BRPI0710666A2

BRPI0710666A2 - composto, um ou mais compostos, método para tratar ou previner uma doença ou condição, formulação farmacêutica, combinação de um composto, e, processo para preparar um composto

Info

Publication number: BRPI0710666A2
Application number: BRPI0710666-1A
Authority: BR
Inventors: Malin Lemurell; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2011-08-16
Also published as: MX2008013711A; IL194530A0; US20090069285A1; JP2009538277A; CN101479240A; WO2007126358A1; NO20084362L; UY30310A1; EP2013165A4; US7842684B2; AR060623A1; EP2013165A1; AU2007243998B2; AU2007243998A1; CA2649363A1; CL2007001205A1; KR20080110926A; TW200811098A

Abstract

<B>COMPOSTO, UM OU MAIS COMPOSTOS, METODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENçA OU CONDIçãO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, COMBINAçãO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO.<D> Derivados de 2-azetitiona e composições farmacêuticas que os contenham. Os compostos são úteis no tratamento de condições hiperlipidêmicas, aterosclerose mal de Alzheimer e tumores associados ao colesterol.

Description

UM OU MAIS COMPOSTOS, MÉTODO PARA TRATAROU PREVENIR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO, FORMULAÇÃOFARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSOPARA PREPARAR UM COMPOSTO"

Esta invenção diz respeito a derivados de 2-azetidinona, ousais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais e pró-drogasdestes. Estas 2-azetidinonas possuem atividade inibitória de absorção decolesterol e são conseqüentemente de valor no tratamento de estados dedoença associados com condições hiperlipidêmicas. Elas portanto são úteisem métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o serhumano. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação dosditos derivados de 2-azetidinona, a composições farmacêuticas que oscontenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para inibir a absorçãode colesterol em um animal de sangue quente, tal como o ser humano. Umoutro aspecto desta invenção diz respeito ao uso dos compostos da invençãono tratamento de condições dislipidêmicas.

Doença da artéria coronária aterosclerótica é uma principalcausa de morte e morbidez no mundo ocidental assim como um consumosignificante em recursos de saúde. É bem conhecido que condiçõeshiperlipidêmicas associadas com concentrações elevadas de colesterol total ecolesterol lipoproteína de densidade baixa (LDL) são principais fatores derisco para doença aterosclerótica cardiovascular (por exemplo "CoronaryHeart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., CarmenaR. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 e "Diabetes andCardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from theAmerican Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al;Circulation, 1999, 100, 1134-46).

A concentração de colesterol plasmático depende do equilíbriointegrado de vias endógenas e exógenas do metabolismo de colesterol. Na viaendógena, o colesterol é sintetizado pelo fígado e tecidos extra hepáticos eentra na circulação como lipoproteínas ou é secretado na bile. Na via exógenao colesterol de fontes alimentares e biliares é absorvido no intestino e entra nacirculação como componente de quilomícrons. A alteração de qualquer viaafetará a concentração plasmática do colesterol.

O mecanismo exato pelo qual o colesterol é absorvido dointestino entretanto não é claro. A hipótese original foi que o colesterol estácruzando o intestino por difusão não específica. Mas estudos mais recentesestão sugerindo que existem transportadores específicos envolvidos naabsorção de colesterol intestinal. (Ver por exemplo New molecular targets forcholesterol-lowering therapy Izzat, N.N., Deshazer, M.E. e Loose-MitchellD.S. JPET 293:315-320, 2000.)

Uma associação clara entre redução do colesterol total ecolesterol (LDL) e caso reduzido de doença da artéria coronária foiestabelecida, e classes severas de agentes farmacêuticos são usadas paracontrolar o colesterol sérico. Opções principais para regular o colesterolplasmático incluem (i) bloquear a síntese do colesterol por agentes tais comoinibidores de HMG-CoA redutase, por exemplo estatinas tais comosinvastatina e fluvastatina, que também por supra-regulação de receptores deLDL promoverão a remoção do colesterol do plasma; (ii) bloquear areabsorção do ácido biliar por agentes específicos que resultam em excreçãodo ácido biliar aumentada e síntese de ácidos biliares a partir do colesterolcom agentes tais como aglutinantes do ácido biliar, tais como resinas porexemplo, colestiramina e colestipol; e (iii) bloqueando-se a captação intestinalde colesterol por inibidores de absorção de colesterol seletivos. Agentes deelevação de lipoproteína de densidade alta (HDL) tais como fibratos eanálogos de ácido nicotínico também foram utilizados.

Mesmo com a faixa diversa corrente de agentes terapêuticos,uma proporção significante da população hipercolesterolêmica é incapaz deatingir níveis de colesterol alvo, ou interações medicamentosas ou segurançamedicamentosa excluem o uso a longo prazo necessário para atingir os níveisalvo. Portanto existe ainda uma necessidade para desenvolver agentesadicionais que são mais eficazes e são melhor tolerados.

Compostos que possuem tal atividade inibitória de absorção decolesterol foram descritos, ver por exemplo os compostos descritos na WO93/02048, WO 94/17038, WO 95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO 02/50027, WO 02/50060, WO02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803, WO 04/000804,W004/000805,W004/01993, W004/010948, W004/043456 WO 04/043457,WO 04/081002, W005/000353, W005/021495, W005/021497,W005/033100, W005044256, W005044248, WO 05/062824,W005061451, W005061452, US 5756470, US 5767115, US 20040180860,US20040180861, US20050267049 e US RE37721.

A presente invenção é fundamentada na descoberta de que certos derivados de 2-azetidinona surpreendentemente inibem a absorção decolesterol. Tais propriedades são esperadas ser de valor no tratamento deestados de doença associados com condições hiperlipidêmicas. Os compostosda presente invenção não são divulgados em qualquer um dos pedidos acima enós surpreendentemente descobrimos que os compostos da presente invençãopossuem perfis eficazes, metabólicos e toxicológicos benéficos que os tornamparticularmente adequados para a administração in vivo a um animal desangue quente, tal como o ser humano. Em particular certos compostos dapresente invenção têm um grau baixo de absorção embora retendo suacapacidade para inibir a absorção de colesterol.

Conseqüentemente é fornecido um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

R1 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila;

R2 e R5 são independentemente hidrogênio, um alquila C1-6,cicloalquila C3-6 ou arila ramificado ou não ramificado; em que o dito alquilaC1-6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino,guanidino, ciano, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, aril alcóxi C1-6, (C1-C4)3Si,N-(alquila C1-6)amino, N,N-(alquila C1-6)2amino, alquila C1-6S(O)a,,cicloalquila C3-6, arila ou aril alquila C1-6S(O)a, em que a é O a 2; e em quequalquer grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou doissubstituintes selecionados de halo, hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou ciano;

R3 é hidrogênio, alquila, halo, alcóxi C1-6 ou alquila C1-6S-;

R4 é metila ou arila;

R6 é hidrogênio, alquila C1-6, ou arilalquila C1-6;

em que R5 e R2 podem formar um anel com 2 a 7 átomos decarbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3 a 6 átomos decarbono;

η = O ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga deste.

Em um aspecto da invenção é considerado um composto dafórmula (12):<formula>formula see original document page 6</formula>

em que:

R1 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila; R e

R5 são independentemente hidrogênio, um alquila C1-6ramificado ou não ramificado, hidróxi, amino, guanidino, ciano, carbamoíla,carbóxi, alcóxi C1-6, aril alcóxi C1-6, (C1-C4)3Si, N-(alquila C1-6)amino, N,N-(alquila C1-6)2amino, alquila C1-6S(O)a,, cicloalquila C3-6, arila ou aril alquilaC1-6S(O)a, em que a é O a 2; e em que qualquer grupo arila pode seropcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados de halo,hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou ciano;

R3 é hidrogênio, alquila, halo, alcóxi C1-6 ou alquila C1-6S-;

R4 é metila ou arila;

R6 é hidrogênio, alquila C1-6, ou arilalquila C1-6;

em que R6 e R2 podem formar um anel com 2 a 7 átomos decarbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3 a 6 átomos decarbono;

n = 0 ou 1

(12)

em que grupos variáveis são definidos acima como para afórmula (I). O que for dito ainda para a fórmula (I), além dos esquemas doprocesso abaixo, aplicará também à fórmula (12).De acordo com um aspecto da invenção R1 é hidrogênio. Deacordo com um aspecto da invenção,

R e R são hidrogênio ou um alquilaC1-6, cicloalquila C3-6 ou arila ramificado ou não ramificado; em que o ditoalquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxila ouamino. De acordo com um aspecto da invenção, R é halo. De acordo com umaspecto da invenção, R3 é flúor. De acordo com um aspecto da invenção, R6 éhidrogênio. De acordo com um aspecto da invenção, R1 é hidrogênio; R2 e R5são hidrogênio ou um alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila ramificado ou nãoramificado; em que o dito alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído porum ou mais hidroxila ou amino e

R3eR6 são halo.

De acordo com um aspecto da invenção, um composto deacordo com a invenção é escolhido de um dos compostos seguintes:N { 4- [(2R,3R)-3 - {[(2R)-2-(4-fiuorofenil)-2-hidroxietil] tio } -1 -(4- { 3 -[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-3 -ciclo-hexil-D-alanina;

{4- [(2R,3R)-3 - {[(2R)-2-(4-fiuorofenil)-2-hidroxietil]tio } -1 -(4- { 3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-D-valina;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(4-fiuorofenil)-2-hidroxietil]tio} -1 -(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi }acetil)glicil-3-metil-D-valina;

{4- [(2R,3R)-3 - {[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio} -1 -(4- { 3 -[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-D-lisina;

7V-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(4-fiuorofenil)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicilglicina; e

{4- [(2R,3R)-3 - {[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio }-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil)glicina.

Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui gruposalquila tanto de cadeia reata quanto ramificada mas referências aos gruposalquila individuais tais como "propila" são específicos para a versão de cadeiareta apenas. Por exemplo, "alquila C1-6" e "alquila C1-4" incluem propila,isopropila e í-butila. Entretanto, referências aos grupos alquila individuais taiscomo 'propila' são específicas para a versão de cadeia reta apenas ereferências a grupos alquila individuais de cadeia ramificada tais como'isopropila' são específicas para a versão de cadeia ramificada apenas. Umaconvenção similar aplica-se a outros radicais, por exemplo "fenilalquila C1-6incluiria benzila, 1-feniletila e 2-feniletila. O termo "halo" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo.

Onde substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais"grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintessendo escolhidos de um dos grupos específicos ou os substituintes sendoescolhidos de dois ou mais dos grupos específicos.

