BRPI0710794A2 - proteìna anti-secretória, um derivado homólogo e/ou fragmento da mesma tendo atividade equivalente e uso dos mesmos - Google Patents
proteìna anti-secretória, um derivado homólogo e/ou fragmento da mesma tendo atividade equivalente e uso dos mesmos Download PDFInfo
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Abstract
PROTEìNA ANTI-SECRETóRIA, UM DERIVADO HOMóLOGO E/OU FRAGMENTO DA MESMA TENDO ATIVIDADE EQUIVALENTE E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se ao uso de uma proteína anti-secretória, derivado, homólogo e/ou fragmento da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma para a fabricação de uma composição farmacêutica e/ou alimento médico para o tratamento e/ou prevenção de disfunção, por exemplo, disfunção anormal, hipo ou hiper-função de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolas. Uma disfunção de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolas pode ser causada por ou pode ser uma causa de uma variedade de outras condições, as quais também são abrangidas pela presente invenção, tais como disfunções vasculares e pulmonares e/ou distúrbios endócrinos, por exemplo, diabetes e distúrbios relacionados. Além disso, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de disfunção de "rafts" lipídicos e/ou cavéolas em um mamifero que precisa do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROTEÍNAANTI-SECRETÓRIA, UM DERIVADO HOMÓLOGO E/OU FRAGMENTO DAMESMA TENDO ATIVIDADE EQUIVALENTE E USO DOS MESMOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de proteínas anti-secre-tórias, derivados, homólogos e/ou fragmentos da mesma tendo atividadefuncional equivalente e/ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma, paraa fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou pre-venção de desorganização estrutural e disfunção de "rafts" lipídicos e/oucavéolas em membranas celulares, bem como proteínas de ligação, recepto-res, neurotransmissores, canais de íons, canais de água, citoesqueleto esistemas de proteína G relacionados a "rafts" lipídicos e cavéolas, incluindocaptação e liberação de compostos. A composição farmacêutica é aqui usa-da para monitorar e/ou afetar beneficamente a estrutura, distribuição e múl-tiplas funções de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolas em membranas.Exemplos de tais atuações benéficas podem ser contra-atuar função anor-mal, tal como hipo- ou hiper-função, restaurar e/ou normalizar os "rafts" lipí-dicos, receptores e/ou cavéolas estrutural e funcionalmente, melhorar a so-brevivência e/ou resgate em doenças, lesões, processos de reparo e outrasdisfunções. Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso da referida compo-sição para monitoramento de transporte intracelular e liberação de produtoscelulares, bem como para normalização da distribuição de constituintes teci-duais.
Antecedentes da Invenção
"Rafts" lipídicos são micro domínios dinâmicos heterogêneosque formam regiões especializadas em membranas celulares e são enrique-cidos em colesterol e glicolipídios, mais evidentemente esfingolipídios, talcomo GMi (Ross & Pawlina, 2006; Pollard & Earnshaw, 2002). Uma defini-ção dos mesmos in vitro é como insolúveis restantes após extração com odetergente Triton X-100, usado diluído e gelado. Tal fração de membranaresistente a detergente é recuperada como uma banda de baixa densidadeisolada através de gradientes de flutuação. A prevalência de "rafts" lipídicosé reduzida através de privação ou desorganização de colesterol em mem-branas celulares. "Rafts" lipídicos estão em relação íntima com e conectadosao citoesqueleto e envolvidos em polarização celular. Eles constituem microdomínios especializados, prevalentes em células e tecidos em todas as idades,por exemplo, em embriões, fetos, bem como em indivíduos jovens, adultos eidosos.
Proteínas de importância chave para coesão e transdução desinal são enriquecidas em "rafts" lipídicos, tais como receptores, proteínasde fixação celular, transportadores de íons e complexos de canal de íonsincluindo, por exemplo, aquaporinas, bem como receptores de quimiocina,receptores de neurotransmissor, receptores hormonais e receptores de fatorde crescimento. Essas proteínas e complexos de proteína interagem com ossistemas de proteína G intracelular, os quais transferem a mensagem rece-bida, por exemplo, através dos receptores ao citoplasma e núcleo da célula(Dermine e outros, 2001; Ross & Pawlina, 2006; Pollard & Earnshaw, 2002;Helms & Zurzolo, 2004; Chini & Parenti, 2004; Head e outros, 2006; Mahmu-tefendic e outros, 2007). Foi demonstrado que a distribuição e concentra-ções do íon chave no monitoramento de atividade celular, Ca2+, está intima-mente relacionada aos "rafts" lipídicos e cavéolas. Proteínas adicionais, taiscomo conexinas, CD38, CD19, Thy-1 e CD59, estão ancoradas em "rafts"lipídicos, comumente via proteínas e receptores ancorados em glicosil fosfa-tidil inositol (GPI), o que permite que as mesmas interajam com funções ce-lulares. Esfingolipídios, conforme ilustrado pelo gangliosídeo GMi, o alvo pa-ra toxina do cólera, são enriquecidos em e caracterizam "rafts" lipídicos.Além disso, receptores de neurotransmissor e outros constituintes de sinap-ses e processos neuronais, bem como receptores de fator de crescimentoestão entre a ampla faixa de proteínas prevalentes nos "rafts" lipídicos, porexemplo, em células altamente especializadas, tais como neurônios. Canaise transportadores de íons de cálcio de importância chave na regularizaçãode funções e interações celulares têm de estar, até grande ponto, confina-dos em "rafts" lipídicos (A Spat, 2007). Isso pode ser ilustrado pela observa-ção de que ruptura de "rafts" lipídicos inibe ou mesmo impede a capacidadeda célula de propagar o tráfego de ondas de Ca2+ em células. Ainda, explo-sões de íons de cálcio influenciam significativamente funções chave em cé-lulas normais e em células patologicamente alteradas, por exemplo, divisãocelular, sobrevivência celular e morte celular.
Ainda, "rafts" lipídicos são considerados como exercendo umpapel chave no tráfego de proteína intracelular, receptor e dinâmica de lipí-dio. Mensagens e ações através de todas essas proteínas de recepção etransporte são transmitidas para o interior das células via sistemas de prote-ína G-ligados, via sistemas enzimáticos ou com o auxílio do citoesqueleto(Triantafilou & Triantafilou, 2004). O estado físico de "rafts" lipídicos é, porexemplo, conhecido como sendo condutivo para concentrar e restringir amobilidade de múltiplas proteínas para facilitar a montagem dinâmica decomplexos de sinalização competentes.
Além disso, "rafts" lipídicos são considerados como tendo a ca-pacidade de regular a ativação, sinalização e reestruturação do citoesquele-to, o que os torna criticamente importantes para mecanismos que governama locomoção celular, incluindo migração direcional, bem como para manu-tenção do formato e tamanho de células e transporte associado. O citoes-queleto é ainda de importância chave para o tráfego intracelular de constitu-intes celulares e para captar carga dinâmica e estática sobre células.
"Rafts" lipídicos são, assim, estruturas dinâmicas, usualmentecom um diâmetro da ordem de 5-50 nm, com uma faixa considerável de va-riação. Existem múltiplas abordagens para demonstrar a presença de "rafts"lipídicos, por exemplo, através de imuno-histoquímica e demonstração imu-noquímica de GMi, a qual tem uma afinidade muito forte pela toxina do cóle-ra. Outra forma de demonstrar sua presença e posição é isolar membranascelulares após ter rompido as células e, então, isolar uma fração resistente adetergente em uma temperatura definida, conforme descrito em livros textode biologia celular comumente disponíveis. A flotilina, caveolina e Reggiepodem ser usados para identificar imuno-histoquimicamente "rafts" lipídicos.
Dessas proteínas, flotilina pode ainda se associar a gotículas de lipídio: mi-croscopia de força atômica e abordagens relacionadas se somar a técnicasque permitem a visualização de "rafts" lipídicos. Exposição de células à ci-clodextrina e variantes da mesma, causando uma depleção de colesteroldas membranas, constitui uma forma alternativa de demonstração da preva-lência de "rafts" lipídicos.
Cavéolas constituem um tipo especializado de "rafts" lipídicos,sendo estruturas dinâmicas caracterizadas por enriquecimento focai emmembranas de colesterol e esfingolipídios, transduzindo sinais entre o ambi-ente e o interior de células, bem como conectando ao citoesqueleto. Emcontraste a outros "rafts" lipídicos, cavéolas são maiores e usualmente apa-recem como buracos em formato de frasco ou invaginações nas membranascelulares e como vesículas (Kurzchalia & Parton, 1999). Seu também é co-mumente da ordem de 0,1 μηι, mas com variações consideráveis. Cavéolassão prevalentes, por exemplo, em células do músculo liso e cardíaco, célu-las endoteliais, macrófagos e adipócitos, isto é, em virtualmente todas ascélulas de mamífero, embora em uma freqüência altamente variada.
Foi divulgado que "rafts" lipídicos e cavéolas abrigam e influen-ciam o sistema de geração de NO (oxido de nitrogênio). Além de transportede sinais para e de uma célula, cavéolas estão envolvidas no tráfego de flui-do e vários compostos para e de uma célula, endocitose e a regulação, trá-fego, efluxo e manutenção de ácidos graxos e colesterol em células e seuambiente (Pohl e outros, 2004; Rajendran e outros, 2007). Constituintes decavéolas e "rafts" lipídicos estão envolvidos no processamento de proteínaprecursor β amilóide (βΑΡΡ) e β amilóide (Αβ), proteínas relacionadas, depreferência, ao mal de Alzheimer, mas também a outros distúrbios neurode-generativos e neurotrauma (Graham & Lantos, 2002).
Células são tumorígenas conhecidas por terem "rafts" lipídicos,bem como cavéolas. Assim, é possível debilitar o crescimento e migração decélulas tumorígenas através de ruptura ou, até um ponto variável, desinte-gração dessas estruturas (Marquez, DCe outros, 2006; Freeman e outros,2007).
A importância dos "rafts" lipídicos e cavéolas foi ainda elucidadaem animais geneticamente modificados. Camundongos nocautes deficientesem caveolina desenvolvem cardiomiopatia dilatada e hipertensão pulmonar(Mathew e outros, 2004). Ainda, "rafts" lipídicos e cavéolas estão relaciona-dos aos sistemas transportadores insulina-estimulados, tais como sistemasde transporte de hormônio esteroidal.
Conclui-se que "rafts" lipídicos e cavéolas que constituem estru-turas altamente dinâmicas, intimamente relacionadas mas, em alguns as-pectos, também divergentes, são prevalentes em células de mamífero e e-xercem uma multiplicidade de funções importantes. Abordagens disponíveisno momento permitem a ruptura ou depleção de "rafts" lipídicos e cavéolas,mas não há forma conhecida de restaurar e/ou normalizar a estrutura, distri-buição, freqüência e/ou função de "rafts" lipídicos e proteínas de sinalizaçãoe transferência em massa, organizadas no "raft" lipídico.
A proteína anti-secretória é uma proteína de 41 kDa que foi ori-ginalmente descrita como proporcionando proteção contra doenças diarréi-cas e inflamação intestinal (para uma revisão, veja Lange e Lonnroth, 2001).A proteína anti-secretória foi seqüenciada e seu cDNA clonado. A atividadeequivalente parece ser exercida principalmente por um peptídeo localizadoentre as posições 35 e 50 da seqüência da proteína anti-secretória. Investi-gações imunoquímicas e imuno-histoquímicas revelaram que a proteína anti-secretória está presente e pode também ser sintetizada pela maioria dostecidos e órgãos em um corpo. Peptídeos sintéticos, compreendendo a se-qüência antidiarréica, foram caracterizados (WO 97/08202; WO 05/030246).Foi anteriormente divulgado que fatores anti-secretórios normalizam o transpor-te de fluido patológico e/ou reações inflamatórias, tal como no intestino e noplexo coróide no sistema nervoso central após estímulo com a toxina do cólera(WO 97/08202). O uso de fatores anti-secretórios naturais em alimentos eração foi, portanto, sugerido como sendo útil para o tratamento de edema,diarréia, desidratação e inflamação no WO 97/08202. O WO 98/21978 divulga ouso de produtos tendo atividade enzimática para a produção de um alimentoque induz à formação de proteínas anti-secretórias. O WO 00/038535 aindadivulga os produtos alimentícios enriquecidos com proteínas anti-secretóriascomo tal.Também foi mostrado que a proteína anti-secretória e fragmen-tos da mesma melhoram o reparo de tecido nervoso e proliferação, apopto-se, diferenciação e/ou migração de células tronco e progenitoras e célulasderivadas das mesmas no tratamento de condições associadas à perda e/ouganho de células (WO 05/030246).
