BRPI0710656A2 - ácidos bifenil carboxìlicos substituìdos e derivados dos mesmos - Google Patents

ácidos bifenil carboxìlicos substituìdos e derivados dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710656A2
BRPI0710656A2 BRPI0710656-4A BRPI0710656A BRPI0710656A2 BR PI0710656 A2 BRPI0710656 A2 BR PI0710656A2 BR PI0710656 A BRPI0710656 A BR PI0710656A BR PI0710656 A2 BRPI0710656 A2 BR PI0710656A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
trifluoromethyl
compound
biphenyl
original document
Prior art date
Application number
BRPI0710656-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Wilson
Alison Jones
Valerie Reader
Richard John Harrison
Mihiro Sunose
Remedios Hernadez-Perni
Jeremy Major
Cyrille Boussard
Kathryn Bell
Jess Taylor
Adeline Morel
Andrew Cansfield
Svenja Burckhardt
Chih Yung Ho
Yan Zhang
Original Assignee
Cellzome Ltd
Ortho Mcneil Janssen Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cellzome Ltd, Ortho Mcneil Janssen Pharm filed Critical Cellzome Ltd
Publication of BRPI0710656A2 publication Critical patent/BRPI0710656A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

<B>áCIDOS BIFENIL CARBOXìLICOS SUBSTITUIDOS E DERIVADOS DOS MESMOS.<D> A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula geral (I) com as definições de X, Y, R^ 1^,R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 9^, e R^ 10^ dadas abaixo, e/ou um sal ou áster dos mesmos. Além disso a invenção refere-se ao uso dos referidos compostos para o tratamento do mal de Alzheimer e uso dos mesmos para a modulação da atividade da <sym>-secretase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS Bl-FENIL CARBOXÍLICOS SUBSTITUÍDOS E DERIVADOS DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula ge-ral (I) com as definições de A, X, RrR4 dadas abaixo, e/ou um sal ou ésterdos mesmos.
Além disso, a invenção refere-se ao uso dos referidos compos-tos para o tratamento do mal de Alzheimer e seu uso para a modulação daatividade da γ-secretase.
O mal de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativo pro-gressivo marcado pela perda de memória, cognição, e estabilidade compor-tamental. O AD aflige 6 - 10% da população com mais de 65 anos e até50% com mais de 85 anos. Ele é a principal causa de demência e a terceiraprincipal causa de morte depois de doenças cardiovasculares e câncer. A-tualmente não existe nenhum tratamento eficaz para o AD. Os gastos líqui-dos totais associados ao AD nos Estados Unidos ultrapassam $100 bilhõesao ano.
O AD não tem uma etiologia simples, no entanto, ele foi associ-ado a certos fatores de risco incluindo (1) idade, (2) histórico familiar, e (3)trauma na cabeça; outros fatores incluem toxinas ambientais e baixo nívelde educação. Lesões neuropatológicas específicas nos córtices límbico ecerebral incluem emaranhamentos neurofibrilares intracelulares que consis-tem na proteína tau hiperfosforilada e na deposição extracelular de agrega-dos fibrilares de beta peptídios amilóides (placas amilóides). O principalcomponente das placas amilóide são os beta beta (Α-beta, Abeta ou Αβ)peptídios amilóides de vários comprimentos. Acredita-se que uma variantedo mesmo, que é o AB1-42-peptídio (Abeta-42), seja o principal agente cau-sador para a formação de amilóides. Uma outra variante é o A31-40-peptídio (Abeta-40). Beta amilóide é o produto proteolítica de uma proteínaprecursora, a proteína precursora de beta amilóide (beta-APP ou APP).
As forma dominantes autossômicas familiares de início prema-turo de AD foram ligadas a mutações de sentido errado na proteína precur-sora de β-amilóide (β-ΑΡΡ ou APP) e nas proteínas presenilina 1 e 2. Emalguns pacientes, as formas de início tardio de AD foram correlacionadas aum alelo específico do gene da apolipoproteína E (ApoE), e, mais recente-mente, à descoberta de uma mutação na alfa2-macroglobulina, que podeser ligada a pelo menos 30% da população com AD. Apesar desta hetero-geneidade, todas as formas de AD apresentam achados patológicos seme-lhantes. A análise genética forneceu os melhores indícios para uma abor-dagem terapêutica lógica para AD. Todas as mutações, encontradas atéhoje, afetam a produção quantitativa e qualitativa dos peptídios amiloidogê-nicos conhecidos como Abeta-peptídios (Ab), especialmente Ab42, e deramgrande suporte à "hipótese da cascata amilóide" de AD (Tanzi & Bertram,2005, Cell 120, 545). A possível ligação entre a geração de peptídios Αβ e apatologia de AD dá ênfase à necessidade de uma melhor compreensão dosmecanismos da produção de Αβ e garante solidamente uma abordagemterapêutica nos níveis de modulação de Ab.
A liberação de peptídios Αβ é modulada por pelo menos duasatividades proteolíticas chamadas β- e γ-secretase que clivam no terminal N(ligação Met-Asp) e no terminal C (resíduos 37-42) do peptídio Αβ, respecti-vamente. Na via secretora, existem evidências de que a β-secretase clivaprimeiro, levando à secreção de s-ΑΡΡβ (sβ) e à retenção de um fragmentode terminal carbóxi ligado à membrana de 11 kDa (CTF). Acredita-se queeste último dá origem aos peptídios Αβ subsequente à clivagem pela γ-secretase. A quantidade da isoforma mais comprida, A342, é seletivamenteaumentada em pacientes portadores de certas mutações em uma proteínaparticular (presenilina), e essas mutações foram correlacionadas ao mal deAlzheimer familiar de início prematuro. Por conseguinte, muitos pesquisado-res acreditam que a AB42 é o responsável pela patogênese do mal de Al-zheimer.
Ficou claro agora que a atividade da γ-secretase não pode seratribuída a uma única proteína em particular, mas é na verdade associada aum conjunto de diferentes proteínas.
A atividade da gama-secretase reside em um complexo multi-protéico contendo pelo menos quatro componentes: o heterodímero prese-nilina (PS), nicastrina, aph-1 e pen-2. O heterodímero PS consiste emfragmentos PS de terminais amino e carbóxi gerados por endoproteólise daproteína precursora. Os dois aspartatos do sítio catalítico estão na interfacedeste heterodímero. Foi recentemente sugerido que a nicastrina funcionacomo um receptor do substrato da gama-secretase. As funções dos outrosmembros da gama-secretase não são conhecidas, mas são todos necessá-rios para atividade (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
Portanto, embora o mecanismo molecular da segunda etapa declivagem ainda não tenha sido esclarecida até o momento, o complexo de γ-secretase tornou-se um dos principais alvos na busca por compostos para otratamento do mal de Alzheimer.
Já foram propostas várias estratégias para atacar a gama-secretase no mal de Alzheimer, variando desde o ataque direto ao sítio cata-lítico, desenvolvimento de inibidores e moduladores específicos para o subs-trato da atividade da gama-secretase (Marjaux et al., 2004. Drug DiscoveryToday: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Por conseguinte, já foi des-crita uma variedade de compostos que têm as secretases como alvos (Lar-ner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: pa-tents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420.)
Na verdade, esta descoberta foi recentemente suportada porestudos bioquímicos nos quais foi demonstrado um efeito de certos NSAIDsna γ-secretase (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212 e WO 01/78721e US 2002/0128319; Morihara et al. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112 , 440). As limitações em potencial para uso deNSAIDs para prevenir ou tratar o AD são sua atividade inibitória das enzi-mas Cox, que pode levar a efeitos colaterais indesejados, e sua baixa pene-tração no CNS (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
Assim, são bastante necessários novos compostos que modu-lem a atividade da γ-secretase dessa forma abrindo novos horizontes para otratamento do mal de Alzheimer.
Constitui o objetivo da presente invenção fornecer tais compostos.
O objetivo foi atingido por um composto tendo a fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 5</formula>
onde
A é O, Sou NH,
X é uma ligação ou um grupo -CR5Re onde R5 e R6 são, inde-pendentemente, selecionados do grupo que consiste em H, alquila selecio-nada do grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4Hg, terc-C4H9; alquenila selecionada de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; onde em qualquer dos grupos alquila ou alquenila um ou mais átomosde H podem ser substituídos por um ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em OH, F, CI, Br, I e CF3; ou R5,R6 podem juntos formar junto com o átomo de carbono ao qual estão ligadosum anel, seja saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído, tendode 3 a 6 átomos de C, e que podem conter no anel um ou mais heteroáto-mos do grupo N, S ou O, e heteroátomos estes que podem ser iguais oudiferentes se mais de um heteroátomo estiver presente;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H; F; CI; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8); C(O)R7; C1-C4-alquila substituída e não-substituído e C1-C4-alcóxi substituído e não-substituído, e onde os substituintes de ambos osgrupos C1-C4-alquila e C1-C4-alcóxi são selecionados de F, CI, Br, I, CF3;
R7, R8, R8a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H; C1-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila, onde C4-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila são opcionalmente substituídos comum ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em F, CI, Br, I e CF3;
Y é um grupo carbóxi -C(O)OH ou um grupo tetrazol substituídoou não-substituído
R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em: H, F, e CF3;
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
O termo "substituído" conforme usado neste relatório inclui tantosubstituição parcial quanto substituição total. Os substituintes podem sersaturados ou insaturados.
No caso de R5 e R6 fazerem parte de um anel, o anel pode sersubstituído por C1-C4-alquila ou OH, F, Cl, Br, I e CF3.
Ésteres são aqueles de acordo com a fórmula (I) onde o H dogrupo carbóxi é substituído por um resíduo orgânico R7a- Resíduos orgâni-cos adequados são conhecidos pelo versado na técnica. R7a preferidos in-cluem os seguintes: uma alquila não-substituída ou pelo menos monossubs-tituído, de preferência um C1-C10 alquila, uma alquenila, de preferência C2-C10-alquenila, uma alquinila, de preferência C3-C10-alquinila, e um anel nãoaromático ou aromático, saturado ou insaturado, não-substituído ou pelomenos monossubstituído tendo de 3 a 6 átomos de C, e que pode conter noanel um ou mais heteroátomos do grupo N, S ou O, e heteroátomos estesque podem ser iguais ou diferentes se mais de um heteroátomo estiver pre-sente. Os referidos substituintes sendo selecionados do grupo que consisteem halogênio, alquila, alquenila, alquinila, N, S, O, carbóxi, sulfonila, e ou-tros e que podem ser ainda substituídos.
Exemplos de grupos aromáticos comuns incluem grupos arila,por exemplo grupos fenila, e grupos heteroarila, grupos arila e heteroarilaestes que podem ser substituídos, de preferência com os substituintes da-dos acima.
Em uma outra modalidade da invenção:
A é O ou NH;
X é -CR5R6 onde R5 e R6 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7,i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, e terc-C4H9; onde em qualquer dos grupos alquila um ou mais átomosde H podem ser substituídos por um ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, Br e I; ou R5, R6juntos formam junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um anelciclopropila;
Ri. R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H, OH, C(i-4)alquila, C(i-4)alcóxi, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN,OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, e Cl; onde a referida C(i-4)alquila e C(1.4)alcóxi são opcionalmente independentemente substituídos com um, doisou três substituintes selecionados do grupo que consiste em I, Br, F, e Cl;
Y é CO2H;
Rg e R10 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em: H, F, e CF3;
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
Em uma outra modalidade da invenção:
AéOouNH;
X é -CR5R6 onde R5 e R6 são H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, Sec-C4H9, ou terc-C4H9;
Ri> R2I R3 θ R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H, OH, C(i-4)alquila, C(i.4)alcóxi, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN,OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, e Cl; onde o referido C(i-4)alquila e C(i.4)alcóxi são opcionalmente independentemente substituídos com um, doisou três substituintes selecionados do grupo que consiste em I, Br, F, e Cl;
Y é CO2H;
R9 β R-io são independentemente selecionados do grupo queconsiste em: H, F, e CF3;
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
Em uma outra modalidade da invenção:
A é O ou NH;
X é -CR5R6 onde R5 e R6 são H, CH3, C2H5, I-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, Sec-C4H9, ou terc-C4H9;
Y é CO2H;
R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em CF3, Η, F, Cl, OCH3, C(1-4)alquila, e CN.
R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H1 CF3, F, e Cl;
R9 é H ou F;
R10 é H;
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
Em uma outra modalidade da invenção, o objetivo é atingido porum composto tendo a fórmula geral (I*)
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde
A é O, S ou NH,
X é uma ligação ou um grupo -CR5Re onde R5 e R6 são, inde-pendentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em H; al-quila selecionada do grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4Hg; alquenila selecionada de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, Sec-C4H7; onde em qualquer dos grupos alquila ou alquenila um oumais átomos de H podem ser substituídos por um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em OH1 F, Cl, Br, I eCF3; ou R5 e R6 sendo parte de um anel, seja saturado ou insaturado, subs-tituído ou não-substituído, tendo de 3 a 6 átomos de C, e que podem conterno anel um ou mais heteroátomos do grupo N, S ou O, e heteroátomos es-tes que podem ser iguais ou diferentes se mais de um heteroátomo estiverpresente;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8); C(O)R7; C1-C4-alquila substituída e não-substituído e C1-C4-alcóxi substituído e não-substituído, e onde os substituintes de ambos osgrupos CrC4-alquila e C1-C4-alcóxi são selecionados de F, Cl, Br, I, CF3;
R7. Re, Rea são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H; C1-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila, onde C1-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila são opcionalmente substituídos comum ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em F, Cl, Br, I e CF3;
Y é um grupo carbóxi -C(O)OH ou um grupo tetrazol substituídoou não-substituído.
e/ou um sal ou éster do mesmo.
O termo "substituído" conforme usado neste relatório inclui tantosubstituição parcial quanto substituição total. Os substituintes podem sersaturados ou insatutedos.
No caso de R5 e R6 fazerem parte de um anel, o anel pode sersubstituído por C1-C4-alquila ou OH, F, Cl, Br, I e CF3.
Esteres são aqueles de acordo com a fórmula (I) onde o H dogrupo carbóxi é substituído por um resíduo orgânico R7a. Resíduos orgâni-cos adequados são conhecidos pelo versado na técnica. R7a preferidos in-cluem os seguintes: uma alquila não-substituída ou pelo menos monossubs-tituído, de preferência um C1-C10 alquila, uma alquenila, de preferência C2-C10-alquenila, uma alquinila, de preferência C3-C10-alquinila, e um anel nãoaromático ou aromático, saturado ou insaturado, não-substituída ou pelomenos monossubstituído tendo de 3 a 6 átomos de C, e que pode conter noanel um ou mais heteroátomos do grupo N, S ou O, e heteroátomos estesque podem ser iguais ou diferentes se mais de um heteroátomo estiver pre-sente. Os referidos substituintes sendo selecionados do grupo que consisteem halogênio, alquila, alquenila, alquinila, N, S, O, carbóxi, sulfonila, e ou-tros e que podem ser ainda substituídos.
Exemplos de grupos aromáticos comuns incluem grupos arila,por exemplo grupos fenila, e grupos heteroarila, grupos arila e heteroarilaestes que podem ser substituídos, de preferência com os substituintes da-dos acima.O termo "CrC4-alquila" refere-se a metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila.
"C3-7 cicloalquila" ou "anel C3-7 cicloalquila" significa uma cadeiaalquila cíclico tendo 3 - 7 átomos de carbono, por exemplo ciclopropila, c1-clobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila. Cada hidrogêniode um carbono do cicloalquila pode ser substituído por um substituinte.
"Heterociclila" ou "heterociclo" significa um anel ciclopentano,ciclohexano ou cicloheptano que pode conter até o número máximo de liga-ção duplas (anel aromático ou não aromático que é totalmente ou parcial-mente saturado ou insaturado) onde pelo menos um átomo de carbono até4 átomos de carbono são substituídos são substituídos por um heteroátomoselecionado do grupo que consiste em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(0)2-),oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e onde o anel é ligado ao resto damolécula via um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos de heterocicloincluem, por exemplo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina,pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina,isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofe-no, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazoli-dina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidro-pirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, pi-peridina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina ouhomopiperazina. "Heterociclo" também significa azetidina.
Nas modalidades preferidas, a invenção refere-se a um com-posto tendo a fórmula geral (I) onde A, X; Y; R1 e R2; e R3, R4, R5 e R6 inde-pendentemente um do outro têm os seguintes significados:A é O; e/ou
X é um grupo -CR5R6 onde R5 e R6 são, independentementeum do outro, selecionados do grupo que consiste em H; alquila selecionadado grupo CH3, C2H5, I-C3H7, n-C3H7, I-C4Hg, n-C4H9, Sec-C4H9, terc-C4H9;onde em qualquer dos grupos alquila um ou mais átomos de H podem sersubstituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em OH, F, Cl, Br e I; e/ou
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em Η; OH; CrC4-alquila ou C1-C4-alcóxi, parcial ou totalmentesubstituído por F, Cl, Br, I; e/ou
R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3, C2H5, C3H7 ouC4H9 ou isômeros dos mesmos; ou Ri e R2 sendo CH3 ou R1l R2 juntos for-mam junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um anel ciclopro-pila; e/ou
Y é um grupo carbóxi
e/ou um sal ou éster do mesmo.
Neste grupo de modalidades, é ainda mais preferido que todosos grupos A; X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 tenham os significados definidosanteriormente.
É ainda mais preferido que A; X; Y; R1 e R2; e R3, R4, R5 e R6independentemente um do outro tenham os seguintes significados:
A é O; X é um grupo -CR5R6 com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendoH e R6 sendo CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9Ou isômeros dos mesmos; ou R5 e R6sendo CH3 ou R5, R6 juntos formam junto com o átomo de carbono ao qualestão ligados um anel ciclopropila; e/ou
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em Η; OH; CrC4-alquila ou C1-C4-alcóxi, parcial ou totalmentesubstituído por F, Cl, Br, I; e/ou
e/ou
Y é um grupo carbóxi
e/ou um sal ou éster do mesmo.
Neste grupo de modalidades, é ainda mais preferido que todosos grupos A; X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 tenham os significados definidosanteriormente.
