ES2348122T3 - Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina. - Google Patents

Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina. Download PDF

Info

Publication number
ES2348122T3
ES2348122T3 ES07727958T ES07727958T ES2348122T3 ES 2348122 T3 ES2348122 T3 ES 2348122T3 ES 07727958 T ES07727958 T ES 07727958T ES 07727958 T ES07727958 T ES 07727958T ES 2348122 T3 ES2348122 T3 ES 2348122T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
heterocyclyl
cycloalkyl
rac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07727958T
Other languages
English (en)
Inventor
Fabienne Ricklin
Patrizio Mattei
Olivier Roche
Johannes Aebi
Peter Zahm
Luke Green
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2348122T3 publication Critical patent/ES2348122T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula (I) A R 9 R 8 O N R 10 R 6 R 5 R 11 R 12 5 (I) en la que N O R 13 ( ) n R 4 R 3 ( ) m A es arilo o heteroarilo, dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo 10 formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es -N(R 1 )(R 2 ) o -N + (R 1 )(R 2 )(R 7 ); 15 i) R 1 y R 2 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil- 20 alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de dicho ciclo- alquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fe- nilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho hete- rociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcio- nalmente sustituidos de una a tres veces por sustitu- yentes elegidos con independencia entre el grupo formado por R d ; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por R d , y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R 1 y R 2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del hetero- ciclilo formado por R 1 y R 2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o hetero- ciclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo, y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; R 3 y R 4 son con independencia entre sí hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; o R 3 y R 4 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por susti- tuyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4 alquilo, haloalquilo C1-4 y halógeno; o bien ii) R 1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciclo- alquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, hetero- ciclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el ciclo- alquilo de dicho cicloalquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho hetero- ciclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con indepen- dencia entre el grupo formado por R d ; R 3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloal- quil C3-7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; R 2 y R 4 , junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R 2 , el átomo de carbono al que está unido R 4 y el alquileno C1-2 entre dicho átomo de nitrógeno y dicho átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por susti- tuyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6 y flúor; R 5 y R 6 con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, al- quilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R 7 es alquilo C1-6; R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R d es hidroxi, ciano, NR a R b , halógeno, alquilo C1-6, halo-al- quilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NR a R b , -NR a -C(O)-R b , -NR a -C(O)-OR b , -NR a -C(O)- NR b , -NR a -SO2-R b , -NR a -SO2-NR b R c , -OC(O)NR a R b , -OC(O)OR a , alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-al- quilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho hetero- arilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NR a R b , halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)car- bonilo, acilo, -C(O)NR a R b , -NR a -C(O)-R b , -NR a -C(O)-OR b , -NR a -C(O)-NR b , -NR a -SO2-R b , -NR a -SO2-NR b R c , -OC(O)NR a R b , -OC(O)OR a , alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; R a , R b y R c son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en los que, a menos que se indique lo contrario, el término "arilo" significa fenilo o naftilo; el término "heterociclilo" significa restos no aromáticos, mono- o bicíclicos, de cuatro a nueve átomos en el anillo, de lo cuales de uno a tres son heteroátomos, elegidos con independencia entre N, O y S(O) n (en el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C; el término "heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos en el anillo, que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C; el término "acilo" significa R-C(O)-, en el que R es alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7- alquilo C1-6.

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados de diazepano de la fórmula (I)
imagen1
(I) 10 en la que
A es arilo o heteroarilo, dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6,
15 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es –N(R1)(R2) o –N+(R1)(R2)(R7); i) R1 y R2 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo
20 C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil
alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de dicho ciclo- alquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro
anillo
están opcionalmente reemplazados por un grupo
carbonilo,
y dicho otro anillo está opcionalmente
sustituido por alquilo C1-6;
R3
y R4 son con independencia entre sí hidrógeno,
hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo
opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4 alquilo, haloalquilo C1-4 y halógeno; o bien
ii) R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciclo- alquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el ciclo- alquilo de dicho cicloalquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R2, el átomo de carbono al que está unido R4 y el alquileno C1-2 entre dicho átomo de nitrógeno y dicho átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6 y flúor;
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
R7 es alquilo C1-6;
R8 R9 R10 R11 R12 R13
, , , , y son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)- NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6;
n es un número entero de 0 a 3;
m es un número entero de 0 a 3;
m+n es un número entero de 1 a 5;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso y a un compuesto intermedio para la obtención de los compuestos anteriores, a preparados farmacéuticos que contienen tales compuestos, al uso de estos compuestos para la fabricación de preparados farmacéuticos.
Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR2 (receptor 2 de quimioquina/receptor de proteína quimiotáctica monocítica 1) y también antagonistas del receptor CCR-5 (receptor 5 de quimioquina) y/o del receptor CCR-3 (receptor 3 de quimioquina). Las quimioquinas son grupo de citoquinas pequeñas, de secreción proinflamatoria, que funcionan como quimioatrayentes para los leucocitos. Inducen el tráfico de leucocitos desde los lechos vasculares hacia los tejidos circundantes en respuesta a las señales inflamatorias. La quimiotaxis se inicia cuando la quimioquina se fija sobre los receptores (GPCR), con lo cual se ponen en marcha mecanismos de señalización que implican un mayor flujo de Ca, la inhibición de la producción de cAMP, los reordenamientos del citoesqueleto, la activación de la integrinas y los procesos de motilidad celular así como un incremento de la expresión de las proteínas de adhesión.
Se considera que las quimioquinas proinflamatorias participan en el desarrollo de la aterosclerosis y otras enfermedades importantes con componentes inflamatorios, como son la artritis reumatoide, el asma, la esclerosis múltiple, el rechazo de trasplante y la lesión de reperfusión isquémica con efectos prominentes específicos en la nefropatía y enfermedades vasculares periféricas. Se considera que la
proteína quimiotáctica monocítica 1 es la principal quimioquina estimulada que media en los procesos inflamatorios de estas enfermedades a través del receptor CCR2 en los monocitos y en algunos linfocitos T. Además, se está debatiendo si el MCR-1/CCR2 guarda relación con la progresión del síndrome metabólico hacia estadios más severos de enfermedades de obesidad y diabetes.
Se ha relacionado también al CCR2 con la infección del VIH y, por consiguiente, con el curso de las enfermedades autoinmunes, a través de su heterodimerización con el CCR5, que desempeña un papel como co-receptor para le entrada de los virus en las células hospedantes.
Por consiguiente, el CCR2 puede ser una diana de una nueva medicina para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas y, más específicamente, para el tratamiento de la isquemia crítica en una extremidad. Además, los resultados de la investigación y los ensayos para el desarrollo de un nuevo medicamento CCR2 para esta indicación pueden facilitar un desarrollo de seguimiento para el tratamiento de la aterosclerosis. Existe un amplio acervo de información sobre modelos animales de ratones “k.o.” MCP-1 y del CCR2 en bases “wt” o apoE-/-o LDL-R-/-que indican que el mecanismo MCP1/CCR2 es esencial para el reclutamiento de monocitos/macrófagos y también para hiperplasia íntima y la formación y estabilidad de las lesiones ateroscleróticas. Además, numerosos informes técnicos describen la participación del mecanismo del MCP-1/CCR2 en las lesiones posteriores
del hombre y en varios procesos inflamatorios, incluidos los que ocurren en lechos vasculares.
La presente invención proporciona nuevas compuestos de la fórmula (I) que son antagonistas del receptor CCR2 y presentan también algo de actividad antagonista contra el CCR-3 y el CCR-5.
A menos que se indique lo contrario se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y exponer los significados y el alcance de los diversos términos utilizados para describir la presente invención.
El término “halógeno” o “halo” significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el cloro y el flúor.
El término “alquilo C1-6”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono. Este término se ilustra por ejemplo con los restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sbutilo, t-butilo. Son más preferidos el alquilo C1-4 o el alquilo C1-3. El término “alquilo C2-6” significa lo mismo que “alquilo C1-6”, excepto que alquilo C2-6 tiene de dos a seis átomos de carbono.
El término “hidroxi-alquilo C1-6 ” significa alquilo C1-6 sustituido por uno o más grupos hidroxi, con preferencia por un hidroxi.
El término “haloalquilo C1-6 ” significa alquilo C1-6 sustituido por uno o más átomos de halógeno, iguales o diferentes.
El término “alquileno C1-2 ” significa un resto hidrocarburo saturado divalente lineal de uno o dos átomos de carbono, tales como el metileno y el etileno.
El término “cicloalquilo C3-7”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo saturado monocíclico monovalente, de tres a siete carbonos en el anillo, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo.
El término “bicicloalquilo C7-10”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo saturado cíclico monovalente de siete a diez carbonos en el anillo, que tiene dos anillos, en el que dos o más átomos de carbono de un anillo son átomos de carbono también del otro anillo, p.ej. biciclo[2.2.1]heptilo.
El término “alcoxi C1-6”, solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo R’-O-, en el que R’ es un alquilo C1-6.
El término “halo-alcoxi C1-6”, solo o en combinación con otros grupos, significa alcoxi C1-6 sustituido por uno o más halógenos, con preferencia de uno a tres halógenos.
El término “alquilenodioxi C1-6 ” significa -O-alquilo C1-6-O-. Son preferidos el metilenodioxi y el 1,2-etilenodioxi.
El término “alquenilo C3-6”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace carbono- carbono y tiene de tres a seis átomos de carbono, con la condición de que el átomo de carbono del punto de unión del alquenilo C3-6 con el resto de la molécula no esté unido a
otro átomo de carbono del alquenilo C3-6 mediante un doble enlace carbono-carbono. Un ejemplo de alquenilo C3-6 es el 2propenilo.
El término “alquinilo C3-6”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace carbono- carbono y tiene de tres a seis átomos de carbono, con la condición de que el átomo de carbono del punto de unión del alquinilo C3-6 con el resto de la molécula no esté unido a otro átomo de carbono del alquinilo C3-6 mediante un triple enlace carbono-carbono. Un ejemplo de alquinilo C3-6 es el 2propinilo.
El término “acilo” significa R-C(O)-, en el que R es alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6.
El término “heterociclilo”, solo o en combinación con otros grupos, significa restos no aromáticos, mono-o bicíclicos, en los que de uno a tres átomos son heteroátomos elegidos con independencia entre N, O y S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son
C. El término “arilo”, solo o en combinación con otros grupos, significa fenilo o naftilo.
El término “heteroarilo”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C.
El término “restos bicíclicos” significa restos que tienen dos anillos, en los que dos o más átomos de un anillo son también átomos del otro anillo.
El término “alquilsulfonilo C1-6”, “alquilsulfinilo C1-6 ” y “alquiltio C1-6” significa alquilo C1-6-SO2-, alquilo C1-6-SOy alquilo C1-6-S-, respectivamente.
Los restos preferidos para los grupos químicos, cuyas definiciones se han establecido en los párrafos anteriores, son los ilustrados específicamente en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso, el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica este tipo de sales.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el acontecimiento o circunstancia que se describe a continuación puede ocurrir o no y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y los casos en los que el acontecimiento o circunstancia no ocurre. Por ejemplo, “grupo arilo opcionalmente sustituido por un grupo
alquilo” significa que el alquilo puede estar presente pero no de forma obligada, y la descripción incluye las situaciones en las que el grupo arilo está sustituido por un alquilo y las situaciones en las que el grupo arilo no está sustituido por el grupo alquilo.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente que es útil para la fabricación de la composición farmacéutica y en general es seguro, no tóxico ni molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye a los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también a los destinados al uso farmacéutico humano. Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” tal como se emplea en la descripción y reivindicaciones incluye un excipiente y también más de un excipiente.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o en la secuencia de enlace de sus átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan “isómeros”. Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se llaman “esteroisómeros”. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan “diastereómeros” y los que son imágenes especulares no sobreimponibles uno de otro se denominan “enantiómeros”. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describen mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y
Prelog, o por la manera en la que la molécula gira el plano de la luz polarizada, en tal caso podrá ser dextrógira o levógira (es decir, los isómeros serán (+) e (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir en forma de enantiómero individual o en forma de mezcla de tales enantiómeros. Un mezcla que contenga partes iguales de los enantiómeros se llama “mezcla racémica”.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, la descripción o la denominación de un compuesto particular en la descripción y las reivindicaciones se pretende que incluya tanto a los enantiómeros individuales como a las mezclas, racémicas o del tipo que sean, de los mismos, así como los epímeros individuales y sus mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y para la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase su discusión en el capítulo 4 del manual “Advanced Organic Chemistry”, 4ª edición, J. March, editorial John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
A pesar de que en párrafos anteriores se ha dado la definición más amplia, ciertos compuestos de la fórmula (I) se consideran preferidos.
i) Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que A es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o A es fenilo opcionalmente sustituido por
alquilenodioxi C1-6. Con mayor preferencia, A es fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor. Con mayor preferencia todavía, A es fenilo sustituido en sus posiciones 3,4 ó 3,5 por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor.
ii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que X es –N(R1)(R2). Con preferencia, por lo menos uno de R1 y R2 es diferente del hidrógeno. R1 es con preferencia hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C2-6, con mayor preferencia hidrógeno o alquilo C1-6, en especial hidrógeno y R2 es con preferencia ciclo- alquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, hidroxialquilo C2-6 o alcoxi C1-6-alquilo C2-6, en especial heterociclilo, en el que el cicloalquilo y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclilalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, heteroarilo y alcoxi C1-6. Cuando X es –N(R1)(R2), m+n es con preferencia un número entero, el 1 o el 2, en especial el 1, y/o R3, R4, R5 y R6 son con preferencia hidrógeno.
En este grupo ii), A es con preferencia fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquileno
dioxi C1-6. Con mayor preferencia, A es fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor. También con preferencia, A es fenilo sustituido en sus posiciones 3,4 ó 3,5 por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor.
iii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que X es –N(R1)(R2), y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o
uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcional- mente reemplazados por un grupo carbonilo, y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6.
El heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unido, es con preferencia un resto monocíclico de cinco o seis átomos, en el que otro átomo del anillo, además del átomo de nitrógeno, puede ser un heteroátomo, elegido con independencia entre N, O y S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), por ejemplo el piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. El heterociclilo formado
por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, es con preferencia el piperidilo o el pirrolidinilo.
Con mayor preferencia, el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, fenilo e hidroxi-alquilo C1-6, y/o
uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que es un heterociclilo monocíclico de cinco o seis eslabones, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo.
En este grupo iii), m+n es con preferencia es un número entero de 1 a 3, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
Además, en este grupo iii), A es con preferencia fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6, o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquilenodioxi C1-6. Con mayor preferencia, A es fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor. También con mayor preferencia, A es fenilo sustituido en sus posiciones 3,4 ó 3,5 por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor.
iv) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), dicho compuesto es: 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-piperidin-1-ilbutil)-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona, 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi-4fenil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(tetrahidropiran-4-ilamino)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, (S)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-((-, cis)-3hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi4,4-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o
(cis)-1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-(3hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[2-hidroxi-3-(3hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi-3((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi3-(3-hidroxi-4,4-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi3-(cis-3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-[4-((-)-4hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-butil]-[1,4]diazepan-5ona, o (cis)-1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[4-(3hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidroxi-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-[3-((-)-4hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5ona, o 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o
1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidroxi-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-[3-((-)-4hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5ona.
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse, por ejemplo, por los procedimientos sintéticos generales que se describen a continuación. Las condiciones apropiadas para cada uno de los pasos de reacción ya son conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema 1
R5 R5
imagen2 X PG
5 O
.
En el esquema 1, PG significa grupo protector, por ejemplo el BOC (tert-butiloxi-carbonilo), Z (benciloxicarbonilo). Y1 significa bromuro, yoduro, mesilato o triflato, A, X, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados
imagen3
definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema 1 pueden efectuarse estando el compuesto 1 sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, ya definidos antes.
Los 5-oxo-[1,4]diazepanos 1 del esquema 1 son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse con arreglo a procesos ya conocidos de la técnica (véase p.ej. Dickerman, S.C.; Lindwall, H.G.; Piperidona chemistry. I. Synthesis of 5-homopiperazinones. Journal of Organic Chemistry 14, 530-6, 1949). R5, R6 pueden introducirse en los 5-oxo-[1,4]diazepanos oportunamente protegidos mediante la desprotonación a baja temperatura y alquilación o fluoración seguidas por una segunda desprotonación y alquilación o fluoración, o puede sintetizarse también a partir de la correspondiente piperazinona (véase p.ej. Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine; Sun, Chung-Ming. Departamento de Química, Universidad Nacional de Dong-Hwa, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery 2(1), 4850, 2005). El bloque 2 activado con Y1 es un producto comercial o que puede sintetizarse del modo que se indica a continuación. Las correspondientes aminas previas no activadas pueden sintetizarse a partida de ácidos a través de las amidas y reducción de las mismas por métodos ya conocidos de la técnica, después se someten opcionalmente a cuaternización. Los ácidos correspondientes son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse a partir de epsilonhidroxi-ácidos a través de R3 y después alquilación de R4 que posteriormente puede completarse opcionalmente con una
elongación [CH2]m-1. En el caso de la amina, Y1 puede introducirse por activación del grupo epsilon-hidroxilo para obtener Y1 (Y1 = Cl, p.ej. la reacción del alcohol con cloruro de tionilo en THF entre 0 °C y 50 °C permite obtener el cloruro correspondiente). Por desprotonación de los 5-oxo[1,4]diazepanos protegidos 1 en disolventes del tipo DMF con p.ej. NaH como base entre 0 °C y t.amb. y posterior reacción con el bloque 2 entre 0 °C y 75 °C, con preferencia a 50 °C, se obtiene el compuesto intermedio protegido 3 (paso a). Por desprotección (p.ej. en el caso del compuesto 3 protegido con BOC, con HCl en dioxano, en CH2Cl2 y metanol como disolventes) se obtiene el compuesto intermedio 4 en forma de sal clorhidrato (paso b), que puede hacerse reaccionar con los ácidos posibles 5 para obtener el compuesto final I (paso c). El ácido 5 puede activarse p.ej. con cloruro de oxalilo y una cantidad catalíticamente suficiente de DMF para obtener el cloruro de cinamilo y entonces se hace reaccionar con la amina 4 en presencia de una base del tipo trietil-amina, o la activación del CDI con DCC, la reacción con HATU son posibles alternativas. Los ácidos 5 pueden sintetizarse a partir de los aldehídos correspondientes, o a partir de los alcoholes correspondientes mediante oxidación y posterior reacción de Wittig o posterior reacción de Knoevenagel con el malonato.
Los compuestos I, en los que X = -N(R1)(R2), pueden convertirse opcionalmente en X = -N+(R1)(R2)(R3) con un halogenuro de R3 en un disolvente del tipo metanol, tal como se describe en el siguiente esquema 5.
Esquema 2
imagen4
En el esquema 2, Y1 significa bromuro, yoduro, mesilato
o triflato, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones del esquema 2 pueden efectuarse cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, sustituyentes que tienen los significados definidos antes.
El 5-oxo-[1,4]diazepano 1 libre del esquema 2 es un producto comercial. R5, R6 pueden introducirse en un 5-oxo[1,4]diazepano adecuadamente protegido mediante desprotonación a baja temperatura y alquilación o fluoración seguidas de una segunda desprotonación y alquilación o fluoración, o puede sintetizarse a partir de la piperazinona correspon
diente (véase p.ej. Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine. Sun, Chung-Ming. Departamento de Química, Universidad Nacional de Dong-Hwa, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery 2(1), 4850, 2005). Los ácidos 2 pueden sintetizarse a partir de los alcoholes o aldehídos correspondientes (por oxidación, en el caso de los alcoholes) y posterior reacción de Wittig. El ácido 2 puede activarse p.ej. con cloruro de oxalilo y una cantidad catalíticamente suficiente de DMF para obtener el cloruro de ácido cinámico y a continuación hacerse reaccionar con 5-oxo-[1,4]diazepanos 1 en presencia de una base del tipo trietil-amina, como alternativa es posible la activación con CDI del ácido 2 o la reacción con DCC o HATU para obtener el compuesto intermedio 3 (paso a). Los bloques de Weinreb 4a o 8a activados con Y1 se sintetizan a partir de los ácidos correspondientes por tratamiento con N,O-dimetil-hidroxilamina·clorhidrato con EDCI y HOBT en CH2Cl2 entre 0 °C y temperatura ambiente. Los ácidos son productos comerciales o pueden sintetizarse a partir de epsilon-hidroxi-ácidos mediante la alquilación de R3, R4 y después opcionalmente por elongación de [CH2]m-1 y activación del grupo hidroxilo para obtener Y1. La reacción de elongación puede conducir también a aldehídos, que pueden transformarse en los acetales 4b. Los acetales activados de Y1 son también productos comerciales. La desprotonación de los 5-oxo-[1,4]diazepanos 3 en presencia de 4a, 4b o 8a, 8b en disolventes del tipo THF p.ej. con NaH como base entre 0 °C y t.amb. y después entre 50 °C y 75 °C permite obtener el compuesto intermedio 5a, 5b o 9a, 9b res
pectivamente (paso b o e). En el caso de la 3-bromo-N-metoxiN-metil-propionamida 4a, el primer equivalente de NaH forma la acrilamida correspondiente, que reacción después de la adición ulterior de NaH para formar la amida final 5a. Se añade una solución de LAH, con preferencia en THF, a la suspensión enfriada (con preferencia a -30 °C) de la amida 5a
o 9a. Después de 5 -15 min se enfría la mezcla reaccionante (-78 °C) y se interrumpe la reacción con acetona y ácido acético para obtener el aldehído 6 ó 10. Los aldehídos 6 y 10 se obtienen también a partir de 5b o 9b protegidos con acetal, después de la eliminación p.ej. con ácido fórmico en una mezcla de tolueno y agua (paso c o f). La aminación reductora con R1R2NH en CH2Cl2 con un ligero exceso de ácido acético y NaHB(OAc)3 a temperatura ambiente permite obtener los compuestos finales I (paso d o g).
Los compuestos I, en los que X = -N(R1)(R2), pueden convertirse opcionalmente en X = -N+(R1)(R2)(R3) con un halogenuro de R3 en un disolvente del tipo metanol, tal como se describe en el siguiente esquema 5.
Esquema 3
imagen5
2
imagen6 R4 R3
R1
Y2
Y1
b
n
m d
HN imagen6
R2
3
6
imagen7
R5
imagen6 R5
O
R6
O
R4 R3 c
imagen8 imagen6 R4 R3
Y2
N
Y2
N
n
m
n
m
O
O
4
5
En el esquema 3, Y1 significa bromuro, yoduro, mesilato
o triflato, Y1 puede ser además tosilato, Y2 es cloruro o éster, o cuando m es 1, R3 junto con Y2 forman un grupo epoxi
o un grupo -O-C(CH3)2-O-, Y2 puede ser además bromuro o yoduro, A, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema 3 pueden realizarse cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, que tienen los significados definidos anteriormente.
Los 5-oxo-[1,4]diazepanos acilados 1 del esquema 3 (correspondientes al compuesto 3 descrito en el esquema 2) pueden hacerse reaccionar de dos maneras para obtener el compuesto final I. Ya sea directamente, desprotonando el bloque 1 p.ej. con NaH o tert-butilato potásico en DMA o THF entre 0 °C y 65 °C y después reaccionando con la amina activada 2 (paso a). La desprotonación puede efectuarse con tertbutilato potásico y puede utilizarse el THF como disolvente. La amina 2 es un producto comercial o puede sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. Las aminas pueden sintetizarse a partir de los ácidos a través de la amida y reducción para obtener las correspondientes aminas 2 por métodos ya conocidos de la técnica, terminados opcionalmente con una cuaternización. Los ácidos correspondientes son productos comerciales o pueden sintetizarse a partir de epsilon-hidroxi-ácidos adecuadamente protegidos a través de alquilación con R3 y después con R4 terminadas opcionalmente con una elongación con [CH2]m-1 o modificación con R3 (p.ej.
reducción del éster a alcohol y dando protección ortogonal al grupo epsilon–hidroxi o alquilando el alcohol) y activación del grupo epsilon-hidroxilo protegido para obtener Y1 (Y1 = Cl, p.ej. la reacción del alcohol con cloruro de tionilo en THF entre 0 °C y 50 °C permite obtener el correspondiente cloruro, terminando opcionalmente con una reacción de Finkelstein para obtener el correspondiente Y1 = Br o Y1 = I). La amina 2 puede sintetizarse a partir del bloque 3 cuando Y2 es más reactivo que Y1 (p.ej. Y2 = Y1 pero con reactividad preferida mediante el control estérico con la correspondiente amina 6). Otra posibilidad es hacer reaccionar los 5-oxo[1,4]diazepanos desprotonados acilados 1 con el bloque 3, en el que Y1 y Y2 son los grupos indicados en el esquema 3 para obtener el compuesto intermedio 4 (paso b). El bloque 3 es un producto comercial o puede sintetizarse a partir de epsilonhidroxi-ácidos mediante la alquilación con R3 y después con R4, a continuación opcionalmente mediante elongación con [CH2]m-1, opcionalmente con la introducción de Y2, que es un grupo de reactividad menor que Y1. Por transformación del grupo epsilon-hidroxilo en Y1 se obtiene el compuesto 3. En el caso de ser Y2 = cloruro, se tiene que sintetizar un grupo saliente mejor mediante la reacción de Finkelstein (NaI en 2butanona a 95 °C) para obtener el compuesto 5 (paso c). En el caso de que Y2 = éster, la reducción con borhidruro sódico permite obtener el alcohol, que se transfiere al cloruro (cloruro de metanosulfonilo / Et3N en CH2Cl2) para obtener el compuesto 5 (Y2 = Cl) (paso c). El cloruro puede transformarse opcionalmente en el yoduro 5 (Y2 = I) en condiciones de
reacción de Finkelstein. Por reacción del compuesto 5 opcionalmente con un exceso de la amina 6 en presencia de NaI (para el caso de ser Y2 = Cl) u opcionalmente de Et3N, en DMF
o DMA, se obtiene el compuesto final I (paso d).
En el caso de que m sea 1, R3 junto con Y2 forman un grupo epoxi e Y1 = Br o I, el bloque 3 es un epóxido que reacciona con el 5-oxo-[1,4]diazepano 1 del modo descrito antes para obtener el epóxido correspondiente 5 (R3 e Y2 forman un grupo epoxi y m es 1). Por reacción con la amina 6 en etanol o con Cs2CO3 en DMF o DMA entre t.amb. y 80 °C se obtiene el compuesto final I, que opcionalmente puede separarse en sus enantiómeros en una columna quiral. Los epóxidos 3 son productos comerciales o pueden sintetizarse a partir de los alquenos correspondientes, p.ej. con ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano. Para la síntesis quiral se emplea el correspondiente producto comercial o el 2,2-dimetil[1,3]dioxalano quiral sintetizado 3 (-R3-Y2-es –O-C(Me)2-O-). El acetal 4 (R3 y Y2 forman –O-C(Me)2-O-) puede descomponerse (Dowex H+ en metanol a reflujo), mono-mesilarse (4, R3 = OH, Y2 = OMes) y ciclarse “in situ” para obtener el epóxido 5 (R3 y Y2 forman un grupo epoxi y m es 1; p.ej. cloruro de mesilo y un exceso de colidina, con adición posterior de NaH en DMA a 0 °C). Después se hace reaccionar el epóxido 5 con la amina 6 en etanol o con Cs2CO3 en DMF o DMA entre 0 °C y 80 °C para obtener el compuesto final I. El compuesto I puede seguir modificándose (p.ej. R3 = COO-alquilo C1-6) por hidrólisis con LiOH en THF/etanol para obtener el compuesto I (p.ej. R3 = COO-Li+) o por reducción con NaBH4 en EtOH o NaBH4 en THF
para obtener I (p.ej. R3= CH2OH). Las aminas HNR1R2 6 son productos comerciales o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. El sustituyente Rd puede introducirse o manipularse en la amina adecuadamente protegida NR1R2. Los grupos hidroxi pueden sintetizarse a partir de cetonas, ambos pueden transformarse en mono-o di-halogenuros. El grupo cetona del NR1R2 protegido puede hacerse reaccionar con un reactivo metálico de alquilo C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, que están opcionalmente sustituidos, para obtener el alcohol terciario. El alcohol terciario puede eliminarse opcionalmente e hidrogenarse el doble enlace para obtener las correspondientes NR1R2 sustituidas protegidas. Como alternativa, el grupo cetona de la NR1R2 protegida puede convertirse en un alcohol alílico a través de dos pasos de la reacción de Wittig con exometileno y posterior oxidación alílica empleando un reactivo idóneo, p.ej. SeO2 para obtener el alcohol alílico (tal como se describe en J. Org. Chem. 66, 2487, 2001). Después puede ciclopropanarse el alcohol alílico resultante (p.ej. con Et2Zn/CH2ClI) para obtener los derivados ciclopropanados, que a su vez pueden reducirse catalíticamente (p.ej. Pt2O e hidrógeno) para obtener las gem-dimetil-piperidinas. Como alternativa, el ciclopropilo puede introducirse por doble alquilación de la posición alfa del grupo cetona de la NR1R2 protegida por desprotonación con una base idónea, p.ej. tBuOK, y reacción con un doble nucleófilo, tal como se describe en Tet. Lett. 25, 5501, 1984. La siguiente reducción de la cetona p.ej. con NaBH4
permite obtener los derivados alcohol. Adicionalmente pueden obtenerse los derivados espirocíclicos a partir de una cetona apropiadamente protegida que lleve NR1R2 tal como se describe en J. Org. Chem. 61, 22, 7650-7651, 1996 y J. Med. Chem. 38, 3772-3779, 1995. La sustitución del alquilo C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo puede seguir manipulándose del modo que se indica a continuación. Los grupos ciano pueden sintetizarse a partir de amidas. El RaRb puede introducirse en el sustituyente NRaRb mediante una estrategia de protección ortogonal. Los grupos alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, acilo pueden introducirse mediante una alquilación enolato de cetonas o ésteres y después opcionalmente reducción de la cetona al correspondiente grupo metileno. Los grupos C(O)NRaRb se sintetizan a partir de ácidos y aminas HNRaRb, -NRa-C(O)-Rb a partir de aminas y ácidos HOOC-Rb, -NRaC(O)-ORb a partir de aminas y cloro-formiatos Cl-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb a partir de aminas e isocianatos OCN-Rb (que pueden utilizarse también para generar ureas cíclicas del modo descrito en WO 2005/101989(A2), cuando Rb lleva un grupo saliente), -NRa-SO2-Rb a partir de aminas y cloruros de sulfonilo ClSO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc a partir de aminas y cloruros de sulfamoílo que pueden sintetizarse en acetonitrilo con RbRcNH y cloruro de sulfurilo de 0 °C a 65 °C. En el caso de que Ra sea una cadena lateral alquilo, este grupo puede introducirse con NaH, haluro de Ra en DMF entre 0 °C y temperatura ambiente. El sustituyente Rd puede introducirse también y transformarse en la correspondiente amina protegida
NR1R2 con grupos hidroxi: el grupo hidroxi y los isocianatos OCN-Rb dan lugar a -OC(O)NRaRb, el grupo hidroxi y cloroformiatos Cl-C(O)-ORb permiten obtener -OC(O)ORb, el grupo hidroxi estar alquilado. El grupo hidroxi puede mesilarse y hacerse reaccionar con un alquiltiol C1-6, que puede opcional- mente oxidarse para formar un sustituyente alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfinilo C1-6. El mesilato de NR1R2 puede hacerse reaccionar también con aminas HNRaRb, con NH de heteroarilos
o heterociclilo en presencia de una base. Como alternativa, el sustituyente Rd puede introducirse también o transformarse en la amina apropiadamente protegida NR1R2 que lleva un grupo éster, que por reacción con hidrazina a reflujo en EtOH permite obtener la correspondiente hidrazida, que puede condensarse con alcoxiamidinas para obtener derivados de 1,2,4-triazoloílo. Los ésteres pueden hacerse reaccionar también con N-hidroxi-amidinas en THF p.ej. con NaH como base para obtener [1,2,4]oxadiazoles. Los ácidos pueden reaccionar con hidrazidas para obtener hidrazidas diaciladas, que pueden ciclarse con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo para obtener el [1,3,4]oxadiazol. Los nitrilos pueden transformarse en las N-hidroxi-amidinas correspondientes y después transformarse en los [1,2,4]oxadiazoles. Además, los derivados de amina apropiadamente protegida NR1R2 pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de piridina por reducción de la piperidina en condiciones de hidrogenación catalítica, p.ej. Pt2O o Pd/C e hidrógeno del modo descrito en WO 2004/094371(A2) o por reducción parcial de los correspondientes compuestos de piridinio (obtenidos
por alquilación de la piridina con un reactivo alquilante
idóneo, p.ej. bromuro de bencilo) con un reductor apropiado,
p.ej. NaBH4. Después pueden hidroborarse las olefinas
resultantes p.ej. con borano y posterior transformación
5 oxidante para introducir grupos hidroxi estereoespecífica
mente del modo descrito en Tet. Lett. 41, 5817, 2000. Las
piperidinas pueden obtenerse también mediante condensación de
la bencilamina con formaldehído y las cetonas requeridas, del
modo descrito en WO 01/00577A2. Las cetopiperidinas 10 resultantes pueden derivatizarse seguidamente del modo que se
ha indicado previamente.
Esquema 4
R5
imagen9 R1
O
I
Los compuestos I, en los que X = -N(R1)(R2), pueden convertirse opcionalmente en X = -N+(R1)(R2)(R3) con un 15 halogenuro de R3 en un disolvente del tipo metanol, tal como
se describe en el siguiente esquema 5.
En el esquema 4, PG significa grupo protector, por
ejemplo el BOC (tert-butiloxi-carbonilo), Z (benciloxi
carbonilo). X es Cl y A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema 4 pueden llevarse a cabo cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10 , R11, R12 y R13, cuyos significados se han definido antes.
Un método alternativo para la obtención de los 5-oxo[1,4]diazepanos I, en los que R2 y R4 están unidos para formar un heterociclilo, parte de una etileno-diamina adecuadamente protegida 1 (p.ej. tert-butilcarbonilo), que después de una aminación reductora con un aldehído del tipo 2 en condiciones estándar (CH2Cl2, AcOH, NaBH(OAc)3) dará lugar a la amina 3 (paso a en el esquema 4). En caso de ser n = 0, la cetona 2 (p.ej. bencilpiperidona) puede aminarse en condiciones reductoras del modo descrito antes o el compuesto intermedio imina puede tratarse con un metalo-R3, para introducir el R3. La reacción de la amina 3 con un derivado cloruro de acriloílo 4 (reacción de Schotten-Baumann) permite obtener el derivado acrilamida 5 (paso b) que después puede ciclarse para obtener el diazepano 6 mediante tratamiento con una base en un disolvente polar, p.ej. tBuOK en DMF (paso c). Para la introducción de R6, puede desprotonarse el compuesto 6 (R6 = H) a baja temperatura y después alquilarse o fluorarse para obtener el correspondiente compuesto 6. Este puede transformarse del modo descrito anteriormente (p.ej. esquema 1, compuesto 3 a compuesto I) para obtener los compuestos finales deseados I (pasos e y f).
Este orden de reacciones puede aplicarse a las aminas 2, en las que R4 y R2 no forman un anillo heterociclilo.
Los compuestos I, en los que X = -N(R1)(R2) pueden convertirse opcionalmente en X = -N+(R1)(R2)(R3) con un halogenuro de R3 en un disolvente del tipo metanol, tal como se describe en el siguiente esquema 5.
Esquema 5
R5 imagen10 R5 R1 R3 R1 a R7
R2N imagen6
R2 OO
Ib Ia
En el esquema 5, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema 5 pueden llevarse a cabo cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, cuyos significados se han definido antes.
Esquema 6
imagen11
imagen12 R5 imagen6 R6 O
R5 O O OC1-6alkyl
a
imagen7 R9 R8
R8 NH N R12 imagen6 O OC1-6alkyl
R12 R11 R13 R11 R10 R10 R13
O n O Y1
31 2
imagen6 R1
b
HN imagen6 R2
4
R5
I
En el esquema 6, Y1 es bromuro, yoduro, mesilato, tosilato o triflato, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 ,
imagen13
R11 R12
, y R13 y n tienen los significados definidos anteriormente.
En caso de ser R3 = COO-alquilo C1-6, m = 1, el bloque 2 puede ser un acrilato que reacciona con el 5-oxo-[1,4]diazepano 1 en presencia de NaH en DMF o DMA entre 0 °C y t.amb. para obtener el compuesto intermedio 3. Por reacción con la amina 4 en acetonitrilo con Cs2CO3 a t.amb. se obtiene el compuesto final I, que puede separarse opcionalmente en sus enantiómeros en una columna quiral. Las aminas 4 son productos comerciales o pueden sintetizarse del modo descrito anteriormente. R4 puede introducirse a baja temperaturas por desprotonación y alquilación con un haluro R4. El compuesto I puede seguir modificándose (p.ej. R3 = COO-alquilo C1-6) por hidrólisis con LiOH en THF/etanol para obtener el compuesto I (p.ej. R3 = COO-Li+) o por reducción con NaBH4 en EtOH o LiBH4 en THF para obtener el compuesto I (p.ej. R3 = CH2OH).
Los compuestos intermedios [1,4]-diazepan-5-onas de la fórmula general 1 pueden sintetizarse a partir de las 1bencilpiperidin-4-onas de la fórmula 2, del modo que se indica en el esquema 7. Los compuestos de la fórmula 2 son productos comerciales o pueden sintetizarse con arreglo a métodos descritos en la técnica (véase p.ej. Heterocycles 26, 2165, 1987). Un reordenamiento de Schmidt o reordenamiento de Beckmann del compuesto 2 (J. Org. Chem. 14, 530, 1949) conduce a la 1-bencil-[1,4]-diazepan-5-ona 3. En el caso de las piperidin-4-onas 2 sustituidas de modo asimétrico, la reacción de reordenamiento puede conducir a una mezcla de productos regioisómeros, que pueden separarse p.ej. por
cristalización o cromatografía. Finalmente, se obtiene el compuesto 1 a partir del 3 por hidrogenación con una presión de 1–10 bar, con preferencia a temperatura ambiente, en un disolvente del tipo metanol o etanol, en presencia de un
5 catalizador adecuado, p.ej. paladio sobre carbón activo.
Esquema 7
imagen6 O R12 imagen6 R5 O R6
R13 R6
imagen6 O NH R5
R5
R9 R12 R6 R10
R9 NH
R13 R12
R8 NR11 R8N R9 R11 R10
R13
R8 N R11 R10 H
23 1
En el esquema 7, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente.
10 Las [1,4]-diazepan-5-onas de la fórmula general 1 pueden sintetizarse también del modo descrito en el esquema 8 a partir de ésteres de N-(benciloxicarbonil)-β-amino-ácidos 2 (Ra = metilo o etilo). Los compuestos de la fórmula general 2 son productos comerciales o pueden sintetizarse con arreglo a
15 métodos descritos en la bibliografía técnica (p.ej., Tetrahedron 61, 8372, 2005). Por reacción del compuesto 2 con 2,2dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilatos de tert-butilo apropiadamente sustituidos 3 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1207, 2006) en presencia de una base, p.ej., tert-butilato
20 potásico o hidruro sódico, en un disolvente del tipo 2,2dimetilpropan-1-ol o N,N-dimetilformamida, a temperaturas entre 0°C y 60°C, permite obtener el compuesto intermedio 4. Por eliminación del grupo protector Boc (p.ej., con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano o ácido trifluoracético en
diclorometano) y posterior cierre intramolecular del anillo (en presencia de una base del tipo carbonato potásico, en un disolvente del tipo metanol o etanol, a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente) se obtiene el 5 [1,4]-diazepan-5-ona-1-carboxilato de bencilo 5. Se elimina el grupo carbamato de bencilo de 5 por hidrogenación a una presión de 1–10 bar, con preferencia a temperatura ambiente, en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo paladio sobre carbón activo, conduciendo de este modo al compuesto 1.
10
Esquema 8
imagen14 R12 R13 imagen6 R11 R10
R9 R8 O
imagen6 ORimagen6 9 R8O imagen6 R11
imagen6 Ra
BocNH
Ra
NHBoc N O
+
R12 R13
BnO N O
R6 R5
H
R6 R5
O O
BnO O
23 4
imagen6 O
R5
imagen6 O
R5
R6
NH R6
R9 R12 NH
R9 R12
R8 R13
N R8
R13
R11 R10 N
R11 R10
BnO
H
O
5 1
En el esquema 8, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente. Las [1,4]-diazepan-5-onas de la fórmula general 1
15 pueden sintetizarse también del modo descrito en el esquema 9 a partir del derivado 1,2-diaminoetano protegido con Boc 2. Por reacción de 2 con un derivado éster del ácido 2-propenoico 3 (Ra = metilo o etilo) en presencia de una base, p.ej., hidruro sódico o tert-butilato potásico, un disolvente
20 del tipo N,N-dimetilformamida, se obtiene el éster [1,4]
diazepan-5-ona-1-carbamato de tert-butilo 4. Los sustituyentes R6 pueden introducirse del modo descrito en el esquema 1, obteniéndose el compuesto 5. Finalmente, por eliminación del resto carbamato de tert-butilo del compuesto 5 (p.ej.,
5 con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano o ácido trifluoracético en diclorometano) se obtiene el compuesto 1.
Esquema 9
imagen6 O R5 imagen6 R11 R10 R8
imagen6 O
NH
R9 R12
imagen6 RaBocNH +
NH2 R9
O R8 R113
N R5 R11 R10
Boc R12 R13
23 4
imagen6 O imagen6 O
R5 R6
R5 R6
NH NH
R9 R13 R9 R13 R8 R12 R8
R12
NN R11 R10 R11 R10 Boc H
5 1
En el esquema 9, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente.
10 Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros
15 o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral). La invención contempla todas estas
20 formas.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR-2, y presentan también algo de actividad antagonista contra el CCR-3 y el CCR-5. Por consiguiente, estos compuestos impiden la migración de varias poblaciones de leucocitos mediante el bloqueo de la estimulación del CCR-2. Pueden utilizarse, pues, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, tales como la enfermedad oclusiva de arterias periféricas, isquemia crítica de extremidades, pacientes con placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, paro cardíaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, lesión de reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis y/o quemaduras/úlceras en diabetes/CLI y asma.
La indicación preferida es el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades oclusivas de arterias periféricas o aterotrombosis.
Por tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención abarca igualmente a los compuestos descritos anteriormente para el uso como sustancias terapéutica- mente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en particular como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades oclusivas de arterias periféricas, isquemia crítica de extremidades, pacientes de placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, fallo cardíaco congestivo, hipertrofia de ventrículo izquierdo, lesión por reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis, quemaduras/úlceras en diabetes/CLI, alergia y asma.
La invención se refiere también al uso de los compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades oclusivas de arterias periféricas, isquemia crítica de extremidades, pacientes de placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, fallo cardíaco congestivo, hipertrofia de ventrículo izquierdo, lesión por reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis, quemaduras/úlceras en diabetes/CLI, alergia y asma. Dichos medicamentos contienen un compuesto descrito antes.
La invención se refiere también a un proceso y a los compuestos intermedios para la obtención de los compuestos de
la fórmula (I) así como un proceso para la obtención de los compuestos intermedios.
La actividad antagonista del receptor CCR-2 que despliegan los compuestos de la presente invención puede demostrarse en los ensayos siguientes.
Ensayos de fijación del receptor
Los ensayos de fijación se realizan con membranas de células CHOK1-CCR2B-A5 (Euroscreen) que sobreexpresan de modo estable el CCR2B humano.
Se preparan las membranas por homogeneización de las células en 10 mM Tris de pH 7,4, 1 mM EDTA, 0,05 mM benzamidina, leupeptina 6 mg/l y se separan los fragmentos por centrifugación a 1000 rpm. Después se aíslan las membranas a 100000 rpm en 50 mM Tris de pH 7,4, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, glicerina del 10%, benzamidina 0,05 mM, leupeptina 6 mg/l.
Para la fijación se añaden los compuestos antagonistas del CCR2 en varias concentraciones en 50 mM HEPES de pH 7,2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0,5% BSA, 0,01% NaN3, junto con 100 pM MCP-1-I125 (PerkinElmer, 2200Ci/mmoles) hasta un 5 fmoles de membranas de CCR2 y se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora. Para el control inespecífico se añade 57,7 nM MCP-1 (R&D Systems o preparado en Roche). Se recogen las membranas en placas de GF/B (filtro de fibra de vidrio; PerkinElmer), se equilibran con 0,3% polietilenimina, 0,2% BSA, se secan con aire y se determina la fijación mediante recuento en un aparato del tipo topcounter (NXT Packard). Se define la
fijación específica como la fijación total menos la fijación no específica y se sitúa de forma típica en un 90-95% de la fijación total. Se indica la actividad antagonista como concentración de inhibidor requerida para conseguir una inhibición del 50 % (IC50) de la fijación específica.
Ensayo de movilización del calcio
Se cultivan las células CHOK1-CCR2B-A5 (de Euroscreen) que sobreexpresan de modo estable al receptor de quimioquina humano 2, isoforma B, en el medio nutriente Hams F12 suplementado con 5% FBS, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 400 µg/ml G418 y 5 µg/ml puromicina.
Para el ensayo se cultivan las células durante una noche en placas negras de poliestireno de fondo plano, de 384 hoyos (Costar) a 37 °C y un 5% de CO2. Después de lavar con DMEM, 20 mM Hepes, 2,5 mM probenecid, 0,1% BSA (tampón de ensayo DMEM) se cargan las células con 4 µM Fluo-4 en el mismo tampón de ensayo DMEM a 30ºC durante 2 horas. Se elimina el exceso de colorante y se lavan las células con tampón de ensayo DMEM. Se preparan las placas de 384 hoyos con los compuestos con tampón de ensayo DMEM / 0,5% DMSO con o sin diversas concentraciones de los compuestos a ensayar. Normalmente se ensaya la actividad agonista y antagonista de los compuestos.
Se añaden estos compuestos a las placas de ensayo y se hace el seguimiento de su actividad agonista en forma de fluorescencia durante 80 segundos en un aparato FLIPR
(excitación a 488 nm; emisión a 510-570 nm; Molecular Devices). Después de 20-30 min de incubación a 30 °C se añaden 20 nM de MCP-1 (R&D; Roche) y se mide la fluorescencia durante 80 segundos. Los incrementos de
5 calcio intracelular se registran como fluorescencia máxima después de la exposición al agonista menos la fluorescencia basal antes de la exposición. Aumenta la actividad antagonista como concentración de inhibidor requerido para la inhibición del 50 % de calcio específico.
10 Los compuestos I de la presente invención poseen valores IC50 en el ensayo de la movilización del Ca de 1 nM a 10 µM, con preferencia de 1 nM a 1,5 µM para el CCR2. En la siguiente tabla se recogen los valores medidos de algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
1
0,681 17 0,756
3
1,245 25 1,017
4
0,15 27 0,248
6
1,311 32 1,466
7
1,289 33 0,343
9
0,14 34 1,394
10
0,073 36 0,725
11
0,363 37 0,265
13
0,727 38 0,121
39
0,538 71 0,566
40
0,611 72 0,312
41
1,184 74 0,175
44
0,646 75 0,267
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
45
0,013 76 0,219
46
0,333 77 0,326
47
0,193 78 0,444
48
0,064 79 0,706
49
0,51 80 0,263
50
0,055 81 0,204
51
0,046 82 0,297
53
0,441 84 0,223
54
0,747 85 1,17
55
0,098 86 1,084
56
1,077 87 0,315
57
0,217 88 0,757
58
0,546 91 0,148
59
0,014 92 0,189
60
0,023 96 1,136
62
0,165 97 1,207
63
0,503 99 1,216
64
0,391 101 1,229
65
0,197 102 1,025
67
0,241 103 0,388
69
0,185 104 0,598
70
0,146 105 0,806
106
0,523 171 0,995
108
1,199 172 0,105
109
0,521 175 0,096
110
0,641 177 0,954
111
0,335 178 0,201
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
117
0,459 179 0,003
120
1,143 180 0,319
124
0,667 181 0,003
134
0,6 183 1,227
136
0,688 186 0,038
138
1,261 187 0,385
153
0,446 188 1,338
154
0,373 189 0,008
155
0,37 190 0,118
157
0,703 191 0,025
159
0,258 192 0,015
160
0,232 193 0,644
161
0,047 194 0,494
162
0,319 195 0,453
163
0,56 196 0,864
164
0,544 198 0,739
165
0,345 199 1,336
166
0,212 201 0,656
167
0,028 205 0,325
169
0,255 208 0,78
170
0,448 209 1,392
210
1,136 241 0,765
211
0,363 242 0,124
212
0,437 243 0,133
213
0,421 244 0,66
214
0,592 246 0,421
215
0,356 247 0,613
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
216
0,726 248 0,226
217
1,212 249 1,253
219
0,045 250 0,812
220
0,169 251 0,008
221
0,478 252 0,12
223
0,013 253 0,132
224
0,014 254 0,108
225
0,243 255 0,561
226
0,464 256 1,074
227
0,409 257 0,182
228
0,149 258 0,375
229
0,154 259 0,057
230
0,215 260 0,009
231
0,218 261 0,009
232
0,091 262 0,004
233
0,359 266 0,077
235
0,112 267 0,214
236
0,565 268 0,215
238
0,054 269 0,619
240
0,105 270 0,01
271
0,055 306 0,391
272
0,191 307 0,437
273
0,313 309 0,016
274
0,004 315 0,717
275
1,093 316 0,755
277
1,292 317 0,528
278
0,54 318 0,707
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
279
0,005 319 0,265
280
0,021 320 1,489
281
0,129 322 1,199
282
0,212 324 0,215
283
0,311 325 0,741
284
0,717 326 0,999
285
0,644 327 0,002
287
0,848 328 0,028
288
0,206 329 0,137
289
0,296 330 0,006
290
0,199 331 0,059
291
0,404 332 0,002
293
1,118 333 0,301
296
0,298 334 0,004
298
0,281 335 0,013
300
0,981 336 0,003
301
0,977 337 0,071
303
0,257 338 0,553
305
0,192 339 1,358
340
0,019 383 0,198
342
0,003 384 0,334
343
0,011 385 0,31
344
0,026 386 0,38
347
0,864 387 0,584
348
0,765 388 0,381
355
0,982 389 0,323
356
0,552 390 1,102
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
357
0,385 392 0,054
358
0,873 393 0,878
359
0,807 394 0,551
360
0,179 395 0,996
361
0,226 397 0,944
362
0,504 398 1,065
363
0,073 399 0,72
364
0,531 400 0,264
370
0,341 401 0,092
372
1,234 402 0,291
374
0,58 404 0,095
375
0,274 405 0,807
376
0,416 407 0,264
377
0,697 409 0,382
378
1,239 411 0,199
379
1,498 412 0,342
381
0,236 413 0,077
382
0,246 414 0,065
415
0,027 442 0,085
416
0,011 444 0,032
418
1,473 445 0,354
419
0,25 446 0,626
420
0,052 447 0,092
421
0,064 448 0,181
422
0,07 450 0,243
423
0,016 451 0,682
424
0,119 453 0,033
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
425
0,089 454 0,23
426
0,07 455 0,106
427
0,259 456 0,016
428
0,113 457 0,283
429
0,086 458 0,148
430
0,352 459 0,267
431
0,448 460 0,832
432
0,016 461 0,614
433
0,244 462 0,041
434
0,14 463 0,348
435
0,281 464 0,226
436
0,746 465 0,376
437
0,463 466 0,389
438
0,369 467 1,16
439
0,263 468 0,347
440
0,103 469 0,061
441
0,022 470 0,085
471
0,043 490 0,026
472
0,418 491 0,216
473
0,051 492 0,026
474
0,106 493 0,015
475
0,02 494 0,006
476
0,018 495 0,019
477
0,313 496 0,007
478
0,998 497 0,026
479
0,232 498 0,011
480
0,053 499 0,084
ejemplo nº
IC50 (µM) ejemplo nº IC50 (µM)
481
0,009 500 0,451
482
0,013 501 0,155
485
0,075 502 0,253
486
0,205 503 0,051
487
0,014 504 0,316
488
0,618