Fatores anti-secretórios (AF)1 especificamente proteínas e pep-tídeos, conforme descrito em detalhes no WO 97/08202, são eficazes paraeliminar condições e doenças hipersecretórias no intestino, tal como diarréia.Outros exemplos que refere-sem aos efeitos do AF com relação a condiçõeshipersecretórias são, por exemplo, doenças inflamatórias do intestino, ede-ma cerebral, glaucoma, pressão intracraniana elevada, Morbus Meniere emastite. O AF também tem sido considerado para o tratamento de glaucoma(WO 97/08202).
Recentemente, foi reconhecido que a estrutura, prevalência,distribuição e função de "rafts" lipídicos, os quais foram alterados em virtudede função celular anormal, carga excessiva ou anormal, infecção ou atravésde um composto tóxico ou um fármaco podem ser monitorados e mesmonormalizados com o auxílio de determinadas proteínas específicas e com-postos relacionados.
Espantosamente, os inventores agora foram capazes de provarque a proteína Fator Anti-secretório (AF) e peptídeos derivados da mesma,por exemplo, AF-16 e AF-8, podem afetar a estrutura, prevalência, distribui-ção e/ou função de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolas, os quais foramalterados em virtude de função celular anormal, carga excessiva ou anormal,infecção ou por um composto tóxico e/ou um fármaco em células, tecidose/ou órgãos de uma forma tal que, pela primeira vez, é possível monitorar,controlar e/ou mesmo normalizar as funções confinadas a ou relacionadas a"rafts" lipídicos e/ou cavéolas.
Sumário da Presente Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de uma composição far-macêutica compreendendo uma proteína anti-secretória, um homólogo, deri-vado e/ou fragmento da mesma, tendo atividade funcional anti-secretóriae/ou equivalente e/ou análogo, ou um sal farmaceuticamente ativo da mes-ma, para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamentoe/ou prevenção de disfunção de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolasem membranas celulares, tal como função anormal, insuficiente, hipo- e/ouhiperfunção.
A invenção também refere-se ao uso de uma composição far-macêutica compreendendo uma proteína anti-secretória, um homólogo, deri-vado e/ou fragmento da mesma, tendo atividade equivalente e/ou análoga,ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma, para a fabricação de umacomposição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de várias condi-ções associadas à disfunção de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolas,tal como qualquer condição selecionada do grupo consistindo em disfunçãovascular, disfunção cardiovascular, disfunção pulmonar, hiperplasia e/ou hi-pertrofia de células e tecido, disfunção cardiovascular, cardiomiopatia e hi-pertensão pulmonar, formação de tecido cicatricial, formação reativa de teci-do excessivo e diabetes mellitus, tal como diabetes dos tipos I e/ou II.
Além disso, a invenção refere-se ao uso de uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretória, um homólogo,derivado e/ou fragmento da mesma, tendo atividade equivalente, ou um salfarmaceuticamente ativo da mesma, para a fabricação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de várias condições associ-adas à disfunção de "rafts" lipídicos e/ou cavéolas, em que a referida com-posição farmacêutica afetará beneficamente, por exemplo, a transferênciade constituintes através de barreiras celulares, reparo de tecidos e órgãos,formação reativa de tecido excessivo e/ou reparo e regeneração de célulasepiteliais de revestimento.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de umacomposição farmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretória, umhomólogo, derivado e/ou fragmento da mesma, tendo atividade funcionalequivalente, ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma, para a fabrica-ção de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção devárias condições associadas à disfunção de "rafts" lipídicos e/ou cavéolas,sendo selecionada do grupo consistindo em mal de Alzheimer, quaisqueroutros distúrbios neurodegenerativos e neurotrauma.
Em uma modalidade preferida, a referida proteína anti-secretóriaconsiste em uma seqüência de acordo com a seguinte fórmula:
X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5
em que X1 é I, aminoácidos 1-35 de SEQ ID NO 6 ou está ausente, X2 é H,R ou Κ, X3 é S ou L, X4 é T ou A, X5 é os aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80ou 43-163 de SEQ ID NO 6 ou está ausente.
Além disso, a invenção refere-se a um método para o tratamen-to e/ou prevenção de uma condição médica associada à disfunção em "rafts"lipídicos, receptores e/ou cavéolas, tal como mencionado no acima, o referi-do método compreendendo administração, a um mamífero que precisa domesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretória, um derivado,homólogo e/ou fragmento da mesma, tendo atividade equivalente e/ou umsal farmaceuticamente ativo da mesma.
A invenção também refere-se a várias doses e vias de adminis-tração adequadas para a finalidade pretendida de tratamento, bem comoidade, sexo, condição do paciente, etc.
Além disso, a referida composição farmacêutica pode, natural-mente, compreender duas ou mais proteínas anti-secretórias, bem comoainda compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composi-ção farmacêutica é aqui formulada para administração intra-ocular, intrana-sal, oral, local, subcutânea e/ou sistema e pode, por exemplo, ser formuladapara administração como um spray, aerossol e inalador ou através de umnebulizador. Quando formulada para administração sistemicamente ao san-gue, a referida composição é, de preferência, formulada em uma dose de0,1 μg a 10 mg por aplicação e kg de peso corporal e dia, tal como em umadose de 0,1 μg a 1 mg por aplicação e kg de peso corporal e dia, de prefe-rência novamente a 1 -500 μg por aplicação e kg de peso corporal e dia, talcomo 1 -50 μg por aplicação e kg de peso corporal e dia. Tal administraçãopode ser realizada como uma dose única ou como múltiplas aplicações diá-rias.
Em geral, a presente invenção refere-se ao uso de uma proteínaanti-secretória, um homólogo, derivado e/ou fragmento do mesmo, tendoatividade equivalente, ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma, para aabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou preven-ção de várias condições associadas à disfunção de "rafts" lipídicos e/ou ca-véolas. Em uma modalidade preferida, a referida composição pode ser em-pregada para monitorar e normalizar a estrutura, distribuição e função decavéolas e de "rafts" lipídicos, isto é, de microdomínios especializados, porexemplo, para restaurar os mesmos estrutural e funcionalmente, melhorar asobrevivência e resgate em doenças, lesões, processos de reparo e outrosmal funcionamentos. Adicionalmente, a invenção permite monitorar o trans-porte e liberação intracelular de produtos celulares, bem como normalizar adistribuição de constituintes teciduais em várias doenças e/ou monitorar aformação de células e tecidos reativos, bem como reduzir a formação detecido cicatricial, incluindo tecido anormal e conexões de órgãos. Ainda, areferida composição pode também ser usada para permitir tratamento dosefeitos exercidos por substâncias tóxicas e monitorar seus efeitos a longoprazo. Em uma modalidade preferida, tal condição é selecionada do grupoconsistindo em trauma, intoxicação, infecção, malformação, degeneração eoutras mal funções ou doenças de células, tecidos e órgãos no corpo de ummamífero.
Sem desejar limitar o escopo da presente invenção a uma teoriaespecífica, acredita-se que a composição da presente invenção compreen-dendo uma proteína anti-secretória, um derivado, homólogo e/ou fragmentoda mesma, tendo atividade equivalente, e/ou um sal farmaceuticamente ati-vo da mesma poderia exercer seu efeito através de suas influências benéfi-cas sobre a normalização da estrutura, distribuição e/ou função de cavéolase/ou "rafts" lipídicos em membranas celulares.Legendas da Figura
Figura 1: mostra uma diferença no potencial sobre a membranacelular em células com um receptor GABA5 defeituoso. Histamina ou AF-16é adicionada e o efeito desses compostos medido sobre o potencial damembrana celular medido em l/lo.
Definições e Abreviações
Abreviações
BP: pressão sangüínea; CSF: fluido cérebro-espinhal; CNS: sis-tema nervoso central, isto é, o cérebro e a coluna espinhal; IFP: pressão defluido intersticial; PH: hipertensão pulmonar; PBS: solução salina tamponadacom fosfato; AF: fator anti-secretório; AF-16: um peptídeo composto dos a-minoácidos CHSKTRSNPENNVGL; octa peptídeo IVCHSKTR; septa peptí-deo VCHSKTR; hexa peptídeo CHSKTR; penta peptídeo HSKTR
Definições
Proteínas são macromoléculas biológicas constituídas por resí-duos de aminoácido ligados juntos por ligações peptídicas. Proteínas, comopolímeros lineares de aminoácidos, são também denominadas polipeptí-deos. Tipicamente, proteínas têm 50-800 resíduos de aminoácido e, conse-qüentemente, têm pesos moleculares na faixa de cerca de 6.000 a cerca devárias centenas de milhares de Daltons ou mais. Pequenas proteínas sãodenominadas peptídeos ou oligopeptídeos. Os termos "proteína" e "peptí-deo" podem ser usados permutavelmente no presente contexto.
Uma "composição farmacêutica", no presente contexto, refere-se a uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma proteína anti-secretória, opcionalmente em combinação comum excipiente farmaceuticamente ativo, tal como um veículo ou veículo. Areferida composição farmacêutica é formulada para a via apropriada de ad-ministração, a qual pode variar dependendo da condição do paciente, bemcomo de outros fatores, tais como a idade ou escolha preferida. Uma com-posição farmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretória servecomo um sistema de distribuição de fármaco. A composição farmacêutica,quando de administração, apresenta a substância ativa ao corpo de um serhumano ou animal. A referida composição farmacêutica pode estar na for-ma, por exemplo, de comprimidos, pílulas, comprimidos, cápsulas, géis, so-luções, etc., mas não está limitada aos mesmos.O termo "sal farmaceuticamente ativo" refere-se a um sal deuma proteína anti-secretória, o qual pode ser qualquer sal derivado de oubaseado na assim denominada série de Hofmeiser. Outros exemplos de saisfarmaceuticamente ativos compreendem trifluoroacetato, acetato e cloretode lisina, mas a invenção não está limitada aos mesmos.
O termo "anti-secretória" refere-se, no presente contexto, à ini-bição ou diminuição de secreção, especialmente secreções intestinais. Con-seqüentemente, o termo "proteína anti-secretória" refere-se a uma proteínacapaz de inibir ou diminuir a secreção em um corpo.
Um "alimento médico", no presente contexto, refere-se a umalimento, o qual tenha sido preparado com uma composição com uma prote-ína anti-secretória. O referido alimento pode ser qualquer alimento adequa-do, na forma fluida ou sólida, tal como um líquido ou um pó ou qualquer ou-tro gênero alimentício adequado. Exemplos de tal assunto podem ser encon-trados no WO 0038535. O referido constituinte pode também induzir à cap-tação, formação e liberação de uma proteína anti-secretória.
No presente contexto, uma "proteína anti-secretória" ou um ho-mólogo, derivado ou fragmento da mesma, pode ser usado permutavelmen-te com o termo "fatores anti-secretórios" ou "proteínas de fator anti-secretório", conforme definido na patente WO 97/08202 e refere-se a umaproteína anti-secretória ou um peptídeo ou um homólogo, derivado e/oufragmento da mesma tendo atividade anti-secretória e/ou funcional e outrose/ou análoga. Conseqüentemente, deve ser entendido que um "fator anti-secretório", "proteína de fator anti-secretório", "peptídeo anti-secretório","fragmento anti-secretório" ou uma "proteína anti-secretória" no presentecontexto também pode se referir a um derivado, homólogo ou fragmento dosmesmos. Esses termos podem todos ser usados permutavelmente no con-texto da presente invenção. Além disso, no presente contexto, o termo "fatoranti-secretório" pode ser abreviado "AF". Proteína anti-secretória no presen-te contexto também refere-se a uma proteína com propriedades anti-secretórias conforme previamente definido no W097/08202 e WO 00/38535.Fatores anti-secretórios também foram divulgados, por exemplo, no WO05/030246. Também abrangido pelo termo fator anti-secretório é gema deovo enriquecida em fatores anti-secretórios, conforme divulgado no SE900028-2 e WO 00/38535, conforme ainda descrito abaixo.
Um "nebulizador", no presente contexto, refere-se a um disposi-tivo médico que distribui um medicamento líquido na forma de uma névoa àsvias aéreas. Compressores com "nebulizador" forçam o ar através de umatubulação em um copo médico cheio de produto médico líquido. A força doar rompe o líquido em partículas semelhantes à névoa fina que podem serinaladas profundamente pelas vias aéreas.
O termo "aerossol", no presente contexto, refere-se a uma sus-pensão gasosa das partículas líquidas ou sólidas finas.Descrição Detalhada da Invenção
Há uma necessidade por novos fármacos objetivados ao trata-mento farmacológico de condições médicas associadas à disfunção de"rafts" e/ou cavéolas lipídicas, uma vez que, no momento, nenhuma terapiaadequada está disponível. As proteínas anti-secretórias têm efeitos benéfi-cos, conforme exemplificado no texto a seguir.
