BRPI0710575A2 - tiazolil - diidro - quinazolinas - Google Patents

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BRPI0710575A2
BRPI0710575A2 BRPI0710575-4A BRPI0710575A BRPI0710575A2 BR PI0710575 A2 BRPI0710575 A2 BR PI0710575A2 BR PI0710575 A BRPI0710575 A BR PI0710575A BR PI0710575 A2 BRPI0710575 A2 BR PI0710575A2
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Trixi Brandl
Udo Maier
Matthias Hoffmann
Stefan Scheuerer
Anne T Joergensen
Alexandre Pautsch
Steffen Breitfelder
Mathias Grauert
Christoph Hoenke
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

COMPOSTOS TIAZOLIL-DI-HIDRO-QUINAZOLI- NAS, USO DOS MESMOS, FORMULAçãO FARMACêUTICA, COMBINAçõES DE MEDICAMENTOS E PROCESSO PARA PRODUçãO DOS DITOS COMPOSTOS. A invenção refere-se a tiazoíií-di-hidroquinazolinas da fórmula geral (1); sendo que os grupos a R4 estão definidos tal como nas reivindicações e na descrição, e aos isómeros das mesmas. A invenção também se refere a processos para produção dos referidos tiazolil-di-hidroindazóis e ao seu uso como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS TIAZOLIL-DI-HIDRO-QUINAZOLINAS, USO DOS MESMOS, FOR- MULAÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÕES DE MEDICAMENTOS E PROCESSO PARA PRODUÇÃO DOS DITOS COMPOSTOS"
A presente invenção refere-se a novas diazolil-di-hidro-quinazo- sendo que X e os dois radicais R1 a R4 têm os significados citados nas rei- vindicações e na descrição, aos isômeros das mesmas, bem como a pro- cessos para preparação dessas tiazolil-di-hidro-quinazolinas e uso das mes- mas como medicamento.
Antecedentes da Invenção
Fosfatidilinositol-3 quinases (quinases de PI3) são uma subfamí- lia das quinases de lipídio, que catalisam a transferência de um radical fosfa- to para a posição 3' do anel de inositol de fosfoinositídios.
Elas participam de numerosos processos celulares, tais como, por exemplo, processos de crescimento das células e diferenciação, do con- trole de alterações citoesqueletais e da regulação de processos de transpor- te intracelulares (Vanhaesebroeck et ai., Annu Ver Biochem. 2001;70:535- 602).
Quinases de PI3 podem desempenhar um papel em muitos tu- mores, tais como, por exemplo, câncer de mama, carcinoma ovariano ou também do pâncreas, em variedades de tumores, tais como carcinomas do cólon, da mama ou do pulmão, mas também, sobretudo, em doenças autoi- munes, tais como, por exemplo, Doença de Crohn ou artrite reumatoide, ou no sistema cardiovascular, tal como, por exemplo, na formação da hipertro- pia cardíaca (Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28; 108(17):2147-52. Modu- ladores de quinase de PI3 podem representar uma possibilidade para a te- rapia anti-inflamatória, com efeitos colaterais comparativamente pequenos (Ward e Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4)426-34).
Inibidores de quinase de PI3 pra tratamento de doenças inflama- tórias são conhecidos na literatura. Desse modo, o documento WO 03/072557 descreve derivados de 5-feniltiazol, WO 04/029055 mostra azolpi- rimidinas aneladas e WO 04/007491 derivados de benzeno ligados com azo- lidinona-vinila. Além disso, são descritos derivados de benzoxazina e benzo- xazin-3 pelos dois documentos WO 04/052373 e WO 04/056820.
É tarefa da presente invenção pôr à disposição novos compos- tos que devido à sua eficácia farmacêutica podem vir a ser usados como moduladores de quinase de PI3, na área terapêutica para tratamento de do- enças inflamatórias ou alérgicas. Exemplificadamente, são citadas, aqui, do- enças das vias respiratórias alérgica, doenças de pele inflamatórias e alérgi- cas, doenças oculares inflamatórias, doenças da mucosa nasal, estados de doença inflamatórios ou alérgicos, nos quais estão envolvidas reações auto- imunes ou inflamações renais.
Descrição da Invenção
Surpreendentemente, foi descoberto que a tarefa citada acima é solucionada por compostos da fórmula (I), na qual os radicais R1 a R4 têm os significados citados abaixo.
Foi descoberto, particularmente, que compostos da formula (I) agem como inibidores de quinase de PI3, particularmente, como inibidores da quinase de PI3 gama. Desse modo, os compostos de acordo com a invenção podem ser usa- dos, por exemplo, para tratamento de doenças das vias respiratórias.
A presente invenção refere-se, portanto, a compostos da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 3</formula> na qual
η 1,2,3,4,
A CH ou Ν,
R1 hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, que consis- te em C1-4-alquila, OR1.1 e NR1.1R1.2,
R1.1, R1.2, iguais ou diferentes, H ou C1-4-alquila,
ou
NR1.1R1.2 um heterociclo de 5 ou 6 membros, que opcionalmente con- tém um outro átomo de N;
R2 igual ou diferente, hidrogênio ou
um radical escolhido do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 e NH2;
ou
um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consis- te em -0-C1-4-alquila, C1-4-alquila e C2-6-alquenila;
R4 hidrogênio, OH, NH2, ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-6-alquenila,
C3-6-cicloalquila, -N(C1-4-alquila)2 e -NH(C1-4-alquila);
R3 um radical escolhido do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 4</formula>
nas quais
X é um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquileno, C2-5-alquenileno, C1-5-alquinileno, C3-7- cicloalquileno, C5-7-cicloalquenileno e C1-4-alquileno-C3-7-cicloalquileno; Y uma ligação ou X;
R5, R61 R , iguais ou diferentes, hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-8- cicloalquenila, C3-7-cicloalquil-Ci-4-alquil-, arila, heteroarila, espiro, heteroci- cloalquil-, aril-C1-C6-alquil-, heteroaril-C1-C6-alquil- e heterocicloalquil-C1-C6- alquil-,
ou
NR6R7 forma um anel de cinco, seis ou sete membros, que con- siste em átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre como outros heteroátomos, ou
um anel escolhido do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 5</formula>
nas quais
R5.1, igual ou diferente, hidrogênio ou um radical escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, -CO-C1.3-alquila e CONH2;
ou
R5 e R6 formam, em conjunto, uma ponte de alquileno saturada ou insaturada, que está opcionalmente substituída e, opcionalmente, pode conter um outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
ou R3 é igual
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
x, y, iguais ou diferentes, 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; W O1 NR9 ou CR9R10;
R8 Η, 0R8.1, NR8.1R8.2 ou C1-C6-alquila, opcionalmente substituída;
R81.1, R82.1 iguais ou diferentes, hidrogênio, COR8.1, CONR81.1.1, R8.1.2, SO2NR8.1.1R8.1.2 ou SO2R8.1.1
ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-6-alquenila, C3-6-alquinila, C3-8-cicloalquila e C3-7-cicloalquil-Ci-4-alquil-, ou
NR8.1R8.2 forma, em conjunto, um anel de cinco, seis ou sete membros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo;
NR811R812, igual ou diferente, hidrogênio ou um radical, opcio- nalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3- s-cicloalquila e C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, ou
NR8.1.1R8.1.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo,
R9, R10, iguais ou diferentes, um radical, opcionalmente substitu- ído com OMe, CN1 F, Cl ou Br, escolhido do grupo que consiste em C1-C6- alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, C3-7 -cicloalquil-C1-4-alquila, arila, heteroarila, espiro, heterocicloalquil-, aril-C1-C6 -alquil- e heteroaril-C1-C6-alquil-;
ou
R9, R10, iguais ou diferentes, hidrogênio, COR9.1, CONR9.1, R9.2, SO2R9.1 ou SO2NR9.1R9.2,
R9.1, R9.2, iguais ou diferentes, hidrogênio ou um radical, opcio- nalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2- e-alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-7-cicloalquil- C1-4-alquila, arila, heteroarila, espiro, heterocicloalquil-, aril-C1-C6-alquila e heteroaril-C1-C6-alquila;
ou
NR9.1R9.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis membros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diaste- reômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, de seus sais de adi- ção de ácido farmacologicamente compatíveis, solvatos e hidratos.
São preferidos compostos da fórmula (IA) de acordo com a rei- vindicação 1,
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual significam
A CH, N
R1, R3 e R4 podem ter os significados indicados e
R2a um radical escolhido do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 e NH2;
ou
um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consis- te em -0-C1-4-alquila, C1-4-alquila e C2-6-alquenila.
São ainda preferidos compostos da fórmula (I) ou (IA), nas quais
R3 pode ter os significados indicados e
η significa 1 ou 2,
R1 C1-4-alquila ou NR1.1R1.2;
R1.1, R1.2, iguais ou diferentes, H ou C1-4-alquila;
R2 ou R2a, iguais ou diferentes, hidrogênio, F ou Cl;
e
R4 hidrogênio;
São preferidos, ainda, compostos da fórmula (I) ou (IA), nas quais
R1, R2, R2a e R4 podem ter os significados indicados e
R3 significa um radical escolhido do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 8</formula>
nas quais
X significa C1-3-alquileno, opcionalmente substituído,
R5, R6, R71 significam, iguais ou diferentes, hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1- C6-alquila, C2-6-alquenila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-7-cicloalquil- C1-4-alquila, arila, heteroarila, heterocicloalquil-, aril-C1-5-alquil-, heteroaril- C1-5-alquil-, heterocicloalquil-C1-5-alquil- e N(C1-3-alquil)2-C1-4-alquila,
ou
NR6R7 forma um anel de cinco ou seis membros, que consiste em á- tomos de carbono e, opcionalmente, um átomo de nitrogênio ou oxigênio como outro heteroátomo,
ou
NR6R7 forma um anel escolhido do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 8</formula>
R5.1, igual ou diferente, significa hidrogênio ou um radical esco- lhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, -CO-C1-3- alquila e CONH2.
São preferidos, ainda compostos da formula (I), na qual
R1, R2 e R4 podem ter os significados indicados e
R3 significa um radical escolhido do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 9</formula>
x, y iguais ou diferentes, significam 0, 1, 2 ou 3
W NR9 ou CR9R10;
R8 H, OR8.1 ou NR8.1R8.2
R8.1, R8.2, iguais ou diferentes, significam hidrogênio, COR8.1.1, CONR8.1.1R8.1.2, ou C1-C6-alquila, opcionalmente substituída;
NR8.1R8.2 formam, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo;
R8.1.1, R8;1;2, iguais ou diferentes, significam hidrogênio ou uma C1-C6-alquila, opcionalmente substituída,
R9, R10, iguais ou diferentes, opcionalmente substituídos com OMe, CN, F, Cl ou Br, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3- s-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquila, ou
R9, R10, iguais ou diferentes, significam hidrogênio, COR9.1, CONR9.1R9.2, SO2R9.1 ou SO2NR9.1R9.2;
R91, R92 iguais ou diferentes, significam hidrogênio ou um radi-
cal opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6- alquila e C3-8-cicloalquila,
ou
NR9.1R9.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que opcionalmente pode conter oxigênio como um outro heteroátomo.
Um outro objeto da invenção são compostos da fórmula (I) para uso como medicamento.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de doenças, em cuja patologia está envolvida uma atividade de quinases de PI3, nas quais doses terapeuticamente eficientes dos compostos da fórmula (I) podem desenvol- ver uma utilidade terapêutica.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de doenças inflama- tórias e alérgicas das vias respiratórias.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de uma doença, que é escolhida do grupo que consiste em bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite devido a uma infecção bacteriana ou viral ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínsica ou alérgica), asma pediátrica, bronquiestasias, alveolite a- lérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crônica, fibrose cística ou mu- coviscidose, deficiência de alfa-1-antritripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, alveolite, vias respiratórias hiperativas, pólipos nasais, edemas pulmonares, pneumonia devido a gêneses diferen- tes, tais como induzida por radiação ou por aspiração ou infecciosa, colage- noses, tais como lupus eritematoso, esclerodermia sistêmica, sarcoidose e M. Boeck.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de doenças inflama- tórias e alérgicas da pele.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de uma doença, que é escolhida do grupo que consiste em psoríase, dermatite de contato, der- matite atópica, Alopecia aerata (queda de cabelo circular), Erythema exsuda- tivum multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), Dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitiligo, urticária, Lupus eritematoso, piodermias foliculares e em áreas, acne endógena e exógena, acne rosácea, bem como outras do- enças de pele alérgicas ou proliferativas.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de inflamações nos olhos.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de uma doença, que é escolhida do grupo que consiste em conjuntivite de diversas espécies, tais como, por exemplo, por infecções com fungos ou bactérias, conjuntivite alér- gica, conjuntivite por irritação, conjuntivite induzida por medicamentos, cera- tite e uveíte.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de doenças da mu- cosa nasal.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de uma doença, que é escolhida do grupo que consiste em rinite alérgica, sinusite alérgica e póli- pos nasais.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de estados de doen- ça inflamatórios ou alérgicos, nos quais estão envolvidas reações autoimunes.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de uma doença, que é escolhida do grupo que consiste em Doença de Crohn, Colite Ulcerosa, Lupus eritematoso sistêmico, hepatite crônica, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriátrica, oesteoartrite, espondilite reumatoide.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de inflamações re- nais.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para produção de um medicamento para tratamento de uma doença, que é escolhida do grupo que consiste em glomerulonefrite, nefrite intersticial e síndrome nefrótica idiopática.