Ensayo quimiotáctico
El ensayo quimiotáctico se realiza con células THP14x (Mirzadegan y col., The Journal of Biological Chemistry 275, 33, 25562-25571, 2000) de manera similar a la
5 descrita anteriormente (Kruszynski y col., Journal of Peptide Science, 2005, en prensa).
Se cultivan las células THP1-4x en medio RPMI 1640, 2 mM L-glutamina, 0,15% bicarbonato Na, 0,25% D-glucosa, 10 mM Hepes, 100 mM piruvato Na, 50 mM β-mercaptoetanol,
10 10% de FBS. Se marcan las células aisladas en el medio de cultivo con 2,5 µg/ml calceína-AM (Molecular Probes) a 37ºC durante 60 minutos. Se elimina el exceso de calceína y se lavan las células con D-PBS++, 2% FBS. Se introducen las células (1x105) con o sin varias
15 concentraciones de los compuestos a ensayar en la parte alta de un filtro de policarbonato de 8 µm en una cámara Boyden modificada de 96 hoyos (NeuroProbe). Después del filtro se colocan en los hoyos correspondientes 10 nM MCP1 (R&D Systems; Roche) con o sin compuestos a ensayar o D
20 PBS++ , 2% FBS. Se incuban las cámaras cerradas a 37ºC durante 1 hora, con un 5% de CO2. Las células restantes
del compartimento superior se eliminan por barrido y se miden las células migradas en forma de fluorescencia del compartimento inferior empleando un aparato FLUOstar (Galaxy BMG), con excitación a 485 nm y emisión a 530 nm. 5 Se define la migración específica como la migración total frente a MCP-1 menos la migración de base con respecto a D-PBS++ , 2% FBS. La capacidad que tienen los compuestos presentes de antagonizar la quimiotaxis del CCR2 se registra en forma de concentración requerida para inhibir
10 el 50% de la migración específica (IC50) con respecto al MCP-1.
Los compuestos I de la presente invención poseen valores de IC50 en el ensayo de quimiotaxis de 1 nM a 10 µM, con preferencia de 1 nM a 250 nM para el CCR2. En la tabla
15 siguiente se recogen los valores medidos en algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
Compuesto
IC50 (nM)
ejemplo 48
13
ejemplo 59
77
ejemplo 81
71
ejemplo 160
101

Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la admi
20 nistración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina
dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solamente los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales soportes idóneos
para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg. En función de la dosificación es conveniente
administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 100 mg, de
un compuesto de la fórmula (I).
Los
siguientes ejemplos ilustrativos sirven para
describir
la presente invención con mayor detalle. Sin
embargo,
en modo alguno se pretende limitar con ellos el
alcance de la misma.

