BRPI0619597A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade, de diabetes do tipo ii, e seus usos - Google Patents

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Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Sven Taylor
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, METODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTãO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE, DE DIABETES DO TIPO II, E SEUS USOS. Refere-se a presente invenção a compostos da fórmula I; em que A, G, r e R^ 1^ até R^ 5^ são tais como definidos na descrição e reivindicações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA- MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA- DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE, DE DIABETES DO TIPO II, E SEUS USOS
A presente invenção relaciona-se com novos derivados de amida triciclicos, à sua manufatura, com- posições farmacêuticas que os contêm e seu uso como me- dicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade no tratamento de obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere- se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
A é C ou N;
r é 1 ou 2;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior,
hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, hidroxialogenalquila infe- rior, alcanoil inferior,
alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil inferior, cicloalquilalquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, ciano, halogênio, halogenal- quila inferior, alcoxila inferior e hidroxialqui- la inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituí- do com um ou dois grupos selecionados independen- temente a partir de alquila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e
-CH2-CO-NR14R15, em que
R14 e R15 independentemente um do outro são sele- cionados a partir do grupo que consiste de hidro- gênio, alquila inferior e fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxial- quila inferior,
ou R14 e R15 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel he- terociclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro heteroátomo seleciona- do a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos sele- cionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil; R2 , R3 e R3' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior e alcoxialquila inferior;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e halogênio; é hidrogênio ou halogênio; é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 5</formula>
em que
m é 0, 1 ou 2;
R6 é selecionado a partir de alquila inferior, ci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior e feni- lalquila inferior;
η é 0, 1 ou 2;
R7 é alquila inferior;
B é selecionado a partir de CR13R13', 0 e S;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 e R13' independentemen- te uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R9 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla;
ρ é 0, 1 ou 2;
q é 0, 1 ou 2;
R11 é alquila inferior;
R12 é alquila inferior; os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas /ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re- ceptor de H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neuro-transmissores aminérgicos que se encontra amplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242). A histamina regula uma varie- dade de eventos patofisiológicos digestivos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179- 185), respostas vaso motoras, respostas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sintetizada em corpos ce- lulares histaminérgicos que são encontrados centralmen- te no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posteri- or. Dali, os corpos celulares histaminérgicos proje- tam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his- tamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro recepto- res de histamina distintos, os receptores de histamina H1, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen- te localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu- tivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al.r Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmis- sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no- repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pul- mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al.r em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp. 27-40, El- sevier, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o sig- nificado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro- voca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmissor. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de ativi- dade agonista inversa para bloquear os efeitos de his- tamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis- tas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na pe- riferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe- sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog- nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi- lepsia, mal de Parkinson, e acessos ou convulsões, dis- túrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrin- testinais, disfunção vestibular tal como Morbus Menie- re, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Existe, portanto, uma necessidade em pro- porcionar antagonistas, respectivamente, agonistas in- versos, receptores de H3 seletivos, capazes de atuar diretamente. Esses antagonistas/agonistas inversos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refe- re-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia normal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezes- seis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
0 termo "alquila inferior" ou "C1-C8- alquila", isoladamente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente um gru- po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferido um gru- po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C8~ alquila de cadeia normal e ramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pen- tilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, preferentemente me- til e etil, e com maior preferência metil.
0 termo "alquenila inferior" ou "C2-8~ alquenila", isoladamente ou em combinação, significa um radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifica- da que compreende uma ligação olefinica e até 8, prefe- rentemente até 6, particularmente preferido até 4 áto- mos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila compre- endem etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1- butenil, 2-butenil, 3-butenil e isobutenil. Um exemplo preferido é 2-propenil. O termo "cicloalquila" ou "C3-7-cicloal- quila" indica um grupo carbociclico saturado que contém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropil, ci- clobutil, ciclopentil, cicloexil ou cicloeptil. Espe- cialmente preferidos são ciclopropil e ciclobutil.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3-7-cicloalquila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por cicloalquila. Um exemplo preferido é ciclopropilmetil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' - O-, em que R' is alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado anteriormente indicado. Exemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exem- plo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.butoxi e tert.butoxi, preferentemente metoxi e etoxi e com a maior preferência metoxi.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "C1-8~ alcoxila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alcoxila, prefe- rentemente metoxi ou etoxi. Entre os grupos de alcoxi- alquila preferidos estão 2-metoxietil ou 3- metoxipropil.
O termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfo- nil inferior" refere-se ao grupo R'-S (O)2", em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etil- sulfonil.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, em que o fluoro, cloro e bromo são preferidos.
O termo "halogenalquila inferior" ou "ha- logênio-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometil, difluorometil, fluorometil e clorometil, com o trifluorometil sendo especialmente preferido.
O termo "hidroxialogenalquila inferior" ou "hidroxihalogen-C1-8-alquila" refere-se a grupos de ha- logenalquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um átomo de hidrogênio adicional do grupo de alquila é substituído por um grupo de hidroxi- la. Um exemplo preferido para um grupo de hidroxialo- genalquila inferior é 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil.
O termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha- logênio-C1-8-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilo inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometoxilo, difluorome- toxilo, fluorometoxilo e clorometoxilo, com o trifluo- rometoxilo sendo especialmente preferido.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hi- droxi-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila in- ferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Exem- plos de grupos de hidroxialquila inferior são hidroxi- metil ou hidroxietil.
O termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Um grupo de dialquilamino preferido é compreendido por dimetilamino.
O termo "alcanoil inferior" refere-se ao grupo -CO-R' , em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metil, tendo como significado um grupo de acetil.
O termo "carbamoil" refere-se ao grupo - CO-NH2.
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil- C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de fenil. Grupos de fenilal- quila inferior preferidos são benzil ou fenetil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos aromáticos os quais poderão com- preender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de gru- pos de heteroaril compreendem, por exemplo, furil, pi- ridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, i- soxazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, imidazolil, ou pirrolil. Especialmente preferidos são piridil, ti- azolil e oxazolil. O termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de heteroaril tal como definido anteriormente.
O termo "heterociclil" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não- saturados que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en- xofre. Exemplos de anéis de heterociclil incluem pipe- ridinil, piperazinil, azepinil, pirrolidinil, pirazoli- dinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, pirida- zinil, pirimidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, mor- folinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tiadiazolilidi- nil, diidrofuril, tetraidrofuril, diidropiranil, te- traidropiranil, e tiomorfolinil. Um grupo de heteroci- clil preferido é piperidinil.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-C1-9-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- quila inferior é substituído por um grupo de heteroci- clilo tal como definido anteriormente.
O termo "forma um anel heterocíclico satu- rado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente conten- do um outro heteroátomo selecionado a partir de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre" refere-se a um anel N- heterocíclico saturado, que poderá opcionalmente conter um outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazo- lidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, ou azepanil. Um "anel heterocíclico parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos" significa um anel heterocíclico tal como definido ante- riormente, o qual contém uma ligação dupla, por exem- plo, 2, 5-diidropirrolil ou 3,6-diidro-2H-piridinil. Um "anel heterocíclico saturado ou parcialmente não- saturado de "4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil" significa um anel N-heterocíclico que contém um grupo -S(O)- ou um grupo -SO2-, por exemplo, 1-oxotiomorfolinil ou 1,1- dioxotiomorfolinil. O anel heterocíclico pode ser não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxilo inferior e oxo. O anel heterocíclico também pode ser condensado com um anel de fenilo, sendo o dito anel de fenilo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, alcoxilo inferior e halogênio. Um exemplo para esse anel heterocíclico condensado compreende 3,4-diidro-lH-isoquinolina.
0 termo "oxo" significa que um átomo-C do anel heterocíclico pode ser substituído por =0, signi- ficando deste modo que o anel heterocíclico pode conter um ou mais grupos de carbonil (-C0-).
0 termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa- rados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, litio, amônio, cál- cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba- ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs- tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli- cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re- sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar- ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse- melhadas. O composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen- te aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anídrico (hidratação). O termo sais far- maceuticamente aceitáveis também incluem solvatos fisi- ologicamente aceitáveis.
"Isômeros" significam compostos que são dotados de fórmulas moleculares idênticas, mas que di- ferem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os este- reoisômeros que são imagens especulares não suscetíveis de serem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono a- glutinado a quatro substituintes não idênticos é chama- do um "centro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
A é C ou N;
r é 1 ou 2;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior,
hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, hidroxialogenalquila infe- rior, alcanoil inferior,
alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil inferior, cicloalquilalquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode
ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, ciano, halogênio, halogenal- quila inferior, alcoxila inferior e hidroxialqui- Ia inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or,
heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituí- do com um ou dois grupos selecionados independen- temente a partir de alquila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferi-
or, e
-CH2-CO-NR14R15, em que
R14 e R15 independentemente um do outro são sele- cionados a partir do grupo que consiste de hidro- gênio, alquila inferior e fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxial- quila inferior,
ou R14 e R15 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel he- terociclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro heteroátomo seleciona- do a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos sele- cionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil; R2', R3 e R3' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior e alcoxialquila inferior;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e halogênio; é hidrogênio ou halogênio; é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 20</formula>
em que
m é 0, 1 ou 2;
R6 é selecionado a partir de alquila inferior, ci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior e feni- lalquila inferior;
η é O, 1 ou 2;
R7 é alquila inferior;
B é selecionado a partir de CR13R13', O e S;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 e R13' independentemen- te uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R9 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla;
p é 0, 1 ou 2;
q é 0, 1 ou 2;
R11 é alquila inferior;
R12 é alquila inferior;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da fórmula I preferidos de acor- do com a presente invenção são os compostos da fórmula I, em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior,
hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, hidroxialogenalquila infe- rior,
alquilcarbonil inferior,
alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil inferior, cicloalquilalquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, ciano, halogênio, halogenal-
quila inferior, alcoxila inferior e hidroxialqui- la inferior, e
heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos que são selecionados inde- pendentemente a partir de alquila inferior, halo- gênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halo- genalquila inferior, hidroxialogenalquila inferior, al- canoil inferior, alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil inferior e cicloalquilalquila inferior.
São igualmente preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R1 é feni- lalquila inferior, em que o anel heterociclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, de fenil pode ser não- substituido ou substituído com um ou dois grupos sele- cionados independentemente a partir de alquila inferi- or, ciano, halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior. Especialmente pre- feridos são aqueles compostos em que o anel de fenil é substituído com um grupo de ciano.
Outros compostos da fórmula I preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que R1 é hete- roarilalquila inferior, em que o anel de heteroaril po- de ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R1 é -CH2 -CO-NR14R15, em que R14 e R15 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo de hidrogê- nio, alquila inferior e fenil não-substituído ou subs- tituído com um ou dois grupos selecionados independen- temente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
ou R14 e R15 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterociclico não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, hidroxi- alquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, ben- zil, piridil e carbamoil.
Além disto, são preferidos aqueles compos- tos da fórmula I em que pelo menos um de R14 e R15 é al- quila inferior ou R14 e R15 são os dois alquila inferi- or. Igualmente preferidos são aqueles compostos em que R14 e R15 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel de morfolina ou piperidina o qual é opcionalmente substituído por al- quila inferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I da invenção, em que R2, R2', R3 e R3' são hidrogênio.
Compostos da fórmula I ainda preferidos de acordo com a invenção são aquele em que um de R , R , R3 e R3' é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxialquila inferior e alcoxial- quila inferior.
R4 significa hidrogênio ou halogênio. Preferentemente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, bromo e iodo. Especial- mente preferidos são aqueles compostos da fórmula I, em que R4 é hidrogênio.
R5 significa hidrogênio ou halogênio. Preferentemente, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, cloro e bromo. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R5 é hidrogênio.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a invenção em que r é 1.
Entretanto, também são preferidos aqueles compostos da fórmula I, em que r significa 2.
Adicionalmente, são preferidos os compos- tos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que A significa C (um átomo de carbono).
São igualmente preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a invenção em que A significa N (um átomo de nitrogênio).
Ainda preferidos são os compostos da fór- mula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 13, em que G significa
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que m é 0, 1 ou 2, e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilalquila inferior.
Dentro deste grupo, dá-se maior preferen- cia àqueles compostos da fórmula I em que R6 é alquila inferior, sendo de maior preferência aqueles compostos em que R6 é isopropil.
Outros compostos preferidos da fórmula I de acordo com a presente invenção são aqueles compostos em que G significa
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que péO, lou2; q é 0, 1 ou 2; Bé selecionado a partir de CR13R13', O e S; e
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 e R13' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou
R9 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla.
Dentro deste grupo, são de maior preferen- cia aqueles compostos da fórmula I em que ρ é 0 ou 1, q é 0, B é CR13R13' e R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 e R13' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila in- ferior, hidroxila, halogênio e dialquilamino.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que G significa
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que n é O, 1 ou 2; e R7 é alquila inferior.
São igualmente preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que G significa
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que q é 0, 1 ou 2, R11 é alquila inferior e R12 é al- quila inferior.
