BRPI0710792A2 - composto, medicamento, composição farmacêutica, preparação farmacêutica combinada, uso de um composto, uso de uma preparação combinada, e, processo para a preparaçáo dos compostos. - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, MEDICAMENTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PREPARAçãO FARMACêUTICA COMBINADA, USO DE UM COMPOSTO, USO DE UMA PREPARAçãO COMBINADA, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DOS COMPOSTOS. A invenção diz respeito a N-óxidos de certos derivados de piridilmetilpiperazina e piridilmetilpiperidina, como alternativas ou como "pró-medicamentos" de seus respectivos compostos precursores, a composições farmacêuticas contendo estes N-óxidos, a métodos para prepará-los, e a métodos para preparar as composições. A invenção diz respeito a N-óxidos de compostos tendo a fórmula (a), em que os simbolos têm os significados dados na descrição, e em que o átomo de nitrogênio oxidado pode ser o átomo de nitrogênio no anel piridila de R~ 5~, ou o átomo de nitrogênio no anel piperidina (quando Z sej a carbono) ou qualquer um dos átomos de nitrogênio no anel piperidina (quando Z seja nitrogênio), ou tanto o átomo de nitrogênio conectado a R~ 5~ através de um grupo de metileno, quanto o átomo de nitrogênio no anel piridila de R~ 5~, e tautómeros, estereoisómeros, seus sais, hidratos e solventes farmacologicamente aceitáveis. A invenção também diz respeito aos usos de tais N-óxidos e composições, particularmente para a fabricação de um medicamento útil no tratamento de afecções ou doenças do sistema nervoso central causadas por perturbações em qualquer dos sistemas dopaminérgicos ou sorotonérgicos, por exemplo o mal de Parkinson, agressão, distúrbios da ansiedade, autismo, vertigem, depressão, perturbações da cognição ou da memória e, em particular, a esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos.
Description
"COMPOSTO, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA COMBINADA, USO DE UMCOMPOSTO, USO DE UMA PREPARAÇÃO COMBINADA, E,PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS"
ÍNDICE PáginaTítulo da Invenção 1índice 1Fundamentos da invenção 1Descrição detalhada da invenção 4Definições dos termos químicos e outros 11EXEMPLOS 15Exemplo 1: Métodos analíticos 15Exemplo 2: Síntese de compostos específicos 16Exemplo 3: Formulações usadas em estudos de animais 22Exemplo 4: Métodos Farmacológicos 22Exemplo 5: Resultados dos testes farmacológicos 24Exemplo 6: Preparações farmacêuticas 30Referências, patentes e pedidos de patentes citados 33Reivindicações 1Resumo 1
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os derivados de piridilmetilpiperazina e piridilmetilpiperidinapsicotrópicos são apresentados na EP O 908 458. Entre outros compostos, apatente apresenta 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-l-piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)piridina, também conhecida como SLV312, um antagonistado receptor da dopamina-D2 e um agonista do receptor da serotonina 5-HTiA,em experiências clínicas, como um antipsicótico atípico. Os estudos dometabolismo em seres humanos revelaram que um dos principais metabólitosda SLV313 é seu N-óxido de piridina. Isto foi surpreendente tendo em vistaque este N-óxido não pôde ser demonstrado no plasma de ratos e de cãesdosados com o composto em estudos toxicológicos. N-óxido de piperazina daSLV313 não foi detectado como um metabólito do composto no ser humanonem em qualquer das espécies de animais usados nos estudos de toxicologia.
<formula>formula see original document page 3</formula>
3-[[4-(2J-diidro-lJ-benzodÍoxin-5-il)-l-piperazinil]metÍl]-5-(4-fluorofenil)-piridina,
l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofeml)-l-óxido-3-piridMmetil]-piperazina
1 - (2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]-4-óxido-piperazina
(respectivamente SLV313, seu N-óxido de piridina e seu N-óxido depiperazina)
Os N-óxidos são conhecidos desde 1894. Nesse meio tempo, émuito bem conhecido que os N-óxidos são metabólitos de muitas aminasterciárias, e na maioria dos casos são também intermediários entre as aminasterciárias e seus análogos N-desalquilados. A maioria, mas nem todos, dosmedicamentos de amina terciária, dá origem a N-óxidos. Este é, por exemplo,o caso da morfina, imipramina, promazina, cinarizina e nicotina, para citarapenas uns poucos. Quanta N-oxidação ocorre varia das quantidades de traçoaté uma conversão quase quantitativa. Alguns N-óxidos foram apresentadoscomo sendo mais potentes do que suas aminas terciárias correspondentes. Oexemplo mais famoso destes é o clordiazepóxido (Librium®), um dosmedicamentos mais freqüentemente usados na medicina psiquiátrica e namedicina geral. Em muitos mais casos, entretanto, os N-óxidos foramobservados serem menos potentes do que suas aminas terciáriascorrespondentes, e a N-oxidação é mais comumente considerada como sendodesativação metabólica. Embora os N-óxidos sejam facilmente reduzidos asuas aminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humanoisto acontece em graus variáveis. Alguns N-óxidos sofrem conversão redutivaquase quantitativa às aminas terciárias correspondentes e em outros casos aconversão é uma mera reação de traço ou se acha completamente ausente{Bickel, 1969). Assim, a formação dos N-óxidos e de suas aminas terciárias éimprevisível. Uma vez formados, os N-óxidos pode ser mais ativos do quesuas aminas terciárias correspondentes, menos ativos ou mesmocompletamente inativos. Os N-óxidos podem ser reduzidos às aminasterciárias correspondentes, ou não. Quando eles o são, a reação pode ser ummero traço ou quase quantitativa.
Desde Paracelsus {'Sola dosis facit venerium') é geralmenteaceito que os efeitos terapêuticos, bem como os tóxicos, dos medicamentos,são relacionados à sua concentração nos sítios alvos relevantes. Tendo emvista que, de um modo geral, estes últimos não são facilmente acessíveis, osníveis de plasma sangüíneo são usados como aproximações das concentraçõesrelevantes dos medicamentos. Durante o desenvolvimento do medicamento,uma janela de concentrações plasmáticas adequadas é definida fornecendo umlimite inferior ou regulando a eficácia, e uma faixa superior em que os efeitoscolaterais começam a tornar-se evidentes. Nas situações ideais, as duasconcentrações acham-se tão separadas que é fácil administrar o medicamentode um modo que seja eficaz, que ainda não dê origem a efeitos colaterais. Narealidade, as situações são quase nunca ideais, e a maioria dos medicamentosapresenta efeitos colaterais. Na maioria dos casos, a ocorrência de efeitoscolaterais pode estar ligada a concentrações plasmáticas de pico que excedemo nível inferior associado com a ocorrência dos efeitos colaterais. Quandodados oralmente em formulações padrão, a SLV313 produz concentraçõesplasmáticas de pico resultando em alguns efeitos colaterais indesejáveis. Estefenômeno, devido às concentrações plasmáticas de pico observadas após adosagem oral, foi completamente inesperado, tendo em vista que ele nãoocorre em qualquer das espécies animais usadas nos estudos toxicológicos. Oproblema pode ser superado por regimes de doses especiais ou porformulações sofisticadas de liberação lenta da SLV313. Outra solução podeser um composto diferente. Um com um perfil farmacológico idêntico, mascom um perfil farmacocinético muito mais favorável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
In vitro, os N-óxidos de piridina da SLV313, ou seus análogos,são aproximadamente equipotentes com seus compostos precursores e,dependendo da via de administração, também in vivo eles oferecem asmesmas possibilidades terapêuticas como apresentadas por estes compostos(EP 0 908 458). Os N-óxidos formados pela oxidação dos N-átomos terciáriosdos anéis de piperazina ou de piperidina, são virtualmente inativos in vitro.Entretanto, após a administração oral, eles atuam como pró-medicamentos.Eles são rapidamente convertidos em seus compostos precursores.
