BRPI0710512A2 - moduladores derivados de diazepan de receptores de quimiocinas - Google Patents

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BRPI0710512A2
BRPI0710512A2 BRPI0710512-6A BRPI0710512A BRPI0710512A2 BR PI0710512 A2 BRPI0710512 A2 BR PI0710512A2 BR PI0710512 A BRPI0710512 A BR PI0710512A BR PI0710512 A2 BRPI0710512 A2 BR PI0710512A2
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phenyl
diazepan
hydroxy
heterocyclyl
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BRPI0710512-6A
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Johannes Aebi
Luke Green
Patrizio Mattei
Fabienne Ricklin
Olivier Roche
Peter Zahm
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Hoffmann La Roche
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Abstract

MODULADORES DERIVADOS DE DIAZEPAN DE RECEPTORES DE QUIMIOCINA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, PROCESSO PARA PREPARAçãO E USO DOS MESMOS. A invenção refere-se aos novos derivados de diazepan de fórmula (l) em que A, X, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 8^, R^ 9^, R^ 10^, R^ 11^, R^ 12^, R^ 13^, m e n são como definidos na descrição e nas reivindicações, como também sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis. Esses compostos são antagonistas de receptor de CCR-2, receptor de CCR-5 e/ou receptor de CCR-3 e podem ser usados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE DERIVADOS DE DIAZEPAN DE RECEPTORES DE QUIMIOCINA".
A invenção diz respeito aos novos derivados de diazepan de
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
A é arila ou heteroarila, a dita arila e a dita heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, benzilóxi, heteroaril-C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo C1-6 alcóxi, ou a dita arila e a dita heteroarila sendo opcionalmente substitíidas por C1-6 alquilenodióxi;
X is-N(R1)(R2)ou-N+(R1)(R2)(R7);
i)R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, hidróxi C2-6 alquila, aCi-6 alcóxi C2-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, C7-10 bicicloalquila, fenila C1-3 alquila, heteroarila C1-3 alquila, heterociclila ou heterociclila C1-6 alquila, em que a cicloalquila da dita C3-7 cicloalquila e a dita C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, a fenila da dita fenila C1-3 alquila, a heteroarila da dita heteroarila C1-3 alquila e a heterociclila da dita heterociclila eda dita heterociclila C1-6 alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Rd; ou R1 e R2, junto com átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a prtir do grupo que consiste em Rd, e um dos átomos de carbono de anel da dita heterociclila formada por R1 e R2 sendo opcionalmente substituída por um grupo carbonila; and/or
um dos átomos de carbono de anel da heterociclila formada por R1 e R2 pode ser um átomo de carbono de anel de outr anel que é C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou dois átomos de carbono de anel do dito outro anel sendo opcionalmente substituído por um grupo carbonila, e o dito outro anel sendo opcionalmente substituído por C1-6 alquila; R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, C^6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonila, carboxila, hidróxi- C1-6 alquila, C1-6 alcóxi- C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; ou
R3 e R4, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam C3-7 cicloalquila ou heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, halo C1-4 alquila e halogênio; ou
ii) R1 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, hidróxi C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, C7-10 bicicloalquila, fenila C1-3 alquila, heteroarila C1-3 alquila, heterociclila ou heterociclila C1-6 alquila, em que a cicloalquila da dita C3-7 cicloalquila e a dita C3.7 cicloalquila C1-6 alquila, a fenila da dita fenila C1- 3 alquila, a heteroarila da dita heteroarila C1.3 alquila e a heterociclila da dita heterociclila e a dita heterociclila C1-6 alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Rd;
R3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila;
R2 e R4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R2 está ligado, o átomo de carbono ao qual R4 está ligado e o C1-2 alquileno entre o dito átomo de nitrogênio e o dito átomo de carbono, se houver algum, formam heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila e flúor;
R5 e R6 são, independentemente um do outro, hidrogênio, flúor, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila;
R7 é C1-6 alquila;
R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são, independentemente uns dos outros, hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila;
Rd é hidróxi, ciano, NRaRb, halogênio, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, Cm alcoxicarbonila, acil, -C(O)NRaRb, -NRa-CtO)-Rb, -NFIa-C(O)- ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, - OC(O)ORa5 C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilassulfinila, C1-6 alquilatio, fenila, fenila C1-6alquila, heteroarila, heteroarila C1-3 alquila e heterociclila, e a fenilâ da dita fenila e a dita fenila C1-3 alquila; à heteroarila da dita heteroarila e a dita heteroarila C1-3 alquila, e a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, NRaRb, halogênio, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, hidróxi Cv6 alquila, Cm alcoxicarbonila, acila, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, - NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, - OC(O)NRaRb1 -OC(O)ORa, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila e C1-6 alquilatio, e um ou dois átomos de carbono de anel da heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;
Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila;
? é um número inteiro de O a 3;
m é um número inteiro de O a 3;
m+n é um número inteiro de 1 a 5;
ou pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Além disso, a invenção diz respeito a um processo e um intermediário para a fabricação dos compostos acima, preparações farmacêuticas que contêm tais compostos, o uso desses compostos para a produção de preparações farmacêuticas.
Os compostos de fórmula (I) são receptor de antagonistas de CCR2 (Receptor de Quimiocinas 2/receptor 1 de proteína de monócito qui- miotático) e também receptor de CCR-5 (Receptor de Quimiocinas 5) e/ou receptor de antagonistas de CCR-3 (Receptor de Quimiocinas 3). Quimioci- nas são uma família de citocinas pequenas, secretadas proinflamatórias fun- cionando como quimioatrativos para ieucócitos. Elas promovem o transitador de leucócitos dos leitos vasculares nos tecidos circunvizínhos em resposta aos sinais inflamatórios. A quimiotaxia começa mediante a ligação da quimi- ocina aos receptores (GPCRs) iniciando vias de sinalização envolvendo o fluxo-Ca aumentado, inibição de produção de cAMP produção, reorganiza- ções do citoesqueleto, ativação de integrinas e de processos de motilidade das células e um aumento na expressão das proteínas de adesão. Quimioci- nas proinflamatóriasx são consideradas como sendo envolvidas no desen- volvimento de aterosclerose e outras doenças importantes com componen- tes inflamatórios como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, rejeição de transplante e lesão de reperfusão de isquemia com efeitos proeminentes específicos em nefropatia e doenças vasculares periféricas. Proteína Quimi- otática de Monócito 1 é considerada como sendo a principal quimiocina es- timulada mediando processos inflamatórios nessas doenças através do re- ceptor de CCR2 em monócitos e em alguns linfócitos T. Além disso MCP-1 / CCR2 estão em discussão para serem relacionados ao progresso da sín- drome metabólica em estágios mais graves de doenças como obesidade e diabéticas. CCR2 tem também sido ligada à infecção por HIV, e conseqüen- temente ao curso de doenças autoimunes, através de sua heterodimerização com CCR5 que tem um papel de co-receptora para a entrada viral nas célu- las hospedeiras. Dessa maneira, a CCR2 pode ser um alvo de uma nova medicina para tratamento de doenças vasculares periféricas, e mais especi- ficamente para tratamento de pacientes com isquemia límbinca grave. Além do mais, os resultados do estudo e experiências do desenvolvimento de uma nova medicina de CCR2 para essa indicação pode facilitar um desenvolvi- mento de follow-up para tratamento de aterosclerose. Existe um corpo gran- de de informações sobre modelos aimais de camundongos MCP-1 e CCR2 ko em peso ou antecedentes de apoE-/- ou LDL-R-/- mostrando que a via de MCP-1/CCR2 é essencial para recrutamento de monócito / macrófago, e também para hiperplasia íntima e a formação e estabilidade de lesões ate- roscleróticas. Adicionalmente, numerosos relatórios descrevem o envolvi- mento da via de MCP-1 / CCR2 no homem após lesão e em vários proces- sos inflamatórios, incluindo esses em leitos vasculares.
A presente invenção provê os novos compostos de fórmula (I) que são antagonistas de receptor de CCR2, com alguma atividade antagonista também em CCR-3 e CCR-5.
A menos que seja de outra maneira indicado, as definições a seguir são relatadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção aqui a seguir.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo, com cloro e flúor sendo preferidos.
O termo "C1-6 alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, sigifica um radical de alquila monovalente de cadeia linear ou ramificada, que tem um a seis átomos de carbono. Este termo ainda exemplificado por tais radicais como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, s-butila, t-butila. C1-4 alquila ou C1-3. alquila é mais preferido. O termo "C2-6 alquila" significa o mesmo que "Ci-6 alquila", exceto que C2-6 alquila tem dois a seis átomos de carbono.
O termo " hidróxi C1-6 alquila" means C1-6 alquila substituído by one or more, preferivelmente one hidróxi grupo(s).
O termo "halo C1-6 alquila" means C1-6 alquila substituído by one or more same or different halogênio atoms.
O termo "C1-2 alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a dois átomos de carbono, tais como metileno, etileno.
O termo "C3-7 cicloalquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical de hidrocarboneto monocíclico 30 monovalente saturado de três a sete carbonos de anel, por exemplo, ciclo- propila, ciclobutila, cicloexila.
O termo "C7-10 bicicloalquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical de hidrocarboneto cíclico monovalente saturado de sete a dez carbonos de anel, tendo dois anéis, em que dois ou mais átomos de carbono de anel de um anel são átomos de carbono de anel de outro anel, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptila.
O termo "C1-6 alcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa grupo R1-O-, em que R1 é um C1-6 alquila.
O termo "halo C1-6 alcóxi", sozinho ou em combinação com ou- tros grupos, significa C1^ alcóxi substituído por um ou mais, preferivelmente um a três halogênios.
O termo " C1-6 alquilenodióxi" significa -O-C1-6 alquila-O-. Metile- nodióxi ou 1,2-etilenodióxi são preferidos.
O termo "C3.6 alquenila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramifica- da compreendendo uma ligação dupla carbono-carbono, que tem três a seis átomos de carbono, desde que o átomo de carbono do ponto de ligação da C3-6 alquenila ao resto da molécula não seja ligado a outro átomo de carbo- no da C3-6 alquenila por uma ligação dupla carbono-carbono. Um exemplo de C3-6 alquenila é 2-propenila.
O termo "C3-6-alquinila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramifica- da compreendendo uma ligação tripla carbono-carbono, que tem três a seis átomos de carbono, desde que o átomo de carbono do ponto de ligação da C3-6 alquinila ao resto da molécula não seja ligado a outro átomo de carbono da C3-6 alquinila por uma ligação tripla carbono-carbono. Um exemplo de C3-6 alquinila é 2-propinila.
O termo "acila" significa R-C(O)-, em que R é C-i-6 alquila, halo C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou C3-7 cicloalquila C1-6 alquila.
O termo "heterociclila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa radicais mono ou bicíclicos não-aromáticos de quatro a nove átomos de anel em que um a três átomos são heteroátomos independentemente selecionado de N, -O e S(O)n (em que η é um número inteiro de 0 a 2), os átomos de anel restantes sendo C. O termo "arila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa fenila ou naftila.
O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outros grupos, um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 átomos de anel tendo 5 um a três heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O, e S, os átomos de anel restantes sendo C.
O termo "radicais bicíclicos" significa radicais que têm dois a- néis, em que dois ou mais átomos de anel são átomos anel de carbono de outro anel.
O termo, "C1-6 alquilsulfonila", "C^e alquilsulfinila" e "C^e alquilatio" significa C1-6 alquila-S02-, C1-6 alquila-SO- e C1-6 alquila-S-, respectivamente.
Radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições são dadas acima são aqueles especificamente exemplificados nos Exem- pios.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são os sais de compostos de fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfóorico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a tais sais.
"Opcional" ou "opcionalmente" sigifica que o evento ou circuns- tância subseqüentemente descrito pode más não necessita ocorrer, e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou circunstância ocorre e e- xemplos em que não ocorrem. Por exemplo, "grupo arila opcionalmente substituído com um grupo alquila" significa que a alquila pode mas não ne- cessita estar presente, e a descrição inclui situações em que o grupo arila é substituído com um grupo alquila e situações em que o grupo arila não é substituído com o grupo alquila.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" sigifica um excipiente que é útil para preparar uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica e nem biologicamente ou de outr maneira indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário como também uso far- macêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usa- do na especificação e nas reivindicações inclui ambos um ou mais do que um desses excipientes.
Compostos que têm a mesma Fórmula molecular mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço são denominados "isômeros." Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisôme- ros". Estereoisômers que não são imagens de espelho um do outro são de- nominados "diasterômeros" e aqueles que são imagens de espelhos não sobreimpostas uma na outra são denominadas "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, for exemplo, se um átomo de carbono está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absluta de seu centro assimétrico e está descrito pelas regras de seqüênciamento de R- e S-de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela maneira pela qual a molécula gira no plano de luz polarizada e designada como dextrorotatória ou levorotatória (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir tanto como um enantiômero individual ou como uma mistura dos mes- mos. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de "mistura racêmica".
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais centros assimétricos. A menos que indicado de outra maneira, a descrição ou deno- minação de um composto particular na especificação e nas reivindicações destina-se a incluir ambos enantiômeros individuais e misturas, racêmicos ou de outra maneira, dos mesmos, como também epímeros individuais e mistura dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (veja a dis- cussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4- edição J. March1 John Wiley and Sons, New York, 1992).
Embora a definição mais abrangente desta invenção está descrita antes, certos compostos de fórmula (I) são preferidos.
i) Um composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), em que A é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, benzilóxi, heteroaril-C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo C1-6 alcóxi, ou A é fenila opcionalmente substituída por C1-6 alquilenodióxi. Mais preferivelmente, A é fenila substituída por um ou dois átomos de halogênio independentemente selecionados do grupo que consis- te em cloro e flúor. Ainda mais preferivelmente, A é fenila substituída por dois átomos de halogênio independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro e flóor em suas posições 3,4 ou 3,5.
ii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), em que X é -N(R1)(R2), Preferivelmente, pelo menos um de R1 e R2 é diferente de hidrogênio. R1 é preferivelmente hidrogênio, C1-6 alquila, ou hidróxi C2-6 alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou C1-6 alquila, especialmente hidrogênio, e R2 é preferivelmente C3-7 cicloalquila, heterociclila, heterociclila C1-6 alquila, C7-10 bicicloalquila, hidróxi C2-6 alquila ou C1-6 alcóxi C2-6 alquila, especialmente heterociclila, em que a cicloalquila e a heterociclila da dita heterociclila e a dita heterociclila C1-6 alquila são opcionalmente substituídas por om ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, hidróxi, heteroarila e C1-6 alcóxi. Quando X é -N(R1)(R2), m+n é preferivelmente um número inteiro de 1 ou 2, especialmente 1, e/ou R3, R4, R5 e R6 são preferivelmente hidrogênio.
Nesse grupo ii), preferivelmente A é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, benzilóxi, heteroaril-C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo C1-6 alcóxi, ou A é fenila opcionalmente substituída por C1-6 alquilenodioxy. Mais preferivelmente, A é fenila substituída por um ou dois átomos de halogênio independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro e flúor. Ainda mais preferivelmente, A é fenila substituída por dois átomos de halogênio independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro e flúor em suas posições 3,4 ou 3,5.
iii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), em que X é -N(R1)(R2), e R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, forma, heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Rd, e um dos átomos de carbono de anel da dita heterociclila formada por R1 e R2 sendo opcionalmente substituída com um grupo carbonila; e/ou
Um dos átomos de carbono de anel da heterociclila formada por R1 e R2 pode ser um átomo de carbono de anel de outro anel que é C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou dois átomos de carbono de anel do dito outro anel sendo opcionalmente substituído por um grupo carbonila, e o dito outro anel send opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
A heterociclila formada por R1 a R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, é preferivelmente um radical mono- cíclico de cinco ou seis átomos de anel em que um ou mais átomos de anel, em adição ao átomo de nitrogênio, pode ser um heteroátomo independentemente selecionado a partir de Ν, O e S(O)n (em que η é um número inteiro de 0 a 2), tal como piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila ou 1,1-dioxo-tiomorfilinila. A heterociclila formada por R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, é preferivelmente piperidila ou pirrolidinila.
Mais preferivelmente, a heterociclila formada por R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, fenila e hidróxi -C1-6 alquila, e/ou um dos átomos de carbono de anel da heterociclila formada por R1 e R2 podem ser um átomo de carbono de anel de outro anel que é uma heterociclila mono-cíclica de cinco ou seis elementos, um ou dois átomos de carbono de anel do dito outro anel sendo opcionalmente substituído por um grupo carbonila.
Neste grupo iii), m+n é preferivelmente um número inteiro de 1 a 3, e R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio.
Além do mais, neste grupo iii), preferivelmente A é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, benzilóxi, heteroaril-C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo C1-6 alcóxi, ou A é fenila opcionalmente substituída por C1-6 alquilenodióxi. Mais preferivelmente, A é fenila substituída por um ou dois átomos de halogênio independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro e flúor. Ainda mais pre- ferivelmente, A é fenila substituída por dois átomos de halogênio indepen- dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro e flúor em suas posições 3,4 ou 3,5.
iv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), que é
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-(4-piperidin-1 -il-butila)- [1,4]diazepan-5-ona,
1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il- propila)-[1,4]diazepan-5-ona,
1 -[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenila)-acriloil]-4-(3-piperidin-1 -il- propila)-[1,4]diazepan-5-ona,
8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1- il}-propila)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-2,4-diona,
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-[3-(4-hidróxi-4-fenila- piperidin-1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona,
(+/-)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-[3-(3-hidróxi-piperidin- 1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona,
8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1- il}-propil)-1 -oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona,
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-[3-(tetraidro-piran-4- ilamino)-etila]-[1,4]diazepan-5-ona, (S)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-[3-(2-hidroximetil- pirrolidin-1-il)-etila]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-(2-pirrolidin-1-il-etila)- [1,4]diazepan-5-ona, ou
1 -[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloil]-4-[3-((-, cis)-3-hidróxi-4- metil-piperidin-1-il)-propila]-[1,4]diazepan-5-ona. ou
1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloil]-4-[3-(3-hidróxi-4,4- dimetil-piperidin-1 -il)-propila]-[1,4]diazepan-5-ona, or
(cis)-1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloil]-4-[3-(3-hidróxi-5- metil-piperidin-1-il)-propilH1,4]diazepan-5-ona, ou
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-[2-hidróxi-3-(3-hidróxi-4- metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloil]-4-[(S)-2-hidróxi-3-((-)-4- hidróxi-6-aza-spiro[2.5]oct-6-il)rpropil]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
1 -[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloil]-4-[(S)-2-hidróxi-3-(3- hidróxi-4,4-dimetil-piperidin-1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloil]-4-[(S)-2-hidróxi-3-(cis-3- hidróxi-5-metil-piperidin-1 -il)-propila]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
1-[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenila)-acriloil]-4-[4-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2,5]oct-6-il)-butila]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
(cis)-1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloil]-4-[4-(3-hidróxi-5- metil-piperidin-1-il)-butila]-[1,4]diazepan-5-on, ou
1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2,5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, or
1-[(E)-3-(5,6-Dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2,5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloíl]-4-[3"((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2,5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, ou
1-[(E)-3-(3-Cloro-fenila)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2,5]oct-6-il)-propilH1,4]diazepan-5-ona, or
1-[(E)-3-(5,6-Dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2,5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona. Procedimentos Sintéticos Gerais
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, for exemplo, pelos procedimentos sintéticos gerais descritos abaixo. Con- dições de reação apropriadas para etapas de reação individuais são co- nhecidas de uma pessoa versada na técnica. Materiais de saída estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pelos métodos co- nhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 14</formula>
No Esquema 1, PG significa grupo de proteção, tal como BOC(terc-butilóxi carbonila), Z(benzilóxi carbonila). Y1 significa brometo, io- deto, mesilato ou triflato, A, X, R3, R4, R5 e R6, m e η são como definido antes. As mesmas reações descritas no esquema 1 podem ser realizadas com 1 sendo substituído com R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 e R13, como definido antes.