Ejemplos Abreviaturas AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo, BuLi =
butil-litio, CDI = 1,1-carbonildiimidazol, CH2Cl2 = diclorometano, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidruro de di-i-butilaluminio, DCC = N,N’-diciclohexilcarbodiimida, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et2O = éter de dietilo, Et3N = trietilamina, eq. = equivalentes, HATU = hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HOBT = 1hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr2NEt = N-etildiisopropilamina, LAH = hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH4 = borhidruro de litio, MeOH = metanol, NaI = yoduro sódico, Red-Al = hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)-aluminio, TBDMSCl = cloruro de t-butildimetilsililo, TFA = ácido trifluoracético, THF = tetrahi
drofurano, rend. cuant. = rendimiento cuantitativo.
Observaciones generales
Todas las reacciones se realizan en atmósfera de argón.
Compuesto intermedio 1
{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldehído
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
Una solución de 9,77 g (43,65 mmoles) de ácido (E)-3,4diclorocinámico en 250 ml de CH2Cl2 se trata a t.amb. con 3 gotas de DMF. Se añaden por goteo 4,15 ml (48,02 mmoles, 1,1 eq.) de cloruro de oxalilo en 30 ml de CH2Cl2 y se continúa la agitación durante 3 h. Se concentra la solución, se disuelve de nuevo en 170 ml de CH2Cl2, se enfría (0 °C) y se trata con una solución de 4,48 g (39,29 mmoles, 0,9 eq.) de 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona y 12,17 ml (87,30 mmoles, 2 eq.) de trietilamina en 80 ml de CH2Cl2. Se deja calentar la mezcla reaccionante durante una noche a t.amb., después se reparte entre CH2Cl2/MeOH 9:1 (x3)/ KHSO4 acuoso al 10 %, se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y NaCl acuoso del 10%, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se disuelve el residuo con tolueno, se concentra y se cristaliza en CH2Cl2/Et2O, obteniéndose 7,99 g (58%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 312,8 (MH+, 2Cl).
B) 2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida
Se trata una suspensión de 5,01 g (16,00 mmoles) de 1[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona y
3,20 g (17,60 mmoles) de 2-bromo-N-metoxi-N-metil-acetamida (compuesto intermedio 1D) en 110 ml de THF a 0 °C con 0,84 g (19,20 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) en dos porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se agita a 75 °C durante 2,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se neutraliza con una solución acuosa y fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con EtOAc (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 97,5:2,5), obteniéndose 3,49 g (53 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo. EM = 414,1 (MH+, 2Cl).
C) {4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldehído
Se añaden por goteo 7,92 ml (7,92 mmoles) de una solución de LAH (1,0 M en THF) a una suspensión enfriada (-30 °C) de 3,28 g (7,92 mmoles) de 2-{4-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-N-metoxi-N-metilacetamida en 260 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a -30ºC durante 5 min y después se enfría a -78 °C. Se interrumpe la reacción añadiendo en primer lugar 12,8 ml (174,24 mmoles) de acetona y después 0,9 ml (15,84 mmoles) de ácido acético. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se extrae con éter (3x), se seca la fase orgánica con Na2SO4, se concentra, se disuelve en tolueno y se concentra (3x), obteniéndose 2,12 g (75%)
del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM = 355,0 (MH+, 2Cl).
La 2-bromo-N-metoxi-N-metil-acetamida utilizada para el compuesto intermedio 1B se sintetiza del modo siguiente:
D) 2-bromo-N-metoxi-N-metil-acetamida
Se trata una solución de 13,90 g (100 mmoles) de ácido bromoacético en 1,3 l de CH2Cl2 con 15,61 g (160 mmoles) de clorhidrato de la N,O-dimetil-hidroxilamina, 17,63 ml (160 mmoles) de N-metilmorfolina y a 0 °C con 24,92 g (130 mmoles) de EDCI y 3,07 g (20 mmoles) de HOBT. Se deja calentar el baño de enfriamiento a t.amb. y después de 3,5 h se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de KHSO4 al 10 %/Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, NaCl al 10 % y se secan con Na2SO4, obteniéndose después de la evaporación cuidadosa del disolvente 11,85 g (65%) del compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente amarillo. EM = 181,1 (M+, 1Br).
Compuesto intermedio 2
3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
A) 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-N-metoxi-N-metil-propionamida
Se trata a 0ºC una suspensión de 10,02 g (32,00 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) y 6,27 g (32,00 mmoles) de 3bromo-N-metoxi-N-metil-propionamida (compuesto intermedio 2C]) en 225 ml de THF con 1,54 g (35,20 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) en dos porciones. Se agita la suspensión a
t.amb. durante 4 h, se enfría y se trata de nuevo a 0 °C con 1,54 g (35,20 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) en dos porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se trata por tercera vez a 0 °C con 1,54 g (35,20 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) en dos porciones y se agita a 50ºC durante 30 min. Después de 20 h a t.amb., se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con EtOAc (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 97,5:2,5), obteniéndose 8,97 g (65 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 428,2 (MH+, 2Cl).
B) 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1C, a partir de la 3-{4-[(E)-3-(3,4dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-N-metoxiN-metil-propionamida se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 368,9 (MH+, 2Cl).
La 3-bromo-N-metoxi-N-metil-propionamida empleada para el compuesto intermedio 2A] se sintetiza del modo siguiente:
C) 3-bromo-N-metoxi-N-metil-propionamida
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1D, a partir del ácido 3-bromopropiónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente amarillo. EM = 195,9 (MH+, 1Br).
Compuesto intermedio 3
{4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldehído
A) 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3-clorocinámico y 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 278,9 (MH+, 1Cl).
B) 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2,2-dietoxietil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata a t.amb. una solución de 5,02 g (18,00 mmoles) de 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona en 140 ml de DMA con 0,86 g (19,80 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) en cuatro porciones. Pasada 1 h se añaden 3,72 ml (21,60 mmoles) de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche y se calienta a 75ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 98:2), obteniéndose 1,87 g (26%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo. EM = 395,4 (MH+, Cl).
C) {4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldehído
Se trata a t.amb. una solución de 1,00 g (2,53 mmoles) de 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2,2-dietoxi-etil)[1,4]diazepan-5-ona en 10 ml de tolueno con 5,22 ml de ácido fórmico y 1,5 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 1,5 h, se concentra y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (EtOAc), obteniéndose 0,37 g (45%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 321,3 (MH+, Cl).
Compuesto intermedio 4
diclorhidrato de la 4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 5-oxo-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepano-1carboxilato de tert-butilo
Se trata a 0ºC una solución de 8,52 g (39,75 mmoles) de 5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo en 200 ml de DMA con 2,60 g (59,62 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) en pequeñas porciones. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 1 h, después se añade por goteo la 1-(3cloropropil)piperidina en 200 ml tolueno (49,62 g (250,42 mmoles, 6,3 eq.) al clorhidrato de 1-(3-cloropropil)piperidina, se disuelven en 262 ml de NaOH 1N y se extraen con tolueno (200 ml). Se seca la fase orgánica con Na2SO4. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita
durante una noche. Después de 2 h a 50 °C se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se neutraliza con agua (50 ml), se concentra y se disuelve en una solución acuosa saturada de NaHCO3/Et2O. Se extrae de nuevo con Et2O, se seca la fase orgánica (Na2SO4), se concentra y se cristalina en pentano, obteniéndose 12,08 g (90 %) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM = 340,2 (MH+).
B) diclorhidrato de la 4-(3-piperidin-1-il-propil)[1,4]diazepan-5-ona
Se disuelve una solución de 7,3 g (21,50 mmoles) de 5oxo-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo en 140 ml de CH2Cl2, se enfría a 0 °C y se trata con 54 ml (215,03 mmoles) de HCl 4M en dioxano, después se calienta a t.amb. Pasadas 3h se le añaden 40 ml de MeOH para disolver el precipitado y se continúa la agitación durante una noche. Se concentra la solución, se disuelve en tolueno y se concentra (2x), obteniéndose 7,71 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 240,1 (MH+).
Compuesto intermedio 5
diclorhidrato de la 4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 5-oxo-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-[1,4]diazepano-1carboxilato de tert-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir del 5-oxo-[1,4]diazepano-1carboxilato de tert-butilo y 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 312,0 (MH+).
B) diclorhidrato de al 4-(2-pirrolidin-1-il-etil)[1,4]di-azepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4B, a partir del 5-oxo-4-(2-pirrolidin1-il-etil)-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM = 212,1 (MH+).
Compuesto intermedio 6
6-fluor-3-piperidin-4-il-1H-indol
Se obtiene con arreglo al método descrito en Eur. J. Med. Chem. 22, 33-43, 1987.
Compuesto intermedio 7
1-piperidin-4-il-imidazolidin-2-ona
Se obtiene con arreglo al método descrito en WO
2005/101989 (A2) Compuesto intermedio 8 4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidina clorhidrato A) 4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se mezcla el 4-hidrazinocarbonil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,19 g, 5 mmoles) con el clorhidrato del acetimidato de etilo (0,91 g, 7 mmoles) en DMF (5 ml) y se le añade el Et3N (2 ml, 15 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, pasado este tiempo se evapora la DMF, se disuelve de nuevo el residuo en AcOH y se le añaden
0,5 g de acetato amónico y se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 3 h más. Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve de nuevo en CH2Cl2, se lava con NaHCO3, se seca (Na2SO4) y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (CH2Cl2:MeOH de 1:0 a 9:1), obteniéndose el producto epigrafiado (0,14g, 10%) en forma de goma incolora. EM = 267,4 (MH+)
B) clorhidrato de la 4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)-piperidina
Se disuelve el 4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,12g, 0,5 mmoles) en una solución de HCl en 1,4-dioxano (5 ml, 4 M), se agita durante 2 h y después se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0,1g, rend. cuant.) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz, MeOD) δ = 2,09-2,20 (2H, m), 2,36-2,40 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,41-3,60 (3H, m).
Compuesto intermedio 9
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
Se obtiene con arreglo al método descrito en J. Med. Chem. 41, 25, 5084-5093, 1998.
Compuesto intermedio 10
amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
Se obtiene con arreglo al método descrito en WO 2005/110416 (A2).
Compuesto intermedio 11
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J.
Org. Chem. 61, 22, 7650-7651, 1996.
Compuesto intermedio 12
4-(1H-pirazol-3-il)-piperidina
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 2004/094371(A2).
Compuesto intermedio 13
trans-4-amino-1-piridin-2-il-ciclohexanol
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 2005/060665(A2).
Compuesto intermedio 14
1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J. Med. Chem. 38, 3772-3779, 1995.
Compuesto intermedio 15
4-oxazol-2-il-piperidin-4-ol clorhidrato
A) 4-hidroxi-4-oxazol-2-il-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de oxazol (1g, 14 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se le añade el borano. Se agita el complejo de THF (14 ml, 1M en THF, 14 mmoles) y la mezcla durante 1 h, pasado este tiempo se enfría la mezcla reaccionante a -78°C y se le añade por goteo el nBuLi (9 ml, 1,6 M en hexanos, 14 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más. Entonces se añade una solución de Boc-piperidona (3,2 g, 16 mmoles) en THF (10 ml), se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 4 h más, después se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente, se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc, se lava con una solución saturada de cloruro amónico, se seca
(Na2SO4) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc:heptano 3:7) se obtiene el producto epigrafiado (1,9g, 44%) en forma de goma incolora, contaminada con un producto secundario desconocido. EM = 269,2 (MH+)
B) Se disuelve el 4-hidroxi-4-oxazol-2-il-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (0,1g, 0,4 mmoles) en una solución de HCl en dioxano (5 ml, 4 M en dioxano) y se agita durante 1
h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose el producto epigrafiado (0,08 g, rend. cuant.) en forma de sólido blanco. EM = 169,1 (MH+)
Compuesto intermedio 16
4-metil-piperidin-4-ol
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J. Med. Chem. 8, 766-776, 1965.
Compuesto intermedio 17
2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J. Med. Chem. 38, 3772-3779, 1995.
Compuesto intermedio 18
2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J.
Med. Chem. 38, 3772-3779, 1995. Compuesto intermedio 19 amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO
2004/043925(A2) Compuesto intermedio 20
(+/-)-cis-(3-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)-amina
Se agita durante una noche una suspensión de la 3metoxi-tetrahidro-piran-4-ona (0,4 g, 3 mmoles, descrita en WO 03/093266(A1)), formiato amónico (1,9 g, 30 mmoles), paladio al 10 % sobre carbón (1g) en agua:MeOH (1:5, 6 ml), pasado este tiempo se filtra a través de Hyflo, se concentra la mezcla para eliminar el MeOH, se recoge el residuo en Et2O, se seca (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0,2 g, 49%) en forma de aceite amarillo (contaminado con un 10-20% del isómero trans). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) (isómero cis) δ = 1,60-1,80 (2H, m), 2,95-3,00 (1H, m), 3,22-3,43 (5H, m), 3,82-3,95 (1H, m), 4,01-4,13 (1H, m).
Compuesto intermedio 21 (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO
92/03464. Compuesto intermedio 22 (2S,4S)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina Se obtiene de modo similar al descrito para el com
puesto intermedio 21 a partir de la cis-4-hidroxi-L-prolina. Compuesto intermedio 23 (2S,3S)-3-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se obtiene a partir de la trans-3-hidroxi-L-prolina
(Tetrahedron Letters 42, 49, 8571-8574, 2001). Compuesto intermedio 24 (2R,3S)-3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina
Se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 21 a partir de la trans-3-hidroxi-L-prolina.
Compuesto intermedio 25
(cis)-(rac)-3,4-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)piperidina
Se obtiene a través del (cis)-(rac)-3,4-dihidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Tetrahedron 62, 32843291, 2006) y posterior sililación (tert-butil-cloro-dimetilsilano/imidazol en DMF) e hidrogenación (Pd al 10% sobre C, H2 en etanol).
Compuesto intermedio 26
(trans)-(rac)-3,4-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)piperidina
Se obtiene a través del (trans)-(rac)-3,4-dihidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Tetrahedron 62, 32843291, 2006) y posterior sililación (tert-butil-cloro-dimetilsilano/imidazol en DMF) e hidrogenación (Pd al 10 % sobre C, H2 en etanol).
Compuesto intermedio 27
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-trifluoracetato
Se obtiene de modo similar al descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(13), 1759-1762, 2002.
Compuesto intermedio 28
clorhidrato de la 4-[1,2,4]triazol-1-il-piperidina
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 2004/094371.
Compuesto intermedio 29
clorhidrato de la N-piperidin-4-il-metanosulfonamida
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en US-2005/043298
Compuesto intermedio 30
clorhidrato del (rac)-(3-metil-piperidin-3-il)-metanol
A) (rac)-3-metil-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1tert-butilo y de 3-etilo
Se trata lentamente a -78ºC una solución de 2,42 ml (2,0 M en THF/n-heptano/etilbenceno, 5,55 mmoles) de LDA en 10 ml THF con 2,00 g (7,77 mmoles) 1-BOC-3-piperidinacarboxilato de etilo en 7 ml THF. Después de 30 min a -78 °C se añade una solución de 2,42 ml (38,86 mmoles) de yodometano. Durante una noche se deja calentar naturalmente la solución a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se extrae con éter (3x). Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose 2,81 g de una mezcla que contiene un 40% del compuesto deseado y 60% del material de partida.
Por repetición del procedimiento anterior se obtienen 2,81 g (rend. cuant.) del compuesto epigrafiado en bruto que contiene aprox. un 10% de material de partida. EM = 272,3 (MH+).
B) (rac)-3-hidroximetil-3-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se añaden por goteo 6,14 ml (1,2 M en tolueno, 7,37 mmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30 °C) de 1,00 g (3,69 mmoles) del 3-metil-piperidina-1,3dicarboxilato de 1-tert-butilo y 3-etilo en bruto en 2 ml de
THF. Se calienta la mezcla reaccionante (0 °C durante 1 h), se continúa durante 3 h, se enfría (-15 °C) y se trata de nuevo con 0,61 ml (1,2 M en tolueno, 0,74 mmoles) de DIBALH. Después de 1 h se deja calentar la mezcla reaccionante a 0 °C y se neutraliza con una solución acuosa de KHSO4 al 10 %. Se extrae la mezcla con éter (3x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 9:1) 0,61 g (73%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 230,0 (MH+).
C) clorhidrato del (rac)-(3-metil-piperidin-3-il)-metanol
Se disuelve una solución de 0,20 g (0,87 mmoles) de (rac)-3-hidroximetil-3-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en 5 ml de CH2Cl2, se trata a 0 °C con una solución de HCl en dioxano (2,18 ml, 4 M en dioxano) y se agita a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se concentra de nuevo con tolueno, obteniéndose el producto epigrafiado (0,17 g, rend. cuant.) en forma de sólido blanco. EM = 130,1 (MH+)
Compuesto intermedio 31
clorhidrato de la (rac)-3-metoximetil-3-metil-piperidina
A) (rac)-3-metoximetil-3-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se trata a 0ºC una solución de 0,37 g (1,60 mmoles) de (rac)-3-hidroximetil-3-metil-piperidina-1-carboxilato de
tert-butilo (compuesto intermedio 30B) y 0,20 ml (3,20 mmoles) de yodometano en 15 ml de DMF con 0,08 g (1,92 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h, se neutraliza con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 95:5), obteniéndose 0,25 g (64%) del compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro. EM = 244,1 (MH+).
B) clorhidrato de la (rac)-3-metoximetil-3-metil-piperidina
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del (rac)-3-metoximetil-3metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 144,0 (MH+).
Compuesto intermedio 32
trifluoracetato del (4-metil-piperidin-4-il)-metanol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio de 30A a 30C, a partir del 1-BOC-4piperidinacarboxilato de etilo después de la desprotección del (en lugar de HCl en dioxano) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
Compuesto intermedio 33
clorhidrato de la 4-metoximetil-4-metil-piperidina
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio de 31A a 31B, a partir del 4-hidroximetil-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
Compuesto intermedio 34
clorhidrato del (rac)-(2-metil-piperidin-2-il)-metanol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio de 30A a 30C, a partir del 1-BOC-2piperidinacarboxilato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo.
Compuesto intermedio 35
clorhidrato del (rac)-3-hidroximetil-piperidin-4-ol, mezcla 1:1 de diast.
A) clorhidrato del (rac)-3-hidroximetil-piperidin-4-ol, mezcla 1:1 de diast.
Se trata una solución de 1 g (4,52 mmoles) del (rac)-1bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol (mezcla aprox. 1:1 de diast., Synthesis 11, 1937-1943, 1999) en 25 ml de MeOH con una solución de HCl en dioxano (1,24 ml, 4 M en dioxano, 4,97 mmoles) y 95 mg de Pd(OH)2 al 20 % sobre C y se agita con presión de H2 durante 16 h. Después de filtra se añade catalizador nuevo (95 mg de Pd(OH)2 al 20 % sobre C) y se agita con presión de H2 durante 2 días. Después de filtrar se concentra la solución a presión reducida, obteniéndose 0,66 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de mezcla aprox. 1:1 de isómeros cis/trans, EM = 132,3 (MH+).
Compuesto intermedio 36
clorhidrato del (rac)-3-metoximetil-piperidin-4-ol
A) (rac)-4-metoxi-3-metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y 4-hidroxi-3-metoximetil-piperidina-1carboxilato de tert-butilo
Se trata a 0ºC una solución de 0,61 g (2,62 mmoles) de (rac)-4-hidroxi-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(5), 1375-1378, 2005) en 25 ml de DMF con 0,13 g (2,88 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y pasados 30 min se trata lentamente con 0,18 ml (2,88 mmoles) de yodometano en 14 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3 h, se neutraliza con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc de 95:5 a 1:1), obteniéndose 0,073 g (11%) del 4-metoxi-3-metoximetil-piperidina-1carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 260,0 (MH+) y 0,46 g (71%) de (rac)-4-hidroxi3-metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo que contiene aprox. un 25% de (rac)-3-hidroximetil-4-metoxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. EM = 246,1 (MH+).
B) clorhidrato del (rac)-3-metoximetil-piperidin-4-ol
De
modo similar al procedimiento descrito para el
compuesto
intermedio 30C, a partir del (rac)-4-hidroxi-3
metoximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se

obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente
amarilla, que contiene un 25% del clorhidrato del (rac)-(4
metoxi-piperidin-3-il)-metanol. EM = 146,3 (MH+).
Compuesto intermedio 37
(rac)-4-metoxi-3-metoximetil-piperidina clorhidrato
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del (rac)-4-metoxi-3metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 36A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla. EM = 160,2 (MH+).
Compuesto intermedio 38
clorhidrato del piperidin-4-il-carbamato de metilo
A) 4-metoxicarbonilamino-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se trata a 0ºC una solución de 4,00 g (2,00 mmoles) de 4-amino-1-BOC-piperidina y 4,18 ml (3,00 mmoles) de Et3N en 50 ml de CH2Cl2 con 1,62 ml (2,10 mmoles) de cloroformiato de metilo. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 h, se neutraliza con una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se extrae con CH2Cl2 (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc de 1:1 a 1:2), obteniéndose 3,30 g (64%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 259,2 (MH+).
B) clorhidrato del piperidin-4-il-carbamato de metilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 4-metoxicarbonilaminopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el com
puesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 158,3
(M+).
Compuesto intermedio 39
Metil-piperidin-4-il-carbamato de metilo clorhidrato
A) 4-(metoxicarbonil-metil-amino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se trata a 0ºC una solución de 1,01 g (3,91 mmoles) de 4-metoxicarbonilamino-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 38A) en 15 ml de DMF con 0,26 g (5,86 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y después de 30 min con 1,95 ml (31,28 mmoles) de yodometano. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 h, se neutraliza con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 1:1), obteniéndose 0,99 g (93%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 273,1 (MH+).
B) clorhidrato del metil-piperidin-4-il-carbamato de metilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 3-metoximetil-3-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 173,0 (MH+).
Compuesto intermedio 40
clorhidrato del (rac)-piperidin-3-il-carbamato de me- tilo
A) (rac)-3-metoxicarbonilamino-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 38A, a partir de la (rac)-3-amino-1-BOCpiperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma blanca mate. EM = 258,9 (MH+).
B) (rac)-piperidin-3-il-carbamato de metilo clorhidrato
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del (rac)-3-metoxicarbonilamino-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 159,2 (MH+).
Compuesto intermedio 41
clorhidrato del etil-carbamato de piperidin-4-ilo
A) 4-etilcarbamoiloxi-piperidina-1-carboxilato de tertbutilo
Se trata a t.amb. una solución de 1,50 g (7,45 mmoles) de N-BOC-4-hidroxipiperidina en 20 ml de DMF con 0,74 (7,45 mmoles) de cloruro de cobre (I) y 0,59 ml (7,45 mmoles) de isocianato de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 h y se reparte entre una solución acuosa de NaCl al 10 % y Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc de 4:1 a 2:1),
obteniéndose 1,66 g (82%) del compuesto epigrafiado en forma
de aceite ligeramente amarillo. EM = 273,1 (MH+).
B) clorhidrato del etil-carbamato de piperidin-4-ilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 4-etilcarbamoiloxi
piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
se obtiene el com
puesto
epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 173,0
(MH+).
Compuesto intermedio 42

