BRPI0710682A2 - combinação farmacêutica consistente de 3 - (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e paracetamol - Google Patents
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Abstract
COMBINAçãO FARMACéUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO-1- ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL. A presente invenção relaciona-se a uma combinação que contém como componentes, (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etií-2-metil-propil)-fenol, e (b) Paracetamol ou um derivado do mesmo, uma formulação farmacêutica e uma forma de dosagem que consiste da combinação mencionada assim como um método de tratar a dor, ex. dor crónica ou aguda, caracterizada pelos componentes (a) e (b) serem administradossimultaneamente ou sequencialmente a um mamífero, onde o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) são administrados ao mamífero já seja por meio da mesma via ou de uma via diferente de administração.
Description
"COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTENTE DE3-(3-DIMETILAMINO-1-ETIL-2-METlL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL."
A presente invenção relaciona-se a uma combinação que contém comocomponentes (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (b)ParacetamoI ou um derivado do mesmo, uma formulação farmacêutica e uma formade dosagem que consiste da combinação mencionada assim como um método detratar a dor, ex. dor crônica ou aguda, caracterizada em que os componentes (a) e(b) são administrados simultaneamente ou seqüencialmente a um mamífero, onde ocomponente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde oscomponentes (a) ou (b) são administrados ao mamífero já seja por meio da mesmavia ou de uma via diferente de administração.
O tratamento de condições de dor crônica ou aguda é extremadamenteimportante em medicina. Atualmente há uma demanda mundial de tratamentosadicionais de dor, não exclusivamente baseados em opióides mas altamenteefetivos. A necessidade urgente de ação para tratamentos de condições de dorintencionais e orientados nos pacientes, isto considerado-se como significando otratamento satisfatório e bem-sucedido, está documentado num grande número depublicações científicas, as quais têm aparecido recentemente no campo deanalgésicos aplicados e trabalho de investigação fundamental em perceber a dor.
Ainda quando os analgésicos que são usados atualmente para o tratamentode dor, por exemplo opióides, inibidores da reabsorção de NA- e 5HT-, inibidoresNSAIDS e COX, são analgesicamente efetivos, podem acontecer às vezes efeitoscolaterais. WO 2004/047823 descreve combinações de substâncias que inclui certosanalgésicos como compostos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano e inibidores COX-II,os quais mostram efeitos super-aditivos após administração. Devido ao efeito super-aditivo, a dose total e consecuentemente os riscos de efeitos colaterais podem serreduzidos.
Portanto, era um objetivo da presente invenção encontrar mais combinaçõesque são apropriadas para o tratamento de dor, e quais preferencialmente mostrammenos efeitos colaterais indesejados comparadas aos seus componentesindividuais, se administrados em doses efetivas.
Encontrou-se que uma combinação consistente de (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (b) Paracetamol ou um derivado domesmo exibe um efeito analgésico. Se estes componentes estão presentes numacomposição em cuja proporção de peso que um efeito sinérgico é observado apósadministração aos pacientes, a dose total administrada pode ser reduzida, de modoque menos efeitos colaterais indesejados ocorram.
Coerentemente, a presente invenção relaciona-se a uma combinaçãofarmacêutica que consiste dos componentes: (a) 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I)
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opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, emparticular um enantiômero ou um diaterômero, um racemato ou na forma de umamistura dos seus estereoisômeros, em particular enantiômeros e/ou diasterômerosem qualquer proporção de mistura, ou qualquer sal de adição ácida correspondentedo mesmo, ou qualquer solvato do mesmo, e (b) Paracetamol ou um derivado domesmo.
Numa forma do componente (a) da combinação inventiva selecionada a partirde (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1 R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol,(1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dosmesmos.
Em uma outra forma o componente (a) da combinação inventiva éselecionado a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e(1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dosmesmos.
Em ainda outra forma a combinação inventiva consiste de (a) o composto(1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I'),
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ou uma sal de adição ácida do mesmo, e (b) Paracetamol ou um derivadodo mesmo.O composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I), seusestereoisômeros e sais correspondentes do mesmo assim como métodos para a suapreparação são bem conhecidos, por exemplo, desde US 6,248,737 B1. As partesrespectivas da descrição são incorporadas aqui para referência e formam parte dapresente revelação.
