BRPI0710682B1 - Combinação farmacêutica consistente de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e paracetamol - Google Patents
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Abstract
COMBINAÇÃO FARMACÉUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO-1- ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL. A presente invenção relaciona-se a uma combinação que contém como componentes, (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etií-2-metil-propil)-fenol, e (b) Paracetamol ou um derivado do mesmo, uma formulação farmacêutica e uma forma de dosagem que consiste da combinação mencionada assim como um método de tratar a dor, ex. dor crônica ou aguda, caracterizada pelos componentes (a) e (b) serem administrados simultaneamente ou seqüencialmente a um mamífero, onde o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) são administrados ao mamífero já seja por meio da mesma via ou de uma via diferente de administração.
Description
[001] A presente invenção relaciona-se a uma combinação que contém como componentes (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (b) Paracetamol ou um derivado do mesmo, uma formulação farmacêutica e uma forma de dosagem que consiste da combinação mencionada assim como um método de tratar a dor, ex. dor crônica ou aguda, caracterizada em que os componentes (a) e (b) são administrados simultaneamente ou seqüencialmente a um mamífero, onde o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) são administrados ao mamífero já seja por meio da mesma via ou de uma via diferente de administração.
[002] O tratamento de condições de dor crônica ou aguda é extremadamente importante em medicina. Atualmente há uma demanda mundial de tratamentos adicionais de dor, não exclusivamente baseados em opioides mas altamente efetivos. A necessidade urgente de ação para tratamentos de condições de dor intencionais e orientados nos pacientes, isto considerado-se como significando o tratamento satisfatório e bem-sucedido, está documentado num grande número de publicações científicas, as quais têm aparecido recentemente no campo de analgésicos aplicados e trabalho de investigação fundamental em perceber a dor.
[003] Ainda quando os analgésicos que são usados atualmente para o tratamento de dor, por exemplo opioides, inibidores da reabsorção de NA- e 5HT-, inibidores NSAIDS e COX, são analgesicamente efetivos, podem acontecer às vezes efeitos colaterais. WO 2004/047823 descreve combinações de substâncias que inclui certos analgésicos como compostos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano e inibidores COX-II, os quais mostram efeitos super-aditivos após administração. Devido ao efeito super-aditivo, a dose total e consequentemente os riscos de efeitos colaterais podem ser reduzidos.
[004] Portanto, era um objetivo da presente invenção encontrar mais combinações que são apropriadas para o tratamento de dor, e quais preferencialmente mostram menos efeitos colaterais indesejados comparadas aos seus componentes individuais, se administrados em doses efetivas.
[005] Encontrou-se que uma combinação consistente de (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (b) Paracetamol ou um derivado do mesmo exibe um efeito analgésico. Se estes componentes estão presentes numa composição em cuja proporção de peso que um efeito sinérgico é observado após administração aos pacientes, a dose total administrada pode ser reduzida, de modo que menos efeitos colaterais indesejados ocorram.
[006] Coerentemente, a presente invenção relaciona-se a uma combinação farmacêutica que consiste dos componentes: (a) 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I)
opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, em particular um enantiômero ou um diaterômero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisômeros, em particular enantiômeros e/ou diasterômeros em qualquer proporção de mistura, ou qualquer sal de adição ácida correspondente do mesmo, ou qualquer solvato do mesmo, e (b) Paracetamol ou um derivado do mesmo.
[007] Numa forma do componente (a) da combinação inventiva selecionada a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dos mesmos.
[008] Em uma outra forma o componente (a) da combinação inventiva é selecionado a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dos mesmos.
[009] Em ainda outra forma a combinação inventiva consiste de (a) o composto (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I’),
ou uma sal de adição ácida do mesmo, e (b) Paracetamol ou um derivado do mesmo.
[0010] O composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I), seus estereoisômeros e sais correspondentes do mesmo assim como métodos para a sua preparação são bem conhecidos, por exemplo, desde US 6,248,737 B1. As partes respectivas da descrição são incorporadas aqui para referência e formam parte da presente revelação.
[0011] A definição do componente (a) usado aqui inclui o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e os seus estereoisômeros em qualquer forma possível, desse modo particularmente incluindo solvatos, sais de adição ácidas e solvatos correspondentes e polimorfos do mesmo.
[0012] Se o componente (a) está presente em una mistura de enantiômeros, tal mistura pode conter os enantiômeros numa mistura racêmica ou não-racêmica. Uma forma não-racêmica poderia, por exemplo, conter os enentiômeros numa proporção de 60:40, 70:30, 80:20 ou 90:10.
[0013] O composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e seus estereoisômeros de ao componente (a) pode estar presente na composição farmacêutica inventiva na forma de um sal de adição ácida, onde qualquer ácido apropriado capaz de formar tal sal de adição pode ser usada.
[0014] A conversão do composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol num sal de adição correspondente por meio de uma reação com um ácido apropriado pode ser efetuada de um modo bem conhecido por aqueles com habilidade na arte. Ácidos apropriados incluem, mas não estão somente limitados ao ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico. A formação de sal é preferentemente efetuada num solvente, por exemplo éter dietílico, éter diisopropil, acetatos alquil, acetona e/ou 2-butanona. Mais ainda, trimetilclorosilano em solução aquosa também é apropriada para a preparação de hidrocloridos.
[0015] É conhecido por aqueles com habilidade na arte que a ação analgésica de drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) deve-se à inibição da produção enzimática de prostaglandinas, onde ciclooxigenasa (COX) é a enzima chave na conversão de ácidos araquidônicos derivados de lipídios da membrana celular a prostaglandinas e outros eicosanoideos. COX existe em duas isoformas diferentes caracterizadas por diferentes padrões de expressão. COX-I é constitutivamente expressada em várias células do corpo e responsável principalmente pela produção da porção eicosanoideos de funções fisiológicas normal. A expressão de COX-II é induzida durante inflamação e também COX-II é expressa no sistema nervoso central.