5-oxo-[1,4]diazepanos 1 protegidos do esquema 1 estão co- mercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados pelos métodos co- nhecidos na técnica (veja por exemplo Dickerman, S. C.; Lindwall, H. G. Piperidone chemistry. I. Synthesis of 5-homopiperazinones. Journal of Or- ganic Chemistry ,(1949), 14 530-6). R5, R6 podem ser introduzidos em um 5-oxo-[1,4]diazepanos adequadamente protegido através de desprotona- ção em temperatura baixa e alquilação ou fluorinação seguida por uma segunda desprotonação e alquilação ou fluorination, ou pode também ser sintetizado a partir da piperazinona correspondente (veja por exemplo Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopi- perazine. Sun, Chung-Ming. Department of Chemistry, National Dong-Hwa University, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery (2005), 2(1), 48-50). O bloco de construçção ativada Y1 2 está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado como descrito abaixo. As aminas de precursor não-ativadas correspondentes podem ser sintetizadas a partir de ácidos via amida e redução com métodos conhecidos na técnica, se- guidas opcionalmente pela quaternização. Os ácidos correspondentes estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de ácidos de epsilon-hidróxi através de alquilação de R3 e depois R4 seguida opcionalmente por elongação de [CH2]m-1. O Y1 para a amina pode depois ser introduzido pela.ativação do grupo epsilon-hidroxil para Y1 (Y1 = Cl, por exemplo a reação do álcool com cloreto de tionila em THF 0°C até 50 °C dá o cloreto correspondente). A desprotonação das 5-oxo- [1,4]diazepanas 1 protegidas em solventes como DMF com por exemplo NaH como base a 0°C para RT seguido pela reação com o bloco de construção 2 a 0°C até 75 °C, preferivelmente 50 0C dá o intermediário 3 protegido (etapa a). Desproteção (por exemplo para BOG protegido 3, com HCI em dioxano, em CH2CI2 e metanol como solventes) dá o inter- mediário 4 como cloridrato de sal (etapa b) que pode ser acoplada com todos os possíveis ácidos 5 para dar o composto final I (etapa c). O ácido 5"pode ser ativado por exemplo com cloreto de oxalila e ums quantidade catalítica de DMF para o cloreto de ácido cianâmico e depois reagido com amina 4 na presença de uma base como trietil amina, oü acoplando CDI ativação DCC, HATU são as alternativas possíveis. Os ácidos 5 podem ser sintetizados a partir dos aldeídos correspondentes, ou dos alcoóis cor- respondentes através de oxidação e subseqüente reação de Wittig ou subseqüente reação de Knoevenagel com malonato. Os compostos I com X = -N(R1)(R2) podem opcionalmente ser convertidos para X = - N+(R1)(R2)(Ra) com R3-halogenido em um solvente comoe metanol como descrito no esquema 5 apresentado abaixo. Esquema 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
No Esquema 2, Y1 significa brometo, iodeto, mesilato ou triflato, A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6, m e η são como definido antes. As mesmas reações descritas no esquema 2 podem ser realizadas com 1 sendo substituído com R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 e R13, como definido antes.
O 5-oxo-[1,4]diazepano 1 livre do esquema 2 está comercial- mente disponível. R51 R6 podem ser introduzidos em um 5-oxo- [1,4]diazepanos protegido apropriado através de desprotonação em tempe- ratura baixa e alquilação ou fluorinação seguido por uma segunda desproto- nação" e alquilação ou fluorinação, ou pode também ser sintetizado a partir da piperazinona correspondente (veja por exemplo Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopíperazine. Sun, Chung-Ming. Department of Chemistry, National Dong-Hwa University, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery (2005), 2(1), 48-50). Os ácidos 2 podem ser sintetizados a partir de alcoóis ou aldeído correspondentes (através de oxidação, para os alcoóis) seguidos pela reação de Wittig. O ácido 2 pode depois ser ativado por exemplo com cloreto de oxalila e quantidade catalítica de DMF para o cloreto de ácido cianâmico e depois reagido com 5-oxo- [1,4]diazepanos 1 na presença de uma base como trietil amina, alternativa- mente ativação de CDI do ácido 2 ou o acoplamento de DCC ou HATU é possível para dar o intermediário 3 (etapa a), blocos de construção Weinreb ativados Y1 4a ou 8a são sintetizados a partir dos ácidos correspondentes por tratamento com Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amina-cloridrato com EDCI e HOBT em CH2CI2 a O 0C até a temperatura ambiente. Os ácidos estão comercial- mente disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de ácidos epsilon- hidróxi através de aquilação de R3, R4 seguida opcionalmente por elongação de [CH2]m-i e ativação do grupo hidroxila para Y1. A reação de elongação pode também resultar em aldeídos, que podem ser transformados em ace- tais 4b. Acetais ativados Y1 etão tabém comercialmente disponíveis. A des- protonação do 5-oxo-[1,4]diazepanos 3 na presença de 4a, 4b òu 8a, 8b em solventes como THF com por exemplo NaH como base a O 0C até RT e de- ois a 50°C até 75°C deu intermediários 5a, 5b ou 9a, 9b respectivamente (etapa b ou e). No caso de of 3-bromo-N-metóxi-N-metil-propionamidâ 4a,'o primeiro equivalente de NaH é a formação da crilamida correspondente que reage após adição adicional de NaH para a amida 5a final. Uma solução de LAH-, preferível em THF foi adicionada à suspensão resfriada (preferível a - 30°C) de amida 5a ou 9a. Após 5 a 15 min, a reação foi resfriada (-78 °C) e temperada com acetona e ácido acético para dar aldeído 6 ou 10. Os aldeí- dos 6 e 10 são também recebidos de 5b ou 9b acetal-protegidos após cliva- gem com por exemplo ácido fórmico em uma mistura de água de tolueno (etapa C ou f). Animação redutora com R1R2NH em CH2CI2 com um ligeiro excesso de ácido acético e NaHB(OAc)3 a temperatura ambiente dá os compostos finais I (etapa d ou g).
Os compostos I com X = -N(R1)(Ra) podem opcionalmente ser convertidos para X = -N+(R1)(R2)(Ra) com R3-lialogenido em um solvente como metanol conforme descrito no esquema 5 apresentado abaixo. Esquema 3
<formula>formula see original document page 18</formula>
No Esquema 3, Y1 means brometo, iodide, mesilato ou triflato, Y1 pode ser adicionalmente tosilato, Y2 é cloreto ou éster, ou quando m é 1, R3, junto com Y2 forma o grupo epóxi ou grupo -O-C(CH3)2-O-, Y2 pode ser adicionalmente brometo ou iodeto, A, X, R1, R2, R3, R4, R5 e R6, m e η são como definido antes. The same reaçãos descrito in esquema 3 can be performed with 1 being substituído with R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 and R13, como definido antes.
O 5-oxo-[1,4]diazepanos 1 aquilato do esquema 3 (correspon- de ao composto 3 descrito no esquema 2) pode ser reagido de duas ma- neiras para o composto final I. Tanto diretamente, em que o bloco de construção 1 foi desprotonado por exemplo com NaH ou potássio terc- butilato em DMA ou THF a 0°C até 65°C e depois reagido com a amina 2 ativada (etapa a). A desprotonação pode ser realizadda com potássio terc-butilato, e THF e pode tambpem ser usácla como um solvente. A ami- na 2 está comercialmente disponível ou pode ser sintetizada pelos méto- dos conhecidos na técnica. Aminas pordem ser sintetizadas a partir de ácidos através de.amida e redução para as aminas 2 correspondentes com métodos conhecidos na técnica seguidos opcionalmente pela quater- nização. Os ácidos correspondentes estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de ácidos epsilon-hidróxi aproriadamene protegidos através de alquilação de R3 e depois R4 seguida opcionalmen- te por elongação de [CH2]m-i ou modificação e R3 (por exemplo redução do éster para o álcool e protegendo-o ortogonal ao grupo epsilon-hidróxi ou alquilação do álcool) e ativação do grupo epsilon-hidroxil desprotegido para Y1 (Y1 = Cl, por exemplo a reação do álcool com cloreto de tionila em THF 0°C a 50°C do cloreto correspondente, seguido opcionalmente por reação de Finkelstein para o Y1 = Br ou Y1 = I correspondente). A amina 2 pode também ser sintetizada a partir do bloco de construção 3 quando Y2 é mais reativo do que Y1 (por exemplo Y2=Y1 mas a reatividade preferida atravé de controle estérico com amina 6 correspondente). Outra possibili- dade é reagir o 5-oxo-[1,4]diazepanos 1 aquilatado desprotonado com o bloco de construção 3, em que Y1 e Y2 são grupos como indicado no es- quema 3 para dar o intermediário 4 (etapa b). O bloco de construção 3 está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado a partir de ácidos epsilon-hidróxi através da alquilação de R3 e depois R4 seguido opcional- mente pela elongação de [CH2Jm.,, opcionalmente pela introdução de Y2, que é um grupo com uma reatividade mais baixa que Y1. A transformação do grupo epsilon hidroxil para Y1 dá 3. Para o Y2 = cloreto, um grupo de saída melhor para ser sintetizado através da reação de "Finkelstein (Nal em 2-butanona a 95 °C) para dar o composto 5 estapa c). No caso de Y2 = ester, a redução de borohidreto de sódio dá o álcool, que é transferido para o cloreto (cloreto de metanossulfonila / Et3N em CH2Cl2) para dar 5 (Y2 = Cl) (etapa c). 0 cloreto pode opcionalmente ser transformado para o iodeto 5 (Y2 = I) sob condições de Finkelstein. A reação de 5 com um opcionalmente excesso de amina 6 na presença de Nal (for Y2 = Cl) ou opcionalmente de Et3N, em DMF ou DMA dá o composto I finai (etapa d).
No caso m é 1, R31 junto com Y2 forma o grupo epóxi e Y1=Br ou I, ρ bloco de construção 3 é um epoxido que reage com 5-oxo- [1,4]diazeparv:1 como descrito acima para o epoxido 5 correspondente (R3 e Y2 formam o grupo epóxi e m é 1). A reação com amina 6 em etanol ou com Cs2CO3 em DMF ou DMA em RT a 80°C dá o composto I final, que opcionalmente pode ser separado em uma coluna quiral nos enantiôme- ros. Epóxidos 3 estão comercialmente disponíveis ou podem ser sinteti- zados a partir de alcenos correspondentes com por exemplo ácido m- cloroperbenzóico em diclorometano. Para a síntese quiral, the correspon- ding o 2,2-dimetila-[1,3]dioxalano quiral 3 comercialmente disponível ou sintetizado (-R3-Y2- is -O-C(Me)2-O-) foi usado. O acetal 4 (fl3 e Y2 for- mam -O-C(Me)2-O-) pode serclivado (Dowex H+ em metanol sob refluxo), mono mesilado (4, R3=OH, Y2=OMes) e ciclisado in situ para o epóxido 5 (R3 e Y2 formam o grupo epóxi de m é 1; por exemplo mesilcloreto e ex- cesso de colidina, seguido pela adição de NaH em DMA a 0°C). O epóxi- do 5 foi depois reagido com amina 6 em etanol ou com Cs2C03 em DMF ou DMA a 0°C a 80°C para dar o composto I final. O composto I pode ainda ser modificado (por exemplo R3= COOC1-6 alquila) por hidrólise com LiOH em THF/etanol para I (por exemplo R3= COO' Li+) ou redução com NaBH4 em EtOH ou NaBH4 em THF para I (por exemplo R3= CH2OH). As aminas HNR1R2 6 estão comercialmente disponíveis ou podem ser sinte- tizadas pelos métodos conhecido na técnica. A substituição de Rd- pode ser introduzida ou manipulada na amina NR1R2 protegida apropriada. Os grupos hidróxi podem ser sintetizados a partir de cetonas, ambos podem ser transformados ém mono ou di -halogenides. O grupo cetona no NR1R2 protegido pode ser reagido com o reagente de metal de C1-6 alquila, fenila, fenila C1.3 alquila, heteroarila, heteroarila C1-3 alquila e heterociclila que são opcionalmente substituídos para dar~o- álcool terciário. O álcool terciário pode opcionalmente ser eliminado e a ligação dupla hidrogenada para dar o NR1R2 correspondente substituído protegido. Alternativamente, o grupo cetona no NR1R2 protegido pode ser convertido pára um álcool alílico através de uma seqüência de duas etapas de reação de Wittig para o exometileno e a oxidação alíltca subseqüente usando uni reagente a- propriado por exemplo SeO2 para produzir o álcool alílico (como descrito em J Orgr Chem. 2001, 66, 2487). álcool alílico resultante pode depois ser ciclopropanado (por exemplo com.Et2Zn/CH2CII) para produzir os deriva- dos ciclopropanados que por sua vez podem ser reduzidos cataliticamen- te (por exemplo Pt2O e hidrogênio) para produzir gem-dimetila piperidinas. Alternativamente a ciclopropila pode ser introduzida diretamente pode al- quilação dupla da posição alfa do grupo cetona no NR1R2 protegido por desprotonação com uma base apropriada por exemplo tBuOK, e reação com um nucleófilo duplo como descrito em Tet. Lett. 1984, 25, 5501. A redução subseqüente da cetona com por exemplo NaBH4 produz os deri- vados de álcool. Adicionalmente, derivdos espirocíclicos podem ser pre- parados a partir de tal cetona protegida apropriadamente portando NR1R2 como descrito em J. Org. Chem. 1996, 61, 22, 7650-7651 e J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779. A subtituição em C1-6alquila, fenila, fenila C1- 3 alquila, heteroarila, heteroarila C1-3 alquila e heterociclila pode ainda ser manipulada como discutido abaixo. Os grupos ciano podem ser sintetizados a partir de amidas. RaRb no substituinte NRaRb- podem ser introduzidos através de estratégia de proteção ortogonal. C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, acila podem ser introduzidas através de alquilação de enolado de cetona ou ésteres seguida pela redução opcionalmente da cetona para o grupo metileno correspondente. Grupos C(O)NRaRb são sintetizados a partir de ácidos e aminas HNRaRb, -NRa- C(O)-Rb de aminas, e os ácidos HOOC-Rb, -NRa-C(O)-ORb a partir de aminas e cloro-formatos CI-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb de aminas e isocianatos OCN-Rb (que podem também ser usados para gerar uréias cíclicas como descrito em W02005/101989 (A2) em que Rb produz um grupo de saída), -NRa-SO2-Rb de aminas e cloretos de sulfonila CISO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc de aminas e cloretos de sulfamoíla que podem ser sinte- tizados em acetonitrila com RbRcNH e cloreto de sulfurila a O 0C até 65 0C. Nõ caso Ra é uma cadeia lateral de alquila, este grupo pode ser intro- duzido com NaH, haleto de Ra em DMF a 0°C até a temperatura ambien- te. A substiuição de Rd- pôde também ser introduzida ou transformada na amina protegida apropriada NR1R2 com grupos hidróxi: o grupo hidróxi e isocianatos OCN-Rb dá -OC(O)NRaRb, o grupo hidróxi e cloro-formatos C1- C(O)-ORb dá -OC(O)ORb, o grupo hidróxi pode ser aquilado O grupo hidróxi pode ser mesilado e reagido com C1-6 alquilatiol, que pode opcionalmente ser oxidado para Cv6 alquilsulfonil- ou C1-6 alquilsulfinil- substituintes. O mesilato em NR1R2 pode também ser reagido com aminas HNRaRb, com NH de heteroarilas ou heterociclila na presença de uma base. Alternativamente, a substituição de Rd- pode também ser introduzi- da ou transformada em amina protgida apropriada NR1R2 produzindo um grupo éster, que em reação com hidrazina em refluxo em EtOH produz a hidrazida correspondnte que pode ser depois condensada com alcoxiamidinas para produzir derivados de 1,2,4-triazoloíl. Esteres podem também ser reagidos com N-hidróxi-amidinas em THF com por exemplo NaH como base para [1,2,4]oxadiazois. Ácidos podem ser reagidos com hidrazidas para hidrazidas di acilatadas que podem ser ciclisadas com cloreto de fosfróxi em acetonitrila para [1,3,4]oxadiazol. Nitrilas podem ser transformadas as N-hidróxi-amidinas correspondentes e depois transformadas para os [1,2,4]oxadiazois. Aditionalmente, os derivados de amine NR1R2 protegidas apropriadamente podem ser preparadas a partir dos derivados de piridina correspondentes pela redução para a piperidina sob condições de hidroenação catalítica por exemplo Pt2O ou Pd/C e hidrogênio como descrito emW02004/094371(A2) ou pela redução parcial dos composts de piridinio correspondentes (preparados pela alquilação da piridina com um reagente de alqiulação apropriado por exemplo benzilbrometo) com um agente de redução por exemplo NaBH4. As olefinas resultantes podem depois ser hidroboradas por exemplo com borano e subseqüente elaboração oxidativa para introduzirgrupos hidróxi estereospecificamente como descrito em Tet. Lett. 2000, 41, 5817. Piperidinas podem também ser preparadas através da condensação de benzilamina, com formaldeído e a cetona requerida descrito em WO 01/00577A2. As cetopiperidinas resultantes podem ainda ser - derivatisadas como descrito previamente. Esquema 4
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos I com X = -N(R1)(Rz) podem opcionalmente ser convertidos para X = -N+(R1)(R2)(Rs) com R3-halogenide em um solvente como metanol como descrito no esquema 5 apresentado abaixo.
No Esquema 4, PG significa grupo de proteção, tal como BOC(terc-butiloxy carbonila), Z(benzilóxi carbonila). X é Cl e A, R1, R21 R31 R41 R5 e R61 m e η são como definido antes. As mesmas reações descritas no esquema 4 podem ser realizadas com 1 sendo substituído com R51 R6, R8, R91 R10, R111 R12 e R13, como definido antes.
Um método alternativo para a preparação de 5-oxo- [1,4]diazepanos I em que R2 e R4 são ligados para formar uma heterociclila começa a partir de uma diamina de etileno protegida apropriadamente 1 (por exemplo terc-butilcarbonila), que depois da aminação redutora com aldeído do tipo 2 sob condiçções padrão (CH2Cl2, AcOH1 NaBH(OAc)3) vai gerar a amina 3 (etapa a.no Esquema 4). No caso de η = O, cetona 2 (por exemplo benzilpiperidona) pode ser redutivamente aminada como descrito antes oui o intermediário amina pode ser tratado com um metalo-R3, para introduzir R3. O acoplamento dessa amina 3 com um derivado de cloreto de acriloíla 4 (condições de Schotten-Baumann) produz o derivado de acrilamida 5 (etapa b) que pode depois ser ciclisada para o diazepan 6 por tratamento com uma base em um solvente polar por exemplo tBuOK em DMF (etapa c): Para a introdução de R61 6 (R6=H), pode ser desprotonada em uma temperatura baixa e depois ser alquilada ou fluorinada, para dar o 6 correspondente. Isto pode depois ser elaborado como descrito mais cedo (por exemplo no es- quema 1, composto 3 a I) para os compostos I finais desejados (etapas e e f).
Essa seqüência de reações pode também ser usada com ami- nas 2, em que R4 e R2 não formam um anel de heterociclila.
Os compostos I com X = -N(R1)(R3) podem opcionalmente ser convertidos para X = -N+(R1)(R2)(Ra) com R3-halogenide em um solvente como metanol como descrito no esquema 5 apresentado abaixo.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 24</formula>
No Esquema 5, A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6, m e η são como definido antes. As mesmas reações descritas no esquema 5 podem ser realizadas com 1 sendo substituído com R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 e R13, como definido antes.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 24</formula>
No Esquema 6, Y1 é brometo, iodeto, mesilato, tosilato ou trifla- to, A, X, R1, R21, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 e η são como definido antes. No caso R3=COOC1-6 alquila, m=1, o bloco dè construção 2 po- de ser um acrilato que reage com 5-oxo-[1,4]diazepano 1 na presença de NaH em DMF ou DMA em 0 0C para RT para dar o intermediário 3. A reação com amina 4 em acetonitrila com CS2CO3 em RT dá o composto I final, que opcionalmente pode ser separada em uma coluna quiral nos enantiômeros.
Amines 4 estão comercialmente disponíveis ou podemser sintetizadas como descrito acima. R4 pode ser introduzido a temperaturas baixas através de desprotonação e alquilação com um R4-haleto. O composto I pode adicio- nalmente ser modificado (por exemplo R3= COOC1-G alquila) por hidrólise com LiOH em THF/etanol para I (por exemplo R3= COO' Li+) ou redução com NaBH4 em EtOH ou LiBH4 em THF para I (por exemplo R3= CH2OH).
Intermediários de [1,4]-Diazepan-5-onas de fórmula geral 1 po- dem ser sintetizados apartir de 1-benzílpiperidin-4-onas de fórmula 2, como ilustrado no Esquema 7. Os compostos de fórmula 2 são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos na técnica (por exemplo, Heterocycles 1987, 26, 2165). A reorganização de Schmidt ou Beckmann de 2 (J. Org. Chem. 1949, 14, 530) resulta em 1- benzyl-[1,4]-diazepan-5-ona 3. No caso de piperidin-4-onas 2 unssimetrica- mente substituídas, a reação de reorganização pode resultar em umamistura de produtos regioisoméricos, que podem ser separados por exemplo, por cristalização ou cromatografia. Finalmente, 1 é obtido de 3 através da hidro- genação a pressões de 1-10 bar, preferivelmente a temperatura ambiente, em um. solvente tal como metanol òu etanol, na-presença de um-catalisador apropriado tal como paladio em carvão ativado.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 25</formula>
No Esquema 7, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 and R13 are como definido antes. [1,4]-diazepan-5-onas de fórmula geral 1 pode também ser sin- tetizadas como descrito no Esquema 8 a partir de ésteres de ácido N- (benziloxicarbonil)-p-amino 2 (Ra = metila ou etila). Os compostos de fórmula geral 2 são ou comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com os métodos da literatura (por exemplo, Tetrahedron 2005, 61, 8372). A reação de 2 com ácido de ésteres terc-butila 2,2- dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico 3 apropriadamente substituído (Bio- org. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1207) na presença de uma base, por exem- plo, terc-butilato de potássio ou hidreto de sódio, em um solvente tal como 2,2-dimetilapropan-1 -ol ou Ν,Ν-dimetilformamida, a temperaturas entre O0C e 60°C, produz intermediário 4. A clivagem do grupo de proteção Boc (por e- xemplo, com cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano ou ácido trifluor acético em diclorometano), seguido por vedação de anel intramolecular (na presen- ça de uma base tal como carbonato de potássio, em um solvente tal como metanol ou etanol, a temperaturas entre O0C e o ponto de ebulição do sol- vente), fornece o bemzil éster de ácido [1,4]-diazepan-5-ona-1-carboxílico 5.
