マレイン酸塩： Ｍ、ｐ、 １９９−２００℃（分解）
フマル酸塩 ： Ｍ、ｐ、 ２３３−２３５℃（分解）
ＤＬ−乳酸塩 ：Ｍ、Ｐ、１４３−１４４℃（分解）Ｌ
−酒石酸塩 ：Ｍ、ｐ、 ９２− ９５℃（分解）メ
タンスルホン酸塩：Ｍ、ｐ、＞２８０℃実施例２ エリスロー１．２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタ
ン・２塩酸塩２．９ｇ、４−トリルイミノエチルエーテ
ル・塩酸塩２．６ｇ、エタノール６０−の混液にトリエ
チルアミン３−を加え、４時間還流する。反応後溶媒を
留去し、残渣にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１５−を
加え、クロロホルム抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝９：１）に
て精製する。得られた生成物をエタノールに溶かし、２
０％−塩酸・エタノール溶液を加え酸性にした後、溶媒
を留去し残渣を洗浄してシス２−（４−トリル）−４，
５−ジフェニルイミダゾリン・塩酸塩２２ｇを得る。
フマル酸塩 ： Ｍ、ｐ、 ２３３−２３５℃（分解）
ＤＬ−乳酸塩 ：Ｍ、Ｐ、１４３−１４４℃（分解）Ｌ
−酒石酸塩 ：Ｍ、ｐ、 ９２− ９５℃（分解）メ
タンスルホン酸塩：Ｍ、ｐ、＞２８０℃実施例２ エリスロー１．２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタ
ン・２塩酸塩２．９ｇ、４−トリルイミノエチルエーテ
ル・塩酸塩２．６ｇ、エタノール６０−の混液にトリエ
チルアミン３−を加え、４時間還流する。反応後溶媒を
留去し、残渣にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１５−を
加え、クロロホルム抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝９：１）に
て精製する。得られた生成物をエタノールに溶かし、２
０％−塩酸・エタノール溶液を加え酸性にした後、溶媒
を留去し残渣を洗浄してシス２−（４−トリル）−４，
５−ジフェニルイミダゾリン・塩酸塩２２ｇを得る。
収率 ６３％
Ｍ、ｐ、２８４−２８５℃（分解）
実施例３〜８
対応するエリスロ型原料化合物（ＩＩ）を実施例２と同
様に処理して下記第２表記載のシス型イミダシリン誘導
体を得る。
様に処理して下記第２表記載のシス型イミダシリン誘導
体を得る。
第２表
ＩＲ” ： ＩＲν、、Ｘ（ｃｍ−’）を表す（以下
、同様）。
、同様）。
実施例９〜１１
対応するスレオ型原料化合物（ｎ）を実施例２と同様に
処理して下記第３表記載のトランス型イミダシリン誘導
体を得る。
処理して下記第３表記載のトランス型イミダシリン誘導
体を得る。
第３表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒはハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニ
ル基又はピリジル基、Ｘ＾１及びＸ＾２は水素原子又は
低級アルコキシ基を表す。） で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬理的に許容し
うる塩。 ２、Ｒがハロゲノフェニル基又はピリジル基である請求
項１記載の化合物。 ３、Ｒがハロゲノフェニル基であり、Ｘ＾１及びＸ＾２
が水素原子である請求項１記載の化合物。 ４、２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニル
イミダゾリン又はその薬理的に許容しうる塩。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63253391A JPH02101065A (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | イミダゾリン誘導体及びその製法 |
| IE297789A IE61924B1 (en) | 1988-10-06 | 1989-09-18 | Imidazoline derivative and preparation thereof |
| CA000611765A CA1330997C (en) | 1988-10-06 | 1989-09-18 | Imidazoline derivative and preparation thereof |
| IL91704A IL91704A0 (en) | 1988-10-06 | 1989-09-20 | Imidazoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE8989309768T DE68902209T2 (de) | 1988-10-06 | 1989-09-26 | Imidazolin-derivate und verfahren zu deren herstellung. |
| EP89309768A EP0363061B1 (en) | 1988-10-06 | 1989-09-26 | Imidazoline derivative and preparation thereof |
| ES89309768T ES2052015T3 (es) | 1988-10-06 | 1989-09-26 | Un metodo de preparacion de una composicion farmaceutica. |
| AT89309768T ATE78470T1 (de) | 1988-10-06 | 1989-09-26 | Imidazolin-derivate und verfahren zu deren herstellung. |
| KR1019890013908A KR960009570B1 (ko) | 1988-10-06 | 1989-09-27 | 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법 |
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