"Cicloalquila C3-6" refere-se a ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e ciclo-hexila.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de umcomposto da invenção, ou outros compostos divulgados aqui, é, por exemplo,um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientementebásico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácidoinorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico,fosfórico, trifluoroacético, cítrico, acetato ou maléico. Além disso um salfarmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que ésuficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal desódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal decálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica quefornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal commetilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Os compostos da fórmula (I), ou outros compostos divulgadosaqui, podem ser administrados na forma de uma pró-droga que é quebrado nocorpo humano ou animal para fornecer um composto da fórmula (I).Exemplos de pró-drogas incluem ésteres hidrolisáveis in vivo e amidashidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I).

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos divulgados aqui, contendo grupo carbóxi ou hidróxi é,por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado nocorpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool precursores. Ésteresfarmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteresalcoximetílicos Ci_6 por exemplo metoximetil, ésteres alcanoiloximetílicosC1-6 por exemplo ésteres pivaloiloximetílicos, ftalidílicos, ésteresC3-8CicloalcoxicarboniloxiC1-6alquílicos por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolen-2-onilmetílicos por exemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres C^alcoxicarboniloxietilicos porexemplo 1-metoxicarboniloxietila e podem ser formados em qualquer grupocarbóxi nos compostos desta invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos divulgados aqui, contendo um grupo hidróxi incluiésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres α-aciloxialquínicos ecompostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo do ésterquebram para fornecer o grupo hidróxi precursor. Exemplos de éteres a-aciloxialquílicos incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi.Uma seleção de grupos formadores de éster hidrolisável in vivo para hidróxiincluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos,alcoxicarbonila (para fornecer ésteres de carbonato de alquila),dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-7V-alquilcarbamoíla (para fornecercarbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintesem benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados de um átomo denitrogênio do anel por intermédio de um grupo metileno à posição 3 ou 4 doanel de benzoíla.

Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de umcomposto da fórmula (I), ou outros compostos divulgados aqui, contendo umgrupo carbóxi é, por exemplo, um N-alquila C1-6 ou N,N-di-alquila C1-6 amidatal como N-metila, N-etila, N-propila, N,yV-dimetila, N-etil-N-metila ou N, N-dietil amida.

Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quiraise/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve ser entendidoque a invenção inclui todos os tais isômeros ópticos, diastereoisômeros eisômeros geométricos que possuem atividade inibitória de absorção decolesterol.

A invenção diz respeito a qualquer uma e todas as formastautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem atividade inibitóriade absorção de colesterol.

Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula(I) podem existir em formas solvatadas assim como não solvatadas tais como,por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção incluitodas as tais formas solvatadas que possuem atividade inibitória de absorçãode colesterol.

Aspectos preferidos da invenção são aqueles que dizemrespeito ao composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um processopara preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste processo esteque (em que grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado,como definidos na fórmula (I)) compreende de:

Um outro aspecto da presente invenção fornece um processopara preparar um composto da fórmula (12) ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste processo esteque (em que grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado,como definidos na fórmula (I)) compreende de:

Processo 1) reagir um composto da fórmula (II):

<formula>formula see original document page 11</formula>

com um composto da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que L é um grupo deslocável;

Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 12</formula>

ou um derivado ativado deste; com uma amina da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 12</formula>

Processo 3) reagir um ácido da fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 12</formula>

ou um derivado ativado deste, com uma amina da fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 12</formula>(VII)

Processo 4) reduzir um composto da fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 13</formula>

(VIII)

Processo 5) reagir um composto da fórmula (IX):

<formula>formula see original document page 13</formula>

(IX)

com um composto da fórmula (X):

<formula>formula see original document page 13</formula>

(X)

em que L é um grupo deslocável;

Processo 6) reagir um composto da fórmula (XI):<formula>formula see original document page 14</formula>

em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII):

<formula>formula see original document page 14</formula>

Processo 7) desesterificar um composto da fórmula (XIII)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que o grupo C(O)OR é um grupo éster;e depois se necessário ou desejável:

i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga; ouiv) separar dois ou mais enantiômeros.

L é um grupo deslocável, valores adequados para L são porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.

C(O)OR é um grupo éster, valores adequados para C(O)ORsão metoxicarbonila, etoxicarbonila, í-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.

Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados por modificações das vias descritas em EP O 792 264 BI,W005062824 e WO 05061452. Alternativamente eles podem ser preparadospelas reações seguintes.

Processo 1): Alcoois da fórmula (II) podem ser reagidos comcompostos da fórmula (III) na presença de uma base por exemplo uma baseinorgânica tal como carbonato de sódio, ou uma base orgânica tal como basede Hunigs, na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, preferivelmente no refluxo ou próximo a ele.

Processo 1) reagir um composto da formula (II2):

<formula>formula see original document page 15</formula>(112)

com um composto da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que L é um grupo deslocável;Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV2):

<formula>formula see original document page 16</formula>

(IV2)

ou um derivado ativado deste; com uma amina da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 16</formula>

Processo 3) reagir um ácido da fórmula (VI2):<formula>formula see original document page 17</formula>

(VI2)

ou um derivado ativado deste, com uma amina da fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 17</formula>

(VII)

Processo 4) reduzir um composto da fórmula (VIII2):

<formula>formula see original document page 17</formula>

(VIII2)

Processo 5) reagir um composto da fórmula (1X2):<formula>formula see original document page 18</formula>

com um composto da fórmula (X):

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que L é um grupo deslocável;

Processo 6) reagir um composto da fórmula (XI2):

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII):

<formula>formula see original document page 18</formula>

Processo 7) desesterificar um composto da fórmula (XIII2)<formula>formula see original document page 19</formula>(ΧΙΙΙ2)

em que o grupo C(O)OR é um grupo éster;e depois se necessário ou desejável:

i) converter um composto da fórmula (12) em um outrocomposto da fórmula (12);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga; ou

iv) separar dois ou mais enantiômeros.

Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados por modificações das vias descritas em EP O 792 264 BI,W005062824 e WO. Alternativamente eles podem ser preparados pelasreações seguintes.

Processo 1): Alcoois da fórmula (II) ou (112) podem serreagidos com compostos da fórmula (III) na presença de uma base porexemplo uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, ou uma baseorgânica tal como base de Hunigs, na presença de um solvente adequado talcomo acetonitrila, diclorometano ou tetraidrofurano em uma temperatura nafaixa de 0°C até o refluxo, preferivelmente no refluxo ou próximo a ele.

Processo 2) e Processo 3): Ácidos e aminas podem ser ligadosjuntos na presença de um reagente de ligação adequado. Reagentes de ligaçãode peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados comoreagentes de ligação adequados, por exemplo carbonildiimidazol e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador tal comodimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença deuma base por exemplo trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas taiscomo 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Solventes adequados incluemdimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetraidrofurano edimetilformamida. A reação de ligação convenientemente pode ser realizadaem uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.

Derivados de ácido ativado adequados incluem haletos ácidos,por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo ésterespentafluorofenílicos. A reação destes tipos de compostos com aminas é bemconhecida na técnica, por exemplo eles podem ser reagidos na presença deuma base, tal como aquelas descritas acima, e em um solvente adequado, talcomo aqueles descritos acima. A reação convenientemente pode ser realizadaem uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.

Ácidos da fórmula (IV) ou (IV2) e (VI) ou (VI2) podem serpreparados a partir de compostos da fórmula (II) ou (II2) reagindo-os com acadeia lateral apropriada, opcionalmente protegida usando as condições doProcesso 1). Aminas da fórmula (V) e (VII) são compostos comercialmentedisponíveis, ou elas são conhecidas na literatura, ou elas são preparadas porprocessos padrão conhecidos na técnica.

Processo 4): Redução de compostos da fórmula (VIII) ou(VIII2) pode ser realizada com um reagente de hidreto tal como boroidreto desódio em um solvente tal como metanol em temperaturas adequadas entre -20e 40°C.

Os compostos da fórmula (VIII) ou (VIII2) podem serpreparados usando as condições do Processo 1, Processo 2 ou Processo 3 emodificações apropriadas das descrições na EP 0 792 264 BI, W005062824 eWO 05061452.

Processo 5) e Processo 6): estes compostos podem serreagidos juntos na presença de uma base por exemplo uma base inorgânica talcomo carbonato de sódio, ou uma base orgânica tal como base de Hunigs, napresença de um solvente adequado tal como acetonitrila, diclorometano outetraidrofurano em uma temperatura na faixa de 0°C até o refluxo,preferivelmente no refluxo ou próximo a ele.

Os compostos da fórmula (IX) ou (1X2) e (XI) ou (XI2) podemser preparados por modificações apropriadas das descrições na EP 0 792 264BI, W005062824 e WO 05061452. Os compostos da fórmula (X) e (XII) sãocompostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura,ou eles são preparados por processos padrão conhecidos na técnica.

Processo 7): Esteres da fórmula (XIII) ou (XIII2) podem serdesprotegidos sob condições padrão tais como aquelas descritas abaixo, porexemplo um éster metílico ou etílico pode ser desprotegido com hidróxido desódio em metanol na temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula (XIII) ou (XIII2) podem serpreparados por uma modificação de qualquer um dos processos descritos aquipara a preparação dos compostos da fórmula (I) ou (12).

Também será avaliado que em algumas das reaçõesmencionadas aqui pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Os exemplos onde a proteção é necessária oudesejável e métodos adequados para a proteção são conhecidos àqueleshabilitados na técnica. Grupos de proteção convencionais podem ser usadosde acordo com a prática padrão (para ilustração ver T.W. Green, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). Assim, sereagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode serdesejável proteger o grupo em algumas das reações mencionadas aqui.

Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoílatal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou í-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim,por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonilaou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, por hidrólise com umabase adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplohidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como umgrupo /-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento comum ácido adequado como clorídrico, sulfurico ou ácido fosfórico ou ácidotrifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupobenziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação em umcatalisador tal como paládio-em-carbono, ou por tratamento com um ácido deLewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteçãoalternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, umgrupo ftaloíla que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina,por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acimanecessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, porexemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroíla pode serremovido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como umhidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio.Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode serremovido, por exemplo, por hidrogenação em um catalisador tal comopaládio-em-carbono.

Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo esterificante, por exemplo um grupo metila ou um etilaque pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base tal comohidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo í-butila que pode ser removido,por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânicotal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que podeser removido, por exemplo, por hidrogenação em um catalisador tal comopaládio-em-carbono.

Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidasna técnica química.

Como estabelecido mais acima os compostos definidos napresente invenção possuem atividade inibitória de absorção de colesterol.Estas propriedades podem ser avaliadas, usando os seguintes testesbiológicos.

Teste in vivo de inibidores de absorção de colesterol (A)

Camundongos fêmeas C57BL/6 foram mantidos em dieta comração regular e alojados em gaiolas individuais para coletar as fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e depois engordadoscom veículo ou composto. Meia hora mais tarde os camundongos foramengordados com colesterol radiorrotulado. Seis horas depois da engorda de14C-Colesterol amostras de sangue foram tomadas por intermédio da cauda e oplasma preparado para determinar quanto colesterol foi absorvido. 24 horasdepois da engorda de 14C-Colesterol os camundongos foram sangrados e oplasma foi preparado para a análise. As fezes foram coletadas por 24 horaspara avaliar a eficiência da absorção.