É ainda mais preferido que A; X; Y; R1 e R2; e R3, R4, R5 e R6independentemente um do outro tenham os seguintes significados:
Aé O;
X é um grupo -CR5R6 , com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H eR6 sendo CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9Ou isômeros dos mesmos;
Y é um grupo carbóxi
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em Η, OH, CH3, OCH3, CF3, F1 e Cl; e/oue/ou um sal ou éster do mesmo.
Neste grupo de modalidades, é ainda mais preferido que todosos grupos A; X; Y; R1 e Ffo e R3, R4, R5 e R6 tenham os significados defini-dos anteriormente.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostosselecionados do grupo que consiste em
ácido 2-(5-(4-fluorfenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (I)
ácido 2-(5-(fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (II)
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostosselecionados do grupo que consiste em:
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos.
Alguns dos compostos da invenção e/ou os sais ou ésteres dosmesmos vão existir em diferentes formas estereoisoméricas. Todas estasformas fazem parte da invenção.
Abaixo estão descritos exemplos de sais dos compostos de a-cordo com a invenção que estão incluídos nesta invenção. A lista dos dife-rentes sais apresentados abaixo não pretende ser completa e limitativa.
Os compostos de acordo com a invenção que contêm um oumais grupos ácidos podem ser usados de acordo com a invenção, por e-xemplo como seus sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso ousais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio,sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ouaminas orgânicas tais como, por exemplo etilamina, etanolamina, trietano-lamina ou aminoácidos.
Os compostos de acordo com a invenção que contêm um oumais grupos básicos, i.e., grupos que podem ser protonados, podem serusados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição comácidos inorgânicos ou orgânicos.
Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio,brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico,ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico,ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietila-cético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, áci-do maléico, ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenilpropiônico, ácido glicô-nico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e ou-tros ácidos conhecidos pelo versado na técnica.
O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado porum órgão regulador tal como o EMEA (Europa) e/ou o FDA (EUA) e/ouqualquer outro órgão regulador nacional para uso em animais, de preferên-cia em seres humanos.
Os compostos de acordo com a invenção que contêm váriosgrupos básicos podem simultaneamente formar sais diferentes.
Se um composto de acordo com a invenção contiver simultane-amente grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui,além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas.
Os respectivos sais dos compostos de acordo com a invençãopodem ser obtidos pelos métodos usuais que são conhecidos pelo versadona técnica, por exemplo por contato dos mesmos com um ácido ou baseorgânica ou inorgânica em um solvente ou dispersante, ou por troca aniôni-ca ou troca catiônica com outros sais.
Além disso, a invenção inclui todos os sais dos compostos deacordo com a invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, nãosão diretamente adequados para uso em fármacos mas que podem ser u-sados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para apreparação de saisfarmaceuticamente aceitáveis ou que possam ser ade-quados para o estudo da atividade moduladora da γ-secretase de um com-posto de acordo com a invenção de qualquer maneira adequada, tal comoem qualquer ensaio in vitro adequado.
A presente invenção inclui ainda todos os solvatos dos compos-tos de acordo com a invenção.
A presente invenção inclui ainda derivados/pró-drogas (incluindoos sais dos mesmos) dos compostos de acordo com a invenção que contêmgrupos fisiologicamente toleráveis e cliváveis e que são metabolizados nosanimais, de preferência nos mamíferos, mais preferivelmente nos seres hu-manos, em um composto de acordo com a invenção.
A presente invenção inclui ainda os metabólitos dos compostosde acordo com a invenção.
O termo "metabólitos" refere-se a todas as moléculas derivadosde qualquer um dos compostos de acordo com a invenção em uma célulaou organismo, de preferência em um mamífero.
De preferência o termo "metabólitos" refere-se a moléculas quediferem de qualquer molécula que esteja presente em qualquer célula ouorganismo em condições fisiológicas.
A estrutura dos metabólitos dos compostos de acordo com a in-venção será óbvia para qualquer versado na técnica, usando os vários mé-todos apropriados.
Os compostos de acordo com a fórmula geral (I) podem serpreparados de acordo com métodos publicados na literatura ou por métodosanálogos.
Dependendo das circunstâncias do caso individual, para evitarreações secundárias durante a síntese de um composto da fórmula geral (I),pode ser necessário ou vantajoso bloquear temporariamente os grupos fun-cionais introduzindo grupos protetores e desprotegê-los em um estágio pos-terior da síntese, ou introduzindo grupos protetores na forma de grupos pre-cursores e em um estágio posterior convertê-los nos grupos funcionais de-sejados. As estratégias de síntese adequadas, os grupos protetores e osgrupos precursores são conhecidos pelo versado na técnica.
Se desejado, os compostos da fórmula (I) podem ser purificadospor procedimentos de purificação usuais, por exemplo por recristalização oucromatografia. Os materiais de partida para a preparação dos compostosda fórmula (I) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser pre-parados de acordo com procedimentos da literatura ou procedimentos aná-logos.
Estes podem servir de base para a preparação dos outros com-postos de acordo com a invenção por_vários métodos bastante conhecidospelo versado na técnica.
A invenção também se refere a um composto da invenção parauso como medicamento. Os compostos são como definidos acima, e aindacom relação ao medicamento as modalidades como descritas abaixo emrelação ao uso da invenção, por exemplo formulação, aplicação e combina-ção, também se aplicam a este aspecto da invenção.
Em particular os compostos de acordo com a invenção são a-dequados para o tratamento do mal de Alzheimer.
Detalhes referentes ao referido uso encontram-se ainda apre-sentados abaixo.
Os compostos podem ser usados para modulação da atividadeda γ-secretase.Conforme usado neste relatório, o termo "modulação da ativida-de da γ-secretase" refere-se a um efeito no processamento de APP pelocomplexo de γ-secretase. De preferência ele se refere a um efeito no qual ataxa total de processamento de APP continua substancialmente a mesmaque sem a aplicação dos referidos compostos, mas no qual as quantidadesrelativas dos produtos processados são alteradas, mais preferivelmente detal maneira que a quantidade do peptídio Αβ42 produzido é reduzida. Porexemplo pode ser produzida uma espécie diferente de Abeta (por exemploAbeta-38 ou outra espécie do peptídio Abeta de seqüência de aminoácidosmais curta no lugar de Abeta-42) ou as quantidades relativas dos produtossão diferentes (por exemplo a proporção de Abeta-40 para Abeta-42 é alte-rada, de preferência aumentada).
A atividade da garria secretase pode ser por exemplo medidadeterminando-se o processamento de APP, por exemplo determinando-seos níveis das espécies do peptídio Abeta produzidas, mais importante aindaos níveis de ...
Já foi demonstrado que o complexo de γ-secretase também estáenvolvido no processamento da proteína Notch. Notch é uma proteína sina-Iizadora que desempenha um papel crucial nos processos de desenvolvi-mento (por exemplo revisado em Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129).
Quanto ao uso dos referidos compostos para a modulação daatividade da γ-secretase em terapia, parece particularmente vantajoso nãointerferir na atividade de processamento de Notch da atividade da γ-secretase para evitar supostos efeitos colaterais indesejados.
Dessa forma, são preferidos compostos que não apresentamum efeito na atividade de processamento de Notch do complexo γ-secretase.
Dentro do contexto da invenção, "efeito na atividade de proces-samento de Notch" inclui tanto uma inibição quanto uma ativação da ativida-de de processamento de Notch por um certo fator.
Um composto é definido como não tendo um efeito na atividadede processamento de Notch se o referido fator for menor que 20, de prefe-rência menor 10, mais preferivelmente menor que 5, e ainda mais preferi-velmente menor que no respectivo ensaio conforme descrito em Shimizu etal. (2000) Mol. Cell. Biol., 20: 6913 a uma concentração de 30 mM.
Tal modulação da γ-secretase pode ser efetuada, por exemploem animais tais como mamíferos. Exemplos de mamíferos são camundon-gos, ratos, porquinhos-da-índia, macacos, cães, gatos. A modulação tam-bém pode ser efetuada em seres humanos. Em uma modalidade particularda invenção, a referida modulação é efetuada in vitro ou em cultura de célu-las. Como sabe o versado na técnica, vários ensaios in vitro e em cultura decélulas encontram-se disponíveis.
Exemplos de ensaios úteis para medir a produção de fragmen-tos APP C-terminais em linhagens celulares ou em animais transgênicospela análise da mancha do oeste incluem, porém sem limitação, aquelesdescritos em Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537.
Um exemplo de um ensaio de γ-secretase in vitro está descritono documento W0-03/008635. Neste ensaio um substrato peptídico ade-quado é contatado com uma preparação de γ-secretase e a capacidade declivar o substrato é medida.
As concentrações dos vários produtos da clivagem de γ-secretase (os peptídios Αβ) podem ser determinadas por vários métodosconhecidos pelo versado na técnica. Exemplos de tais métodos incluem adeterminação dos peptídios por espectrometria de massa ou detecção poranticorpos.
Exemplos de ensaios úteis para a caracterização do perfila depeptídios Abeta solúveis em meios de células cultivadas e em líquidos bioló-gicos incluem, porém sem limitação, aqueles descritos por Wang et al.,1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902. Neste ensaio usa-se uma combi-nação de imunoprecipitação de peptídios Abeta com anticorpos específicose detecção e quantificação da espécie de peptídio com ioniza-ção/dessoração a laser assistida por matriz associada à espectrometria demassa por tempo de vôo.
Exemplos de ensaios úteis para medir a produção dos peptídiosAbeta-40 e Abeta-42 por ELISA incluem, porém sem limitação, aqueles des-critos por Vassar et al., 1999, Science 286, 735-741. Mais informações es-tão descritas por exemplo em N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908,e M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291. Anticorpos adequados encon-tram-se disponíveis por exemplo na The Genetics Company, Inc., Suíça.
Kits à base de anticorpos também estão disponíveis na Innogenetics, Bélgi-ca.
Células que podem ser empregadas em tais ensaios incluemcélulas que expressam endongenamente o complexo γ-secretase e célulastransfectadas que expressam transitoriamente ou estavelmente alguns outodos os interatores do complexo γ-secretase. O versado na técnica conhe-ce numerosas linhagens celulares disponíveis adequadas para tais ensaios.Células e linhagens celulares de origem neuronal ou glial são particularmen-te adequadas. Além disso, células e tecidos do cérebro assim como homo-geneizados e preparações membranosas dos mesmos também podem serusados (Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471).
Tais ensaios podem ser realizados por exemplo para estudar oefeito dos compostos de acordo com a invenção em diferentes condiçõesexperimentais e configurações.
Além disso, tais ensaios podem ser realizados como parte deestudos funcionais sobre o complexo γ-secretase.
Por exemplo, um ou mais interatores (seja em sua forma selva-gem ou contendo certas mutações e/ou modificações) do complexo γ-secretase de um animal, de preferência um mamífero, mais preferivelmenteseres humanos, podem ser expressos em certas linhagens celulares e oefeito dos compostos de acordo com a invenção podem ser então estuda-dos.
As formas mutadas dos interatores usados podem ser formasmutadas que foram descritas em certos animais, de preferência mamíferos,mais preferivelmente seres humanos, ou formas mutadas que ainda nãoforam descritas nos referidos animais.
Modificações dos interatores do complexo γ-secretase incluemqualquer modificação fisiológica dos referidos interatores e outras modifica-ções que foram descritas como modificações de proteínas em um sistemabiológico.
Exemplos de tais modificações incluem, porém sem limitação,glicosilação, fosforilação, prenilação, miristilação e farnesilação.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem serusados para a preparação de um medicamento para a modulação da ativi-dade da γ-secretase.
A invenção refere-se ainda ao uso dos referidos compostos pa-ra a preparação de um medicamento para a modulação da atividade da γ-secretase.
A atividade da γ-secretase pode ser modulada de diferentesmaneiras, i.e., resultando em diferentes perfis dos vários peptídios Αβ.
São preferidos os usos de um composto para a modulação daatividade da γ-secretase que resultam em uma diminuição na quantidaderelativa dos peptídios Αβ42 produzidos.
As respectivas dosagens, vias de administração, formulaçõesetc. estão descritas mais adiante.
A invenção refere-se ainda ao uso dos compostos de acordocom a invenção para o tratamento de uma doença associada a um nível e-levado de produção de AB42. A doença com níveis elevados de produção edeposição do peptídio Abeta no cérebro é tipicamente mal de Alzheimer(AD), angiopatia amilóide cerebral, demência multiinfarto, demência pugilís-tica ou síndrome de Down, de preferência AD.
Conforme usado neste relatório, o termo "tratamento" refere-sea todos os processos, em que há uma redução, interrupção, suspensão ouparalisação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamen-te a eliminação total de todos os sintomas.
Conforme usado neste relatório, o termo "nível elevado de pro-dução de Αβ42" refere-se a uma condição na qual a taxa de produção dopeptídio Aβ42 é aumentada devido a um aumento geral no processamentode APP ou, de preferência, refere-se a uma condição na qual a produção dopeptídio AB42 é aumentada devido a uma modificação no perfila de proces-samento de APP em comparação com o APP do tipo selvagem e a situaçãonão patológica.Como mencionado acima, tal nível elevado de A342 é um indí-cio de pacientes desenvolvendo ou sofrendo do mal de Alzheimer.
Uma vantagem dos compostos ou de uma parte dos compostosda presente invenção pode estar em sua penetração melhorada no SNC.
Além disso a invenção refere-se a uma composição farmacêuti-ca compreendendo um composto de acordo com a invenção em uma mistu-ra com um carreador inerte.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com ainvenção em uma mistura com um carreador inerte, onde o referido carrea-dor inerte é um carreador farmacêutico.
O termo "carreador" refere-se a um diluente, adjuvante, excipi-ente, ou veículo com o qual o composto é administrado. Tais carreadoresfarmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindoóleo de petróleo, óleos de origem animal, vegetal ou sintética, incluindo, po-rém sem limitação, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo degergelim e outros. Água é um carreador preferido quando a composiçãofarmacêutica é administrada por vial oral. Solução salina e dextrose aquosasão carreadores preferidos quando a composição farmacêutica é adminis-trada por via intravenosa. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluçõesem glicerol são de preferência empregadas como carreadores líquidos parasoluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados incluem amido,glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, es-tearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leitedesnatado desidratado, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e outros. Acomposição, se desejado, também pode conter pequenas quantidades deagentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes tamponantes de pH.
Estas composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, e-mulsões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sis-temática e outras. A composição pode ser formulada como um supositório,com aglutinantes e carreadores tradicionais tais como triglicerídeos. A for-mulação oral pode incluir carreadores tradicionais tais como graus farma-cêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica,celulose, carbonato de magnésio etc. Exemplos de carreadores farmacêuti-cos adequados estão descritos em "Remington1S Pharmaceutical Sciences"de E.W. Martin. Tais composições vão conter uma quantidade terapeuti-camente eficaz do composto, de preferência na forma purificada, junto comuma quantidade adequada de carreador para proporcionar a forma paraadministração apropriada ao paciente. A formulação deve ser adequadapara o modo de administração.
Além disso, a invenção refere-se a métodos para a preparaçãode um composto de acordo com a invenção.
Em uma modalidade para a preparação de um composto de a -cordo com a presente invenção, um dibromofluorbenzeno pode ser tratadocom um álcool benzílico na presença de um hidreto de metal alcalino, tipi-camente hidreto de sódio, em um solvente aprótico adequado tal como te-trahidrofurano. O produto pode ser tratado com um derivado de ácido malô-nico adequado, tal como éster etílico do éster terc-butílico do ácido malônicona presença de um hidreto de metal alcalino, tipicamente hidreto de sódio eum halogeneto de metal, tipicamente um halogeneto de cobre, de preferên-cia brometo de cobre. Novo tratamento em um solvente ácido tal como áci-do acético a uma temperatura elevada fornece um éster do ácido benzilóxi-bromofenilacético. Este pode ser acoplado a um ácido borônico em umavariedade d_e condições conhecidas pelos versados na técnica para tal aco-plamento de Suzuki, tipicamente usando solventes tais como 1,2-dimetoxietano e água, um carbonato de metal alcalino tal como carbonatode potássio, e um composto de paládio tal como tetrakis (trifenilfosfi-na)paládio (0).
Se necessário o composto pode ser alquilado por tratamentoem um solvente aprótico adequado tal como tetrahidrofurano com uma baseadequada tal como dialquilamida metálica, tipicamente LDA, e o halogenetoapropriado a uma temperatura adequada, tipicamente -78°C.
A remoção do grupo protetor de benzila pode ser feita nas vá-rias condições conhecidas pelos versados na técnica para tais desprote-ções, tipicamente usando um catalisador à base de paládio tal como 10% depaládio sobre carvão em um solvente adequado, tal como etanol, e em umaatmosfera de hidrogênio.
O fenol pode ser convertido em um éter bifenílico por uma vari-edade de métodos conhecidos pelos versado na técnica por exemplo DAEvans et al. Tetrahedron Lett. (1998), 39, 2937, Hosseinzadeh R et al. Syn-lett (2005), 7, 1101. Tipicamente o fenol é tratado com uma amina terciária,tal como trietilamina, um acetato de metal, tal como acetato de cobre, umácido arila borônico e um solvente adequado tal como diclorometano napresença de um agente tal como peneira moleculares de 4Á.
A conversão do éster no ácido pode ser feita usando uma basetal como um hidróxido de metal alcalino, tipicamente hidróxido de potássiona presença de água e outros solventes adequados tal como metanol.
Em uma outra modalidade, os compostos onde A é S podemser preparados pelo tratamento de um dibromofluorbenzeno com um arilatiol na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, emum solvente aprótico adequado tal como N,N,dimetilformamida. Oprodutopode ser tratado com um derivado de ácido malônico adequado, tal comoéster etílico do éster terc-butílico do ácido malônico na presença de um hi-dreto de metal alcalino, tipicamente hidreto de sódio e um halogeneto demetal, tipicamente um halogeneto de cobre, de preferência brometo de co-bre. Novo tratamento em um solvente ácido tal como ácido acético a umatemperatura elevada fornece um éster de ácido ariltio-bromofenilacético^Este pode ser acoplado a um ácido borônico em várias condições conheci-das pelos versados na técnica para tal acoplamento de Suzuki, tipicamenteusando solventes tais como 1,2-dimetoxietano e água, um carbonato de me-tal alcalino tal como carbonato de potássio, e um composto de paládio talcomo tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0).
