BRPI0710588A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos, e métodos para o tratamento ou prevenção de obesidade, e de diabetes do tipo ii - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos, e métodos para o tratamento ou prevenção de obesidade, e de diabetes do tipo ii Download PDF

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Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Oliver Roche
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE H3, USO DOS COMPOSTOS, E MéTODOS PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE OBESIDADE, E DE DIABETES DO TIPO II. Refere-se a presente invenção a compostos da formula 1 em que G e R^ 1^ até R^ 5^ e R^ 12^ são tais como definidos na descrição e nas reivindicaçóes, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA. A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA- MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA- DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, USO DOS COM- POSTOS, E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE OBESIDADE, E DE DIABETES DO TIPO II
A presente invenção relaciona-se com novos derivados de 5-amido-2-carboxamida indol, sua manufatu- ra, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente in- venção são de utilidade no tratamento de obesidade e outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção referese aos compostos da formula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior,
hidroxialquila inferior,
alcoxialquila inferior,
alquilsulfanilalquila inferior,
dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior,
fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior,
heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de al- quila inferior e halogênio, e
- 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptil;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior,
fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior, e
heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou
R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um hetero- átomo adicional selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinila ou um grupo de sulfonila, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferi- or, alcoxila inferior, oxo, fenila, benzilail, pi- ridila e carbamoila, ou
sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio, ou
R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo sele- cionado a partir de l-oxa-8-aza-spiro[4.5]decil, - 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5] decil e [1,4]oxazepan-7- ona;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquilalquila infe- rior,
alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenila pode ser não- substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenal- coxila inferior e hidroxialquila inferior, fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfoli- nil, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alquilsulfonil inferior e alquilsulfonilamino inferior, benzodioxolila,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfolinila, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, haloge- nalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidro- xialquila inferior, alquilsulfonil inferior e al- quilsulfonilamino inferior, e
heteroarila não-substituído ou substituído com com de um ou dois grupos selecionados independentemen- te a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, ciano, morfolinil e halogênio;
R12 e R5 são hidrogênio, ou
um de R4, R12 e R5 é halogênio e os outros são hi- drogênio;
G é um grupo selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 6</formula> em que
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilal- quila inferior e um anel heterociclico que con- tém oxigênio;
R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 em conjunto são - (CH2)p-, em que ρ é 3 ou 4, e são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ou nitrogênio ao qual eles es- tão vinculados;
η é 1 ou 2;
m é 1 ou 2;
R8 é hidrogênio ou heterociclilalquila inferior;
R9 é hidrogênio ou -NR10R11;
R10 e R11 independentemente um do outro são alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão vinculados formam um a- nel heterociclico saturado de 5- ou 6-elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo se- lecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
R13 é hidrogênio ou -NR10R11;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re- ceptor de H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neurotransmissores aminérgicos que se encontra amplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, parte de piloto.211-242). A histamina regu- la uma variedade de eventos patofisiológicos digesti- vos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, parte de piloto 179-185), respostas vaso motoras, res- postas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sin- tetizada em corpos celulares histaminérgicos que são encontrados centralmente no núcleo tuberomamilar do hi- potálamo basal posterior. Dali, os corpos celulares histaminérgicos projetam-se para várias regiões do cé- rebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his- tamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro recepto- res de histamina distintos, os receptores de histamina Hl, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen- te localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu- tivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmis- sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no- repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pul- mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevi- er, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o signifi- cado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro- voca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmiss or. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de ativi- dade agonista inversa para bloquear os efeitos de his- tamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis- tas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neuro-transmissores no cérebro e na periferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe- sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al.; European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog- nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi- lepsia, mal de Parkinson, e acessos ou convulsões, dis- túrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrin- testinais, disfunção vestibular tal como Morbus Menie- re, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Constitui, portanto, um objetivo da pre- sente invenção proporcionar antagonistas respectivamen- te agonistas inversos receptores de H3 seletivos, que atuam diretamente. Esses antagonistas/agonistas inver- sos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila" individualmente ou em combinação com outros grupos, re- fere-se a um radical de hidrocarboneto alifático satu- rado monovalente de cadeia normal ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezes- seis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
0 termo "alquila inferior" ou "C1-C8- alquila", individualmente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramifi- cada com de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferido um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C8- alquila de cadeia normal e ramificada são metila, eti- la, propila, isopropila, butila, isobutila, terc- butila, os pentilas isoméricos, os hexilas isoméricos, os heptilas isoméricos e os octilas isoméricos, prefe- rencialmente metila e etila, e com maior preferência ainda metila.
0 termo "alquenila inferior" ou "C2-8- alquenila", individualmente ou em combinação, significa a radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifi- cada que compreende uma ligação olefinica de até 8, preferentemente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila são etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenikla, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila e isobutenila. Um e- xemplo preferido compreende 2-propenila.
0 termo "alquinila inferior" ou "C2-8- alquinila", individualmente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou rami- ficada que compreende uma ligação tripla e até 8, preferentemente até 6, particularmente preferidos até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquinila são etinila, 1-propinila, ou 2-propinila. Um exemplo preferido é 2-propinila.
0 termo "cicloalquila" ou "C3-C7-ciclo- alquila" indica um grupo carboxílico que contém de 3 até 7 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, cicloexila ou ciclo-heptila, es- pecialmente preferidos são ciclobutila e ciclopentila.
0 termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3-7-cicloalquila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por cicloalquila. Um exemplo preferido compreende ciclopropilmetila.
0 termo "hidroxialquila inferior" ou "hi- droxi-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila in- ferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de hidroxila. E- xemplos de grupos de hidroxialquila inferior são hidro- ximetil ou hidroxietil.
O termo "alcoxila" ou "alcoxila inferior" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado an- teriormente. Exemplos de grupos de alcoxila inferior compreendem, por exemplo, metoxila, etoxila, n- propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec. butoxila e terc.- butoxila, preferentemente metoxila e etoxila e ainda com maior preferência metoxila.
0 termo "alcoxialquila inferior" ou "C1- C8-alcoxila-C1-C8-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alco- xila, preferentemente metoxila ou etoxila. Entre os grupos de alcoxialquila inferior preferidos estão 2- metoxiletila ou 3-metoxilpropila.
O termo "alquilsulfanila" ou "C1-8- alquilsulfanila" refere-se ao grupo R'-S-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfanila são, por exemplo, metilsulfanila ou e- tilsulfanila.
O termo "alquilsulfanilalquila inferior" ou "C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila" refere-se aos gru- pos de alquila inferior, tais como definidos anterior- mente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alquilsulfanila, preferentemente metilsulfani- la. Um exemplo para um grupo de alquilsulfanilalquila inferior preferido é compreendido por 2-metilsulfa- niletila. O termo "alquilsulfonila" ou "alquilsulfo- nila inferior" refere-se ao grupo R'-S(O)2-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado apresentado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonila são, por exemplo, metilsulfo- nila ou etilsulfonila.
0 termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo os preferidos.
0 termo "halogenalquila inferior" ou "ha- logen-C1-C8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente flúor ou cloro, com maior preferência flú- or. Entre os grupos de alquila inferior halogenados preferidos estão trifluorometila, difluorometila, tri- fluoroetila, fluorometila e clorometila, com trifluoro- metila ou 2,2,2-trifluoro etila sendo especialmente preferidos.
0 termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha- logen-C1-C8-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxila inferior é substituído por a átomo de halogênio, prefe- rentemente flúor ou cloro, com maior preferência flúor. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferi- dos estão trifluorometoxila, difluorometoxila, fluoro- metoxila e clorometoxila, com o trifluorometoxila sendo especialmente preferido.
O termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Um grupo de dialquilamino preferido compreende di- metilamino.
O termo "alquilsulfonilamino" ou "alquila inferior sulfonilamino" refere-se ao grupo R'-S (O)2-NH- em que R' é alquila inferior e o termo "alquila infe- rior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonila são, por exemplo, metil- sulfonilamino ou etilsulfonilamino.
O termo "dialquilaminoalquila inferior" ou "C1-8-dialquilamino-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de dialqui- lamino, preferentemente dimetilamino. Um grupo de di- alquilaminoalquila inferior preferido compreende 3- dimetilaminopropila.
0 termo "carbamoíla" refere-se ao grupo de -CO-NH2.
0 termo "dialquilcarbamoi la" ou "C1-8- dialquilcarbamoíla" refere-se ao grupo -CO-NR'R" em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferi- or" tem o significado dado anteriormente. Um grupo de dialquilcarbamoíla preferido é dimetilcarbamoíla. O termo "dialquilcarbamoilalquila inferi- or" ou "C1-8-dialquilcarbamoil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior, tais como definidos an- teriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidro- gênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de dialquilcarbamoíla, tal como definido anteri- ormente neste contexto. Um grupo de dialquilcarbamoi- lalquila inferior preferido compreende dimetilcarba- moilmetila.
0 termo "alcanoíla inferior" refere-se ao grupo -CO-R', em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metila, significando um grupo de acetila.
0 termo "fenilalquila inferior" ou "fenil- C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um fenila. Grupos de fenilalquila pre- feridos são benzila ou fenetila.
0 termo "heteroarila" refere-se a um anel de 5- ou β-elementos aromáticos que podem compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitro- gênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos de heteroaril são, por exemplo, furila, piridila, pirazi- nila, pirimidinila, piridazinila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, imidazolila, ou pirrolila. Especialmente preferidos são piridila e pi- rimidinila.
O termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-C1-8-aqluila" refere-se aos grupos de alqui- la inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- quila inferior é substituído por um grupo de heteroari- la tal como definido anteriormente.
0 termo "heterociclil" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não- saturados que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en- xofre. Exemplos de anéis de heterociclila incluem pi- peridinila, piperazinila, azepinila, pirrolidinila, pi- razolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazoli- dinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiadiazolilidinila, diidrofurila, te- traidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila, e ti- omorfolinila. Grupos de heterociclila preferidos com- preendem pirrolidinila e piperidinila.
0 termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- quila inferior é substituído por um grupo de heteroci- clila tal como definido anteriormente.
0 termo "forma um anel heterocíclico de 4- 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente contendo outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre" refere-se a um anel N-heterociclico, que poderá opcionalmente conter um outro átomo de oxi- gênio ou enxofre, tal como azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxa- zolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidi- nila, morfolinil, tiomorfolinila, ou azepanila. Um "a- nel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que con- tém um grupo de sulfinila ou um grupo de sulfonila" significa um anel N-heterociclico que contém um grupo - S(O)- ou um grupo -SO1-, por exemplo, 1- oxotiomorfolinila ou 1,1-dioxotiomorfolinila. 0 anel heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, halogênio, haloge- noalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila. 0 anel heterocíclico também pode ser con- densado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fe- nila não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio. Exem- plos para esses anéis heterocíclicos condensados com- preendem 3,4-diidro-lH-isoquinolina ou 1,3-diidro- isoindol.
0 termo "oxo" significa que um átomo-C do anel heterocíclico pode ser substituído por =0, signi- ficando deste modo que o anel heterocíclico pode conter um ou mais grupos de carbonila (-C0-). O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa- rados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cál- cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba- ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs- tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli- cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re- sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar- ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse- melhadas. 0 composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen- te aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anidrico (hidratação). 0 termo sais far- maceuticamente aceitáveis também inclui solvatos fisio- logicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos os quais são do- tados de fórmulas moleculares idênticas, mas que dife- rem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoi- sômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisôme- ros que são imagens especulares não suscetíveis de se- rem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos.
De forma detalhada, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral <formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior,
fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior, heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de al- quila inferior e halogênio, e
7-oxa-biciclo[2.2.1]heptil;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior,
fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um hetero- átomo adicional selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinila ou um grupo de sulfonila, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferi- or, alcoxila inferior, oxo, fenila, benzilail, pi- ridila e carbamoila, ou
sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio, ou
R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo sele- cionado a partir de l-oxa-8-aza-spiro[4.5]decil, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decil e [1,4]oxazepan-7- ona;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquilalquila inferior,
alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenila pode ser não- substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenal- coxila inferior e hidroxialquila inferior, fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfoli- nil, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alquilsulfonil inferior e alquilsulfonilamino inferior, benzodioxolila,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfolinila, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, haloge- nalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidro- xialquila inferior, alquilsulfonil inferior e al- quilsulfonilamino inferior, e
heteroarila não-substituído ou substituído com com de um ou dois grupos selecionados independentemen- te 3 partir de alquila inferior, alcoxila inferior, ciano, morfolinil e halogênio;
R4, e R12 e R5 são hidrogênio, ou
um de R4, R12 e R5 é halogênio e os outros são hi- drogênio;
G é um grupo selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilal- quila inferior e um anel heterociclico que con- tém oxigênio;
R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 em conjunto são - (CH2)p-, em que ρ é 3 ou 4, e são ligadios um ao outro para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ou nitrogênio ao qual eles estão vinculados;
n é 1 ou 2;
m é 1 ou 2;
R8 é hidrogênio ou heterociclilalquila inferior;
R9 é hidrogênio ou -NR10R11;
R10 e R11 independentemente um do outro são alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão vinculados formam um a- nel heterocíclico saturado de 5- ou 6-elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo se- lecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
R13 é hidrogênio ou -NR10R11;
os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos são os compostos da fórmula I acordo com a presente invenção, em que é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior,dialquilaminoalquila inferior,dialkilcarbamoilalquila inferior,fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila infe- rior e hidroxialquila inferior,fenilalquila infe- rior em que o anel de fenila pode ser não- substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxi- alquila inferior,heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados in- dependentemente a partir de alquila inferior, ha- logênio, alcoxila inferior e hidroxialquila infe- rior,heterociclilalquila inferior em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substitu- ído com um ou dois grupos selecionados a partir de alquila inferior e halogênio, e
7-oxa-biciclo[2.2.1]heptila; e
R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Com maior preferência, compostos da fórmu- la I de acordo com a invenção são aqueles em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de cicloalquila,
fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e
heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de al- quila inferior e halogênio; e
R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Outros compostos preferidos fórmula I de acordo com a presente invenção são aqueles em que R1 e R2 em conjunto com com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico sa- turado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinila ou um grupo de sulfonila, sendo o dito a- nel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoíla, ou sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenila não-substituido ou substi- tuído por um, dois ou três grupos selecionado indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila infe- rior e halogênio, ou em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados for- mam um grupo selecionado a partir de l-oxa-8-aza- espiro[4.5]decila, 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decila e [1,4]oxazepan-7-ona.
Com maior preferência, os compostos da fórmula I de acordo com a invenção são aqueles em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico se- lecionado a partir do grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2,5-diidropirrol, pirrolidina, azepano, pi- perazina, azetidina, tiomorfolina, 1,1-dioxotiomorfoli- na e 3,6-diidro-2H-piridina, sendo o dito anel hetero- ciclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidroxila, hidroxialquila lower, alcoxila infe- rior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenila não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogê- nio, ou em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo selecionado a partir de l-oxa-8-aza-espiro[4.5]decila, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decila e [1,4]oxazepan-7- ona.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es- tão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfolina, tiomorfo- lina, 1,1-dioxotiomorfolina, pirrolidina, piperidina e azepano, sendo o dito anel heterociclico não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionado independentemente a partir de alquila infe- rior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidro- xila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo con- densados com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenila não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionado independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio, ou em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo de a 1,4- dioxa-8-aza-espiro[4.5]decila.
Com maior preferência, os compostos da fórmula I de acordo com a invenção são aqueles em que R1 e R em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico se- lecionado a partir do grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxotio-morfolina, pirrolidina, pi- peridina e 4,4-difluoropiperidinila.
Além disso, preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquilalquila infe- rior, cianoalquila inferior, alquilsulfonila infe- rior, fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, mor- folinil, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferi- or, halogenalquila inferior, halogenalcoxila infe- rior, hidroxialquila inferior, alquilsulfonil in- ferior e alquilsulfonilamino inferior, benzodioxo- lila, fenilalquila inferior, em que o anel de feni- la pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, mor- folinil, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferi- or, halogenalquila inferior, halogenalcoxila infe- rior, hidroxialquila inferior, alquilsulfonil in- ferior e alquilsulfonilamino inferior, e heteroaril não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, ciano, mor- folinil e halogênio.
Um grupo de compostos preferidos da fórmu- la I da invenção compreende aqueles, em que R3 é sele- cionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxialquila inferi- or, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, cianoalquila inferior e alquilsulfonil inferior, com aqueles compostos, em que R3 é alquila inferior ou halogenalquila inferior, sendo especialmente preferidos. São também preferidos os compostos of fórmula I, em que R3 é hidrogênio.
Um outro grupo de compostos preferidos compreende os compostos da fórmula I da invenção, em que R3 é fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionado independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfolinil, al- coxila inferior, alcoxicarbonil inferior, halogenalqui- la inferior, halogenalcoxila inferior, alquilsulfonil inferior e alquilsulfonilamino inferior, benzodioxoli- la, ou fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de halogênio, ciano ou halogenalquila inferior, com aque- les compostos da fórmula I, em que R3 é fenila não- substituido ou substituído fenila com de um a três gru- pos selecionados independentemente a partir de halogê- nio, ciano ou halogenalquila inferior, sendo especial- mente preferidos.
Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que R3 é heteroarila selecio- nado a partir de piridila ou pirimidinila, sendo o dito heteroarila não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, ciano, morfolinil e halogênio.
São preferidos os compostos da fórmula I em que R12 é hidrogênio.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com to a invenção em que R4, R12 e R5 são hidrogênio.
Compostos preferidos da fórmula I da pre- sente invenção são também aqueles em que G significa
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquialqui- la inferior e um anel heterocíclico que contém oxi- gênio e R7 é hidrogênio;
ou R6 e R7 em conjunto são -(CH2)p-, em que ρ é 3 ou 4, e são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ou átomo de ni- trogênio atom ao qual eles estão vinculados;
e η é 1 ou 2.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R6 é se- lecionado a partir do grupo que consiste de alquila in- ferior, cicloalquila e cicloalquilalquila inferior e R7 é hidrogênio, com aqueles compostos da fórmula I, em que R6 é alquila inferior ou cicloalquila, sendo de maior preferência, e com os compostos da fórmula I, em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de isopropil, ciclobutil e ciclopentil.
Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I de acordo com a invenção compreende aqueles em que R6 e R7 em conjunto com são -(CH2)p-, em que ρ é 3 ou 4, e são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ou nitrogênio ao qual eles estão vinculados, com os compostos da fórmula I, em que ρ é 3, sendo especialmente preferidos.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I, em que η é 1.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I da presente invenção, em que G significa <formula>formula see original document page 34</formula>
em que m é 1 ou 2, R8 é hidrogênio ou heterociclilal- quila inferior, R9 é hidrogênio ou
-NR10R11, R13 é hidrogênio ou -NR10R11, e R10 e R11 inde- pendentemente um do outro são alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico saturado de 5- ou 6-elementos que contém opcionalmente outro heteroá- tomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Com maior preferência, R13 é hidrogênio. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R12 e R13 são hidrogênio.
Especialmente preferidos são também os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R8 é hidrogênio, R9 é -NR10R11, R13 é hidrogênio e é R10 e R11 independentemente um do outro são alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico daturado de 5- ou β-elementos que contém opcionalmente outro he- teroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, com aqueles compostos da fórmula I em que R10 e R11 independentemente um do outro são alquila in- ferior, sendo de maior preferência. Ainda com maior preferência, R10 e R11 são metila. Um grupo de compostos da fórmula I prefe- ridos são aqueles em que m é 1.
Também são preferidos os compostos da fór- mula I, em que m é 2.