Exemplos de compostos preferidos da fórmu- la I são os seguintes:
8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(3-piperidin-l-il-propoxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
8- (1l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, 8- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3,4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3,4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((2S,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R) -4-metil-8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R) -8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-propoxi]-4- metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S) -4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, 2-ciclopropilmetil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2JEí-pirazino [1, 2-a] indol-l-ona,
8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-3,4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
2-etil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
2-isopropil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R) -2-ciclopropilmetil-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol-1- ona,
(R)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil) -4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,4-dimetil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(2, 2, 2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l- ona,
2-etil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (S) -2-ciclopropilmetil-8- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona,
(S) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona,
(R) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,
2- [8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3, 4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-metil-acetamida,
2-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-oxo-3,4-diidro- 1Η-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N,N-dimetil-acetamida,
8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-morfolin-4-il-2- oxo-etil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
N-isopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo- 3, 4-diidro-1H-pirazino [1,2-a]indol-2-il]-acetamida, Ν, N-diisopropil-2-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1 οχο-3, 4-diidro-lH-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida
2-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-oxo-3, 4-diidro- ΙΗ-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-fenil-acetamida,
2-benzil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro- 2H-pirazino[1,2a]indol-l-ona,
8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-trifluorometil- benzil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(3-trifluorometil- benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(4-trifluorometil- benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-benzil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(3-metoxi-benzil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-l-ona,
8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(4-metoxi-benzil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
2-(2-fluoro-benzil)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
2-(3-fluoro-benzil)-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
2-(4-fluoro-benzil)-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, 2-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila,
3-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3, 4-diidro- ??-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila,
4-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila,
8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-piridin-2-ilmetil- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-piridin-3-ilmetil- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-piridin-4-ilmetil- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(1-fenil-etil)-3,4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3,4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-benzil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2- piridin-2-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (R)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2- piridin-3-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona,
(R)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2- piridin-4-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol-1- ona,
(R)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(2- metil-tiazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona,
(R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R) -2-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona,
(R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-isoxazol-3-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona, (R)-2-(3-hidroxi-propil)-8-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol-l- ona,
(R)-2-(2-hidroxi-etil)-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-meti1-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona,
(R) - 8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-((R) - 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R) -2-acetil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R) -2-benzenossulfonil-8-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l- ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona,
(S) -2-ciclopropilmetil-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metoximetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona
(S) -4-hidroximetil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2- metil-3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
2-ciclopropilmetil-9-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona,
9-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, 2-ciclopropilmetil-9-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-metoxi-etil)-9-(3-pirrolidin-1-il-propoxi) - 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
(R) -10-cloro-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R) -10-bromo-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2,4a,5- triaza-fluoren-1-ona,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4-diidro- 2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
7-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4-diidro- 2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
7-[3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
7-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- 2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
2-ciclopropilmetil-7- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
7- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, 7-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1- ona,
(R)-7-bromo-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(R)-7-bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2— a]indol-1-ona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da formula I particularmente preferidos da presente invenção são os seguintes:
8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
(S) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona,
9- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil) -4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona,
3-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3, 4-diidro- 1Η-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila, 4-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a- ceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I individualmente constituem concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos far- maceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, ma- leato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, e metanossulfonato. Os preferi- dos são os sais de cloridratos. Da mesma forma, os solvatos e hidratos de compostos da fórmula I e os seus sais fazem parte da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, race- matos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou por cromatografia assimétrica (cromatografia com adsor- ventes quirais ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capa- zes de conversão de volta ao composto de origem in vi- vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli- camente instáveis que são capazes de produzir os com- postos de origem da fórmula geral I in vivo também se encontram dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção con- siste no processo para a manufatura de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende:
fazer reagir um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que A, r e R2 até R5 são tais como foram defini- dos anteriormente neste contexto, com um álcool da fór- mula III
HO-G III
em que G é tal como foi definido anteriormente, na presença de uma trialquilfosfina ou trifenilfosfina e de um composto azo para se obter o composto da fórmu- la IA
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R1 é hidrogênio, e, opcionalmente, transferir para um composto da fórmu- la IB
em que R1 é um grupo tal como definido anteriormen- te neste contexto que não seja hidrogênio e, se deseja- do, converter o composto obtido para um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
Transferência para um composto da fórmula IB significa tratar o composto da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições a- nidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e rea- ção do ânion intermediário com um agente de alquilação ou acilação R1-X, em que X significa um grupo retiran- te, tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanossul- fonato ou cloreto, para se obter um composto da fórmula IB, em que R1 significa alquila inferior, hidroxialqui- la inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila in- ferior, hidroxialogenalquila inferior, cicloalquilal- quila inferior, alquilcarbonil inferior, alquilsulfonil inferior ou fenilsulfonil.
Exemplos típicos de um agente de alquila- ção ou acilação R3-X são iodeto de metil, brometo de benzil, 2, 2,2-trifluoroetil-metanossulfonato, cloreto de acetil ou cloreto de benzenossulfonil.
De forma mais detalhada, os compostos da fórmula I podem ser manufaturados pelos métodos forne- cidos adiante, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por métodos análogos. A preparação dos compostos da fórmula I da presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sucessivas ou convergentes. Nos esque- mas seguintes estão ilustradas sínteses da invenção. As proficiências requeridas para a execução da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas da- queles versados na técnica. Os substituintes e índices usados na descrição seguinte dos processos têm o signi- ficado dado anteriormente a não ser que indicado de forma contrária.
Os materiais de partida encontram-se seja disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de métodos análogos aos métodos fornecidos adian- te, pelos métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por meio de métodos co- nhecidos na técnica. Esquema 1
<formula>formula see original document page 40</formula>
Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados de acordo com o esquema 1 por meio de um processo onde o indol-2-carboxilato da fórmula A (seja disponível comercialmente ou sintetizado empregando-se métodos conhecidos na técnica ou descritos nas referên- cias, por exemplo, H. Ishii et. al, Chem. Pharm. Buli. 1974, 22 (9), 1981; T. Hino et. al, Chem. Pharm. Buli. 1990, 38 (1), 59; M. Tani et. al, Heterocycles 1992, 34 (12), 2349; L.I. Kruse, et. al, Journal of Organic Chemistry 1984, 49 (25), 4761; EP639573; W000/046196A1; WOOl/51466) é primeiro levado a reagir com o Boc- sulfamidato IV (preparados como descritos na literatu- ra, por exemplo, T.J. Tewson et. al, J. Org. Chem. 2002, 67, 5164; W002/010169; W002/072584, W002/051844, W003/037327) em um solvente adequado (por exemplo, N,N- dimetilformamida) com uma base adequada (por exemplo, tert-butilato de potássio ou hidreto de sódio) para proporcionar o intermediário B. Remoção do grupo de proteção Boc (Boc significa tert-butoxicarbonil) com um reagente adequado, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano e fechamento de anel na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) e um solvente apropriado, tal como, por exemplo, metanol, proporciona o intermediário C. Nos casos onde um substituinte R3 em Boc-sulfamidato IV está vinculado ao carbono adja- cente ao átomo de oxigênio, a estereoquimica do átomo de carbono vinculado a R3 é invertida (>90% e.e.) nesta seqüência de reações.
O grupo de proteção PG é removido por cli- vagem por métodos conhecidos daqueles versados na téc- nica e conforme descritos na literatura (por exemplo, T. W. Greene and P.G.M. Wuts. Protective Groups in Or- ganic Synthesis. 3rd Edition, 1999) para proporcionar o intermediário D. Por exemplo, um grupo de proteção de benzil é removido por clivagem, por exemplo, por hidro- genólise utilizando-se um catalisador apropriado (por exemplo, paládio em carvão vegetal) em um solvente ade- quado ou mistura de solventes (por exemplo, etil aceta- to, metanol). Um grupo de metil é removido por cliva- gem, por exemplo, por tratamento com tribrometo de boro em um solvente apropriado tal como, por exemplo, diclo- rometano. Um grupo de proteção de tert-butildimetil- silil é removido por clivagem, por exemplo, por trata- mento com fluoreto de tetra-n-butilamônio em um solven- te adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.
Compostos da fórmula geral IA podem ser preparados como se segue: No caso de G I ou G II, o fe- nol resultante é acoplado com álcoois do tipo HO-G I ou HO-G II (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica) aplicando-se a chamada "reação de Mitsunobu" o qual é conhecida daqueles versados na técnica e amplamente descrita (por exemplo, D.L. Hu- ghes. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656). Desta maneira o intermedi- ário de fenol é acoplado com álcoois do tipo HO-G I ou HO-G II utilizando-se uma fosfina tal como, por exem- plo, tributilfosfina ou trifenilfosfina e seja um dial- quil éster de ácido azodicarboxílico tal como, por e- xemplo, dieil azodicarboxilato (DEAD) or diisopropil- azodicarboxilato (DIAD) ou utilizando-se Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilazodicarboxamida em um solvente comumente u- sado nestas transformações tais como, por exemplo, te- traidrofurano (THF), tolueno ou diclorometano. Nos ca- sos onde os substituintes R6 ou R7 não estão já presen- tes nos álcoois do tipo HO-G I ou HO-G II, eles podem ser introduzidos por alquilação da funcionalidade de amina livre nos compostos da fórmula IA ou IB pelo em- prego de métodos descritos nas referências ou por méto- dos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, ami- nação redutora (por exemplo, F. Zaragoza, et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833). A metodologia anteriormen- te mencionada também pode ser aplicada para álcoois do tipo HO-G III e HO-G IV, ou, alternativamente, o inter- mediário de fenol é alquilado com a,ω-dialo-alcanos tais como, por exemplo, l-bromo-3-cloropropano sob con- dições básicas (por exemplo, carbonato de potássio) em um solvente adequado (por exemplo, 2-butanona) e fazen- do-se reagir o composto de cloropropoxi intermediário com uma amina na presença de uma base tal como, por e- xemplo, carbonato de potássio em um solvente apropria- do, tal como, por exemplo, acetonitrilo.
Os compostos da fórmula IB podem ser obti- dos através de tratamento dos intermediários da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições anidricas (por exemplo, hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida) e fazendo-se reagir o ânion in- termediário com um agente de alquilação ou acilação R1- X, tais como, por exemplo, iodeto de metil, brometo de benzil, 2,2,2-trifluoroetil-metanossulfonato, cloreto de acetil ou cloreto de benzenossulfonil. Nesses casos R1 significa um grupo de metil, benzil, trifluorometil, acetil ou um grupo de sulfonil e X significa um grupo retirante tal como, por exemplo, iodeto, brometo, meta- nossulfonato ou cloreto.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 44</formula>
Nos casos em que um de R2, R2', R3 e R3' não é hidrogênio, os enantiômeros dos of compostos da fór- mula IA e IB podem ser obtidos seja pela utilização de um sulfamidato quiral IV ou por separação dos enantiô- meros por quiral de preparação de HPLC ou por cristali- zação com ácidos quirais adequados, separação dos sais diastereoméricos e isolamento dos enantiômeros em rela- ção a estes sais. Um acesso alternativo aos enantiôme- ros dos compostos das fórmulas IA e IB envolve a sepa- ração dos enantiômeros do precursor C ou D, por exem- plo, por HPLC quiral de preparação. Preferentemente, os enantiômeros são obtidos pela utilização de reagen- tes de sulfamidato quirais da fórmula IV.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 45</formula>
Os compostos da fórmula geral I também po- dem ser sintetizados de acordo com o esquema 3 a partir de compostos da fórmula geral IC em que R4 é hidrogê- nio, os quais por sua vez podem ser obtidos de acordo com o esquema 1, com um agente de halogenação apropria- do tal como, por exemplo, N-cloro-, N-bromo- ou N- iodosuccinimida em um solvente apropriado tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida. Esta seqüência de rea- ções pode ser aplicada aos compostos aquirais, racêmi- cos ou quirais da fórmula IC.
No esquema 4 encontra-se ilustrado um mé- todo para a preparação de compostos da fórmula A, em que A significa N.
7-Aza-indol-2-carboxilatos da fórmula N podem ser preparados conforme ilustrados no esquema 4 partindo-se de 6-amino-5-bromo-piridin-3-ol (preparado de acordo com a W098/25920), que pode ser O-protegido com, por exemplo, um grupo de proteção de benzil medi- ante utilização, por exemplo, de brometo de benzil e uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio em um solvente apropriado tal como, por exemplo, N,N- dimetilformamida. Assim, PG significa um grupo de pro- teção de hidroxila, por exemplo, um grupo benzilico. A reação do intermediário E com derivados de carbinol opcionalmente protegidos (por exemplo, com um grupo de proteção de dimetiltexilsilil) conduz ao intermediário F. Assim, PG' significa um grupo de proteção de hidro- xila, por exemplo, um grupo de proteção de silil, tal como dimetiltexilsilil. A reação prossegue na presença de um catalisador adequado (por exemplo, bicloreto de bis-trifenilfosfina paládio e iodeto de cobre (I) como co-catalisador) em um solvente adequado (por exemplo, trietilamina). O intermediário F é tratado com um anidrido ácido tal como, por exemplo, anidrido trifluoroacético e o trifluoroacetamida resultante é ciclizado para o intermediário 7-aza-indol G por tratamento com um catalisador adequado (por exemplo, bicloreto de bis-trifenilfosfina paládio e iodeto de cobre (I) como co-catalisador) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-diisopropiletilamina. A remoção do grupo de proteção de silil com, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamônio em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano, proporciona o intermediário H o qual depois de oxidação do álcool com, por exemplo, bióxido de manganês em, por exemplo, diclorometano, proporciona o intermediário J. Proteção-Boc do indol nitrogênio utilizando-se, por exemplo, di-tert-butil bicarbonato em, por exemplo, diclorometano, proporciona o intermediário K.
