BRPI0619989A2 - Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos - Google Patents

Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos Download PDF

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Olivier Roche
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTãO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMANO OU ANIMAL E USOS DOS COMPOSTOS<MV>. Refere-se a presente invenção aos compostos da fórmula I em que R^ 1^ a R^ 4^ são tais como definidos na descrição e reivindicações, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODOS PARA O TRATA- MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA- DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMANO OU ANIMAL E
USOS DOS COMPOSTOS
A presente invenção está relacionada com novos derivados de 5-piperazinil-liT-pirrolo [2,3-c] pi- ridina, sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade no trata- mento de obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere- se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior,
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hi- droxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- aril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hi- droxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, contendo opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterociclico saturado ou parci- almente insaturado
não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalqui- la, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o di- to anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;
é selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior,
alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquilalquila inferior,
alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenal- coxila inferior e hidroxialquila inferior, fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or, e
heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior ou halogênio;
R4 é alquila inferior ou cicloalquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re- ceptor de H3).
A histamina (2- (4-imidazolil)etilamina) é um dos neuro-transmissores aminérgicos que se encontra amplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242). A histamina regula uma varie- dade de eventos patofisiológicos digestivos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179- 185) , respostas vaso motoras, respostas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Iiranunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sintetizada em corpos ce- lulares histaminérgicos que são encontrados centralmen- te no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posteri- or. Dali, os corpos celulares histaminérgicos proje- tam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his- tamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro recepto- res de histamina distintos, os receptores de histamina Hl, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen- te localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu- tivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmis- sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no- repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pul- mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp. 27-40, El- sevier, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o sig- nificado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro- voca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmissor. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de ativi- dade agonista inversa para bloquear os efeitos de his- tamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis- tas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na pe- riferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe- sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog- nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi- lepsia, mal de Parkinson, e acessos ou convulsões, dis- túrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrin- testinais, disfunção vestibular tal como Morbus Menie- re, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Existe, portanto, uma necessidade em pro- porcionar antagonistas, respectivamente, agonistas in- versos, receptores de H3 seletivos, capazes de atuar diretamente. Esses antagonistas/agonistas inversos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refe- re-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia normal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono, preferivelmente de um a dezes- seis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-C8- alquila", isoladamente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com 1 a 6 á- tomos de carbono e particularmente preferido um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com 1 a 4 á- tomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C8-alquila de cadeia normal e ramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pentilos i- soméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméri- cos e os octilos isoméricos, preferivelmente metil e etil, e com maior preferência metil.
O termo "alquenila inferior" ou "C2-8- alquenila", isoladamente ou em combinação, significa um radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifica- da que compreende uma ligação olefinica e até 8, prefe- rivelmente até 6, particularmente de preferência até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila com- preendem etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil e isobutenil. Um exem- plo preferido é 2-propenil.
O termo "alquinila inferior" ou "C2-8 alquinila", isoladamente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifica- da que compreende uma ligação tripla e até 8, preferi- velmente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquinil são etinil, 1-propinil, ou 2-propinil. Um exemplo preferido é 2- propinil.
O termo "cicloalquila" ou "C3-7- ciacloalquila" indica um grupo carbocíclico saturado que contém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclo- propil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil ou cicloep- til. Especialmente preferido é ciclopentil.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3-7-cicloalquila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por cicloalquila. Um exemplo preferido é ciclopropilmetil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'- O-, em que R' is alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado anteriormente indicado. Exemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exem- plo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.butoxi e tert.butoxi, preferivelmente metoxila e etoxila e com a maior preferência metoxila.
O termo "alcoxialquila inferior" ou alcoxila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alcoxila, prefe- rivelmente metoxi ou etoxi. Entre os grupos de alcoxi- alquila preferidos estão 2-metoxietil ou 3- metoxipropil.
O termo "alquilsulfanil" ou "C1-8- alquilsulfanil" refere-se ao grupo R'-S-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfanil são, por exemplo, metilsulfanil ou etil- sulfanil. O termo "alquilsulfanilalquila inferior" ou "C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila" refere-se aos gru- pos de alquila inferior tais como definidos anterior- mente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alquilsulfanil, preferivelmente metilsulfanil. Um exemplo para um grupo de alquilsulfanilalquila infe- rior preferido compreende 2-metilsulfaniletil.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hi- droxi-Ci-s-alquila" refere-se aos grupos de alquila in- ferior, tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Exem- plos de grupos de hidroxialquila inferior são hidroxi- metil ou hidroxietil.
0 termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Um grupo de dialquilamino preferido é compreendido por dimetilamino.
0 termo "dialquilaminoalquila inferior" ou "C1-8-dialquilamino-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de dialqui- lamino, preferivelmente dimetilamino. Um grupo de di- alquilaminoalquila inferior preferido é compreendido por 3-dimetilaminopropil. O termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfo- nil inferior" refere-se ao grupo R' -S (O)2", em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etil- sulfonil.
O termo "fenilsulfonil inferior" significa o grupo "fenil-S(0)z~" .