A definição do componente (a) usado aqui inclui o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e os seus estereoisômeros em qualquerforma possível, desse modo particularmente incluindo solvatos, sais de adiçãoácidas e solvatos correspondentes e polimorfos do mesmo.
Se o componente (a) está presente em una mistura de enantiômeros, talmistura pode conter os enantiômeros numa mistura racêmica ou não-racêmica. Umaforma não-racêmica poderia, por exemplo, conter os enentiômeros numa proporçãode 60:40, 70:30, 80:20 ou 90:10.
O composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e seusestereoisômeros de ao componente (a) pode estar presente na composiçãofarmacêutica inventiva na forma de um sal de adição ácida, onde qualquer ácidoapropriado capaz de formar tal sal de adição pode ser usada.
A conversão do composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol numsal de adição correspondente por meio de uma reação com um ácido apropriadopode ser efetuada de um modo bem conhecido por aqueles com habilidade na arte.Ácidos apropriados incluem, mas não estão somente limitados ao ácidohidroclorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácidofórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácidomandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácidoaspártico. A formação de sal é preferentemente efetuada num solvente, por exemploéter dietílico, éter diisopropil, acetatos alquil, acetona e/ou 2-butanona. Mais ainda,trimetilclorosilano em solução aquosa também é apropriada para a preparação dehidrocloridos.
É conhecido por aqueles com habilidade na arte que a ação analgésica dedrogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) deve-se à inibição da produçãoenzimática de prostaglandinas, onde ciclooxigenasa (COX) é a enzima chave naconversão de ácidos araquidônicos derivados de lipídios da membrana celular aprostaglandinas e outros eicosanoideos. COX existe em duas isoformas diferentescaracterizadas por diferentes padrões de expressão. COX-I é constitutivamenteexpressada em várias células do corpo e responsável principalmente pela produçãoda porção eicosanoideos de funções fisiológicas normal. A expressão de COX-II éinduzida durante inflamação e também COX-II é expressa no sistema nervosocentral.
O Paracetamol e seus derivados não mostram nenhuma atividade anti-inflamatória significante e, portanto, não são considerados a ser NSAIDs.
O termo paracetamol, também conhecido como acetaminofen, e os seusderivados como são usados aqui incluem estes compostos em qualquer formapossível, portanto incluindo solvatos e polimorfos dos mesmos.
O termo derivativo como é usado aqui particularmente inclui pró-drogas taiscomo éteres e ésteres de Paracetamol. Métodos apropriados para selecionar epreparar uma pró-droga de uma substância determinada são descritos em "Textbookof Drug Design and Discovery", 3ra edição, 2002, capítulo 14, páginas 410-458,Editores: Krogsgaard-Larsen et aí., Taylor e Francis. As partes respectivas dasdescrições da literatura mencionada são incorporadas como referência e formamparte da presente revelação.Paracetamol e seus derivados tais como Propacetamol e Fenidina assimcomo também os processos para a sua preparação são bem conhecidos na arte, porexemplo em E. Friderichs et al. "Analgesics and Antipyretics", Ulmann's encyclopediaof Industrial Chemistry1 Sexta edição, WiIey-VCH Verlag GmbH, Alemanha 2000,páginas 1-22 e H. Buschmann, T. Christoph, E. Friederichs, C. Maul, B.Sundermann, "Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to ClinicaiApplication", 2002, Il Parte, WiIey-VCH Verlag, Alemanha. As partes respectivas dasdescrições da literatura mencionada são incorporadas como referência e formamparte da presente revelação.
Em uma das formas da combinação inventiva o derivado de Paracetamol deacordo ao componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente dePropacetamol e Fenidina.
Uma forma específica da presente invenção é uma combinação consistentede (a) (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, ou as sais de adiçãohidrocloridas do mesmo, e (b) Paracetamol.