Δ oxidação da funcionalidade de aldeido de acordo com métodos conhecidos daqueles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, Amos B.
Smith III et. al, J. Am. Chem. Soe. 1989, 111 (15), 5761-5768) proporciona o intermediário L. O tratamento do intermediário L com ácido sulfúrico em metanol fornece o intermediário N. Neste caso, Ra significa um grupo de metil. O intermediário N também pode ser ob- tido através da remoção do grupo de proteção Boc em re- lação ao intermediário M sob condições ácidas (por e- xemplo, com ácido trifluoroacético em, por exemplo, di- clorometano). O intermediário M por sua vez pode ser sintetizado a partir do intermediário L por tratamento com uma base adequada em um solvente adequado sob con- dições anidricas (por exemplo, hidreto de sódio em N,N- dimetilformamida) e reação do ânion intermediário com um agente de alquilação Ra-X tal como, por exemplo, me- til iodeto. Ra no esquema 4 é um grupo de alquila, preferentemente um grupo de alquila inferior, preferen- temente metil ou etil.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 48</formula>
Aza-indol-2-carboxilatos da fórmula S, em que R5 significa um átomo de cloro ou bromo, podem ser preparados a partir dos intermediários M (PG significa um grupo de proteção, tal como, por exemplo, um grupo de proteção benzílico) o qual são oxidados no nitrogê- nio de piridina para o N-óxido sob condições de oxida- ção apropriadas, tais como, por exemplo, ácido meta- cloroperbenzóico em diclorometano. 0 intermediário re- sultante O é então tratado com um sistema nucleofilico, tal como, por exemplo, etil cloroformato ou brometo de ácido benzóico na presença de uma base adequada tal co- mo, por exemplo, hexametildissilazana em um solvente adequado tal como, por exemplo, tetraidrofurano para fornecer o intermediário Ρ. O intermediário P por sua vez pode ser ainda transformado por meio dos intermedi- ários Q e R em aza-indol-2-carboxilatos da fórmula S por métodos salientados anteriormente. Ra no esquema 5 é um grupo de alquila, preferentemente um grupo de al- quila inferior, preferentemente metil ou etil. PG sig- nifica um grupo de proteção, tal como, por exemplo, um grupo de proteção benzilico.
Conforme se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I de acordo com a presente inven- ção podem ser usados como medicamentos para o tratamen- to e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" signi- fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni- das por modulação dos receptores de H3. Essas enfermi- dades abrangem, sendo que não se fica limitado às mes- mas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X) , en- fermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúr- bio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esqui- zofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e dis- túrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfer- midades incluindo asma, alergia, respostas aéreas indu- zidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obs- trutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en- fermidade associada com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, síndrome metabólica (síndro- me X), e outros distúrbios alimentares, com a obesidade sendo especialmente preferida.
Conseqüentemente, a invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores de H3, método esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um mé- todo para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se, outrossim, ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormen- te para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos ante- riormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3. Prefere- se o uso de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesi- dade em um paciente que também está recebendo tratamen- to com um inibidor de lipases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui um outro objetivo da presente invenção proporcionar um método para o tratamento ou prevenção de obesidade e distúrbios relacionados com obesidade que compreende a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimenta- res, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas inclu- em, sendo que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréticos, inibidores de lípases, inibidores de rea- preensão de serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combina- ções ou associações dos agentes mencionados anterior- mente podem abranger administração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lípases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lípa- ses, por exemplo, lípases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N° 4.598.089, são potentes inibidores de lípases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lípases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli- nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al.r 1994). O termo "inibidor de lípases" refere-se também a inibidores de lípases de aglutinação de polí- meros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente In- ternacional W099/3478 6 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que e- les foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lipases. 0 termo "inibidor de lípases" também com- preende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. O termo "inibidor de lípases" refere-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de acordo com a fórmula I em combinação ou asso- ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida.
O tetraidrolipstatin (orlistat) é um com- posto conhecido de utilidade para o controle ou preven- ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide, a patente U.S. N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que também expõe processos para produzir orlistat e a pa- tente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições far- macêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuti- cas adequadas encontram-se descritas, por exemplo, por exemplo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publicações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção inclu- em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami- na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroafetamina, dietil- propion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutraza- to, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie- vofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramum, me- tanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropano- lamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta es- teroidal (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin se- letivos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabo- lismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fi- ca limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cresci- mento (por exemplo, AOD-9604).
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do gru- po que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor- dura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferentemente com tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli- na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, com particularidade em que o inibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito ante- riormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips- tatin .
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-se aos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) agonistas de PPARD tais como pio- glitazona (actos) ou rosiglitazona (avandia), e asseme- lhados; 2) biguanidas tais como metformina (glucofage), e assemelhadas; 3) sulfoniluréias tais como glibencla- mida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gli- burida (DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW- 2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxaglip- tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco- kinase, tais como os compostos expostos na, por exem- plo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de α-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético tam- bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis- lipidemias em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de diminuição de lipideos.
O termo "agente de diminuição de lipideos"
refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) seqüestrastes de ácido de bilis, tais como colestiramina (questran), colestipol (coles- tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta- se, tais como atorvastatin (lipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin (lescol), pravastatin (prava- chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo- res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce- trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibra- to (lipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhado.
Também, um objetivo da invenção é consti- tuído pelo método tal como descrito anteriormente ade- quado para a administração simultânea, separada ou su- cessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de di- minuição de lipideos.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemia em um paciente que também está receben- do tratamento com um agente de diminuição de lipideos, constitui também um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de hiper- tensão em um ser humano, o qual compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "a- gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se a compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) Inibidores de Enzima Conversora de An- giotensão (ACE), incluindo benazepril (Iotensin), cap- topril (capoten), enalapril (vasotec) , fosinopril (mo- nopril), lisinopril (prinivil, zestril) , moexipril (u- nivasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), e assemelha- dos; 2) Antagonistas Receptores de Angiotensão II, in- cluindo candesartan (atacand) , eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), e assemelhados; 3) Blo- queadores Adrenérgicos (periféricos ou centrais) , tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebu- tolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (ker- lum) , bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), meto- prolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), pen- butolol (Ievatol), pindolol (visken), propranolol (in- deral), timolol (blockadren) e assemelhados; bloquea- dores alfa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (co- reg) , labetalol (normodyne), e assemelhados; bloquea- dores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (mini- press), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), feno- xibenzamina (dibenzyline), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylorel), guanetidina (ismelin) , reserpina (serpasil), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, in- cluindo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex), e assemelha- dos; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatado- res) incluindo hidralazina (apresolina), minoxidil (lo- nitren), clonidina (catapres), e assemelhados; 5) Blo- queadores de Canla de Cálcio, incluindo amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), nicardipina (cardine sr) , nifedipina (procardia, ada- lat) , nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), vera- pamil (isoptil), e assemelhados; 6) Diuréticos, tais como tiazidas e agentes semelhantes a tiazidas, inclu- indo hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzida) , cloro- tiazida (diuril), clortalido (hygroton), indapamida (lozol), metolazum (mykrox), e assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (la- six) , ácido etacrinico (edecrin) , torsemida (demadex), e assemelhados; diuréticos de restrição de potássio, incluindo amilorida (midamor), triamterene (dyrenium), spironolactum (aldactum), e a tiamenidina (symcor) e assemelhados; 7) Inibidores de Tirosina Hidroxilase, incluindo metirosina (demser) , e assemelhados; 8) Ini- bidores de Endopeptidase Neutros, incluindo BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril) , ecadotril (si- norphan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e assemelhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, inclu- indo tezosentan (R00610612), A308165, e assemelhados.
Constitui também um objetivo da invenção um método tal como descrito anteriormente para a admi- nistração simultânea, separada ou sucessiva de um com- posto de acordo com a fórmula I e uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também já está rece- bendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também constitui um objeto da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com- postos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, constatou-se que os compostos da pre- sente invenção são bons antagonistas e/ou agonistas in- versos dos receptores de histamina 3 (H3R).
O teste exposto em seguida foi realizado com a finalidade de se determinar a atividade dos com- postos da fórmula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)a-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação por saturação utilizando-se membranas HR3-CH0 prepara- das conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Ko- tani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 pg proteína/cavidade) com concentra- ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato (0,10 a 10 nM) . Aglutinação não especifica foi deter- minada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R) a- Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM) . A incubação foi realizada sob temperatura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μl. A incubação foi seguida por rápida fil- tragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μΐ de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm durante duas horas) . A filtragem foi realizada utilizando-se um colhedor de células e as placas de filtro foram en- tão lavadas cinco vezes com amortecedor de lavagem es- friado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da co- lheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minu- tos, então adicionou-se fluido de cintilação (Micros- cint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioatividade foi determinada em contador de topo Pac- kard depois de agitação das placas durante duas horas a 200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lava- gem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá- veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo- ram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí- na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem- peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi- ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve- zes de (R)α-metil-histamina diidrobrometo frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibição de [3HJ-RAMH de mais de 50% fo- ram testados novamente para se determinar IC50 em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se Ki's a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer- ca de 1000 nM, preferentemente de cerca de 0,1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de 0,1 nM até cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra valores medidos para alguns compostos selecionados da presente invenção.
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Demonstração de atividades biológicas adi- cionais dos compostos da presente invenção pode ser al- cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesi- dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a- terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi- pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar- se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veículo far- maceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides
Camundongos hApoAl (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de triglicérides de soro médio equi- valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis- tribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis dos trigli- cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os níveis de coleste- rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com níveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes.
Os camundongos são dosados oralmente uma vez por dia com veículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisa- do quanto ao colesterol - HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma- cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren- teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi- nistração galênica em conjunto com materiais carreado- res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por e- xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal- co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili- zados como materiais carreadores para comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-liquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, de solubilização, corantes e agen- tes de dissimulação e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis- trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona
À suspensão de 1,0 g (4,9 mmol) 8-hidroxi- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona em 70 ml de tetraidrofurano, foi adicionada uma solução de 0,92 g (0,64 mmol) l-isopropil-piperidin-4-ol (disponível co- mercialmente) em 25 ml de tetraidrofurano, e 2,4 ml (2,0 g, 9,9 mmol) de tributilfosfina. Adicionaram-se outros 20 ml de tetraidrofurano, e então a suspensão foi refrigerada para 0°C. Dentro de 60 minutos, 2,5 g (9,9 mmol) 1,11 -(azodicarbonil)dipiperidina foi adicio- nado sob agitação e a reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente. Depois de 16 horas a suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia instantânea duas vezes em sí- lica gel com diclorometano : metanol : amônia (9:1: 0,1 v/v), para proporcionar 0,43 g (26%) do produto na forma de um sólido castanho claro.
MS (ISP) : 328, 0 (M+H+)
Intermediários
a) 8-Hidroxi-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
A solução de 10,1 g (21,8 mmol) de etil éster de ácido 1-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-5- (tert-buti1-dimeti1-silaniIoxi)-lH-indol-2-carboxílico em 100 ml de diclorometano foi refrigerada para 0°C e 50,1 ml (74,7 g, 0,65 mol) de ácido trif luoroacético foram adicionados gota a gota dentro de 5 minutos. O banho de refrigeração foi removido e depois de 1,5 ho- ras os componentes voláteis foram removidos em um eva- porador rotativo. O resíduo foi dissolvido in metanol e 12,1 g (87,5 mmol) de carbonato de potássio foram a- dicionados sob refrigeração. A suspensão foi submetida a agitação durante 64 horas sob temperatura ambiente e então diluída com água. A solução foi extraída três vezes com etil acetato e as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 2resíduo castanho (5,3 g) foi recolhido em 20 ml de te- traidrofurano, a suspensão foi refrigerada para 0°C, e adicionaram-se 21,8 ml (21,8 mmol; solução IM em te- traidrofurano) de solução de fluoreto de tetra-n- butilamônio. O banho de refrigeração foi removido e depois de 1 hora sob agitação sob temperatura ambiente a suspensão foi diluída com etil acetato e solução de cloreto de amônio aquoso a 10%. A filtragem proporcio- nou uma primeira porção do produto. O licor mãe foi extraído seis vezes com etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtra- da e evaporadas parcialmente. A suspensão formada foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com etil aceta- to para proporcionar uma segunda parte de composto, no total de 1,9 g (43%) de um sólido castanho claro.
MS (TIC) : 203,2 (M+H+)
b) Etil éster de ácido 1- 68 -(2-tert-butoxicarbonil-
amino-etil)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol- 2-carboxílico
A solução de 7,0 g (21,9 mmol)de etil és- ter de ácido 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1H- indol-2-carboxílico em 60 ml de N,N-dimetilformamida foi refrigerada para 0°C e adicionaram-se 2,7 g (24,1 mmol) tert-butoxido de potássio. Depois de 30 minutos, adicionaram-se 5,4 g (24,2 mmol) de tert-butil éster de ácido 2, 2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxíIico (preparado de acordo com WO 02/072584) e o banho de re- frigeração foi removido. Depois de 1,5 horas, adicio- nou-se solução de cloreto de amônio aquoso a 10% e a mistura de duas fases foi extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 produto bruto assim obtido (óleo castanho; 12,0 g, 100%) foi usado sem qualquer outra purificação para a etapa seguinte.
