ES2392352T3 - Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer - Google Patents

Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Download PDF

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Yan Zhang
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (I)en la queX es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro delgrupo que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 yterc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7 y sec-C4H7; en el que en cualquiera delos grupos alquilo y alquenilo uno o más átomos H opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o mássustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 sonparte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden conteneren el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentessi está presente más de un heteroátomo;R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH;C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; alquilo C1-C4 sustituidoy no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4y alcoxi C1-C4 se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3;R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C4; heterociclilo; ycicloalquilo C3-7, donde el alquilo C1-C4; el heterociclilo; y el cicloalquilo C3-7 opcionalmente pueden estarsustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl,Br, I y CF3;R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y sus solvatos, hidratos, ésteres ysales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de X, R1-R4 dadas a continuación y/o una de sus sales o ésteres.
5 Además, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su uso para la modulación de la actividad de y-secretasa.
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por pérdida de memoria,de la cognición y de la estabilidad conductual. La EA afecta a un 6-10% de la población de más de 65 años de edady hasta un 50% de más de 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de
10 muerte después de la enfermedad cardiovascular y del cáncer. Actualmente no existe ningún tratamiento efectivo para la EA. El costo neto total relacionado con la EA en los EE.UU. supera los 100 mil millones USD anualmente.
La EA no tiene una etiología simple; sin embargo, se le ha asociado a ciertos factores de riesgo, que incluyen (1) laedad, (2) la historia familiar y (3) el traumatismo de cráneo; otros factores incluyen las toxinas ambientales y un bajonivel de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos15 neurofibrilares intracelulares que constan de la proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de los péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placasamiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante delos mismos, que es el péptido Aß1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otravariante es el péptido Aß1-40 (Abeta-40). El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la
20 proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).
Las formas dominantes autosómicas familiares de aparición precoz de la EA se relacionaron con mutaciones desentido erróneo en la proteína precursora de β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilinas 1 y 2. Enalgunos pacientes, se correlacionaron las formas de aparición tardía de la EA con un alelo específico del gen de laapolipoproteína E (ApoE) y más recientemente, el hallazgo de una mutación en la alfa-2-macroglobulina, que se25 puede relacionar con al menos un 30% de la población de EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la EA exhiben hallazgos patológicos similares. El análisis genético proporcionó los mejores indicios para un enfoque terapéutico lógico a la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos-Abeta (Aβ), específicamente Aβ42, y otorgaronun fuerte respaldo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La
30 probable relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y garantiza con fuerza un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.
La liberación de los péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas a las que se denomina β-y y-secretasa, que escinden en el extremo N (enlace Met-Asp) y en el extremo C (residuos 37-42) del péptido Aβ, 35 respectivamente. En la vía secretora, existen indicios de que la β-secretasa escinde en primer lugar, dando lugar a la secreción de s-APPβ (sβ) y a la retención de un fragmento carboxi terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Secree que este último da lugar a los péptidos Aβ después de la escisión por la y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan ciertas mutaciones en una proteína particular(presenilina), y estas mutaciones se correlacionaron con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición precoz.
40 Por lo tanto, muchos investigadores creen que la Aβ42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
Actualmente se ha evidenciado que la actividad de y-secretasa no se puede atribuir a una sola proteína particular,sino que se asocia ciertamente a un conjunto de proteínas diferentes.
La actividad de la gamma-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro
45 componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consta de los fragmentos PS amino- y carboxiterminales generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfase de este heterodímero. Se sugirió recientemente que la nicastrinasirve como receptor del sustrato de la gamma-secretasa. Se desconocen las funciones de los otros miembros de lagamma-secretasa, pero todos ellos son necesarios para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3):
50 175-181).
Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión permaneció esquivo hasta elpresente, el complejo y-secretasa se convirtió en uno de los objetivos principales en la búsqueda de los compuestospara el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se han propuesto varias estrategias para abordar la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que van
55 desde el abordaje directo del sitio catalítico hasta el desarrollo de inhibidores y moduladores específicos de sustrato de la actividad de la gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies,Volumen 1, 1-6). En consecuencia, se describieron una variedad de compuestos que tienen a las secretasas comodianas (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin.Ther. Patents 14, 1403-1420.).
60 Ciertamente, este descubrimiento ha sido respaldado recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de ciertos FAINE sobre la y-secretasa (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212, y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al.(2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440). Las limitaciones potenciales para el uso de los FAINE para prevenir o tratar la EA son su actividad inhibitoriade enzimas Cox, lo cual puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC
(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
El documento WO 2006/008558 divulga derivados de ácido 2-([1,1;2’,1”]terfenil-4’-il)carboxílico útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. El documento se refiere a derivados de ácido (meta,paradifenil)fenilacético.
5 El documento WO 00/69823 divulga un derivado de terfenil pirrol útil como modulador del canal de iones y también para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, que es un derivado (orto,orto-difenilo).
El documento WO 01/81312 divulga derivados del ácido 3-(terfenil-2-il)propiónico útiles en el tratamiento deenfermedad de Alzherimer, que son derivados del ácido (orto-bifenil-fenilacético.
Así, existe la necesidad creciente de nuevos compuestos que modulen la actividad de y-secretasa, abriendo de este 10 modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos. La invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula I, en la que:
X es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo
15 que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 y terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7 y sec-C4H7; en el que en cualquiera de los gruposalquilo y alquenilo uno o más átomos de H opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentesindependientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son parte de un anillo,saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o
20 más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si está presente más de un heteroátomo;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8);S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8);N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y
25 alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3;
R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C4; heterociclilo; y cicloalquilo C3-7, donde el alquilo C1-C4; el heterociclilo; y el cicloalquilo C3-7 opcionalmente pueden estar sustituidoscon uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3;
30 R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y sus solvatos, hidratos, ésteres y salesfarmacéuticamente aceptables.
El término “sustituido”, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye la sustitución tanto parcial como total. Lossustituyentes pueden estar saturados o insaturados.
35 En caso de que R5 y R6 sean parte de un anillo, el anillo puede estar sustituido con alquilo C1-C4 o OH, F, Cl, Br, I y CF3.
Los ésteres son aquellos de acuerdo con la fórmula (I) en la que el H del grupo carboxi se reemplaza con un residuo orgánico R7a. Los residuos orgánicos adecuados se conocen por una persona experta en la técnica. Los R7a preferidos incluyen los siguientes: un alquilo no sustituido o al menos monosustituido, preferentemente un alquilo C140 C10, un alquenilo, preferentemente alquenilo C2-C10, un alquinilo, preferentemente alquinilo C3-C10, y un anillo no aromático o aromático no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, de 3 a 6 átomos de C y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico odiferente si está presente más de un heteroátomo. Dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxi, sulfonilo y similares, y que pueden estar sustituidos
45 adicionalmente.
Los ejemplos de grupos aromáticos actuales incluyen los grupos arilo, por ejemplo grupos fenilo, y grupos heteroarilo, cuyos grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos, preferentemente por los sustituyentes dadosanteriormente.
En otra realización de la invención
X es un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan, independientemente el uno del otro, del grupo que
5 consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9; donde, en todos los denominados grupos alquilo, uno o más átomos de H pueden estar opcionalmentesustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6 forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
10 R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl; donde dicho alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 opcionalmente pueden estar sustituidos de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionadosdel grupo que consiste en OH, I, Br, F y Cl; y/o
R5 y R6 son H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros; o R1 y R2 son CH3, o R5 y R6 forman 15 conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o R9 y R10 son independientemente H, F o CF3; Y es un grupo carboxi; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización de la invención
20 X es un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 son H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros; y/o R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl; donde dicho alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionadosdel grupo que consiste en OH, I, Br, F y Cl; y/o
25 R9 y R10 son independientemente H, F o CF3; y/o Y es un grupo carboxi; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de la invención: X es un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 son H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros;
30 Y es un grupo carboxi; R9 y R10 son independientemente H, F o CF3; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C1-C4, -N(CH3)2, -
SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl;
y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. 35 Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I*
X es un enlace o un grupo -CR5R6 en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro, del grupoque consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; donde en los grupos alquilo o alquenilo uno o más átomos de H pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son parte de un anillo, saturado o nosaturado, sustituido o no sustituido, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y que puede contener en el anillo uno omás heteroátomos del grupo N, S o O, y dichos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si están presentes
5 más de un heteroátomo;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8);S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8);N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3;
R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C4; heterociclilo; y cicloalquilo C3-7, donde el alquilo C1-C4; heterociclilo; y cicloalquilo C3-7 pueden estar opcionalmente sustituidos conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3;
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y/o una sal o éster del mismo.
15 El término “sustituido” tal como se usa en el presente documento incluye una sustitución parcial o total. Los sustituyentes pueden ser saturados o insaturados.
En el caso de que R5 y R6 sean parte de un anillo, el anillo puede estar sustituido con alquilo C1-C4 o OH F, Cl, Br, I y CF3.
Los ésteres son aquellos conforme a la fórmula (I) en la que H del grupo carboxi está reemplazado por un restoorgánico R7a. Restos orgánicos adecuados son conocidos por los expertos en la técnica. Los R7a preferentes incluyen los siguientes:
Un alquilo no sustituido o al menos monosustituido, preferentemente un alquilo C1-C10, un alquenilo, preferentemente alquenilo C2-C10, un alquinilo, preferentemente alquinilo C3-C10, y un anillo no aromático oaromático no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado que tiene 3 a 6 átomos de C y que puede
25 contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y dicho heteroátomo puede ser idéntico o diferente si están presentes más de un heteroátomo. Estando dichos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enhalógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxi, sulfonilo y similares y que pueden estar adicionalmentesustituidos.
Ejemplos de los grupos aromáticos actuales incluyen grupos arilo, por ejemplo, grupos fenilo, y grupos heteroarilo,pudiendo estar los grupos arilo y heteroarilo sustituidos, preferentemente con los sustituyentes dados antes.
El término “alquilo C1-C4” se refiere a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y terc-butilo.
“Cicloalquilo C3-7” o “anillo de cicloalquilo C3-7” significa una cadena alquilo cíclica que tiene 3-7 átomos de carbono,por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono del cicloalquilo se puede reemplazar con un sustituyente.
35 “Heterociclilo” o “heterociclo” significa un anillo de ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está total o parcialmente saturado oinsaturado), donde al menos un átomo de carbono y hasta 4 átomos de carbono se reemplazan con un heteroátomoseleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)) y donde el anillo se une al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o de nitrógeno. Los ejemplos de unheterociclo incluyen, aunque sin restricción, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina,oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina,piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina u homopiperazina. “Heterociclo”
45 significa también azetidina.
En realizaciones preferidas, la invención se refiere a un compuesto que tiene la formula general (I) en la que X; Y; R1 y R2; y R3, R4, R5 y R6 tienen, independientemente los unos de los otros, los siguientes significados:
X es un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan, independientemente el uno del otro, del grupo queconsiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9; donde, en todos los denominados grupos alquilo, uno o más átomos de H pueden estar opcionalmentesustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br e I; y/o
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, sustituido parcial o totalmente con OH, F, Cl, Br, I; y/o
55 R5 y R6 son H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros; o R1 y R2 son CH3, o R5 y R6 forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
Y es un grupo carboxi;
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, es incluso más preferente si todos los grupos X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 y R6
tienen los significados definidos con anterioridad. Es aún más preferido si X; Y; R1 y R2; y R3, R4, R5 y R6 independientemente los unos de los otros tienen los siguientes significados: X es un grupo -CR5R6 en el que R5 y R6 son H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros; o R5 y
5 R6 son CH3, o R5,R6 forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-
C4, sustituido parcial o totalmente con OH, F, Cl, Br, I; y/o y/o
10 Y es un grupo carboxi y/o una sal o éster del mismo. Dentro de este grupo de realizaciones, es incluso más preferido si todos los grupos X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 y R6
tienen los significados definidos con anterioridad. Es incluso más preferido si X; Y; R1 y R2; y R3, R4, R5 y R6, independientemente los unos de los otros, tienen los
15 siguientes significados: X es un grupo -CR5R6, siendo R5 y R6 H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros; Y es un grupo carboxi; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, CH3, OCH3, CF3, F y Cl; y/o
y/o una sal o éster del mismo.
20 Dentro de este grupo de realizaciones, es incluso más preferido si todos los grupos X; Y; R1 y R2; y R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos anteriormente. En una realización aun más preferida, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en
(i) Ácido 4’’-cloro-4-trifluorometil[1,1’;3,1’’]terfenil-5’-il)-acético
(ii) Ácido (4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético 25 (iii) Ácido (3-cloro-4”-trifluorometil[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
(iv)
Ácido (4-hidroxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
(v)
Ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
(vi)
Ácido [1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il-acético
(vii) Ácido (4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético 30 (viii) Ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
(ix)
Ácido (3,3”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
(x)
Ácido (3,3”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
(xi)
Ácido (4,4”-dimetil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
(xii) Ácido (4,4”-dimetoxi-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético 35 (xiii) Ácido 2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
(xiv) Ácido (R)-2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
(xv) Ácido (S)-2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
(xvi) Ácido 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-carboxílico
(xvii) 5-(4,4”-dichloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-1H-tetrazol 40 y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos de los compuestos de las invenciones y/o sus sales o ésteres existirán en diferentes formas estereoisoméricas. Todas estas formas son objetos de la invención. En otra realización, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en
Compuestonº
Estructura Nombre químico
1
Ácido 2-(3,5-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
2
Ácido 2-(2,4-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
3
Ácido 2-(4-cloro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
4
Ácido 2-(4-isopropil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
5
Ácido 2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
6
Ácido 2-(2,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
7
Ácido 4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
8
Ácido 2-(2-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’,3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
9
Ácido 2-(3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
10
Ácido 2-(4-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
11
Ácido 4-metil-2-(4-metil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
12
Ácido 2-(3,4”-bis-trifluorometil-[1,1;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
13
Ácido 2-(4-cloro-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
14
Ácido 4-metil-2-(3,4,5-trifluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
15
Ácido 2-(3,5-dicloro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
16
Ácido 2-(4-ciano-4”-trifluorometil-[1,1;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
17
Ácido 2-(3-ciano-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
18
Ácido 2-(4-ciano-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
19
Ácido 2-(3-ciano-4-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
20
Ácido 4-metil-2-(4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’il)-pentanoico
21
Ácido 2-(4-metanosulfonil-4”-trifluorometil-[1,1’:3’,”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
22
Ácido 2-(4-cloro-3,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
23
Ácido 2-(2,5-dicloro-4”-trifluorometil-[1,1;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
24
Ácido 2-(4-metoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
25
Ácido 2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pent-4enoico
26
Ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’il)-4-metil-pentanoico
27
Ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-3”,5”-bis-trifluorometil[1,1’,3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
28
Ácido 2-(4-cloro-3-fluoro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’,3’,1”]terfenil-5’-il)4-metil-pentanoico
29
Ácido 2-(3”-fluoro-3,5,5”-tris-trifluorometil-[1,11’,3’,1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
30
Ácido 2-(4”-cloro-3,5,3”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
31
Ácido 2-(3,5-difluoro-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
32
Ácido 4-metil-2-(3,5,3”-trifluoro-5”-trifluorometil-[1,1’,3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
33
Ácido 2-(3,5-difluoro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
34
Ácido 2-(3-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
35
Ácido 4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
36
Ácido 2-(5-ciano-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’,3’,1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
37
Ácido 2-(4-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
38
Ácido 4-metil-2-(3,5,3”,5”-tetrafluoro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
39
Ácido (R)-2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,11’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
40
Ácido (S)-2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
41
Ácido (S)-2-(3,5-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
42
Ácido (R)-2-(3,5-difluoro-4”-trifluorometil-[1,11’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
43
Ácido (S)-4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
44
Ácido (R)-4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
45
Ácido (R)-2-(4-cloro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
46
Ácido (R)-2-(4-isopropil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
47
Ácido (R)-2-(4-cloro-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
(continuación)
Compuestonº
Estructura Nombre químico
48
Ácido 2-(4-acetil-4”-trifluorometil-[1,1;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
49
Ácido 2-(3-dimetilamino-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
50
Ácido (S)-2-(4-cloro-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoico
51
Ácido (R)-4-metil-2-(4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil5’-il)-pentanoico
52
Ácido (S)-4-metil-2-(4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil5’-il)-pentanoico
y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
A continuación se describen ejemplos de sales de los compuestos de acuerdo con la invención, las cuales se5 incluyen en la presente memoria. La lista de las diferentes sales indicada a continuación no pretende ser completa y ni limitativa.