Ambos componentes (a) e (b) como parte da presente combinação inventivapodem ser administrados em suas formas de dosagem comuns. A dosagem diáriade Paracetamol preferentemente não deveria exceder 4g para adultos. Para infantese crianças a dosagem diária preferentemente não deveria exceder 90 mg/Kg.
Preferentemente o composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolpode ser administrado a um paciente numa dosagem diária de 25 a 1000 mg,particularmente preferentemente numa dosagem de 50 a 800 mg, maisparticularmente preferentemente numa dosagem de 100 a 600 mg.
Numa outra forma da presente invenção a combinação inventiva pode conteros componentes (a) e (b) essencialmente em proporções equitativas.Em ainda uma outra forma da combinação inventiva os componentes (a) e (b)estão presentes numa proporção de peso tal que a composição resultante iráexercer um efeito sinérgico após administração a um paciente. As proporções depeso adequadas podem ser determinadas por meio de métodos bem conhecidos poraqueles com habilidade na arte, ex. Por meio do teste Randall-Selitto descritoabaixo.
Ambos componentes (a) e (b) podem também estar presentes na combinaçãoinventiva em proporções desviadas da proporção equiefetiva. Por exemplo, cada umdos componentes poderiam estar presentes num intervalo desde 1/5 da quantidadeequiefetiva a 5 vezes a quantidade equiefetiva, preferentemente % a 4, maispreferentemente 1/3 a 3, ainda mais preferentemente 1/4 a 2 da quantidadeequiefetiva.
Numa outra forma da presente invenção os componentes (a) e (b) poder seradministrados num regime de dosagem específico para tratar a dor, por exemplo,dor crônica ou aguda. Os componentes (a) e (b) podem ser administradossimultaneamente ou seqüencialmente um do outro, em cada caso por meio dasmesmas vias ou vias diferentes de administração. Outro aspecto da presenteinvenção é por tanto um método de tratamento da dor, ex. dor crônica ou aguda,caracterizado em que os componentes (a) e (b) são administrados simultaneamenteou seqüencialmente a um mamífero, onde o componente (a) pode ser administradoantes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) podem seradministrados a um mamífero por meio de vias iguais ou diferentes deadministração. Vias adequadas de administração incluem mas não estão limitadas àadministração oral, intravenosa, intraperitoneal, transdermal, intratecal,intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, ou retal.As combinações inventivas são toxicologicamente seguras e são por tantoadequadas para o tratamento de mamíferos, particularmente humanos incluindoinfantes, crianças e adultos.
Portanto, num outro aspecto a presente invenção relaciona-se à umacomposição farmacêutica que consiste de uma combinação inventiva como adescrita aqui e um ou mais agentes auxiliares.
Num outro aspecto a presente invenção relaciona-se a uma forma dedosagem farmacêutica que consiste de uma combinação inventiva como a descritaaqui e um ou mais agentes auxiliares.
Numa incorporação, a dosagem farmacêutica inventiva adicionalmentecontém cafeína.
Numa incorporação, a forma de dosagem farmacêutica inventiva é adequadapara ser administrada oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente,transdermalmente, intratecalmente, intramuscularmente, intranasalmente,transmucosamente, subcutaneamente, ou retalmente.
As formulações inventivas e as formas de dosagem podem conter agentesauxiliares, por exemplo, carriers, substâncias de recheio, solventes, diluentes,corantes e/ou ligantes. A seleção de agentes auxiliares e das quantidades a serutilizadas dos mesmos depende, por exemplo, de como a droga será administrada,ex. oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermalmente,intramuscularmente, intranasalmente ou localmente, por exemplo para infecções dapele, das membranas mucosas ou do olho.