A presente invenção refere-se ao monitoramento e regulação daestrutura e função de "rafts" lipídicos e das cavéolas estruturais relaciona-das, prevalentes em membranas celulares. "Rafts" lipídicos são definidoscomo microdomínios na membrana, enriquecidos em colesterol e nos quaisproteínas de importância, por exemplo, esfingolipídios, tal como GMi, para otransporte de íons, fixação celular, crescimento, sinalização e fixação ao ci-toesqueleto, estão confinadas. Cavéolas são estruturas vesiculares ou emformato de frasco, abundantes em células, por exemplo, dos sistemas cardi-opulmonar e vascular, incluindo células endoteliais, células do músculo liso,células epiteliais, fibroblastos e miócitos cardíacos (Chan e Ye, 2007; Peter-sen e outros, 2007), formadas por um ou mais agrupamentos de constituin-tes de "rafts" lipídicos. Proteínas adicionais associadas, sozinhas ou emcombinações, são flotilina, caveolina e Reggie; existem diversas variantesde cada uma.
Cavéolas são prevalentes, por exemplo, em células do músculoliso e cardíaco, células endoteliais, macrófagos e adipócitos; elas são umtipo especializado de área de "rafts"lipídicos, sendo estruturas dinâmicascaracterizadas por enriquecimento focai, em membranas, de colesterol eesfingolipídios, transduzindo sinais entre o ambiente e o interior de células,bem como se conectando ao citoesqueleto. Em contraste a outros "rafts"lipídicos, cavéolas são maiores e usualmente aparecem como buracos emformato de frasco ou invaginações nas membranas celulares e como vesícu-las. Seu tamanho é comumente da ordem de 0,1 μηι, mas com variaçõesconsideráveis.
Ainda, proteínas ligadas a glicofosfatidil inositol e variantes dasmesmas constituem proteínas âncora presas a e interagindo com as referi-das estruturas. Também foi revelado que enzimas que mediam funções vas-culares estão localizadas nas referidas estruturas. Esses constituintes dinâ-micos da membrana estão ligados ao interior de uma célula via sistemas deproteína G e sistemas enzimáticos, bem como via o citoesqueleto, dessemodo, permitindo que essas estruturas influenciem e regulem funções celu-lares. Assim, foi revelado que "rafts" lipídicos e cavéolas são de importânciachave para a estrutura e função de células. Não há abordagem conhecidaque permite monitorar a estabilização e normalização de tais estruturas namembrana, incluindo as proteínas de sinalização e transferência em massa.
A presente invenção refere-se ao uso de uma composição far-macêutica compreendendo uma proteína anti-secretória, um homólogo, deri-vado e/ou fragmento da mesma, tendo atividade equivalente, ou um sal far-maceuticamente ativo da mesma, para a fabricação de uma composiçãofarmacêutica e/ou alimento médico para o tratamento e/ou prevenção dedisfunção de "rafts" lipídicos e cavéolas em membranas celulares. A inven-ção também refere-se ao tratamento e/ou prevenção de várias condiçõesassociadas à disfunção de "rafts" lipídicos e cavéolas, tais como transferên-cia de constituintes através de barreiras celulares, reparo de tecidos e ór-gãos, hiperplasia e/ou hipertrofia de células e tecido, função cardiovascular,formação de tecido cicatricial, formação reativa de tecido excessivo e reparoe regeneração de células epiteliais de revestimento.Além disso, a invenção refere-se a um método para o tratamen-to e/ou normalização de disfunções de "rafts" lipídicos e cavéolas, conformemencionados acima, o referido método compreendendo administração, a ummamífero que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de uma composição farmacêutica e/ou um alimento médico compreen-dendo uma proteína anti-secretória ou um derivado, homólogo, fragmento damesma, tendo atividade equivalente, ou um sal farmaceuticamente ativo damesma.
A invenção também refere-se a várias doses e vias de adminis-tração adequadas para a finalidade pretendida de tratamento, bem como aidade do paciente, sexo, condição, etc.
O tratamento de acordo com a invenção é, provavelmente, maisútil para pacientes em risco de desenvolver ou sofrer de disfunção de "rafts"lipídicos e cavéolas ou da captação ou liberação de substâncias patogêni-cas. Além disso, tal tratamento também é benéfico em outras condições ca-racterizadas por reconstituição anormal de células e constituintes da matrizextracelular.
A prova atualmente encontrada de que é provável que proteínaspeptídeos anti-secretórios exerçam efeitos sobre os "rafts" lipídicos emmembranas celulares é, na verdade, espantosa para aqueles habilitados natécnica. Há um grande número de domínios com um tamanho médio de mui-to menos do que 1 μιη, isto é, "rafts" lipídicos, caracterizados por altas con-centrações de colesterol e esfingomielina. Os "rafts" lipídicos contêm umavariedade de proteínas da membrana integrais e periféricas envolvidas natransferência em massa e sinalização celular. Tais plataformas de sinaliza-ção flutuam na membrana e são equipadas com elementos necessários parafunções apropriadas, como receptores, fatores de acoplamento, enzimasefetuadoras e compostos e substratos, desse modo, sendo capazes de re-ceber e transportar íons, moléculas e sinais específicos. Esses domíniosainda interagem, por exemplo, com o citoesqueleto e, adicionalmente, influ-enciam a composição e reconstituição do fluido intersticial, bem como suapressão. Ainda, "rafts" lipídicos estão relacionados à reconstituição de cavé-olas e à liberação e internalização, por exemplo, de vírus. Há um agrupa-mento, nas membranas celulares, de receptores de fator de crescimento,receptores de sinal inflamatório, canais e transportadores de íons aos "rafts"lipídicos, os quais sofrem alterações dinâmicas relacionadas à função preva-lente em cada momento.
O uso de proteínas e peptídeos anti-secretórios (AF) não estálimitado aos tecidos, órgãos e estruturas anatômicas descritos nos exem-plos, mas inclui sintomas e doenças adicionais bem caracterizados por dis-função, função anormal, hipo- ou hiper-função de "rafts" lipídicos e/ou cavéo-las.
As proteínas anti-secretórias, peptídeos, derivados e homólogostêm capacidade de monitorar e mesmo normalizar as funções de "rafts" lipí-dicos e proteínas envolvidos na transferência em massa e sinalização. Afaixa muito ampla de regimes de dose eficazes utilizados indicam que osriscos de efeitos colaterais e complicações inesperadas são mínimos. Assim,a abordagem usada para monitorar e controlar estruturas e funções relacio-nadas aos "rafts" lipídicos e cavéolas permite o tratamento de cargas exces-sivas sobre células e tecidos, bem como tratar um paciente com uma amplafaixa de doses que se adequam à resposta individual e à gravidade da en-fermidade e/ou do desconforto.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invençãopode, em um contexto, ser administrada através de aplicação tópica, local-mente in situ, oralmente, no nariz, subcutaneamente e/ou sistemicamentevia os vasos sangüíneos e/ou via o trato respiratório.
O fator anti-secretório é uma classe de proteínas que ocorre na-turalmente no corpo. A proteína de fator anti-secretório humano é uma prote-ína de 41 kDa, compreendendo 382 aminoácidos quando isolada da glându-la pituitária. O sítio ativo com relação ao efeito benéfico sobre a normaliza-ção de "rafts" lipídicos e/ou monitoramento de cavéolas de acordo com apresente invenção pode estar localizado na proteína em uma região próximada extremidade N-terminal da proteína, localizada nos aminoácidos 1-163 deSEQ ID NO 6 ou em um fragmento dessa região.Os presentes inventores mostraram que o fator anti-secretório é,até algum grau, homólogo à proteína S5a, também denominada Rpn10, aqual constitui uma subunidade de um constituinte prevalente em todas ascélulas, o proteassoma 26S, mais especificamente no revestimento 19 S/PA700. Na presente invenção, proteínas anti-secretória são definidas comouma classe de proteínas homólogas tendo as mesmas propriedades funcio-nais. Os proteassomas têm uma multiplicidade de funções relacionadas àdegradação de proteínas supérfluas, bem como proteínas de vida curta in-desejadas, desnaturadas, erroneamente duplicadas e de outro modo anor-mais. Ainda, o fator anti-secretório S5a/Rpn10 está envolvido na distribuiçãoe transporte de constituintes celulares, mais evidentemente proteínas.
Homólogos, derivados e fragmentos de proteínas e/ou peptí-deos anti-secretórios de acordo com a presente invenção terão todos ativi-dade biológica análoga de serem capazes de serem usados para a fabrica-ção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de disfunçõesem "rafts" lipídicos e/ou cavéolas, bem como em um método para o trata-mento de condições associadas a disfunções em "rafts" lipídicos e/ou cavéo-las. Homólogos, derivados e fragmentos, no presente contexto, compreendepelo menos 4 aminoácidos de uma proteína anti-secretória que ocorre natu-ralmente, a qual pode ser ainda modificada através de alteração de um oumais aminoácidos de forma a otimizar a atividade biológica do fator anti-secretório no tratamento e/ou prevenção de condições relacionadas à pre-sente invenção.
Um fragmento de uma proteína anti-secretória geralmente com-preenderá a seqüência de peptídeo/aminoácido ou um fragmento da mesmaem um preparado no qual mais de 90%, por exemplo, 95%, 96%, 97%, 98%ou 99% da proteína no preparado são uma proteína, peptídeo e/ou fragmen-tos da mesma da invenção.
Além disso, qualquer seqüência de aminoácido sendo pelo me-nos 70% idêntica, tal como sendo pelo menos 72%, 75%, 77%, 80%, 82%,85%, 87%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idên-tica à seqüência de aminoácido de uma proteína anti-secretória, peptídeo,homólogo, derivado e/ou fragmento de acordo com a invenção, também éconsiderada como estando dentro do escopo da presente invenção. No pre-sente contexto, os termos homólogo e identidade são usados permutavel-mente, isto é, uma seqüência de aminoácido tendo um grau especificado deidentidade com outra seqüência de aminoácido tem o mesmo grau de homo-logia a uma seqüência de aminoácido especificada.
Por um derivado, no presente Contextoj entenda-se uma proteí-na tendo atividade equivalente e/ou uma atividade funcional equivalente aum fator anti-secretório conforme definido aqui, sendo derivada de outrasubstância, quer diretamente ou através de modificação ou substituição par-cial, em que um ou mais aminoácidos foram substituídos por outro aminoá-cido, aminoácido o qual pode ser um aminoácido modificado ou não natural.Por exemplo, os derivados de fator anti-secretório de acordo com a invençãopodem compreender um grupo de proteção N-terminal ou C-terminal. Umexemplo de um grupo de proteção N-terminal inclui acetila. Um exemplo deum grupo de proteção C-terminal inclui amida.
Por proteínas, homólogos, derivados, peptídeos e/ou fragmen-tos dos mesmos tendo uma seqüência de aminoácido pelo menos, por e-xemplo, 95% idêntica a uma seqüência de aminoácido de referência, enten-da-se que a seqüência de aminoácido, por exemplo, do peptídeo, é idênticaà seqüência de referência, exceto que a seqüência de aminoácido pode in-cluir até 5 mutações de ponto por cada 100 aminoácidos da seqüência deaminoácido de referência. Em outras palavras, para obter um polipeptídeotendo uma seqüência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma se-qüência de aminoácido de referência, até 5% dos aminoácidos na seqüênciade referência podem ser deletados ou substituídos por outro aminoácido ouuma série de aminoácidos até 5% dos aminoácidos totais na seqüência dereferência podem ser inseridos na seqüência de referência. Essas mutaçõesda seqüência de referência podem ocorrer nas posições amino ou carbóxiterminais da seqüência de aminoácido de referência ou em qualquer parteentre essas posições terminais, interespaçadas individualmente entre ami-noácidos na seqüência de referência ou em um ou mais grupos contínuosdentro da seqüência de referência.
Na presente invenção, um programa de algoritmo local é melhoradequado para determinar a identidade. Programas de algoritmo local (talcomo Smith Waterman) comparam uma sub-seqüência em uma seqüênciacom uma subseqüência em uma segunda seqüência e encontram a combi-nação de subseqüências e o alinhamento dessas subseqüências os quaisproporcionam o maior escore de similaridade global. Lacunas internas, sepermitido, são penalizadas. Algoritmos locais funcionam bem para compara-ção de duas proteínas com múltiplos domínios, as quais têm um único do-mínio ou apenas um sítio de ligação em comum.
Métodos para determinar a identidade e similaridade são codifi-cados em programas publicamente disponíveis. Métodos de programa decomputador preferidos para determinar a identidade e similaridade entre du-as seqüências incluem, mas não estão limitados a, o pacote de programaGCG (Devereux, J e outros (1994)) BLASTP, BLASTN e FASTA (Altschul,S.F. e outros (1990)). O programa BLASTX está publicamente disponível doNCBI e outras fontes (BLAST Manual, Altschul, S.F. e outros, Altschul, S.F.e outros (1990)). Cada programa de análise de seqüência tem uma matrizde escore de default e penalidades de default por lacunas. Em geral, seráesperado que um biólogo molecular use os ajustes de default estabelecidospelo programa de software usado.