Também especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R8 é heterociclilalquila inferior e R9 é hidrogênio. Com maior preferência, heterociclilalquila inferior é pirrolidinilalquila inferior, com maior preferência pirrolidinilmetil.
Especificamente, a presente invenção refe- re-se aos compostos da fórmula I que são dotados da fórmula geral
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, O hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituido ou substituído com one ou dois grupos selecionado independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior,
heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de al- quila inferior e halogênio, e
7-oxa-biciclo[2.2.1]heptila;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior,
fenila não-substituido ou substituído com de um a- três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior, e
heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um hetero- átomo adicional selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinila ou um grupo de sulfonila, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferi- or, alcoxila inferior, oxo, fenila, benzilail, pi- ridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio, ou
R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo sele- cionado a partir de l-oxa-8-aza-spiro[4.5]decil, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decil e [1,4]oxazepan-7- ona;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenaIquiIa inferior, cicloalquilalquila infe- rior, alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonil inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenila pode ser não- substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenal- coxila inferior e hidroxialquila inferior, fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfoli- nil, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alquilsulfonil inferior e alquilsulfonilamino inferior, benzodioxolila, fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfolinila, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, haloge- nalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidro- xialquila inferior, alquilsulfonil inferior e al- quilsulfonilamino inferior, e
heteroarila não-substituído ou substituído com com de um ou dois grupos selecionados independentemen- te a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, ciano, morfolinil e halogênio;
e R5 são hidrogênio, ou
um de R4 e R5 é halogênio e o outro é hidrogênio;
G é um grupo selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilal- quila inferior e um anel heterocíclico que con- tém oxigênio;
R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 em conjunto são - (CH2)p-, em que ρ é 3 ou 4, e são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ou nitrogênio ao qual eles es- tão vinculados;
n é 1 ou 2;
m é 1 ou 2;
R e hidrogênio ou heterociclilalquila inferior;
R9 é hidrogênio ou -NR10R11;
R10 e R11 independentemente um do outro compreendem alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico saturado de 5- ou 6- elementos que contém opcionalmente outro hete- roátomo selecionado a partir de nitrogênio, o- xigênio ou enxofre;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da fórmula I preferidos da pre- sente invenção são os seguintes:
[2-(1,l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]- (4-isopropil-piperazin-1-ila)-metanona,[5-(4- ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- pirrolidin-1-ila-metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina- 1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(2-metil-pirrolidin-l-ila)- metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H- indol-2-ila]-(2-isopropil-pirrolidin-1-ila)- metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1H- indol-2-ila]-piperidin-1-ila-metanona, [5-(4- ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4- metil-piperidin-l-ila)-metanona,[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-(4-hidroxi-piperidin-l-ila) - metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-tiomorfolin-4- ila-metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-(3-fluoro-piperidin-l-ila)-metanona,[5- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4-trifluorometil-piperidin-l-ila)-metanona, [5- (4- ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-ila)-metanona,benzil- metil-amida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico,[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-pirrolidin-1- ila-metanona,[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-(2-metil-pirrolidin-l-ila)-metanona, [5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(2- isopropil-pirrolidin-l-ila)-metanona,[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-piperidin-l-ila- metanona, [5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-(4-metil-piperidin-l-ila)-metanona, [5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4- metoxi-piperidin-l-ila)-metanona,(4-hidroxi-piperidin- 1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol- 2-ila]-metanona,[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- tiomorfolin-4-ila-metanona,(3-fluoro-piperidin-l-ila)- [5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona,[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-(4-trifluorometil-piperidin-l-ila)- metanona,benzilamida de ácido 5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico,benzil- metil-amida de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 5- ( 4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico,azepan-l-ila-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona,azepan-l-ila-[5-(4- ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona,(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-ila)-[5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona,(4- fluoro-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico,(4- fluoro-fenil)-metil-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico,(2,6- dimetil-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxilico,(2,4,6- trimetil-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico,(2- fluoro-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, (4- ciclopentil-piperazin-l-ila)-[2-(2,3-diidro-indol-l- carbonil)-lH-indol-5-ila]-metanona,[5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona,(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-[5-((S)-3-dimetilamino-pirrolidina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-metanona,( 4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- [5-((R)-3-dimetilamino-pirrolidina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-metanona, [2- (4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-lH-indol-5-ila]-((S)-2-pirrolidin-l-ilametil- pirrolidin-l-ila)-metanona,[2-(4,4-difluoro-piperidina- 1-carbonil)-lH-indol-5-ila]-((R)-2-pirrolidin-l- ilametil-pirrolidin-l-ila)-metanona,[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-IH- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,[5-(hexaidro- pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [5- (4- ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [5- (4- ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [5- (4- cicloexil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,[1- ciclopropilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona,(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-metanona,(4,4-difluoro-piperidin- l-ila) -[l-isopropil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona,[2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-indol-l-ila]-acetonitrila,[5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-l-ciclopropilmetil-lH-indol-2- ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, [5- (4- ciclopentil-piperaζina-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-morfoiin-4-iIa- metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1- isopropil-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,[5- (4-ciclopentil-piperaζina-1-carbonil)-1-isopropil-lH- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- [5- (4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-1-metanossulfonil-1- indol-2-ila]-metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l- carbonil)-2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-indol- l-ila] -acetonitrila,[5-(4-ciclopentil-piperazina-l- carbonil)-l-metanossulfonil-lH-indol-2-ila]-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-2-(morfolina-4-carbonil)-indol- l-ila] -acetonitrila, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1- metanossulfonil-2-(morfolina-4-carbonil)-lH-indol-5- ila]-metanona,[l-benzil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-l-p-tolil-lH-indol-2- ila]-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(4-metoxi-fenil)-IH- indol-2-ila]-metanona,(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- [1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona,[1-(4-cloro-fenil)- 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-l-ila ) -[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil ) -1- (4-trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]- metanona,4-[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila[1-(3-cloro-fenil)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila) -metanona3-[2-(4,4-difluoro-piperidina- l-carbonil)-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- indol-l-ila]-benzonitrila,[l-benzil-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona, [1-(4-cloro-fenil)-5-(4- ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,[1-(3-cloro- fenil)-5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1H- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(4-fluoro- fenil) -lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-(3- fluoro-fenil)-1H-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin- 1-ila)-metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-1- carbonil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]- (4, 4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona, [5- (4- ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil- fenil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-p- tolil-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-m- tolil-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1- (4- metoxi-fenil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin- 1-ila) -metanona,[5-(4-ciclopentil-piperazina-1- carbonil)-1-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-2-ila]-(4,4- difluoro-piperidin-1-ila)-metanona,éster metilico de ácido 4-[5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-2- (4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzóico,éster etilico de ácido 3-[5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-indol-1-ila]-benzóico,[5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-2-(1,1-dioxo-1,1-tiomorfolina-4- carbonil)-indol-1-ila]-acetonitrila, 4-[5-(4- ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-2-(4,4-difluoro- piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]-benzonitrila, 3-[5-(4-ciclopentil-piperaζina-1-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila,(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-l-m-tolil-lH-indol-2- ila]-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil- fenil)-lH-indol-2-ila]-metanona,éster etilico de ácido 3-[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzóico,éster metilico de ácido 4-[2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-indol-l-ila]-benzóico,(4,4-difluoro- piperidin-l-ila ) -[1-(4-fluoro-benzil)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona, (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(1-fenil-etil)-lH-indol-2-ila]-metanona,(3- fluoro-oxetan-3-ilametil)-amida de ácido 1-ciclopro- pilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1H- indol-2-carboxilico,[1-(3-cloro-fenil)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona,3-[2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila,(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]- metanona, [1- (4-cloro-fenil)-5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-isopropil- lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)- metanona,[1-(3-cloro-fenil)-5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona,[ 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-1-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-2- ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona, [5- (4- ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(3-fluoro-fenil)- lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)- metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-( 4- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona,[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-p-tolil-lH- indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-m-tolil-lH- indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona,[5- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-(1, 1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona,[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-1-(2,2, 2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona, [1- (4-cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)- metanona,4-[2-(1,l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila, (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(4-trifluorometil- fenil)-1H-indol-2-ila]-metanona,[l-ciclopropilmetil-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona,(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]- metanona, [5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1- (3- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona, [5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(4- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona,4-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-2- (morfoline-4-carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila,(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[1-(3-fluoro-fenil)-5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona, (1,1-dioxo-l,1,6-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(1-fenil-etil)-IH- indol-2-ila]-metanona,(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- [1- [1- (2-fluoro-fenil)-etil]-5-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona, [1- ciclobutilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona,(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-((R)-1-fenil-etil)- lH-indol-2-ila]-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l- ila) - [5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-((S)-1- fenil-etil)-lH-indol-2-ila]-metanona,[1-(3-cloro- fenil)-5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol- 2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona,3-[5-(4- ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-2-(4,4-difluoro- piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]-benzonitrila, [5-(4- ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil- fenil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- metanona, [1-(4-cloro-fenil)-5-(4-ciclobutil-piperazina- 1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila) -metanona,4-[5-(4-ciclobutil-piperazina-1- carbonil)-2-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-indol- 1-ila]-benzonitrila,[5-(4-ciclobutil-piperazina-1- carbonil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona, [5-(4- ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-ciclopropilmetil- 1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina- 1-carbonil)-1-isopropil-1H-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona, [1-ciclopropilmetil-5- (3- dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(3-dimetilamino-pirrolidina-1- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]- metanona,(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(3- dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-1-isopropil-1H- indol-2-ila]-metanona, [1-(3-cloro-fenil)-5- (3- dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona,3-[2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(3-dimetilamino- pirrolidina-l-carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila, (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(3-dimetilamino- pirrolidina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona, [1-(3-cloro-fenil)-5-(4 - dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,3-[2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(4-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila, (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona, [1-(4-cloro-fenil)-5- (4- dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,4-[2- (4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(4-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila,(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona, [l-ciclopropil-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l- ila) - [5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(1-metil- 1-fenil-etil)-lH-indol-2-ila]-metanona,[1- ciclopropilmetil-5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l- ila) -metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5- (4- dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-metanona, [l-ciclobutil-2- (4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,[5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-1-(4-metanossulfonil-fenil)-IH- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- (3,5-difluoro-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila) -metanona,[1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5- (4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,[1-(6-cloro- piridin-3-ila)-5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona,[1-benzo[1,3]dioxol-5-ila-5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila) -metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina- 1-carbonil)-1-(4-morfolin-4-ila-fenil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, [5- (4- ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-(6-morfolin-4-ila- piridin-3-ila)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin- l-ila) -metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina-l- carbonil)-1-(2-metoxi-pirimidin-5-ila)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, (4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-((S)-3-dimetilamino-pirrolidina-l- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]- metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5-((R)-3- dimetilamino-pirrolidina-l-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-metanona, N-{4-[5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-2- (4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]-fenil}- methanesulfonamida,[l-ciclopropilmetil-5-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-1-carboni1)-lH-indol- 2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, (4,4- difluoro-piperidin-l-iIa)-[l-isopropil-5-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-1-carboni1)-lH-indol- 2-ila]-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5-( (S) - 2-pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-metanona, (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[1-(2-metoxi-etil)-5-((S)-2- pirrolidin-1-ilametil-pirrolidina-l-carboni1)-lH-indol- 2-ila]-metanona,[l-ciclobutilmetil-5-((S)-2-pirrolidin- 1-ilametil-pirrolidina-l-carboni1)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-l-ila ) -[1-(2-hidroxi-etil)-5-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol- 2-ila]-metanona, [5- ( [1,4']bipiperidinil-1'-carbonil)- 1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4- pirrolidin-l-ila-piperidina-l-carbonil)-1H-indol-2- ila]-metanona,[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)- lH-indol-5-ila]-(4-morfolin-4-ila-piperidin-l-ila)- metanona, [5-([1,4']bipiperidinil-11-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona, [5-([1,4']bipiperidinil-11 - carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,[5- ([1,4']bipiperidinil-1'-carbonil)-1-isopropil-1H-indol- 2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona, [5- ([1,4']bipiperidinil-11-carbonil)-1-(2-cloro-piridin-4- ila)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- metanona,[5-([1,4']bipiperidinil-1'-carbonil)-1- (3- cloro-fenil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona,[5-([1,41]bipiperidinil-11-carbonil)-1- (3-trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -metanona, [5-([1,4']bipiperidinil-1'- carbonil)-1-(6-cloro-piridin-3-ila)-1H-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona,[1- ciclopropilmetil-5-(4-pirrolidin-1-ila-piperidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila) -metanona, (4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- [5- (4- pirrolidin-1-ila-piperidina-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)- [1-isopropil-5-(4-pirrolidin-1-ila- piperidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona, [1-(2- cloro-piridin-4-ila)-5-(4-pirrolidin-1-ila-piperidina- 1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona,[1-(3-cloro-fenil)-5-(4-pirrolidin-1-ila- piperidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -metanona,(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-[5- (4-pirrolidin-1-ila-piperidina-1-carbonil)-1- (3-trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-metanona, [1- ( 6-cloro-piridin-3-ila)-5-(4-pirrolidin-1-ila- piperidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona,[l-ciclopropilmetil-5-(4- morfolin-4-ila-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-morfolin-4-ila-piperidina-l- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]- metanona,(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[l-isopropil-5- (4-morfolin-4-ila-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-metanona,[1-(3-cloro-fenil)-5-(4-morfolin-4-ila- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l- ila) -[5-(4-morfolin-4-ila-piperidina-1-carbonil)-1- (3- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-metanona, [1- (6- cloro-piridin-3-ila)-5-(4-morfolin-4-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona,[ l-ciclopropilmetil-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona,[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-(4- metoxi-piperidin-l-ila)-metanona, [1-(3-cloro-fenil)-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4- metoxi-piperidin-l-ila)-metanona,[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-(4-metoxi-piperidin-l-ila)-metanona, [1- (2- cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi-piperidin-l-ila)- metanona,(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona,[l-ciclopropilmetil-5-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-ila)-metanona,(1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]- metanona,[1-(3-cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-ila)-metanona,(1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]- metanona,[1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1, 4-dioxa-8- aza-spiro[4.5]dec-8-ila)-metanona,[5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona,[5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-l-ciclopropilmetil-lH-indol-2- ila]-(1,1-dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona,[5-(4- ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- isopropil-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-2- (1,l-dioxotiomorfolina-4-carbonil)-indol-l-ila]- acetonitrila, [5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- (3-fluoro-fenil)-lH-indol-2-ila]-(1, 1-dioxotiomorfolin- 4-ila)-metanona,[5-(4-ciclobutil-piperazina-l- carbonil)-l-m-tolil-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona, [1-(3-cloro-fenil)-5- (4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona, [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-IH- indol-2-ila]-(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona,3- [5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-2-(1,1- dioxotiomorfolina-4-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila,[5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- (3-metanossulfonil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona,[5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H- indol-2-ila]-(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona,[1- (2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-ciclobutil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona,[1-(6-cloro-piridin-3-ila)-5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona,[5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-1-(4-metanossulfonil-fenil)-1H- indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)- metanona,(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)-[l-isopropil-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona, [2-(1,1-dioxotiomorfolina-4-carbonil)-5-( 4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- acetonitrila, (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-l-m-tolil-lH-indol-2- ila]-metanona,(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)-[1-(3- fluoro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-IH- indol-2-ila]-metanona, (1,1-dioxotiomorfolin-4-ila)- [5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1- (4- metanossulfonil-fenil)-lH-indol-2-ila]-metanona, [1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona[1-(6-cloro-piridin-3-ila)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona, (1,1-dioxotiomorfolin- 4-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(3- metanossulfonil-fenil)-lH-indol-2-ila]-metanona,(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-l-pirimidin-5-ila-lH-indol-2-ila]- metanona,[1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona,[6-cloro-2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona,[4-cloro-2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona,[6-cloro-l-(2-cloro-piridin- 4-ila)-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol- 2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, [4- cloro-1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona, [6-cloro-l-isopropil-5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-metanona,[7-cloro-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, [7-cloro-5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, [7-cloro-l- isopropil-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1H- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)- metanona,[5-(3-dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1H- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [5-(3- dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1-isopropil-1H- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(3-dimetilamino-piperidina-1- carbonil)-1-isopropil-1H-indol-2-ila]-metanona,[5-(3- dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1-isopropil-1H- indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona, [1- isopropil-5-(4-isopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-1H- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[1-isopropil-5-(4-isopropil- [1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona,[5- (4-sec-butil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-morfolin-4-ila-metanona,(1,1-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-[1-isopropil-5-(4-isopropil-[1,4]diazepano-1- carbonil) -1H-indol-2-ila]-metanona, [5-(4-isopropil- [1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4- ila-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4- isopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- metanona, (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- [1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona, [5- (4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os seguintes compostos: [5- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -lH-indol-2- ila]-morfolin-4-ila-metanona,[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-tri-fluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,[5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]- metanona,[1-(3-cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-metanona, (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5- (4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil- fenil)-lH-indol-2-ila]-metanona,[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[1-(3-fluoro-fenil)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona,3-[5- (4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila,[5-(4- ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil- fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona, [5- (4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- isopropil-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l- ila) -metanona, [1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5- (4- isopropil-piperaζina-1-carboni1)-lH-indol-2-ila]-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, [l-isopropil-5- (4- isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- morfolin-4-ila-metanona,(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- [l-isopropil-5-(4-isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-metanona,(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)- [l-isopropil-5-(4-isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-metanona,e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a- ceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I individualmente constituem concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos far- maceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, sali- cilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, e metanossulfonato. Preferidos são os sais de cloridrato. Da mesma forma, os solvatos e hidratos dos compostos da fórmula I e seus sais formam parte da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, de misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste- reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi- sômeros, racematos diastereoisoméricos ou de misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamen- te ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por meio de resolução dos racematos, por meio de síntese assimétri- ca ou cromatografia assimétrica (cromatografia com ad- sorventes quirais ou eluente). A invenção abrange to- das estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capa- zes de conversão de volta ao composto de origem in vi- vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli- camente instáveis, que são capazes de produzir os com- postos da origem da fórmula geral I in vivo estão tam- bém dentro do escopo desta invenção.
Outro aspecto da presente invenção consis- te em um processo para a manufatura de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende:
fazer reagir um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que R1, R2, R4, R12 e R5 são tais como definidos anteriormente neste contexto e R3 é hidrogênio, com uma amina da fórmula IIIA ou IIIB <formula>formula see original document page 63</formula>
em que R6, R7, R8, R9, R13, m e n são tais como defi- nidos anteriormente neste contexto, na presença de um reagente de acoplamento sob condições básicas para ob- ter um um composto da fórmula IA
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que R1, R2, R4, R5, R12 e G são tais como definidos neste contexto anteriormente e R3 é hidrogê- nio, e opcionalmente transferir para um composto da fórmula IB
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que R é um grupo tal como definido an- teriormente neste contexto diferente de hidrogênio, e se desejado,
converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Reagentes de acoplamento apropriados são, por exemplo, N,N-carbonildiimidazol (CDI) ou 1-hidroxi- 1,2,3-benzotriazol (HOBT). A reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilforma- mida (DMF) ou dioxana na presença de uma base apropria- da. Uma base preferida é compreendida por trietilamina ou diisopropiletilamina.