O grupo carbamato de benzila 5 é removido por hidrogenação a pressões de 1-10 bar, preferivelmente a temperatura ambiente, na presença de um cata- lisador apropriado tal como paládio ou carvão ativado, dessa maneira resul- tando em 1.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 26</formula>
No Esquema 8, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definido antes.
[1,4]-diazepan-5-onas de fórmula geral 1 podem também- ser sintetizadas como descrito no Esquema 9 a partir do derivado de1,2- diaminoetano Boc-protegido 2. A reação de 2 com derivado de éster de áci- do 2-propenoico 3 (Ra = metila ou etila) na presença de uma base, por e- xemplo hidreto de sódio ou terc-butilato de potássio, em um solvente tal co- mo Ν,Ν-dimetilformamida, resulta em éster de [1,4]-diazepan-5-ona-1-terc- butila 4. Os substituintes de R6 podem ser introduzidos como descrito no Es- quema 1, resultando em 5. Finalmente, a clivagem a porção de carbamato de terc-butila em 5 (por exemplo, com cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano ou ácido trifluoro acético em diclorometano) resulta em 1.
Esquema 9
No Esquema 8, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definido antes.
Os compostos de fórmula I podem ter um oumais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como por exemplo, racematos, diaste- reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As for- mas opticamente ativas podem ser obtidas por exemplo pela resolução dos racemates, pelasíntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromato- grafia com adsoirventes quirais ou eluente). A invenção abrange todas essas formas.
Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) são antagonistas de receptor CCR-2, com alguma atividade de antagonista também em CCR-3 e CCR-5. Esses compostos conseqüentemente prevene a migração de várias populações de leucócitos através do bloqueio da esti- mulação de CCR-2. Eles ortanto podem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias e/ou alérgicas, tais como doença oclusiva arterial periférica, isquemia de ramo crítico, pacientes de placa ate- rosclerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, lesão de reperfusão de isquemia, acidente vasculr cerebral, cardiomiopatia, restenose, rtrite reumatoide, nefropatia dia- bética, Doença de Intestino irritável, doença de Crohns, esclerose múltipla, dor neuropática, aterotrombose e/ou queimaduras/úlceras em Diabetes/CLI, e asma.
Prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias, particularmente doenças oclusivas arteriais periféricas ou aterotrombose é a indicação preferida.
A invenção portanto também se refere às composições farma- cêuticas compreendendo um composto como definido acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção da mesma forma abrange compostos como descrito acima para uso cmo substânciaas terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doença oclusiva arterial periferica, isquemia de membro crítica, pacientes com placa ateros- clerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hiper- trofia ventricular esquerda, lesão de reperfusão de isquemia, acidente vascu- lar cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatoide, nefropatia diabéti- ca, Doença do Intestino irritável, doença de Crohns, esclerose múltipla, dor neuropática, aterotrombose, queimadura/úlceras em Diabetes/CLI, e alergia, asma.
A invenção também se refere ao uso de compostos como descrito- acima para a preparação de medicamentos para tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças inflamatórias e/ou alérgicas, particularemte para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença oclusiva arterial periférica, isquemia de membro crítica, pacientes com placa aterosclerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, lesão de reperfusão de isquemia, acidente vascular cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatoide, nefropatia diabética, Doença do Intestino irritável, doença de Crohns, esclerose múlti- pla, dor neuropática, aterotrombose, queimadura/úlceras em Diabetes/CLI, e alergia, asma. Tais medicamentos compreendem um composto como descrito acima.
A invenção também se refere ao processo e os intermediários para fabricação de compostos de fórmula (I) como também o processo para fabricação dos intermediários.
A atividade antagonística do receptor de CCR-2 pelos compostos da presente invenção pode ser demonstrada pelos ensaios a seguir.
Ensaios de ligação de receptor
Ensaios de ligação foram feitos com membranas de células de CHOK1-CCR2B-A5 (Euroscreen) superexpressando estavelmente o CCR2B humano.
As membranes foram preparadas por homogenização das célu- las em 10mM Tris pH 7.4, 1mM EDTA, 0,05mM benzamidina, 6mg/L de Ieu- peptina e separando os debris a 1000g. As membranas form depois isoladas a 100000g em 50mM Tris pH 7.4, MgCI2 10mM, EGTA 1mM, 10% de glice- rol, 0,05mM de benzamidina, 6mg/l de leupeptina.
Para ligação, compostos de antagonista de CCR2 foram adicio- nados em várias concentrações em 50mM HEPES pH 7.2, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0,5% de BSA, 0,01% de NaN3, junto com 100pM t25I-MCP-1 (Perki- nElmer, 2200Ci/mmol) até cerca de 5 fMol CCR2 de membranas e incuba- dos durante 1 hora a temperatura ambiente. Para controle não específico 57,7 nM MCP-1 (R&D Sistemas ou preparados no Roche) foi adicionado. As membranas foram colhidas através de placas GF/B (filtro de fibra de vidro; PerkinElmer), equilibradas com 0,3% de polietilenimina, 0,2% de BSA, ar seco. e a ligação foi determinada por contagem em um top-contador (NXT Packard). A ligação específica foi definida como ligação total menos ligação não específica e tipicamente representa cerca de 90-95% da ligação total. A atividade de antagonista é indicada como concentração de inibidor requerida para 50% de inibição (IC5o) de ligação específica.
Ensáio de mobilização de cálcio
As células CHOK1-CCR2B-A5 (de Euroscreen) estavelmente sobrexpressando o receptor de quimiocina humana 2 isoforme B foram cultu- radas em meio Nutrient Hams F12 suplementadas com 5% de FBS, 100U/ml de penicilina, 100 pg/ml de e estreptomicina, 400 pg/ml de G418 e 5 pg/ml de puromicina.
Para o ensáio as células cresceram durante a noite em cavidade de 384- em placas de poliestireno de fundo plano preto claro (Costar) a 37 0C a 5% de CO2. Após lavagem com DMEM, 20mM Hepes, 2,5mM de pro- benecida, 0,1% de BSA (buffer de ensáio DMEM), as células foram carrega- das com 4 μΜ Fluo-4 no esmo buffer de ensáio DMEM por 2 horas a 30 °C. O corante em excesso foi removido e as células foram lavadas com buffer de ensáio DMEM. 384-cavidades de placas de composto foram preparadas com o buffer de ensário DMEM / 0,5% de DMSO com ou sem várias concentra- ções de compostos de teste. Usualmente as atividades de agonista e anta- gonista dos compostos foram testadas.
Os compostos de teste foram adicionados à placa de ensáio e a atividade de agonista foi monitorada como fluorescência durante 80 segun- dos com um FLIPR (488 nm de excitação; 510-570 nm de emissão; Apare- lhos Moleculares). Após 20-30 minutos de incubação a 30°C, 20 nM MCP-1 (R&D; Roche) foi adicionado e a fluorescência foi monitorada novmente por 80 segundos. Aumetnòs no cálcio intracelular foram reportados como fluo- rescência máxima após a exposição do agonista menos fluorescência basal antes da exposição.-Ά atividade de antagonista é indicada como a concen- tração de inibidor requerida para 50% de inibição de aumentos de cálcio es- pecíficos.
Os compostos I da presente invenção exibem valores de IC50 no ensáio de mobilização de Ca de 1 nM para 10 μΜ, preferivelmente 1 nM a 1,5 μΜ para CCR2. A tabela a seguir mostra valores medidos para alguns compostos seleiocnados da presente invenção.
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Ensáio de Quimiotaxia
O ensáio de quimiotaxia foi realizado com células THP1-4x (Mir- zadegan et al. 2000, The Journal of Biological Chemistry 275, 33, 25562- 25571) similar as descrito mais cedo (Kruszynski et al. 2005, Journal of Pep- tide Science, no prelo.).
THP1-4x foram culturados em RPM11640, 2mM L-glutamina, 0,15% de Na-bicarbonato, 0,25% de D-glicose, 10mM de Hepes, IOOmM de Na-piruvato, 50mM de β-mercaptoetanol, 10% de FBS. As células isoaldas foram rotuladas em meio de cultura com 2,5 pg/ml de calceina-AM (Sondas Moleculares) por 60 minutos a 37 °C. O excesso de calceína foi removido e as células foram avadas em D-PBS++, 2% de FBS.
Células (1x10^5) com ou sem várias concentrações de compostos de teste foram carregadas no topo de um filtro de policarbonato de 8-pm em uma câmara de Boyden modificada com 96- cavidades (NeuroSonda). De- baixo do filtro 10 nM MCP-1 (R&D Systems; Roche) com ou sem o compos- tos de teste ou D-PBS+*, 2% de FBS foram colocados na cavidade corres- pondente. As câmaras fechadas foram incubadas por 1 hora a 37°C, 5% de CO2. As células restantes no compartimento do topo foram retiradas enxu- gando e as células migradas foram medidas como fluorescência no compar- timento de baixo em um FLUOstar (Galaxy BMG) a 485 nm de excitação e 530 nm de emissão. A migração epecífica é definida como migração total em direção a MCP-1 menos a migração do fundo em direção a D-PBS++, 2% de FBS. A capacidade dos compostos de teste para antagonizar quimiotaxias de CCR2- é relatada como concentração requerida para inibir 50% de mi- gração específica (IC5o) em direção a MCP-1.
Os compostos I da the presente invenção exibem valores de IC50 em ensáio de quimiotaxia de 1 nM até 10 μΜ, preferivelmente 1 nM a 250 nM para CCR2. A tabela a seguir mostra valores medidos para alguns compostos selecionados da presente invenção.
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Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, for exemplo, peroralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageas, cásulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de solu- ções de injeção ou suspensões ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo na forma de unguentos, cremes ou óleos. A administração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas podem ser efetuados em uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica trazendo descritos os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente validas, em uma forma de administração galênica junto com materiais de veículos sólidos ou líquidos apropriados, nãn-tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos uduais.
Materiais de veículo apropriados não somente materiais de veículo inorgânicos, mas também materiais de veículo orgânicos. Dessa maneira, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser usados como materiais de veículo para comprimidos, comprimidos revestidos, drageas e cápsulas de gelatina dura ou mole. Materiais de veículo apropriados para cápsulas de gelatina mole são, for exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nos veículos pode, entretanto, ser necessário em caso de cápsulas de gelatina mole). Materiais de veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Materiais de veículos apropriados para sluções de injeção são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materiais de veículos apropriados para supositórios são, for exemplo, óleos naturais e solidificados, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Materiais de veículos apropriados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóis de gordura líquida, esteróis, polietileno glicois e derivados de celulose.
Estabilizadores, conservantes, agentes umidificantes e emulsificantes, agentes de melhoramento da consistência, agentes de melhoramento do sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias de tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro de limites amplos dependendo da doença a ser controlada, a idade e a condição individual do paciente e o modo de administração, e irá, naturalmente, ser adaptada às necessidades individuais em cada caso em particular. Para pacientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 300 mg, é lavada em consideração. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinético preciso, o composto poderá ser administrado com uma ou diversas unidade de dosagem diariamente, por exemplo em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cerca de 1-500 mg, preferivelmente 1-100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os Exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes. Eles não se destinam, entretanto, a limitar seu escopo de maneira alguma.
Exemplos
Abreviaturas:
AcOH = Ácido acético, BOC = t-Butiloxicarbonila, BuLi = Butillitio, CDI= 1,1- carbonildiimidazol, CH2CI2 = diclorometano, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hireto de Di-/-butilalumínio, DCC = Ν,Ν'-Dicicloexilcarbodiimida, DMA = Ν,Ν-Dimetilacetamida, DMAP = 4-Dimetilaminopiridina, DMF = N1N- Dimetilformamida, EDCI = cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida, EtOAc = Etilacetato, EtOH = Etanol, Et2O = Dietiléter, Et3N = Trietilamina, eq = Equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HOBT = 1-Hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr2NEt = N-etila diisopropilamina, LAH = hidreto de alu- mínio lítio, LDA = diisopropilamida de Lítio, LiBH4 = borohidreto de lítio, Me- OH = Metanol, Nal = iodeto de sódii, Red-Al = hidreto de alumínio de bis(2- metoxietóxi) de sódio, TBDMSCI = cloreto de t-Butildimetilsilila, TFA = Triflu- oroácido acético, THF = Tetraidrofurano, quant = quantitativo.
Observações gerais
Todas as reaçãos foram realizadas sob argônio. Intermediário 1
{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldeído A)1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenin-acriloil]-í1,41diazepan-5-ona
Uma solução de 9,77 g (43,65 mmols) de ácido (E)-3,4- diclorocinâmico em 250 ml de CH2CI2 foi tratada em RT com 3 gotas de DMF. 4,15 ml (48,02 mmols, 1,1 eq) de cloreto de oxalila em 30 ml de CH2Cl2 foram adicionados emgotas e a agitação foi continuada por 3 horas. A solução foi evaporada, redissolvida em 170 ml de CH2Cl2, resfriada (0 °C) e tratada com uma solução de 4,48 g (39,29 mmols, 0,9 eq) de 2,3,6,7- tetraidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona e 12,17 ml (87,30 mmols, 2 eq) de trie- tilamina em 80 ml de CH2Cl2. A reação foi aquecida durante a noite até RT, depois particionada entre CH2Cl2/MeOH 9:1 (x3)/ 10 % de KHSO4 aquoso, as fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso e 10% de NaCl aquoso, secado em Na2SO4 e evaporado. O resíduo foi dissolvido e evaporado com tolueno e cristalizado com CH2CI2/Et20 para dara 7,99 g (58%) do composto do título como um sólido branco. MS: 312,8 (MH+,2Cl).
B) 2-(4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-N- metóxi-N-metil-acetamida
Uma suspensão de 5,01 g (16,00 mmols) de 1-[(E)-3-(3,4- dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona e 3,20 g (17,60 mmols) de 2- bromo-N-metóxi-N-metil-acetamida (intermediário 1D) em 110 ml de THF foi tratada a 0°C com 0,84 g (19,20 mmols) de NaH (55 % em óleo) em duas porções. A reação foi aquecida até RT durante a noite e agitada por 2,5 ho- ras a 75 °C. A reação foi resfriada e neutralizada com 10 % de KHSO4 aquo- so frio e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso, 10 % de NaCI aquoso, secadas em Na2SO4 eva- poradas e purificadas por coluna de sílica gel instantânea (CH2Cl2/ MeOH 99:1 a 97.5:2,5) para render 3,49 g (53 %) do composto do título amarelo claro cristalino. MS: 414,1 (MH+, 2CI).
Ç) {4-f(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)- acetaldeído
7,92 ml (7,92 mmols) de uma solução de LAH- (1,0 M em THF) foram diminuídos para uma suspensão resfriada (-30°C) de 3,28 g (7,92 mmols) de 2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1 -il}-N- metóxi-N-metil-acetamida em 260 ml de THF. A reação foi agitada por 5 mi- nutos a -30°C e depois resfriada para -78°C. A reação foi interrompida pela adição primeiro de 12,8 ml (174,24 mmols) de acetona e depois 0,9 mL (15,84 mmols) de ácido acético. A reação foi depois pulverizada em uma solução aquosa de 10% de KHSO4 e extraída com éter (3x), a fase orgânica foi secada em Na2SO4 evaporada, dissolvida em tolueno e evaporada (3x) para render 2,12 g (75%) do composto do título como uma espuma amarelo claro. MS: 355,0 (MH+, 2CI).
2-Bromo-N-metóxi-N-metila-acetamida usado no intermediário 1B foi sintetizado como a seguir:
D)2-Bromo-N-metóxi-N-metil-acetamida
Uma solução de 13,90 g (100 mmols) de bromoácido acético em 1,3 I de CH2CI2 foi tratada com 15,61 g (160 mmols) de cloridrato de Ν,Ο- dimetil-hidroxilamina, 17,63 ml (160 mmols) de N-metilmorfolina e a 0 0C com 24,92 g (130 mmols) de EDCI e 3,07 g (20 mmols) de HOBT. Foi permi- tido que o banho de resfraimento viesse para RT e depois de 3,5 horas a reação foi extraída com 10 % de KHSO4ZEt2O aquoso (3x). As fases orgâni- cas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso, 10 % de NaCI e secados sobre Na2SO4 para render após evaporação cuidadosa do solvente 11,85 g (65%) do composto pequeno como um líquido amarelo claro. MS: 181,1 (M+, 1Br).
Intermediário 2
3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}- propionaldeído
A) 3-(4-f(EV3-(3.4-Dicloro-feniO-acriloil1-7-oxo- [1,4]diazepan-1 -iD-N-metóxi-N-metil-propionamida
Uma suspensão de 10,02 g (32,00 mmols) de 1-[(E)-3-(3,4- dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A]) e 6,27 g (32,00 mmols) de 3-bromo-N-metóxi-N-metil-propionamida (intermediário 2C]) em 225 ml de THF foi tratada a 0°C com 1,54 g (35,20 mmols) de NaH (55 % em óleo) em duas porções. A suspensão foi agitada 4 horas em RT, resfria- da e tratada novamente a 0°C com 1,54 g (35,20 mmols) de NaH (55 % em óleo) em duas porções. A reação foi aquecida para RT durante a noite, tra- tada uma terceira vez a 0°C com 1,54 g (35,20 mmols) de NaH (55 % em óleo) em duas porções e agitada por 30 minutos a 50 °C. Depois de 20 ho- ras em RT,. a reação foi neutralizada com 10 % de KHSO4 frio aquoso e ex- traída com EtOAc (3x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 sa- turado aquoso, 10 % de NaCl aquos, secado sobre Na2SO4 evaporado e purificado por coluna de sílica gel instantânea (CH2Cl2/ MeOH 99:1 a 97.5:2.5) para render 8,97 g (65 %) do composto do título como uma espu- ma esbranquiçada. MS: 428,2 (MH+, 2CI).
B)3-(4-[(EV3-(3,4-Dicloro-fenilVacriloin-7-oxo- [1.41diazepan-1 -il)-propionaldeído
Em analogia ao procedimento descrito no intermediário 1C, 3-{4- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-N-metóxi-N-metil- propionamida deu o composto do título como um sólido branco. MS: 368,9 (MH+, 2Cl).
3-Bromo-N-metóxi-N-metil-propionamida foi usado no intermedi- ário 2A] foi sintetizada como a seguir:
C) 3-Bromo-N-metóxi-N-metil-propionamida
Em analogia ao procedimento descrito no intermediário 1D, o ácido 3-bromopropiônico deu o composto de título como um líquido amarelo claro. MS: 195,9 (MH+, 1Br). Intermediário 3
{4-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldeído
A)1-[(E)-3-(3-Cloro-fenin-acriloin-n,4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no intermediário 1A, o ácido (E)- 3-clorocinâmico e 2,3,6,7-tetraidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona deram o composto do título como um sólido branco. MS: 278,9 (MH+, 1 Cl).
B)1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil1-4-(2,2-dietóxi-etil)[1.4]diazepan- 5-ona
Uma solução de 5,02 g (18,00 mmols) de 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)- acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona em 140 ml de DMA foi tratada a RT com 0,86 g (19,80 mmols) de NaH (55 % em óleo) em quatro porções. Depois de 1 hora 3,72 ml (21,60 mmols) de 2-bromo-1,1-dietóxi-etano foram adicionados du- rante 30 minutos. A reação foi agitada durante a noite e aquecida durante 1 hora a 75°C. A reação foi resfriada e neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso frio e extraída com Et2O (3x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, 10 % de NaCl aquoso, secada em Na2SO4 eva- porada e purificada por coluna de sílica gel instantânea (CH2Cl2/ MeOH 99:1 a 98:2) para render 1,87 g (26%) do composto do título como um óleo visco- so amarelo. MS: 395,4 (MH+, Cl).
Ç)(4-{(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloin-7-oxo-[1,4ldiazepan-1-il)- acetaldeído
Uma solução de 1,00 g (2,53 mmols) de 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)- acriloil]-4-(2,2-dietóxi-etil)-[1,4]diazepan-5-ona em 10 ml de tolueno foi trata- da em RT com 5,22 ml de ácido fórmico e 1,5 ml de água. A reação foi agi- tada por 1,5 hora, evaporada e neutralizada com NaHCOaaquoso saturado e extraída com Et2O (3x). As fases orgânicas foram lavadas com 10 % de NaCl aquoso, secadas em Na2S04 evaporadas e purificadas por coluna de sílica gel instantânea (EtOAc) para render 0,37 g (45%) do composto do títu- lo como uma espuma esbranquiçada. MS: 321,3 (MH+, Cl).
Intermediário 4
4-(3-Piperidin-1 -il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona-diidrocloreto A)terc-butil éster de ácido 5-Oxo-4-(3-piperidin-1-il-propil)- [1,41diazepano-1-carboxílico
Uma solução de 8,52 g (39,75 mmols) de terc-butil éster de áci- do 5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxílico em 200 ml de DMA foi tratada a 0 0C com 2,60 g (59,62 mmols) de NaH (55 % em óleo) em porções pequenas. A reação foi agitada 1 hora nessa temperatura, depois a 1-(3- cloropropil)piperidina livre em 200 ml de tolueno foi diminuída em (49,62 g (250,42 mmols, 6,3 eq.) cloridrato de 1-(3-cloropropil)piperidina foi dissolvido em 262 ml de 1N NaOH e extraído com tolueno (200 ml). A fase orgânica foi secada em Na2SO4). A reação foi aquecida para RT e agitada durante a noi- te. Depois de 2 horas a 50 0C e resfriando até RT, a reação foi neutralizada com água (50ml), evaporada e depois dissolvida em NaHCO3ZEt2O aquoso saturado. Depois da reextração com Et2O, a fase orgânica foi secada (Na2SO4)1 evaporada e cristalizada a partir de pentano para render 12,08 g (90 %) do composto do título como cristais brancos. MS: 340,2 (MH+).