Teste in vivo de inibidores de absorção de colesterol (B).

Camundongos fêmeas C57BL/6 foram mantidos em dieta comração regular e alojados em gaiolas individuais para coletar as fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e depois engordadoscom veículo ou composto. Uma a dez horas mais tarde os camundongosforam engordados com colesterol radiorrotulado. Seis horas depois daengorda de 14C-Colesterol amostras de sangue foram tomadas por intermédioda cauda e o plasma preparado para determinar quanto colesterol foiabsorvido. 24 horas depois da engorda de 14C-Colesterol os camundongosforam sangrados e o plasma analisado quanto à radioatividade. As fezestambém foram coletadas por 24 horas para avaliar a eficiência da absorção.

Referências

1. E. A. Kirk, G. L. Moe, Μ. T. Caldwell, J. Â. Lernmark, D. L. Wilson, R. C.LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterolamong inbred mice: searching for levei and variability genes. J. Lipid Res.1995 36:1522-1532.

2. C. P. Carter, Ρ. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterolabsorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348.

3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences incholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterolresponsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124.

A administração de 0,2 μmol/kg do Exemplo 6 forneceu 90%de inibição da absorção de 14C-colesterol (procedimento A).

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, como definido mais acima em associação com um diluenteou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

A composição pode estar em uma forma adequada para aadministração oral, por exemplo como um tablete ou cápsula, para injeçãoparenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ouinfusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, paraadministração tópica como um ungüento ou creme ou para administração retalcomo um supositório.

Em geral as composições acima podem ser preparadas em umamaneira convencional usando excipientes convencionais.

O composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, normalmenteserá administrado a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentroda faixa de aproximadamente 0,02 a 100 mg/kg, preferivelmente 0,02 a 50mg/kg, e esta normalmente fornece uma dose terapeuticamente eficaz. Umaforma de dose unitária tal como um tablete ou cápsula usualmente conterá,por exemplo 1 a 250 mg de ingrediente ativo. Preferivelmente uma dosediária na faixa de 1 a 50 mg/kg, particularmente 0,1 a 10 mg/kg é utilizada.Em um outro aspecto uma dose diária na faixa de 0,01 a 20 mg/kg é utilizada.

Em um aspecto da invenção a dose diária de um composto da fórmula (I) émenos do que ou igual a 100 mg. Entretanto a dose diária necessariamenteserá variada dependendo do hospedeiro tratado, da via particular deadministração, e da severidade da doença que é tratada. Conseqüentemente adosagem ideal pode ser determinada pelo médico que estiver tratandoqualquer paciente particular.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, comodefinido mais acima para o uso em um método de tratamento profilático outerapêutico de um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, são inibidores de absorção de colesterol eficazes, econseqüentemente têm valor no tratamento de estados de doença associadoscom condições hiperlipidêmicas.

Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, como definido mais acima parao uso como um medicamento.

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, comodefinido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de um efeito inibitório de absorção de colesterol em um animal desangue quente, tal como o ser humano.

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, comodefinido mais acima na produção de um efeito inibitório de absorção decolesterol em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

Aqui, onde a produção de um efeito inibitório de absorção decolesterol ou um efeito de redução de colesterol é estabelecida,adequadamente esta diz respeito ao tratamento de condições hiperlipidêmicasem um animal de sangue quente, tal como o ser humano. Adicionalmente eladiz respeito ao tratamento de condições dislipidêmicas e distúrbios tais comohiperlipidaemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL alto),hiperprebetalipoproteinemia (VLDL alto), hiperquilomicronemia,hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia ehipoalfalipoproteinemia (HDL baixo) em um animal de sangue quente, talcomo o ser humano. Além disso ela diz respeito ao tratamento de diferentescondições clínicas tais como aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, condiçõeshiper-trombóticas, disfunção vascular, disfunção endotelial, insuficiênciacardíaca, cardiopatia coronariana, doenças cardiovasculares, infartomiocárdico, angina do peito, doenças vasculares periféricas, inflamação detecidos cardiovasculares tais como coração, válvulas, vasculatura, artérias eveias, aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, estrias gordurosasvasculares, infiltração de leucócitos, monócitos e/ou macrófago,espessamento íntimo, adelgaçamento mediano, trauma infeccioso e cirúrgicoe trombose vascular, acidente vascular cerebral e ataques isquêmicostransitórios em um animal de sangue quente, tal como o ser humano. Elatambém diz respeito ao tratamento de aterosclerose, cardiopatia coronariana,infarto miocárdico, angina do peito, doenças vasculares periféricas, acidentevascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios em um animal de sanguequente, tal como o ser humano.

A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou um efeito de redução de colesterol também diz respeito a um método detratar e/ou prevenir lesões ateroscleróticas, um método de prevenir ruptura deplaca e um método de promover regressão da lesão. Além disso ela dizrespeito a um método de inibir acúmulo de monócitos-macrófago em lesõesateroscleróticas, um método de inibir a expressão de metaloproteinases dematriz em lesões ateroscleróticas, um método de inibir a desestabilização delesões ateroscleróticas, um método para prevenir ruptura de placaaterosclerótica e um método de tratar angina instável.

A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou um efeito de redução de colesterol também diz respeito a um método detratar sitosterolemia.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste tambémpodem ter valor no tratamento ou prevenção de Doença de Alzeheimer (verpor exemplo WO 02/096415). Portanto em um outro aspecto da invenção, éfornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, para o uso notratamento ou prevenção de Mal de Alzheimer.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste tambémpodem ter valor no tratamento ou prevenção de tumores associados aocolesterol. Portanto em um outro aspecto da invenção, é fornecido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, para o uso no tratamento ouprevenção de tumores associados ao colesterol.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste tambémpodem ter valor no tratamento ou prevenção de inflamação vascular (ver porexemplo WO 03/026644). Portanto em um outro aspecto da invenção, éfornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, para o uso notratamento ou prevenção de inflamação vascular.

De acordo com uma outra característica deste aspecto dainvenção é fornecido um método para produzir um efeito inibitório deabsorção de colesterol em um animal de sangue quente, tal como o serhumano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar aodito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste.

A atividade inibitória de absorção de colesterol definida maisacima pode ser aplicada como uma única terapia ou pode envolver, além deum composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos.Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da administração simultânea,seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Deacordo com este aspecto da invenção é fornecido um produto farmacêuticocompreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, comodefinido mais acima e uma substância inibitória da absorção de colesteroladicional como definido mais acima e um agente hipolipidêmico adicionalpara o tratamento conjunto de hiperlipidaemia.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, pode ser administrado em associação com inibidores dabiossíntese do colesterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,solvatos de tais sais ou pró-drogas deste. Inibidores da biossíntese docolesterol adequados incluem inibidores de HMG Co-A redutase, inibidoresda síntese de esqualeno inibidores e inibidores de esqualeno epoxidase.Inibidores da síntese de esqualeno adequados são por exemplo, esqualestatina1, TAK 475 e compostos descritos na W02005012284. Um inibidor deesqualeno epoxidase adequado é NB-598.

Neste aspecto da invenção, o composto da fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, pode ser administrado em associação com um inibidor de HMGCo-A redutase, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos detais sais ou pró-drogas destes. Inibidores de HMG Co-A redutase adequados,sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas destes são estatinas bem conhecidas na técnica. Estatinas particularessão fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina,cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina e rosuvastatina, ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste. Uma outra estatina particular é pitavastatina, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste. Uma estatina particular é atorvastatina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste. Uma estatinamais particular é sal de cálcio de atorvastatina. Uma outra estatina particular érosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga deste. Uma estatina particular preferível é sal decálcio de rosuvastatina.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste em administraçãosimultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de uminibidor de HMG Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis.De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um kit compreendendo um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um kit compreendendo:

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, em umaprimeira forma de dosagem unitária;

b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste; em uma segunda forma de dosagem unitária; e

c) meios de recipiente para conter as ditas primeira e segundaformas de dosagem.

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, junto comum diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeiraforma de dosagem unitária;

b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, em uma segunda forma de dosagem unitária; e

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e um inibidorde HMG Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito de redução de colesterol.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um tratamento de combinação compreendendo a administração deuma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de umaquantidade eficaz de um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o ser humano emnecessidade de tal tratamento terapêutico.

De acordo com um outro aspecto adicional da presenteinvenção é fornecido um tratamento de combinação compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, opcionalmente junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada de um inibidor de metaloproteinase matriz.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, pode ser administrado em associação com um inibidor deácido biliar ileal (IBAT) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste. Compostos adequados quepossuem atividade inibitória de IBAT para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção foram descritos, ver por exemplo oscompostos descritos na WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184,WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882,WO 98/07749,WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478,WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392,WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 00/35889, WO 01/34570,WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729,WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 01/68637,WO 02/08211, WO 02/50051, WO 03/018024, WO 03/040127,WO 03/043992, WO 03/061604, WO 04/020421, WO 04/076430,DE19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423,EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 864 582,EP 869 121 e EP 1 070 703, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830,WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, e EP 597 107

e os conteúdos destes pedidos de patente são incorporados aquipor referência. Particularmente os exemplos mencionados destes pedidos depatente são incorporados aqui por referência. Mais particularmente areivindicação 1 deste pedido de patente é incorporada aqui por referência.

Outras classes adequadas de inibidores de IBAT para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção são as benzotiepinas,1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas e 1,5-benzotiazepinas. Uma outra20 classe adequada de inibidores de IBAT são as 1,2,5-benzotiadiazepinas.

Um composto adequado particular que possui atividadeinibitória de IBAT para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção é ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepin-8-il beta-D-glucopiranosidurônico (EP 864 582).

Um outro composto adequado que possui atividade inibitóriade IBAT para o uso em combinação com os compostos da presente invençãoé S-8921 (EP 597 107) e BARI-1741.

Um outro inibidor de IBAT adequado para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção é o composto:<formula>formula see original document page 34</formula>

WO 99/32478

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um dosExemplos 1 a 120 da WO 02/50051, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e os compostos dosExemplos 1 a 120 são incorporados aqui por referência. As reivindicações 1 a15 da WO 02/50051 também são incorporadas aqui por referência. Uminibidor de IBAT particular selecionado da WO 02/50051 para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção é selecionado dequalquer um de:

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(AL { (R)-1' -fenil- V-[N'~(carboximetil) carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(yV-{(R)-a-[A^'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV-{(R)-l,-fenil-l'-[7V-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(JV- {(R)-1' -fenil- Γ-[TV '-(2-sulfoetil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1, 1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-oc- |W '-(2-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxietil)carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N '-(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[iV-(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N -{(R)-1 -[N"-(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil] -2-hidroxietil} carbamoil)benzil] carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'-(carboximetil)carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(hidróxi)(metil)fosforil]etil} carbamoil)benzil] carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-metiltio-1 -carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8- {N- [(R)-a-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil] etil} carbamoil)-4-hidroxibenzil] carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N[(R)-a-(N'- {2-[(metil)(hidróxi)fosforil] etil} carbamoil)-4-hidroxibenzil] carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[(R)-N-(2-metilsulfinil-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; e

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metóxi-8- [N- {(R)-a- [N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste.