De acordo com a invenção é de importância especial uma formu- lação farmacêutica, que contém um composto da fórmula (I).
É preferida uma formulação farmacêutica aplicável oralmente, que contém um composto da fórmula (I).
Um outro objeto da invenção é um processo para produção de compostos da fórmula (I) <formula>formula see original document page 12</formula>
na qual
A, R1 a R4 podem ter os significados indicados, caracterizado pelo fato de que
(a) um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R1 tem o significado indicado,
é reagido com um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R4 tem o significado indicado e Ag significa um grupo de saída, e
(b) o composto resultante da etapa (a) da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R1 e R4 têm o significado indicado,
é reagido com um composto da fórmula geral
<formula>formula see original document page 12</formula> na qual R² e n têm os significados indicados e B significa um grupo de saída,
e
(c) o composto resultante da etapa (b) da fórmula geral (IV)
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R1, R2, R4 e η têm os significados indicados e B significa um grupo de saída,
é reagido com um composto da fórmula geral
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R3 tem o significado indicado.
Um outro objeto da invenção são compostos de acordo com a fórmula geral (II)
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual
R1 tem o significado indicado,
opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enanti- ômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
Um outro objeto da invenção são compostos de acordo com a fórmula geral (III) <formula>formula see original document page 14</formula>
na qual
R1 e R4 têm os significados indicados,
opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enanti- ômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
Um outro objeto da invenção são compostos de acordo com a fórmula geral (IV)
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual
R1, R2, R4 e η têm os significados indicados e B significa um grupo de saída,
opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enanti- ômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
Termos e Definições Utilizados
Como grupos alquila, bem como grupos alquila, que são compo- nentes de outros radicais, são designados grupos alquila ramificados e não ramificados, com 1 a 10 átomos de carbono, de preferência, 1-6, de modo particularmente preferido, 1 -4 átomos de carbono, sendo citados, por exem- plo: metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila. Desde que não mencionado de outro modo, os termos citados acima, propi- la, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila, compreendem todas as formas isoméricas possíveis. Por exemplo, o termo propila compreende os dois radicais isoméricos n-propila e iso-propila, o termo butila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila, o termo pentila, iso-pentila, neopentila etc.
Nos grupos alquila citados acima, opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogênio podem estar substituídos por outros radicais. Por e- xemplo, esses grupos alguila podem estr substituídos pelos átomos de halo- gênio, flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos os substituintes flúor e clo- ro. É particularmente preferido o substituinte cloro. Opcionalente, também todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila podem estar substituídos.
Como ponte de alquila, são designados, quando não indicado de outro modo, grupos alquila ramificados e não ramificados, com 4 a 7 átomos de carbono, por exemplo, pontes de n-butila, iso-butila, sec-butila e terc- butila, pentila, iso-pentila, neopentila etc. Nas pontes de alquila citadas, op- cionalmente, 1 a 2 átomos de C podem estar substituídos por um ou mais heteroátomos, escolhidos do grupo oxigênio ou enxofre, de preferência, oxi- gênio ou enxofre.
Sob o termo "C1-C6-alquileno" (também quando são componen- tes de outros radicais), são entendidos grupos alquileno ramificados e não ramificados, com 1 a 6 átomos de carbono, e sob o termo "C1-4-alquileno", são entendidos grupos alquileno ramfiicados e não ramificados, com 1 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono. Para os mesmos são citados, por exemplo: metileno, etileno, propi- leno, 1-metiletileno, butileno, 1-etilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetile- tileno, petileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpro- pileno, 1,3-dimetilpropileno ou hexileno. Desde que não descritos de outro modo, as definições propileno, butileno, pentileno e hexileno compreendem todas as formas isoméricas possíveis dos respectivos radicais com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propila também compreen- de 1-metiletileno e butileno compreende 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno. Como grupos alquenila (também quando são componentes de outros radicais) são considerados grupos alquileno ramificados e não ramifi- cados, com 2 a 10 átomos de carbono, de preferência, 2-6 átomos de carbo- no, de modo particularmente preferido, 2-3 átomos de carbono, desde que apresentem pelo menos uma ligação dupla. São citados, por exemplo: eteni- la, propenila, butenila, pentenila etc. Desde que não citados de outro modo, as designações propenila, butenila etc, citadas acima, compreendem todas as formas isoméricas possíveis. Por exemplo, a designação butileno com- preende n-butenila, 1-metilpropenila, 2-metilpropenila, 1,1-dimetiletenila, 1,2- dimetiletenila etc.
Nos grupos alquenila citados acima, desde que não descritos de outro modo, opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogênio podem estar substituídos por outros radicais. Por exemplo, esses grupos alquila podem estar substituídos pelos átomos de halogênio flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos os substituintes flúor e cloro. É particularmente preferido o substituinte cloro. Opcionalmente, também podem estar substituídos todos os átomos de hidrogênio do grupo alquenila.
Sob o termo "C2-C6-alquenileno" (também quando são compo- nentes de outros radicais), são entendidos grupos alquenileno ramificados e não ramificados, com 2 a 6 átomos de carbono, e sob o termo "C2-4- alquenileno", são entendidos grupos alquenileno ramificados e não ramifica- dos, com 2 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alquenileno com 2 a 4 átomos de carbono. Para os mesmos são citados, por exemplo: etenile- no, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1- dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno ou he- xinileno. Desde que não descritos de outro modo, as definições propenileno, butenileno, pentenileno e hexinileno compreendem todas as formas isoméri- cas possíveis dos respectivos radicais com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propenila também compreende 1-metiletenileno e butenileno compreende 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2- dimetiletenileno. Como grupos alquinila (também quando são componentes de outros radicais) são designados grupos alquinila ramificados e não ramifica- dos, com 2 a 10 átomos de carbono, desde que apresentem pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinila etc, de preferência, etinila ou propinila. São preferidos grupos alquinila com 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, são citados para os mesmos: etinila, propinila, butinila, pentinila ou hexinila. Desde que não descritos de outro modo, as definições propinila, butinila, pentinila e hexinila compreendem to- das as formas isoméricas possíveis. Desse modo, por exemplo, propinila compreende 1-propinila e 2-propinila, butinila compreende 1-, 2- e 3-butinila, 1 -metil-1 -propinila, 1-metil-2-propinila etc.
Nos grupos alquinila citados acima, desde que não descritos de outro modo, opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogênio podem estar substituídos por outros radicais. Por exemplo, esses grupos alquila podem estar substituídos pelos átomos de halogênio flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos os substituintes flúor e cloro. É particularmente preferido o substituinte cloro. Opcionalmente, também podem estar substituídos todos os átomos de hidrogênio do grupo alquinila.
Sob o termo "C2-C6-alquinileno" (também quando são compo- nentes de outros radicais), são entendidos grupos alquinileno ramificados e não ramificados, com 2 a 6 átomos de carbono, e sob o termo "C2-4- alquinileno", são entendidos grupos alquinileno ramificados e não ramifica- dos, com 2 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alquinileno com 2 a 4 átomos de carbono. Para os mesmos são citados, por exemplo: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1- dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2- dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinile- no. Desde que não descritos de outro modo, as definições propinileno, buti- nileno, pentinileno e hexinileno compreendem todas as formas isoméricas possíveis dos respectivos radicais com o mesmo número de carbonos. Des- se modo, por exemplo, propinila também compreende 1-metiletinileno e buti- nileno compreende 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2- dimetiletinileno.
Como radicais cicloalquila (também quando são componentes de outros radicais) são designados radicais cicloalquila com 3-8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila ou ciclo-octila, de preferência, ciclo- propila, ciclopentila ou ciclo-hexila, sendo que cada um dos radicais cicloal- quila citados acima contém, opcionalmente, um ou mais substituintes ou po- dem estar anelados em um anel de benzeno. Além disso, os radicais cicloal- quila podem formar, além de sistemas anelares monocíclicos, também sis- temas anelares bicíclicos, ligados em ponte ou espirocíclicos.
Como cicloalquenila (também quando são componentes de ou- tros radicais) são entendidos grupos alquila cíclicos com 5 a 8, de preferên- cia, 5 ou 6 átomos de carbono, que contêm uma ou duas ligações duplas. Para os mesmos são citados, por exemplo: ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptenila, ciclo-heptadienila, ciclo- octenila ou ciclo-octadienila. Além disso, os radicais cicloalquenila podem formar, além de sistemas anelares monocíclicos, também sistemas anelares bicíclicos, ligados em ponte ou espirocíclicos.
Como haloalquila (também quando são componentes de outros radicais) são designados grupos alquila ramificados ou não ramificados, com 1 a 6 átomos de carbono, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por um átomo de halogênio, escolhido do grupo flúor, cloro ou bromo, de preferência, flúor ou cloro, de modo particularmente preferido, flúor. Sob o termo "C1-4-haloalquila" são entendidos, correspondentemente, grupos alquila ramificados ou não ramificados, com 1 a 4 átomos de carbo- no, nos quais, analogamente ao que foi descrito acima, um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos. É preferido C1-4-haloalquila. São citados para os mesmos, por exemplo: CH2F, CHF2, CF3.
O termo arila representa um sistema anelar aromático, com 6 a 14 átomos de carbono, de preferência, 6 ou 10 átomos de carbono, de prefe- rência, fenila, que, quando não descrito de outro modo, pode conter, por e- xemplo, um ou mais substituintes. Como radicais heterocicloalquil-, quando não descritos de outro modo nas definições, são citados heterociclos de 5, 6 ou 7 membros, satu- rados ou insaturados, ligados em ponte, mono- ou bicíclicos, que podem conter como heteroátomos nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, te- tra-hidrofurano, tetra-hidrofuranona, γ-butirolactona, a-pirano, γ-pirano, dio- xolano, tetra-hidropirano, dioxano, di-hidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperi- dina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolino, tiomorfolino, diazepan, oxazina, tetra-hidro-oxazinila, isotiazol, pirazolidina, de preferência, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou tetra-hidro- oxazinila, sendo que o heterociclo pode estar opcionalmente substituído. Nesse caso, o anel pode estar ligado com a molécula através de um átomo de carbono ou, caso existente, através de um átomo de nitrogênio.
Desde que não esteja mencionado de outro modo, um anel hete- rocíclico pode estar dotado de um grupo ceto. Como exemplo, são citados para o mesmo
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Como exemplo para os anéis heterocíclicos, bicíclicos, de 5-10 membros são citados pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotia- zol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,
<formula>formula see original document page 19</formula>
como heteroarila são desginados anéis de heteroarila mono- ou bicíclicos, de 5-10 membros, nos quais até três átomos de C podem estar substituídos por um ou mais heteroátomos, escolhidos do grupo oxigênio, nitrogênio ou enxofre, sendo que os mesmos contêm tantas ligações duplas que é forma- do um sistema aromático. Cada um dos heterociclos citados acima pode, ainda, opcionalmente, estar anelado em um anel de benzeno, de preferên- cia, benzimidazol. Os anéis de heteroarila, quando não está descrito de ou- tro modo, podem conter, por exemplo, um ou mais substituintes. O anel pode estar ligado com a molécula através de um átomo de carbono ou, caso exis- tente, através de um átomo de nitrogênio. Como exemplos de arômatos de cinco ou seis membros são citados:
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como exemplo para anéis de heteroarila bicíclicos, de 5-10 membros, são citados pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, iso- quinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, pirdopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.