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, em que o fluoro, cloro e bromo são preferidos.
O termo "halogenalquila inferior" ou "ha- logênio-Ci-s-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior, tais como definidos anteriormente, em que pe- lo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alqui- la inferior é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometil, difluorometil, fluorometil e clorometil, com o trifluorometil sendo especialmente preferido.
O termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha- logênio-C1-8-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilo inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferivelmente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometoxila, difluorome- toxila, fluorometoxila e clorometoxila, com o trifluo- rometoxila sendo especialmente preferido.
O termo "alcanoil inferior" refere-se ao grupo -CO-R' , em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metil, tendo como significado um grupo de acetil.
O termo "carbamoil" refere-se ao grupo - CO-NH2.
O termo "dialquilcarbamoil" ou "C1-8- dialquilcarbamoil" refere-se ao grupo -CO-NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferi- or" tem o significado dado anteriormente. Um grupo de dialquilcarbamoil preferido é dimetilcarbamoil.
O termo "dialquilcarbamoilalquila inferi- or" ou "C1-8-dialquilcarbamoil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior, tais como definidos ante- riormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogê- nio do grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de dialquilcarbamoil tal como definido anterior- mente neste contexto. Um grupo de dialquicarbamoilal- quila inferior preferido é 3-dimetilcarbamoilpropil.
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil- C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de fenil. Grupos de fenilal- quila inferior preferidos são benzil ou fenetil.
0 termo "heteroaril" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos aromáticos os quais poderão com- preender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de gru- pos de heteroaril compreendem, por exemplo, furil, pi- ridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, i- soxazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, imidazolil, ou pirrolil. Especialmente preferidos são piridil, ti- azolil e oxazolil.
0 termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior, tais como definidos anteriormente, em que pe- lo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alqui- la inferior é substituído por um grupo de heteroaril tal como definido anteriormente.
0 termo "heterociclil" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não- saturados que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en- xofre. Exemplos de anéis de heterociclil incluem pipe- ridinil, piperazinil, azepinil, pirrolidinil, pirazoli- dinil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolidinil, iso- xazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tiadiazolilidinil, diidrofuril, tetraidrofuril, diidro- piranil, tetraidropiranil, e tiomorfholinil. Um grupo de heterociclil preferido é compreendido por piperidi- nil ou tetraidropiranil. O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-Ci-s-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- quila inferior é substituído por um grupo de heteroci- clil tal como definido anteriormente.
O termo "forma um anel heterocíclico satu- rado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente conten- do um outro heteroátomo selecionado a partir de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre" refere-se a um anel N- heterocíclico saturado, que poderá opcionalmente conter outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal co- mo azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazoli- dinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, iso- tiazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ti- omorfolinil, ou azepanil. Um "anel heterocíclico par- cialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos" significa um anel heterocíclico tal como definido ante- riormente, o qual contém uma ligação dupla, por exem- pio, 2,5-diidropirrolil ou 3,6-diidro-2H-piridinil. Um "anel heterocíclico saturado ou parcialmente não- saturado de "4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil" significa um anel N-heterocíclico que contém um grupo -S(O)- ou um grupo -SO2-, por exemplo, 1-oxotiomorfolinil ou 1,1- dioxotiomorfolinil. 0 anel heterocíclico pode ser não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxilo inferior e oxo. O anel heterociclico também pode ser condensado com um anel de fenilo, sendo o dito anel de fenilo não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio. Um exemplo para esse anel heterociclico condensado compreende 1,4-diidro-isoindol.
O termo "oxo" significa que um átomo-C do anel heterociclico pode ser substituído por =O, signi- ficando deste modo que o anel heterociclico pode conter um ou mais grupos de carbonil (-C0-).
O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferivelmente ácido clorídrico; e ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa- rados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, litio, amônio, cál- cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba- ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs- tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli- cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re- sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar- ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse- melhadas. 0 composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen- te aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anídrico (hidratação) . 0 termo sais far- maceuticamente aceitáveis também incluem solvatos fisi- ologicamente aceitáveis.
Por "isômeros" entendem-se os compostos que são dotados de fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os este- reoisômeros que são imagens especulares não suscetíveis de serem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono a- glutinado a quatro substituintes não idênticos é chama- do um "centro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior,
hidroxialquila inferior,
alcoxialquila inferior,
alquilsulfanilalquila inferior,
dialquilaminoalquila inferior,
dialquilcarbamoilalquiIa inferior,
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior;
R2é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, diaIquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hi- droxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parei- almente insaturado
não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalqui- la, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o di- to anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior,
alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenal- coxila inferior e hidroxialquila inferior, fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, alcoxila infe- rior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or, e heteroaril não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior ou halogênio; R4 é alquila inferior ou cicloalquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos da fór- mula I, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior,
alcoxialqila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hi- droxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituído
com um ou dois grupos de alquila inferior; e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
De maior preferência são aqueles compostos da fórmula I, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila e hete- rociclil inferior em que o anel de heterociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois gru- pos de alquila inferior, sendo especialmente preferidos aqueles compostos em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila e heterociclil inferior em que o anel de heterociclil po- de ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e em que R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Com maior preferência, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de etil, n-propil, i- propil, ciclopentil, cicloexil e tetraidropirano.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos, que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxo- fre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sen- do o dito anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidro- xila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxila inferior e halogênio.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consis- te de morfolina, piperidina, 2,5-diidropirrol, pirroli- dina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina e 3, 6-diidro-2H-piridina, sendo o dito anel heterocíclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carba- moil, ou being condensados com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio.