B)4-(3-Piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona-diidrocloreto
Uma solução de 7,3 g (21,50 mmols) de terc-butil éster de ácido 5-oxo-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepano-1-carboxílico doi dissolvida em 140 ml de CH2Cl2, resfraida até 0°C e tratada com 54 ml (215,03 mmols) de 4M HCI em dioxano, depois aquecidda até RT. Depois de 3 horas, 40 ml de MeOH foram adicionados para dissolver a precipitação e a agitação foi continuada durante a noite. A solução foi evaporada, dissolvida em tolueno e evaporada (2x) para render 7,71 g (quantitativo) do composto do título como um sólido branco. MS: 240.1 (MH+). Intermediário 5
4-(2-Pyrrolidin-1-il-etil)-[1,4]di-azepan-5-ona-diidrocloreto
A) terc-butil éster de ácido 5-oxo-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)- [1,4]diazepano-1-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no intermediário 4A, terc- butil éster de ácido 5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxílico e 1-(2-cloro-etil)- pirrolidina deram o composto do título como um sólido amarelo claro. MS: 312.0 (MH+).
B) 4-(2*Pirrolidin-1-il-etil-[1.4]di-azepan-5-ona-diidrocloreto
Em analogia ao the procedimento descrito no intermediário 4B, terc-butil éster de ácido 5-oxo-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-[1,4]diazepano-1- carboxílico deu o composto do título como um pó esbranquiçado.
MS: 212.1 (MH+).
Intermediário 6
6-Fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Preparado seguindo o protocolo publicado em Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 33-43.
Intermediário 7
1-Piperidin-4-il-imidazolidin-2-ona
Preparado seguindo o protocolo publicado em W02005/101989 (A2)
Intermediário 8
Cloridrato de 4-(5-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidina
A) terc-butil éster de ácido 4-(5-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-in- piperidina 1-carboxílico
Terc-butil éster de ácido 4-Hidrazinocarbonil-piperidina-1- carboxílico (1,19 g, 5 mmols) foi misturado com cloridrato de etilacetimidato (0,91 g, 7 mmol) em DMF (5 mije Et3N (2 ml, 15 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora depois da hora em que o DMF foi evaporado, o resíduo redissolvido em AcOH e 0,5 g de acetato de amônio adicionado e a reação aquecida até 100 0C por um adicional de 3 horas. A reação foi depois concentrada, redissolvido em CH2CI2, lavado com NaHCO3, secado (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na instantânea (CH2CI2:MeOH 1:0-9:1) para render o produto do título (0,14g, 10%) como um goma incolor. MS: 267.4 (MH+)
B) cloridrato de 4-(5-Metil-4H-[1,2.4]triazol-3-il)-piperidina terc-butil éster de ácido 4-(5-Metil-4H-[1,2,4]triazòl-3-il)- piperidina-1-carboxílico (0,12g, 0,5 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl em 1,4-dioxano (5 ml, 4 M), agitada por 2 horas e depois concentrada para render o produto do título (0,1g, quant) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz1 MeOD) δ 2,09 - 2,20 (2H, m), 2,36-2,40 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,41 -3,60 (3H, m).
Intermediário 9
1,3,8-Triaza-spiro[4.5]decan-4-ona
Preparado seguindo o protocolo publicado em J. Med. Chem. 1998,41,25,5084-5093.
Intermediário 10
Ácido amida 4-Hidróxi-piperidina-4-carboxílico
Preparado seguindo o protocolo publicado em W02005/110416 (A2).
Intermediário 11
1,3,8-Triaza-spiro[4.5]decano-2,4-diona
Preparado de acordo com o procedimento publicado em J. Org. Chem. 1996, 61, 22, 7650-7651.
Intermediário 12
4-(1H-Pirazol-3-il)-piperidina
Preparado de acordo com o procedimento publicado em W02004/094371 (A2). Intermediário 13
trans-4-Amino-1-piridin-2-il-cicloexanol Preparado de acordo com o procedimento publicado em W02005/060665(A2).
Intermediário 14
1-Oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona Preparado de acordo com o procedimento publicado em J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779.
Intermediário 15
Cloridrato de 4-Oxazol-2-il-piperidin-4-ol
A)terc-butii éster de ácido 4-Hidróxi-4-oxazol-2-il-piperidina-1- carboxílico
A uma solução de oxazol (1g, 14 mmols) em anidro THF (10 ml) foi adicionado borano. O complexo de THF (14 ml, 1M em THF, 14 mmols) e a mistura agitada por 1 hora, depois de cujo tempo a reação foi resfriada até -78°C e nBuLi (9 ml, 1,6 M em hexanos, 14 mmols) adicionados em gotas e a reação agitada por 1 hora adicional. Uma solução de Boc-piperidona (3,2g, 16 mmols) em THF (10 ml) é depois adicionada, a reação agitada por um adicional de 4 horas a -78 0C antes de deixar a reação atingir a temperatura ambiente durante a noite. O solvente é depois evaporado, o resíduo redis- solvido em EtOAc, lavado com solução de cloreto de amônio saturado, se- cado (Na2SO4) e concentrado. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc:Heptano 3:7) rende o produto do título (1,9g, 44%) como uma goma incolor, contaminada com um sub-produto desconhecido. MS: 269.2 (MH+)
B) terc-butil éster de ácido 4-Hidróxi-4-oxazol-2-il-piperidina-1- carboxílico (0,1 g, 0,4 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCI em dioxa- no (5 ml, 4 M em dioxano) e agitada por 1 hora. A reação foi depois concen- trada para secagem para render o produto do título (0,08g, quant) como um sólido branco. MS: 169,1 (MH+)
Intermediário 16
4-Metil-piperidin-4-ol Preparado de acordo com o procedimento publicado em J. Med. Chem. 1965, 8, 766-776.
Intermediário 17
2,8-Diaza-spiro[4.5]decano-1,3-diono
Preparado de acordo com o procedimento publicado em J. Med.
Chem. 1995, 38, 3772-3779.
Intermediário 18
2,8-Diaza-spiro[4.5]decan-3-ona
Preparado de acordo com o procedimento publicado em J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779.
Intermediário 19
Amida de ácido 4-Hidróxi-piperidino-4-carboxílico
Preparado de acordo com o procedimento publicado em W02004/043925(A2)
Intermediário 20
(+/-)-cis-(3-Metóxi-tetraidro-piran-4-il) -amina
Uma pasta fluída de 3-metóxi-tetraidro-piran-4-ona (0,4g, 3 mmol-descrito em W003/093266(A1)), formato de amonio (1,9g, 30 mmols), 10% de paládio em carvão (1g) em água:MeOH (1:5, 6 ml) foi agitada duran- te a noite depois de cujo tempo ela foi filtrada através de Hyflo, a mistura concentrada para remover o MeOH, o resíduo absorvido em Et2O, secado (Na2SO4) e concentrado para render o produto de título (0,2 g, 49%) como um óleo amarelo (contaminado por 10-20% de isômero trans). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) (isômero eis) j51.60-t.80 (2H,m), 2,95-3,00 (1H, m), 3,22-3,43 (5H, m). 3,82-3,95 (1H,m), 4,01-4,13 (1H,m).
Intermediário 21
(2S,4R)-4-hidróxi-2-hidroximetil-pirrolidina
Preparado de acordo com o procedimento publicado em W092/03464.
Intermediário 22
(2S,4S)-4-hidróxi-2-hidroximetil-pirrolidina
Prepardo analogamento ao intermediário 21 de cis-4-hidróxi-L- prolina.
Intermediário 23
Metil éster de ácido (2S,3S)-3-Hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico
Preparado a partir de trans-3-hidróxi-L-prolina (Tetrahedron Let- ters 2001, 42, 49, 8571 -8574).
Intermediário 24
(2R,3S)-3-Hidróxi-2-hidroximetil-pirrolidina
Preparado analogamente ao intermediário 21 partir de trans-3- hidróxi-L-prolina.
Intermediário 25
(cisHrac)-3,4-Bis-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-piperidina
Preparado através de benzil éster de ácido (cis)-(rac)-3,4- diidróxi-piperidina-1-carboxílico (Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291), seguido por sililação (terc-Butil-cloro-dimetil-silano /imidazol em DMF) e hidrogena- ção (10% de Pd/C, H2 em etanol).
Intermediário 26
(transHrac)-3,4-Bis-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-piperidina
Preparado através de benzil éster de ácido (trans)-(rac)-3,4- diidróxi-piperidina-1-carboxílico (Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291), seguido por sililação (terc-Butil-cloro-dimetil-silano /imidazol em DMF) e hidrogena- ção (10% de Pd/C, H2 em etanol).
Intermediário 27
Triofluoroacetato de 1-Oxa-8-aza-espiro[4.5]decano
Preparado de modo análogo a Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(13), 1759-1762.
Intermediário 28
Cloridrato de 4-[1,2,4]Triazol-1-il-piperidina
Preparado de acordo com o procedimento publicado em W02004094371.
Intermediário 29
Cloridrato de N-Piperidin-4-il-metanossulfonamida
Preparado de acordo com o procedimento publicado em US2005043298
Intermediário 30 Cloridrato de (rac)-(3-Metil-piperidin-3-il)-metanol
A) 1-terc-butil éster 3-etil éster de ácido (rac)-3-Metil-piperidina-1.3- dicarboxílico
Uma solução de 2,42 ml (2,0 M em THF/n-heptano/etilbenzeno, 5,55 mmol) de LDA em 10 ml de THF foi tratada lentamente a -78 0C com 2,00 g (7,77 mmol) de etil 1-BOC-3-piperidina carboxilato em 7 ml de THF. Depois de 30 minutos a -78 °C, foi adicionada uma solução de 2,42 ml (38,86 mmol) de iodometano. Durante a noite, a solução foi aquecida natu- ralmente à temperatura ambiente, despejada em solução aquosa de 10% de KHSO4 e extraída com éter (3 χ). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e e- vaporada para produzir 2,81 g de uma mistura 40% do composto desejado e 60% do material de partida.
A repetição do procedimento acima produziu 2,81 g (quant.) do composto do título bruto contendo cerca de 10% do material de partida, MS: 272,3 (MH+).
B) 1-terc-butil éster de ácido (rac)-3-Hidroximetil-3-metil-piperidina-1- carboxílico
6,14 ml (1,2 M em tolueno, 7,37 mmol) de DIBALH foram gote- jados a uma solução resfriada em gelo seco (-30 °C) de 1,00 g (3,69 mmol) de 1-terc butil ester 3-etil éster de ácido 3-metil-piperidina-1,3-dicarboxílico bruto em 2 ml de THF. A reação foi aquecida (0°C durante 1 hora), continu- ada durante 3 horas, resfriada (-15 °C) e tratada mais uma vez com 0,61 ml (1,2 M em tolueno, 0,74 mmol) de DIBALH. Depois de 1 hora, a reação foi aquecida a 0°C e neutralizada com solução aquosa de 10% de KHSO4. A mistura foi extraída com éter (3 x), as fases orgânicas foram lavadas com uma solução aquosa de 10% de NaCl, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir, após coluna de sílica gel instantânea (n-heptano/EtOAc 9:1) 0,61 g (73%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. MS: 230,0 (MH+).
C) Cloridrato de (rac)-(3-Metil-piperidin-3-il)-metanol
Uma solução de 0,20 g (0,87 mmol) de terc-butil éster de ácido (rac)-3-hidroximetil-3-metil-piperidina-1-carboxnico foi dissolvida em 5 ml de CH2CI2, tratada a 0°C com uma solução de HCl em dioxano (2,18 ml, 4 M em dioxano) e agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A seguir, a reação foi concentrada até secagem e re-evaporada com tolueno para pro- duzir o produto do título (0,17 g, quant.) na forma de um sólido branco. MS: 130,1 (MH+)
Intermediário 31
Cloridrato de (rac)-3-Metoximetil-3-metil-piperidina
A) terc-butil éster de ácido (rac)-3-Metoximetil-3-metil-piperidina-1- carboxílico
Uma solução de 0,37 g (1,60 mmol) de terc-butil éster de ácido (rac)-3-hidroximetil-3-metil-piperidina-1 -carboxílico (Intermediário 30B) e 0,20 ml (3,20 mmol) de iodometano em 15 ml de DMF foi tratada a 0°C com 0,08 g (1,92 mmol) de NaH (55% em óleo). A reação foi agitada durante 2 horas a 0°C, neutralizada com solução aquosa fria de 10% de KHSO4 e extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso, 10% de NaCl aquoso, secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purifi- cadas por coluna de sílica gel instantânea(n-heptano/EtOAc 95:5) para ter um rendimento de 0,25 g (64%) do composto do título na forma de um líqui- do incolor. MS: 244,1 (MH+).
B) Cloridrato de (rac)-3-Metoximetil-3-metil-piperidina
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 3°C, o terc-butil éster de ácido (rac)-3-metoximetil-3-metil-piperidina-1- carboxílico produziu o composto do título na forma de um pó branco. MS: 144,0 (MH+).
Intermediário 32
Trifluoroacetato de (4-Metil-piperidin-4-il)-metanol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 30A a 3°C, o carboxilato de etil 1-BOC-4-piperidina produziu, após despro- teção com TFA (em lugar de HCI em dioxano) o composto do título na forma de um óleo incolor.
Intermediário 33
Cloridrato de 4-Metoximetil-4-metil-piperidina
Em analogia com o procedimento descrito for Intermediário 31A to 31 Β, o terc-butil éster de ácido 4-hidroximetil-4-metil-piperidina-1- carboxílico produziu o composto do título na forma de um sólido branco. Intermediário 34
Cloridrato de (rac)-(2-Metil-piperidin-2-il)-metanol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário
30A a 30C, o etil 1-B0C-2-piperidina carboxilato produziu o composto do título na forma de um pó amarelo claro. Intermediário 35
Cloridrato de (rac)-3-Hidroximetil-piperidin-4-ol Mistura diast. 1:1
A) Cloridrato de (rac)-3-Hidroximetil-piperidin-4-ol Mistura diast. 1:1
Uma solução de 1 g (4,52 mmol) de (rac)-1-benzil-3-hidroximetil- piperidin-4-ol (mistura diast de cerca de 1:1, Synthesis (1999), 11, 1937- 1943) em 25 ml of de MeOH foi tratada com uma solução de HCl em dioxano (1,24 ml, 4 M em dioxano, 4,97 mmol) e 95 mg de Pd(OH)2/C (20%) e foi agitada em uma atmosfera de H2 durante 16 horas. Após filtragem, foi adi- cionado um novo catalisador (95 mg de Pd(OH)2/C (20%)) e agitado em at- mosfera de H2 durante 2 dias. Após filtragem, a solução foi evaporada sob pressão reduzida para ter um rendimento de 0,66 g (86%) do composto do título na forma de uma mistura cis/trans de cerca de 1:1, MS: 132,3 (MH+). Intermediário 36
Cloridrato de (rac)-3-Metoximetil-piperidin-4-ol
A) terc-butil éster de ácido (rac)-4-Metóxi-3-metoximetil-piperidina-1- carboxílico e terc-butil éster de ácido 4-Hidróxi-3-metoximetil-piperidina-1- carboxílico
Uma solução de 0,61 g (2,62 mmol) de terc-butil éster de ácido (rac)-4-hidróxi-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(5), 1375-1378) em 25 ml de DMF foi tratada a 0°C com 0,13 g (2,88 mmol) de NaH (55% em óleo) e, depois de 30 minu- tos, lentamente com 0,18 ml (2,88 mmol) de iodometano em 14 ml de THF. A reação foi agitada durante 3 horas a 0°C, neutralizada com 10% de KH- SO4 aquoso frio e extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com 10% de NaCI aquoso, secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purificadas por coluna de sílica gel instantânea (n- heptano/EtOAc 95:5 a 1:1) para ter um rendimento de 0,073 g (11%) de terc-butil éster de ácido 4-metóxi-3- metoximetil-piperidina-1-carboxílico na forma de um óleo amarelo claro, MS: 260,0 (MH+) e 0,46 g (71%) de terc-butil éster de ácido (rac)-4-hidróxi-3- metoximetil-piperidina-1 -carboxílico na forma de um óleo amarelo claro con- tendo cerca de 25% de terc-butil éster de ácido (rac)-3-hidroximetil-4-metóxi- piperidina-1-carboxílico. MS: 246,1 (MH+).
B) Cloridrato de (rac)-3-Metoximetil-piperidin-4-ol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 3°C, o terc-butil éster de ácido (rac)-4-hidróxi-3-metoximetil-piperidina-1- carboxílico produziu o composto do titulo na forma de uma goma amarela clara, contendo 25% de cloridrato de (rac)-(4-metóxi-piperidin-3-il)-metanol.
MS: 146,3 (MH+).
Intermediário 37
Cloridrato de (rac)-4-Metóxi-3-metoximetil-piperidina
Em analogia com o procedimento descrito para Intermediário 3°C, o terc-butil éster de ácido (rac)-4-metóxi-3-metoximetil-piperidina-1- carboxílico (Intermediário 36A) produziu o composto do título na forma de uma goma amarela clara. MS: 160,2 (MH+).
Intermediário 38
Cloridrato de metil éster de ácido Piperidin-4-il-carbâmico
A) terc-butil éster de ácido 4-Metoxicarbonilamino-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de 4,00 g (2,00 mmol) de 4-amino-1-BOC- piperidina e 4,18 ml (3,00 mmol) de Et3N em 50 ml de CH2CI2 foi tratada a 0° C com 1,62 ml (2,10 mmol) de metil cloroformato. A reação foi agitada du- rante 16 horas à temperatura ambiente, neutralizada com 10% de KHSO4 aquoso e extraída com CH2CI2 (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com 10% de NaCI aquoso, secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purificadas por coluna de sílica gel instantânea (n- heptano/EtOAc 1:1 a 1:2) para ter um rendimento de 3,30 g (64%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 259,2 (MH+).
B) Cloridrato de metil éster de ácido Piperidin-4-il-carbâmico Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 30C, o terc-butil éster de ácido 4-metoxicarbonilamino-piperidina-1- carboxílico produziu o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 158,3 (M+).
Intermediário 39
Cloridrato de metil éster de ácido Metil-piperidin-4-il-carbâmico
A) terc-butil éster de ácido 4-(Metoxicarbonil-metil-amino)-piperidina-1- carboxílico
Uma solução de 1,01 g (3,91 mmol) de terc-butil éster de ácido 4-metoxicarbonilamino-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 38A) em 15 ml de DMF foi tratada a O0 C com 0,26 g (5,86 mmol) de NaH (55% em óleo) e, depois de 30 minutos, com 1,95 ml (31,28 mmol) de iodometano. A reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, neutralizada com 10% de KHSO4 aquoso frio e extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com 10% dê NaCI aquoso, secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purificadas por coluna de sílica gel instantânea (n- heptano/EtOAc 1:1) para ter um rendimento de 0,99 g (93%) do composto do título na forma de um óleo incolor. MS: 273,1 (MH+).
B) Cloridrato de metil éster de ácido Metil-piperidin-4-il-carbâmico Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 30C, o terc-butil éster de ácido 3-metoximetil-3-metil-piperidina-1-carboxílico produziu o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 173,0 (MH+).
Intermediário 40
Cloridrato de metil éster de ácido (rac)-Piperidin-3-il-carbâmico
A) terc-butil éster de ácido (rac)-3-Metoxicarbonilamino-piperidina-1- carboxílico
Em analogia com procedimento descrito para o Intermediário 38A, a (rac)-3-amino-1-BOC-piperidina produziu o composto do título na forma de uma goma esbranquiçada. MS: 258,9 (MH+).
B) Cloridrato de metil éster de ácido (rac)-Piperidin-3-il-carbâmico
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 30C, o terc-butil éster de ácido (rac)-3-metoxicarbonilamino-piperidina-1- carboxílico produziu o composto do título na forma de um sólido esbranqui- çado. MS: 159,2 (MH+).
Intermediário 41
Cloridrato de piperidin-4-il éster de ácido etil carbâmico
A) terc-butil éster de ácido 4-Etilcarbamoilóxi-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de 1,50 g (7,45 mmol) de N-BOC-4- hidroxipiperidina em 20 ml de DMF foi tratada à temperatura ambiente com 0,74 (7,45 mmol) de cloreto de cobre e 0,59 ml (7,45 mmol) de etil isociana- to. A reação foi agitada durante 4 horas a 0°C e repartida entre 10% de Na- Cl aquoso e Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com 10% de NaCl aquoso, secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purificadas por coluna de síli- ca gel instantânea (n- heptano/EtOAc 4:1 a 2:1) para ter um rendimento de 1,66 g (82%) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS: 273,1 (MH+).