A presente invenção diz respeito a N-óxidos dos compostos dafórmula geral (a):
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em que:
- A representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 átomos no anelcompreendendo 1 a 3 heteroátomos do grupo O, N e S.
- R1 é hidrogênio ou flúor,- R2 é alquila C 1.4, alcóxi Ch ou um grupo oxo, e ρ é 0, 1 ou 2,
- Z representa carbono ou nitrogênio, e a linha tracejada é umaligação única quando Z é nitrogênio, e uma ligação única ou dupla quando Z écarbono,
- R3 e R4 independentemente são hidrogênio ou alquila C 1.4,
- η tem o valor 1 ou 2,
- R5 é 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila substituídos na posiçãometa em relação à ponte de metileno com um grupo Y, e opcionalmentesubstituídos por (Ró)q,
- Y é fenila, furanila ou tienila, cujos grupos podem sersubstituídos por 1 a 3 substituintes do grupo hidróxi, halogênio, CF3, alcóxiC i_4, alquila Ci4, ciano, aminocarbonila, mono- ou dialquil Cm-aminocarbonila,
- Ré é halogênio, hidróxi, alcóxi Ci_4 ou alquila Cm, e q é 0, 1,2 ou 3,
em que o átomo de nitrogênio oxidado pode ser o átomo denitrogênio no anel piridila de R5, ou o átomo de nitrogênio no anel piperidina(quando Z seja carbono) ou qualquer um dos átomos de nitrogênio no anelpiperazina (quando Z seja nitrogênio), ou tanto o átomo de nitrogênioconectado a R5 através de um grupo de metileno, quanto o átomo denitrogênio no anel piridila de R5, e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratose solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Os N-óxidos dapresente invenção podem ser substancialmente livres de 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5 -il)-1 -piperazinil] -metil] -5 -(4-fluorofenil)piridina.
A invenção diz respeito a racematos, misturas dediastereômeros e estereoisômeros individuais dos compostos tendo a fórmula(a), bem como a hidratos e seus solventes. Sais farmaceuticamente aceitáveispodem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos natécnica, por exemplo pela mistura de um composto da presente invenção comum ácido adequado, por exemplo um ácido inorgânico ou um ácido orgânico.
Compostos preferidos de acordo com a invenção são os N-óxidos dos compostos da fórmula (a), em que o átomo de nitrogênio oxidadoé o átomo de nitrogênio no anel piridila de R5, os 'N-óxidos de piridina' dosN-óxidos dos compostos de fórmula (a), e tautômeros, estereoisômeros, sais,hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
Também preferidos são os N-óxidos dos compostos dafórmula (a) em que o átomo de nitrogênio oxidado é o átomo de nitrogênioconectado a R5 através de um grupo de metileno, e tautômeros,estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dosmesmos.
Os mais preferidos são l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3-piridinil]metil]-piperazina, 1 -(2,3-diidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]-4-óxido-piperazinae 4-(2,3 -diidro-benzo [ 1,4] dioxin-5 -il-1 - [5 -4-fluorofenil] -1 -óxi-piridin-3 -ilmetil)-piperazina-l-óxido, respectivamente o 'N-óxido de piridina', o 'N-óxido de piperazina' e o 'bis-N-óxido' de 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]-metil]-5-(4-fluorofenil)piridina (SLV313), representadospelas fórmulas:
Os N-óxidos dos compostos da invenção da fórmula geral (a),assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, têm atividadeantagonística do receptor da dopamina-D2 e atividade agonística do receptor5-HTia- Eles são úteis no tratamento do mal de Parkinson, da agressão, dosdistúrbios de ansiedade, do autismo, vertigem, depressão, perturbações dacognição ou da memória e, em particular, da esquizofrenia e de outrosdistúrbios psicóticos.
A invenção também inclui:
composições farmacêuticas para tratar, por exemplo, de umdistúrbio ou condição tratável pela antagonização dos receptores da dopaminaD2 e/ou ativação dos receptores 5-HTiA, as composições compreendendo umN-óxido de um composto de fórmula (a) ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, e um carreador farmaceuticamente aceitável;
métodos de tratar de um distúrbio ou condição tratável porantagonização dos receptores da dopamina-D2 e/ou ativação dos receptores 5-HTia, os métodos compreendendo administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento, um N-óxido de um composto da fórmula (a) ouum seu sal farmaceuticamente aceitável;
composições farmacêuticas para tratar, por exemplo, dedistúrbio ou condição selecionado(a) do grupo consistindo do mal deParkinson, agressão, distúrbios da ansiedade, autismo, vertigem, depressão,perturbações da cognição ou da memória e, em particular, esquizofrenia eoutros distúrbios psicóticos;
métodos de tratar de distúrbio ou condição selecionado(a) dogrupo consistindo nos distúrbios aqui listados, os métodos compreendendoadministrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento um N-óxido deum composto da fórmula (a), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
composições farmacêuticas para tratar do mal de Parkinson,agressão, distúrbios da ansiedade, autismo, vertigem, depressão, perturbaçõesda cognição ou da memória e, em particular, esquizofrenia e outros distúrbiospsicóticos, as composições compreendendo um N-óxido de um composto defórmula (a) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável;métodos para tratar do mal de Parkinson, agressão, distúrbiosda ansiedade, autismo, vertigem, depressão, perturbações da cognição ou damemória e, em particular, esquizofrenia, e outros distúrbios psicóticos, ométodo compreendendo administrar a um paciente em necessidade de taltratamento, um N-óxido de um composto de fórmula (a) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece o uso de um N-óxido de umcomposto de acordo com a fórmula (a), ou um sal deste, para a fabricação demedicamento.
A invenção ainda diz respeito a terapias combinadas, em queum composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ouuma composição ou formulação farmacêuticas compreendendo um compostoda invenção, é administrado simultânea ou seqüencialmente, ou como umapreparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para tratarde uma ou mais das condições listadas. Esse(s) outro(s) agente(s) pode(m) seradministrado(s) antes, simultaneamente ou em seguida à administração doscompostos da invenção.