Especialmente preferidos são aqueles com- postos da fórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados for- mam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolidina, 2,5-diidropirrol, morfoli- na, piperidina, azepano e 1,3-diidroisoindol, em que o dito anel heterocíclico é não-substituído ou substituí- do por um, dois ou três grupos selecionados independen- temente a partir de alquila inferior, halogênio, halo- genalquila, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil.
Com maior preferência, R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolidina, 3-hidroxipirro- lidina, 2-iospropil-pirrolidina, morfolina, piperidina, 3-metilpiperidina, 2-metilpiperidina, 4-metil-piperidi- na, 3,5-dimetilpiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4,4- difluoropiperidina, 4-metoxipiperidina, 3-hidroxipi- peridina, 4-trifluorometil-piperidina, azepano e 1,3- diidroisoindol.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R é selecionado a partir do grupo que consiste de hidro- gênio, alquila inferior, halogenalquila inferior, ci- cloalquilalquila inferior e cianoalquila inferior.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R3 é hidrogênio.
Outros compostos preferidos da fórmula I de acordo com a invenção são aqueles em que R4 é alqui- la inferior, com aqueles compostos em que R4 é isopro- pil, sendo especialmente preferidos.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R4 é cicloalquila. Especialmente preferidos são aqueles compostos da fórmula I, em que R4 é ciclopentil.
Exemplos de compostos preferidos da fórmu- la I são os seguintes:
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona, Cicloexilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1- il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3— - c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclopentilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1- il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-il)- metanona,
propilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilico,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1Η-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
(1, 3-diidro-isoindol-2-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1- il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
cicloexilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazin-1-il)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilico,
azepan-1-il-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-IH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
Ciclopentilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazin-1- il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin- 1-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil- piperazin-1-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]- metanona, (3, 3-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(4-isopropil- piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]- metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona,
(2,5-diidro-pirrol-l-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-l- il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(3-hidroxi-piperidin-l-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-l- il) -lH-pir rolo [2, 3-c] piridin-2-il]-metanona,
(3, 5-dimetil-piperidin-l-il)-[5-(4-isopropil-piperazin- l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-l-il)- metanona,
propilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-IH- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico,
dietilamida de ácido 5- (4-isopropil-piperazin-l-il)-IH- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico,
(tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 5-(4-isopropil- piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2- carboxilico,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos particularmente preferidos da formula I da presente invenção são os seguintes: [5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
propilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilico,
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin- 1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a- ceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I constituem individualmente concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como os ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exem- plo, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumara- to, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato e metanossulfonato. Os preferidos são compreendidos pelos sais de cloridrato. Da mesma forma, solvatos e hidratos dos compostos da fórmula I e os seus sais também formam parte da presen- te invenção.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, race- matos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou por cromatografia assimétrica (cromatografia com adsor- ventes quirais ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capa- zes de conversão de volta ao composto de origem in vi- vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli- camente instáveis que são capazes de produzir os com- postos de origem da fórmula geral I in vivo também se encontram dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção con- siste no processo para a manufatura de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende:
acoplar um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 32</formula> em que R4 é tal como definido anteriormente neste contexto,
com uma amina da fórmula III
H-NR1R2 III
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormen- te neste contexto,
sob condições básicas para se obter um composto da For- mula IA
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R3 é hidrogênio, e opcionalmente transferir para um composto da fórmula IB
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R3 é um grupo tal como definido anteriormen- te neste contexto que não seja hidrogênio, e se desejado,
converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
A transferência para um composto da fórmu- la IB significa tratar o composto da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições a- nidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e rea- ção do ânion intermediário com um agente de alquilação ou acilação R1-X, em que X significa um grupo retiran- te, tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanossul- fonato ou cloreto, para se obter um composto da fórmula IB, em que R1 significa alquila inferior, hidroxialqui- la inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila in- ferior, hidroxialogenalquila inferior, cicloalquilal- quila inferior, alquilcarbonil inferior, alquilsulfonil inferior ou fenilsulfonil.
Exemplos típicos de um agente de alquila- ção ou acilação R3-X são iodeto de metil, brometo de benzil, 2, 2,2-trifluoroetil-metanossulfonato, cloreto de acetil ou cloreto de benzenossulfonil.
