BRPI0710674A2

BRPI0710674A2 - composições incluindo fármacos relativamente insolúveis em água/não umectáveis e métodos para usar as mesmas

Info

Publication number: BRPI0710674A2
Application number: BRPI0710674-2A
Authority: BR
Inventors: James N Chang; Jane Guo Shiah
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2006-04-07
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2011-08-23
Also published as: EP2004143A2; JP2009533352A; WO2007117923A3; US20090252802A1; AU2007235002A1; CA2648742A1; WO2007117923A2

Abstract

COMPOSIçõES INCLUINDO FáRMACOS RELATIVAMENTE INSOLúVEIS EM áGUA/NãO UMECTáVEIS E MéTODOS PARA USAR AS MESMAS São proporcionadas composições que incluem componentes terapêuticas e componentes tensoativos que intensificam a utilidade dos componentes terapêuticas e métodos para usar tais composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES INCLUINDO FÁRMACOS RELATIVAMENTE INSOLÚVEIS EM Á-GUA/NÃO UMECTÁVEIS E MÉTODOS PARA USAR AS MESMAS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido se baseia em e reivindica o benefício do PedidoProvisório US 60/790.332 depositado em 7 de abril de 2006, e que é aquiincorporado a título de referência.

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a composições que incluem fár-maços tendo solubilidade em água limitada e umectabilidade de superfícieem água limitada, e métodos de usar tais composições. Mais particularmen-te, a invenção refere-se a composições incluindo tais fármacos, e compo-nentes que aumentam ou intensificam a utilidade ou disponibilidade de taisfármacos, e a métodos para usar tais composições para obtenção dos efei-tos terapêuticos desejados.

Vários fármacos, ou seja, componentes farmaceuticamente ati-vos e terapêuticos têm solubilidade em água limitada. Tais componentes sãoassim limitados em sua utilidade, ambos do ponto de vista de uma formula-ção ou dosagem e do ponto de vista da utilidade final. Por exemplo, certosagonistas de receptor alfa-2-adrenérgico têm solubilidade em água limitada.Tal solubilidade limitada compromete a capacidade de tais fármacos de se-rem absorvidos no trato gastrointestinal de seres humanos e animais. Emmuitos casos, fármacos no trato gastrointestinal devem ser absorvidos notrato de modo a serem terapeuticamente eficazes. A capacidade de absor-ção comprometida de tais fármacos com solubilidade limitada é ainda au-mentada quando doses maiores dos fármacos são requeridas ou são admi-nistradas. Além disso, já que os fármacos têm baixa solubilidade, eles estãofreqüentemente limitados a serem incluídos em um veículo líquido ou emoutra forma que não requeira dissolução, por exemplo, no trato gastrointesti-nal.

Uma abordagem para mitigar a limitada solubilidade em águados fármacos que tem sido considerada é reduzir o tamanho das partículasdos fármacos, em que a teoria é que as partículas menores, devido a suaárea de superfície total maior, seriam mais prontamente dissolvidas em umambiente aquoso que as partículas maiores.

Em qualquer caso, as limitações tanto do uso de formas de do-sagem relativamente insolúveis como aquelas em que tais fármacos podemser empregados apresentam problemas ou preocupações substanciaisquanto à utilidade de tais fármacos, embora eles sejam altamente eficazes,por exemplo, quando absorvidos no trato gastrointestinal de um seres hu-mano ou animal.

Existe ainda a necessidade de se proporcionar composições queincluem componentes terapêuticos relativamente insolúveis em água, quepodem ser eficazmente absorvidos nos trato gastrointestinal de seres huma-nos ou de animais.Sumário da Invenção

Composições que incluem componentes terapêuticos que inten-sificam a utilidade de tais componentes terapêuticos e métodos para usartais composições foram descobertas. Os presentes inventores verificaramque certos componentes terapêuticos têm solubilidade em água limitada eumectabilidade de superfície em água limitada, e que ambas essas proprie-dades têm efeito adverso na absorção de tais componentes terapêuticos notrato gastrointestinal de seres humanos e animais.

As presentes composições intensificam eficazmente a capacida-de de componentes terapêuticos relativamente insolúveis em água e de u-mectabilidade de superfície em água relativamente fraca de serem usadosem formas sólidas para absorção no trato intestinal de ser humano ou ani-mal. Efetivamente, as presentes composições focam muitos problemas comcomponentes terapêuticos relativamente insolúveis discutidos aqui em outroponto, bem como levam em consideração a umectabilidade de superfícierelativamente fraca de certos componentes terapêuticos fracamente solú-veis. As formas de dosagem sólidas dos componentes terapêuticos fraca-mente solúveis em água e de fraca umectabilidade de superfície de acordocom a presente invenção proporcionam absorção aceitável e mesmo alta-mente vantajosa de tais componentes terapêuticos no trato intestinal dosseres humanos ou dos animais.

As presentes composições são diretas, e fáceis de serem fabri-cadas e de custo efetivo. Os presentes métodos para tratar tais composiçõessão de fácil execução e proporcionam eficazmente benefícios terapêuticosbastante úteis.

Em um aspecto amplo, a presente invenção é direcionada acomposições para administração ao trato gastrointestinal de humano ou a-nimal. Tais composições compreendem um componente terapêutico, umcomponente tensoativo e um veículo farmaceuticamente aceitável. O com-ponente terapêutico, que tem solubilidade em água limitada e umectabilida-de de superfície em água limitada, está presente como uma pluralidade departículas sólidas, em uma quantidade eficaz quando de sua absorção notrato gastrointestinal de ser humano ou de animal para ter um efeito terapêu-tico desejado sobre o ser humano ou o animal. O componente tensoativoestá presente em uma quantidade eficaz para aumentar a absorção, por e-xemplo, a quantidade de absorção e/ou a taxa de absorção, do componenteterapêutico no trato gastrointestinal do ser humano ou do animal com rela-ção a uma composição substancialmente idêntica sem o componente tenso-ativo. O componente tensoativo pode ser considerado como sendo um com-ponente intensificador de absorção para o componente terapêutico em que otensoativo aumenta ou intensifica a quantidade de ou a absorção total e/ou ataxa de absorção do componente terapêutico das presentes composições notrato gastrointestinal.

As presentes composições são particularmente úteis com com-ponentes terapêuticos que têm solubilidade em água limitada. Por exemplo,e sem limitação, o componente terapêutico pode ter uma solubilidade emágua a 25°C de menos que cerca de 0,5 mg/ml_. Os presentes componentesterapêuticos têm umectabilidade de superfície em água limitada ou fraca.Por exemplo, tal umectabilidade de superfície em água fraca pode ser atribu-ída a um componente terapêutico que é de caráter hidrofóbico. Em uma mo-dalidade, o componente terapêutico presentemente útil tem umectabilidadede superfície em água suficientemente limitada de modo que as partículassólidas do componente terapêutico são dissolvidas em água em uma taxareduzida com relação às partículas sólidas maiores. O componente terapêu-tico presentemente útil pode ter ângulos de contato, por exemplo, ângulos decontato de avanço, ângulos de contato de recuo ou de reclinação e simila-res, tais como aqueles ângulos de contato medidos por técnicas convencio-nais e bem-conhecidas. Tal ângulo ou tais ângulos de contato estão relacio-nados e, portanto, podem pelo menos auxiliar na quantificação da extensãolimitada da umectabilidade de superfície em água do componente terapêuti-co presentemente útil. Em uma modalidade, os presentes componentes te-rapêuticos têm ângulos de avanço de cerca de 90° ou maior; e ângulos decontato de recuo de cerca de 45° ou maior. Tais ângulos de contato podemser medidos usando-se o procedimento de teste em uma um gota séssil deágua ou um meio aquoso líquido tamponado é colocado sobre uma superfí-cie inclinada da substância que está sendo testada.

Em uma modalidade, o componente terapêutico está presentecomo uma pluralidade de partículas sólidas, por exemplo, tendo dimensõestransversas máximas ou diâmetros de cerca de 150 micra ou menos, tendo,preferivelmente, dimensões transversas ou diâmetros de cerca de 100 micraou menos, por exemplo, diâmetros em uma faixa de cerca de 1 mícron acerca de 30 micra. Foi verificado que o uso de partículas com tamanhos rela-tivamente reduzidos, conforme descrição aqui, intensifica vantajosamente ataxa de dissolução do componente terapêutico em água e a absorção docomponente terapêutico no trato gastrointestinal de acordo com a presenteinvenção. Isso é particularmente surpreendente em vista do achado de queos presentes componentes terapêuticos de umectabilidade de superfície limi-tada têm, freqüentemente, taxas reduzidas de dissolução em água conformeo tamanho de partícula de tal componente terapêutico é reduzido.

Qualquer componente terapêutico tendo solubilidade em águalimitada e umectabilidade de superfície em água fraca, conforme descritoaqui, podem ser empregados de acordo com a presente invenção. Por e-xemplo, qualquer componente terapêutico tendo solubilidade em água Iimi-tada, tal como estabelecido aqui, e umectabilidade de superfície em águafraca, tal como estabelecido aqui, está incluído no escopo da presente in-venção.

É importante citar que os componentes terapêuticos são sele-cionados de componentes de agonistas de receptor alfa-2-adrenérgico emisturas destes. Em uma modalidade, os componentes agonistas alfa-2-adrenérgicos que carecem de atividade sedativa são empregados comocomponentes terapêuticos na presente invenção. Exemplos específicos decomponentes agonistas de receptor alfa-2-adrenérgico e misturas destesque são altamente úteis de acordo com a presente invenção são descritosem algum ponto aqui.