[0016] O Paracetamol e seus derivados não mostram nenhuma atividade anti-inflamatória significante e, portanto, não são considerados a ser NSAIDs.
[0017] O termo paracetamol, também conhecido como acetaminofen, e os seus derivados como são usados aqui incluem estes compostos em qualquer forma possível, portanto incluindo solvatos e polimorfos dos mesmos.
[0018] O termo derivativo como é usado aqui particularmente inclui pró-drogas tais como éteres e ésteres de Paracetamol. Métodos apropriados para selecionar e preparar uma pró-droga de uma substância determinada são descritos em "Textbook of Drug Design and Discovery”, 3ra edição, 2002, capítulo 14, páginas 410-458, Editores: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor e Francis. As partes respectivas das descrições da literatura mencionada são incorporadas como referência e formam parte da presente revelação.
[0019] Paracetamol e seus derivados tais como Propacetamol e Fenidina assim como também os processos para a sua preparação são bem conhecidos na arte, por exemplo em E. Friderichs et al. "Analgesics and Antipyretics”, Ulmann’s encyclopedia of Industrial Chemistry, Sexta edição, Wiley-VCH Verlag GmbH, Alemanha 2000, páginas 1-22 e H. Buschmann, T. Christoph, E. Friederichs, C. Maul, B. Sundermann, "Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application”, 2002, II Parte, Wiley-VCH Verlag, Alemanha. As partes respectivas das descrições da literatura mencionada são incorporadas como referência e formam parte da presente revelação.
[0020] Em uma das formas da combinação inventiva o derivado de Paracetamol de acordo ao componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Propacetamol e Fenidina.
[0021] Uma forma específica da presente invenção é uma combinação consistente de (a) (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, ou as sais de adição hidrocloridas do mesmo, e (b) Paracetamol.
[0022] Ambos componentes (a) e (b) como parte da presente combinação inventiva podem ser administrados em suas formas de dosagem comuns. A dosagem diária de Paracetamol preferentemente não deveria exceder 4g para adultos. Para infantes e crianças a dosagem diária preferentemente não deveria exceder 90 mg/Kg. Preferentemente o composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol pode ser administrado a um paciente numa dosagem diária de 25 a 1000 mg, particularmente preferentemente numa dosagem de 50 a 800 mg, mais particularmente preferentemente numa dosagem de 100 a 600 mg.
[0023] Numa outra forma da presente invenção a combinação inventiva pode conter os componentes (a) e (b) essencialmente em proporções equitativas.
[0024] Em ainda uma outra forma da combinação inventiva os componentes (a) e (b) estão presentes numa proporção de peso tal que a composição resultante irá exercer um efeito sinérgico após administração a um paciente. As proporções de peso adequadas podem ser determinadas por meio de métodos bem conhecidos por aqueles com habilidade na arte, ex. Por meio do teste Randall-Selitto descrito abaixo.
[0025] Ambos componentes (a) e (b) podem também estar presentes na combinação inventiva em proporções desviadas da proporção equiefetiva. Por exemplo, cada um dos componentes poderia estar presentes num intervalo desde 1/5 da quantidade equiefetiva a 5 vezes a quantidade equiefetiva, preferentemente ¼ a 4, mais preferentemente 1/3 a 3, ainda mais preferentemente ½ a 2 da quantidade equiefetiva.
[0026] Numa outra forma da presente invenção os componentes (a) e (b) poder ser administrados num regime de dosagem específico para tratar a dor, por exemplo, dor crônica ou aguda. Os componentes (a) e (b) podem ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente um do outro, em cada caso por meio das mesmas vias ou vias diferentes de administração. Outro aspecto da presente invenção é por tanto um método de tratamento da dor, ex. dor crônica ou aguda, caracterizado em que os componentes (a) e (b) são administrados simultaneamente ou seqüencialmente a um mamífero, onde o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) podem ser administrados a um mamífero por meio de vias iguais ou diferentes de administração. Vias adequadas de administração incluem mas não estão limitadas à administração oral, intravenosa, intraperitoneal, transdermal, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, ou retal.
Claims (11)
- COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender como componente(s): (a) ao menos um 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I)opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, em particular um enantiômero ou diasterômero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisômeros, em particular enantiômeros e/ou diasterômeros em qualquer proporção de mistura, ou qualquer sal de adição ácida correspondente do mesmo, ou qualquer solvato do mesmo, e (b) Parecetamol.
- COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo componente (a) ser selecionado a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol.
- COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo componente (a) ser selecionado a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol.
- COMBINAÇÃO FARMACÉUTICA CONSISTENTE DE 3-(3-DIMETILAMINO-1-ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL E PARACETAMOL, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo componente (a) ser o composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I’),ou um sal de adição ácido do mesmo, onde prefere-se o sal de adição ácido de hidrocloridro.
- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma combinação como definida em com qualquer uma das reivindicações 1-4 e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares.
- FORMA DE DOSAGEM, caracterizada por compreender uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1-4 e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares.
- FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por ser adequada para administração oral, intrvenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, ou retal.
- FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada por um ou ambos componentes (a) e (b) estarem presentes na forma de liberação controlada.
- FORMA DE DOSAGEM, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68, caracterizada por, adicionalmente, compreender cafeína.
- USO DE UMA COMBINAÇÃO, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1-4, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor.
- USO DE UMA COMBINAÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela dor ser selecionada a partir de dor inflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de câncer.
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