Os agentes auxiliares adequados no contexto desta invenção são quaisquersubstâncias conhecidas por uma pessoa com habilidade na arte útil para apreparação de formulações galênicas. Exemplos de agentes adequados incluemmás não estão limitados à: água, etanol, 2-propanol, glicerol, etileno glicol, propilenoglicol, polietileno glicol, polipropileno gricol, glucose, fructose, lactose, sacarose,dextrose, molasses, amido, amido modificado, geléia, sorbitol, inositol, mannitol,celulose microcristalina, metil celulose, carboximetil celulose, celulose acetato,shellac, cetil álcol, polivinil pirrolidona, parafinas, ceras, borrachas naturais esintéticas, borracha de acácia, alginatos, dextrano, ácidos graxos saturados einsaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, glicolestearato, sulfato Iauril de sódio, azeites edíveis, azeite de gergilim, azeite de coco,azeite de amendoim, azeite de soja, lecitina, Iactato de sódio, polioxietileno e ésterpolipropileno de ácido graxo, éster sorbitano de ácido graxo, ácido sórbico, ácidobenzóico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloreto de sódio, cloreto depotássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco,dióxido de silicone, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfatode zinco, sulfato de cálcio, potássio, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, bromido depotássio, iodido de potássio, talco, kaoline, pectine, crosspovidone, agar e bentonite.
As formulações farmacêuticas (formas de dosagem) na forma decomprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, drágeas,cápsulas, sucos ou xaropes são, por exemplo, adequadas para administração oral.As formulações farmacêuticas orais também podem estar na forma demultipartículas, tais como grânulos, pellets, esferas, cristais e similares,opcionalmente comprimidos em drágeas, numa cápsula, num sachê ou suspendidosnum meio líquido adequado. As formulações orais farmacêuticas podem estartambém equipadas com um revestimento entérico.
As formulações farmacêuticas que são adequadas para administraçãoparenteral, tópica e inalativa incluem, mas não estão limitadas a soluções,suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis e sprays.
Os supositórios são formulações farmacêuticas adequadas paraadministração retal. Formulações num depósito, em forma dissolvida, por exemplo,num remendo opcionalmente com a adição de agentes que promovem a penetraçãona pele, são exemplos de formulações adequadas para a administração percutânea.
Um ou ambos componentes (a) e (b) podem estar presentes na formulaçãofarmacêutica inventiva o menos parcialmente em formas de liberação controlada.Mais ainda, qualquer combinação de liberação controlada ou imediata dosmencionados componentes pode, também, estar presente na formulaçãofarmacêutica inventiva. Por exemplo, um ou ambos componentes podem serliberados das formulações inventivas com certa demora, ex. se for administradooralmente, retalmente ou percutaneamente. Tais formulações são particularmenteúteis para preparações "uma diária" ou "duas diárias", as quais somente devem sertomadas uma vez ao dia ou duas vezes por dia, respectivamente. Os materiais deliberação controlada são bem conhecidos por aquelas pessoas com habilidade naarte.
As formulações farmacêuticas inventivas podem ser produzidas usandomateriais, meios, dispositivos e processos que são bem conhecidos na arte anteriorde formulações farmacêuticas, como descrito por exemplo em "Remington'sPharmaceutical Sciences", A. R. Gennaro (ed.), 17a edição, Mack PublishingCompany, Easton, Pa. (1985), em particular na parte 8, capítulos 76 a 93.
A fim de obter uma formulação farmacêutica sólida tal como um comprimido,por exemplo, os componentes da composição farmacêutica podem ser granuladoscom um transporte farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais decomprimidos tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearatode magnésio, fosfato dicálcio ou borrachas farmaceuticamente aceitáveis, ediluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição sólida quecontém os componentes numa distribuição homogênea. O termo "distribuição homogênea" significa que os componentes estão distribuídos uniformemente atravésde toda a composição, de modo tal que dita composição pode facilmente ser divididaem formas de dose unitárias igualmente efetivas, tais como comprimidos, pílulas oucápsulas. A composição sólida é depois dividida em formas de dose unitárias. Oscomprimidos ou pílulas da composição farmacêutica de acordo com a invenção podem estar também recobertos ou combinados de um modo diferente, a fim deprover uma forma de dose com liberação controlada.