Pelo termo anéis de espiro heterocíclicos ("espiro") são entendi- dos anéis espirocíclicos de 5-10 membros, que podem conter, opcionalmen- te, dois ou três heteroátomos, escolhidos do grupo oxigênio, enxofre e nitro- gênio, nesse caso, o anel pode estar ligado com a molécula através de um átomo de carbono ou, caso existente, através de um átomo de nitrogênio. Quando não está mencionado de outro modo, um anel espirocíclico pode estar dotado de um grupo ceto. Como exemplos para os mesmos são cita- dos:
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Sob o termo "opcionalmente substituído" é entendido no contex- to da invenção o grupo citado que está opcionalmente substituído com um radical baixa molecularidade. Como radicais baixa molecularidade são en- tendidos grupos, considerados apropriados quimicamente, que consistem em 1-200 átomos. De preferência, esses grupos não têm nenhum efeito ne- gativo sobre a eficácia farmacológica dos compostos.
Por exemplo, os grupos podem compreender:
• Cadeias de carbono lineares ou ramificadas, opcionalmente interrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídas com anéis, he- teroátomos ou outros grupos funcionais convencionais.
• Sistemas anelares aromáticos ou não aromáticos, que consis- tem em átomos de carbono e, opcionalmente, heteroátomos, que, por vez, podem estar substituídos com grupos funcionais.
• Diversos sistemas anelares aromáticos ou não aromáticos, que consistem em átomos de carbono e, opcionalmente, heteroátomos, que po- dem estar interrompidos por heteroátomos, opcionalmente substituídos com heteroátomos ou ligados com outros grupos funcionais convencionais.
Como halogênio, é designado, em geral, flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de acordo com a invenção podem apresentar-se na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros, dias- tereômeros ou racematos individuais, na forma dos tautômeros, bem como na forma das bases livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes, com ácidos farmacologicamente compatíveis - tais como, por exemplo, sais de ação de ácido com ácidos halogenídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.
A pode significar N ou CH, de preferência, N.
O substituinte R1 pode significar um radical escolhido do grupo que consiste em hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, que consiste em C1-4-alquila, OR1.1 e NR1.1R1.2, de preferência, C1-4-alquila e NR1.1R1.2. De modo particularmente preferido, o substituinte R1 significa meti- la ou -NH-CH3, de modo especialmente preferido, metila. Os substituintes R1.1,R1.2, iguais ou diferentes, podem significar H ou C1-4-alquila, de prefe- rência, H ou metila.
NR1.1R1.2 também pode significar um heterociclo de 5 a 6 mem- bros, que opcionalmente contém um outro átomo de N.
O substituinte R2 pode significar, igual ou diferente, hidrogênio ou um radical escolhido do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 e NH2; de preferência, F1 Cl e hidrogênio,
ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em -0-C1-4-alquila, C1-4-alquila e C2-6-alquenila.
O substituinte R2a pode significar um radical escolhido do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 e NH2; de preferência, hidrogênio, F ou Cl,
ou
um radicai, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em -O-C1-4-alquila, C1-4-alquila e C2-6-alquenila.
O substituinte R2b pode significar um radical escolhido do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 e NH2, de preferência, hidrogênio, F ou Cl,
ou
um radical, opcionalmente substituído,, escolhido do grupo que consiste em -0-C1-4-alquila, C1-4-alquila e C2-6-alquenila.
O substituinte R3 pode significar um radical escolhido do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 22</formula>
nos quais
X é um radical, opcionalmente substituído, de preferência, não substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquileno, C2-5- alquenileno, C1-5-alquinileno, C3-7-cicloalquileno, C5-7-cicloalquenileno e -C1-4- alquilen-C3-7-cicloalquileno-, de preferência, C1-3-alquileno,
Y uma ligação ou X.
R3 pode significar, de preferência, um radical escolhido do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 23</formula>
nas quais
X é um radical, opcionalmente substituído, de preferência, não substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquileno, C2 5- alquenileno, C1-5-alquinileno, C3-7-cicloalquileno, C5-7-cicloalquenileno e C1-4- alquilen-C3-7-cicloalquileno, de preferência, C1-3-alquileno.
O substituinte R3 é, de modo particularmente preferido, um radical
<formula>formula see original document page 23</formula>
na qual
x, y, significam, igual ou diferente, O, 1, 2, 3, 4 ou 5; de preferên- cia, χ é igual a 0,1 ou 2, de modo particularmente preferido, 2, e y é igual a 2 ou 3, de preferência, 2.
W pode significar O, NR9 ou CR9R10; de preferência, NR9 ou CR9R10.
O substituinte R4 pode significar hidrogênio, OH, NH2, ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-6-alquenila, C3-6-cicloalquila, -N(C1-4-alquila)2 e -NH(C1-4-alquila).
De preferência, o substituinte R4 significa hidrogênio.
O substituinte R5 pode significar hidrogênio ou um radical, op- cionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-8- cicloalquenila, C3.7-cicloalquil-C1-4-alquila, arila, heteroarila, espiro, heteroci- cloalquil-, aril-C1-C6-alquila, heteroaril-C1-C6-alquila e lieterocicloalquil-C1-C6- alquila, de preferência, C1-4-alquila e hidrogênio, especialmente, metila e hi- drogênio.
O substituinte R6 pode significar hidrogênio ou um radical, op- cionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-8- cicloalquenila, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, arila, heteroarila, espiro, heteroci- cloalquil-, aril-C1-C6-alquil-, heteroaril-C1-C6-alquila e heterocicloalquil-CrC6- alquil-, de preferência, hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-8- cicloalquila, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, arila, heteroarila, heterocicloalquil- e aril-C1-C6-alquil-.
O substituinte R7 pode significar hidrogênio ou um radical, op- cionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-8- cicloalquenila, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, arila, heteroarila, espiro, heteroci- cloalquil, aril-C1-C6-alquil-, heteroaril-C1-C6-alquil- e heterocicloalquil-C1-C6- alquila, de preferência, hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, C3-7- cicloalquil-C1-4-alquila, heteroarila, heteroaril-C1-C6-alquil- e heterocicloalquil- C1-C6-alquil-.
NR6R7 pode formar um anel de cinco, seis ou sete membros, que consiste em átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, de preferência, um átomo de nitrogênio ou enxo- fre, como outros heteroátomos, ou
NR6R7 forma um anel escolhido do grupo que consiste em:
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de preferência <formula>formula see original document page 25</formula>
nas quais
R51, igual ou diferente, significa hidrogênio ou um radical esco- lhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, -CO-C1.3- alquila e CONH2, de preferência, hidrogênio ou um radical escolhido do gru- po que consise em C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila.
Osubstituinte R8 pode significar H, OR811 NR81R82 ou C1-C6- alquila, opcionalmente substituída, de preferência, H, OR81 ou NR81R82, de modo particularmente preferido, NR81R82, onde
R8.1, R8.2, iguais ou diferentes, podem significar hidrogênio, COR8.1.1, CONR8.1.1R8.1.2, SO2NR8.1.1R8.1.2 ou SO2R8.1.1, de preferência, hi- drogênio,
ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-6-alquenila, C3-6-alquinila, C3-8-cicloalquila e C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, de preferência, hidrogênio, COR8.1.1, CONR8.1.1, R8.1.2 ou C1-3-alquila, ou
NR81R82 forma, em conjunto, um anel de cinco, seis ou sete membros, de preferência, um anel de cinco ou seis membros, que, opcio- nalmente, pode conter um outro heteroátomo;
NR8.1.1R8.1.2, iguais ou diferentes, pode significar hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-8-cicloalquila e C3-7-cicloalquil-C1-4-alquila, de preferência, hidrogênio ou C1-3-alquila, ou
NR811R812 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo.
O substituinte R9 pode significar um radical, opcionalmente subs- tituído com OMe, CN, F, Cl ou Br, escolhido do grupo que consiste em C1- C6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, arila, heteroarila, espiro, heterocicloalquil-, aril-C1- C6-alquil- e heteroaril-C1-C6-alquil-, de preferência, C1-C6-alquila, C3-6- cicloalquila e C3-6-cicloalquil-C1-4-alquila, de modo particularmente preferido, C5-C6-cicloaiquiia, ou hidrogênio, COR9.1, CONR9.1R9.2, SO2R9.1 ou SO2NR9.1R9.2,
onde
R91, R92, iguais ou diferentes, significam hidrogênio ou um radi- cal, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6- alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-7- cicloalquil-C1-4-alquil-, arila, heteroarila, espiro, heterocicloalquil-, aril-C1-C6- alquil- e heteroaril-C1-C6-alquil-, de preferência, hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila e C3-6-cicloalquila;
ou
NR9.1R9.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis membros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo.
O substituinte R10 pode significar um radical, opcionalmente substituído com OMe, CN, F, Cl ou Br, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8- cicloalquenila, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquila, arila, heteroarila, espiro, heteroci- cloalquil-, aril-C1-C6-alquil- e heteroaril-C1-C6-alquil-, ou hidrogênio, COR9.1, CONR9.1R9.2, SO2R9.1 ou SO2NR9.1R9.2, onde
R91, R921 iguais ou diferentes, significam hidrogênio ou um radi- cal, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6- alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-7- cicloalquil-C1-4-alquila, arila, heteroaril-, espiro, heterocicloalquil-, aril-C1-C6- alquil- e heteroaril-C1-C6-alquil-;
ou
NR9.1R9.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo.
De modo particularmente preferido, o radical R10 significa hidro- gemo.
Como grupo de saída A é designado um grupo de saída, tal co- mo, por exemplo, cloro, O-C1-3-alquila, imidazolidina, de preferência,O-C1- C3-alquila.
Como grupo de saída B é designado um grupo de saída, tal co- mo, por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonila, trifluormetanossulfo- nila ou p-toluenossulfonila, de preferência, iodo. Processos de Produção
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser produzidos de a- cordo com o seguinte esquema de síntese (Esquema 1), sendo que os subs- tituintes da fórmula geral (I) têm os significados citados acima. Esses pro- cessos devem ser entendidos como explicação da invenção, sem restringir a mesma ao objeto dos mesmos.
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Os novos compostos da fórmula (I) podem ser preparados em analogia aos exemplos abaixo. Os exemplos descritos abaixo devem ser entendidos como explicação da invenção, mas sem restringir a mesma.
Síntese dos Reaqentes
1-Ciclopentil-4-etinil-piperidina <formula>formula see original document page 28</formula>
5.0 g (43,4 mmols) de piperidin-4-il-metanol são carregados sob atmosfera de argônio em 250 ml de diclorometano e misturados com 3,7 g (44,0 mmols) de ciclopentanona. Depois, dá-se a adição de 3,6 g (44,0 mmols) de acetato de sódio e 14,0 g (66,0 mmols) de triacetóxi boroidreto de sódio. A suspensão formada é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é extraída com bicarbonato de só- dio. A fase aquosa é saturada com cloreto de sódio e extraída com clorofór- mio/metanol. A fase orgânica resultante é seca e evaporada até a secagem. Rendimento: 6,0 g.
1,1 ml (13,0 mmols) de cloreto de oxalila é carregado sob atmos- fera de nitrogênio em 200 ml de diclorometano e refrigerados até -78°C. 1,9 ml (27,3 mmols) de sulfóxido dimetílico é dissolvido em um pouco de diclo- rometano e adicionado em gotas. Agita-se adicionalmente por 0,3 hora e, depois, são adicionado, em gotas, 2,0 g (10,9 mmols) do estágio intermediá- rio descrito acima, em diclorometano. A mistura de reação é agitada por 3 horas, depois, são adicionados, em gotas, 7,9 ml (54,6 mmols) de trietilami- na. A refrigeração é removida e a mistura de reação é aquecida até a tempe- ratura ambiente. Subseqüentemente, mistura-se com água e separam-se as fases. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio (50%) e água, seca e evaporada até a secagem. Rendimento: 1,1 g.