O componente tensoativo pode ser selecionado de qualquercomponente tensoativo adequado eficaz para funcionar conforme descritoaqui de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade, o componen-te tensoativo tem propriedades tensoativas úteis, particularmente no tratointestinal do humano ou do animal. O componente tensoativo é vantajosa-mente eficaz para aumentar a umectabilidade de superfície do componenteterapêutico, em água. Vantajosamente, o componente tensoativo é eficaztanto como um componente tensoativo como um componente de umectabili-dade. Em outras palavras, o presente componente tensoativo tem vantajo-samente tanto propriedades tensoativas como de umectabilidade.

Sem desejar limitar a invenção a qualquer teoria particular deoperação, acredita-se que os componentes tensoativos tendo propriedadestensoativas juntamente com a capacidade de intensificarem a umectabilida-de da superfície do componente terapêutico, em água, são bastante eficazesna intensificação da quantidade de absorção e/ou da taxa de absorção docomponente terapêutico no trato gastrointestinal do ser humano ou do ani-mal.

Exemplos, sem limitação, de componentes tensoativos úteis in-cluem hidrocarbil sulfatos de metal alcalino, etoxilatos de ácido graxo, po-li(estearatos de oxietileno), copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno,hipromelose, cloreto de benzotônio e similares e misturas destes.Um componente tensoativo bastante útil na presente invençãocompreende dodecil sulfato de sódio.

O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir qualquer ex-cipiente adequado ou combinação de excipientes aceitáveis para uso emprodutos farmacêuticos. Em uma modalidade particularmente útil, o veículo éum sólido que é altamente adequado para uso no trato gastrointestinal doser humano ou do animal. Por exemplo, o componente de veículo pode van-tajosamente se dissolver, por exemplo, pelo menos parcialmente se dissol-ver, no trato gastrointestinal.

Em uma modalidade útil, as presentes composições são subs-tancial e totalmente sólidas no momento em que a composição é administra-do ao humano ou ao animal. Formas de dosagem podem incluir, por exem-plo, e sem limitação, comprimidos, pílulas, pós, cápsulas, e similares. Outrasformas de dosagem podem ser usadas conforme se deseje satisfazer asnecessidades da aplicação particular envolvida. Todas de tais formas de do-sagem podem ser produzidas usando processos e técnicas de fabricaçãofarmacêutica convencionais.

Em um aspecto da presente invenção, os métodos para tratar oser humano ou o animal são proporcionados. Tais métodos compreendemadministrar oralmente a um ser humano ou a um animal uma composição deacordo com a presente invenção, proporcionando, assim, um efeito terapêu-tico desejado ao ser humano ou ao animal.

Qualquer característica ou combinação de características descri-tas aqui está incluída no escopo da presente invenção, com a condição queas características incluídas não sejam mutuamente inconsistentes como se-rá aparente do contexto, deste relatório descritivo, e do conhecimento da-quele com conhecimento ordinário da técnica. Além disso, qualquer caracte-rística ou combinação de características pode ser especificamente excluídade qualquer modalidade da presente invenção.

Esses e outros aspectos e vantagens da presente invenção tor-nar-se-ão aparentes na seguinte descrição detalhada, desenhos, exemplos ereivindicações.Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é um gráfico que mostra a dissolução de um agonistaalfa-2-adrenérgico em um tampão durante um período de tempo de 240 mi-nutos.

A Figura 2 é um gráfico que mostra a dissolução de uma quanti-dade aumentada do mesmo agonista alfa-2-adrenérgico como na Figura 1em tampão durante 120 minutos.

Descrição Detalhada da Invenção

As presentes composições e métodos proporcionam vantagenssubstanciais, por exemplo, no aumento ou intensificação da utilidade dosfármacos, que são relativamente insolúveis e não umectáveis em água. Porexemplo, de acordo com a presente invenção, tais fármacos relativamenteinsolúveis e não umectáveis exibem quantidades de absorção e/ou de taxasde absorção aumentadas no trato gastrointestinal do ser humano ou do ani-mal ao qual o fármaco é administrado.

Em um aspecto amplo da presente invenção, as composiçõespara administração ao trato gastrointestinal do ser humano ou do animal sãoproporcionadas. Tais composições compreendem um componente terapêuti-co, um componente tensoativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os componentes terapêuticos estão presentes nas presentescomposições em quantidades eficazes quando absorvidos no trato gastroin-testinal do ser humano ou do animal, para terem um efeito terapêutico dese-jado no ser humano ou no animal. O componente tensoativo está presenteem uma quantidade eficaz para aumentar a quantidade de absorção e/ou dataxa de absorção do componente terapêutico no trato gastrointestinal do serhumano ou do animal em relação a uma composição substancialmente idên-tica sem o componente tensoativo. O veículo farmaceuticamente aceitávelpode ser qualquer veículo que inclui um ou mais excipientes, por exemplo,incluindo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencio-nais e/ou bem-conhecidos. Em uma modalidade bastante útil, as composi-ções de acordo com a presente invenção, antes de serem administradas aotrato gastrointestinal do ser humano ou do animal, estão substancialmentesólidas.

Os componentes terapêuticos que são de particular utilidade deacordo com a presente invenção têm solubilidade em água limitada e umec-tabilidade de superfície em água limitada, e são pelo menos parcialmentesólidos antes de serem administrados ao trato gastrointestinal do ser huma-no ou do animal. Tais componentes terapêuticos podem ser consideradoscomo sendo hidrofóbicos. Em uma modalidade, o componente terapêuticotem uma solubilidade em água a 25°C de menos que cerca de 0,5 mg/ml_.

Em uma modalidade, o componente terapêutico tem umectabili-dade de superfície em água suficientemente limitada de modo que as partí-culas sólidas do componente terapêutico são dissolvidas em água, por e-xemplo, à temperatura ambiente e em uma taxa reduzida, por exemplo, du-rante os primeiros 30 minutos ou durante os primeiros 60 minutos depoisque as partículas do componente terapêutico são colocadas na água emrelação às partículas sólidas maiores do componente terapêutico. Por exem-plo, e sem limitação, as partículas sólidas podem ter dimensões transversasmáximas ou diâmetros de cerca de 100 a cerca de 150 micra (partículasmaiores) e de cerca de 5 micra a cerca de 20 micra (partículas menores).Sem se desejar limitar a invenção a qualquer teoria de operação particular,se acredita que os componentes terapêuticos que têm essa propriedade,que é a de se dissolverem em água mais lentamente como partículas meno-res que como partículas maiores que como partículas maiores, têm umecta-bilidade de superfície em água suficientemente limitada de modo a se bene-ficiarem da inclusão nas presentes composições, ou seja, de modo a obte-rem absorção intensificada do componente terapêutico no trato gastrointesti-nal do ser humano ou do animal, de acordo com a presente invenção.

Uma abordagem útil para pelo menos auxiliar na quantificaçãodo grau ou extensão limitada da umectabilidade de superfície em água deum componente terapêutico é considerar, por exemplo, compilar ou medir,um ou mais ângulos de contato do componente terapêutico. Ângulos de con-tato, tais como ângulos de contato de avanço e ângulos de contato de recuoou de reclinação, podem ser medidos por técnicas convencionais e bem-conhecidas. Um ou mais de tais ângulos de contato são, com freqüência,usados para determinar, quantificar ou como uma indicação da umectabili-dade de superfície de uma dada substância. No presente caso, o ângulo ouângulos de contato do componente terapêutico podem ser considerados nadeterminação de se o componente terapêutico pode ser eficazmente usadona presente invenção. Em uma modalidade, os presentes componentes te-rapêuticos têm ângulos de contato de avanço de cerca de 90° ou mais; eângulos de contato de recuo de cerca de 45° ou mais. Tais ângulos de con-tato podem ser medidos usando-se o procedimento de teste no qual umagota séssil de água ou do meio aquoso líquido tamponado é colocado sobreuma superfície inclinada da substância que está sendo testada. Esse proce-dimento de teste é ilustrado nos Exemplos aqui.

Um componente terapêutico é considerado relativamente menosumectável pelo líquido, por exemplo, água, se os ângulos de contato de a-vanço e de recuo são relativamente grandes. Em outras palavras, quantomenos umectável for a superfície de um componente terapêutico maioresserão os ângulos de contato de avanço e de recuo do componente terapêu-tico. Por exemplo, um componente terapêutico de acordo com a presenteinvenção pode ter um ângulo de contato de avanço de cerca de 90° ou mai-or, tal como cerca de 100° ou maior, ou de cerca de 110° ou maior. Umcomponente terapêutico de acordo com a presente invenção pode ter umângulo de contato de recuo de cerca de 45° ou maior, tal como cerca de 50°ou maior ou cerca de 55° ou maior ou cerca de 60° ou maior.

As presentes composições podem incluir componentes terapêu-ticos em qualquer forma sólida. Uma forma bastante útil para o componenteterapêutico ter é aquela de uma pluralidade de partículas. A pluralidade departículas pode ser de fluxo livre, localizada em uma cápsula, presente emuma pílula, comprimido, pó e formas similares. Sem desejar limitar a inven-ção a qualquer teoria de operação particular, se acredita que ao se ter ocomponente terapêutico presente como uma pluralidade de partículas, umaárea de superfície aumentada é proporcionada permitindo que o presentecomponente tensoativo interaja com a superfície aumentada de tais partícu-las para reduzir a tensão superficial, intensificar a umectabilidade de superfí-cie e por fim aumentar a solubilidade ou solubilidade aparente do componen-te terapêutico nos fluidos do trato gastrointestinal, fazendo com que o com-ponente terapêutico fique mais disponível (em uma forma solubilizada) paraabsorção no trato gastrointestinal em relação à forma sólida do componenteterapêutico sem o tensoativo.

Em uma modalidade útil, o componente terapêutico está presen-te em uma pluralidade de partículas tendo dimensões transversas ou diâme-tros de menos que cerca dd 150 micra, por exemplo, cerca de 100 micra oumenos. Vantajosamente, uma quantidade maior, que é pelo menos cerca de50% em peso das partículas, tem dimensões transversas ou diâmetros emuma faixa de cerca de 1 mícron a cerca de 30 micra ou cerca de 50 micra.Em uma modalidade, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de80% ou pelo menos cerca de 90% em peso das partículas têm tais tama-nhos. Resultados bastante úteis são obtidos quando todas as partículas têmtais tamanhos.