Se um dos componentes, ex. o componente (b), for liberado antes do outrocomponente, por exemplo ao menos 30 minutos a uma hora de antecipação, podemser preparadas formulações farmacêuticas tendo um perfil de liberação correspondente. Um exemplo de tal formulação é um sistema de liberação dirigidaosmoticamente a fim de alcançar uma liberação retardada do componente (a) pormeio de uma coberta contendo ela mesma o componente (b), o qual é liberadoantes. Num sistema de liberação desse estilo, o qual é particularmente adequadopara administração oral, ao menos parte, e preferentemente a totalidade da superfície do sistema de liberação, preferentemente aquelas partes que estarão emcontato com o meio de liberação, será/serão permeáveis ao meio de liberação, massubstancialmente, preferentemente totalmente, impermeável ao ingrediente ativo,componente (a), a(as) superfície(s) e/ou opcionalmente a recoberta contendo aomenos uma abertura para a liberação do ingrediente ativo, o componente (a). Mais ainda, exatamente aquela(s) superfícies que está(estão) em contado com o meio deliberação é/são provista(s) de uma recoberta contendo e liberando o outrocomponente, o componente (b). Isto é preferentemente considerado a significar umsistema numa forma de comprimido que contém uma abertura de liberação, umnúcleo de composição farmacêutica osmótica, uma membrana semipermeável euma porção de polímero que exerce pressão sob dilatação. Um exemplo apropriadodeste tipo de sistema é o sistema distribuindo pela corporação ALZA, USA sob asmarcas registradas OROS®, em particular, o sistema OROS® Multi-Layer Push-Pull™ , o sistema OROS® Push-Stick e também, em casos específicos, o L-OROS™
As formas e os exemplos de sistemas de liberação dirigidos osmoticamentesão, por exemplo, reveladas nas patentes 4,765,989, 4,783,337 e 4,612,008, todosos conteúdos respectivos das quais são incorporadas aqui como referência eformam parte da revelação da presente invenção.
Um outro exemplo de uma formulação farmacêutica adequada é umcomprimido gel-matriz, tal como o produto desenvolvido por PenwestPharmaceuticals (por exemplo, sob TimeRX). Exemplos adequados são outorgadosnas patentes US 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 e 5,455,046, todos os conteúdosdos quais são incorporados aqui a modo de referência e formam parte da revelaçãoda presente invenção. Particularmente adequada é uma formulação de matrizretardada, com uma distribuição homogênea da composição ativa farmacêutica,onde, por exemplo, o componente (b) pode estar distribuindo na região mais externa(a porção que entra em contato com o meio de liberação mais rapidamente) ou amatriz em o outro componente (a) está distribuído dentro da matriz. Em contato como meio de liberação, a camada mais externa da matriz inicialmente ( e rapidamente)dilata e primeiro libera o componente Paracetamol, seguido por a significantemente(mais) retardada liberação do componente (a). Exemplos de matriz adequadasincluem matrizes com 1 a 80% por peso de um dos polímeros mais hidrofílicos ouhidrofóbicos como formadores de matriz farmaceuticamente aceitáveis. Um outroexemplo de uma matriz adequada pode ser inferida a partir de US 4,389,393, cujosconteúdos respectivos são incorporados aqui a modo de referência e formam parteda revelação da presente invenção.
A quantidade da combinação farmaceuticamente ativa inventiva a seradministrada a um paciente pode variar dependendo de diferentes fatores bemconhecidos por aqueles com habilidade na arte, por exemplo, o peso do paciente, avia de administração, ou a severidade da doença.
Num outro aspecto a presente invenção relaciona-se ao uso de umacombinação inventiva como a descrita aqui para a preparação de um medicamentopara o tratamento da dor.
Numa outra forma a presente invenção relaciona-se ao uso de umacombinação inventiva como a descrita aqui para a preparação de um medicamentopara o tratamento da dor, onde a dor é selecionada a partir de dor inflamatória, dorneuropática, dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de câncer.
Em ainda mais outro aspecto a presente invenção relaciona-se com ummétodo de tratar a dor em um mamífero, preferentemente um humano, o qualconsiste na administração de uma quantidade efetiva de uma combinação inventivacomo a descrita aqui ao mamífero.