A invenção também provê compostos, composiçõesfarmacêuticas, kits e métodos para tratar do mal de Parkinson, da agressão,dos distúrbios de ansiedade, autismo, vertigem, depressão, perturbações dacognição ou da memória e, em particular, da esquizofrenia e de outrosdistúrbios psicóticos, o método compreendendo administrar a um paciente emnecessidade de tal tratamento, um N-óxido de um composto da fórmula (a) ouum seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção possuem atividade antagonística doreceptor da dopamina-D2 e agonística do receptor 5-ΗΤιΑ· As atividades(ant)agonísticas dos compostos da invenção são facilmente demonstradas, porexemplo, com o uso de um ou mais dos ensaios aqui descritos ou conhecidosna técnica.A invenção também provê métodos de preparar os compostosda invenção e os intermediários usados nesses métodos.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou maiscentros assimétricos e podem, assim, ocorrer como racematos e misturasracêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas, e diastereômerosindividuais.
Dependendo da natureza dos vários substituintes, a moléculapode ter centros assimétricos adicionais. Cada um de tais centros assimétricosproduzirá independentemente dois isômeros ópticos. Todos os isômeros ediastereômeros ópticos possíveis, em misturas e como compostos puros ouparcialmente purificados, pertencem a esta invenção. A presente invençãocompreende todas essas formas isoméricas destes compostos. A fórmula (a)apresenta a estrutura da classe de compostos sem estereoquímica preferida.As sínteses independentes destes diastereômeros, ou suas separaçõescromatográficas, podem ser obtidas como conhecido na técnica, mediantemodificação apropriada da metodologia aqui apresentada. Sua estereoquímicaabsoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios-X de produtoscristalinos ou intermediários cristalinos, os quais sejam derivados, senecessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuraçãoabsoluta conhecida. As misturas racêmicas dos compostos podem serseparadas nos enantiômeros individuais mediante métodos bem conhecidos natécnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos aum composto enantiomericamente puro para formar uma misturadiastereomérica, seguido pela separação dos diastereômeros individuais pormétodos padrão, tais como a cristalização fracionária ou a cromatografia. Oacoplamento com freqüência consiste da formação de sais com o uso de umácido ou base enantiomericamente puros, por exemplo o ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Os derivadosdiastereoméricos podem então ser convertidos nos enantiômeros purosmediante clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica doscompostos pode também ser separada diretamente pelos métodoscromatográficos, com a utilização das fases estacionárias quirais: Métodosbem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enantiômero de umcomposto pode ser obtido pela síntese estereosseletiva com o uso de materiaisde partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida,mediante métodos bem conhecidos na técnica.
Os isômeros eis e trans dos N-óxidos de um composto defórmula (a) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, também pertencem àinvenção, e isto também se aplica aos tautômeros de N-óxidos dos N-óxidosdos compostos de fórmula (a) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Algumas das formas cristalinas para os compostos podemexistir como polimorfos: como tais, pretendendo-se que pertençam àinvenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos comágua (isto é, hidratos), ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos tambémse situam dentro do escopo desta invenção.
N-óxidos, isotopicamente rotulados, de um composto defórmula (a) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo N-óxidos deN-óxidos dos compostos de fórmula (a) isotopicamente rotulados a seremdetectáveis por PET ou SPECT, também se incluem dentro do escopo dainvenção. O mesmo se aplica a N-óxidos dos N-óxidos dos compostos defórmula (a) rotulados com [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- ou outros átomosisotopicamente enriquecidos, adequados para os estudos da ligação doreceptor ou do metabolismo.
A descoberta da possibilidade de que os metabólitos de N-óxidos de certos derivados de piridilmetilpiperazina e piridilmetilpiperidinasejam úteis como alternativas ou como "pró-medicamentos" de seusrespectivos compostos precursores, oferece possibilidades de se usar estescompostos como alternativas, com as vantagens clínicas de uma duração deação prolongada e uma concentração plasmática de pico embotada, levando aum perfil intensificado de efeitos colaterais. Assim, em algumas formas derealização da presente invenção, os compostos da presente invenção podemser fornecidos substancialmente livres do composto precursor 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-l-piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)piridina(SLV-313). Por substancialmente livres denota-se que o composto da presenteinvenção contém menos do que cerca de 50 %, 40 %, 30 %, 20%, 10 %, 1 %,0,5 %, ou está, dentro de limites detectáveis, isento de 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-l-piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)piridina (SLV-313)como uma impureza. As composições farmacêuticas que contêm N-óxidos deSLV-313, que sejam substancialmente isentas de SLV-313, são previstas deacordo com a presente invenção.
DEFINIÇÕES DOS TERMOS QUÍMICOS E OUTROS
O termo 'alquila' refere-se a radicais de hidrocarbonetossaturados retos ou ramificados. 'Alquila Ci.3' significa metila, etila, n-propilaou isopropila, e 'alquila Ci.4' significa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n-propila. 'Halo' ou "Halogênio"significam cloro, flúor, bromo ou iodo; 'hetero', como em 'heteroarila,heteroaromático' etc. significa contendo um ou mais átomos de Ν, O ou S.'Heteroalquila" inclui grupos alquila com heteroátomos em qualquer posição,assim incluindo grupos alquila N-ligados, O-Iigados ou S-ligados. Os termos"óxi", "tio" e "carbo", como aqui usados como parte de outro grupo,respectivamente referem-se a um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre eum grupo carbonila (C=O), servindo como ligador entre dois grupos, taiscomo, por exemplo, hidroxila, oxialquila, tioalquila, carboxialquila etc. Otermo "amino", como aqui usado sozinho, ou como parte de outro grupo,refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser ou terminal, ou um ligadorentre dois outros grupos, em que o grupo pode ser uma amina primária,secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo denitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio e nenhumátomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente).
Com referência aos substituintes, o termo"independentemente" significa que, quando mais do que um de taissubstituintes são possíveis, eles podem ser os mesmos ou diferentes um dooutro. Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressõesquantitativas dadas neste relatório descritivo não são qualificadas com aexpressão "cerca de". Fica entendido que, quer a expressão "cerca de" sejausada explicitamente ou não, cada quantidade aqui fornecida pretende referir-se ao valor real dado, e também pretende referir-se à aproximação a tal valordado que deve razoavelmente ser pressuposto com base na experiênciacomum na técnica, incluindo as aproximações devidas às condiçõesexperimentais e/ou de medição para tal valor dado. Na totalidade destadescrição e das reivindicações deste relatório descritivo, a palavra"compreende" e suas variações tais como "compreendendo" e "compreende",não intentam excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ouetapas. O termo "composição", como aqui usado, inclui um produtocompreendendo ingredientes especificados nas quantidades ou proporçõespredeterminadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ouindiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas. Em relação às composições farmacêuticas, este termo inclui umproduto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um carreadoropcional contendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto queresulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregaçãode quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou maisdos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou maisdos ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas pelacolocação uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com umcarreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido, e depois, senecessário, formar o produto na formulação desejada. A composiçãofarmacêutica inclui bastante do composto objeto ativo para produzir o efeitodesejado após o progresso ou a condição das doenças. Conseqüentemente, ascomposições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquercomposição produzida pela mistura de um composto da presente invenção eum carreador farmaceuticamente aceitável.