De forma mais detalhada, os compostos da fórmula I podem ser manufaturados pelos métodos forne- cidos adiante, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por métodos análogos. A preparação dos compostos da fórmula I da presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sucessivas ou convergentes. Nos esque- mas seguintes estão ilustradas sínteses da invenção. As proficiências requeridas para a execução da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas da- queles versados na técnica. Os substituintes e índices usados na descrição seguinte dos processos têm o signi- ficado dado anteriormente a não ser que indicado de forma contrária. Os materiais de partida encontram-se seja disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de métodos análogos aos métodos fornecidos adian- te, pelos métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por meio de métodos co- nhecidos na técnica.
Os intermediários da fórmula II podem ser preparados seguindo-se o procedimento conforme ilustra- do no Esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os compostos da fórmula II podem ser pre- parados de acordo com esquema 1 por meio de um processo
que começa a partir de etil éster de ácido (Z)—3— (2 — cloro-5-nitro-piridin-4-il)-2-hidroxi-acriIico (V). V
é formado pela condensação de aldol a partir de 2- cloro-4-metil-5-nitropiridina (IV) e dietil oxalato na presença de uma base forte, tal como tert-butilato etó- xido de potássio ou, preferivelmente, 1,8-diazabiciclo
[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
O acoplamento de derivados de piridina cloro substituídos com piperazinas encontra-se ampla- mente descrito na literatura e os procedimentos são co- nhecidos daqueles versados na técnica (Para condições de reação descritas na literatura que atingem tais rea- ções vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transfor- mations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 0 etil éster de ácido (Z)-3-(2-cloro- 5-nitro-piridin-4-il)-2-hidroxi-acríIico (V) pode ser convenientemente transformado para os respectivos deri- vados de piperazinil VII através da reação com um deri- vado de piperazina VI ( (seja ele disponível comercial- mente ou acessível pelos métodos descritos nas referên- cias ou pelos métodos conhecidos na técnica; conforme for apropriado) . A reação pode ser realizada na pre- sença ou na ausência de um solvente e na presença ou a ausência de uma base. Os inventores acharam convenien- te realizar a reação em um solvente tal como água e/ou dimetilformamida (DMF) e, se necessário, na presença de uma base, tal como trietilamina ou diisopropil- etilamina (DIPEA). Não existe qualquer restrição par- ticular quanto à natureza do solvente a ser empregado, a partir do momento em que ele não tenha efeito preju- dicial na reação ou dos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos numa certa ex- tensão. Exemplos para solventes adequados incluem DMF, diclorometano (DCM), dioxana, tetraidrofurano (THF), e assemelhados. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de reação exata não é da maior importância para a invenção. Os inven- tores acharam conveniente realizar a reação com aqueci- mento a partir da temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo requerido para a reação também pode variar ampla- mente, na dependência de muitos fatores, notavelmente e temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Um período variável desde 0,5 hora até vários dias será usualmente suficiente para proporcionar os derivados de piperazinil piridina VII.
Os compostos da fórmula II são então obti- dos a partir de derivados de piperazinil piridina VII por meio de: a) reação com pó de ferro em ácido acético para proporcionar os ésteres VIII em uma faixa de tem- peraturas de 70 até 90°C, e b) hidrólise dos ésteres VIII sob condições básicas (por exemplo, com hidróxido de lítio em solventes polares tais como por exemplo, tetraidrofurano, metanol ou água ou as suas misturas). Um período de 12 horas até 24 horas sob temperatura am- biente será usualmente suficiente para proporcionar os ácidos carboxílicos da fórmula II. Esquema 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os compostos da fórmula geral IA e IB po- dem ser preparados de acordo com o esquema 2. O aco- plamento de ácidos carboxílicos II com aminas III ((se- jam eles disponíveis comercialmente ou acessíveis pelos métodos descritos nas referências ou pelos métodos co- nhecidos na técnica) encontra-se amplamente descrito na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Trans- formations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons , New
York, NY. 1999) e pode ser realizado pelo emprego de reageentes de acoplamento, tais como, por exemplo, N,N- carbonildiimidazol (CDI) , 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT) ou tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-
N,Ν,N,N-tetrametilurônio (TBTU) em um solvente adequa- do, tal como, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dioxana na presença de uma base (por exemplo, trietila- mine ou diisopropiletilamina).
Os intermediários da fórmula IB podem ser obtidos, por exemplo, através de tratamento dos inter- mediários da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições anidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e fazer reagir o ânion inter- mediário com um agente de alquilação ou acilação R3-X tal como, por exemplo, iodeto de metil, 2-bromopropano, 2, 2, 2-trifluoroetil-metanossulfonato, metanossulfonil- ou fenilsulfonilcloreto. Nesses casos R3 significa um grupo de metil, trifluorometil, isopropil ou um grupo de alquila- ou arilsulfonil e X significa um grupo re- tirante tal como, por exemplo, iodeto, brometo, meta- nossulfonato ou cloreto. Os compostos da fórmula IB em que R3 significa um fenil ou um grupo de fenil substi- tuído pode ser sintetizado por processos conhecidos da- queles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, W.W.K.R. Mederski et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por exemplo, fazem-se reagir os in- termediários da fórmula IA com um ácido fenilborônico opcionalmente substituído utilizando-se um catalisador apropriado (por exemplo, acetato de cobre (II)) e base (por exemplo, piridina) em um solvente adequado tal co- mo, por exemplo, diclorometano.