Num outro aspecto da presente invenção relaciona-se com um métodode tratar a dor num mamífero, preferentemente um humano, o qual consiste naadministração de uma quantidade efetiva de uma combinação inventiva como adescrita aqui ao mamífero, onde a dor é selecionada a partir de dor inflamatória, dorneuropática, dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor de enxaqueca ou dor decâncer.
Métodos farmacológicos:
A. Teste Randall-Selitto em ratos
As proporções de peso dos componentes (a) e (b) que levarão a um efeitosupra-aditivo (efeito sinérgico) da composição farmacêutica inventiva podem serdeterminadas por meio do teste Randall e Selitto como descrito em Arch. Int.Pharmacodyn., 1957, 111:409 a 419, o qual é um modelo para dor inflamatória. Aparte respectiva da literatura é incorporada aqui a modo de referência e forma parteda presente revelação.
Um edema é induzido através da injeção de 0.1 ml de suspensãoCarrageenina ventralmente na pata traseira de um rato, na qual a dor é gerada 4horas depois, através do incremento continuo de pressão com um carimbo (ponta de2 mm de diâmetro). A atividade antinocireceptiva e antihiperalgésica da substânciatestada é determinada em diferentes pontos no tempo após a administração dasubstância. O valor medido a ser determinado e ao mesmo tempo também o pontofinal do teste de dor é a pressão à qual a reação de vocalização do rato acontece. Oefeito máximo possível porcentual (%MPE) é calculado. A pressão máxima docarimbo é 250 g. O tamanho do grupo é η = 10.
A análise dos resultados respeito à um efeito supra-aditivo da composiçãofarmacêutica inventiva contendo os componentes (a) e (b) é realizado por meio deuma comparação estatística do valor teórico aditivo ED50 com o valor ED50determinado experimentalmente de uma denominada combinação de proporção fixa(análise isobolográfico de acordo com à Tallarida JT, Porreca F, e Cowan A.Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isoblograms. Life Sci1989; 45: 947-961). Os estudos de interações apresentados aqui foram realizadosusando doses equiefetivas de ambos componentes, calculadas a partir da proporçãodos valores ED50 respectivos dos componentes se administrados sozinhos.
A via de aplicação foi intravenosa (i.v.) para (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol (A) e intraperitoneal (i. p.) para Parecetamol. Quando A foiaplicado sozinho, o pico do efeito foi alcançado 15 min. após aplicação (ponto detempo da primeira medição) e um valor ED5O de 1.878 (1.694-2.065) mg/Kg i.v. foicalculado. O Paracetamol induziu um efeito analgésico dose-dependente com umvalor ED50 de 189,9 (181,3-198,4) mg/Kg i.p. respectivamente, alcançando o pico120 min. após aplicação. De acordo aos seus respectivos tempos de pico, (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol foi aplicado 15 min e Paracetamol 120min antes do ponto de tempo da medição dos experimentos de interação (i.e. OParacetamol foi aplicado 105 min antes do (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, respectivamente). Portanto, o ponto de tempo do cálculo de ED50 dacombinação corresponde ao ponto de tempo pico do efeito do composto respectivo.A análise isobolográfica revelou que os valores experimentais de ED50 dascombinações foram significativamente menores que os valores ED50 teóricosrespectivos. Por tanto, os estudos das combinações demonstraram uma interaçãosinérgica significativa do (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol com oParacetamol.
Os resultados da análise isobolográfica são sintetizados na seguinte tabela.
Os valores experimentais ED50 de A e do Paracetamol e da análiseisobolográfico da interação entre A e Paracetamol:<table>table see original document page 17</column></row><table>
ρ: nível de significância estatística.
Da tabela 1 dada acima, a proporção de A Paracetamol pode ser calculada como1:101.
O exemplo seguinte pretende clarificar a invenção sem restringir o tema da invençãoa tal exemplo.