4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina
A) 4-(N’-acetil-hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
Se trata a 0ºC una suspensión de 0,80 g (3,04 mmoles) del ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidinacarboxílico y 0,25 g (3,34 mmoles) de N-acetil-hidrazina en 28 ml de CH2Cl2 con 0,73 g (3,80 mmoles) de EDCI. Durante una noche se deja calentar la suspensión de forma natural a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se extrae con CH2Cl2 (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose 0,84 g (87%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 320,2 (MH+).
B) 4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
Se trata a t.amb. una suspensión de 2,00 g (6,26
mmoles) de 4-(N’-acetil-hidrazinocarbonil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo en 30 ml acetonitrilo con 0,69 ml (7,51
mmoles) de oxicloruro de fósforo. Se agita la suspensión a t.amb. durante 1 h y a reflujo durante 2 h, se concentra, se disuelve en CH2Cl2 y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la fase acuosa con CH2Cl2 (2x). Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (EtOAc) 1,69 g (89%) el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 302,1 (MH+).
C) 4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina
Se hidrogena (1 atm) durante 1 h una suspensión de 100 mg (0,33 mmoles) de 4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina-1-carboxilato de bencilo en 5 ml EtOAc y 10 mg de Pd al 10 % sobre C. Se filtra la mezcla reaccionante (Celite) y se concentra, obteniéndose 55,4 mg (99 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 167,9 (MH+).
Compuesto intermedio 43
clorhidrato de la 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina
A) 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo
Se trata una solución de 1,30 g (17,49 mmoles) de oxima de acetamida en 55 ml THF con 0,76 g (17,49 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y agita a t.amb. durante 45 min la suspensión correspondiente. Se le añaden 3,00 g (11,66 mmoles) de 1-tert-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de etilo disueltos en 15 ml de THF y se calienta a 65 °C durante 2 h. Se enfría la solución a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con Et2O (3x).
Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa de KHSO4 al 10 %, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose 2,19 g (70%) del compuesto epigrafiado en forma de líquido anaranjado. EM = 268,2 (MH+).
B) clorhidrato de la 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 168,1 (MH+).
Compuesto intermedio 44
clorhidrato del (rac,cis)-2-hidroximetil-piperidin-4-ol
A) clorhidrato del (rac,cis)-4-hidroxi-piperidina-2carboxilato de metilo
Se trata una solución de 1,09 g (5,00 mmoles) (1RS,5SR)-2-bencil-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (Journal of Organic Chemistry 61(6), 2226-31, 1996) en 25 ml de MeOH con una solución de HCl en dioxano (1,38 ml, 4 M en dioxano, 5,50 mmoles) y 109 mg de Pd(OH)2 al 20 % sobre C y se agita con atmósfera de H2 durante 2,5 h. Después de la filtración se concentra la solución a presión reducida y se precipita en CH2Cl2/Et2O, obteniéndose 0,81 g (83%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate, EM = 160,2 (MH+).
B) (rac, cis)-4-hidroxi-piperidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo
Se trata lentamente una solución de 0,70 g (4,40 mmoles) del clorhidrato del (rac, cis)-4-hidroxi-piperidina2-carboxilato de metilo y 1,01 g (4,62 mmoles) dicarbonato de di-tert-butilo en 10 ml de CH2Cl2 con 0,77 ml (5,50 mmoles) de Et3N. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 min, se vierte sobre una solución acuosa de KHSO4 al 10 % enfriada con hielo y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan (Na2SO4) y concentran, obteniéndose 1,09 g (96%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 259,9 (MH+).
C) (rac,cis)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo
Se enfría a 0ºC una solución de 1,00 g (3,88 mmoles) (rac, cis)-4-hidroxi-piperidina-1,2-dicarboxilato de 1-tertbutilo y de 2-metilo y 0,87 g (12,79 mmoles) de imidazol en 2,5 ml DMF y se trata con 0,64 g (7,7 mmoles, 1,1 eq.) del TBDMSCl. Después de 30 min se agita la solución a t.amb. durante 1 h. Se añaden otros 0,12 g (0,78 mmoles, 1,1 eq.) de TBDMSCl y se agita durante 3 h más. Se vierte la solución sobre agua-hielo y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con agua y una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (nheptano/EtOAc de 1:9 a 1:4) 1,04 g (72%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 374,3 (MH+).
D) (rac,cis)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se añaden por goteo 4,46 ml (1,2 M en tolueno, 5,35 mmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30 °C) de 1,00 g (2,68 mmoles) (rac,cis)-4-(tert-butildimetil-silaniloxi)-piperidina-1,2-dicarboxilato de 1-tertbutilo y de 2-metilo en 15 ml de THF. Se calienta la mezcla reaccionante (a 0 °C durante 1 h), se continúa durante 1,5 h, se enfría (-15 °C) y se trata de nuevo con 0,45 ml (1,2 M en tolueno, 0,54 mmoles) de DIBALH. Después de 2 h a 0 °C se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa de KHSO4 al 10 %. Se extrae la mezcla con éter (3x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose 0,98 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM = 346,2 (MH+).
E) clorhidrato del (rac, cis)-2-hidroximetil-piperidin4-ol
Se trata a 0ºC una solución de 0,16 g (0,45 mmoles) de (rac,cis)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroximetilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo disueltos en 1 ml de MeOH con una solución de HCl en dioxano (1,12 ml, 4 M en dioxano) y se agita a 0ºC durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se concentra de nuevo con tolueno y se precipita con CH2Cl2/Et2O, obteniéndose 0,05 g (68%) del producto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 132,3 (MH+)
Compuesto intermedio 45
clorhidrato del (rac, cis)-2-metoximetil-piperidin-4-ol
A) (rac,cis)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 31A, a partir del (rac,cis)-4-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 44D) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 360,3 (MH+).
B) clorhidrato del (rac,cis)-2-metoximetil-piperidin-4ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 44E, a partir del (rac)-cis-4-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-2-metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y después de la precipitación con MeOH/Et2O se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 146,0 (MH+).
Compuesto intermedio 46
clorhidrato del (rac, trans)-2-hidroximetil-piperidin4-ol.
A) (rac, cis)-1-bencil-4-hidroxi-piperidina-2-carboxilato de metilo
Se trata a 0ºC una solución de 4,35 g (20,00 mmoles) de la (1RS,5SR)-2-bencil-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (Journal of Organic Chemistry 61(6), 2226-31, 1996)) en 100 ml de MeOH con una solución de HCl en dioxano (5,50 ml, 4 M en dioxano, 220 mmoles) y se agita a t.amb. durante 24 h. Se concentra la solución a presión reducida, se reparte entre agua acidificada con HCl 0,1 N/Et2O y se lava con Et2O (2x).
Se basifica la fase acuosa con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con Et2O (3x). Se lavan estas fases orgánicas con 10% NaCl, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose 4,25 g (85%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo, EM = 250,0 (MH+).
B) (rac,trans)-1-bencil-4-formiloxi-piperidina-2-carboxilato de metilo
Se añade lentamente una solución de 1,84 ml (8,00 mmoles) de azodicarboxilato de di-tert-butilo en 3,1 ml de THF (durante 10 min, ¡reacción exotérmica!) a una solución de 1,00 g (4,00 mmoles) del (rac,cis)-1-bencil-4-hidroxi-piperidina-2-carboxilato de metilo, 2,10 g (8,00 mmoles) trifenilfosfina y 0,30 (8,00 mmoles) de ácido fórmico en 11 ml de THF. Durante la adición se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. con un baño de agua. Se agita la suspensión resultante a t.amb. durante 16 h, se añade sobre una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se lava con Et2O (3x). Se basifica la fase acuosa con NaHCO3 y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose 0,93 g del producto en bruto. Por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 95/5) se obtienen 0,53 g (47%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 278,0 (MH+).
C) (rac,trans)-1-bencil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol
Se añaden por goteo 7,51 ml (1,2 M en tolueno, 9,01 mmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30 °C) de 0,50 g (1,80 mmoles) del (rac, trans)-1-bencil-4
formiloxi-piperidina-2-carboxilato de metilo en 9 ml de THF. Se calienta la mezcla reaccionante (0 °C durante 1 h), se agita a esta temperatura durante 1 h, después se añade sobre una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se lava con Et2O (3x). Se basifica la fase acuosa con NaHCO3, se satura con NaCl y se extrae con EtOAc (3x). Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose 0,34 g (85%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 222,0 (MH+).
D) clorhidrato del (rac,trans)-2-hidroximetil-piperidin-4-ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, a partir del (rac, trans)-1-bencil2-hidroximetil-piperidin-4-ol y después de la precipitación con CH2Cl2/Et2O se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 132,3 (MH+).
Compuesto intermedio 47
clorhidrato del (rac,cis)-4-hidroximetil-piperidin-3-ol
A) clorhidrato del (rac,cis)-4-hidroximetil-piperidin3-ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, a partir del (rac, cis)-1-bencil-4hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvetica Chimica Acta, volumen 87, número 10, 2629-2661) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM = 132,3 (MH+).
Compuesto intermedio 48
clorhidrato del (rac, trans)-4-hidroximetil-piperidin3-ol
A) clorhidrato del (rac,trans)-4-hidroximetil-piperidin-3-ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, a partir del (rac, trans)-1-bencil4-hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvetica Chimica Acta, volumen 87, número 10, 2629-2661) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado. EM = 132,16 (MH+).
Compuesto intermedio 49
clorhidrato del (rac, cis)-4-metoximetil-piperidin-3-ol
A) (rac,cis)-1-bencil-4-metoximetil-piperidin-3-ol, (rac,cis)-1-bencil-3-metoxi-piperidin-4-il)-metanol y (rac, cis)-1-bencil-3-metoxi-4-metoximetil-piperidina
Se trata a 0ºC una solución de 0,80 g (3,63 mmoles) de (rac,cis)-1-bencil-4-hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvetica Chimica Acta, volumen 87, número 10, 2629-2661) en 40 ml de THF con 0,45 g (3,99 mmoles) de tert-butilato potásico y después de 10 min lentamente con 0,25 ml (3,99 mmoles) de yodometano en 20 ml de THF. Durante una noche se deja calentar la solución naturalmente a t.amb., se reparte entre Et2O/una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae de nuevo con Et2O (2x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan con Na2SO4, se concentran y después de la purificación en una columna flash del tipo Isolute NH2 (n-heptano/EtOAc de 95:5 a 4:1) se obtienen 0,33 g (39%) de (rac,cis)-1-bencil-4-metoximetilpiperidin-3-ol en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 236,1 (MH+), Rf = 0,39 en gel de sílice con n-heptano/EtOAc
1:1;
0,17 g (20%) de (rac, cis)-1-bencil-3-metoxi-piperidin4-il)-metanol en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 236,1 (MH+), Rf = 0,19 en gel de sílice con n-heptano/EtOAc 1:1;
y 0,09 g (10%) de (rac, cis)-1-bencil-3-metoxi-4metoximetil-piperidina en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 250,2 (MH+), Rf = 0,02 en gel de sílice con nheptano/EtOAc 1:1.
B) clorhidrato de (rac,cis)-4-metoximetil-piperidin-3ol
Se trata una solución de 0,31 g (1,39 mmoles) del (rac, cis)-1-bencil-4-metoximetil-piperidin-3-ol en 6 ml de EtOH con una solución de 1,43 ml de HCl acuoso 1N y 30 mg de Pd al 10 % sobre C y se agita con presión de H2 durante 2 días. Después de la filtración, se concentra la solución, se suspende en acetonitrilo y se concentra de nuevo a presión reducida, obteniéndose 0,25 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 146,3 (MH+).
Compuesto intermedio 50
clorhidrato del (rac,cis)-(3-metoxi-piperidin-4-il)metanol
A) clorhidrato del (rac, cis)-(3-metoxi-piperidin-4il)-metanol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 49B, a partir del (rac, cis)-1-bencil-3metoxi-piperidin-4-il)-metanol (compuesto intermedio 49A) se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligera
mente amarillo. EM = 146,3 (MH+).
Compuesto intermedio 51
clorhidrato de la (rac,cis)-3-metoxi-4-metoximetil-piperidina
A) clorhidrato de la (rac, cis)-3-metoxi-4-metoximetilpiperidina
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 49B, a partir del (rac, cis)-1-bencil-3metoxi-piperidin-4-il)-metanol (compuesto intermedio 49A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón. EM = 160,2 (MH+).
Compuesto intermedio 52
clorhidrato del (rac, cis)-4-hidroximetil-4-metilpiperidin-3-ol
A) (rac)-1-bencil-4-metil-3-oxo-piperidina-4-carboxilato de etilo
Se enfría (0ºC) una solución lechosa de 7,75 g (69,02 mmoles) de tert-butilato potásico en 125 ml de THF y se trata en porciones con 10,44 g (34,00 mmoles) del clorhidrato del N-bencil-3-oxo-4-piperidin-carboxilato de etilo de modo que la temperatura no rebase los 5 °C. Después de 1 h a t.amb., se enfría la mezcla reaccionante (0 °C) y se trata lentamente con 5,07 ml (35,70 mmoles) de yodometano en 4 ml de THF. Después de 4,5 h a t.amb. se enfría la mezcla reaccionante (0 °C) y se neutraliza con 40 ml de una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se extrae la fase acuosa con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaCl,
se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose 4,97 g (53%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM = 276,1 (MH+).
B) (rac,cis)-1-bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin3-ol y (rac,trans)-1-bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin3-ol
Se añaden por goteo 24,33 ml (1,2 M en tolueno, 29,20 mmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30 °C) de 2,01 g (7,30 mmoles) del (rac)-1-bencil-4-metil3-oxo-piperidina-4-carboxilato de etilo en 37 ml de THF. Durante una noche, se deja calentar naturalmente la solución a t.amb., se enfría (0 °C) y se trata de nuevo con 6,08 ml (1,2 M en tolueno, 7,30 mmoles) de DIBALH. Después de 4 h a t.amb., se neutraliza la mezcla reaccionante una solución acuosa de KHSO4 al 10 %, enfriada con hielo. Se extrae la mezcla con éter (3x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de KHSO4 al 10 % y una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 95:5) 0,28 g (16%) del (rac, cis)-1-bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol en forma de aceite viscoso anaranjado, EM = 236,1 (MH+),
0,20 g (12%) de una mezcla cis/trans de (rac)-1-bencil4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol
y 0,19 g (11%) de (rac, trans)-1-bencil-4-hidroximetil4-metil-piperidin-3-ol en forma de aceite viscoso anaranjado. EM = 236,3 (MH+)
C) clorhidrato del (rac, cis)-4-hidroximetil-4-metilpiperidin-3-ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 49B, por hidrogenación del (rac, cis)-1bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol (compuesto intermedio 52B) en MeOH durante 2,5 días se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 146,1 (MH+).
Compuesto intermedio 53
clorhidrato del (rac, trans)-4-hidroximetil-4-metilpiperidin-3-ol
A) clorhidrato del (rac, trans)-4-hidroximetil-4-metilpiperidin-3-ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, por hidrogenación del (rac, trans)1-bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol (compuesto intermedio 52B) en MeOH durante 3 días se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM = 146,1 (MH+).
Compuesto intermedio 54
1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3-cloro-4fluorcinámico y 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)
ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco. EM = 297,2 (MH+, 1Cl).
Compuesto intermedio 55
1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-4,4difluorcinámico y 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 281,2 (MH+).
Compuesto intermedio 56
1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-((R)-2oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-((R)-2oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo de 172A a 172C, a partir de la 1-[(E)-3-(3-cloro-4fluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 54) y del metanosulfonato de 2-((R)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite rosa. EM = 367,0 (MH+, 1Cl).
Compuesto intermedio 57
1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-(4-yodobutil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-4-cloro-3fluorcinámico y 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 297,3 (MH+).
B) 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-(4yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 9A y 9B, a partir de la 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluorfenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 478,8 (MH+, 1Cl).
Compuesto intermedio 58
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-4-(2oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-4-(2oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 170A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 55) y (rac)-2-(2-bromo-etil)-oxirano (Journal of Organic Chemistry 34(12), 4060-5, 1969) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 351,3 (MH+).
Compuesto intermedio 59
3-{4-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
A) 3-{4-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 2A y 2B, a partir de la 1-[(E)-3-(3cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 54) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora. EM = 353,2 (MH+, 1Cl).
Compuesto intermedio 60
3-{4-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
A) 3-{4-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 2A y 2B, a partir de la 1-[(E)-3-(3cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 57A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 353,1 (MH+, 1Cl).
Compuesto intermedio 61
5-oxo-4-(3-oxo-propil)-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo
A) 5-oxo-4-(3-oxo-propil)-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 2A y 2B, a partir del 5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 215,3 (M+-tertbutilo).
Compuesto intermedio 62
(rac, cis)-2-hidroximetil-piperidin-3-ol
A) (rac)-3-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se agita a 25ºC con una presión de hidrógeno de 8 bar durante 20 h una suspensión de 5 g (31,00 mmoles) del clorhidrato del 2-hidroximetil-piridin-3-ol y 2,50 g de Rh al 5% en Alox en 100 ml de AcOEt. Se filtra la suspensión y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Se trata el producto en bruto con 8,78 g (40,00 mmoles) de BOC2O y 12 ml (93,00 mmoles) de base de Hunig en 30 ml de DMF enfriando con hielo durante 25 h. Por extracción (agua/salmuera/AcOEt) y dos cristalizaciones (AcOEt, MeCN/CH2Cl2) se obtienen 1,77 g (25%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 232,0 (MH+).
B) clorhidrato del (rac, cis)-2-hidroximetil-piperidin3-ol
Se tratan 0,80 g (3,46 mmoles) de (rac)-3-hidroxi-2hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en 10 ml
dioxano
con HCl 4M en dioxano a t.amb. durante 18 h,
obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco: 0,15 g (100%). EM = 132,2 (MH+).
Compuesto intermedio 63

(rac, cis)-6-metoximetil-piperidin-3-ol A) 5-benciloxi-4-cloro-2-metoximetil-piridina Se añade por goteo una solución de 9,30 g (172 mmoles)
de mesilato sódico en 132 ml metanol a una solución de 5benciloxi-4-cloro-2-clorometil-piridina (Australian Journal of chemistry 30, 649, 1977) en 130 ml de DMSO. Se calienta la
suspensión a 100 oC durante 6 h, se vierte sobre hielo, se extrae con cuatro porciones de CH3Cl. Se secan las fases orgánicas (Na2SO4), se concentran y se destilan (Kp: 0,2 mm de Hg, 150-152 oC), obteniéndose 12,80 g (91%) del compuesto epigrafiado. EM = 264,0 (MH+).
B) (rac, cis)-6-metoximetil-piperidin-3-ol
Se agita a 50ºC con una presión de hidrógeno de 8 bar durante 20 h una suspensión de 1,00 g (3,79 mmoles) de 5benciloxi-4-cloro-2-metoximetil-piridina y 0,20 g de Rh al 5% sobre Alox en 25 ml de metanol. Se filtra la suspensión, se concentra y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (AcOEt), obteniéndose 0,55 g (99%, 84% de isómero cis y 16% de isómero trans) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 146,3 (MH+).
Compuesto intermedio 64
(rac, cis)-2-metoximetil-6-metil-piperidin-3-ol
A) [3-(4-metoxi-benciloxi)-6-metil-piridin-2-il]-metanol
Se enfrían (0ºC) 1,39 g (10 mmoles) de 3-hidroxi-6metil-2-piridinametanol comercial en 15 ml DMF, se tratan con 0,52 g (13,00 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y después de 30 min con 1,35 ml (10,00 mmoles) del cloruro de pmetoxibencilo. Se agita la suspensión a 0ºC durante 1 h y a t.amb. durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con CH2Cl2 y se lava con NaOH 1M y con salmuera. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se concentran, se purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice (AcOEt) y se cristalizan (AcOEt/n-heptano),
obteniéndose 1,55 g (60%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 260,0 (MH+).
B) 3-(4-metoxi-benciloxi)-2-metoximetil-6-metil-piridina
Se tratan 1,55 g (6,00 mmoles) de [3-(4-metoxibenciloxi)-6-metil-piridin-2-il]-metanol en 10 ml de THF frío (0 oC) durante 30 min con 0,41 g (10,30 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite), después se añaden 0,43 ml (6,90 mmoles) de yodometano y se agita la suspensión amarilla durante 1 h. Por extracción (agua/CH2Cl2) y cromatografía (gel de sílice, AcOEt/n-heptano) se obtienen 1,41 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 274,3 (MH+).
C) (rac, cis)-2-metoximetil-6-metil-piperidin-3-ol
Se hidrogena la 3-(4-metoxi-benciloxi)-2-metoximetil-6metil-piridina aplicando el método descrito para el compuesto intermedio 63B, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 160,2 (MH+).
Compuesto intermedio 65
(rac, cis)-6-hidroximetil-piperidin-3-ol
A) (rac)-5-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y
(rac,cis)-5-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se hidrogenan 1,50 g (9,28 mmoles) del clorhidrato del 6-hidroximetil-piridin-3-ol en las condiciones descritas para el compuesto intermedio 63B. Se disuelve el producto en bruto en 5 ml de DMF, 5,60 ml (32,00 mmoles) de base de Hunig, se añaden 3,56 g (16,00 mmoles) de BOC2O y se agita la solución
amarilla a t.amb. durante 18 h. Por concentración, extracción (AcOEt/agua/salmuera) y cromatografía (gel de sílice, AcOEt/ MeOH) se obtienen 0,35 g (15%) del (rac)-5-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo; EM = 216,4 (MH+)
y 0,24 g (10%) del (rac, cis)-5-hidroxi-2-hidroximetilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 232,1 (MH+).
B) clorhidrato del (rac,cis)-6-hidroximetil-piperidin3-ol
De modo similar al descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del (rac, cis)-5-hidroxi-2-hidroximetilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM = 132,0 (MH+).
Compuesto intermedio 66
(rac)-6-metil-piperidin-3-ol
De modo similar al descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del 5-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 65A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM = 116,3 (MH+).
Compuesto intermedio 67
(rac)-5-metoxi-piperidin-2-il)-metanol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 63B, a partir del (5-metoxi-piridin-2il)-metanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 146,3 (MH+).
Compuesto intermedio 68
4-metoxi-6-metoximetil-piperidin-3-ol; clorhidrato
Se hidrogena el 4-metoxi-6-metoximetil-piridin-3-ol [obtenido a partir de la 5-benciloxi-4-cloro-2-metoximetilpiridina (compuesto intermedio 63A) por reacción con 1) NaOMe, 2) MCPBA, 3) PdC/H2] de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 63B, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco EM = 176,2 (MH+).
Compuesto intermedio 69
N-(2R,4S,5R)-(5-metoxi-2-metoximetil-piperidin-4-il)acetamida y N-(2S,4R,5S)-(5-metoxi-2-metoximetil-piperidin-4il)-acetamida
Se tratan a 0ºC 0,60 g (2,93 mmoles) de 5-metoxi-2metoximetil-piridin-4-ilamina (obtenida por tratamiento de la 5-metoxi-2-metoximetil-piran-4-ona con amoníaco acuoso del 25% a 100 oC) en 10 ml de CH2Cl2 con 0,26 ml (3,65 mmoles) de cloruro de acetilo y 1,25 ml (7,30 ml) de base de Hunig. Después de 20 min se diluye la suspensión con CH2Cl2 y se lava con una solución acuosa de Na2CO3 al 10 % y salmuera. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose 0,71 g del compuesto epigrafiado en forma de goma amarilla. Se hidrogena el producto en bruto de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 63B. Por cromatografía (gel de sílice, AcOEt/MeOH) y cristalización (AcOEt/n-heptano) se obtienen 0,09 g (11%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 217,2 (MH+).
Compuesto intermedio 70
(rac, trans)-6-metil-piperidin-3-ol
Se hidrogena 1,00 g (9,16 mmoles) de 6-metil-piridin-3ol en las condiciones descritas para el compuesto intermedio 63B, después se cromatografía (gel de sílice, AcOEt/MeOH), obteniéndose 161 mg (15%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 116,2 (MH+).
Compuesto intermedio 71
(rac)-2,6-bis-metoximetil-piperidin-3-ol
Se hacen reaccionar 2,00 g (8,15 mmoles) de (5-benciloxi-6-hidroximetil-piridin-2-il)-metanol (obtenido a partir del 2,6-bis-hidroximetil-piridin-3-ol por tratamiento con bromuro de bencilo, K2CO3 en MeCN, WO 2006/100305) de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 64B y compuesto intermedio 64C, obteniéndose 0,83 g (74%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 190,4 (MH+).
Compuesto intermedio 72
(rac)-2-(6-hidroximetil-piperidin-3-iloxi)-acetamida
A) 2-(6-hidroximetil-piridin-3-iloxi)-acetamida
Se tratan 1,25 g (6,35 mmoles) de (6-hidroximetilpiridin-3-iloxi)-acetato de metilo (obtenido a partir del 6metil-piridin-3-ol por reacción con: 1) cloro-acetato de metilo, 2) ácido m-Cl-perbenzoico y 3) anhídrido trifluoracético) con 31 ml de NH3 7M en MeOH a t.amb. durante 2,5h. Se concentra la suspensión, obteniéndose 1,19 g (100%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 183,3 (MH+).
B) (rac)-2-(6-hidroximetil-piperidin-3-iloxi)-acetamida
Se hidrogena la 2-(6-hidroximetil-piridin-3-iloxi)acetamida del modo descrito para el compuesto intermedio 63B,
obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de goma
amarilla. EM = 189,4 (MH+).
Compuesto intermedio 73
(rac)-2-metoximetil-piperidin-3-ol
De
modo similar al procedimiento descrito para el

compuesto intermedio 64, a partir del 2-hidroximetil-piridin3-ol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 146,4 (MH+).
Compuesto intermedio 74 (rac, trans)-6-metoximetil-piperidin-3-ol A) (rac, cis)-5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-1
carboxilato de tert-butilo y
(rac, trans)-5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-1carboxilato de tert-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 65A, a partir del (rac)-6-metoximetilpiperidin-3-ol en bruto (compuesto intermedio 63B) y después de la separación en columna de gel de sílice (AcOEt) se obtiene un 34% del (rac, cis)-5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y un 6% del (rac, trans)-5hidroxi-2-metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de líquido ligeramente amarillo. EM = 246,3 (MH+).
B) clorhidrato del (rac, trans)-6-metoximetil-piperidin-3-ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del (rac, trans)-5
hidroxi-2-metoximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 146,4 (MH+).
Compuesto intermedio 75
clorhidrato del (rac, cis)-5-metil-piperidin-3-ol
A) (rac, cis)-3-hidroxi-5-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y
(rac,cis)-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se hidrogena a 120ºC con una presión de hidrógeno de 50 bar y 0,60 g de Pd al 10 % sobre C durante 20 h una solución de 1,20 g (9,59 mmoles) del 5-hidroximetil-piridin-3-ol (Jensen, Henrik Helligso; Lyngbye, Laila; Jensen, Astrid; Bols, Mikael: Chemistry -A European Journal 8(5), 1218-1226, 2002) en 1,3 ml de HCl acuoso del 25% y 10 ml de MeOH. Por filtración e hidrogenación con catalizador nuevo en las mismas condiciones se obtiene el producto en bruto, que se hace reaccionar con dicarbonato de di-tert-butilo de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 44B. Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/isopropanol del 95:5 al 1:1) se obtienen 0,50 g (27%) del (rac, cis)-3-hidroxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 216,2 (MH+)
y 0,15 g (8%) del rac-3-hidroxi-5-hidroximetilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 232,0 (MH+).
B) clorhidrato del (rac, cis)-5-metil-piperidin-3-ol
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del (rac, cis)-3-hidroxi5-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 116,3 (MH+).
Compuesto intermedio 76
clorhidrato del (rac)-5-hidroximetil-piperidin-3-ol
A) (rac)-5-hidroximetil-piperidin-3-ol clorhidrato
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del rac-3-hidroxi-5hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma anaranjada. EM = 132,2 (MH+).
Compuesto intermedio 77
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-3-metil[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-bencil-3-metil-[1,4]diazepan-5-ona
Se añade a 0ºC en porciones durante 6 h la azida sódica (1,58 g, 24,4 mmoles) a una solución de 1-bencil-3metilpiperidin-4-ona (5,00 g, 24,4 mmoles), después se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo/solución acuosa de hidróxido sódico al 40%/acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. Por recristalización en n-heptano/acetato de etilo 2:1 (60 ml) se obtiene el compuesto epigrafiado (2,59 g, 49%). Sólido blanco, EM = 219,3 (MH+).
B) (rac)-3-metil-[1,4]diazepan-5-ona
Se agita a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (3 bar) una mezcla de la 1-bencil-3-metil-[1,4]diazepan5-ona (1,88 g, 8,62 mmoles) y paladio al 10 % sobre carbón activo (188 mg) en etanol (50 ml). Después de 18 h se separa el catalizador filtración y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,12 g, 99%). Sólido blanco, EM = m/e =128 (M+).
C) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-3-metil-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3,4-dicloro
cinámico
y 3-metil-[1,4]diazepan-5-ona se obtiene el com
puesto epigrafiado
en forma de sólido blanco. EM = 327,2
(MH+).
Compuesto intermedio 78

(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-metil[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-7-metil-5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de bencilo
Se añade el 2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (WO 2002/072584; 454 mg, 2,03 mmoles) a una solución de 3-benciloxicarbonilamino-butirato de etilo (450 mg, 1,69 mmoles) y tert-butilato potásico (228 mg, 2,03 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h y se calienta a 50 °C durante 24 h más. Después de enfriar la mezcla reaccionante, se reparte entre una solución acuosa de ácido cítrico del 10 % y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4)
y se concentra. Se recoge el residuo en diclorometano (10 ml), se trata con ácido trifluoracético (2,5 ml), se agita a temperatura ambiente durante 45 min y después se concentra. Se disuelve el residuo en metanol (10 ml), luego se le añade el carbonato potásico (3,08 g, 22,3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra, se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. Por cromatografía (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (205 mg, 46%). Goma incolora, EM = 263,2 (MH+).
B) (rac)-7-metil-[1,4]diazepan-5-ona
Se agita a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (3 bar) una mezcla del 7-metil-5-oxo-[1,4]diazepano-1carboxilato de bencilo (201 mg, 0,77 mmoles) y paladio al 10 % sobre carbón activo (80 mg) en etanol (2 ml). Después de 20 h se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado (81 mg, 82%). Sólido blanco, EM = 128 (M+).
C) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-metil-[1,4]diazepan-5-ona
Se añade el hexafluorfosfato de O-(7-azobenzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (343 mg, 0,90 mmoles) a una solución de ácido 3,4-diclorocinámico (130 mg, 0,60 mmoles), 7-metil-[1,4]diazepan-5-ona (77 mg, 0,60 mmoles) y 4-metilmorfolina (304 mg, 3,01 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 3 h, después se reparte entre n-heptano/acetato de etilo 1:1 y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. Por cromatografía (SiO2; CH2Cl2/ MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (193 mg 98%). Goma incolora, EM = 327,1 (MH+).
Compuesto intermedio 79
(R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-2-metil[1,4]diazepan-5-ona
A) (R)-2-metil-5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de bencilo
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 78A, a partir del 3-benciloxicarbonilamino-propanoato de metilo y (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1207, 2006) se obtiene el compuesto epigrafiado. Goma incolora, EM = m/e = 263,1 (MH+).
B) (R)-2-metil-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 78B, a partir del (R)-2-metil-5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de bencilo se obtiene el compuesto epigrafiado. Goma incolora, EM = m/e =128 (M+).
C) (R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-2-metil[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 78C, a partir del ácido (E)-3,4diclorocinámico y (R)-2-metil-[1,4]diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado as a goma incolora, EM = m/e = 327,3 (MH+).
Compuesto intermedio 80
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-6-metil[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-6-metil-5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo
Se añade a temperatura ambiente el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 275 mg, 6,88 mmoles) a una solución de N-(2-aminoetil)carbamato de tert-butilo (1,00 g, 6,24 mmoles), después de 30 min se añade el metacrilato de etilo (712 mg, 6,24 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, después se reparte entre acetato de etilo/n-heptano 1:1 y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. Por cromatografía (SiO2; acetato de etilo, después CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (51 mg, 4%). Sólido blanco, EM = m/e = 229,4 (MH+).
B) clorhidrato de la (rac)-6-metil-[1,4]diazepan-5-ona
Se suspende el 6-metil-5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo (42 mg, 0,18 mmoles) en una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0,5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4 h, entonces se elimina el material volátil por destilación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (29 mg, 96%). Goma incolora, EM = 129,1 ([M– Cl]+).
C) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-6-metil-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el
compuesto intermedio 78C, a partir del ácido (E)-3,4-dicloro
cinámico y clorhidrato de la 6-metil-[1,4]diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora, EM = 327,1 (MH+).
Compuesto intermedio 81
(rac)-6-aza-espiro[2.5]octan-4-ol clorhidrato
A) (rac)-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilato de tertbutilo
A una solución de Et2Zn (37,5 ml, solución 1,1M en tolueno, 0,04 mmoles) en DCE (80 ml) se le añade a 0 °C el cloroyodometano (5,99 ml, 0,08 mmoles) en atmósfera de Ar. Se agita esta mezcla durante 15 minutos, después se le añade una solución de 3-hidroxi-4-metileno-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (J. Org. Chem. 66, 2487, 2001) (4,19 g, 0,02 mmoles) en DCE (10 ml), pasado este tiempo se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 0,5 h y se deja calentar a temperatura ambiente, agitando durante 1 h más. Se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de NH4Cl, se separa y se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc:n-heptano 2:8-1:1) se obtiene el producto epigrafiado (2,4 g, 54%) en forma de sólido cristalino. EM = 228,2 (MH+).
B) clorhidrato del (rac)-6-aza-espiro[2.5]octan-4-ol
Se disuelve el compuesto intermedio 81A (0,52 g, 2 mmoles) en 10 ml de HCl en dioxano (4M) y se agita durante diez minutos. Se concentra la mezcla reaccionante, obteniéndose el producto epigrafiado (0,38 g, rend. cuant.) en forma de polvo blanco. EM = 128,1 (MH+).
Compuesto intermedio 82
clorhidrato del (+)-6-aza-espiro[2.5]octan-4-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación quiral del compuesto intermedio 81A en una columna Chiralpak AD (isopropanol:n-heptano 5:95) y posterior desprotección similar con HCl en dioxano. EM = 128,1 (MH+).
Compuesto intermedio 83
clorhidrato del (-)-6-aza-espiro[2.5]octan-4-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación quiral del compuesto intermedio 81A en una columna Chiralpak AD (isopropanol:n-heptano 5:95) y posterior desprotección similar con HCl en dioxano. EM = 128,1 (MH+).
Compuesto intermedio 84
clorhidrato de la (rac)-3-hidroxi-4,4-dimetil-piperidina
A) (rac)-3-hidroxi-4,4-dimetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el compuesto intermedio 81A (0,43 g, 1,9 mmoles) en AcOH (7 ml) con óxido de platino (0,4 g, 1,9 mmoles) y se agita con presión de hidrógeno (globo) durante 2
d. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0,41 g, 94%) en forma de aceite. EM = 230,2 (MH+).
B) clorhidrato de la (rac)-3-hidroxi-4,4-dimetil-piperidina Se desprotege el compuesto intermedio 84A con HCl en
dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 130,1 (MH+).
Compuesto intermedio 85
clorhidrato del (+, cis)-4-metil-piperidin-3-ol
A) (rac, trans)-3-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el (rac,trans)-1-bencil-4-metil-piperidin3-ol (Tet. Lett. 5817, 2000) (13,0 g, 63 mmoles) en MeOH con Pd(OH)2/C (4 g) y se agita con presión de hidrógeno (globo) durante 16 h, pasado este tiempo se añade el Boc2O (13,8 g, 63 mmoles), se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se filtra a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (13,3 g, 98%) en forma de sólido cristalino. EM = 216,2 (MH+).
B) (rac,cis)-4-metil-3-(4-nitro-benzoiloxi)-piperidina1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el compuesto intermedio 85A (6,0 g, 28 mmoles) en THF (40 ml) con PPh3 (8,9 g, 34 mmoles) y ácido 4nitrobenzoico (5,7 g, 34 mmoles) y se enfría 0 °C, después se le añade por goteo el diazadicarboxilato de diisopropilo (6,9 g, 34 mmoles). Se retira el baño de hielo y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, agitando durante 16 h. Después se absorbe directamente la mezcla reaccionante sobre el gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc:n-heptano 2:8), obteniéndose el producto epigrafiado (4,0 g, 40%) en forma de sólido blanco. EM = 365,2 (MH+).
C) (rac, cis)-3-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el compuesto intermedio 85B (5,0 g, 14 mmoles) en MeOH (70 ml) y se le añade NaOH (4,5 ml, 6N en agua, 27 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacío, se reparte el residuo entre agua y CH2Cl2 y se recoge la fase orgánica, se seca (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (2,6 g, 87%) en forma de sólido cristalino. EM = 216,1 (MH+).
D) (+, cis)-3-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se separa el compuesto intermedio 85C en una columna Chiralpak AD (isopropanol:n-heptano 5:95), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM = 216,1 (MH+).
E) clorhidrato del (+, cis)-4-metil-piperidin-3-ol
Se desprotege el compuesto intermedio 85D con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 116,2 (MH+).
Compuesto intermedio 86
clorhidrato del (-, cis)-4-metil-piperidin-3-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 85D y posteriormente se desprotege con HCl en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 116,2 (MH+).
Compuesto intermedio 87
clorhidrato del (rac, trans)-2-metil-piperidin-3-ol
A) (rac, trans)-3-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve la 3-hidroxi-2-metilpiridina (2,0 g, 18 mmoles) en MeOH (40 ml) con Rh al 5% sobre alúmina (0,27 g) y se calienta a 30 °C con una presión de hidrógeno de 90 bar durante 22 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo, se le añade Boc2O (4,0 g, 18 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, después se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve de nuevo el residuo en CH2Cl2, se lava con una solución de ácido cítrico al 10%, se seca (Na2SO4) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc:n-heptano de 3:7 a 1:1) se obtiene el producto epigrafiado (0,7 g, 18%) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM = 216,1 (MH+). De la columna se obtiene también una pequeña cantidad del (rac, cis)-3hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,06 g, 2%). EM = 216,1 (MH+).
B) clorhidrato del (rac, trans)-2-metil-piperidin-3-ol
Se desprotege el compuesto intermedio 87A (0,7 g, 3 mmoles) con HCl en dioxano obteniéndose el producto epigrafiado (0,45 g, 91%) en forma de polvo blanco. EM = 116,1 (MH+).
Compuesto intermedio 88
clorhidrato del (rac, cis)-2-metil-piperidin-3-ol
Se desprotege el producto secundario (rac, cis)-3hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, resultante de la reacción de obtención del compuesto intermedio 87A, con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM = 116,1 (MH+).
Compuesto intermedio 89
clorhidrato del (rac, trans)-4-fluor-piperidin-3-ol
A) (rac, trans)-4-fluor-piperidin-3-ol-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el (rac)-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano3-carboxilato de tert-butilo (Heter. 39, 163, 1994) (2,0 g, 10 mmoles) en una mezcla de DCE (1,5 ml) y trisHF.Et3N (1,6 g, 10 mmoles) y se calienta a 80 °C durante 12 h, pasado este tiempo se diluye la mezcla reaccionante con CH2Cl2, se lava con una solución sat. de NaHCO3, después con una solución sat. de NH4Cl, se seca (Na2SO4) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc:nheptano 3:7) se obtiene el compuesto epigrafiado (1,5 g, 66%) en forma de líquido amarillo. EM = 220,1 (MH+). Se obtiene también el regioisómero (rac, trans)-3-fluor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,26 g, 12%) en forma de aceite amarillo. EM = 220,1 (MH+).
B) clorhidrato del (rac, trans)-4-fluor-piperidin-3-ol
Se desprotege el compuesto intermedio 89A (0,5 g, 2 mmoles) con HCl en dioxano obteniéndose el producto epigrafiado (0,34 g, 95%) en forma de polvo blanco. EM = 120,1 (MH+).
Compuesto intermedio 90
clorhidrato del (rac, trans)-3-fluor-piperidin-4-ol
Se desprotege el producto secundario (rac, trans)-3fluor-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo de la reacción de obtención del compuesto intermedio 89A, con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM = 120,1 (MH+).
Compuesto intermedio 91 clorhidrato del (rac)-4-metil-piperidin-3-ol A) 3-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tert
butilo
Se disuelve la 3-hidroxi-4-metilpiridina (0,98 g, 9 mmoles) en AcOH (50 ml) y se le añade Pt2O (0,10 g). Se calienta la mezcla a 100 °C con una presión de hidrógeno de 100 bar durante 20 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo y se concentra. Se disuelve el residuo en CH2Cl2 (30 ml) y se le añaden Et3N (2,75 ml, 20 mmoles) y Boc2O (2,2 g, 10 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. Se lava la mezcla reaccionante con una solución de ácido cítrico al 10 %, se seca (Na2SO4) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc:n-heptano 3:7) se obtiene el producto epigrafiado (0,63 g, 33%), una mezcla
3:1 de diastereómeros (cis:trans) en forma de aceite inco
loro. EM = 216,1 (MH+).
B) clorhidrato del (rac)-4-metil-piperidin-3-ol
Se desprotege el compuesto intermedio 91A
con HCl en
dioxano,
obteniéndose el producto epigrafiado en forma de
polvo blanco. EM = 116,1 (MH+).
Compuesto intermedio 92