Se necessário o composto pode ser alquilado por tratamentoem um solvente aprótico adequado tal como tetrahidrofurano com uma baseadequada tal como uma dialquilamida metálica, tipicamente LDA, e o halo-geneto apropriado a uma temperatura adequada, tipicamente -78°C.
A conversão do éster no ácido pode ser feita usando uma basetal como um hidróxido de metal alcalino, tipicamente hidróxido de potássiona presença de água e outros solventes adequados tal como metanol.Em uma outra modalidade para a preparação de um compostode acordo com a presente invenção onde A é NH1 um dibromofluorbenzenopode ser tratado com um álcool benzílico na presença de um hidreto de me-tal alcalino, tipicamente hidreto de sódio, em um solvente aprótico adequadotal como tetrahidrofurano. O produto pode ser tratado com um derivado deácido malônico adequado, tal como éster etílico do éster terc-butílico do áci-do malônico na presença de um hidreto de metal alcalino, tipicamente hidre-to de sódio e um halogeneto de metal, tipicamente um halogeneto de cobre,de preferência brometo de cobre. Novo tratamento em um solvente ácido talcomo ácido acético a uma temperatura elevada fornece um éster de ácidobenzilóxi-bromofenilacético. Este pode ser acoplado a uma anilina em vá-rias condições conhecidas pelos versados na técnica para tal acoplamentode Hartwig-Buchwald, tipicamente tal como descrito por Hartwig JF em Mo-dem Arene Chemistry, (2002) págs. 107-168.
A remoção do grupo protetor de éter benzílico pode ser feita emvárias condições conhecidas pelos versados na técnica para tais desprote-ções, tipicamente usando um catalisador à base de paládio tal como 10% depaládio sobre carvão em um solvente adequado, tal como etanol, e em umaatmosfera de hidrogênio.
O hidroxicomposto resultante pode ser convertido em um triflatousando por exemplo anidrido trifluormetanossulfônico, uma base orgânicatal como piridina e em um solvente adequado tal como diclorometano. Estetriflato pode ser então acoplado a um ácido borônico em várias condiçõesconhecidas pelos versados na técnica para tal acoplamento de Suzuki, tipi-camente usando solventes tais como 1,2-dimetoxietano e água, um carbo-nato de metal alcalino tal como carbonato de potássio, e um composto depaládio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0).
Se necessário o produto pode ser alquilado por tratamento emum solvente aprótico adequado tal como tetrahidrofurano com uma baseadequada tal como uma dialquilamida metálica, tipicamente LDA, e o halo-geneto apropriado a uma temperatura adequada, tipicamente -78°C.
A conversão do éster no ácido pode ser feita usando uma basetal como um hidróxido de metal alcalino, tipicamente hidróxido de potássiona presença de água e outros solventes adequados tal como etanol.
Quando os compostos da invenção são produzidos como race-matos, estes podem ser separados em seus enantiômeros por métodos co-nhecidos pelos versados na técnica, tipicamente usando uma coluna de HPLC quiral.
Além disso, a invenção refere-se a um método para a prepara-ção de um medicamento compreendendo as etapas de:
a) preparação de um composto de acordo com a invenção
b) formulação de um medicamento contendo o referido compos- to.
Os compostos de acordo com a invenção e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outros compostosfarmaceuticamente ativos são adequados para tratar ou prevenir o mal deAlzheimer e seus sintomas. Tais compostos adicionais incluem drogas me- Ihoradoras da cognição tais como inibidores de acetilcolinesterase (por e-xemplo Donepezila, Tacrina, Galantamina, Rivastigmina), antagonistas deNMDA (por exemplo Memantina), inibidores de PDE4 (por exemplo Ariflo) ouqualquer outra droga conhecida pelo versado na técnica adequada para tra-tar ou prevenir o mal de Alzheimer. Tais compostos também incluem drogas inferioras de colesterol tais como estatinas (por exemplo sinvastatina). Es-tes compostos podem ser administrados a animais, de preferência a mamí-feros, e em particular a seres humanos, como fármacos isolados, em mistu-ras uns com outros ou na forma de preparações farmacêuticas.
Vários sistemas de distribuição são conhecidos e podem ser usados para administrar um composto da invenção para o tratamento domal de Alzheimer ou para a modulação da atividade de γ-secretase, por e-xemplo encapsulação em lipossomas, micropartículas, e microcápsulas.
Se não distribuído diretamente para o sistema nervoso central,de preferência o cérebro, é vantajoso selecionar e/ou modificar métodos de administração de tal maneira que eles permitam que o composto farmacêu-tico atravesse a barreira hematoencefálica.
Métodos de introdução incluem, porém sem limitação, as viasintradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intra-nasal, epidural, e oral.
Os compostos podem ser administrados por qualquer via con-veniente, por exemplo por infusão, por injeção de bolo, por absorção atravésdos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos e podem ser administradosjunto com outros agentes biologicamente ativos.
A administração pode ser sistêmica ou local. Além disso, podeser desejável introduzir as composições farmacêuticas da invenção no sis-tema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo injeção intraven-tricular e intratecal; a injeção intraventricular pode ser facilitada por um cate-ter intraventricular, por exemplo, preso a um reservatório, tal como um re-servatório de Ommaya. A administração pulmonar também pode ser em-pregada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador, e formula-ção com um agente aerosolizante.
Em uma outra modalidade, o composto pode ser distribuído emuma vesícula, em particular um Iipossoma (Langer (1990) Science 249,1527.
Em ainda uma outra modalidade, o composto pode ser distribu-ído via um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, é possívelusar uma bomba (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Bu-chwald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med.321, 574). Em uma outra modalidade, é possível usar materiais poliméricos(Ranger e Peppas (1983) Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23, 61;Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol. 25,351; Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). Em ainda uma outra mo-dalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo aoalvo terapêutico, i.e., o cérebro, requerendo assim apenas uma fração dadose sistêmica (por exemplo Goodson, 1984, In: Medicai Applications ofControlled Release, supra, Vol. 2, 115). Outros sistemas de liberação con-trolada estão discutidos na revisão de Langer (1990, Science 249, 1527).
Para selecionar uma forma de administração apropriada, o ver-sado na técnica também levar em conta as vias de administração que foramselecionadas para outras drogas anti-Alzheimer conhecidas.
Por exemplo, Aricept/Donepezila e Cognex/Tacrina (todos inibi-dores de acetilcolinesterase) são tomados por via oral, Axura/Memantina(um antagonista do receptor de NMDA) foi lançado como comprimi-dos/líquido e como solução i.v.
Além disso, o versado na técnica vai levar em conta os dadosdisponíveis referentes a vias de administração dos membros da família deNSAID em experiências clínicas e outros estudos que investigam seu efeitono mal de Alzheimer.
Para selecionar a dosagem apropriada, o versado na técnica vaiescolher uma dosagem que já tenha sido demonstrada ser atóxica em estu-dos pré-clínicos e/ou clínicos e que pode estar de acordo com os valores jádados, ou que pode se afastar destes.
A dose precisa a ser empregada na formulação também vai de-pender da via de administração, e da gravidade da doença ou distúrbio, edeve ser decidida a' critério médico e de acordo com as circunstâncias decada paciente. No entanto, as faixas de dosagem adequadas para adminis-tração intravenosa geralmente são de cerca de 20-500 microgramas decomposto ativo por quilograma de peso corporal. As faixas de dosagem a-dequadas para administração intranasal geralmente vão de cerca de 0,01mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. As doses eficazes po-dem ser extrapoladas das curvas dose-resposta derivados de sistemas deteste in vitro ou em modelos animais.
Um exemplo de modelo animal é o camundongo transgênicocepa "Tg2576" contendo uma forma APP695 com a mutação duplaKM670/671NL. Para referência vide por exemplo a patente US5877399 eHsiao et al. (1996) Science 274, 99 e também Kawarabayahsi T (2001) J.Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry etal. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al. (2003) Neuro-biol. Aging 24, 645.
Encontram-se disponíveis para versado na técnica dados subs-tanciais de diversos estudos, que servem como instruções para o versadona técnica selecionar a dosagem apropriada para o regime terapêutico esco-lhido.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usadoneste relatório, significa a quantidade de composto ativo ou agente farma-cêutico que produz a resposta biológica ou medicinal em um sistema tecidu-al, animal ou humano que está buscada pelo pesquisador, veterinário, médi-co ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbiosendo tratado.
Onde a presente invenção se refere à co-terapia ou terapiacombinada, compreendendo a administração de um ou mais compostos"quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade da combinaçãodos agentes tomados juntos para que o efeito combinado produza a respos-ta biológica ou medicinal desejada. Além disso, o versado na técnica reco-nhece que no caso de co-terapia a quantidade de cada componente dacombinação se usado isolado pode ou não ser uma quantidade terapeuti-camente eficaz.
Já foram publicados numerosos estudos nos quais estão descri-tos os efeitos das moléculas na atividade da γ-secretase. Exemplos dessesestudos são Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al. (2000) JNeurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al.(2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504.
Conforme usado neste relatório, a menos que de outra formaobservado, o termo "forma isolada" significa que o composto está presenteem uma forma que é separada de qualquer mistura sólida com outros com-postos, sistema de solventes ou ambiente biológico.
Conforme usado neste relatório, a menos que de outra formaobservado, o termo "base substancialmente pura" significa que a percenta-gem em mol de impurezas na base isolada é menor que cerca de 5 por cen-to em mol, de preferência menor que cerca de 2 por cento em mol, mais pre-ferivelmente menor que cerca de 0,5 por cento em mol, ainda mais preferi-velmente menor que cerca de 0,1 por cento em mol.
Conforme usado neste relatório, a menos que de outra formaobservado, o termo "substancialmente livre de formas de sal corresponden-tes" quando usado para descrever o composto de fórmula (I) significa que apercentagem em mol das formas de sal correspondentes na base de fórmu-la (I) isolada é menor que cerca de 5 por cento em mol, de preferência me-nor que cerca de 2 por cento em mol, mais preferivelmente menor que cercade 0,5 por cento em mol, ainda mais preferivelmente menor que cerca de0,1 por cento em mol.
O termo "farmaceuticamente aceitável" significa um material a-tóxico que não interfere na eficácia da atividade biológica dos componentesativos. Tais preparações habitualmente podem conter concentrações far-maceuticamente aceitáveis de sais, agentes tamponantes, preservativos,carreadores compatíveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos.
Descrição geral da síntese
A descrição geral a seguir é ilustrativa apenas e de modo algumpretende limitar a invenção.
O composto de fórmula I onde A, X, R1, R2, R3, R4, R91 e R10 sãocomo definidos na fórmula I, e Y é CO2H, podem ser obtidos por hidrólise doéster Il em condições normais de hidrólise ácido ou básica, incluindo reaçãocom NaOH, à temperatura ambiente, por várias horas, em uma mistura desolventes apropriada, tal como água, tetrahidrofurano (THF), e metanol.Para fins ilustrativos, o éster Il está mostrado com X como CHR5, mas osversados na técnica vão perceber que a hidrólise do éster funciona para to-dos os X definidos na fórmula I
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
para Ia e lia, A é NH;para Ib e llb, A é O;para Ic e llc, A é S.
O composto lia, onde A é NH, pode ser obtido por acoplamentodo composto Illa ou Illb com uma arila amina nas condições de Buckwald ouHartwig típicas, por exemplo em tolueno, dioxano ou THF na presença de t-butóxido de potássio e um catalisador, por exemplo acetato de paládio (II)(Pd(OAc)2) ou paládio (0) trans, trans-dibenzilidenoacetona a uma tempera-tura elevada (na faixa de 80 - 180 graus C) ou a reação pode ser realizadacom um reator de microondas. O composto llb, onde A é O, pode ser obtidoa partir do acoplamento de fenol Illc com um ácido arila borônico em diclo-rometano (DCM) na presença de uma base, (tal como dimetilaminopiridina(DMAP)1 ou trietilamina), peneiras moleculares e Cu(OAc)2 à temperaturaambiente. Em uma condição semelhante àquela descrita por D. Evans, etal., Tetrahedron Lettters (1980, 39(19), 2937-2940. Alternativamente oscompostos IIb e IIc, onde A é O, e S respectivamente, podem ser prepara-dos a partir da reação de acoplamento de IIIa ou IIIb com arila fenóis ou tio-fenóis. O composto Ilb também pode ser preparado a partir de IIIc por rea-ção com anidrido de metanossulfonila em DCM na presença de trietilaminae em seguida os metano sulfonatos resultantes podem ser condensadoscom fenóis ou tiofenóis no solvente aprótico na presença de bases, por e-xemplo diisopropiletila amina. Para as várias condições reacionais para asíntese de éter diarílico vide o artigo de revisão de Rok Frlan & Danijel Kik-kelj (Synthesis 2006, N0 14, págs. 2271-2285). O composto IIb também po-de ser preparado a partir de IIIc por reação com anidrido de metanossulfoni-la em DCM na presença de trietilamina e em seguida os metano sulfonatosresultantes podem ser condensados com fenóis ou tiofenóis no solvente a-prótico na presença de bases, por exemplo diisopropiletila amina.
O composto IIIa pode ser obtido a partir da reação do fenol IIIccom anidrido trifluormetanossulfônico em DCM na presença de uma aminatal como piridina, ou trietilamina a 0°C. O intermediário IIIb pode ser obtidoa partir de reações do fenol Ille com HCI concentrado, ou HBr, ou Hl a umatemperatura elevada (na faixa de 25 a 120°C). Alternativamente, o compostoIIIb pode ser obtido em condições moderadas por tratamento do triflato IIIccorrespondente com pinacoborano em dioxano na presença de trietilaminacatalisada com PdCl2 para dar um arila pinacol boronato éster que é entãotratado com halogeneto de cobre (II) pelo procedimento em metanol - águadescrito por Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729). O pinacolboronatoéster acima mencionado também pode ser reagido com Nal em THF aquosona presença de cloraminas-T para dar iodeto de arila descrito por J. W.Huffman et al. (Synthesis, 2005, 547).<formula>formula see original document page 40</formula>
em que:
para lia, A é OTf;
para Iib11 A é Cl1 Br, ou I;
para Ilc1 A é OH.
O composto IIIc pode ser preparado por desbenzilação do com-posto IV por hidrogenação em álcool, por exemplo MeOH ou EtOH na pre-sença de Pd-C. A desbenzilação também pode ser obtida com outros mé-todos, tais como BBr3 em DCM, NaCN em DMSO/ 120-200 0C ou LiCN emDMF/120-200 °C
O composto IV pode ser preparado a partir de alquilação docomposto V com um halogeneto de alquila ou alquenila. Tratamento docomposto V em THF ou solvente aprótico com uma base, por exemplobis(trismetilsilila) amida de lítio, bis(trismetilsilila) amida de sódio, ou diiso-propilamida de lítio a -78 °C, seguido da adição de um eletrófilo, por exem-plo halogeneto de alquila ou alquenila, dá o composto IV alquilado.
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto V pode ser preparado a partir do composto Vl atra-vés de uma reação de acoplamento com um ácido arila borônico nas condi-ções de Suzuki de carbonato de sódio aquoso em DME na presença dePd(PPh3)4. Da mesma forma, os triflatos podem ser convertidos em ésteresde boronato nas condições descritas acima e em seguida podem ser aco-plados com brometos de arila ou cloretos de arila para dar o composto V.
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto Vl intermediário pode ser preparado a partir docomposto Vll com anidrido trifluormetanossulfônico em DCM na presença deum equivalente de piridina a 0 °C.
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto Vll intermediário pode ser preparado a partir demonodesbenzilação do composto VIII. A monodesbenzilação seletiva docomposto Vlll pode ser obtida por tratamento com 1,1 equivalente de base,por exemplo hidróxido de sódio óu hidróxido de potássio, em uma solução -de etanol ou metanol na presença do catalisador Pd-C em uma atmosferade hidrogênio em um agitador de Parr.
<formula>formula see original document page 41</formula>
O intermediário Vlll pode ser facilmente preparado por reaçãode éster metílico do ácido 3,5-dihidroxifenila acético (comercialmente dis-ponível) com brometo de benzila e carbonato de potássio em DMF à tempe-ratura ambiente.O composto I tem um centro quiral α em relação ao grupo car-boxílico, e pode existir como um de dois enantiômeros (ou uma mistura dosmesmos, onde um excesso enantiomérico pode estar presente ou não).Estão mostrados os enantiômeros Ia (enantiômero R) e Ib (enantiômero S).
Os enantiômeros Ia e Ib puros podem ser obtidos por separação quiral u-sando uma coluna quiral. Os enantiômeros Ia e Ib também podem ser sepa-rados por resoluções através da formação de sais de amina quirais por re-cristalizações fracionadas. Os enantiômeros Ia e Ib também podem ser ob-tidos por resolução cinética do racemato de ésteres correspondentes usan-do enzimas lipase, por exemplo AmanoAk, Amano Iipase PS, Amano Iipa-seA, Amano lipase M, Amano lipase F-15 Amano lipase G (da BiocatalyticsInc.) em solventes orgânicos aquosos, por exemplo DMF aquosa, DMSO, t-butila-etila éter ou soluções aquósas de triton X-100.