Tal como se descreveram anteriormente, os compostos da fórmula I de acordo com a presente inven- ção podem ser usados como medicamentos para o tratamen- to e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" signi- fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni- das por modulação dos receptores de H3. Essas enfermi- dades abrangem, sendo que não se fica limitado às mes- mas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X) , en- fermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúr- bio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esqui- zofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e dis- túrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfer- midades incluindo asma, alergia, respostas aéreas indu- zidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obs- trutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en-
fermidade associada com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, sindrome metabólica (sindro- me X), e outros distúrbios alimentares, com a obesidade sendo especialmente preferida.
Conseqüentemente, a invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores de H3, método esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um mé- todo para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se, igualmente, ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos anterior- mente para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de recepto- res de H3.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos ante- riormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3. Prefere- se o uso de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesi- dade em um paciente que também está recebendo tratamen- to com um inibidor de lipases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui outro objetivo da presente in- venção proporcionar um método para o tratamento ou pre- venção de obesidade e distúrbios relacionados com obe- sidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantida- de terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimentares, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas incluem, sen- do que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréti- cos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensão de serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combinações ou asso- ciações dos agentes mencionados anteriormente podem a- branger administração separada, sucessiva ou simultâ- nea .
O termo "inibidor de lipases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lipa- ses, por exemplo, lipases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N0 4.598.089, são potentes inibidores de lipases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli- nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al., 1994). O termo "inibidor de lipases" refere-se também a inibidores de lipases de aglutinação de polí- meros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente In- ternacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que e- les foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lipases. 0 termo "inibidor de lipases" também com- preende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 0 termo "inibidor de lipases" refere-se preferivelmente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de acordo com a fórmula I em combinação ou asso- ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida.
O tetraidrolipstatin (orlistat) é um com- posto conhecido de utilidade para o controle ou preven- ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide, a patente U.S. N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que também expõe processos para produzir orlistat e a pa- tente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições far- macêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuti- cas adequadas encontram-se descritas, por exemplo, por exemplo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publicações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção inclu- em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami- na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroafetamina, dietil- propion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutraza- to, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie- vofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramum, me- tanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropano- lamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta es- teroidal (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin se- letivos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabo- lismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fi- ca limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cresci- mento (por exemplo, AOD-9604) .
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do gru- po que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor- dura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferivelmente com tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli- na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, com particularidade em que o inibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito ante- riormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips- tatin.
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-se aos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) agonistas de PPARy tais como pio- glitazona (actos) ou rosiglitazona (avandia), e asseme- lhados; 2) biguanidas tais como metformina (glucofage), e assemelhadas; 3) sulfoniluréias tais como glibencla- mida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gli- burida (DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW- 2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin) , MK-0431, BMS-477118 (saxaglip- tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco- kinase, tais como os compostos expostos na, por exem- plo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de α-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados. Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético tam- bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis- lipidemias em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de diminuição de lipideos.
O termo "agente de diminuição de lipideos" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) seqüestrastes de ácido de bilis, tais como colestiramina (questran) , colestipol (coles- tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta- se, tais como atorvastatin (lipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin (lescol), pravastatin (prava- chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo- res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce- trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid), fenofibra- to (Iipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhado.
Também, um objetivo da invenção é consti- tuído pelo método tal como descrito anteriormente ade- quado para a administração simultânea, separada ou su- cessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de di- minuição de lipídeos.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemia em um paciente que também está receben- do tratamento com um agente de diminuição de lipídeos, constitui também um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de hiper- tensão em um ser humano, o qual compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "a- gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se a compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) Inibidores de Enzima Conversora de An- giotensão (ACE), incluindo benazepril (Iotensin), cap- topril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (mo- nopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (u- nivasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), e assemelha- dos; 2) Antagonistas Receptores de Angiotensão II, in- cluindo candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), e assemelhados; 3) Blo- queadores Adrenérgicos (periféricos ou centrais), tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebu- tolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (ker- lum) , bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), meto- prolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), pen- butolol (Ievatol), pindolol (visken), propranolol (in- deral), timolol (blockadren) e assemelhados; bloquea- dores alfa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (co- reg) , labetalol (normodyne), e assemelhados; bloquea- dores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (mini- press), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), feno- xibenzamina (dibenzyline), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, in- cluindo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex), e assemelha- dos; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatado- res) incluindo hidralazina (apresolina), minoxidil (lo- nitren), clonidina (catapres), e assemelhados; 5) Blo- queadores de Canla de Cálcio, incluindo amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), nicardipina (cardine sr) , nifedipina (procardia, ada- lat) , nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), vera- pamil (isoptil), e assemelhados; 6) Diuréticos, tais como tiazidas e agentes semelhantes a tiazidas, inclu- indo hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzida), cloro- tiazida (diuril), clortalido (hygroton), indapamida (lozol), metolazum (mykrox), e assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (la- six) , ácido etacrinico (edecrin), torsemida (demadex), e assemelhados; diuréticos de restrição de potássio, incluindo amilorida (midamor), triamterene (dyrenium), spironolactum (aldactum), e a tiamenidina (symcor) e assemelhados; 7) Inibidores de Tirosina Hidroxilase, incluindo metirosina (demser), e assemelhados; 8) Ini- bidores de Endopeptidase Neutros, incluindo BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril) , ecadotril (si- norphan), BP-1137 (fasidotril) , UK-79300 (sampatrilat) e assemelhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, inclu- indo tezosentan (R00610612), A308165, e assemelhados.