1.1 g (6,0 mmols) do estágio intermediário descrito acima é dis- solvido sob atmosfera de argônio em 50 ml de metanol e msiturado com 0,8 g (6,0 mmols) de carbonato de potássio. 1,2 g (6,2 mmols) de (1-diazo-2- oxo-propil)-éster dimetílico de ácido fosfórico é adicionado à mistura, dissol- vido em metanol, e depois, agitados por 4 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é despejada sobre 200 ml de água e extraída com éter dietílico. A fase orgânica é seca e evaporada até a se- cagem. Rendimento: 0,9 g.
De modo análogo, podem ser produzidos 4-etinil-1-isopropil- piperidina e 1-ciclopentil-metil-4-etinil-piperidina. 4-Etinil-piperidin-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 29</formula>
Pode ser produzido analogamente a 1 -ciclopentil-4-etinil- piperidina, partindo de 1-Boc-4-piperidinmetanol comercial.
1-Ciclopentil-4-etinil-piperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 29</formula>
4,0 g (28,0 mmols) de piperidon-4-etilenacetal são carregados em 250 ml de diclorometano e misturados com 2,4 g (28,5 mmols) de ciclo- pentanona. Depois, dá-se a adição de 2,3 g (28,0 mmols) de acetato de só- dio e 8,9 g (42 mmols) triacetóxi de boroidreto de sódio. A suspensão forma- da é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é extraída com solução de bicarbonato de sódio e lavada com água. A fase orgânica é seca e evaporada até a secagem. Rendimento: 5,5 g.
5,5 g (26,0 mmols) do estágio intermediário descrito acima são carregados em 10 ml de acetona e misturados com 110 ml de ácido clorídri- co aquoso a 0,1 Ν. A mistura de reação é agitada por 5 horas sob refluxo, depois resfriada até a temperartura ambiente, ajustada basicamente com lixívia de sódio a 5 N e extraída com clorofórmio/diclorometano. A fase orgâ- nica é seca e evaporada até a secagem. Rendimento: 4,1 g.
3,1 ml (18,0 mmols) de trimetilsililacetileno são carregados sob atmosfera de nitrogênio, a -70°C, em 400 ml de tetra-hidrofurano seco e mis- turados com 12,9 ml (22,4 mmols) de n-butil-lítio (solução a 2,5 M em hexa- no). Depois de uma hora, são dissolvidos 3,0 g (18,0 mmols) do estágio in- termediário descrito acima em 100 ml de tetra-hidrofurano e adicionados len- tamente, em gotas, à mistura. Agita-se por 1 hora a -70°C e 16 horas, à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é misturada com 300 ml de solução de cloreto de amônio saturada, agitada adicional- mente por 0,1 hora, depois, despejada sobre 500 ml de água. Extrai-se com acetato etílico, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas e evaporadas até a secagem. Rendimento: 3,0 g
3,0 g (11,0 mmols) do estágio intermediário descrito acima e 4,1 ml (14,0 mmols) de fluoreto de tetrabutilamônio são agitados em diclorome- tano por 1 hora à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é lavada com água, a fase orgânica é seca e evaporada até a seca- gem. Rendimento: 0,9 g
De modo análogo, pode ser produzido 4-etinil-1 -isopropil- piperidin-4-ol.
(R)-2-Etinil-pirrolidina
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma mistura de 4,9 g (24,6 mmols) de (R)-(+)-1-Boc-2-pirrolidina carbaldeído e 4,0 g (29,0 mmols) de carbonato de potássio em 40 ml de me- tanol é misturada com 5,3 g (27,3 mmols) de (1-diazo-2-oxo-propil)-éster dimetílico de ácido fosfórico e agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é despejada sobre água e extraída com éter dimetílico. A fase orgânica é seca e ligeiramente concentrada. O resíduo é misturado com 3 ml de ácido clorídrico etéreo (1 M), agitado du- rante a noite à temperatura ambiente e, subseqüentemente, concentrado completamente. Rendimento: 3,9 (óleo amarelo).
Analogamente, pode ser produzido (S)-2-etinil-pirrolidina, partin- do de (S)-(-)-1 -Boc-2- pirrolidina carbaldeído.
1 -Etinil-1 -metóxi-ciclo-hexano
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma solução de 2 g (16 mmols) de 1-etinilciclo-hexanol em 25 ml de DMF são adicionados à temperatura ambiente 0,8 g (20 mmols) de hidreto de sódio (de 60% em óleo mineral). Depois de 20 minutos, é adicio- nado 1,25 ml (20 mmols) de iodeto de metila e agitado por mais uma hora. A mistura de reação é misturada com gelo e extraída com éter. A fase orgânica é seca e concentrada. O resíduo remanescente é purificado por meio de MPLC (diclorometano/metanol 100:5). Rendimento: 0,6 g (óleo transparente) De modo análogo, podem ser produzidos 4-etinil-4-metóxi-1- metil-piperidina e 1-ciclopentil-4-etinil-4-metóxi-piperidina.
Etil-(1-etinil-ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
Uma solução que consiste em 20 g (161 mmols) de etinilciclo- hexanol e 25 ml (117 mmols) de trietilamina e 200 mg (1,6 mmols) de 4- dimetilaminopiridina em 200 ml de diclorometano é misturada a 0°C com 12,6 ml (177 mmols) de cloreto de acetila. Depois de 5 horas, a mistura de reação é mistura a 0°C com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são evaporadas e o resíduo é purificado por meio de MPLC (ciclo-hexano/éster acético 6:1). Rendimento: 3 g (óleo amarelo)
Uma mistura de 0,4 g (2,4 mmols) do estágio intermediário des- crito acima, 3,6 ml (7,2 mmols) de etilamina (solução a 2 M em THF) e 12 mg (0,12 mmol) de clroeto de cobre(l) em 5 ml de THF é submetida a refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação é concentrada por evaporação, incorpo- rada em éster etílico de ácido acético e lavada com solução de cloreto de sódio. A fase orgânica é concentrada por evaporação. Rendimento: 0,15 g (óleo marrom)
Analogamente, podem ser produzidas as seguintes aminas: (1- (l-etinil-ciclo-hexil)-pirrolidina; (l-etinil-ciclo-hexil)-diemtilamina; (1-etinil- ciclo-hexil)-isopropilamina; (1 -etinil-ciclo-hexil)-metilamina; (1 -etinil- ciclopentil)-dimetilamina.
N-(1-Etinil-ciclo-hexil)-acetamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Uma solução de 4 g (32 mmols) de 1-etinilciclo-hexilamina em 30 ml de éter é misturada à temperatura ambiente com 1,1 ml (14 mmols) de cloreto de acetila. A suspensão incolor é agitada durante a noite à tempera- tura ambiente, o sólido formado é aspirado e lavado adicionalmente com éter dietílico/diclorometano. O produto de filtração é concentrado e fornece o produto como sólido incolor. Rendimento: 3 g
Analogamente, pode ser produzido N-but-3-inil-N-metil-aceta- mida de but-3-inil-metil-amina.
1 -(1 -Etinil-ciclo-hexil)-3-metilureia
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma solução de 1 g (8 mmols) de 1-etinilciclo-hexilamina e 2 ml (15 mmols) de trietilamina em 10 ml de acetonitrila é misturada à temperatu- ra ambiente com 0,5 g (9 mmols) de metilisocianato. A suspensão incolor é agitada durante a noite à temperatura ambiente e subseqüentemente evapo- rada. O resíduo é incorporado em diclorometano e lavado com solução de carbonato de potássio aquosa. A fase orgânica é seca e concentrada. Ren- dimento: 1,4 g (sólido incolor)
Analogamente, pode ser produzida 1-but-3-inil-1,3-dimetil-ureia de but-3-inil-metil-amina.
1 -Prop-2-inil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 32</formula>
5 g (73 mmols) de imidazol e 1,3 g (4 mmols) de iodeto de tetra- butilamônio são carregados em 200 ml de tolueno e 150 ml de solução de hidróxi de sódio de 50% e adicionados 15,7 ml (145 mmols) de brometo de propargila. Agita-se por 1 hora à temperatura ambiente, depois dilui-se com tolueno e água. A fase orgânica é seca e evaporada até a secagem. O resí- duo é purificado cromatograficamente. Rendimento: 2,5 g
2-Cloro-5-iodo-benzamidina <formula>formula see original document page 33</formula>
374,8 ml (374,8 mmols) de bis-trimetilsililamida de lítio (1 M em hexano) são carregados em 300 ml de éter dietílico e misturados com 50,0 g (189,8 mmols) de 2-cloro-5-iodobenzonitrila. A mistura de reação é agitada por 1,5 hora à temperatura ambiente, sob atmosfera de argônio e, depois, refrige- rada para 0°C. Subseqüentemente, mistura-se lentamente com ácido clorídico a 5 Μ. O precipitado formado nesse caso é aspirado e seco. Rendimento: 56,0 g.
Analogamente, podem ser produzidos 3-cloro-5-iodo- benzamidina, 2-flúor-5-iodo-benzamidina, bem como 3-iodo-benzamidina.
Síntese dos Compostos Intermediários
N-(7-Oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
112 g (1,1 mol) de 1,3-ciclo-hexandiona são suspensos em 700 ml de água gelada e 51,6 ml (1,0 mol) de bromo são adicionados a 0°C, no espaço de 45 minutos. A suspensão é agitada adicionalmente por 3,5 horas, a, no máx., 10°C. Subseqüentemente, aspira-se e o sólido é extraído em 800 ml de água, aspirado, lavado com 3 I de água e seco. O sólido obtido é re- cristalizado de etanol. Rendimento: 37 g (ponto de fusão: 159-160°C)
15,5 g (0,2 mol) de tioureia são carregados à temperatura ambi- ente em 200 ml de etanol. A essa suspensão é adicionado, em porções, o estágio intermediário descrito acima, depois lava-se adicionalmente com 60 ml de etanol. A solução que se forma gradualmente é agitada por 2 horas sob refluxo e, subseqüentemente, concentrada por evaporação. O resíduo é extraído com água e éter dietílico, a fase aquosa é ajustada basicamente com solução de carbonato de sódio. O sólido formado nesse caso é aspira- do, lavado com água, depois extraído com metanol e evaporado até a seca- gem. Rendimento: 22 g (ponto de fusão: 265-268°C)
230 ml (2,4 mol) de anidrido de ácido acético são carregados à temperatura ambiente, 22g (0,13 mol) do estágio intermediário descrito acima são adicionados e agitados por 3 horas sob refluxo. A suspensão, nesse caso, entra parcialmente em solução. Depois do resfriamento por meio de banho de gelo/cloreto de sódio, o sólido é aspirado, fervido 2 x, a cada vez em 150 ml de acetona, aspirado e seco. Rendimento: 25 g (ponto de fusão: 268-272°C). N-(6-Formil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
20 g (0,37 mol) de etilato de sódio são suspensos em 50 ml de dimetilformamida, e uma suspensão de 21 g (0,1 mol) de N-(7-oxo-4,5,6,7- tetra-hidro-benzotiazol-2-il)-acetamida em 100 ml de dimetilformamida é adi- cionada em gotas. Agita-se adicionalmene por 15 minutos, depois refrigera- se para 0°C. Uma mistura de 29,9 ml (0,37 mol) de éster etílico de ácido fórmico e 60 ml de benzeno é adicionada em gotas e a mistura de reação é diluída com outros 100 ml de benzeno. Gradualmente, forma-se um precipi- tado e agitada-se adicionalmente a 0°C por 3,5 horas. A suspensão é hidro- lisada com 370 ml de ácido clorídico de 1 Μ, o sólido precipitado nesse caso é aspirado. As duas fases da lixívia-mãe são separadas, a fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica resultante é seca e evaporada por evaporação até a secagem. O sólido e o resíduo da extração são recris- talizados de acetonitrila. Rendimento: 20 g
<formula>formula see original document page 34</formula>
5,0 g (21,0 mmols) de N-(6-formil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro- N-[8-(2-Cloro-5-iodo-fenil)-4,5-di-hidrotiazol[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida benzotiazol-2-il)-acetamida e 7,3 g (23,0 mmols) de 2-cloro-5-iodo- benzamidina são agitados em 50 ml de piridina por várias horas, a 160°C. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido precipitado é aspirado, lavado e seco. Rendimento: 4,7 g
Analogamente, partindo de 3-cloro-5-iodo-benzamidina, 2-flúor- 5-iodo-benzamidina, bem como 3-iodo-benzamidina, podem ser preparados os seguintes estágios intermediários: N-[8-(3-cloro-5-iodo-fenil)-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida; N-[8-(2-flúor-5-iodo-fenil)-4,5-di-hidro- triazol[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida; N-[8-(3-iodo-fenil)-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida.