B) Cloridrato de piperidin-4-il éster de ácido etil carbâmico
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 3°C, o terc-butil éster de ácido 4-etilcarbamoilóxi-piperidina-1-carboxílico produziu o composto do título na forma de um pó branco._MS: 173,0 (MH+).
Intermediário 42
4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina
A) Benzil éster de ácido 4-(N'-Acetil-hidrazinocarbonil)-piperidina-1- carboxílico
Uma suspensão de 0,80 g (3,04 mmol) de ácido 1- [(benzilóxi)carbonil]-4-piperidina carboxílico e 0,25 g (3,34 mmol) em 28 ml de CH2CI2 de N-acetil hidrazina foi tratada a 0°C com 0,73 g (3,80 mmol) de EDCI. Durante a noite, a suspensão foi aquecida naturalmente à temperatu- ra ambiente, despejada em uma solução aquosa de 10% de KHSO4 extraída com CH2CI2 (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado e aquoso e 10% de NaCl aquoso, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir 0,84 g (87%) do composto do título na forma de um sólido branco.
MS: 320,2 (MH+). Β) Benzil éster de ácido 4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina-1- carboxílico
Uma suspensão de 2,00 g (6,26 mmol) de benzil éster de ácido 4-(N'-acetil-hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxílico em 30 ml de acetonitri- la foi tratada à temperatura ambiente com 0,69 ml (7,51 mmol) de fosforoxi- cloreto. A suspensão foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e após refluxo durante 2 horas, evaporada, dissolvida em CH2CI2 e neutraliza- da com solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para produzir, após coluna de sílica gel instantânea (EtOAc), 1,69 g (89%) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS: 302.1 (MH+). C) 4-(5-Metil-í1.3,41oxadiazol-2-il)-piperidina
Uma suspensão de 100 mg (0,33 mmol) de benzil éster de ácido 4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico em 5 ml de EtOAc e 10 mg de Pd/C a 10% foi hidrogenada (1 atm) durante 1 hora. A reação foi filtrada (CeIite) e evaporada para produzir 55,4 mg (99%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 167,9 (MH+).
Intermediário 43
Cloridrato de 4-(3-Metil-[1 oxadiazol-S-10-piperidina
A) terc-butil éster de ácido 4-(3-Metil-f1.2.41oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico
Uma solução de 1,30 g (17,49 mmol) de acetamida oxima em 55 ml de THF foi tratada com 0,76 g (17,49 mmol) de NaH (55% em óleo), e a suspensão correspondente foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente. 3,00 g (11,66 mmol) de etil 1-terc-butoxicarbonil piperidina-4- carboxilato dissolvidos em 15 ml de THF foram adicionados e aquecidos a 65° C durante 2 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, des- pejada em solução saturada aquosa de NH4Cl e extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso e 10% de KHSO4 aquoso, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir 2,19 g (70%) do composto do título na forma de um líquido de cor laranja. MS: 268.2 (MH+). Β) Cloridrato de 4-(3-Metil-f1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidina
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 30C, o terc-butil éster de ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico produziu o composto do título na forma de um sólido esbranqui- çado. MS: 168,1 (MH+).
Intermediário 44
Cloridrato de (rac, cis)-2-Hidroximetil-piperidin-4-ol
A) Cloridrato de metil éster de ácido (rac. cis)-4-Hidróxi-piperidina-2- carboxílico
Uma solução de 1,09 g (5,00 mmol) de (1RS,5SR)-2-benzil-6- oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (Journal of Organic Chemistry (1996), 61(6), 2226-31) em 25 ml de MeOH foi tratada com uma solução de HCI em dioxano (1,38 ml, 4 M em dioxano, 5,50 mmol) e 109 mg de Pd(OH)2/C (20%) e foi agitada em atmosfera de H2 durante 2,5 horas. Após filtragem, a solução foi evaporada sob pressão reduzida e precipitada a partir de CH2CI2/Et20 para ter um rendimento de 0,81 g (83%) do composto do título na forma de um pó esbranquiçado, MS: 160,2 (MH+).
B) 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (rac. cis)-4-Hidróxi-piperidina-1.2- dicarboxílico
Uma solução dè 0,70 g (4,40 mmol) de cloridrato de metil éster de ácido (rac, cis)-4-hidróxi-piperidina-2-carboxílico e 1,01 g (4,62 mmol) de di-terc-butil-dicarbonato em 10 ml de CH2CI2 foi tratada lentamente com 0,77 ml (5,50 mmol) de Et3N. A reação foi agitada durante 30 minutos à tempera- tura ambiente, despejada em solução aquosa de 10% de KHSO4 resfriada em gelo e extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com 10% de KHSO4 aquoso e 10% de NaCI aquoso, secadas (Na2SO4) e evapo- radas para render 1,09 g (96%) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS: 259,9 (MH+).
C) 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (rac. cis)-4-(terc-Butil-dimetil- silanilóxi)-piperidina-1,2-dicarboxílico
Uma solução de 1,00 g (3,88 mmol) de 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (rac, cis)-4-hidróxi-piperidina-1,2-dicarboxílico e 0,87 g (12,79 mmol) de imidazol em 2,5 ml de DMF foi resfriada a 0°C e tratada com 0,64 g (7,7 mmol, 1,1 eq) de TBDMSCl. Depois de 30 minutos, a solução foi agi- tada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0,12 g (0,78 mmol, 1,1 eq) de TBDMSCI adicional foi acrescentado e agitado por 3 horas adicionais. A so- lução foi adicionada à água com gelo e extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com água e 10% de NaCl aquoso, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir, após coluna de sílica gel instantânea (n-heptano/EtOAc 1:9 a 1:4), 1,04 g (72%), do composto do titulo na forma de um óleo incolor. MS: 374,3 (MH+).
D) terc-butil éster de ácido (rac. cisM-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-2- hidroximetil-piperidina-1-carboxílico
4,46 ml (1,2 M em tolueno, 5,35 mmol) de DIBALH foram gote- jados em uma solução resfriada em gelo seco (-30°C) de 1,00 g (2,68 mmol) de 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (rac, cis)-4-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-piperidina-1,2-dicarboxílico em 15 ml de THF. A reação foi aqueci- da (0°C durante 1 hora), continuada por 1,5 hora, resfriada (-15°C) e trata- da mais uma vez com 0,45 ml (1,2 M em tolueno, 0,54 mmol) de DIBALH. Depois de 2 horas a 0°C, foi neutralizada com uma solução aquosa de 10% de KHSO4. A mistura foi extraída com éter (3 x), as fases orgânicas foram lavadas com uma solução aquosa de 10% de NaCl, secadas (Na2SO4) e e- vaporadas para produzir 0,98 g (quantitativo) do composto do título na forma de um sólido graxo amarelo claro. MS: 346,2 (MH+).
E) cloridrato de (rac. cis)-2-Hidroximetil-piperidin-4-ol
Uma solução de 0,16 g (0,45 mmol) de terc-butil éster de ácido (rac, cis)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico em 1 ml de MeOH foi tratada a 0°C com uma solução de HCl em dioxano (1,12 ml, 4 M em dioxano) e agitada durante 30 minutos a 0°C. A seguir, a reação foi concentrada até secagem, re-evaporada com tolueno e precipita- da com CH2CI2/Et20 para produzir 0,05 g (68%) do composto do título na forma um sólido branco. MS: 132,3 (MH+)
Intermediário 45
Cloridrato de (rac, cis)-2-Metoximetil-piperidin-4-ol A) terc-butil éster de ácido (rac, cisM-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-2- metoximetil-piperidina-1-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 31 A, o terc-butil éster de ácido (rac, cis)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2- hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 44D) produziu o composto do título na forma de um óleo incolor. MS: 360,3 (MH+).
B) cloridrato de (rac. cis)-2-Metoximetil-piperidin-4-ol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 44E, o terc-butil éster de ácido (rac)-cis-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2- metoximetil-piperidina-1-carboxílico produziu, após precipitação com Me- 0H/Et20, o composto do título na forma de sólido branco. MS: 146,0 (MH+). Intermediário 46
Cloridrato de (rac, trans)-2-Hidroximetil-piperidin-4-ol.
A) metil éster de ácido (rac. cis)-1-Benzil-4-hidróxi-piperidina-2-carboxílico
Uma solução de 4,35 g (20,00 mmol) de (1RS,5SR)-2-benzil-6- oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (Journal of Organic Chemistry (1996), 61(6), 2226-31) em 100 ml de MeOH foi tratada a 0°C com uma solução de HCI em dioxano (5,50 ml, 4 M em dioxano, 220 mmol) e foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A solução foi evaporada sob pressão re- duzida, repartida em água acidificada com 0,1 N de HCI / Et2O e lavada com Et2O (2 χ). A fase aquosa foi basificada com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com Et2O (3 x). Esas fases orgânicas foram lavadas com 10% de NaCl, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas para produzir 4,25 g (85%) do composto do título na forma de um óleo amarelo viscoso MS: 250,0 (MH+). B) metil éster de ácido (rac. trans)-1-Benzil-4-formilóxi-piperidina-2- carboxílico
Uma solução de 1,84 ml (8,00 mmol) de di-terc-butil azodicarbo- xilato em 3,1 ml de THF foi lentamente adicionada (duante 10 minutos, exo- térmical) a uma solução de 1,00 g (4,00 mmol) de metil éster de ácido (rac, cis)-1-benzil-4-hidróxi-piperidina-2-carboxílico, 2,10 g (8,00 mmol) de trifenil- fosfina e 0,30 (8,00 mmol) de ácido fórmico em 11 ml de THF. Durante a a- dição, a reação foi resfriada à temperatura ambiente com banho-maria. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida adicionada a 10% de KHSO4 aquoso diluído e lavada com Et2O (3 χ). A fase aquosa foi basificada com NaHCO3 e extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com 10% de NaCI aquoso, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas para render 0,93 g do produto bruto. A coluna de síli- ca gel instantânea (n-heptano/EtOAc 95/5) produziu 0,53 g (47%) do com- posto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS: 278,0 (MH+).
C) (rac, trans)-1-Benzil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol 7,51 ml (1,2 M em tolueno, 9,01 mmol) de DIBALH foram gote- jados a uma solução resfriada em gelo seco (-30° C) de 0,50 g (1,80 mmol) de metil éster de ácido (rac, trans)-1-benzil-4-formiloxy-piperidina-2- carboxílico em 9 ml de THF. A reação foi aquecida (0o C duranter 1 hora), e agitada durante 1 hora a essa temperatura, em seguida, adicionada a 10% de KHSO4 aquoso diluído e lavada com Et2O (3 χ). A fase aquosa foi basifi- cada com NaHCO3, saturada com NaCI e extraída com EtOAc (3 χ). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada para fornecer 0,34 g (85%) do composto do título na forma de um sólido esbranquiçado. MS: 222,0 (MH+).
D) Cloridrato de (rac. trans)-2-Hidroximetil-piperidin-4-ol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 35A, o (rac, trans)-1-benzil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol produziu, após preci- pitação com CH2CI2/Et20 o composto do título na forma de um pó branco. MS: 132,3 (MH+).
Intermediário 47
Cloridrato de (rac, cis)-4-Hidroximetil-piperidin-3-ol
A) cloridrato de (rac, cis)-4-Hidroximetil-piperidin-3-ol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 35A, o (rac, cis)-1-benzil-4-hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvetica Chimica Ac- ta, Volume 87, Número 10, 2629-2661) produziu o composto do título na forma de um sólido de cor marrom claro. MS: 132,3 (MH+).
Intermediário 48
Cloridrato de (rac, trans)-4-Hidroximetil-piperidin-3-ol A) cloridrato de (rac. trans)-4-Hidroximetil-piperidin-3-ol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 35A, o (rac, trans)-1-benzil-4-hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Número 10, 2629-2661) produziu o composto do título na forma de um sólido de cor laranja. MS: 132,16 (MH+).
Intermediário 49
Cloridrato de (rac, cis)-4-Metoximetil-piperidin-3-ol
A) (rac, cis)-1-Benzil-4-metoximetil-piperidin-3-ol, (rac, cis)-1-Benzil-3- metóxi-piperidin-4-il)-metanol e ((rac, cis)-1-Benzil-3-metóxi-4-metoximetil- piperidina
Uma solução de 0,80 g (3,63 mmol) de (rac, cis)-1-benzil-4- hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Número 10, 2629-2661) em 40 ml de THF foi tratada a 0°C com 0,45 g (3,99 mmol) de terc-butilato de potássio e, depois de 10 minutos, lentamente com 0,25 ml (3,99 mmol) de iodometano em 20 ml de THF. Durante a noite, a solução foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente, repartida entre Et2O / NaH- CO3 saturado aquoso e extraída mais uma vez com Et2O (2 x). As fases or- gânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas e produziram, após purificação em uma coluna NH2 20 isoluto instantânea (n-heptano/EtOAc 95:5 a 4:1) 0,33 g (39%) de (rac, cis)- 1-benzil-4-metoximetil-piperidin-3-ol na forma de um óleo amarelo claro, MS: 236,1 (MH+), Rf = 0,39 em sílica gel com n-heptano/EtOAc 1:1;
0,17 g (20%) de (rac, cis)-1-benzil-3-metóxi-piperidin-4-il)- metanol na forma de um óleo amarelo claro, MS: 236,1 (MH+), Rf = 0,19 em 25 sílica gel com n-heptano/EtOAc 1:1;
e 0,09 g (10%) de (rac, cis)-1-benzil-3-metóxi-4-metoximetil- piperidina na forma de um óleo amarelo claro, MS: 250,2 (MH+), Rf = 0,02 em sílica gel com n-heptano/EtOAc 1:1.
B) cloridrato de (rac. cis)-4-Metoximetil-piperidin-3-ol
Uma solução de 0,31 g (1,39 mmol) de (rac, cis)-1-benzil-4- metoximetil-piperidin-3-ol em 6 ml de EtOH foi tratada com uma solução de 1,43 ml de HCI 1N aquoso e 30 mg de Pd/C (10%) e foi agitada em uma at- mosfera de H2 durante 2 dias. Após filtragem, a solução foi evaporada, sus- pensa em acetonitrila e evaporada novamente sob pressão reduzida para ter um rendimento de 0,25 g (quantitativo) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 146,3 (MH+).
Intermediário 50
Cloridrato de (rac, cis)-(3-Metóxi-piperidin-4-il)-metanol A) cloridrato de (rac, cis)-(3-Metóxi-piperidin-4-il)-metanol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 49B, o (rac, cis)-1-benzil-3-metóxi-piperidin-4-il)-metanol (Intermediário 49A) produziu o composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS: 146,3 (MH+).
Intermediário 51
Cloridrato de (rac, cis)-3-Metóxi-4-metoximetil-piperidina
A) cloridrato de (rac, cis)-3-Metóxi-4-metoximetil-piperidina
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 49B, o (rac, cis)-1-benzil-3-metóxi-piperidin-4-il)-metanol (Intermediário 49A) produziu o composto do título na forma de um óleo de cor marrom claro. MS: 160,2 (MH+).
Intermediário 52
Cloridrato de (rac, cis)-4-Hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol A) etil éster de ácido (rac)-1-Benzil-4-metil-3-oxo-piperidina-4-carboxílico
Uma solução Ieitosa de 7,75 g (69,02 mmol) de terc-butilato de potássio em 125 ml de THF foi resfriada (0o C) e tratada em porções com 10,44 g (34,00 mmol) de cloridrato de etil-N-benzil-3-oxo-4-piperidin- carboxilato, de modo que não houve elevação da temperatura acima de 5o C. Depois de 1 hora à temperatura ambiente, a reação foi resfriada (0o C) e tratada lentamente com 5,07 ml (35,70 mmol) de iodometano em 4 ml de THF. Depois de 4,5 horas à temperatura ambiente, a reação foi resfriada (0o C) e neutralizada com 40 ml de solução saturada aquosa de NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com Et2O (3 x). As fases orgânicas foram lavadas com NaCl saturado aquoso, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas para produzir 4,97 g (53%) do composto do título na forma de um óleo de cor laranja. MS: 276,1 (MH+).
Β) (rac, cis)-1-Benzil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol e (rac, trans)-1- Benzil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol
24,33 ml (1,2 M em tolueno, 29,20 mmol) de DIBALH foram go- tejados a uma solução resfriada em gelo seco (-30° C) de 2,01 g (7,30 mmol) de etil éster de ácido (rac)-1-benzil-4-metil-3-oxo-piperidina-4-carboxílico em 37 ml de THF. Durante a noite a solução foi aquecida naturalmente à tempe- ratura ambiente, resfriada (0o C) e tratada mais uma vez com 6,08 ml (1,2 M em tolueno, 7,30 mmol) de DIBALH. Depois de 4 horas à temperatura ambi- ente, a reação foi neutralizada com solução aquosa de 10% de KHSO4 res- friada em gelo. A mistura foi extraída com éter (3 x), as fases orgânicas fo- ram lavadas com 10% de KHSO4 aquoso e solução aquosa de 10% de Na- Cl, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir, após coluna de sílica gel instantânea (CH2CI2/MeOH 99:1 a 95:5), 0,28 g (16%) de (rac, cis)-1-benzil- 4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol na forma de um óleo viscoso de cor la- ranja, MS: 236,1 (MH+),
0,20 g (12%) de uma mistura de cis/trans de (rac)-1-benzil-4- hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol
e 0,19 g (11%) de (rac, trans)-1-benzil-4-hidroximetil-4-metil- piperidin-3-ol na forma de um óleo viscoso de cor laranja. MS: 236,3 (MH+) C) cloridrato (rac, cis)-4-Hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 49B, a hidrogenação do (rac, cis)-1-benzil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3- ol (Intermediário 52B) em MeOH produziu depois de 2,5 dias o composto do 25 título na forma de um sólido amarelo claro MS: 146,1 (MH+). Intermediário 53
Cloridrato de (rac, trans)-4-Hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol
A) cloridrato de (rac, trans)-4-Hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 35A, a hidrogenação do (rac, trans)-1-benzil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin- 3-ol (Intermediário 52B) em MeOH produziu depois de 3 dias o composto do titulo na forma de um sólido graxo amarelo claro. MS: 146,1 (MH+). Intermediário 54
1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1 -f(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloin-[1,41diazepan-5-ona
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 1A, o ácido (E)-3-cloro-4-fluorocinâmico e a 2,3,6,7-tetraidro-(1H)-1,4- diazepin-5(4H)-ona produziram o composto do título na forma de sólido branco. MS: 297,2 (MH+,1 Cl). Intermediário 55
1 -[(E)-3-(3,4-Difluoro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona A) 1-f(E)-3-(3.4-Difluoro-fenil)-acriloin-M ,41diazepan-5-ona
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 1A, o ácido (E)-4,4-difluorocinâmico e a 2,3,6,7-tetraidro-(1H)-1,4-diazepin- (4H)-ona produziram o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 281,2 (MH+).
Intermediário 56
1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2-oxiranil-etil)- [1,4]diazepan-5-ona
A)_1-r(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloil1-4-((R)-2-oxiranil-ethil)- [1,41diazepan-5-ona
Em analogia com o procedimento descrito para o exemplo 172A a 172C, a 1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (In- termediário 54) e o 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil éster de ácido metanossulfônico produziram o composto do título na forma de óleo de cor rosa. MS: 367,0 (MH+, 1CI).
Intermediário 57
1-[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-acriloil]-4-(4-iodo-butil)-[1,4]diazepan-5- ona
A) 1 -í(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-acriloin-f 1,41diazepan-5-ona
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 1A, o ácido (E)-4-cloro-3-fluorocinâmico e a 2,3,6,7-tetraidro-(1H)-1,4- diazepan-5(4H)-ona produziram o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 297,3 (MH+). Β) 1 -[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenin-acriloin-4-(4-iodo-bütil)-[1,41diazepan-5- ona
Em analogia com o procedimento descrito para o exemplo 9A e 9B, a 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona produziu o composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS: 478,8 (MH+, 1CI).
Intermediário 58
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-Difluoro-fenil)-acriloil]-4-(2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan- 5-ona
A) (rac)-1 -f(E)-3-(3,4-Difluoro-fenil)-acriloin-4-(2-oxiranil-etil)-n ,41diazepan-5- ona
Em analogia com o procedimento descrito para o exemplo 170A, a 1-[(E)-3-(3,4-difluoro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (Intermediário 55) e a (rac)-2-(2-bromo-etil)-oxirana (Journal of Organic Chemistry (1969), 34(12), 4060-5) produziram o composto do título na forma de um óleo viscoso ama- relo claro. MS: 351,3 (MH+). Intermediário 59
3-{4-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acrÍloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}- propionaldeído
A)3-{4-r(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenin-acriloin-7-oxo-n.4ldiazepan-1-il)- propionaldeído
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 2A e 2B, a 1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (In- termediário 54) produziu o composto do título na forma de goma incolor. MS: 353,2 (MH+, 1 Cl).
Intermediário 60
3-{4-[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}- propionaldeído
A) 3-(4-[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenin-acriloil1-7-oxo-n ,4ldiazepan-1-il)- propionaldeído
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 2A e 2B, a 1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (In- termediário 57A) produziu o composto do título na forma de um sólido bran- co. MS: 353,1 (MH+, 1CI).