Os dois'enantiômeros do composto I podem ser preparados porsínteses quirais. O compostos Ia e Ib podem ser obtidos por remoção dosgrupos auxiliares quirais dos compostos IXa e IXb respectivamente com hi-dróxido de lítio em THF aquoso na presença de peróxido de hidrogênio.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os compostos IXa e IXb1 onde A é NH1 podem ser obtidos poracoplamento dos compostos Xa e Xb respectivamente com arila aminas nascondições de Buckwald ou Hartwig típicas, por exemplo em tolueno, dioxa-no, ou THF na presença de t-butóxido de potássio e Pd(OAc)2 ou Pd (dba)2catalíticos. O compostos IXa e IXb, onde Ais O, podem ser obtidos da rea-ção de compostos Xla e Xlb respectivamente com ácidos arila borônicos emDCM e DMAP na presença de Pd(OAc)2 e peneiras moleculares. Os com-postos IXa e IXb, onde A é O ou S, também podem ser obtidos a partir deXa e Xb respectivamente com fenóis ou tiofenóis em DCM e DMAP na pre-sença de Pd(OAc)2 e peneiras moleculares. Os compostos Xa e Xb podemser obtidos da reação de fenóis XIa e XIb com anidrido trifluormetanossulfô-nico em DCM na presença de aminas tais como piridina, ou trietilamina a0°C
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos XIa e XIb podem ser preparados a partir da des-benzilação de compostos XIIa e XIIb respectivamente por hidrogenação emum solvente alcoólico, por exemplo MeOH ou EtOH, na presença de Pd-C.<formula>formula see original document page 44</formula>
Os compostos XIIa e XIIb podem ser preparados a partir da al-quilação de compostos XIIIa e XIIIb respectivamente com um halogeneto dealquila ou um halogeneto de alquenila. Tratamento dos compostos XIIIa eXIIIb em THF ou outros solventes apróticos com bases, por exemplobis(trismetilsilila) amida de lítio, bis(trismetilsilila) amida de sódio, ou diiso-propilamida de lítio a -78 0C1 seguido da adição de eletrófilos, por exemplohalogenetos de alquila ou halogenetos de alquenila, dá os compostos XIIa eXIIb alquilados respectivamente.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os compostos XIIIa e XIIIb podem ser preparados a partir da dointermediário XIV comum por acoplamento com o isômero R da 4-benzila-oxazolidinona XVa ou do isômero S da 4-benzila-oxazolidinona XVb pelosprocedimentos de Evans. O intermediário XIV pode ser reagido com cloretode pivaloíla, cloreto de oxalila ou cloroformiato de isopropila em THF na pre-sença de uma base, por exemplo trietilamina ou N-metilmorfolina, para daranidridos mistos ou cloretos de ácido que foram então reagidos com o sal delítio de XVa ou XVb em THF.<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto XIV intermediário pode ser obtido a partir da hidró-Iise com éster do composto V com bases em solução alcoólica aquosa, porexemplo LiOH ou NaOH em solução metanólica aquosa.
Procedimentos de síntese
Todas as reações foram realizadas em uma atmosfera inerte amenos que de outra forma especificado. Os espectros de NMR foram obti-dos em um Bruker dpx400. LCMS foi efetuada em um Agilent 1100 usandouma coluna ZORBAX® SB-C18, 4,6 χ 75 mm, 3,5 microns para o método A.O fluxo na coluna foi 1 ml/min e os solventes usados foram água e acetonitri-Ia (0,1%TFA) com um volume de injeção de 10ul. Os comprimentos de ondaforam 254 e 210nm. Os métodos estão descritos abaixo.
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Abreviações
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
EXEMPLOS:
Exemplo (i): Preparação de ácido 2-(5-(4-fluorfenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico
Preparação de 1-Benzilóxi-3,5-dibromobenzenoÁlcool benzílico (9,7 mLI, 94 mmols) foi adicionado em gotas a
uma suspensão de NaH (4,0 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral,100mmols) em THF (150 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agita-da à temperatura ambiente por 1 hora antes de 1,3-dibromo-5-fluorbenzeno(15,9 g, 62,5 mmols) ser adicionado. A reação foi agitada à temperaturaambiente por 12 horas. Água foi adicionada com cautela e o THF foi evapo-rado à pressão reduzida. O resíduo foi extraído com isohexano (x3) e osextratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaOH (1 Maq.), água, salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados à pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna por flash(EtOAc : éter de petróleo) para dar o 1-benzilóxi-3,5-dibromobenzeno (14,7g, 65 mmols) como um líquido incolor com 69 % de rendimento. 1H NMR(CDCI3) & 7,45-7,33 (m, 5H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 5,02 (s,2H).
Preparação de éster etílico do ácido (3-Benzilóxi-5-bromo-fenila)-acético
Éster etílico do éster terc-butílico do ácido malônico (10,2 mL,53,8 mmols) foi adicionado em gotas a uma suspensão de NaH (2,2 g deuma suspensão a 60% em óleo mineral, 53,8 mmols) em dioxano (200 mL)à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a esta temperatura por 1 ho-ra antes de CuBr (7,7g, 53,8 mmols) e 1-benzilóxi-3,5-dibromobenzeno(9,2g, 26,9 mmols) serem adicionados. A mistura reacional foi aquecida atéo refluxo por 5 horas. Solução de HCI (1M aq., 100 mL) foi adicionada comcautela e a mistura foi extraída com isohexano (x3). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com solução de HCI (1 M aq), água, salmoura,secados (MgSO4), filtrados e concentrados à pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna por flash (EtOAc : éter de petróleo)para dar, por ordem de eluição, 1-benzilóxi-3,5-dibromobenzeno (3,2g, 9,4mmols) recuperado com 35 % de rendimento e éster etílico do éster terc-butílico do ácido 2-(3-benzilóxi-5-bromo-fenila)-malônico (7,2 g, contém 1,4equivalente de éster etílico do éster terc-butílico do ácido malônico, 10mmol) como um líquido incolor com 37 % de rendimento. O éster etílico doéster terc-butílico do ácido 2-(3-Benzilóxi-5-bromofenila)malônico (7,2g, con-tém 1,4 equivalente éster etílico do éster terc-butílico do ácido malônico,IOmmoIs) foi dissolvido em AcOH glacial (50 mLI) e aquecido até o refluxopor 12 horas. O AcOH foi removido à pressão reduzida. O resíduo despeja-do em uma solução de Na2CO3 (sat. aq.) e a mistura foi extraída com EtOAc(x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura,secados (MgSO4), filtrados e concentrados à pressão reduzida para dar oéster etílico do ácido (3-benzilóxi-5-bromo-fenila-)acético (6,8 g, 9,7 mmols)como um líquido amarelo com 97 % de rendimento. 1H NMR (CDCl3) &7,44-7,30 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,15(q, 2H), 3,54 (s,2H), 1,26 (t,3H).
Preparação de éster etílico do ácido (5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético
Éster etílico do ácido (3-Benzilóxi-5-bromo-fenila)-acético (2,50g, 7,2 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 4-(trifluormetila)fenilaborônico (1,5 g, 8,0 mmols) e K2CO3 (14,4 mmols, 2 M aq. ) em DME (25mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura reacional por 10 minutosantes da adição de tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (10 % em peso) e amistura resultante foi aquecida até 80°C por 4 horas em uma atmosfera iner-te. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (x3). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com Na2CO3 sat., salmoura,secados (MgSO4), filtrados e concentrados à pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna por flash (EtOAc : éter de petróleo)para dar o éster etílico do ácido (5-benzilóxi-4'trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético (2,2g) como uma goma incolor com 74% de rendimento. 1H NMR(CDCL3) & 7,59-7,54 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 8H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91(m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,27 (t, 3H).
Preparação de éster etílico do ácido 2-(5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico
Uma solução de LDA (4,5 ml_ de 1,8 M em THF, 8 mmols) foi
adicionada em gotas a uma solução agitada de éster etílico do ácido (5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético (3 g, 7,3 mmols) em THF (50mL) a -78 °C. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a -78°C antesde iodopropano (0,85 mL, 8,7 mmols) ser adicionado em gotas. A misturareacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por uma noite.Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionadacom cautela e o resíduo foi distribuído entre EtOAc e água. As camadasaquosas foram extraídas com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com água, salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e con-centradas à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna por flash (EtOAc : éter de petróleo) para dar o e em seguida 2-(5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (2,2 g) como um óleo com66 % de rendimento.
Preparação de ácido 2-(5-(4-fluorfenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico
Éster etílico do ácido 2-(5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (1,1 g, 2,4mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml_) e agitadocom 10% de Pd/C (116 mg) em uma atmosfera de hidrogênio. Depois de 19horas, a mistura foi filtrada através de Celite e concentrada a vácuo para daro éster etílico do ácido 2-(5-hydróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico(0,85 g) como um óleo incolor.
Trietilamina (100 μΙ_, 0,72 mmol) foi adicionada a uma misturaagitada de éster etílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (90 mg, 0,25 mmol), Cu(OAc)2 (68 mg, 0,38 mmol), ácido 4-fluorfenilborônico (70 mg, 0,57 mmol), peneiras moleculares de 4Á (25 mg,em pó) e DCM (2 mL) à temperatura ambiente abertas ao ar. Depois de 24horas, a mistura reacional foi carregada em sílica e purificada (0-10% deetila acetato in petróleo ("petrol")) para dar o éster etílico do ácido 2-(5-(4-fluorfenóxi)-4':trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (67 mg) como um óleoincolor.
O éster foi dissolvido em THF (1,2 mL) e tratado com uma solu-ção 1 M de KOH em MeOH/água 6:1 (0,3 mL, 2 eq). Depois de 65 horas, amistura foi diluída com água (5 ml) e em seguida acidificada com HCI 1 M(aq.). A mistura foi extraída com etila acetato (2x5 mL), e em seguida acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura; secada (MgSO4) econcentrada a vácuo para dar o ácido 2-(5-(4-fluorfenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (57 mg, 90%) como uma goma amarelo pálido.LCMS Método A - 3,65 min.
Exemplo (ii) ácido 2-(5-(fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico
De maneira análoga ao Exemplo 1 usando ácido fenilborônicono lugar do ácido 4-fluorfenilborônico foi preparado o ácido 2-(5-(fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico LCMS Método A - 3,69 min.
Exemplo 1
Ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 50</formula>
a) Éster metílico do ácido (3,5-Bis-benzilóxi-fenila)-acético
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura de éster metílico do ácido (3,5-dihidróxi-fenila)-acético (da Aldrich, 70g, 0,385 mol), brometo de benzila (137mL, 1,16mol),carbonato de potássio (160g, 1,16mol) e DMF (1,5L) em em uma atmosferade N2 foi mecanicamente agitada à temperatura ambiente por uma noite. Amistura reacional resultante foi despejada em uma mistura de 1,5 I de águagelada com agitação. O precipitado foi obtido por filtração e lavado comheptano sucessivamente para remover o brometo de benzila para dar oscompostos título (123,7g) como um sólido castanho que foi secado ao arpara a reação seguinte,1H-NMR( CDCI3): d 3,60 ( s, 2H), 3,71 ( s,3H), 5,05(s, 4H), 6,60 (s, 3H), 7,35-7,50 (m, 10H); Calculado para C23H2204 (M+H)363,15, Encontrado 363.
b) Éster etílico do ácido 3-Benzilóxi-5-hidróxi-fenila)-acético<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de 50 gramas (1,38mol) de éster metílico do áci-do 3,5-Bis-benzilóxi-fenila)-acético e NaOH ( 6,6 g, 1,65 moles) em 1 L deEtOH na presença de 10 % de Pd-C foi hidrogenada em um agitador Parraté ser consumido um equivalente de hidrogênio. A mistura foi acidificadacom HCI concentrado e em seguida o catalisador e o solvente foram remo-vidos para dar um resíduo oleoso. O produto bruto por purificado por cro-matografia em coluna de sílica-gel ISCO (ISCO) usando EtOAC-heptanocomo eluentes (gradiente de 10% a 75% de EtOAc) para dar 25 gramas(65% de rendimento) do composto do título ( 1b). 1H-NMR( CDCI3): d 1,15-1,20 (t, 3H), 3,4-(s,2H), 4,05-4,1 (q, 2H),4,9(s, 2H), 5,5(s, 1H), 6,4(s, 2H),6,5(s, 1H), 7,207,35(m, 5H); Calculado para C17H1804 (M+H) 287,3, En-contrado 287.
c) Éster etílico do ácido (3-Benzilóxi-5-trifluormetanossulfonilóxi-fenila)-acético
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de éster etílico do ácido 3-(benzilóxi-5-hidróxi-fenila)-acético (74,4 g, 0,26 mol) em diclorometano (700 mL) foi adicionadapiridina (62,5 mL, 0,78 mol). A mistura foi resfriada para 0°C. A esta solu-ção fria foi adicionado anidrido trifluormetanossulfônico (65,6 mL, 0,39 mol),durante 1,5 hora, mantendo-se a temperatura interna abaixo de 5°C e agi-tando-se por mais 0,5 hora a 0°C. Esta mistura reacional foi despejada emuma mistura de HCI 1 N (420 ml), e gelo molhado (105 g) e agitada por 0,5hora. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 ml). Asfrações combinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL), solução aquosasaturada de NaHCO3 (2 χ 100 mL), e salmoura (2 χ 100 mL). Os orgânicosforam secados (MgSO4) e concentrados a vácuo para receber um líquidoavermelhado (108 g) que levado para a etapa seguinte sem purificação pos-terior.
Calculado para C18H17F306S (M+H) 419,07, Encontrado419,1.
d) Éster etílico do ácido (5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de éster etílico do ácido (3-benzilóxi-5-trifluormetanossulfonilóxi-fenila)-acético (108 g, 0,26 mol), ácido 4-(trifluormetila)fenilborônico (55,6 g, 0,29 mol), 1,2-dimetoxietano (1,1 L) eNa2CO3 aquoso (2 M1 129 mL , 0,26 mol) foi mecanicamente agitada en-quanto era purga com N2 à temperatura ambiente por 10 minutos. A estesistema foi adicionado Pd(Ph3)4 (480 mg, 0,42 mmol) e ele foi aquecido atéo refluxo (95 °C) por 2,5 horas. A mistura castanho avermelhado foi diluídacom EtOAc (0,5 I) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 χ200 mL) e salmoura (2 χ 200 mL). A fração orgânica foi secada (Na2SO4) econcentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia emcoluna ISCO para obter o éster etílico do ácido (5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético (107 g, 100%).
1H-NMR (CDCI3): δ 1,26 (t, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 5,12(s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,34-7,49 (m, 5H), 7,67 (s, 4H); Calculadopara C24H21F303 (M+H) 415,14, Encontrado 415,2.
e) Éster etílico do ácido 2-(5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pent-4-enóicoA uma solução do composto 1d (4,9g, 11,8mmols) em THF (50mL) a -78 0C foi adicionado em gotas Li[N(SiMe3)2] (1N em THF, 14,2mL,14,2mmols). A mistura reacional foi agitada por 1 hora a -78°C e em segui-da 3-bromo-2-metila-propeno (1,25mL, 12,4mmols) foi adicionado em gotas.
A solução foi lentamente aquecida até -35°C e agitada a -35°C por 0,5 hora.A reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NH4CI e extra-ída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4), concentra-dos e purificados por cromatografia em coluna para dar o composto 1e(5,1 g, 92%) como um óleo transparente; 1H NMR (400 MHz1 CLOROFÓR- MIO-D) δ ppm 1,19 - 1,29 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,85 (m, 1H), 3,83 (m, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 4,72 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H),7,03 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,35 - 7,48 (m, 5 H), 7,67 (s, 4 H);Calculado para C28H27F303 (M+H) 469,19, Encontrado 469.
f) Ester etílico do ácido 2-(5-Hidróxi-4'-trifluormetila- bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura do composto 1e (5,1g, 10,9mmols), 10% de Pd/C(500mg) em EtOH (50mL) foi hidrogenada em uma atmosfera de H2 (40psi)em um agitador Parr por 20 horas. A reação resultante foi filtrada através decelite e o filtrado foi concentrado para dar o composto 1f (4,2g, 100%) comoum óleo transparente; 1H NMR (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,92(d, J= 6,6 Hz, 6 H), 1,25 (m, 3 H), 1,49 - 1,61 (m, 1 H), 1,65 - 1,70 (m, 1 H),1,95 - 2,05 (m, 1 H), 3,67 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 4,10 - 4,29 (m, 2 H), 6,91 (s, 1H), 6,97 (t, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,65 (s, 4 H); Calculado paraC21H23F303 (M+H) 381,16, Encontrado 381.
g) Éster etílico do ácido 4-Metila-2-(5-trifluormetanos-sulfonilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução do composto 1f (2,8g, 7,36mmoÍs) e N-fenila-bis-(trifluormetanossulfonimida) (3,16g, 8,83mmols) em THF (30mL) em umaatmosfera de N2 foi adicionado Et3N (2,05mL, 14,7mmols). A mistura rea-cional foi aquecida ao refluxo por uma noite. Depois de esfriar para a tem-peratura ambiente, a solução foi concentrada e purificada por cromatografiaem coluna para dar o composto 1g (3,7g, 98%) como um óleo grosso e inco-lor; 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,94 (dd, J=6,60, 1,47Hz, 6 H), 1,22 - 1,28 (m, 3 H), 1,46 - 1,52 (m, 1 H), 1,69 (ddd, J=13,82, 7,09,6,97 Hz, 1 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 3,75 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 4,10 - 4,21 (m, 2H), 7,31 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,65 - 7,75 (m, 4 H); Calculadopara C22H22F605S (M+H) 513,11, Encontrado 513.
h) Ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
Uma mistura do composto 1g (50mg, 0,098mmol), 3, 5-diflúor-anilina (20mg, 0,156mmol), Pd(OAc)2 (6,6mg, 0,029mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-1,1'-binaftila racêmico (35mg, 0,088mmol) e terc-butóxido desódio (NaOt-Bu) (11,3mg, 0,12mmol) em tolueno (1,5mL) foi aquecida a 85°C por 17 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a soluçãofoi distribuída entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4),concentrada e purificada por cromatografia em coluna para dar um ésteretílico intermediário.
Uma mistura do intermediário acima e NaOH (2N em H2O,0,147mL, 0,294mmol) em THF-MeOH (0,6mL-0,6mL) foi agitada por 18 ho-ras e concentrada. CH2CI2 e água foram adicionados, e a mistura foi acidifi-cada com HCI 1 Ν. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraí-da com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, con-centradas, e purificadas por cromatografia em coluna para dar 38mg (84%,2 etapas) do composto do título como um sólido branco; 1H NMR (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,91 - 1,00 (m, 6 H), 1,51 - 1,62 (m, 1 H), 1,70 -1,80 (m, 1 H), 1,99 (dd, J=7,83, 5,87 Hz, 1 H), 3,71 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 6,01(brs, 1 H), 6,30 - 6,'40 (m, 1 H), 6,50 - 6,60 (m, 2 H), 7,13 (d, J=1,71 Hz, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2 H), 7,62 - 7,72 (m, 4 H); Calculado para C25H22F5N02(M+H) 464,16, Encontrado 464.