MS (EI): 463,3 (M)
c) Etil éster de ácido 5-(tert-butil-dimetil-silanilo- xi)-lH-indol-2-carboxílico
A uma solução de 10,0 g (49,0 mmol) de á- cido 5-hidroxiindol-2-carboxíIico (disponível comerci- almente) em 30 ml de N,N-dimetilformamida, adicionaram- se 7,7 g (51,1 mmol) de tert-butildimetilclorossilano e 3,5 g (51,4 mmol) de imidazol. Depois de 1 hora, a so- lução foi vazada em solução de cloreto de amônio aquosa a 10% e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com etil ace- tato : n-hexano (1:2 v/v) na forma de um eluante para proporcionar 15,3 g (98,5%) do composto na forma de um sólido branco.
MS (EI): 319,2 (M)
Exemplo 2
8-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-3,4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-l-ona
A suspensão que consistia de 0,27 g (0,97 mniol) 8- (3-cloro-propoxi) -3, 4-diidro-2H-pirazino [1,2- a]indol-l-ona, 0,16 g (1,2 mmol) carbonato de potássio, 0,16 g (0,97 mmol) iodeto de potássio e 0,12 ml (99 μς, 1,2 mmol) de piperidina (disponível comercialmente) em 10 ml de 2-butanona foi aquecida sob refluxo durante 19 horas. Depois de refrigeração para temperatura ambien- te a mistura de reação foi vazada em solução de bicar- bonato de sódio aquosa saturada, água e foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a se- cagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapora- das. O resíduo foi submetido a cromatografia instantâ- nea em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) na forma de um eluente para propor- cionar 0,12 g (39%) do composto desejado na forma de um sólido incolor.
MS (TIC) : 328, 0 (M+H+)
Intermediário
8-(3-Cloro-propoxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona
A suspensão que consistia de 0,5 g (2,4 mmol) de 8-hidroxi-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1, intermediário a), 0,41 g (2,6 mmol) de carbonato de potássio e 0,29 ml (0,47 g, 3,0 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano em 12 ml de 2-butanona foi aquecida sob refluxo durante 64 horas. A mistura de reação foi evaporada para secagem para proporcionar um sólido castanho claro que continha o produto desejado em conjunto com algum material de partida (0,58 g, 55%) . esta mistura foi usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (TIC) : 279, 3 (M+H+) do produto; 203, 3 (M+H+) materi- al de partida
Exemplo 3
8-(l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-3, 4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona
À solução de 0,27 g (0,95 mmol) de 8- (piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona em 6 ml de tetraidrofurano, foram adicionados 20 μl de água, 11 μl (99 μg, 1,42 mmol) de ciclopropano- carboxaldeído, 0,16 ml (0,17 g, 2,8 mmol) de ácido acé- tico e 1,42 ml (1,42 mmol, solução IM em tetraidrofura- no) de cianoboroidreto de sódio e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 18 horas a 55°C. A mistura foi vazada em bicarbonato de sódio aquoso a 10% e foi extraída três vezes com etil acetato. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtra- das e evaporadas. O resíduo foi submetido a cromato- grafia instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para proporcionar 96 μg (30%) do composto desejado na forma de um sólido branco.
MS (TIC) : 340, 1 (M+H+)
Intermediários
a) tert-Butil éster de ácido 4-(1-oxo-l,2,3,4- tetraidro-pirazino [1, 2-a] indol-8-iloxi) -piperidina-1- carboxilico
A uma solução de 0,5 g (2,5 mmol) de 8- hidroxi-3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona (exem- plo 1, intermediário a) em 10 ml de tetraidrofurano, foram adicionados 0,6 g (3,0 mmol) de l-(tert- butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina e 0,78 g (3,0 mmol) de trifenilfosfina. A solução foi refrigerada para 0°C, adicionou-se 0,68 g (3,0 mmol) de di-tert-butil azodicarboxilato e o banho de refrigeração foi removi- do. Depois de 18 horas a mistura de reação foi evapo- rada e o resíduo foi submetido a cromatografia instan- tânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amô- nia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente, para proporcionar 0,46 g (49%) do composto desejado na forma de um sólido branco.
MS (TIC) : 386, 2 (M+H+)
b) 8-(Piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-1-ona
A solução de 0,45 g (1,17 mmol) de tert- butil éster de ácido 4-(1-oxo-l,2,3,4-tetraidro- pirazino[1,2-a]indol-8-iloxi)-piperidina-l-carboxílico em 10 ml diclorometano foi refrigerada para 0°C e foi tratada com 5 ml (7,4 g, 65,3 mmol) de ácido trifluoro- acético. O banho de refrigeração foi removido e depois de agitação sob temperatura ambiente durante 1 h os componentes voláteis foram removidos em um evaporador rotativo. O resíduo foi recolhido em diclorometano e lavado com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 Μ. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para proporcionar 140 mg (42%) do produto na forma de um sólido branco.
MS (TIC) : 286, 0 (M+H+)
Exemplo 4
8-[3-((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (exemplo 2, intermediário) e de (R)-3-hidroxipirrolidina (disponí- vel comercialmente), para proporcionar o produto dese- jado na forma de um sólido incolor (22%).
MS (TIC) : 330,2 (M+H+)
Exemplo 5
8-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3,4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona (exemplo 2, intermediário) e de (R)-2-metilpirrolidina (disponível comercialmente) para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido vermelho claro (16%).
MS (ISP) : 328, 5 (M+H+)
Exemplo 6
8-[3-((S)-2-Metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-3,4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi) - 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona (exemplo 2, intermediário) e de (S)-2-metilpirrolidina (disponível comercialmente), para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (10%).
MS (ISP) : 328, 3 (M+H+)
Exemplo 7
8-[3-((2S,5S)-2,5-Dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona (exemplo 2, intermediário) e de (2R,5R)-(-)-trans-2, 5- dimetilpirrolidina (disponível comercialmente), para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (7%).
MS (TIC) : 342, 1 (M+H+) Exemplo 8
(R) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de (R)-8-hidroxi-4- metil-3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, 1- isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercialmente), tributilfosfina e de 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina, para proporcionar o produto desejado na forma de uma goma incolor (22%).
MS (TIC) : 342, 0 (M+H+)
Intermediários
a) (R)-8-Hidroxi-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona
Δ solução de 0,60 g (1,26 mmol)de etil és- ter de ácido 1-((R)-2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil- etil)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-lH-indol-2- carboxílico em 8 ml de diclorometano foi refrigerada para 0°C e 1,9 ml (2,8 g, 24,9 mmol) de ácido trifluo- roacético foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. O banho de refrigeração foi removido e depois de 1,5 horas os componentes voláteis foram removidos em um e- vaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em meta- nol, refrigerado para a 0°C e adicionou-se 0,69 g (5,0 mmol) de carbonato de potássio. A suspensão foi subme- tida a agitação durante 6 horas sob temperatura ambien- te, diluída com água e etil acetato e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfa- to de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bru- to foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com etil acetato como eluente, para proporcionar 0,15 g (57%) do produto desejado na forma de uma goma castanho claro.
MS (TIC) : 217,0 (M+H+)
b) Etil éster de ácido 1-( (R)-2-tert-butoxicarbonil- amino-l-metil-etil)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)- 1H-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b) , a partir de etil éster de ácido 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)- 1H-indol-2-carboxílico (exemplo 1, intermediário c) ) , tert-butil ester de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo- [1, 2, 3]oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de acor- do com W002/010169) e tert-butóxido de potássio, para proporcionar o composto desejado na forma de um óleo castanho (98%).
MS (TIC) : 494, 3 (M+NH4+) ; 477, 1 (M+H+)
Exemplo 9
(R) -4-Metil-8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de (R)-8-(3-cloro- propoxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l- ona, piperidina (disponível comercialmente) , de carbo- nato de potássio e de iodeto de potássio, para propor- cionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (71%) .
MS (TIC) : 342, 0 (M+H+) Intermediário
(R)-8-(3-Cloro-propoxi)-4-metil-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, intermediário, a partir de (R)- 8-hidroxi-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, de carbonato de potássio e de l-bromo-3- cloropropano, para proporcionar o composto do título na forma de um sólido amarelo claro (56%).
MS (TIC) : 293, 0 (M+H+) Exemplo 10
(R) -8-[3-((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-propoxi] -4- metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2 a partir de (R)-8-(3-cloro- propoxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona (exemplo 9, intermediário), (R)-3-hidroxi- pirrolidina (disponível comercialmente) , carbonato de potássio e iodeto de potássio, para proporcionar o pro- duto desejado na forma de uma espuma castanho claro (39%).
MS (TIC) : 344, 1 (M+H+)
Exemplo 11
(S)-8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de (S)-8-hidroxi-4- metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, 1- isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercialmente), trifenilfosfina e di-tert-butil-azodicarboxilato, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (52%).
MS (TIC) : 342, 1 (M+H+)
Intermediários
a) (S)-8-Hidroxi-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona
A suspensão que consistia de 3,50 g (11,4 mmol) (S)-8-benziloxi-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-l-ona e 0,35 g de paládio em carvão vege- tal ativado (10% Pd; disponível comercialmente) em 40 ml de metanol foi hydrogenada sob temperatura ambiente t 1,5 bar durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre "dicalite speed plus®" (Aldrich) e os componentes voláteis foram evaporados em um evaporador rotativo para proporcionarem o composto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (100%) a qual foi u- sada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (TIC) : 217,1 (M+H+)
b) (S)-8-BenziIoxi-4-meti1-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 8, intermediário a), a partir de etil éster de ácido 5-benziloxi-l-((S)-2-tert- butoxicarbonilamino-l-metil-etil)-lH-indol-2- carboxilico, para proporcionar o composto do titulo na forma de um sólido amarelo claro (69%).
MS (TIC): 307,1 (M)
c) EtiI éster de ácido 5-benziloxi-l-((S)-2-tert-buto- xicarbonilamino-l-metil-etil)-lH-indol-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 8, intermediário a), a partir de etil 5-benziloxiindol-2-carboxilato (disponível comer- cialmente) , tert-butil éster de ácido (R)-5-metil-2,2- dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxíIico (preparado de acordo com W002/010169) e tert-butóxido de potássio, para proporcionar o composto desejado na forma; de um sólido amarelo (100%) .
MS (EI): 452,2 (M)
Exemplo 12 (S) -4-Hidroximetil-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
A solução de 0,2 g (0,40 nimol) (S)-4- [dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-l-ona em 1 ml de tetraidrofurano foi re- frigerada para 0°C e tratada com 0,14 ml (0,126 g, 0,48 iranol) de solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio (1M em tetraidrofurano). O banho de refrigeração foi remo- vido e depois de 1,5 horas de agitação sob temperatura ambiente a solução foi vazada em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfa- to de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bru- to foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel with diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para proporcionar 60 μg (42%) do com- posto desejado na forma de um semi-sólido incolor.
MS (ISP) : 358, 1 (M+H+)
Intermediários
(S)-4-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxime- til] -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de (S)-4-[dimetil- (1,1, 2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-hidroxi-3,4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, 1-isopropil- piperidin-4-ol (disponível comercialmente) , trifenil- fosfina e di-tert-butil-azodicarboxilato, para propor- cionar o produto desejado na forma de uma espuma amare- lo claro (40%) .
MS (TIC) : 500, 2 (M+H+)
b) (S)-4-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxime- til]-8-hidroxi-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 11, intermediário a), através da hidrogenação de (S)-8-benziloxi-4-[dimetil-(1,1,2- trimetil-propil)-silaniloximetil]-3,4-diidro-2H-pirazi- no[1,2-a]indol-l-ona, para proporcionar o produto dese- jado na forma de uma espuma incolor (100%).
MS (TIC) : 375, 3 (M+H+)
c) (S)-8-Benziloxi-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)- silaniloximetil]-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a] indol-l- ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 8, intermediário a), a partir de etil éster de ácido 5-benziloxi-1-{(S)-1-(tert-
butoxicarbonilamino-metil)-2-[dimetil-(1,1, 2-trimetil- propil) -silaniloxi]-etil}-lH-indol-2-carboxílico para proporcionar uma mistura do composto desejado e o com- posto de hidroximetil desprotegido. A mistura foi dis- solvida em N, N-dimetilformamida e 1 equivalente de imi- dazol foi adicionado. A 0°C, adicionou-se 1 equivalen- te de cloreto de dimetiltexilsilil e o banho de refri- geração foi removido. A mistura de reação foi vazada em água e foi extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando-se n-hexano : etil acetato (1:2 v/v) como eluente para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (35%).
MS (TIC) : 465,2 (M+H+)
d) Etil éster de ácido 5-benziloxi-l-{(S)-1-(tert- butoxicarbonilamino-metil) -2- [dimetil- (1,1, 2-trimetil- propil) -silaniloxi]-etil}-lH-indol-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 8, intermediário a), a partir de etil 5-benziloxiindol-2-carboxilato (disponível comer- cialmente), tert-butil éster de ácido (R)-5-[dimetil (1,1, 2-trimetilpropil)sila-niloximetil]-2, 2-dioxo- [ 1, 2, 3] oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de acor- do com WO 02/010169) e tert-butóxido de potássio, para proporcionar o composto desejado na forma de um óleo amarelo claro (>100%). O produto assim obtido foi usa- do na etapa seguinte sem qualguer outra purificação.