Se pueden utilizar de acuerdo con la invención los compuestos según la invención que contengan uno o más gruposácidos, por ejemplo, como sus sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio. Comoejemplos más precisos de dichas sales, se incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de10 magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina
o aminoácidos.
Se pueden utilizar de acuerdo con la invención los compuestos según la invención que contengan uno o más gruposbásicos, es decir, grupos que se pueden protonar, en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos uorgánicos.
5 Como ejemplos de ácidos adecuados, se incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido oxálico,ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácidopiválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácidomálico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico,
10 ácido adípico y otros ácidos conocidos por una persona experta en la técnica.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa autorizado por una agencia reguladora, tal como la EMEA(Europa) y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para el uso en animales, preferentemente en seres humanos.
Los compuestos según la invención que contienen varios grupos básicos pueden formar simultáneamente sales15 diferentes.
Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, lainvención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas o betaínas.
Las sales respectivas de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden obtener mediante procedimientoshabituales conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo mediante el contacto de éstos con un ácido o base
20 orgánicos o inorgánicos en un disolvente o dispersante, o mediante el intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales.
Además, la invención incluye todas las sales de los compuestos de acuerdo con la invención que, debido a una bajacompatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para el uso en productos farmacéuticos, pero que sepueden utilizar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales
25 farmacéuticamente aceptables, o que podrían ser adecuadas para estudiar la actividad moduladora de la ysecretasa de un compuesto de acuerdo con la invención de cualquier manera apropiada, tal como cualquier ensayoadecuado in vitro.
La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos30 publicados en la bibliografía o mediante procedimientos análogos.
Dependiendo de las circunstancias del caso individual, para evitar reacciones secundarias durante la síntesis de un compuesto de la fórmula general (I), puede ser necesario o ventajoso bloquear temporalmente los gruposfuncionales mediante la introducción de grupos protectores y desprotegerlos en una etapa posterior de la síntesis, ointroducir grupos funcionales en forma de grupos precursores y convertirlos en una etapa posterior en los grupos
35 funcionales deseados. Las estrategias de síntesis, los grupos protectores y los grupos precursores adecuados son conocidos por un experto en la técnica.
Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) se pueden purificar mediante procedimientos de purificaciónhabituales, por ejemplo por recristalización o cromatografía. Los materiales de partida para la preparación de loscompuestos de la fórmula (I) se encuentran comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con
40 procedimientos de la literatura o de forma análoga a éstos.
Estos pueden servir como base para la preparación de los otros compuestos de acuerdo con la invención mediantevarios procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica.
La invención se refiere también a un compuesto de la invención para uso como un medicamento. Los compuestosson tal como se definieron anteriormente; más aún, con respecto al medicamento las realizaciones anteriormente
45 descriptas con respecto al uso de la invención, por ejemplo, formulación, aplicación y combinación, se aplican también a este aspecto de la invención.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de la enfermedad deAlzheimer.
A continuación se revelan adicionalmente los detalles en relación con dicho uso.
50 Los compuestos se pueden utilizar para la modulación de la actividad de y-secretasa.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “modulación de la actividad de y-secretasa” se refiere a un efecto sobre el procesamiento de la APP mediante el complejo y-secretasa. Preferentemente, se refiere a un efecto en el que la tasa global de procesamiento de la APP permanece esencialmente como sin la aplicación de dichoscompuestos, pero en donde las cantidades relativas de los productos procesados cambian, más preferentemente de
55 forma tal que la cantidad del péptido Aß42 producido se reduce. Por ejemplo, se puede producir una especie diferente de Abeta (por ejemplo, Abeta-38 u otra especie de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más cortaen lugar de Abeta-42), o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo, cambia la proporciónde Abeta-40 a Abeta-42, preferentemente aumenta).
Se puede medir la actividad de la gamma-secretasa, por ejemplo, mediante la determinación del procesamiento de la APP, por ejemplo, determinando los niveles de especie de péptido Abeta producida, más importantemente losniveles de Abeta-42 (véase sección Ejemplo, infra)
Se demostró previamente que el complejo y-secretasa está implicado también en el procesamiento de la proteínaNotch. La Notch es una proteína de señalización que juega un papel crucial en los procesos de desarrollo (por5 ejemplo, revisado en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129).
Con respecto al uso de dichos compuestos para la modulación de la actividad de y-secretasa en la terapia, pareceparticularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad de y-secretasa para evitar supuestos efectos colaterales no deseados.
Por lo tanto, se prefieren los compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch10 del complejo y-secretasa.
Dentro del significado de la invención, “efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch” incluye tanto unainhibición como una activación de la actividad de procesamiento de Notch por un cierto factor.
Se define un compuesto como que no posee un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch, si dicho factores menor de 20, preferentemente menor de 10, más preferentemente menor de 5, más preferentemente menor de 2,
15 en el ensayo respectivo, tal como se describe en Shimizu et al. (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913, en una concentración de 30 μM.
Dicha modulación de la y-secretasa se puede llevar a cabo, por ejemplo, en animales tales como mamíferos. Son ejemplos de mamíferos ratones, ratas, cobayas, monos, perros y gatos. También se puede llevar a cabo lamodulación en seres humanos. En una realización particular de la invención, dicha modulación se realiza in vitro o
20 en cultivo celular. Como toda persona experta en la técnica conoce, se dispone de varios ensayos in vitro y en cultivo celular.
Como ejemplos de ensayos útiles para medir la producción de fragmentos de APP C-terminales en líneas celulares o animales transgénicos mediante el análisis Western blot, se incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537.
25 Se describe un ejemplo de un ensayo in vitro de y-secretasa en WO-03/008635. En este ensayo, se pone en contacto un sustrato peptídico adecuado con una preparación de y-secretasa y se mide la capacidad para escindir el sustrato.
Se pueden determinar las concentraciones de los diversos productos de la escisión de la y-secretasa (los péptidosAß) mediante los diversos procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica. Como ejemplos de
30 dichos procedimientos, se incluyen la determinación de los péptidos por la espectrometría de masa o la detección por anticuerpos.
Como ejemplos de ensayos útiles para la caracterización del perfil de los péptidos Abeta solubles en medio celularde cultivo y fluidos biológicos, se incluyen, pero sin limitarse a, los descritos por Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902. En este ensayo, se utiliza una combinación de inmunoprecipitación de péptidos Abeta con
35 anticuerpos específicos y detección y cuantificación de las especies peptídicas con espectrometría de masas con ionización por desorción de láser asistida por matriz de tiempo de vuelo.
Como ejemplos de ensayos útiles para medir la producción de péptidos Abeta-40 y Abeta-42 por ELISA, se incluyen,pero sin limitarse a, los descritos en Vassar et al., 1999, Science 286, 735-741. Se revela información adicional, por ejemplo, en N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, y M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291. Se dispone de
40 anticuerpos adecuados, por ejemplo de The Genetics Company, Inc., Suiza. También se dispone de kits basándose en anticuerpos de Innogenetics, Bélgica.
Las células que se pueden emplear en dichos ensayos, incluyen las células que expresan endógenamente elcomplejo y-secretasa y células transfectadas que expresan transitoria o establemente algunos o todos losinteractores del complejo y-secretasa. La persona experta en la técnica conoce numerosas líneas celulares
45 disponibles adecuadas para tales ensayos. Las células y líneas celulares de origen neuronal o glial son particularmente adecuadas. Más aún, se pueden utilizar células y tejidos del cerebro, así como homogenados ypreparaciones de membrana de los mismos (Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471).
Dichos ensayos se podrían llevar a cabo, por ejemplo, para estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con lainvención en diferentes condiciones experimentales y configuraciones.
50 Más aún, dichos ensayos se podrían llevar a cabo como parte de estudios funcionales sobre el complejo ysecretasa.
Por ejemplo, se podrían expresar uno o más interactores (en su forma de tipo salvaje o realizando ciertas mutaciones y/o modificaciones) del complejo de la y-secretasa de un animal, preferentemente un mamífero, máspreferentemente seres humanos, en ciertas líneas celulares y se podría estudiar el efecto de los compuestos de
55 acuerdo con la invención.
Las formas mutadas del/de los interactor(es) utilizado(s) pueden ser formas mutadas que se describieron en ciertosanimales, preferentemente mamíferos, más preferentemente seres humanos, o formas mutadas que no se describieron previamente en dichos animales.
Las modificaciones de los interactores del complejo y-secretasa, incluyen tanto cualquier modificación fisiológica de60 dichos interactores como otras modificaciones que se describieron como modificaciones de proteínas en un sistema biológico.
Los ejemplos de dichas modificaciones, incluyen, pero sin limitarse a, glicosilación, fosforilación, prenilación, miristilación y farnesilación.
Más aún, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento5 para la modulación de la actividad de y-secretasa.
La invención se refiere además al uso de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para la modulación de la actividad de y-secretasa.
La actividad de la y-secretasa se puede modular de diferentes formas, es decir, dando lugar a diferentes perfiles delos diversos péptidos Aß.
10 Se prefieren los usos de un compuesto para la modulación de la actividad de y-secretasa que da lugar a una reducción en la cantidad relativa de péptidos Aß42 producidos.
A continuación, se revelan adicionalmente las dosificaciones respectivas, las vías de administración, las formulaciones, etc.
La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de
15 una enfermedad asociada a un nivel elevado de producción de Aß42. La enfermedad con elevados niveles de producción del péptido Abeta y deposición en el cerebro es típicamente la enfermedad de Alzheimer (EA), laangiopatía amiloide cerebral, la demencia por múltiples infartos, la demencia pugilística o el síndrome de Down, preferentemente la EA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “tratamiento” pretende hacer referencia a todos los
20 procedimientos, en los que puede haber un enlentecimiento, una interrupción, una detención o un cese de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión “nivel elevado de producción de Aß42” se refiere a unaafección en la que la velocidad de producción del péptido Aß42 aumenta debido a un aumento global en elprocesamiento de la APP o, preferentemente, se refiere a una afección en la que la producción del péptido Aß42
25 aumenta debido a una modificación del perfil de procesamiento de la APP en comparación con una APP de tipo salvaje y una situación no patológica.
Tal como se describió anteriormente, dicho nivel elevado de Aß42 es una característica distintiva de los pacientesque desarrollan o padecen la enfermedad de Alzheimer.
Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede residir en su mayor 30 penetración en el SNC.
Más aún, la invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en un compuesto de acuerdo con lainvención en una mezcla con un transportador inerte.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en un compuestode acuerdo con la invención en una mezcla con un transportador inerte, donde dicho transportador inerte es un
35 transportador farmacéutico.
El término “vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra elcompuesto. Dichos transportadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, queincluyen los que tienen origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, que incluyen, pero sin limitarse a, aceite demaní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un transportador preferido cuando se40 administra la composición farmacéutica por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son transportadores preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y lassoluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como transportadores líquidos parasoluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa,gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de 45 sodio, leche descremada deshidratada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones,comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La composición se puedeformular como un supositorio, con aglutinantes y transportadores tradicionales, tales como triglicéridos. La50 formulación oral puede incluir transportadores estándar, tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de transportadores farmacéuticos adecuados en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, de E.W. Martin. Dichas composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de transportador para proporcionar la forma de administración
55 apropiada al paciente. La formulación debe adecuarse al modo de administración.
Más aún, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención.
En una realización para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención, se puede tratar undibromofluorbenceno con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro desodio, en un disolvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano. El producto se puede tratar con un derivado60 adecuado de ácido malónico, tal como éster terc-butílico éster etílico de ácido malónico, en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio, y un haluro metálico, típicamente un haluro de cobre,
preferentemente bromuro de cobre. Un tratamiento adicional en un disolvente ácido, tal como ácido acético, aelevada temperatura proporciona un éster del ácido benciloxi-bromofenilacético. Se puede acoplar este a un ácidoborónico bajo una variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dicho acoplamiento deSuzuki, típicamente utilizando disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal
5 como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
La eliminación del grupo protector éter bencílico se puede lograr bajo una variedad de condiciones conocidas por losexpertos en la técnica para dichas desprotecciones, típicamente utilizando un catalizador de paladio, tal comopaladio al 10% sobre carbón en un disolvente adecuado, tal como etanol, y a una atmósfera de hidrógeno.
Se puede convertir el hidroxicompuesto resultante en un triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido
10 trifluorometanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Se puede acoplar entonces este triflato a un ácido borónico bajo la variedad de condiciones conocidas por losexpertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando disolventes tales como 1,2dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio talcomo bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
15 Si es necesario, se puede alquilar el ácido trifenil carboxílico mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano, con una base adecuada, tal como una alquilamida metálica, típicamente LDA, yel haluro apropiado a una temperatura adecuada, típicamente -78 ºC.
Se puede realizar la conversión del éster en el ácido utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino,típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de otros disolventes adecuados, tales como etanol.
20 En otra realización, se puede convertir un derivado de ácido dihidroxifenilacético en un bis-triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluorometanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Se puede acoplar entonces el triflato a un ácido borónico bajo una variedad de condicionesconocidas por los expertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando disolventes talescomo 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio y un compuesto de
25 paladio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
Si se desea, se puede alquilar el ácido trifenilcarboxílico mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado talcomo tetrahidrofurano con una base adecuada tal como una alquilamida metálica, típicamente LDA, y el haluroapropiado a una temperatura adecuada, típicamente -78 ºC.
La conversión del éster en el ácido se puede realizar utilizando una base, tal como un hidróxido de metal alcalino,30 típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de otros disolventes adecuados, tales como el etanol.