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um dosExemplos 1 a 44 da WO 03/020710, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e os compostos dosExemplos 1 a 44 são incorporados aqui por referência. As reivindicações 1 a10 da WO 03/020710 também são incorporadas aqui por referência. Uminibidor de EBAT particular selecionado da WO 03/020710 para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção é selecionado dequalquer um de:

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil)carbamoil]benzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1 -carbamoil-2-hidroxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-(hidroxicarbamoil-metil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a- {N-[2-(N,-pirimidin-2-ilureido)etil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a- {N-[2-(N-piridin-2-ilureido)etil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-( 1butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;l,l-dioxo-3-butíl-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-diidroxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-diidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-α-[N'-(2-

aminoetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-α- [N' -(piperidin-4-ilmetil) carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; ou

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N'-{(R)-α-[N'-(2-N,N-dimetilaminosulphamoiletil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um dosExemplos 1 a 7 da WO 03/022825, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e os compostos dosExemplos 1 a 7 são incorporados aqui por referência. As reivindicações 1 a 8da WO 03/022825 também são incorporadas aqui por referência. Um inibidorde IBAT particular selecionado da WO 03/022825 para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um de:

l,l-dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-[N-((R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-[N-((R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-(7V- {(R)-a-[iV-(carboximetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-(iV-{(R)-a-[iV-(carboximetil)carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l ,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1 -dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-(A^-{(R)-a-[A^-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1 -dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(S)-5-fenil-7-bromo-8-(7V-{(R)-a-[iV-(carboximetil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzotiazepina

3,5-^a«5-l,l-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(R)-5-fenil-7-bromo-8-(N- { (R)-a- [7V-(carboximetil)carbamoil]benzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1, l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V- {(R)-a-[7V-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

Sal de amônia de 3,5-írara-l,l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V-{(R)-a-[7V-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzotiazepina;

Sal de dietilamina de l,l-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-5-(S)-5-fenil-7-metiltio-8-(A^-{(R)-a-[A^-(carboximetil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina; e

Sal de dietilamina de l,l-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-5-(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(7V- {(R)-a-[iV-(carboximetil)carbamoil]benzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzotiazepina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste.Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um dosExemplos 1 a 4 da WO 03/022830, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e os compostos dosExemplos 1 a 4 são incorporados aqui por referência. As reivindicações 1 a 8da WO 03/022830 também são incorporadas aqui por referência. Um inibidorde IBAT particular selecionado da WO 03/022830 para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um de:1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-4-hidróxi-5 -fenil-7-(JV- { (R)-a- |W-(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina

Sal de amônia de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-(AA-{(R)-a-[7V-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7- {7V-[a-(carbóxi)-2-fluorobenzil]carbamoilmetiltio}-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina; e

1, l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7- {7V-[1 -(carbóxi)-1 -(tien-2-il)metil]carbamoilmetiltio} -2,3,4,5 -tetraidrobenzotiepina

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um dosExemplos 1 a 39 da WO 03/022286, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e os compostos dosExemplos 1 a 39 são incorporados aqui por referência. As reivindicações 1 a10 da WO 03/022286 também são incorporadas aqui por referência. Uminibidor de IBAT particular selecionado da WO 03/022286 para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção é selecionado dequalquer um de:1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1 -carbóxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibenzi1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1 -carbóxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1 -carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[AL((S)-1 -carboxietil)

carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carbóxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(AA- {(R)-α-[N-((S)-1 -carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1 -carbóxi-2-metiltioetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l, 2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil]propil} carbamoil]benzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina; e

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8- [N-((R)-a-carbóxi-4-hidroxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um dosExemplos 1 a 7 da WO 03/091232, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e os compostos dosExemplos 1 a 7 são incorporados aqui por referência. As reivindicações IalOda WO 03/091232 também são incorporadas aqui por referência. Um inibidorde IBAT particular selecionado da WO 03/091232 para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado de qualquer um de:

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil)carbamoil]benzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-a- {N-[l -(R)-2-(S)-1 -hidróxi-1 -(3,4-diidroxifenil)prop-2-il]carbamoil} -4-hidroxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltío-8-{N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil) carbamoil]pirrolidin-1 -ilcarbonilmetil} carbamoil)-benzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5-trihidroxifenil)etil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina; e

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8(N-{(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-tetraidroxitetraidropiran-2-ilmetil)carbamoil]-benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste.

Outros compostos adequados que possuem inibidor de IBATpara o uso em combinação com os compostos da presente invenção sãodNulgados na WO 03/106482

Inibidores de IBAT adequados tendo a estrutura acima para ouso em combinação com os compostos da presente invenção são selecionadosde qualquer um de:

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(tf)-a-[Ar-(OS)-1 -carboxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A^-{(R)-a-[N-((S)-1 -carboxibutil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a-[N '-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metilbutil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a-[N '-((S)-1 -carbóxi-3-metilbutil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carbóxi-2-hidroxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-mesiletil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N '-((S)-1 -carbóxi-3 -metilsulfonilpropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

l,1-dioxo-33-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-3-mesilpropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {((R)-a- [N '-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(i?)-a-[N-((S)-1 -carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((5)-l -carbóxi-2-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-3-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

5 1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-α-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-hidroxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- -((S)-1 -carbóxi-2-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((5)-1 -carbóxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8(N-{(R)-a-{N'-((S)-1-carboxi-2-metilsulfiniletil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N',-((S)-1 -carbóxi-2-mesiletil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metoxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-3-metiltiopropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((5)-1 -carbóxi-3-mesilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-(iS)-1 -carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; ou

1,1-dioxo-33-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(i?)-a-[N'-((5}-l-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina.ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste.

Outros inibidores de IBAT adequados para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção são aqueles divulgadosna WO 04/076430.

Em um aspecto particular da invenção um inibidor de IBAT ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste é um inibidor de EBAT ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste em administraçãosimultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de uminibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato deum tal sal ou uma pró-droga deste.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um kit compreendendo um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste; em umasegunda forma de dosagem unitária; e

b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, em umasegunda forma de dosagem unitária; e

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e um inibidorde IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um talsal ou uma pró-droga deste, na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de um efeito de redução de colesterol em um animal de sanguequente, tal como o ser humano.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um tratamento de combinação compreendendo a administração deuma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de umaquantidade eficaz de um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste,opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o ser humano emnecessidade de tal tratamento terapêutico.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um solvato de umtal sal, pode ser administrado em associação com um agente modulador dereceptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Agentesmoduladores de PPAR incluem um agonista alfa e/ou gama e/ou delta dePPAR, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais oupró-drogas destes. Agonistas alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR adequados,sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas destes são bem conhecidos na técnica. Estes incluem os compostosdescritos em WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872,WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863,WO 04/056748, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J MedChem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634(em particular os compostos descritos nos pedidos de patente listados napágina 634) e J Med Chem, 2000, 43, 527 que são todos incorporados aquipor referência. Particularmente um agonista alfa e/ou gama e/ou delta dePPAR refere-se a muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazona (CS-011),netoglitazona (MCC-555), balaglitazona (DRF-2593, NN-2344), clofibrato(Atromid-S®), fenofibrato, bezafibrato (Oralipin®), gemfibrozil (Lopid®),ciprofibrato (Ciprol®), pioglitazona (Actos®), rosiglitazona (Avandia®), AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, E-3030, K-111, KRP-101, LBM-642 (oxeglitazar), LY-518674, LY-674, naveglitazar (LY-818),LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, metaglidasan(MBX-102), MBX-2044, ONO-5129, PLX-204, R-483 (BM131258), R-119702,, T-131 (AMG-131), ΤΑΚ-559 ou ΤΑΚ-654. Particularmente umagonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR refere-se a tesaglitazar (ácido (S)-2-etóxi-3-[4-(2- {4-metanossulfonil-oxifenil} etóxi)fenil]propanóico) e saisfarmaceuticamente aceitáveis deste.

Por exemplo, um agonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPARrefere-se a ácido (S)-2-etóxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil}etóxi)fenil]propanóico (tesaglitazar) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste e um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste em administraçãosimultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de umagonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, e um agonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um kit compreendendo um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, e um agonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste.

b) um agonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste; em uma segunda forma de dosagem unitária; e

b) um agonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, em uma segunda forma de dosagem unitária; e

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e umagonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, na fabricaçãode um medicamento para o uso em produzir um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um tratamento de combinação compreendendo a administração deuma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de umaquantidade eficaz de um agonista alfa e/ou gama e/ou delta de PPAR, ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, opcionalmente junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o serhumano em necessidade de tal tratamento terapêutico.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um tratamentode combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz deum composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, opcionalmente junto com umdiluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, com a administraçãosimultânea, seqüencial ou separada de um agonista ao receptor HM74A(receptor de ácido nicotínico). Agonistas do receptor de HM74A podem serderivados do ácido nicotínico. Como usado aqui "derivado de ácidonicotínico" significa um composto compreendendo uma estrutura de piridina-3-carboxilato ou uma estrutura de pirazina-2-carboxilato. Exemplos dederivados de ácido nicotínico incluem ácido nicotínico, niceritrol,nicofuranose, NIASPAN® e acipimox.

Agonistas do receptor de HM74A podem ser derivados deácido antranílico descritos na WO-2005016867 e WO-2005016870.Outros agonistas do receptor nicotínico são por exemplocompostos descritos na W02005011677, W02004032928 e W02004033431.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éfornecida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste e um agonista do receptor de HM74A ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste em administraçãosimultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de umagonista do receptor de HM74A, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, e um agonista do receptor de HM74A, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um tratamentode combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz deum composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, opcionalmente junto com umdiluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, com a administraçãosimultânea, seqüencial ou separada de um mediador de transporte decolesterol reverso isto é, um peptídeo (peptídeos miméticos Apo A-1) oumediador de molécula pequena de transporte de colesterol reverso porexemplo, aqueles descritos em Circ. 2002; 105:290, Circ. 2004.109:3215,Curr.Opinion em Lipidology 2004,15:645 ou na W02004094471.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um solvato de umtal sal, pode ser administrado em associação com um composto anti-obesidade, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de taissais ou pró-drogas destes, por exemplo um inibidor de lipase pancreática porexemplo, orlistat (EP 129.748) ou uma substância controladora do apetite(saciedade) por exemplo sibutramina (GB 2.184.122 e US 4.929.629), umantagonista canabinóide 1 (CBl) ou agonista inverso, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogasdestes, por exemplo rimonabant (EP 656354) e como descrito naWOO1/70700 ou um antagonista do hormônio de concentração de melanina(MCH), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas destes, por exemplo como descrito na WO 04/004726.