Exemplo:Preparação de um comprimido de combinação de ParacetamolComposiçãoParacetamol 5000 g(1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol 500 gPovidoneK25 100 gCelulose Microcristalina 300 gCelulose em Pó 140 gÁcido Esteárico 60 gA povidona é dissolvida em 1,5 litros de água. O Paracetamol e o (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol são misturados numa misturadora de altocisalhamento e os compostos são granulados por meio da adição da solução depovidone. A massa úmida é dimensionada por meio de uma peneira de 3 mm esecada num forno a 50°C. A massa seca é dimensionada junto com celulosemicrocristalina e celulose em pó a través de uma peneira de 1 mm. A massa émisturada junto com o ácido esteárico que foi passado por uma peneira de 0.315mm. A massa final é comprimida numa prensa de comprimidos EKO Korsch emcomprimidos de 13 mm de diâmetro e um peso de 610 mg cada.
Claims (16)
1. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO--1-ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL, caracterizada porcompreender como componente(s): (a) ao menos um 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I).<formula>formula see original document page 19</formula>opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, em partiular umenantiômero ou diasterômero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seusestereoisômeros , em particular enantiômeros e/ou diasterômeros em qualquerproporção de mistura, ou qualquer sal de adição ácida correspondente do mesmo,ou qualquer solvato do mesmo, e (b) Parecetamol ou um derivado do mesmo.
2. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO--1 -ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo componente (a) ser selecionado a partir de(1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1 R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol,(1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dosmesmos.
3. COMBINAÇÃO COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO-1-ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL, de acordocom a reivindicação 2, caracterizada pelo componente (a) ser selecionado a partirde (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer outra mistura dos mesmos.
4. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO-- 1 -ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL, de acordo com areivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo componente (a) ser o composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (Γ),<formula>formula see original document page 20</formula>ou um sal de adição ácido do mesmo, onde prefere-se o sal de adição ácido dehidrocloridro.
5. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO--1 -ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL, de acordo com qualquer dasreivindicações 1-4 caracterizada pelo derivado do Paracetamol ser selecionado apartir do grupo que consiste de Propacetamol e Fenidine.
6. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO--1 -ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL, de acordo com qualquer dasreivindicações de 1-5, caracterizada pelos componentes (a) e (b) estarempresentes em uma proporção de pêso tal que a composição irá exercer um efeitosinérgico após a administração ao paciente.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender umacombinação de acordo com qualquer das reivindicações 1-6 e opcionalmente um oumais agentes auxiliares.
8. FORMA DE DOSAGEM, caracterizada por compreender uma combinaçãode acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 e opcionalmente um ou maisagentes auxiliares.
9. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada porser adequada para administração oral, intrvenosa, intraperitoneal, intradermal,intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, ou retal.
10. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizada por um ou ambos componentes (a) e (b) estarem presentes na formade liberação controlada.
11. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8--10, caracterizada por, adicionalmente, compreender cafeína.
12. USO DE UMA COMBINAÇÃO, de acordo com qualquer das reivindicaçõesde 1-6, caracterizado pela preparação de um medicamento para o tratamento dador.
13. USO DE UMA COMBINAÇÃO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pela dor ser selecionada a partir de dor inflamatória, dor neuropática,dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de câncer.
14. "MÉTODO PARA TRATAR A DOR NUM MAMÍFERO", caracterizado porcompreender a administração de uma quantidade efetiva de uma combinação deacordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ao mamífero.
15. "MÉTODO PARA TRATAR A DOR NUM MAMÍFERO", de acordo com areivindicação 14, caracterizado pelos componentes (a) e (b) da combinação seremadministrados simultaneamente ou seqüencialmente ao mamífero onde o composto(a) pode ser administrado antes ou após o composto (b) e onde os compostos (a) ou(b) são administrados ao mamífero tanto na mesma como em diferentes vias deadministração.
16. "MÉTODO PARA TRATAR A DOR NUM MAMÍFERO", de acordo com areivindicação 14 ou 15, caracterizado pela dor ser selecionada a partir de dorinflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor de enxaquecae dor de câncer.
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