Dentro do contexto deste pedido, a expressão "preparaçãocombinada" compreende tanto combinações genuínas, significando um N-óxido de um composto de fórmula (a) ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, e outros medicamentos fisicamente combinados em uma preparaçãotal como um tablete ou fluido de injeção, bem como um 'kit-de-partes',compreendendo um N-óxido de um composto de fórmula (a) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, e SLV313 ou outro medicamento nas formas dedosagem separadas, junto com instruções para uso, opcionalmente com outrosmeios para facilitar a complacência com a administração dos compostoscomponentes, por exemplo rótulo ou desenhos. Com as combinaçõesgenuínas, a farmacoterapia, por definição, é simultânea. Os conteúdos do 'kit-de-partes' podem ser administrados ou simultaneamente ou em diferentesintervalos de tempo. A terapia, sendo ou concomitante ou seqüencial, serádependente das características dos outros medicamentos usados,características como o começo e a duração da ação, níveis plasmáticos,depuração etc., bem como da doença, seu estágio e características do pacienteindividual.
Por "farmaceuticamente aceitável" denota-se que ocarreador, o diluente ou o excipiente devem ser compatíveis com osoutros ingredientes da formulação, e não deletérios ao seu receptor. Dose:A afinidade dos compostos da invenção quanto aos receptores dadopamina-D2 e 5-HT1A foi determinada como descrito abaixo. Daafinidade de ligação medida para um dado composto de fórmula (a), pode-14se estimar uma dose eficaz teórica mais baixa. Em uma concentração docomposto igual a duas vezes o valor Ki medido, quase 100 % dosreceptores provavelmente serão ocupados pelo composto. Pela conversãodessa concentração para miligrama do composto por quilograma dopaciente, obtém-se uma dose eficaz teórica mais baixa, supondo-sebiodisponibilidade ideal. As considerações farmacocinéticas,farmacodinâmicas, e outras, podem alterar a dose realmente administradaa um valor mais elevado ou mais baixo. A dose do composto a seradministrado dependerá da indicação pertinente, da idade, do peso e dosexo do paciente, e pode ser determinada por um médico. A dosagempreferivelmente se situará na faixa de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. A dosediária típica dos ingredientes ativos varia dentro de uma ampla faixa edependerá dos vários fatores, tais como a indicação pertinente, a via deadministração, a idade, o peso e o sexo do paciente, e pode serdeterminada por um médico. Em geral, as dosagens orais e parenteraissituar-se-ão na faixa de 0,1 a 1.000 mg por dia dos ingredientes ativostotais. A expressão "quantidade terapeutícamente eficaz", como aquiusada, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar ouprevenir uma condição tratável pela administração de uma composição dainvenção. Essa quantidade é a quantidade suficiente para apresentar umaresposta terapêutica, preventiva ou benéfica em um sistema tecidual,animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, o tratamento ou aprevenção das condições listadas neste relatório. A quantidade eficazprecisa para um paciente dependerá da estatura e da saúde do paciente, danatureza e extensão da condição que esteja sendo tratada, dasrecomendações do profissional de tratamento (pesquisador, veterinário,doutor em medicina ou outros clínicos), e da terapêutica, ou combinaçãode terapêuticas, selecionadas para administração. Assim, não é útilespecificar uma quantidade eficaz exata de antemão. A expressão "salfarmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que sejam, dentro doescopo e do julgamento médico idôneo, adequados para uso em contatocom os tecidos dos seres humanos e dos animais inferiores, sem asindevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica, etc., e sejamcomensuráveis com uma relação razoável de benefício/risco. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Eles podemser preparados in situ quando finalmente se isolam e purificam oscompostos da invenção, ou separadamente pela reação deles com bases ouácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as basesinorgânicas ou orgânicas e os ácidos inorgânicos ou orgânicos. O termo"tratamento", como aqui usado, refere-se a qualquer tratamento de ummamífero, preferivelmente da condição ou doença de um ser humano, einclui: (1) prevenir a doença ou condição contra sua ocorrência em umpaciente predisposto à doença, mas ainda não diagnosticado como tendoessa doença, (2) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seudesenvolvimento, (3) atenuar a doença ou condição, isto é, fazer com quea condição regrida, ou (4) acabar com os sintomas da doença. Como aquiusada, a expressão "terapia médica" inclui regimes profiláticos,diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em sereshumanos ou outros animais. O termo "paciente", como aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, o mais preferível um serhumano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação ouexperiência.
EXEMPLOSEXEMPLO 1
MÉTODOS ANALÍTICOS
Cromatografia Líquida - Espectrometria De Massa (Lc-Ms)
O sistema de LC-MS consiste de 2 microbombas série 200Perkin Elmer. As bombas são conectadas uma com a outra por um misturadorem tê de 50 μΐ, conectado a um autoamostrador Gilson 215. O método é comosegue:
etapa tempo total fluxo (μΐ/min.) A(%) B(%)0 0 2000 95 51 1,8 2000 0 1002 2,5 2000 0 1003 2,7 2000 95 54 3,0 2000 95 5
A = 100 % de Água com 0,025 % de HCOOH e NH4HCOO, pH ± 3B = 100% de ACN com 0,025 % de HCOOH
O autoamostrador tem uma alça de injeção de 2 μΐ. Oautoamostrador é conectado a uma coluna Waters Atlantis Cl8 de 30*4,6 mmcom partículas de 3 μιη. A coluna é termo-estabelecida em um forno decoluna série 200 Perkin Elmer em 40°C. A coluna é conectada a um medidorUV série 200 Perkin Elmer com uma célula de fluxo de 2,7 μΐ. Ocomprimento de onda é estabelecido em 254 nm. O medidor UV é conectadoa um espectrômetro de massa Sciex API 150EX. O espectrômetro de massatem os seguintes parâmetros: Faixa de exploração: 150 a 900 a.m.u.;polaridade: positiva; modo de exploração: perfil; resolução Ql: UNIT;dimensão da etapa: 0,10 a.m.u.; tempo por exploração: 0,500 seg.; NEB: 10;CUR: 10; IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 e EP: 10. O detector dedispersão da luz é conectado ao Sciex API 150. O detector de dispersão da luzé um Sedere Sedex 55 operando em 50°C e 3 bar de N2. O sistema completo écontrolado por um powermac G3.
EXEMPLO 2
SÍNTESES DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS
Os compostos específicos cuja síntese é descrita abaixo sedestinam a ilustrar ainda a invenção em mais detalhes e, portanto, não sãoconsiderados restringirem o escopo da invenção, sob qualquer hipótese.Outras formas de realização da invenção serão evidentes àqueles habilitadosna técnica, a partir da consideração do relatório descritivo e da prática dainvenção aqui apresentada. Fica entendido, assim, que o relatório descritivo eos exemplos devem ser considerados apenas como exemplos.