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e um ácidonicotínico derivado, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvatode um tal sal ou uma pró-droga deste, na fabricação de um medicamento parao uso na produção de um efeito de redução de colesterol em um animal desangue quente, tal como o ser humano.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, pode ser administrado em associação com um seqüestrantedo ácido biliar ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga deste. Seqüestrantes do ácido biliar adequadosincluem colestiramina, colestipol e cloridreto de cosevelam.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éfornecida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste e um seqüestrante do ácido biliar ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste em administraçãosimultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de umseqüestrante do ácido biliar, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, e um seqüestrante do ácido biliar, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis.

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e umseqüestrante do ácido biliar, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito de redução de colesterolem um animal de sangue quente, tal como o ser humano.Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um solvato de umtal sal, pode ser administrado em associação com um inibidor de proteína detransferência de éster colesterílico (CETP), ou sais farmaceuticamenteaceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas destes, por exemploJTT-705, torcetrapib (CP-529414), Bay 194789 e aqueles referenciados edescritos na W005033082 ou WO 00/38725 página 7 linha 22 - página 10,linha 17 que são incorporadas aqui por referência.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um solvato de umtal sal, pode ser administrado em associação com um inibidor de acilcoenzimaA: colesterol O-aciltransferase (ACAT), ou sais farmaceuticamenteaceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas destes, por exemplopactimibe (CS-505), eflucimibe (F-12511) e SMP-797, avasimibe ou K604.

Ainda em um outro aspecto da invenção, o composto dafórmula I, associação com moduladores por exemplo GW-4064 e INT-747 dereceptores nucleares tais como farnesoid ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato deste, ou um solvato de um tal sal, pode ser administradoem receptor X (FXR), ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato deum tal sal ou uma pró-droga deste.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um solvato de umtal sal, pode ser administrado em associação com um composto de fitosterol,ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas destes, por exemplo estanoóis. Um exemplo de análogos de fitosterol éFM-VP4.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um solvato de umtal sal, pode ser administrado em associação com outras terapias para otratamento de síndrome metabólica ou diabete tipo 2 e suas complicaçõesassociadas, estes incluem medicamentos de biguanida, por exemplometformina, fenformina e buformina, insulina (análogos de insulina sinéticos,amilina) e anti-hiperglicêmicos orais (estes são divididos em reguladores deglicose prandial e inibidores de alfa-glicosidase). Um exemplo de um inibidorde alfa-glicosidase é acarbose ou voglibose ou miglitol. Um exemplo de umregulador de glicose prandial é repaglinide ou nateglinide.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um solvato de umtal sal, pode ser administrado em associação com uma sulfoniluréia porexemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida,gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetoexamida, glicopiramida,carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, gliexamida,glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida e tolazamida.Preferivelmente a sulfoniluréia é glimepirida ou glibenclamida (gliburida).Mais preferivelmente a sulfoniluréia é glimepirida. Portanto a presenteinvenção inclui a administração de um composto da presente invenção emcombinação com uma, duas ou mais terapias existentes descritas nesteparágrafo. As doses das outras terapias existentes para o tratamento de diabetetipo 2 e suas complicações associadas serão aquelas conhecidas na técnica eaprovadas para o uso por corpos reguladores por exemplo o FDA e podem serencontradas no Orange Book publicado pelo FDA. Alternativamente dosesmenores podem ser usadas como um resultado dos benefícios derivados da combinação.

De acordo com um outro aspecto adicional da presenteinvenção é fornecido um tratamento de combinação compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, opcionalmente junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada um ou mais dos seguintes agentes selecionados do Grupo X:

> um composto anti-hipertensivo (por exemplo altiazida,benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódico, cloridreto de clonidina,ciclotiazida, cloridreto de delapril, cloridreto de dilevalol, mesilato dedoxazosina, fosinopril sódico, cloridreto de guanfacina, metiidopa, succinatode metoprolol, cloridreto de moexipril, maleato de monatepil, cloridreto depelanserina, cloridreto de fenoxibenzemina, cloridreto de prazosin,primidolol, cloridreto de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridreto deterazosin, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, besilato deamlodipina, maleato de amlodipina e cloridreto de bevantolol);

> um inibidor de enzima de conversão de angiotensina (porexemplo alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenin, benazepril,cloridreto de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril,cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril,epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico,fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril,hemorfm-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril,liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril,muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat,pivalopril, pivopril, quinapril, cloridreto de quinapril, quinaprilat, ramipril,ramiprilat, espirapril, cloridreto de espirapril, espiraprilat, espiropril,cloridreto de espiropril, temocapril, cloridreto de temocapril, teprotide,trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril ezofenoprilat);

> um antagonista do receptor de angiotensina II (por exemplocandesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan,telmisartan e eprosartan);> um bloqueador andrenérgico (por exemplo tosilato debretílio, diidroergotamina so mesilato, fentolamina mesilato, tartrato desolipertina, cloridreto de zolertina, carvedilol ou cloridreto de labetalol); umbloqueador alfa adrenérgico (por exemplo cloridreto de fenspiride, cloridretode labetalol, proroxan e cloridreto de alfuzosin); um bloqueador betaadrenérgico (por exemplo acebutolol, cloridreto de acebutolol, cloridreto dealprenolol, atenolol, cloridreto de bunolol, cloridreto de carteolol, cloridretode celiprolol, cloridreto de cetamolol, cloridreto de cicloprolol, cloridreto dedexpropranolol, cloridreto de diacetolol, cloridreto de dilevalol, cloridreto deesmolol, cloridreto de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridreto de labetalol,cloridreto de levobetaxolol, cloridreto de levobunolol, cloridreto de metalol,metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato depenbutolol, practolol, cloridreto de propranolol, cloridreto de sotalol, timolol,maleato de timolol, cloridreto de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumaratode bisoprolol e nebivolol); ou um bloqueador alfa/beta adrenérgico misto;

> um estimulante adrenérgico (por exemplo produto decombinação de clorotiazida e metildopa, o produto de combinação demetiidopa hidroclorotiazida e metildopa, cloridreto de clonidina, clonidina, oproduto de combinação de clortalidona e cloridreto de clonidina e cloridretode guanfacina);

> bloqueador de canal, por exemplo um bloqueador do canalde cálcio (por exemplo maleato de clentiazem, besilato de amlodipina,isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, cloridreto deteludipina, cloridreto de diltiazem, belfosdil, cloridreto de verapamil oufostedil);

> um diurético (por exemplo o produto de combinação dehidroclorotiazida e espironolactona e o produto de combinação dehidroclorotiazida e triamtereno);

> agentes anti-anginais (por exemplo besilato de amlodipina,maleato de amlodipina, cloridreto de betaxolol, cloridreto de bevantolol,cloridreto de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato demetoprolol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, cloridreto deranolazina, tosifeno ou cloridreto de verapamil);

> vasodilatadores por exemplo vasodilatadores coronários(por exemplo fostedil, cloridreto de azaclorzina, cloridreto de cromonar,clonitrato, cloridreto de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato deeritritila, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina,cloridreto de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina,nisoldipina, nitroglicerina, cloridreto de oxprenolol, pentrinitrol, maleato deperexilina, prenilamina, nitrato de propatila, cloridreto de terodilina, tolamolole verapamil);

> anti-coagulantes (selecionados de argatroban, bivalirudin,dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, Iiapolato sódico, mesilato denafamostat, fenprocoumon, tinzaparina sódica e warfarina sódica);

> agentes antitrombóticos (por exemplo cloridreto deanagrelide, bivalirudin, cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico,cloridreto de dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparina sódica, fluretofen,ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, cloridreto de lotrafiban, napsagatran,acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparina sódica,trifenagrel, abciximab e zolimomab aritox);

> antagonistas do receptor de fibrinogênio (por exemploacetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban, cloridreto de lotrafiban, tirofiban,xemilofiban, anticorpo monoclonal 7E3 e sibrafiban)

> inibidores de plaqueta (por exemplo cilostezol, bissulfatode clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, cloridreto de ticlopidina,aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, indometacina, mefenamato,droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona e piroxicam, dipiridamol);

> inibidores de agregação de plaqueta (por exemploacadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itezigrel, lifarizina,cloridreto de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban,orbofiban, tirofiban e xemilofiban)

> agentes hemorreológicos (por exemplo pentoxifílina);

> inibidores de coagulação associados à lipoproteína;

> inibidores do Fator Vila;

> inibidores do Fator Xa;

> heparinas de peso molecular baixo (por exemploenoxaparina, nardroparina, dalteparina, certroparina, parnaparina, reviparina etinzaparina);

> agonistas do receptor X hepático (LXR) por exemplo GW-3965 e aqueles descritos em W000224632, W000103705, W002090375 eW000054759 (reivindicação 1 e os exemplos mencionados destes quatropedidos são incorporados aqui por referência);

> inibidores de proteína de transferência de triglicerídeomicrossômico por exemplo implitapide, CP-346086, JTT-130, BMS-201038,R-103757 e aqueles descritos em W005/021486, W003004020,W003002533, W002083658 e WO 00242291 (reivindicação 1 e os exemplosmencionados destes quatro pedidos são incorporados aqui por referência);

> indutor da expressão de ApoAl por exemplo aquelesdescritos em W02005032559

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, opcionalmente junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o serhumano em necessidade de tal tratamento terapêutico.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éfornecida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogadeste e um composto do Grupo X ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste em administraçãosimultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de umcomposto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga deste, e um composto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, e umcomposto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito de redução de colesterolem um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

Além de seu uso na medicina terapêutica, os compostos dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um talsal ou uma pró-droga deste, também são úteis como instrumentosfarmacológicos no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste invitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores de absorção decolesterol em animais de laboratório tais como cachorros, gatos, coelhos,macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentesterapêuticos.

Na composição farmacêutica adicional acima, processo,método, uso e características de fabricação de medicamento, as formas derealização alternativas e preferidas dos compostos da invenção descritos aquitambém aplicam-se.