Transferir para um composto da fórmula IB significa tratar o composto da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições anídri- cas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e fazer rea- gir o ânion intermediário com um agente de alquilação ou acilação R3-X, em que X significa um grupo retiran- te, tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanossul- fonato ou cloreto, para se obter um composto da fórmula IB em que R3 significa alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior, alcanoila inferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonila inferior ou fe- nilsulfonila, ou alternativamente, transferir para um composto da fórmula IB significa fazer reagir um com- posto da fórmula IA com um ácido fenilborônico opcio- nalmente substituído utilizando-se um catalisador apro- priado (por exemplo, acetato de cobre (II)) e uma base (por exemplo, piridina) em um solvente adequado tal co- mo, por exemplo, diclorometano, para obter-se um com- posto da fórmula IB em que R3 significa um fenila ou um grupo de fenila substituído. De forma mais detalhada, os compostos da fórmula I podem ser manufaturados pelos métodos expos- tos adiante, pelos métodos expostos nos exemplos ou por meio de métodos análogos. A preparação dos compostos da fórmula I da presente invenção pode ser realizada em caminhos sintéticos sucessivos ou convergentes. As sinteses da invenção encontram-se expostas nos esquemas apresentados mais adiante. As práticas para a realiza- ção da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas daqueles versados na técnica. Os subs- tituintes e Índices usados na descrição seguinte dos processos têm o significado dado adiante neste contex- to, a não ser que indicado em contrário.
Os materiais de partida são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de métodos análogos àqueles métodos apresentados adiantem, pelos métodos descritos nas referências cita- das na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhe- cidos na técnica.
Os compostos da formula geral IA e IB po- dem ser preparados de acordo com o esquema 1 por um processo onde o ácido 2-carbetoxiindol-5-carboxíIico da fórmula A (preparado de acordo com a, por exemplo, Lindwall, H. G.; Mantell, G. J.; J. Org. Chem. 1953, 18, 345) é primeiro levado a reagir com uma amina da fórmula III (seja disponível comercialmente ou acessí- vel pelos métodos descritos nas referências ou por mé- todos conhecidos na técnica) para proporcionar o inter- mediário Β. 0 acoplamento dos ácidos carboxilicos com aminas (seja disponível comercialmente ou acessível pe- los métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica) encontra-se amplamente descrito na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparati- ons, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons , New York, NY. 1999) e pode ser realizado pelo emprego de reagents de acoplamento tais como, por exemplo, Ν,Ν- carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) ou O-benzotriazol-1-ila-N,Ν,N,N-tetrametilurômio tetrafluoroboratoe (TBTU) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dioxana na presença de uma base apropriada (por exemplo, trietila- mina ou diisopropiletilamina). A funcionalidade éster nos intermediários B é clivada sob condições básicas (por exemplo, com hidróxido de lítio em solventes pola- res, tais como, por exemplo, metanol, água ou THF ou misturas dos ditos solventes) ou sob condições ácidas (por exemplo, utilizando-se ácido clorídrico concentra- do em THF) e transformação subseqüente seja do sal de cloridrato ou de lítio resultante do intermediário C para compostos da fórmula geral IA aplicando-se os mé- todos mencionados anteriormente. Esquema 1
<formula>formula see original document page 67</formula>
Os intermediários da fórmula IB podem ser obtidos, por exemplo, através de tratamento de interme- diários da fórmula IA com uma base adequada em um sol- vente adequado sob condições anidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e fazendo-se reagir o ânion intermediário com um agente de alquilação ou acilação R3-X tal como, por exemplo, iodeto de metila, 2- bromopropano, 2,2,2-trifluoroetil-metanossulfonato, me- tanossulfonil- ou fenilsulfonilcloreto. Nesses caso R3 significa um grupo de metila, trifluorometila, isopro- pila ou um grupo de alquila- ou arilsulfonil e X signi- fica um grupo retirante, tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanossulfonato ou cloreto. Compostos da fórmula IB onde R3 significa um fenila ou um grupo de final substituído podem ser sintetizados por meio de processos conhecidos daqueles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, W.W.K.R. Mederski et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por exemplo, fazem-se reagir intermediários da fórmula IA com um á- cido fenilborônico opcionalmente substituído utilizan- do-se um catalisador apropriado (por exemplo, acetato de cobre(II)) e base (por exemplo, piridina) em um sol- vente adequado tal como, por exemplo, diclorometano. Ra no Esquema 1 é um grupo de alquila, preferentemente um grupo de alquila inferior, preferentemente metila ou ethyl. Esquema 2
<formula>formula see original document page 69</formula>
R = R6-R9, R19, tais como definidos anteriormente
Os compostos da fórmula geral IC podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 por meio de um processo que envolve a reação de um ácido 5-bromoindol- 2-carboxílico com uma amina da fórmula IV (seja dispo- nível comercialmente ou acessível pelos métodos descri- tos nas referências ou por métodos conhecidos na técni- ca) para proporcionar o intermediário Ε. O acoplamento de ácidos carboxílicos com aminas encontra-se amplamen- te descrito na literatura (por exemplo, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wi- ley & Sons, New York, NY. 1999) e pode ser realizado pelo emprego de reagentes de acoplamento (por exemplo, N,N-carbonildiimidazol).
Os intermediários da fórmula F podem ser obtidos, por exemplo, através de tratamento dos inter- mediários da fórmula E com uma base adequada em um sol- vente adequado sob condições anidricas (por exemplo, hidreto de sódio em tetraidrofurano) e fazendo-se rea- gir o ânion intermediário com um agente de alquilação ou acilação R3-X tal como, por exemplo, iodeto de meti- la, 2-bromopropano, 2,2,2-trifluoroetil- metanossulfonato, metanossulfonil- ou fenilsulfonilclo- reto. Naqueles casos em que R3 significa um metila, trifluorometila, isopropil ou um grupo de alquila- ou arilsulfonil e X significa um grupo retirante tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanossulfonato ou clo- reto. Os compostos da fórmula F onde R3 significa um fenila ou um grupo de fenila substituído podem ser sin- tetizados por processos conhecidos daqueles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, W.W.K.R. Mederski et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por exemplo, fazem-se reagir intermediários da fórmula E com um ácido fenilborônico opcionalmente substituído utilizando-se um catalisador apropriado (por exemplo, acetato de cobre (II)) e base (por exem- pio, piridina) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano).
Os intermediários da fórmula G podem ser obtidos, por exemplo, através de tratamento dos inter- mediários da fórmula F com uma fonte de paládio (por exemplo, acetato de paládio) e ligante adequado (por exemplo, 1, 3-(difenilfosfino)ferroceno) em um solvente adequado ou mistura de solventes (por exemplo, 1:1 ν : v dimetilsulfóxido / etanol) sob atmosfera de monóxido de carbono (sob, por exemplo, 1 atmosfera) por meio de processos conhecidos daqueles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, Kumar, K. Org. Letters 2004, 6, 4).
A funcionalidade de éster nos intermediá- rios G é clivada sob condições básicas (por exemplo, com hidróxido de litio em solventes polares, tais como, por exemplo, metanol, água ou THF ou misturas dos ditos solventes) ou sob condições ácidas (por exemplo, utili- zando-se ácido clorídrico concentrado em THF) e subse- qüente transformação seja do sal de litio resultante ou intermediário isento de sal H para os compostos da fór- mula geral IC aplicando-se os métodos mencionados ante- riormente. Esquema 3
<formula>formula see original document page 72</formula>
Nos casos dos substituintes G1 onde o substituinte R6 já não se encontra no correspondente substituinte de piperidina ou homopiperidina IV, R6 po- de ser introduzido conforma exemplificado no Esquema 3. o acoplamento por amida dos intermediários J com pipe- ridinas ou homopiperidinas protegidos (por exemplo, com um grupo de proteção de terc-butoxicarbonil) e opcio- nalmente substituído conduz aos intermediários K, que por sua vez podem ser desprotegidos (por exemplo, um grupo de terc-butoxicarbonil mediante utilização, por exemplo, de ácido trifluoroacético em diclorometano) para proporcionar os intermediários L. Alquilação da funcionalidade de amina livre nos intermediários K pelo emprego dos métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, aminação redutora (por exemplo, F. Zaragoza, et. al, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833) proporciona os compostos da fórmula geral IA.
Os compostos da fórmula I podem conter di- versos centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste- reômeros opticamente puros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos di- astereoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cro- matografia com adsorventes quirais ou eluente). Esquema 4
<formula>formula see original document page 74</formula>
Alternativamente, compostos da estrutura geral IB podem ser preparados de acordo com o esquema 4. Intermediários da fórmula B' podem ser obtidos, por exemplo, através do tratamento dos intermediários da fórmula B com uma base adequada em um solvente adequado sob condições anidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF ou carbonato de césio em acetonitrila) e fazen- do-se reagir o ânion intermediário com um agente de al- quilação ou de acilação R3-X tal como, por exemplo, io- deto de metila, 2-bromopropano, isopropilmetanossulfo- nato, 2,2,2-trifluoroetil-metanossulfonato, metanossul- fonil- ou fenilsulfonilcloreto. Naqueles casos em que R3 significa um grupo de metila, trifluorometila, iso- propila ou um alquila- ou arilsulfonil e X significa um grupo, tal ccomo, por exemplo, iodeto, brometo, meta- nossulfonato ou cloreto. Os compostos da fórmula B' onde R3 significa fenila ou um grupo de fenila substi- tuído podem ser sintetizados por meio de processos co- nhecidos daqueles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, W.W.K.R. Mederski et. al, Te- trahedron, 1999, 55, 12757). Por exemplo, intermediá- rios da fórmula B são levados a reagir com um ácido fe- nilborônico opcionalmente substituído utilizando-se um catalisador apropriado (por exemplo, acetato de co- bre (II)) e base (por exemplo, piridina) em um solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano. Ra no Esquema 4 é um grupo de alquila, preferentemente um grupo de alquila inferior, preferentemente metila ou etila.
Conforme se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3. Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" signi- fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni- das pela modulação de receptores de H3. Exemplos des- sas enfermidades compreendem obesidade, sindrome meta- ból ica (sindrome X), enfermidades neurológicas incluin- do doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor infla- matória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múl- tipla, choque, vertigem, esquizofrenia, depressão, vi- cio, enjôo de movimento e distúrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfermidades incluindo asma, a- lergia, respostas aéreas induzidas por alergia, conges- tão, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica e distúr- bios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en- fermidades associadas com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, sindrome metabólica (sindro- me X) , e outros distúrbios de alimentação, em que a o- besidade é especialmente preferida.
Portanto, a invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa- das com a modulação dos receptores de H3.
Em uma outra concretização, a invenção re- fere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3, método esse que compreende adminis- trar uma quantidade terapeuticamente ativa de um com- posto da fórmula I a um ser humano ou animal. Prefere- se um método para o tratamento e/ou prevenção de obesi- dade.
A invenção refere-se ainda ao uso de com- postos da fórmula I tal como definida anteriormente pa- ra o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que es- tão associadas com a modulação de receptores de H3.
Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tal como definida anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3. Prefere-se o uso de compostos da fórmula I tal como definida anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesi- dade em um paciente que também está recebendo tratamen- to com um inibidor de lipases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui outro objetivo da presente in- venção proporcionar um método para o tratamento ou pre- venção de obesidade e distúrbios relacionados com obe- sidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantida- de terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimentares, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas incluem, sen- do que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréti- cos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensão de serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combinações ou asso- ciações dos agentes que foram mencionados anteriormente podem abranger uma administração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lipases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lipa- ses, por exemplo, lipases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N° 4.598.089, são potentes inibidores de lipases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli- nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al., 1994). O termo "inibidor de lípases" refere-se também a inibidores de lipases de aglutinação de polí- meros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente In- ternacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que e- les foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lípases. O termo "inibidor de lípases" também com- preende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 0 termo "inibidor de lípases" refere-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com— poste, de acordo com a fórmula I em combinação ou asso- ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida.
0 tetraidrolipstatin (orlistat) é um com- posto conhecido de utilidade para o controle ou preven- ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S. N° 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que tam- bém expõe processos para produzir orlistat e a patente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuti- cas apropriadas. Outras composições farmacêuticas ade- quadas encontram-se descritas, por exemplo, por exem- plo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publi- cações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495. Agentes anoréticos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção inclu- em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami- na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, die- tilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutra- zato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie- vofacetoperana, mazindol, mefenorex, metamfêpramona, metanfetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pento- rex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenil- propanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, S- LV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta esteróide (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina.
Os inibidores de reapreensão de serotonin seletivos adequados de uso em combinação com um compos- to da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxami- na, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceuti- camente aceitáveis.
Os agentes adequados que estimulam o meta- bolismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cres- cimento (por exemplo, AOD-9604). O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do gru- po que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor- dura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
0 uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferentemente com tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli- na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, com particularidade em que o inibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito ante- riormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips- tatin.
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-se aos compostos selecionados a partir do grupo que con- siste de 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona (actos) or rosiglitazona (avandia), e assemelhados; 2) biguanidas tais como metformina (glucofage), e asseme- lhadas; 3) sulfoniluréias tais como glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix) , repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW- 2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxaglip- tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco- kinase, tais como os compostos expostos na, por exem- plo, WO 00/58293 A1, e assemelhados; 8) inibidores de α-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
0 uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético tam- bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis- lipidemias em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de diminuição de lipideos.
0 termo "agente de diminuição de lipideos" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de 1) seqüestrastes de ácido de bilis, tais como colestiramina (questran), colestipol (coles- tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta- se, tais como atorvastatin (lipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin (lescol), pravastatin (prava- chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo- res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce- trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibra- to (lipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteinas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de abaixamento de lipideos.
Também constitui um objetivo da presente invenção o uso de um composto da fórmula I na manufatu- ra de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de abaixamento de lipideos.
Constitui um outro objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de hi- pertensão em um ser humano que compreende a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "a- gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se aos compostos selecionados a partir do grupo que consiste de 1) Inibidores de Angiotensin-converting Enzyme (ACE) incluindo benazepril (lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), e outros assemelhados; 2) Antago- nistas Receptores de Angiotensin II Receptor, incluindo candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), e outros assemelhados; 3) Bloquea- dores Adrenérgicos (periféricos ou centrais) tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (Ievatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) e assemelhados; bloqueadores adre- nérgicos alfa/beta, incluindo carvedilol (coreg), labe- talol (normodyne), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), phenoxybenza- mine (dibenzyline), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos-neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylorel), guanethidine (ismelin), reserpine (serpa- sil), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, incluindo a-metildopa (aldomet), clonidine (ca- tapres), guanabenz (wytensin), guanfacine (tenex), e outros assemelhados; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatadores) incluindo hydralazine (apresoline), minoxidil (lonitren), clonidine (catapres), e outros assemelhados; 5) Bloqueadores de Canal de Cálcio, in- cluindo amlodipine (norvasc), felodipine (plendil), is- radipine (dynacirc), nicardipine (cardine sr), nifedi- pine (procardia, adalat), nisoldipine (sular), diltia- zem (cardizem), verapamil (isoptil), e outros asseme- lhados; 6) Diuréticos, tais como tiazidas e agentes se- melhantes a tiazidas, incluindo hidroclorotiazida (hy- drodiuril, microzide), clorotiazida (diuril), clortali- dona (hygroton), indapamida (lozol), metolazona (my- krox), e outros assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (lasix), ácido e- tacrinico (edecrin), torsemida (demadex), e outros as- semelhados; diuréticos de moderação de potássio, inclu- indo amiloride (midamor), triamterene (dyrenium), spi- ronolactona (aldactone), e a tiamenidina (symcor) e ou- tros assemelhados; 7) Inibidores de Hidroxilase de Ti- rosina, incluindo metirosina (demser), e outros asseme- lhados; 8) Inibidores de Endopeptidase Neutra, incluin- do BMS-186716 (omapatrilat) , UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e outros assemelhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezosentan (R00610612), A308165, e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também está recebendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também consti- tui um objetivo da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com- postos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valio- sas. Especificamente, constatou-se que os compostos da presente invenção são bons agonistas de receptores de histamina 3 (H3R) e/ou agonistas inversos.
0 teste exposto em seguida foi realizado a fim de se determinar a atividade dos compostos da fór- mula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)α-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação de saturação utilizando-se membranas HR3-CHO preparadas conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 pg proteina/cavidade) com concentra- ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridra- to (0,10 a 10 nM). Aglutinação não especifica foi de- terminada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R)α-Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM). A incubação foi realizada sob tempe- ratura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μl. A incubação foi seguida por rápida filtragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μl de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm du- rante duas horas). A filtragem foi realizada utilizan- do-se um colhedor de células e as placas de filtro fo- ram então lavadas cinco vezes com amortecedor de lava- gem esfriado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da colheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minutos, então adicionou-se fluido de cintilação (Mi- croscint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioatividade foi determinada em Packard top- counter depois de agitação das placas durante duas ho- ras a 200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lava- gem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá- veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo- ram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí- na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem- peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi- ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve- zes de diidrobrometo de (R)α-metil-histamina frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibição de [3H]-RAMH de mais de 50% fo- ram testados novamente para se determinar IC50 em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se KifS a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer- ca de 1000 nM, pref erentemente de cerca de 1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de 1 nM até cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra va- lores medidos para alguns compostos selecionados da presente invenção.
<table>table see original document page 89</column></row><table>
Demonstração de atividades biológicas adi- cionais dos compostos da presente invenção pode ser al- cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesi- dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a- terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi- pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar- se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veículo far- maceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides
Camundongos hApoAl (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de triglicérides de soro médio equi- valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis- tribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis dos trigli- cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os níveis de coleste- rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com níveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes. Os camundongos são dosados oralmente uma vez diária com veículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisado quanto ao cholesterol-HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma- cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren- teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi- nistração galênica em conjunto com materiais carreado- res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por e- xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal- co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili- zados como materiais carreadores para comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes dissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside- ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis- trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
[2-(1,l-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]- (4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona
À solução de 0,20 g de cloridrato de ácido (0,57 mmol) 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1H- indol-2-carboxílico 1:1 em 2 ml de N,N-dimetilfor- mamida, adicionaram-se 0,19 g (0,60 mmol) O- (benzotriazol-l-ila)-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio tetra- fluoroborato (disponível comercialmente), 82 mg (0,60 mmol) de tiomorfolina 1,1-dióxido (disponível comerci- almente) e 0,58 ml (0,44 g, 3,4 mmol) de N,N- diisopropiletilamina. Depois de 1 h a solução foi va- zada em solução de bicarbonato de sódio aquosa satura- da, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extra- ída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água seguida por salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi subme- tido a cromatografia flash duas vezes em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (12 : 1 : 0,1 v/v) na forma de eluente para proporcionar 0,13 g (64%) do com- posto desejado na forma de um sólido castanho claro.
MS (ISP) : 433, 3 (M+H+)
Intermediário 1
a) Éster etílico de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 5,0 g (21,4 mmol) 1H- indol-2,5-dicarboxílico éster 2-etílico de ácido (pre- parado de acordo com J. Org. Chem. 1953, 18, 345-57) in 50 ml N,N-dimetilformamida, 8,6 g (26,8 mmol) O- (benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio tetra- fluoroborato (disponível comercialmente) were added. Depois de 10 min., 3,44 g (26,8 mmol) 1- isopropilapiperazina (disponível comercialmente) e 18,3 ml (13,9 g, 107,4 mmol) N,N-diisopropiletilamina were added. Depois de 45 min. a mistura de reação foi vaza- da em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água seguidas por salmoura, submetidas a secagem sobre sul- fato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) e eti.1 acetato : metanol (9:1) como eluente para pro- porcionar 5,5 g (74%) do composto desejado na forma de um sólido amarelo claro.