clorhidrato de la 4-[3-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 4-[3-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-5-oxo-[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo
Se hace reaccionar el 5-oxo-4-(3-oxo-propil)-[1,4]dia
zepano-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 61)
(0,19 g, 0,7 mmoles) con el clorhidrato del (-)-6-aza-espiro[2.5]octan-4-ol (compuesto intermedio 83) (0,12 g, 0,7 mmoles) en DCE:EtOH (1:1, 6 ml), AcOH (0,18 ml) y complejo de piridina-borano (0,18 ml, 8M en piridina, 1,4 mmoles) durante 20 minutos. Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve de nuevo en CH2Cl2 y se lava con una solución sat. de NaHCO3, se seca (Na2SO4) y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (CH2Cl2:MeOH 8:2), obteniéndose el producto epigrafiado (0,25 g, 91%) en forma de goma. EM = 382,4 (MH+).
B) clorhidrato de la 4-[3-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro
[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona
Se desprotege el compuesto intermedio 92A
con HCl en
dioxano,
obteniéndose el producto epigrafiado en forma de
polvo blanco. EM = 282,3 (MH+).
Compuesto intermedio 93

clorhidrato del (rac, cis)-3-fluor-piperidin-4-ol
A) 3-fluor-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tertbutilo
Se disuelve el 3-fluor-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (Chem. Europ. J. 5, 1579, 2005) (1,0 g, 5 mmoles) en MeOH (5 ml), se enfría a 0 °C y se le añade el borhidruro sódico (0,2 g, 5 mmoles) en porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacío, se disuelve de nuevo el residuo en CH2Cl2, se lava con agua, se seca (Na2SO4) y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía de columna flash
(EtOAc:n-heptano 3:7-1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,67 g, 67%) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ = 1,19-1,68 (11H, m), 2,80-3,0 (1H, m), 3,063,17 (1H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,90-3,97 (1H, m), 4,55 (1H, dt, J 52, 4 Hz).
B) clorhidrato del (rac, cis)-3-fluor-piperidin-4-ol
Se desprotege el compuesto intermedio 93A con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 120,1 (MH+).
Compuesto intermedio 94
(rac)-3-metil-piperidin-4-ol
A) (rac)-1-bencil-3-metil-piperidin-4-ol
Se disuelve la 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona (2,0 g, 10 mmoles) en MeOH (10 ml), se enfría a 0 °C y se le añade el borhidruro sódico (0,2 g, 5 mmoles) en porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacío, se disuelve de nuevo el residuo en CH2Cl2, se lava con agua, se seca (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,1 g, rend. cuant.), una mezcla 3:1 de diastereoisómeros (trans:cis) en forma de goma. EM = 206,2 (MH+).
B) (rac)-3-metil-piperidin-4-ol
Se disuelve el compuesto intermedio 94A (0,93 g) en EtOH (10 ml) y se le añaden Pd(OH)2/C (0,2 g) y ciclohexeno (2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h, pasado este tiempo se filtra a través de Hyflo y se
concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0,52 g,
rend. cuant.), un aceite marrón. EM = 116,1 (MH+).
Compuesto intermedio 95
clorhidrato del (rac,trans)-3-metil-piperidin-4-ol
A) (rac,trans)-4-hidroxi-3-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve la 1-bencil-5-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (Tet. Lett. 39, 5417, 1998) (7,7 g, 41 mmoles) en THF (100 ml) y se le añade el borhidruro sódico (2,6 g, 69 mmoles). Se enfría la mezcla a 0 °C y se le añade el eterato de trifluoruro de boro (6,2 ml, 49 mmoles), se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y entonces se agita durante 1 h. Se enfría de nuevo la mezcla a 0 °C, se le añade una pequeña cantidad de agua para neutralizar cualquier borano residual y entonces se le añade una suspensión de Oxone (42,6 g, 69 mmoles) en agua (100 ml) y se deja de nuevo que la mezcla reaccionante se caliente a temperatura ambiente (1 h). Se filtra la mezcla reaccionante, se extrae con EtOAc, se basifica la fase acuosa por adición de NaOH sólido, se extrae de nuevo con CH2Cl2, se seca (Na2SO4) y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en bruto (5,2 g) en MeOH, se le añade el Pd(OH)2/C y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (globo) durante 16 h, pasado este tiempo se le añade Boc2O (5,5 g, 25 mmoles), se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, entonces se filtra a través de Hyflo y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc: n-heptano 4:6) se obtiene el
producto epigrafiado (2,1 g, 39%) en forma de goma incolora. EM = 216,2 (MH+).
B) clorhidrato del (rac,trans)-3-metil-piperidin-4-ol
Se desprotege el compuesto intermedio 95A
con HCl en
dioxano,
obteniéndose el producto epigrafiado en forma de
polvo blanco. EM = 116,2 (MH+).
Compuesto intermedio 96
clorhidrato del (rac,cis)-3-metil-piperidin-4-ol
A) (rac, cis)-3-metil-4-(4-nitro-benzoiloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se convierte el compuesto intermedio 95A (0,6 g, 3 mmoles) en el éster del ácido 4-nitrobenzoico de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 85B, obteniéndose el producto epigrafiado (0,9 g, 90%) en forma de sólido blanco. EM = 365,2 (MH+).
B) (rac, cis)-4-hidroxi-3-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se saponifica el compuesto intermedio 96A (0,86 g, 2 mmoles) de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 85C, obteniéndose el producto epigrafiado (0,5 g, 98%) en forma de aceite incoloro. EM = 216,4 (MH+).
C) (rac,cis)-3-metil-piperidin-4-ol clorhidrato
Se desprotege el compuesto intermedio 96B con HCl en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 116,1 (MH+).
Compuesto intermedio 97 (rac)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol A) (rac)-1-bencil-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Se disuelve la 1-bencil-3,3-dimetil-piperidin-4-ona (WO 01/00577 A2) (5,0 g, 23 mmoles) en MeOH (25 ml), se enfría a 0 °C y se le añade el borhidruro sódico (1,0 g, 25 mmoles) en porciones. Se deja que la mezcla reaccionante se caliente a temperatura ambiente y se agita durante una noche, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacío, se disuelve de nuevo el residuo en CH2Cl2, se lava con agua, se seca (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,9 g, 97%). EM = 220,4 (MH+).
B) (rac)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Se disuelve el compuesto intermedio 97A (4,9 g) en EtOH (50 ml) y se le añaden el Pd(OH)2/C (0,3 g) y ciclohexeno (6 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h, pasado este tiempo se filtra a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0,5 g, rend. cuant.), un sólido cristalino blanco. EM = 130,1 (MH+).
Compuesto intermedio 98
(rac)-5-aza-espiro[2.5]octan-8-ol
A) 8-oxo-5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxilato de tertbutilo
Se disuelve el 4-oxo-piperidina-1-carboxilato de tertbutilo (1,0 g, 5 mmoles) en tBuOH (10 ml), se le añade tBuOK (1,1 g, 10 mmoles) y se agita durante 15 minutos, después se añade en porciones el yoduro de (2-cloro-etil)-dimetilsulfonio (Tet. Lett. 25, 5501, 1984) (1,1 g, 5 mmoles) durante 1 h. Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se reparte entre agua y CH2Cl2, se recoge la fase orgánica, se seca (Na2SO4) y se concentra. Por croma
tografía de columna flash (EtOAc:n-heptano de 1:9 a 3:7) se obtiene el producto epigrafiado (0,2 g, 19%) en forma de aceite incoloro. EM = 130,1 (MH+).
B) (rac)-8-hidroxi-5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el compuesto intermedio 98A (0,2 g, 1 mmoles) en MeOH (5 ml) y se le añade borhidruro sódico (0,04 g, 1 mmol). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se concentra, se reparte entre CH2Cl2 y agua, se recoge la fase orgánica, se seca (Na2SO4) y se concentra. Por cromatografía de columna flash (EtOAc:n-heptano de 3:7 a 1:1) se obtiene el producto epigrafiado (0,15 g, 68%) en forma de goma incolora.
EM = 228,1 (MH+).
C) (rac)-5-aza-espiro[2.5]octan-8-ol
Se desprotege el compuesto intermedio 98B
con HCl en
dioxano,
obteniéndose el producto epigrafiado en forma de
polvo blanco. EM = 128,1 (MH+).
Compuesto intermedio 99
1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(4-yodobutil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(4yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 9A y 9B, a partir de la 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluorfenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 54) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM = 478,9 (MH+).
Compuesto intermedio 100
clorhidrato del (rac, trans)-4-metil-piperidin-3-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto intermedio 85B, (rac, trans)-3-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, por desprotección con HCl en dioxano. EM = 116,2 (MH+).
Compuesto intermedio 101
clorhidrato del (rac)-3-metil-piperidin-3-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 16. EM = 116,2 (MH+).
Compuesto intermedio 102
1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en J. Med. Chem. 26, 6, 855, 1983.
Ejemplo 1
1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2-pirrolidin-1il-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
A)1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2-pirrolidin-1il-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1-[(E)-3-(3-clorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 3A]) y 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM = 376,5 (MH+, Cl).
Ejemplo 2
4-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-1-[(E)-3-(3-clorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 4-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-1-[(E)-3-(3cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1-[(E)-3-(3-clorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 3A]) y 1-[4-(2-cloro-etil)-piperazin-1-il]-etanona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 433,2 (MH+, Cl).
Ejemplo 3
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-piperidin1-il-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
A)1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-piperidin-1-il-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 1-(2-cloro-etil)-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 424,1 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 4
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A)1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 1-(3-cloro-propil)-piperidina se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM =
438,1 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 5
1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2-morfolin-4-iletil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) {4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetato de etilo
Se trata a 0ºC una solución de 4,33 g (15,53 mmoles) de 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 3A) en 80 ml de DMF con 0,75 g (17,09 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) en dos porciones y después de 30 min con 1,89 ml (17,09 mmoles) de bromo-acetato de etilo en 1 ml de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 5 h, se enfría (0 °C) y se trata de nuevo con 0,20 g (4,66 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y después de 20 min con 0,34 ml (3,11 mmoles) de bromo-acetato de etilo. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se enfría y se neutraliza con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano de 1:1 a 9:1), obteniéndose 2,92 g (52 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 365,0 (MH+, Cl).
B) 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata a 0ºC una solución de 2,16 g (5,91 mmoles) de {4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1il}-acetato de etilo en 30 ml de etanol con 0,45 g (11,81 mmoles) de borhidruro sódico en 30 ml de etanol durante 20 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 21 h, se enfría (0 °C) y se trata de nuevo con 0,45 g (11,81 mmoles) de borhidruro sódico. Después de 22 h a t.amb. se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con EtOAc (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (EtOAc y después EtOAc del 1 al 7,5% en EtOH), obteniéndose 1,50 g (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente blanca. EM = 323,1 (MH+, Cl).
C) 4-(2-cloro-etil)-1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
A una solución enfriada con hielo de 2,13 g (3,50 mmoles) de 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-5-ona y 0,73 ml (5,25 mmoles) de Et3N en 35 ml de diclorometano se le añaden 0,29 ml (3,68 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo con agitación en 5 min, manteniendo la temperatura a 0 °C. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h 45 min. Se añade agua y después de 5 min, entonces se reparte la mezcla reaccionante entre éter y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae de nuevo la fase acuosa con éter (2x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se
secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose 1,22 g (87 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo. EM = 341,0 (MH+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(2-morfolin-4il-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución de 0,085 g (0,25 mmoles) de 4-(2cloro-etil)-1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan5-ona en 1,3 ml de DMA con 0,04 ml (0,50 mmoles) de morfolina y se agita a t.amb. durante 8 h, se añade un cristal de NaI y se continúa la agitación durante 40 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3/EtOAc (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2SO4) y se concentran por evaporación. Por purificación en cartuchos, Si-amina, 70 ml, 20 g (EtOAc) se obtienen 0,008 g (8 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso blanco mate. EM = 392,0 (MH+, Cl).
Ejemplo 6
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-morfolin-4il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil][1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) y 2-(3-bromopropoxi)-tetrahidro-pirano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 455,3 (MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-hidro
xi-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución de 1,30 g (2,85 mmoles) de 1[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(tetrahidro-piran2-iloxi)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona en 6 ml de metanol con 0,22 g (0,86 mmoles) de tolueno-4-sulfonato de piridinio y se agita a 55 °C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante y se extrae con una solución acuosa de KHSO4 al 10 %/Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose después de la cristalización (Et2O) 0,98 g (92 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 371,0 (MH+, 2Cl).
C) metanosulfonato de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propilo
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5C, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4(3-hidroxi-propil)-[1,4]diazepan-5-ona y cloruro de metanosulfonilo se obtiene el compuesto epigrafiado en bruto en forma de espuma blanca y como una mezcla principalmente de mesilato con algo de cloruro. EM = 448,2 (M+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-yodopropil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución de 0,50 g (1,11 mmoles) de metanosulfonato de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propilo en bruto en 20 ml de 2butanona con 0,33 g (2,23 mmoles) de yoduro sódico y se agita a 95 °C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra, se suspende en 60 ml diclorometano/Et2O (1:3), se filtra y se desecha el disolvente orgánico. Se lava de nuevo
el residuo con diclorometano, obteniéndose después de la concentración 0,27 g (51 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 481,0 (MH+, 2Cl).
E) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-morfolin-4-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4(3-yodo-propil)-[1,4]diazepan-5-ona y morfolina (sin yoduro sódico adicional) se obtiene después de la purificación por
cromatografía
de columna flash a través de gel de sílice
(CH2Cl2/EtOAc
de 99:1 a 96:4) el compuesto epigrafiado en
forma
de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 440,2
(MH+, 2Cl).
Ejemplo 7
1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3,4-difluorcinámico y del diclorhidrato de la 4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B, suspendido en CH2Cl2 con 4 equivalentes de Et3N) se obtiene después de la purificación en cartuchos, Si-amina, 70 ml, 20g (EtOAc) el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 406,2 (MH+).
Ejemplo 8
4-(3-piperidin-1-il-propil)-1-[(E)-3-(3-trifluormetilfenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 4-(3-piperidin-1-il-propil)-1-[(E)-3-(3-trifluormetil-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3-(trifluormetil)cinámico y diclorhidrato de la 4-(3-piperidin-1-ilpropil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B, suspendido en CH2Cl2 con 4 equivalentes de Et3N) se obtiene después de la purificación en cartuchos, Si-amina, 70 ml, 20 g (EtOAc) el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 438,4 (MH+).
Ejemplo 9
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-piperidin1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 4-(4-cloro-butil)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil][1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) y 1-cloro-4yodobutano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado. EM = 403,2 (MH+, 3Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-yodobutil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6D, se agitan la 4-(4-cloro-butil)-1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona y el yoduro sódico a 90
°C durante 26 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma anaranjada. EM = 495,0 (MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona y piperidina (sin yoduro sódico adicional) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 452,2 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 10
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-{4-[metil(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-{4-[metil(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución de 0,100 g (0,20 mmoles) de 1[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 9B) en 3,1 ml de DMA con metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina libre en 1 ml de tolueno [se disuelven 0,035 g (0,22 mmoles) de clorhidrato de metil(tetrahidro-piran-4-il)-amina en 0,8 ml de NaOH 0,5 N y se extrae con tolueno (2 ml). Se seca la fase orgánica con Na2SO4] y se agita a t.amb. durante 22 h, se añaden 0,06 ml (0,40 mmoles) de Et3N y se continúa la agitación a 50ºC durante 18 h. Se añade de nuevo metil-(tetrahidro-piran-4il)-amina en 1 ml de CH2Cl2 [se disuelven 0,035 g (0,22 mmoles) del clorhidrato de metil-(tetrahidro-piran-4-il)amina en 0,5 ml de una solución acuosa de NaCl al 10%/0,4 ml de NaOH 1 N y se extrae con CH2Cl2 (1 ml). Se seca la fase
orgánica con Na2SO4] y se calienta a 50ºC durante 9 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3/Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2SO4) y se concentran por evaporación. Por purificación con cartuchos, Si-amina, 70 ml, 20 g (n-heptano/EtOAc de 1:4 a 1:9) se obtienen 0,004 g (4 %) del compuesto epigrafiado en forma de semisólido ligeramente amarillo. EM = 482,3 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 11
1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata a t.amb. una suspensión de 0,099 g (0,32 mmoles) del diclorhidrato de la 4-(3-piperidin-1-il-propil)[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y 0,077 g (0,38 mmoles) del ácido (E)-3-cloro-4-fluorcinámico en 3 ml de CH2Cl2 con 0,09 ml (0,64 mmoles) de Et3N, se enfría (0 °C) y se trata con 0,085 g (0,41 mmoles) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida. Se deja calentar la mezcla reaccionante durante una noche a t.amb., después se reparte entre EtOAc (x3)/ una solución saturada de NaHCO3. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose después de la purificación en cartuchos, Si-amina, 70 ml, 20 g (EtOAc/n-heptano 9:1) 0,075 g (64 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 422,1 (MH+, Cl).
Ejemplo 12
1-[(E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-(3piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acrilato de metilo
A una solución de (5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanol (1,8 g, 10 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) se le añade dióxido de manganeso (4,4 g, 50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se filtra a través de un lecho de Hyflo y se añade una porción fresca de dióxido de manganeso (1,8 g, 20 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 4 h más. Se separa el dióxido de manganeso por filtración a través de Hyflo y se concentra la mezcla reaccionante, obteniéndose el 5,6-dicloro-piridina-3-carbaldehído en bruto (1,4 g, 81%). Este se disuelve en tolueno (20 ml), se le añade el (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (4,1g, 12 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h, pasado este tiempo se diluye la mezcla con CH2Cl2, se le añade gel de sílice y se concentra la mezcla a sequedad. Después se purifica el producto absorbido por cromatografía de columna flash (EtOAc:heptano 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,5g, 81%) en forma de sólido blanco.
EM = 232,0 (MH+, 2Cl).
B) ácido (E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acrílico
Se suspende el (E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acrilato de metilo (1,54 g, 7 mmoles) en MeOH (20 ml) y se le añade hidróxido sódico acuoso (1,1 ml, 6M, 7 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 20 min, pasado este tiempo se concentra la mezcla reaccionante, se recoge el
residuo en agua y se ajusta el pH a 1 por adición de HCl 1M. Se aísla el producto por filtración, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,11g, 77%) en forma de sólido blanco. EM = 216,0 (M-H-2Cl).
C) E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A una suspensión del ácido (E)-3-(5,6-dicloro-piridin3-il)-acrílico (26 mg, 0,12 mmoles), diclorhidrato de la 4(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4) (24 mg, 0,1 mmoles), hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (46 mg, 0,12 mmoles) en DMF (1 ml) se le añade la Et3N (21 µl, 0,15 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. La mezcla reaccionante se purifica directamente por HPLC preparativa, obteniéndose el producto epigrafiado (14 mg, 32%) en forma de polvo blanco. EM = 439,4 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 13
1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del diclorhidrato de la 4(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y del ácido (E)-4-cloro-3-fluorcinámico, después de la purificación con EtOAc (x3)/solución saturada de NaHCO3 y precipitación (n-pentano) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 422,2 (MH+, Cl).
Ejemplos 14-26 Procedimiento general para los ejemplos 14-26 Se añade una solución de CDI (0,016 g, 0,1 mmoles) en
DMF (0,5 ml) al ácido cinámico apropiado (0,1 mmoles) y se
5 agita la solución durante 1 h, pasado este tiempo se añade una solución del diclorhidrato de la 4-(2-pirrolidin-1-iletil)-[1,4]di-azepan-5-ona (compuesto intermedio 5) (0,027 g, 0,1 mmoles), Et3N (28 µl, 0,2 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se continúa la agitación durante 16 h. A continuación se
10 purifican directamente las mezclas reaccionantes por HPLC preparativa. Tabla 1
Ej. nº
Nombre del compuesto Ácido cinámico EM: (MH+)
14
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(4trifluormetilfenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 4trifluormetilcinámico 410,5
15
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(4metoxifenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 4metoxicinámico 372,5
16
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(2,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 2,4diclorocinámico 410,5
17
1[(E)3(4benciloxifenil)acriloil]4(2pirrolidin1iletil)[1,4]diazepan5ona ácido 4benciloxicinámico 448,6
18
1(E)(3benzo[1,3]dioxol5ilacriloil)4(2pirrolidin1iletil)[1,4]diazepan5ona ácido 3,4metilenodioxicinámico 386,5
19
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(2,4difluorfenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 2,4difluorcinámico 378,5
20
1[(E)3(3,5difluorfenil)acriloil]4(2pirrolidin1iletil)[1,4]diazepan5ona ácido 3,5difluorcinámico 378,5
Ej. nº
Nombre del compuesto Ácido cinámico EM: (MH+)
21
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3fenilacriloil][1,4]diazepan5ona ácido cinámico 342,5
22
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(2metoxifenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 2metoxicinámico 372,5
23
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(4fluorfenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 4fluorcinámico 360,5
24
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(3fluorfenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 3fluorcinámico 360,5
25
1(E)(3naftalen2ilacriloil)4(2pirrolidin1iletil)[1,4]diazepan5ona ácido 2naftilacrílico 392,5
26
4(2pirrolidin1iletil)1[(E)3(4clorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ácido 4clorocinámico 376,2
Ejemplos 27-34 Procedimiento general para los ejemplos 27-34 Se añade una solución de {4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)
acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldehído (compuesto
5 intermedio 3) (0,031 g, 0,1 mmoles) en DCE (0,5 ml) a la amina apropiada (0,1 mmoles) y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0,2 mmoles) y ácido acético (25 µl) en EtOH (0,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se
10 concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Tabla 2
Ej.
Nombre del compuesto Amina EM:
nº
(MH+)
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
27
1[(E)3(3clorofenil)acriloil]4{3[4(6fluor1Hindol3il)piperidin1il]etil}[1,4]diazepan5ona 6fluor3piperidin4il1Hindol (compuesto intermedio 6) 522,8
28
1[(E)3(3clorofenil)acriloil]4{3[4(2oxoimidazolidin1il)piperidin1il]etil}[1,4]diazepan5ona 1piperidin4ilimidazolidin2ona (compuesto intermedio 7) 473,8
29
1[(E)3(3clorofenil)acriloil]4{3[4(5metil1H[1,2,4]triazol3il)piperidin1il]etil}[1,4]diazepan5ona clorhidrato de la 4(5metil4H[1,2,4]triazol3il)piperidina (comp. intermedio 8) 470,8
30
4[2(4bencilpiperidin1il)etil]1[(E)3(3clorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona 4bencilpiperidina 479,8
31
1[(E)3(3clorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi4fenilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4hidroxi4fenilpiperidina 481,8
32
1[(E)3clorofenilacriloil]4{2[4fenilpiperidin1il]etil}[1,4]diazepan5ona 4fenilpiperidina 465,8
33
1[(E)3(3clorofenil)acriloil]4[3(4(4fluorfenil)piperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona 4(4fluorfenil)piperidina 483,8
34
1[(E)3(3clorofenil)acriloil]4{2[4(3clorofenil)piperidin1il]etil}[1,4]diazepan5ona 4(3clorofenil)piperidina 499,8