Exemplos

A invenção agora será ilustrada nos Exemplos não limitantesseguintes, em que técnicas padrão conhecidas ao químico habilitado etécnicas análogas àquelas descritas nestes Exemplos podem ser usadas ondeapropriado, e em que, a menos que de outro modo estabelecido:

(i) evaporações foram realizadas por evaporação rotativa avácuo e procedimentos de processamento foram realizados depois da remoçãode sólidos residuais tais como agentes de secagem por filtração;

(ii) todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera inertena temperatura ambiente, tipicamente na faixa de 18 a 25°C, com solventes degrau HPLC sob condições anidras, a menos que de outro modo estabelecido;

(iii) cromatografia em coluna (pelo procedimento cintilante)foi realizada em Silica gel 40 a 63 μιη (Merck);

(iv) rendimentos são dados para ilustração apenas e não sãonecessariamente o máximo atingível;

(v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foramgeralmente confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear(geralmente próton) (RMN) e espectrais de massa; valores de substituiçãoquímica de ressonância magnética foram medidos em CDCl3 deuterizado (amenos que de outro modo estabelecido) na escala delta (campo abaixo emppm de tetrametilsilano); dados de próton são cotados a menos que de outromodo estabelecido; os espectros foram registrados em um espectrômetroVarian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz ou em Varian Inova-500 MHz a menos que de outro modoestabelecido os dados foram registrados a 400MHz; e multiplicidades de picosão mostradas como segue: s, singleto; d, dubleto; dd, dubleto duplo; t,tripleto; tt, tripleto triplo; q, quarteto; tq, quarteto triplo; m, multipleto; br,amplo; ABq5 AB quarteto; ABd, AB dubleto, ABdd, AB dubleto de dubletos;dABq, dubleto de AB quartetos;

Os espectros de massa foram registrados em um dosinstrumentos seguintes: espectrômetro de massa LCT, QTOF, ZQ, todos daWaters.LC-MS:

A separação foi realizada usando bomba Agilent 1100 SeriesModules ou Waters 1525 em uma Synergi MAX-RP (Phenomenex) C12 3 χ50 mm 4 μm com eluição de gradiente.

As amostras foram injetadas usando Waters 2700 Sample

Manager.Fases móveis:

Gradientes genéricos foram aplicados de 5% a 95% deacetonitrila.

Tampões contendo 10 mM de acetato de amônio ou 5 mM deformiato de amônio/5 mM de ácido fórmico foram usados.

Os espectros de massa foram registrados com um WatersZQ2000 ou Waters ZMD equipado com uma interface de eletropulverização,trocando o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de UV foramcoletados por um Aglent 1100 PDA ou Waters 2996 DAD e o sinal dedispersão de luz evaporativa (ELS) por um Sedere Sedex 55 ou 75.

A coleta e avaliação de dados foram realizadas usando osoftware MassLynx.

Dados de massa precisos foram determinados usando um LCTou QTOF MS (Waters) com leucina encefalina (m/z 556,2771) comolockmass. A menos que de outro modo estabelecido o íon de massa cotado é(MH+).

A menos que outros detalhes são especificados no texto,cromatografia líquida de alto desempenho analítica (HPLC) foi realizada emPrep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 μm, (Akzo Nobel); MeCN e águadeionizada 10 mM de acetato de amônio como fases móveis, com composiçãoadequada;

(vii) intermediários não foram geralmente totalmentecaracterizados e a pureza foi avaliada por cromatografia de camada fina(TLC), HPLC, infra-vermelho (IR), MS ou análise de RMN;

(viii) onde as soluções foram secas sulfato de sódio foi oagente de secagem; e

(ix) as abreviações seguintes podem ser usadas mais acima ouem seguida:

DCM diclorometano;

DMF N,N-dimetilformamida;

TBTU Tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1 -il-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilurônio;

EtOAc acetato de etila;

MeCN acetonitrila;

TFA ácido trifluoroacético;

DMAP 4-(dimetilamino)piridina;

BSA N,O-Bis(trimetilsilil)acetamida; e

TBAF fluoreto de tetrabutilamônio;

NMM N-metil morfolina;

TEA trietilamina;

DBN 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno.Exemplos

Exemplo 1N-({4-[(2R,3R)-3 - {[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio }-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}-acetil)glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[fórc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-(4-fluoro-fenil)etil] tio } -1 -(4- {3 - [(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil)glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina (16,7 mg, 0,018mmol) (Método 1) foi dissolvido em ácido acético (1 ml). Água (0,100 ml) eLiCl (50 mg, 1,18 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitadadurante a noite. O ácido acético foi co-evaporado com tolueno. O resíduo foipurificado com HPLC preparativa em um coluna C8, UV 235/285 nm. Umgradiente de 20 a 60% de MeCN em tampão de NH4OAc 0,1M foi usadocomo eluente. As frações puras foram coletadas e um pouco do MeCN foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado para fornecer ocomposto título. H - RMN (500 MHz, DMSO - d6): 0,73 - 0,92 (m, 2H), 1,05- 1,19 (m, 3H), 1,30 (b, 1H), 1,40 - 1,70 (m, 7H), 2,93 (d, 2H), 2,97 (s, 3H),3,76 (d, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,14 (bs, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,71 (t,1H), 5,10 (d, 1H), 5,74 (bs, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,20 (d,2H), 7,32 - 7,41 (m, 6 H), 7,60 (b, 1H), 7,94 (b, 1H), 8,26 (t, 1H). M/z: 809(M+l) e 807 (Μ - 1).

Exemplo 2

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-l -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]-fenóxi} acetil)glicil-D-valina

A uma solução agitada de ácido {4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-(4-fluorofenil)etil]tio} -1 -(4- {3-[(metil-sulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acético (19,4mg, 0,027 mmol), e N-metilmorfolina (9 μl, 0,082 mmol) em DMF (1 ml,seco) foi adicionado TBTU (12 mg, 0,037 mmol) e a mistura de reação foiagitada a 30°C durante 1 hora. Cloridreto de glicil-D-valina (8,0 mg, 0,038mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. LC-MS mostrou a formação do TBDMS-éter do composto título, M/z: 868,68(M-l). A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. A solução foiacidificada com KHSO4 (2M) ao pH ca 3. As fases foram separadas e a faseorgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (1 ml).

Agua (100 μl) e LiCl (51,4 mg, 1,21 mmol) foram adicionados e a mistura dereação foi agitada durante o final de semana. O ácido acético foi co-evaporado com tolueno. O resíduo foi purificado com HPLC preparativa emuma coluna C8, UV 235/285 nm. Um gradiente de 20 a 80% de MeCN emtampão de NH4OAc 0,1 M foi usado como eluente. As frações puras foramcoletadas e maioria do MeCN foi removido sob pressão reduzida. O resíduofoi diluído com água e DCM. Ele foi acidificado com KHSO4 (2M) ao pH 3.As fases foram separadas e a fase orgânica foi passada através de umseparador de fase. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi dissolvidoem MeCN e água. Depois da liofilização, o composto título foi obtido. H -RMN (500 MHz, DMSO - d6): 0,84 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,99 - 2,06 (m, 1H),2,92 (d, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,79 - 3,88 (m, 2H), 4,01 (d, 2H), 4,12 - 4,17 (m,1H), 4,29 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,71 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,65 (bs, 1H), 6,99(d, 2H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 6H), 7,58 (t, 1H),8,02 (d, 1H), 8,24 (t, 1H), 12,65 (b, 1H). M/z: 753,52 (M-l).

Exemplo 3

N-( {4- [(2R,3R)-3 - {[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio }-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]-fenóxi} acetil)glicil-3 -metil-D-valina

A uma solução agitada de ácido {4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[terobutil(dimetil)silil] óxi} -2-(4-fluorofenil)etil]tio } -1 -(4- { 3 - [(metil-sulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acético (19,4mg, 0,027 mmol) e N-metilmorfolina (9 μL, 0,082 mmol) em DMF (1 ml,seco) foi adicionado TBTU (13,0 m, 0,040 mmol) e a mistura de reação foiagitada a 30°C durante 1 hora. Glicil-3-metil-D-valina (7,1 mg, 0,038 mmol)foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. LC-MSmostrou a formação do TBDMS-éter do composto título, M/z: 881,65 (M-l).A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. A solução foi acidificadacom KHSO4 (2M) ao pH 3. As fases foram separadas e a fase orgânica foiconcentrada. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (1 ml). Agua (100 μΐ)e LiCl (63 mg, 1,47 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foiagitada durante o final de semana. O ácido acético foi co-evaporado comtolueno. O resíduo foi purificado com HPLC preparativa em uma coluna C8,UV 235/285 nm. Um gradiente de 20 a 60% de MeCN em tampão deNH4OAC 0,1 M foi usado como eluente. As frações puras foram coletadas emaioria do MeCN foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foiliofilizado para fornecer o composto título. H-RMN (500 MHz, DMSOd6):0,89 (s, 9H), 2,92 (d, 2H), 2,97 (s, 8H), 3,82 (d. 2H), 3,98 - 4,07 (b, 3H), 4,31(d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,72 (t, 1), 5,09 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H),7,20 (d, 2H), 7,32-7,40 (m, 6H), 7,59 (b, 1H), 7,81 (b, 1H), 8,23 (t, lH).M/z:769,39(M+1) e 767,58 (M-l).

Exemplo 4

N-({ 4- [(2i?,3i?)-3 - {[(2£)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio } -1 -(4- { 3 -[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]-fenóxi} acetil)glicil-D-lisina

N-({4-[(2R,3R)-3-{ [{2R)-2-{[tere-butil(dimetil)silil]óxi} -2-(4-fluorofenil)etil]tio }-l-(4-{3 - [(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil)glicil-7V6-(terc-butóxi-carbonil)-D-lisina(Método 2) (21,9, 0,022 mmol) foi dissolvido em MeCN (1,5 ml), tetranitratode Cério(4+) - ácido nítrico (1:2) diamoniato (25,1 mg, 0,046 mmol) e água(50 μl) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante 6h e 30 minutos e foi deixada repousar na temperatura ambiente durante o finalde semana. A solução foi purificada com HPLC preparativa em uma colunaC8, UV 235/285 nm. Um gradiente de 10 a 90% de MeCN em tampão deNH4OAc O5IM foi usado como eluente. A maioria do MeCN foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi liofilizado para fornecer o compostotítulo como um sólido amarelo. H-RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,13 - 1,66(m, 6H), 2,64 - 2,71 (m, 2H), 2,90 - 2,96 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,62 - 3,80 (m,3H), 4,00 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,72 (t, 1H), 5,09 (d, 1H), 6,99(d, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 6H), 7,46 (b, 1H),8,42 (t, 1H). M/z: 782,58 (M-I) e 784,42 (M+l).