MS (EI): 610,4 (M); 469, 2 (M- (C4H8+CO2+C3H7))
Exemplo 13 (S) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de (S)-8-hidroxi-3- metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, 1- isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercialmente), trifenilfosfina e di-tert-butil-azodicarboxilato, para proporcionar o produto desejado na forma de um a sólido amarelo claro (46%).
MS (TIC): 342, 0 (M+H+)
Intermediários
a) (S)-8-Hidroxi-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 11, intermediário a), através da hidrogenação de (S)-8-benziloxi-3-metil-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo claro (93%).
MS (EI): 216,1 (M)
b) (S)-8-Benziloxi-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 8, intermediário a), a partir de etil éster de ácido 5-benziloxi-1-((S)-2-tert- butoxicarbonilamino-propil)-lH-indol-2-carboxílico, pa- ra proporcionar o composto desejado na forma de um só- lido amarelo claro (68%).
MS (TIC) : 307, 4 (M+H+)
c) Etil éster de ácido 5-benziloxi-l-((S)-2-tert- butoxicarbonilamino-propil)-lH-indol-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de etil 5-benziloxiindol-2-carboxilato (disponível comer- cialmente), de tert-butil éster de ácido (S)-4-metil- 2, 2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxiIico (prepara- do de acordo com W002/010169) e tert-butóxido de potás- sio, para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido amarelo claro (>100%). 0 produto assim obti- do foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra puri- ficação.
MS (TIC): 452,2 (M)
Exemplo 14
(R)-8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de (R)-8-hidroxi-3- metil-3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, 1- isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercialmente), trifenilfosfina e di-tert-butil-azodicarboxilato, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (34%).
MS (TIC) : 342, 0 (M+H+) Intermediários
a) (R)-8-Hidroxi-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[ly 2-
a)indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 11, intermediário a) , através da hidrogenação de (R)-8-benziloxi-3-metil-3, 4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo claro (>100%). O produto assim obtido foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ISP) : 217,2 (M+H+)
b) (R) -8-Benziloxi-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 8, intermediário a), a partir de etil éster de ácido 5-benziloxi-l-((R)-2-tert- butoxicarbonilamino-propil)-lH-indol-2-carboxílico, pa- ra proporcionar o composto desejado na forma de um só- lido amarelo claro (68%).
MS (TIC) : 307, 4 (M+H+)
c) etil éster de ácido 5-Benziloxi-l-((R)-2-tert- butoxicarbonilamino-propil)-lH-indol-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de etil 5-benziloxiindol-2-carboxilato (disponível comer- cialmente) , de tert-butil éster de ácido (R)-4-metil- 2, 2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (prepara- do de acordo com W002/010169) e tert-butóxido de potás- sio, para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido amarelo claro (>100%). O produto assim obti- do foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra puri- ficação .
MS (TIC): 452,2 (M)
Exemplo 15
9-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de 9-hidroxi-2,3,4,5- tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, 1- isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercialmente), trifenilfosfina e di-tert-butil-azodicarboxilato, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo a- marelo claro (13%).
MS (TIC) : 342, 4 (M+H+)
Intermediários
a) 9-Hidroxi-2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino[1, 2- a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 11, intermediário a), através da hidrogenação de 9-benziloxi-2,3,4,5-tetraidro-[1,4]dia- zepino[1,2-a]indol-l-ona, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo claro (45%) . MS (ΕΙ): 217,1 (Μ+Η+)
b) 9-Benziloxi-2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2- a]indol-l-ona
A uma solução de 0,6 g (1,70 mmol) de etil éster de ácido 1-(3-amino-propil)-5-benziloxi-lH-indol- 2-carboxílico em 6 ml de N,N-dimetilformamida, foram adicionados 85 μς (1,95 mmol; dispersão em óleo mineral a 55%) de hidreto de sódio. Depois de 2 horas a mistu- ra de reação foi diluída com água e diclorometano, as fases foram sepadas e a fase aquosa foi lavada três ve- zes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sí- lica gel com diclorometano : metanol : amônia (9:1: 0,1 v/v) para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido amarelo claro (67%).
MS (TIC) : 307, 1 (M+H+)
c) Etil éster de ácido 1-(3-amino-propil)-5-benziloxi- IH-indol-2-carboxiIico
A solução de 14,3 g (31,6 mmol) de etil éster de ácido 5-benziloxi-l-(3-tert-butoxicarbonil- amino-propil)-lH-indol-2-carboxilico em 140 ml dicloro- metano foi refrigerada para O0C e adicionaram-se 70 ml (104,2 g, 914 mmol) de ácido trifluoroacético. O banho de refrigeração foi removido e depois de agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora, a solução foi neu- tralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso IM e foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto bruto na forma de um óleo amarelo (> 100%) . 0 composto foi suficientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (TIC) : 353,2 (M+H+)
d) Etil éster de ácido 5-benziloxi-1-(3-tert- butoxicarbonilamino-propil)-1H-indol-2-carboxíIico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de etil 5-benziloxiindol-2-carboxilato (disponível comer- cialmente), tert-butil éster de ácido 2, 2-dioxo-2λ' - [1, 2, 3]oxatiazinana-3-carboxílico (preparado de acordo com W003/037327) e tert-butóxido de potássio, para pro- porcionar o composto desejado na forma de um óleo ama- relo claro (99%). 0 produto assim obtido foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (TIC) : 453, 3 (M+H+) ; 353,2 (M-(C4H8+C02) )
Exemplo 16
9-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 9-(3-cloro-propoxi)- 2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, pirrolidina (disponível comercialmente) e carbonato de potássio, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (50%).
MS (TIC) : 328, 1 (M+H+)
Intermediário
9-(3-Cloro-propoxi)-2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino [1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, intermediário, a partir de 9- hidroxi-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l- ona (exemplo 15, intermediário a)), carbonato de potás- sio e l-bromo-3-cloropropano, para proporcionar o com- posto desejado na forma de um sólido amarelo claro (35%) .
MS (TIC) : 293, 0 (M+H+)
Exemplo 17
2-Ciclopropilmetil-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
A uma solução de 0,15 g (0,46 mmol) de 8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino [ 1,2-a] indol-l-ona (exemplo 1) em 3 ml de N, N- dimetilformamida, foi adicionado 24 mg (0,55 mmol, dis- persão a 55% em óleo) hidreto de sódio. Depois de 30 minutos, adicionou-se 1-(bromometil)ciclopropano e a mistura foi submetida a agitação até a conclusão da re- ação conforme indicada por TLC (2 horas). A mistura de reação foi vazada em solução de cloreto de amônio a- quosa a 10% e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtra- das e evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido branco (38%).
MS (TIC) : 382, 4 (M+H+)
Exemplo 18
8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e 2-bromoetil metil éter, para proporcionar o produto na forma de um sólido branco (28%).
MS (TIC) : 386, 3 (M+H+)
Exemplo 19
8- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro- etil) -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e 2,2,2- trifluoroetil trifluorometanossulfonato, para propor- cionar o composto do titulo na forma de um sólido bran- co (19%) .
MS (TIC) : 410, 3 (M+H+)
Exemplo 20
8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-3, 4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a] indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e iodeto de metil, para proporcionar o produto desejado na forma de um só- lido incolor (22%) .
MS (TIC) : 342, 0 (M+H+)
Exemplo 21
2-Etil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e brometo de etil, para proporcionar o produto desejado na forma de um só- lido branco (78%).
MS (TIC) : 356,2 (M+H+) Exemplo 22
2-Isopropil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e 2-bromopropano, para proporcionar o produto desejado na forma de um só- lido branco (10%).
MS (TIC) : 370,2 (M+H+)
Exemplo 2 3
(R)-2-Ciclopropilmetil-8-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -4-meti1-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 1- (bromometil)ciclopropano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (47%).
MS (TIC) : 396, 1 (M+H+)
Exemplo 24
(R) -8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona (exemplo 8), metil éter de 2-bromoetil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (26%).
MS (TIC) : 400, 3 (M+H+)
Exemplo 25
(R) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,4-dimetil-3,4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), iodeto de metil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (19%).
MS (TIC) : 356,2 (M+H+)
Exemplo 26
(R) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona (exemplo 8), 2,2,2-trifluoroetil trifluo- rometanossulfonato e hidreto de sódio, para proporcio- nar o produto desejado na forma de um óleo incolor (28%). MS (TIC) : 424, 2 (Μ+Η+)
Exemplo 27
(R) -2-Etil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona (exemplo 8), brometo de etil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (76%).
MS (TIC) : 370, 2 (MtH+)
Exemplo 28
(S)-2-Ciclopropilmetil-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 11), hidreto de sódio e 1- (bromometil)ciclopropano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (55%).
MS (TIC) : 396, 1 (MtH+)
Exemplo 29
(S)-8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil) -4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 11), metil éter de 2-bromoetil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (50%).
MS (TIC) : 400, 3 (M+H+)
Exemplo 30 (S)-2-Ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi )-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a] indol-1-ona (exemplo 13), 1-(bromometil)ciclopropano e hidreto de sódio, para proporcionar o produto deseja- do na forma de um óleo incolor (47%).
MS (TIC) : 396, 1 (M+H+)
Exemplo 31
(S) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona (exemplo 13), metil éter de 2-bromoetil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (30%).
MS (TIC) : 400, 3 (M+H+) Exemplo 32
(R) -2-Ciclopropilmetil-8-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[lf2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 14), 1-(bromometil)ciclopropano e hidreto de sódio, para proporcionar o composto na forma de um óleo incolor (77%).
MS (TIC) : 396, 1 (M+H+)
Exemplo 33
(R) -8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil) -3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 14), metil éter de 2-bromoetil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (49%).
MS (TIC) : 400, 3 (M+H+)
Exemplo 34
2-[8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-oxo-3, 4-diidro- ΙΗ-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1),hidreto de sódio e 2-bromoacetamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um só- lido branco (6%).
MS (TIC) : 385,1 (M+H+)
Exemplo 35
2-[8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3, 4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-metil-acetamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17,a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1),hidreto de sódio e 2-cloro-N- metilacetamida,para proporcionar o produto desejado com um rendimento de 68%.
MS (TIC) : 399,3 (M+H+)
Exemplo 36
2-[8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N,N-dimetil-acetamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17,a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1),hidreto de sódio e 2-cloro-N,N- dimetilacetamida,para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (71%).
MS (TIC) : 414,3 (M+H+) Exemplo 37
8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-morpholin-4-il- 2-oxo-etil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-
piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e 4-(2- cloroacetil)morfolina, para proporcionar o produto de- sejado na forma de uma espuma branca (10%).
MS (TIC) : 455, 4 (M+H+)
Exemplo 38
N-Isopropil-2-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo- 3, 4-diidro-lH-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a] indol- l-ona (exemplo 1), N-isopropil cloroacetamida e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (79%).
MS (TIC) : 427, 3 (M+H+)
Exemplo 39
N, N-Diisopropi1-2-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1- oxo-3, 4-diidro-lH-pirazino [1,2-a]indol-2-il]-acetamida
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), 2-cloro-N,N-diisopropil-acetamida e de hidreto de sódio, para proporcionar o produto dese- jado na forma de um sólido branco (31%). MS (TIC) : 469, 3 (M+H+)
Exemplo 4 0
2-[8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-fenil-acetamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e de 2-cloro-N- fenilacetamida, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (14%).
MS (TIC) : 461,2 (M+H+)
Exemplo 41
2-Benzil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e de brometo de benzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (66%).
MS (TIC) : 418,1 (M+H+) Exemplo 42
8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-trifluorometil- benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1) , hidreto de sódio e de 2- (trifluorometil)brometo de benzil, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (93%) .
MS (TIC) : 486, 2 (M+H+)
Exemplo 4 3
8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(3-trifluorometil- benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e 3-(trifluorome- til) brometo de benzil, para proporcionar o produto de- sejado na forma de um sólido branco (74%).
MS (TIC) : 486, 3 (M+H+)
Exemplo 4 4
8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(4-trifluorometil- benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e de 4-(trifluoro- metil)brometo de benzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (74%).
MS (TIC) : 486.2 (M+H+)
Exemplo 45
8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-benzil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e de cloreto de 2- metoxibenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (54%).
MS (TIC) : 448, 2 (M+H+)
Exemplo 46
8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(3-metoxi-benzil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e cloreto de 3- metoxibenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (74%).
MS (TIC) : 448, 2 (M+H+) Exemplo 47
8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(4-metoxi-benzil)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e cloreto de 4- metoxibenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (50%).
MS (TIC) : 448,2 (M+H+)
Exemplo 4 8
2-(2-Fluoro-benzil)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e cloreto de 2- fluorobenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (77%).
MS (TIC) : 436.2 (M+H+)
Exemplo 4 9
2-(3-Fluoro-benzil)-8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-
1-ona (exemplo 1) , hidreto de sódio e brometo de 3- fluorobenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (79%).
MS (TIC) : 436, 2 (M+H+) Exemplo 50
2-(4-Fluoro-benzil)-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e brometo de 4- fluorobenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (69%).
MS (TIC) : 436,2 (M+H+)
Exemplo 51
2-[8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-oxo-3, 4-diidro- lH-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e brometo de 2- cianobenzil, para proporcionar o produto desejado as a sólido amarelo claro (81%). MS (TIC) : 443.2 (M+H+) Exemplo 52
3-[8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1Η-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e brometo de 3- cianobenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (66%).