Ejemplos 35-92 Procedimiento general para los ejemplos 35-92
Se añade una solución del 3-{4-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído (compuesto intermedio 2) (0,037 g, 0,1 mmoles) en DCE (0,5 ml) a la amina apropiada (0,1 mmoles) y después una solución
5 recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0,2 mmoles) y ácido acético (25 µl) en EtOH (0,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Tabla 3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
35
4[3(4ciclopropanocarbonilpiperazin1il)propil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclopropilpiperazin1ilmetanona 507,2
36
4[3(ciclopentilamino)propil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclopentilamina 438,2
37
4[3(ciclopentilmetilamino)propil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclopentilmetilamina 452,2
38
(+/)4[3(biciclo[2.2.1]hept2ilamino)propil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4] diazepan5ona clorhidrato de la (+/)endo2norbonilamina 464,2
39
4[3(ciclohexilmetilamino)propil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]�diazepan5ona ciclohexilmetilamina 466,2
40
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(1,1dioxotiomorfolin4il)propil][1,4]diazepan5ona 1,1dióxido de tiomorfolina 488,1
41
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[(2metoxietil)metilamino]propil}[1,4]diazepan (2metoxietil)metilamina 442,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
5ona
42
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[(2hidroxietil)metilamino]propil}[1,4]diazepan5ona (2hidroxietil)metilamina 428,2
43
4{3[Bis(2hidroxietil)amino]propil}1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona 2(2hidroxietilamino)etanol 458,2
44
(+/)N[1(E)(3{4[3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]�diazepan1il}propil)pirrolidin3il]acetamida (+/)Npirrolidin3ilacetamida 481,2
45
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4fenilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4fenilpiperidina 514,2
46
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4(3pirrolidin1ilpropil)[1,4]diazepan5ona pirrolidina 424,2
47
(S)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2hidroximetilpirrolidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (S)prolinol 454,2
48
8(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)1,3,8triazaespiro[4.5]decano2,4diona 1,3,8triazaespiro[4.5]decano2,4diona (comp. intermedio 11) 522,2
49
4[(E)3(4bencil4hidroxipiperidin1il)propil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona 4bencilpiperidin4ol 544,2
50
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4metilpiperidina 452,2
51
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4(3tiomorfolin4ilpropil)[1,4]diazepan5ona tiomorfolina 456,1
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
52
(+/)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3([1,4]dioxan2ilmetilmetilamino)propil][1,4]diazepan5ona (1,4)dioxan2ilmetilamina 484,2
53
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi3,4,5,6tetrahidro2H[4,4’]bipiridinil1il)propil][1,4]diazepan5ona 4hidroxi4pirid4il(piperidina) 531,2
54
cis/trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[metil(4metilciclohexil)amino]propil}[1,4]diazepan5ona cis/transmetil(4metilciclohexil)amina 480,3
55
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4,4difluorpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4,4difluorpiperidina 474,2
56
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[4(2oxoimidazolidin1il)piperidin1il]propil}[1,4]diazepan5ona 1piperidin4ilimidazolidin2ona (compuesto intermedio 7) 522,2
57
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[4(1Hpirazol3il)piperidin1il]propil}[1,4]diazepan5ona 4(1Hpirazol3il)piperidina (compuesto intermedio 12) 504,2
58
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[4(5metil1H[1,2,4]triazol3il)piperidin1il]propil}[1,4]diazepan5ona clorhidrato de la 4(5metil4H[1,2,4]triazol3il)piperidina (compuesto intermedio 8) 519,2
59
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi4fenilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4fenilpiperidin4ol 530,5
60
1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7 4fenilpiperidina4 539,5
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
oxo[1,4]diazepan1il}propil)4fenilpiperidina4carbonitrilo
carbonitrilo
61
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4morfolin4ilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4piperidin4ilmorfolina 523,5
62
(+/)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (+/)2metilpiperidina 452,4
63
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(tetrahidropiran4ilamino)propil][1,4]diazepan5ona tetrahidropiran4ilamina 454,5
64
cis/trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2metilciclohexilamino)propil][1,4]diazepan5ona cis/trans2metilciclohexilamina 466,4
65
trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi4piridin2ilciclohexilamino)propil][1,4]diazepan5ona trans4amino1piridin2ilciclohexanol (comp. intermedio 13) 545,5
66
trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(4hidroxiciclohexilamino)propil][1,4]diazepan5ona trans4aminociclohexanol 468,5
67
4(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo piperidina4carboxilato de etilo 510,2
68
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[(3hidroxipropil)amino]propil}[1,4]diazepan5ona 3aminopropan1ol 428,2
69
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4’ 4hidroxi4pirid2il 531,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
hidroxi3’,4’,5’,6’tetrahidro2’H[2,4’]bipiridinil1’il)propil][1,4]diazepan5ona
(piperidina)
70
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4’hidroxi3’,4’,5’,6’tetrahidro2’H[3,4’]bipiridinil1’il)propil][1,4]diazepan5ona 4hidroxi4pirid3il(piperidina) 531,2
71
(+/)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxipirrolidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (+/)3hidroxipirrolidina 440,2
72
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4trifluormetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4trifluormetilpiperidina 506,2
73
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4metanosulfonilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1metanosulfonilpiperazina 517,2
74
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4fluorpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4fluorpiperidina 456,2
75
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4metilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1metilpiperazina 517,2
76
4[3(4metil4hidroxipiperidin1il)propil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona 4metilpiperidin4ol 456,2
77
amida del ácido 4(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propilamino)ciclohexanocarboxílico amida del ácido piperidina4carboxílico 481,2
78
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[metil(tetrahidropiran4il)amino]propil} metil(tetrahidropiran4il)amina 468,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
[1,4]diazepan5ona
79
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4metoxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4metoxipiperidina 468,3
80
(+/)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3metoxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 3metoxipiperidina 468,1
81
(+/)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (+/)3hidroxipiperidina 454
82
[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin4il]carbamato de etilo piperidin4ilcarbamato de etilo 525,1
83
N[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin4il]acetamida Npiperidin4ilacetamida 495,1
84
8(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)1oxa3,8diazaespiro[4.5]decan2ona 1oxa3,8diazaespiro[4.5]decan2ona (compuesto intermedio 14) 509,3
85
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi4oxazol2ilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona clorhidrato del 4oxazol2ilpiperidin4ol (comp. intermedio 15) 521,0
86
metilamida del ácido 1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidina4carboxílico metilamida del ácido piperidina4carboxílico 495,0
87
8(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo 2,8diazaespiro[4.5] 521,1
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
[1,4]diazepan1il}propil)2,8diazaespiro[4.5]decano1,3diona
decano1,3diona (comp. intermedio 17)
88
8(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)2,8diazaespiro[4.5]decan3ona 2,8diazaespiro[4.5]decan3ona (compuesto intermedio 18) 507,4
89
8(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)1,3,8triazaespiro[4.5]decan4ona 1,3,8triazaespiro[4.5]decan4ona (compuesto intermedio 9) 508,2
90
amida del ácido 1(3{4[3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)4hidroxipiperidina4carboxílico amida del ácido 4hidroxipiperidina4carboxílico (compuesto intermedio 19) 497,2
91
(R)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (R)3hidroxipiperidina 454,2
92
(S)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (S)3hidroxipiperidina 454,2
Ejemplos 93-151 Procedimiento general para los ejemplos 93-151 Se añade una solución de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro
fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]�diazepan-1-il}-acetaldehído
5 (compuesto intermedio 3) (0,036 g, 0,1 mmoles) en DCE (0,5 ml) a la amina apropiada (0,1 mmoles) y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0,2 mmoles) y ácido acético (25 µl) en EtOH (0,5
138 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Tabla 4
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
93
(S)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2metoximetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (S)2metoximetilpirrolidina 454,1
94
(R)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2metoximetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (R)2metoximetilpirrolidina 454,1
95
(R)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2hidroximetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (R)prolinol 440,1
96
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi4fenilpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona 4fenilpiperidin4ol 516,5
97
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(4hidroximetilpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona 4metilpiperidin4ol 454,4
98
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4’hidroxi3’,4’,5’,6’tetrahidro2’H[2,4’]bipiridinil1’il)etil][1,4]diazepan5ona 4hidroxi4pirid2il(piperidina) 517,5
99
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4’hidroxi3’,4’,5’,6’tetrahidro2’H[3,4’]bipiridinil1’il)etil][1,4]diazepan5ona 4hidroxi4pirid3il(piperidina) 517,5
100
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi3,4,5,6tetrahidro2H[4,4’]bipiridinil1il)etil][1,4]diazepan5ona 4hidroxi4pirid4il(piperidina) 517,5
101
1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil)4fenilpiperidina4carbonitrilo 4fenilpiperidina4carbonitrilo 525,5
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
102
(+/)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2metilpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (+/)2metilpiperidina 438,4
103
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(tetrahidropiran4ilamino)etil][1,4]diazepan5ona tetrahidropiran4ilamina 440,4
104
cis/trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2metilciclohexilamino)etil][1,4]diazepan5ona cis/trans2metilciclohexilamina 452,4
105
trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi4piridin2ilciclohexilamino)etil][1,4]diazepan5ona trans4amino1piridin2ilciclohexanol (comp. intermedio 13) 531,5
106
trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(4hidroxiciclohexilamino)etil][1,4]diazepan5ona trans4aminociclohexanol 454,4
107
4[3(4ciclopropanocarbonilpiperazin1il)etil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclopropilpiperazin1ilmetanona 493,2
108
4[3(ciclopentilamino)etil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclopentilamina 424,2
109
4[3(ciclopentilmetilamino)etil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclopentilmetilamina 438,1
110
(+/)4[3(biciclo[2.2.1]hept2ilamino)etil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona clorhidrato de la (+/)endo2norbonilamina 450,2
111
4[3(ciclohexilmetilamino)etil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclohexilmetilamina 452,1
112
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(1,1dioxotiomorfolin4il)etil][1,4]diazepan5ona 1,1dióxido de tiomorfolina 474,0
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
113
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[(2metoxietil)metilamino]etil}[1,4]diazepan5ona (2metoxietil)metilamina 428,1
114
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[(2hidroxietil)metilamino]etil}[1,4]diazepan5ona (2hidroxietil)metilamina 414,1
115
4{3[bis(2hidroxietil)amino]etil}1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona 2(2hidroxietilamino)etanol 444,2
116
(+/)N[1((E)3{4[3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil)pirrolidin3il]acetamida (+/)Npirrolidin3ilacetamida 467,2
117
(S)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2hidroximetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (S)prolinol 440,1
118
8(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil)1,3,8triazaespiro[4.5]decano2,4diona 1,3,8triazaespiro[4.5]decano2,4diona (comp intermedio 11) 508,2
119
4[(E)3(4bencil4hidroxipiperidin1il)etil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona 4bencilpiperidin4ol 530,1
120
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4metilpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona 4metilpiperidina 438,2
121
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4(3tiomorfolin4iletil)[1,4]diazepan5ona tiomorfolina 442,1
122
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4(2morfolin4iletil)[1,4]diazepan5ona morfolina 426,1
123
(+/)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3([1,4]dioxan2ilmetilmetilamino)etil][1,4]diazepan5 (1,4)dioxan2ilmetilamina 470,1
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
ona
124
cis/trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[metil(4metilciclohexil)amino]etil}[1,4]diazepan5ona cis/transmetil(4metilciclohexil)amina 466,3
125
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4,4difluorpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona 4,4difluorpiperidina 460,1
126
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[4(2oxoimidazolidin1il)piperidin1il]etil}[1,4]diazepan5ona 1piperidin4ilimidazolidin2ona (comp. int 7) 508,1
127
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[4(1Hpirazol3il)piperidin1il]etil}[1,4]diazepan5ona 4(1Hpirazol3il)piperidina (comp. inter.12) 490,2
128
4(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo piperidina4carboxilato de etilo 496,2
129
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4trifluormetilpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona 4trifluormetilpiperidina 492,1
130
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4fluorpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona 4fluorpiperidina 442,1
131
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(4metilpiperazin1il)etil][1,4]diazepan5ona 1metilpiperazina 439,2
132
4[3(4metil4hidroxipiperidin1il)etil]1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona 4metilpiperidin4ol 454,1
133
amida del ácido 4(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etilamino) amida del ácido piperidina4car 467,1
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
ciclohexanocarboxílico
boxílico
134
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[metil(tetrahidropiran4il)amino]etil}[1,4]diazepan5ona metil(tetrahidropiran4il)amina 454,2
135
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[(3hidroxipropil)amino]etil}[1,4]diazepan5ona 3aminopropan1ol 414,1
136
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(1isopropilpiperidin4ilamino)etil][1,4]diazepan5ona 1isopropilpiperidin4ilamina 481,2
137
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(1metilpiperidin4ilamino)etil][1,4]diazepan5ona 1metilpiperidin4ilamina 453
138
cis/trans1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[(4metilciclohexil)amino]etil}[1,4]diazepan5ona cis/trans4metilciclohexilamina 452,1
139
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxipiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona piperidin4ol 440,1
140
(+/)cis1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{2[(3metoxitetrahidropiran4il)amino]etil}[1,4]diazepan5ona (+/)cis(3metoxitetrahidropiran4il)amina (comp inter. 20) 470,1
141
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((R)3hidroxipiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (R)3hidroxipiperidina 440,2
142
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((S)3hidroxipiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (S)3hidroxipiperidina 440,2
143
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((R)3 (R)3hidroxipi 426,1
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
hidroxipirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona
rrolidina
144
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((S)3hidroxipirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (S)3hidroxipirrolidina 426,1
145
metilamida del ácido (S)1(2{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil)pirrolidina2carboxílico metilamida del ác. (S)pirrolidina2carboxílico 467,2
146
amida del ácido (S)1(2{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil)pirrolidina2carboxílico amida del ácido (S)pirrolidina2carboxílico 453,1
147
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((S)3etoxipirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (S)3etoxipirrolidina 454,2
148
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((2S,4R)4hidroxi2hidroximetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (2S,4R)4hidroxi2hidroximetilpirrolidina (comp interm 21) 456,1
149
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((2S,4S)4hidroxi2hidroximetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (2S,4S)4hidroxi2hidroximetilpirrolidina (comp interm 22) 456,1
150
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2((2R,3S)3hidroxi2hidroximetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (2R,3S)3hidroxi2hidroximetilpirrolidina 456,1
151
(2S,3S)1(2{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil)3hidroxipirrolidina2carboxilato de metilo (2S,3S)3hidroxipirrolidina2carboxilato de 484,1
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
metilo
Ejemplo 152
(+/-)-cis-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-{2[(3-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)-metil-amino]-etil}-[1,4]diazepan-5-ona
5 A la mezcla reaccionante en bruto de la (+/-)-cis-1[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-{2-[(3-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-etil}-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 140) se le añaden 2 gotas de una solución acuosa de formaldehído al 36 % y se agita la mezcla durante 1 h. Se
10 concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (CH2Cl2: MeOH de 1:0 a 8:2), obteniéndose el producto epigrafiado (21 mg, 44%) en forma de sólido incoloro. EM = 484,1 (MH+, 2Cl). Ejemplo 153
15 yoduro del 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-8-metil-2,4-dioxo1,3-diaza-8-azonia-espiro[4.5]decano A una solución de 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1,3,8-triaza
20 espiro[4.5]decano-2,4-diona (ejemplo 48) (10 mg, 19 µmoles) en MeOH (0,5 ml) se le añade yodometano (10 µl, 95 µmoles) y se deja la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 días. Por concentración de la mezcla se obtiene el producto
epigrafiado (13 mg, 98%) en forma de sólido blanco. EM =
536,1 (M+, 2Cl).
Ejemplo 154
yoduro de 1-(3-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1-metil-piperidinio
A una solución de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 4) (27 mg, 62 µmoles) en MeOH (0,5 ml) se le añade yodo- metano (40 µl, 620 µmoles) y se deja la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentración de la mezcla se obtiene el producto epigrafiado (35 mg, 98%) en forma de sólido blanco. EM = 452,2 (M+, 2Cl).
Ejemplo 155
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-morfolin-4il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-morfolin-4-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 9C) y morfolina (10 eq., sin yoduro sódico adicional) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 454,2 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 156
1-[(E)-(3-fenil-acriloil)]-4-(3-piperidin-1-il-propil)[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-(3-fenil-acriloil)]-4-(3-piperidin-1-il
propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 11A, a partir del diclorhidrato de la 4-(3-piperidin-1-ilpropil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y ácido (E)-cinámico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 370,2 (MH+).
Ejemplo 157
1-((E)-3-naftalen-2-il-acriloil)-4-(3-piperidin-1-ilpropil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-((E)-3-naftalen-2-il-acriloil)-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 11A, a partir del diclorhidrato de la 4-(3-piperidin-1-ilpropil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y ácido 2-naftilacrílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 420,2 (MH+)
Ejemplo 158
4-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) {2-[acriloil-(1-bencil-piperidin-4-il)-amino]etil}-carbamato de tert-butilo
A una solución de bencilpiperidona (5 g, 26 mmoles), (2-amino-etil)-carbamato de tert-butilo (4,23 g, 26 mmoles) y ácido acético (2,5 ml, 53 mmoles) en CH2Cl2 (50,0 ml) se le añade lentamente el NaBH(OAc)3 (6,69 g, 32 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante durante 0,5 h. Entonces se añade con precaución una solución saturada de NaHCO3 (30 ml) hasta que el pH sea básico. Se añade una solución de cloruro de acrolilo (2,3 ml, 29 mmoles) en CH2Cl2
(10,0 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más. Se separa la fase orgánica, se seca (Na2SO4) y se concentra. Se aísla el producto por cromatografía de columna flash (EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (6 g, 58%). EM = 388,2 (MH+).
B) 4-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-oxo-[1,4]diazepano-1carboxilato de tert-butilo
A una solución de {2-[acriloil-(1-bencil-piperidin-4il)-amino]-etil}-carbamato de tert-butilo (4,6 g, 12 mmoles) en DMF (40 ml) se le añade tert-butóxido potásico (0,1 g, 1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 2 h, pasado este tiempo se concentra, se disuelve el residuo en CH2Cl2, se lava con una solución saturada de NaHCO3, se seca (Na2SO4) y se concentra. Se aísla el producto por cromatografía de columna flash (CH2Cl2:MeOH 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,5 g, 75%) en forma de sólido blanco. EM = 388,3 (MH+)
C) 4-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
Se disuelve el 4-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-oxo[1,4]diazepano-1-carboxilato de tert-butilo (1,5 g, 4 mmoles) en ácido trifluoracético (10 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se reparte entre CH2Cl2 (20 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se le añade por goteo una solución de cloruro de (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloílo (obtenido por reacción de Vilsmeier-Heck del ácido) (0,9 g, 4 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante
durante 0,5 h, pasado este tiempo se recoge la fase orgánica, se seca (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,8 g, 92%) en forma de sólido blanco. EM = 486,9 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 159
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al descrito en los ejemplos 35-91 se hace reaccionar el 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído (compuesto intermedio 2) con piperidin-4-ol, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 454,4 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 160
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-pirrolidin1-il-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al descrito en los ejemplos 14-26 se hace reaccionar el diclorhidrato de la 4-(2-pirrolidin-1-iletil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 5) con el ácido 3,4-diclorocinámico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 410,3 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 161
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[4(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4(3-yodo-propil)-[1,4]diazepan-5-ona y (rac)-3-hidroxi-pipe
ridina (10 equivalentes, sin yoduro sódico adicional) y después de la purificación por cromatografía en columna flash Isolute NH2 (n-heptano/EtOAc de 1:4 a 1:9 y EtOAc) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 468,1 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 162
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(5-piperidin1-il-pentil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 4-(5-cloro-pentil)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil][1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) y 1-cloro-5yodopentano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 416,9 (MH+, 3Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(5-yodopentil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6D se agitan a 90ºC durante 20 h la 4-(5-cloro-pentil)-1[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona y el yoduro sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM = 509,2 (MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4(5-yodo-pentil)-[1,4]diazepan-5-ona y piperidina (10 equivalentes, sin yoduro sódico adicional) se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 466,2 (MH+,
2Cl).
Ejemplo 163
clorhidrato de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[4-((3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-butil][1,4]diazepan-5-ona
A) 4-{4-[(3RS,4SR)-3,4-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-butil}-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución de 0,279 g (0,56 mmoles) de 1[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 9B) en 2 ml de DMA con 0,195 ml (0,56 mmoles) de (cis)-(rac)-3,4-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina (compuesto intermedio 25) y 0,184 g (0,56 mmoles) de carbonato de cesio. Después de 2,25 h a t.amb. se añade CH2Cl2, se filtra y se concentra. Por purificación en cartuchos, Si-amina, 50 g, (EtOAc/n-heptano 4:1) se obtienen 0,300 g (75%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. EM = 712,6 (MH+, 2Cl).
B) clorhidrato de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-4-[4-((3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)butil]-[1,4]diazepan-5-ona
Se enfría (0ºC) una solución de 0,100 g (0,14 mmoles) de 4-{4-[(3RS,4SR)-3,4-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)piperidin-1-il]-butil}-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona en 2 ml de MeOH, se trata con 0,35 ml (1,40 mmoles) de HCl 4M en dioxano y se agita a t.amb. durante 2 h. Se concentra la solución, se disuelve en tolueno
y se concentra (2x), obteniéndose 0,053 g (73%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. EM = 484,2 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 164
clorhidrato de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-butil][1,4]diazepan-5-ona
A) 4-{4-[(3RS,4RS)-3,4-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-butil}-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 163A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]4-(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 9B) y (trans)(rac)-3,4-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina (compuesto intermedio 26) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 712,5 (MH+, 2Cl).
B) clorhidrato de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 163B, a partir de la 4-{4-[(3RS,4RS)-3,4-bis-(tert-butildimetil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-butil}-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 484,4 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 165
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[4-((3RS,4RS)
3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[4((3RS,4RS)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
Se disuelve una solución de 0,025 g (0,05 mmoles) de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4dihidroxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona en EtOAc y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose 0,017 g (73%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM = 484,2 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 166
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona
Se agita a 0ºC durante 30 min una solución de 1,50 g (4,79 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil][1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) en 30 ml de DMF con 0,29 g (6,71 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y después se trata lentamente con 0,47 ml (5,75 mmoles) de 2-bromometil-oxirano en 15 ml DMF. Después de 3,5 h a 0 °C, se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3/EtOAc (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose 2,79 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en bruto en forma de semisólido
blanco mate, que se utiliza directamente en los pasos siguientes. EM = 368,9 (MH+, 2Cl).
B) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución de 0,30 g (0,81 mmoles) de (rac)1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona en 0,3 ml de DMA con 0,19 ml (1,22 mmoles) de piperidina y 0,265 g (0,81 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se le añade CH2Cl2, se filtra y se concentra. Por cristalización (CH2Cl2/Et2O) se obtienen 0,16 g (43%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino rosa. EM = 454,2 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 167
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((S)-2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata a 0ºC una solución de 6,26 g (20,00 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) en 200 ml de THF con 2,47 g (22,00 mmoles) de tert-butilato potásico y después de 10 min con 5,73 g (20,00 mmoles) de tolueno-4-sulfonato de (S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 14 h, a reflujo temperatura durante 28 h, se enfría y se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO3 /Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución
acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 97,5/2,5), obteniéndose 4,27 g (50 %) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM = 427,1 (MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2,3dihidroxi-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución de 4,16 g (9,72 mmoles) de 1[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-[1,4]diazepan-5-ona en 35 ml de metanol y 3,8 ml de agua con 1,95 g de Dowex 50WX8 (activado con HCl acuoso del 25 % y lavado con agua hasta quedar neutro). Se agita la mezcla reaccionante a la temperatura de reflujo durante 10 h, se enfría, se concentra, se disuelve en CH2Cl2, se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose 3,37 g (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM = 387,1 (MH+, Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(R)-1-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata una solución enfriada con hielo de 0,50 g (1,30 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4((R)-2,3-dihidroxi-propil)-[1,4]diazepan-5-ona y 1,72 ml (13,00 mmoles) de 2,4,6-trimetil-piridina en 5,2 ml de DMF con 0,11 ml (1,36 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en 0,3 ml de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a 0 °C durante 2,5 h y a t.amb. durante 1 h. Después de enfriar (0 °C) se le añaden 0,13 g (2,86 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y se continúa la reacción a esta temperatura durante 16 h. Se
vierte la solución sobre una solución acuosa fría de KH2PO4 al 10 % y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con un solución acuosa de KH2PO4 al 10 %(2x), una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose después de la precipitación (CH2Cl2/n-pentano) 0,38 g (78 %) del compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo. EM = 368,9 (MH+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((S)-2hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata a 0ºC una suspensión de 0,10 g (0,27 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(R)-1-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona en 0,27 ml de EtOH con 0,04 ml (0,40 mmoles) de piperidina. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 20 h, luego se concentra, se suspende en tolueno y se concentra de nuevo. Por precipitación (CH2Cl2/ Et2O/n-pentano) se obtienen 0,10 g (84%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate con un 90% ee. EM = 454,1 (MH+, 2Cl). (La pureza enantiomérica se determina en una columna Chiralpak-ADH, 25 cm x 4,6 mm, No.DL182 y empleando como eluyente un 30% de n-heptano + 70% de (EtOH + 0,01M NH4AcOH). La pureza corresponde a la pureza del tolueno-4-sulfonato de (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo).
Ejemplo 168
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2
hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se separan 135 mg de (rac)-1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-4-((S)-2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 166) en una columna Chiralpak- ADH, 5 µM, 25 cm x 20 mm, Daicel, nº de catálogo: 19345 y empleando como eluyente un 25% de n-heptano + 75% (EtOH/MeOH
25:75 v/v). Se aíslan 48,9 mg (36%) de 1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-4-((S)-2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)[1,4]diazepan-5-ona (99,4% ee) (ejemplo 167D) y 50 mg (37%) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2-hidroxi-3piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (99,6% ee) en forma de espuma blanca. EM = 454,1 (MH+, 2Cl). (Se determina la pureza enantiomérica en una columna Chiralpak-ADH, Daicel, nº de catálogo: 19325, 25 cm x 4,6 mm y empleando como eluyente un 35% de n-heptano + 65% de EtOH).
Ejemplo 169
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4fluor-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3(4-fluor-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-[1,4]diazepan-5ona
Se trata una solución de 0,080 g (0,22 mmoles) de (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 166A) en 0,5 ml de MeOH con 0,038 (0,26 mmoles) de clorhidrato de 4-fluorpiperidina y 0,15 ml (1,08 mmoles) de Et3N en 0,5 ml de MeOH. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 24 h, se reparte entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con Et2O (3x). Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentran,
obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2) 0,0099 g (10%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 471,9 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 170
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-hidroxi-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y (rac)-2-(2-bromo-etil)-oxirano (Journal of Organic Chemistry 34(12), 4060-5, 1969) se obtiene, después de la extracción con Et2O en lugar de EtOAc, el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 383,2 (MH+, 2Cl).
B) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3hidroxi-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la (rac)-1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-4-(2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona y piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 468,1 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 171
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-hidroxi-4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3hidroxi-4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5
ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la (rac)-1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-4-(2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona y 3hidroxipiperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 484,2 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 172
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-3-hidroxi-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[2-((R)2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) y metanosulfonato de 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etilo (obtenido a partir de 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il)-etanol y cloruro de metanosulfonilo) se obtiene, después de la reacción a t.amb., el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 441,1 (MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-3,4dihidroxi-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167B, a partir de la1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-4-[2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil][1,4]diazepan-5-ona se obtiene, después de 3 h a reflujo, el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 401,2 (MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167C, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-4-((R)-3,4-dihidroxi-butil)-[1,4]diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 383,0 (MH+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((R)-3hidroxi-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-4-((R)-2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca con 94% ee. EM = 368,3 (MH+, 2Cl). (Se determina la pureza enantiomérica en una columna Chiralpak-ADH, 25 cm x 4,6 mm, No.DL182 y empleando como eluyente un 50% de n-heptano + 50% (EtOH+0,01M NH4AcOH). La pureza corresponde a la pureza del 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol).
Ejemplo 173
1-((Z)-3-naftalen-1-il-acriloil)-4-(3-piperidin-1-ilpropil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-((Z)-3-naftalen-1-il-acriloil)-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 11A, a partir del diclorhidrato de la 4-(3-piperidin1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y del ácido (Z)-3-naftalen-1-il-acrílico se obtiene el compues
to epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM =
420,1 (MH+).
Ejemplo 174
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2,2-dimetil3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propan-1-ol
Se agita a 70ºC durante 20 h una solución de 3,00 g (17,96 mmoles) de 3-bromo-2,2-dimetil-propan-1-ol, 17,78 ml (179,59 mmoles) de piperidina, 2,48 g (17,96 mmoles) de K2CO3 y 2,69 g (17,96 mmoles) de yoduro potásico en 20 ml de DMA. Después de la filtración y evaporación de los disolventes, se disuelve el producto en bruto en una solución acuosa diluida de HCl y se lava con EtOAc (3x). Se basifica la fase acuosa con KHCO3 y unas gotas de NaOH 1N y se extrae con EtOAc (3x). Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se concentra, obteniéndose 0,57 g (18%) del compuesto epigrafiado en forma de líquido amarillo. EM = 172,0 (MH+).
B) metanosulfonato de 2,2-dimetil-3-piperidin-1-ilpropilo
Se trata a 0ºC una solución de 0,51 g (2,99 mmoles) de 2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propan-1-ol en 7 ml de diclorometano con 0,24 ml (179,59 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo y se agita a t.amb. durante 2,5 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3 / Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose 0,85 g (rend. cuant.) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón. EM = 249,2 (M+).
C) 1-(3-yodo-2,2-dimetil-propil)-piperidina
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 6D, se agitan a 95ºC durante 3 el metanosulfonato de
2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propilo
y el yoduro sódico,
obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de aceite
marrón. EM = 282,1 (MH+).
D) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, por agitación de la 1-[(E)-3-(3,4dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) y 1-(3-yodo-2,2-dimetil-propil)-piperidina a t.amb. durante 2 h se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 466,3 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 175
1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-((S)-2hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(R)-1oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo de 167A a 167C, a partir de la 1-[(E)-3-(3-cloro-4fluor-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 54) y el tolueno-4-sulfonato de (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 353,1 (MH+, 1Cl).
B) 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-((S)-2
hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(R)-1-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona y piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 438,3 (MH+, 1Cl).
Ejemplo 176
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-hidroxi-2-metil-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2hidroxi-2-metil-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 2clorometil-2-metiloxirano con 0,3 equivalentes de yoduro potásico se obtiene el compuesto intermedio 1-[(E)-3-(3,4dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-metil-oxiranilmetil)-[1,4]diazepan-5-ona que, sin purificación, se hace reaccionar con piperidina en etanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM = 468,2 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 177
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-4-(2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166A, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 55) y 2
bromometil-oxirano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 337,2 (MH+).
B) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-difluor-fenil)-acriloil]-4-(2hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166B, a partir de la (rac)-1-[(E)-3-(3,4-difluorfenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona y piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 422,2 (MH+).
Ejemplo 178
1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((S)-3-hidroxi-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((S)-3,4dihidroxi-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167A y 167B, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A]) y metanosulfonato de 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4il)-etilo (obtenido a partir del 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol y cloruro de metanosulfonilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 401,3 (MH+, 2Cl).
B) metanosulfonato de (S)-4-{4-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-2-hidroxi-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167C, a partir de la 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-4-((S)-3,4-dihidroxi-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, 2,4,6-trimetil-piridina y cloruro de metanosulfonilo en
CH2Cl2 se obtiene el compuesto intermedio mesilato en forma de espuma blanca. EM = 479,0 (MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-((S)-3-hidroxi-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166B, a partir del metanosulfonato de (S)-4-{4-[(E)3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-2hidroxi-butilo, una cantidad catalíticamente suficiente de yoduro sódico, 1,2 equivalentes de carbonato de cesio y 5 equivalentes de piperidina, después de 2 h a 60 oC, se obtiene el epóxido como compuesto intermedio. Se añade otro equivalente de carbonato de cesio y se calienta la mezcla
oC
reaccionante a 80 durante una noche, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora con 99% ee. EM = 368,1 (MH+, 2Cl). (Se determina la pureza enantiomérica en una columna Chiralpak-ADH, 25 cm x 4,6 mm, No.DL182 y empleando como eluyente un 50% de n-heptano + 50% (EtOH+0,01M NH4AcOH). La pureza corresponde a la pureza del 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol).
Ejemplo 179
(rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-5-piperidin-1-il-pentanoato de metilo
A) (rac)-5-bromo-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-pentanoato de metilo
Se trata a 0ºC una solución de 0,501 g (1,60 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 0,447 g (1,60 mmoles) de metil2,5-dibromopentano en 7 ml de DMF con 0,077 g (1,76 mmoles)
de NaH (al 55 % en aceite). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 20 h, se enfría (0 °C) y se trata de nuevo con 0,224 g (0,80 mmoles) de metil-2,5-dibromopentano y 0,038 g (0,88 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite). Después de 1 h a 0 °C y 3 h a t.amb. se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría KHSO4 al 10 % y se extrae con Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de KHSO4 al 10 %, una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/Et2O de 95:5 a 70:30), obteniéndose 0,39 g (48%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 505,1 (MH+, 1Br).
B) (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5-yodo-pentanoato de metilo
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6D, a partir de la 4-(5-cloro-pentil)-1-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona e yoduro sódico por agitación a t.amb. durante 4 h se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM = 552,2 (MH+, 2Cl).
C) (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5-piperidin-1-il-pentanoato de metilo
Se trata a 0ºC una solución de 0,111 g (0,20 mmoles) de 2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5-yodo-pentanoato de metilo en 1 ml de DMA con 0,021 ml (0,21 mmoles) de piperidina y se agita a 0ºC durante 30 min y a t.amb. durante 1 h. Se añaden a 0ºC 0,065 g (0,20 mmoles) de carbonato de cesio y se continúa la agitación durante 2 h. Pasadas otras 3 h a t.amb. se extrae la mezcla
reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3/Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4, se concentran y se precipitan con CH2Cl2/npentano, obteniéndose 0,86 g (84%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 510,3 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 180
(rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-5-piperidin-1-il-pentanoato de litio
A) (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5-piperidin-1-il-pentanoato de litio
Se trata a 0ºC una solución de 0,041 g (0,08 mmoles) del (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-5-piperidin-1-il-pentanoato de metilo recién preparado en 4 ml de THF/MeOH (1:1) con 0,084 ml (0,08 mmoles) de LiOH 1N y se mantiene a temperatura ambiente durante 20 h. Se añade agua (0,32 ml) y se calienta a 40ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se precipita con CH2Cl2/Et2O, obteniéndose 0,028 g (70%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 494,2 (M-H-, 2Cl).
Ejemplo 181
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(1hidroximetil-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(1hidroximetil-4-piperidin-1-il-butil)-[1,4]diazepan-5-ona
Se trata a 0ºC una solución de 0,041 g (0,08 mmoles) de (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-5-piperidin-1-il-pentanoato de metilo en 0,5
ml de etanol con 0,006 g (0,16 mmoles) de borhidruro sódico en 0,5 ml de etanol durante 5 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 21 h, se enfría (0 °C) y se trata de nuevo con 0,006 g (0,16 mmoles) de borhidruro sódico en 0,5 ml etanol. Después de 5 h a t.amb. se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10 % y se extrae con una solución saturada fría de NaHCO3/ EtOAc (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan con Na2SO4, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 9:1 a 4:1 y después, para eluir el producto, con CH2Cl2/MeOH/NH4OH al 25 % 9:1:0,1), obteniéndose después de la precipitación con CH2Cl2/n-pentano, 0,022 g (57%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 482,3 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 182
(rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-2-piperidin-1-ilmetil-propionato de etilo
A) 2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-ilmetil}-acrilato de etilo
Se trata a -20ºC una suspensión de 2,50 g (7,98 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 1,15 ml (7,98 mmoles) de 2-(bromometilacrilato) de etilo en 80 ml de DMF con 0,38 g (8,78 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite) y se deja calentar de forma natural a 18 °C (2,5 h). Se enfría (0 °C), se le añaden otros 0,12 ml (0,80 mmoles) de 2-(bromometilacrilato) de etilo y después de 30 min ya no queda material de partida,
según indica la cromatografía de capa fina (CCF). Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de KHSO4 al 10 %/éter (3x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10 %, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose 3,51 g (rendimiento cuantitativo, pureza: 90%) del compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, que se utiliza directamente en el paso siguiente. EM = 425,1 (MH+, 2Cl).
B) (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7oxo-[1,4]diazepan-1-il}-2-piperidin-1-ilmetil-propionato de etilo
Se agita a t.amb. durante una noche una suspensión de 0,80 g (1,88 mmoles) de 2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-ilmetil}-acrilato de etilo, 0,56 ml (5,64 mmoles) de piperidina y 1,83 g (5,61 mmoles) de carbonato de cesio en 32 ml de acetonitrilo . Se añaden 0,37 ml (3,76 mmoles) más de piperidina y después de 1 h se filtra el carbonato de cesio y se evapora el disolvente. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 98:2 a 96:4) se obtienen 0,43 g (44%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM = 510,4 (MH+, 2Cl).
Ejemplo 183
(rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo[1,4]diazepan-1-il}-2-piperidin-1-ilmetil-propionato de litio
A) (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7oxo-[1,4]diazepan-1-il}-2-piperidin-1-ilmetil-propionato de
litio
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180, a partir del (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-2-piperidin-1-ilmetilpropionato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en
5 forma de sólido incoloro. EM = 480,1 (M-H-, 2Cl). Ejemplos 184-187 Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen a
partir de los derivados apropiados de [1,4]-diazepan-5-ona derivado y 1-(3-cloropropil)piperidina de modo similar al 10 procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A:
Ej. nº
Nombre del compuesto Derivado de [1,4]diazepan5ona EM: (MH+)
184
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]3metil4(3piperidin1ilpropil)[1,4]diazepan5ona (rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]3metil[1,4]diazepan5ona (compuesto intermedio 77) 452,2
185
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7metil4(3piperidin1ilpropil)[1,4]diazepan5ona (rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7metil[1,4]diazepan5ona (compuesto intermedio 78) 452,1
186
(R)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]2metil4(3piperidin1ilpropil)[1,4]diazepan5ona (R)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]2metil[1,4]diazepan5ona (compuesto intermedio 79) 452,1
187
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]6metil4(3piperidin1ilpropil)[1,4]diazepan5ona (rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]6metil[1,4]diazepan5ona 452,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Derivado de [1,4]diazepan5ona EM: (MH+)
(compuesto intermedio 80)
Ejemplo 188 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1-ilpropil)-[1,4]diazepan-5-ona A una suspensión de ácido (E)-3-(3-cloro-fenil)-acrí
5 lico (26 mg, 0,12 mmoles), 4-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona-diclorhidrato (compuesto intermedio 4) (24 mg, 0,1 mmoles), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (46 mg, 0,12 mmoles) en DMF (1 ml) se le añade la Et3N (21 µl, 0,15 mmoles) y se agita la mezcla
10 durante 1 h. Se purifica la mezcla reaccionante directamente por HPLC preparativa obteniéndose el producto epigrafiado (28 mg, 69%) en forma de polvo blanco. EM = 404,2 (MH+). Ejemplos 189-224 Procedimiento general para los ejemplos 189-224
15 Se añade una solución de 3-{4-[(E)-3-(3-cloro-4-fluorfenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído (compuesto intermedio 59) (0,1 mmoles) en DCE (0,5 ml) a la amina apropiada (0,1 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de compuestos intermedios, y
20 después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0,2 mmoles) y ácido acético (25 µl) en EtOH (0,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa.
25
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
189
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ()6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 83) 464,4
190
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3((+, cis)3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (3S, 4S))4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 85) 452,4
191
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3((, cis)3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (, cis)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 86) 452,4
192
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3((+)4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona (+)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 82) 464,4
193
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3((R)3hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (R)piperidin3ol 438,2
194
8(3{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)1,3,8triazaespiro[4.5]decano2,4diona 1,3,8triazaespiro[4.5]decano2,4diona (compuesto intermedio 11) 506,2
195
8(3{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)1oxa3,8diazaespiro[4.5]decan2ona 2,8diazaespiro[4.5]decan1ona (compuesto intermedio 14) 493,2
196
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(4hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona piperidin4ol 438,2
197
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(tetrahidropiran4ilamino)propil][1,4]dia tetrahidropiran4ilamina 438,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
zepan5ona
198
8(3{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)2,8diazaespiro[4.5]decan3ona 2,8diazaespiro[4.5]decan3ona (compuesto intermedio 18) 491,2
199
1(3{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidina4carbonitrilo piperidina4carbonitrilo 447,2
200
N[1(3{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin4il]metanosulfonamida Npiperidin4ilmetanosulfonamida (compuesto intermedio 29) 515,2
201
[1(3{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin4il]carbamato de metilo piperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 38) 495,2
202
etilcarbamato de 1(3{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin4ilo etilcarbamato de piperidin4ilo (compuesto intermedio 41) 509,2
203
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4{3[4(3metil[1,2,4]oxadiazol5il)piperidin1il]propil}[1,4]diazepan5ona 4(5metil[1,3,4]oxadiazol2il)piperidina (comp. intermedio 42) 504,2
204
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4{3[4(5metil[1,3,4]oxadiazol2il)piperidin1il]propil}[1,4]diazepan5ona 4(5metil[1,3,4]oxadiazol2il)piperidina (comp. intermedio 43) 504,2
205
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(3hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 101) 452,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
206
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(4dimetilaminopiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4dimetilaminopiperidina 465,2
207
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(4[1,2,4]triazol1ilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4(2H[1,2,4]triazol1il)piperidina (compuesto intermedio 28) 489,2
208
(rac, trans)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(3hidroxi2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)2metilpiperidin3ol compuesto intermedio 87) 452,2
209
(rac, cis)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(3hidroxi2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)2metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 88) 452,2
210
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(2hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetilpiperidina 452,2
211
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(3hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidina 452,2
212
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4hidroximetilpiperidina 452,2
213
(rac, trans)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(4fluor3hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)4fluorpiperidin3ol (compuesto intermedio 89) 456,2
214
(rac, trans)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(3fluor4hidroxipiperidin1 (rac, trans)3fluorpiperidin4ol (compuesto 456,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
il)propil][1,4]diazepan5ona
intermedio 90)
215
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(cis3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 47) 468,3
216
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(cis3hidroxi4metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 49) 482,3
217
(rac)1[(E)3(3clorofluorfenil)acriloil]4[3(trans3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetilo piperidin3ol (compuesto intermedio 48) 468,3
218
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(cis3metoxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)3metoxipiperidin4ilmetanol (comp. intermedio 50) 482,3
219
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(cis3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 52) 482,4
220
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(trans3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 53) 482,3
221
(rac)1[(E)3(3clorofluorfenil)acriloil]4[3(5hidroxi2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)6metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 66) 452,3
222
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(5hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)6hidroximetilpiperidin2ol (compuesto intermedio 65) 468,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
223
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)4,4dimetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 84) 466,3
224
(rac,cis)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[3(3hidroxi5metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)5metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 75) 452,3
Ejemplos 225-279 Procedimiento general para los ejemplos 225-279 Se añade una solución de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fe
nil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
5 (compuesto intermedio 2) (0,1 mmoles) en DCE (0,5 ml) a la amina apropiada (0,1 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de compuestos intermedios y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0,2 mmoles) y ácido
10 acético (25 µl) en EtOH (0,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
225
(rac,trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)2metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 87) 468,2
226
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi2metilpiperidin1il)propil] (rac, cis)2metilpiperidin3ol (compuesto 468,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
[1,4]diazepan5ona
intermedio 88)
227
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetilpiperidina 468,2
228
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidina 468,2
229
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4hidroximetilpiperidina 468,2
230
(rac, trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4fluor3hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)4fluorpiperidin3ol (compuesto intermedio 89) 472,2
231
(rac, trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3fluor4hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)3fluorpiperidin4ol (compuesto intermedio 90) 472,2
232
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 101) 468,2
233
(rac, cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3fluor4hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)3fluorpiperidin4ol (compuesto intermedio 93) 472,3
234
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[4(2metoxietil)piperazin1il]propil}[1,4]diazepan5ona 1(2metoxietil)piperazina 497,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
235
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidina 452,3
236
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidina 482,3
237
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3oxopiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona piperazin2ona 453,3
238
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 91) 468,3
239
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(5oxo[1,4]diazepan1il)propil][1,4]diazepan5ona [1,4]diazepan5ona 467,2
240
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4isopropilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1isopropilpiperazina 481,3
241
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4ciclopropilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1ciclopropilpiperazina 479,3
242
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4ciclopentilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1ciclopentilpiperazina 507,3
243
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 94) 468,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
244
[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin4il]carbamato de metilo piperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 38) 511,3
245
[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin4il]metilcarbamato de metilo metilpiperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 39) 525,3
246
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4isopropil3metilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)1isopropil2metilpiperazina 495,7
247
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4metoximetilpiperidina 482,3
248
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroximetil3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)(3metilpiperidin3il)metanol (compuesto intermedio 30) 482,3
249
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3metoximetil3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetil3metilpiperidina (compuesto intermedio 31) 496,3
250
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2hidroximetil2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)(2metilpiperidin2il) metanol (compuesto intermedio 34) 482,3
251
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 81) 480,3
252
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(8hidroxi5azaespiro[2.5]oct5il)propil] (rac)5azaespiro[2.5]octan8ol (compuesto 480,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
[1,4]diazepan5ona
intermedio 98)
253
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(cis4hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 96) 468,3
254
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (4metilpiperidin4il)metanol (compuesto intermedio 32) 482,3
255
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(2hidroximetil2metilpirrolidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetil2metilpirrolidina 468,3
256
(rac)[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperidin3il]carbamato de metilo (rac)piperidin3ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 40) 511,3
257
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4hidroxi3,3dimetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3,3dimetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 97) 482,4
258
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4isobutilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1isobutilpiperazina 495,4
259
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3((+, cis)3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (+, cis)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 85) 468,3
260
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3((, cis)3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (, cis)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 86) 468,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
261
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3((+)4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona (+)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 82) 480,3
262
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ()6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 83) 480,3
263
(rac)4(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)piperazina2carboxilato de metilo (rac)piperazina2carboxilato de metilo 497,3
264
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4metil3oxopiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1metilpiperazin2ona 467,3
265
(rac)(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}propil)1oxa4,9diazaespiro[5.5]undecan3ona (rac)1oxa4,9diazaespiro[5.5]undecan3ona (comp. intermedio 102) 523,4
266
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 47) 484,3
267
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi4metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 49) 498,3
268
(rac,trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 48) 484,3
269
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3metoxi4hidroximetilpiperidin1il) (rac,cis)3metoximetilpiperidin4ol (com 498,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
propil][1,4]diazepan5ona
puesto intermedio 50)
270
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 52) 498,3
271
(rac,trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 53) 498,3
272
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(5hidroxi2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)6metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 66) 468,3
273
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(5hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)6hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 65) 484,3
274
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)4,4dimetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 97) 482,3
275
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3metoxitetrahidropiran4ilamino)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)3metoxitetrahidropiran4ilamina (comp. intermedio 20) 484,2
276
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3dimetilaminopiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3dimetilaminopiperidina 481,2
277
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3dimetilaminopirrolidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3dimetilaminopirrolidina 467,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
278
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3dietilaminopirrolidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3dietilaminopirrolidina 495,2
279
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(3hidroxi5metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)5metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 75) 468,3
Ejemplos 280-326 Procedimiento general para los ejemplos 280-326 Se añade una solución de (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro
fenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo
5 166A) (0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml) a la amina apropiada (0,15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuesto intermedio y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se filtra y se puri
10 fica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
280
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 91) 484,3
281
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroxipiperidina 470,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
282
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3((trans)3hidroxi2metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)2metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 87) 484,3
283
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3metoxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoxipiperidina 484,3
284
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(trans4fluor3hidroxipiperidin1il)2hidroxipropil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)4fluorpiperidin3ol (compuesto intermedio 89) 488,2
285
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroxipiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona piperidin4ol 470,2
286
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(trans3fluor4hidroxipiperidin1il)2hidroxipropil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)3fluorpiperidin4ol (compuesto intermedio 90) 488,3
287
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(cis4fluor3hidroxipiperidin1il)2hidroxipropil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)3fluorpiperidin4ol (compuesto intermedio 93) 488,2
288
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidina 468,3
289
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidina 484,3
290
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(2hidroximetilpiperidin1il) (rac)2hidroximetilpiperidina 484,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
propil][1,4]diazepan5ona
291
(rac)(1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona piperidin4ol 484,3
292
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3hidroxipirrolidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroxipirrolidina 456,2
293
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidina 498,3
294
(rac)[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}2hidroxipropil)piperidin4il]carbamato de metilo piperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 38) 527,3
295
(rac)[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}2hidroxipropil)piperidin4il]metilcarbamato de metilo metilpiperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 39) 541,3
296
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4isopropilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1isopropilpiperazina 497,4
297
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4ciclopropilpiperazin1il)2hidroxipropil][1,4]diazepan5ona 1ciclopropilpiperazina 495,3
298
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3(4ciclopentilpiperazin1il)2hidroxipropil][1,4]diazepan5ona 1ciclopentilpiperazina 523,4
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
299
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{2hidroxi3[4(2metoxietil)piperazin1il]propil}[1,4]diazepan5ona 1(2metoxietil)piperazina 513,4
300
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 94) 484,3
301
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4isopropil3metilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)1isopropil2metilpiperazina 511,3
302
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4metilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1metilpiperazina 469,3
303
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 101) 484,3
304
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona 4metoximetilpiperidina 498,3
305
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3hidroximetil3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)(3metilpiperidin3il)metanol (compuesto intermedio 30) 498,3
306
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(3metoximetil3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetil3metilpiperidina (compuesto intermedio 31) 512,3
307
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(2hidroxi2hidroximetil (rac)(2metilpiperidin2il) metanol (compuesto 498,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
piperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona
intermedio 34)
308
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(cis4hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)2hidroximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 45) 500,3
309
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 81) 496,5
310
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroxi3hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 35) 500,5
311
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroxi3metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 35) 514,5
312
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4metoxi3metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)4metoxi3metoximetilpiperidina (compuesto intermedio 37) 528,5
313
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(trans4hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)2hidroximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 46) 500,5
314
(rac)N[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}2hidroxipropil)piperidin4il]acetamida Npiperidin4ilacetamida 511,5
315
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(trans3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 100) 484,5
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
316
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(trans4hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 95) 484,5
317
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(8hidroxi5azaespiro[2.5]oct5il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)5azaespiro[2.5]octan8ol (compuesto intermedio 81) 496,3
318
(rac)1[3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(cis4hidroxi3metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 96) 484,3
319
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (4metilpiperidin4il) metanol (compuesto intermedio 32) 498,3
320
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{2hidroxi3[(2hidroxietil)metilamino]propil}[1,4]diazepan5ona 2metilaminoetanol 444,3
321
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{3[etil(2hidroxietil)amino]2hidroxipropil}[1,4]diazepan5ona 2etilaminoetanol 458,3
322
(rac)1[3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(2hidroximetil2metilpirrolidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetil2metilpirrolidina 484,3
323
(rac)[1(3{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}2hidroxipropil)piperidin3il]carbamato de metilo (rac)piperidin3ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 40) 527,3
324
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4hidroxi3,3dimetilpiperidin (rac)3,3dimetilpiperidin4ol (compuesto 498,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
1il)propil][1,4]diazepan5ona
intermedio 97)
325
(rac)1[3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(4isobutilpiperazin1il)propil][1,4]diazepan5ona 1isobutilpiperazina 511,4
326
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2hidroxi3(1oxa8azaespiro[4.5]dec8il)propil][1,4]diazepan5ona 1oxa8azaespiro[4.5]decano (compuesto intermedio 27) 510,3
Ejemplos 327-335 Procedimiento general para los ejemplos 327-335 Se añade una solución de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)
acriloil]-4-(R)-1-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo
5 167C) (0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml) a la amina apropiada (0,15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se filtra y se puri
10 fica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
327
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ()6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 83) 496,3
328
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(cis3hidroxi4hidroximetil (rac,cis)4hidroximetilpiperidin3ol (com 500,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
piperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona
puesto intermedio 47)
329
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(cis3hidroxi4metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 49) 514,3
330
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3((cis)3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 52) 514,3
331
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3((trans)3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 53) 514,3
332
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3((+)4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona (+)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 82) 496,3
333
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(trans3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 48) 500,3
334
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)4,4dimetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 84) 498,3
335
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(cis3hidroxi5metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)5metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 75) 484,3
Ejemplos 336-344
Procedimiento general para los ejemplos 336-344
Se añade una solución de 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluorfenil)-acriloil]-4-((R)-2-oxiranil-etil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 56) (0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml) a la
5 amina apropiada (0,15 mmoles), que es un producto comercial
o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
10
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
336
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ()6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 83) 480,3
337
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(cis3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 47) 484,3
338
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(cis3hidroxi4metoximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 49) 498,3
339
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(trans3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 48) 484,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
340
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3((cis)3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 52) 498,3
341
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3((trans)3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetil4metilpiperidina3ol (compuesto intermedio 53) 498,3
342
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3((+)4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona (+)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 82) 480,3
343
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)4,4dimetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 84) 482,3
344
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(S)2hidroxi3(cis3hidroxi5metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)5metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 75) 468,3
Ejemplos 345-357
Procedimiento general para los ejemplos 345-357
Se añade una solución de 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro
fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acetaldehído (com5 puesto intermedio 3) (0,1 mmoles) en DCE (0,5 ml) a la amina
apropiada (0,1 mmoles), que es un producto comercial o se ha
192 descrito en la sección de los compuestos intermedios y después se añade una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0,2 mmoles) y ácido acético (25 µl) en EtOH (0,5 ml). Se agita la mezcla 5 reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
345
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(3dimetilaminopiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (rac)3dimetilaminopiperidina 469,2
346
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(3dimetilaminopirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (rac)3dimetilaminopirrolidina 453,2
347
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(3dietilaminopirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (rac)3dietilaminopirrolidina 481,2
348
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(2metilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (rac)2metilpirrolidina 424,3
349
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(trans2,5dimetilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)2,5dimetilpirrolidina 438,3
350
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(2hidroximetil2metilpirrolidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetil2metilpirrolidina 454,3
351
(rac)[1(2{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil) (rac)piperidin3ilcarbamato de metilo (com 497,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
piperidin3il]carbamato de metilo
puesto intermedio 40)
352
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(4hidroxi3,3dimetilpiperidin1il)etil][1,4]diazepan5ona (rac)3,3dimetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 97) 468,3
353
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(4isobutilpiperazin1il)etil][1,4]diazepan5ona 1isobutilpiperazina 481,3
354
(rac)N[1(2{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}etil)piperidin3il]acetamida (rac)Npiperidin3ilacetamida 481,3
355
(rac,trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(2hidroxiciclohexilamino)etil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)2hidroxiciclohexilamina 454,2
356
4(2ciclohexilaminoetil)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil][1,4]diazepan5ona ciclohexilamina 454,2
357
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[2(2hidroxiciclohexilamino)etil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)2hidroxiciclohexilamina 454,2
Ejemplos 358-381 Procedimiento general para los ejemplos 358-381 Se añade una solución de (rac)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro
fenil)-acriloil]-4-oxiranilmetil-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo
5 166A) (0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml) a la amina apropiada (0,15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula
194 generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
358
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(4hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 94) 498,3
359
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(3hidroxi4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 91) 498,3
360
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(4metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4metoximetilpiperidina 512,3
361
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidina 512,3
362
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(trans3hidroxi2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)2metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 87) 498,3
363
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(2hidroximetil2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(2metilpiperidin2il)metanol (compuesto intermedio 34) 512,3
364
(rac)[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}2hidroxibutil)piperidin4il]carbamato de metilo Piperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 38) 541,3
365
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4 (rac, trans)4fluorpipe 502,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
[4(trans4fluor3hidroxipiperidin1il)3hidroxibutil][1,4]diazepan5ona
ridin3ol (compuesto intermedio 89)
366
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(4hidroxi3hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 35) 514,5
367
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(4hidroxi3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 36) 528,5
368
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(4metoxi3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4metoxi3metoximetilpiperidina (compuesto intermedio 37) 542,5
369
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(trans4hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)2hidroximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 46) 514,5
370
(rac)N[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}2hidroxibutil)piperidin4il]acetamida Npiperidin4ilacetamida 525,5
371
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(trans3hidroxi4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 100) 498,5
372
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(trans4hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 95) 498,5
373
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(2metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2metoximetilpiperidina 512,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
374
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetilpiperidina 498,3
375
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2metilpiperidina 482,3
376
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidina 482,3
377
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4metilpiperidina 482,3
378
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(3hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidina 498,3
379
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(4hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4hidroximetilpiperidina 498,3
380
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(3metoximetil3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetil3metilpiperidina (compuesto intermedio 31) 526,4
381
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[3hidroxi4(2hidroximetil2metilpirrolidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetil2metilpirrolidina 498,3
Ejemplos 382-409 Procedimiento general para los ejemplos 382-409
Se añade una solución de 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluorfenil)-acriloil]-4-(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 99) (0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml) a la amina apropiada (0,15 mmoles), que es un producto comercial o se ha
5 descrito en la sección de compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio e yoduro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se calienta a 80 °C durante 1 h más, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
382
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4(4piperidin1ilbutil)[1,4]diazepan5ona piperidina 436,3
383
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)piperidin3ol 452,3
384
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona piperidin4ol 452,3
385
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidina 466,3
386
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4hidroximetilpiperidina 466,3
387
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetilpiperidina 466,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
388
(rac, trans)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroxi2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)2metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 87) 466,3
389
(rac, trans)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4fluor3hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)4fluorpiperidin3ol (compuesto intermedio 89) 470,3
390
(rac, cis)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3fluor4hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)3fluorpiperidin4ol (compuesto intermedio 93) 470,3
391
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 101) 466,3
392
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidina 480,3
393
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroxipirrolidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroxipirrolidina 438,3
394
(rac, trans)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3fluor4hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)3fluorpiperidin4ol (compuesto intermedio 90) 470,3
395
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3metoxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoxipiperidina 466,3
396
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4isopropilpiperazin1il)butil][1,4]dia 1isopropilpiperazina 479,4
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
zepan5ona
397
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4ciclopropilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1ciclopropilpiperazina 477,3
398
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4ciclopentilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1ciclopentilpiperazina 505,4
399
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4{4[4(2metoxietil)piperazin1il]butil}[1,4]diazepan5ona 1(2metoxietil)piperazina 495,4
400
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 94) 466,3
401
[1(4{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)piperidin4il]carbamato de metilo piperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 38) 509,3
402
[1(4{4[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)piperidin4il]metilcarbamato de metilo metilpiperidin4ilcarbamato de metilo (comp. intermedio 39) 523,3
403
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4isopropil3metilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)1isopropil2metilpiperazina 493,4
404
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4metoximetilpiperidina 480,4
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
405
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(3metilpiperidin3il)metanol (compuesto intermedio 30) 480,4
406
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(3metoximetil3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetil3metilpiperidina (compuesto intermedio 31) 494,4
407
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(2hidroximetil2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(2metilpiperidin2il)metanol (compuesto intermedio 34) 480,4
408
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(cis4hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)2hidroximetilpiperidin4ol) (comp. intermedio 45) 482,3
409
(rac)1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[4(4hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 91) 466,3
Ejemplos 410-421 Procedimiento general para los ejemplos 410-421 Se añade una solución de 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fe
nil)-acriloil]-4-(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (compues
5 to intermedio 57) (0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml) a la amina apropiada (0,15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio e yoduro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
10 ambiente durante 1 h, después se calienta a 80 °C durante 1 h
201 más, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
410
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(cis3metoxi4hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)(3metoxipiperidin4il)metanol (compuesto intermedio 50) 496,4
411
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(cis3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 52) 496,4
412
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(trans3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 53) 496,4
413
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(5hidroxi2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)6metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 66) 466,4
414
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(5hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)6hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 65) 482,4
415
1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4((+)4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)butil][1,4]diazepan5ona (+)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 82) 478,4
416
1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)butil][1,4]diazepan5ona ()6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 83) 478,4
417
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(2hidroximetil5metoxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(5metoxipiperidin2il)metanol (compuesto intermedio 67) 496,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
418
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(5hidroxi2metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)6metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 74) 496,4
419
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(cis3hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)2hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 62) 482,3
420
(rac)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4,4dimetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 84) 480,3
421
(rac,cis)1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[4(3hidroxi5metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)5metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 75) 466,3
Ejemplos 422-490 Procedimiento general para los ejemplos 422-490 Se añade una solución de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)
acriloil]-4-(4-yodo-butil)-[1,4]diazepan-5-ona (ejemplo 9B)
5 (0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml) a la amina apropiada (0,15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio e yoduro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h,
10 después se calienta a 80 °C durante 1 h más, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
422
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4hidroximetilpiperidina 482,3
423
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidina 496,3
424
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona piperidin4ol 468,3
425
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidina 482,3
426
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4hidroximetilpiperidina 482,3
427
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2hidroximetilpiperidina 482,3
428
(rac, trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)2metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 87) 482,3
429
(rac, trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4fluor3hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)4fluorpiperidin3ol (compuesto intermedio 89) 486,2
430
(rac, cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3fluor4hidroxipiperidin1il)butil] (rac, cis)3fluorpiperidin4ol (compuesto 486,2
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
[1,4]diazepan5ona
intermedio 93)
431
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 101) 482,3
432
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidina 496,3
433
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxipirrolidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)pirrolidin3ol 454,2
434
(rac, trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3fluor4hidroxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)3fluorpiperidin4ol (compuesto intermedio 90) 486,2
435
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3metoxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoxipiperidina 482,3
436
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4isopropilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1isopropilpiperazina 495,3
437
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4ciclopropilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1ciclopropilpiperazina 493,3
438
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4ciclopentilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1ciclopentilpiperazina 521,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
439
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{4[4(2metoxietil)piperazin1il]butil}[1,4]diazepan5ona 1(2metoxietil)piperazina 511,3
440
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 94) 482,3
441
[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)piperidin4il]carbamato de metilo piperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 38) 525,3
442
[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)piperidin4il]metilcarbamato de metilo metilpiperidin4ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 39) 539,3
443
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4isopropil3metilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)1isopropil2metilpiperazina 509,3
444
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 4metoximetilpiperidina 496,3
445
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroximetil3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(3metilpiperidin3il)metanol (compuesto intermedio 30) 496,4
446
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3metoximetil3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetil3metilpiperidina (compuesto intermedio 31) 510,4
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
447
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(2hidroximetil2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(2metilpiperidin2il)metanol (compuesto intermedio 34) 496,3
448
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 91) 482,3
449
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(2metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2metoximetilpiperidina 496,4
450
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroxi3hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3hidroximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 35) 498,5
451
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroxi3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3metoximetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 36) 512,5
452
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4metoxi3metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4metoxi3metoximetilpiperidina (compuesto intermedio 37) 526,6
453
N[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)piperidin4il]acetamida Npiperidin4ilacetamida 509,5
454
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(trans3hidroxi4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 100) 482,5
455
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(trans4hidroxi3metilpiperidin1il) (rac,trans)3metilpiperidin4ol (compuesto 482,5
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
butil][1,4]diazepan5ona
intermedio 95)
456
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 81) 494,3
457
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(8hidroxi5azaespiro[2.5]oct5il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)5azaespiro[2.5]octan8ol (compuesto intermedio 98) 494,3
458
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(cis4hidroxi3metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)3metilpiperidin4ol (compuesto intermedio 96) 482,3
459
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroximetil4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (4metilpiperidin4il)metanol (compuesto intermedio 32) 496,3
460
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{4[(2hidroxietil)metilamino]butil}[1,4]diazepan5ona 2metilaminoetanol 442,3
461
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4{4[(2hidroxietil)etilamino]butil}[1,4]diazepan5ona 2etilaminoetanol 456,3
462
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(2hidroximetil2metilpirrolidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(2metilpirrolidin2il)metanol (compuesto intermedio 34) 482,3
463
(rac)N[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)piperidin3il]acetamida (rac)piperidin3ilcarbamato de metilo (compuesto intermedio 40) 525,4
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
464
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroxi3,3dimetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)3,3dimetilpiperidin4ol (compuesto intermedio 97) 496,4
465
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4isobutilpiperazin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1isobutilpiperazina 509,4
466
(rac)N[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)piperidin3il]acetamida (rac)Npiperidin3ilacetamida 509,4
467
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(1oxa8azaespiro[4.5]dec8il)butil][1,4]diazepan5ona 1oxa8azaespiro[4.5]decano (compuesto intermedio 27) 508,4
468
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(cis3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 47) 498,4
469
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(cis3hidroxi4metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 49) 512,4
470
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(cis3metoxi4metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)3metoxi4metoximetilpiperidina (comp. intermedio 51) 526,4
471
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(trans3hidroxi4hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 48) 498,4
472
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(cis3metoxi4hidroximetilpiperidin1 (rac,cis)(3metoxipiperidin4il)metanol (com 512,4
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
il)butil][1,4]diazepan5ona
puesto intermedio 50)
473
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(cis3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 52) 512,4
474
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(trans3hidroxi4hidroximetil4metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)4hidroximetil4metilpiperidin3ol (comp. intermedio 53) 512,4
475
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(5hidroxi2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)6metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 66) 482,4
476
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(5hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)6hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 65) 498,4
477
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(2hidroximetil5metoxipiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)(5metoxipiperidin2il)metanol (compuesto intermedio 67) 512,3
478
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(5hidroxi4metoxi2metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4metoxi6metoximetilpiperidin3ol (comp. intermedio 68) 542,3
479
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(5hidroxi2metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)6metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 63) 512,3
480
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(cis3hidroxi2hidroximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)2hidroximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 62) 498,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
481
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(4hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)4,4dimetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 84) 496,3
482
(rac,cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi5metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,cis)5metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 75) 482,3
483
(rac)N[(2RS,4SR,5RS)1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)5metoxi2metoximetilpiperidin4il]acetamida N((2RS,4SR,5RS)5metoxi2metoximetilpiperidin4il)acetamida (comp. intermedio 69) 583,3
484
(rac, trans)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(5hidroxi2metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac,trans)6metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 74) 512,3
485
(rac)2[1(4{4[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]7oxo[1,4]diazepan1il}butil)6hidroximetilpiperidin3iloxi]acetamida (rac)2(6hidroximetilpiperidin3iloxi)acetamida (compuesto intermedio 72) 555,3
486
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi2metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 73) 512,3
487
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(5hidroxi2metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, trans)6metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 70) 482,3
488
(rac, cis)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi2metoximetil6metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac, cis)2metoximetil6metilpiperidin3ol (comp. intermedio 64) 526,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
489
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi2,6bismetoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)2,6bismetoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 71) 556,3
490
(rac)1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[4(3hidroxi5metoximetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)5metoximetilpiperidin3ol (compuesto intermedio 76) 498,3
Ejemplos 491-494 Procedimiento general para los ejemplos 491-494 Se añade una solución de 3-{4-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor
fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionaldehído
5 (compuesto intermedio 60) (0,1 mmoles) en DCE (0,5 ml) a la amina apropiada (0,1 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y después se añade una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0,2 mmoles) y
10 ácido acético (25 µl) en EtOH (0,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
491
1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[3((+, cis)3hidroxi4metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (+, cis)4metilpiperidin3ol (compuesto intermedio 85) 452,3
492
1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[3((, cis)3hidroxi4metilpiperidin1il) (, cis)4metilpiperidin3ol (compuesto 452,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Amina EM: (MH+)
propil][1,4]diazepan5ona
intermedio 86)
493
1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[3((+)4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona (+)6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 82) 464,3
494
1[(E)3(4cloro3fluorfenil)acriloil]4[3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ()6azaespiro[2.5]octan4ol (compuesto intermedio 83) 464,3
Ejemplos 495-498 Procedimiento general para los ejemplos 495-498 A una suspensión del diclorhidrato de la 4-[3-((-)-4
hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5
5 ona (compuesto intermedio 92, 0,1 mmoles), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (46 mg, 0,12 mmoles), el ácido carboxílico apropiado en DMF (1 ml) se le añade la Et3N (21 µl, 0,15 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. Se purifica la mezcla reaccionante
10 directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Ácido EM: (MH+)
495
1[(E)3(3,4difluorfenil)acriloil]4[3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ácido (E)3(3,4difluorfenil)acrílico 448,4
496
1[(E)3(3clorofenil)acriloil]4[3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ácido (E)3(3clorofenil)acrílico 446,4
497
1[(E)3(5,6dicloropiridin3il)acriloil]4[3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ácido (E)3(5,6dicloropiridin3il)acrílico (ejemplo 12B) 481,3
498
1[(E)3(4clorofenil)acriloil]4[3(()4hidroxi6azaespiro[2.5]oct6il)propil][1,4]diazepan5ona ácido (E)3(4clorofenil)acrílico 446,4
Ejemplos 499-501 Procedimiento general para los ejemplos 499-501 Se añade una solución del clorhidrato del (rac)-4,4
dimetil-piperidin-3-ol (compuesto intermedio 84) (0,15
5 mmoles) en DMA (0,5 ml) al epóxido apropiado (0,10 mmoles) y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Epóxido EM: (MH+)
499
(rac)1[(E)3(3,4difluorfenil)acriloil]4[2hidroxi3(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5ona (rac)1[(E)3(3,4difluorfenil)acriloil]4oxiranilmetil[1,4]diazepan5ona (ejemplo 177A) 466,3
500
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(R)3hidroxi4(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4((R)2oxiraniletil)[1,4]diazepan5ona (comp. intermedio 56) 496,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Epóxido EM: (MH+)
501
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(R)3hidroxi4(3hidroxi4,4dimetilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4((R)2oxiraniletil)[1,4]diazepan5ona (ejemplo 172C) 512,3
Ejemplos 502-505 Procedimiento general para los ejemplos 502-505 Se añade una solución del clorhidrato del (rac,cis)-5
metil-piperidina-3-ol (compuesto intermedio 75) (0,15 mmoles)
5 en DMA (0,5 ml) al epóxido apropiado (0,10 mmoles) y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. nº
Nombre del compuesto Epóxido EM: (MH+)
502
1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4[(R)3hidroxi4(cis3hidroxi5metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1[(E)3(3cloro4fluorfenil)acriloil]4((R)2oxiraniletil)[1,4]diazepan5ona (comp. intermedio 56) 482,3
503
1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4[(R)3hidroxi4(cis3hidroxi5metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona 1[(E)3(3,4diclorofenil)acriloil]4((R)2oxiraniletil)[1,4]diazepan5ona (ejemplo 172C) 498,3
504
(rac)1[(E)3(3,4difluorfenil)acriloil]4[2hidroxi3(cis3hidroxi5metilpiperidin1il)propil][1,4]diazepan5 (rac)1[(E)3(3,4difluorfenil)acriloil]4oxiranilmetil[1,4]diazepan5ona 452,3
Ej. nº
Nombre del compuesto Epóxido EM: (MH+)
ona
(ejemplo 177A)
505
(rac)1[(E)3(3,4difluorfenil)acriloil]4[3hidroxi4(cis3hidroxi5metilpiperidin1il)butil][1,4]diazepan5ona (rac)1[(E)3(3,4difluorfenil)acriloil]4(2oxiraniletil)[1,4]diazepan5ona (compuesto intermedio 58) 466,3
Ejemplo A
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes
por tableta
núcleo:
compuesto de la fórmula (I)
10,0 mg 200,0 mg
celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidone K30
12,5 mg 15,0 mg
almidón-glicolato sódico
12,5 mg 17,0 mg
estearato magnésico
1,5 mg 4,5 mg
(peso del núcleo)
120,0 mg 350,0 mg
película de recubrimiento:
hidroxipropil-metil-celulosa
3,5 mg 7,0 mg
polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
talco
1,3 mg 2,6 mg
óxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
dióxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y
5 se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingre10 dientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes
por cápsula
compuesto de la fórmula (I)
25,0 mg
lactosa
150,0 mg
almidón de maíz
20,0 mg
talco
5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en
cápsulas del tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición 15 siguiente:
compuesto de la fórmula (I)
3,0 mg
gelatina
150,0 mg
fenol
4,7 mg
carbonato sódico, hasta
pH final de 7
agua para soluciones inyectables
hasta 1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales utilizando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que
contengan los ingredientes siguientes por un método conven
cional:
contenido de la cápsula:
compuesto de la fórmula (I)
5,0 mg
cera amarilla
8,0 mg
aceite de soja hidrogenado
8,0 mg
aceites vegetales parcialmente hidrogenados
34,0 mg
aceite de soja
110,0 mg
peso del contenido de la cápsula
165,0 mg
cápsula de gelatina:
gelatina
75,0 mg
glicerina del 85 %
32,0 mg
Karion 83
8,0 mg (materia seca)
dióxido de titanio
0,4 mg
óxido de hierro amarillo
1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y
10 caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
218 Ejemplo E Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
compuesto de la fórmula (I)
50,0 mg
lactosa, polvo fino
1015,0 mg
celulosa microcristalina (AVICEL PH 102)
1400,0 mg
carboximetilcelulosa sódica
14,0 mg
polivinilpirrolidona K 30
10,0 mg
estearato magnésico
10,0 mg
aditivos saborizantes
1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la
5 celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
-.10
15