Exemplo 5

1 o N-( {4- [(2i?,3i?)-3 - {[(2i?)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio} -1 -(4- { 3 -[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]-fenóxi} acetil)glicilglicina

Ácido {4-[(2i?,3i?)-3-{[(2^)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]-óxi}-2-(4-fluorofenil)etil] tio }-l-(4-{3 - [(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acético (Método 8) (19,4 mg, 0,027 mmol) (9,7 mg,0,014 mmol) foi dissolvido em DCM (1 ml, seco). Cloridreto deglicilglicinato de metila (3,1 mg, 0,017 mmol) seguido por 7V-metilmorfolina(4 μL, 0,041 mmol) foram adicionados. TBTU (5,8 mg, 0,018 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. LC-MSconfirmou a formação do metiléster e TBDMS-éter do composto título, M/z:839,58 (M-l). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em MeCN (1 ml). Trietiamina (40 μΐ, 0,287 mmol), água (10 μΐ) eLiCl (23,6 mg, 0,55 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foiagitada durante o final de semana. LC-MS mostrou hidrólise completafornecendo o TBDMS-éter do composto título, M/z: 827,32 (M+l) e 825,56(M-l). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi dissolvidoem ácido acético (1 ml) e água (100 μΐ) e LiCl (27 mg, 0,64 mmol) foramadicionados. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas e 30 minutos.LiCl (30 mg, 0,71 mmol) e água (40 μΐ) adicionais foram adicionados e amistura de reação foi agitada durante a noite. O ácido acético foi co-evaporado com tolueno e o resíduo foi purificado com HPLC preparativa emuma coluna C8. Um gradiente de 20 a 60% de MeCN em um tampão deNH4OAc 0,1 M foi usado como eluente. As frações puras foram coletadas emaioria do MeCN foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foiliofilizado para fornecer um o composto título. 2,91 - 2,96 (m, 2H), 2,98 (s,3H), 3,38 (d 2H), 3,74 (d, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,72 (t,1H), 5,10 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 - 7,42 (m, 6H),7,47 (b, 1H), 8,37 (t, 1H).M/z: 713,33 (M+l)e 711,45 (M-l).

Exemplo 6

N-({4-[(2R,3R)-3 - {[(2R)-2-(4-fiuorofenil)-2-hidroxietil] tio }-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]-fenóxi} acetil)glicina

Ácido {4-[(2R,3R)-3-{[{2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-(4-fluorofenil)etil]tio }-l-(4-{3 - [(metil-sulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acético (Método 8) (19,4 mg, 0,027 mmol) (19,0 mg,0,020 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml). Cloridreto de glicinato de metila(4,1 mg, 0,033 mmol) e TV-metilmorfolina (6 μΐ, 0,059 mmol) foramadicionados e a mistura de reação foi agitada durante cinco minutos. TBTU(9,5 mg, 0,029 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas.O solvente foi removido sob pressão reduzida. LC-MS confirmou a formaçãodo metiléster e TBDMS-éter do composto título. M/z: 782,55 (M-l). Oresíduo foi colocado em suspensão em MeCN (1 ml). Trietilamina (27 μl,0,19 mmol), água (7 μl) e LiCl (24,8 mg, 0,58 mmol) foram adicionados e amistura de reação foi agitada a 35°C durante a noite. Trietilamina (15 μl, 0,11mmol) e água (15 μΐ) adicionais foram adicionados e a mistura de reação foiagitada a 35°C durante 5 horas. MeCN (1 ml) adicional foi adicionado e amistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada comHPLC preparativa em uma coluna C8, UV 235/285 nm. Um gradiente de 20 a85% de MeCN em tampão de NH4OAc O5IM foi usado como eluente. Amaioria do MeCN foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foiacidificado ao pH 3 e extraído a partir de DCM. As fases foram separadas e afase orgânica foi passada através de um separador de fase. O solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e MeCN eliofilizado. LC-MS confirmou a formação do TBDMS-éter do compostotítulo, M/z: 768,60 (M-l). O resíduo foi dissolvido em ácido acético (1 ml).Água (100 μl) e LiCl (27,6 mg, 0,65 mmol) foram adicionados e a mistura dereação foi agitada durante a noite. O ácido acético foi co-evaporado comtolueno. O resíduo foi purificado com HPLC preparativa em uma coluna C8.Um gradiente de 20 a 75% de MeCN em tampão de NH4OAc 0,1 M foi usadocomo eluente. A maioria do MeCN foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi liofilizado para fornecer o composto título. H - RMN (400 MHz,DMSO - (I6) 2,93 (d, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,32 (d,1H), 4,50 (s, 2H), 4,72 8t, 1H), 5,10 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,21(d, 2H), 7,32 - 7,42 (m, 6H), 7,79 (b, 1H). M/z: 654,43 (M-l).Preparação de materiais de partidaMétodo 1

N-({4-[(2i?,3i?)-3 - {[{2R)-2- {[ím>butil(dimetil)silil] óxi} -2-(4-fluoro-fenil)etil]tio } -1 -(4- { 3 - [(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-3 -ciclo-hexil-D-alanina

Ácido {4-[(2i?,3i?)-3-{ [(2R)-2- {[fórc-butil(dimetil)silil]-óxi}-2-(4-fluorofenil)etil]tio} -1 -(4- {3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acético (Método 8) (25,1 mg, 0,040 mmol) foidissolvido em DMF (1 ml, seco). N-metilmorfolina (13 μl, 121 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada a 30°C durante cinco minutos.TBTU (20,1 mg, 0,063 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitadaa 30°C durante 1 hora. Glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina (12,5 mg, 0,055 mmol)foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A mistura dereação foi purificada com HPLC preparativa em uma coluna C8. Umgradiente de 10 a 100% de MeCN em tampão de NH4OAc 0,1M foi usadocomo eluente. A maioria do MeCN foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água e liofilizado para fornecer o composto título,M/z: 921 (M-l).

Método 2

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-(4-fluoro-fenil)etil]tio}-1 -(4- {3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-N6-(íerc-butoxicarbonil)-D-lisina

Ácido {4- [(2i?,3i?)-3 - {[(2R)-2- {[terc-butil(dimetil)silil] -óxi} -2-(4-fluorofenil)etil]tio} -1 -(4- {3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acético (Método 8) (15,1 mg, 0,021 mmol) foidissolvido em DMF (1 ml, seco). N-metilmorfolina (7μl, 0,064 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada a 30°C durante cinco minutos.TBTU (10,8 mg, 0,034 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitadanas mesmas condições durante 1 hora. Glicil-N6-(terc-butoxicarbonil)-D-lisina (10,0 mg 0,033 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitadadurante 2 horas. A mistura foi purificada com HPLC preparativa em umacoluna C8. Um gradiente de 10 a 100% de MeCN em um tampão de NH4OAc0,1M foi usado como eluente. As frações puras foram coletadas e maioria doMeCN foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado parafornecer o composto título. M/z: 996,74 (M-l).

Método 3

N-( {4-[(2R,33R)-3 - {[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil] óxi} -2-(4-fluoro-fenil)etil]tio}-1 -(4- {3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicina

Ácido {4- [(2R,3R)-3 - {[{2R)-2- {[terc-butil(dimetil)silil] -óxi} -2-(4-fiuorofenil)etil]tio}-l-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-l-in-l-il}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acético (19,0 mg, 0,020 mmol) foi dissolvido emDCM (2 ml). Cloridreto de glicinato de metila (4,1 mg, 0,033 mmol) e N-metilmorfolina (6 μΐ, 0,059 mmol) foram adicionados e a mistura de reaçãofoi agitada durante cinco minutos. TBTU (9,5 mg, 0,029 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida. A formação do metiléster do compostotitulado foi confirmada, M/z: 782,55 (M-l). O resíduo foi colocado emsuspensão em MeCN (1 ml). Trietilamina (27 μl, 0,19 mmol), água (7 μΐ) eLiCl (24,8 mg, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foiagitada a 35°C durante a noite. Trietilamina (15 μΐ, 0,11 mmol) e água (15 μΐ)adicionais foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 35 °C durante5 horas. MeCN (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite.

A mistura de reação foi purificada com HPLC preparativa em uma coluna C8.Um gradiente de 20 a 85% de MeCN em tampão de NH4OAc 0,1 M foi usadocomo eluente. A maioria do MeCN foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi acidificado ao pH 3 com KHSO4, (2M) e extraído a partir deDCM. As fases foram separadas e a fase orgânica foi passada através de umseparador de fase. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduofoi diluído com água e MeCN e liofilizado para fornecer o composto título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,00 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 3,03 -3,14 (m 2H), 3,16 (s, 3H), 3,97 (d, 2H), 4,19 (d, 2H), 4,48 (d, 2H), 4,70 (s,2H), 5,10 (t, 1H), 5,30 8d, 1H), 7,18 (2H), 7,32 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,52 -7,59 (m, 6H), 7,76 (t, 1H), 8,52 (t, 1H). M/z: 768,60 (M-l).

Método 4

Glicil-3 -ciclo-hexil-D-alanina

N-(terc-butoxicarbonil)glicina (2,0 g, 11,4 mmol) e DIPEA(4,0 g, 31 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (25 ml). TBTU(4,1 g, 12,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min natemperatura ambiente. 3-ciclo-hexil-D-alanina (2,1 g, 12,2 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação e foidepois extraída com uma solução de água/ácido acético (100 ml de ácidoacético a 5%). A camada orgânica foi separada e evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido fórmico (20 ml) e a mistura foiagitada durante a noite a 40°C. O ácido fórmico foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi lavado com água (50 ml) e depois agitado em acetona(25 ml) durante 1 h na temperatura ambiente. O material sólido foi separadopor filtração e lavado com acetona (20 ml). O composto título foi obtido.1H-RMN, 300 MHz5 CD3COOD): 0,8 - 1,9 (m, 13H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,55- 4,65 (m, 1H).

Método 5

Acetato de (4-{(E)-[(4-iodofenil)imino]metil}fenóxi) metila

Acetato de (4-formilfenóxi) metila (8,0 g, 40 mmol) foidissolvido em 100 ml de tolueno e p-iodoanilina (9,1 g, 40 mmol) foiadicionado. A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite usando umaparelho Dean-Stark. A mistura de reação foi parcialmente evaporada sobpressão reduzida. Metanol foi adicionado à suspensão e a mistura foi agitadadurante alguns minutos. O precipitado foi separado por filtração, lavado com metanol e seco sob pressão reduzida durante a noite para produzir o compostotítulo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,83 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (d, 2H),7,00 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,35 (s, 1H).

Método 6

Acetato de {4-[(2R,3R)-3- {[(2R)-2- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-(4-fluorofenil)etil]tio} -1 -(4-iodofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} metila

Acetato de (4-{(E)-[(4-iodofenil)imino]metil}fenóxi) metila(7,0 g, 17,7 mmol), foi colocado em um frasco de três bocas de 250 ml secosob atmosfera inerte e dissolvido em 100 ml de DCM seco. Et3N (5,5 ml, 39,5mmol) e iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio (4,2g, 16,4 mmol) foramadicionados. Ácido {[(2R)-2- {[férc-butil(dimetil)silil]óxi} -2-(4-fluorofenil)etil]tio}acético (5,4 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em 50 ml deDCM seco e lentamente adicionado à solução acima durante 7 a 8 h. Amistura foi agitada durante a noite e diluída com 50 ml de DCM. HCl (1 M,100 ml) foi adicionado seguido por NaHCO3 (5%) até que o pH fosse 8 a 9 doaquoso. A fase orgânica foi lavada com KHSO4 0,3 M, salmoura até pHneutro, seco com MgSO4 e concentrado. O sólido foi dissolvido em EtOAc:heptano (4:1) e filtrado em uma coluna de S1O2 curta usando um gradiente de1/4 a 1/1 de EtOAc/heptano como eluente. Concentração rendeu 10,65 g. Amistura foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna C8 (500 χ 50mm) usando um gradiente de 20 a 100% de MeCN em acetato de amônio 0,1M como eluente. A fração do produto foi concentrada para produzir 7,13 g damistura trans diastereomérica. M/z: 720,2 (M-l).