Em uma modalidade bastante útil, uma quantidade maior, que épelo menos cerca de 50% em peso das partículas têm diâmetros de cercade 1 mícron ou cerca de 3 micra a cerca de 10 micra ou cerca de 20 micraou cerca de 30 micra. Em uma modalidade, pelo menos cerca de 70% oupelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% em peso das partí-culas têm tais tamanhos. Resultados bastante úteis são obtidos quandosubstancialmente todas as partículas têm tais tamanhos.

O componente terapêutico que tem tamanhos de partícula con-forme descritos aqui pode se obtido usando-se técnicas e equipamento con-vencionais. Por exemplo, o componente terapêutico, na forma de uma mistu-ra seca de partículas relativamente grandes, podem ser micronizado parapartículas tendo o tamanho desejado, por exemplo, cerca de 10-20 micra,usando um moinho, tal como um moinho Aljet (Modelo 00 Jet-0-Mizer, FluidEnergy, Telfors1 PA). Se necessário, a mistura resultante das partículas docomponente terapêutico pode ser peneirada ou de outro modo separada pa-ra obtenção das partículas do componente terapêutico no tamanho ou faixade tamanho desejada.

Qualquer componente terapêutico pode ser usado de acordocom a presente invenção. Resultados vantajosos são obtidos com compo-nentes terapêuticos que têm solubilidade em água limitada e umectabilidadede superfície em água limitada, por exemplo, conforme descritos em algumponto neste relatório descritivo.

Dentre os componentes terapêuticos que podem ser emprega-dos na presente invenção estão incluídas, sem limitação, aquelas substân-cias, por exemplo, compostos e misturas de tais substâncias, que são úteispara proporcionar um benefício ou efeito terapêutico quando administradosao ser humano ou ao animal. Os componentes terapêuticos úteis nesta in-venção incluem sem limitação, NMDA, antagonistas, antibacterianos, anti-histamínicos, descongestionantes, antiinflamatórios, antiparasitários, mióti-cos, anticolinérgicos, adrenérgicos, antivirais, anestésicos locais, fungicidas,amebicidas, tricomonocidas, analgésicos, midriáticos, fármacos antiglauco-ma, agentes neuroprotetores, agentes antiaugiogênicos, agentes quelantes,antineoplásicos, anti-hipertensivos, relaxantes musculares, diagnósticos esimilares e misturas destes.

Em uma modalidade bastante útil, o componente terapêutico éselecionado de agonistas de receptor alfa-2-adrenérgico e misturas destes.Tais componentes agonistas proporcionam benefícios substanciais quandoadministrados ao trato gastrointestinal de ser humanos ou de animais, e,com freqüência, têm solubilidade em água limitada e umectabilidade de su-perfície em água limitada.

Uma classe particularmente útil de componentes terapêuticosúteis de acordo com a presente invenção compreende os componentes ago-nistas de receptor alfa-2-adrenérgico que carecem de atividade sedativa.Exemplos de tais componentes, métodos de fabricação dos mesmos, e mé-todos de seleção de tais componentes são proporcionados, por exemplo, esem limitação, nas seguintes patentes e publicações de patente: PatentesUS 6.329.369; US 6.545.182; US 6.841.684 e Publicações de Patente US20020161051, intitulada "(2-Hydroxy)-ethyl-thioureas Useful as Modulators";US 20030023098, intitulada "Compounds and Methods of Treatment HavingAgonist-Iike Activity Selective at Alpha 2B ou DB/2C Adrenergic Receptors";US 20030092766, intitulada "Methods and Compositions for Modulating Al-pha Adrenergie Receptor Activity"; US 20040220402, intitulada "4-(Substi-tuted cycloalkylmethyl)imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmeth-yl)imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl)imidazole-2-ones and4-(substituted cycloalkenylmethyl)imidazole-2-ones and Related Com-pounds"; US 20040266776, intitulada "Methods of Preventing and Reducingthe Severity of Stress-associated Conditions"; US 20050059664 intitulada"Novel Methods for Identifying Improved, Non-sedating alpha-2 agonists"; US20050059721, intitulada "Nonsedating Alpha-2 Agonists"; US 20050059744intitulada "Methods and Compositions for the Treatment of Pain and OtherAlpha 2 adrenergic-mediated Conditions"; e US 20050075366 intitulada "4-(2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-7-ylmethyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thi-one as Speeifie alpaha2B Agonist and Methods of Using the Same". Infor-mação adicional referente a agonistas alfa-2-adrenérgicos não sedativospode ser encontrada em US 20050058696 com o título "Methods and Com-positions for the Treatment of Pain and Other Alpha 1 Adrenergic MediatedConditions", e US20040132824 com o título "Novel Methods and Compositi-ons of Alleviating Pain". Todas as patentes e publicações de patentes (pedi-dos) referidas neste relatório descritivo são aqui incorporadas a título de re-ferência na totalidade destas.

Componentes agonistas alfa-2-adrenérgicos particularmente Ci-teis de acordo com a presente invenção são selecionados de:

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ESTRUTURA II COMPOSTO II

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ESTRUTURA III COMPOSTO III

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ESTRUTURA IV COMPOSTO IV

sais, ésteres, amidas, estereoisômeros e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis destes, e misturas destes. Cada um desses componentesé identificado em uma ou mais das patentes/publicações de patente que sãoaqui incorporadas a título de referência, em sua totalidade. Sais, ésteres, amidas, estereoisômeros ou misturas racêmicas farmaceuticamente aceitá-veis dos Compostos I-IV podem ser preparados por métodos de rotina. Osagonistas dos Compostos I-IV são meramente exemplificativos de uma vari-edade de sais, ésteres, amidas, etc. destes Compostos que podem ser pron-tamente preparados por aquele versado na técnica, usando métodos bem- conhecidos de síntese química.

Qualquer componente tensoativo eficaz adequado para facilitarou aumentar a absorção do componente no trato gastrointestinal do ser hu-mano ou do animal, conforme descrito em algum ponto aqui, pode ser em-pregado de acordo com a presente invenção.

Os componentes tensoativos presentemente úteis têm vantajo-samente propriedades úteis no trato gastrointestinal do ser humano ou doanimal, por exemplo, um animal mamífero. Os componentes tensoativos po-dem ser eficazes para aumentar a umectabilidade do componente terapêuti-co em água, por exemplo, no trato gastrointestinal do ser humano ou do a-nimal. Em uma modalidade útil, o componente tensoativo é eficaz como umtensoativo que tem propriedades tensoativas, e como um agente de umecta-bilidade ou umectante, ou seja, tem propriedades de umectabilidade ou u-mectantes de acordo com a presente invenção.

Dentre os componentes úteis incluem-se, sem limitação, tensoa-tivos selecionados de hidrocarbil sulfatos de metal alcalino, etoxilatos de áci-do graxo, por exemplo, etoxilatos de éster de ácido graxo de polioxietilenosorbitano, tal como polissorbato 20-80 e similar, poli(estearatos de oxietile-no), copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, por exemplo, copolímerosem bloco, tais como aqueles vendidos sob as marcas registradas Pluronic® eTetronic®, hipromelose e similares e misturas destes.

Uma classe particularmente útil de componentes tensoativospara a presente invenção são aqueles selecionados de hidrocarbil sulfatosde metal alcalino tendo de cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono pormolécula e misturas destes. Hidrocarbil sulfatos de sódio tendo de cerca de8 a cerca de 16 átomos de carbono por molécula e misturas destes são mui-to úteis. Alquil sulfatos de metal alcalino, por exemplo, de sódio, tendo decerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbonos por molécula e misturas des-tes são particularmente úteis. Excelentes resultados são obtidos quando ocomponente tensoativo compreende dodecil sulfato de sódio, que é tambémconhecido como Iauril sulfato de sódio.

O componente tensoativo está presente nas composições emuma quantidade eficaz para aumentar a absorção, ou seja, a quantidade deabsorção e/ou a taxa de absorção, do componente terapêutico no trato gas-trointestinal do ser humano ou do animal. A quantidade de qualquer compo-nente tensoativo particular incluído na presente composição pode variar emuma taxa relativamente ampla dependendo, por exemplo, e sem limitação,do componente terapêutico usado, do componente tensoativo específico u-sado, e da quantidade e/ou da taxa de absorção do componente terapêuticodesejada, entre outros fatores. Em uma modalidade, o componente tensoati-vo pode estar presente na presente composição em uma quantidade emuma faixa de cerca de 0,01% (peso) ou menos a cerca de 10% (peso) oucerca de 15% (peso) ou mais, preferivelmente em uma faixa de cerca de0,2% (peso) ou cerca de 0,5% (peso) a cerca de 4% (peso) ou cerca de 6%(peso) da composição total.

As composições da presente invenção incluem ainda veículosfarmaceuticamente aceitáveis, que compreendem qualquer veículo, excipi-ente ou diluente que não tenha substancialmente nenhum efeito prejudicialde longo prazo ou permanente quando administrado a um paciente, ou seja,ao ser humano ou ao animal. O excipiente é geralmente misturado com umcomponente terapêutico ativo, ou deixado diluir ou ser incluído no compo-nente terapêutico. O veículo pode ser um agente sólido ou semi-sólido queage como excipiente ou veículo para o componente terapêutico. Exemplosde veículos sólidos úteis nas composições farmacêuticas da invenção inclu-em, sem limitação, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearatode magnésio, sacarina sódica, polialquileno glicóis, talco, celulose, glicose,sacarose e carbonato de magnésio.