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (I)
    imagen1
    5 (I) en la que A es arilo o heteroarilo, dicho arilo y dicho heteroarilo
    están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo
    10 formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es –N(R1)(R2) o –N+(R1)(R2)(R7);
    15 i) R1 y R2 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil
    20 alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de dicho ciclo- alquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho
    heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o hetero
    ciclilo,
    uno o dos átomos de carbono de dicho otro
    anillo
    están opcionalmente reemplazados por un grupo
    carbonilo,
    y dicho otro anillo está opcionalmente
    sustituido por alquilo C1-6;
    R3
    y R4 son con independencia entre sí hidrógeno,
    hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4
    alquilo, haloalquilo C1-4 y halógeno; o bien
    ii) R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciclo- alquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el ciclo- alquilo de dicho cicloalquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R2, el átomo de carbono al que está unido R4 y el alquileno C1-2 entre dicho átomo de nitrógeno y dicho átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6 y flúor;
    R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, al
    quilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
    R7
    es alquilo C1-6;
    R8 ,
    R9 , R10 , R11 , R12 y R13 son con independencia entre sí
    hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
    Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-al
    quilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)- NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)car
    bonilo,
    acilo, -C(O)NRaRb , -NRa-C(O)-Rb , -NRa-C(O)-ORb ,
    -NRa-C(O)-NRb ,
    -NRa-SO2-Rb , -NRa-SO2-NRbRc , -OC(O)NRaRb ,
    -OC(O)ORa ,
    alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6,
    alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo;
    Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5;
    o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en los que, a menos que se indique lo contrario, el término “arilo” significa fenilo o naftilo; el término “heterociclilo” significa restos no aromáticos, mono-o bicíclicos, de cuatro a nueve átomos en el anillo, de lo cuales de uno a tres son heteroátomos, elegidos con
    independencia entre N, O y S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C; el término “heteroarilo” significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos en el anillo, que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C; el término “acilo” significa R-C(O)-, en el que R es alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7alquilo C1-6.
  2. 2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que R3 y R4 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halógeno
    o halo-alquilo C1-6; R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo- alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 o heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb,
    -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo.
  3. 3.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en los que A es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroarilalcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquilenodioxi C1-6.
  4. 4.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que A es fenilo sustituido por uno
    o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor.
  5. 5.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que A es fenilo sustituido por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor en sus posiciones 3,4 ó 3,5.
  6. 6.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que X es –N(R1)(R2).
  7. 7.
    Los compuestos según la reivindicación 6, en los que por lo menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno.
  8. 8.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en los que R1 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C2-6 y R2 es cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, hidroxialquilo C2-6 o alcoxi C1-6-alquilo C2-6, en los que el cicloalquilo y el
    heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclilalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, heteroarilo y alcoxi C1-6.
  9. 9.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 8, en los que R1 es hidrógeno y R2 es heterociclilo.
  10. 10.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 9, en los que m+n es un número entero, el 1 ó el 2.
  11. 11.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 10, en los que R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
  12. 12.
    Los compuestos según la reivindicación 6, en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o
    uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcional- mente reemplazados por un grupo carbonilo y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6.
  13. 13.
    Los compuestos según la reivindicación 12, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es un resto monocíclico de cinco o seis átomos, de los cuales un átomo más, además del átomo de nitrógeno, puede ser un heteroátomo elegido con independencia entre N, O y S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2).
  14. 14.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
  15. 15.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 14, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es piperidilo o pirrolidinilo.
  16. 16.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 15, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, fenilo e hidroxi-alquilo C1-6, y/o
    uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede estar compartido con otro anillo, que es heterociclilo monocíclico de cinco o seis eslabones, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo.
  17. 17.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 16, en los que m+n es un número entero de 1 a 3.
  18. 18.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 17, en los que R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
  19. 19.
    Los compuestos según la reivindicación 1, dichos compuestos son: 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-piperidin-1-ilbutil)-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona, 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi-4fenil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(tetrahidropiran-4-ilamino)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, (S)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-[1,4]diazepan-5-ona.
  20. 20.
    Los compuestos según la reivindicación 1, dichos compuestos son: 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-((-, cis)-3hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi4,4-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, (cis)-1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[2-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi-3((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi3-(3-hidroxi-4,4-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi3-(cis-3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-[4-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona,
    cis)-1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[4-(3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidroxi-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-[3-((-)-4hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5ona.
  21. 21.
    Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I)
    imagen1
    (I)
    que consiste en un paso de reacción de los compuestos de la 5 fórmula (4)
    imagen2
    (4)
    con compuestos de la fórmula (5)
    en las que A, X, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , m y 10 n tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  22. 22.
    Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  23. 23.
    Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
    imagen3
  24. 24. Los compuestos según una cualquiera de las reivin
    5 dicaciones 1-20 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tratables con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor CCR-5.
    10 25. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades tratables con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor
    15 CCR-5.
  25. 26. El uso según la reivindicación 25, en el que la enfermedad es una enfermedad oclusiva de arterias periféricas, isquemia crítica de extremidades, pacientes con placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, paro cardíaco
    20 congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, lesión de reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis y/o quemaduras/úlceras
    25 en diabetes/CLI y asma.
ES07727958T 2006-04-20 2007-04-11 Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina. Active ES2348122T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06112832 2006-04-20
EP06112832 2006-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2348122T3 true ES2348122T3 (es) 2010-11-30