En otra realización, se puede convertir un dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato utilizando, por ejemplo, anhídridotrifluorometanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano.Se puede acoplar entonces este triflato con un ácido borónico bajo la variedad de condiciones conocidas por losexpertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando los disolventes tales como 1,2
35 dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio y un compuesto de paladio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
La hidrólisis del nitrilo al ácido se puede realizar utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino,típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de otros disolventes adecuados, tales como etanol, aelevada temperatura.
40 Alternativamente, el nitrilo se puede convertir en un tetrazol mediante tratamiento con una azida de metal alcalino, típicamente azida de sodio, un haluro de amonio, tal como cloruro de amonio, y en un disolvente adecuado, tal comoDMF, a una temperatura elevada.
Cuando los compuestos de la invención se producen como racematos, estos se pueden separar en sus enantiómeros mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, típicamente utilizando una columna
45 de HPLC quiral.
Más aún, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un medicamento que consiste en lassiguientes etapas:
a) preparación de un compuesto de acuerdo con la invención
b) formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.
50 Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, son adecuados para tratar o prevenir la enfermedadde Alzheimer o sus síntomas. Dichos compuestos adicionales incluyen fármacos mejoradores de la cognición, tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, Donepezilo, Tacrina, Galantamina, Rivastigmina),antagonistas de NMDA (por ejemplo, Memantina), inhibidores de PDE4 (por ejemplo, Ariflo) o cualquier otro fármaco
55 conocido por una persona experta en la técnica adecuado para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos también incluyen fármacos reductores del colesterol, tales como estatinas (por ejemplo, simvastatina).Estos compuestos se pueden administrar a animales, preferentemente a mamíferos, y en particular a sereshumanos, como fármacos únicos, en mezclas entre sí o en forma de preparaciones farmacéuticas.
Se conocen varios sistemas de administración y se pueden utilizar para administrar un compuesto de la invención
60 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para la modulación de la actividad de y-secretasa, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas y microcápsulas:
Si no se administra directamente al sistema nervioso central, preferentemente al cerebro, es ventajoso seleccionary/o modificar los procedimientos de administración de tal forma que permita al compuesto farmacéutico cruzar labarrera hematoencefálica.
Los procedimientos de introducción incluyen, pero sin limitarse a, las vías intradérmica, intramuscular,5 intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral.
Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo por infusión, por inyecciónembolada, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos, y se pueden administrar juntocon otros agentes biológicamente activos.
La administración puede ser sistémica o local. Además, puede ser deseable introducir las composiciones
10 farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central mediante cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, porejemplo, unido a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya. También se puede emplear la administraciónpulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y una formulación con un agente atomizador.
En otra realización, el compuesto se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (Langer (1990)
15 Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler, eds., Liss, Nueva York, 353; Lopez-Berestein, ídem., 317).
En incluso otra realización, se puede administrar el compuesto mediante un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede utilizar una bomba (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). En otra realización, se pueden utilizar materiales20 poliméricos (Ranger y Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). En incluso otrarealización, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad de la diana terapéutica, es decir,el cerebro, necesitándose así sólo una fracción de la dosis sistémica (por ejemplo, Goodson, 1984, En: MedicalApplications of Controlled Release, referencia anterior, Vol. 2, 115). Se tratan otros sistemas de liberación controlada
25 en la reseña de Langer (1990, Science 249, 1527).
Para seleccionar una forma apropiada de administración, el experto en la técnica considerará también vías deadministración que se seleccionaron para otros fármacos anti-Alzheimer conocidos.
Por ejemplo, se están tomando oralmente Aricept/Donepezilo y Cognex/Tacrina (todos ellos inhibidores de la acetilcolinesterasa) y se lanzó Axura/Memantina (un antagonista del receptor de NMDA) tanto en forma de
30 comprimidos/líquido como en forma de solución i.v.
Más aún, el experto en la técnica tendrá en cuenta los datos disponibles con respecto a las vías de administraciónde miembros de la familia de los FAINE en pruebas clínicas y otros estudios que investigan su efecto sobre laenfermedad de Alzheimer.
Para seleccionar la dosificación apropiada, el experto en la técnica escogerá una dosificación la cual haya mostrado35 no ser tóxica en estudios preclínicos y/o clínicos y que pueda estar de acuerdo con los valores dados anteriormente,
o que pueda desviarse de éstos.
La dosis precisa para emplearse en la formulación dependerá también de la vía de administración y de la gravedadde la enfermedad o trastorno y se decidirá de acuerdo con el juicio del médico y las circunstancias de cada paciente.Sin embargo, los rangos adecuados de dosificación para la administración intravenosa son generalmente de
40 aproximadamente 20-500 microgramos del compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Los rangos adecuados de dosificación para la administración intranasal son generalmente de aproximadamente 0,01 mg/kg de pesocorporal a 1 mg/kg de peso corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de curvas de dosis-respuestaderivadas de sistemas de ensayo in vitro o con modelos animales.
Un ejemplo de modelo animal es la cepa de ratón transgénico “Tg2576”, que contiene una forma APP695 con la
45 doble mutación KM670/671NL. Para referencia, véanse, por ejemplo, la patente estadounidense 5.877.399 y Hsiao et al. (1996) Science 274, 99, y también Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645.
El experto en la técnica dispone de datos sustanciales de diversos estudios, que son instructivos para que el experto50 seleccione la dosificación apropiada para el régimen terapéutico elegido.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz, tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad decompuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal ohumano que están siendo observado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional clínico,que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
55 Cuando la presente invención se refiere a tratamiento combinado o tratamiento de combinación, que comprende administración de uno o más compuesto(s) “cantidad terapéuticamente eficaz” significará la cantidad de la combinación de agentes considerados juntos de modo que el efecto combinado provoca la respuesta biológica omédica deseada. Además, un experto en la técnica reconocerá en el caso de tratamiento combinado que la cantidadde cada componente de la combinación si se usa por sí solo puede o no ser una cantidad terapéuticamente eficaz.
60 Se publicaron numerosos estudios en los que se describen los efectos de moléculas sobre la actividad de ysecretasa. Son ejemplos de estudios Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al. (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504;
La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa un material no tóxico que no interfiere con la eficacia de laactividad biológica de los ingredientes activos. Tales preparaciones pueden contener de forma rutinaria 5 concentraciones farmacéuticamente aceptables de sales, agentes tamponantes, conservantes, vehículos compatibles y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos.
Descripción general de la síntesis
La siguiente descripción general tiene fines meramente ilustrativos y en modo alguno limita la invención.
Los compuestos de Fórmula I en la que X, R1, R2, R3, R4, R9 y R10 se definen en la Fórmula I e Y es CO2H, se
10 pueden obtener por hidrólisis del éster II en condiciones de hidrólisis ácida o básica convencionales, que incluyen la reacción con NaOH, a temperatura ambiente, durante varias horas, en una mezcla disolvente apropiada, tal comoagua, tetrahidrofurano (THF) y metanol. Con fines ilustrativos, el éster II se muestra con X CHR5, pero los expertosen la técnica reconocerán que la hidrólisis del éster funcionará para todos los X definidos en la Fórmula I.
15 El compuesto II se puede obtener acoplando bien el compuesto IIIa o IIIb con un ácido aril borónico o un éster de aril picanolboronato en condiciones típicas de Suzuki, por ejemplo, en dimetoxietano acuoso (DME) o THF en presenciade carbonato sódico Pd(PPh3)4. El compuesto II también se puede obtener por reacción de acoplamiento delcompuesto IIIa o IIIb con bromuro de aril estaño o bromuro de aril cinc en condiciones de acoplamiento de Stille, porejemplo, en THF o DME con Pd(PPh3)4. El compuesto IIIa se puede obtener a partir de la reacción del fenol IIIc con
20 anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) en diclorometano (DCM) en presencia de una amina tal como trietilamina a 0 ºC. El intermedio IIIb se puede obtener a partir de la reacción de fenol IIIc con un concentrado de HCl o HBr, HI atemperatura elevada (25-150 ºC). De forma alternativa, el compuesto IIIc se puede obtener en condiciones suavespor tratamiento de los triflatos IIIc correspondientes con pinacolborano en dioxano en presencia de trietilaminacatalizada con PdCl2 par dar un éster de aril picanolboronato que se trata entonces con haluro de cobre (II) en el
25 procedimiento de metanol-agua descrito por Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729). De forma alternativa, el compuesto IIIb en el que Q es yodo se puede obtener haciendo reaccionar el éster picanolboronato anteriormentecitado con NaI en THF acuoso en presencia de cloraminas-T, como se describe por J. W. Huffman et. al.(Synthesis,2005, 547).
El compuesto IIIc se puede preparar por desbencilación del compuesto IV por hidrogenación en alcohol, por ejemplo,
30 MeOH o EtOH en presencia de Pd-C. La desbencilación también se consigue con otros procedimientos, tales como BBr3 en DCM, NaCN en DMSO/ 120-200 °C o LiCN en DMF/ 12 0-200 °C.
alquilo en la que: para IIIa, Q es OTf para IIIb, Q es Cl, Br o I para IIIc, Q es OH
El compuesto IV se puede preparar a partir de alquilación del compuesto V con un haluro de alquilo o de alquenilo.
35 El tratamiento del compuesto V en THF u otro disolvente aprótico con una base, por ejemplo, tis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trismetilsilil)amida de sodio o diisopropilamida de litio a -78 °C, seguido por la adición de un electrófilo, porejemplo, un haluro de alquilo o alquenilo, proporciona el compuesto IV alquilado.
alquilo
El compuesto V se puede preparar a partir del compuesto VI a través de una reacción de acoplamiento con un ácidoarilborónico en condiciones de Suzuki de carbonato sódico acuoso en DME en presencia de Pd(PPh3)4. De igualforma, los triflatos se pueden convertir en ésteres boronato en las condiciones descritas antes y luego se pueden acoplar con bromuros de arilo o cloruros de arilo para dar el compuesto V.
El compuesto intermedio VI se puede preparar a partir del compuesto VII con anhídrido trifluorometanosulfónico enDCM en presencia de un equivalente de piridina a 0 °C.
alquilo
10 El compuesto intermedio VII se puede preparar a partir de la monodesbencilazión del compuesto VIII. La monodesbencilazión selectiva del compuesto VIII se puede conseguir por tratamiento con 1,1 equivalentes de base,por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico en solución de etanol o metanol en presencia de catalizador dePd-C en atmósfera de hidrógeno en un agitador de Parr.
15 El intermedio VIII se puede preparar fácilmente a partir de la reacción de éster metílico del ácido 3,5dihidroxifenilacético (disponible de forma comercial) con bromuro de bencilo y carbonato potásico en DFM a temperatura ambiente.
El compuesto I tiene un centro quiral α al grupo carboxílico, puede existir como uno de dos enantiómeros (o una mezcla de los mismos, en la que puede o no estar presente un exceso enantiomérico). Se muestran los enantiómeros Ia (enantiómero R) y Ib (enantiómero S). Los enantiómeros puros Ia y Ib se pueden obtener por5 separación quiral usando una columna quiral. Los enantiómeros Ia y Ib también se pueden separar por resoluciones a través de la formación de sales de amina quirales por recristalizaciones fraccionadas. Los enantiómeros Ia y Ibtambién se pueden obtener a partir de la resolución cinética del racemato de los ésteres correspondientes usandoenzimas lipasa, por ejemplo, Amano Ak, Amano lipasa PS, Amano lipasa A, Amano lipasa M, Amano lipasa F-15Amano lipasa G (de Biocatalytics Inc) en disolventes orgánicos acuoso, por ejemplo, DMF, DMSO, éter t-butiletílico
10 acuosos o soluciones acuosas de triton X-100.
Ambos enantiómeros del compuesto I se pueden preparar a partir de síntesis quiral. Los compuestos Ia y Ib sepueden obtener a partir de la retirada de los grupos auxiliares quirales de los compuestos IXa y IXb, respectivamente, con hidróxido de litio en THF acuoso en presencia de peróxido de hidrógeno.
Los compuestos IXa y IXb se pueden obtener por acoplamiento de los compuestos Xa o Xb, respectivamente, conun ácido arilborónico o un éster arilpinacol boronato en condiciones de Suzuki, por ejemplo, en DME o THF acuoso en presencia de carbonato sódico y Pd(PPh3)4. Los compuestos IXa y IXb también se pueden obtener acoplando loscompuestos Xa o Xb, respectivamente, con un bromuro de arilestaño o bromuro de arilcinc en condiciones de
20 acoplamiento de Stille, por ejemplo, en THF o DME con Pd(PPh3)4.
Los compuestos Xa y Xb se pueden obtener a partir de reacciones de los fenoles XIa y XIb, respectivamente, con anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM en presencia de una amina, tal como trietilamina, a 0 °C.
Los compuestos XIa y XIb se pueden preparar a partir de la desbencilación de compuestos XIIa y XIIb, respectivamente, por hidrogenación en un disolvente alcohol, por ejemplo, MeOH o EtOH, en presencia de Pd-C.
Los compuestos XIIa y XIIb se pueden preparar a partir de la alquilación de compuestos XIIIa y XIIIb, respectivamente, con un haluro de alquilo o haluro de alquenilo. El tratamiento de compuestos XIIIa y XIIIb en THF u
10 otros disolventes apróticos con bases, por ejemplo, bis(trimetilsilil) amida de litio, bis(trimetilsilil) amida de sodio o diisopropilamida de litio a -78 °C, seguido por la adición de electrófilos, por ejemplo, haluros de alquilo, da loscompuestos alquilados XIIa y XIIb, respectivamente.
Los compuestos XIIIa y XIIIb se pueden preparar a partir del intermedio común XIV acoplando con el isómero R de4-bencil-oxazolidin-ona XVa o el isómero S de 4-bencil-oxazolidin-ona XVb por los procedimientos de Evans. Elintermedio XIV se puede hacer reaccionar con cloruro de pivaloilo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de isopropilo enTHF en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o N-metilmorfolina, a anhídridos mixtos o cloruros de ácidosque seguidamente se hacen reaccionar con la sal de litio de XVa o XVb en THF.
El compuesto intermedio XIV se puede obtener a partir de la hidrólisis con éster del compuesto V con bases ensolución acuosa de alcohol, por ejemplo LiOH o NaOH en solución acuosa de metanol.
Procedimientos de síntesis
10 Todas las reacciones se llevaron a cabo a atmósfera inerte, a menos que se indique lo contrario. Se obtuvieron los espectros de RMN en un Bruker dpx400. Se llevó a cabo la EMCL en un Agilent 1100 utilizando una columnaZORBAX® SB-C18 de 4,6 x 75 mm, 3,5 micrómetros para el procedimiento A. El flujo de la columna fue de 1 ml/miny los disolventes utilizados fueron agua y acetonitrilo (0,1% TFA), con un volumen de inyección de 10 uμl. Las longitudes de onda fueron de 254 y 210 nm. A continuación se describen los procedimientos:
Procedimiento
Caudal Disolvente
A
1 ml/min 0-1,5 min 30-95% de MeCN 1,5-4,5 min 95% de MeCN 4,5-5 min 95%-5% de MeCN
Abreviaturas
Ac
Acetilo
d
Doblete
DCM
Diclorometano
DME
1,2-Dimetoxietano
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
e.e.