1 -(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3-piridinil]-metil]-piperazina, composto 1, o 'N-óxido de piridina' daSLV313
A síntese da 1-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluoro-fenil)-l-óxido-3-piridinil]-metil]-piperazina (1) é delineada noEsquema 1. A N-oxidação do cloreto de pirifeno (2) produz o N-óxido decloreto de pirifeno (3), que é acoplado com a eltoprazina (4) para dar o N-óxido desejado:
N-óxido de SLV313(1)
ESQUEMA 1
Etapa 1: oxidação do cloreto de pirifeno (2) com H2O2:
Uma mistura de 4,66 g (21,0 mmoles) de 3-(clorometil)-5-(4-fluorofenil)piridina (cloreto de pirifeno, (2), obtenível como descritona EP 0 908 458), 70 ml de ácido acético e 6 ml de H2O2 35 %, éaquecida a 70°C. Após 95 horas de reação, outra porção de 2 ml de H2O235 % é adicionada. A agitação por outras 23 horas a 70°C é seguida pelaadição de uma quantidade extra de 2 ml de H2O2 35 %. A mistura dereação é adicionalmente agitada durante a noite em 70°C. A mistura dereação é concentrada até um óleo marrom com o uso de um evaporadorrotativo. O resíduo é dissolvido em 100 ml de diclorometano. A adiçãode 50 ml de uma solução de carbonato de sódio aquoso a 10 % é seguidapela separação das camadas. A camada orgânica é extraída com 100 mlde diclorometano e 50 ml de diclorometano, respectivamente. Ascamadas orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzidacom o uso de um evaporador rotativo. O produto bruto é purificado como uso de PrepHPLC (coluna Inertsil ODS-3, gradiente eluente de 10/90% de acetonitrila/água a 90/10 % de acetonitrila/água contendo 0,1 % deHCOOH) para se obter 1,48 g (29 mmoles, rendimento de 30 %) do N-óxido correspondente (3).
ETAPA Ia: OXIDAÇÃO DO CLORETO DE PIRIFENO(2) COM ÁCIDO METACLOROPERBENZÓICO (mCPBA)
1,11 g de mCPBA é agitado em 20 ml de DCM, 1,0 g decloreto de pirifeno (2) é dissolvido em 20 ml de DCM, e a solução amarela éadicionada à solução de m-CPBA sob agitação na temperatura ambiente. Asolução amarela clara é agitada por 90 minutos após os quais mais 0,55 g dem-CPBA é adicionado. A agitação prossegue por outra hora, após a qual 25ml de água e 1 g de NaHCO3 são adicionados e a mistura de reação é agitadapor 10 minutos. As camadas são separadas e 10 ml de água e 2 ml de NaOHIN são adicionados. Após agitação, as camadas são separadas e a camada deágua é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadascom água e concentradas até secar para produzir 0,98 g (91 % c/c) do N-óxidocorrespondente como um sólido cor de laranja.
Em uma escala mais ampla, a síntese prossegue como segue:192 g (0,745 mol) de 3-(clorometil)-5-(4-fluorofenil)piridina (2) como o sal monocloridreto é colocado emsuspensão em 1 litro de DCM. 140 g de NaHCO3 são adicionados,seguidos pela dosagem de 2 litros de água durante 15 minutos. 239 g demCPBA (1,25 equivalente) são agitados em 1350 ml de DCM e estasolução é adicionada em gotas à suspensão de cloreto de pirifeno emDCM/água durante 20 minutos. A solução amarela clara é agitada por 90minutos. As camadas são separadas. A camada de água é extraída com335 ml de DCM. As camadas orgânicas combinadas são extraídas comuma mistura de 1675 ml de água e 670 ml de NaOH 2N. A separação dascamadas é seguida pela extração da camada de água com 670 ml de DCM.Cerca de 2,4 litros de DCM são removidos por destilação. 2,7 litros deMtBE (éter metil-íerc-butílico) são adicionados, resultando nacristalização do produto. 2,5 litros a mistura de DCM/MtBE sãodestilados. A mistura é esfriada a 5°C durante 30 minutos e agitada nessatemperatura por 30 minutos. O material sólido é isolado por filtração paraproduzir 161 g (91 %) do N-óxido cristalino branco correspondente.
ETAPA 2: ACOPLAMENTO DO N-ÓXIDO DECLORETO DE PIRIFENO (3) COM ELTOPRAZINA (4):
A uma suspensão de 1,48 g (6,23 mmoles) de N-óxido decloreto de pirifeno (3), 1,63 grama (1,0 equiv.) de HCl de eltoprazina (4),obteníveis como descrito na EP 0 189 612, 1,04 g (1,2 equiv.) de carbonato depotássio e 27,5 ml de 2-butanona, é adicionado 1,5 ml de água. A mistura éaquecida até refluxo (74°C) por 20 horas. O resfriamento até temperaturaambiente é seguido pela adição de 27,5 ml de água. Todos os materiais sedissolvem. As camadas são separadas. A camada de água é extraída duasvezes com 45 ml de 2-butanona, seguido pela lavagem das camadas orgânicascombinadas com 30 ml de água. As camadas orgânicas combinadas sãoconcentradas com o uso de um evaporador rotativo. O produto bruto épurificado com o uso de PrepHPLC (coluna Inertsil ODS-3, gradiente eluentede 10/90 % de acetonitrila/água a 90/10 % de acetonitrila/água com 0,1 % deHCOOH) para se obter 1,83 g (4,34 mmoles, rendimento de 70 %) do N-óxido de SLV313 correspondente: l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-l-óxido-3-piridinil]-metil]-piperazina. Ponto de fusão (DSC):171°C.Em uma escala mais ampla, a síntese prossegue como segue:155 ml de água são adicionados a uma suspensão agitada de 155g (652 mmoles) de N-óxido 3, 167,5 g (1 equivalente) de HCl de eltoprazina (4),108.2 g (781 mmoles) de carbonato de potássio em pó e 2,5 litros de 2-butanona.
A mistura é submetida a refluxo (76°C) por 3 horas. A mistura é esfriada a cercade 5 0°C e é extraída por três vezes com 500 ml de água nesta temperatura. Ascamadas de água combinadas são extraídas com 200 ml de MEK. As camadasorgânicas são combinadas e 1,6 litro de 2-butanona é dela destilado. A mistura éesfriada a 0°C. A solução é semeada em 35°C. A suspensão resultante é agitadapor 30 minutos em 0°C. O material sólido é isolado por filtração para produzir257.3 g (94 %) de N-óxido de SLV313 bruto. A recristalização de 480 g do N-óxido bruto de 3,5 litros de EtOAc produz 404 g (84 %) de l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-l-óxido-3-piridinil]-metil]-piperazina(composto 1). Ponto de fusão (DSC): 171 °C.
l-(2,3-DIIDRO-l,4-BENZODIOXIN-5-IL)-4-[[5-(4-FLUOROFENIL)-3-PIRIDINIL] -METIL] -4-ÓXIDO-PIPERAZINA, O'N-ÓXIDO DE PIPERAZINA' DA SLV313.