As proteínas anti-secretórias ou um peptídeo ou um homólogo,derivado e/ou fragmento das mesmas tendo atividade equivalente, conformedefinido aqui, podem compreender 4 aminoácidos ou mais, tal como 5-16aminoácidos, tal como 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou20 aminoácidos ou mais. Em outras modalidades preferidas, o fator anti-secretório consiste em 42, 43, 45, 46, 51, 80, 128, 129 ou 163 aminoácidos.Em modalidades preferidas, o fator anti-secretório consiste em 5, 6, 7, 8 ou16 aminoácidos.
Em outra modalidade preferida, as proteínas anti-secretórias ouum peptídeo ou um homólogo, derivado ou fragmento das mesmas tendoatividade equivalente de acordo com a presente invenção consistem de umaseqüência de acordo com a seguinte fórmula:
X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5em que X1 é I, aminoácidos 1-35 de SEQ ID NO 6 ou está ausente, X2 é H1R ou Κ, X3 é S ou L, X4 é T ou A, X5 é os aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80ou 43-163 de SEQ ID NO 6 ou está ausente.
O fator anti-secretório de acordo com a presente invenção podeser produzido in vivo ou in vitro, por exemplo, recombinantemente, sinteti-camente e/ou quimicamente sintetizado e/ou isolado de uma fonte que ocor-re naturalmente de fatores anti-secretórios, tal como de glândulas pituitáriasde porco ou ovos de pássaros. Após produção, os fatores anti-secretóriospodem ser ainda processados, tal como através de clivagem química ou en-zimática, para fragmentos anti-secretórios ativos menores ou através demodificação de aminoácidos. Atualmente, não é possível obter fator anti-secretório na forma pura através de purificação. Contudo, é possível produ-zir uma proteína de fator anti-secretório biologicamente ativa recombinanteou sinteticamente conforme anteriormente divulgado nos WO 97/08202 eWO 05/030246. O WO 97/08202 também divulga a produção de fragmentosbiologicamente ativos dessa proteína de 7-80 aminoácidos.
O fator anti-secretório de acordo com a invenção pode aindacompreender um grupo de proteção N-terminal e/ou C-terminal. Um exemplode um grupo de proteção N-terminal inclui acetila. Um exemplo de um grupode proteção C-terminal inclui amida.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, o fator an-ti-secretório é selecionado entre SEQ ID NO 1-6, isto é, VCHSKTRSN-PENNVGL (SEQ ID NO 1, nesse contexto, também denominada AF-16),IVCHSKTR (SEQ ID NO 2), VCHSKTR (SEQ ID NO 3), CHSKTR (SEQ IDNO 4), HSKTR (SEQ ID NO 5) ou outra seqüência de aminoácido de umaproteína anti-secretória de acordo com SEQ ID NO 6 usando as abreviaçõescomuns com uma letra para aminoácidos. SEQ ID NOs 1, 2 e 3 foram ante-riormente divulgadas, por exemplo, no WO 05/030246. Conforme especifi-cado na listagem de seqüência em anexo, alguns dos aminoácidos nas se-qüências especificadas acima podem ser substituídos por outros aminoáci-dos. Do parágrafo em diante a seguir, a posição de um aminoácido em parti-cular em uma seqüência de aminoácido em particular é calculada a partir daesquerda, denotando o aminoácido mais N-terminal como estando na posi-ção 1 nessa seqüência em particular. Qualquer substituição de aminoácidoconforme especificado abaixo pode ser realizada independentemente dequaisquer outras substituições de aminoácido nessa seqüência. Em SEQ IDNO 1, a C na posição 2 pode ser substituída por S, H na posição 3 pode sersubstituída por R ou K, S na posição 4 pode ser substituída por L e/ou T naposição 6 pode ser substituída por A. Em SEQ ID NO 2, C na posição 3 po-de ser substituída por S, H na posição 4 pode ser substituída por R ou K, Sna posição 5 pode ser substituída por L e/ou T na posição 7 pode ser substi-tuída por A. In SEQ ID NO 3, C na posição 2 pode ser substituída por S, Hna posição 3 pode ser substituída por R ou K1 S na posição 4 pode ser subs-tituída por L e/ou T na posição 6 pode ser substituída por A. Em SEQ ID NO4, C na posição 1 pode ser substituída por S, H na posição 2 pode ser subs-tituída por R ou K, S na posição 3 pode ser substituída por L e/ou T na posi-ção 5 pode ser substituída por A. Em SEQ ID NO 5, H na posição 1 pode sersubstituída por R ou K, S na posição 2 pode ser substituída por L e/ou T naposição 4 pode ser substituída por A.
Também abrangida pela presente invenção é a combinação dedois ou mais de qualquer um dos fragmentos de acordo com SEQ ID NO 1-6.
Em uma modalidade da presente invenção, a composição far-macêutica de acordo com a invenção ainda compreende um excipiente far-maceuticamente aceitável. A escolha do excipiente farmaceuticamente acei-tável e sua concentração ótima para uso de acordo com a presente invençãopodem ser prontamente determinados por aqueles habilitados através deexperimentação. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uso de a-cordo com a presente invenção incluem solventes, agentes de tamponamen-to, conservantes, agentes de quelação, antioxidantes e estabilizantes, agen-tes de emulsificação, agentes de suspensão e/ou diluentes. As composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser formuladas de acordo com a práticafarmacêutica convencional, por exemplo, de acordo com Remington: Thescience and practice of pharmacy", 21ê edição, ISBN 0-7817-4673-6 ou"Encyclopedia of pharmaceutical technology", 2ê edição, ed. Swarbrick J.,ISBN: 0-8247-2152-7. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é umasubstância que é substancialmente não prejudicial ao indivíduo ao qual acomposição tem de ser administrada. Tal excipiente normalmente preencheos requisitos fornecidos pelas autoridades de saúde nacionais. Farmacopéi-as oficiais tais como, por exemplo, a Farmacopéia Britânica, a Farmacopéiados Estados Unidos da América e a Farmacopéia Européia, apresentam pa-drões para excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
O seguinte é uma revisão de composições relevantes para usoopcional em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Arevisão está baseada na via de administração em particular. Contudo, seráapreciado que, naqueles casos onde um excipiente farmaceuticamente acei-tável pode ser empregado em diferentes formas de dosagem ou composi-15 ções, a aplicação de um excipiente farmaceuticamente aceitável em particu-lar não está limitada a uma forma de dosagem em particular ou função emparticular do excipiente. Deverá ser enfatizado que a invenção não está limi-tada ao uso das composições mencionadas a seguir.
Composições parenterais: Para aplicação sistêmica, as compo-20 sições de acordo com a invenção podem conter veículos e excipientes far-maceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, incluindo micro esfe-ras e lipossomas.
As composições para uso de acordo com a invenção podemincluir todos os tipos de composições sólidas, semi-sólidas e fluidas.25 Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sol-
ventes, agentes de tamponamento, conservantes, agentes de quelação, an-tioxidantes e estabilizantes, agentes de emulsificação, agentes de suspen-são e/ou diluentes. Exemplos dos diferentes agentes são fornecidos abaixo.
Exemplos de vários agentes:30 Exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a, água,
álcoois, sangue, plasma, fluido espinhal, fluido de ascite e fluido linfático.
Exemplos de agentes de tamponamento incluem, mas não es-tão limitados a, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, áci-do hidrogeno fosfórico, bicarbonatos, fosfatos, dietilamida, etc.
Exemplos de agentes de quelação incluem, mas não estão limi-tados a, EDTA e ácido cítrico.
Exemplos de antioxidantes incluem, mas não estão limitados a,hidróxi anisol butilado (BHA), ácido ascórbico e derivados do mesmo, tocofe-rol e derivados do mesmo, cisteína e misturas dos mesmos.
Exemplos de diluentes e agentes de desintegração incluem,mas não estão limitados a, lactose, sacarose, emdex, fosfatos de cálcio, carbo-nato de cálcio, sulfato de cálcio, manitol, amidos e celulose microcristalina.
Exemplos de agentes de ligação incluem, mas não estão limita-dos a, sacarose, sorbitol, goma acácia, alginato de sódio, gelatina, quitosa-na, amidos, celulose, carbóximetil celulose, metil celulose, hidroxipropil celu-lose, polivinilpirrolidona e polietileno glicol.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode, emum contexto, ser administrada localmente ou via infusão periférica intrave-nosa ou via intramuscular ou injeção subcutânea no paciente ou através dasvia bucal, pulmonar, nasal, cutânea ou oral. Além disso, também é possíveladministrar a composição farmacêutica através de um shunt cirurgicamenteinserido em um ventrículo cerebral do paciente.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica usada de a-cordo com a presente invenção é formulada para administração intra-ocular,local, intranasal, oral, subcutânea e/ou sistêmica. Em uma modalidade prefe-rida, a composição da invenção é administrada através de aplicação comouma suspensão ou, ainda mais preferivelmente, um pó para inalação comum spray, aerossol, inalador ou nebulizador nasalmente e/ou ao trato respi-ratório.
A administração de um pó compreendendo fatores anti-secretó-rios tem vantagens adicionais em termos de estabilidade e dosagem. Umacomposição farmacêutica de acordo com a invenção pode também ser topi-camente aplicada, intra-ocularmente, intranasalmente, oralmente, subcuta-neamente e/ou sistemicamente administrada via os vasos sangüíneos. Emuma modalidade preferida, a composição farmacêutica é formulada paraadministração intravenosa, intramuscular, local, oral ou nasal. Tipicamente,quando usada para aplicação tópica aos olhos, a concentração aplicada nacomposição da invenção é de 1 μς a 1 mg por aplicação, de preferência 50-250 μg, quer como uma dose única por dia ou várias vezes repetidas por dia(múltiplas doses), mas não está limitada aos mesmos.
Sistemicamente administrada ao sangue, a dose está dentro dafaixa de 0,1 μg a 10 mg por aplicação e kg de peso corporal, tal como 0,1 μga 1 mg por aplicação e kg de peso corporal, de preferência 1 -500 μg/kg depeso corporal, de preferência novamente 1 -50 μg/kg de peso corporal, quercomo uma dose única por dia ou repetida várias vezes por dia. Quando ge-ma de ovo enriquecida em fatores anti-secretórios é usada de acordo com apresente invenção, essa formulação é, de preferência, administrada oral-mente.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso deuma proteína anti-secretória ou um derivado, homólogo e/ou fragmento damesma, tendo atividade equivalente, e/ou um sal farmaceuticamente ativoda mesma, para a fabricação de uma composição farmacêutica e/ou um ali-mento médico para o tratamento e/ou prevenção de disfunção de "rafts" lipí-dicos e/ou cavéolas. Em uma modalidade, a referida proteína anti-secretóriaconsiste em uma seqüência de acordo com a seguinte fórmula:
X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5
em que X1 é I, aminoácidos 1-35 de SEQ ID NO 6 ou está ausente, X2 é H,R ou Κ, X3 é S ou L, X4 é T ou A, X5 é os aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80ou 43-163 de SEQ ID NO 6 ou está ausente. Em outra modalidade, a inven-ção refere-se ao uso de uma proteína anti-secretória a qual compreendeuma seqüência de aminoácido conforme mostrado em SEQ ID NO 1. Emoutra modalidade, a invenção refere-se ao uso de uma proteína anti-secretória a qual compreende uma seqüência de aminoácido conforme mos-trado em SEQ ID NO 2. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se aouso de uma proteína anti-secretória a qual compreende uma seqüência deaminoácido conforme mostrado em SEQ ID NO 3. Em ainda outra modalida-de, a invenção refere-se ao uso de uma proteína anti-secretória a qual com-preende uma seqüência de aminoácido conforme mostrado em SEQ ID NO4. Em ainda uma outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de uma pro-teína anti-secretória a qual compreende uma seqüência de aminoácido con-5 forme mostrado em SEQ ID NO 4. Em ainda outra modalidade, a invençãorefere-se ao uso de uma proteína anti-secretória a qual compreende umaseqüência de aminoácido conforme mostrado em SEQ ID NO 5.
Além disso, em ainda outra modalidades, a invenção refere-seao uso de uma proteína anti-secretória a qual é uma proteína com uma se-10 qüência de aminoácido conforme mostrado em SEQ ID NO 6 ou um homó-logo, derivado e/ou fragmento da mesma compreendendo os aminoácidos38-42 de SEQ ID NO 6.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se ao uso deuma composição farmacêutica conforme divulgado aqui a qual compreende15 duas ou mais proteínas anti-secretórias selecionadas das proteínas confor-me divulgado em SEQ ID NO: 1-6 e SEQ ID NO 6 ou um homólogo, deriva-do e/ou fragmento das mesmas compreendendo os aminoácidos 38-42 deSEQ ID NO 6 ou uma seqüência conforme divulgado pelas fórmulas geraisdescritas aqui. As referidas seqüências são todas igualmente preferidas para20 uso na presente invenção.