Exceso enantiomérico
Eq
Equivalentes
Et
Etilo
EtOAc
Acetato de etilo
g
Gramo
h
Hora
HPLC
Cromatografía líquida de alta presión
K2CO3
Carbonato de potasio
l
Litro
(continuación)
EMCL
Cromatografía líquida espectrometría de masas
LDA
Diisopropilamida de litio
M
Molar
m
Multiplete
Me
Metilo
Min
Minuto
mol
Mol
RMN
Resonancia magnética nuclear
q
Cuadruplete
TR
Tiempo de retención
s
Singlete
sat
Saturado
t
Triplete
TFA
Ácido trifluoracético
THF
Tetrahidrofurano
Ejemplos:
Ejemplo (i): Preparación de ácido (4”-cloro-4-trifluorometil-[1,1’;3,1”]terfenil-5’-il)-acético
5 Preparación de 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
Se añadió alcohol bencílico (9,7 ml, 94 mmol) gota a gota a una suspensión de NaH (4,0 g de una suspensión al60% en aceite mineral, 100 mmol) en THF (150 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a temperaturaambiente durante 1 hora, antes se añadió 1,3-dibromo-5-fluorbenceno (15,9 g, 62,5 mmol). Se agitó la reacción atemperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua cuidadosamente y se evaporó el THF a presión reducida.
10 Se extrajo el residuo con isohexano (x3) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución de NaOH (1 M ac.), agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo porcromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo) para dar 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno en formade un líquido incoloro, 14,7 g, con un rendimiento del 69%. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,45-7,33 (m, 5H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).
15 Preparación de éster etílico del ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético
Se añadió gota a gota éster terc-butílico éster etílico del ácido malónico (10,2 ml, 53,8 mmol) a una suspensión deNaH (2,2 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 53,8 mmol) en dioxano (200 ml) a temperatura ambiente yse agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 hora, antes de añadiar CuBr (7,7 g, 53,8 mmol) y 1-benciloxi-3,5dibromobenceno (9,2 g, 26,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h. Se añadió20 cuidadosamente una solución de HCl (1M ac., 100 ml) y se extrajo la mezcla con iso-hexano (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución de HCl (1 M ac.), agua y salmuera, se secaron (MgSO4), sefiltraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna(EtOAc: éter de petróleo) para dar, en orden de elución, 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno recuperado (3,2 g, 9,4mmol) con un rendimiento del 35% y éster terc-butílico éster etílico del ácido 2-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-malónico
25 (7,2 g, contiene 1,4 equivalentes de éster terc-butílico éster etílico del ácido malónico, 10 mmol) en forma de un líquido incoloro con un rendimiento del 37%.
Se disolvió el éster terc-butílico éster etílico del ácido 2-(3-benciloxi-5-bromofenil)malónico (7,2g, contiene 1,4 equivalentes de éster terc-butílico éster etílico del ácido malónico, 10 mmol) en AcOH glacial (50 ml) y se calentó areflujo durante 12 horas. Se eliminó el AcOH a presión reducida. Se vertió el residuo en una solución de Na2CO3
30 (sat. ac.) y se extrajo la mezcla con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar éster etílico del ácido (3benciloxi-5-bromo-fenil)acético en forma de un líquido de color amarillo con un rendimiento 6,8 g (97%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,44-7,30 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
35 Éster etílico del ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
Se añadió éster etílico del ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético (2,50 g, 7,2 mmol) a una solución de ácido 4(trifluorometil)fenil borónico (1,5 g, 8,0 mmol) y K2CO3 (14,4 mmol, 2 M ac.) en DME (25 ml). Se burbujeó nitrógeno através de la mezcla de reacción durante 10 minutos antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10% enpeso) y se calentó la mezcla resultante a 80 ºC durante 4 horas a atmósfera inerte. Se diluyó la mezcla de reaccióncon agua y se extrajo con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con Na2CO3 saturado y
5 salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), para dar éster etílico del ácido (5-benciloxi4’trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (2,2g) en forma de una goma incolora con un rendimiento del 74%. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,59-7,54 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 8H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,64(s, 2H), 1,27 (t, 3H).
10 Preparación éster etílico del ácido de (5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
A una solución de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (2,5 g, 5,5 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió10% de Pd/C (5% en peso) y se agitó la suspensión de color negro resultante a una atmósfera de H2 durante 5 horas. Se filtró la mezcla resultante a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediantecromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), para dar éster etílico del ácido (5-hidroxi-4’
15 trifluorometil-bifenil-3-il)-acético en forma de un sólido de color blanco, rendimiento 2,3 g (93%).
Preparación de éster etílico del ácido (5-trifluorometansulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
Se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (570 mg, 2,0 mmol) gota a gota a una solución de éster etílico del ácido (5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (546 mg, 1,69 mmol) y piridina (0,41 ml, 5,0 mmol) en DCM (10 ml) a0 ºC. Se mantuvo la temperatura a 0 ºC durante 15 minutos antes de entibiar a temperatura ambiente y se agitó la
20 mezcla durante 18 horas. Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con H2O, Na2CO3, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida, para dar un aceite de color amarillo. Se purificó el residuo mediantecromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), rendimiento 695 mg (96%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,72 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,28 (t, 3H).
Preparación de éster metílico del ácido (4”-cloro-4-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-acético
25 Se calentó una solución de éster etílico del ácido (5-trifluorometansulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (100 mg, 0,2 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (41 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (solución 2M en H2O, 220 μL, 0,4 mmol) enDME (2,0 ml) a 80 ºC en presencia de bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (cat.) durante 2 h. Se enfrió la mezcla hastatemperatura ambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2CO3, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO4) y seevaporó a presión reducida, para dar un sólido de color blanquecino. Se purificó el residuo por cromatografía
30 ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), RMN de 1H (CDCl3) δ 7,71 (s, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)
Preparación de ácido (4”-cloro-4-trifluorometil-[1,1’;3,1”]terfenil-5’-il)-acético
Se añadió una solución de NaOH (1 ml, 1M ac.) a una solución de éster etílico del ácido (5-benciloxi-bifenil-3-il)acético (50 mg) en EtOH (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluyó la mezcla de
35 reacción con una solución de HCl (2M ac.) y se extrajo con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, para darun sólido incoloro con un rendimiento del 90%. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,71 (s, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 2H),7,52-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,79 (s, 2H). TR en la EMCL 3,4 min. (389 M –H)
De forma análoga, utilizando el ácido borónico apropiado, se prepararon los siguientes:
Ejemplo N.º
Nombre Procedimiento de CL Tiempo de retención (min.)
(ii)
Ácido (4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (II) A 3,3 (M-H 355)
(iii)
Ácido (3-cloro-4”-trifluorometil [1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)acético (III) A 3,5 (M-H 389)
(iv)
Ácido (4-hidroxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’il)-acético (IV) A 2,9 (M-H 372)
Ejemplo (v) Preparación de ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
Preparación de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometansulfoniloxi-fenil)-acético
Se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (7,05 g, 25,0 mmol) gota a gota a una solución de éster metílico del ácido 3,5-dihidroxifenil acético (1,80 g, 10,0 mmol) y piridina (4,9 ml, 60,0 mmol) en DCM (20 ml) a 0 ºC. Se mantuvo
45 la temperatura a 0 ºC durante 15 minutos, antes de entibiar a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con H2O, Na2CO3, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida, para obtener un aceite de color amarillo. Se purificó el residuo mediante cromatografíaultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), rendimiento 4,0 g (89%), RMN de 1H (CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 7,73 (s, 2H).
50 Preparación de éster metílico del ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
Se calentó una solución de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-acético (250 mg, 0,56mmol), ácido 4-clorofenilborónico (219 mg, 1,4 mmol), K2CO3 (solución 2M en H2O, 1,1 ml, 2,24 mmol) en DME (4,0ml) a 80 ºC en presencia de bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (cat.) durante 4 h. Se enfrió la mezcla hasta temperaturaambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2CO3, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a
5 presión reducida, para dar un sólido de color blanquecino. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,61 (t, 1H), 7,55 (d, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Preparación de ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
Se hidrolizó éster metílico del ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético en condiciones previamente
10 descriptas para dar ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético en forma de un aceite claro. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,61-7,63 (m, 1H), 7,54 (d, 4H), 7,45-7,62 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), EMCL Procedimiento A TR. 3,5 min
De forma análoga, utilizando el ácido borónico apropiado, se prepararon los siguientes:
Ejemplo N.º
Nombre Procedimiento de LC Tiempo de retención (min.)
(vi)
Ácido [1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il-acético (VI) A 3,1
(vii)
Ácido (4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (VII) A 3,4
(viii)
Ácido (4,4”-difluor-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (VIII) A 3,1
(ix)
Ácido (3,3”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (IX) A 3,5
(x)
Ácido (3,3”-bis-triflurometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (X) A 3,4
(xi)
Ácido (4,4”-dimetil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (XI) A 3,2
(xii)
Ácido (4,4”-dimetoxi-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (XII) A 3,1
15 Ejemplo (xiii) Preparación de ácido 2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
Preparación de éster metílico del ácido 2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
Se añadió gota a gota una solución de LDA (0,18 ml de 1,8 M en THF, 0,31 mmol) a una solución agitada de éstermetílico del ácido (4,4”-dicloro[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético (100 mg, 0,26 mmol) en THF (10 ml) a -78 ºC. Se agitóla mezcla de reacción durante 30 minutos a -78 ºC antes de añadiar yodopropano (0,035 ml, 0,31 mmol) gota a gota.20 La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se dividió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajeron lascapas acuosas con EtOAc (x3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron(MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápidaen columna (EtOAc: éter de petróleo), con un rendimiento de 70 mg (66%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,60 (t, 1H), 7,55
25 (d, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 4H), 3,65-3,72 (m, 4H), 2,11-2,23 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,28-1,40 (m, 4H), 0,94 (t, 3H)
Preparación de ácido 2-(4,4”-dicloro[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)pentanoico
Se hidrolizó el éster metílico del ácido 2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico en condiciones previamentedescritas para proporcionar el ácido 2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico en forma de un aceite claro.
30 Ejemplo (xiv) y (xv) Preparación de ácido (R)-2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico y de ácido (S)2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
Se separaron los enantiómeros del ácido 2-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico en una columna de compresión axial Dymanic de 80 mm D.I. rellena con 500 gramos de Chiralpak AD de 20 micrómetros [3,5-dimetilfenil carbamato de amilosa (Daicel)] con una longitud de lecho de empaquetamiento: 21 cm con etanol y 0,1% de
35 TFA como eluyente con un caudal de 80 ml/min a temperatura ambiente. El primer pico que salió de la columna a 18,25 min se designó como R* y el 2° pico a 24,75 m in se designó como S*.
Ejemplo (xvi) Preparación de ácido 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-carboxílico
Preparación de 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1’]terfenil-5’-carbonitrilo
Se preparó 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-carbonitrilo de forma análoga al ejemplo 5 reemplazando al éster metílico40 del ácido 3,5-dihidroxifenil acético por 3,5-dihidroxibenzonitrilo. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,91 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,527,52 (m, 4H), 7,45-7,49 (m, 4H).
Preparación de ácido 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-carboxílico
Se calentó una suspensión de 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-carbonitrilo (40 mg, 0,12 mmol) en EtOH (1 ml) y NaOH (25% ac., 0,5 ml) a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la solución de color marrón resultante hastasequedad, se acidificó con HCl dil. y se extrajo el precipitado resultante con EtOAc. Se lavó la capa orgánica consalmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un sólido de color blanquecino. La trituración con petróleo/EtOAcproporcionó un sólido de color beige, con un rendimiento de 23 mg (55%). RMN de 1H (MDOD) δ 8,24 (t, 1H), 8,06
5 (d, 2H), 7,71-7,74 (m, 4H), 7,48-7,52 (m, 4H). EMCL Procedimiento A TR 3,6 min.
Ejemplo (xvii) Preparación de 5-(4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-1H-tetrazol
Se calentó una mezcla de 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmol), azida de sodio (20 mg,0,31 mmol) y cloruro de amonio (16 mg, 0,31 mmol) en DMF (1 ml) a 100 ºC durante 16 horas. Se acidificó la mezclade reacción con una solución de HCl 1M, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
10 orgánica con salmuera, se seco (Na2SO4) y se eliminó el disolvente al vacío para dar 5-(4,4”-dicloro[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-1H-tetrazol, con un rendimiento de 36 mg (64%) en forma de un sólido de color blanquecino.RMN de 1H (DMSO) δ 7,49 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 6,96-6,99 (m, 4H), 6,71-6,74 (m, 4H), EMCLProcedimiento A TR 3,5.
Ejemplo 1
15 Ácido 2-(3,5-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido (3,5-bis-benciloxi-fenil)-acético
Una mezcla de éster metílico del ácido (3,5-dihidroxi-fenil)-acético (de Aldrich, 70 g, 0,385 mol), bromuro de bencilo
20 (137 ml, 1,16 mol), carbonato potásico (160 g, 1,16 mol) y DMF (1,5 l bajo N2 se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción resultante se vertió en una mezcla de 1,5 l de hielo-agua conagitación. El precipitado se obtuvo por filtración y se lavó con heptano sucesivamente para separar el bromuro debencilo dando los dando los compuestos del epígrafe (123,7g) como un sólido marrón que se secó al aire para lasiguiente reacción.
25 RMN de 1H (CDCl3): 5 3,60 (s, 2H), 3,71( s,3H), 5,05 (s, 4H), 6,60 (s, 3H), 7,35-7,50 (m,10H); Calculado para C23H22O4 (M+H) 363,15, Encontrado 363.
b) Éster etílico del ácido 3-benciloxi-5-hidroxi-fenil)-acético
Una solución de 50 gramos (1,38 mol) de éster metílico del ácido 3,5-bis-benciloxi-fenil)-acético y NaOH (6,6 g, 1,65
30 mol) en 1 l de EtOH en presencia de 10 % de Pd-C se sometió a hidrogenación en un agitador de Parr hasta que se consumió un equivalente de hidrógeno. La mezcla se acidificó con HCl concentrado y luego se eliminó el disolventey el catalizador dando un residuo oleoso. El bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice ISCOusando EtOAc-heptano como eluyentes (gradiente de 10% a 75% de EtOAc) dando 25 gramos (65% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. RMN de 1H( CDCl3): 5 1,15-1,20 (t, 3H), 3,4-(s, 2H), 4,05-4,1 (q, 2H),4,9 (s,2H), 5,5 (s, 1H), 6,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H); Calculado para C17H18O4 (M+H) 287,3, Encontrado
287.
c) Éster etílico del ácido (3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-acético
5 A una solución de éster etílico del ácido 3-(benciloxi-5-hidroxi-fenil)-acético (74,4 g, 0,26 mol) en diclorometano (700ml) se añadió piridina (62,5 ml, 0,78 mol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C. A esta solución fría se aña dió anhídrido trifluorometanosulfónico (65,6 ml, 0,39 mol), durante 1,5 h, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C y se agitó durante otras 0,5 h a 0 °C. Esta mezcla de reacción se vertió en una mezcla de HCl 1 N (420 ml), y hielo
10 húmedo (105 g) y se agitó durante 0,5 h. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fracciones reunidas se lavaron con agua (2 x 100 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentró a vacío obteniendo un líquido rojizo (108 g) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior.