MS (ISP) : 344, 3 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico 1:1
À solução de 2,8 g (8,1 mmol) de éster etílico de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico em 110 ml de tetrai- drofurano, adicionou-se 0,24 g (10,1 mmol) de hidróxido de lítio seguido por 55 ml de água. A solução amarela resultante foi submetida a agitação sob reflux durante 1,75 horas. 0 solvente orgânico foi evaporado e o re- síduo aquoso turvo restante foi tratado com 4 M ácido clorírdrico até ser alcançado um pH de 2. Os componen- tes voláteis foram para secagem para proporcionarem 3 g do composto desejado na forma de cloridrato contendo cloreto de lítio. Este material estava suficientemente puro para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (ISP) : 316,1 (Μ+Η+).
Intermediário 2
a) Éster etilico de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-carboxilico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário 1 a), a partir de éster 2-etílico de ácido lH-indol-2,5-dicarboxilico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 1- ciclopentilpiperazina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (74%).
MS (ISP) : 344, 3 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico 1:1
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário 1 b), a partir de éster etilico de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (60%).
MS (ISP) : 342, 3 (M+H+)
Exemplo 2
[5- (4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-pirrolidin-l-ila-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), pirrolidina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetil-formamida para proporcionar o produto desejado.
MS (TIC) : 395, 1 (M+H+)
Exemplo 3
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-(2-metil-pirrolidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 2-metil-pirrolidina (disponível comercialmen- te) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purifi- cação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / á- gua / ácido fórmico.
MS (TIC) : 409, 3 (M+H+)
Exemplo 4
[5- (4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-(2-isopropil-pirrolidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , 2-isopropilapirrolidina (disponível comerci- almente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 437, 2 (M+H+)
Exemplo 5
[5-(4-Ciclopentil-piperaζina-1-carboni1)-lH-indol-2- ila]-piperidin-l-ila-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxíIico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), piperidina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para pro- porcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / á- cido fórmico.
MS (TIC) : 409, 3 (M+H+)
Exemplo 6
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-(4-metil-piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N1-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 4-metil piperidina(disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetil-formamida pa- ra proporcionar o produto desejado depois de purifica- ção por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / á- gua / ácido fórmico.
MS (TIC) : 423,2 (M+H+)
Exemplo 7
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lff-indol-2- ila]-(4-metoxi-piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de 5-(4- ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N1-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 4-metoxi piperidina(disponível comercialmen- te) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purifi- cação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / á- gua / ácido fórmico.
MS (TIC) : 439, 3 (MH-H+)
Exemplo 8
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 2,4-difluoro piperidina(disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 445, 3 (M+H+)
Exemplo 9
[5- (4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -1H-indol-2- ila]-(4-hidroxi-piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de de 5- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 2,4-difluoro piperidina(disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 425, 1 (M+H+) Exemplo 10
[5- (4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-morfolin-4-ila-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), morfolina (disponível comercialmente) e Ν,Ν- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para pro- porcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / á- cido fórmico.
MS (TIC) : 411,2 (M+H+)
Exemplo 11
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-ltf-indol-2- ila]-tiomorfolin-4-ila-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , tiomorfolina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 427, 1 (M+H+)
Exemplo 12
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-(3-fluoro-piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 3-fluoropiperidina (disponível comercialmen- te) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purifi- cação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / á- gua / ácido fórmico.
MS (TIC) : 427, 2 (M+H+)
Exemplo 13
[5- (4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-(4-trifluorometil-piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 4-trifluorometilpiperidina (disponível comer- cialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 477, 1 (M+H+)
Exemplo 14
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carboni1)-1H-indol-2- ila]-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N1-tetrametilurônio (disponível comerci- almente ), 3,4-di idro—1H-isoguinolina (disponível comer- cialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 457, 3 (M+H+)
Exemplo 15
Benzil-metil-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carboni1)-1H-indol-2-carboxíIico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N1,N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , metilbenzilamina (disponível comercialmente) e Ν,N-diisopropiletilamina em Ν,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 445, 3 (M+H+)
Exemplo 16
[5-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- pirrolidin-l-ila-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), metilbenzilamina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 369, 1 (M+H+)
Exemplo 17
[5-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (2-metil-pirrolidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , metilbenzilamina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 383, 2 (M+H+)
Exemplo 18
[5-(4-Isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- (2-isopropil-pirrolidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N1,N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , 2-isopropilapirrolidina (disponível comerci- almente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 411,2 (M+H+)
Exemplo 19
[5- ( 4-Isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- piperidin-l-ila-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N1,N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), piperidina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para pro- porcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / á- cido fórmico.
MS (TIC) : 383, 2 (M+H+)
Exemplo 20
[5- (4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4-metil-piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 4-metil piperidina (disponível comercialmen- te) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purifi- cação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / á- gua / ácido fórmico.
MS (TIC) : 397,2 (M+H+)
Exemplo 21
[5- (4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4-metoxi-piperidin-l-ila)-metanona O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxíIico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N1,N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , 4-metoxi piperidina (disponível comercialmen- te) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purifi- cação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / á- gua / ácido fórmico.
MS (TIC) : 397, 2 (M+H+)
Exemplo 22
(4-Hidroxi-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , 4-hidroxi piperidina (disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 399, 1 (M+H+)
Exemplo 23 [5-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- morfolin-4-ila-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',,N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), morfolina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para pro- porcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / á- cido fórmico.
MS (TIC) : 385, 1 (MtH+)
Exemplo 24
[5- ( 4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- tiomorfolin-4-ila-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, 0-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio tetrafluoroborato (disponível comer- cialmente), tiomorfolina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico. MS (TIC) : 401,2 (Μ+Η+)
Exemplo 2 5
(3-Fluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 3-fluoropiperidina (disponível comercialmen- te) e N,N-diisopropiIetilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purifi- cação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / á- gua / ácido fórmico.
MS (TIC) : 401,2 (M+H+)
Exemplo 2 6
[5-(4-Isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- (4-trifluorometil-piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,NN'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente) , 4-trifluorometilpiperidina (disponível comer- cialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 451,2 (M+H+)
Exemplo 27
Benzilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxilico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), benzilamina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 405, 3 (M+H+)
Exemplo 28
Benzil-metil-amida de ácido 5-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-1H-indol-2-carboxilico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), metilbenzilamina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 419,2 (M+H+)
Exemplo 2 9
Ciclopentilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, O-(benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν,N',N' - tetrametilurônio tetrafluoroborato (disponível comerci- almente) , ciclopentilamina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 383, 2 (M+H+)
Exemplo 30
Azepan-1-ila-[5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila) -Ν,Ν,N', N' -tetrametilurônio (disponível comerci- almente), azepano (disponível comercialmente) e N, N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para pro- porcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / á- cido fórmico.
MS (TIC) : 397, 2 (M+H+)
Exemplo 31
Azepan-l-ila-[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)- 1H-indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), azepano (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para pro- porcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / á- cido fórmico.
MS (TIC) : 423,2 (MtH+)
Exemplo 32
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 4,4-difluoropiperidina (disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 419,2 (M+H+)
Exemplo 33
(3, 4-Diidro-l#-isoquinolin-2-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), 3,4-Diidro-lH-isoquinolina (disponível comer- cialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado depois de purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila / água / ácido fórmico.
MS (TIC) : 431, 3 (MtH+)
Exemplo 34
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comerci- almente), tiomorfolina 1,1-dioxide (disponível comerci- almente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (58%).
MS (TIC) : 459, 3 (M+H+)
Exemplo 35
(4-Fluoro-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1 (exemplo 34, intermediário b), tetra- fluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-N,Ν,N', N' - tetrametilurônio (disponível comercialmente), 4- fluoroanilina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido ama- relo (43%).
MS (TIC) : 435, 2 (M+H+)
Exemplo 36
(4-Fluoro-fenil)-metil-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1 (exemplo 34, intermediário b) , tetra- fluoroborato de O-(benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν,N1,N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 4-fluoro- N-metilanilina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido ama- relo (44%) .
MS (TIC) : 449, 2 (M+H+)
Exemplo 37
(2,6-Dimetil-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxíIico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico 1:1 (exemplo 34, intermediário b) , tetra- fluoroborato de O-(benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 2,6- dimetilanilina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido ama- relo (22%) .
MS (TIC) : 445, 2 (MtH+)
Exemplo 38
(2,4,6-Trimetil-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1 (exemplo 34, intermediário b) , tetra- fluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 2,4,6- trimetilanilina (disponível comercialmente) e N, N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido ama- relo claro (7%).
MS (TIC) : 459, 3 (M+H+)
Exemplo 39
(2-Fluoro-fenil)-amida de ácido 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico 1:1 (exemplo 34, intermediário b), tetra- fluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 2- fluoroanilina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido ama- relo claro (6%).
MS (TIC) : 435,2 (M+H+)
Exemplo 40
(4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)-[2-(2,3-diidro-indol-l- carbonil)-lH-indol-5-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico acid 1:1 (exemplo 34, intermediário b) , te- trafluoroborato de O-(benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), indolina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropil-etilamina em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (49%).
MS (TIC) : 443, 1 (M+H+)
Exemplo 41
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxílico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1- ila) -Ν,Ν, N', N' -tetrametilurônio (disponível comercial- mente), 4,4-difluoropiperidina (disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (83%).
MS (TIC) : 431,2 (M+H+)
Intermediários
a) Éster etílico de ácido 5-(4-ciclobutil-piperazina- 1-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a) , a partir de éster 2-etílico de ácido 1H-indol-2,5-dicarboxílico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 1- ciclobutilpiperazina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido cas- tanho claro (62%).
MS (TIC) : 356, 1 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-(4-ciclobutil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etílico de ácido 5-(4-ciclobutil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho (99%).
MS (TIC) : 328, 1 (M+H+)
Exemplos 42 e 43
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-((S)-3-dimetilamino- pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona
e
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-((R)-3-dimetilamino- pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona
Os compostos dos títulos foram obtidos a- través da separação dos enantiômeros de (RS)-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(3-dimetilamino- pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (in- termediário a) por cromatografia de HPLC quiral (coluna Chiralpak AD; Daicel; fluxo: 35 ml/min; dimensão de co- luna: 5x55 cm; fase móvel: etanol : 2-propanol (1:4 v/v); detecção de UV a 220 nM). 0 enantiômero de pri- meira eluição foi obtido na forma de uma espuma de cor castanho claro (29%) e o segundo enantiômero foi obtido na forma de um sólido incolor (42%).
MS (TIC): 405,4 (M+H+) - enantiômero 1
MS (TIC): 405,4 (M+H+) - enantiômero 2
Intermediários
a) (RS)-(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(3- dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido (RS)-5-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol -2-carboxílico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1- ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comercial- mente), 4 , 4-difluoropiperidina (disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N, N-dimetilfor- mamida, na forma de um sólido incolor (77%).
MS (TIC) : 405, 2 (M+H+)
b) Ester etílico de ácido (RS)-5-(3-dimetilamino- pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a) , a partir de éster 2-etílico de ácido 1H-indol-2,5-dicarboxílico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν, N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 3-(dime- tilamino)pirrolidina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido cas- tanho claro (68%).
MS (TIC) : 330, 2 (M+H+)
c) Cloridrato de ácido (RS)-5-(3-dimetilamino-pirroli- dina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etilico de ácido (RS)-5-(3-dimetilamino- pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (90%).
MS (TS) : 302, 1 (M+H+)
Exemplo 44
[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5- ila]-((S)-2-pirrolidin-l-ilametil-pirrolidin-l-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-((S)-2-pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)- lH-indol-2-carboxílico, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-ila)-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (dispo- nível comercialmente), 4,4-difluoropiperidina (disponí- vel comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N, N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (74%).
MS (TIC) : 445, 1 (M+H+)
Intermediários
a) Éster etilico de ácido 5-((S)-2-pirrolidin-l- ilametil-pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de éster 2-etilico de ácido lH-indol-2,5-dicarboxílico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N', N' - tetrametilurônio (disponível comercialmente), (S)-(+)- 1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (disponível comerci- almente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilfor- mamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (90%).
MS (TIC) : 370, 0 (M+H+)
b) Cloridrato de 5-((S)-2-pirrolidin-l-ilametil- pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etílico de ácido 5-((S)-2-pirrolidin-l-ilametil- pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro. 0 produto assim obtido foi su- ficientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (TS) : 342, 0 (M+H+)
Exemplo 4 5
[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5- ila]-((R)-2-pirrolidin-l-ilametil-pirrolidin-l-ila)- metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de 5- ((R)-2-pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)- 1H-indol-2-carboxílico, tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (dispo- nível comercialmente), 4,4-difluoropiperidina (disponí- vel comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido não-branco (74%).
MS (TIC) : 445, 1 (M+H+)
Intermediários
a) Éster etílico de ácido 5-( (R)-2-pirrolidin-1- ilametil-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a) , a partir de éster 2-etílico de ácido lH-indol-2,5-dicarboxílico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N' - tetrametilurônio (disponível comercialmente), (R)-(+)- 1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (disponível comerci- almente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (69%).
MS (TIC) : 370, 1 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-((R)-2-pirrolidin-1-ilametil- pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etílico de ácido 5-( (R)-2-pirrolidin-1-ilametil- pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (93%). O produto assim obtido foi sufi- cientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer ou- tra purificação.
MS (ISP) : 342, 0 (M+H+)
Exemplo 46
[5- (4-Isopropil-piperazina-l-carbonil) -1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona
a) (5-Bromo-lH-indol-2-ila)-morfolin-4-ila-metanona
Uma mistura de ad 5-bromoindol-2- carboxilico (5 g, 21 mmol), e 1,1' -carbonildiimidazole (4,39 g, 27 mmol) em tetraidrofurano (60 ml) foi subme- tida a agita ção sob temperatura ambiente durante a noi- te. Morfolina (3,63 ml, 42 mmol) foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação durante um adicional de 40 min. A mistura de reação foi dividida entre etil acetate e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico (IN) e salmoura, então submetida a secagem sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vácuo, para proporcionar 6,74 g (99%) do composto desejado na forma de um sólido amarelo que foi usado sem qualquer outra purificação.
MS (TIC) : 310, 0 (M+H+)
b) [5-Bromo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]- morfolin-4-ila-metanona
A uma mistura de (5-bromo-lH-indol-2-ila)- morfolin-4-ila-metanona (6,64 g, 20 mmol) em tetraidro- furano (60 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% dispersão em óleo, 979 mg, 24 mmol) em diversas partes.
A mistura foi submetida a agitação 15 min sob tempera- tura ambiente, então 2,2,2-trifluroetil trifluorometa- nossulfonato (6,16 g, 27 mmol) foi adicionado e a mis- tura de reação foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre etil acetate e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico (IN) e salmou- ra, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, filtra- da e evaporada in vácuo. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia instantânea em sílica gel com di- 1clorometano : etil acetato (98 : 2 para 94 : 6 v/v) co- mo eluente, para proporcionar 4,65 g (58%) do composto desejado na forma de um sólido incolor.
MS (TIC) : 392, 0 (M+H+)
c) Éster etíIico de ácido 2-(morfolina-4-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-5-carboxílico
Uma mistura de [5-bromo-l-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona (1,49 g, 4 mmol), acetato de paládio (171 mg, 0,76 mmol), 1,3-bis (difenilfosfino)propano (346 mg, 0,84 mmol), trietilamina (0,58 ml, 4 mmol), etanol (3 ml) e dimetilsulfóxido (3 ml) foi lavado com monóxido de car- bono. A mistura de reaçãofoi submetida a agitação vi- gorosamente a 75°C (banho de óleo), sob monóxido de carbono (1 Atm) durante 19 h. A mistura de cor vermelha foi diluída com etil acetate, filtrada e dividida entre etil acetato e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura e submetida a secagem in vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea em sílica gel com diclorometano : etil acetato (98 : 2 v/v) como eluente, para proporcionar 924 mg (63%) do composto desejado na forma de um sólido inco- lor.
MS (TIC) : 385, 5 (M+H+)
d) Ácido 2-(morfolino-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-indol-5-carboxílico acid
Uma solução de éster etilico de ácido 2- (morfolino-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- indol-5-carboxíIico (924 mg, 2,4 mmol) e monoidrato de hidróxido de litio (200 mg, 4,8 mmol) em tetraidrofura- no (8 ml), metanol (2 ml) e água (4 ml) foi submetida a refluxo durante 3 h. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e acidulado com ácido clorídrico (IN). O precipitado foi filtrado, lavado com água e submetido a secagem in vácuo. 0 pro- duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol (98 : 2 então 19 : 1 v/v) como eluente, para proporcionar 727 mg (85%) do composto desejado na forma de um sólido inco- lor.
MS (TIC) : 355, 5 (M-H+)
e) [5-(4-Isopropil-piperazina-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona
Uma mistura de ácido 2-(morfolina-4- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-5-carboxí- lico (100 mg, 0,28 mmol) e 1,1'-carbonil-diimidazole (59 mg, 0,37 mmol) em tetraidrofurano foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. En- tão adicionou-se 1-isopropilapiperazina (72 mg, 0,56 mmol) e a mistura foi submetida a agitação durante um adicional de 40 min. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia ins- tantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (95 : 5 : 0, 25 v/v) como eluente, para propor- cionar 90 mg (68%) do composto desejado na forma de um sólido incolopirazina.
MS (TIC) : 467, 5 (M+H+)
Exemplo 47
[5-(Hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 46, intermediário e), a partir de ácido 2- (morfolina-4-carbonil)-1-(2,2, 2-trifluoro- etil)-lH-indol-5-carboxílico e 1,4- diazabiciclo[4.3.0]nonana (adquirido na Matrix Ref 8078), para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (65%).
MS (ISP) : 465, 5 (M+H+)
Exemplo 48
(4-Ciclobutil-piperazin-l-ila)-[2-(morfolina-4- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-5-ila]- metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 46, intermediário e), a partir de ácido 2- (morfolina-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-indol-5-carboxílico e 1-ciclobutilpiperazina (disponível comercialmente) , para proporcionar o produ- to desejado na forma de um sólido branco (50%).
MS (ISP) : 479, 5 (M+H+)
Exemplo 49
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 46, intermediário e) , a partir de ácido 2-(morfolina-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-indol-5-carboxilico e 1-ciclopentilpiperazina (disponível comercialmente) , para proporcionar o produ- to desejado na forma de um sólido branco (49%).
MS (ISP) : 493,5 (M+H+)
Exemplo 50
[5- (4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 46, intermediário e) , a partir de ácido 2- (morfolina-4-carbonil)-1-(2,2, 2-trifluoro- etil)-1H-indol-5-carboxílico e 1-ciclohexilpiperazina (disponível comercialmente) , para proporcionar o produ- to desejado na forma de um sólido branco (65%).
MS (ISP) : 507, 5 (MtH+)
Exemplo 51
[1-Ciclopropilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
A suspensão de 0,15 g (0,36 mmol) (4,4 — difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32) e 17 mg (0,36 mmol; dispersão a 55% em óleo mineral) hidreto de sódio em 2 ml N,N-dimetilformamida foi submetida a agi- tação durante 30 min. a 70°C. Então, adicionaram-se 42 μl (58 mg, 0,43 mmol) de brometo de ciclopropilmetil e a solução foi submetida a agitação outros 45 min. a 70°C. Depois de refrigeração para a temperatura ambi- ente a reação foi vazada em solução de cloreto de amô- nio aquosa a 10% e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, seguidas por salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amô- nia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para proporcionar 0,16 g (97%) do composto desejado na forma de uma espu- ma incolor.
MS (TIC) : 437, 1 (M+H+)
Exemplo 52
( 4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), hidre- to de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto dese- jado na forma de um óleo incolor (50%).