Em uma modalidade da invenção, a referida composição farma-cêutica ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Talexcipiente pode ser qualquer excipiente preferível escolhido como sendoapropriado para a finalidade específica. Exemplos de excipientes são divul-25 gados aqui.
Em outra modalidade da invenção, a referida composição far-macêutica é formulada para administração intra-ocular, intranasal, oral, local,subcutânea e/ou sistêmica. A via de administração escolhida variará depen-dendo da condição do paciente a ser tratado e da idade e sexo do paciente,30 etc.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formuladapara administração como um spray, aerossol ou através de um nebulizadorou inalador. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a uma com-posição farmacêutica e/ou um alimento médico o qual é formulado para ad-ministração sistemicamente ao sangue em uma dose de 0,1 μς a 10 mg poraplicação e kg de peso corporal e dia, tal como de 0,1 μg a 1 mg por aplica-5 ção e kg de peso corporal e dia, de preferência 1 -500 μg por aplicação e kgde peso corporal e dia, de preferência novamente 1 -50 μg por aplicação e kgde peso corporal e dia. Em uma modalidade, a referida dose é de 1-1000 μgpor aplicação e kg de peso corporal e dia, tal como 1-100 μg por aplicação ekg de peso corporal e dia. A quantidade da composição farmacêutica a qual10 é distribuída ao paciente que precisa da mesma naturalmente variará, de-pendendo do paciente a ser tratado e será decidida por aqueles habilitados,tal como um médico, para cada ocasião. A referida administração pode serrealizada como uma dose única ou como múltiplas aplicações diárias.
Durante os últimos anos, se tornou crescentemente evidente15 que "rafts" lipídicos, cavéolas e caveolinas estão envolvidos em vários esta-dos doentios humanos tais como, mas não limitado a, distrofia muscular (porexemplo, distrofia muscular envolvendo membros), desequilíbrio no coleste-rol celular (por exemplo, Niemann-Pick tipo C) e/ou disfunção na geração dopeptídeo amilóide a partir da proteína precursora amilóide (βΑΡΡ) (por e-20 xemplo, mal de Alzheimer). A presente invenção, assim, em uma modalida-de, também proporciona o uso de uma composição farmacêutica conformedescrito aqui para uso na prevenção e/ou tratamento de distrofia muscular,desequilíbrio no colesterol celular e/ou disfunção na geração do peptídeoamilóide a partir da proteína precursora amilóide.25 "Rafts" lipídicos representam um tipo de domínio celular em que
lipídios de química específica podem se associar dinamicamente uns com osoutros para formar plataformas importantes para seleção de proteína damembrana e construção de complexos de transferência em massa e sinali-zação.
30 Vários receptores celulares são conhecidos por residir em "rafts"
lipídicos e/ou cavéolas da membrana celular, por exemplo, foi demonstradoque "rafts" são importantes na regulação de GPCRs em todos os estágiosde seu ciclo de vida, isto é, na via exocítica, na membrana plasmática e navia endocítica. Descobriu-se que "rafts" lipídicos e/ou cavéolas estão envol-vidos na regulação de estabilidade de receptor, regulação de sinalização etráfego de qualquer GPCR em particular. A rápida reconstituição de proteí-5 nas de receptores, do canal de íons e do canal de água e outros transduto-res de sinal pode ser adicionalmente monitorada. Conseqüentemente, emuma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção para regulação de estabili-dade do receptor, regulação de sinalização e/ou trafego de um ou mais re-10 ceptores localizados na membrana celular.
Muitos receptores têm uma expectativa de vida média de nãomais do que 3-5 horas. Conseqüentemente, uma produção constante de no-vas proteínas de receptor requer que as proteínas de receptor produzidassão segura e corretamente orientadas e fixadas nos locais apropriados na15 membrana celular. A presente invenção divulga um uso potencial de umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção para melhorae/ou facilitar tal posicionamento de receptor na membrana celular.
Além disso, descobertas recentes indicam que receptores dehormônio esteróide clássicos residem em "rafts" lipídicos e/ou cavéolas na20 membrana celular e, assim, podem funcionar dentro e com o auxílio dessasestruturas. Exemplos de tais receptores são, mas não estão limitados a, qui-nases de tirosina de receptor, isto é, EGFR e vias de sinalização ao receptorde androgênio, Aktl, IL-6, STAT3, receptores de estrogênio (ER). Assim, apresente invenção também proporciona o uso de uma composição farma-25 cêutica de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou preven-ção de condições associadas a disfunções de receptores do hormônio este-róide.
Acredita-se que a resistência à insulina, definida como a capaci-dade diminuída das células ou tecidos de respondem a níveis fisiológicos de30 insulina, seja o defeito primário na patofisiologia de diabetes do tipo II. TNFaé conhecido por exercer um papel principal nessa resistência, assim comooutras citocinas e Iinfocinas provavelmente também. Atualmente, se tornouclaro que as ações únicas de hormônios estão intimamente relacionadas àcompartimentalização da molécula de sinalização em "rafts" lipídicos namembrana celular. Assim, foi mostrado que função apropriada de "rafts" lipí-dicos é crítica para compartimentalização apropriada de sinalização à insuli-5 na, por exemplo, em adipócitos. Uma ruptura da organização e/ou funçãodos "rafts" lipídicos, por sua vez, leva à inibição e/ou ruptura da sinalizaçãometabólica à insulina, provavelmente pelo menos em parte em virtude deexpressão anormal de glicoesfingolipídios. Em uma modalidade presente-mente preferida, a presente invenção, assim, refere-se ao uso de uma com-10 posição farmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretória ou umderivado, homólogo e/ou fragmento da mesma, tendo atividade equivalentee/ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma para normalização de sina-lização metabólica à insulina. A invenção, conseqüentemente, na referidamodalidade, também refere-se ao tratamento e/ou prevenção de diabetes15 mellitus, por exemplo, diabetes do tipo II.
"Rafts" lipídicos e cavéolas atuam como centros organizadospara a transdução de sinal. O receptor de insulina e TC10 residem em "rafts"lipídicos. A objetivação errônea de TC10 a um domínio que não "raft" lipídicoimpede sua ativação pela insulina e bloqueia a ação da insulina. Numerosos20 estudos demonstraram que "rafts" lipídicos atuam como centros de organi-zação para sinalização de insulina em adipócitos. O receptor de insulina ca-talisa especificamente a fosforilação de tirosina de determinadas proteínasem "rafts" lipídicos, incluindo caveolina e Cb1. Componentes da sinalizaçãoà insulina estão constitutivamente localizados em "rafts" lipídicos, incluindo25 alguns ou todos do receptor de insulina, flotilina e TC10.
A insulina estimula o transporte de glicose em células do múscu-lo liso e gordura através de um processo de reciclagem vesicular regulado,no qual o transportador de glicose facilitativo Glut4 é translocado de sítiosintracelulares para a membrana plasmática. Em células não estimuladas, o30 Glut4 sofre endocitose em endossomas e, subseqüentemente, se associaem vesículas de armazenamento especializadas que trafegam para a mem-brana plasmática após ativação do receptor de insulina. As vesículas, então,ancoram e se fundem em locais específicos na membrana, resultando emexposição extracelular do transportador. A cascata de sinalização do recep-tor de insulina envolve fosforilação de tirosina de uma série de substratosintracelulares e ativação da via da quínase PI-3 e a ativação de uma proteí-5 na G a qual, por sua vez, se liga a numerosos efetuadores, incluindo a prote-ína do exocisto Exo70.
Além disso, o complexo de exocisto, compreendendo Exo70,Sec6 e Sec8, está envolvido na compartimentalização de vesículas conten-do Glut4 em domínios de "rafts" lipídicos na membrana celular, por exemplo,10 em adipócitos. Partes do complexo de exocisto são recrutadas por proteínasG após ativação com insulina e são essenciais para a captação de glicoseinsulina-estimulada em células. Além disso, foi posteriormente mostrado quesua objetivação a "rafts" lipídicos é requerida para captação de glicose e an-coragem de Glut4 na membrana plasmática. Curiosamente, esse complexo15 também requer uma proteína de domínio PDZ, a qual se liga ao complexoquando de sua translocação para o "raft" lipídico. A montagem de exocistoem "rafts" lipídicos proporciona sítios alvo para vesículas de Glut4, as quaisse associam transitoriamente a esses micro domínios quando de estimula-ção das células com insulina.20 Conforme foi demonstrado na seção experimental do presente
pedido, os inventores foram agora capazes de mostrar que fatores anti-secretórios exercem efeitos benéficos sobre o desenvolvimento de sintomasem diabetes mellitus quimicamente induzido. Em detalhes, diabetes mellitusexperimentalmente induzido causado através de tratamento com estreptozo-25 cina foi investigado com relação a se ele era beneficamente afetado atravésde tratamento com AF-16. Em uma modalidade presentemente preferida, apresente invenção, portanto, refere-se ao uso de uma composição farma-cêutica compreendendo uma proteína anti-secretória ou um derivado, homó-logo e/ou fragmento da mesma, tendo atividade equivalente e/ou um sal30 farmaceuticamente ativo da mesma para o tratamento e/ou prevenção decondições médicas em um paciente que estão associadas ao diabetes melli-tus e/ou complicações relacionadas ao diabetes, tais como selecionadas dediabetes I e II.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, acomposição farmacêutica de acordo com a invenção é empregada paranormalização da formação e/ou função de "rafts" lipídicos em células muscu-lares, células endoteliais, células gordurosas e/ou células sangüíneas ver-melhas, para o tratamento e/ou prevenção de disfunção de Glut4 e/ou mon-tagem de exocisto nas referidas células. Conseqüentemente, a referidacomposição farmacêutica é aqui usada para o tratamento e/ou prevenção dediabetes mellitus e/ou complicações relacionadas ao diabetes, tal como se-lecionadas de diabetes I e II.
Cavéolas são estruturas dinâmicas que podem surgir da mem-brana plasmática, formando veículos citoplásmicos envolvidos em captaçãoreceptor-mediada de soluções na célula, bem como em transcitose atravésda células. Embora cavéolas sejam encontradas em muitos tipos de células,elas são especialmente abundantes em adipócitos, onde elas podem estaragrupadas em estruturas semelhantes a anel (rosetas de cavéolas) freqüen-temente associadas a filamentos de actina. Elas estão envolvidas em capta-ção de ácido graxo, bem como em transporte de ácido graxo e/ou ligação deácido graxo às células. Além disso, cavéolas e calveolina-1 são bem carac-terizadas como estando envolvidas em transporte de colesterol para a su-perfície celular e sendo reguladas pelos níveis de colesterol na célula. As-sim, a presente invenção, em uma outra modalidade, também refere-se aouso de uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretória ou um derivado, homólogo e/ou fragmento da mesma, tendo ativi-dade médica equivalente, e/ou um sal farmaceuticamente ativo da mesmapara o tratamento e/ou prevenção de condições médicas em um pacienteque estão associadas a disfunções na captação de ácido graxo, transportede ácido graxo, ligação de ácido graxo e/ou níveis de colesterol.
Disfunções de cavéolas estão associadas a várias doenças hu-manas. Por exemplo, células nulas para caveolina-1 (CAV1) mostram proli-feração aumentada e perda de gênese de tumor CAV-acelerada. Em algunscânceres de mama, a CAV1 está sub-regulada e uma série de mutaçõesesporádicas na CAV1 foram detectadas em amostras de cânceres de mamahumanos, se correlacionando especificamente com o estado receptor alfa deestrogênio-positivo. CAV3, a isoforma de caveolina músculo-específica, tam-bém está fortemente relacionada à doença. Muitas mutações na CAV3 estão5 associadas a uma série de distúrbios musculares humanos.