Calculado para C18H17F3O6S (M+H) 419,07, Encontrado 419,1
15 d) Éster etílico del ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
Una mezcla de éster etílico del ácido (3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-acético (108 g, 0,26 mol), ácido 4(trifluorometil)fenilborónico (55,6 g, 0,29 mol), 1,2-dimetoxietano (1,1 l) y Na2CO3 acuoso (2 M, 129 ml , 0,26 mol) se agitó mecánicamente mientras se purgaba con N2 a temperatura ambiente durante 10 min. A este sistema se añadió
20 Pd(Ph3)4 (480 mg, 0,42 mmol) y se calentó hasta reflujo (95 °C) durante 2,5 h. Se diluyó una mezcla rojo-pardo con EtOAc (0,5 l) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna sobregel de sílice ISCO obteniendo éster etílico del ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (107 g, 100%).
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,26 (t, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,34-7,49 (m,25 5H), 7,67 (s, 4H); Calculado para C24H21F3O3 (M+H) 415,14, Encontrado 415,2.
e) Éster etílico del ácido 2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoico
A una solución del compuesto 1d (4,9 g, 11,8 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se añad ió Li[N(SiMe3)2] (1N en THF, 14,2 ml, 14,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C y luego se añadió gota a gota
3-bromo-2-metil-propeno (1,25 ml, 12,4 mmol). La solución se calentó lentamente hasta -35 °C y se agit ó a -35 °C durante 0,5 h. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto delepígrafe (5,1 g, 92%) como un aceite transparente; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,19 - 1,29 (m,3H), 1,74 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 5H), 7,67 (s, 4H); Calculado para C28H27F3O3 (M+H) 469,19,Encontrado 469.
f) Éster etílico del ácido 2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico
10 Una mezcla del compuesto 1e (5,1 g, 10,9 mmol), 10% Pd/C (500 mg) en EtOH (50 ml) se sometió a hidrogenación bajo H2 (275,8 kPa) en un agitador de Parr durante 20 h. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de Celitey el filtrado se concentró dando el compuesto del epígrafe (4,2 g, 100%) como un aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,25 (m, 3H), 1,49 - 1,61 (m, 1H), 1,65 - 1,70 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 3,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,10 - 4,29 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,97 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H),
15 7,65 (s, 4H); Calculado para C21H23F3O3 (M+H) 381,16, Encontrado 381.
g) Éster etílico del ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
A una solución del compuesto 1f (2,8 g, 7,36 mmol) y N-fenil-bis-(trifluorometanosulfonimida) (3,16 g, 8,83 mmol) en THF (30 ml) bajo N2 se añadió Et3N (2,05 ml, 14,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la
20 noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del epígrafe (3,7 g, 98%) como un aceite espeso incoloro; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,94 (dd, J = 6,60, 1,47 Hz, 6H), 1,22 - 1,28 (m, 3H), 1,46 - 1,52 (m, 1H), 1,69 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1H), 1,98 - 2,06 (m, 1H), 3,75 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 4,10 - 4,21 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 4H); Calculado para C22H22F6O5S (M+H) 513,11, Encontrado 513.
25 h) Ácido 2-(3,5-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
Una mezcla del compuesto 1g (50 mg, 0,098 mmol), ácido 3,5-difluorobencenoborónico (23 mg, 0,146 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,0196 mmol) y Na2CO3 (2N en H2O, 0,098 ml, 0,196 mmol) en DME (1 ml) se calentó a 85 °C durante 3h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna dando un éster etílico
30 intermedio.
Una mezcla del intermedio anterior y NaOH (2N en H2O, 0,147 ml, 0,294 mmol) en THF-MeOH (0,6 ml-0,6 ml) se agitó durante 18h y se concentró. Se añadieron CH2Cl2 y agua, y la mezcla se acidificó con HCl 1N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secaron, se concentraron y sepurificaron por cromatografía en columna dando 30 mg (69%, 2 etapas) del compuesto del epígrafe como un sólido
35 blanco; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6H), 1,43 - 1,50 (m, 1H), 1,66 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1H), 1,92 - 1,98 (m, 1H), 3,76 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 6,87 (tt, J = 9,08, 2,29 Hz, 1H), 7,21 7,26 (m, 2H), 7,55 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,58 - 7,60 (m, 1H), 7,66 - 7,72 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,07 Hz, 2 H).
Ejemplo 2
Ácido 2-(2,4-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 2,45 difluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1.
RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,87 (dd, J = 6,60, 2,45 Hz, 6H), 1,46 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 13,63, 7,61 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 7,42 7,52 (m, 2H), 7,55 - 7,60 (m, 2H), 7,64 - 7,70 (m, 2H), 7,73 - 7,77 (m, 2H).
Ejemplo 3
10 Ácido 2-(4-cloro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4clorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,87 (dd,
15 J = 6,60, 3,18 Hz, 6H), 1,41 - 1,51 (m, 1H), 1,65 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 13,5 7, 7,70, 7,58 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m,2 H,) 7,50 - 7,59 (m, 4H), 7,65 (s, 1H) ,7,67 (d, J = 1,47 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 8,31 Hz, 2 H); Calculado para C25H22ClF3O2 (M+H) 447,13, Encontrado 447.
Ejemplo 4
Ácido 2-(4-isopropil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-isopropilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 3,42 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,85 Hz, 6H), 1,44 - 1,49 (m, 1H), 1,64 - 1,67 (m, 1H), 1,91 - 1,96 (m, 1H), 2,83 - 2,88 (m, 1H), 3,73 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,51 (dd, J = 8,44, 1,83 Hz, 4 H), 7,67 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,07 Hz, 2 H); Calculado para C28H29ClF3O2 (M+H) 455,5, Encontrado 455.
Ejemplo 5
Ácido 2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,93 1,02 (m,6 H), 1,59 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J = 13,76, 7,34, 7,03 Hz, 1H), 2,08 (dt, J = 13,69, 7,58 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,58 (d, J = 1,47 Hz, 2 H), 7,68 - 7,75 (m, 7H).
15 Ejemplo 6
Ácido 2-(2,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”1]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 2-trifluorometil
20 fenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,86 0,97 (m,6 H), 1,54 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1H), 1,75 - 1,85 (m, 1H), 2,01 (ddd, J = 13,94, 7,95, 7,70 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 2H), 7,56 - 7,62 (m, 2H), 7,67 - 7,78 (m, 5H); Calculado para C26H22ClF6O2 (M+Na) 503,44, Encontrado 503.
Ejemplo 7
25 Ácido 4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3,5-bistrifluorometil-fenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,94 - 1,01 (m,6 H), 1,54 - 1,65 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1H), 2,04 - 2,15 (m, 1H), 3,85 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,67 (t, J = 1,59 Hz, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,90 (s, 1H), 8,02 (s, 2H).
Ejemplo 8
Ácido 2-(2-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 2-fluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,94 (td, J = 19,93, 6,60 Hz, 6H), 1,58 (dt, J = 113,39, 6,63 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1H), 2,01 - 2,11
15 (m, 1H), 3,80 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,16 - 7,27 (m, 2H), 7,29 - 7,40 (m, 1H), 7,47 (td, J = 7,70, 1,71 Hz, 1H), 7,52 7,61 (m, 2H), 7,66 - 7,76 (m, 5H); Calculado para C25H22F4O2 (M+Na) 453,16, Encontrado 453.
Ejemplo 9
Ácido 2-(3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
20 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3-fluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,89 1,00 (m,6 H), 1,58 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 13,76, 7,34, 7,03 Hz, 1H), 2,01 - 2,13 (m, 1H), 3,82 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 10,03, 1,47 Hz, 1H), 7,36 - 7,47 (m, 2H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,66
-
7,76 (m, 5H); Calculado para C25H22F4O2 (M+Na) 453,16, Encontrado 453.
Ejemplo 10 Ácido 2-(4-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
5 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-fluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,88 0,99 (m,6 H), 1,57 (ddd, J = 13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 13,88, 7,21, 7,03 Hz, 1H), 2,02 - 2,11 (m, 1H),
10 3,80 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,11 - 7,20 (m, 3H), 7,51 - 7,65 (m, 4H), 7,68 - 7,73 (m, 4H); Calculado para C25H22F4O2 (M+Na) 453,16, Encontrado 453.
Ejemplo 11
Ácido 4-metil-2-(4-metil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-metilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,94 (t, J = 6,60 Hz, 6H), 1,50 - 1,62 (m, 1H), 1,6 (s, 1H), 2,03 - 2,13 (m, 4H), 3,81 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 3H)7,49 - 7,60 (m, 4H), 7,67 - 7,77 (m, 4H); Calculado para C26H25F3O2 (M+H) 427,18, Encontrado 427.
20 Ejemplo 12
Ácido 2-(3,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,88 0,99 (m,6 H), 1,53 - 1,63 (m, 1H), 1,78 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1H), 2,0-2,15 (m, 1H), 3,83 (t, J = 7,70 Hz, 1H),7,56 - 7,61 (m, 3H) 7,63 - 7,74 (m,6 H) 7,74 - 7,86 (m, 2H); Calculado para C26H22F6O2 (M+H) 481,44, Encontrado
481.
Ejemplo 13
Ácido 2-(4-cloro-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,88 0,99 (m,6 H), 1,58 (dt, J = 13,21, 6,60 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1H), 2,07 (ddd, J = 13,57, 7,83, 7,70 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,61 - 7,69 (m,
15 1H), 7,71 (s, 4H); Calculado para C25H21ClF4O2 (M+H) 465,88, Encontrado 465.
Ejemplo 14
Ácido 4-metil-2-(3,4,5-trifluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5
20 trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3,4,5-trifluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,92 (d, J = 6,60 Hz, 6H), 1,50 - 1,58 (m, 1H), 1,70 - 1,78 (m, 1H), 2,01 - 2,15 (m, 1H), 3,75 - 3,81 (m, 1H), 7,18 - 7,25 (m,2H), 7,46 (s, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,63 - 7,73 (m, 4H); Calculado para C25H20F6O2 (M+Na) 489,42, Encontrado488,4.
25 Ejemplo 15
Ácido 2-(3,5-dicloro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3,5-diclorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,96 (d, J = 6,60 Hz, 6H), 1,58 (dt, J = 13,45, 6,72 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 13,76, 7,34, 7,03 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J = 13,45, 7,83, 7,58 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,71 Hz, 2 H), 7,52 (s, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 7,71 - 7,77 (m, 4H); Calculado para C25H21Cl2F3O2 (M+H) 482,33, Encontrado 482.
Ejemplo 16
Ácido 2-(4-ciano-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-cianofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6 H) 1,47 (dt, J = 13,45, 6,72 Hz, 1H) 1,66 (ddd, J = 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1 H) 1,91 - 2,00 (m, 1H) 3,77 (t,
15 J = 7,83 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 4,16, 1,71 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,73 - 7,81 (m, 7H).
Ejemplo 17
Ácido 2-(3-ciano-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5
20 trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3-cianofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6H), 1,47 (dt, J = 13,45, 6,72 Hz, 1H), 1,66 (ddd, J = 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1H), 1,91 - 2,00 (m, 1H), 3,77 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,16, 1,71 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,73 - 7,81 (m, 7H).
Ejemplo 18 Ácido 2-(4-ciano-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5
5 trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 2,93 Hz, 6H), 1,46 (dt, J = 13,45, 6,72 Hz, 1H), 1,66 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1H), 1,96 (ddd, J = 13,27, 7,95, 7,64 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,59 - 7,70 (m,6 H) 7,72 - 7,82 (m, 4H); Calculado para C26H21F4NO2 (M+H) 456,44, Encontrado 456.
10 Ejemplo 19
Ácido 2-(3-ciano-4-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3-ciano-4-fluoro
15 fenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,87 (dd, J = 6,48, 2,81 Hz, 6H), 1,47 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1H), 1,65 (ddd, J = 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 3,71 3,77 (m, 1H), 7,54 (td, J = 7,70, 1,47 Hz, 1H), 7,59 - 7,61 (m, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 3H), 7,77 - 7,81 (m, 2H), 7,86 7,89 (m, 1H), 7,96 (ddd, J = 8,80, 5,14, 2,45 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,99, 2,32 Hz, 1 H); Calculado para C26H21F4NO2 (M+H) 456,44, Encontrado 456.
20 Ejemplo 20
Ácido 4-metil-2-(4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-trifluorometoxifenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,87 - 0,98 (m,6 H), 1,56 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1H), 1,75 (dt, J = 13,76, 6,94 Hz, 1H), 1,98 - 2,08 (m, 1H), 3,84 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 5,62 Hz, 2 H), 7,70 - 7,80 (m, 5H), 7,84 - 7,89 (m, 2H).
Ejemplo 21
Ácido 2-(4-metanosulfonil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5
10 trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-metilsulfonilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,98 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6H), 1,57 (dt, J = 13,45, 6,72 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J = 13,57, 7,70, 7,58 Hz, 1H), 3,17 (s,3 H), 3,87 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,71 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,87 - 7,91 (m, 3H), 7,95 - 7,98 (m, 2H), 8,05 - 8,08 (m, 2H).
15 Ejemplo 22
Ácido 2-(4-cloro-3,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1“]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-cloro-3
20 trifluorometil-fenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,85 0,96 (m,6 H), 1,42 - 1,54 (m, 1H), 1,65 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 1 3,57, 7,2 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,56 - 7,92 (m,10 H); Calculado para C26H21ClF6O2 (M+Na) 537,11, Encontrado 537.
Ejemplo 23
Ácido 2-(2,5-dicloro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 2,5-diclorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,97 - 1,08 (m,6 H), 1,59 (dd, J = 13,33, 6,72 Hz, 1H), 1,78 (dt, J = 13,76, 6,94 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 13,45, 7,34 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,39 - 7,87 (m,10 H); Calculado para C25H21Cl2F3O2 (M+Na) 503,09, Encontrado 503.
Ejemplo 24
Ácido 2-(4-metoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-metoxifenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,79 - 0,90 (m,6 H), 1,46 (ddd, J = 13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J = 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1H), 1,87 - 1,98 (m, 1H), 3,67 - 3,77 (m,4H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 7,43 - 7,54 (m, 4H), 7,59 - 7,69 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,07 Hz, 2 H); Calculado para
15 C26H25F3O3 (M+Na) 465,18, Encontrado 465.
Ejemplo 25
Ácido 2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pent-4-enoico
a) Éster metílico del ácido (4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético
A una mezcla de éster metílico del ácido (3,5-dihidroxi-fenil)-acético (2 g, 11 mmol), N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (8,6 g, 24,2 mmol) en THF (100 ml) bajo N2 se añadió Et3N (6,1 ml, 44 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 48h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se
5 concentró y se purificó por cromatografía en columna dando bis-triflato intermedio.