Exemplo 2
Ácido 2-[5-(2,4-Diflúor-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 2,4-diflúor-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1; 1H NMR(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,88 - 0,99 (m, 6 H), 1,56 (dt, J=13,39,6,63 Hz1 1 H), 1,72 (ddd, JM3,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,94 - 2,06 (m, 1 H),3,69 (t, J= 7,70 Hz, 1 H), 5,70 (brs, 1 H), 6,78 - 6,85 (m, 1 H), 6,90 (ddd,J=10,94, 8,38, 2,93 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,04 - 7,14 (m, 2 H), 7,24 - 7,33(m, 1 H), 7,64 (q, J=8,31 Hz, 4 H); Calculado para C25H22F502 (M+H)464,16, Encontrado 464.
Exemplo 3
Ácido 2-[5-(3,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 3,4-bis-trifluormetila-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1;1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,88 - 1,00 (m, 6 H), 1,56(ddd, J=13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1H), 1,71 - 1,81 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 1H),3,70 - 3,79 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,21 (s, 2 H), 7,25 (d, J=4,89 Hz, 1H),7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 2 H), 7,62 - 7,72 (m, 4 H); Calculado paraC27H22F9N02 (M+H) 564,15, Encontrado 564.
Exemplo 4
Ácido 2-[5-(4-lsopropila-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-isopropila-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1; 1H NMR(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,87 - 0,98 (m, 6 H), 1,20 - 1,31 (m, 6H), 1,52 - 1,63 (m, 1H), 1,72 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1H), 1,94 - 2,05(m, 1H), 2,88 (dt, J=13,69, 6,85 Hz, 1H), 3,67 (t, J=7,70 Hz1 1H), 6,99 -7,10 (m, 4 Η), 7,11 - 7,20 (m, 3 Η), 7,59 - 7,69 (m, 4 H); Calculado paraC28H30F3N02 (Μ+Η) 470,22, Encontrado 470.
Exemplo 5
Ácido 2-[5-(4-Cloro-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-anilina e1g nas condições descritas no Exemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLORO-FÓRMIO-D) δ ppm 0,89 - 0,98 (m, 6 H), 1,56 (ddd, J=13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1H), 1,72 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 3,68 (t,J= 7,70 Hz, 1 H), 6,98 - 7,06 (m, 3 H), 7,09 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,20 - 7,31(m, 2 H), 7,64 (q, J=8,56 Hz, 4 H); Calculado para C25H23CIF3N02 (M+H)462,14, Encontrado 462.
Exemplo 6
Ácido 2-[5-(4-Fluor-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-flúor-anilina e1g nas condições descritas no Exemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLORO-FÓRMIO-D) δ ppm 0,93 (dd, J=6,60, 1,22 Hz, 6 H), 1,51 -1,62 (m, 1 H), 1,71(ddd, J=13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 1,97 (ddd, J=13,57, 7,70, 7,58 Hz, 1 H),3,67 (t, J=7,7O Hz, 1 Η), 6,95 - 6,97 (m, 1 Η), 6,99 - 7,09 (m, 6 Η), 7,63 (q,J=8,56 Hz, 4 H); Calculado para C25H23F4N02 (M+H) 446,17, Encontrado446.
Exemplo 7
Ácido 2-[5-(3,5-Dicloro-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 3,5-dicloro-anilinae composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1; 1H NMR (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,90 - 1,00 (m, 6 H), 1,55 (ddd, J=13,33, 6,85,6,72 Hz, 1 H), 1,71 - 1,81 (m, 1 H), 1,93 - 2,05 (m, 1 H), 3,71 (t, J= 7,70 Hz, 1H), 5,90 (brs, 1 H), 6,87 - 6,96 (m, 3 H), 7,13 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 7,19 (d,J=1,71 Hz, 2 H), 7,62 - 7,73 (m, 4 H); Calculado para C25H22CI2F3N02(M+H) 496,10, Encontrado 496.
Exemplo 8
Ácido 2-[5-(2,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 2,5-bis-trifluormetila-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1;Calculado para C27H22F9N02 (M+H) 564,15, Encontrado 564.Exemplo 9
Ácido 2-[5-(4-Fluor-2-trifluormetila-fenilamino)-4'-trifluorme-tila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-flúor-2-trifluormetila-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1;1H NMR (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,90 -1,00 (m, 6 H), 1,57 (dt,J=13,27, 6,69 Hz, 1· H), 1,71 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,95 - 2,06(m, 1 H), 3,69 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 7,02 (d, J= 1,71 Hz, 1 H),7,10 - 7,19 (m, 3 H), 7,33 (dd, J=8,68, 3,06 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=9,05, 4,89Hz, 1 H), 7,65 (q, J=8,40 Hz, 4 H); Calculado para C26H22F7N02 (M+H)514,15, Encontrado 514.
Exemplo 10
Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenilamino)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 3-trifluormetila-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1; 1H NMR(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,90 -1,00 (m, 6 H), 1,57 (dt, J=13,39,6,63 Hz, 1 H), 1,70 - 1,79 (m, 1 H), 1,94 - 2,05 (m, 1 H), 3,71 (t, J= 7,83 Hz, 1H), 7,12 - 7,23 (m, 5 H), 7,30 - 7,40 (m, 2 H), 7,66 (q, J=8,40 Hz, 4 H); Cal-culado para C26H23F6N02 (M+H) 496,16, Encontrado 496.
Exemplo 11
Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(4-trifluormetila-fenilami-no)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-trifluormetila-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1; 1H NMR(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,95 (d, J=6,36 Hz, 6 H), 1,57 (dt,J=13,27, 6,69 Hz, 1 H), 1,74 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,96 - 2,05(m, 1 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 7,07 - 7,12 (m, 2 H), 7,14 - 7,20 (m, 2 H), 7,25- 7,29 (m, 1 H) 7,50 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,62 - 7,72 (m, 4 H); Calculado paraC26H23F6N02 (M+H) 496,16, Encontrado 496.
Exemplo 12
Ácido 2-[5-(4-Cloro-3-trifluormetila-fenilamlno)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-trifluormetila-anilina e composto 1g nas condições descritas no Exemplo 1;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,88 - 0,98 (m, 6 H), 1,55 (ddd, J=13,33,6,85, 6,72 Hz, 1 H), 1,67 - 1,75 (m, 1 H), 1,92 - 2,01 (m, 1 H), 3,71 (t, J=7,70Hz, 1 H), 7,19 (d, JS=1,71 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 2 H), 7,35 -7,45 (m, 2 Η), 7,71 - 7,80 (m, 4 H); Calculado para C26H22CIF6N02 (M+H)530,12, Encontrado 530.
Exemplo 13
Ácido 2-[5-(4-Ciano-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3- ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-ciano-anilina ecomposto 1g nas condições descritas no Exemplo 1; Calculado paraC26H23F3N202 (M+H) 453,17, Encontrado 453.
Exemplo 14
Ácido 2-[5-(4-Ciano-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-2,4-dimetila-pentanóico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura do composto 1g (50mg, 0,098mmol), 4-ciano-anilina (20mg, 0,169mmol), Pd(OAc)2 (6,6mg, 0,029mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-1,1 '-binaftila racêmico (35mg, 0,088mmol) e NaOt-Bu (11,3mg, 0,12mmol) em tolueno (1,5mL) foi tratada em microondas (300w) a 140 0Cpor 10 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a soluçãofoi distribuída entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO^,concentrada e purificada por cromatografia em coluna para dar um ésteretílico intermediário.A uma mistura do intermediário acima em THF (1 ml) foi adicio-nado KOt-Bu (1M em THF, 0,098mL, 0,098mmol). Depois de agitar por 30minutos, Mel (42mg, 0,295mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agi-tada à temperatura ambiente por 15 horas, concentrada e purificada porTLC preparatória para dar um éster metilado intermediário.
O composto do título foi preparado a partir do intermediário aci-ma nas mesmas condições de saponificação descritas no Exemplo 1; HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,89 (d, J=6,85 Hz, 3 H), 1,00 (d, J= 6,60 Hz,3 H), 1,73 (m, 1 H), 2,23 (d, J=5,87 Hz, 1 H), 2,28 - 2,33 (m, 1 H), 3,45 (s, 3H), 6,89 - 6,92 (m, 2 H), 7,44 (t, J= 1,71 Hz, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 3 H), 7,71 (t,J= 1,59 Hz, 1 H), 7,77 - 7,85 (m, 4 H); Calculado para C27H25F3N202(M+H) 467,19, Encontrado 467.
Exemplo 15
Ácido 2-[5-(3-lsopropila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 62</formula>
a) Éster metílico do ácido (3,5-Bis-benzilóxi-fenila)-acético
<formula>formula see original document page 62</formula>
Éster metílico do ácido (3,5-dihidróxi-fenila)-acético (5 g, 27,4mmols) em DMF anidra (20 mL) foi tratado com K2CO3 (11,4 g, 82,5 mmols)e brometo de benzila (6,5 mL, 55 mmols). A mistura resultante foi agitadapor uma noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura rea-cional e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL). As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em MgS04,filtradas e concentradas para dar o composto do título como um sólido cas-tanho (9,82 g, 99%).
b) Éster metílico do ácido 2-(3,5-Bis-benzilóxi-fenila)-4-metila-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução 2 M de LDA e, THF-heptano-etilbenzeno (21,5 mL,43,0 mmols) foi adicionada em gotas durante 12 minutos a uma solução agi-tada de éster metílico do ácido (3,5-£>/'s-benziloxifenila)acético (13,0 g, 35,9mmols) em THF (80 mL) a -78 0C em uma atmosfera de nitrogênio. A tem-peratura foi mantida abaixo de -70°C por mais 50 minutos e em seguida 3-bromo-2-metilpropeno (4,0 mL, 39,7 mmols) foi adicionado de uma só vez ea mistura reacional foi aquecida até 0°C. Depois de 2 horas a mistura foiconcentrada a vácuo, diluída com NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e extra-ída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100mL), secada (MgSO4, concentrada a vácuo e purificada por cromatografiapor flash (sílica, 0-10% EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto títulocomo um óleo amarelo (14,1 g, 94%).
1H-NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7,42-7,25 (m, 10H), 6,58 (s, 2H),6,52 (s, 1H), 5,02 (s, 4H), 4,74 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,64 (s,3H), 2,79 (dd, 1H), 2,38 (dd, 1H), 1,70 (s, 3H.
c) Éster metílico do ácido 2-(3-Benzilóxi-5-hidróxi-fenila)-4-metila-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 64</formula>
10% de Pd/C (Aldrich cat. n° 205699, 0,55g) foi adicionado auma solução agitada de éster metílico do ácido 2-(3,5-bis-benziloxifenila)-4-metila-pent-4-enóico (14,1 g, 33,8 mmols) e NaOH (1,50 g, 37,5 mmols) emMeOH (180 mL) à temperatura ambiente. A agitação continuou por 1 horaem H2 (1 atm.) e em seguida a mistura foi filtrada através de Celite, concen-trada a vácuo, suspendida em água (100 ml) e ajustada em pH 2 com HCI 1Μ. A mistura foi extraída com EtOAc ( 2 x 180 mL); a camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada (MgSO4), concentradaa vácuo e purificada por cromatografia por flash (sílica, 0-30% EtOAc eméter de petróleo) para dar o produto título como um óleo amarelo (7,40 g, 67%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,41-7,25 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 6,43 (s,1H), 6,38 (s, 1H), 5,01 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,65(s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,38 (dd, 1H), 1,71 (s, 3H); RT = 3,14 min. Espectrode massa (ESI, m/z) 325 (M-1)
d) Éster metílico do ácido 2-(3-Benzilóxi-5-trifluormetanossuÍfonilóxi-fenila)-4-metila-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Anidrido trifluormetanossulfônico (3,3 mL, 10,1 mmols) foi adi-cionado em gotas a uma solução agitada de éster metílico do ácido 2-(3-benzilóxi-5-hidroxifenila)-4-metila-pent-4-enóico (4,5 g, 13,8 mmols) e piridi-na (3,0 mL, 38,7 mmols) em DCM (80 mL) a 0°C e em seguida aquecidaaté a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura foi lavada com HCI1 M (50 ml), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar o produto títu-lo como um óleo laranja (6,10 g, 96 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,42-7,30 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,05 (s, 3H), 4,75 (s,1H), 4,64 (s, 1H), 3,77 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,69(s, 3H).
e) Éster metílico do ácido 2-(5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluormetanossulfonilóxi-fenila)-4-metila-pent-4-enóico (4,3g, 9,4 mmols),ácido 4-trifluormetilfenilborônico (2,6g, 13,7 mmols), solução de K2CO3 (2M,9,4 ml_) e DME (50 mL) foi purgada com N2 três vezes antes da adição dePd(PPh3)4 (400 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida a 95°C por 5 horas(seguida de HPLC). A reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e em seguidalavada sucessivamente com uma solução de NaHCO3 e salmoura. A cama-da orgânica foi secada (Mg2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar ocomposto do título como um óleo. O resíduo foi usado bruto na etapa se-guinte.
f) Éster metílico do ácido 2-(5-Hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico<formula>formula see original document page 66</formula>
10% de Pd/C (Aldrich cat. n° 205699, 0,30 g) foi adicionado auma solução agitada de éster metílico do ácido 2-(5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pent-4-enóico (2,71 g, 5,96 mmols) emMeOH (75 mL) à temperatura ambiente. A agitação continuou por 2 diasem H2 (1 atm). Em seguida a mistura foi filtrada através de Celite, concen-trada a vácuo para dar o composto (1,83 g, 84%) como um óleo amarelo.
1H-NMR (400 MHz, CD3CI): δ 7,70-7,60 (m, 4H), 7,08 (t, 1H),7,00-6,95 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 5,56 (br. s, 1H), 3,73-3,65 min (m,4H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,76-1,64. (m, 1H), 1,56-1,42 (m, 1H), 0,92 (d, 6H.Espectro de massa (ESI, m/z): 365 (M-H);
g) Ester metílico do ácido 2-[5-(3-lsopropila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (50 mg, 0,14 mmol), ácido 3-isopropilfenila borônico (45 mg, 0,27 mmol), acetato de cobre (26 mg, 0,14mmol), trietilamina (57 μL, 0,4 mmol) e peneiras moleculares de 4 À em póem DCM (1 mL) foram agitadas à temperatura ambiente por 2 dias. A mistu-ra reacional foi concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia por fla-sh (EtOAc: éter de petróleo) deu o composto do título (32 mg, 48%). .
h) Ácido 2-[5-(3-lsopropila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-[5-(3-isopropila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico (33 mg, 0,07mmol), THF (0,6 mL), LiOH aq. a 10% (0,2 mL) e MeOH (0,6 ml_) foi agitadaa 30 °C por 3 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído comH2O (1 ml) e em seguida acidificado com HCI concentrado. A solução aquo-sa foi extraída com DCM (3x 1 mL) e as camadas orgânicas foram atravésde um filtro PTFE. A solução foi concentrada a vácuo para dar um resíduosólido. O sólido foi purificado usando HPLC preparatória de fase reversa(MeCN, H2O) para dar o composto do título (21,6 mg, 67%).
1H-NMR (CD3CI; 400 MHz): δ 7,64 (dd, 4H), 7,29-7,23 (m, 2H),7,11 (br. s, 1H), 7,05 (br. s), 7,00 (dd, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,84 (d, 1H),3,80-3,65 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H),1,60-1,45 (m, 1H), 1,23 (d, 6H), 0,92 (d, 6H).
Exemplo A
Éster metílico do ácido 2-(4'-Cloro-5-hidróxi-3,-trifluormetlla-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto do título foi preparado com 70 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluormetanossulfonilóxi-fenila)-4-metila-pent-4-enóico (preparado no Exemplo 15, etapa (d)) nascondições descritas no Exemplo 15 etapa (e-f) usando ácido 4-cloro-5-trifluormetilfenilborônico na etapa (e). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,84 (s,1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,98(br s, 1 Η), 3,68 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,92 (d,6H);. Espectro de massa (m/z, ESI) 399 (M-H)
Exemplo B
Ester metílico do ácido 2-(3,-Fluor-5-hidróxi-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado com 73% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluormetanossulfonilóxi-fenila)-4-metila-pent-4-enóico (preparado no Exemplo 15, etapa (d)) nascondições descritas no Exemplo 15 , etapa (e-f) usando ácido 3-flúor-5-trifluormetilfenilborônico na etapa (e).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,59 (s, 1H), 7,44 (dm,1H, J=9,3Hz), 7,30 (dm, 1H, J=8,3Hz), 7,06 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H),4,97 (s, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,49 (m,1H), 0,92 (d, 6H, J=6,6Hz).
Exemplo C
Éster metílico do ácido 2-(5-Hidróxi-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado com 38% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(3-benzilóxi-5-triíluormetanossulfonilóxi-fenila)-4-metila-pent-4-enóico (preparado no Exemplo 15, etapa (d)) nascondições descritas no Exemplo 15, etapa (e-f) usando ácido 3,5-bis-triíluormetilfenilborônico na etapa (e).
1H-NMR (400 MHz1 CD3CI): δ 7,96 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,07 (t,1H), 6,97 (t,1 H), 6,93 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H),1,74-1,67 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 0,93 (d, 6H);. Espectro de massa (ESI,m/z): 433 (M-H);
Exemplo 16
Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(4-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 69</formula>
a) Ester metílico do ácido 4-Metila-2-[4'-tnfluormetila-5-(4-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado com 43 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e ácido 4-trifluormetilfenilborônico nas condições descritasno Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 4-MetiIa-2-[4'-trifluormetila-5-(4-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 15 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-[4,-trif!uormetila-5-(4-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15,etapa (h).
1H-NMR (400 MHz1 CD3CI): δ 7,75-7,55 (m, 6H), 7,37 (s, 1H),7,16 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 3,85-3,65 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,62-1,45 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).