4,4 g (10 mmoles) de monocloridreto de l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]piperazina (HClde SLV313, 1) são colocados em suspensão em 25 ml de DCM, 42 ml desolução de bicarbonato de sódio a 5 % são adicionados, 3,08 g (1,25equivalente) de
<formula>formula see original document page 21</formula>mCPBA são dissolvidos em 20 ml de DCM. Esta solução éadicionada à suspensão de SLV313 agitada em DCM/água durante 1minuto. A mistura é agitada por 2,5 horas na temperatura ambiente. Ascamadas são separadas. A camada de água é extraída com 10 ml deEtOAc. As camadas orgânicas combinadas são extraídas com 25 ml deágua e com 10 ml de NaOH 2N. A camada orgânica é concentrada até asecura. O produto bruto (2,83 g) é cristalizado de 40 ml de acetonitrila. Omaterial sólido é isolado por filtração. Após a secagem (50°C, vácuo),1,63 g (39 %) do l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]-4-óxido-piperazina branco, composto 2, éobtido. Ponto de fusão (DSC): 181a 182°C.
4-(2,3-DIIDRO-BENZO [1,4] DIOXIN-5-IL-1 - [5-4-FLUOROFENIL]-l-ÓXI-PIRIDIN-3-ILMETIL)-PIPERAZINA-l-ÓXIDO, COMPOSTO 3, O BIS-N-ÓXIDO DE SLV313.
mCPBA
15 0,5 g (1,19 mmol) de l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-
[[5-(4-fluorofenil)-l-óxido-3-piridinil]-metil]-piperazina, o "N-óxido depiridina' da SLV313, foi colocado em suspensão em 40 ml de acetona, 0,32 g(1,85 mmol) de mCPBA foi adicionado. A solução transparente foi agitadapor 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vácuo20 e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DMA 1) paraproduzir 0,26 g (50 %) de 4-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-5-il-l-[5-4-fluoro-fenil]-l-óxi-piridin-3-ilmetil)-piperazina-l-óxido, composto 3. Ponto defusão: 170 a 173°C.
De forma semelhante, os N-óxidos de outros compostos tendoa fórmula (a) podem ser sintetizados.
A seleção dos procedimentos sintéticos específicos dependede fatores conhecidos daqueles habilitados na técnica, tais como acompatibilidade dos grupos funcionais com os reagentes, a possibilidadede usar grupos protetores, catalisadores, reagentes de ativação e deacoplamento, e os aspectos estruturais finais presentes no composto finalem preparo.
EXEMPLO 3
FORMULAÇÕES USADAS EM ESTUDOS DE ANIMAIS
Para administração oral (p.o.): à quantidade desejada (0,5 a 5mg) do composto sólido de teste, em um tubo de vidro, algumas contas devidro foram adicionadas, e o sólido foi moído por turbilhonamento por 2minutos. Após a adição de 1 ml de uma solução de 1 % de metilcelulose emágua e 2 % (v/v) de Polixamer 188 (Lutrol F68), o composto foi colocado emsuspensão poro turbilhonamento por 10 minutos. O pH foi ajustado em 7. Aspartículas remanescentes na suspensão foram ainda colocadas em suspensãomediante o uso de um banho ultra-sônico.
Para administração intravenosa (i.v.): os compostos foramdissolvidos em solução salina fisiológica (0,9 % de NaCl) e o pH foi ajustadoem 7.
EXEMPLO 4: MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Afinidade in vitro para os receptores neurotransmissores:Os dados de ligação coletados abaixo foram ou obtidos pela CEREP (128,rue Danton, 92500 Rueil-Malmaison, França) ou na SolvayPharmaceuticals B.V. (C. J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, PaísesBaixos), com o uso de procedimentos padrão bem documentados. Asafinidades quanto aos receptores da dopamina-D2 e 5-HT1A, por exemplo,foram medidos como descrito por Creese (1997) e Gozlan (1983),respectivamente.
A atividade (ant)agonística in vitro em receptores D2 ereceptores 5-HT1A humanos, foi medida de acordo com os métodos descritospor Solomon (1974) e Weiss (1985), respectivamente, na formação daadenilato ciclase em linhagens de células de CHO expressando estesreceptores clonados.
A retração do lábio inferior, um modelo de animal in vivoquanto à atividade agonística do receptor 5-HTiA da serotonina, foi medida deacordo com o método descrito por Berendsen (1989);
O comportamento de ascensão induzido pela Apomorfina emcamundongos, um modelo de animal in vivo quanto à atividade antagonísticado receptor da dopamina D2, foi determinado de acordo com o métododescrito por Costall (1978).
Os N-óxidos dos compostos da invenção da fórmula geral (a),bem como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, são alternativas paraos compostos precursores ou seus pró-medicamentos, tendo atividadeantagonística do receptor da dopamina-D2 combinada com a atividadeagonística do receptor 5-HTiA. Eles são úteis no tratamento de afecções oudoenças do sistema nervoso central causadas por perturbações em qualquerdos sistemas dopaminérgicos ou sorotonérgicos, por exemplo: mal deParkinson, agressão, distúrbios da ansiedade, autismo, vertigem, depressão,perturbações da cognição ou da memória e, em particular, a esquizofrenia eoutros distúrbios psicóticos.EXEMPLO 5
RESULTADOS DOS TESTES FARMACOLÓGICOS
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Obviamente, os perfis farmacológicos in vitro, bem como invivo, da SLV313, e seu N-óxido de piridina, são idênticos. Em relação àquelescompostos, o N-óxido de piperazina é quase inativo in vitro, mas equipotentein vivo. Um pró-medicamento prototípico.
A SLV313 e seu N-óxido de piridina foram individualmenteadministrados [ou por via intravenosa (i.v.) ou por via oral (per os)] acamundongos (3 animais por intervalo de tempo), após o que seu sangue foianalisado por LC-MS (ver o método acima) tanto para SLV313 quanto paraN-óxido de piridina. Os dados foram calculados em média (n = 3), e reunidosna tabela 2.
Tabela 2: Concentrações Plasmáticas Da Slv313 E Seu N-óxido de piridina
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Quando administrado a camundongos (i.v. ou per os), aSLV313 em uma extensão marginal, é metabolizada em seu N-óxido depiridina. A sua concentração nunca excede de 1 a 2 % daquela do compostoprecursor. Quando o próprio N-óxido é administrado, ele é apenas em umaextensão muito pequena (menos do que 1 %) reduzido a seu compostoprecursor.
Nos camundongos, o N-óxido de piridina é uma alternativa, aoinvés de um pró-medicamento, para a SLV313.
A SLV313 e seu N-óxido de piperazina foram individualmentedministrados [ou por via intravenosa (i.v.) ou por via oral (per os)] acamundongos (3 animais por intervalo de tempo), após o que seu sangue foianalisado por LC-MS (ver o método acima) tanto para SLV313 quanto paraseu N-óxido de piperazina. Os dados foram calculados em média (n = 3), ereunidos na tabela 3.