MS (TIC) : 501,1 (M+H+)
Exemplo 53
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[l-isopropil-5- (4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), hidre- to de sódio e 2-bromopropano em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um ó- leo incolor (54%).
MS (TIC) : 461,2 (M+H+)
Exemplo 54
[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]-acetonitrila
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), hidre- to de sódio e bromoacetonitrila em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo (54%). MS (TIC) : 458,2 (MtH+)
Exemplo 55
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), hidreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N, N-dimetilformamida proporcionou o produto desejado na forma de uma espuma incolor (44%).
MS (TIC) : 500, 2 (M+H+)
Exemplo 56
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (31%).
MS (TIC) : 527, 1 (M+H+)
Exemplo 57
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4-ciclopentil- piperazin-1-ila)-[2-(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-5- ila]-metanona (exemplo 10), hidreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de uma espuma in- color (38%).
MS (TIC) : 465, 2 (M+H+)
Exemplo 58
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-isopropil- 1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4-ciclopentil- piperazin-1-ila)-[2-(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-5- ila]-metanona (exemplo 10), hidreto de sódio e 2- bromopropano em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (31%).
MS (TIC) : 453, 3 (M+H+)
Exemplo 59
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-isopropil- 1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila )-metanona (exemplo 8), hidreto de sódio e 2-bromopropano em N,N-dimetilformamida proporcionou o produto desejado na forma de uma espuma incolor (27%).
MS (TIC) : 487, 2 (M+H+)
Exemplo 60
(4, 4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1-metanossulfonil-1-indol-2- ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4, 4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), hidreto de só- dio e cloreto de metanossulfonil em N,N-dimetil- formamida, para proporcionar o produto desejado na for- ma de uma espuma incolor (34%).
MS (TIC) : 497, 0 (M+H+)
Exemplo 61
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]- acetonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 8), hidreto de sódio e bromoacetonitrila em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (42%).
MS (TIC) : 484, 3 (M+H+)
Exemplo 62
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1- metanossulfonil-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [ 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), hidreto de sódio e cloreto de metanossulfonil em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (35%).
MS (TIC) : 523, 1 (M+H+)
Exemplo 63
(4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-metanossulfonil-2- (morfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4-ciclopentil- piperazin-l-ila)-[2-(morfolina-4-carbonil)-lH-indol-5- ila]-metanona (exemplo 10), hidreto de sódio e bromoa- cetonitrila em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (55%).
MS (TIC) : 450, 2 (M+H+)
Exemplo 64
(4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-metanossulfonil-2- (morfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4-ciclopentil- piperazin-l-ila)-[2-(morfolina-4-carbonil)-lH-indol-5- ila]-metanona (exemplo 10), hidreto de sódio e cloreto de metanossulfonil em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de uma espuma in- color (54%).
MS (TIC) : 489,2 (M+H+)
Exemplo 65
[l-Benzil-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1H- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona
A suspensão de 0,15 g (0,36 mmol) (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), 72 μl (76 mg, 0,72 mmol) de álcool bensílico e 173 mg (0,72 mmol) (trifenilfosforanilideno)acetonitrila em 2 ml to- lueno foi submetida a agitação durante 3 horas sob re- fluxo. Os componentes voláteis foram evaporados em um evaporador rotativo e o resíduo foi purificado utili- zando-se cromatografia instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol (19 : 1 v/v) como eluente para proporcionar 0,11 g (63%) do composto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro.
MS (TIC) : 509, 5 (M+H+)
Exemplo 66
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-l-p-tolil-lH-indol-2-ila]- metanona
A suspensão de 0,15 g (0,36 mmol) (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), 146 mg (1,1 mmol) ácido 4-metilfenilborônico, 0,13 g (0.72 iranol) acetato de cobre (II) e 0,12 ml (0,11 g, 1,43 mmol) piridina em 5 ml diclorometano foi submetida a agitação durante 3 dias sob temperatura ambiente. Os componentes voláteis foram evaporados em um evaporador rotativo e o resíduo foi purificado utilizando-se cro- matografia instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol (19 : 1 v/v) como eluente para proporcionar 8 9 mg (49%) do composto desejado na forma de uma espuma incolor.
MS (TIC) : 509, 4 (M+H+)
Exemplo 67
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-indol-2- ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 4-metoxifenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (41%).
MS (TIC) : 525, 3 (M+H+)
Exemplo 68
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[1-(4-fluoro-fenil)-5- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido A- fluorfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (88%).
MS (TIC) : 513, 4 (M+H+)
Exemplo 69
[1-(4-Cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido A- chlorfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (69%).
MS (TIC) : 529, 3 (M+H+)
Exemplo 70
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido A-(trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (47%).
MS (TIC) : 563, 4 (M+H+)
Exemplo 71
4-[2-(4,4-Difluoro-piperidina-1-carbonil)-5- (4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido A- cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (52%).
MS (TIC) : 520, 3 (M+H+)
Exemplo 72
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 3-chlorfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (37%).
MS (TIC) : 529, 2 (M+H+)
Exemplo 7 3
3-[2-(4,4-Difluoro-piperidina-1-carbonil)-5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 3-cianofenilborônico a, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (77%). 1 MS (TIC) : 520, 3 (M+H+)
Exemplo 7 4
[l-Benzil-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-1H- indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona
A suspensão de 105 mg (0,70 mmol) cloreto de (cianometil)trimetilfosfônio (preparado de acordo com Tetrahedron Lett. 1996, 37 (14), 2459-62) em 1 ml tolueno, 1,39 ml (0,70 mmol; 0,5M solução em tolueno) foi adicionado(trimetilsilil)amida de potéassio. De- pois de 10 min., adicionaram-se 71 μl (74 mg, 0,70 mmol) álcool bensilico e 0,15 g (0,35 mmol) de [2-(l,l- dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1) e a suspensão foi submetida a agitação durante 1 h sob tem- peratura de refluxo. Depois de cooling para a tempera- tura ambiente a mistura de reção foi evaporada para se- cagem, o resíduo foi recolhido em diclorometano, fil- trado e evaporado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (19 : 1 : 0,1 v/v) co- mo eluente para proporcionar 118 mg (65%) do composto desejado na forma de uma espuma incolor.
MS (TIC) : 523,2 (M+H+)
Exemplo 7 5
[1-(4-Cloro-fenil)-5-(4-ciclopentil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 4- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (23%).
MS (TIC) : 555, 3 (M+H+)
Exemplo 7 6
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-ciclopentil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 3- chlorfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (76%).
MS (TIC): 555,2 (M+H+) Exemplo 77
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(4-fluoro- fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 4- fluorfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (82%).
MS (TIC) : 539, 4 (M+H+)
Exemplo 78
[5- (4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(3-fluoro- fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 3- fluorfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (78%).
MS (TIC) : 539, 4 (M+H+)
Exemplo 79
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1- (4- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (51%).
MS (TIC) : 589, 4 (M+H+)
Exemplo 8 0
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (73%).
MS (TIC) : 589, 5 (M+H+)
Exemplo 81
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-p-tolil-1H- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila )-metanona (exemplo 8), ácido 4- metilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (89%).
MS (TIC) : 535, 4 (M+H+)
Exemplo 82
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-m-tolil-lH- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 3- metilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (81%).
MS (TIC) : 535, 4 (M+H+)
Exemplo 83
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(4-metoxi- fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 4- metoxifenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (73%).
MS (TIC) : 551,2 (M+H+)
Exemplo 84
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(3-metoxi- fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila ) -metanona (exemplo 8), ácido 3- metoxifenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (73%).
MS (TIC) : 551, 2 (M+H+)
Exemplo 85
Éster metilico de ácido 4-[5-(4-ciclopentil-piperazina- 1-carbonil)-2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)- indol-l-ila]-benzóico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila) -metanona (exemplo 8), ácido 4- metoxicarbonilfenilborônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (67%).
MS (TIC) : 579, 3 (M+H+)
Exemplo 86
Éster etilico de ácido 3-[5-(4-ciclopentil-piperazina- 1-carbonil)-2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)- indol-l-ila]-benzóico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 3- ethoxycarbonilfenilborônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (69%).
MS (TIC) : 593, 4 (M+H+)
Exemplo 87
[5-(4-Ciclopentil-piperaζina-1-carbonil)-2-(1,1-dioxo- 1,1-tiomorfolina-4-carbonil)-indol-1-ila]-acetonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), hidreto de sódio e bromoacetonitrila em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (7%).
MS (TIC) : 498, 2 (M+H+)
Exemplo 8 8
4- [5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 4- cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (19%). MS (TIC) : 546, 3 (Μ+Η+)
Exemplo 89
3- [5- (4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 8), ácido 3- cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em cliclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (39%).
MS (TIC) : 546, 3 (M+H+)
Exemplo 90
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-l-m-tolil-lH-indol-2-ila]- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 3-metilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (45%).
MS (TIC) : 509, 4 (M+H+)
Exemplo 91
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (33%).
MS (TIC) : 563, 5 (M+H+)
Exemplo 92
Éster etilico de ácido 3-[2-(4,4-difluoro-piperidina- 1-carbonil)-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- indol-l-ila]-benzóico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 3-etoxicarbonilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (29%).
MS (TIC) : 567, 4 (M+H+)
Exemplo 93
Éster metilico de ácido 4-[2-(4, 4-difluoro-piperidina- 1-carbonil)-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- indol-l-ila]-benzóico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (40%).
MS (TIC) : 553, 3 (M+H+)
Exemplo 94
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[1-(4-fluoro-benzyl)-5- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 74, a partir de cloreto de (ciano- metil)trimetilfosfônio (preparado de acordo com Tetra- hedron Lett. 1996, 37 (14), 2459-62), bis(trimetilsilil)amida de potássio, álcool 4- fluorobenzilico e (4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- metanona (exemplo 32) em tolueno, para proporcionar o composto na forma de uma espuma incolor (37%).
MS (TIC) : 527, 1 (M+H+)
Exemplo 95
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1-(1-fenil-etil)-1H-indol-2- ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 74, a partir de cloreto de (ciano- metil)trimetilfosfônio (preparado de acordo com Tetra- hedron Lett. 1996, 37 (14), 2459-62), bis (trimetilsilil)amida de potássio, 1-feniletanol e (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exem- plo 32) em tolueno, para proporcionar o composto na forma de uma espuma de cor castanho claro (37%).
MS (TIC) : 523, 3 (M+H+)
Exemplo 96
(3-Fluoro-oxetan-3-ilametil)-amida de ácido 1- Ciclopropilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- lH-indol-2-carboxilico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (3-fluoro-oxetan-3- ilametil)-amida ácido 5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, hidreto de sódio e brometo de ciclopropilmetila em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (40%).
MS (TIC) : 457, 3 (M+H+)
Intermediário
(3-Fluoro-oxetan-3-ilametil)-amida de ácido 5-(4- Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1 (exemplo 1, intermediário b), (3- fluoro-oxetan-3-ila)-metilamina (disponível comercial- mente), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-ila)- Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comercialmente) e Ν,N-diisopropiletilamina em Ν,N-dimetilformamida, pa- ra proporcionar o produto desejado na forma de um sóli- do não-branco (42%).
MS (TIC) : 403,3 (M+H+)
Exemplo 97
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 3- chlorfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (21%).
M3 (TIC) : 543, 2 (M+H+)
Exemplo 98
3-[2-(1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 3- cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido não-branco (16%).
MS (TIC) : 534,3 (M+H+) Exemplo 99
(1/1-Dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [ 2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (35%).
MS (TIC) : 577, 1 (M+H+)
Exemplo 100
[1-(4-Cloro-fenil)-5-(4-ciclopentil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido 4- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido não-branco (34%).
MS (TIC) : 569, 3 (M+H+)
Exemplo 101
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-isopropil- lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), hidreto de sódio e 2-bromopropano em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (33%).
MS (TIC) : 501, 2 (M+H+)
Exemplo 102
[1- (3-Cloro-fenil)-5-(4-ciclopentil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido 3- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (20%).
MS (TIC) : 569, 3 (M+H+)
Exemplo 103
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(4-fluoro- fenil)-lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)- metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido 4- fluorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (34%).
MS (TIC) : 553.2 (M+H+)
Exemplo 104
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-(3-fluoro- fenil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)- metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido 3- fluorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (46%).
MS (TIC) : 553, 2 (M+H+)
Exemplo 105
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-(4- trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (15%).
MS (TIC): 603,2 (M+H+) Exemplo 106
[5- (4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (40%).
MS (TIC) : 603, 2 (M+H+)
Exemplo 107
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-p-tolil-lH- indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido A- metilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (69%).
MS (TIC) : 549, 3 (M+H+)
Exemplo 108
[5-(4-Ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-1-m-tolil-lH- indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila] -(1, 1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), ácido 3- metilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um .sólido amarelo claro (76%).
MS (TIC) : 549, 3 (M+H+)
Exemplo 109
[5- (4-Ciclopentil·-piperazina-l-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-(1, 1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), hidreto de sódio e ciclopropilmetil bromide em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (70%).
MS (TIC) : 513,3 (M+H+)
Exemplo 110
[5-(4-Ciclopentil-piperaζina-1-carboni1)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin- 4-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [ 5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 34), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (60%).
MS (TIC) : 541,2 (M+H+)
Exemplo 111
[1-(4-Cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 4- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diolorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido não-branco (34%).
MS (ISP) : 543, 3 (M+H+)
Exemplo 112
4-[2-(1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 4- cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (11%).
MS (ISP) : 534, 3 (M+H+)
Exemplo 113
(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico acid, acetato de co- bre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (12%).
MS (ISP) : 577, 2 (M+H+)
Exemplo 114
[1-Ciclopropilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), hidreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (27%).
MS (TIC) : 487,2 (M+H+)
Exemplo 115
(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (exemplo 1), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N, N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (74%).
MS (TIC) : 515,2 (M+H+)
Exemplo 116
[5-(4-Isopropil-piperazina-1-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona
Uma mistura de 0,15 g (0, 039 mmol) [5- (4 - Isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- morfolin-4-ila-metanona, 0,1 g (0,039 mmol) 3- iodobenzotrifluoreto, 0,006 g (0,00052 mmol) trans-1,2- diaminociclohexano, 0,003 g (0.00016 mmol) iodeto de cobre (I) e 0,174 g (0,081 mmol) de fosfato de potássio em 1 ml de dioxana foi aquecida para refluxo durante 43 h. Depois de 20 h adicionaram-se outros 0,006 g (0,00052 mmol) de trans-1,2-diaminociclohexano e 0,003 g (0, 00016 mmol) de iodeto de cobre (I) . Depois de fil- tragem a mistura foi evaporada para secagem e o resíduo foi purificado em eluição de sílica gela com um gradi- ente formado a partir de CH2Cl2, metanol e 2N NH3. As frações de produto foram evaporadas para proporcionarem 0,147 g (71 %) do composto do título na forma de uma espuma de cor castanha.
MS (TIC) : 529, 1 (M+H+) . Exemplo 117
[5- (4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(4- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 116, a partir de [5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona e 4-iodobenzotrifluoreto.
MS (TIC) : 529, 1 (M+H+).
Exemplo 118
4-[5-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-2-(morfolina- 4-carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 116, a partir de [5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona e 4-iodobenzonitrila.
MS (TIC) : 486, 3 (M+H+).
Exemplo 119
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[1-(3-fluoro-fenil)-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila) -[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 3-fluorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo (35%). MS (TIC) : 513,3 (MtH+)
Exemplo 120
(1,1-Dioxo-1,1,6-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1-(1-fenil-etil)-1H-indol-2- ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 74, a partir de cloreto de (ciano- metil)trimetilfosfônio (preparado de acordo com a Te- trahedron Lett. 1996, 37 (14), 2459-62), bis(trimetil- silil)amida de potássio, 1-feniletanol em tolueno, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido de cor castanho claro (23%).
MS (TIC) : 537, 3 (M+H+)
Exemplo 121
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[1-[1-(2-fluoro-fenil)- etil]-5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 74, a partir de cloreto de (ciano- metil)-trimetilfosfônio (preparado de acordo com Tetra- hedron Lett. 1996, 37 (14), 2459-62), bis(trimetilsi- lil)amida de potássio, 1-(2-fluorofenil)etanol e (4,4- difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32) em to- lueno, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (15%).
MS (TIC) : 541,2 (M+H+)
Exemplo 122 [I-Ciclobutilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), hidre- to de sódio e (bromometil)ciclobutano em N, N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (69%).
MS (TIC) : 487, 2 (M+H+)
Exemplos 123 e 124
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-((R)-1-fenil-etil)-lH-indol-2- ila]-metanona
e
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-((S)-1-fenil-etil)-lH-indol-2- ila]-metanona
Os compostos dos títulos foram obtidos a- través da separação dos enantiômeros de (RS)-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1-(1-fenil-etil)-lH-indol-2-ila]-metanona por cromatografia de HPLC quiral (Chiralpak AD column; Daicel; fluxo: 35 ml/min;dimensão de coluna: 5x55 cm; fase móvel: n-heptano : 2-propanol (30 : 70 v/v); de- tecção de UV a 220 nM). 0 primeiro enantiômero de elu- ição foi obtido na forma de uma espuma de cor castanho claro (31%) e o segundo enantiômero foi obtido na forma de uma espuma de cor castanho claro (37%).
MS (TIC): 405,4 (M+H+) - enantiômero 1
MS (TIC): 405,4 (M+H+) - enantiômero 2
O Exemplo 123 foi sintetizado independen- temente de acordo com o exemplo 74 sob inversão da con- figuração (e.e. > 94%), a partir de cloreto de (ciano- metil)trimetilfosfônio (preparado de acordo com Tetra- hedron Lett. 1996, 37 (14), 2459-62), bis(trimetilsi- lil)amida de potássio, (S)-1-fenilethanol e (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32) em to- lueno, para proporcionar o composto na forma de uma es- puma de cor castanho claro (32%).
MS (TIC) : 523, 2 (M+H+)
Intermediário
(RS)-(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(1-fenil-etil)-lH-indol-2- ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 74, a partir de cloreto de (ciano- metil)trimetilfosfônio (preparado de acordo com Tetra- hedron Lett. 1996, 37 (14), 2459-62), bis(trimetilsi- lil)amida de potássio, 1-fenilethanol e (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32) em to- lueno, para proporcionar o composto na forma de uma es- puma de cor castanho claro (37%). MS (TIC) : 523,2 (Μ+Η+)
Exemplo 125
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-ciclobutil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [ 5-(4-ciclobutil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 3- clorofenilborônico acid, acetato de cobre (II) e piridi- na em diclorometano, para proporcionar o produto dese- jado na forma de um sólido não-branco (10%).
MS (ISP) : 541, 3 (M+H+)
Exemplo 12 6
3-[5- 4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 3- cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (20%).
MS (ISP) : 532, 2 (M+H+)
Exemplo 127
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (60%).
MS (TIC) : 575, 3 (M+H+)
Exemplo 12 8
[1-(4-Cloro-fenil)-5-(4-ciclobutil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 4- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (56%).
MS (TIC) : 541,2 (M+H+)
Exemplo 129
4-[5-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 4- cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um off-white foam (30%).
MS (ISP) : 532, 2 (M+H+)
Exemplo 130
[5- (4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(4- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (49%).
MS (TIC) : 575, 3 (M+H+)
Exemplo 131
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), hidreto de só- dio e brometo de ciclopropilmetil em N,N-dimetilforma- mida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (73%).
MS (TIC) : 485, 3 (M+H+)
Exemplo 132
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), hidreto de só- dio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (50%).
MS (TIC) : 513,2 (M+H+)
Exemplo 133
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-isopropil-lH- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), hidreto de só- dio e 2-bromopropano em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de uma espuma in- color (34%).