Exemplos de tais materiais, que são úteis nas composições dapresente invenção, incluem, sem limitação, componentes de carga ou com-ponentes diluentes, componentes desintegradores, componentes de desli-zamento, componentes lubrificantes, componente de tamponamento, com-ponentes conservantes, componentes de cápsula e similares e misturas des-tes. Como citado acima, o material ou materiais que compõem o veículofarmaceuticamente aceitável podem ser selecionados dos materiais conven-cionais, que são bem-conhecidos da técnica de farmácia. Qualquer materialou materiais adequados podem ser usados no veículo farmaceuticamenteaceitável com a condição que tal material ou materiais sejam farmaceutica-mente aceitáveis na aplicação na qual a presente invenção é para ser usa-da, não interfiram indevidamente na atividade farmacêutica do componenteterapêutico incluído na presente composição, não interfiram indevidamenteno componente tensoativo da presente composição, e funcionem como pre-tendido na presente composição. A quantidade de cada material incluído noveículo farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado para desempe-nhar um ou mais funções desejadas.

Exemplos de componentes de carga/componentes diluentes Ci-teis incluem, sem limitação, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio; celulose, tal como (sem limitação) celulose microcristalina, outras formas de celulosee similares; derivados celulósicos, tais como (sem limitação) acetato de celu-lose, etilcelulose e similares; dextrina e similares; açúcares, tais como (semlimitação) dextrose, lactose, maltose, sacarose e similares; palmitoestearatode glicerila e similares; manitol, sorbitol, xilitol e similares; polimetacrilatos e similares; alginato de sódio e similares; amido, derivados de amido e simila-res; talco e similares; e similares e misturas destes. O componente de car-ga/componente diluente pode estar presente em uma quantidade amplamen-te variável nas presentes composições. O componente de carga/compo-nente diluente pode compreender pelo menos cerca de 30% (peso), por e- xemplo, até cerca de 90% (peso) da composição e pode ser aumentado oudiminuído dependendo da presença e quantidades de outros materiais nacomposição.

O componente desintegrador pode ser selecionado dos seguin-tes materiais exemplificativos incluindo, sem limitação, ácido algínico, algina- to de sódio e similares; fosfato de cálcio tribásico e similares; celulose, talcomo (sem limitação) celulose cristalina, outras formas de celulose e simila-res; derivados de celulose, tais como (sem limitação) carboximetilcelulosesódica, hidroxipropil celulose, metilcelulose e similares; quitosana e simila-res; materiais que contêm silício, tais como (sem limitação) dióxido de silício coloidal, aluminossilicato de magnésio e similares; croscarmelose sódica esimilares; crospovidona e similares; povidona e similares; amido e derivadosde amido, tal como (sem limitação) glicolato de amido sódico, e similar; esimilares e misturas destes. O componente desintegrador pode estar presen-te na presente composição em uma quantidade eficaz para auxiliar ou facili- tar o rompimento ou a desintegração da forma de dosagem, por exemplo,pílula, cápsula e similares, da composição no trato gastrointestinal do serhumano ou do animal, por exemplo, como uma etapa preliminar na liberaçãodo componente terapêutico da forma de dosagem para absorção no tratogastrointestinal.

Como pode ser visto dos exemplos de componentes de car-ga/diluentes e dos componentes desintegradores mencionados acima, existealguma sobreposição destes componentes. Assim, em certos casos, o com-ponente desintegrador pode ser parte do componente de carga/diluente evice-versa.

O componente desintegrador está vantajosamente presente naspresentes composições em uma quantidade em uma faixa de cerca de 1%(peso) ou cerca de 5% (peso) a cerca de 20% (peso).

A combinação do componente de carga/diluente e o componentedesintegrador é vantajosamente eficaz para distribuir a forma de dosagemda presente composição ao trato gastrointestinal do ser humano ou do ani-mal e para facilitar ou auxiliar a liberação do componente terapêutico da for-ma de dosagem.

O componente de deslizamento pode ser selecionado dos se-guintes exemplos, sem limitação, fosfato de cálcio tribásico e similares; celu-lose e derivados celulósicos, por exemplo, (sem limitação), conforme descri-tos em algum ponto aqui, e similares; materiais contendo silício, tais como(sem limitação) dióxido de silício coloidal, silicato de cálcio, silicato de mag-nésio e similares; amido, derivados de amido e similares; talco e similares; esimilares e misturas destes.

O componente de deslizamento pode estar presente em umaquantidade eficaz para facilitar a passagem da forma de dosagem oralmenteadministrada da composição ao trato gastrointestinal. Por exemplo, o com-ponente de deslizamento pode estar presente nas composições em umaquantidade em uma faixa de cerca de 0,1% (peso) ou menos ou cerca de0,3% (peso) a cerca de 1,5% (peso) ou cerca de 3% (peso) ou mais.

O componente lubrificante pode estar presente em uma quanti-dade eficaz para facilitar a conformação das formas de dosagem da presen-te composição.

Exemplos de componentes lubrificantes úteis incluem, sem Iimi-tação, ácido esteárico e estearatos, tais como (sem limitação) estearato decálcio, estearato de magnésio, monoestearato de glicerina, e similares; polie-tileno glicóis e similares; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (pola-xâmero); e similares e misturas destes.

Tal componente lubrificante pode estar presente nas presentescomposições em uma quantidade em uma faixa de cerca de 0,1% (peso) oumenos a cerca de 1,0% (peso) ou mais.

As presentes composições podem incluir um ou mais agentestais como, sem limitação, agentes emulsificantes, agentes adoçantes ou fla-vorizantes, ajustadores de tonicidade, conservantes, tampões, antioxidantes,e similares. Agentes de tonicidade úteis em uma composição farmacêuticada invenção incluem, mas sem limitação, sais tais como acetato de sódio,cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol ou glicerina e outros ajustado-res de tonicidade farmaceuticamente aceitáveis. Conservantes úteis nascomposições farmacêuticas da invenção incluem, sem limitação, cloreto debenzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercúrico, e nitrato defenilmercúrico. Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usadospara preparar uma composição farmacêutica, incluindo, mas sem limitação,tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões deborato. Similarmente, antioxidantes úteis nas composições farmacêuticassão bem-conhecidas da técnica e incluem, por exemplo, metabissulfito desódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolu-eno butilado. É entendido que essas e outras substâncias conhecidas datécnica de farmacologia possam ser incluídas em uma composição farma-cêutica da invenção. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Scien-ces Mack Publishing Company.

Os componentes terapêuticos incluídos nas presentes composi-ções podem ser eficazes em proporcionar qualquer um ou mais dos efeitosterapêuticos ao ser humano ou ao animal a quem as composições são ad-ministradas. Vantajosamente, as composições são administradas ao serhumano ou ao animal de modo que o componente terapêutico é absorvidono trato gastrointestinal do ser humano ou do animal. Por exemplo, a com-posição pode ser oralmente administrada ao humano ou ao animal.

Em uma modalidade, por exemplo, e sem limitação, o compo-nente terapêutico é um componente de agonista de receptor alfa-2-adre-nérgico, tal como um que careça de atividade sedativa, e que possa ser útil,por exemplo, e sem limitação, na prevenção ou na redução (alívio) de umacondição reforçada simpaticamente, tal como sem sedação concomitante.

Qualquer uma de uma variedade de condições reforçadas sim-paticamente pode ser prevenida ou aliviada sem sedação concomitante, porum componente terapêutico de acordo com a presente invenção, incluindo,sem limitação, hipersensibilidade sensorial, tal como aquela associada à fi-bromialgia ou às cefaléias tais como enxaquecas; doenças gastrointestinaistais como síndrome do intestino irritável e dispepsia; condições dermatológi-cas tal como psoríase; distúrbios cardiovasculares; taquicardias; distúrbiosde vasoconstrição periférica incluindo a Síndrome de Raynaud e esclero-derma; ataques de pânico; distúrbios metabólicos tais como diabetes tipo II,resistência à insulina e obesidade; distúrbios de contração muscular incluin-do distúrbios da contração da musculatura esquelética, distúrbios da contra-ção da musculatura lisa, espasticidade, e distúrbios da contração da muscu-latura associada à cefaléia do tipo tensão; distúrbios comportamentais taiscomo, mas sem limitação, comer muito e dependência de drogas; e disfun-ção sexual.

O componente terapêutico proporcionado aqui pode ser tambémútil, por exemplo, para prevenção ou alívio da dor crônica. A dor crônica éum termo que significa dor diferente da dor aguda e inclui, sem limitação, dorneuropática, dor visceral, dor inflamatória, dor de cefaléia, dor muscular edor referida. É entendido que a dor crônica seja de duração relativamentelonga, por exemplo, vários anos e pode ser contínua ou intermitente. A dorcrônica é distinta da dor aguda, que é imediata, geralmente dor no alto limiarproduzida por lesão tais como corte, esmagamento, queimadura, ou por es-tímulo químico tal como aquele sofrido por exposição à capsaicina, o ingre-diente ativo das pimentas chilli.

Qualquer uma de uma variedade de tipos de dor crônica podeser prevenida ou aliviada sem sedação concomitante por um componenteagonista de receptor alfa-2-adrenérgico de acordo com a invenção, incluin-do, mas sem limitação, dor neuropática tais como dor neuropática associadaà neuropatia diabética ou neuralgia pés-herpética; dor crônica associada a câncer; dor pós-operatória; dor alodínica tal como dor fibromiálgica; dor crô-nica associada à Síndrome da Dor Regional Complexa (CRPS); dor visceralcrônica tal como aquela associada à síndrome do intestino irritável ou dis-menorréia; dor crônica de cefaléia tais como dor de enxaqueca, dor de cefa-léia não vascular, dor de cefaléia em salvas ou dor de cefaléia por tensão diária; e dor muscular crônica tal como, mas ainda sem limitação, aquelaassociada a espasmo lombar.