Em outra modalidade igualmente preferida, a composição far-macêutica de acordo com a invenção é empregada para normalização dedesenvolvimento e/ou função de cavéolas para contra-atuar e/ou estabilizarpressão sangüínea elevada em um paciente que precisa do mesmo. Con-10 forme é demonstrado na seção experimental, o tratamento de mamíferoscom uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção po-de reduzir complicações em virtude de hipertonia no sistema circulatóriogrande e pequeno do corpo do mamífero. Assim, a presente invenção podeser empregada para tratar e/ou prevenir ataque cardíaco, pressão sanguí-15 nea elevada, doenças pulmonares, formação de placa e/ou lesão traumáticaao sistema vascular, tal como do coração e pulmões, bem como disfunção edesregulação hormonal.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um métodopara o tratamento e/ou prevenção de disfunção "rafts" lipídicos e/ou cavéo-20 Ias em um mamífero que precisa do mesmo, o referido método compreen-dendo administração de uma quantidade eficaz de uma composição farma-cêutica compreendendo uma proteína anti-secretória ou um derivado, homó-logo e/ou fragmento da mesma, tendo atividade funcional equivalente e/ouum sal farmaceuticamente ativo da mesma. Em uma modalidade, a invenção25 refere-se a um método em que a referida proteína anti-secretória consisteem uma seqüência de acordo com a seguinte fórmula:
X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5em que X1 é I, aminoácidos 1-35 de SEQ ID NO 6 ou está ausente, X2 é H,R ou Κ, X3 é S ou L, X4 é T ou A, X5 é os aminoácidos 43-46, 43-51, 43-8030 ou 43-163 de SEQ ID NO 6 ou está ausente. Em outra modalidade, a pre-sente invenção refere-se a um método, em que a referida proteína anti-secretória compreende uma seqüência de aminoácido conforme mostradoem SEQ ID NO 1. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método, em que a referida proteína anti-secretória compreende umaseqüência de aminoácido conforme mostrado em SEQ ID NO 2. Em aindaoutra modalidade, a presente invenção refere-se a um método, em que a5 referida proteína anti-secretória compreende uma seqüência de aminoácidoconforme mostrado em SEQ ID NO 3. Além disso, a invenção refere-se a ummétodo, em que a referida proteína anti-secretória compreende uma se-qüência de aminoácido conforme mostrado em SEQ ID NO 4. Em ainda ou-tra modalidade, a presente invenção refere-se a um método, em que a refe-10 rida proteína anti-secretória compreende uma seqüência de aminoácido con-forme mostrado em SEQ ID NO 5. Em ainda outra modalidade, a presenteinvenção refere-se a um método, em que a referida proteína anti-secretóriacompreende uma seqüência de aminoácido conforme mostrado em SEQ IDNO 6 ou um homólogo, derivado e/ou fragmento da mesma compreendendo15 ou aminoácidos 38-42 de SEQ ID NO 6. Em uma modalidade, a invençãorefere-se a um método em que a referida composição farmacêutica compre-ende duas ou mais proteínas anti-secretórias selecionadas das proteínasSEQ ID NO: 1-6 e SEQ ID NO 6 ou um homólogo, derivado e/ou fragmentodas mesmas compreendendo os aminoácidos 38-42 de SEQ ID NO 6 ou20 uma seqüência conforme descrito pela fórmula geral aqui. Em uma modali-dade, a referida composição farmacêutica é formulada para administraçãointra-ocular, intranasal, oral, local subcutânea e/ou sistêmica. Em ainda outramodalidade, a referida composição farmacêutica e/ou alimento médico éformulado para administração como um spray, aerossol ou através de um25 nebulizador ou um inalador. Também abrangido por uma modalidade dapresente invenção, está o método em que a composição farmacêutica éformulada para administração sistemicamente ao sangue em uma dose de0,1 μg a 10 mg por aplicação e kg de peso corporal e dia, tal como de 0,1 μga 1 mg por aplicação e kg de peso corporal e dia, de preferência 1 -500 μg30 por aplicação e kg de peso corporal e dia, de preferência novamente 1 -50 μgpor aplicação e kg de peso corporal e dia. Em uma modalidade do referidométodo, a referida administração é realizada como uma dose única ou comomúltiplas aplicações diárias. A presente invenção também refere-se a ummétodo para o tratamento e/ou prevenção de disfunção de "rafts" lipídicose/ou cavéolas em um mamífero que precisa do mesmo, o referido métodocompreendendo administração de uma quantidade eficaz de uma composi-5 ção farmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretória ou um deri-vado, homólogo e/ou fragmento da mesma, tendo atividade funcional equi-valente e/ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção tambémrefere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de disfunção de10 "rafts" lipídicos e/ou cavéolas em um mamífero que precisa do mesmo, oreferido método compreendendo administração de uma quantidade eficaz deuma composição farmacêutica compreendendo uma proteína anti-secretóriaou um derivado, análogo e/ou fragmento da mesma, tendo atividade equiva-lente, e/ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma.15 Além disso, deve ser entendido e estar claro que um método
compreendendo administração de uma quantidade eficaz de uma composi-ção farmacêutica a um mamífero que precisa do mesmo e/ou o segundo usomédico de uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína an-ti-secretória ou um derivado, homólogo e/ou fragmento da mesma, tendo20 atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamente ativo da mesma deacordo com a presente invenção, é dirigido a todas as condições descritasaqui como estando associadas à disfunção de "rafts" lipídicos e/ou cavéolas.Seção ExperimentalExemplo 1
25 Ratos adolescentes e adultos, com um peso corporal de 150-
300 g e de qualquer sexo, foram tratados experimentalmente para induzir àhipertensão pulmonar e alterações reativas nos pulmões. A hipertensão pul-monar (PH) é definida como tendo uma pressão acima da pressão da artériapulmonar normal, ~ 20 mm de Hg, usualmente na faixa de 30-40 mm de Hg.30 Ela é uma doença progressiva com alta morbidade e mortalidade em sereshumanos, bem como em animais. Modelos experimentais permitem a inves-tigação dos mecanismos iniciais. Um único tratamento do ratos com mono-crotalina é uma abordagem estabelecida para a indução de PH (Cf. Mathewe outros, 2004). Esse alcalóide de planta é ativado no fígado em metabólitospirrólicos, com uma meia-vida de apenas uns poucos segundos e, portanto,afeta principalmente o endotélio arterial pulmonar, causando dano às célulasendoteliais e vazamento vascular pulmonar. Isso é seguido, dentro dos pró-ximos poucos dias, por uma estimulação proeminente de síntese de DNA decélulas endoteliais arteriais pulmonares e hipertrofia. Acredita-se que essascélulas endoteliais secretam fatores que promovem o crescimento e motili-dade, os quais contribuem para a migração e alterações reativas de célulasdo músculo liso adjacentes. Dentro de duas semanas. O ventrículo cardíacodireito se torna hipertrófico em virtude da carga elevada resultante de altera-ções induzidas pela crotalina no sistema vascular pulmonar.
Grupos de ratos Sprague-Dawley receberam uma única injeçãointraperitonéal de crotalina (60 mg/kg de peso corporal; Sigma). Cada se-gundo animal tinha uma minibomba osmótica (Alzet tipo 2001; volume deenchimento de -235 μΙ_; taxa de bombeamento de ~1 μΙ_/ΐΊ; pré-iniciado; so-lução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS cometanol a 15% adicionado) implantada subcutaneamente em suas costas. Abomba, assim, estava distribuindo ~ 20 μg de AF-16 por hora durante pelomenos 10 dias. Em um experimento, os ratos com a bomba Alzet 2001 ti-nham o implante, bem como a injeção intramuscular única de 2 mg de AF-16. Para comparação, cada segundo rato tinha, na injeção de crotalina,bombas Alzet 2001 implantadas cheias de veículo, PBS com etanol a 15%.Grupos adicionais de ratos com peso equivalente tinham apenas bombasenchidas com AF-16 ou o veículo implantando, mas não receberam crotalina.
Os ratos foram anestesiados 18 dias depois e seus pesos cor-porais determinados. Aqueles tratados com crotalina eram magros e peque-nos para sua idade, eram menos ativos e tinham um pêlo áspero e tinhamum baixo peso, quando comparado com os controles normais não tratados.
Aqueles tratados com crotalina e que tinham tido AF infundido com o auxíliode minibombas pareciam saudáveis e tinham quase o mesmo peso e apa-rência que os controles. A pressão no ventrículo cardíaco direito foi avaliadacom o auxílio de um sistema transdutor de fibra óptica em miniatura SambaSystem 3200 & Samba Preclin 420 sensor; Samba Sensors AB, V. Frolunda,Suécia), inserida através da veia jugular direita. A pressão sangüínea arterialpulmonar média era cerca de 20 mm de Hg nos ratos tratados com o veículoou que foram tratados com AF-16. Em contraste, ratos tratados com crotali-na (injeção ip única; 60 mg/kg de peso corporal; crotalina dissolvida emPBS) e o veículo distribuído através de uma bomba Alzet tinham, durante 18dias, uma pressão na artéria pulmonar acima de 30 mm de Hg e uma hiper-trofia do ventrículo direito, conforme avaliado através de comparação de seupeso líquido com aquele do ventrículo esquerdo e com o peso de estruturascorrespondentes de ratos normais não tratados. Tratamento com AF-16 dosratos tratados com crotalina levou a pressão sangüínea ventricular direita e apressão sangüínea arterial pulmonar para próximo do normal e não houvehipertrofia significativa do ventrículo direito, quando comparado com aquelasde ratos não tratados normais. Esses resultados eram reproduzíveis, con-forme consistentemente obtido quando repetido. Sabe-se que compostosderivados de crotalina causam ruptura, por exemplo, da proteína caveolina,resultando em desorganização das cavéolas e "rafts" lipídicos, efeitos osquais respondem por alterações na sinalização de células endoteliais nessemodelo de PH (Mathew R. e outros, 2004).
Conclui-se que o tratamento com AF-16 eliminou a reconstruçãodo sistema vascular pulmonar e, assim, o desenvolvimento de anormalida-des pulmonares e a hipertrofia cardíaca direita de outro modo documentadaapós tratamento com crotalina. O dano induzido aos "rafts" lipídicos e cavéo-las no endotélio e células do músculo liso vascular e as subseqüentes alte-rações reativas foram, assim, reduzidos através de tratamento com AF-16 enão resultou nas anormalidades vasculares esperadas, nem na hipertrofiaventricular cardíaca direita.
Exemplo 2
Em um segundo experimento, foi investigado se a administraçãode AF-16, em uma dose demonstrada acima como eliminando o desenvol-vimento de hipertensão pulmonar, afetou o processo de cicatrização de arté-rias lesadas.
Ratos adultos anestesiados tinham uma minibomba osmótica(Alzet tipo 2001; volume de enchimento de -235 μL; taxa de bombeamentode ~1 μL/h; pré-iniciado; solução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS com etanol a 15% adicionado) implantada subcutane-amente em suas costas. Além disso, 1 mg de AF-16 foi injetado intramuscu-larmente exatamente após o implante. Após o que, a pele da virilha direitafoi raspada, cortada e a artéria femoral direita e ilíaca comum foram isola-das. Um fórceps de Pean foi posicionado em torno da artéria e fechado trêsvezes, cada vez durante 15 segundos e, então, removido. Grande cuidadofoi tomado para não perfurar o vaso ou quaisquer estruturas vizinhas. Asartérias ilíaca e femoral e as veias foram verificadas para assegurar circula-ção sangüínea apropriada. As margens da ferida foram, então, adaptadas esuturadas. Em paralelo, ratos adicionais tiveram suas artérias femoral e ilía-ca presas, mas tiveram veículo, PBS com etanol a 15%, infundido ao invésda substância ativa.
Após 10 dias, os animais foram mais uma vez anestesiados e 1ml/kg de peso corporal de uma mistura de azul de Evans a 2% e albumina a3% (albumina de soro bovino: Sigma) dissolvida em PBS foi infundida. Após15 minutos, o animal foi fixado através de perfusão transcardíaca com umasolução salina tamponada com formalina após um enxágüe inicial com PBScom heparina adicionada. As artérias femoral e ilíaca direita e esquerda fo-ram cuidadosamente isoladas e presas em suas extremidades, imersas emuma solução de formalina em PBS. Após 1 hora, os vasos foram abertoslongitudinalmente com uma tesoura fina e observados com relação à preva-lência de coloração azul da superfície Iuminal da parede arterial. As artériaintocadas não mostraram coloração de sua superfície luminal. Em contraste,aquelas que tinham tido suas artérias femoral e ilíaca direita traumatizadas etinham sido tratadas com o veículo mostraram coloração azul contínua, dis-tinta, intensa de toda a parede do vaso lesada, com bordas dificilmente dis-tintas. As artérias femoral e ilíaca traumatizadas do terceiro grupo de ani-mais, tratados com AF-16 desde a lesão, tinham pontos semelhantes àmanchas e áreas descontínuas irregularmente formatadas que estavam co-radas de azul, separadas por áreas aparentemente não coradas dentro dazona do vaso lesado. Conforme julgado visualmente, mais de metade daárea dentro da zona lesada estava não corada naqueles tratados com AF-16. Isso significa que o AF-16 promoveu a recuperação da parede internainicialmente desnuda do vaso, tornando-o revestido por células. Ainda, hou-ve menos coágulos visíveis observados, quando comparado com os vasosque tinham sido lesados em animais tratados com o veículo. Microscopialuminosa das áreas lesadas revelou que o número de leucócitos, plaquetas,macrófagos e células esponjosas sobre e no tecido lesado era menor apóstratamento com AF-16 quando comparado com aquele após tratamento como veículo. Ainda, havia menos células mononucleares presas à superfície.Células do músculo liso foram reconhecidas como invadindo a camada ad-luminal, mas em um ponto menor após o tratamento com AF-16 quandocomparado com aquele do veículo. Células endoteliais, fibroblastos e célulasdo músculo liso são, sob circunstâncias normais, caracterizados por teremuma abundância de cavéolas e vesículas em e sobre sua membrana plas-mática. Essas estruturas na superfície estão desorganizadas em e após otrauma mecânico ao vaso sangüíneo e permanecem assim em uma exten-são considerável durante pelo menos 10 dias, isto é, o período de tempoinvestigado nos experimentos apresentados.