MS (TIC) : 473, 1 (M+H+)
Exemplo 134
[1-Ciclopropilmeti1-5-(3-dimetilamino-pirrolidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (RS)-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(3-dimetilamino-pirrolidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 42, inter- mediário a)), hidreto de sódio e brometo de ciclopro- pilmetil em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (53%).
MS (TIC) : 459, 3 (M+H+)
Exemplo 135
(RS)-(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(3-dimetilamino- pirrolidina-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (RS)-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -[5-(3-dimetilamino-pirrolidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 42, inter- mediário a)), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N-dimetilformamida, para propor- cionar o produto desejado na forma de uma espuma inco- lor (73%).
MS (TIC) : 487, 1 (M+H+)
Exemplo 136
(RS)-(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(3-dimetilamino- pirrolidina-1-carbonil)-1-isopropil-1H-indol-2-ila]- metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (RS)-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(3-dimetilamino-pirrolidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 42, inter- mediário a)), hidreto de sódio e 2-bromopropano em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (35%).
MS (TIC) : 447, 1 (M+H+)
Exemplo 137
(RS)- [1-(3-Cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-pirrolidina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (RS)-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(3-dimetilamino-pirrolidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 42, inter- mediário a)), ácido 3-clorofenilborônico, acetato de cobre(II) e piridina em diclorometano, para proporcio- nar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (30%).
MS (ISP) : 515, 4 (M+H+)
Exemplo 138
(RS)-3-[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(3- dimetilamino-pirrolidina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (RS)-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(3-dimetilamino-pirrolidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 42, inter- mediário a)), ácido 3-cianofenilborônico, acetato de cobre(II) e piridina em diclorometano, para proporcio- nar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (40%).
MS (ISP) : 506, 3 (M+H+)
Exemplo 139
(RS)- (4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(3-dimetilamino- pirrolidina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (RS)-(4, 4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(3-dimetilamino-pirrolidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 42, inter- mediário a)), ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (60%).
MS (ISP) : 549, 5 (M+H+)
Exemplo 14 0
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-dimetilamino-piperidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila) -metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -[5-(4-dimetilamino-piperidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona, ácido 3-clorofe- nilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclo- rometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (28%). MS (ISP) : 529, 3 (Μ+Η+)
Intermediários
a) (4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1- ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comercial- mente), 4-fluoroanilina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N, N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (72%).
MS (TIC) : 419,2 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico; 1:1
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etílico de ácido 5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro. 0 produto assim obtido estava suficientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (TIC) : 316, 0 (M+H+)
c) Ester etílico de ácido 5-(4-Dimetilamino-piperidina -1-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de éster 2-etílico de ácido lH-indol-2,5-dicarboxilico, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-ila)-Ν,Ν,N',N1 - tetrametilurônio (disponível comercialmente), diclori- drato de 4-dimetilamino-piperidina (disponível comerci- almente) e N,N-diisopropiletilamina em N, N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (67%).
MS (TIC) : 344, 1 (M+H+)
Exemplo 141
3- [2- (4,4-Difluoro-piperidina-1-carbonil)-5-(4- dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-indol-1-ila]- benzonitrila
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(4-dimetilamino-piperidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 140, inter- mediário a)), ácido 3-cianofenilborônico, acetato de cobre(II) e piridina em diclorometano, para proporcio- nar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (26%).
MS (ISP) : 520, 3 (M+H+)
Exemplo 142
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-dimetilamino- piperidina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -[5-(4-dimetilamino-piperidina-1- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 140, inter- mediário a)), ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (48%).
MS (ISP) : 563, 4 (M+H+)
Exemplo 14 3
[1- (4-Cloro-fenil)-5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin-1- ila)-metan
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 140, inter- mediário a)), ácido 4-clorofenilborônico, acetato de cobre(II) e piridina em diclorometano, para proporcio- nar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (57%).
MS (ISP) : 529, 3 (M+H+)
Exemplo 144
4-[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-5- (4- dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 140, inter- mediário a)), ácido 4-cianofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcio- nar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (22%).
MS (TIC) : 520, 3 (M+H+)
Exemplo 14 5
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-dimetilamino- piperidina-1-carbonil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila )-[5-(4-dimetilamino-piperidina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 140, inter- mediário a)), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (20%).
MS (TIC) : 563, 4 (M+H+)
Exemplo 14 6
[1-Ciclopropil-5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)- 1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido ciclopropilborônico (disponível comercialmente), aceta- to de cobre (II) e piridina utilizando-se clorofôrmio como solvente e agitação a 50°C durante 4 dias, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (12%).
MS (TIC) : 459, 3 (M+H+)
Exemplo 147
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(1-metil-l-fenil-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 74, a partir de cloreto de (ciano- metil)trimetilfosfônio (preparado de acordo com Tetra- hedron Lett. 1996, 31 (14), 2459-62), bis(trimetilsi- lil)amida de potássio, 2-fenil-2-propanol e (4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo (9%).
MS (TIC) : 537, 5 (M+H+)
Exemplo 148
[1-Ciclopropilmeti1-5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila) - [5-(4-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona, (exemplo 140, in- termediário a)), hidreto de sódio e ciclopropilmetil bromide em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (36%). MS (TIC) : 473, 3 (Μ+Η+)
Exemplo 149
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-dimetilamino- piperidina-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila) -[5-(4-dimetilamino-piperidina-1- carbonil) -lH-indol-2-ila]-metanona, (exemplo 140, in- termediário a)), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N-dimetilformamida, para propor- cionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (63%).
MS (TIC) : 501,2 (M+H+)
Exemplo 150
[1-Ciclobuti1-2-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)- 1H-indol-5-ila]-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido ciclobu- tilborônico (disponível comercialmente), acetato de co- bre (II) e piridina utilizando-se clorofôrmio como sol- vente e agitação sob refluxo durante 6 dias, para pro- porcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (14%).
MS (TIC) : 473, 1 (M+H+) Exemplo 151
[5- (4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(4- metanossulfonil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 4- (metanossulfonil)benzenoborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produ- to desejado na forma de um sólido de cor castanha claro (12%).
MS (TIC) : 585, 2 (M+H+)
Exemplo 152
[5- (4-Ciclobuti1-piperaζina-l-carbonil)-1-(3,5- difluoro-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 3,5- difluorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (69%).
MS (TIC) : 543, 3 (M+H+)
Exemplo 153
[1-(2-Cloro-piridin-4-ila)-5-(4-ciclobutil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 2- cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre (II) e piri- dina em diclorometano, para proporcionar o produto de- sejado na forma de uma espuma incolor (10%).
MS (TIC) : 542, 2 (M+H+)
Exemplo 154
[1-(6-Cloro-piridin-3-ila)-5-(4-ciclobutil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 2- cloropiridina-5-borônico, acetato de cobre (II) e piri- dina em diclorometano, para proporcionar o produto de- sejado na forma de uma espuma incolor (26%).
MS (TIC) : 542,2 (MtH+)
Exemplo 155
[1-Benzo[1,3]dioxol-5-ila-5-(4-ciclobutil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 3,4- metilenodioxibenzenoborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (24%).
MS (TIC) : 551, 1 (M+H+)
Exemplo 156
[5- (4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(4-morfolin- 4-ila-fenil)-lH-indol-2-ila] -(4, 4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 4- morfolinofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanha claro (31%).
MS (TIC) : 592, 3 (M+H+)
Exemplo 157
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(6-morfolin- 4-ila-piridin-3-ila)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 2- morfolino-5-piridinoborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanha claro (29%).
MS (TIC) : 593, 4 (Μ+Η+)
Exemplo 158
[5- (4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-(2-metoxi- pirimidin-5-ila)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 2- metoxipirimidina-5-borônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (11%).
MS (TIC) : 539,4 (M+H+)
Exemplo 159
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-((S)-3-dimetilamino- pirrolidina-1-carbonil)-1-(2,2, 2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-1-carbonil)-1H-indol-5-ila]-((S)-2- pirrolidin-1-ilametil-pirrolidin-1-ila)-metanona (exem- plo 42), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil raeta- nossulfonato em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (85%).
MS (TIC) : 527, 1 (M+H+)
Exemplo 160
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-((R)-3-dimetilamino- pirrolidina-l-carbonil)-1-(2, 2, 2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-((R)-2-pirroli- din-l-ilametil-pirrolidin-l-ila)-metanona (exemplo 43), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (85%).
MS (TIC) : 527, 1 (M+H+)
Exemplo 161
N-{4- [5- ( 4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]-fenil}- metanossulfonamida
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 41), ácido 4- (metanossulfonilamino)fenilborônico, acetato de co- bre(II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (19%).
MS (TIC): 598,2 (M+H+)
Exemplo 162
[l-Ciclopropilmetil-5-((S)-2-pirrolidin-l-ilametil- pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidin-l-ila)-metanona (exem- plo 44), hidreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (80%).
MS (TIC) : 499, 2 (MtH+)
Exemplo 163
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[l-isopropil-5-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol- 2-ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidin-l-ila)-metanona (exem- plo 44), hidreto de sódio e 2-bromopropano em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (45%).
MS (TIC) : 487, 2 (MtH+)
Exemplo 162
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-((S)-2-pirrolidin-l- ilametil-pirrolidina-l-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-lH-indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-lH-indol-5-ila]-((S)-2-pirrolidin-l-ilametil- pirrolidin-l-ila)-metanona (exemplo 44), hidreto de só- dio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (85%).
MS (TIC) : 527, 1 (M+H+)
Exemplo 165
(4, 4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[1-(2-metoxi-etil)-5- ((S)-2-pirrolidin-1-ilametil-pirrolidina-1-carbonil)- 1H-indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-1-carbonil)-1H-indol-5-ila]-((S)-2- pirrolidin-1-ilametil-pirrolidin-1-ila)-metanona (exem- plo 44), hidreto de sódio e 2-bromoetil metil ether em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto dese- jado na forma de uma espuma branca (69%).
MS (TIC) : 503, 2 (M+H+)
Exemplo 166
[1-Ciclobutilmetil-5-((S)-2-pirrolidin-1-ilametil- pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-1-carbonil)-1H-indol-5-ila]-((S)-2- pirrolidin-1-ilametil-pirrolidin-1-ila)-metanona (exem- plo 44), hidreto de sódio e (bromometil)ciclobutano em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto dese- jado na forma de uma espuma branca (73%).
MS (TIC) : 513, 3 (M+H+)
Exemplo 167 (4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[1-(2-hidroxi-etil)-5- ((S)-2-pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)- lH-indol-2-ila]-metanona
A solução de 90 mg (0,15 mmol) [ 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil] -5-((S) -2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol- 2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona em 3 ml de diclorometano foi refrigerada para 0°C e adicionou- se 1,0 ml (1,49 g, 13,1 mmol) de ácido trifluoroacéti- co. O banho de refrigeração foi removido e depois de submetido a agitação durante 1 h sob temperatura ambi- ente o pH da solução foi neutralizado por adição de IM solução de hidróxido de sódio aquosa. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtra- das e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol como eluente (gradiente 100 : 0 até 50 : 50) para proporcionar 41 mg (56%) do composto desejado na forma de uma espuma branca.
MS (TIC) : 489, 3 (M+H+)
Intermediário
[1-[2-(terc-Butil-dimeti1-siIaniIoxi)-etil]-5-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidina-l-carbonil)-lH-indol- 2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-((S)-2- pirrolidin-l-ilametil-pirrolidin-l-ila)-metanona (exem- plo 44), hidreto de sódio e (2-bromoetoxi)-terc- butildimetilsilano (disponível comercialmente) em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (44%).
MS (TIC) : 603, 3 (M+H+)
Exemplo 168
[5- ( [1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-lH-indol-2-ila]- (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de 5- ([1,4']bipiperidinil-1'-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico acid; cloridrato de, tetrafluoroborate de 0-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N"-tetrametilurônio (dis- ponível comercialmente), 4,4-difluoropiperidina (dispo- nível comercialmente) e N,N-diisopropil-etilamina em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto dese- jado as a sólido de cor amarela claro (44%).
MS (TIC) : 458.2 (M+H+)
Intermediários
a) Éster etílico de ácido 5-([1,4']bipiperidinil-1'- carbonil)-1H-indol-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de éster 2-etílico de ácido lH-indol-2,5-dicarboxílico, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 4- piperidinopiperidina (disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido cas- tanho (67%) .
MS (ISP) : 370, 1 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-([1,4']Bipiperidinil-I'- carbonil)-1H-indol-2-carboxíIico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etílico de ácido 5-([1,4']bipiperidinil-1'- carbonil)-1H-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho (>100%). O produto assim obtido foi suficientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purifica- ção.
MS (ISP): 354,3 (M-H)
Exemplo 169
(4,4-Difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5- (4-pirrolidin-1-ila-piperidina-1-carbonil)-1H-indol- 2-carboxílico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1- ila)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (disponível comercial- mente), 4,4-difluoropiperidina (disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N, N-dimetilforma- mida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (67%). MS (ISP) : 445, 1 (Μ+Η+)
Intermediários
a) Éster etilico de ácido 5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-l-carbonil)-1H-indole-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de éster 2-etilico de ácido lH-indol-2,5-dicarboxílico, tetrafluoroborate de O-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 4-(l- pirrolidinil)-piperidina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho (61%).
MS (ISP) : 370, 1 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-l-carbonil)-lH-indole-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etilico de ácido 5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho (>100%). 0 produto assim obtido foi suficien- temente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ISP): 342,0 (M-H)
Exemplo 170
[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5- ila]-(4-morfolin-4-ila-piperidin-l-ila)-metanona O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-morfolin-4-ila-piperidina-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxilico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1- ila)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comercial- mente), 4,4-difluoropiperidina (disponível comercial- mente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho (86%).
MS (ISP) : 461, 1 (M+H+)
Intermediários
a) Éster etílico de ácido 5-(4-morfolin-4-ila- piperidina-1-carbonil)-1H-índole-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de éster 2-etílico de ácido 1H-indol-2,5-dicarboxílico, tetrafluoroborate de O-(benzotriazol-l-ila)-Ν,Ν,N',N' - tetrametilurônio (disponível comercialmente), 4- (piperidin-4-ila)-morfolina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, pa- ra proporcionar o produto desejado na forma de uma es- puma de cor amarela claro (72%).
MS (ISP) : 386, 2 (M+H+)
b) Cloridrato de ácido 5-(4-morfolin-4-ila-piperidina- 1-carbonil)-1H-indole-2-carboxíIico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de éster etílico de ácido 5-(4-morfolin-4-ila-piperidina- 1-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um a sólido castanho (>100%). 0 produto assim obtido foi suficientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
Exemplo 171
[5-([1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5- ([1,4']bipiperidinil-11-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 168), hi- dreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (91%).
MS (ISP) : 513,4 (M+H+)
Exemplo 172
[5- ([1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila) -metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5- ([1,4']bipiperidinil-1'-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 168), hi- dreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (89%). MS (ISP) : 541,2 (Μ+Η+)
Exemplo 17 3
[5-([1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-1-isopropil-1H- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-([1,4']bipipe- ridinil-1'-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila) -metanona (exemplo 168), hidreto de só- di o e 2-bromopropane em Ν,N—dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um óleo casta- nho (62%).
MS (ISP) : 501,4 (M+H+)
Exemplo 174
[5-([1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-1-(2-cloro- piridin-4-ila)-1H-indol-2-ila]-(4 , 4-difluoro-piperidin- 1-ila) -metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-([1,4']bipiperi- dinil-1'-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona (exemplo 168), ácido 2- cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre (II) e piri- dina em diclorometano, para proporcionar o produto de- sejado na forma de um sólido amarelo (35%).
MS (ISP) : 570, 3 (M+H+)
Exemplo 175
[5- ([1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-1-(3-cloro-fenil)- 1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-([1,4']bipiperi- dinil-11-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 168), ácido 3- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido de cor vermelho claro (77%).
MS (ISP) : 569, 4 (M+H+)
Exemplo 176
[5-([1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-([1,4']bipiperi- dinil-1'-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 168), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (66%).
MS (ISP) : 603, 2 (M+H+)
Exemplo 177
[5-([1,4']Bipiperidinil-1'-carbonil)-1-(6-cloro- piridin-3-ila)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro-piperidin- 1-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-([1,41]bipiperi- dinil-1'-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 168), ácido 2- cloropiridina-5-borônico, acetato de cobre (II) e piri- dina em diclorometano, para proporcionar o produto de- sejado na forma de um óleo castanho (57%).
MS (ISP) : 570, 3 (M+H+)
Exemplo 178
[1-Ciclopropilmetil-5-(4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 169), hi- dreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (53%).
MS (ISP) : 499, 3 (M+H+)
Exemplo 179
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-l-carbonil)-1-(2,2, 2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila) - [5- (4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 169), hi- dreto de sódio e 2,2, 2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (46%).
MS (ISP) : 527,2 (M+H+)
Exemplo 180 (4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[l-isopropil-5-(4- pirrolidin-l-ila-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila) -[5-(4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 169), hi- dreto de sódio e 2-bromopropano em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (66%).
MS (ISP) : 487, 5 (M+H+)
Exemplo 181
[1- (2-Cloro-piridin-4-ila)-5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila) - [5- (4-pirrolidin-l-ila-piperidina-1- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 169), ácido 2-cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo (17%).
MS (ISP) : 556, 1 (M+H+)
Exemplo 182
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l- ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 169), ácido 3-clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (93%).
Exemplo 183
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 169), ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (53%).
MS (ISP) : 589, 4 (M+H+)
Exemplo 184
[1-(6-Cloro-piridin-3-ila)-5-(4-pirrolidin-l-ila- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-[5-(4-pirrolidin-l-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 169), ácido 2-cloropiridina-5-borônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (57%).
MS (ISP) : 556, 1 (M+H+)
Exemplo 185
[1-Ciclopropilmetil-5-(4-morfolin-4-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-morfolin-4- ila-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 170), hidreto de sód io e brometo de ciclopropilmetil em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (16%).
MS (ISP) : 515, 4 (M+H+)
Exemplo 186
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-morfolin-4-ila- piperidina-l-carbonil)-1-(2,2, 2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-morfolin-4- ila-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 170), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (56%).
MS (ISP) : 543, 3 (M+H+)
Exemplo 187
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[l-isopropil-5-(4- morfolin-4-ila-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-morfolin-4- ila-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 170), hidreto de sódio e 2-bromopropano em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (88%).
MS (ISP) : 503, 4 (M+H+)
Exemplo 188
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-morfolin-4-ila-piperidina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-morfolin-4- ila-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 170), ácido 3- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (64%).
MS (ISP) : 571,3 (M+H+)
Exemplo 189
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-morfolin-4-ila- piperidina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-morfolin-4- ila-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 170), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (60%).
MS (ISP) : 605, 2 (M+H+)
Exemplo 190
[1-(6-Cloro-piridin-3-ila)-5-(4-morfolin-4-ila- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-morfolin-4- ila-piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 170), ácido 2- cloropiridina-5-borônico, acetato de cobre (II) e piri- dina em diclorometano, para proporcionar o produto de- sejado na forma de um sólido amarelo (31%).
MS (TS) : 572, 3 (M+H+)
Exemplo 191
[1-Ciclopropilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi-piperidin-l-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 21), hidreto de só- dio e brometo de ciclopropilmetil em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (62%).
MS (ISP) : 467, 4 (M+H+)
Exemplo 192
[5- (4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi-piperidin-l- ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 21), hidreto de só- dio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanha claro (83%).
MS (ISP) : 495, 4 (M+H+)
Exemplo 193
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi-piperidin-l-ila)- metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila] - (4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 21), ácido 3- clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (43%).
MS (ISP) : 523, 3 (M+H+)
Exemplo 194
[5-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 21), ácido 3- (trifluoro-metil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (65%).