Intermediário 61
Terc-butil éster de ácido 5-Oxo-4-(3-oxo-propil)-[1,4]diazepano-1- carboxílico
A) terc-butil éster de ácido 5-Oxo-4-(3-oxo-propil]1,41diazepano-1- carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito para o Intermediário 2A e 2B, o terc-butil ácido 5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxílico produziu o composto do título na forma de um óleo incolor. MS: 215,3 (M+-terc-butil).
Intermediário 62
(rac, cis)-2-Hidroximetil-piperidin-3-ol
A) terc-butil éster de ácido (rac)-3-Hidróxi-2-hidroximetil-piperidina-1- carboxílico
Uma suspensão de 5 g (31,00 mmol) de cloridrato de 2- hidroximetil-piridin-3-ol e 2,50 g de 5% de Rh/Alox em 100 ml de AcOEt foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 20 horas a 25° C e 8 bar. A suspen- são foi filtrada e evaporada para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi tratado com 8,78 g (40,00 mmol) BOC2O e 12 ml (93,00 mmol) de base de Hunig em 30 ml de DMF sob resfriamento com gelo durante 25 horas. Uma extração (água / salmoura / AcOEt) e duas cristalizações (AcOEt, MeCN/ CH2C12) renderam 1,77 g (25%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 232,0 (MH+).
B) cloridrato de (rac, cis)-2-Hidroximetil-piperidin-3-ol 0,80 g (3,46 mmol) de terc-butil éster de ácido (rac)-3-hidróxi-2- hidroximetil-piperidina-1-carboxílico em 10 ml de dioxano foi tratado com HCI 4M / dioxano durante 18 horas à temperatura ambiente para produzir o com- posto do título na forma de um sólido branco de 0,15 g (100%). MS: 132,2 (MH+).
Intermediário 63
(rac, cis)-6-Metoximetil-piperidin-3-ol A) 5-Benzilóxi-4-cloro-2-metoximetil-piridina Uma solução de 9,30 g (172 mmol) de metilato de sódio em 132 ml de metanol foi adicionada em gotas a uma solução de 5-benzilóxi-4-cloro- 2-clorometil-piridina (Australian Journal of chemistry, 1977, 30, 649) em 130 ml de DMSO. A suspensão foi aquecida a IOO0C durante 6 horas, despejada sobre gelo extraída com quatro porções de CH3CI. As fases orgânicas foram secadas (Na2SO4), evaporadas e destiladas (Kp 0,2mm de Hg, 150-152° C) para produzir 12,80 g (91%) do composto do título. MS: 264,0 (MH+). B) (rac, cis)-6-Metoximetil-piperidin-3-ol
Uma suspensão de 1,00 g (3,79 mmol) de 5-benzilóxi-4-cloro-2- metoximetil-piridina e 0,20 g de 5% de Rh/Alox em 25 ml de metanol foi agi- tada sob atmosfera de hidrogênio por 20 horas a 50° C e 8 bar. A suspensão foi filtrada, evaporada e purificada por coluna de sílica gel (AcOEt) para pro- duzir 0,55 g (99%, 84% eis- e 16% trans-isômero) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro MS: 146,3 (MH+).
Intermediário 64
(rac, cis)-2-Metoximetil-6-metil-piperidin-3-ol
A)[3-(4-Metóxi-benzilóxi)-6-metil-piridin-2-il]-metanol 1,39 g (10 mmol) do 3-hidróxi-6-metil-2-piridina metanol comer- cial em 15 ml de DMF foi resfriado (0°C), tratado com 0,52 g (13,00 mmol) de NaH (55% em óleo) e, depois de 30 minutos, eom 1,35 mL (10,00 mmol) de cloreto de p-metoxibenzila. A suspensão foi agitada durante 1 hora a 0°C e 2 horas à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com CH2Cl2 e lavada com 1M de NaOH e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas, purificadas por coluna de sílica gel (AcOEt) e cristalizadas (AcOEt/n-n-heptano) para produzir 1,55 g (60%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 260,0 (MH+).
B)3-(4-Metóxi-benzilóxi)-2-metoximetil-6-metil-piridina 1,55 g (6,00 mmol) de [3-(4-Metóxi-benzilóxi)-6-metil-piridin-2-il]- metanol em 10 ml de THF frio (0°C) foi tratado por 30 minutos com 0,41 g (10,30 mmol) de NaH (55% em óleo), a seguir, foi adicionado 0,43 ml (6,90 mmol) de iodometano, e a suspensão amarela foi agitada durante 1 hora. Uma extração (água / CH2CI2) e uma cromatografia (sílica gel, AcOEt/n-n- heptano) renderam 1,41 g (86%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. MS: 274,3 (MH+). C) (rac, cis)-2-Metoximetil-6-metil-piperidin-3-ol
A 3-(4-Metóxi-benzilóxi)-2-metoximetil-6-metil-piridina foi hidro- genada usando o método descrito no Intermediário 63B para produzir o composto do título na forma de um sólido branco. MS: 160,2 (MH+).
Intermediário 65 (rac, eis)- 6-Hidroximetil-piperidin-3-ol
A) terc-butil éster de ácido (rac)-5-Hidróxi-2-metil-piperidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido (rac, cis)-5-Hidróxi-2-hidroximetil-piperidina-1- carboxílico
1,50 g (9,28 mmol) do cloridrato de 6-Hidroximetil-piridin-3-ol foi hidrogenado sob as condições descritas no Intermediário 63B. O produto bruto foi dissolvido em 5 ml de DMF, 5,60 ml (32,00 mmol) de base de Hu- nig, e 3,56 g (16,00 mmol) de BOC2O foram adicionados, e a solução amare- la foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A evaporação, a extração (AcOEt / água / salmoura) e a cromatografia (sílica gel, AcOEt / MeOH) renderam 0,35 g (15%) de terc-butil éster de ácido (rac)-5-hidróxi-2- metil-piperidina-1-carboxílico; MS: 216,4 (MH+)
e 0,24 g (10%) de terc-butil éster de ácido (rac, cis)-5-hidróxi-2- hidroximetil-piperidina-1-carboxílico do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS: 232,1 (MH+). B) cloridrato de (rac, eis)- 6-Hidroximetil-piperidin-3-ol
Em analogia com o Intermediário 62B, o terc-butil éster de ácido (rac, cis)-5-hidróxi-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico produziu o compos- to do titulo, que foi obtido na forma de um sólido marrom claro. MS: 132,0 (MH+).
Intermediário 66 (rac)-6-Metil-piperidin-3-ol
Em analogia com o Intermediário 62B, o terc-butil éster de ácido 5-hidróxi-2-metil-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 65A) produziu o composto do título na forma de um sólido marrom claro. MS: 116,3 (MH+). Intermediário 67
(rac)-5-Metóxi-piperidin-2-il)-metanol
Em analogia com o procedimento descrito para Intermediário 63B, o (5-metóxi-piridin-2-il)-metanol produziu o composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS: 146,3 (MH+).
Intermediário 68
Cloridrato de 4-Metóxi-6-metoximetil-piperidin-3-ol
O 4-Metóxi-6-metoximetil-piridin-3-ol [preparado a partir da 5- benzilóxi-4-cloro-2-metoximetil-piridina (Intermediário 63A) por reação com 1) NaOMe, 2) MCPBA, 3) PdC/H2] foi hidrogenado em analogia com o Inter- mediário 63B para produzir o composto do título na forma de um sólido branco MS: 176.2 (MH+).
Intermediário 69
N-(2R,4S,5R)-(5-Metóxi-2-metoximetil-piperidin-4-il)-acetamida e N- (2S,4R,5S)-(5-Metóxi-2-metoximetil-piperidin-4-il)-acetamida
0,60 g (2,93 mmol) de 5-Metóxi-2-metoximetil-piridin-4-ilamina (preparada mediante tratamento da 5-metóxi-2-metoximetil-piran-4-ona com 25% de amônia aquosa a 100°C) em 10 mL de CH2CI2 foi tratado a O0C com 0,26 mL (3,65 mmol) de cloreto de acetila e 1,25 ml (7,30 ml) de base de Hunig. Depois de 20 minutos, a suspensão foi diluída com CH2CI2 e lavada com 10% de Na2CO3 aquoso e salmoura. As camadas orgânicas foram se- cadas sobre sulfato de màgnésio e evaporadas para produzir 0,71 g do composto do título na forma de uma goma amarela. O produto bruto foi hi- drogenado em analogia com o Intermediário 63B. Uma cromatografia (sílica gel, AcOEt / MeOH) e uma cristalização (AcOEt/n-n-heptano) produziram 0,09 g (11%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 217,2 (MH+).
Intermediário 70
(rac, trans)-6-Metil-piperidin-3-ol 1,00 g (9,16 mmol) de 6-Metil-piridin-3-ol foi hidrogenado sob as condições descritas no Intermediário 63B, e, a seguir, cromatografado (sílica gel, AcOEt / MeOH) para produzir 161 mg (15%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 116,2 (MH+).
Intermediário 71
(rac)-2,6-Bis-metoximetil-piperidin-3-ol
2,00 g (8,15 mmol) de (5-benzilóxi-6-hidroximetil-piridin-2-il)- metanol (preparado a partir do 2,6-bis-hidroximetil-piridin-3-ol por tratamento com benzilbrometo, K2CO3 em MeCN, WO 2006100305) foram reagidos em analogia com o Intermediário 64B e o Intermediário 64C para produzir 0,83 g (74%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. MS: 190,4 (MH+).
Intermediário 72
(rac)-2-(6-Hidroximetil-piperidin-3-ilóxi)-acetamida
A) 2-(6-Hidroximetil-piridin-3-ilóxi)-acetamida
1,25 g (6,35 mmol) de metil éster de ácido (6-Hidroximetil-piridin- 3-ilóxi)-acético (preparado a partir do metil 6-metil-piridin-3-ol por reação com: 1) metil éster de ácido Cloro-acético, 2) ácido m-Cl-perbenzóico e 3) anidrido de ácido trifluoroacético) foi tratado com 31 ml de NH3 7M em Me- OH durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A suspensão foi evaporada para produzir 1,19 g (100%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: 183.3 (MH+).
B) (rac)-2-(6-Hidroximetil-piperidin-3-ilóxi)-acetamida
A 2-(6-Hidroximetil-piridin-3-ilóxi)-acetamida foi hidrogenada conforme descrito no Intermediário 63B, para produzir o composto do título na forma de uma goma amarela. MS: 189,4 (MH+).
Tabela 1.
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Exemplos 27-34
Procedimento Geral para os Exemplos 27-34
Uma solução de {4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-acetaldeído (intermediário 3) (0,m 031 g, 0,1 mmol) em DCE (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,1 mmol) seguida por uma solução preparada recentemente de complexo de piridina-borano (25 ul, 8M em piridina, 0,2 mmol) e ácido acético (25 ul) em EtOH (0,5 ml). A reação foi depois batida durante a noite, concentrada e o resíduo purificado por HPLC preparativo. Tabela 2.
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Exemplos 35-92
Procedimento geral para os Exemplos 35-92
Uma solução de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-propionaldeído (intermediário 2) (0,037 g, 0,1 mmol) em DCE (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,1 mmol) seguida por uma solução preparada recentemente de complexo de piridina-borano (25 ul, 8M ém piridina, 0,2 mmol) e ácido acético (25 ul) em EtOH (0,5 ml). A reação foi depois batida durante a noite, concentrada e o resíduo purificado por HPLC preparativo.
Tabela 3.
<table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplos 93-151
Procedimento geral para os Exemplos 93-151
Uma solução de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4] diazepan-1 -il}-acetaldeído (intermediário 3) (0,036 g, 0,1 mmol) em DCE (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,1 mmol) seguida por uma solução preparada recentemente de complexo de piridina-borano (25 ul, 8M em piri- dina, 0,2 mmol) e ácido acético (25 ul) em EtOH (0.5 ml). A reação foi depois batida durante a noite, concentrada e o resíduo purificado por HPLC prepa- rativo.
Tabela 4.
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 152
(+/-)-cis-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-{2-[(3-metóxi-tetraidro- piran-4-il)-metil-amino]-etil}-[1,4]diazepan-5-ona
Para uma mistura de reação bruta de (+/-)-cis-1-[(E)-3-(3,4- dicloro-fenil)-acriloíl]-4-{2-[(3-metóxi-tetraidro-piran-4-il)-amino]-etil}- [1,4]diazepan-5-ona (exemplo 140) foram adicionadas 2 gotas de solução de formaldeído aquoso a 36% e a mistura batida por 1 hora. A reação foi depois concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna instantânea (CH2Cl2: MeOH 1:0-8:2) rendendo o produto do título (21 mg, 44%) como um sólido incolor. MS: 484,1 (MH+, 2Cl).
Exemplo 153
Iodeto de 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1- il}-propil)-8-metil-2,4-dioxo-1,3-diaza-8-azonia-spiro[4.5]decano
À uma solução de 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo- [1,4]diazepan-1 -il}-propil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-2,4-diona (exemplo 48) (10 mg, 19 umol) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado iodometano (10 uL, 95 umol) e a reação ficou por 2 dias a temperatura ambiente. A concentra- ção da mistura rendeu o produto do título (13 mg, 98%) como um sólido branco. MS: 536,1 (M+, 2Cl).
Exemplo 154
Iodeto de 1 -(3-{4-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1 -il}- propil)-1 -metil-piperidinio
À uma solução de 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(3- piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (exemplo 4) (27 mg, 62 umol) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado iodometano (40 uL, 620 umol) e a reação ficou durante uma noite a temperatura ambiente. A concentração da mistura ren- deu o produto do título (35 mg, 98%) como um sólido branco. MS: 452,2 (M+, 2Cl).
Exemplo 155
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(4-morfolin-4-il-butil)-[1,4]diazepan- 5-ona
A)1-r(E)-3-(3.4-Dicloro-fenin-acriloín-4-(4-morfolin-4-il-butil)- [1,41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 5D, 1-[(E)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(4-iodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (exemplo 9C) e morfolina (10 eq, sem nenhum iodeto de sódio adicional) deu o composto do título como um óleo amarelo claro. MS: 454,2 (MH+, 2CI). Exemplo 156
1-[(E)-(3-Fenil-acriloíl)]-4-(3-piperidin-1 -il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A)1 -[(EH3-Fenil-acriloí01-4-(3-piperidin-1 -il-propilH1.41diazepan-5- ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 11 A, 4-(3- piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona-dicloridrato (intermediário 4B) e (E)- ácido cinâmico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado. MS: 370,2 (MH+).
Exemplo 157
1-((E)-3-Naftalen-2-il-acriloíl)-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5- ona
A]1-((E)-3-Naftalen-2-il-acriloín-4-(3-piperidin-1-il-propil)- [1,41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 11 A, 4-(3- piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona-dicloridrato (intermediário 4B) e áci- do 2-naftilacrílico deram o composto do título como um sólido branco. MS: 420,2 (MH+)
Exemplo 158
4-(1-Benzila-piperidin-4-il)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]- [1,4]diazepan-5-ona
A)terc-butil éster de ácido (2-rAcriloíl-(1-benzil-piperidin-4-iD- aminol-etiD-carbâmico
À uma solução de benzilpiperidona (5 g, 26 mmols) e terc-butil éster de ácido (2-amino-etil)-carbâmico (4,23 g, 26 mmols) e ácido acético (2,5 ml, 53 mmols) em CH2Cb (50,0 ml) foram lentamente adicionados Na- BH(OAc)3 (6,69 g, 32 mmols). No término da adição, a reação foi agitada durante 0,5 hora. O NaHCOe saturado (30 ml) foi depois cuidadosamente adicionado até o pH ser básico. Uma solução de cloreto de acrolila (2,3 ml, 29 mmols) em CH2CI2 (10,0 ml) foi depois adicionada e a reação agitada por 1 hora adicional. A camada orgânica foi depois separada, secada (Na2SO4) e concentrada. O produto foi isolado por cromatografia de coluna instantâ- nea (EtOAc) para render o composto do título como uma espuma amarelo claro (6 g, 58%). MS: 388,2 (MH+).
B]terc-butil éster de ácido 4-(1-Benzila-piperidin-4-il)-5-oxo- ,41diazepano-1 -carboxílico
À uma solução de terc-butil éster de ácido {2-[Acriloíl-(1-benzil- piperidin-4-il)-amino]-etil}-carbâmico (4,6 g, 12 mmols) em DMF (40 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,1 g, 1 mmol) e a reação agitada por
2 horas sendo que depois desse tempo ela foi concentrada, o resíduo dis- solvido em CH2CI2, lavado com NaHC03 saturado, secado (Na2SO4), e con-
20 centrado. O produto foi isolado por cromatografia de coluna instantânea (CH2CI2: MeOH 9:1) para render o composto do título (3,5 g, 75%) como um sólido branco. MS: 388.3 (MH+)
Ç)_4-( 1 -Benzil-piperidin-4-il)-1 -[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloín- [1,41diazepan-5-ona
Terc-butil éster de ácido 4-(1-Benzil-piperidin-4-il)-5-oxo- [1,4]diazepano-1-carboxílico (1,5 g, 4 mmols) foi dissolvido em ácido trifluo- roacético (10 ml) e a reação agitada por 1 hora. A reação foi concentrada para secagem, repartida entre CH2CI2 (20 ml) e NaHCO3 saturada (20 ml), e uma solução de cloreto de (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl (preparada pela reação de Vilsmeier-Heck no ácido) (0,9g, 4 mmols) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionada em gotas. A reação foi agitada por 0,5 hora sendo que depois desse tempo a orgânica foi coletada, secada (Na2SO4), e concentrada para render o composto do título (1.8 g, 92%) como um sólido branco. MS: 486,9 (MH+, 2CI).
Exemplo 159
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acrilofl]-4-[3-(4-hidró^ [1,4]diazepan-5-ona
Em analogia aos exemplos 35-91, 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)- acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldeído (intermediário 2) foi reagido com piperidin-4-ol para render o produto do título como um sólido branco. MS: 454,4 (MH+, 2Cl).
Exemplo 160
1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-[1,4]diazepan- 5-ona
Em analogia aos exemplos 14-26, 4-(2-pirrolidin-1-il-etil)- [1,4]diazepan-5-ona-diidrocoreto (intermediário 5) foi reagido com ácido 3, 4- diclorocinâmico para render o composto do título como um sólido branco. MS: 410,3 (MH\ 2CI).
Exemplo 161
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acrlloíl]-4-[4-(3-hidróxi^iperidln-1-ll)-butil]- [1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl1-4-f4-(3-hidróxi-piperidin-1 -il)-butil1- [1,41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 5D, 1-[(E)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(3-iodo-propil)-[1,4]diazepan-5-ona e (rac)-3- hidróxi-piperidina (10 equivalentes, com nenhum iodeto de sódio adicional) deu, após a purificação em uma coluna NH2- isolute instantânea (n- heptano/EtOAc 1:4 até 1:9 e EtOAc), o composto do título como um óleo amarelo claro. MS: 468,1 (MH+, 2CI).
Exemplo 162
1-[(E)-3-(3,4-Dlcloro-fenil)-acriloíl]-4-(5-piperidin-1-il-pentil)- [1,4]diazepan-5-ona
A) 4-(5-Cloro-pentil)-1 -F(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 5A, 1-[(E)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A]) e 1-cloro-5- iodopentano deram o composto do título como um óleo amrelo. MS: 416,9 (MH+, 3CI).
B) 1 -f(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloíl1-4-(5-iodo-pentilH1.41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 6D, 4-(5- cloro-pentil)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona e iodeto de sódio foram agitados a 90 0C por 20 horas para dar o composto do título como um óleo laranja. MS: 509,2 (MH+, 2CI).
C)1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloN1-4-(5-piperidin-1 -il-pentil)-í1.41diazepan- 5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 5D, 1-[(E)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(5-iodo-pentil)-[1,4]diazepan-5-ona e piperidina (10 equivalentes, sem nenhum iodeto de sódio adicional) deram o composto do título como um óleo amarelo. MS: 466,2 (MH+, 2CI).
Exemplo 163
Cloridrato de 1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[4-((3RS,4SR)-3,4- diidróxi-piperidin-1 -il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 4-(4-[(3RS.4SR)-3.4-Bis-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-piperidin-1 -in-butil)-1 - [(E)-3-(3.4-dicloro-fenil)-acriloín-í1,41diazepan-5-ona
Uma solução de 0,279 g (0,56 mmol) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acriloíl]-4-(4-iodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (exemplo 9B) em 2 ml de DMA foi tratada com 0,195 ml (0,56 mmol) de (cis)-(rac)-3,4-Bis-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-piperidina (intermediário 25) e 0,184 g (0,56 mmol) de car- bonato e césio. Depois de 2,25 horas a RT, CH2Cb foi adicionado, filtrado e evaporado. A purificação por cartuchos, Si-Amina, 50 g, (EtOAc/n-heptano 4:1) deu 0,300 g (75%) do composto do título como uma espuma marrom claro. MS: 712,6 (MH+, 2CI).
B) c lorid rato de 1-f(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-r4-((3RS.4SR)-3.4- diidróxi-piperidin-1 -il)-butilH 1,41diazepan-5-ona
Uma solução de 0,100 g (0,14 mmol) de 4-{4-[(3RS,4SR)-3,4- bis-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-piperidin-1 -il]-butil}-1 -[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)- acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona em 2 ml_ de MeOH foi resfriada (0°C), tratada com 0,35 ml (1,40 mmol) de 4M HCI em dioxano e agitada a RT por 2 horas.