El bis-triflato intermedio se sometió a procedimiento se sometió al mismo procedimiento de acoplamiento de Suzukique en la preparación del Ejemplo 1h dando el compuesto del epígrafe 25a; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 3,74 (s,3 H), 3,79 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,69 - 7,78 (m,9 H); Calculado para C23H 16F6O2(M+H) 439,11, Encontrado 439.
10 b) Éster metílico del ácido 2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pent-4-enoico
El intermedio anterior 25a se sometió al mismo procedimiento de alquilación que se describe en la preparación del Ejemplo 1e dando el compuesto del epígrafe 25b; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,68 (s,3 H), 2,46 (dd, J = 14,67, 6,36 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,55, 9,17 Hz, 1H), 3,60 (s,3 H), 3,90 (dd, J = 9,17, 6,48 Hz, 1H),
15 4,69 (d, J = 16,38 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 1,47 Hz, 2 H), 7,58 - 7,68 (m,9 H); Calculado para C27H22F6O2 (M+H) 493,15, Encontrado 493.
c) Ácido 2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pent-4-enoico
Una mezcla del intermedio 25b (40 mg, 0,081 mmol) y NaOH (2N en H2O, 0,121 ml, 0,243 mmol) en THF-MeOH (0,6 ml-0,6 ml) se agitó durante 18h y se concentró. Se añadieron CH2Cl2 y agua, y la mezcla se acidificó con HCl 1N. La
20 fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna dando 33 mg (85%) del compuesto del epígrafe comoun sólido blanco; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,77 (s,3 H), 2,59 (dd, J = 14,43, 7,09 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,55, 8,44 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,70 (d, J = 1,47 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,31 Hz, 4 H), 7,82 - 7,90 (m, 5H); Calculado para C26H20F6O2 (M+H) 479,14, Encontrado 479.
25 Ejemplo 26
Ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3,5-bis-benciloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico
Se añadió gota a gota una solución 2M de LDA en THF-heptano-etilbenceno (21,5 ml, 43,0 mmol) durante 12 min a
5 una solución agitada de éster metílico del ácido (3,5-bis-benciloxifenil)acético (preparado en el Ejemplo 1, etapa (a)) (13,0 g, 35,9 mmol) en THF (80 ml) a -78 °C bajo un a atmósfera de nitrógeno. La temperatura se mantuvo por debajo de -70 °C durante otros 50 min más, luego se añadió 3-bromo-2-metilpropeno (4,0 ml, 39,7 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C. Después de 2 h la mezcla se concentró a vacío , se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml),
10 se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-10% en éter de petróleo) proporcionando el producto del epígrafe como un aceite amarillo (14,1 g, 94 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,42-7,25 (m, 10H), 6,58 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,02 (s, 4H), 4,74 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H), 2,38 (dd, 1H), 1,70 (s,3H).
b) Éster metílico del ácido 2-(3-benciloxi-5-hidroxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico
15 Se añadió Pd al 10%/C (Aldrich nº cat 205699, 0,55 g) a una solución agitada de éster metílico del ácido 2-(3,5-bisbenciloxifenil)-4-metil-pent-4-enoico (14,1 g, 33,8 mmol) y NaOH (1,50 g, 37,5 mmol) en MeOH (180 ml) atemperatura ambiente. Se continuó agitando durante 1 h bajo H2 (101,33 kPa) luego se filtró la mezcla a través deCelite, se concentró a vacío, se suspendió en agua (100 ml) y se ajustó hasta pH 2 con HCl 1M. La mezcla se
20 extrajo con EtOAc (2 x 180 ml); la fase orgánica reunida se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-30% en éter de petróleo) dando elproducto del epígrafe como un aceite amarillo (7,40 g, 67 %) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,41-7,25 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,01 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (dd,1H), 2,38 (dd, 1H), 1,71 (s, 3H); Espectro de masas (IEP, m/z) 325 (M-1)
25 c) Éster metílico del ácido 2-(3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (3,3 ml, 10,1 mmol) a una solución agitada de éster metílicodel ácido 2-(3-benciloxi-5-hidroxifenil)-4-metil-pent-4-enoico (4,5 g, 13,8 mmol) y piridina (3,0 ml, 38,7 mmol) en DCM(80 ml) a 0 °C y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se lavó con HCl 1 M (50ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío proporcionando el producto del epígrafe como un aceite naranja (6,10 g, 96 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,42-7,30 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,05 (s, 3H),4,75 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,77 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,69 (s,3 H).
d) Éster metílico del ácido 2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoico
10 Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (4,3 g, 9,4 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (2,6 g, 13,7 mmol), solución de K2CO3 (2M, 9,4 ml) y DME (50 ml) se purgó con N2 tres veces antes de añadir Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,3 mmol). La mezcla se calentó hasta 95 °C durante 5 h (seguido por HPLC). La reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y luego se lavó sucesivamente con solución deNaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del
15 epígrafe como un aceite. El residuo se usó bruto en la etapa siguiente.
e) Éster metílico del ácido 2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico
Se añadió Pd al 10%/C (Aldrich nº cat 205699, 0,30 g) a una solución agitada de éster metílico del ácido 2-(5benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoico (2,71 g, 5,96 mmol) en MeOH (75 ml) a temperatura
20 ambiente. Se continuó agitando durante 2 días bajo H2 (101,33 kPa). Seguidamente se filtró la mezcla a través de Celite, se concentró a vacío dando el compuesto (1,83 g, 84%) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,70-7,60 (m, 4H), 7,08 (t, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 5,56 (s ancho,1H), 3,73-3,65 min (m, 4H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,56-1,42 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).
f) Éster metílico del ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 95 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en la etapa (c).
RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,77-7,64 (m, 4H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 3,77 (t,1H), 3,70 (s, 3H), 3,07-1,95 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 1H), 0,93 (dd, 6H). Espectro de masas (IEP, m/z): 365 (M-H)
g) Éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-etilpentanoico
10 El compuesto del epígrafe se preparó con un 53 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico y ácido 3-fluoro-4-trifluorometoxifenilborónico en lascondiciones descritas en la etapa (d).
RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,73 (s ancho, 4H), 7,63 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,51(t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
15 h) Ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-etil-pentanoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-etilpentanoico (2 mg) THF (1 ml), 10% LiOH en MeOH (0,3 ml) y H2O (0,3 ml) se agitó a 30 °C durante 3 h. La solució n se concentró a vacío y el residuo se diluyó con H2O y luego se acidificó con HCl concentrado. La solución acuosa se20 extrajo con DCM y se filtró a través de un filtro de politetrafluoroetileno. La solución se concentró a vacío dando un
residuo sólido. El sólido se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (MeCN, H2O dando el producto del epígrafe (11 mg, 44 %).
RMN de 1H (CD3Cl; 400 MHz): 5 7,70 (s ancho, 4H), 7,61 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m,2H), 3,79 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).
Intermedio A Éster metílico del ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 71 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3-benciloxi5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (c)) en las condiciones 10 descritas en el Ejemplo 26, etapa (d-f)) usando ácido 3,5-bis-trifluorometilfenilborónico en la etapa (d).
RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,96 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,01(m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Intermedio B
Éster metílico del ácido 2-(3’-rluoro-5-trifluorometanosulfoniloxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil15 pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 66% de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3-benciloxi-5trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (c)) en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d-f)) usando ácido 3-fluoro-5-trifluorometilfenilborónico en la etapa (d).
20 RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,58 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (dm, 1H, J = 9,1Hz) 7,39 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 1H),0,94 (d, 6H, J = 6,8Hz).
Intermedio C
Éster metílico del ácido 2-(4’-cloro-5-trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil25 pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 70 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3-benciloxi5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (c)) en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d-f)) usando ácido 4-cloro-5-trifluorometilfenilborónico en la etapa (d).
Ejemplo 27
Ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-3”,5”-bis-trifluorometil[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 73 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el Intermedio A) y ácido 3fluoro-4-trifluorometoxifenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
15 El compuesto del epígrafe se preparó con un 45 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4trifluorometoxi-3”,5”-bis-trifluorometil[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,99 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,39( m, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,96 (d, 6H).
20 Ejemplo 28
Ácido 2-(3-fluoro-4-cloro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1 ‘;3’,1 “]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4-cloro-3”,5”-bis-trifluorometil[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 65 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el Intermedio A) y ácido 3fluoro-4-clorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3-fluoro-4-cloro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
10 El compuesto del epígrafe se preparó con un 37 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4cloro-3”,5”-bis-trifluorometil[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,00 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,41(dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,97 (d, 6H).
15 Ejemplo 29
Ácido 2-(3”-fluoro-3,5,5”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3”-fluoro-3,5,5”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 91 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3’-fluoro-5trifluorometanosulfoniloxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el Intermedio B) y ácido 3,5bis-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
5 b) Ácido 2-(3”-fluoro-3,5,5”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 33 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3”-Fluoro3,5,5”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,01 (s ancho, 1H), 7,91 (s ancho, 1H), 7,63 (d ancho, 2H, J = 6,1Hz), 7,59 (s
10 ancho, 2H), 7,50 (d ancho, 1H, J = 8,3Hz), 7,37 (d ancho, 1H, J = 8,1Hz)), 3,90 (s ancho, 1H), 2,14 (s ancho, 1H), 1,80 (s ancho, 1H), 1,60 (s ancho, 1H), 0,97 (s ancho, 6H).
Ejemplo 30
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”] terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
15 a) Éster metílico del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 50 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(4’-cloro-5trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el Intermedio C) y ácido 3,520 bis-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 61 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3,5-bistrifluorometil-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,98 (s, 2H), 7,88 (1H), 7,85 (1H), 6,65 (d, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,25 (1H), 3,73(t, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Ejemplo 31 Ácido 2-(3,5-difluoro-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3,5-difluoro-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 40 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(4’-cloro-5trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el Intermedio C) y ácido 3,5difluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,04
15 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
b) Ácido 2-(3,5-difluoro-4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 99 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3,5-difluoro4”-cloro-3”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,89 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,13
20 (m, 2H), 6,84 (tt, 1H), 3,84 (t, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,97 (d, 6H).
Ejemplo 32
Ácido 4-metil-2-(3,5,3”-trifluoro-5”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 4-metil-2-(3,5,3”-trifluoro-5”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 95 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3’-fluoro-55 trifluorometanosulfoniloxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el Intermedio B) y ácido 3,5difluorofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 4-metil-2-(3,5,3”-trifluoro-5”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 36 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2(3,5,3”-trifluoro-5”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, 10 etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,63 (s ancho, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,49 (d ancho, 1H,J = 9,1Hz), 7,13 (dm, 2H, J = 6,3Hz), 6,84 (tm, 1H, J = 8,8Hz), 3,87 (s ancho, 1H,), 2,10 (s ancho, 1H), 1,80 (sancho, 1H), 1,58 (s ancho, 1H), 0,96 (d, 6H, J = 6,1 Hz).
Ejemplo 33
15 Ácido 2-(3,5-difluoro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3,5-difluoro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 72 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el Intermedio A) en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
5 b) Ácido 2-(3,5-difluoro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 61 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3,5-difluoro4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 8,00 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,55 (m 1H), 7,14 (m, 2H),
6,84 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,97 (d, 6H).
10 Ejemplo 34 Ácido 2-(3-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
15 El compuesto del epígrafe se preparó con un 48 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el Intermedio A) y ácido 3cianofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 68 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(3-ciano3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,02 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 3,86 (m,1H), 2,10 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,97 (d, 6H).
Ejemplo 35 Ácido 4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 68 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el Intermedio A) y ácido 3,5bis-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3,5-difluoro-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico.
15 El compuesto del epígrafe se preparó con un 65 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,00 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 3,88 (t, 1H), 2,13 (m, 1H),1,79 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 0,97 (d, 6H).
Ejemplo 36 20 Ácido 2-(5-ciano-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”] terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(5-ciano-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 21 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(55 trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (f)) y 3-fluoro-5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(5-ciano-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 71 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(5-ciano-3fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa 10 (h).
RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,64 (q, 4H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),3,70 (t, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,56-1,51 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).
Ejemplo 37 Ácido 2-(4-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico.
a) Éster metílico del ácido 2-(4-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 57 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el Intermedio A) y ácido 4cianofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d).
5 b) Ácido 2-(3-ciano-3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1 ‘;3’,1 “]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 37 % de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 2-(4-ciano3”,5”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,00 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,63(t, 1H), 7,5810 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,96 (d, 6H).
Ejemplo 38 Ácido 4-metil-2-(3,5,3”,5”-tetrafluoro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
a) Éster metílico del ácido 2-(3,5-dihidroxi-fenil)-4-metil-pentanoico
15 Se añadió Pd al 10%/C (Aldrich nº cat 205699, 214 mg) a una solución agitada de éster metílico del ácido 2-(3,5-bisbenciloxifenil)-4-metil-pent-4-enoico (2,14 g, 5,1 mmol) y NaOH (225 mg, 5,6 mmol) en MeOH (30 ml) a temperaturaambiente. Se continuó agitando durante 2 h bajo H2 (101,33 kPa), luego se filtró la mezcla a través de Celite, se concentró a vacío, se suspendió en agua (15 ml) y se ajustó hasta pH 2 con HCl 1M. La mezcla se extrajo con DCM
20 (3 x 60 ml); la fase orgánica reunida se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-20% en éter de petróleo) dando el producto del epígrafecomo un jarabe blanco (1,1 g, 90 %).
b) Éster metílico del ácido 2-(3,5-Bis-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pentanoico
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (208 µl, 1,26 mmol) se añadió a una solución agitada de éster metílicodel ácido 2-(3,5-dihidroxi-fenil)-4-metil-pentanoico (50 mg, 0,21 mmol) y piridina (195 µl, 2,52 mmol) en DCM (5 ml) a0 °C y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1h, la mezcla se lavó con HCl 1M (2 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío proporcionando el producto del epígrafe como un aceite naranja (104 mg, 99 %). El producto se usó sin purificación posterior en la etapa siguiente
c) Éster metílico del ácido 4-metil-2-(3,5,3”,5”-tetrafluoro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
Se purgó una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pentanoico (104
10 mg, 0,21 mmol), ácido 3,5-difluorofenilborónico (82 mg, 0,52 mmol), solución de K2CO3 (2M, 310 µl) y DME (2 ml) con N2 tres veces antes de añadir Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mmol). La mezcla se calentó a 95 °C d urante la noche (seguido por HPLC). La reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y luego se lavó sucesivamente con solución de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafecomo un aceite. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-15% en éter de petróleo) dando el
15 compuesto del epígrafe (75 mg, 84%) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,58 (s ancho, 1H), 7,52 (s ancho, 2H), 7,26, (s ancho, H), 7,15-7,05 (m, 3H), 6,83,(m, 2H), 3,79 (s ancho, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,06 (s ancho, 1H), 1,73 (s ancho, 1H), 1,52 (s ancho, 1H), 0,94, (m, 6H).
b) Ácido 4-metil-2-(3,5,3”,5”-tetrafluoro-(1,1’;3’,1”)terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó con un 74% de rendimiento a partir de éster metílico del ácido 4-metil-220 (3,5,3”,5”-tetrafluoro-[1,1;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico en las condiciones descritas en el Ejemplo 26 etapa (h).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,58 (s ancho, 1H), 7,52 (s ancho, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (s ancho, 3H), 6,82 (m,2H), 3,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
Ejemplo 39
Ácido (R)-2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) Ácido 5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
A una solución de éster etílico del ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (120 g, 0,29 mol) en THF (1,2l) se añadió agua (240 ml), LiOH-H2O (16 g, 0,32 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La soluciónse filtró y se concentró a vacío para eliminar el THF. El líquido denso resultante se acidificó hasta pH 2 añadiendo
5 solución acuosa 2N de HCl y la suspensión se agitó mecánicamente 1 h a temperatura ambiente. El producto blanco húmedo se recuperó después de filtración y se disolvió en EtOAc (500 ml). La fase orgánica se separó del agua, sesecó (MgSO4) y se concentró a vacío obteniendo ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (105 g, 94%).