O componente terapêutico proporcionado aqui pode ser adicio-nalmente útil, por exemplo, na prevenção ou alívio de uma condição neuro-lógica. Tal condição neurológica pode ser, sem limitação, uma condição neu- rológica aguda ou crônica. Como exemplos não-limitativos, as condiçõesneurológicas agudas, que podem ser prevenidas ou aliviadas, incluem aci-dente vascular cerebral; trauma na cabeça ou na medula espinal; e convul-são. Além disso, condições neurológicas crônicas que podem ser prevenidasou aliviadas incluem, mas sem limitação, doenças neurodegenerativas tais como mal de Alzheimer; mal de Parkinson; doença de Huntington; escleroselateral amiotrófica e esclerose múltipla; demência associada ao HIV e neuro-patia; doenças oculares tais como glaucoma, neuropatia diabética e degene-ração macular relacionada à idade; e esquizofrenia, vício, abstenção e de-pendência de fármacos, e depressão e ansiedade.

O termo condição neurológica engloba todos os distúrbios agu-dos e crônicos que afetam, pelo menos em parte, os neurônios. Assim, otermo condição neurológica engloba, sem limitação, hipoxia-isquemia (aci-dente vascular cerebral); lesão na cabeça e na medula espinal; epilepsia;distúrbios neurodegenerativos tais como mal Alzheimer, mal de Parkinson, Parkinsonismo; doenças de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e escle-rose múltipla; neuropatias óptica tais como glaucoma, degeneração retinianainduzida por luz tais como degeneração fotorreceptora e degeneração macu-lar; distúrbios de degeneração fotorreceptora tal como retinite pigmentosa;demência associada ao HIV (complexo de demência de síndrome da imuno-deficiência adquirida) e neuropatia associada ao HIV; anormalidades meta-bólicas, mitocondriais e cerebrais infecciosas, tal como, mas sem limitação,encefalite; síndromes da dor neuropática tais como causalgia ou neuropatiasperiféricas dolorosas; atrofia olivopontocerebelar; anormalidades mitocondri-ais e outros distúrbios bioquímicos tais como síndrome MELAS, MERRF,doença de Leber, encefalopatia de Wrenicke, síndorme de Rett, homocistei-núria, hiper-homocisteinemia, hiperprolinemia, hiperglicinemia não-cetótica,aminoacidúria hidroxibutírica, deficiência da sulfito oxidase, doença de sis-temas combinados, encefalopatia por chumbo; encefalopatia hepática, sín-drome de Tourette; vício em drogas e dependência de drogas; abstenção dedrogas, tal como abstenção de álcool ou opiáceos; e síndromes de depres-são ou ansiedade (vide, por exemplo, Lipton e Rosenberg, New Engl. J.Med. 330:613 (1994)). '

Qualquer uma de uma variedade de condições oculares podeser prevenida ou aliviada sem sedação concomitante seguinte à administra-ção periférica de um componente agonista de receptor alfa-2-adrenérgico deacordo com a presente invenção. Essas condições incluem, sem limitação,retinopatia diabética; edema macular tais como doenças associadas ao dia-betes; condições de degeneração retiniana tal como glaucoma, degeneraçãomacular tais como degeneração macular relacionada à idade (ARMD) e reti-nite pigmentosa; distrofias retinianas; distúrbios inflamatórios da retina; con-dições oclusivas oculares da retina tais como oclusões na veia retiniana ouoclusões em ramificação ou artéria retiniana central; retinopatia de prerriatu-ridade; retinopatia associada a distúrbios no sangue tais como anemia fãlci-forme; pressão intra-ocular elevada; coceira ocular; lesão seguinte ao desco-lamento da retina; dano ou lesão devida à vitrectomia, cirurgia da retina ououtra; e outra lesão retiniana que inclui lesão terapêutica tal como aquelaresultante do tratamento com laser da retina, por exemplo, fotocoagulaçãopan-retinal, para retinopatia diabética ou terapia fotodinâmica da retina.Condições oculares que podem ser ainda prevenidas ou aliviadas incluem,sem limitação, neuropatias ópticas genéticas ou adquiridas tais como neuro-patias ópticas caracterizadas primariamente pela perda da visão central, porexemplo, neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), atrofia óptica domi-nante autossômica (doença de Kjer) e outras neuropatias ópticas tais comoaquelas que envolvem defeitos mitocondriais, proteínas relacionadas à di-namina aberrante ou apoptose inapropriada; e neurite óptica tal como aquelaassociada à esclerose múltipla, oclusões da veia retiniana ou terapia fotodi-nâmica ou a laser. Vide, por exemplo, Carelli et al., Neurochem. Intl. 40:573-584 (2002); e Olichon et al., J. BioL Chem. 278:7743-7746 (2003). É enten-dido que essas e outras anormalidades oculares, especialmente aquelas daretina neurossensorial, podem ser prevenidas ou aliviadas sem sedaçãoconcomitante usando os componentes agonistas de receptor alfa-2-adre-nérgico de acordo com a presente invenção.

Os presentes componentes terapêuticos podem ser úteis paraprevenir ou aliviar outros distúrbios, por exemplo, sem sedação concomitan-te. Tal distúrbio pode ser, por exemplo, e sem limitação, distúrbio de déficitde atenção (ADH/ADD), que é um distúrbio caracterizado primariamente porfalta de atenção, distração e impulsividade com início anterior aos 7 anos deidade. Os sintomas podem incluir, sem limitação, inquietação e conflitos, difi-culdade de permanecer sentado, facilidade de se distrair, dificuldade de es-perar a vez, dificuldade de abster-se de responder sem pensar, inabilidadepara seguir instruções, falar demais, e outro comportamento em rompantes(Anderson, supra, 1994). Além disso, embora originalmente reconhecido emcrianças, ADHD/ADD continua na fase adulta em muitos indivíduos (vide, porexemplo, Block, Pediatr. Clin. North Am. 45:1053-1083 (1998); e Pary et al.,Ann. Clin. Psychiatry 14:105-11 (2002)). Aquele versado na técnica entendeque o método da invenção pode ser útil para prevenir ou aliviar ADH/ADDem crianças e adultos tendo formas de moderadas a graves do distúrbio.

Os presentes componentes terapêuticos podem ser também ú-teis para prevenir ou aliviar a congestão nasal; diarréia, distúrbios urináriostais como micção hiperativa e bexiga superativa; insuficiência cardíaca con-gestiva; ou psicose tal como distúrbio maníaco. Além disso, tais componen-tes terapêuticos podem ser úteis para prevenir ou aliviar um ou mais sinto-mas associados à anestesia tais como náusea, vômitos, tremedeira ou pâni-co; ou para intensificar os processos de memória e cognitivos, por exemplo,sem limitação, sem sedação concomitante.

O termo "aliviar", como usado aqui, significa reduzir pelo menoscerca de 50% de pelo menos um sintoma da condição particular ou do tipode dor crônica que está sendo tratada.

Como é bem-conhecido na técnica, sedação é um termo quesignifica uma redução da atividade motora. A frase "sem sedação concomi-tante", como usada aqui com referência a um componente terapêutico, porexemplo, um componente agonista de receptor alfa-2-adrenérgico seletivo,significa que, mediante administração periférica, por exemplo, administraçãooral, o componente produz menos que cerca de 30% de sedação em umadose dez vezes maior que a dose do componente requerido para produziruma redução de 50% de um ou mais sintomas da condição particular ou dotipo de doença crônica sob tratamento. Em contraste, muitos agonistas dereceptor alfa-2-adrenérgico, tal como dexmeditomidina, são completamentesedativos em doses 10 vezes maiores que a dose requerida para produziruma redução de 50% de um ou mais sintomas da condição particular ou dotipo de dor crônica sob tratamento.

Como exemplos não-limitativos, a dose do componente agonistade receptor alfa-2-adrenérgico, de acordo com a presente invenção, requeri-da para produzir cerca de 30% de sedação (redução da atividade motora)pode ser pelo menos 25 vezes maior que, 50 vezes maior que, 100 vezesmaior que, 250 vezes maior que, 500 vezes maior que, 1.000 vezes maiorque, 2.500 vezes maior que, 5.000 vezes maior que, ou 10.000 vezes maiorque a dose requerida para produzir uma redução de 50% em um ou maissintomas da condição particular ou do tipo de dor crônica sob tratamento. Osmétodos para determinar a extensão de redução de um sintoma, bem comoda extensão de sedação, são bem-conhecidos da técnica.

Os seguintes exemplos não-limitativos ilustram certos aspectosda presente invenção.EXEMPLO A

O método de plano de inclinação para medir ângulos de contatoenvolve inclinar lentamente uma superfície ou plano de uma substância cujoângulo de contato é para ser determinado até que uma gota séssil sob oplano comece a se mover na direção do declive. Nessa ocasião o ânguloentre o plano e a tangente do declive da gota no plano é o ângulo de contatode avanço, e o ângulo entre o plano e a tangente ascendente da gota noplano é o ângulo de contato de recuo.

Um procedimento para determinar os ângulos de contato de umcomponente terapêutico é como a seguir.

Uma pequena batelada do Composto III pesando aproximada-mente 30 g é micronizada em um moinho de bolas por três dias usando bo-las de aço inoxidável de 5 mm. As partículas resultantes têm um diâmetromédio de 8 μm. Uma amostra de 200 mg do Composto III micronizado écomprimido em uma hóstia com 12 mm de diâmetro e 2 mm de espessurausando uma prensa Carver. A hóstia foi colada em um painel de plástico.

Separadamente, 10 ml de uma solução aquosa são preparadoscontendo tampão de fosfato de sódio 50 mM, no pH 6,8. Uma gota de coran-te azul alimentício é adicionada à solução para auxiliar a visualização.

Uma gota de 40 μl da solução aquosa azul é colocada no topoda hóstia do Composto III em um painel de plástico deixado na posição hori-zontal. O painel de plástico e a hóstia são então lentamente inclinados desua posição horizontal em frente de uma câmera de filmagem contínua. Oprocesso é interrompido depois que a gota aquosa azul derrubou a hóstia.