Constitui também um objetivo da invenção um método tal como descrito anteriormente para a admi- nistração simultânea, separada ou sucessiva de um com- posto de acordo com a fórmula I e uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também já está rece- bendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também constitui um objeto da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com- postos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, constatou-se que os compostos da pre- sente invenção são bons antagonistas e/ou agonistas in- versos dos receptores de histamina 3 (H3R).
O teste exposto em seguida foi realizado com a finalidade de se determinar a atividade dos com- postos da fórmula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)g-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação por saturação utilizando-se membranas HR3-CH0 prepara- das conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Ko- tani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 yg proteina/cavidade) com concentra- ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato (0,10 a 10 nM). Uma aglutinação não especifica foi de- terminada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R)α-Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM). A incubação foi realizada sob tempe- ratura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μl. A incubação foi seguida por rápida filtragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μl de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm du- rante duas horas). A filtragem foi realizada utilizan- do-se um colhedor de células e as placas de filtro fo- ram então lavadas cinco vezes com amortecedor de lava- gem esfriado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da colheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minutos, então adicionou-se fluido de cintilação (Mi- croscint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioatividade foi determinada em contador de topo Packard depois de agitação das placas durante duas ho- ras a 200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lava- gem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá- veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo- ram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí- na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem- peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi- ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve- zes de (R)α-metil-histamina diidrobrometo frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibição de [3H] -RAMH de mais de 50% fo- ram testados novamente para se determinar IC50 em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se Ki's a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108) .
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer- ca de 1000 nM, preferivelmente de cerca de 0,1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de 0,1 nM até cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra valores medidos para alguns compostos selecionados da presente invenção.
<table>table see original document page 53</column></row><table>
A demonstração de atividades biológicas adicionais dos compostos da presente invenção pode ser alcançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por e- xemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farma- cêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesidade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfer- midade aterosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar-se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com niveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veiculo far- maceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os niveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides Camundongos hApoAl (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com niveis de triglicérides de soro médio equi- valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis- tribuição em um veiculo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os niveis dos trigli- cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL Para se determinarem os niveis de coleste- rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com niveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes. Os camundongos são dosados oralmente uma vez por dia com veículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisa- do quanto ao colesterol - HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais
e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma- cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren- teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi- nistração galênica em conjunto com materiais carreado- res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por e- xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal- co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili- zados como materiais carreadores para comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, de solubilização, corantes e agen- tes de dissimulação e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 até cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 1 até cerca de 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente administrar a dosagem diária em várias uni- dades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
[5-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona:
a) Etapa 1: Etil éster de ácido (Z)-3-(2-cloro-5-nitro- piridin-4-il)-2-hidroxi-acrílico
Tratou-se uma mistura de 1,5 g (8,7 mmol) de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (disponível comerci- almente) em 5,88 ml (43,5 mmol) de dietil oxalato com 2,34 ml (15,6 mmol) 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-ene e submeteu-se a agitação durante 4 horas sob temperatura ambiente. Depois de evaporação de todos os voláteis o resíduo foi ácidoulado com IN KHSO4 aquoso e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram subme- tidas a secagem com MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3,16 g do composto do títu- lo, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer ou- tra purificação.
MS (m/e): 273, 0 (MH+; 100%).
b) Etapa 2: Etil éster de ácido (Z)-3-[2-(4-ciclopentil -piperazin-l-il)-5-nitro-piridin-4-il]-2-hidroxi- acríIico.
Uma mistura de 3,16 g de etil éster de á- cido (Z)-3-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-2-hidroxi- acrílico em 40 ml de DMF foi tratada com 2,96 g (192 mmol) de 1-ciclopentil-piperazina e aquecida para IlO0C durante 1,5 horas. A mistura foi diluída com IN NaHCO3 aquoso e extraída com DCM. Secaram-se as camadas orgâ- nicas combinadas com MgSO4 e evaporaram-se para secagem para proporcionar o composto do título que foi usado sem qualquer outra purificação.