Tabela 3: Concentrações plasmáticas da slv313 e seu N-óxido de piperazina
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Quando administrado a camundongos (z.v. ou per os), aSLV313 não é metabolizada em seu N-óxido de piperazina.
Quando o próprio N-óxido de piperazina é administrado,dentro de meia hora a sua concentração no plasma excede aquela da moléculaprecursora. O N-óxido de piperazina evidentemente é um pró-medicamentoda SLV313.A SLV313 e seu N-óxido de piperazina foram individualmenteadministrados [ou por via intravenosa (i.v.) ou oralmente (per as)] aoscamundongos (3 animais por intervalo de tempo), após o que seu cérebro foianalisado por LC-MS (ver o método acima) tanto para SLV313 quanto paraseu N-óxido de piperazina. Os dados foram calculados em média (n = 3), ereunidos na tabela 4.
Tabela 4: Concentrações Cerebrais Da Slv313 E Seu N-óxido de piperazina <table>table see original document page 28</column></row><table>
Quando administrado a camundongos (i.v. ou per os), o N-óxido de piperazina pode ser detectado com dificuldade no cérebro, mas apresença da SLV313 do composto precursor é evidente.
Volume De Distribuição
O volume de distribuição (Vd)5 também conhecido como o'volume aparente de distribuição', é uma expressão farmacológica usada paraquantificar a distribuição de um medicamento em todo o corpo após adosagem oral ou parenteral. Ele é definido como o volume em que aquantidade do medicamento deve necessitar de ser uniformemente distribuídopara produzir a concentração observada (Widmark, 1919).
O volume de distribuição da SLV313 e seu N-óxido depiridina, foi medido em camundongos, com o uso do procedimento padrãobem conhecido na técnica.<table>table see original document page 29</column></row><table>
Dos dados fornecidos acima, é imediatamente evidente que ovolume de distribuição para SLV313 é cinco vezes mais elevado do queaquele do seu N-óxido de piridina.
O volume de distribuição não é um volume fisiológico, mas,ao invés disso, a relação entre a quantidade total do medicamento no corpo e asua concentração no plasma. É geralmente aceito que o volume dedistribuição é mais ou menos o mesmo através das espécies, tornando-o umparâmetro que, quando medido em animais de laboratório, tem um valoraltamente previsto em relação ao ser humano.
O valor de 350 litros, calculado para uma pessoa médiapesando 70 kg, é muito maior do que aquele volume corporal da pessoa,indicando que o composto deve ser extensivamente distribuído nos tecidos,deixando baixas concentrações no plasma. O N-óxido de piridina da SLV313tem um volume calculado de distribuição de 70 litros em uma pessoa pesando70 kg, indicando uma distribuição amplamente confinada à água total docorpo.
Coeficiente De Divisão
Os coeficientes de divisão (log P) da SLV313 e de seus N-óxidos foram calculados e determinados (em pH 7,0) por métodos bemconhecidos na técnica.
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Evidentemente, os N-óxidos de SLV313 são menos lipofílicosdo que seu composto precursor. Quando dados oralmente, em doses iguais, osN-óxidos entrarão na corrente sangüínea mais lentamente do que a SLV313, esuas concentrações de pico serão menores do que aquelas observadas após aSLV313, um dos compostos de fórmula (a). O 'N-óxido de piperazina', nãoencontrado como metabólito, é virtualmente inativo in vitro, porém - após adosagem oral - rapidamente reduzido à SLV313 da molécula precursora. O'N-óxido de piridina', um metabólito no ser humano, tem um perfilfarmacológico intimamente igualando àquele do composto precursor. Ele éum metabólito ativo.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Analogamente, o bis-N-óxido de SLV313 (o 'N-óxido depiperazina do N-óxido de piridina') pode ser encontrado inativo in vítro, masequipotente com sua molécula precursora correspondente: o N-óxido depiridina. O 'bis-N-óxido' é um pró-medicamento de um metabólito ativo.EXEMPLO 6
PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Para uso clínico, os N-óxidos dos compostos de fórmula (a)são formulados nas composições farmacêuticas que são importantes e novasformas de realização da invenção, porque eles contêm os compostos, maisparticularmente os compostos específicos aqui apresentados. Tipos decomposições farmacêuticas que podem ser usados incluem, porém semlimitar, tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas),soluções, soluções parenterais, ungüentos (cremes e géis), supositórios,suspensões e outros tipos aqui apresentados ou evidentes a uma pessoahabilitada na técnica, de acordo com este relatório descritivo e com oconhecimento geral na técnica. As composições são usadas paraadministração oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, brônquica, intranasal,pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral ou por outros meios. Aformulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (a) emmistura com um adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis. A quantidade total dos ingredientes ativos adequadamente situa-sena faixa de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 95 % (p/p) da formulação,adequadamente de 0,5 % a 50 % (p/p) e, preferivelmente, de 1 % a 25 %(P/P)·
Os compostos da invenção podem ser produzidos em formasadequadas para administração por meio dos processos usuais, com o uso desubstâncias auxiliares tais como líquidas ou sólidas, ingredientes em pó, comoos enchedores líquidos ou sólidos farmaceuticamente costumeiros, esubstâncias extensoras, solventes, emulsificadores, lubrificantes,aromatizantes, colorantes e/ou tampões. Substâncias auxiliaresfreqüentemente usadas incluem o carbonato de magnésio, o dióxido de titânio,a lactose, a sacarose, o sorbitol, o manitol e outros açúcares ou álcoois deaçúcar, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seusderivados, óleos animais e vegetais, tais como o óleo de fígado de peixe, osóleos de girassol, de amendoim ou de sésamo, polietileno glicol e solventestais como, por exemplo, a água estéril e os álcoois mono- ou poliídricos taiscomo o glicerol, assim como com agentes desintegrantes e agenteslubrificantes tais como as ceras de estearato de magnésio, estearato de cálcio,estearil fumarato de sódio e polietileno glicol. A mistura pode então serprocessada em grânulos ou prensada em tabletes.
Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré-misturados com os outros ingredientes não ativos, antes de serem misturadospara formar uma formulação. Os ingredientes ativos podem também sermisturados entre si, antes de serem misturados com os ingredientes não ativospara formar uma formulação.
As cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas comcápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleovegetal, gordura, ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macia.
As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos.
As cápsulas de gelatina dura podem também conter os ingredientes ativosjuntamente com os ingredientes sólidos em pó, tais como lactose, sacarose,sorbitol, manitol, fécula de batata, amido de milho, amilopectina, derivadosde celulose ou gelatina. As unidades de dosagem para administração retalpodem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contenham asubstância ativa misturada com uma base neutra de gordura; (ii) na forma deuma cápsula retal de gelatina que contenha a substância ativa em uma misturacom um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado paracápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um microenema facilmenteproduzido; ou (iv) na forma de uma formulação seca de microenema a serreconstituída em um solvente adequado logo antes da administração.