Síntese de Compostos da Fórmula (I)
Para cracterização dos compostos da fórmula (I) foram usados os seguintes métodos de HPLC-MS:
Análise de HPLC-MS
Método A
Waters ZMD1 Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosam- pler, detector da série de diodos Waters 996/2996
Como fase móvel foram usadas:
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0,10% de TFA
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Como fase estacionária serviu uma coluna XTerra®, MS Ci8 2 5 μM, 4 6 mm χ 30 mm (temperatura da coluna: constante, a 25°C).
A detecção da série de diodos deu-se no âmbito do comprimento de onda de 210-400 nm.
Método B
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosam- pler, detector da série de diodos Waters 996/2996
Como fase móvel foram usadas:
A: água com 0.10% de TFA
B: acetonitrila com 0.10% de TFA
<table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>
Como fase estacionária serviu uma coluna Merck Chromolith™ Spe- ed ROD RP-18e, 4.6 mm χ 50 mm (temperatura da coluna: constante, a 25°C).
A detecção da série de diodos deu-se no âmbito do comprimento de onda de 210-400 nm.
Exemplos
Exemplo 1:
N-{8-[2-Cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-di-hidro-tiazol[4,5- h]quinazolin-2-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
1,0 g (2,1 mmols) de N-[8-(2-Cloro-5-iodo-fenil)-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida é carregado sob atmosfera de argônio em 50 ml de tetra-hidrofurano e misturado com 0,6 ml (9 mmols) de N- metilpropargilamina e 1 ml (6 mmols) de di-isopropiletilamina. A mistura é mantida livre de oxigênio e 29 mg (0,04 mmol) de cloreto de trifenilfosfinpa- ládio(ll) e 8 mg (0,04 mmol) de iodeto de cobre(l) são adicionados. Agita-se por 5 horas a 80°C. Depois de resfriada até a temperartura ambiente, a mis- tura de reação é misturada com água e solução de amoníaco de 10% e ex- traída com diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a seca- gem. O resíduo é purificado cromatograficamente, o produto obtido é mistu- rado com éter dietílico e aspirado. Rendimento: 0,27 g (MH+ = 424; RT = 2,31; Método A)
De modo análogo, podem ser produzidos os seguintes compostos: Tabela 1:
<formula>formula see original document page 37</formula>
<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> . <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>
Exemplo 72: N-(8-{5-[3-(Acetil-metil-amino)-prop-1-inil)-2-cloro-fenil}-4,5-di- hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida
<table>table see original document page 49</column></row><table>
25 μl de ácido acético e 80 mg (0,025 mmol) de 0-(1H- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurôniotetrafluorborato (TBTU) são car- regados em 5 ml de diclorometano, misturados com 65 μl de di- isopropiletilamina e agitados por 0,5 hora à temperatura ambiente. 65 mg (0,15 mmol) de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida são adicionados, depois agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação é extraída com solução de carbonato de potássio e diclorometano. A fase or- gânica é seca e evaporada até a secagem. O resíduo é purificado cromato- graficamente. Rendimento: 12 mg (MH+ = 466; RT = 2,70; Método A)
Analogamente, podem ser produzidos os seguintes compostos, partindo de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Exemplo 1) ou N-{8-[5-(3-amino-prop- 1-inil)-2-cloro-fenil]-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (E- xemplo 28).
Tabela 2:
<formula>formula see original document page 50</formula>
<table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 95: N-(8-{2-Cloro-5-[3-(metanossulfonil-metilamino)-prop-1-inil]- fenil}-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de 65 mg (0,15 mmol) de N-{8-[2-Cloro-5-(3- metilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}- acetamida, 100 μl de trietilamina e 30 μl de cloreto de ácido metanossul- fônico em 1 ml de diclorometano é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação é lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e a fase orgânica é concentrada. O resíduo remanescente é misturado com éter. Rendimento: 55 mg de sólido amarelo (MH+ = 502; RT = 2,98; Método A)
Analogamente, podem ser produzidos os seguintes compostos, partindo de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1 -inil)-fenil]-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Exemplo 1) ou N-{8-[5-(3-amino-prop- 1-inil)-2-cloro-fenil]-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (E- xemplo 28). Tabela 3:
<formula>formula see original document page 56</formula>
<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 124: N-(8-{2-Cloro-5-[3-(3-metil-ureido)-prop-1 -inil]-fenil}-4,5-di- hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de 150 mg (0,37 mmol) de N-{8-[5-(3-amino-prop-1- inil)-2-cloro-fenil]-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida, 0,1 ml (0,68 mmol) de trietilamina e 40 mg (0,70 mmol) de metilisocianato em 4 ml de acetonitrila é agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido precipitado é aspirado e lavado adicionalmente com éter. Rendimento: 133 mg de sólido amarelo (ponto de fusão: 133°C).
Analogamente, podem ser produzidos os seguintes compostos, partindo de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1 -inil)-fenil]-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Exemplo 1).
Tabela 4:
<table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 132: N-{8-[2-cloro-5-(3-ciclopentilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-di- hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Sob atmosfera de gás de proteção, 2,0 g (4,1 mmols) de N-[8-(2- cloro-5-iodo-fenil)-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida e 0,7 ml de di-isopropilamina são dissolvidos em 50 ml de THF e misturados com 0,7 ml (11,6 mmols) de álcool propargílico, 290 mg (0,4 mmol) de cloreto de tri- fenilfosfinapaládio (II) e 79 mg (0,4 mmol) de iodeto de cobre(l). A mistura de reação é aquecida por 1,5 hora para 80°C e, subseqüentemente, concentra- da. O resíduo é misturado com diclorometano e o sólido obtido é aspirado.
Rendimento: 1,7 g de sólido amarelo.
200 mg (0,49 mmol) do estágio intermediário descrito acima e 0,1 ml de trietilamina são suspensos em 20 ml de diclorometano e mistura- dos, a 0°C, com 50 μl de cloreto de ácido metanossulfônico. Depois de três horas, a mistura de reação é misturada com mais 0,2 ml de cloreto de ácido metanossulfônico, bem como com uma ponta de espátula de 4- dimetilaminopiridina e agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura é concentrada por rotação e usada diretamente na reação seguinte.
Rendimento: 120 mg de óleo amarelo viscoso.
60 mg (0,12 mmol) do estágio intermediário de metanossulfonato descrito acima são dissolvidos em 1 ml de diemtilformamida e misturados com 13 mg (0,15 mmol) de ciclopentilamina. A mistura de reação é agitada durante a noite a 50°C. Subseqüentemente, são adicionados mais 150 mg de ciclopentilamina e agitados por duas horas a 70°C. A mistura é purificada por RP-HPLC. Rendimento: 22 mg de sólido amarelo-claro.
Analogamente, podem ser produzidos os seguintes compostos. partindo de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1 -inil)-fenil]-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Exemplo 1).
Tabela 5:
<formula>formula see original document page 64</formula> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 155: N-[8-(2-Cloro-5-pipendin-4-iletinil-fenil)-4,5-di-hidro-tiazol[4,5- h]quinazolin-2-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
2,0 g (4,0 mmols) de N-[8-(2-cloro-5-iodo-fenil)-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida são carregados sob atmosfera de ar- gônio em 50 ml de tetra-hidrofurano e misturados com 1,5 g (7 mmols) de carboxílico éster terc-butílico de ácido 4-etinil-piperiidin-1- e 0,5 ml (3 mmols) de di-isopropiletilamina. A mistura é mantida livre de oxigênio e 78 mg (0,1 mmol) de cloreto de trifenilfosfinapaládio(ll) e 21 mg (0,1 mmol) de iodeto de cobre(l) são adicionados. Agita-se por 5 horas a 80°C. Depois de resfriada até a temperartura ambiente, a mistura de reação é misturada com dicloro- metano e lavada com solução de amoníaco diluída. A fase orgânica é seca e evaporada até a secagem. O resíduo é purificado cromatograficamente, as frações correspondentes são unificadas e secas por congelação. O produto intermediário obtido é agitado por 2 horas em ácido clorídrico etéreo, aspira- do e seco. Rendimento: 65 mg (ponto de fusão: 162°C; MH+ = 430; RT = 3,72; Método A)
Exemplo 156: N-{8-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iletinil)-2-cloro-fenil]-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
7 μl de ácido acético e 50 mg (0,16 mmol) de 0-(1H- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N,-tetrametilurônio-tetrafluorborato (TBTU) são car- regados em 5 ml de diclorometano, misturados com 32 μl de di- isopropiletilamina e agitados por 0,5 hora à temperatura ambiente. 60 mg (0,13 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5-di-hidro-tiazol[4,5- h]quinazolin-2-il)-acetamida (Exemplo 155) são adicionados, depois agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de rea- ção é extraída com solução de carbonato de potássio e diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a secagem. O resíduo é purificado cromatograficamente. Rendimento: 15 mg (MH+ = 506; RT = 2,87; Método A).
Analogamente, podem ser produzidos os seguintes exemplos:
Tabela 6: <formula>formula see original document page 70</formula>
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 161: N-{8-[2-cloro-5-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iletinil)-fenil]-4,5- di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma mistura de 50 mg (0,11 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin- 4-iletinil-fenil)-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida, 65 μl de trietilamina e 15 μl de cloreto de ácido metanossulfônico em 1 ml de dicloro- metano é agitada por três horas à temperatura ambiente. A mistura de rea- ção é lavada com solução de hidrocarboneto de sódio aquosa, saturada, e a fase orgânica é concentrada. O resíduo remanescente é purificado por meio de RP-HPLC. Rendimento: 23 mg de sólido amarelo (MH+ = 542; RT = 3,07;
Método A).
Analogamente, podem ser produzidos os seguintes exemplos: Tabela 7:
<formula>formula see original document page 72</formula>
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 165: 4-[3-(2-Acetilamino-4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-8-il)-4- clorofeniletinil]piperidin- isopropilamida de ácido carboxílico <formula>formula see original document page 73</formula>
50 mg (0,11 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)- 4,5-di-hidro-tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida são suspensos em 1 ml de acetonitrila e misturados, sucessivametne, com 17 μl de trietilamina e 22 μm de isopropilisocianato. A suspensão amarela é agitada por três horas à tem- peratura ambiente e, subseqüentemente, lavada com solução de carbonato de potássio aquosa. A fase orgânica é concentrada e o resíduo é purificado através de RP-HPLC. Rendimento: 30 mg de sólido amarelo.
Analogamente, pelo uso dos isocianatos ou cloretos de carba- moíla correspondentes podem ser produzidos os seguintes exemplos:
Tabela 8:
<formula>formula see original document page 73</formula> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table>
Exemplo 174: N-{8-[2-Cloro-5-(5-morfolin-4-il-pent-1 -inil)-fenil]-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
5,0 g (10,4 mmols) de N-[8-(2-cloro-5-iodo-fenil)-4,5-di-hidro- tiazol[4,5-h]quinazolin-2-il)-acetamida são carregados sob atmosfera de ar- gônio em 100 ml de tetra-hidrofurano e misturados com 3,5 g (41,4 mmols) de 4-pentin-1-ol e 6,7 ml (41,4 mmols) de di-isopropiletilamina. A mistura é mantida livre de oxigênio e 727 mg (1,0 mmol de cloreto de trifenilfosfinapa- ládio(ll) e 197 mg (1,0 mmol) de iodeto de cobre (I) são adicionados. Agita- se por 2,5 horas à temperatura ambiente. Depois de resfriamento até a tem- peratura ambiente, a mistura de reação é concentrada e misturada com di- clorometano. O precipitado cor de laranja é aspirado e seco. Rendimento: 5,2 g
5,2 g (10,3 mmols) do estágio intermediário descrito cima, 3,9 ml (28,1 mmols) de trietilamina e 40 mg de 4-dimetilaminpiridina em 40 ml de THF são misturados a 0°C com 1,8 ml (23,4 mmols) de cloreto de metanos- sulfonila e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada e incorporada em amoníaco aquoso e diclorometano. A fase orgânica é filtrada através de carvão ativo, seca e concentrada. O resíduo é purificado por meio de MPLC (diclorometano/metanol 1005). Ren- dimento: 2,2 g de óleo incolor.