A mistura diastereomérica foi separada por HPLC em umcoluna Quiralpak IA (4,6 χ 250mm) usando heptano/THF (80/20) como fasemóvel. O segundo diastereômero eluente foi coletado e a solução concentradapara produzir o composto título. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ - 0,13 (s, 3H),0,02 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 3,00 (ddd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (d, 1H), 4,76 (s,2H), 4,84 - 4,90 (m, 1H), 4,94 (dd, 1H), 6,97 - 7,06 (m, 4H), 7,09 (d, 2H),7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,61 (d, 2H).

Método 7

Acetato de {4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)-silil]óxi}-2-(4-fluorofenil)etil]tio } -1 -(4- { 3 - [(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} metila

Acetato de (4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)-silil] óxi} -2-(4-fluorofenil)etil] tio} -1 -(4-iodofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}metila (500 mg, 0,69 mmol) e 7V-prop-2-in-1 -ilmetanossulfonamida (150 mg,1,13 mmol) foram misturados em 15 ml de água e 4 ml de MeCN. K2CO3(220 mg, 1,59 mmol), Pd(PPh3)4 (40 mg, 5 mol%) e CuI (13 mg, 10 mol%)foram adicionados. A solução foi agitada a 50°C durante 2 h e na temperaturaambiente durante a noite. EtOAc (20 ml) e 2 M HCl (1 ml) foramadicionados. A mistura foi agitada durante 5 min e as fases foram separadas.

A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foramlavadas com 2% de NaHCOs, salmoura (2x), secas com MgSO4 econcentradas para produzir o composto título. M/z: 725,3 (M-l). 1H-RMN(400 MHz, DMSO-í/6) δ - 0,18 (s, 3H), - 0,04 (s, 3H), 0,77 (s, 9H), 2,85 - 3,02(m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,80 (dd, 1H), 4,01 (d, 2H), 4,29 (d, 1H), 4,79 (s, 2H),4,91 (dd, 1H), 5,11 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,25 (d,2H), 7,32 - 7,42 (m, 6H).

Método 8

Ácido {4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-(4-fluorofenil)etil]tio} -1 -(4- {3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} -fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acético

Acetato de (4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)-silil]óxi}-2-(4-fluorofenil)etil]tio}-1 -(4- {3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} metila (530 mg, 0,73 mmol) foi dissolvidoem 15 ml de MeCN. Água (0,2 ml), Et3N (1,0 ml, 7,2 mmol) e LiCl (630 mg,14,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 350C durante a noite.A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi extraído entre EtOAc eKHSO4 0,3 Μ. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (2x) e concentradas. O resíduomarrom foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna C8 (150 χ 30mm) usando um gradiente de 20 a 60% de MeCN em acetato de amônio 0,1M como eluente. O composto título foi obtido em 170 mg (33%) como umsólido levemente acastanhado. M/z: 711,2 (M-l). 1H-RMN (400 MHz,DMSO-í/6) δ - 0,18 (s, 3H), - 0,04 (s, 3H), 0,78 (s, 9H), 2,93 (ddd, 2H), 2,98(s, 3H), 4,01 (d, 2H), 4,29 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,88 - 4,94 (m, 1H), 5,11 (d,1H), 6,93 (d, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 - 7,42 (m, 6H), 7,58(t,1Η),12,97(brs,1Η).

Método 9

Trifluoroacetato de glicil-3-metil-D-valina

A uma solução a 3O0C de 7V-(ferc-butoxicarbonil)glicina(0,450 g, 2,569 mmol) e N-metilmorfolina (1,30 g, 12,84 mmol) em CH2Cl2(50 ml) foi adicionado TBTU (0,99 g, 3,08 mmol). Depois de 1,5 h, D-terc-leucina (0,303 g, 2,31 mmol) foi adicionado. Depois de 30 minutos, a reaçãofoi extinta pela adição de água (1 ml). A mistura foi concentrada e o resíduofoi purificado através de KDPLC preparativa usando um eluente de 0 a 40% deCH3CN em tampão de NH4OAc 0,1M. Frações puras foram coletadas econcentradas. Ao resíduo foram adicionados CH2Cl2 (10 ml) e TFA (3 ml).Conversão total ao aminoácido correspondente foi obtida depois de 30minutos. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o compostodesejado. 1H RMN [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0,94 (s, 9H), 3,60 - 3,67 (m, 2H),4,16 (d, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 3H), 8,47 (d, 1H).

Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que osexemplos podem ser modificados dentro do campo da invenção, porque ainvenção não é limitada às formas de realização particulares.Absorção

Absorção dos compostos da fórmula (I) foi testada em ummodelo de células Caco-2 (Gastroenterology 1989, 96, 736):

<table>table see original document page 77</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I):em que:R1 é hidrogênio, alquila C1-6, C1cloalquila C3-6 ou arila;R2 e Rj são independentemente hidrogênio, um alquila C1-6,C1cloalquila C3-6 ou arila ramificado ou não ramificado; em que o dito alquilaC1-6 pode ser opC1onalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino,guanidino, C1ano, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6) aril alcóxi C1-6, (C1-C4)3Si,7V-(alquila C1-6)amino, N,N-(alquila C1-6)2amino, alquila C1-6(O)a,,C1cloalquila C3-6, arila ou aril alquila C1-6a, em que a é O a 2; e em quequalquer grupo arila pode ser opC1onalmente substituído por um ou doissubstituintes seleC1onados de halo, hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou C1ano;R3 é hidrogênio, alquila, halo, alcóxi C1- ou alquila C1-6R4 é metila ou arila;R6 é hidrogênio, alquila C1-6 ou arilalquila C1-6em que ReR podem formar um anel com 2 a 7 átomos decarbono e em que ReR podem formar um anel com 3 a 6 átomos decarbono;n= O ou 1;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga deste.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I2):<formula>formula see original document page 79</formula>em que:R1 é hidrogênio, alquila C1-6, C1cloalquila C3-6 ou arila; R2 eR5 são independentemente hidrogênio, um alquila C1-6ramificado ou não ramificado, hidróxi, amino, guanidino, C1ano, carbamoíla,carbóxi, alcóxi C1-6, aril alcóxi C1-6, (C1-C4)3Si, N-(alquila C1-6)amino, N,N-(alquila C1-6)2amino, alquila C1-6S(O)a55 C1cloalquila C3-6, arila ou aril alquilaC1-6S(O)a, em que a é O a 2; e em que qualquer grupo arila pode seropC1onalmente substituído por um ou dois substituintes seleC1onados de halo,hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou C1ano;R é hidrogênio, alquila, halo, alcóxi C1-6 ou alquila C1-6S-;R4 é metila ou arila;R6 é hidrogênio, alquila C1-6, ou arilalquila C1-6;em que ReR podem formar um anel com 2 a 7 átomos decarbono e em que ReR podem formar um anel com 3 a 6 átomos decarbono;n = 0 ou 1ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga deste.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que:R1 é hidrogênio.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R2 e R5 são hidrogênio ou um alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ouarila ramificado ou não ramificado; em que o dito alquila C1-6 pode seropcionalmente substituído por um ou mais hidroxila ou amino.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R3 é halo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R3 é flúor.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R6 é hidrogênio.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2caracterizado pelo fato de que;R1 é hidrogênio;R2 e R5 são hidrogênio ou um alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ouarila ramificado ou não ramificado; em que o dito alquila C1-6 pode seropcionalmente substituído por um ou mais hidroxila ou amino3R é halo e;e R6 é hidrogênio.

9. Um ou mais compostos, caracterizados pelo fato de que sãoescolhidos de:N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(4-fiuorofenil)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-3 -ciclo-hexil-D-alanina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(4-fiuorofenil)-2-hidroxietil]tio}-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-D-valina;N-({4-[(2R,3£)-3- {[(2i?)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-1 -(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil)glicil-3-metil-D-valina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2i?)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-D-lisina;{4- [(2R,3R)-3 - {[(2i?)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio } -1 -(4- { 3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicilglicina; e{4- [{4,2R,3R)-3 - {[(2i?)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio }-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il} fenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicina.

10. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condiçãosendo condições hiperlipidêmicas, caracterizado pelo fato de que compreendea administração de uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 9 a um mamífero em necessidadedeste.

11. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condiçãosendo aterosclerose, caracterizado pelo fato de que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 9 a um mamífero em necessidadedeste.

12. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condiçãosendo mal de Alzheimer5 caracterizado pelo fato de que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 9 a um mamífero em necessidadedeste.

13. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condiçãosendo tumores associados ao colesterol, caracterizado pelo fato de quecompreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 a um mamífero emnecessidade deste.

14. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9 em mistura com adjuvantes, diluentes e/ou carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis.

15. Combinação de um composto de acordo com a fórmula (I)ou (12), caracterizada pelo fato de que é com um agonista alfa e/ou gama dePP AR.

16. Combinação de um composto de acordo com a fórmula (I)ou (12), caracterizada pelo fato de que é com um inibidor de HMG Co-Aredutase.

17. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste, processo este (em que grupos variáveis são, a menos que de outromodo especificado, como definidos na fórmula (I)), caracterizado pelo fato deque compreende de:Processo 1)reagir um composto da formula(II):<formula>formula see original document page 82</formula>com um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 83</formula>(III)em que L é um grupo deslocável;Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 83</formula>(IV)ou um derivado ativado deste; com uma amina da fórmula (V):<formula>formula see original document page 83</formula>(V)Processo 3) reagir um ácido da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 84</formula>ou um derivado ativado deste, com uma amina da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 84</formula>Processo 4) reduzir um composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 84</formula>Processo 5) reagir um composto da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 85</formula>com um composto da fórmula (X):<formula>formula see original document page 85</formula>em que L é um grupo deslocável;Processo 6) reagir um composto da fórmula (XI):<formula>formula see original document page 85</formula>em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII):<formula>formula see original document page 85</formula>Processo 7) desesterificar um composto da fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 86</formula>(XIII)em que o grupo C(O)OR é um grupo éster;e depois se necessário ou desejável:i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga; ouiv) separar dois ou mais enantiômeros.