Exemplo 17
Ácido ' 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3,4,5-triflúor-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 70</formula>
a) Éster metílico do ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3,4,5-triflúor-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado com 30 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e ácido 3,4,5-trifluorfenilborônico nas condições descritasno Examplel 5, etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trif Iuormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 60 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3,4,5-triflúor-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15,etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CD3CI): δ 7,66 (dd, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,13(s, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,61 (m, 2H), 3,77 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,72 (m, 1H),1,54 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).
Exemplo 18
Ácido 2-[5-(4-Fluor-3-metóxi-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 71</formula>a) Ester metílico do ácido 2-[5-(4-Fluor-3-metóxi-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi preparado com 30 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e ácido 4-flúor-3-metoxifenilborônico nas condições des-critas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 60 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(4-flúor-3-metóxi-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15,etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CD3CI): δ 7,64 (dd, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,07(s, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,55, (m, 1H), 3,84 (s, 3H),3,72 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).
Exemplo 19
Ácido 2-[5-(4-Metóxi-3-trifluormetila-fenóxi)-4'-trifluormetlla-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico<formula>formula see original document page 73</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[5-(4-Metóxi-3-trifluormetila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi preparado com 25 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e ácido 4-metóxi-3-trifluormetilfenilborônico nas condiçõesdescritas no Examplel 5, etapa (g).
b) Acido 2-[5-(4-Metóxi-3-trifluormetila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 60 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(4-metóxi-3-trifluormetila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas noExemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz1 CD3CI): δ 7,66 (dd, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,27(s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,00 (m, 1H), 3,92 (s, 3H),3,73 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,93 {d, 6H).Exemplo 20
Ácido 2 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 74</formula>
a) Éster metílico do ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado com 25 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e ácido 3-trifluormetilfenilborônico nas condições descri-tas no Examplel5, etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trlfluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 60 % de rendimento apartir de ácido 4-metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CD3Cl): d 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,27 (m,1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 3,62 (t, 1H),1,87 (m, 1 Η), 1,65 (m, 1 Η), 1,44 (m, 1 Η), 0,83 (dd, 6Η).
Exemplo 21
Ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-flúor-5-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 75</formula>
a) Éster metílico do ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-flúor-5-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi preparado com 50 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-cloro-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo A) e ácido 3-flúor-5-trifluormetilfenilborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-flúor-5-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 90 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-flúor-5-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico nas condições descritas noExemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d,1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 3,59 (t, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,64(m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,83 (d, 6H).Exemplo 22
Ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 76</formula>
a) Éster metílico do ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi preparado com 71 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-cloro-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo A) e ácido 3-trifluormetilfenilborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3-trifluormetilfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico nas condições descritas no E-xemplo 15, etapa (h). 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,77 (d, 1H), 7,54 (dd,1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,13(m, 1H), 7,01 (m, 2H), 3,56 (t, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,39 (m, 1H),0,81 (d, 6H).
Exemplo 23Ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3,5-difluorfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 77</formula>
a) Ester metílico do ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3,5-difluorfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi preparado com 49 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4,-cloro-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo A) e ácido 3,5-difluorfenilborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3,5-difluorfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-[4'-cloro-3'-trifluormetila-5-(3,5-difluorfenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico nas condições descritas no Exemplo15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,78 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,49(d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,03(s, 2H), 7,46 (m, 3H), 3,55 (t, 1H), 1,81 (m, 1H),1,62 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,81 (d, 6Hz)..
Exemplo 24
Ácido 4-Metila-2-(5-fenóxi-4'-tnfluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico
<formula>formula see original document page 78</formula>
a) éster metílico do ácido 4-Metila-2-(5-fenóxi-4'-trifluoreti!a-bifenila-3-ila)-pentanóico
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi preparado com 21 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 15, etapa (f)) e ácido benzeno-borônico nas condições descritas no Exemplo 15 etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-(5-fenóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico
O composto do título foi preparado com 83 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-(5-fenóxi-4'-trifluoretila-bifenila-3-ila)-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15 etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 2H, 8,6Hz), 7,60 (d, 2H,J=8,4Hz), 7,34 (dd, 2H, J= 7,6, 0,76Hz), 7,27 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J=7,3Hz),7,05 (m, 4H), 3,68 (t, 1H, J=7,7Hz), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (m, 1H),0,90 (dd, 6H, J=6,6, 2,5Hz).
Exemplo 25Ácido 2-[5-(4-Fluor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 79</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[5-(4-Fluor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título foi preparado com 43 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 15, etapa (f)) e ácido 4-fluorbenzenoborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 2-[5-(4-Fluor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(4-flúor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,61 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,55 (d, 2H,J=8,3Hz), 7,24 (s, 1H), 6,98 (m, 6H), 3,62 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65 (m,1Η), 1,54 (m, 1 Η), 0,85 (dd, 6Η, J=6,3, 3,3Hz).
Exemplo 26
Ácido 2-[5-(3-Fluor-fenóxi)-4'-trifluormetiIa-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 80</formula>
a) Ester metílico do ácido 2-[5-(3-Fluor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi preparado com 26 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 15, etapa (f)) e ácido 3-fluorbenzenoborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 2-[5-(3-Fluor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(3-flúor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa(h).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,61 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,57 (d, 2H,J=8,3Hz), 7,27 (m, 1 Η), 7,24 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (m,1H), 6,68 (dt, 1H, J=IO1I1 2,3Hz), 3,62 (br. S, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,65 (m,1H), 1,44 (m, 1H), 0,84 (dd, 6H, J=6,4, 3,4Hz)..
Exemplo 27
Ácido 2-[5-(3,5-Diflour-fenoxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado com 15 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 15, etapa (f)) e ácido 3,5-difluorbenzenoborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(3,5-diflúor-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15,etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,66 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,61 (d, 2H,J=8,3Hz), 7,35 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J=2,3, 0,51 Hz), 7,07 (m, 1H), 6,50 (m,3H), 3,69 (t, 1H, J=7,8Hz), 1,94 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89(dd, 6H, J=6,6, 2,5Hz).
Exemplo 28
Ácido 2-[5-(4-Metóxi-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
a) Ester metílico do ácido 2-[5-(4-Metóxi-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado com 17 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 15, etapa (f)) e ácido 4-metoxibenzeno borônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 2-[5-(4-Metóxi-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(4-metóxi-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15,etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,59 (d,2H, J=8,1Hz), 7,22 (s, 1H), 7,01 (m, 4H), 6,89 (d, 2H, J=9,1Hz), 3,80 (s, 3H),3,68 (br. S, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H,J=6,6, 2,0Hz).
Exemplo 29
Ácido 2-[5-(4-Cloro-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[5-(4-Cloro-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi preparado com 35 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 15, etapa (f)) e ácido 4-clorobenzeno borônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Acido 2-[5-(4-Cloro-fenóxÍ)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 83 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(4-cloro-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exemplo 15 etapa(h).
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,62 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,57 (d,2H, J=8,1Hz), 7,27 (m, 3H), 7,02 (d, 2H, J=1,5Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,8 Hz),3,62 (t, 1H1 J=7,7Hz), 1,88 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,86 (dd, 6H,J=6,6, 4,0Hz).
Exemplo 30
Ácido 2-[5-(3-Fluor-5-trifluormetila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 84</formula>
a) Ester metílico do ácido 2-[5-(3-Fluor-5-trifluormetila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi preparado com 10 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 15, etapa (f)) e ácido 3-flúor,5-trifluormetilbenzeno borônico nas condições descritas no Exemplo 15, eta-pa (g).
b) Ácido 2-[5-(4-Cloro-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 44 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas noExemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,68 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,63 (d,2H, J=8,1 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,87(dt, 2H, J=9,6, 2,3 Hz), 3,71 (t, 1H, J=7,8Hz), 1,95 (m, 1H), 1,71 (m, 1H),1,50 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H, J=6,6, 2,3Hz).
Exemplo 31
Ácido 2-[3'-Fluor-5'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico<formula>formula see original document page 86</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[3'-Fluor-5'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título foi preparado com 34 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(3'-flúor-5-hidróxi-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo B) e ácido 3-trifluormetilbenzeno borônico nas condições descritas no Exemplo 15, eta-pa (g)·
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 99 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[3,-flúor-5'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exem-plo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,57 (m, 1H), 7,47 (t, 1H,J=8,0Hz), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H,J=8,1, 2,0Hz), 7,14 (t, 1H, J= 2,3, 1,77Hz), 7,10 (t, 1H, J=2,0, 1,77 Hz), 3,74(t, 1H, J=7,8Hz), 2,00 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,54, (m; 1H), 0,93 (dd, 6H,J=6,6,1,8Hz).
Exemplo 32
Ácido 2-[3'-Fluor-5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenóxi)-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 87</formula>
a) Ester metílico do ácido 2-[3'-Fluor-5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenóxi)-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do título foi preparado com 73 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(3'-flúor-5-hidróxi-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo B) e ácido 3-flúor-5- tri-fluormetilbenzeno borônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa(g).
b) Ácido 2-[3l-Fluor-5-(3'-Flúor-5-(3-fluor-5-trifluormetila-fenóxi)-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 26% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[3'-flúor-5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenóxi)-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas noExemplo 15, etapa (h).1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,58 (br. s, 1Η), 7,43 (br. d, 1H,J=9,6Hz), 7,35 (m, 2H), 7,16 (br. s, 1H), 7,12, (br. s, 1H), 7,06, (m, 2H), 6,88(d, 1H, J= 9,4Hz), 3,83 (br. s, 1H), 2,00 (br. s, 1H), 1,78 (br. s, 1H), 1,52 (br.s, 1H), 0,92 (br. s, 6H).
Exemplo 33
Ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenóxi)-3'-flúor-5,-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 88</formula>
a) Ester metílico do ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenóxi)-3'-flúor-5'-trifluormetila-bifenila-3-ilja]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi preparado com 83 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(3'-flúor-5-hidróxi-5,-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo B) e ácido 3,5-difluorbenzeno borônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 40 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(3,5-diflúor-fenóxi)-3'-flúor-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas noExemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,57 (br. s, 1H), 7,42 (d, 1H,J=9,1 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,15 (br. s, 1H), 7,12 (br. s, 1H), 6,59-6,51 (m, 3H),3,77 (br. s, 1H), 2,00 (br. s, 1H), 1,75 (br. s, 1H), 1,54 (br. s, 1H), 0,94 (d, 6H,J=5,3Hz).
Exemplo 34
Ácido 2-[5-(3-Fluor-5-trifluormetila-fenóxi)-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 89</formula>
a) Ester metílico do ácido 2-[5-(3-Fluor-5-trifluormetila-fenóxi)-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título foi preparado com 35 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo C) e ácido 3-flúor-5-trifluormetilfenila-borônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa(g).
b) Ácido 2-[5-(3-Fluor-5-trifluormetila-fenóxi)-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóicoO composto do título foi preparado com 61 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenóxi)-3',5,-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas noExemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz1 CD3CI): δ 7,96 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (s,1H), 7,18 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H),1,79-1,73 (m, 1H), 1,57-1,53 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 35
Ácido 2-[3',5'-Bis-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 90</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[3,,5,-B/s-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado com 60 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-3\5'-b/s-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo C) e ácido 3-trifluormetilfenilborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).
b) Ácido 2-[3,,5'-S/s-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 62 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[3\5'-b/s-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas no Exem-plo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz1 CD3CI): δ 7,95 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (t,1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,12 (t,1H), 3,76 (t, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H),0,94 (d, 6H).
Exemplo 36
Ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenóxi)-3',5,-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>
a) Ester metilico do acido 2-[5-(3'5- Diflour- fenoxi)-3',5'-bis-triflourmetila- bifenila-3-ila]-4-metila-pentanoico
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado com 15% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[3'5,-bis-trifluormetila-5-(3-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo C) e ácido3,5-diflúor-fenilborônico nas condições descritas no Exemplo 15, etapa (g).b) Ácido 2-[5-(3,5-Diflúor-fenóxi)-3',5,-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 45% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(3,5-diflúor-fenóxi)-3\5'-b/s-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritas noExemplo 15, etapa (h).
1H-NMR (400 MHz, CD3CI): δ 7,95 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (s,1H), 7,17 (d, 2H), 6,59-6,51 (m, 3H), 2,64 (s, 2H) 2,07-1,98 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
Exemplo 37
Ácido 2-[5-(3,5-Bls-trifluormetila-fenllamino)-4'-cloro-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
a) Éster metílico do ácido 2-(4'-Cloro-5-trifluormetanossulfonilóxi-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 92</formula>
Anidrido trifluormetanossulfônico (93 pL, 0,57 mmol) foi adicio-nado em gotas a uma solução agitada de éster metílico do ácido 2-(4'-cloro-5-hidróxi-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado noExemplo A)(150 mg, 0,38 mmol) e piridina (88 μΙ_, 1,1 mmol) em DCM (3ml_) a 0°C A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1hora, e em seguida ácido clorídrico 1 M foi adicionado. A camada orgânicafoi filtrada através de uma frita de politetrafluoretileno (PTFE) e concentradaa vácuo para dar o composto do título (205 mg, 100%) como um óleo laran-ja.
b) Éster metílico do ácido 2-[5-(3,5-Bis-trifluormetila-fenilaminoJ^^cloro-S^trifluormetila-bifenila-S-ila^-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(4'-cloro-5-trifluormetanossulfonilóxi-S^trifluormetila-bifenila-S-ilaJ^-metila-pentanóico(48 mg, 0,10 mmol), 3,5-t>/s-(trifluormetila)-anilina (18 μΙ_, 0,12 mmol), terc-butóxido de sódio (9,8 mg, 0,10 mmol), Pd(OAc)2 (2,5 mg, 0,01 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino-1,1'-binaftila (3,5 mg, 0,01 mmol) e tolueno (1 mL) foi agita-da sob irradiação de microondas a 130 °C por 3x10 minutos. A mistura foidiluída com tolueno (9 mL), lavada com HCI 1M (2 χ 10 mL) e salmoura (10mL), secada (MgSO4), concentrada a vácuo e purificada por cromatografiaem coluna por flash (éter dietílico-éter de petróleo) para dar o produto títulocomo um pó incolor (28 mg, 44%). Espectro de massa (ESI, m/z): 610, 612(M-H).
c) Ácido 2-[5-(3,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-4,-cloro-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-[5-(3,5-ò/s-trifluormetila-fenilamino)-4'-cloro-3,-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico (10 mg, 0,02 mmol), THF (0,6 mL), LiOH aq. a 10% (0,2 mL) eMeOH (0,6 mL) foi agitada a 30°C por 3 horas. A solução foi concentrada eo resíduo foi diluído com H2O (1 ml) θ em seguida acidificada com HCI con-centrado (conc.)· A solução aquosa foi extraída com DCM (3x 1 ml) e ascamadas orgânicas foram filtradas através de um filtro de PTFE. A soluçãofoi concentrada a vácuo para dar um resíduo sólido. O sólido foi purificadousando HPLC preparatória de fase reversa (MeCN, H2O) para dar o com-posto do título (3 mg, 30%). Espectro de massa (m/z, ESI) 598, 600 (M+H).
Exemplo 38
Ácido 2-[4,-Cloro-5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
a) Éster metílico do ácido 2-[4'-Cloro-5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 28 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(4'-cloro-5-trifluormetanossulfonilóxi-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e 3-flúor-5-(trifluormetila)anilina nas condições descritas no Exemplo 37, etapa (b).
Espectro de massa (ES-, m/z): 560, 562 (M-H);
b) Ácido 4-Metila-2-[4'-trifluormetila-5-(4-trifluormetila-fenóxi)-bifenila-3-ila]-pentanóico
O composto do título foi preparado com 73 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[4'-cloro-5-(3-flúor-5-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condiçõesdescritas no Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,80 (br. s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52(m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 3H), 5,93 (br. s, 1H), 3,65 (br. s, 1H), 1,97(m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,90 (br. s, 6H). Espectro de massa(ES+, m/z): 548, 550 (M+H)
Exemplo 39
Ácido 2-[4l-Cloro-5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[4'-Cloro-5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi preparado com 35 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(4'-cloro-5-trifluormetanossulfonilóxi-3l-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e 2,5-t»/s-(trifluormetila)anilinanas condições descritas no Exemplo 37, etapa (b).b) Ácido 2-[4'-Cloro-5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 86 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[4'-cloro-5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-iia]-4-metila-pentanóico nas condiçõesdescritas no Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,83 (br s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,31 (br s, 1H), 3,75 (br. s, 1H), 1,98 (m,1H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,93 (br, s, 6H). Espectro de massa (ESI+,m/z): 598, 600 (M+H)
Exemplo 40
Ácido 2-[5'-Fluor-5-(2,5-bls-trifluormetila-fenilamlno)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 96</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-(3'-Fluor-5-trifluormetanossulfonilóxi-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado com 91% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(3'-flúor-5-hidróxi-5'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo B) nas condições descri-tas no Exemplo 37, etapa (a).