MS (ISP) : 557, 4 (M+H+)
Exemplo 195
[1-(2-Cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi-piperidin-l-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4-metoxi- piperidin-l-ila)-metanona (exemplo 21), ácido 2- cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre (II) e piri- dina em diclorometano, para proporcionar o produto de- sejado na forma de uma espuma de cor castanha claro (33%).
MS (ISP) : 524, 3 (M+H+)
Exemplo 196
(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico 1:1 (exemplo 1, intermediário b), tetraflu- oroborate de 0-(benzotriazol-l-ila)-Ν, Ν,N',N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente), 1,4- dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N, N-dimetilformamida, pa- ra proporcionar o produto desejado na forma de um sóli- do de cor castanha claro (64%).
MS (ISP) : 441,2 (M+H+)
Exemplo 197
[1-Ciclopropilmetil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1, 4-dioxa-8-aza- espiro[4.5]dec-8-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (1,4-dioxa-8-aza- espiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 196), hi- dreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N, N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (76%).
MS (ISP) : 495, 4 (M+H+)
Exemplo 198
(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil) -1-(2,2, 2-trifluoro-etil)-1H- indol-2-ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de (1, 4-dioxa-8-aza- espiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona (exemplo 196), hi- dreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (78%).
MS (ISP) : 523, 4 (M+H+)
Exemplo 199
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,4-dioxa-8-aza- espiro[4.5]dec-8-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil )-1H-indol-2-ila] -metanona (exemplo 196), ácido 3-clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanha claro (50%).
MS (ISP) : 551,2 (M+H+)
Exemplo 200
(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (1,4-dioxa-8-aza- espiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 196), ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (55%) . MS (ISP) : 585, 2 (Μ+Η+)
Exemplo 201
[1- (2-Cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,4-dioxa-8-aza- espiro[4.5]dec-8-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (1,4-dioxa-8-aza- espiro[4.5]dec-8-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil) -lH-indol-2-ila] -metanona (exemplo 196), ácido 2-cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanha claro (42%).
MS (ISP) : 552, 3 (M+H+)
Exemplo 2 02
[5-(4-Ciclobutil-piperaζina-1-carboni1)-lH-indol-2- ila]- (1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxílico (exemplo 41, intermediário b)), tetrafluo- roborate de 0-(benzotriazol-l-ila)-Ν, Ν, N', N'- tetrametilurônio (disponível comercialmente) e N,N- dii sopropiletilamina em Ν,N—dimetilformamida, para pro— porcionar o produto desejado na forma de um sólido de cor castanha claro (82%).
MS (ISP) : 445, 2 (M+H+)
Exemplo 203 [5- (4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- ciclopropilmetil-lH-indol-2-ila]-(1, 1-dioxotiomorfolin- 4-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [ 5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), hidreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil em N,N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (80%).
MS (ISP) : 499, 2 (M+H+)
Exemplo 204
[5-(4-Ciclobutil-piperaζina-1-carboni1)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-ila]-(1, 1-dioxotiomorfolin- 4-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato em N, N- dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (73%).
MS (ISP) : 527, 1 (M+H+)
Exemplo 205
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil) -1-isopropil-lH- indol-2-ila]-(1,l-dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila] -(1, 1-dioxotio- morfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), hidreto de só- dio e 2-bromopropano em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanha clara (49%).
MS (ISP) : 487, 2 (M+H+)
Exemplo 206
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-2-(1,1- dioxotiomorfolina-4-carbonil)-indol-l-ila]-acetonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), hidreto de sódio e bromoacetonitrila em N, N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma goma de cor amarela (7%).
MS (ISP) : 484, 3 (M+H+)
Exemplo 207
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(3-fluoro- fenil)-lH-indol-2-ila]-(1, l-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 3-fluorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (35%). MS (ISP) : 539, 4 (Μ+Η+)
Exemplo 208
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-m-tolil-1H- indol-2-ila]-(1,1-dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 3-metilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (56%).
MS (ISP) : 535,4 (M+H+)
Exemplo 209
[1-(3-Cloro-fenil)-5-(4-ciclobutil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 3-clorofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (72%).
MS (ISP) : 555, 2 (M+H+)
Exemplo 210
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxotio- morfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (60%).
MS (ISP) : 589, 5 (M+H+)
Exemplo 211
3-[5-(4-Ciclobutil-piperaζina-1-carbonil)-2-(1,1- dioxotiomorfolina-4-carbonil)-indol-l-ila]-benzonitrila
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 3-cyanofenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (49%).
MS (ISP) : 546, 3 (M+H+)
Exemplo 212
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(3- metanossulfonil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 3-metilsulfonilfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (37%).
MS (ISP) : 599, 3 (M+H+)
Exemplo 213
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1- (3- trifluorometoxi-fenil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), 3- (trifluorometoxi)fenilborônico acid, acetato de co- bie(II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor casta- nha clara (61%).
MS (ISP) : 605,2 (M+H+)
Exemplo 214
[1- (2-Cloro-piridin-4-ila)-5-(4-ciclobutil-piperazina- 1-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1, l-dioxotiomorfolin-4- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 2-cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (32%).
MS (ISP) : 556,1 (M+H+) Exemplo 215
[1-(6-Cloro-piridin-3-ila)-5-(4-ciclobutil-piperazina- l-carbonil) -lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxotiomorfolin-4- ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 2-cloropiridina-5-borônico, acetato de cobre (II) e pi- ridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (54%).
MS (ISP) : 556, 1 (M+H+)
Exemplo 216
[5-(4-Ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(4- metanossulfonil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [5-(4-ciclobutil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ila)-metanona (exemplo 202), ácido 4-metilsulfonylfenilborônico, acetato de cobre (II) e piridina em diclorometano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (41%).
MS (ISP) : 599, 3 (M+H+)
Exemplo 217
(1,l-Dioxotiomorfolin-4-ila)-[l-isopropil-5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), hidreto de sódio e 2-bromopropano em N,N-dimeti1formamida, para propor- cionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (42%).
MS (ISP) : 475, 1 (M+H+)
Exemplo 218
[2-(1,l-Dioxotiomorfolina-4-carbonil)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]-acetonitrila
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), hidreto de sódio e bromoacetonitrile em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejado na forma de uma goma de cor castanha (11%).
MS (ISP) : 472, 0 (M+H+)
Exemplo 219
(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-l-m-tolil-lH-indol-2-ila]- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 3- metilfenilborônico, acetato de cobre(II), piridina e utilizando-se clorofôrmio em vez de diclorometano como solvente, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (94%).
MS (ISP) : 523, 3 (M+H+)
Exemplo 220
(1,1-Dioxotiomorfolin-4-ila)-[1-(3-fluoro-fenil)-5-(4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]- metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 3- fluorofenilborônico, acetato de cobre (II), piridina e utilizando-se clorofôrmio em vez de diclorometano como solvente, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (35%).
MS (ISP) : 527,2 (MtH+)
Exemplo 221
(1,1-Dioxotiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1-(4-metanossulfonil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 4- metilsulfonylfenilborônico, acetato de cobre(II), piri- dina e utilizando-se clorofôrmio em vez de diclorometa- no como solvente, para proporcionar o produto desejado as um sólido incolor (25%).
MS (ISP) : 587, 4 (M+H+)
Exemplo 222
[1- (2-Cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1, l-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), 2-cloropiridina- 4-borônico acid, acetato de cobre (II), piridina e uti- Lizando-se clorofôrmio em vez de diclorometano como solvente, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido de cor castanha clara (10%).
MS (ISP) : 544, 3 (M+H+)
Exemplo 223
[1- ( 6-Cloro-piridin-3-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(1, l-dioxotiomorfolin-4-ila)- metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 2- cloropiridina-5-borônico, acetato de cobre (II), piridi- na e utilizando-se clorofôrmio em vez de diclorometano como solvente, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (19%).
MS (ISP) : 544, 3 (M+H+) Exemplo 224
(1,l-Dioxotiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), ácido 3- metilsulfonylfenilborônico, acetato de cobre(II), piri- dina e utilizando-se clorofôrmio em vez de diclorometa- no como solvente, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (16%).
MS (ISP) : 587, 4 (M+H+)
Exemplo 225
(1,1-Dioxotiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-l-pirimidin-5-ila-lH-indol-2- ila]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), ácido pirimidi- na-5-borônico, acetato de cobre (II), piridina e utili- zando-se clorofôrmio em vez de diclorometano como sol- vente, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (8%).
MS (ISP) : 511, 3 (M+H+)
Exemplo 226
[1-(2-Cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona (exemplo 32), ácido 2-cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre(II), piri- dina e utilizando-se clorofôrmio em vez de diclorometa- no como solvente, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (20%).
MS (ISP) : 530, 2 (M+H+)
Exemplos 227 e 228
[4-Cloro-2-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-1H- indol-5-ila]-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-metanona
e
[6-Cloro-2-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-1H- indol-5-ila]-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-metanona
Os compostos do titulo foram sintetizados em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de á- cido 4-cloro- ou 6-cloro-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-carboxílico; (intermediários c), O-(benzotriazol-1-ila)-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio te- trafluoroborato (disponível comercialmente), 2,4- difluoro piperidina(disponível comercialmente) e N,N- diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para pro- porcionar o produto desejados na forma de sólidos inco- lores em rendimento de 66% (4-cloro) e 75% (6-cloro).
MS (ISP): 453,3 (MtH+) os dois isômeros. Intermediários
a) Ácido 2-cloro-4-{N'-[1-etoxicarbonil-eth-(E/Z)- ilaideno]-hidrazino}-benzóico
À suspensão de 1,1 g (4,93 mmol) cloridra- to de ácido 2-cloro-4-hidrazino-benzóico em 11 ml eta- nol, adicionaram-se 0,84 ml (0, 637 g, 4,93 mmol) N, N- diisopropil-etilamina e 0,66 ml (0,687 g, 5,92 mmol) de etil piruvato e a solução turva foi submetida a agita- ção sob refluxo durante 2,75 horas. Depois de refrige- ração para a temperatura ambiente, a suspensão foi fil- trada e a torta de filtro foi lavada com etanol para proporcionar uma primeira porção do produto desejado (sólido de cor castanha claro; 31%). O licor mãe foi mantido durante a noite em um refrigerador e a suspen- são resultante foi filtrada novamente para proporcionar uma segunda porção de composto (sólido de cor castanho claro; 13%).
MS (ISP) : 283, 2 (M+H+)
b) Éster etilico de ácido 4-cloro-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxilico e éster etilico de ácido 6-cloro-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
A mistura de 7,85 g (27,6 mmol) ácido 2- cloro-4-{N'-[1-etoxicarbonil-eth-(E/Z)-ilaideno]- hidrazino}-benzóico e 52,6 g (0,386 mol) de cloreto de zinco foi aquecida sob agitação até 180°C. Depois de 10 minutos a porção de aquecimento foi removida e adi- cionaram-se 125 ml de água e 4,64 ml de ácido cloridri- co concentrado. A mistura de reação foi homogeneizada em um banho ultra-sônico e então submetida a refluxo durante 1 h. A suspensão homogênea resultante foi co- locada em um refrigerador durante 16 horas, filtrada, lavada com água e submetida a secagem para proporcionar 5 g de um sólido de cor castanho claro que continha a mistura dos dois: éster 2-etílico de ácido 4-cloro- e 6-cloro-lH-indol-2,5-dicarboxíIico (MS (ISP): 222,2 (M- H+)).
Esta mistura foi dissolvida em 50 ml de N,N-dimetilformamida e adicionaram-se 7,5 g (23,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N1,N'- tetrametilurônio. Depois de 10 min., adicionaram-se 2,99 g (23,3 mmol) de 1-isopropilpiperazina (disponível comercialmente), a solução foi refrigerada para 0°C e adicionaram-se 15,9 ml (12,1 g, 93,6 mmol) de N, N- diisopropiletilamina. 0 banho de refrigeração foi re- movido e depois de agitação durante 1,25 horas sob tem- peratura ambiente, a solução de reação foi vazada em 300 ml de solução de bicarbonato de sódio aquosa satu- rada e extraída três vezes com etil acetato. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água seguida por salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel com diclorometano : metanol (1 : 1 v/v) como eluente e os dois compostos foram purificados individualmente por cromatografia de coluna de sílica gel silica gel utilizando-se isopropil acetato : metanol (9:1 v/v) como eluente para propor- cionar 175 mg (2,5%; sólido de cor castanha claro) do éster etilico de ácido 4-cloro e 229 mg (3,2%, sólido incolor) do 6-cloro-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-carboxilico, respectivamente.
MS (ISP) : 378, 2 (M+H+) . Isômero 4-cloro
MS (ISP) : 378, 4 (M+H+) . Isômero 6-cloro
c) Cloridrato de ácido 4-cloro-5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-carboxilico; e clori- drato de ácido 6-cloro-5-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1H-indol-2-carboxíIico
Os compostos dos títulos foram sintetiza- dos em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a par- tir de éster etilico de ácido 4- ou éster etilico de ácido 6-cloro-5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)- 1H-indol-2-carboxílico, para proporcionar os compostos dos títulos na forma de sólidos castanhos (isômero 4- cloro) ou incolores (isômero 6-cloro) em rendimentos quantitativos. Os compostos foram suficientemente pu- ros para a etapa seguinte sem necessidade de qualquer outra purificação.
MS (ISP) : 350, 3 (M+H+) . Isômero 4-Cloro
MS (ISP) : 350, 3 (M+H+) . Isômero 6-Cloro
Exemplo 22 9
[6-Cloro-1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-1-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [ 6-cloro-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 227), áci- do 2-cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre(II), piridina e utilizando-se clorofôrmio em vez de dicloro- metano como solvente, para proporcionar o produto dese- jado na forma de uma espuma incolor (19%).
MS (ISP) : 564, 4 (MtH+)
Exemplo 230
[4-Cloro-l-(2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 66, a partir de [4-cloro-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 228), áci- do 2-cloropiridina-4-borônico, acetato de cobre(II), piridina e utilizando-se clorofôrmio em vez de dicloro- metano como solvente, para proporcionar o produto dese- jado na forma de uma espuma incolor (34%).
MS (ISP) : 564, 4 (M+H+)
Exemplo 231
[6-Cloro-l-isopropil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil) -lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 1), hidreto de sódio e 2-bromopropano em N,N-dimetilformamida, para propor- cionar o produto desejado na forma de uma espuma inco- lor (61%).
MS (ISP) : 495, 3 (M+H+)
Exemplos 232 e 233
[7-Cloro-2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-IH- indol-5-ila]- (4-isopropil-piperazin-1-ila)-metanona [7-Cloro-5- e (4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-IH- indol-2-ila] -(4-isopropil-piperazin--1-ila)-metanona
Os compostos dos títulos foram sintetiza- dos em analogia ao exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido 7-cloro-2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)- lH-indole-5-carboxílico e ácido 7-cloro-lH-indole-2,5- dicarboxílico (intermediário c), 1-isopropilpiperazina (disponível comercialmente), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-ila)-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (dispo- nível comercialmente) e N,N-diisopropiIetilamina em N,N-dimetilformamida. Os produtos foram separados por cromatografia de sílica gel utilizando-se diclorometano : metanol (19 : 1 v/v) como eluente.
MS (ISP) : 453, 2 (M+H°)
MS (ISP) : 460, 3 (M+H°)
Intermediários
a) (5-Bromo-7-cloro-lH-indol-2-ila)-(4, 4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de ácido 5-bromo-7- cloro-lH-indol-2-carboxílico (disponível comercialmen- te) , tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-ila)- Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (disponível comercialmente) 5 2,4-difluoro piperidina (disponível comercialmente) e N,N-diisopropiletilamina em N,N-dimetilformamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (89%).
MS (EI): 378,O (M)
b) Éster metilico de ácido 7-cloro-2-(4,4-difluoro- piperidina-1-carbonil)-1H-índole-5-carboxíIico
A mistura consistindo de 100 mg (0,265 mmo1) de ( 5-bromo-7-cloro-1H-indol-2-ila)-(4,4- difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, 15 mg (0,0184 mmol) de bicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno pala- dio e 55,6 μΐ (0,398 mmol) de trietilamina em 1 ml e- thanol e 1 ml etil acetato foi submetida a agitação du- rante a noite a IOO0C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (120 bar). Depois de refrigeração para a tem- peratura ambiente a mistura de reação é filtrada, eva- porada e cromatografada em sílica gel com etil acetato : n-heptano (1 : 2 v/v) como eluente para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido incolor (69%) .
MS (TIC) : 713,1 (2M+H+) ; 357, 1 (M+H+)
c) Cloridrato de 7-cloro-2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-1H-indol-5-carboxílico; e ácido 7-cloro-1H- indole-2,5-dicarboxílico À solução de 0,2 g (0,56 mmol) de éster metilico de ácido 7-cloro-2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-lH-indole-5-carboxílico em 8 ml de tetraidro- furano, adicionaram-se 17 mg (0,71 mmol) de hidróxido de litio e depois da adição de 4 ml de água, a solução foi submetida a agitação sob temperatura de refluxo. Depois de oito horas, o banho de óleo foi removido e o solvente foi removido em um evaporador rotativo. 0 pH da solução residual foi ajustado para 1-2 utilizando-se 4M ácido clorídrico onde se formou uma suspensão. A suspensão foi filtrada e o sólido remanescente foi la- vado com uma pequena quantidade de água para proporcio- nar uma mistura do composto do título e ácido 7-cloro- lH-indole-2,5-dicarboxíIico (60% global) na forma de um sólido incolor.
MS (ISP) : 341, 1 (M-H+)
Exemplo 234
[7-Cloro-l-isopropil-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-1- ila)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 51, a partir de [ 7-cloro-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona (exemplo 232), hi- dreto de sódio e 2-bromopropano em N,N-dimetilfor- mamida, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (24%).
MS (ISP) : 495, 2 (M+H+) Exemplo 235
[5-(3-Dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-morfolin-4-ila-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(3- dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1H-indole-2- carboxílico, morfolina e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcionar o produto na forma de um sólido incolor (37%).
MS (m/z): 385, 3 (M+H+)
Intermediários
a) Etil 5-(3-dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1H- indol-2-carboxilato
O composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, Intermediário la), a partir de éster 2-etílico de ácido 1H-indol-2,5-dicarboxílico, 3-dimetilamino-piperidina e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcionar o produto na forma de um sólido sólido castanho claro (63%).
MS (m/z) : 343,4 (M+H)+
b) Ácido 5-(3-dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1H- indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, Intermediário 1b), a partir de etil 5-(3-dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-1H- indole-2-carboxilato, para proporcionar o produto na forma de um sólido castanho claro. MS (m/z) : 316, 1 (M+H)+
Exemplo 236
[5- (3-Dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-1-isopropil- lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(3- dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-1-isopropil-lH- indol-2-carboxilico, morfolina e cloridrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcio- nar o produto na forma de uma espuma incolor (42%).
MS (m/z) : 427, 4 (M+H+)
Intermediários
a) Ester etilico de ácido 5-(3-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-l-isopropil-lH-indol-2- carboxilico
A uma solução de etil 5-(3-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxilato (l,51g, 4 mmol) em acetonitrila (30ml) foram adicionados isopro- pilmetano-sulfonate (l,8eq, l,lg) e carbonato de césio (l,8eq, 2,6g). A mistura foi aquecida durante a noite sob refluxo. O solvente foi evaporado sob pressão re- duzida e o resíduo dividido entre água e terc- butilmetil éter. As fases foram separadas, a fase a- quosa extraída com terc-butilmetil éter e as fases or- gânicas combinadas lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel (4:1 clorofôr- mio/eçuente de metanol) para proporcionar o produto na forma de uma goma de cor castanho claro. (31%)
MS (m/z) : 386, 3 (M+H+)
b) Ácido 5-(3-dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-1- isopropil-IH-indole-2-carboxilico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, Intermediário lb), a partir de éster etilico de ácido 5-(3-dimetilamino-piperidina-l- carbonil)-l-isopropil-lH-indol-2-carboxílico, para pro- porcionar o produto na forma de uma goma de cor casta- nho claro.
