JPH04149126A

JPH04149126A - 経粘膜投与用医薬組成物

Info

Publication number: JPH04149126A
Application number: JP2271447A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Inamori; 武稲森; Masatoshi Chiba; 雅俊千葉; Miki Matsuura; 松浦　幹
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1990-10-09
Filing date: 1990-10-09
Publication date: 1992-05-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明はペプチド系医薬及び天然由来の胆汁エキス末を
含有してなる経粘膜投与用医薬組成物に関する。

更に詳しくは難吸収性のため生物学的利用能が低いペプ
チド系医薬についての吸収性を改善し、生物学的利用能
を向上させた経粘膜投与用医薬組成物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕薬物
を生体に投与した場合の薬物の血中濃度は、薬物が生体
内にはいる速度及び量（生物学的利用能）並びＤこ薬物
が生体によって除去される速度及び量（クリアランス）
によって定まる。よって薬物の生物学的利用能を高める
ことは、血中濃度が上昇するため薬効の向上あるいは投
与量の低減につながることから常に望まれている。

しかしながら、ペプチド系医薬は、分子量が太きいため
に消化管、鼻、眼、口腔、膣等の粘膜から吸収されない
か、されたとしても粘膜中のタンパク分解酵素（プロテ
アーゼ）により、分解を受けるために極めて吸収され難
いことが知られている。その結果、十分に高い生物学的
利用能が得られ難く、従来よりこのような場合には、例
えばインシュリンに対するキモトリプシン阻害側の併用
、アブアロマティックコポリマー被覆によるペプチドの
消化管内分解抑制等の改善策が知られている。

しかし、医薬品添加物として認められていない薬剤を使
用することによる安全面の問題や、製剤化において手間
がかかる等の実用に供し得ない欠点があった。またペプ
チド系医薬の吸収促進剤としてカチオン性、アニオン性
、両性等のイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤
または胆汁酸（塩）等が知られているがこれらもまた多
量の配合量による製剤化上の問題や粘膜に対して刺激性
を有する等の安全性の問題により、実用化され得ないの
が現状である。従って、吸収性が良好で生物学的利用能
が高く、かつ副作用の少ないペプチド製剤の開発が望ま
れていた。

（問題点を解決するための手段〕本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、従来有用性が多数報告されている胆汁酸塩と比較
して、天然由来の胆汁エキス末が極めて少量で、難吸収
性のペプチド系医薬の経粘膜投与に対して顕著な吸収促
進効果を有し、しかも粘膜に対し７て刺激作用が少ない
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、ペプチド系医薬及び天然由来の
胆汁エキス末を含有することを特徴とする経粘膜投与用
医薬組成物に存する。

以下、本発明につき、詳細に説明する。

本発明で使用されるペプチド系医薬は、具体的には例え
ばインシュリン、カルシトニン等である。

ただし、基本的には、経粘膜投与した場合に、吸収され
ないか、極めて吸収され難いペプチド系医薬であれば何
れでもよく、上記具体例に限定されるものではない。

本発明の組成物に使用される胆汁エキス末は、天然胆汁
中より抽出された成分であり、具体的には例えば、胆汁
末、牛胆汁エキス末、稠厚牛脂、牛脂、動物脂、ユウク
ン、動物胆汁エキス、肝臓エキス末、胆汁エキス、鯉胆
末等が挙げられる。

胆汁エキス末は単独で用いられてもよいし、界面活性剤
との混合物として使用されてもよい。

使用し得る界面活性剤としては脂肪酸、脂肪酸塩類、イ
オン性もしくは非イオン性界面活性剤、レシチン、水添
レシチン等のリン脂質またはコレステロール類等が挙げ
られ、脂肪酸または脂肪酸塩類が好ましい。

胆汁エキス末の配合量は、生薬の種類により異なるが、
通常、単位体重当り０．１〜２０■、より好ましくは０
．１〜１０■使用するのがよい。その他の界面活性剤は
胆汁エキス末に対して適当量使用できる。

本発明の組成物の投与部位は、基本的には、生体内の粘
膜を有する部位であれば何れの部位でもよく、粘膜経由
で薬物を吸収させることを目的とする投与を、経粘膜投
与と定義する。具体的には例えば、鼻、口腔、直腸、眼
、膣、消化管粘膜等が挙げられる。

なお、本発明の組成物は自体公知の手段に従って通常の
医薬と同様、少量の安定化剤、ｐＨ調製剤、矯味剤、着
色剤、香料、防腐剤等を添加できる。

本発明の医薬品組成物の形状は固形状であっても液状で
あってもよく、このようなものとしては、例えば粉状、
混合ミセル溶液あるいはエマルジョン溶液等が挙げられ
る。混合ミセル溶液あるいはエマルジョン溶液は、その
まま経粘膜投与してもよいがこれをさらに凍結乾燥、噴
霧乾燥等により水分を除去して固形状としてもよい。