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,58; (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44(dm, 1H, J= 9,1 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,36, (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 3,78 (m, 1H),3,70 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (d, 6H, J=6,8Hz).
b) Ester metílico do ácido 2-[5'-Fluor-5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5'-flúor-5-trifluormetanossulfonilóxi-31-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico e 2,5-b/s-(trifluormetila)anilinanas condições descritas no Exemplo 37, etapa (b).
c) Ácido 2-[5'-Fluor-5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 42 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5'-flúor-5-(2,5-fc>/s-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condiçõesdescritas no Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,70 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (d,1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (m ,3H), 6,31 (br s, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,98 (m, 1H),1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,93 (m, 6H); Espectro de massa (ESI, m/z):582 (M+H)
Exemplo 41
Ácido 2-[5'-Fluor-5-(4-flúor-2-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico<formula>formula see original document page 98</formula>
a) Ester metílico do ácido 2-[5'-Fluor-5-(4-flúor-2-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado com 100 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5'-flúor-5-trifluormetanossulfonilóxi-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 40,etapa (a)) e 4-flúor-2-(trifluormetila)anilina nas condições descritas no E-xemplo 37, etapa (b).
b) Ácido 2-[5'-Fluor-5-(4-flúor-2-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 82 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5'-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condiçõesdescritas no Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3): δ 7,54 (br s, 1H), 7,41-7,29 (m, 4H),7,18-7,02 (m, 4H), 5,94 (brs, 1H), 3,75 (1H), 1,99 (1H), 1,73 (1H), 1,56 (1H),0,93 (6H); Espectro de massa (ESI, m/z): 532 (M+H)
Exemplo 42
Ácido 2-[5'-Fluor-5-(3,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico<formula>formula see original document page 99</formula>
a) Éster metílico do ácido 2-[5'-Fluor-5-(3,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado com 97 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5'-flúor-5-trifluormetanossulfonilóxi-3l-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo 40,etapa (a))) e 3,5-bis-(trifluormetila)anilina nas condições descritas no Exem-plo 37, etapa (b).
b) Ácido 2-[5'-Fluor-5-(3,5-bis-trif Iuormetila-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 46 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5'-ίΙύ0Γ-5-(3,5-ί)/5-ίπίΙυ0^6ίΐΐ3-fenilamino)-3'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condiçõesdescritas no Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,56 (1 Η), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,32(d, 1H), 6,12 (1H), 3,78 (1H), 1,96 (1H), 1,78 (1H), 1,53 (1H), 0,92 (1H); Es-pectro de massa (ESI, m/z): 582 (M+H)
Exemplo 43
Ácido 2-[5-(3,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico<formula>formula see original document page 100</formula>
a) Ester metílico do ácido 4-Metila-2-(5-trifluormetanossulfonilóxi-3',5'bis-trifluormetila-bifenila-S-ila)-pentanóico
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado com 95 % de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanóico (preparado no Exemplo C) nas condições descritasno Exemplo 37, etapa (a)).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d1H-NMR (400 MHz, CD3CI): δ 7,96(s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 3,71 (s, 3H),2,01 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
b) Éster metílico do ácido 2-[5-(3,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-3',5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 47% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-(5-trifluormetanossulfonilóxi-3,,5,-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico e 3,5-bis-trifluormetila-anilina nascondições descritas no Exemplo 37, etapa (b).c) Ácido 2-[5-(3,5-Bis-trifluormeti!a-fenilamino)-3,,5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 66% de rendimento apartir de éster metílico do ácido ^-[S-ÍS.S-ò/s-trifluormetila-fenilaminoJ-S'^1-£)/s-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritasno Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz, CD3CI): δ 7,95 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (s,2H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,23-7,22 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,76 (t, 1H),2,05-1,98 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
Exemplo 44
Ácido 2-[5-(2,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-3,,5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
a) Éster metílico do ácido 2-[5-(2,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-3',5,-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóicoO composto do título foi preparado com 39% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-(5-trifluormetanossulfonilóxi-3,,5l-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (preparado no Exemplo 43, etapa(a))and 2,5-b/s-trifluormetila-anilina nas condições descritas no Exemplo 37,etapa (b).
b) Ácido 2-[5-(2,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-3,,5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 40% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-3',5l-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritasno Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz1 CD3CI): δ 7,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d,1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (s, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,76 (t, 1H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,61 -1,54 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
Exemplo 45
Ácido 2-[5-(4-Fluor-2-trifluormetila-fenilamino)-3',5,-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
a) Éster metílico do ácido 2-[5-(4-Fluor-2-trifluormetila-fenilamino)-3',5,-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado com 46% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 4-metila-2-(5-trifluormetanossulfonilóxi-3\5'-b/s-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico (preparado no Exemplo 43, etapa(a))and 4-flúor-2-trifluormetila-anilina nas condições descritas no Exemplo37, etapa (b).
b) Ácido 2-[5-(4-Fluor-2-trifluormetila-fenilamino)-3,,5'-bis-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
O composto do título foi preparado com 83% de rendimento apartir de éster metílico do ácido 2-[5-(4-flúor-2-trifluormetila-fenilamino)-3,,5'-ò/s-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico nas condições descritasno Exemplo 37, etapa (c).
1H-NMR (400 MHz, CD3CI): δ 7,92 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 4H), 5,96 (s, 1H), 3,71 (t, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H),15 1,74-1,67 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 46
Ácido (R) 2-[5-(2,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
<formula>formula see original document page 103</formula>
a) Ácido 5-Benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de éster etílico do ácido (5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético (120 g, 0,29 mol) em THF (1,2 L) foi adi-cionada água (240 mL), LiOH-H2O (16 g, 0,32 mol) e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi filtrada e con-centrada a vácuo para remover o THF. O líquido grosso resultante foi acidi-ficado até pH 2 pela adição de uma solução aquosa de HCl 2 N e a suspen-são branca foi mecanicamente agitada por 1 hora à temperatura ambiente.O produto branco molhado foi recuperado depois de filtração e dissolvidoem EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi separada da água, secada(MgSO4) e concentrada a vácuo para obter o ácido (5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético (105 g, 94%).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 3,64 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,02 (s, 1H),7,24 (d, 2H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,81 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 12,25 (bs, 0,6H);Calculado para C22H17F303 (M+H) 387,11, Encontrado 387,1.
b) 4-Benzila-3-[2-(5-benzilóxi-4'-tNfluormetila-bifenila-3-ila)-acetila]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução mecanicamente agitada de ácido (5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acético (20 g, 52 mmols) em THF (104 mL) a -78°C foi adicionada N-netila moríolina (NMM) (6,3 ml_, 57 mmols) e cloretode trimetilacetila (7,0 mL, 57 mmols) mantendo-se a temperatura internaabaixo de -70°C. Esta mistura foi agitada a -78°C por 15 minutos e a O0Cpor 1 hora. O sólido branco foi removido por filtração para receber o anidri-do no filtrado que resfriado para -78°C. Em um balão separado, a uma so-lução de (R)-(+)-4-benzila-2-oxazolidinona (9,6 g, 54,4 mmols) em THF (109mL) a -78 0C foi adicionado nBuLi (1,6M em hexanos, 34 mL, 54,4 mol), emgotas, mantendo-se a temperatura interna abaixo de -70°C, e agitada a -78°C por 45 minutos. Este auxiliar quiral metalado foi canulado para o ani-drido a -78°C e aquecido até 0°C por 1.5 hora. A mistura resultante foi ain-da agitada a 0°C por 30 minutos e resfriada bruscamente pela adição de umexcesso de solução aquosa saturada de NH4CI. A solução foi diluída comEtOAc (200 ml) e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa satu-rada de NaHCO3 (3 χ 100 mL) e salmoura (2 χ 100 mL). A solução foi seca-da em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi purifi-cado por cromatografia em coluna de sílica-gel ISCO para dar 20,3 g (72%)de 4-benzila-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acetila]-oxazolidin-2-ona como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,76 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H),4,35 (q, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,04-7,46 (m, 13H), 7,67 (s, 4H);Calculado para C32H26F3N04 (M+H) 546,18, Encontrado 546,3.
c) 4-Ben2Íla-3-[2-(5-ben2Ílóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pent-4-enoila]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução incolor de 4-benzila-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-acetila]-oxazolidin-2-ona <6,0 g, 11,00 mmols) emTHF seco (22 mL) a -78 °C foi adicionada hexametila disilazida de sódio(NaHMDS) (1 M em solução de THF, 12,11 mL, 12,11 mmols), em gotas,mantendo-se a temperatura interna abaixo de -75°C. A solução vermelharesultante foi agitada a -78°C por 30 minutos. A esta solução foi adicionado3-bromo-2-metila propeno (4,44 mL, 44 mmols) mantendo-se a temperaturaabaixo dê -75°C. Quando a adição estava perto de terminar, o sistema ficouverde. Neste ponto o banho de gelo seco foi rapidamente removido e subs-tituído por um banho de gelo molhado e a adição foi terminada. A misturareacional foi agitada ainda a 0°C por 30 minutos e resfriada bruscamentecom uma solução aquosa saturada de NH4CI. O sistema foi diluído com E-tOAc (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa satura-da de NaHCO3 (3 χ 50 mL) e secada (MgSO4). O solvente foi removido avácuo e a mistura bruta foi purificada por coluna de sílica-gel ISCO para dara 4-benzila-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pent-4-enoila]-oxazolidin-2-ona ( 6,3 g, 95 %).
1H-NMR (CDCI3): δ 1,80 (s, 3H), 2,46 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H),3,05 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,13(s, 2H), 5,48 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,21-7,49 (m, 11H), 7,67 (s, 4H); Calcu-lado para C36H32F3N04 (M+H) 600,23, Encontrado 600,3.
d) 4-Benzila-3-[2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanoila]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de 4-benzila-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pent-4-enoila]-oxazolidin-2-ona (6,7 g, 11,2 mmols)em MeOH (150 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (670 mg, 10 % em peso).
A suspensão preta foi hidrogenada a 3,164-3,164 kg/cm2 (45-45 psi) poruma noite. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi removido avácuo para obter a 4-benzila-3-[2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanoila]-oxazolidin-2-ona relativamente pura (5,4 g, 93 %).
1H-NMR (CDCI3): δ 0,94 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,74(m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,62 (m,1H), 5,25 (t, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 6H), 7,67 (s, 4H); Calculadopara C29H28F3N04 (M+H) 512,20, Encontrado 512,3.
e) Ester 5-[1-(4-benzila-2-oxo-oxazolidina-3-carbonila)-3-metila-butila]-4'-trifluormetila-bifenila-3-ílíco do ácido triflúor-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de 4-benzila-3-[2-(5-hidróxi-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-4-metila-pentanoila]-oxazolidin-2-ona (32 g, 62,6 mmols) emdiclorometano (170 mL) foi adicionada piridina (15,0 mL). O sistema foi res-friado para 0°C A esta solução fria foi adicionado anidrido trifluormetanossul-fônico (16 mL, 94 mmols) mantendo-se a temperatura interna abaixo de 5°C15 e agitando-se por mais 0,5 hora a 0°C. Esta mistura reacional foi despejadaem uma mistura de HCI 1 N (100 mL), e gelo molhada (25 g) e agitada por0,5 hora. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 mL).As frações combinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL), solução a-quosa saturada de NaHCO3 (2 χ 100 mL), e salmoura (2 χ 100 mL). Os or-gânicos foram secados (MgSO^ e concentrados a vácuo para receber umlíquido avermelhado que foi purificado por cromatografia em coluna ISCOpara receber o éster 5-[1-(4-benzila-2-oxo-oxazolidina-3-carbonila)-3-metila-butila]-4'-trifluormetila-bifenila-3-ílico do ácido triflúor-metanossulfônico (34 g,84%).
1H-NMR (CDCI3): δ 0,96 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,77(m, 1 Η), 2,13 (m, 1 Η), 2,79 (dd, 1 Η), 3,37 (dd, 1Η), 4,14 (m, 2Η), 4,67 (m,1 Η), 5,33 (t, 1 Η), 7,20-7,38 (m, 7Η), 7,70 (m, 5H); Calculado paraC30H27F6N06S (Μ+Η) 644,15, Encontrado 644,2.
f) 4-Benzila-3-{2-[5-(2,5-bis-trifluormetilá-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanoila}-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de éster 5-[1-(4-benzila-2-oxo-oxazolidina-3-carbonila)-3-metila-butila]-4'-trifluormetila-bifenila-3-ílico do ácido triflúor-metanossulfônico (4,84 g, 7,53 mmols) em tolueno (38 mL) em um tubo ve-dado foram adicionados 2,5-bis-trifluormetila-fenilamina (1,42 mL, 9,04mmols), [1,1']binaftalenila-2-ila-di-terc-butila-fosfano (300 mg, 0,75 mmol),Pd(OAc)2 (169 mg, 0,75 mmol) e KOtBu (7,53 mL de solução 1,0 M em THF,7,53 mmols). A mistura reacional foi aquecida até 120°C por 1 hora. A estamistura foi adicionada mais uma porção de cada um de [1,1']binaftalenila-2-ila-di-terc-butila-fosfano (300 mg, 0,75 mmol), Pd(OAc)2 (169 mg, 0,75mmol) e KOtBu (3,77 mL de solução 1,0 M em THF, 3,77 mmols) e aquecidapor mais 1 hora. O sistema foi resfriado para a temperatura ambiente e res-friado bruscamente pela lenta adição de água. A mistura foi extraída comEtOAc (3 χ 50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada deNaHCO3 e salmoura. A fração orgânica foi secada (Na2SO4) e concentradaa vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna ISCOpara obter a 4-benzila-3-{2-[5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanoila}-oxazolidin-2-ona (2,32 g,43%).
1H-NMR (CDCI3): δ 0,97 (d, 3H), 0,99 (d, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,76(m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,65 (m,1 Η), 5,28 (t, 1 Η), 6,32 (s, 1 Η), 7,17-7,40 (m, 9Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,69 (m, 5H);Calculado para C37H31F9N203 (Μ+Η) 723,22, Encontrado 723,3.
g) Ácido ( R )-2-[5-(2,5-Bis-trifluormetila-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanóico
A uma solução de 4-benzila-3-{2-[5-(2,5-bis-trifluormetila-fenilamino)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-4-metila-pentanoila}-oxazolidin-2-ona (2,55 g, 3,53 mmols) em THF (15 mL) foi adicionada água (5 ml_). Osistema foi resfriado para 0°C. A esta solução fria foram adicionados Li-OH-H2O (148 mg, 3,53 mmols) e 30% de H2O2 (1,20 mL, 10,59 mmols,) eela foi agitada a 0°C por 15 minutos. O excesso de H2O2 foi resfriado brus-camente pela adição de solução aquosa 1,5 M de Na2SO3 (7,06 mL, 10,59mmols) e agitado à temperatura ambiente por 10 minutos. O solvente orgâ-nico foi removido a vácuo. O líquido resultante foi acidificado para pH = 2pela adição de solução aquosa de HCI 1 Ν. A camada aquosa foi extraídacom EtOAc (3 χ 50 mL) e secada (MgSO4). A mistura foi concentrada a vá-cuo para receber uma mistura bruta que foi purificada por cromatografia emcoluna de sílica-gel ISCO para dar o ácido ( R ) 2-[5-(2,5-Bis-trifluormetila-fenilamino-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila]-metila-pentanóico (1,15 g, 58 %).
1H-NMR (CDCI3): δ 0,94 (d, 6H), 1,56 (m, 1H), 1,76 (m, 1H),2,00 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 6,32 (s,1H), 7,17-7,29 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,67(m, 5H); Calculado para C27H22F9N02 (M+H) 564,15, Encontrado 564,3.
Determinação do efeito dos compostos de acordo com a in-venção na ciclooxiqenase-1 e ciclooxiqenase -2 (Cox-1, Cox-2)
A inibição de Cox-1 e Cox-2 foi determinada usando o ensaio derastreamento de inibidor de Cox Colorimétrico fabricado pela Cayman Che-mical Company, Ann Arbor, Ml, EUA. (Cat. No. 760111) de acordo com asinstruções do fabricante.
Os compostos da invenção vão mostrar inibição <50% a100mM.
Rastreamento dos compostos da invenção quanto à ativi-dade moduladora de ^secretase
O rastreamento foi efetuado usando SKNBE2 células contendoo APP 695 - tipo selvagem, cultivadas em DMEM/NUT-mix F12 (HAM) for-necido por Gibco (cat. n° 31330-38) contendo 5% de soro/Fe suplementadocom 1% de aminoácidos não-essenciais.
As células foram cultivadas até quase a confluência.
O rastreamento foi efetuado usando o ensaio descrito em Citronet al. (1997) Nature Medicine 3:67.
Valores de IC50 de compostos selecionados da invenção na ati-vidade da γ-secretase.
Faixa de atividade: 10-100 uMácido 2-(5-(4-fluorfenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico; (exemplo I)
ácido 2-(5-(fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico; (e-xemplo ii)
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>
Demonstração da eficácia in vivo
Agentes inferiores de Αβ42 da invenção da invenção podem serusados para tratar AD em mamíferos tais como seres humanos ou alternati-vamente em um modelo animal consolidado tal como camundongo, rato, ouporquinho-da-índia. O mamífero pode não ter sido diagnosticado com AD,ou pode não ter uma predisposição genética para AD, mas pode ser trans-gênico para que produza em excessivalmente e eventualmente deposite Αβde maneira semelhante àquela vista em seres humanos acometidos por AD.
Os agentes inferiores de Αβ42 podem ser administrados dequalquer forma tradicional usando qualquer método tradicional. Por exem-plo, por exemplo, os agentes inferiores de Αβ42 podem estar na forma lí-quido, comprimidos ou cápsulas que são tomados por via oral ou por inje-ção. Os agentes inferiores de Αβ42 podem ser administrados em qualquerdose que seja suficiente para reduzir significativamente os níveis de Αβ42no sangue, plasma sangüíneo, soro, líquido cerebrospinhaf (CSF), ou cére-bro.
Para determinar se a administração aguda de um agente inferiorde Αβ42 reduziria os níveis de Αβ42 in vivo, é possível usar roedores não-transgênicos, por exemplo camundongos ou ratos. Alternativamente, po-dem ser usados camundongos Tg2576 de dois a três meses de idade ex-pressando APP695 contendo a variante "Swedish" ou um modelo de ca-mundongo transgênico desenvolvido pelo Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven,Bélgica) e outros, com expressão específica para neurônios de um mutanteclínico da proteína precursora de amilóide humana [V717I] (Moechars et al.,1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). O único camundongo transgênico apresen-ta acumulação espontânea progressiva de β-amilóide (Αβ) no cérebro, resul-tando eventualmente em placas amilóides no subículo, hipocampo e córtex.Animais desta idade apresentam níveis altos de Αβ no cérebro porém semdeposição de Αβ detectável. Os camundongos tratados com o agente infe-rior de Αβ42 serão examinados e comparados àqueles não tratados ou tra-tados com veículo e os níveis cerebrais de Αβ42 solúvel e Αβ total serãoquantificados por técnicas tradicionais, por exemplo, usando ELISA. Os pe-ríodos de tratamento podem variar de horas a dias e serão ajustados combase nos resultados de redução de Αβ42 depois de ser estabelecido o tem-po de início do efeito.