MS (TIC) : 443, 2 (M+H+)
Exemplo 53
2-(2-Fluoro-benzil)-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e brometo de 4- cianobenzil, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (73%).
MS (TIC) : 443, 2 (M+H+)
Exemplo 54
(R) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-piridin -2-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio (2,4 equivalentes) e cloridrato de 2-(clorometil)piridina, para proporcio- nar o produto desejado na forma de um sólido branco (88%) .
MS (TIC) : 419,2 (M+H+)
Exemplo 55
8-(I-Isopropil-Piperidin^-Iloxi)-2-piridin-3-ilmetil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio (2,4 equivalentes) e cloridrato de 3-(clorometil)piridina, para proporcio- nar o produto desejado na forma de um sólido branco (78%) .
MS (TIC) : 419,2 (M+H+)
Exemplo 5 6
8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-piridin-4-ilmetil- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio (2,4 equivalentes) e cloridrato de 4-(clorometil)piridina, para proporcio- nar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (74%).
MS (TIC) : 419,2 (M+H+)
Exemplo 57
(RS)-8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(1-fenil- etil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e (1-bromoetil)ben- zeno, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma branca (67%).
MS (TIC) : 432, 3 (M+H+)
Exemplo 58
2-(3-Hidroxi-propil)-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e 3-bromo-l- propanol, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (66%).
MS (TIC) : 386,2 (M+H+)
Exemplo 59
2-(2-Hidroxi-etil)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona A uma solução refrigerada de 0,145 g (0,30 mmol) 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil] -8-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona em 3 ml de diclorometano, foi adicionado 1 ml (1,49 g, 13 mmol) de ácido trifluo- roacético e o banho de refrigeração foi removido. A solução foi evaporada e o resíduo foi recolhido em etil acetato e foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquoso IM e salmoura. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evapo- rada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) para proporcionar o composto desejado na forma de uma espuma branca (88%).
MS (TIC) : 372, 1 (M+H+)
Intermediário
2-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-8-(1-isopro- pil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a] indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- l-ona (exemplo 1), hidreto de sódio e (2-bromoetoxi)- tert-butildimetilsilano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (52%).
MS (TIC) : 486, 3 (M+H+) Exemplo 60
(R) -2-Benzil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a] indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e brometo de benzil, para proporcionar o produto desejado na for- ma de um sólido amarelo claro (58%).
MS (TIC) : 432, 2 (M+H+)
Exemplo 61
(R) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-piridin -2-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona (exemplo 8), hidreto de sódio (2,4 equi- valentes) e cloridrato de 2-(clorometil)piridina, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (67%).
MS (TIC) : 433, 2 (M+H+)
Exemplo 62
(R) -8-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-piridin -3-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio (2,4 equi- valentes) e cloridrato de 3-(clorometil)piridina, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (61%).
MS (TIC) : 433, 2 (M+H+)
Exemplo 63
(R) -8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-piridin -4-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-meti1-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio (2,4 equi- valentes) e cloridrato de 4-(clorometil)piridina, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (68%).
MS (TIC) : 433, 2 (M+H+)
Exemplo 64
(R) -8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(2- metil-tiazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio (2,4 equi- valentes) e 4-(clorometil)-2-metil-l,3-tiazol, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro (61%).
MS (TIC) : 453, 2 (M+H+)
Exemplo 65
(R) -8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 4- clorometil-5-metil-2-feniloxazol, para proporcionar o produto desejado na forma de um solido castanho (71%).
MS (TIC) : 513, 5 (M+H+)
Exemplo 66
(R) -8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 3- (clorometil)-5-fenil-l,2,4-oxadiazol, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (67%).
MS (TIC) : 500, 3 (M+H+) Exemplo 67
(R) -2-(3, 5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 4- (clorometil)-3,5-dimetilisoxazol, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco (66%).
MS (TIC) : 451,2 (M+H+)
Exemplo 68
(R)-8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5-me- til-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 4- (bromometil)-5-metil-3-fenilisoxazol, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo castanho (71%).
MS (TIC) : 513,5 (M+H+)
Exemplo 69
(R) -8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-isoxazol-3-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 3- (bromometil)-5-metilisoxazol, para proporcionar o pro- duto desejado na forma de um óleo amarelo (76%).
MS (TIC) : 4 37, 4 (M+H+)
Exemplo 70
(R)-2-(3-Hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-1-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 3-bromo- 1-propanol, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (58%).
MS (TIC) : 400, 3 (M+H+)
Exemplo 71
(R)-2-(2-Hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A uma solução de 0,14 g (0,28 mmol) (R)-2- [2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-8-(1-isopropil -piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a] indol-1-ona, adicionou-se 98 μl (0,89 g, 0,34 mmol) de solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio (1M em tetraidrofurano). Depois de 1 h, a reação foi diluída com diclorometano e foi vazada em solução de hidróxido de sódio aquoso IM. A fase orgânica foi separada, la- vada com salmoura e submetida a secagem sobre sulfato de magnésio. Depois de filtragem os componentes volá- teis foram removidos em um evaporador rotativo para se proporcionar o produto desejado na forma de um óleo in- color (86%).
MS (TIC) : 386, 2 (M+H+)
Intermediário
(R)-2-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil] -8-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e (2- bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (50%).
MS (TIC) : 500, 2 (M+H+)
Exemplo 72
(R)-8-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-((R) - 4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-3,4-diidro-2H-pirazi- no[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e 4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-butil éster de ácido (R)-tolueno-4- sulfônico (preparado a partir de (R)-4,4,4-trifluoro- butane-1,3-diol disponível comercialmente, em analogia a M. Tordeux et. al, J. Fluorine Chem. 20, 301 (1982) e patente U.S. 5.405.967) para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (5%).
MS (TIC) : 468, 2 (M+H+)
Exemplo 73
(R) -2-Acetil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-1-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e anidrido acético, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (43%).
MS (TIC) : 384,2. (M+H+)
Exemplo 7 4
(R)-2-Benzenossulfonil-8- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona (exemplo 8), hidreto de sódio e cloreto de benzenossulfonil, para proporcionar o produto dese- jado na forma de um óleo amarelo (43%).
MS (TIC): 482, 4 (M+H+)
Exemplo 75
(S)-2-Ciclopropilmetil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- 1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 12, a partir de (S)-2- ciclopropilmetil-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-
silaniloximetil]-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona e fluoreto de te- tra-n-butilamônio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (74%).
MS (TIC): 412,2 (M+H+)
Intermediários
a) (S)-2-Ciclopropilmetil-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil- propil) -silaniloximetil]-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (S)-4-[dimetil- (1,1, 2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona (exemplo 12, intermediário a)), hidreto de sódio e 1-(bromometil)ciclopropano, pa- ra proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (38%). MS (TIC) : 554, 4 (Μ+Η+)
Exemplo 76
(S)-2-Ciclopropilmetil-8-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metoximetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol -1-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (S)-2-ciclopropil- metil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (exemplo 75), iodeto de metil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (67%).
MS (TIC) : 426, 4 (M+H+)
Exemplo 77
(S)-4-Hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2- metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (S)-4-hidroximetil- 8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona (exemplo 12), iodeto de me- til e hidreto de sódio, para proporcionar o produto de- sejado na forma de um óleo incolor (16%).
MS (TIC) : 372, 1 (M+H+)
Exemplo 78
2-Ciclopropilmetil-9-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de 2-ciclopropilmetil- 9-hidroxi-2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol- l-ona, l-isopropil-piperidin-4-ol (disponível comerci- almente) , trifenilfosfina e di-tert-
butilazodicarboxilato, para proporcionar o produto de- sejado na forma de um sólido amarelo claro (45%).
MS (TIC) : 396, 1 (M+H+) .
Intermediários
a) 2-Ciclopropilmetil-9-hidroxi-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 11, intermediário a), através da hidrogenação de 9-benziloxi-2-ciclopropilmetil-2,3,4,5- tetraidro-[1,4]diazepino [1,2-a]indol-l-ona, para pro- porcionar o composto desejado na forma de um sólido a- marelo claro (73%) .
MS (TIC) : 271,1 (M+H+)
b) 9-Benziloxi-2-ciclopropilmetil-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 9-benziloxi- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona (e- xemplo 15, intermediário b)), 1-(bromometil)ciclopropa- no e hidreto de sódio, para proporcionar o composto na forma de um sólido branco (76%). MS (TIC) : 361,2 (MtH+)
Exemplo 7 9
9-(I-Isopropil-piperidin-4-iIoxi)-2-(2-metoxi-etil)- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de 9-hidroxi-2-(2- metoxi-etil)-2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino[1, 2-a]in- dol-l-ona, l-isopropil-piperidin-4-ol (disponível co- mercialmente), trifenilfosfina e di-tert-butilazodi- carboxilato, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (2%).
MS (TIC) : 400, 6 (M+H+) .
Intermediários
a) 9-Hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 11, intermediário a), através da hidrogenação de 9-benziloxi-2-(2-metoxi-etil)-2, 3, 4, 5- tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, para pro- porcionar o composto na forma de um espuma amarelo cla- ro (>100%) . O produto foi usado sem qualquer outra pu- rificação para a etapa seguinte.
MS (TIC) : 275, 0 (M+H+)
b) 9-Benziloxi-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 9-benziloxi- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona (e- xemplo 15, intermediário b)), metil éter de 2-bromoetil e hidreto de sódio, para proporcionar o composto na forma de um sólido branco (77%).
MS (EI) : 364, 1 (M)
Exemplo 80
2-Ciclopropilmetil-9-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 9-(3-pirrolidin-l- il-propoxi) -2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 16), 1-(bromometil)ciclopropano e hidreto de sódio, para proporcionar o produto deseja- do na forma de um sólido branco (29%).
MS (TIC) : 382, 1 (M+H+)
Exemplo 81
2-(2-Metoxi-etil)-9-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- 2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 9-(3-pirrolidin-l- il-propoxi) -2,3,4,5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 16), metil éter de 2-bromoetil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (15%). MS (TIC) : 386, 2 (M+H+)
Exemplo 82
(R) -10-Cloro-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
A uma solução de 0,20 g (0,58 mmol) (R)-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona (exemplo 8) em 3 ml N,N- dimetilformamida, foram adicionados 86 μς (0,64 mmol) de N-clorosuccinimide e a solução foi submetida a agi- tação durante 18 horas. A mistura de reação foi vazada em solução de hidróxido de sódio aquoso IM e foi extra- ída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a se- cagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapora- das. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente, para proporcio- nar 81 μg (37%) do composto desejado na forma de um ó- leo incolor.
MS (TIC) : 376, 2 (M+H+) Exemplo 83
(R) -10-Bromo-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 82, a partir de (R)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (exemplo 8) e N-bromosuccinimida, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo a- marelo claro (69%).
MS (TIC) : 420, 0 (M+H+)
Exemplo 84
7-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2,4a,5- triaza-fluoren-1-ona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de 7-hidroxi-3,4- diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona, 1-isopropil- piperidin-4-ol (disponível comercialmente) , trifenil- fosfina e di-tert-butilazodicarboxilato, para propor- cionar o produto desejado na forma de um sólido branco (42%) .
MS (TIC) : 329, 1 (M+H+)
Intermediários
a) 7-Hidroxi-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona
A suspensão que consistia de 0,20 g (0,68 mmol) 7-benziloxi-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren- l-ona e 30 μg de paládio em carvão vegetal ativado (10% Pd; disponível comercialmente) em 2 ml de ácido fórmico foi hidrogenada sob temperatura ambiente a 1,5 bar du- rante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre "dicalite speed plus®" (Aldrich), a torta de filtro foi lavada com ácido fórmico e os componentes voláteis fo- ram evaporados em um evaporador rotativo. 0 resíduo foi submetida a agitação em 3 ml de etil acetato, fil- trado e o produto castanho claro (65%) foi submetido a secagem sob alto vácuo.
MS (EI): 203,1 (M)
b) 7-Benziloxi-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 8, intermediário a), a partir de metil éster de ácido 5-benziloxi-l-(2-tert- butoxicarbonilamino-etil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxílico, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor.
MS (TIC) : 294, 2 (M+H+)
c) Metil éster de ácido 5-benziloxi-l-(2-tert-
butoxicarbonilamino-etil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b), a partir de 1- tert-butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi- pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico (intermediário Μ), tert-butil éster de ácido 2,2-dioxo-[1,2,3]oxa- tiazolidina-3-carboxílico (preparado de acordo com W002/072584) e tert-butóxido de potássio, para propor- cionar o produto na forma de uma espuma incolor (89%).
MS (EI): 425, 2 (M); 308, 1 (M-(C4H8+C02+NH3)) Exemplo 85
7- [3-((S)-2-Metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-3,4-diidro- 2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 7-(3-cloro-propoxi)- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona e (S)-2- metilpirrolidina (disponível comercialmente) , para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido in- color (19%) .
MS (TIC) : 329, 1 (M+H+)
Intermediário
7-(3-Cloro-propoxi)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza- fluoren-1-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, intermediário, a partir de 7- hidroxi-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona (e- xemplo 84, intermediário a) e l-bromo-3-cloropropano, para proporcionar o produto desejado na forma de um só- lido amarelo claro (80%).