As imagens que mostram as conformações da gota líquida imediatamenteantes dela começar a derrubar a hóstia são analisadas e os ângulos de con-tato medidos.

Para o Composto III, foi determinado que os ângulos de contatode avanço e de recuo são 116o e 73°, respectivamente.

Alternativamente, ambos os ângulos de contato e de recuo po-dem ser medidos usando um instrumento KSV (modelo CAM 200) com está-gio de inclinação. O instrumento é inteiramente controlado por computador, ecaptura a imagem do vídeo e realiza uma análise completa dos ângulos decontato de avanço e de recuo.

EXEMPLOS 1 a 4

Amostras A, B, C e D de um agonista de receptor alfa-2-adrenérgico tendo a seguinte estrutura

COMPOSTO III

(Composto III) são selecionados para teste. O Composto Ill temsolubilidade em água e umectabilidade de superfície em água bastante limi-tadas. Por exemplo, a solubilidade do Composto Ill [AGN 199981] em água,a 25°C, é menor que 0,5 mg/mL, e os ângulos de contato de avanço/recuodo Composto Ill são 116°/73°, respectivamente.

As Amostras AeB estão na forma de partículas tendo um diâ-metro médio de cerca de 150 micra. As Amostras CeD estão na forma departículas tendo um diâmetro de cerca de 10 micra.

Uma solução aquosa tamponada com tampão para um pH de6,8 é proporcionada. Uma quantidade de uma mistura contendo excipientesfarmaceuticamente aceitáveis é fornecida. Além disso, uma quantidade dedodecil sulfato de sódio é fornecida.

Uma mistura da Amostra A (100 mg) e excipientes é formada e écolocada em 900 mL da solução aquosa. Uma mistura da Amostra C (100mg) e excipientes é formada e é colocada em outros 900 mL da solução a-quosa. São retiradas amostras de teste de cada uma das soluções aquosas,em vários tempos, depois que cada uma das misturas contendo o Composto(III) (Amostras A e C) é colocada na solução aquosa. Cada uma dessas a-mostras de teste é analisada quanto à concentração do Composto III. Usan-do esses resultados de teste por um período de 240 minutos, são desenvol-vidas relações entre a percentagem da Amostra A e da Amostra C dissolvi-das e tempo. Esses testes são operados em um total de 3 vezes (n = 3).

Tais relações estão graficamente ilustradas pelos pontos de da-dos através dos quais a Curva 1 (Amostra A) e a Curva 2 (Amostra C) naFigura 1 são traçadas.

A relação entre a Curva 1 e a Curva 2 é bastante surpreendente.Essas curvas demonstram que partículas maiores do Composto III (na A-mostra A, Curva 1) se dissolvem mais rapidamente na solução aquosa detampão do que o fazem as partículas do Composto III (na Amostra C, Curva2). Deve ser intuitivamente esperado que partículas sólidas menores se dis-solvam mais rapidamente que as partículas sólidas maiores. Até este pontopelo menos, o fato de que as partículas maiores do Composto II (na AmostraA, Curva 1) se dissolvem mais rapidamente que as partículas menores doComposto III (Curva 2) não é esperado. Sem se desejar limitar a presenteinvenção a qualquer teoria de operação particular, é acreditado que a com-binação de baixa solubilidade em água e baixa umectabilidade de superfícieem água do Composto III resulta em uma taxa de dissolução reduzida daspartículas menores do Composto III, por exemplo, porque uma dada quanti-dade (peso) das partículas menores tem uma área de superfície aumentadaque a mesma quantidade (peso) das partículas maiores.

Em qualquer caso, o Composto III tem também uma taxa relati-vamente reduzida de dissolução em água, se presente como partículas pe-quenas ou como partículas grandes. Tal taxa de dissolução reduzida podelimitar a absorção do Composto III, bem como de tais outros agentes tera-pêuticos, no trato gastrointestinal do ser humano ou do animal que, por suavez, pode resultar em eficácia terapêutica reduzida.

Cada uma das Amostras B e D é testada em um modo substan-cialmente similar. Contudo, quando as Amostras BeC são testadas, 1%com base em peso da mistura da Amostra e mistura de excipiente, de dode-cil sulfato de sódio é incluído na mistura. Cada um desses testes é operadoem um total de três vezes.

As relações entre o Composto III dissolvido e o tempo para queas Amostras BeD estão graficamente ilustradas pelos pontos de dados atra-vés dos quais as Curvas 3 e 4, respectivamente, na Figura 1, são traçadas.

A comparação das Curvas 1 a 4 da Figura 1 mostra que cadaum das relações é diferente. Em particular, com respeito às Curvas 1 e 2, éaparente que partículas relativamente grandes (150 micra) e relativamentepequenas (10 micra) do Composto Ill sem qualquer dodecil sulfato de sódiose dissolvem de modo relativamente lento, particularmente em períodos detempo de cerca de 120 minutos ou menos.

Essa solubilidade "lenta" das partículas relativamente grandesdo Composto Ill é mitigada em algum grau pela presença de dodecil sulfatode sódio, que tem propriedades tensoativas, como mostrado por compara-ção das Curvas 1 e 3 da Figura 1. Assim, o uso de tensoativo de dodecil sul-fato de sódio, que tem também propriedades de umectabilidade, aumentavantajosamente a solubilidade em água dos agentes terapêuticos, que têmsolubilidade em água limitada e umectabilidade de superfície em água limi-tada, tal como o Composto III.

Além disso, ao se comparar as Curvas 2 e 4 na Figura 1, ficaaparente que a redução do tamanho das partículas do Composto Ill propor-ciona ainda aumentos de solubilidade. Sem se desejar limitar a invenção aqualquer teoria de operação particular, acredita-se que os materiais que têmpropriedades tensoativas e que proporcionam umectabilidade aumentada, talcomo o dodecil sulfato de sódio, são particularmente úteis no aumento dasolubilidade do componente terapêutico quando são usadas partículas me-nores do componente terapêutico, com área de superfície de partícula totalaumentada.

É importante notar que na ausência de um tensoativo com pro-priedade de umectabilidade, a redução do tamanho das partículas do Com-posto Ill reduz realmente a taxa de dissolução relativa às partículas maioresdo Composto III. Comparar as Curvas 1 e 2 da Figura 1. Contudo, em pre-sença de um tensoativo com propriedades de umectabilidade, a redução dotamanho das partículas do Composto Ill aumenta ainda a taxa de dissoluçãorelativa às partículas maiores do Composto III. Comparar as Curvas 3 e 4 daFigura 1. Aumentos da taxa de dissolução de tais componentes terapêuticossão altamente vantajosos e permitem a absorção aumentada de tais compo-nentes terapêuticos no trato gastrointestinal do ser humano ou do animal.Em qualquer caso, como mostrado na Figura 1, o uso de partícu-las relativamente pequenas do agonista citado acima junto com um tensoati-vo intensificador de umectabilidade, tal como dodecil sulfato de sódio, au-menta substancialmente a solubilidade do Composto III, que tem solubilida-de em água limitada e umectabilidade de superfície em água limitada. Ocomponente Ill solubilizado é mais prontamente absorvido no trato gastroin-testinal e, como tal, é mais eficaz para proporcionar o efeito terapêutico de-sejado.

EXEMPLOS 5 E 6

Os testes descritos nos Exemplos 1 a 4 com as Amostras AeBsão repetidos, exceto que as misturas usadas incluíram a Amostra A (200mg) e excipientes, e a Amostra B (200 mg) e excipientes.

Os resultados desses testes estão mostrados na Figura 2. ACurva 5 representa a relação obtida da % (percentagem) do fármaco Iibera-do ou dissolvido versus tempo em contato com a solução aquosa para aAmostra A. Similarmente, a Curva 6 representa tal relação obtida para aAmostra B.

Esses resultados de teste confirmam os resultados de testemostrados na Figura 1. Em particular, a comparação da Curva 6 com a Cur-va 5 torna aparente que a presença de um tensoativo intensificador de u-mectabilidade, tal como dodecil sulfato de sódio, aumenta a solubilidade emágua (ou aumenta a taxa de solubilidade em água) do agonista relativamen-te insolúvel.

Além disso, a Curva 5 demonstra que esse efeito de dissoluçãoou de solubilidade aumentado de tais tensoativos ocorre para proporcionarquantidades aumentadas de tais componentes terapêuticos em solução (e,portanto, absorvíveis no trato gastrointestinal do ser humano ou do animal)mesmo com dosagens aumentadas de tais componentes terapêuticos.

Para ilustração, aos 60 minutos na solução de tampão, a Curva1 indica que 80% de 100 mg ou 80 mg do agonista foram dissolvidos.

Aos 60 minutos na solução tampão, a Curva 3 indica de 88% de100 mg ou 88 mg do agonista foram dissolvidos.Aos 60 minutos na solução tampão, a Curva 5 indica que 67%de 200 mg ou 134 mg do agonista foram dissolvidos.

Aos 60 minutos na solução tampão, a Curva 6 indicou que 85%de 200 mg ou 170 mg do agonista foram dissolvidos.

Esses resultados esclarecem que a solubilidade intensificada (oua taxa intensificada de solubilidade) dos componentes terapêuticos não rela-tivamente insolúveis e relativamente não umectáveis obtidos com os tensoa-tivos intensificadores de umectabilidade de acordo com a presente invençãoé substancialmente benéfica, mesmo se quantidades aumentadas do com-ponente terapêutico são usadas ou necessárias para obtenção do efeito te-rapêutico desejado.

Em resumo, de acordo com a presente invenção, quantidadesaumentadas de componentes terapêuticos relativamente insolúveis e relati-vamente não umectáveis, tal como o Composto Ill de agonista de receptoralfa-2-adrenérgico, estão disponíveis para absorção no trato gastrointestinaldo ser humano ou do animal para proporcionarem os efeitos terapêuticosdesejados mesmo em situações onde doses relativamente altas de taiscomponentes terapêuticos são requeridas ou usadas.