剤型としては経粘膜投与に適するものであればいずれの
ものでもよく、例えば錠剤、散剤、液剤、半開、軟膏剤
、トローチ等が挙げられる。これらの製剤は従来注射剤
として使用されているペプチド系医薬を経粘膜投与でき
るため、注射に伴う疼痛や血管障害等を軽減し、操作の
簡便化にも役立つ。

本発明の組成物の投与量は主薬の種類により異なるので
一概にはいえないが、通常成人１回当り、。

生薬が５０〜１０００ｕｎｉｔとなるように本発明の組
成物を調製し、１日１〜数回経粘膜投与することができ
る。

（実施例）次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定
されるものではない。

実施例１生理食塩水５　ｍｆ２に、〔Ａｓｕ’・７］−ニワトリ
カルシトニン５００Ｕ及び牛アルブミン（シグマ社製）
５■を溶解させ、更に牛胆汁エキス末（新日本薬業社製
）２０■を溶解させた。同溶液を、超音波装置（トミー
精工ＵＤ−２０１型、２０ＫＨｚ、２００Ｗ）にて、１
分間の処理を行い透明な均一溶液を得た（製剤ｌ）。

対照例１（Ａ　ｓ　ｕ”　）−ニワトリカルシトニン５００Ｕ及
び生アルブミン５昭を生理食塩水に加え全量を５　ｍｆ
とし、同溶液を振り混ぜて均一溶液を得た（対照剤１）
。

実施例２ＣＡＳ　ｕ”　〕　−、−ワトリカルシトニン５００Ｕ
、牛胆汁エキス末１５ｍｇ、リノール酸ナトリウム２０
ｍｇ及びアルブミン５■を使用して、前記実施例１の調
製方法に準して透明な均一混合ミセル溶液を得た（製剤
２）。

対照例２［Ａｓ　ｕ１′７〕−ニワトリカルシトニン５００Ｕ、
グリココール酸ナトリウム２０ｍｇ及び生アルブミン５
■を生理食塩水に加え全量を５　ｍ１２とし、同溶液を
２０ＫＨｚで３分間の超音波処理を行い均一溶液を得た
（対照剤２）。

実施例３ｉ：Ａｓ　ｕ”　）−ニワトリカルシトニン５００Ｕ、
牛胆汁エキス末２０■、カプリン酸ナトリウム（東京化
成社製）１００■及び牛アルブミン５■を生理食塩水に
加え全量を５　ｃａｌ！とじた。同溶液を、２０ＫＨｚ
で３分間の超音波処理を行い均一な混合ミセル溶液を得
た（製剤３）。

対照例３（Ａｓｕ”’）−ニワトリカルシトニン５００Ｕ及び生
アルブミン５■を生理食塩水に加え全量を５　ｍ１２と
し、同溶液を振り混ぜて均一透明溶液を得たく対照剤３
−１）。また、（Ａｓｕ”３ニワトリカルシトニン５０
０Ｕ、カプリン酸すトリウム１００ｍｇ及び生アルブミ
ン５■を生理食塩水に加え全量を５　ｍｆｆとし、同溶
液を２０　ＫＨ２で３分間の超音波処理を行い均一溶液
を得た（対照剤３−２）。

実施例４（Ａｓ　ｕ”７〕−＝ワトリカルシトニン１８０Ｕ及び
牛胆汁エキス末１０■を蒸留水に加え全量を２ｍｌとし
、同溶液を振り混ぜて透明な均一溶液を得た（製剤４）
。

対照例４前記実施例４の方法に準して、（Ａｓｕ’・７］ニワト
リカルシトニン１８０Ｕを使用し透明な均一溶液を得た
（対照剤４）。

実施例５蒸留水５　ｍｌに、［Ａ　Ｓ　ｕ　”　〕−ニニワトリ
カルシトエニン５００ＬＩ牛胆汁エキス末２０■及び牛
アルブミン５■を溶解させた。更に同溶液にマンニット
（花王社製）１００■を溶解させ、均一溶液とした。同
溶液をドライアイス／メタノール混合溶液中で速やかに
凍結し、凍結乾燥機（ヤマト社製、ＤＣ−３５型）を用
いて、減圧下で１２時間にわたって徐々に水分を除去・
乾燥し、淡黄色を帯びた綿状粉末組成物を得た（製剤５
）。

実施例６前記実施例５で得た製剤５をミニチュアカプセル（日本
エランコ社製）に充填し、さらに、腸溶性基剤の１種で
あるＨＰ−５０（信越化学社製）を用いてディッピング
法でコーティングを施した（製剤６）。