A solução foi evaporada, dissolvida em tolueno e evaporada (2x) para render 0,053 g (73%) do composto do título como uma espuma marrom claro. MS: 484,2 (MH+, 2CI).
Exemplo 164
Cloridrato de 1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloílH-[4-((3RS,4RS)-3,4- diidróxi-piperidin-1 -il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 4-f4-r(3RS.4RS)-3.4-Bis-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-piperidin-1 -ill-butilH- [(E)-3-(3.4-dicloro-fenil)-acriloíll-f1,41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 163A, 1 -[(E)-
3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(4-iodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (exemplo 9B) e (trans)-(rac)-3,4-Bis-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-piperidina (intermediário 26) deram o composto do título como um óleo incolor. MS: 712,5 (MH+, 2CI).
B) cloridrato de 1-r(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-r4-((3RS.4RS)-3.4- diidróxi-piperidin-1 -iQ-butilHI.41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 163B, 4-{4- [(3RS,4RS)-3,4-bis-(terc-butil-dimetil-silani!óxi)-piperidin-1 -il]-butil}-1 -[(E)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona deu o composto do título como um sólido esbranquiçado. MS: 484,4 (MH+, 2Cl).
Exemplo 165
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acrilon]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-diidróxi-piperidin- 1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 14(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-r4-((3RS.4RS)-3.4-diidróxi-piperidin- 1 -il)-butil1-f 1.41diazepan-5-ona
Uma solução de 0,025 g (0,05 mmol) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acriloíl]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-diidróxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan- 5-ona foi dissolvida em EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A fase de água foi extraída com EtOAc(2x), as fases orgânicas lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, secado sobre Na2SO4 e evaporado para dar 0,017 g (73%) o composto do título como uma espuma incolor. MS: 484,2 (MH+, 2Cl).
Exemplo 166 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(2-hidróxi-3-piperidin-1-il- propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-oxiranilmetil-í1,41diazepan-5- ona
Uma solução de 1,50 g (4,79 mmols) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A) em 30 ml de DMF, com 0,29 g (6,71 mmols) de NaH (55 % em óleo) foi agitada por 30 minutos a 0 0C e depois tratada Ietamente com 0,47 ml (5,75 mmols) de 2-bromometil- oxirano em 15 ml DMF. Depois de 3,5 horas a 0 °C, a reação foi extraída com NaHCO3 / EtOAc aquoso saturado (3x). As fases orgânicas foram lava- das com NaHCO3 aquoso saturado, secadas em Na2SO4 e evaporadas para render 2,79 g (quantitativo) do composto do título bruto como um semi-sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente nas etapas seguintes. MS: 368,9 (MH+, 2Cl).
B) (rac)-1 -r(E)-3-(3.4-Dicloro-fenin-acriloín-4-(2-hidróxi-3-piperidin-1 -il-propil)- [1,41diazepan-5-ona
Uma solução de 0,30 g (0,81 mmol) de (rac)-1-[(E)-3-(3,4- dicloro-fenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona em 0,3 ml de DMA foi tratada com 0,19 ml (1,22 mmol) de piperidina e 0,265 g (0,81 mmol) de carbonato de césio. A reação foi agitada durante a noite a RT, CH2CI2 foi adicionada, filtrada e evaporada. A cristalização (CH2Cl2/Et20) deu 0,16 g (43%) do composto do título como um sólido cristalino rosa. MS: 454,2 (MH+, 2CI).
Exemplo 167
1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((S)-2-hidróxi-3-piperidin-1 -il- propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1 -r(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-((R)-2.2-dimetil-n .31dioxolan-4- ilmetilMI ,41diazepan-5-ona
Uma solução de 6,26 g (20,00 mmols) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A]) em 200 ml de THF foi tratada a 0 0C com 2,47 g (22,00 mmols) de terc-butilato de potássio e de- pois de 10 minutos com 5,73 (20,00 mmols) de ácido tolueno-4-sulfônico (S)- 2)2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil éster. A reação foi agitada por 14 horas a RT1 28 horas a temperatura de refluxo, resfriada e extraída com NaHCOa / Et2O aquoso saturado (3x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCOa aquoso saturado, 10 % de NaCI aquoso, secadas sobre Na2SO4 evaporadas e purificadas por coluna de sílica instantânea (CH2CI2/MeOH 97,5/2,5) para render 4,27 g (50 %) do composto do título como um pó esbranquiçado. MS: 427,1 (MH+, 2CI).
B) 1 -f(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-((R)-2,3-diidróxi-propil)-f1,41diazepan- 5-ona
Uma solução de 4,16 g (9,72 mmols) de 1 -[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acriloíl]-4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-[1,4]diazepan-5-ona em 35 ml de metanol e 3,8 ml de água foi tratada com 1,95 g de Dowex 50WX8 (ativada com 25% de HCI aquoso e lavada com água wit neutra). A reação foi agitada por 10 horas a temperatura de refluxo, resfriada, evapora- da, dissolvida em CH2CI2, secada em Na2SO4 e evaporada a fim de render 3,37 g (89 %) do composto do título como uma espuma amarelo claro. MS: 387,1 (MH+, Cl).
C)1 -(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-(R)-1 -oxiranilmetil-ΓΙ .41diazepan-5- ona
Uma solução resfriada em gelo de 0,50 g (1,30 mmol) de 1 -[(E)- 3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((R)-2,3-diidróxi-propil)-[1,4]diazepan-5-ona e 1,72 ml (13,00 mmols) de 2,4,6-trimetil-piridina em 5,2 ml de DMFfoi tratada com 0,11 ml (1,36 mmol) de cloreto de metanossulfonila em 0,3 mL de DMF.
A reação foi agitada 2,5 horas a 0 0C e 1 hora a RT. Depois de resfriar (0 °C), 0,13 g (2,86 mmols) de NaH (55 % em óleo) foi adicionado e a reação foi continuada a essa temperatura por 16 horas. A solução foi despejada so- bre 10% de KH2PO4 frio aquoso e extraída com Et2O (3x). As fases orgâni- cas foram lavadas com 10% de KH2PO4 aquoso (2x), NaHCO3 aquoso satu- rado e 10% de NaCI aquoso, secadas (Na2SO4) e concentradas para render depois da precipitação (CH2CI2Avpentano) 0,38 g (78 %) do composto do título como um pó amarelo claro. MS: 368,9 (MH+, 2Cl).
D)1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-((S)-2-hidróxi-3-piperidin-1 -il-propil)- [1,41diazepan-5-ona
Uma suspensão de 0,10 g (0,27 mmol) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acriloíl]-4-(R)-1-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona em 0,27 ml de EtOH foi tratada a 0 0C com 0,04 ml (0,40 mmol) de piperidina. A reação foi agita- da por 20 horas a RT, depois evaporada, suspensa em tolueno e evaporada novamente. A precipitação (CH2CI2/Et20/-n-pentano) deu 0,10 g (84%) do composto do título como um pó esbranquiçado com 90% ee. MS: 454,1 (MH+, 2CI). (A pureza enatiomérica foi determinada com uma coluna de qui- ralpak-ADH, 25cm*4,6mm, No. DL182 e 30% de n-heptano + 70% (E- tOH+O.OIM NH4AcOH) como eluente. A pureza corresponde à pureza do ácido tolueno-4-sulfônico (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil ester).
Exemplo 168
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acrilon]-4-((R)-2-hidróxi-3-piperidin-1-il- propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1 -í(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-((R)-2-hidróxi-3-piperidin-1 -il-propil)- [1,41diazepan-5-ona
135 mg de (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acrilon]-4-((S)-2- hidróxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (exemplo 166) foram sepa- radas com uma coluna de quiralpak-ADH, 5μΜ, 25cm*20mm, Daicel, Cat.- No. 19345 e 25% de n-heptano + 75% (EtOH/MeOH 25:75v/v) como eluente. 48,9 mg (36%) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((S)-2-hidróxi-3- piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (99,4 % ee) (exemplo 167D) e 50 mg (37%) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((R)-2-hidróxi-3-piperidin-1- il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (99,6% ee) foi isolada como uma espuma branca. MS: 454,1 (MH+, 2CI). (A pureza enatiomérica foi determinada com uma coluna de quiralpak-ADH, Daicel, Cat.-No. 19325, 25cm*4.6mm e 35% de n-heptano + 65% EtOH como eluente). Exemplo 169
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[3-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2- hidróxi-propil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1 -r(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíll-4-[3-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-2- hidróxi-propil1-f1,41diazepan-5-ona Uma solução de 0,080 g (0,22 mmol) de (rac)-1-[(E)-3-(3,4- dicloro-fenil)-acriloíl]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona (exemplo 166A) em 0,5 ml de MeOH foi tratada com 0,038 (0,26 mmol) de cloridrato de 4- fluoropiperidina e 0,15 ml (1,08 mmol) de Et3N em 0,5 ml de MeOH. A rea- ção foi agitada por 24 horas em RT, repartida entre NaHCO3 aquoso satura- do e extraída com Et2O (3x). A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e e- vaporada para dar depois uma coluna de sílica gel instantânea (CH2CI2/MeOH 98:2) 0,0099 g (10%) do composto do título como espuma branca. MS: 471,9 (MH+, 2Cl).
Exemplo 170
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(3-hidróxi-4-piperidin-1-il- butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-(2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5- ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 166A, 1- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A) e (rac)-2-(2-bromo-etil)-oxirano (Journal of Organic Chemistry (1969), 34(12), 4060-5) deu depois da extração com Et2O em vez de EtOAc o composto do título como um óleo amarelo. MS: 383,2 (MH+, 2CI).
B) (rac)-1 -[(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(3-hidróxi-4-piperidin-1 -il-butil)- [1.4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167D, (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona e piperidina deu o composto do título como um óleo amarelo. MS: 468,1 (MH+, 2Cl).
Exemplo 171
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[3-hldróxl-4-(3-hidróxi- piperidin-1-il)-butll]-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-f3-hidróxi-4-(3-hidróxi-piperidin- 1-il)-butil-[1,4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167D, (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona e 3-hidroxipiperidina deram o composto do título como um óleo amarelo. MS: 484,2 (MH+, 2CI).
Exemplo 172
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acrilon]-4-((R)-3-hidróxi-4-piperidin-1-il-but^ [1,4]diazepan-5-ona
A)1 -[(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-f2-((R)-2.2-dimetil-f1,31dioxolan-4-il)- etil,-f1,41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167A, 1- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A]) e ácido metanossulfôonico 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil ester (pre- parado a partir de 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol e cloreto de methanossulfonila) deram, depois da reação a RT, o composto do título co- mo uma espuma esbranquiçada. MS: 441,1 (MH+, 2CI).
B) 1 -f(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-((R)-3.4-diidróxi-butil)-f1.41diazepan- 5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167B, 1- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]- [1,4]diazepan-5-ona deu depois de 3 horas em refluxo, o composto do título como uma espuma branca. MS: 401,2 (MH+, 2Cl).
C) 1 -í(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloíll-4-((R)-2-oxiranil-etil)-n ,41diazepan-5- ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167C, 1- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((R)-3,4-diidróxi-butil)-[1,4]diazepan-5-ona deu o composto do título como uma espuma esbranquiçada. MS: 383,0 (MH\ 2CI).
D) 1 -f(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloíl1-4-((R)-3-hidróxi-4-piperidin-1-il-butil)- 1.41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167D, 1- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((R)-2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona deu o composto do título como uma espuma branca com 94% ee. MS: 368,3 (MH+, 2Cl). (A pureza enatiomérica foi determinada com uma coluna de qui- ralpak-ADHi 25cm*4,6mm, No.DL182 e 50% de n-heptan + 50% (E- tOH+0.01M NH4AcOH) como eluente. A pureza corresponde à pureza de 2- ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol).
Exemplo 173
1 -((Z)-3-Naftalen-1-il-acriloíl)-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1 -((Z)-3-Naftalen-1-il-acriloíl)-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 11 A, 4- (3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona-diidrocloreto (intermediário 4B) e ácido (Z)-3-naftalen-1-il-acrílico deram o composto do título como uma es- puma amarelo claro. MS: 420,1 (MH+).
Exemplo 174
1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloιΊ]-4-(252-dimetil·3-plperidin-1-il-propil)- [1,4]diazepan-5-ona
A) 2,2-Dimetil-3-piperidin-1-il-propan-1 -ol
Uma solução de 3,00 g (17,96 mmols) de 3-bromo-2,2-dimetil- propan-1-ol, 17,78 ml (179,59 mmols) de piperidina, 2,48 g (17,96 mmols) de K2CO3 e 2,69 g (17,96 mmols) de iodeto de potássio em 20 ml de DMA foi agitada a 70°C por 20 horas. Após a filtragem e evaporação dos solventes, o produto bruto foi dissolvido em solução de HCl aquosa, diluído e lavado com EtOAc (3x). A fase aquosa foi basificada com KHCO3 e algumas gotas de 1N NaOH e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para dar 0,57 g (18%) do composto do título como um líquido amarelo. MS: 172,0 (MH+).
B) Ácido metanossulfônico 2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propil éster
Uma solução de 0,51 g (2,99 mmols) de 2,2-dimetil-3-piperidin- 1-il-propan-1-ol em 7 ml de diclorometano foi tratada a 0°C com 0,24 ml (179,59 mmols) de cloreto de metanossulfonila e agitada em RT por 2,5 ho- ras. A reação foi extraída com NaHCO3/ Et2O aquoso saturado (3x). As fa- ses orgânicas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas para dar 0,85 g (quantitativo) do composto do título como um óleo marrom claro. MS: 249,2 (M+).
C) 1 -(3-lodo-2,2-dimetil-propil)-piperidina Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 6D, o ácido metanossulfônico 2,2-dimetil-3-piperidin-1 -il-propil éster e iodeto de sódio agitados a 95 0C por 3 horas deram o composto do título como um ó- leo marrom claro. MS: 282,1 (MH+).
D) 1 -f(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloíl1-4-(2,2-dimetil-3-piperidin-1 -il-propil)- M .41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o intermediário 4A, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A]) e 1-(3-iodo-2,2-dimetil-propil)-piperidina agitados por 2 horas a RT, deram o composto do título como um sólido branco. MS: 466,3 (MH+, 2CI).
Exemplo 175
1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acrilon]-4-((S)-2-hidróxi-3-piperidin-1-il· propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1 -[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloín-4-(R)-1 -oxiranilmetil-Π .41diazepan- 5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167A a 167C, 1 -[(E)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (interme- diário 54) e éster de ácido tolueno-4-sulfônico (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetila deram o composto do título como um óleo viscoso amarelo claro.
MS: 353,1 (MH+, 1Cl).
B)1 -[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloín-4-((S)-2-hidróxi-3-piperidin-1 -il- propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167D, 1- [(E)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-acriloíl]-4-(R)-1-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5- ona e piperidina deram o composto do título como uma espuma esbranqui- çada. MS: 438,3 (MH+, 1Cl).
Exemplo 176
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dlcloro-fenil)-acrilon]-4-(2-hidróxl-2-metil-3-piperidin- 1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1 -f(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-(2-hidróxi-2-metil-3-piperidin-1 - il-propil)-[1,41diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 166, 1- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]cliazepan-5-ona (intermediário 1A) e 2- clorometil-2-metiloxirano com 0,3 equivalente de iodeto de potássio deram o intermediário 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(2-metil-oxiranilmetil)- [1,4]diazepan-5-ona que foi reagido sem elaboração com piperidina em eta- nol para dar o composto do título como um sólido graxo amarelo. MS: 468,2 (MH+, 2Cl).
Exemplo 177
(rac)-1 -[(E)-3-(3,4-Difluoro-fenil)-acriloíl]-4-(2-hidróxi-3-piperidin-1-il- propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Difluoro-fenil)-acriloíl]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5- ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 166A, 1- [(E)-3-(3,4-difluoro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 55) e 2- bromometil-oxirano deram o composto do título como um óleo amarelo. MS: 337,2 (MH+).
B) (rac)-1-í(E)-3-(3,4-Difluoro-fenil)-acriloíl]-4-(2-hidróxi-3-piDeridin-1-il- propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 166B, (rac)-1 -[(E)-3-(3,4-difluoro-fenil)-acriloíl]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona e piperidina deram o composto do título como um óleo viscoso amarelo. MS: 422,2 (MH+).
Exemplo 178
1-[(E)-3-(3,4-Dlcloro-fenil)-acrilofl]-4-((S)-3-hidróxi-4-piperidln-1H-butil)- [1,4]diazepan-5-ona
A) 1 -[(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((S)-3,4-diidróxi-butil)-[1,4]diazepan- 5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos 167A e 167B, 1 -[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A]) e o éster de ácido metanossulfônico 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etil (preparado a partir de 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol e cloreto de metanossulfonil) deram o composto do título como uma espuma branca. MS: 401,3 (MH+, 2Cl). Β) Éster de ácido metanossulfônico (S)-4-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]- 7-οχο-[1,4]diazepan-1-il)-2-hidróxi-butila
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 167C, 1- [(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((S)-3,4-diidróxi-butil)-[1,4]diazepan-5-ona com 2,4,6-trimetil-piridina e cloreto de metanossulfonila em CH2Cl2 deram o intermediário mesilato como uma espuma branca. MS: 479,0 (MH+, 2Cl).
C) 1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-((S)-3-hidróxi-4-piperidin-1-il-butil)- [1,4]diazepan-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 166B, o éster de ácido metanossulfônico (S)-4-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7- oxo-[1,4]diazepan-1-il}-2-hidróxi-butil com quantidade catalítica de iodeto de sódio, 1,2 equivalente de carbonato de césio e 5 equivalentes de piperidina deram depois de 2 horas a 60°C o epóxido como intermediário. Um equiva- lente adicional de carbonato de césio foi adicionado e a reação aquecida a 80°C durante a noite para dar o composto do título como uma goma incolor com 99% ee. MS: 368,1 (MH+, 2Cl). (A pureza enatiomérica foi determinada com uma coluna de quiralpak-ADH, 25cm*4,6mm, No.DL182 e 50% de n- heptano + 50% de (EtOH+O.OIM NH4AcOH) como eluentes. A pureza cor- responde à pureza de 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol).
Exempio 179
Metil éster de ácido (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-5-piperidin-1-il-pentanóico
A) metil éster de ácido (rac)-5-Bromo-2-(4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloín-7- oxo-[1,4]diazepan-1-il)-pentanóico
Uma solução de 0,501 g (1,60 mmol) de 1 -[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acrilon]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A) e 0.447 g (1,60 mmol) de metil 2,5-dibromopentano em 7 ml de DMF foi tratada a 0°C com 0,077 g (1,76 mmol) de NaH (55 % em óleo). A reação foi agitada por 20 horas a RT, resfriada (0°C) e tratada novamente com 0,224 g (0,80 mmol) de metil 2,5- dibromopentano e 0,038 g (0,88 mmol) de NaH (55 % em óleo). Depois de 1 hora a 0°C e 3 horas a RT, a reação foi neutralizada com 10 % de KHSO4 frio aquoso e extraída com Et2O (3x). As fases orgânicas foram lavadas com 10 % de KHSO4 aquoso, 10 % de NaCl aquoso, secadas sobre Na2SO4 eva- poradas e purificadas por coluna de sílica gel instantânea (CH2Cl2/Et20 95:5 a 70:30) para render 0,39 g (48%) do composto do título como uma espuma branca. MS: 505,1 (MH+, 1Br).
B) mtil éster de ácido (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-7-oxo- [1,41diazepan-1 -il)-5-iodo-pentanóico
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 6D, 4-(5- cloro-pentil)-1 -[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona e iodeto de sódio foram agitados a RT por 4 horas para dar o composto do título co- mo uma espuma amarela. MS: 552,2 (MH+, 2Cl).
Metil éster de ácido C) (rac)-2-(4-í(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloíl1-7-oxo- [1,41diazepan-1 -il)-5-piperidin-1 -il-pentanóico
Uma solução de 0,111 g (0,20 mmol) de metil éster de ácido 2- {4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5-iodo- pentanóico em 1 ml de DMA foi tratada a 0°C com 0,021 ml (0,21 mmol) de piperidina, e agitada 30 minutos a 0°C e 1 hora a RT. 0,065 g (0,20 mmol) de carbonato de césio foi adicionado a0°C e a agitação foi continuada por 2 horas. Após 3 horas adicionais a RT, a reação foi extraída com NaH- CO3ZEt2O aquoso saturado (3x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCOs aquoso saturado, 10 % de NaCl aquoso, secadas sobre Na2SO4 evaporadas e precipitadas com CH2CI2/n-pentano para render 0,86 g (84%) do composto do título como uma espuma branca. MS: 510.3 (MH+, 2CI).
Exemplo 180
Lítio; (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1 - il}-5-piperidin-1 -il-pentanoato
A) Lítio: (rac)-2-(4-[(E)-3-(3.4-dicloro-fenin-acriloín-7-oxo-[1,41diazepan-1-il)- 5-piperidin-1 -il-pentanoato
Uma solução de 0,041 g (0,08 mmol) do metil éster de ácido (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5- piperidin-1-il-pentanóico acima preparado, em 4 ml de THF/MeOH (1:1), tra- tada a 0°C com 0,084 ml_ (0,08 mmol) de 1N LiOH, e mantida a temperatura ambiente por 20 horas. Água (0,32 ml) foi adicionada e aquecida por 1 hora a 40°C. A reação foi evaporada e precipitada com CH2CI2ZEt2O para dar 0,028 g (70%) do composto do título como um pó branco. MS: 494,2 (M-H",2Cl).