Foi mostrado um protocolo típico para medir a redução de Αβ42in vivo mas ele é apenas um de muitas variações que poderiam ser usadaspara otimizar os níveis de Αβ detectável. Por exemplo, alíquotas de com-postos podem ser dissolvidas em DMSO (volume igual a 1/10 do volume daformulação final), centrifugadas e ainda diluídas (1:10) com uma solução dehidroxipropila β ciclodextrina a 10 % (o/v) (HBC, Aldrich, Ref N0 33,260-7)em PBS, onde depois são sonicadas por 20 segundos.
Os agentes inferiores de Αβ42 podem ser administrados comouma dose oral única dada três a quatro horas antes do sacrifício e análiseou alternativamente poderiam ser dados durante alguns dias e os animaissacrificados três a quatro horas depois de administrada a última dose.
Sangue é coletado no sacrifício. A coleta de sangue é feita pormeio de uma punção cardíaca durante anestesia com uma mistura de Keta-Iar (Ketamin), Rompun (Xylazin 2%) e Atropina (2:1:1) e coletado em tubosde coleta tratados com EDTA. Ό sangue é centrifugado a 4000 g por 5 mi-nutes a 4°C e o plasma é recuperado para análise.
Os camundongos são anestesiados com uma mistura de Keta-lar (Ketamin), Rompun (Xylazin 2%) e Atropina (2:1:1) e irrigados por viatranscardíaca com soro fisiológico a 4°C.
O cérebro é retirado do crânio e o cérebro posterior e o cérebroanterior são separados com um corte no plano coronal/frontal. O cerebelo éremovido. O cérebro anterior é dividido uniformemente no hemisfério es-querdo e direito usando um corte sagital intermediário.
Um hemisfério é imediatamente imergido em nitrogênio líquido eé armazenado a -70°C até homogeneização para ensaios bioquímicos.
Os cérebros são homogeneizados usando um Potter, um tubode ensaio (livre de detergente, 2 cm3) e um homogeneizador mecânico (650rpm). Um volume de 6,5 χ peso de Vz cérebro de tampão Tris/HCI 20 mMrecém preparado (pH 8,5) com inibidores de proteinase (1 comprimido por50 ml de tampão Tris/HCI, CompleteTM, Roche, Mannheim, Alemanha) éusado como tampão de homogeneização.
As amostras são transferidas de -70°C para um suporte de a-mostras com nitrogênio líquido e cada amostra individual é preaquecida porincubação na bancada por alguns segundos antes da homogeneização. Oshomogeneizados são recolhidos em tubos centrígua TLX da Beckman e re-colhidos sobre gelo antes da centrifugação. Entre duas amostras, o Potter eo tubo de ensaio são enxaguados cuidadosamente com água destilada semdetergentes e secados com papel absorvente.
As amostras são centrifugadas em uma ultracentrífuga pré-resfriada (Beckman, Mannheim1 Alemanha) por 1 hora e 20 minutos a 48000rpm (135,000 xg)a 4°C. O sobrenadante (fração solúvel contendo APPsecretado e peptídios amilóides) é separado da pelota (fração membranosacontendo fragmentos de APP ligados à membrana e peptídios amilóidesassociados a placas no caso de camundongos velhos).
Pequenas colunas de fase reversa (cartuchos C18-Sep-PackVac 3cc, Waters, Massachusetts, MA) são montados em um sistema a vá-cuo e lavados com 80% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético (A-TFA) seguido de 0,1% de TFA duas vezes. Em seguida as amostras sãoaplicadas e as colunas são lavadas sucessivamente com 5% e 25% de A-TFA. Os peptídios amilóides são eluídos com 75% de A-TFA e os eluatossão recolhidos em tubos de 2 ml sobre gelo. Os eluatos são Iiofilizados emconcentrador speedvac (Savant, Farmingdale, NY) por uma noite e resolvi-dos em 240 μL do diluente da amostra fornecido junto com os kits ELISA.
Para quantificar a quantidade de Αβ-42 humano na fração solú-vel dos homogeneizados do cérebro, são usados kits de ensaio imunoab-sorvente ligado à enzima (ELISA) comercialmente disponíveis (h Amyloidβ42 ELISA high sensitive, The Genetics Company, Zurich, Suíça). O ELISAé realizado de acordo com o protocolo do fabricante. Em sum,a, a referên-cia (uma diluição de Αβ1-42 sintético) e as amostras são preparadas emuma placa de polipropileno de 96 cavidades sem capacidade de ligação aproteínas (Greiner bio-one, Frickenhausen, Alemanha). As diluições de re-ferência com concentrações finais de 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 e 15,6pg/ml e as amostras são preparadas no diluente de amostra, fornecido juntocom o kit de ELISA, até um volume final de 60 μΙ. As amostras, as referên-cias e os brancos ("blancs") (50 μΙ) são adicionados à placa de polistirol re-vestida com anti-Αβ (anticorpo de captura reconhece seletivamente a extre-midade C-terminal do antígeno) junto com um conjugado de anticorpo anti-Αβ seletivo (anticorpo de detecção biotinilado) e incubados por uma noite a4°C para permitir a formação do complexo anticorpo-amilóide-anticorpo. Nodia seguinte, um conjugado de estreptavidina-peroxidase é adicionado, se-guido, 30 minutos depois, da adição de uma mistura de TMB/peróxido, re-sultando na conversão do substrato em um produto colorido. Esta reação éinterrompida pela adição de ácido sulfúrico (1 M) e a intensidade de cor émedida por meio de fotometria com uma leitora de ELISA com um filtro de450 nm. A quantificação do teor de Abeta das amostras é obtida compa-rando-se a absorvência com uma curva padrão feita com Αβ1-42 sintético.
Em tal modelo seria vantajosa uma redução de Αβ42 de pelomenos 20% em relação a animais não tratados.
Dados in vivo
<table>table see original document page 115</column></row><table>
Embora o relatório descritivo precedente ensine os princípios da
presente invenção, com exemplos oferecidos a título ilustrativo, ficará en-tendido que a prática da invenção abrange todas variações, adaptaçõese/ou modificações usuais que estejam dentro do escopo das reivindicaçõesa seguir e seus equivalentes.
Todas as publicações mencionados no relatório descritivo acimaestão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência.

Claims (20)

1. Composto tendo a fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 116</formula>ondeA é O, NH1 S;X é uma ligação ou um grupo -CR5R6 onde R5 e R6 são, inde-pendentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em H; al-quila selecionada do grupo CH3, C2H5, I-C3H7, n-C3H7, I-C4H9, n-C4H9, sec-C4Hg, terc-C4H9; alquenila selecionada de C2H3, I-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, Sec-C4H7; onde em qualquer dos grupos alquila ou alquenila um oumais átomos de H podem ser substituídos por um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, Br, I eCF3; ou R5, R6 podem juntos formar junto com o átomo de carbono ao qualestão ligados um anel, seja saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído, tendo de 3 a 6 átomos de C, e que podem conter no anel um oumais heteroátomos do grupo N, S ou O, e heteroátomos estes que podemser iguais ou diferentes se mais de um heteroátomo estiver presente;R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8); C(O)R7; C1-C4-alquila substituída e não-substituído e C1-C4-alcóxi substituído e não-substituído, e onde os substituintes de ambos osgrupos C1-C4-alquila e C1-C4-alcóxi são selecionados de F, Cl, Br, I, CF3;R7, R8, R8a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H; C1-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila, onde C1-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila são opcionalmente substituídos comum ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em F, Cl, Br, I e CF3;Y é um grupo carbóxi -C(O)OH ou um grupo tetrazol substituídoou não-substituído;R9, e R10 são independentemente H, F, ou CF3;e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde:A é O ou NH;X é -CR5R6 onde R5 e R6 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, e terc-C4H9; onde em qualquer dos grupos alquila um ou mais átomosde H podem ser substituídos por um ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, Br e l; ou R5, R6juntos formam junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um anelciclopropila;R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H, OH, C(1-4)alquila, C(1-4)alcóxi, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN,OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, e Cl; onde o refer1do C(1-4)alquila e C(1--4)alcóxi são opcionalmente independentemente substituídos com um, doisou três substituintes selecionados do grupo que consiste em l, Br, F, e Cl;Y é CO2H;e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que:X é -CR5R6 onde R5 e R6 são H, CH3, C2H5, 1-C3H7, n-C3H7, 1-C4H9, n-C4H9, Sec-C4H9, ou terc-C4H9;e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde:R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)alquila, e CN.R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, CF3, F, e Cl;R9 é H ou F;R10 é H;e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
5. Composto selecionado do grupo que consiste emácido 2-(5-(4-fluorfenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóico;ácido 2-(5-(fenóxi)-4'-trifluormetila-bifenila-3-ila)-pentanóicoe solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo..
6. Composto selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 118</formula><formula>formula see original document page 119</formula><formula>formula see original document page 120</formula><formula>formula see original document page 121</formula><formula>formula see original document page 122</formula><formula>formula see original document page 123</formula><formula>formula see original document page 124</formula><formula>formula see original document page 125</formula><formula>formula see original document page 126</formula><formula>formula see original document page 127</formula><formula>formula see original document page 128</formula>e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6 para uso como medicamento.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para a modula-ção de γ-secretase.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para o trata-mento de uma doença associada a um nível elevado de produção de Aβ42.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para o trata-mento do mal de Alzheimer.
11. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em mistura comum carreador inerte.
12. Processo para a preparação de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com A sendo O, compreendendoas seguintes etapas:a) tratamento de um composto de dihalogenetofluorbenzeno,de preferência dibromofluorbenzeno, com um álcool benzílico na presençade um hidreto de metal alcalino;b) tratamento do produto com um derivado de éster malôni-co adequado na presença de um hidreto de metal alcalino e um halogenetode metal;c) tratamento em um solvente ácido;d) acoplamento a um derivado de ácido borônico;e) remoção do grupo protetor de éter benzílico;f) conversão do hidroxicomposto resultante em um triflato e a-coplamento a um ácido borônico;g) opcionalmente alquilação do composto resultante;h) remoção do grupo protetor de benzila;i) conversão do fenol em um éter bifenílico;j) conversão do éster no ácido.k) resolução opcional da mistura racêmica em enantiômeros.
13. Processo para a preparação de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com A sendo S, compreendendoas etapas apresentadas na reivindicação 12, exceto que o hidreto de metalalcalino é substituído por uma base adequada e o álcool benzílico é substi-tuído por um arila tiol.
14. Processo para a preparação de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com A sendo NH, compreenden-do as seguintes etapas:a) tratamento de um composto de dihalogenetofluorbenzeno,de preferência dibromofluorbenzeno, com um álcool benzílico na presençade um hidreto de metal alcalino;b) tratamento do produto com um derivado de éster malônicoadequado na presença de um hidreto de metal alcalino e um halogeneto demetal;c) tratamento em um solvente ácido;d) acoplamento a uma anilina;e) remoção do grupo protetor de éter benzílico;f) conversão do hidroxicomposto resultante em um triflato e a-coplamento a um ácido borônico;g) opcionalmente alquilação do produto resultante;h) conversão do éster no ácido.i) resolução opcional da mistura racêmica em enantiômeros..
15. Método para a preparação de um medicamento compreen-dendo as etapas de:a) preparar um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6; eb) formulação de um medicamento contendo o referido composto.
16. Método de tratamento de um mamífero para a modulaçãode γ-secretase, método este que compreende administrar ao referido mamí-fero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
17. Método para tratar em um mamífero uma doença associadaa um nível elevado de produção de A342, método este que compreendeadministrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
18. Método para tratamento do mal de Alzheimer em um mamí-fero, método este que compreende administrar ao referido mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6.
19. Composto como definido com a reivindicação 1 substanci-almente na forma de uma base pura.
20. Composto como definido com a reivindicação 1 na forma i-solada.
BRPI0710656-4A 2006-04-21 2007-04-20 ácidos bifenil carboxìlicos substituìdos e derivados dos mesmos BRPI0710656A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06112938.3 2006-04-21
EP06112938A EP1849762B1 (en) 2006-04-21 2006-04-21 Substituted biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof
PCT/US2007/067039 WO2007124394A1 (en) 2006-04-21 2007-04-20 Substituted biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0710656A2 true BRPI0710656A2 (pt) 2011-08-16

Family

ID=36688012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710656-4A BRPI0710656A2 (pt) 2006-04-21 2007-04-20 ácidos bifenil carboxìlicos substituìdos e derivados dos mesmos

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7557244B2 (pt)
EP (2) EP1849762B1 (pt)
JP (1) JP5479088B2 (pt)
KR (1) KR101542255B1 (pt)
CN (1) CN101687758B (pt)
AP (1) AP2008004656A0 (pt)
AR (1) AR060568A1 (pt)
AU (1) AU2007240335B2 (pt)
BR (1) BRPI0710656A2 (pt)
CA (1) CA2650006C (pt)
CR (2) CR10375A (pt)
CY (1) CY1109399T1 (pt)
DE (1) DE602006007810D1 (pt)
DK (1) DK1849762T3 (pt)
EA (1) EA016129B9 (pt)
ES (2) ES2328616T3 (pt)
GE (1) GEP20115269B (pt)
GT (1) GT200900120A (pt)
IL (2) IL194852A0 (pt)
MA (1) MA30475B1 (pt)
MX (1) MX2008013445A (pt)
MY (1) MY148953A (pt)
NO (1) NO20084517L (pt)
NZ (1) NZ573000A (pt)
PE (1) PE20080364A1 (pt)
PL (1) PL1849762T3 (pt)
PT (1) PT1849762E (pt)
SI (1) SI1849762T1 (pt)
SM (1) SMP200800061B (pt)
TN (1) TNSN08413A1 (pt)
TW (1) TWI399362B (pt)
UA (1) UA95952C2 (pt)
UY (1) UY30301A1 (pt)
WO (1) WO2007124394A1 (pt)
ZA (1) ZA200809856B (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100081350A (ko) * 2007-10-19 2010-07-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｇｓｍ 중간체
BRPI0818773A2 (pt) 2007-10-19 2015-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de gama-secretase ligados a carbono
AU2008312612B2 (en) 2007-10-19 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinyl and piperazinyl modulators of gamma-secretase
KR20100082351A (ko) * 2007-10-19 2010-07-16 얀센 파마슈티카 엔.브이. γ-세크레타아제의 아민 결합된 조절제
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2488031A4 (en) 2009-10-16 2014-07-23 Merck Sharp & Dohme DIARYL ETHER DERIVATIVES AS A NOTCH-PROOFING GAMMETRETASE INHIBITOR
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CA2828764A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Treventis Corporation Anti-amyloid compounds and methods
WO2015109109A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
WO2016201168A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmceuticals Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877399A (en) * 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
JP3802581B2 (ja) * 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
WO2001078721A1 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
DE10131899A1 (de) 2001-07-04 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma In vitro-Screening-Assay für gamma-Secretase
NZ537206A (en) * 2002-06-27 2007-06-29 Astellas Pharma Inc Aminoalcohol derivatives
GB0305918D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005110963A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Cellzome Ag (biphenyl-3-yl)-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200621227A (en) * 2004-08-24 2006-07-01 Kissei Pharmaceutical Medicament for preventing or treating fatty liver
JP5155171B2 (ja) * 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SI1849762T1 (sl) 2009-12-31
TNSN08413A1 (en) 2010-04-14
AR060568A1 (es) 2008-06-25
CA2650006A1 (en) 2007-11-01
EP2021314A1 (en) 2009-02-11
PE20080364A1 (es) 2008-05-16
ES2400530T3 (es) 2013-04-10
WO2007124394A1 (en) 2007-11-01
TW200815320A (en) 2008-04-01
ES2328616T3 (es) 2009-11-16
DE602006007810D1 (de) 2009-08-27
EP1849762B1 (en) 2009-07-15
CN101687758B (zh) 2014-05-14
CR10451A (es) 2009-03-31
EA016129B9 (ru) 2012-06-29
AU2007240335A1 (en) 2007-11-01
EP2021314B1 (en) 2013-01-23
NO20084517L (no) 2009-01-13
US7557244B2 (en) 2009-07-07
IL194790A (en) 2012-12-31
PL1849762T3 (pl) 2009-12-31
UY30301A1 (es) 2007-08-31
DK1849762T3 (da) 2009-10-12
CA2650006C (en) 2016-08-23
US20070293567A1 (en) 2007-12-20
CY1109399T1 (el) 2014-07-02
KR101542255B1 (ko) 2015-08-06
EA200802172A1 (ru) 2009-06-30
AU2007240335B2 (en) 2013-05-02
KR20090024679A (ko) 2009-03-09
GEP20115269B (en) 2011-08-25
GT200900120A (es) 2009-11-16
AP2008004656A0 (en) 2008-10-31
SMP200800061B (it) 2009-07-14
TWI399362B (zh) 2013-06-21
ZA200809856B (en) 2009-06-24
SMAP200800061A (it) 2008-11-19
EP1849762A1 (en) 2007-10-31
NZ573000A (en) 2011-11-25
JP2009544573A (ja) 2009-12-17
PT1849762E (pt) 2009-09-16
CR10375A (es) 2009-02-26
UA95952C2 (ru) 2011-09-26
MX2008013445A (es) 2009-03-10
IL194852A0 (en) 2009-08-03
EA016129B1 (ru) 2012-02-28
IL194790A0 (en) 2009-08-03
CN101687758A (zh) 2010-03-31
MA30475B1 (fr) 2009-06-01
JP5479088B2 (ja) 2014-04-23
MY148953A (en) 2013-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0710656A2 (pt) ácidos bifenil carboxìlicos substituìdos e derivados dos mesmos
ES2392352T3 (es) Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
JP5054532B2 (ja) （ビフェニル）カルボン酸およびその誘導体
EP2215044B1 (en) Biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: ESCLARECA A DIVERGENCIA NO NOME DOS INVENTORES REID, ALISON E SMELT, KATHRYN CONSTANTE TANTO NA PUBLICACAO INTERNACIONAL COMO NA FOLHA DE ROSTO DO DOCUMENTO DE PRIORIDADE, COM O NOME PREENCHIDO NA PETICAO JONES, ALISON E BELL, KATHRYN

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2256 DE 01/04/2014.