Contudo, em animais tratados com AF-16, há uma tendênciaproeminente de normalização, quando comparado com as condições preva-lentes naqueles tratados com o veículo. A transdução de sinal para os tiposde célula mencionados acima é conhecido como sendo grandemente medi-ada através dos "rafts" lipídicos e cavéolas. Assim, conclui-se que o trata-mento com AF-16 reduz as alterações inflamatórias e reativas nos vasossangüíneos lesados e normalizam, até um ponto considerável, a estrutura efunção de células em tais áreas. AF-16 está exercendo seus efeitos benéfi-cos através de interferência com "rafts" lipídicos e cavéolas.
Exemplo 3Em um experimento, foi investigado se a administração de AF-16 afetava o processo de cicatrização da pele e cartilagem lesadas, usandolesão por congelamento/descongelamento na orelha de rato como um sis-tema modelo.
Ratos adultos anestesiados tinham uma minibomba osmótica(Alzet tipo 2001; volume de enchimento de -235 μL; taxa de bombeamentode ~1 μL/h; pré-iniciado; solução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS com etanol a 15% adicionado) implantada subcutane-amente em suas costas. Além disso, 1 mg de AF-16 foi injetado intramuscu-larmente e exatamente após o implante da bomba. Após o que, uma lesãopor congelamento/descongelamento foi aplicada através de compressão daorelha de uma maneira padronizada com o auxílio de um fórceps de Pean,resfriado em nitrogênio líquido. Por comparação, ratos adultos foram trata-dos da mesma forma em paralelo com veículo, PBS com etanol a 15% ape-nas e sem peptídeo. Adicionalmente, ratos normais, os quais não tinhamsido expostos a qualquer lesão por congelamento/descongelamento, foramusados para referência, assim como ratos sem lesão tendo bombas com AF-16 implantadas.
Ratos que foram tratados 2 semanas com AF-16 após lesão porcongelamento mostraram menos edema e inflamação quando comparadocom aqueles com lesão, mas tratados com o veículo. Sobre o lado de bordada cartilagem elástica lesada na orelha, houve uma formação de nova carti-lagem de hialina, formação menos proeminente de cartilagem de hialina cir-cundante, menos edema e infiltração de células inflamatórias. A quantidadede colágeno e a densidade de células inflamatórias foram reduzidas nos a-nimais tratados com AF-16 quando comparado com aqueles que tinham re-cebido o veículo.
O tratamento de ratos sem lesão com o veículo ou AF-16 nãoaltera as estruturas na orelha.
Conclui-se que o fato do processo de cicatrização relacionado àpele com lesão e cartilagem subjacente era mais benéfico e resultou na for-mação de menos tecido cicatricial se os animais foram tratados com AF-16.A lesão por congelamento reduziu muito mais proeminentemente o númerode cavéolas nas células nas áreas lesadas nas orelhas tratadas com veículoquando comparado com aquele observado nos animais tratados com AF-16.
Exemplo 4
Coelhos adultos foram investigados com relação a se a adminis-tração de AF-16 afetou o processo de cicatrização da pele lesada e periósteo.
Coelhos albinos New Zealand adultos anestesiados (fêmea, pe-so corporal de 2,5-2,8 kg) tinham um capacete, feito de plástico reforçadocom fibra de vidro, colado ao osso do crânio cirurgicamente exposto. Oscoelhos tiveram AF-16 ou veículo injetado intravenosamente em uma veiamarginal da orelha. A dose de AF-16 foi de até 5 mg por kg de peso corpo-ral, duas vezes ao dia. A ferida na pele calvarial e os locais de injeção naorelha foram investigados macroscopicamente após uma semana. Então,espécimes foram dissecados de ambas as áreas e preparados através defixação, incrustação, seccionamento e coloração para exame por microsco-pia luminosa. O tratamento com AF-16 resultou na prevalência de menosedema na pele em cicatrização, a qual ainda era menos inflamada e careciade tecido cicatricial hipertrófico proeminente demonstrável nos espécimescorrespondentes dos animais tratados com veículo. Microscopia luminosaconfirmou que os espécimes de animais tratados com AF-16 tinham menoscélulas inflamatórias e menos colágeno quando comparado com aquelestratados com veículo. Ainda, em espécimes dos animais tratados com AF-16, os vasos sangüíneos pareciam mais maduros.
Conclui-se que o AF-16 melhorou a cicatrização de feridas pro-fundas na pele, reduzindo a inflamação de outro modo acentuada e a preva-lência de edema e tecido cicatricial excessivo. O tratamento com AF pareceumudar a freqüência reduzida de cavéolas mais normais do que o observadoentre aqueles tratados com veículo.
Exemplo 5
Ratos adultos foram investigados com relação a se a cicatriza-ção de feridas gástricas experimentalmente induzidas era influenciada pelaadministração de AF-16.
Ratos adultos anestesiados tinham uma minibomba osmótica(Alzet tipo 2001; volume de enchimento de -235 μL; taxa de bombeamentode ~1 μL/h; pré-iniciado; solução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS com etanol a 15% adicionado) implantada subcutane-amente em suas costas. Além disso, 2 mg de AF-16 foram injetados intra-muscularmente exatamente após o implante da bomba. Após o que, o ab-dômen foi raspado e a parede abdominal cirurgicamente aberta. O estômagofoi identificado e seus aspectos ventrais expostos, tomando grande cuidadopara não permitir que os órgãos e estruturas adjacentes diferentes secas-sem ou fossem mecanicamente lesados. Os aspectos ventrais da parteglandular (distai) do estomago foram, então, expostos ao ácido acético a80%, contido em um tubo de vidro, durante 60 segundos. Após o que, o tubode vidro foi rapidamente removido e a serosa exposta foi enxaguada comgrandes volumes de PBS. Suturas foram, então, fechadas no abdômen. Emparalelo, outros ratos foram tratados da mesma forma, mas tinham o veículona bomba e o mesmo volume de veículo injetado. Após uma semana, osratos foram mais uma vez anestesiados e o abdômen exposto e cirurgica-mente aberto. A prevalência de adesões e de fluido de ascite foi investigada,assim como a cicatrização da úlcera gástrica.
Havia menos fluido na cavidade abdominal naqueles ratos quetinham sido tratados com AF-16 quando comparado com aqueles tendo oveículo. A extensão de adesões entre o omento maior e o estomago, intesti-no, baço e fígado, bem como a cicatrização da parede abdominal, eram me-nos proeminentes e de freqüência e tamanho reduzido naqueles tratadoscom AF-16. Microscopia luminosa confirmou a impressão macroscópica deque a parede do estomago era menos edematosa. O epitélio que reveste asuperfície interna do estomago era mais completo e extensivo, parecendomelhor organizado após tratamento com AF-16. Ainda, havia menos infiltra-ção de células inflamatórias na parede gástrica após tratamento com AF-16.Conclui-se que o AF-16 melhorou a cicatrização de feridas na parede gástri-ca. Além disso, a prevalência de fluido de ascite foi reduzida, assim como aextensão e gravidade das adesões abdominais.
Exemplo 6
Em outro experimento, foi investigado se a administração de AF-16 afetava a biointegração em um corpo de materiais estranhos implantados.
Ratos adultos anestesiados tinham uma minibomba osmótica(Alzet tipo 2001; volume de enchimento de -235 μΙ_; taxa de bombeamentode ~1 μΜι; pré-iniciado; solução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS com etanol a 15% adicionado) implantada subcutane-amente em suas costas. Além disso, 2 mg de AF-16 foram injetados intra-muscularmente e exatamente após o implante. Os implantes consistiam emmembranas finas (1x2 cm), suturas e espuma (0,2 χ 0,5 χ 1 cm; objetivadaa aumento), todos preparados de poliuretano uréia degradável (Artelon®,obtida como uma cortesia da Artimplant, V. Frolunda, Suécia). Em paralelo,ratos adicionais tiveram os mesmos materiais implantados nos mesmos lo-cais exatamente por baixo da fáscia muscular sobre suas costas. O proce-dimento de implante foi realizado tão suavemente quando possível para evi-tar hemorragias e dano tecidual excessivo. Ainda, esponjas de quitosana emembranas de quitosana (Medicarb AB1 Bromma, Suécia) foram implanta-das conforme descrito acima em ratos tratados com AF-16 ou o veículo.
Quando examinados após 10 dias, descobriu-se que a biointe-gração dos implantes era superior naqueles animais os quais foram tratadoscom AF-16, conforme julgado macroscopicamente e através de microscopialuminosa de seções finas coradas. Havia menos células inflamatórias e ma-crófagos ao longo das bordas dos implantes e fibroblastos foram reconheci-dos como entrando no implante de espuma, recuperado dos animais trata-dos com AF-16. Adicionalmente, a cicatrização da ferida da pele nos ratostratados com AF-16 parecia mais madura com menos alterações reativas,quando comparado com aqueles tratados com o veículo. A transdução desinal resultante em alterações teciduais reativas é conhecida por envolver atransferência de sinal através de "rafts" lipídicos e cavéolas de células notecido lesado.Exemplo 7
Experimentos foram realizados para investigar se a administra-ção de AF-16 afetava as reações isquêmicas em um órgão interno do corpo.
Ratos adultos anestesiados tinham uma minibomba osmótica(Alzet tipo 2001; volume de enchimento de -235 μL; taxa de bombeamentode ~1 μL/h; pré-iniciado; solução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS com etanol a 15% adicionado) implantada subcutane-amente em suas costas. Além disso, 2 mg de AF-16 foram injetados intra-muscularmente exatamente após o implante das bombas. Isquemia foi indu-zida unilateralmente no rim esquerdo por meio de obstrução do fluxo san-güíneo através da artéria renal durante 40 minutos e subseqüente recircula-ção. O rim direito foi removido cirurgicamente durante o período de "clam-ping". Após o que, as feridas foram fechados e os animais receberam fárma-cos analgésicos, mas nenhum tratamento adicional. Em paralelo, ratos adi-cionais, que receberam o veículo, mas não peptídeos, foram expostos à is-quemia no rim esquerdo e tiveram seu rim direito removido. Os animais fo-ram anestesiados mais uma vez após 4 ou 7 dias. O rim foi isolado, exami-nado, medido e pesado e fixado em solução tamponada de formalina paraprocessamento adicional para microscopia luminosa.
Os experimentos revelaram que as alterações isquêmicas e rea-tivas do rim eram mais proeminentes nos túbulos proximais. Houve menoshemorragias e necrose naqueles tratados com AF-16.
Exemplo 8
Experimentos foram realizados com tumores neoplásicos, inves-tigados com relação a se seu crescimento foi afetado através de tratamentocom AF-16.
Ratos adultos anestesiados tinham uma minibomba osmótica(Alzet tipo 2001; volume de enchimento de -235 μL; taxa de bombeamentode ~1 μL/h; pré-iniciado; solução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS com etanol a 15% adicionado) implantada subcutane-amente em suas costas. Além disso, 2 mg de AF-16 foram injetados intra-muscularmente exatamente após o implante das bombas. As bombas foramtrocadas por uma nova uma vez por semana. Diferentes tumores, induzidosquimicamente ou transplantados, foram investigados com relação aos efei-tos através de administração de AF-16, quando comparado com o tratamen-to com o veículo.
Aqueles ratos que receberam um produto químico carcinogênicodesenvolveram tumores mamários menores em uma freqüência menor apóstratamento com AF16, quando comparado com tratamento com veículo. Asalterações reativas e inflamatórias foram bem menos proeminentes. Tumo-res experimentais adicionais também foram investigados, com efeitos bené-ficos obtidos naqueles tratados com AF-16, quando comparado com o veículo.
Exemplo 9
Experimentos foram realizados com ratos com diabetes mellitusexperimentalmente induzido causado por tratamento com estreptozocina,investigados com relação a se afetados por tratamento com AF-16.
Ratos adultos anestesiados tinham uma minibomba osmótica
(Alzet tipo 2001; volume de enchimento de -235 μΙ_; taxa de bombeamentode ~1 μΜι; pré-iniciado; solução de enchimento contendo 20 mg/ml de AF-16 dissolvido em PBS com etanol a 15% adicionado) implantada subcutane-amente em suas costas. Para comparação, ratos adicionais foram tratados com o veículo, mas não peptídeo. Uma única dose de estreptozocina (Sig-ma) foi injetada nos ratos e o aparecimento de glicose na urina verificadocom tiras comerciais e o aparecimento de volumes elevados de urina verifi-cado.preliminares, a perda de glicose urinária e também reduziu o volume de uri-na. Os valores de glicose no sangue pareciam ser menores após AF-16.