80 mg (0,16 mmol) do estágio intermediário descrito acima e 40 mg (0,46 mmol) de morfolino em 1 ml de DMF são agitados durante a noite à temperatura ambiente e, subseqüentemente, aquecidos por seis horas até 70°C. A mistura de reação é purificada, sem outro acabamento, por meio de RP-HPLC. Rendimento 58 mg de sólido amarelo (MH+ = 508; RT = 2,46; Método A).
Tabela 9:
<formula>formula see original document page 76</formula> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Teste Biológico
Os compostos da fórmula (I), citados exemplificadamente, dis- tinguem-se por uma afinidade com a quinase de PI3, isto é, no teste, por um valor de IC50 abaixo de 600 nmols/litro.
Para poder determinar a atividade inibidora dos compostos so- bre a ΡΙ3γ, foi usado o teste de quinase in vitro, descrito a seguir. A expres- são e purificação de GPi72-His e P101-GST/p110y de células de Sf9 (Spo- doptera frugiperda 9) já foram descritas anteriormente (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317).
10 μl do composto a ser testado foram carregados sobre placas de filtro de PVDF de 96 poços (0,45 μm) e incubados por 30 min com 30 μl de vesículas de lipídio (PIP2 (0,7 μg/poço), fosfatidiletanolamina (7,5 μg/poço), fosfatidilserina (7,5 μg/poço), esfingomielina (0,7 μg/poço) e fosfa- tidilcolina (3,2 μ9/ροςο), que continham 1-3 ng de PI3Kye 20-60 ng de Gpi72- His. Por adição de 10 μl de tampão de reação (Hepes a 40 mM, pH 7,5, Na- Cl a 100 mM, EGTA a 1 mM, β-glicerofosfato a 1 mM, DTT a 1 mM, MgCl2 a 7 mM e 0,1 % de BSA; ATP a 1 μm e 0,2 μCi de [γ-33Ρ]-ΑΤΡ iniciaram a rea- ção e foram incubados por 120 min à temperatura ambiente. A solução de reação foi aspirada pelos filtros por aplicação de um vácuo e lavada adicio- nalmente com 200 μΙ de PBS. Depois da secagem das placas a 50°C, a ra- dioaturdade restante das placas foi determinada após a adição de 50 μl de líquido de cintilação, com ajuda de um aparelho de medição Top-Count.
Áreas de Indicação
Tal como foi descoberto, os compostos da fórmula (I) distin- guem-se por possibilidades de aplicação versáteis na área terapêutica. Po- dem ser destacadas as possibilidades de aplicação, para as quais os com- postos da fórmula (I) de acordo com a invenção podem, de preferência, che- gar à aplicação, devido á sua eficácia farmacêutica, como modulador de qui- nase de PI3.
Falando em termos gerais, as mesmas são doenças, em cuja patologia está envolvida uma atividade de quinases de PI3, particularmente, doenças inflamatórias e alérgicas. Particularmente, são citadas doenças das vias respiratórias inflamatórias e alérgicas, doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, doenças inflamatórias do aparelho motor, doenças da pele inflamatórias e alérgicas, doenças oculares inflamatórias, doenças da muco- sa nasal, estados de doença inflamatórios ou alérgicos, nos quais estão en- volvidas reações autoimunes, ou inflamações renais. O tratamento pode dar- se, nesse modo, de modo sintomático, adaptivo, curativo ou preventivo.
Doenças das vias respiratórias citadas de preferência são, nesse caso, doenças das vias respiratórias crônicas e/ou obstrutivas. Os compos- tos da fórmula (I) de acordo com a invenção, devido a suas propriedades farmacológicas, podem causar uma redução da
• destruição dos tecidos
• a inflamação das vias respiratórias
• a hiper-reatividade dos brônquios • o processo de reabilitação do pulmão em conseqüência da inflamação
• a piora da doença (progressão)
São particularmente preferidos os compostos de acordo com a invenção para tratamento de bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite devido a uma infecção bacteriana ou viral ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrín- sica ou alérgica), asma pediátrica, bronquiestasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1-antritripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pul- monares intersticiais, tais como, por exemplo, fibrose pulmonar, asbestose e silicose e alveolite; vias respiratórias hiperativas, pólipos nasais, edemas pulmonares, tais como, por exemplo, edema pulmonar tóxico e ARDS/IRDS, pneumonia devido a gêneses diferentes, tais como induzida por radiação ou por aspiração ou infecciosa, colagenoses, como Iupus eritematoso, esclero- dermia sistêmica, sarcoidose e M. Boeck.
Os compostos da fórmula (I) também são apropriados para tra- tamento de doenças da pele, tais como, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, Alopecia aerata (queda de cabelo circular), Ery- thema exsudativum multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), Dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitiligo, urticária, Lupus eritematoso, piodermi- as foliculares e em áreas, acne endógena e exógena, acne rosácea, bem como outras doenças de pele inflamatórias ou alérgicas ou proliferativas.
Além disso, os compostos da fórmula (I) são apropriados para uso terapêutico em estados de doença, nos quais estão envolvidas, tais co- mo, por exemplo, doenças intestinais inflamatórias, por exemplo, Doença de Crohn ou Colite Ulcerosa; doenças relacionadas às formas da artrite, tal co- mo, por exemplo, artrite reumatoide ou psoriátrica, osteoartrite, espondilite reumatoide e outros estados artríticos ou esclerose múltipla.
São ainda citadas as seguintes doenças inflamatórias ou alérgi- cas gerais, que podem ser tratadas por medicamentos que contêm compos- tos da fórmula (I):
• inflamações nos olhos, tais como, por exemplo, inflamação do tecido conjuntivo (conjuntivite) de diversas espécies, tais como conjuntivite induzida por infecções com fungos ou bactérias, conjuntivite alérgica, con- juntivite de irritação, conjuntivite induzida por medicamentos, ceratite, uveíte
• doenças da mucosa nasal, tais como, por exemplo, rini- te/sinusite alérgica ou pólipos nasais
• estados de doença inflamatórios ou alérgicos, tais como, por exemplo, lupus erimatoso sistêmico, hepatite crônica, inflamações renais, tais como glomerulonefrite, nefrite intersticial ou síndrome nefrótica idiopática.
Como outras doenças, que devido à eficácia dos compostos da fórmula (I), podem ser tratadas com um meicamento que contém os mes- mos, são citadas síndromes de choque tóxicas ou séptica, aterosclerose, inflamação do ouvido médio (Otitis media), hipertrofia do coração, insuficiên- cia cardíaca, acidente vascular cerebral, danos de reperfusão de isquemia ou doenças neurodegenerativas, tais como mal de Parkinson ou de Alzheimer.
Combinações
Os compostos da fórmula (I) podem chegar à aplicação sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas. Opcionalmente, os com- postos da fórmula (I) também podem ser usados em combinação com W, sendo que W representa uma substância farmacologicamente ativa e está escolhido, por exemplo, do grupo que consiste em betamiméticos, anticoli- nérgicos, corticoesteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibi- dores de EGFR, agonistas de dopamina, anti-histamínicos H1, antagonistas de PAF e inibidores de quinase de PI3, de preferência, inibidores de quinase de PI3-Ô. Além disso, podem ser combinadas combinações duplas ou triplas de W com os compostos da fórmula (I). Exemplos de combinações de W citadas são:
W representa um betamimético, combinado com uma substância ativa escolhida do grupo que consiste em anticolinérgicos, corticoesteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
W representa um anticolinérgico, combinado com uma substân- cia ativa escolhida do grupo que consiste em betamiméticos, corticoesteroi- des, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
W representa um corticoesteroide, combinado com uma subs- tância ativa escolhida do grupo que consiste em inibidores de PDE4, inibido- res de EGFR e antagonistas de LTD4,
W representa um inibidor de PDE4, combinado com uma subs- tância ativa escolhida do grupo que consiste em inibidores de EGFR e anta- gonistas de LTD4,
W representa um inibidor de EGFR, combinado com um antago- nista de LTD4.
Como betamiméticos são usados, nesse caso, de preferência, compostos que são escolhidos do grupo que consiste em albuterol, arformo- terol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, cinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248
e
3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)- benzil-sulfonamida
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona
4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)- benzotiazolona
1-(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2- butilamino]etanol
1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)- 2-metil-2-propilamino]etanol
1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol
1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil- 2-propilamino]etanol 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilami benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)- etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butírico
8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc.-butilamino)etanol opcionalmente, na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição de ácido farmacologica- mente compatíveis, solvatos ou hidratos. São preferidos de acordo com a invenção os sais de adição de ácido dos betamiméticos, escolhidos do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossuIfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Como anticolinérgicos são usados, nesse caso, de preferência, compostos que são escolhidos do grupo que consiste em sais de tiotrópio, de preferência, o sal de brometo, sais de oxitrópio, de preferência, o sal de brometo, sais de flutrópio, de preferência, o sal de brometo, sais de ipratró- pio, de preferência, o sal de brometo, sais de glicopirrônio, de preferência, o sal de brometo, sais de tróspio, de preferência, o sal de cloreto, tolterodina. Nos sais citados acima, os cátions representam os componentes farmacolo- gicamente ativos. Como ânions, os sais citados acima podem conter, de pre- ferência, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, sendo que cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossul- fonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como contraíons. De todos os sais, os cloretos, brometos, iodeto e metanossulfonato são particularmente preferidos. Compostos citados, além disso, são:
Éster tropenólico de ácido 2,2-Difenil- propiônico-metobrometo
Éster escopínico de ácido 2,2-Difenil- propiônico-metobrometo
Éster escopínico de ácido 2-Flúor-2,2-Difenil- acético-metobrometo
Éster tropenólico de ácido 2-Flúor-2,2-Difenil- acético-metobrometo
3,3,,4,4'-Tetraflúor-éster tropenólico de ácido benzílico-Metobrometo
3,3',4,4'-Tetraflúor-éster escopínico de ácido benzílico-Metobrometo
Éster tropenólico de ácid4,4'-Diflúor- o benzílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 4,4'-Diflúor- benzílico- Metobrometo
Éster tropenólico de ácido 3,3'-Diflúor- benzílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 3,3'-Diflúor- benzílico-Metobrometo
Éster tropenólico de ácido 9-Hidróxi-fluoren-9-carboxílico-Metobrometo
Éster tropenólico de ácido 9-Flúor-fluoren-9-carboxílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 9-Hidróxi-fluoren-9-carboxílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 9-Flúor-fluoren-9-carboxílico- Metobrometo
Éster tropenólico de ácido 9-Metil-fluoren-9-carboxílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 9-Metil-fluoren-9-carboxílico-Metobrometo
Éster ciclopropil tropínico de ácido benzílico-Metobrometo Éster tropínico de ácido 2,2-Difenil- propiônico-Metobrometo
Éster tropínico de ciclopropil de ácido 9-Hidróxi-xanten-9-carboxílico- Metobrometo
Éster ciclopropil tropínico de ácido 9-Metil-fluoren-9-carboxílico-Metobrometo
Éster ciclopropil tropínico de ácido 9-Metil-xanten-9-carboxílico-Metobrometo
Éster ciclopropil tropínico de ácido 9-Hidróxi-fluoren-9- carboxílico- Metobrometo
Éster metil éster ciclopropiltropínico de ácido 4,4'-Diflúor-benzílico- Meto- brometo
Éster tropenólico de ácido 9-Hidróxi-xanten-9-carboxílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 9-Hidróxi-xanten-9-carboxílico-Metobrometo
Éster tropenólico de ácido 9-Metil-xanten-9-carboxílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 9-Metil-xanten-9-carboxílico-Metobrometo
Éster tropenólico de ácido 9-Etil-xanten-9-carboxílico-Metobrometo
Éster tropenólico de ácido 9-Difluormetil-xanten-9-carboxílico-Metobrometo
Éster escopínico de ácido 9-Hidroximetil-xanthen-9-carboxílico-Metobrometo
Como corticoesteroides são usados, nesse caso, de preferência, compostos que são escolhidos do grupo que consiste em prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexameta- sona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, ST-26 e (S)-flúor-éster metílico de ácido 6,9-Diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11- hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17- carbotiônico (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il)éster de ácido 6,9-Diflúor-11 -hidróxi-16- metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dien-17- carbotiônico,
Etiprednol-dicloro-acetato, opcionalmente, na forma de seus ra- cematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. Toda referência a esteroides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos, op- cionalmente existentes. Exemplos de sais e derivados possíveis dos esteroi- des podem ser: sais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou po- tássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di- hidrofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como inibidores de PDE4 são usados, nesse caso, de preferên- cia, compostos que são escolhidos do grupo que consiste em emprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofi- lina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch- 351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD- 168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 e
N-(3,5-Dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3- ciclopropilmetoxibenzamida
(-)P-[(4aR*,10bS*)-9-Etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-8-metóxi-2- metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-di-isopropilbenzamida
(R)-(+)-1-(4-Bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona 3-(Ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil- isotioureído]benzil)-2-pirrolidona
Ácido cis[4-Ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 - carboxílico] 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-fenil)ciclo- hexan-1-ona
cis[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1-ol] (R)-(+)-Etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
(S)-(-)-Etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirroiidin-2-iliden]acetato
9-Ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina
9-Ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente, na forma de seus racematos, enantiô- meros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidratos. São preferidos de acordo com a invenção os sais de adição dos betamiméticos, escolhidos do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidro- fosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hi- drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hi- drobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Como antagonistas de LTD4 são usados, nesse caso, de prefe- rência, compostos que são escolhidos do grupo que consiste em montelu- cast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 e
Ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2- hidróxi-2- propil)fenil)tio) metilciclopropan- acético,
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dicloro
Ácido tieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil) apropil)tio)metil)ciclopropano- acético
Ácido [2-[[2-(4-terc-Butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil] acético, op- cionalmente, na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição farmacologicamente com- patíveis, solvatos ou hidratos. São preferidos de acordo com a invenção os sais de adição dos betamiméticos, escolhidos do grupo que consiste em clo- ridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfo- nato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato. Por sais ou derivados, para cuja formação os antagonis- tas de LTD4 estão opcionalmente em condições, são entendidos, por exem- plo: sais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou de potássio, sais alcalinoterrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propiona- tos, di-hidrofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como inibidores de EGFR são usados, nesse caso, de preferên- cia, compostos que são escolhidos do grupo que consiste em cetuximab, trastuzumab, ABX-EG F, Mab ICR-62 e
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}- 7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1
oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1
oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2
oxo-moríolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2
oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]- quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 - il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6- [(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim
3-Ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolin
4-{[3-Cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil- etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina
4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}- 7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1 -oxo-2- buten-1-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6- folin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- [(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6- [(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]- etóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi- quiriazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]0piperidin-4-iloxi}- 7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}- 7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi- quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino- etóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2- metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-i 7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]-N- metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi- quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2- metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2- metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N- metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]^iperidin-4-ilóxi}- 7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi) quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil^iperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]- ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóx quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-^^ metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin- 4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)- ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan- 1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)- . ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi) metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-moríolin-4-il)-etóxi]-7- [(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, opcionalmente, na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição farmaco- logicamente compatíveis, solvatos ou hidratos. São preferidos de acordo com a invenção os sais de adição dos betamiméticos, escolhidos do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Como agonistas de dopamina são usados, nesse caso, de prefe- rência, compostos, que são escolhidos do grupo que consiste em bromocrip- tina, cabergolina, alfa-di-hidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e viozan, opcionalmente, na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidra- tos. São preferidos de acordo com a invenção os sais de adição dos beta- miméticos, escolhidos do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodi- drato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidro- maleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro- oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Como anti-histamínicos de H1 são usados, nesse caso, de pre- ferência, compostos, que são escolhidos do grupo que consiste em epinasti- na, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolasti- na, cetotifeno, emedastina, dimetinadeno, clemastina, bamipina, cexclorofe- niramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidra- mina, prometazina, ebastina, desloratidina e meclozina, opcionalmente, na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidratos. São preferidos de acordo com a invenção os sais de adição dos betamiméticos, escolhidos do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossuIfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro- oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Como antagonistas de PAF são usados, nesse caso, de prefe- rência, compostos, que são escolhidos do grupo que consiste em 4-(2-Clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
6-(2-Clorofenil)-8,9-di-hidro-1 -metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo- penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
opcionalmente, na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidratos. São preferidos de acordo com a invenção os sais de adição dos betamiméticos, escolhidos do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossul- fonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato.
Como inibidores de quinase de ΡΙ3-δ são usados, de preferên- cia, compostos, que são escolhidos do grupo que consiste em
IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetóxi- 3H-quinazolin- 4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-7-flúor-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H- quinazolin-4-ona;5-cloro-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin- 4-ona; 5-cloro-3-(2-fluorfenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4- ona; 2-(6-aminopurin-9-i!metil)-5-cloro-3-(2-fluorfenil)-3H-quinazolin-4-ona; 3- bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro- 3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-5-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-67-dimetóxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 6- bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazoliri-4-ona; 3- (2-clorofenil)-8-trifluormetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona^ 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-benzo[g]quinazolin-4-ona; 6- cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfaniImetil)-3H-quinazolin-4-ona; 8- cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-7-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-6-hidróxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5- cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4- ona; 3-(2- clorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-6y-diflúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-6-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-fluorfenil)-5- metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9- ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5- cloro-3-(2-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopropilmetil-5- metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9- ilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin- 6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3- fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H- purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopentil-5- metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9- ilmetil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5- metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9- ilmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-metil-4-[5-metil-4- oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-ácido benzóico; 3- ciclopropil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-oria; 5-metil-3-(4- nitrobenzil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclo-hexil-5- metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9- ilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(E-2- fenilciclopropil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2- clorofenil)-5-flúor-2-[(9H^urin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2- amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2- amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 2-[(2- flúor-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2- clorofenil)-dimetilamino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-(2- benziloxietóxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4- ona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ilmetil éster de ácido; 6-aminopurina-9-carboxílico; N-[3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-ilmetil]-2-(9H-purin-6-ilsulfanil)-acetamida; 2-[1-(2-flúor- 9H-purin-6-ilamino)etil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 5-metil-2-[1 - (9H-purin-6-ilamino)etil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-dimetilaminopurin- 9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1,6-di- hidro-purin-7-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo- 1,6-di-hidro-purin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(amino- dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 2-(2-amino- 9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-amino- 1,3,5-triazin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2- (7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2- oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5- metil-2-purin-7-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;5-metil-2-purin-9-ilmeti o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-diamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3- o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilsulfanilmetil)-3-0- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsulfanil-9H- purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-hidróxi-9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(1-metil-1 H- imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-(H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-cloro-purin- 9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-7-ilmetil)-5- metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin- 3-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pirimidin-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-9H- purin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6- etilamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2- (3-amino-5-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin- 4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-benzilaminopurin-9-il metil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazol in-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin- 4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N- {2-[5-Metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]- fenil}- acetamida; 5-metil-3-(E-2-metil-ciclo-hexil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H- quinazolin-3-il]-benzoico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2- (9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metóxi-2- (9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2- morfolin-4-il-etilamino)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3- benzil-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benziloxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2- amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-flúor- 9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2- amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2- benzilóxi-1-(9H^urin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-on 2- (6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etó^^ quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propóxi)- fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2- prop-2-yniloxifenil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(2-(1-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5- metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-fenóxi}-acetamida; 5-cloro-3-(3,5-diflúor-fenil)- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H- quinazoiin-4-ona; 3-fenil-2-[1 -(9H-purin- 6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fenil-2-[1 -(9 H-purin-6- ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H- purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-flúor-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6- ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin- 6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,3-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6- ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H- quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5-diflúor-fenil)- 5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5- metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-flúor- fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin- 6-ilamino)-metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H- purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4- ona; 6-flúor-3-(3-fiúor-fenil)-2-[1-(9H- purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)- etil]-5-cloro-3-(3-flúor-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; e seus sais e solvatos far- maceuticamente compatíveis.
Formulações
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administra- dos por via oral, transdérmica, inalativa, parenteral ou sublingual. Os com- postos de acordo com a invenção, nesse caso, estão presentes como com- ponentes ativos em formas de administração usuais, por exemplo, em com- posições, que consistem, substancialmente, em um veículo farmaceutica- mente inerte e uma dose eficiente da substância ativa, tais como, por exem- plo, comprimidos, drágeas, cápsulas, pastilhas, pós, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, supositórios, sistemas transdérmicos etc. Uma dose efi- caz dos compostos de acordo com a invenção, no caso de uma aplicação oral, situa-se entre 0,1 e 5000, de preferência, entre 1 e 500, de modo parti- cularmente preferido, entre 5-300 mg/dose, no caso de aplicação intraveno- sa, subcutânea ou intramuscular, entre 0,001 e 50, de preferência, entre 0,1 e 10 mg/dose. Para a inalação, são apropriadas, de acordo com a invenção, soluções que contêm 0,01 a 1,0, de preferência, 0,1 a 0,5% de substância ativa. Para a aplicação inalativa, é preferido o uso de pós, soluções etanóli- cas ou aquosas. Também é possível usar os compostos de acordo com a invenção como solução de infusão, de preferência, em uma solução de clo- reto de sódio fisiológica ou solução de sal nutriente.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente, também em combinação com outras substâncias ativas farmacologicamente ativas. Formas de aplicação apropriadas são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, sucos, emulsões ou pós dispersíveis. Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da(s) substância(s) ativa(s) com adjuvantes conheci- dos, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para obtenção do efeito de depósito, tais como carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato polivinílico. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.
De modo correspondente, podem ser produzidas drágeas, por revestimento de núcleos, produzidos analogamente aos comprimidos, com agentes utilizados normalmente em revestimentos de drágeas, por exemplo, colódio ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obtenção de um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades, o nú- cleo também pode consistir em várias camadas. Do mesmo modo, também o envoltório da drágea pode consistir em várias camadas, para obtenção de um efeito de depósito, sendo que podem ser usados os adjuvantes citados acima nos comprimidos.
Sucos das substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas de acordo com a invenção podem conter, adicionalmente, ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como um corretor de sabor, por exemplo, aromatizantes, tal como extrato de vanilina ou laranja. Além disso, eles ainda podem conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulose de sódio, reticuladores, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com oxido de etileno, ou agentes de proteção, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções de injeção são produzidos de maneira usual, por e- xemplo, sob adição de conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos, ou esta- bilizadores, tais como sais alcalinos do ácido tetra-acético etilenodiamina, e envasados em frascos de injeção ou ampolas.
As cápsulas, que contêm uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas, podem ser produzidas, por exemplo, misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ou sorbitol, e encapsulando as mesmas em cápsulas de gelatina.
Supositórios apropriados podem ser produzidos, por exemplo, or mistura com veículos previstos por esse fim, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou derivados do mesmo.
Uma dose diária terapeuticamente eficaz perfaz entre 1 e 2000 mg, de preferência, 10-500 mg por adulto.
Os exemplos abaixo ilustram a presente invenção, sem, no en- tanto, limitar a mesma em seu alcance.
Exemplos de formulação farmacêutica <table>table see original document page 102</column></row><table>
A substância ativa finamente moída, lactose e uma parte do a- mido de milho são misturados. A mistura é peneirada, após o que ela é u- medecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, gra- nulada a úmido e seca. O granulado, o restante do amido de milho e o este- arato de magnésio são peneirados e misturados. A mistura é comprimida para comprimidos com forma e tamanho apropriados.
<table>table see original document page 102</column></row><table>
A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de mi- lho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados, a mistura é peneirada, e trabalhada com o restante do amido de milho e água para um granulado, que é seco e peneirado. A isso são adicionados o car- boximetilamino de sódio e o estearato de magnésio e a mistura é comprimi- da para comprimidos de tamanho apropriado.
C) Drágeas por drágea <table>table see original document page 103</column></row><table>
A substância ativa, amido de milho, lactose e polivinilpirrolidona são bem misturados e umedecidos com água. A massa úmida é comprimida através de uma peneira com largura de malha de 1 mm, é seca a cerca de 45°C e o granulado é subseqüentemente comprimido através da mesma pe- neira. Depois da adição de estearato de magnésio são comprimidos em uma máquina de produção de comprimidos núcleos de drágea abaulados, com um diâmetro de 6 mm. Os núcleos de drágea produzidos desse modo são revestidos da maneira conhecida com uma camada, que consiste, substan- cialmente, em açúcar e talco. As drágeas acabadas são polidas com cera.