Exemplo 237
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(3-dimetilamino- piperidina-l-carbonil)-l-isopropil-lH-indol-2-ila]- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(3- dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-1-isopropil-lH- indol-2-carboxílico, cloridrato de 4,4-difluoro- piperidina, trietilamina e cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimide, para proporcionar o produto na forma de um óleo de cor castanho claro (79%).
MS (m/z): 461,3 (M+H+)
Exemplo 238
[5-(3-Dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-1-isopropil- lH-indol-2-ila]-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(3- dimetilamino-piperidina-l-carbonil)-1-isopropil-lH- indol-2-carboxílico, tiomorfolina 1,1-dioxido e clori- drato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcionar o produto na forma de um sólido inco- lor (15%).
MS (m/z) : 475, 4 (M+H+)
Exemplo 239
[l-Isopropil-5-(4-isopropil-[1, 4]diazepano-l-carbonil)- 1H-indo1-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona
A uma solução de éster terc-butilico de ácido 4- [l-isopropil-2-(morfolina-4-carbonil)-lH-indol- 5-carbonil]-[1,4]diazepano-l-carboxilico (134mg) em e- til acetato foi adicionada uma 5M solução de cloreto de hidrogênio em etil acetato. A mistura foi submetida a agitação 2 dias sob temperatura ambiente, e evaporada para secagem para proporcionar o sal de cloridrato da amina desprotegida na forma de um sólido branco. 0 só- lido foi colocado em suspensão em 1,2-dicloroetano (5ml). Trietilamina (0,06 ml), acetona (0,22 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (171 mg) foram adiciona- dos e a mistura submetida a agitação 2 dias sob tempe- ratura ambiente. Adicionou-se bicarbonate de sódio e a mistura foi submetida a agitação vigorosamente. 0 pro- duto foi isolado por cromatografia de coluna em silica gel (18:2:0.05 clorofôrmio/metanol/eluente de hidróxido de amônio aq) na forma de uma goma de cor amarelo claro (97%). MS (m/z): 441,6 (M+H+)
Intermediários
a) Éster terc-butilico de ácido 4-[1-isopropil-2- (morfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-carbonil]- [1,4]diazepano-1-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(4-tert- butoxycarbonil-[1,4]diazepane-1-carbonil)-1-isopropil- 1H-indole-2-carboxílico, morfolina e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para pro- porcionar o produto na forma de um sólido amarelo (91%).
MS (m/z) : 499, 5 (M+H+)
b) Ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-[1,4]diazepane-1- carbonil)-1-isopropil-1H-indol-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, Intermediário 1b) , a partir de éster terc-butilico de ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil- [1,4]diazepano-1-carbonil)-1-isopropil-1H-indol-2- carboxilico, para proporcionar o produto na forma de um pó incolor (78%).
MS (m/z): 430, 5 (M+H+)
c) Éster etilico de ácido 5-(4-tert-butoxicarbonil- [1,4]diazepano-1-carbonil)-1-isopropil-1H-indol-2- carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 239, Intermediário a), a partir de éster etilico de ácido 5-(4-tert-butoxicarbonil- [1, 4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico e i- sopropilmetanossulfonato, para proporcionar o produto na forma de um óleo amarelo (62%).
MS (m/z): 458, 5 (M+H+)
5 d) Éster etilico de ácido 5- (4-terc-butoxicarbonil- [1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de éster 2-etílico de ácido lH-indol-2,5-dicarboxílico, éster terc-butilico de ácido [1,4]diazepano-l-carboxilico e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para pro- porcionar o produto na forma de um sólido branco (69%).
MS (m/z): 416,5 (M+H+)
Exemplo 240
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[l-isopropil-5- (4- isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 239, a partir de éster terc- butilico de ácido 4-[2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-l-isopropil-lH-indol-5-carbonil]- [1,4]diazepano-l-carboxilico, para proporcionar o pro- duto na forma de uma goma de cor amarelo claro (88%).
MS (m/z): 475, 3 (M+H+)
Intermediário
Éster terc-butilico de ácido 4-[2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-l-isopropil-lH-indol-5- carbonil]-[1,4]diazepano-l-carboxilico O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(4-tert- butoxycarbonil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-1-isopropil- 1H-indol-2-carboxiIico, cloridrato de, 4,4- difluoropiperidina trietilamina e cloridrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcio- nar o produto na forma de um sólido amarelo (70%).
MS (m/z): 533, 3 (M+H+)
Exemplo 241
[5-(4-sec-Butil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-morfolin-4-ila-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 239, a partir de éster terc- butilico de ácido 4-[2-(morfolina-4-carbonil)-lH-indol- 5-carbonil]-[1,4]diazepano-l-carboxiIico e 2-butanona, para proporcionar o produto na forma de uma goma de cor amarelo claro (19%).
MS (m/z) : 413,5 (M+H+)
Intermediários
a) Éster terc-butilico de ácido 4-[2-(morfolina-4- carbonil)-lH-indol-5-carbonil]-[1,4]diazepano-1- carboxilico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(4-tert- butoxycarbonil-[1,4]diazepane-l-carbonil)-lH-indol-2- carboxilico, morfolina e cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcionar o produto na forma de um sólido incolor (99%). MS (m/z): 457, 3 (M+H+)
b) Ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-[1,4]diazepano-1- carbonil)-lH-indol-2-carboxilico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, Intermediário lb), a partir de éster etíIico de ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil- [1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico, para proporcionar o produto na forma de uma goma de cor cas- tanho claro (96%).
MS (m/z): 386,4 (M-H)-
Exemplo 242
(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[l-isopropil-5-(4- isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 239, a partir de éster terc- butílico de ácido 4-[2-(1,l-dioxo-tiomorfolina-4- carbonil)-l-isopropil-lH-indol-5-carbonil]- [1,4]diazepano-l-carboxílico, para proporcionar o pro- duto na forma de um sólido incolor (47%).
MS (m/z) : 489, 3 (M+H+)
Intermediário
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-l-isopropil-lH-indol-5- carbonil]-[1,4]diazepano-l-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(4-tert- butoxycarbonil-[1,4]diazepane-l-carbonil)-1-isopropil- lH-indol-2-carboxilico, tiomorfolina 1,1-dioxido e clo- ridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi- imida, para proporcionar o produto na forma de um sóli- do incolor (85%).
MS (m/z) : 547,2 (M+H+)
Exemplo 243
[5-(4-Isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2- ila]-morfolin-4-ila-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 239, a partir de éster terc- butilico de ácido 4-[2-(morfolina-4-carbonil)-lH-indol- 5-carbonil]-[1,4]diazepano-l-carboxilico, para propor- cionar o produto na forma de um sólido branco (55%).
MS (m/z) : 399, 3 (M+H+)
Exemplo 244
(4,4-Difluoro-piperidin-l-ila)-[5-(4-isopropil- [1,4]diazepane-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 239, a partir de éster terc- butilico de ácido 4-[2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-lH-indol-5-carbonil]-[1,4]diazepano-l- carboxilico, para proporcionar o produto na forma de um sólido de cor laranja (14%).
MS (m/z): 433, 3 (M+H+)
Intermediário
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-carbonil]- [1,4]diazepano-l-carboxilico O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(4-terc- butoxycarbonil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indole-2- carboxilico, cloridrato de 4,4-difluoropipridina, trie- tilamina e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo (87%).
MS (m/z) : 491,2 (M+H+)
Exemplo 245
(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- [1,4]diazepane-1-carbonil)-1H-indol-2-ila]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 239, a partir de éster terc- butilico de ácido 4-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4- carbonil)-1H-indol-5-carbonil]-[1,4]diazepano-1- carboxilico, para proporcionar o produto na forma de um sólido branco (68%).
MS (m/z): 447, 1 (M+H+)
Intermediário
Éster terc-butilico de ácido 4-[2-(1,1-dioxo- tiomorfolina-4-carbonil)-1H-indol-5-carbonil]- [1,4]diazepano-1-carboxíIico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, a partir de ácido 5-(4-terc- butoxicarbonil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-1H-indol-2- carboxilico, 1,1-dioxido de tiomorfolina e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo (95%).
MS (m/z): 505, 1 (M+H+)
Exemplo 246
[5- (4-Ciclopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil) -lH-indol- 2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-metanona
A uma solução de éster terc-butilico de ácido 4-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-IH- indol-5-carbonil]-[1,4]diazepano-l-carboxiIico (120 mg) em etil acetato (3ml) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio 5M metanólico. A mistura foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o reisuo dissolvido em metanol. Adicionaram-se (1- etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (125 mg) e ácido acé- tico (0,14 ml). Adicionou-se lentamente cianoboro- hidreto de sódio (45 mg), e a mistura submetida a agi- tação durante a noite sob temperatura ambiente. A rea- ção foi resfriada pela adição de solução de hidrogen- carbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi ex- traída com diclorometano (3x25ml), submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão redu- zida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (19:1 clorofôrmio / eluente de me- tanol) para proporcionar o produto na forma de um sóli- do incolor (47%).
MS (m/z): 445, 3 (M+H+)
Exemplo A Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 230</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente. Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 231</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:
<table>table see original document page 231</column></row><table> Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
<table>table see original document page 232</column></row><table>
Cápsula de gelatina
<table>table see original document page 232</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 233</column></row><table>
0 ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (35)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula geral <formula>formula see original document page 234</formula> em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior, heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de al- quila inferior e halogênio, e -7-oxa-biciclo[2.2.1]heptila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um hetero- átomo adicional selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinila ou um grupo de sulfonila, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferi- or, alcoxila inferior, oxo, fenila, benzilail, pi- ridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo sele- cionado a partir de l-oxa-8-aza-spiro[4.5]decil, - 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decil e [1,4]oxazepan-7- ona; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenila pode ser não- substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenal- coxila inferior e hidroxialquila inferior, fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfoli- nil, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alquilsulfonil inferior e alquilsulfonilamino inferior, benzodioxolila, fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfolinila, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, haloge- nalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidro- xialquila inferior, alquilsulfonil inferior e al- quilsulfonilamino inferior, e heteroarila não-substituído ou substituído com com de um ou dois grupos selecionados independentemen- te a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, ciano, morfolinil e halogênio; R4, e R12 e R12 são hidrogênio, ou um de R4, R12 e R5 é halogênio e os outros são hi- drogênio; G é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 238</formula> em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilal- quila inferior e um anel heterocíclico que con- tém oxigênio; R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 em conjunto são - (CH2) ρ—, em que ρ é 3 ou 4, e são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ou nitrogênio ao qual eles es- tão vinculados; η é 1 ou 2; m é 1 ou 2; R8 é hidrogênio ou heterociclilalquila inferior; R9 é hidrogênio ou -NR10R11; R10 e R11 independentemente um do outro são alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão vinculados formam um a- nel heterociclico saturado de 5- ou 6-elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo se- lecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R13 é hidrogênio ou -NR10R11; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 ser seleciona- do a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,cicloalquila, cicloalquilalquila inferior,hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior,alquilsulfanilalquila infe- rior , dialquilaminoalquila inferior, dialkilcarba- moilalquila inferior,fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxial- quila inferior,fenilalquila inferior em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, halogênio, al- coxila inferior e hidroxialquila infe- ror,heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroarila pode ser não-substituído ou substituí- do com um ou dois grupos selecionados independen- temente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de al- quila inferior e halogênio, e 7-oxa- biciclo[2.2.1]heptila; e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste de cicloalquila, fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de al- quila inferior e halogênio; e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 e R2 em con- junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vin- culados formarem um anel heterociclico saturado ou par- cialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinila ou um grupo de sulfonila, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ci- ano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila infe- rior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoíla, ou sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenila não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionado independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogê- nio, ou em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formarem um grupo seleciona- do a partir de l-oxa-8-aza-espiro[4.5]decila, 1,4- dioxa-8-aza-espiro[4.5]decila e [1,4]oxazepan-7-ona.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizados por R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formarem um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfolina, piperidina, - 2,5-diidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, a- zetidina, tiomorfolina, 1,1-dioxotiomorfoli-na e 3,6- diidro-2H-piridina, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ci- ano, hidroxila, hidroxialquila lower, alcoxila inferi- or, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoíla, ou sendo condensado com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenila não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogê- nio, ou em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo selecionado a partir de 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decila, -1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decila e [1,4]oxazepan-7- ona.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 ou 5, caracteriza- dos por R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formarem um anel hetero- ciclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxotiomorfolina, pirro- lidina, piperidina e azepano, sendo o dito anel hetero- ciclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionado independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila in- ferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoíla, ou sendo condensados com um anel de fenila, sendo o dito anel de fenila não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionado independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogê- nio, ou em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um grupo de a 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decila.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4 a 6, caracteri- zados por R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heteroci- clico selecionado a partir do grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxotio-morfolina, pirro- lidina, piperidina e 4, 4-difluoropiperidinila.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halo- genalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonila inferior, fenila não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfolinil, alcoxila inferior, alcoxicarbonil inferior, haloge- nalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidro- xialquila inferior, alquilsulfonil inferior e al- quilsulfonilamino inferior, benzodioxolila, fenilalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, morfolinil, al- coxila inferior, alcoxicarbonil inferior, haloge- nalquila inferior, halogenalcoxila inferior, hidro- xialquila inferior, alquilsulfonil inferior e al- quilsulfonilamino inferior, e heteroaril não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, ciano, mor- folinil e halogênio.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxi- alquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalqui- la inferior, cicloalquilalquila inferior, cianoalquila inferior e alquilsulfonil inferior.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por R3 ser alquila inferior ou halogenalquila inferior.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizados por R3 ser fenila não-substituído ou substituído com de um a três grupos selecionado independentemente a partir de alqui- la inferior, halogênio, ciano, morfolinil, alcoxila in- ferior, alcoxicarbonil inferior, halogenalquila inferi- or, halogenalcoxila inferior, alquilsulfonil inferior e alquilsulfonilamino inferior, benzodioxolila, ou feni- lalquila inferior, em que o anel de fenila pode ser não-substituido ou substituído com de um a três grupos selecionados independentemente a partir de halogênio, ciano ou halogenalquila inferior.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 11, caracteri- zados por R3 ser fenila não-substituido ou fenila subs- tituído com de um a três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de halogênio, ciano ou halogenal- quila inferior.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R3 ser heteroarila selecionado a partir de piridila ou pirimidinila, sendo o dito heteroarila não- substituído ou substituído com um ou dois grupos sele- cionados independentemente a partir de alquila inferi- or, alcoxila inferior, ciano, morfolinil e halogênio.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados por R4, R12 e R5 serem hidrogênio.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por G significar <formula>formula see original document page 246</formula> em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquialqui- la inferior e um anel heterociclico que contém oxi- gênio e R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 em conjunto são -(CH2)p-, em que ρ é 3 ou - 4, e são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ou átomo de ni- trogênio atom ao qual eles estão vinculados; e n é l ou 2.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizados por R6 ser selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior ou cicloalquila e R7 ser hidrogênio.
17. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizados por R ser selecionado a partir do grupo que consiste de isopropil, ciclobutil e ciclopentil.
18. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por G significar <formula>formula see original document page 247</formula> em que m é 1 ou 2, R8 é hidrogênio ou heterociclilal- quila inferior, R9 é hidrogênio ou -NR10R11, R13 é hidro- gênio ou -NR10R11, e R10 e R11 independentemente um do outro são alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico saturado de 5- ou 6-elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
19. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou 18 caracteri- zados por R8 ser hidrogênio, R9 ser -NR10R11, R13 ser hi- drogênio e R10 e R11 independentemente um do outro são alquila inferior ou em conjunto com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão vinculados formam um anel hete- rociclico saturado de 5- ou 6-elementos que contém op- cionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
20. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou 18, caracte- rizados por R8 ser heterociclilalquila inferior e R9 ser hidrogênio.
21. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de [5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- ila]-morfolin-4-ila-metanona, [5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1-(2,2,2-tri- fluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [5-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona, [1-(3-cloro-fenil)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-1H-indol-2-ila]-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4- ila)-metanona, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indol-2-ila]-metanona, [5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-ila]-morfolin-4-ila- metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-[1-(3-fluoro-fenil)-5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona, -3-[5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-indol-l-ila]- benzonitrila, [5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-(3- trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro- piperidin-l-ila)-metanona, [5-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-1-isopropil-lH- indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l-ila)-metanona, [1-(2-cloro-piridin-4-ila)-5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-lH-indol-2-ila]-(4,4-difluoro-piperidin-l- ila) -metanona, [l-isopropil-5-(4-isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)- -lH-indol-2-ila]-morfolin-4-ila-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-ila)-[l-isopropil-5- (4- isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona, (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila)-[l-isopropil-5-(4- isopropil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-lH-indol-2-ila]- metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
22. Processo para a manufatura de compos- tos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a - 21, caracterizado por o processo compreender: fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 250</formula> em que R1, R2, R4, R12 R5 são tais como definidos ante- riormente neste contexto e R3 é hidrogênio, com uma a- mina da fórmula IIIA ou IIIB <formula>formula see original document page 250</formula> em que R6, R7, R8, R9, R13, m e η são tais como definidos anteriormente neste contexto, na presença de um reagen- te de acoplamento sob condições básicas para obter um composto da fórmula IA <formula>formula see original document page 250</formula> em que R1, R2, R4, R5, R12 e G são tais como definidos neste contexto anteriormente e R3 é hidrogênio, e op- cionalmente transferir para um composto da fórmula IB <formula>formula see original document page 251</formula> em que R3 é um grupo tal como definido anteriormente neste contexto diferente de hidrogênio, e se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
23. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo de acordo com a reivindica- ção 22.
24. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 21, bem como um carrea- dor e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
25. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadas por serem para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
26. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por serem para o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
27. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por serem para o uso com substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
28. Método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modução de receptores de H3, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 21 a um ser humano ou animal com necessidade do mesmo.
29. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
31. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, processo esse caracterizado por compreender administrar uma quantida- de terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 21 em com- binação ou associação com uma quantidade terapeutica- mente efetiva de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo de gor- dura corpórea.
32. Método de tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, carac- terizado por compreender a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em combinação ou associação com uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um agente anti-diabético.
33. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ca- racterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paci- ente que também está recebendo tratamento com um inibi- dor de lipases.
34. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ca- racterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético.
35. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ca- racterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de diminuição de lipidios.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7432255B2 (en) * 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US7648979B2 (en) 2007-02-07 2010-01-19 Hoffmann-La Roche Inc. 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2231666B1 (en) * 2007-12-12 2015-07-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
JP5851998B2 (ja) * 2009-10-27 2016-02-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺虫剤および殺ダニ剤としてのハロアルキル置換アミド
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR085509A1 (es) 2011-03-09 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
EP2722329A1 (en) * 2012-10-18 2014-04-23 F. Hoffmann-La Roche AG Indol-amide compounds as beta-amyloid inhbitors
AR099336A1 (es) 2014-02-17 2016-07-13 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
EP4234552A3 (en) * 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107531679B (zh) * 2016-03-18 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106065008B (zh) * 2016-06-16 2018-06-05 黑龙江中医药大学 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2382778C2 (ru) * 2004-06-21 2010-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индола в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов
US20060069087A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
MX2007008676A (es) * 2005-01-19 2007-07-25 Hoffmann La Roche Derivados de 5-aminoindol.

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