MS (m/e): 391,1 (MH+; 100%).
c) Etapa 3: Etil éster de ácido 5-(4-ciclopentil-pipe- razin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico
Fez-se reagir etil éster de ácido (Z) —3 — [2-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin-4- il]-2-hidroxi-acrílico com 0,47 g de pó de ferro em 40 ml de ácido acético durante 6 horas a 80°C. Depois de evaporação de todos os voláteis o resíduo foi coletado em água e extraído com DCM. Secaram-se as camadas or- gânicas combinadas com MgS04 e evaporaram-se para seca- gem. Purificação em eluição de sílica com uma mistura gradiente de n-heptano/etil acetato/ 0,1% de NEt3 pro- porcionou, depois de evaporação do produto, frações 0,65 g (23% a partir de 2-cloro-4-metil-5- nitropiridina) do composto do título na forma de um só- lido castanho claro.
MS (m/e): 343,1 (MH+; 100%).
d) Etapa 4: Ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Intermediário 1)
Uma mistura de 0,65 g (1,9 mmol) de etil éster de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxíIico e LiOH χ H2O em THF/metanol/água, foi submetida a agitação sob tempera- tura ambiente durante 16 horas. Depois de evaporação de todos os voláteis o resíduo foi recolhido em água e adicionou-se HCl concentrado. Depois de evaporação o resíduo foi tratado com dietil éter filtrado, lavado novamente com dietil éter e submetido a secagem para proporcionar 0,46 g (69%) do composto do título na for- ma de um sólido de cor laranja.
MS (m/e): 315,4 (MH+; 100%).
e) Etapa 5: [5-(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona Uma mistura de 0,46 g (1,31 mmol) de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridina-2-carboxíIico 0,56 ml (6,6 mmol) oxalilclo- reto e 0,03 ml de DMF em 30 ml de DCM foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora e eva- porada para secagem. Uma alíquota que continha 0,054 mmol do cloreto ácido formado intermediariamente foi tratada com 27 mg (0,27 mmol) de trietilamina e 11,6 mg (0,16 mmol) de pirrolidina em 2 ml DCM durante 16 horas sob temperatura ambiente. Depois de evaporação de to- dos os voláteis, o resíduo foi recolhido em uma mistura de DMF/metanol/água/NEt3 e submetido a purificação por HPLC preparatório na eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrilo / água (0,05% NEt3). Depois de evaporação do produto obtiveram-se frações do produ- to 4,1 mg (14%) do composto do título. MS (m/e): 368,3 (MH+; 100%)
Intermediário 2
Ácido 5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridina-2-carboxílico
a) Etapa 1: Etil éster de ácido (Z)-2-hidroxi-3-[2-(4- isopropil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin-4-il]- acrílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 1, Etapa 2 (etil éster de ácido (Z)-3-[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin -4-il]-2-hidroxi-acrílico) o composto do título foi sintetizado a partir de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina e de isopropil-piperazina e usado depois de isolamento sem outra purificação.
MS (m/e): 365, 0 (MH+; 100%)
b) Etapa 2: Etil éster de ácido 5-(4-isopropil- piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 1, Etapa 3 (etil éster de ácido 5- (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridina-2-carboxílico) o composto do título foi sin- tetizado a partir de etil éster de ácido (Z)-2-hidroxi- 3-[2-(4-isopropil-piperazin-l-il)-5-nitro-piridin-4- il]-acrílico e usado depois de isolamento sem qualquer outra purificação.
MS (m/e): 317,3 (MH+; 100%)
c) Etapa 3: ácido 5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-IH- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Intermediário 2)
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 1; Etapa 4 ácido (5-(4-ciclopen- til-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2- carboxílico (intermediário 1)) foi sintetizado a partir de etil éster de ácido 5-(4-isopropil-piperazin-1-il)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico e usado depois de isolamento sem outra purificação.
MS (m/e): 289,0 (MH+; 100%)
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 1 outros derivados de 5- (piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina foram sinte- tizados a partir do respectivo intermediário mencionado na Tabela 1 e da respectiva amina mencionada na Tabela 1. Os exemplos estão compilados na Tabela 1 e compre- endem do Exemplo 2 ao Exemplo 36.
<table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 74</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são lagueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injecao podem ter a composicao ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3, 0 mg
Gelatina 150, 0 mg
Fenol 4, 7 mg
Carbonato de sódio para um pH final de 7
Água para soluções de injecao aj. 1, 0 ml
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional: Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 8 3 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 77</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (28)

1. Compostos da fórmula geral <formula>formula see original document page 78</formula> em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, diaIquilcarbamoiIaIquiIa inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hi- droxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- aril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-subst ituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hi- droxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou R1e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro he- teroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parci- almente insaturado não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogênio, halogenalqui- la, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o di- to anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior, alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenal- coxila inferior e hidroxialquila inferior, fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or, e heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior ou halogênio; R4 é alquila inferior ou cicloalquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogê- nio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialqila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heterociclil inferior, em que o anel de heteroci- clil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila e heterociclil inferior em que o anel de heterociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferi- or .
4. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos, que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxo- fre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sen- do o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidro- xila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxila inferior e halogênio.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 4, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfoli- na, piperidina, 2,5-diidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina e 3,6-diidro-2H- piridina, sendo o dito anel heterocíclico não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensados com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 ou 5, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolidina, 2,5-diidropirrol, morfolina, piperidina, azepano e 1,3-diidroisoindol, em que o dito anel heterocíclico é não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, alcoxila inferi- or, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4 a 6, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolidina, 3-hidroxipirro- lidina, 2-iospropil-pirrolidina, morfolina, piperidina,3- metilpiperidina, 2-metilpiperidina, 4-metil-piperidi- na, 3,5-dimetilpiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4,4- difluoropiperidina, 4-metoxipiperidina, 3-hidroxipi- peridina, 4-trifluorometil-piperidina, azepano e 1,3- diidroisoindol.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R3 é hidrogênio.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que R4 é alquila inferior.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 9, caracterizados pelo fato de que R4 é isopropil.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que R4 é cicloalquila.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que R4 é ciclopentil.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1,. caracterizados pelo fato de serem selecionados a partir do grupo que consiste de: [5-(4-ciclopentil-piperaζin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]- (3-metil-piperidin-l-il)-metanona, cicloexilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-l- il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-l-il)-metanona, ciclopentilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-l- il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1Η-pirrolo[2,3- c] piridin-2-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-1H-pirrolo[2,3- c] piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c] piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-il)- metanona, propilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- -1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (1,3-diidro-isoindol-2-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1- il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona, cicloexilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazin-1-il)- -1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico, azepan-l-il-[5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-IH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3— c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-l-il)-metanona, Ciclopentilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazin-l- il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico, [5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-l-il)-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]- ( 4-metil-piperidin-l-il)-metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[5-(4-isopropil-piperazin- l-il) -ΙΗ-pir rolo [2, 3-c] piridin-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(4-isopropil- piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]- metanona, (3, 3-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(4-isopropil- piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]- metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, (2, 5-diidro-pirrol-l-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-l- il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona, (3-hidroxi-piperidin-l-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-l- il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona, (3, 5-dimetil-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin- -1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-il)- metanona, propilamida de ácido 5- (4-isopropil-piperazin-1-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico, dietilamida de ácido 5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilico, (tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 5-(4-isopropil- piperazin-1-il )-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2- carboxilico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem selecionados a partir do grupo que consiste de: [5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2, 3- c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona, propilamida de ácido 5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- -1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxíIico, (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin- -1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. Processo para a manufatura de compos- tos conforme definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de o processo com- preender : acoplar um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 90</formula> em que R4 é tal como definido na reivindicação 1 com uma amina da fórmula III H-NR1R2 IIi em que R1 e R2 são tais como definidos na reivindi- cação 1, sob condições básicas para se obter um composto da For- mula IA <formula>formula see original document page 90</formula> em que R3 é hidrogênio, e opcionalmente transferir para um composto da fórmula IB <formula>formula see original document page 91</formula> em que R3 é um grupo tal como definido anteriormente neste contexto que não seja hidrogênio, e se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
16. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo conforme a reivindicação 15.
17. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto conforme qualquer uma das reivindicações Ia 14, bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
18. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadas por serem para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
19. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por serem para o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
20. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por serem para o uso com substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
21. Método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modução de receptores de H3, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 14 a um ser humano ou animal com necessidade do mesmo.
22. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre- venção de obesidade.
24. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, processo esse caracterizado por compreender administrar uma quantida- de terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 em combinação ou associação com uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de se- rotonin seletivo, e um agente que estimula o metabolis- mo de gordura corpórea.
25. Método de tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, carac- terizado por compreender a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 14, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
26. Uso de um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para a manufatura de um me- dicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases.
27. Uso de um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético.
28. Uso de um composto da fórmula I con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a -14, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de diminuição de lipidios.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
US20120277238A1 (en) * 2009-07-31 2012-11-01 Shionogi & Co., Ltd Pharmaceutical composition containing fused hetero-ring derivative
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102875549B (zh) * 2012-09-14 2015-11-04 浙江大学 7-芳（甲）胺基-5-胺基-6-氮杂吲哚衍生物及制备与用途
SG10201707409PA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN110105356B (zh) * 2019-05-31 2022-04-01 四川国康药业有限公司 一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
US5246960A (en) * 1984-12-21 1993-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
CO4970713A1 (es) * 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
PT1105123E (pt) 1998-08-14 2004-08-31 Hoffmann La Roche Composicoes farmaceuticas contendo inibidores da lipase e quitosano
TR200100471T2 (tr) 1998-08-14 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Lipaz inhibitörleri içeren farmasötik bileşimler
SI1169312T1 (en) 1999-03-29 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
WO2001074813A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS
JP2005527472A (ja) * 2001-09-12 2005-09-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療のための置換された７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
JP2005527542A (ja) * 2002-03-27 2005-09-15 グラクソ　グループ　リミテッド キノリンおよびアザインドール誘導体およびその５−ｈｔ６リガンドとしての使用
EP1592690A1 (en) * 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2005046644A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity
EP1732566A4 (en) * 2004-04-05 2010-01-13 Takeda Pharmaceutical 6-azaindole COMPOUND
JP2008527014A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−アミノインドール誘導体

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