MS (TIC) : 280, 0 (M+H+)
Exemplo 8 6
7-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-3, 4-diidro- 2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 7-(3-cloro-propoxi)- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona (exemplo 85, intermediário) e de (R)-2-metilpirrolidina (disponível comercialmente), para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (32%).
MS (TIC) : 329, 1 (M+H+)
Exemplo 87
7- [3-((2R,5R)-2,5-Dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 2, a partir de 7-(3-cloro-propoxi)- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona (exemplo 85, intermediário) e de (2R, 5R) - (-)-trans-2, 5-dimetilpirro- lidina (disponível comercialmente), para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (19%).
MS (TIC) : 343, 0 (M+H+)
Exemplo 88
7- (1-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- 2, 4a, 5-triaza-fluoren-l-ona
A uma solução de 0,40 g (1,40 mmol) 7- (piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza- fluoren-1-ona em 8 ml de tetraidrofurano, 30 μl (30 μg, 1,67 mmol) de água, 0,16 ml (0,15 g, 2,11 mmol) ciclo- propanocarboxaldeído, 0,24 ml (0,25 g, 4,2 mmol) ácido acético e 2,1 ml (1,93 g, 2,1 mmol) de cianoboroidreto de sódio (1M solução em tetraidrofurano) foram adicio- nados successivamente e a mistura de reação foi subme- tida a agitação durante 18 horas a 55°C. Depois de resfrigeração para a temperatura ambiente a reação foi vazada em solução bicarbonato de sódio aquosolO% e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapo- radas. O resíduo foi submetido a cromatografia instan- tânea em sílica gel com diclorometano : metanol : amô- nia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para proporcionar 0,19 g (40%) do composto desejado na forma de um sólido branco.
MS (TIC) : 341, 1 (M+H+)
Intermediários
a) 7-(Piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2, 4a, 5-triaza- fluoren-1-ona
A solução de 0,45 g (1,17 mmol) de tert- butil éster de ácido 4-(1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-2, 4a, 5- triaza-fluoren-7-iloxi)-piperidina-l-carboxíIico em 10 ml de diclorometano foi refrigerada para 0°C, 5 ml (7,4 g, 65,3 mmol) de ácido trifluoroacético foram adiciona- dos e o banho de refrigeração foi removido. Depois de 1 hora os componentes voláteis foram removidos em um evaporador rotativo, o resíduo foi dissolvido em diclo- rometano e foi lavado com solução de hidróxido de só- dio aquoso IM e salmoura. A camada orgânica foi subme- tida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para proporcionar 140 mg (42%) do produto de- sejado na forma de um sólido branco.
MS (TIC) : 286, 0 (M+H+)
b) tert-Butil éster de ácido 4-(1-oxo-l,2,3,4- tetraidro-2, 4a,5-triaza-fluoren-7-iloxi)-piperidina-1- carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, a partir de 7-hidroxi-3,4- diidro-2H-2, 4a,5-triaza-fluoren-l-ona (exemplo 84, in- termediário a)), tert-butil 4-hidroxi-l- piperidinacarboxilato (disponível comercialmente), tri- fenilfosfina e di-tert-butilazodicarboxilato, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido cas- tanho claro (70%).
MS (TIC) : 387, 2 (M+H+)
Exemplo 89
2-Ciclopropilmetil-7-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 7-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren- l-ona (exemplo 84), 1-(bromometil)ciclopropano e hidre- to de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (85%).
MS (TIC) : 383, 1 (M+H+)
Exemplo 90 7-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 7-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren- 1-ona (exemplo 84), metil éter de 2-bromoetil e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (72%).
MS (TIC) : 387, 2 (M+H+)
Exemplo 91
7-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 7-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren- 1-ona (exemplo 84), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometa- nossulfonato e hidreto de sódio, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (42%).
MS (TIC) : 411,2 (M+H+)
Exemplo 92
7-[3-((S)-2-Metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l- ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de 7-[3-((S)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-3,4-diidro-2H-2, 4a, 5-triaza- fluoren-l-ona (exemplo 85), 2,2,2-trifluoroetil triflu- orometanossulfonato e hidreto de sódio, para proporcio- nar o produto desejado na forma de um sólido incolor (12%).
MS (TIC) : 411,2 (M+H+)
Intermediários
Intermediário E
1-tert-Butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi- 6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
A solução de 17,2 g (91,0 ramol) de 6- amino-5-bromo-piridin-3-ol (preparado de acordo com WO98/25920) em 175 ml N,N-dimetilformamida foi refrige- rada para 0°C e tratada em porções com 4,17 g (96,0 mmol; dispersion a 55% em óleo mineral) hidreto de só- dio. Outros 75 ml de N,N-dimetilformamida foram adi- cionados e depois de 30 minutos de agitação sob tempe- ratura ambiente, a mistura foi refrigerada para 0°C e 11,4 ml (96,0 mmol) de brometo de benzil foram adicio- nados gota a gota. O banho de refrigeração foi removi- do e depois de 60 minutos sob temperatura ambiente a mistura de reação foi vazada em solução de cloreto de amônio aquosa a 10% e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna com n-heptano : etil a- cetato (1:1 v/v) como eluente. A suspensão formada durante a evaporação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com n-heptano para proporcionar 16,2 g (63%) do produto na forma de um sólido incolor. 0 licor mãe amarelo pálido remanescente continha outros 4,2 g (16%) do produto que foram suficientemente puros para a etapa seguinte.
MS (EI): 278,0; 280,0 (M)
Intermediário F
5-Benziloxi-3-{3- [dimetil- (1,1,2-trimetil-propil)- siIaniIoxi]-prop-l-inil}-piridin-2-ilamina
A mistura of 0,29 g (1,54 mmol) de iodeto de cobre e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) em 215 ml trietilamina foi submetida a agitação 15 mi- nutos sob refluxo. A mistura foi refrigerada para 40°C, então foram adicionados 21,5 g (77,0 mmol) de 1- tert-butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi-6- cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxíIico e 18,6 g (94,0 mmol) dimetil-prop-2-iniloxi-(1,1,2-trimetil- propil ) -silano e a mistura de reação foi submetida a trefluxo durante 19 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a suspensão foi vazada em solu- ção de ácido citrico aquoso a 10% e extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi subme- tido a cromatografia instantânea em sílica gel com ace- tona : n-heptano (1:2 v/v) como eluente para propor- cionar 13,7 g (45%) do produto na forma de um solido castanho em conjunto com algum material de partida (cerca de 8,7 g) que poude ser usado novamente para a mesma reação.
MS (EI): 396, 3 (M); 311,1 (M-C6Hi3)
Intermediário G
5-Benziloxi-2-[dimetil- (1,1,2-trimetil-propil)-silani- loximetil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
A solução de 1,0 g (2,5 mmol) 5-benziloxi- 3 - { 3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop- 1-inil}-piridin-2-ilamina em 25 ml diclorometano a 0°C foi tratada com 0,39 ml (0,58 g, 1,10 mmol) de anidrido trifluoroacético. O banho de refrigeração foi removido e depois de agitação durante 60 minutos sob temperatura ambiente os componentes voláteis foram removidos em um evaporador rotativo. O óleo castanho claro remanexcen- te foi dissolvido em 25 ml de trietilamina e 14 mg (73,5 jamol) de iodeto de cobre (I) e 18 mg (25,6 μπιοί) de cloreto bis(trifenilfosfina)paládio(II) foram adi- cionados e a mistura foi submetida a agitação sob tem- peratura de refluxo durante 20 horas. A mistura foi vazada em solução de cloreto de amônio aquoso a 10% e extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtra- das e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com acetona : n-heptano (1 : 3 v/v) como eluente para proporcionar 0,5 g (45%) do composto desejado na forma de um sólido amarelo. MS (EI): 396,2 (M); 311,1 (M-C6H13)
Intermediário H
(5-BenziIoxi-1Η-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metanol
À solução de 0,53 g (1,3 mmol) 5- benziloxi-2-[dimetil- (1,1,2-trimetil-propil)- silaniloximetil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina em 3 ml de tetraidrofurano foram adicionados 1,6 ml (1,6 mmol) de fluoreto de tetra-n-butilamônio (1M solução em tetrai- drofurano) . Depois de 75 minutos a solução foi vazada em solução bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapo- radas. 0 resíduo foi submetido a agitação em tert- butil metil éter, filtrado e lavado com tert-butil me- til éter para proporcionar 0,3 g (88%) do produto na forma de um solido castanho.
MS (EI): 254,1 (M)
Intermediário J
5-Benziloxi-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carbaldeído A suspensão of 0,3 g (1,2 mmol) (5- benziloxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metanol e 0,82 g (9,4 mmol) de bióxido de manganês em 15 ml de diclo- rometano foi submetida a agitação 3 horas sob tempera- tura ambiente. Depois de filtragem sobre "dicalite speed plus®"(Aldrich) o solvente foi evaporado para proporcionar 0,22 g (74%) do composto desejado na forma de um sólido castanho claro.
MS (EI): 252,1 (M) Intermediário K
tert-Butil éster de ácido 5-benziloxi-2-formil-pirrolo [2,3-b]piridina-l-carboxilico
À suspensão de 0,42 g (1,7 mmol) 5- benziloxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeido em 10 ml de diclorometano foram adicionados 0,38 g (1.75 mmol) di-tert-butil dicarbonato e 10 mg (82 μπιοί) de 4- (dimetilamino)piridina. Depois de 20 minutos formou-se uma solução que foi evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea em sílica gel com n-heptano : etil acetato (2 : 1 v/v) . Na evaporação formou-se uma suspensão que foi refrigerada para 5°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com n-heptano e submetida a secagem sob vácuo para proporcionar 0,4 g (69%) do produto na forma de um sólido castanho claro.
MS (EI): 352, 1 (M); 252, 1 (M-(C4H8+C02) )
Intermediário L 1-tert-Butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2,3- b]piridina-1,2-dicarboxiIico
A uma solução de 0,41 g (1,2 mmol) tert- butil éster de ácido 5-benziloxi-2-formil-pirrolo[2,3- b]piridina-1-carboxilico em 10 ml de tert-butanol, 7 ml 2-metil-2-buteno e 20 ml acetonitrila, foi adicionada gota a gota uma mistura que consistia de 1,2 g (10,6 mmol; 80%) de cloreto de sódio e 0,97 g (8,1 mmol) de fosfato diidrogênio de sódio em 10 ml de água. A mis- tura de duas fases resultante foi submetida a agitação 1,.5 horas sob temperatura ambiente. Então, os compo- nentes orgânicos foram evaporados em um evaporador ro- tativo e a fase aquosa remanescente foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com solução tiossulfato de sódio a- quoso a 10% e salmoura, submetidas a secagem sobre sul- fato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel com etil acetato : n-heptano (1 : 1 v/v) co- mo eluente para proporcionar 0,35 g (74%) do composto na forma de uma espuma amarela.
MS (TIC): 367,1 (M-H)
Intermediário M
1-tert-Butil ester 2-metil ester de ácido 5-benziloxi- pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
A solução de 0,2 g (0,54 mmol) de 1-tert- butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2,3- b]piridina-1,2-dicarboxílico em 2 ml de N,N- dimetilformamida foi refrigerada para 0°C e foram adi- cionados 26 mg (0,54 mmol; 55% dispersão em óleo mine- ral) hidreto de sódio. Depois de 15 minutos, adiciona- ram-se 38 μl (85 mg, 0,6 mmol) de iodeto de metil e o banho de refrigeração foi removido. Depois de 5 horas a mistura de reação foi vazada em água e foi extraída cinco vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para proporcionarem 0,19 g (93%) do composto na forma de um óleo amarelo claro o qual foi suficientemente puro para as etapas subseqüentes sem qualquer outra purificação. MS (TIC) : 383, 0 (M+H+)
Intermediário N
Metil ester de ácido 5-benziloxi-lH-pirrolo[2, 3- b]piridina-2-carboxílico
A suspensão of 0,2 g (0,54 mmol) de 1- tert-butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2, 3- b]piridina-1,2-dicarboxílico (intermediário G) e 30 μl de ácido sulfúrico concentrado em 2 ml de metanol foi aquecida sob refluxo. Depois de 1,5 horas outros 2 ml de metanol e 30 μΐ de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A solução límpida resultante foi submeti- da a refluxo durante 3 horas e depois de resfriamento para a temperatura ambiente foi vazada em solução de bicarbonato de sódio concentrado e extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para pro- porcionarem 0,12 g (78%) do produto na forma de um só- lido incolor.
MS (TIC) : 282, 8 (M+H+)
Exemplo 93
(R)-7-Bromo-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona
A solução de 0,21 g (0,37 mmol) etil éster de ácido β-bromo-l-(2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil- etil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- carboxilico em 4 ml de diclorometano foi refrigerada para 0°C e 2 ml (2,98 g, 26,1 mmol) de ácido trifluoro- acetic foram adicionados gota a gota durante 5 minutos. O banho de refrigeração foi removido e depois de 1 hora os componentes voláteis foram removidos em um evapora- dor rotativo. 0 resíduo foi dissolvido em 4 ml de me- tanol e adicionou-se 0,2 g (1,48 mmol) de carbonato de potássio sob refrigeração. A suspensão foi submetida a agitação durante 72 horas sob temperatura ambiente e então diluída com água. A solução foi extraída três vezes com etil acetato e as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi submetido a cromatografia instantânea em sílica gel com um gradiente de diclorometano : metanol (100 : 0 a 50 : 50 v/v) para proporcionar 49 mg (31%) do produto na forma de um sólido branco.