1H-NN4R (d6-DMSO): 5 3,64 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,81 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 12,25 (s ancho, 0,6H); Calculado para C22H17F3O3 (M+H) 387,11, Encontrado 387,1.
10 b) 4-Bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada mecánicamente de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (20 g, 52 mmol) enTHF (104 ml) a -78 °C se añadió N-metil morfolina ( 6,3 ml, 57 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (7,0 ml, 57 mmol)manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. Se agitó esta mezcla a -78 °C durante 15 minut os y a 0 °C15 durante 1h. El sólido blanco se separó por filtración para obtener el anhídrido en el filtrado que se enfrió de nuevo hasta -78 °C. En un matraz separado, a una solución de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (9,6 g, 54,4 mmol) en THF(109 ml) a -78 °C se añadió nBuLi (1,6M en hexanos, 34 ml, 54,4 mol), gota a gota, manteniendo la temperaturainterna por debajo de -70 °C y se agitó a -78 °C du rante 45 min. Este auxiliar quiral metalado se añadió mediante cánula al anhídrido a -78 °C y se calentó hasta 0 ° C durante 1,5h. La mezcla resultante se agitó adicionalmente a
20 0 °C durante 30 minutos y se inactivó añadiendo exc eso de solución acuosa saturada de NH4Cl. La solución se diluyó con EtOAc (200 ml) y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). La solución se secó sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a vacío. El material bruto sepurificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice ISCO obteniendo 20,3 g (72%) de 4-bencil-3-[2-(5benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco.
25 RMN de 1H (CDCl3): 5 2,76 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,04-7,46 (m,13H), 7,67 (s, 4H); Calculado para C32H26F3NO4 (M+H) 546,18, Encontrado 546,3.
c) 4-Bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
A una solución incolora de 4-bencil-3-(2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona (6,0 g, 11,00mmol) en THF seco (22 ml) a -78 °C se añadió NaHMDS (1M en solución de THF, 12,1 ml, 12,1 mmol), gota a gota,manteniendo la temperatura interna por debajo de -75 °C. La solución roja resultante se agitó a -78 °C durante 30 5 minutos. A esta se añadió 3-bromo-2-metil propeno (4,44 ml, 44 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 75 °C. Cuando la adición llegó casi a completarse, el sistema viró a color verde. En este punto, se retiró rápidamenteel baño de hielo seco y se volvió a colocar en un baño de hielo húmedo y se completó la adición. La mezcla dereacción se agitó adicionalmente a 0 °C durante 30 min y se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl. El sistema se diluyó con EtOAC (100 ml) y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 50
10 ml) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó a vacío y la mezcla bruta se purificó por una columna de gel de sílice ISCO proporcionando 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,3g, 95 %).
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,80 (s, 3H), 2,46 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,59 (m,1H), 4,80 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,48 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,21-7,49 (m,11H), 7,67 (s, 4H); Calculado para
15 C36H32F3NO4 (M+H) 600,23, Encontrado 600,3.
d) 4-Bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona
A una solución de 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,7 g,11,2 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió Pd al 10%/C (670 mg, 10 % en peso). La suspensión negra se sometió a
20 hidrogenación a 310,25-310,26 kPa durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a vacío obteniendo 4-bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona relativamente pura (5,4 g, 93 %).
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,94 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,36 (dd,1H), 4,11 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,25 (t, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 6H), 7,67 (s, 4H); Calculado para
25 C29H28F3NO4 (M+H) 512,20, Encontrado 512,3.
e) Éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico
A una solución de 4-bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (32 g, 62,6mmol) en diclorometano (170 ml) se añadió piridina (15,0 ml). El sistema se enfrió hasta 0 °C. A esta so lución fría se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (16 ml, 94 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C y 5 se agitó durante otras 0,5 h a 0 °C. Esta mezcla de reacción se vertió en una mezcla de HCl 1N (100 ml), y hielo húmedo (25 g) y se agitó durante 0,5 h. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fraccionesreunidas se lavaron con agua (2 x 100 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentró a vacío obteniendo un líquido rojizo que se purificó por cromatografía en columna ISCO obteniendo éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3-metilbutil]-4’
10 trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (34 g, 84%).
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,96 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,37 (dd,1H), 4,14 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,33 (t, 1H), 7,20-7,38 (m, 7H), 7,70 (m, 5H); Calculado para C30H27F6NO6S(M+H) 644,15, Encontrado 644,2.
f) 4-Bencil-3-[2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona
15 Una mezcla de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácidotrifluorometanosulfónico (4,03 g, 6,27 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (1,34 g, 7,05 mmol), 1,2dimetoxietano (24 ml) y Na2CO3 acuoso (2 M, 3,2 ml , 6,4 mmol) se filtró mientras se purgaba con N2 a temperatura ambiente durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(Ph3)4 (1,45 g, 1,25 mmol) y se calentó hasta reflujo (95 °C)
20 durante 1h. La mezcla rojo-pardo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La mezcla bruta sepurificó por cromatografía en columna ISCO obteniendo 4-bencil-3-[2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (3,2 g, 79%).
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,97 (d, 3H), 0,99 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,39 (dd,
25 1H), 4,12 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,35 (t, 1H), 7,22-7,37 (m, 5H), 7,68-7,76 (m,11H); Calculado para C36H31F6NO3 (M+H) 640,22, Encontrado 640,3.
g) Ácido (R)-2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
A una solución de 4-bencil-3-[2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (3,66g, 5,7 mmol) en THF (24 ml) se añadió agua (8 ml). El sistema se enfrió hasta 0 °C. A esta solución fría se añadió 30 LiOH·H2O (240 mg, 5,7 mmol) y H2O2 al 30% (1,95 ml, 17,2 mmol,) y se agitó a 0 °C dur ante 15 min. El exceso de H2O2 se inactivó añadiendo solución acuosa 1,5 M de Na2SO3 (11,5 ml, 17,2 mmol) y se agitó a temperaturaambiente durante 10 min. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El líquido resultante se acidificó hasta pH = 2añadiendo solución acuosa 1 N de HCl. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y se secó (MgSO4). Lamezcla se concentró a vacío obteniendo una mezcla bruta que se purificó por cromatografía en columna sobre gel
35 de sílice ISCO proporcionando ácido (R)-2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico (2,5 g, 92 %).
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,96 (d, 6H), 1,59 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,83 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,69 (t, 1H),7,72 (s,8H); Calculado para C26H22F6O2 (M+H) 481,15, Encontrado 481,2.
Ejemplo 40 Ácido (S)-2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
a) 4-Bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético ácido y (S)-(-)4-bencil-2-oxazolidinona siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis del compuesto 39a.
RMN de 1H (CDCl3): 5 2,76 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,04-7,46(m,13H), 7,67 (s, 4H); Calculado para C32H26F3NO4 (M+H) 546,18, Encontrado 546,3.
10 b) 4-Bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]oxazolidin-2-ona (40a) siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis del compuesto 39b.
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,80 (s, 3H), 2,46 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,59 (m,15 1H), 4,80 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,48 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,21-7,49 (m,11H), 7,67 (s, 4H); Calculado para C36H32F3NO4 (M+H) 600,23, Encontrado 600,3.
c) 4-Bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4enoil]-oxazolidin-2-ona (40b) siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis del compuesto 39c.
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,94 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,36 (dd,1H), 4,11 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,25 (t, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 6H), 7,67 (s, 4H); Calculado para C29H28F3N04 (M+H) 512,20, Encontrado 512,3.
d) Éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]oxazolidin-2-ona (40c) siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis del compuesto 39d.
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,96 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,37 (dd,1H), 4,14 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,33 (t, 1H), 7,20-7,38 (m, 7H), 7,70 (m, 5H); Calculado para C30H27F6NO6S(M+H) 644,15, Encontrado 644,2.
15 e) 4-Bencil-3-[2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3-metil-butil]-4’trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (40d) siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis del compuesto 39e.
20 RMN de 1H (CDCl3): 5 0,97 (d, 3H), 0,99 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,35 (t, 1H), 7,22-7,37 (m, 5H), 7,68-7,76 (m, 1H); Calculado para C36H31F6NO3(M+H) 640,22, Encontrado 640,3.
f) Ácido (S)- 2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-bencil-3-[2-(4,4”-bis-trifluorometil-[1,1;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metilpentanoil]-oxazolidin-2-ona (40e) siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis del compuesto 39.
RMN de 1H(CDCl3): 5 0,96 (d, 6H), 1,59 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,83 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (s,8H); Calculado para C26H22F6O2 (M+H) 481,15, Encontrado 481,2.
Ejemplo 41 Ácido (S)-2-(3,5-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin
10 3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (intermedio Ejemplo 40c) con ácido 3,5-difluoro-fenil-borónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 40; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,96 (d, J = 6,60 Hz, 6H), 1,53 - 1,64 (m, 1H), 1,78 (ddd, J = 3,88, 7,21, 7,03 Hz, 1H), 2,04
-
2,12 (m, 1H), 3,83 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 6,80 - 6,86 (m, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 2H), 7,54 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, J = 1,59 Hz, 1H), 7,71 (s, 4H).
15 Ejemplo 42
Ácido (R)-2-(3,5-difluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (intermedio Ejemplo 39d)
20 con ácido 3,5-difluoro-fenil-borónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 39; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,96 (d, J = 6,60 Hz, 6H), 1,53 - 1,80 (m, 2H), 1,78 (dt, J = 14,00, 7,06 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 14,55, 7,46 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 6,80 - 6,86 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,14 - 7,16 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,72 (s, 4H).
Ejemplo 43
25 Ácido (S)-4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (intermedio Ejemplo 40c)con ácido 3,5-bis-trifluorometil-fenil-borónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 40; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,94 - 0,99 (m,6 H), 1,60 (dt, J = 113,45, 6,72 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1H), 2,11 (dt, J = 13,76, 7,67 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,73 (s, 4H), 7,90 (s, 1H), 8,02 (s, 2H).
Ejemplo 44
Ácido (R)-4-metil-2-(3,5,4”-tris-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (intermedio Ejemplo 39d)con ácido 3,5-bis-trifluorometil-fenil-borónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 39; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,97 (d, J = 6,60 Hz, 6H), 1,60 (ddd, J = 13,33, 6,60, 6,48 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J = 13,88,
15 7,21, 7,03 Hz, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 3,86 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,65 (d, J = 13,69 Hz, 2 H), 7,73 (s, 4H), 7,90 (s, 1H), 8,02 (s, 2H).
Ejemplo 45
Ácido (R)-2-(4-cloro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
20 El compuesto del epígrafe se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del compuesto 39 usando ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 39e.
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,95 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (m, 4H),7,64 (t, 1H), 7,71 (s, 4H); Calculado para C25H22ClF3O2 (M+H) 447,13, Encontrado 447.
Ejemplo 46 Ácido (R)-2-(4-isopropil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
5 El compuesto del epígrafe se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del compuesto 39 usando ácido 4-isopropilfenilborónico en el Ejemplo 39e. RMN de 1H (CDCl3): 5 0,94 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,80 (t, 1H),7,32 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,70 (m, 5H); Calculado para C28H29F3O2 (M+H) 455,21, Encontrado 455,3. 10 Ejemplo 47 Ácido (R)-2-(4-cloro-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del compuesto 39 usando ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico en el Ejemplo 39e.
15 RMN de 1H (CDCl3): 5 0,96 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 3,83 (t, 1H), 7,33-7,64 (m, 6H), 7,71 (s, 4H); Calculado para C25H21ClF4O2 (M+H) 465,12, Encontrado 465.
Ejemplo 48 Ácido 2-(4-acetil-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 4-acetilfenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (300 MHz, MeOD) 5 ppm 0,88 (dd, J = 6,78, 2,26 Hz, 6H), 1,42 - 1,52 (m, 1H), 1,67 (ddd, J = 13,75, 7,16, 6,97 Hz, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 1H), 2,55 (s,3 H), 3,76 (t,
5 J = 7,72 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 5,84 Hz, 2 H), 7,66 - 7,81 (m,7 H,) 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 2 H); Calculado para C27H25F3O3 (M+H) 455,18, Encontrado 455.
Ejemplo 49
Ácido 2-(3-dimetilamino-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster etílico del ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (intermedio Ejemplo 1g) con ácido 3-dimetilaminofenilborónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 1; RMN de 1H (300 MHz, MeOD) 5 ppm 0,99 (dd, J = 6,59, 2,45 Hz, 6H), 1,58 (dt, J = 13,28, 6,73 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 13,75, 7,16, 6,97 Hz, 1H), 2,03 - 2,13 (m, 1H), 3,32 (s,6 H), 3,88 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,68 - 7,83 (m, 7H), 7,86 - 7,94 (m, 3H); Calculado para
15 C27H28F3NO2 (M+H) 456,21, Encontrado 456.
Ejemplo 50
Ácido (S)-2-(4-cloro-3-fluoro-4”-trifluorometil-[1,1’;3’1”]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico
El compuesto del epígrafe se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del
20 compuesto 40 usando ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico en el Ejemplo 40e. RMN de 1H (CDCl3): 5 0,96 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 3,83 (t, 1H), 7,33-7,64 (m, 6H), 7,71 (s, 4H); Calculado paraC25H21ClF4O2 (M+H) 465,12, Encontrado 465.
Ejemplo 51
Ácido (R)-4-metil-2-(4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del compuesto 39 usando ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico y el intermedio en Ejemplo 39e.
RMN de 1H (CDCl3): 5 0,96 (d, 6H), 1,59 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,82 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,71 (s, 4H); Calculado para C26H22F6O3 (M+H) 497,15, Encontrado 497,2.