Exemplo 181
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acrilon butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-4-(1-hidroximetil-4-piperidin-1-il- butil-[1,4]diazepan-5-ona
Uma solução de 0,041 g (0,08 mmol) de metil éster de ácido (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5- piperidin-1-il-pentanóico em 0,5 ml de etanol foi tratada a 0°C com 0,006 g (0,16 mmol) de boroidreto de sódio em 0,5 ml de etanol durante 5 minutos. A reação foi agitada por 21 horas a RT, resfriada (0°C) e tratada novamente com 0,.006 g (0,16 mmol) de boroidreto de sódio em 0,5 ml de ethanol. De- pois de 5 horas a RT a reação foi neutralizada com 10 % de KHSO4 aquoso frio e extraída com NaHCO3ZEtOAc saturada fria (3x). As fases orgânicas foram lavadas com 10 % de NaCI aquoso, secadas sobre Na2SO4, evapora- das e purificadas por coluna de sílica gel instantânea (CH2CI2ZMeOH 9:1 a 4:1 e depois, para eluar o produto, com CH2Cl2ZMeOHZ25%NH4OH 9:1:0.1) para render, após a precipitação com CH2Cl2Zn-penatano, 0,022 g (57%) do composto do título como uma espuma branca. MS: 482,3 (MH+, 2Cl).
Exemplo 182
Etil éster de ácido (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-2-piperidin-1-ilmetil-propiônico
A) etil éster de ácido 2-(4-f(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloín-7-oxo- [1.4]diazepan-1-ilmetil}-acrílico
Uma suspensão de 2,50 g (7,98 mmol) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acriloíl]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 1A) e 1,15 ml (7,98 mmol) de etil 2-(bromometilacrilato) em 80 ml de DMF was foi a -20°C com 0,38 g (8,78 mmol) de NaH (55 % em óleo) e aquecida naturalmenteaté 18°C (2,5 horas). Depois de resfriar (0°C) adicionalmente 0,12 ml (0,80 mmol) de etil 2-(bromometilacrilato) foi adicionado e depois de 30 minutos nenhum mate- rial de saída foi deixado, baseado em TLC. A reação foi extraída com 10% de KHSCVéter aquoso (3x), as fases orgânicas foram lavadas com uma so- lução aquosa a 10% de NaCI, secadas (Na2SO4) e evaporadas para dar 3,51 g (quantitativo, 90% de pureza) do composto do título bruto como um óleo viscoso amarelo claro, que foi usado diretamente na próxima etapa. MS: 425,1 (MH+, 2CI).
B) etil éster de ácido (rac)-3-(4-í(E)-3-(3.4-Dicloro-fenil)-acriloín-7-oxo- Γ1.41diazepan-1 -ill-2-piperidin-1 -ilmetil-propiônico
Uma suspensão de 0,80 g (1,88 mmol) de etil éster de ácido 2- {4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-ilmetil}-acrílico, 0,56 ml (5,.64 mmols) de piperidina e 1,83 g (5,61 mmols) de carbonato de césio em 32 ml de acetonitrila foi agitada durante a noite a RT. Um adicional de 0,37 ml (3,76 mmols) de piperidina foi adicionado depois de 1 hora, o carbonato de césio foi filtrado e o solvente evaporado. A purificação por co- luna de sílica gel instantânea (CH2CI2/MeOH 98:2 a 96:4) deu 0,43 g (44%) do composto do título como uma espuma incolor. MS: 510,4 (MH+, 2CI). Exemplo 183
Lítio; (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1 - il}-2-piperidin-1 -ilmetil-propionato
A) Lítio: (racV3-(4-[(E)-3-(3.4-dicloro-fenil)-acriloín-7-oxo-f1.41diazepan-1-il)- 2-piperidin-1-ilmetil-propionato
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 180, etil éster de ácido (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}- 2-piperidin-1-ilmetil-propiônico deu o composto do título como um sólido in- color. MS: 480,1 (M-H-, 2CI).
Exemplos 184-187
Os exemplos a seguir foram produzidos a partir do derivado de [1,4]-diazepan-5-ona apropriado e 1-(3-cloropropil)piperidina em analogia ao procedimento descrito no intermediário 4A:
<table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table>
Exemplo 188
1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloíl]-4-(3-piperidin-1-n-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Para uma suspensão de ácido (E)-3-(3-Cloro-fenil)-acrílico (26 mg, 0,12 mmol), 4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona-diidrocloreto (intermediário 4) (24 mg, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7- azabenotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurânio (46 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado Et3N (21 ul, 0,15 mmol) e a mistura foi batida por 1 hora. A reação foi depois diretamente purificada por HPLC preparativo rendendo o produto do título (28 mg, 69%) como um pó branco. MS: 404,2 (MH+).
Exemplos 189-224
Procedimento geral para os Exemplos 189-224
Uma solução de 3-{4-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloíl]-7- oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldeído (intermediário 59) (0,1 mmol) em DCE (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,1 mmol), que é ou comercial- mente disponível ou descrita na seção do intermediário, seguida por uma solução preparada recentemente de um complexo de piridina-borano (25 ul, 8M em piridina, 0,2 mmol) e ácido acético (25 ul) em EtOH (0,5 ml). A reação foi depois batida durante a noite, concentrada e o resíduo purificado por H- PLC preparativo.
<table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table>
Exemplos 225-279
Procedimentos Gerais para os Exemplos 225-279
Uma solução de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-propionaldeído (intermediário 2) (0,1 mmol) em DCE (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,1 mmol) que está comercialmente disponível ou descrita na seção do intermediário, seguida por uma solução preparada recentemente do complexo de piridina-borano (25 ul, 8M em piri- dina, 0,2 mmol) e ácido acético (25 ul) em EtOH (0,5 ml). A reação foi depois batida durante a noite, concentrada e o resíduo purificado por HPLC preparativo.
<table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplos 382-409
Procedimentos gerais para os Exemplos 382-409
Uma solução de 1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloíl]-4-(4- iodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 99) (0,1 mmol) em DMA (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,15 mmol), que está comercialmente disponível ou descrita na seção intermediária, e uma espátula generosa de carbonato de césio e iodeto de sódio adicionados. A reação foi depois batida a termperatura ambiente por 1 hora, depois elevada para 80°C por 1 hora adicional, filtrada, e diretamente purificada por HPLC preparativo. <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table>
Exemplos 410*421
Procedimentos gerais para os Exemplos 410-421
Uma solução de 1-[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-acriloíl]-4-(4- iodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 57) (0,1 mmol) em DMA (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,15 mmol), que estão comercialmen- te disponíveis ou são descritos na seção do intermediário, e uma espátula generosa de carbonato de césio e iodeto.de sódio adicionados. A reação foi depois batida a. termperatura ambiente por 1 hora, depois elevada para 80 °C por mais 1 hora, filtrada e diretamente purificada por HPLC preparativo.
<table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table>
Exemplos 422-490
Procedimento Geral para os Exemplos 422-490
Uma solução de 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-iodo- butil)-[1,4]diazepan-5-ona (Exemplo 9B) (0,1 mmol) em DMA (0,5 mi) foi adi- cionada à amina apropriada (0,15 mmol), que são comercialmente disponí- veis ou estão descritas na seção intermediária, e foi adicionada uma genero- sa espátula de carbonato de césio e iodeto de sódio. A seguir, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida elevada para 80° C por mais 1 hora, filtrada, e diretamente purificada por HPLC preparativa.
<table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplos 491-494
Procedimento Geral para os Exemplos 491 -494
Uma solução de 3-{4-[(E)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-acriloil]-7- oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldeído (intermediário 60) (0,1 mmol) em DCE (0,5 ml) foi adicionada à amina apropriada (0,1 mmol), que são comercial- mente disponíveis ou são descritos na seção intermediária, seguida de solu- ção recentemente preparada de complexo de piridina borano (25 ul, 8M em piridina, 0,2 mmol) e ácido acético (25 ul) em EtOH (0,5 ml). A seguir, a rea- ção foi agitada durante a noite, concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa.
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplos 495-498
Procedimento Geral para os Exemplos 495-498
A uma suspensão de dicloridrato de 4-[3-((-)-4-hidróxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6- il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona (intermediário 92, 0,1 mmol), de hexafluorofos- fato de O-(7-azabenotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (46 mg, 0,12 mmol), ácido carboxílico apropriado em DMF (1 ml), foi adicionado Et3N (21 ul, 0,15 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 hora. A seguir, a reação foi purifica- da diretamente por HPLC preparativa.
<table>table see original document page 129</column></row><table>
Exemplos 499-501
Procedimento Geral para os Exemplos 499-501
Uma solução de cloridrato de (rac)-4,4-dimetil-piperidin-3-ol (intermediário 84) (0,15 mmol) em DMA (0,5 ml) foi adicionada ao epóxido apropriado (0,10 mmol), e foi adicionada uma espátula generosa de carbonato de césio. A seguir, a reação foi agitada durante a noite a 80°C, filtrada e purificada dire- tamente por HPLC preparativa.
<table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table>
Exemplos 502-505
Procedimento Geral para os Exemplos 502-505
Uma solução de cloridrato de (rac, cis)-5-metil-piperidin-3-ol (in- termediário 75) (0,15 mmol) em DMA (0,5 ml) foi adicionada ao epóxido a- propriado (0,10 mmol), e foi adicionado uma espátula generosa de carbonato de césio. A seguir, a reação foi agitada durante a noite a 80°C, filtrada e purificada diretamente por HPLC preparativa.
<table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table>
Exemplo A
Comprimidos revestidos com película contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricados de maneira convencional:
<table>table see original document page 131</column></row><table>
O ingrediente ativo é tamisado e misturado com celulose microcristalina, e a mistura é granulada com uma solução de polvinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para render núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução/suspensão do revestimento por película mencionado acima.
Exemplo B
Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricadas de maneira convencional: <table>table see original document page 132</column></row><table>
Os componentes são tamisados e misturados e colocados em cápsulas de tamanho 2. Exemplo C
As soluções injetáveis podem ter a seguinte composição:
<table>table see original document page 132</column></row><table>
O ingrediente é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por Ácido Acético. O volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada em frascos usando um excedente apropriado e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina mole contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricadas de maneira convencional:
<table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido na liquefação quente dos outros ingredientes e a mistura é colocada em cápsulas de gelatina mole de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole preenchidas são tratadas de acordo com os procedimentos habituais.
Exemplo E
Sachets contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricados de maneira convencional: <table>table see original document page 133</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes sãò colocados em sachets.

Claims (27)

1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 134</formula> em que A é arila ou heteroarila, a dita arila e a dita heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, benzilóxi, heteroaril-C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo C1-6 alcóxi, ou a dita arila e a dita heteroarila sendo opcionalmente substituídas por C1-6 alquilenodióxi; alquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquimia, hidróxi C2-6 alquila, C1-6 alcóxi C2-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 ciloalquila C1-6 alquila, C7-10 bicicloalquila, fenila C1-3 alquila, heteroarila C1-3 alquila, heterociclila ou heterociclila C1-6 alquila, em que a cicloalquila da dita C3-7 cicloalquila e a dita C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, a fenila da dita fenila C1-3 alquila, a heteroarila da dita heteroarila C1-3 alquila e a heterociclila da dita heterociclila e a dita heterociclila C1-6 alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Rd; ou R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Rd, e um dos átomos de carbono do anel da dita heterociclila forma da por R1 e R2 sendo opcionalmente substituída com um grupo carbonila; e/ou X é-N(R1)(Ra) Or-N+(R1)(R2)(Ry); R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6 um dos átomos de carbono do anel da heterociclila formada por R1 e R2 pode ser um átomo de carbono do anel de outro anel que é C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou dois átomos de carbono do anel do dito outro anel, sendo opcionalmente substituídos por um grupo carbonila, e o dito outro anel sendo opcionalmente substituído por C1-6 alquila; R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonila, carboxila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; ou R3 e R4, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam C3-7 cicloalquila ou heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, halo C1-4 alquila e halogênio; ou ii) R1 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, hidróxi C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, C7-10 bicicloalquila, fenila C1-3 alquila, heteroarila C1-3 alquila, heterociclila ou heterociclila C1-6 alquila, em que a cicloalquila da dita C3-7 cicloalquila e a dita C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, a fenila da dita fenila C1.3 alquila, a heteroarila da dita heteroarila C1-3 alquila e a heterociclila da dita heterociclila e a dita heterociclila C1-6 alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Rd; R3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 e R4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R2 está ligado, o átomo de carbono ao qual R4 está ligado e o C1-2 alquileno, entre o dito átomo de nitrogênio e o dito átomo de carbono, se houver algum, formam heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila e flúor; R5 e R6 são, independentemente um do outro, hidrogênio, flúor, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila; R7 é C1-6 alquila; R8, R9, R10, R111 R12 e R13 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila; Rd é hidróxi, ciano, NRaRb, halogênio, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-6 alcoxicarbonila, acila, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa- C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, - OC(O)ORa5 C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilatio, fenila, fenila C1-3 alquila, heteroarila, heteroarila C1-3 alquila e heterociclila, e a fenila da dita fenila e a dita fenila C1-3 alquila, a heteroarila da dita heteroarila e a dita heteroarila C1-3 alquila, e a heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ciano, NRaRb, halogênio, C1-6 alquila, halo C1- -6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonila, acila, -C(O)NRaRb, -NRa- C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, - OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila e C1-6 alquilatio, e um ou dois átomos de carbono do anel da heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; n é um número inteiro de O a 3; m é um número inteiro de O a 3; m+n é um número inteiro de 1 a 5; ou pró-fármacos ou sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis; em que, a menos que de outra maneira indicado, o termo "arila" significa fenila ou naftila; o termo "heterociclila" significa radicais mono- ou bi-cíclicos não aromáticos de quatro a nove átomos de anel em que um a três átomos de anel são heteroátomos independentemente selecionados de ?, O e S(O)n (em que ? é um número inteiro de O a 2), os átomos de anel restantes sendo C; o termo "heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 átomos de anel tendo um a três heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O, e S, e os átomos de anel restantes sendo C; o termo "acila" significa R-C(O)-, em que R é C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou C3-7 cicloalquila C1-6 alquila.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são hidrogênio; Rd é hidróxi, ciano, NRaRb, halogênio, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi Ci-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonila, acila, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa- SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbR0, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 alquilsulfonila, C1- 6 alquilsulfinila, C1-6 alquilatio, fenila, fenila C1-3 alquila, heteroarila, heteroarila C1-3 alquila e heterociclila, e a fenila da dita fenila e a dita fenila C1-3 alquila, a heteroarila da dita heteroarila e a dita heteroarila C1-3 alquila, e a heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, NRaRb, halogênio, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, hidróxi C1-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonila, acila, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa- C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa5 C1* alquilsulfonila, C-i-6 alquilsulfinila C1-6 alquilatio, e um ou dois átomos de carbono do anel da heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.
3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em que A é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, benzilóxi, heteroaril-C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo C1-6 alcóxi, ou A é fenila opcionalmente substituída por C1-6 alquilenodióxi.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que A é fenila substituída por um ou dois átomos de halogênio inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro e flúor.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que A é fenila substituída por dois átomos de halogênio independen- temente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro e flúor em sua posição 3,4 ou 3,5.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que X é -N(R1)(R2)1
7. Compostos de acordo com reivindicação 6, em que pelo me- nos um de R1 e R2 é diferente de hidrogênio.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 e 7, em que R1 é hidrogênio, C1-6 alquila, ou hidróxi C2-6 alquila, e R2 é C3-7 cicloalquila, heterociclila, heterociclila C1-6 alquila, C7-10 bicicloalquila, hidróxi C2-6 alquila ou C1-6 âlcóxi C2-6 alquila, em que a cicloalquila a a heterociclila da dita heterociclila e a dita heterociclila C1-6 alquila são opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, hidróxi, heteroarila e C1-6 alcóxi.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que R1 é hidrogênio e R2 é heterociclila.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -6 a 9, em que m+n é um número inteiro de 1 ou 2.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, em que R31 R4, R5 e R6 são hidrogênio.
12. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Rd, e um do átomos de carbono do anel da dita heterociclila formado por R1 a R2 sendo opcionalmente substituída por um grupo carbonila; e/ou um dos átomos de carbono do anel da heterociclila formado por R1 e R2 pode ser um átomo de carbono de anel de outro anel que é C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou dois átomos de carbono de anel do dito outro anel sendo opcionalmente substituído por um grupo carbonila, e o dito outro anel sendo opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 12, em que a he- terociclila formada por R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, é um radical mono-cíclico de cinco ou seis átomos de anel em que um ou mais átomos de anel, em adição ao átomo de nitrogênio, pode ser um heteroátomo independentemente selecionado de Ν, O e S(O)n (em que η é um número inteiro de O a 2).
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 e 13, em que a heterociclila formada por R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, é piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila ou 1,1-dioxo-tiomorfolinila.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, em que a heterociclila formada por R1 e R21 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, é piperidila ou pirrolidinila.
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, em que a heterociclila formada por R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, fenila e hidróxi C1-6 alquila, e/ou um dos átomos de carbono de anel da heterociclila formado por R1 e R2 pode ser compartilhado por outro anel que é heterociclila monocíclica de cinco a seis elementos, um ou dois átomos de carbono de anel do dito outro anel sendo opcionalmente substituído por um grupo carbonila.
17. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, em que m+n é um número inteiro de 1 a 3.
18. Compostos de acordo com com qualquer uma das reivindi- cações 12 a 17, em que R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio.
19. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que é 1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-(4-piperidin-1-il-butil)- [1,4]diazepan-5-ona, - 1-[(E)-3-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-acriloíl]-4-(3-piperidin-1-il-propil)- [1,4]diazepan-5-ona, - 1-[(E)-3-(4-Cloro-3-fluor-fenil)-acriloíl]-4-(3-piperidin-1-il-propil)- [1,4]diazepan-5-ona, - 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1- il}-propil)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decano-2,4-diona, -1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[3-(4-hidróxi-4-fenila- piperidin-1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, (+/-)-1 -[(E)-3-(3,4-D icloro-fen il)-acríloíl]-4-[3-(3-hid róxi-piperidin- -1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, -8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-7-oxo-[1,4]diazepan-1 - il}-propil)-1 -oxo-3,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona, -1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[3-(tetraidro-piran-4- ilamino)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, (S)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[3-(2-hidroximetil- pirrolidin-1-il)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, ou -1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenila)-acriloíl]-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)- [1,4]diazepan-5-ona.
20. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que é -1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloíl]-4-[3-((-, cis)-3-hidróxi-4- metil-piperidin-1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, -1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloíl]-4-[3-(3-hidróxi-4,4- dimetil-piperidin-1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, (cis)-1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-acriloíl]-4-[3-(3-hidróxi-5- metil-piperidin-1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, -1 -[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[2-hidróxi-3-(3-hidróxt-4- metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, -1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-4-[(S)-2-hidróxi-3-((-)-4- hidróxi-6-aza-spiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, -1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenila)-acriloíl]-4-[(S)-2-hidróxi-3-(3- hidróxi-4,4-dimetil-piperidin-1 -il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, -1-[(E)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenili)-acriloíl]-4-[(S)-2-hidróxi-3-(cis-3- hidróxi-5-metil-piperidin-1 -il)-propil]-[1,41diazepan-5-ona, -1-[(E)-3-(4-Cioro-3-fluoro-fenil)-acriloíl]-4-[4-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2.5]oct-6-il)-butil]-[1,4]diazepari-5-ona, - (cis)-1-[(E)-3-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-acriloíl]-4-[4-(3-hidróxi-5- metil-piperidin-1 -il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona, -1 -[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloíl]-4-[3-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, ou - 1-[(E)-3-(5,6-Dicloro-piridin-3-il)-acriloíl]-4-[3-((-)-4-hidróxi-6-aza- spiro[2,5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona.
21. Processo para fabricação de compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 141</formula> Compreendendo uma etapa de reagir compostos de fórmula (4) <formula>formula see original document page 141</formula> com compostos de fórmula (5) <formula>formula see original document page 141</formula> em que A, X, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m e η são como definido na reivindicação 1.
22. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
23. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 para uso como substâncias terapêuticas ativas.
24. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1-20 para uso como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças tratáveis por um antagonista de receptor de CCR-2, antagonista de receptor de CCR-3 ou antagonista de receptor de CCR-5.
25. Uso de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 para a preparação de medicamentos para tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças tratáveis por um antagonista receptor de CCR-2, antagonista receptor de CCR-3 ou antagonista receptor de CCR- 5.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que a doença é rMO doença oclusiva arterial periférica, isquemia do membro crítica, pacientes com placa aterosclerótica vulnerável, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, lesão de reperfusão de isquemi- a, acidente vascular cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatoide, nefropatia diabética, Doença do Intestino irritável, doença de Crohns, escle- rose múltipla, dor neuropática, aterotrombose e / ou queimaduras/úlceras em Diabetes/CLI ou asma.
27. Invenção como aqui anteriormente definida, particularmente com referência aos novos compostos, intermediários, medicamentos, usos e processos.
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