Assim, AF-16 exerce efeitos benéficos sobre o desenvolvimentode sintomas em diabetes mellitus quimicamente induzido.
Exemplo 10
Experimentos são realizados com AF, administrado a seres hu-manos sofrendo de diabetes mellitus do tipo II. O estudo é às cegas para omédico e para os pacientes. Todos os pacientes têm diabetes mellitus dotipo Il e são completamente investigados com relação à prevalência de ou-tras doenças que não diabetes mellitus no University Hospital em Lund, Su-écia. O comitê regional assegura permissão ética. A um grupo, χ indivíduos,é fornecido AF, enquanto que χ indivíduos em um segundo grupo para com-paração têm a mesma quantidade de substância de controle administrada.Após 12 semanas, amostras de sangue são tomadas e analisadas.
Um resultado a ser observado é que o nível de HbAIc é signifi-cativamente reduzido (p > 0,05) em 0,2 unidade para aqueles tendo AFquando comparado com aqueles que tiveram a solução não ativa adminis-trada. Isso significa que os níveis de glicose no sangue dos indivíduos tendoAF permanecem baixos e são melhor controlados quando comparado comas condições para aqueles no grupo comparativo (placebo). Assim, efeitosbenéficos com relação ao fato da doença diabetes mellitus do tipo Il são ob-tidos para aqueles indivíduos tendo AF.
Exemplo 11
Alterações oscilatórias nas concentrações de íons de cálcioconstituem uma parte crítica da maquinaria de sinalização em muitos tiposde células, por exemplo, neurônios e astrócitos, prevalentes no cérebro, co-luna espinhal e retina. Ainda, também foi divulgado que células endócrinas,tais como células β pancreáticas, têm uma secreção de insulina pulsátil.Também foi mostrado que células pancreáticas endócrinas têm alteraçõesde íons relacionadas, por exemplo, na captação de glicose. Uma ligeira per-turbação das oscilações dos íons de cálcio de células astrogliais é conside-rada como perturbando a regulação, por exemplo, de glutamato extracelularde citocinas pró-inflamatórias, edema de astrócitos e, em virtude de tal ede-ma, espaço extracelular diminuído e eventualmente lesão cerebral. Duranteessas condições, há uma diminuição na liberação de glutamato e na trans-missão neuronal. Temporariamente, é provável que tal transmissão diminuí-da e atividade perturbada no cérebro estejam correlacionadas à disfunçãodo sistema nervoso e atividades e desempenho psiconeurológico patológi-cos.Experimentos são realizados para ilustrar as oscilações dos íonsde cálcio em células de astrócito em tecido nervoso. As oscilações são indu-zidas por um estimulante, por exemplo, histamina e/ou um transmissor mo-noaminérgico e a possibilidade de monitorar a atividade com proteínas es-pecíficas, tal como AF, é avaliada. A concentração local de íons de cálcio édivulgada com o auxílio de compostos de ligação ao cálcio, a fluorescênciados quais varia quantitativa e qualitativamente com as concentrações de í-ons de cálcio intracelulares. Microscopia por fluorescência e microscopia porexploração confocal de astrócitos e neurônios, principalmente cultivados invitro, é utilizada. Outras abordagens eletrofisiológicas são usadas. Concen-trações específicas de AF são adicionadas às células de forma, dessa ma-neira. A avaliar os efeitos sobre os sistemas de transporte de íons, localiza-dos em "rafts" lipídicos nas células.
Ainda, diferentes tipos de células musculares e células de tecidoconectivo são similarmente avaliadas com relação à prevalência, freqüênciae amplitude de oscilações de íons de cálcio em seu citoplasma antes de, eme após a adição de AF e compostos relacionados.
Conforme pode ser observado na figura 1 representativa, o mo-nitoramento de oscilações de cálcio em uma célula, tecido e/ou órgão permi-te o monitoramento de tais disfunções do evento de sinalização e auxilia nanormalização. Desse modo, tratamentos de disfunções e doenças são pos-síveis.
Exemplo 12
Aquaporinas são uma família de proteínas, integradas em mem-branas e expressas em todas as células e organismos vivos. A principal fun-ção das aquaporinas é controlar o fluxo de água para dentro e para fora dascélulas, isto é, entre o citoplasma das células e o ambiente extracelular. Ca-da tipo de célula, tecido e órgão tem seu conjunto específico de aquaporinascom padrões de distribuição característicos. Aquaporinas funcionais estão,de preferência, agrupadas em "rafts" lipídicos e cavéolas, enquanto que su-bunidades e complexos de aquaporina dissociados podem ser demonstrá-veis fora desses constituintes da membrana.Experimentos realizados em cérebros e colunas espinhais reve-laram que a expressão e distribuição de aquaporinas, principalmente aqua-porina 1 e aquaporina 4, se tornaram alteradas quando expostas à isquemiae distorção e carga mecânica. Ainda, em infecções no cérebro e coluna es-pinhal, por exemplo, encefalite, os padrões de distribuição e intensidadedessas duas aquaporinas se tornaram alterados, conforme divulgado atra-vés de imuno-histoquímica e imunoquímica. A interação, por exemplo, entreneurônios e células gliais de suporte e estruturas vasculares parece ser in-trincada e complexa, mas importante.
Experimentos são realizados para mapear em maiores detalhesos efeitos de trauma, infecções e outras condições patológicas. Tratamentoscom proteínas de AF, peptídeos, derivados e homólogos são administrados,tópica e sistemicamente, distribuídos como uma dose única ou através demúltiplas aplicações ou cronicamente, isto é, durante o resto da vida do indi-víduo tratado. Os efeitos são caracterizados quantitativamente e qualitativa-mente e a importância dos efeitos sobre a estrutura e funções dos diferentestipos de aquaporinas no corpo. Os experimentos indicaram que o AF tem umgrande impacto no monitoramento e mesmo normalização da prevalência,distribuição e atividade de aquaporinas e complexos de canal de íons, osquais depois interagem com as primeiras. Desse modo, abordagens de tra-tamento novas e importantes podem ser desenvolvidas baseado nos resul-tados obtidos.Referências
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<220>
<221> variante<222> 6
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<213> humano
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Pro Ser Leu Ala Asp Ala Leu Ile Ser Ser Pro Ile Leu Ala Gly Glu
180 185 190
Gly Gly Ala Met Leu Gly Leu Gly Ala Ser Asp Phe Glu Phe Gly Val
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Asd Pro Ser Ala Asp Pro Glu Leu Ala Leu Ala Leu Arg Val Ser Met
210 215 220
Glu Glu Gln Arg His Ala Gly Gly Gly Ala Arg Arg Ala Ala Arg Ala225 230 235 240
Ser Ala Ala Glu Ala Gly Ile Ala Thr Thr Gly Thr Glu Asp Ser Asp
245 250 255
Asp Ala Leu Leu Lys Met Thr Ile Ser Gln Gln Glu Phe Gly Arg Thr
260 265 270
Gly Leu Pro Asp Leu Ser Ser Met Thr Glu Glu Glu Gln Ile Ala Tyr
275 280 265
Ala Met Gln Met Ser Leu Gln Gly Ala Glu Phe Gly Gln Ala Glu Ser
290 295 300
Ala Asp Ile Asp Ala Ser Ser Ala Met Asp Thr Ser Glu Pro Ala Lys305 310 31S 320
Glu Glu Asp Asp Tyr Asp Val Met Gln Asp Pro Glu Phe Leu Gln Ser
325 330 335
Val Leu Glu Asn Leu Pro Gly Val Asp Pro Asn Asn Glu Ala Ile Arg
340 345 350
Asn Ala Met Gly Ser Leu Pro Pro Arg Pro Pro Arg Thr Ala Arg Arg
355 360 365
Thr Arg Arg Arg Lys Thr Arg Ser Glu Thr Gly Gly Lys Gly370 375 380
Claims (15)
1. Uso de uma proteína anti-secretória, um derivado, homólogoe/ou fragmento da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farma-ceuticamente ativo da mesma, caracterizado pelo fato de ser para prepara-ção de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção dedisfunção de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolas, em que a referidadisfunção é selecionada do grupo consistindo em disfunção vascular, disfun-ção cardiovascular, disfunção pulmonar, diabetes mellitus, complicaçõesrelacionadas ao diabetes mellitus, formação de tecido cicatricial, reparo detecidos e/ou órgãos, formação reativa de tecido excessivo, reparo e/ou re-generação de células epiteliais de revestimento, hiperplasia e/ou hipertrofiade células e/ou tecido, cardiomiopatia, distúrbio pulmonar e tumores e com-plicações dos mesmos ou para facilitar biointegração aperfeiçoada de mate-rial estranho implantando em um mamífero.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que a referida disfunção é selecionada do grupo consistindo em funçãoanormal, insuficiente, hipo- e hiper-função.
3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2,caracterizado pelo fato de que a referida proteína anti-secretória consiste emuma seqüência de acordo com a seguinte fórmula:X1 - V-C-X2-X3- K-X4- R-X5,em que X1 é I, os aminoácidos 1-35 de SEQ ID NO 6 ou está ausente, X2 éH, R ou Κ, X3 é S ou L, X4 é T ou A, X5 é os aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80 ou 43-163 de SEQ ID NO 6 ou está ausente.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende duas oumais proteínas anti-secretórias.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica aindacompreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é formu-lada para administração intra-ocular, intranasal, oral, local, subcutânea e/ousistêmica.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é formu-lada para administração como um spray, aerossol, inalador ou através deum nebulizador.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ca-racterizado pelo fato de que a composição farmacêutica e/ou alimento médicoé formulado para administração sistemicamente ao sangue em uma dose de- 0,1 μ9 a 10 mg por aplicação e kg de peso corporal e dia, de preferência 1-- 1000 μg por aplicação e kg de peso corporal e dia.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que a referida administração é realizada comouma dose única ou como múltiplas aplicações diárias.
10. Proteína anti-secretória, um derivado, homólogo e/ou fragmen-to da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamenteativo da mesma, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamentoe/ou prevenção de disfunção de "rafts" lipídicos, receptores e/ou cavéolas,em que a referida disfunção é selecionada do grupo consistindo em disfun-ção vascular, disfunção cardiovascular, disfunção pulmonar, diabetes melli-tus, complicações relacionadas ao diabetes mellitus, formação de tecido ci-catricial, reparo de tecidos e/ou órgãos, formação reativa de tecido excessi-vo, reparo e/ou regeneração de células epiteliais de revestimento, hiperpla-sia e/ou hipertrofia de células e/ou tecido, cardiomiopatia, distúrbio pulmonare tumores e complicações dos mesmos ou para facilitar bio-integração aper-feiçoada de material estranho implantando em um mamífero.
11. Proteína anti-secretória, um derivado, homólogo e/ou frag-mento da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamen-te ativo da mesma como definido na reivindicação 9, caracterizada pelo fatode que a referida disfunção é selecionada do grupo consistindo em funçãoanormal, insuficiente, hipo e hiperfunção.
12. Proteína anti-secretória, um derivado, homólogo e/ou frag-mento da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamen-te ativo da mesma como definido na reivindicação 9, caracterizada pelo fatode que a referida proteína anti-secretória consiste em uma seqüência con-forme a seguinte fórmula:X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5,em que X1 é I, os aminoácidos 1-35 de SEQ ID NO 6 ou está ausente, X2 éH, R ou Κ, X3 é S ou L, X4 é T ou A, X5 é os aminoácidos 43-46, 43-51, 43--80 ou 43-163 de SEQ ID NO 6 ou está ausente.
13. Proteína anti-secretória, um derivado, homólogo e/ou frag-mento da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamen-te ativo da mesma para uso como definido na reivindicação 9 ou 10, caracte-rizada pelo fato de que a referida proteína anti-secretória é administrada emuma composição farmacêutica a qual ainda compreende um excipiente far-maceuticamente aceitável.
14. Proteína anti-secretória, um derivado, homólogo e/ou frag-mento da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamen-te ativo da mesma como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a-10, caracterizada pelo fato de que a referida proteína anti-secretória é formu-lada para administração intra-ocular, intranasal, oral, local, subcutânea e/ousistêmica.
15. Proteína anti-secretória, um derivado, homólogo e/ou frag-mento da mesma tendo atividade equivalente e/ou um sal farmaceuticamen-te ativo da mesma como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a-12, caracterizada pelo fato de que a referida composição farmacêutica éformulada para administração como um spray, aerossol, inalador ou atravésde um nebulizador.
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