EXEMPLOS 7 e 8

Uma série de duas composições é preparada como a seguir.

Partículas do Composto I, tendo estrutura química conforme de-finida em algum ponto aqui, são proporcionadas, as quais têm diâmetros emexcesso de 100 micra. Essas partículas são micronizadas em um moinhoAljet (Modelo 00 Jet-0-Mizer) para produzir partículas do Composto I tendodiâmetros em uma faixa de 10-20 micra. O Composto I tem uma solubilidadeem água a 25°C de menos que 0,5 mg/mL; e ângulos de contato de avan-ço/recuo de mais que 90°/maiores que 45°, respectivamente.

Essas partículas pequenas do Composto I são combinadas compartículas de dodecil sulfato de sódio, uma carga/diluente, tal como celulosemicrocristalina, um desintegrador, tal como gelatina pré-gelatinizada, um a-gente de deslizamento, tal como sílica sublimada, e um lubrificante, tal comoestearato de magnésio, para formar duas composições diferentes. Os mate-riais combinados são misturados em misturadores. As duas misturas têm asseguintes composições.

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EXEMPLOS 9 E 10

Uma porção de cada uma das Composições 7 e 8 é prensadapara formar um comprimido, usando uma prensa convencional para compri-midos. Cada um dos comprimidos inclui 100 mg do Composto I, e é útil paraser administrado oralmente a um humano ou a um animal.

EXEMPLOS 11 E 12

Uma outra porção de cada uma das Composições 7 e 8 é en-capsulada em uma cápsula baseada em gelatina, usando técnicas conven-cionais de preenchimento de cápsulas. Cada uma das cápsulas inclui 100 mgdo Composto I, e é útil para administração oral a um ser humano ou a umanimal.

EXEMPLOS 13 E 14

Uma outra porção de cada uma das Composições 7 e 8 é com-binada com um quantidade suficiente de água e misturada para formar umamistura extrudável. Usando equipamento e técnicas convencionais de extru-são, corte e secagem, cada uma das misturas extrudáveis é extrudada emfilamentos delgados, que são cortados para formar contas de tamanho ade-quado para serem colocadas em uma cápsula, e secadas. Depois das con-tas serem secadas, elas são encapsuladas em uma cápsula baseada emgelatina, usando técnicas convencionais de preenchimento de cápsulas. Ca-da uma das cápsulas inclui 100 mg do Composto I, e é útil para ser adminis-trada oralmente a um humano ou a um animal.

EXEMPLOS 15 E 16Uma série de duas composições é preparada como a seguir.

Partículas do Composto II, tendo estrutura química conformedefinida em algum ponto aqui, são fornecidas, as quais têm diâmetros emexcesso de 100 micra. Essas partículas são micronizadas em um moinhoAljet (modelo 00 Jet-0-Mizer) para produzir partículas do Composto Il tendodiâmetros em uma faixa de 10-20 micra. O Composto Il tem uma solubilida-de em água a 25°C de menos que 0,5 mg; e ângulos de contato de avan-ço/recuo maiores que 90°/maiores que 45°, respectivamente.

Essas partículas pequenas do Composto Il são combinadas compartículas de dodecil sulfato de sódio, uma carga/diluente, tal como celulosemicrocristalina, um desintegrador, tal como amido pré-gelatinizado, um agen-te de deslizamento, tal como sílica sublimada, e um lubrificante, tal comoestearato de magnésio para formar duas composições diferentes. Os mate-riais combinados são misturados em misturadores. As duas misturas têm asseguintes composições.

<table>table see original document page 32</column></row><table>

EXEMPLOS 17 E 18

Uma porção de cada uma das Composições 15 e 16 é prensadapara formar um comprimido, usando uma prensa de comprimido convencio-nal. Cada um dos comprimidos inclui 100 mg do Composto II, e é útil paraser oralmente administrado a um ser humano ou a um animal.

EXEMPLOS 19 E 20

Uma outra porção de cada uma das Composições 15 e 16 é en-capsulada em uma cápsula com base em gelatina, usando técnicas conven-cionais de preenchimento de cápsula. Cada uma das cápsulas inclui 100 mgdo Composto II, e é útil para ser administrada oralmente a um humano ou aum animal.EXEMPLOS 21 E 22

Uma outra porção de cada uma das Composições 15 e 16 écombinada com uma quantidade suficiente de água e misturada para formaruma mistura extrudável. Usando equipamento e técnicas convencionais deextrusão, corte e secagem, cada uma das misturas extrudáveis é extrudávelem filamentos delgados, que são cortados para formar contas de tamanhoadequado para serem colocadas em uma cápsula, e secadas. Depois dascontas serem secadas, elas são encapsuladas em uma cápsula baseada emgelatina, usando técnicas convencionais de preenchimento. Cada uma dascápsulas inclui 100 mg do Composto II, e é útil para ser oralmente adminis-trada a um humano ou animal.

EXEMPLOS 23 A 25

Uma série de três composições é preparada como a seguir.

Partículas do Composto III, tendo estrutura química conformedefinida em algum lugar aqui, são proporcionadas, as quais têm diâmetrosem excesso de 100 micra. Essas partículas são micronizadas em um moinhoAljet (Modelo 00 Jet-O-Mizer) para produzir partículas do Composto Ill tendodiâmetros em uma faixa de 10 a 20 micra.

Essas partículas pequenas do Composto Ill são combinadascom partículas de dodecil sulfato de sódio, um diluente/carga, tal como celu-lose microcristalina, um desintegrador, tal como amido pré-gelatinizado, umagente de deslizamento, tal como sílica sublimada, e um lubrificante, tal co-mo estearato de magnésio para formar duas composições diferentes. Osmateriais combinados são misturados em misturadores. As duas misturastêm as seguintes composições químicas.

<table>table see original document page 33</column></row><table>EXEMPLOS 26 A 28

Uma porção de cada uma das Composições 23, 24 e 25 é pren-sada em um comprimido, usando prensa de comprimido convencional. Oscomprimidos das Composições 23, 24 e 25 incluem 20 mg, 200 mg e 1005 mg do Composto III, respectivamente. Cada um dos comprimidos é útil paraser oralmente administrado a um ser humano ou a um animal.

EXEMPLOS 29 A 31

Uma outra porção de cada uma das Composições 23, 24 e 25 éencapsulada em uma cápsula com base em gelatina, usando técnicas con-vencionais de preenchimento de cápsula. As cápsulas das Composições 23,24 e 25 incluem 20 mg, 200 mg e 100 mg do Composto III, respectivamente.Cada uma das cápsulas é útil para ser administrada oralmente a um ser hu-mano ou a um animal.

EXEMPLOS 32 A 34

Uma outra porção de cada uma das Composições 23, 24 e 25 écombinada com uma quantidade suficiente de água e misturada para formaruma mistura extrudável. Usando equipamento e técnicas convencionais deextrusão, corte e secagem, cada uma das misturas extrudáveis é extrudávelem fitas delgadas, que são cortadas para formar contas de tamanho ade-quado para serem colocadas em uma cápsula, e secadas. Depois das con-tas serem secadas, elas são encapsuladas em uma cápsula baseada emgelatina, usando técnicas convencionais de preenchimento. As cápsulas dasComposições 23, 24 e 26 incluem 100 mg do Composto III. Cada uma dascápsulas é para ser oralmente administrada a um humano ou animal.

EXEMPLOS 35 A 37

Uma série de três composições é preparada como a seguir.Partículas do Composto IV, tendo estrutura química conformedefinida em algum lugar aqui, são proporcionadas, as quais têm diâmetrosem excesso de 100 micra. Essas partículas são micronizadas em um moinhoAljet (Modelo 00 Jet-O-Mizer) para produzir partículas do Composto IV tendodiâmetros em uma faixa de 10 a 20 micra. O Composto IV tem uma solubili-dade em água a 25°C de menos que 0,5 mg; e ângulos de contato de avan-ço/recuo maiores que 90°/maiores que 45°, respectivamente.

Essas partículas pequenas do Composto IV são combinadascom partículas de dodecil sulfato de sódio, um diluente/carga. Tal como celu-lose microcristalina, um desintegrador, tal como amido pré-gelatinizado, umagente de deslizamento, tal como sílica sublimada, e um lubrificante, tal co-mo estearato de magnésio para formar duas composições diferentes. Osmateriais combinados são misturados em misturadores. As duas misturastêm as seguintes composições químicas.

<table>table see original document page 35</column></row><table>

EXEMPLOS 38 A 40

Uma porção de cada uma das Composições 35, 36 e 37 é pren-sada em um comprimido, usando uma prensa de comprimido convencional.Os comprimidos das Composições 35, 36 e 37 incluem 10 mg, 100 mg e 250mg do Composto IV, respectivamente. Cada um dos comprimidos é útil paraser oralmente administrado a um ser humano ou a um animal.

EXEMPLOS 41 A 43

Uma outra porção de cada uma das Composições 35, 36 e 37 éconcentrada em uma cápsula com base em gelatina, usando técnicas con-vencionais de preenchimento de cápsula. As cápsulas das Composições 35,36 e 37 incluem 10 mg, 100 mg e 250 mg do Composto IV, respectivamente.Cada uma das cápsulas é útil para ser administrada oralmente a um ser hu-mano ou a um animal.

EXEMPLOS 44 A 46

Uma outra porção de cada uma das Composições 35, 36 e 37 écombinada com uma quantidade suficiente de água e misturada para formaruma mistura extrudável. Usando equipamento e técnicas convencionais deextrusão, corte e secagem, cada uma das misturas extrudáveis é extrudávelem fitas delgadas, que são cortadas para formar contas de tamanho ade-quado para serem colocadas em uma cápsula, e secadas. Depois das con-tas serem secadas, elas são encapsuladas em uma cápsula baseada emgelatina, usando técnicas convencionais de preenchimento. As cápsulas dasComposições 35, 36 e 37 incluem 10 mg, 100 mg e 250 mg do Composto IV,respectivamente. Cada uma das cápsulas é útil para ser oralmente adminis-trada a um humano ou a um animal.