As preparações líquidas podem ser preparadas na forma dexaropes, elixires, gotas concentradas ou suspensões, por exemplo soluções oususpensões contendo os ingredientes ativos e o remanescente consistindo, porexemplo, de açúcar e álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água,glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejável, tais preparaçõeslíquidas podem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes,preservativos, sacarina e carboximetil celulose, ou outros agentes deespessamento. As preparações líquidas também podem ser preparadas naforma de um pó seco, reconstituído com um solvente adequado antes do uso.
As soluções para administração parenteral podem ser preparadas como umasolução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamenteaceitável. Estas soluções podem também conter ingredientes de estabilização,preservativos e/ou ingredientes de tamponamento. As soluções paraadministração parenteral também podem ser preparadas como uma preparaçãoseca, reconstituída com um solvente adequado antes do uso.
Igualmente fornecidas de acordo com a presente invenção sãoas formulações e "kits de partes' compreendendo um ou mais recipientesenchidos com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêuticada invenção, para uso em terapia médica. Podem estar associados com esse(s)recipiente(s) vários materiais escritos tais como instruções para uso, ou umanota na forma prescrita por uma agência governamental regulando afabricação, o uso ou a venda dos produtos farmacêuticos, nota essa que reflitaa aprovação, pela agência, da fabricação, uso ou venda para administraçãohumana ou veterinária. O uso das formulações da presente invenção nafabricação de medicamentos para uso no tratamento de uma condição em queo antagonismo dos receptores da dopamina-D2 e/ou a ativação dos receptores5-HTia sejam requeridos ou desejados, e métodos de tratamento médico oucompreendendo a administração de uma quantidade total terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto de fórmula (a), ou como tal ou, no casodos pró-medicamentos, após a administração, a um paciente sofrendo de, oususcetível a, uma condição em que o antagonismo dos receptores dadopamina-D2 e/ou ativação dos receptores 5-HTiA, sejam requeridos oudesejados.
REFERÊNCIAS
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PATENTES E PEDIDOS DE PATENTES CITADOSEPO 189 612.
EP 0 908 458.
Claims (19)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-óxidos dederivados de piridilmetilpiperazina e piridilmetilpiperidina e tautômeros,estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dosmesmos, que têm a fórmula geral (a):<formula>formula see original document page 35</formula>em que:- A representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 átomos no anelcompreendendo 1 a 3 heteroátomos do grupo O, N e S,- Ri é hidrogênio ou flúor,- R2 é alquila Ci_4, alcóxi Cm ou um gmP° oxo> e ρ é 0, 1 ou 2,- Z representa carbono ou nitrogênio, e a linha tracejada é umaligação única quando Z é nitrogênio, e uma ligação única ou dupla quando Z écarbono,- R3 e R4 independentemente são hidrogênio ou alquila C 1.4,- η tem o valor de 1 ou 2,- R5 é 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila substituídos na posiçãometa em relação à ponte de metileno com um grupo Y, e opcionalmentesubstituídos por (Ré)q,- Y é fenila, furanila ou tienila, cujos grupos podem sersubstituídos por 1 a 3 substituintes do grupo hidróxi, halogênio, CF3, alcóxiC 1.4, alquila C 1.4, ciano, aminocarbonila, mono- ou dialquil Cm-aminocarbonila,- Rô é halogênio, hidróxi, alcóxi C 1.4 ou alquila C 1.4, e q é 0,1,-2 ou 3,em que o átomo de nitrogênio oxidado pode ser o átomo denitrogênio no anel piridila de R5, ou o átomo de nitrogênio no anel piperidina(quando Z for carbono) ou qualquer um dos átomos de nitrogênio no anelpiperazina (quando Z seja nitrogênio), ou tanto o átomo de nitrogênioconectado a R5 através de um grupo de metileno, quanto o átomo denitrogênio no anel piridila de R5.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser N-óxidos sendo substancialmente livres de 3-[[4-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)-piridina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser N-óxidos e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos esolvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, e que o átomo denitrogênio oxidado é o átomo de nitrogênio no anel piridila de R5.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de N-óxidos e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatosfarmacologicamente aceitáveis dos mesmos, e que o átomo de nitrogêniooxidado é o nitrogênio conectado a R5 através de um grupo metileno.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-l-óxido -3-piridinil]-metil]-piperazina, representado pela fórmula:
6. Composto de acordo com a fórmula 5, caracterizado pelofato de que é substancialmente livre de 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-l-piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)-piridina.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]-4-óxido-piperazina, representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 37</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que é substancialmente livre de 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5 -il)-1 -piperazinil] metil] -5 -(4-fluorofenil)-piridina.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é 4-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-5-il-l-[5-4-fluorofenil]-l-óxi-piridin-3-ilmetil)piperazina-l-óxido, representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 37</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de ser substancialmente livre de 3-[[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin--5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)-piridina.
11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ouum sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende, além de um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou pelomenos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidadefarmacologicamente ativa de pelo menos um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal, hidrato ou solvatofarmacologicamente aceitáveis do mesmo, como um ingrediente ativo.
13. Preparação farmacêutica combinada, caracterizada pelofato de que compreende (i) um N-óxido de um composto da fórmula (a), ousais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, e (ii)outro agente terapêutico, para uso simultâneo, separado ou seqüencial naterapia do mal de Parkinson, agressão, distúrbios da ansiedade, autismo,vertigem, depressão, perturbações da cognição ou da memória e, emparticular, a esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos.
14. Preparação farmacêutica combinada de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o referido outro agenteterapêutico é SLV313.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento do mal de Parkinson,da agressão, dos distúrbios da ansiedade, do autismo, da vertigem, dadepressão, das perturbações da cognição ou da memória e, em particular, daesquizofrenia e de outros distúrbios psicóticos.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento do mal de Parkinson, agressão,distúrbios da ansiedade, autismo, vertigem, depressão, perturbações dacognição ou da memória e, em particular, da esquizofrenia e de outrosdistúrbios psicóticos.
17. Uso de uma preparação combinada como definida nareivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para preparar umacomposição farmacêutica para tratar mal de Parkinson, agressão, distúrbios daansiedade, autismo, vertigem, depressão, perturbações da cognição ou damemória e, em particular, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos.
18. Processo para a preparação dos compostos como definidosna reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmulageral (a) é oxidado com peróxido de hidrogênio para produzir um compostoda fórmula geral (a*)<formula>formula see original document page 39</formula>em cujas fórmulas os símbolos têm os significados dados nareivindicação 1.
19. Processo para a preparação dos compostos de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula geral:<formula>formula see original document page 39</formula>em que 'Hal' representa halogênio e R5 tem os significadosdados na reivindicação 1, é oxidado em seu N-óxido, preferivelmente com ouso ou de peróxido de hidrogênio ou de ácido metacloroperbenzóico e emconseqüência acoplado com um composto da fórmula geral:<formula>formula see original document page 39</formula>em que os símbolos têm os significados dados na reivindicação-1, preferivelmente sob condições um tanto básicas, por exemplo na presençade carbonato de potássio, em um solvente polar tal como a 2-butanona,mediante aquecimento da mistura até a temperatura de refluxo.
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