本発明の組成物の吸収性を以下の試験例により示す。

試験例１一夜絶食させたウィスター系雄性ラット（平均体重１２
０ｇ）５匹を一群として、各群にそれぞれ前記製剤１又
は２　　（０，５ｍＥ／ｋｇ体重）をゾンデ付注射筒を
用いて直腸投与し、投与直後に薬剤の漏出を防ぐため、
外科用接着剤アロンアルファー［Ｆ］を用いて肛門部を
塞いだ。

薬剤を投与する直前及び投与後０．５１．１．１，５．
２．３、及び４時間の計７点において、尾静脈よりヘパ
リンナトリウムを含んだヘマトクリット管を用いて経時
的に１回につき１００μ！を採血した。さらに１２００
Ｏｒｐｍで５分間遠心分離を行い、血漿を分取し、血漿
中のカルシウム濃度を０ＣＰＣ法（カルシウムＣテスト
、和光純薬社製）により定量し、カルシトニンの吸収量
を血漿中力ルシウム濃度の低下効果で評価した。即ち、
血漿中力ルシウム濃度が低い程、カルシトニンの吸収量
が多いことがわかる。尚、コントロールとして、前記対
照剤１及び２についても同様の試験を行なった。

結果は第１図に示す通りであり、牛胆汁エキス末を含ま
ない対照剤１と比較して牛胆汁エキス末を含む製剤１で
は著しい血中カルシウム濃度の低下が見られた。又、吸
収促進剤として胆汁酸塩の一種であるグリココール酸ナ
トリウムを配合した対照剤２と比較しても製剤１は著し
い血中カルシウム低下効果が見られる。更に牛胆汁エキ
ス末とリノール酸ナトリウムを配合した製剤２において
は長時間にわたり、顕著な血中カルシウム濃度の低下が
見られた。従って少量の牛胆汁エキス末を添加すること
により、カルシトニンの直腸粘膜での吸収性が大幅に改
善されることが明らかである。

試験例２一夜絶食させたウィスター系雄性ラット（平均体重１２
０ｇ）５匹を一群としてエーテル麻酔を施し、上腹部を
約２ＣＴ［ｌ開腹し、十二指腸を取り出し、前記製剤３
を０．５ｍＩ！、／ｋｇ体重で２８Ｇ針付注射筒を用い
て速やかに十二指腸投与を行った。

投与後は、クリップで開腹し、体温の低下、体力の消耗
を防止した。尚、コントロールとして前記対照剤３につ
いても同様の試験を行った。カルシトニンの十二指腸粘
膜における吸収性の評価については前記試験例１の方法
に準して血中カルシウム濃度を測定することにより行っ
た。

結果は第２図に示す通りであり、本発明の製剤３は、吸
収促進剤が配合されていない対照剤３１に対してはもと
より吸収促進剤として公知のカプリン酸ナトリウムのみ
を配合した対照剤３−２と比較しても血中カルシウム濃
度を著しく低下させていることがわかる。従って牛胆汁
エキス末を含有する本発明の組成物は十二指腸粘膜にお
いて顕著なカルシトニンの吸収光道をもたらすことが明
らかである。

試験例３一夜絶食させたニューシーラントホワイト雄性ウサギ（
平均体重３ｋｇ）３羽を１群として、前記製剤４を０．
１ｍｆｆ／羽で片側の鼻腔に点鼻投与を行った。尚、コ
ントロールとして前記対照剤４についても同様の試験を
行った。カルシトニンの鼻粘膜における吸収性の評価は
前記試験例１の方法に準して血中カルシウム濃度を測定
することにより行った。結果は第３図に示す通りで、牛
胆汁エキス末を含む製剤４は、牛胆汁エキス末を含まな
い対照剤４に対して血中カルシウム濃度を低下させてお
り、従って本発明の組成物は鼻粘膜でのカルシトニン吸
収量を増加させることが明らかである。

（発明の効果）本発明によれば、従来のペプチド系医薬に比べ、吸収性
が良好でかつ、粘膜刺激性の少ない経粘膜投与用組成物
が得られるため、有用で安全性の高いペプチド系医薬が
捉供される。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図は、血中カルシウム濃度の経
時的変化を示した図である。各図中の縦軸は血中カルシ
ウム濃度（■／ｄ１）を表わし、横軸は時間（ｈｏｕｒ
）を表わす。第１図中の○プロットは対照剤１の場合を、△プロット
は対照剤２の場合を、ムブロソトは製剤１の場合を、■
プロットは製剤２の場合をそれぞれ示す。第２図中の○プロットは対照剤３−１の場合を、△プロ
ットは対照剤３−２の場合を、・プロットは製剤３の場
合をそれぞれ示す。第３図中の○プロットは対照剤４の場合を、・プロット
は製剤４の場合をそれぞれ示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ペプチド系医薬及び天然由来の胆汁エキス末を含
有することを特徴とする経粘膜投与用医薬組成物
（２）ペプチド系医薬がカルシトニン又はインシュリン
である請求項１記載の組成物。