<table>table see original document page 103</column></row><table>
Substâncias e amido de milho são misturados e umedecidos com água. A massa úmida é peneirada e seca. O granulado seco é peneira- do e misturado com estearato de magnésio. A mistura final é acondicionada em cápsulas de gelatina dura, tamanho 1.
<table>table see original document page 103</column></row><table>
A substância ativa é dissolvida em água ao pH próprio ou, op- cionalmente, a pH 5,5 a 6,5 e misturada com cloreto de sódio como isotôni- co. A solução obtida é filtrada para ficar livre de pirógenos e o produto de filtração é envasado sob condições assépticas em ampolas, que são esterili- zadas e fechadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.
<table>table see original document page 104</column></row><table>
A gordura sólida é fundida. A 40°C, a substância ativa moída é dispersada homogeneamente. Resfria-se par 38°C e despeja-se em moldes de supositório levemente resfriadas previamente.
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Água destilada é aquecida até 70°C. Na mesma hidroxietil- celulose é dissolvida sob agitação. Após a adição da solução de sorbitol e glicerina, resfria-se até a temperatura ambiente. À temperatura ambiente são adicionados ácido sórbico, aromatizante e substância. Para exaustão da suspensão, evacua-se sob agitação.

Claims (26)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 105</formula> na qual A CH ou N, n 1,2,3,4, R1 hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, que consis- te em C1-4-alquila, OR11 e NR1.1R1.2, R1.1, R1.2, iguais ou diferentes, H ou C1-4-alquila, ou NR1.1R1.2 um heterociclo de 5 a 6 membros, que opcionalmente con- tém um outro átomo de N; R2 igual ou diferente, hidrogênio ou um radical escolhido do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 e NH2; ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consis- te em -O-C1-4-alquila, C1-4-alquila e C2-6-alquenila; R4 hidrogênio, OH, NH2, ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-6-cicloalquila, -N(C1-4-alquila)2 e -NH(C1-4-alquila); R3 um radical escolhido do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> nas quais X é um radical, opcionalmente substituído, escolhido do gru- po que consiste em C1-C6-alquileno, C2-5-alquenileno, C1-5-alquinileno, C3-7- cicloalquileno, C5-7-cicloalquenileno e C1-4-alquileno-C3-7-cicloalquileno-; Y uma ligação ou X; R5, R6, R7, iguais ou diferentes, hidrogênio ou um radical, opcio- nalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2- 6-alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-8- cicloalquenil-, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, arila, heteroarila, espiro, heteroci- cloalquil-, aril-C1-C6-alquila, heteroaril-C1-C6-alquil- e heterocicloalquil-C1-C6- alquil-, ou NR6R7 forma um anel de cinco, seis ou sete membros, que con- siste em átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre como outros heteroátomos, ou um anel escolhido do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 106</formula> nas quais R5.1, igual ou diferente, hidrogênio ou um radical escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, -CO-C1.3-alquila e CONH2; ou R5 e R6 formam, em conjunto, uma ponte de alquileno saturada ou insaturada, que está opcionalmente substituída e, opcionalmente, pode conter um outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou R3 é igual <formula>formula see original document page 107</formula> na qual x, y, iguais ou diferentes, são O, 1, 2, 3, 4 ou 5; Wé OlNR9OuCR9R10; R8 H1 GR8.1, NR8.1R8.2 ou C1-C6-alquila, opcionalmente substituí- da; R8.1, R8.2, iguais ou diferentes, hidrogênio, COR8.1.1, CONR8.1.1, R8.1.2, SO2NR8.1.1R8.1.2 ou SO2R8.1.1 ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-6-alquenila, C3-6-alquinila, C3-8-cicloalquila e C3-7-cicloalquil-C1-4-alquila, ou NR8.1R8.2 formam, em conjunto, um anel de cinco, seis ou sete membros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo; NR811R81 2, iguais ou diferentes, hidrogênio ou um radical, op- cionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-8-cicloalquila e C3-7-cicloalquil-C1.4-alquil-, ou NR8.1.1R8.1.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo, R9, R10, igual ou diferente, um radical, opcionalmente substituído com OMe, CN, F, Cl ou Br, escolhido do grupo que consiste em C1-C6- alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, C3- -7-cicloalquil-C1-4-alquil-, arila, heteroarila, espiro, heterocicloalquila, aril-C7-n- alquila, (aril-C1-C6-alquil-) e heteroaril-C6-10-alquil-(heteroaril-C1-C6-alquil-); ou R9, R10, iguais ou diferentes, hidrogênio, COR9.1, CONR9.1, R9.2, SO2R9.1 ou SO2NR9.1R9.2, R91, R92, iguais ou diferentes, hidrogênio ou um radical, opcio- nalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em CrC6-alquil-, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-7-cicloalquil- C1-4-alquila, arila, heteroarila, espiro, heterocicloalquil-, aril-C1-C6-alquil- e heteroaril-C1-C6-alquil-; ou NR9.1R9.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo, opcionalmen- te, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, de seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis, solvatos e hidratos.
2. Compostos da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (IA) <formula>formula see original document page 108</formula> na qual significam A, R1, R3 e R4 podem ter os significados indicados e R2a um radical escolhido do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 e NH2; ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em -0-C1-4-alquila, C1-4-alquila e C2-6-alquenila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que R3 pode ter os significados indicados e η significa 1 ou 2, R1 C1-4-alquila ou NR1.1R1.2; R1'1, R12, iguais ou diferentes, H ou C1-4-alquila; R2 ou R2a, iguais ou diferentes, hidrogênio, F ou Cl; e R4 hidrogênio.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R1, R2 e R4 podem ter os significados indicados e R3 significa um radical escolhido do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 109</formula> nas quais X significa C1-3-alquileno, opcionalmente substituído, R51 R6, R7, significam, iguais ou diferentes, hidrogênio ou um radical, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1- C6-alquila, C2-6-alquenila, C1-C6-haloalquila, C3-8-cicloalquila, C3-7-cicloalquil- C1-4-alquil-, arila, heteroarila, heterocicloalquil-, aril-C1-5-alquil-, heteroaril-C1- 5-alquil-, heterocicloalquil-C1-5-alquil- e N(C1-3-alquil)2-C1-4-alquil-, ou NR6R7 forma um anel de cinco ou seis membros, que consiste em átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo de nitrogênio ou oxigê- nio como outro heteroátomo, ou NR6R7 forma um anel escolhido do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 110</formula> R5.1 igual ou diferente, significa hidrogênio ou um radical esco- lhido do grupo que consiste em CrC6-alquila, C3-8-cicloalquila, -CO-C1-3- alquila e CONH2.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R1, R2 e R4 podem ter os significados indicados e R3 significa um radical: <formula>formula see original document page 110</formula> x, y iguais ou diferentes, significam O, 1, 2 ou 3 W significa NR9 ou CR9R10; R8 H,OR8.1 OU NR8.1R8.2 R8.1, R8.2, iguais ou diferentes, significam hidrogênio, COR8.1.1, CONR8.1.1R8.1.2, ou C1-C6-alquila, opcionalmente substituída; NR8.1R8.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que, opcionalmente, pode conter um outro heteroátomo; R8.1.1, R8.1.2, iguais ou diferentes, significam hidrogênio ou uma C1-C6-alquila, opcionalmente substituída, R9, R10, iguais ou diferentes, opcionalmente substituídos com OMe, CN, F, Cl ou Br, escolhido do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3- e-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquil-, ou R9, R10, iguais ou diferentes, significam hidrogênio, COR9.1, CONR9.1R9.2.1 SO2R9.1 ou SO2NR9.1R9.2; R9.1, R9.2 iguais ou diferentes, significam hidrogênio ou um radi- cal, opcionalmente substituído, escolhido do grupo que consiste em C1-C6- alquila e C3-8-cicloalquila, ou NR9.1R9.2 forma, em conjunto, um anel de cinco ou seis mem- bros, que opcionalmente pode conter oxigênio como um outro heteroátomo.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que são para uso como medicamento.
7. Uso dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para o tratamento de doenças cuja patologia está envolvida uma atividade de quinase de PI3, nas quais doses terapeuticamente eficien- tes dos compostos da fórmula (I) podem desenvolver uma utilidade terapêutica.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que se trata de doenças inflamatórias e alérgicas das vias respiratórias.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que se trata de uma doença, que é escolhida do grupo que consiste em bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite devido a uma infecção bacteriana ou viral ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tó- xica, bronquite obstrutiva crônica (COPD)1 asma (intrínsica ou alérgica), as- ma pediátrica, bronquiestasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alér- gica, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1- antritripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, alveolite, vias respiratórias hiperativas, pólipos nasais, edemas pulmonares, pneumonia devido a gêneses diferentes, tais como induzida por radiação ou por aspiração ou infecciosa, colagenoses, tais como lupus eritematoso, es- clerodermia sistêmica, sarcoidose e M. Boeck.
10. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que se trata de doenças inflamatórias e alérgicas da pele.
11. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 10, caracterizado pelo fato de que se trata de uma doença, que é escolhida do grupo que con- siste em psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, Alopecia aerata (queda de cabelo circular), Erythema exsudativum multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), Dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitiligo, urticária, Lupus eritematoso, piodermias foliculares e em áreas, acne endógena e e- xógena, acne rosácea, bem como outras doenças de pele alérgicas ou proli- ferativas.
12. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que se trata de inflamações nos olhos.
13. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 12, caracterizado pelo fato de que se trata de uma doença, que é escolhida do grupo que con- siste em inflamação do tecido conjuntivo (conjuntivite) de diversas espécies, tais como, por exemplo, por infecções com fungos ou bactérias, conjuntivite alérgica, conjuntivite por irritação, conjuntivite induzida por medicamentos, ceratite e uveíte.
14. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que se trata de doenças da mucosa nasal.
15. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 14, caracterizado pelo fato de que se trata de uma doença, que é escolhida do grupo que con- siste em rinite alérgica, sinusite alérgica e pólipos nasais.
16. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que se trata de estados de doença inflamatórios ou alérgicos, nos quais estão envolvidas reações autoimunes.
17. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 16, caracterizado pelo fato de que se trata de uma doença, que é escolhida do grupo que con- siste em Doença de Crohn, Colite Ulcerosa, Lupus eritematoso sistêmico, hepatite crônica, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriátrica, oesteoartrite, espondilite reumatoide.
18. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que se trata de inflamações renais.
19. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 18, caracterizado pelo fato de que se trata de uma doença, que é escolhida do grupo que con- siste em glomerulonefrite, nefrite intersticial e síndrome nefrótica idiopática.
20. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
21. Formulação farmacêutica aplicável oralmente de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que contém um composto da formula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
22. Combinações de medicamentos, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, contêm como outra substância ativa um ou mais compostos, que são escolhidos das classes dos betamiméticos, an- ticolinérgicos, corticoesteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, anti-histamínicos de H1, anta- gonistas de PAF e inibidores de quinase de PI3, ou combinações duplas ou triplas dos mesmos.
23. Processo para produção de compostos da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 113</formula> na qual A, R1 a R4 podem ter os significados indicados, caracterizado pelo fato de que (a) um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 113</formula> na qual R1 tem o significado indicado, é reagido com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 114</formula> na qual R4 tem o significado indicado e Ag significa um grupo de saída, e (b) o composto resultante da etapa (a) da fórmula geral (III) (III) <formula>formula see original document page 114</formula> na qual R1 e R4 têm o significado indicado, é reagido com um composto da fórmula geral <formula>formula see original document page 114</formula> na qual R2 e n têm os significados indicados e B significa um grupo de saída, e (c) o composto resultante da etapa (b) da fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 114</formula> na qual R1, R2, R4 e n têm os significados indicados e B significa um grupo de saída, é reagido com um composto da fórmula geral <formula>formula see original document page 114</formula> na qual R3 tem o significado indicado.
24. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (II) <formula>formula see original document page 115</formula> na qual R1 tem o significado indicado, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enanti- ômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
25. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a 10 fórmula geral (III) <formula>formula see original document page 115</formula> na qual R1 e R4 têm os significados indicados, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enanti- ômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
26. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 116</formula> na qual A, R1, R2, R4 e η têm os significados indicados e B significa um grupo de saída, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, op- cionalmente, seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis, com a condição de que R1 não pode ser metila, quando R2 signi- fica = H, e R4 significa = H.
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