Family

ID=36991297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07727958T Active ES2348122T3 (es) 2006-04-20 2007-04-11 Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7632829B2 (es)
EP (1) EP2010506B1 (es)
JP (1) JP5016666B2 (es)
KR (1) KR101176697B1 (es)
CN (1) CN101472904B (es)
AR (1) AR060605A1 (es)
AT (1) ATE476424T1 (es)
AU (1) AU2007242883B2 (es)
BR (1) BRPI0710512A2 (es)
CA (1) CA2649636A1 (es)
CL (1) CL2007001090A1 (es)
DE (1) DE602007008222D1 (es)
ES (1) ES2348122T3 (es)
IL (1) IL194556A0 (es)
MX (1) MX2008013468A (es)
NO (1) NO20084332L (es)
RU (1) RU2439065C2 (es)
TW (1) TWI337181B (es)
WO (1) WO2007122103A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009133778A1 (ja) * 2008-04-30 2009-11-05 住友化学株式会社 ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートの製造方法およびその中間体
BRPI0915761A2 (pt) * 2008-07-16 2015-11-03 Hoffmann La Roche composto de heterociclila para tratamento de doença cardiovascular
EP2321285A1 (en) * 2008-07-28 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Diazepan and piperazine derivatives modulators of chemokine receptors
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
US8471004B2 (en) * 2009-10-07 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds
WO2011149841A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS
JP5868324B2 (ja) * 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
CN103189356B (zh) * 2010-09-29 2015-11-25 英特维特国际股份有限公司 N-杂芳基化合物
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
JP5868418B2 (ja) * 2010-12-01 2016-02-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｃｃｒ２の４−置換シクロヘキシルアミノ−４−ピペリジニル−アセトアミドアンタゴニスト
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
PL2872485T3 (pl) 2012-07-13 2021-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Asymetryczna grupa pomocnicza
KR102213609B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-08 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
EP3177616B1 (en) * 2014-08-04 2021-02-24 Sandoz AG Novel routes of synthesis for the preparation of suvorexant
CN110963959B (zh) * 2018-09-30 2023-01-24 南京药石科技股份有限公司 一种合成n-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的制备方法
CN111423454B (zh) * 2020-04-24 2021-06-22 苏州大学 哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体ccr2拮抗剂中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
RU2387451C2 (ru) 2002-05-10 2010-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бисфосфоновые кислоты, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза
CA2502269C (en) * 2002-10-18 2009-12-22 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004224807A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 2-phenoxy- and 2-phenylsulfomamide derivatives with CCR3 antagonistic activity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunological disorders
AU2004231087B2 (en) 2003-04-15 2007-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
AU2004232939A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cyclopentyl tetrahydroisoquinoline and tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
EP1847537A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Dicarboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20070249589A1 (en) 2007-10-25
JP2009534346A (ja) 2009-09-24
DE602007008222D1 (de) 2010-09-16
RU2008145220A (ru) 2010-05-27
AR060605A1 (es) 2008-07-02
IL194556A0 (en) 2009-08-03
AU2007242883B2 (en) 2012-09-27
TW200808744A (en) 2008-02-16
CN101472904A (zh) 2009-07-01
NO20084332L (no) 2008-11-13
KR101176697B1 (ko) 2012-08-23
EP2010506A1 (en) 2009-01-07
US7632829B2 (en) 2009-12-15
CA2649636A1 (en) 2007-11-01
AU2007242883A1 (en) 2007-11-01
RU2439065C2 (ru) 2012-01-10
MX2008013468A (es) 2008-10-30
EP2010506B1 (en) 2010-08-04
ATE476424T1 (de) 2010-08-15
KR20090008359A (ko) 2009-01-21
BRPI0710512A2 (pt) 2012-06-05
TWI337181B (en) 2011-02-11
WO2007122103A1 (en) 2007-11-01
CL2007001090A1 (es) 2008-01-11
JP5016666B2 (ja) 2012-09-05
CN101472904B (zh) 2012-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2348122T3 (es) Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina.
JP5580741B2 (ja) 含窒素複素環化合物およびその用途
AU2001283345B2 (en) Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO1999055674A1 (en) 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
HU228128B1 (hu) Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok
EA009591B1 (ru) Производные пиридо[2,1-а]изохинолина в качестве ингибиторов dpp-iv
JPH09500134A (ja) ベンゾオキサジノンおよびベンゾピリミジノンピペリジニル早産防止オキシトシン受容体拮抗剤
JP2004517805A (ja) ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドヘテロシクロアルキル−ピペリジン
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
BRPI0707960A2 (pt) derivados de benzoil-piperidina como moduladores de 5ht2/d3, medicamento e uso dos mesmos
CN102177136A (zh) 吡咯烷n-苄基衍生物
EP2148857A1 (en) Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
CN101925383A (zh) 甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用
WO2010106081A1 (en) Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
US20090099157A1 (en) Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
EP2364295B1 (en) 3-(benzylamino)-pyrrolidine derivatives and their use as nk-3 receptor antagonists
ES2439969T3 (es) Nuevos compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
CA2751239C (en) Azetidines as histamine h3 receptor antagonists
JPH111472A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
KR101174980B1 (ko) Ｎｋ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
JPWO2012115097A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
BRPI0611179A2 (pt) compostos heterocÍclicos, inibidor de 11bhsd1, agente farmacÊutico, uso dos referidos compostos, embalagem comercial e composiÇço farmacÊutica