Embora a invenção tenha sido descrita com respeito a váriosexemplos e modalidades específicas, é para ser entendido que a invençãonão está limitada a estes e que ela pode ser variavelmente executada dentrodo escopo da invenção.

Claims

1. Composição para administração ao trato gastrointestinal deum ser humano ou animal, em que a composição compreende:um componente terapêutico em uma quantidade eficaz quandoabsorvido no trato gastrointestinal de um ser humano ou animal para ter umefeito terapêutico desejado sobre o ser humano ou animal, em que o com-ponente terapêutico tem uma solubilidade em água limitada e umectabilida-de de superfície em água limitada e está presente como uma pluralidade departículas sólidas;um componente tensoativo em uma quantidade eficaz para au-mentar a absorção do componente terapêutico no trato gastrointestinal deum ser humano ou animal em relação a uma composição substancialmenteidêntica sem o componente tensoativo; eum veículo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico tem uma solubilidade em água, a 25°C, de menosque 0,5 mg/mL.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico tem umectabilidade de superfície em água suficien-temente limitada de modo que as partículas sólidas do componente terapêu-tico são dissolvidas em água em uma taxa reduzida relativa às partículassólidas maiores do componente terapêutico.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico tem um ângulo de contato de avanço de cerca de-90° ou maior.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente tem uma ângulo de contato de recuo (reclinação) de cerca de-45° ou maior.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a plu-ralidade de partículas tem diâmetros de cerca de 150 micra ou menos.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a plu-ralidade de partículas tem diâmetros de cerca de 100 micra ou menos.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a plu-ralidade de partículas tem diâmetros em uma faixa de cerca de 1 mícron acerca de 50 micra.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a plu-ralidade de partículas tem diâmetros em um faixa de cerca de 1 micra a cer-ca de 30 micra.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que pelomenos uma quantidade maior em peso da pluralidade de partícula tem diâ-metros em uma faixa de cerca de 3 micra a cerca de 20 micra.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em componen-tes agonistas de receptor alfa-2-adrenérgico e misturas destes.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e mistura destes.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 39</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 39</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 39</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 40</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente tensoativo é eficaz para aumentar a umectabilidade da superfí-cie do componente terapêutico em água.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocabilsulfatos de metal alcalino, etoxilatos de ácido graxo, estearatos de polioxieti-leno, copolímeros de polioxietilneo/polioxipropileno e misturas destes.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbilsulfatos de metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbonopor molécula e misturas destes.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbilsulfatos de sódio tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono por mo-lécula e misturas destes.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em alquil sulfa-tos de metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono pormoléculas e misturas destes.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomponente tensoativo compreende dodecil sulfato de sódio.

23. Composição, que compreendeum componente terapêutico em uma quantidade eficaz quandoabsorvido no trato gastrointestinal de um ser humano ou animal para ter umefeito terapêutico desejado sobre o humano ou animal, em que o componen-te terapêutico está presente como uma pluralidade de partículas sólidas, ocomponente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 41</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes;um componente tensoativo em uma quantidade eficaz para au-mentar a absorção do componente terapêutico em um trato gastrointestinalde um ser humano ou animal em relação a uma composição essencialmenteidêntica sem o componente tensoativo; eum veículo farmaceuticamente aceitável.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que o5 componente tensoativo é eficaz para aumentar a umectabilidade da superfí-cie do componente terapêutico em água.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbilsulfatos de metal alcalino, etoxilatos de ácido graxo, estearatos de polioxieti-leno, copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno e misturas destes.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente terapêutico é <formula>formula see original document page 42</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 42</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 43</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 43</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbilsulfatos de metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbonopor molécula e misturas destes.

31. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbilsulfatos de sódio tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono por mo-lécula e misturas destes.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em alquil sulfa-tos de metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono pormolécula e misturas destes.

33. Composição, de acordo com a reivindicação 23, em que ocomponente tensoativo compreende dodecil sulfato de sódio.

34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 44</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 33, em que ocomponente terapêutico é<formula>formula see original document page 44</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

36. Composição, de acordo com a reivindicação 33, em que ocomponente terapêutico ésais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

37. Composição, de acordo com a reivindicação 33, em que ocomponente terapêutico ésais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

38. Método para tratar um ser humano ou animal, que compre-ende:administrar, oralmente, a um ser humano ou a um animal, umacomposição conforme definida na reivindicação 1, proporcionando assim umefeito terapêutico desejado ao ser humano ou animal.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente terapêutico tem uma solubilidade em água, a 25°C, menor que cer-ca de 0,5 mg/mL.

40. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente terapêutico tem umectabilidade de superfície em água suficiente-mente limitada de modo que partículas sólidas do componente terapêuticosão dissolvidas em água em uma taxa reduzida em relação às partículassólidas maiores do componente terapêutico.

41. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que compo-nente terapêutico tem um ângulo de contato de avanço de cerca de 90° oumaior.

42. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que a plurali-dade de partículas tem diâmetros de cerca de 100 micra ou menos.

43. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que a plurali-dade de partículas tem diâmetros em uma faixa de cerca de 1 mícron a cer-ca de 30 micra.

44. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que a plurali-dade de partículas tem diâmetros em uma faixa de cerca de 1 mícron a cer-ca de 50 micra.

45. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que pelo me-nos uma quantidade maior em peso da pluralidade de partículas tem diâme-tros em uma faixa de cerca de 3 micra a cerca de 20 micra.

46. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em componentesagonistas de receptor alfa-2-adrenérgico e misturas destes.

47. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>sais, ésteres, amidas, estereoisômeros, e misturas racêmicas farmaceutica-mente aceitáveis deste, e misturas destes.

48. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente tensoativo é eficaz para aumentar a umectabilidade da superfície docomponente terapêutico em água.

49. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbil sul-fatos de metal alcalino, etoxilatos de ácido graxo, estearatos de polioxietile-no, copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno e misturas destes.

50. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbil sul-fatos de metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbonopor molécula e misturas destes.

51. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocabil sulfa-tos de sódio tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono por molécu-la e misturas destes.

52. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em alquil sulfatosde metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono por mo-lécula e misturas destes.

53. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o com-ponente tensoativo compreende dodecil sulfato de sódio.

54. Método para tratar um ser humano ou um animal, que com-preende:administrar, oralmente, a um ser humano ou a um animal, umacomposição conforme definida na reivindicação 22, proporcionando, assim,um efeito desejado ao ser humano ou animal.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que o com-ponente tensoativo é eficaz para aumentar a umectabilidade da superfície docomponente terapêutico em água.

56. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbil sul-fatos de metal alcalino, etoxilatos de ácido graxo, estearatos de polioxietile-no, copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno e misturas destes.

57. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbil sul-fatos de metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbonopor molécula e misturas destes.

58. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbil sul-fatos de sódio tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono por molé-cula e misturas destes.

59. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que o com-ponente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em alquil sulfatosde metal alcalino tendo cerca de 8 a cerca de 16 átomos de carbono por mo-lécula e misturas destes.

60. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que o com-ponente tensoativo compreende dodecil sulfato de sódio.

61. Método para produzir uma composição para administraçãoao trato gastrointestinal de um ser humano ou animal, em que o métodocompreende:selecionar um componente terapêutico tendo umectabilidade desuperfície em água suficientemente limitada, de modo que as partículas sóli-das do componente terapêutico são dissolvidas em água em uma taxa redu-zida com relação às partículas sólidas maiores do componente terapêutico; eformar uma composição que compreende o componente tera-pêutico em uma quantidade eficaz quando absorvida no trato gastrointestinalde um ser humano ou animal para ter um efeito terapêutico desejado sobre oser humano ou animal, um componente tensoativo em uma quantidade efi-caz desejada para aumentar a absorção do componente terapêutico em umtrato gastrointestinal de um ser humano ou um animal com relação a umcomposição substancialmente idêntica sem o componente tensoativo, e umveículo farmaceuticamente aceitável.

62. Método, de acordo com a reivindicação 61, em que a etapade selecionar compreende:determinar se um dado componente terapêutico tem umectabili-dade da superfície em água, suficientemente limitada por medição e compa-ração das taxas nas quais duas amostras compreendendo partículas do da-do componente terapêutico se dissolvem em água, em que cada amostratem partículas do dado componente terapêutico de um tamanho diferentecom relação à outra amostra.

63. Método, de acordo com a reivindicação 61, em que o com-ponente terapêutico tem uma solubilidade em água, a 25°C, menor que cer-ca de 0,5 mg/mL.

64. Método, de acordo com a reivindicação 62, em que o com-ponente terapêutico tem uma solubilidade em água, a 25°C, menor que cer-ca de 0,5 mg/ml_.

65. Composição para administração a um trato gastrointestinalde ser humano ou de animal, produzida pelo método conforme definido nareivindicação 61.

66. Composição, de acordo com a reivindicação 65, em que aetapa de selecionar compreende:determinar se um dado componente terapêutico tem umectabili-dade da superfície em água suficientemente limitada por medição e compa-ração das taxas nas quais as duas amostras compreendendo partículas sóli-das do dito componente terapêutico se dissolvem em água, em que cadaamostra em partículas do dado componente terapêutico de um tamanho dife-rente em relação à outra amostra.

67. Composição, de acordo com a reivindicação 65, em que ocomponente terapêutico tem uma solubilidade em água, a 25°C, menor quecerca de 0,5 mg/mL.

68. Composição, de acordo com a reivindicação 66, em que ocomponente terapêutico tem uma solubilidade em água, a 25°C, menor quecerca de 0,5 mg/mL.