MS (ISP) : 420, 0 (M+H+) Intermediários
a) Etil éster de ácido (R)-6-bromo-l-(2-tert-butoxicar- bonilamino-l-metil-etil)-5- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b) , a partir de etil éster de ácido 6-bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-carboxilico, tert-butil éster de áci- do (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3- carboxilico (preparado de acordo com WO 02/010169) e tert-butóxido de potássio, para proporcionar o composto desejado na forma de um óleo amarelo claro (53%) . 0 produto bruto assim obtido foi usado sem qualquer outra purificação para a etapa seguinte.
b) Etil éster de ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin -4-iloxi)-IH-indol-2-carboxilico
À suspensão de 0,25 g (0,88 mmol) etil és- ter de ácido 6-bromo-5-hidroxi-lH-indol-2-carboxílico em 5 ml de tetraidrofurano, foram adicionados 0,15 g (1,05 mmol) de l-isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercialmente) e 0,28 g (1,07 mmol) de tributilfosfi- na. A suspensão foi refrigerada para 0°C, 0,244 g (1,06 mmol) di-tert-butil azodicarboxilato foi adicio- nado e a reação foi deixada alcançar a temperatura am- biente. Depois de 48 horas a suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea em sílica gel com um gradien- te de diclorometano : metanol (100 : 0 a 60 : 40 v/v) para proporcionar 0,20 g (55%) do produto na forma de uma espuma amarelo claro.
MS (ISP) : 409, 0 (M+H+)
c) Etil ester de ácido 6-bromo-5-hidroxi-lH-indol-2- carboxilico
A solução de 8,30 g (27,8 mmol) de etil éster de ácido 6-bromo-5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com J. Org. Chem. 1974, 39, 3580) em 160 ml diclorometano foi refrigerada para -78°C.
Sob esta temperature, adicionaram-se 55,7 ml boron tri- brometo (55,7 mmol; IM solução em diclorometano). A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e depois de 30 minutos a solução foi vazada em solução bicarbonato de sódio aquoso a 10%, as fases foram sepa- das e a fase aquosa foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por salmoura, submetidas a secagem so- bre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O re- síduo foi submetido a cromatografia instantânea em sí- lica gel com n-hexano : etil acetato (2 : 1 v/v) como eluente, para proporcionar 5,7 g (72%) do produto na forma de um sólido amarelo claro.
MS (ISP) : 282, 2 (M-H+)
Exemplo 94
(R) -7-Bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperi- din-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 17, a partir de (R)-7-bromo-8-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona (exemplo 93), hidreto de só dio e 1-(bromometil)ciclopropano, para proporcionar o produto na forma de um sólido branco (55%).
MS (ISP) : 474, 0 (M+H+) .
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Núcleo:
Composto da formula (I) Celulose microcristalina Lactose hídrica Povidone K30
Glicolato de amido de sódio Estearato de magnésio (Peso do Núcleo) Revestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose Polietileno glicol 6000 Talco
Por Compri- mido
10, 0 mg 200, 0 mg 23, 5 mg 43, 5 mg 60, 0 mg 70, 0 mg 12, 5 mg 15, 0 mg 12, 5 mg 17, 0 mg 1, 5 mg 4, 5 mg 120, 0 mg 350, 0 mg 3, 5 mg 7, 0 mg o, 8 mg 1, 6 mg 1, 3 mg 2, 6 mg Óxido de ferro (amarelo) Bióxido de titânio
0, 8 mg
0,8 mg
1, 6 mg
1, 6 mg
0 ingrediente ativo é peneirado e mistura-
do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2. Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Carbonato de sódio para um pH final de 7
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 142</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (35)

1. Compostos, caracterizados por compre enderem a fórmula geral <formula>formula see original document page 143</formula> em que A é C ou N; r é 1 ou 2; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi drogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, hidroxialogenalquila infe rior, alcanoil inferior, alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil inferior, cicloalquilalquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou doi grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, ciano, halogênio, halogenal quila inferior, alcoxila inferior e hidroxialqui la inferior, heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or, heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituido ou substituí- do com um ou dois grupos selecionados independen- temente a partir de alquila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or, e -CH2-CO-NR14R15, em que R14 e R15 independentemente um do outro são sele- cionados a partir do grupo que consiste de hidro- gênio, alquila inferior e fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalcoxila inferior e hidroxial- quila inferior, ou R14 e R15 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel he- terocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro heteroátomo seleciona- do a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos sele- cionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil; R2, R2 , R3 e R3' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior e alcoxialquila inferior; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e halogênio; R5 é hidrogênio ou halogênio; G é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 145</formula> em que m é 0, 1 ou 2; R6 é selecionado a partir de alquila inferior, ci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior e feni- lalquila inferior; η é 0, 1 ou 2; R7 é alquila inferior; B é selecionado a partir de CR13R13', 0 e S; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 e R13' independentemen- te uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R9 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla; ρ é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; R11 é alquila inferior; R12 é alquila inferior; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, hidroxialogenalquila infe- rior, alquilcarbonil inferior, alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil inferior, cicloalquilalquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, ciano, halogênio, halogenal- quila inferior, alcoxila inferior e hidroxialqui- la inferior, e heteroarilalquila inferior, em que o anel de hete- roaril pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos que são selecionados inde- pendentemente a partir de alquila inferior, halo- gênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, hidro- xialogenalquila inferior, alcanoil inferior, alquilsul- fonil inferior, fenilsulfonil inferior e cicloalquilal- quila inferior.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é fenilaquila inferior, caracterizado pelo fato de que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, ciano, halo- gênio, halogenalquila inferior, alcoxila inferior e hi- droxialquila inferior.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é heteroarilalquila inferior, em que o anel de heteroaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, fenil, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é -CH2 -CO-NR14R15, em que R14 e R15 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo de hidrogê- nio, alquila inferior e fenil não-substituido ou subs- tituído com um ou dois grupos selecionados independen- temente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, ou R14 e R15 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocíclico não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, hidroxi- alquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, ben- zil, piridil e carbamoil.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 6, caracterizados pelo fato de. que um de R2, R2', R3 e R3' é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hi- droxialquila inferior e alcoxialquila inferior.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R4 é hidrogênio.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que R5 é hidrogênio.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 9, caracterizados pelo fato de que r é 1.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que r é 2.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que A significa C.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que A significa N.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 149</formula> em que m é 0, 1 ou 2, e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilalquila inferior.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que R6 é alquila inferior.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 150</formula> em que ρ é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; B é selecionado a partir de CR13R13', O e S; e R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 e R13' ,independentemente uns dos outros, são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R9 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla.
17. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 16, caracte- rizados pelo fato de que péOoul, q é 0, Bé CR13R13' e R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 e R13', independentemente uns dos outros, são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio e dialquilamino.
18. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 150</formula> em que n é 0, 1 ou 2; e R7 é alquila inferior.
19. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 151</formula> em que q é 0, 1 ou 2, R11 é alquila inferior e R12 é al- quila inferior.
20. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: -8-(1-isopr'opil-piperidin-4-iloxi)-3, 4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-3, 4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3,4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4-diidro- -2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4-diidro- -2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-[3-((2S,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R) -4-metil-8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R) -8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-propoxi]-4- metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2a]indol-1-ona, (S) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (S)-4-hidroximetil-8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- -3, 4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona, (S)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -9-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, -9-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino [1,2-a]indol-1-ona, -2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi) - -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro- etil) -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-3, 4-diidro- 2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -2-etil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -2-isopropil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R) -2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (R) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,4-dimetil-3, A- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R) - 8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, -2-etil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-meti1-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (S) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil) -4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (S)-2-ciclopropilmetil-8- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (S) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil) -3-metil-3, 4-diidro-2H-pirazino [1, 2-a] indol-1-ona, (R) -2-ciclopropilmetil-8- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi) -3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (R) -8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -2- (2-metoxi- etil) -3-metil-3, 4-diidro-2H-pirazino [1, 2-a] indol-1-ona, -2- [8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3, 4-diidro- 1Η-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida, -2- [8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- 1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-metil-acetamida, -2- [8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- -1H-pirazino [ 1, 2-a] indol-2-il] -N, N-dimetil-acetamida, -8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-morfolin-4-il-2- oxo-etil) -3, 4-diidro-2H-pirazino [1, 2-a] indol-1-ona, N-isopropil-2- [8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1-oxo- -3, 4-diidro-1H-pirazino [1,2-a]indol-2-il]-acetamida, N, N-diisopropil-2- [8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1- oxo-3, 4-diidro-1H-pirazino [1, 2-a] indol-2-il] -acetamida, -2- [8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3,4-diidro- -1H-pirazino [1, 2-a] indol-2-il] -N-fenil-acetamida, -2-benzil-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3, 4-diidro 2H-pirazino[1,2a]indol-1-ona, -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-trifluorometil benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(3-trifluorometil benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(4-trifluorometil benzil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-benzil) -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8-(1l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(3-metoxi-benzil) -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(4-metoxi-benzil) -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -2-(2-fluoro-benzil)-8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -2-(3-fluoro-benzil)-8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, -2-(4-fluoro-benzil)-8- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -3, 4-diidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona, -2-[8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3, 4-diidro 1Η-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila, -3- [8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-oxo-3, 4-diidro -1Η-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila, -4-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-oxo-3,4-diidro- ΙΗ-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila, -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-piridin-2-ilmetil- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-piridin-3-ilmetil- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-piridin-4-ilmetil- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(1-fenil-etil)-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, -2-(3-hidroxi-propil)-8- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, -2-(2-hidroxi-etil)-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R) -2-benzil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2- piridin-2-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l- ona, (R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2- piridin-3-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a] indol-l- ona, (R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2- piridin-4-ilmetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (R) -8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(2- metil-tiazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona, (R)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R)-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-1-ona, (R)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R)-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-(5- metil-isoxazol-3-ilmetil)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-1-ona, (R)-2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (R)-2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1- ona, (R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2-((R) - -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-3,4-diidro-2H- pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R)-2-acetil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- -3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R) -2-benzenossulfonil-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l- ona, (S)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2-a]indol- -1-ona , (S)-2-ciclopropilmetil-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-4-metoximetil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-l-ona (S) -4-hidroximetil-8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2- metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, -2-ciclopropilmetil-9- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- -2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, -9-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- -2, 3, 4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, -2-ciclopropilmetil-9-(3-pirrolidin-l-il-propoxi) - -2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, -2-(2-metoxi-etil)-9-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- -2,3,4, 5-tetraidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, (R) -10-cloro-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- - 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, (R) -10-bromo-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- - 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, - 7-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3,4-diidro-2H-2,4a, 5- triaza-fluoren-1-ona, - 7-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3, 4-diidro- 2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, - 7- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3,4-diidro- - 2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, - 7-[3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]- - 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, - 7- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-3, 4-diidro-2H- - 2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, - 2-ciclopropilmetil-7-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- - 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, - 7-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)- - 3, 4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, - 7- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, - 7-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1- ona, (R) -7-bromo-8-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil- - 3, 4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R)-7-bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1, 2- a]indol-l-ona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
21. - Compostos da formula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: -8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-3,4-diidro- -2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (S) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3, 4- diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, -9-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetraidro- [1,4]diazepino[1,2-a]indol-l-ona, (R) -8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(2-metoxi- etil)-4-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l-ona, (R) -2-ciclopropilmetil-8- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-3,4-diidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-l- ona, -3-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-oxo-3, 4-diidro- lH-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila, -4-[8-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-oxo-3,4-diidro- lH-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrila, -7-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2-(2, 2, 2- trifluoro-etil)-3,4-diidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1- ona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
22. Processo para a manufatura de compos- tos conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que este processo compreen- de : fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 161</formula> em que A, r e R2 até R5 são tais como foram defini- dos na reivindicação 1, com um álcool da fórmula III <formula>formula see original document page 161</formula> em que G é tal como foi definido anteriormente, na presença de uma trialquilfosfina ou trifenilfosfina e de um composto azo para se obter o composto da fórmu- la IA <formula>formula see original document page 161</formula> em que R1 é hidrogênio, e, opcionalmente, transferir para um composto da fórmu- la IB <formula>formula see original document page 162</formula> em que R1 é um grupo tal como definido anteriormen- te neste contexto que não seja hidrogênio e, se deseja- do, converter o composto obtido para um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
23. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados pelo fato de serem manufaturados por um processo conforme a reivin- dicação 22.
24. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 21, bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
25. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadas por serem para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3.
26. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
27. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
28. Método para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto conforme qualquer uma das reivin- dicações 1 a 21 a um ser humano ou animal com necessi- dade do mesmo.
29. Uso de compostos de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
31. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, processo esse caracterizado por compreender administrar uma quantida- de terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 21 em com- binação ou associação com uma quantidade terapeutica- mente efetiva de um composto selecionado a partir do qrupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo e um agente que estimula o metabolismo de gordu- ra corpórea.
32. Método de tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, carac- terizado por compreender a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme descrito em qualquer uma das reivindicações -1 a 21, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
33. Uso de um composto da fórmula I, con- forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a -21, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases.
34. Uso de um composto da fórmula I, con- forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a -21, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também está recebendo trata- mento com um agente anti-diabético.
35. Uso de um composto da fórmula I, con- forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a -21, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de diminuição de lipidios.
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