Ejemplo 52 Ácido (S)-4-metil-2-(4-trifluorometoxi-4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-pentanoico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de un acoplamiento de Suzuki de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin
10 3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (intermedio Ejemplo 40c)con ácido 4-trifluorometoxi-fenil-borónico en las condiciones descritas en el Ejemplo 40; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,87 - 0,98 (m,6 H), 1,56 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1H), 1,75 (dt, J = 13,76, 6,94 Hz, 1H), 1,98 - 2,08 (m, 1H), 3,84 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 5,62 Hz, 2 H), 7,70 - 7,80 (m, 5H), 7,84 - 7,89 (m, 2H).
15 Determinación del efecto de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2 (Cox-1, Cox-2)
Se determinó la inhibición de Cox-1 y Cox-2 utilizando el ensayo de cribado de inhibidores Cox Colorimétricoproporcionado por Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, EE.UU. (Nº de Cat. 760111) de acuerdo con lasinstrucciones de fabricante.
20 Los compuestos de la invención mostrarán <50% de inhibición a 100 micromolar.
Cribado de los compuestos de la invención según la actividad moduladora de la y-secretasa
Se realizó el rastreo utilizando células de neuroblastoma SKN portadoras del tipo salvaje APP 695, cultivadas enDMEM/NUT-mezcla F12 (HAM), proporcionado por Gibco (Nº de cat. 31330-38), que contenía un 5% de Suero/Fesuplementado con un 1% de aminoácidos no esenciales.
25 Se cultivaron las células hasta cerca de la confluencia.
Se realizó el rastreo utilizando el ensayo descripto en Citron et al.(1997), Nature Medicine 3: 67.
Valores de la CI50 de los compuestos seleccionados de la invención sobre la actividad de y-secretasa
Rango de actividad: 10-100 uM Ácido (4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-il)-acético; (ejemplo v) 30 Ácido 4,4”-dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil-5’-carboxílico; (ejemplo xvi) 5-(4,4”-Dicloro-[1,1’;3’,1”]terfenil)-5’-il)-1H-tetrazol; (ejemplo xvii) 67
Valores de CI50 adicionales de compuestos seleccionados de la invención para la actividad y-secretasa
Compuesto nº
WTAPP SKNBE2 AI 42 CE50, µM WTAPP SKNBE2 AI 42 % Inhibición a 3 µM
0,19
-
53
0,44
0,55
0,19
-
65
0,08
-
-1
0,95
0,99
-
68
-
86
0,17
0,19
0,14
0,36
0,30
0,17
0,26
0,25
-
46
0,15
-
84
-
53
-
82
0,25
0,09
0,28
0,12
0,08
0,16
-
80
0,21
(continuación)
Compuesto nº
WTAPP SKNBE2 AI 42 CE50, µM WTAPP SKNBE2 AI 42 % Inhibición a 3 µM
34
- 73
35
0,14
36
- 0
37
- 84
38
- 53
39
0,14
40
0,09
41
0,51
42
0,33
43
0,21
44
0,15
45
0,22
46
0,45
47
0,18
48
- 18
49
- -17
50
0,25
51
0,38
52
0,24
Demostración de la eficacia in vivo
Los agentes reductores de Aβ42 de la invención se pueden utilizar para tratar la EA en mamíferos, tales como seres 5 humanos, o alternativamente en un modelo animal validado, tal como el ratón, la rata o la cobaya.
El mamífero puede no estar diagnosticado con EA, o puede no tener una predisposición genética para la EA, peropuede ser transgénico, de manera tal que sobreproduzca y deposite eventualmente Aβ de un modo similar al observado en los seres humanos afectados con la EA.
Los agentes reductores de Aβ42 se pueden administrar de cualquier forma estándar utilizando cualquier
10 procedimiento estándar. Por ejemplo, pero sin limitarse a, los agentes reductores de Aβ42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se ingieren oralmente o por inyección. Los agentes reductores de Aβ42 se pueden administrar en cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aβ42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un agente reductor de Aβ42 reduciría los niveles de Aβ42 in vivo, se 15 pueden utilizar ratones Tg2576 de dos o tres meses de edad que expresen APP695 que contiene la variante “Sueca”
o alternativamente un modelo de ratón transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Bélgica) ycolaboradores, con expresión específica neuronal de un mutante clínico de la proteína precursora de amiloidehumana [V717I] (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Solo el ratón transgénico exhibe acumulación progresiva espontánea de β-amiloide (Aβ) en el cerebro, dando lugar eventualmente a placas amiloides en el20 subiculum, el hipocampo y la corteza. Los animales de esta edad tienen altos niveles de Aβ en el cerebro, pero ninguna deposición detectable de Aβ. Los ratones tratados con el agente reductor de Aβ42 serán examinados ycomparados con aquellos no tratados o tratados con vehículo y los niveles cerebrales de Aβ42 soluble y Aβ total serán cuantificados mediante técnicas estándar, por ejemplo utilizando ELISA. Los períodos de tratamiento puedenvariar de horas a días y se ajustarán sobre la base de los resultados de la reducción de Aβ42 una vez que se pueda
25 establecer un la temporalización de la aparición del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de Aβ42 in vivo, pero es sólo una de las muchas variaciones que se podrían utilizar para optimizar los niveles de Aβ detectables. Por ejemplo, se pueden disolver las alícuotas de los compuestos en DMSO (volumen igual a 1/10 del volumen de formulación final), mezclarlas en un vortex y diluirlasadicionalmente (1:10) con un 10% (p/v) de solución de hidroxipropil-β-ciclodextrina (HBC, Aldrich, Ref. N° 33,260-7) en PBS, después de lo cual se sonican durante 20 segundos.
Los agentes reductores de Aβ42 se pueden administrar como una sola dosis oral dada de tres a cuatro horas antes5 del sacrificio y del análisis, o alternativamente se podrían administrar a lo largo de un curso de días y los animales se sacrifican de tres a cuatro horas después de administrar la dosis final.
Se recoge sangre en el momento del sacrificio. Se realiza la recolección de sangre mediante punción cardíaca bajoanestesia con una mezcla de Ketalar (Ketamina), Rompun (Xilazina al 2%) y Atropina (2:1:1) y se recoge en tubosde recolección tratados con EDTA. Se centrifuga la sangre a 4.000 g durante 5 minutos a 4 ºC y se recupera el
10 plasma para análisis.
Los ratones se anestesian con una mezcla de Ketalar (Ketamina), Rompun (Xilazina 2%) y Atropina (2:1:1) y serealiza un enjuague transcardíaco con suero fisiológico a 4 ºC.
Se extrae el cerebro del cráneo y se separan el cerebro posterior y el cerebro anterior con un corte en el planocoronal/frontal. Se retira el cerebelo. Se divide el cerebro anterior uniformemente en los hemisferios izquierdo y
15 derecho utilizando un corte sagital por la línea media.
Se sumerge inmediatamente un hemisferio en nitrógeno líquido y se mantiene a -70 ºC hasta la homogeneizaciónpara los ensayos bioquímicos.
Se homogeneizan los cerebros utilizando un Potter, un tubo de vidrio (libre de detergente, 2 cm3) y un homogeneizador mecánico (650 rpm). Se utiliza un volumen de 6,5 x ½ peso del cerebro de tampón Tris/HCl 20 mM
20 (pH 8,5) recién preparado con Inhibidores de Proteinasas (1 comprimido por 50 ml de tampón Tris/HCl, CompleteTM, Roche, Mannheim, Alemania) como tampón de homogeneización.
Se transfieren las muestras de -70 ºC a un soporte de muestras con nitrógeno líquido y se precalienta cada muestra individual mediante incubación sobre el banco durante unos cuantos segundos antes de la homogeneización. Serecogen los homogenados en tubos de centrífuga Beckman TLX y se recogen sobre hielo antes de la centrifugación.
25 Entre dos muestras, se enjuagan cuidadosamente el Potter y el tubo de vidrio con agua destilada sin detergentes y se secan con papel de absorción.
Se centrifugan las muestras en una ultracentrífuga preenfriada (Beckman, Mannheim, Alemania) durante 1 hora y 20minutos a 48.000 rpm (135.000 x g) a 4°C. Se separa el sobrenadante (fracción soluble que contiene APP segregada y péptidos amiloides) del precipitado (fracción de membrana que contiene fragmentos de APP unidos a
30 membranas y péptidos amiloides asociados a placas en caso de ratones de edad avanzada).
Se montan pequeñas columnas de fase inversa (cartuchos C18-Sep-Pack Vac 3cc, Waters, Massachusetts, MA)sobre un sistema de vacío y se lavan con acetonitrilo al 80% en ácido trifluoracético al 0,1% (A-TFA), seguido deTFA al 0,1% dos veces. Se aplican, luego, las muestras y se lavan las columnas sucesivamente con A-TFA al 5% yal 25%. Los péptidos amiloides se eluyen con A-TFA al 75% y se recogen los eluatos en tubos de 2 ml sobre hielo.
35 Se liofilizan los eluatos en un concentrador speedvac (Savant, Farmingdale, NY) durante la noche y se disuelven nuevamente en 240 µl del diluyente de muestra proporcionado con los kits de ELISA.
Para cuantificar la cantidad de Aβ-42 humano en la fracción soluble de los homogenados de cerebro, se utilizan kitsde Ensayo Inmunosorbente Ligado a Enzimas (ELISA) comercialmente disponibles (h Amyloid β42 ELISA highsensitive, The Genetics Company, Zurich, Suiza). Se realiza el ELISA de acuerdo con el protocolo del fabricante. 40 Resumiendo, se preparan el patrón (una dilución de Aβ1-42 sintético) y las muestras en una placa de polipropileno de 96 pocillos sin capacidad de unión a proteínas (Greiner bio-one, Frickenhausen, Alemania). Se preparan lasdiluciones estándar con concentraciones finales de 1.000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 y 15,6 pg/ml y las muestras enel diluyente de muestra, proporcionado con el kit de ELISA, a un volumen final de 60 μl. Se añadian las muestras, los patrones y los blancos (50 μl) a la placa de poliestirol revestida de anti-Aβ (el anticuerpo de captura reconoce 45 selectivamente el extremo C-terminal del antígeno), además de un conjugado anti-anticuerpo Aβ selectivo (anticuerpo de detección biotinilado) y se incuba durante la noche a 4°C para permitir la formación de l complejoanticuerpo-Amiloide-anticuerpo. Al día siguiente, se añadia un conjugado de Estreptavidina-Peroxidasa, seguido 30minutos después de una adición de la mezcla TMB/peróxido, dando lugar a la conversión del sustrato en unproducto coloreado. Se detiene esta reacción por la adición de ácido sulfúrico (1M) y se mide la intensidad del color
50 por medio de fotometría con un lector de ELISA con un filtro de 450 nm. Se obtiene la cuantificación del contenido en Abeta de las muestras comparando la absorbancia con una curva estándar hecha con Aβ1-42 sintético.
En dicho modelo, sería ventajosa una reducción del al menos el 20% en Aβ42 en comparación con los animales no tratados.
Datos in vivo de dosis oral 30 mpk en el momento temporal 4 h
Compuesto n º
Eficacia en ratón, % de reducción AI42 Eficacia en rata, % de reducción AI42
4
30 nd
5
48 29
14
58 20
(continuación)
Compuesto n º
Eficacia en ratón, % de reducción AI42 Eficacia en rata, % de reducción AI42
16
10 nd
20
50
20
39
50 27
40
40
40
41
58 nd
42
48 nd
43
40 nd
44
40 -10
47
45 nd
50
48 28
51
50 nd
52
48 nd

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I)
    en la que
    5 X es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 yterc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7 y sec-C4H7; en el que en cualquiera delos grupos alquilo y alquenilo uno o más átomos H opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o mássustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son
    10 parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentessi está presente más de un heteroátomo;
    R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);
    15 SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3;
    R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C4; heterociclilo; y cicloalquilo C3-7, donde el alquilo C1-C4; el heterociclilo; y el cicloalquilo C3-7 opcionalmente pueden estar
    20 sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3;
    R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;
    Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y sus solvatos, hidratos, ésteres ysales farmacéuticamente aceptables.
    25 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    X es un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan, independientemente el uno del otro, del grupo queconsiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9; donde, en cualquiera de los grupos alquilo, uno o más átomos de H pueden estar opcionalmente sustituidos conuno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6
    30 forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo;
    R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl; donde dicho alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 opcionalmente pueden estar sustituidos de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionadosdel grupo que consiste en OH, I, Br, F y Cl;
    35 Y es un grupo carboxi;
    y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
    X es un grupo -CR5R6, siendo R5 y R6 H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros; y/o
    y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
    40 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:
    X es un grupo -CR5R6, siendo R5 y R6 H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros;
    R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH; alquilo C1-C4, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl;
    y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    (i)
    Ácido 4’’-cloro-4-trifluorometil[1,1’;3,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (ii)
    Ácido (4”-trifluorometil-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (iii) Ácido (3-cloro-4’’-trifluorometil[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético 5 (iv) Ácido (4-hidroxi-4’’-trifluorometil-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (v)
    Ácido (4,4’’-dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (vi)
    Ácido [1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il-acético
    (vii) Ácido (4,4’’-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (viii) Ácido (4,4’’-dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético 10 (ix) Ácido (3,3’’-dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (x)
    Ácido (3,3’’-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (xi)
    Ácido (4,4’’-dimetil-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (xii) Ácido (4,4’’-dimetoxi-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-acético
    (xiii) Ácido 2-(4,4’’-dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-pentanoico 15 (xiv) Ácido (R)-2-(4,4’’-dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-pentanoico
    (xv) Ácido (S)-2-(4,4’’-dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-pentanoico
    (xvi) Ácido 4,4’’-dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-carboxílico
    (xvii) 5-(4,4’’-Dicloro-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-1H-tetrazol
    (xviii) Ácido 2-(4,4’’-bis-trifluorometil-[1,1’;3’,1’’]terfenil-5’-il)-4-metil-pentanoico 20 y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.
    5 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
  6. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1 a 6 mezclado con un vehiculo inerte.
  7. 10. Un procedimiento de la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,10 que comprende las siguientes etapas:
    a) tratar un compuesto dihalurofluorobenceno, preferentemente dibromofluorobenceno, con un alcohol bencílico
    en presencia de un hidruro de metal alcalino; b) tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y de un haluro metálico;
    c) tratar en un disolvente ácido; d) acoplar con un derivado de ácido borónico; e) retirar el grupo protector éter bencílico; f) convertir el hidroxicompuesto resultante en un triflato y acoplar con un ácido borónico; g) opcionalmente alquilar el compuesto de trifenilo resultante; h) convertir el éster en el ácido;
  8. 11.
    Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, quecomprende las siguientes etapas: a) convertir un derivado de ácido dihidroxifenilacético en un bis-triflato; b) acoplar el bis-triflato con un ácido borónico; c) opcionalmente alquilar el compuesto de trifenilo resultante;
    d) convertir el éster en el ácido. e) resolver la mezcla racémica en enantiomeros
  9. 12.
    Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, quecomprende las siguientes etapas: a) convertir un dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato; b) acoplar el bis-triflato con un ácido borónico;
    c) hidrolizar del nitrilo; o d) convertir el nitrilo en tetrazol.
  10. 13.
    Procedimiento de preparación de un medicamento que comprende las etapas de: a) preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y b) formular un medicamento que contiene dicho compuesto.
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