BRPI0710916A2 - composiçoes farmacêuticas contendo nimesulida em baixa dosagem; preparação e uso das mesmas - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO NIMESULIDA EM BAIXA DOSAGEM; PREPARAçãO E USO DAS MESMAS. A presnete invenção refere-se a um forma de dosagem farmacêutica contendo nimesulida em baixa dosagem ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, éstres solvatos ou hidratos da mesma, em conjunto com um ou mais excepientes farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos. A presente invenção também fornece um processo para o preparo de tais formas de dosagem e métodos terapêuticos de utilização de tais formas de dosagem. As composições de baixa dosagem são projetadas para ter tal biodisponibilidade, a qual é eficiente no tratamento das referidas doenças indicadas, particularmente aquelas que requerem regimes de tratamento em um longo prazo como a artrite.Tais composições reduzem o custo de terapia em doenças que requerem terapias em longo prazo, são de fáceil fabricação e também resultam na redução de efeitos colaterais relacionados a dose associados à terapia nimesulida

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO NIMESULIDA EMBAIXA DOSAGEM; PREPARAÇÃO E USO DAS MESMAS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novas formas farmacêuticascontendo Nimesulida em baixa dosagem ou sais, ésteres, fármacos,solvatos, hidratos ou derivados da mesma, em conjunto com um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção tambémoferece um processo para o prepare de tais formas de dosagem e métodosterapêuticos de utilização de tais formas de dosagem. As composições debaixa dosagem são projetadas para ter biodisponibilidade, indicada notratamento de distúrbios para qual seja indicado o uso de AINEs,particularmente para aquelas que requerem regimes de tratamento em umlongo prazo como a artrite. Tais composições reduzem o custo da terapia nocaso das doenças que requerem terapias a longo prazo, são de fácilfabricação e também resultam na redução dos efeitos colateraisproporcionais a dose relacionados à terapia com Nimesulida

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

Ciclooxigenase-1 (COX-1) é uma enzima que normalmente estápresente em uma série de áreas do corpo, incluindo sítios inflamatórios e doestômago. A enzima COX-1 do estômago produz certos mensageirosquímicos (chamados prostaglandinas) que garantem a linha mucosa naturalque protege o interior no estômago. Fármaco antiinflamatórios como aaspirina bloqueiam a função da enzima COX-1 e também da enzima COX-2.

Quando a enzima COX-1 tem sua função bloqueada, a inflamação éreduzida, contudo a linha mucosa protetora do estômago também se reduz,o que pode causar problemas estomacais, ulcerações e sangramentos noestômago e intestinos.

Os inibidores da Ciclooxigenase-2 (COX-2) são fármaco desenvolvidosrecentemente para o tratamento de inflamações os quais bloqueiam deforma seletiva a enzima COX-2. O bloqueio de tal enzima impede aprodução dos mensageiros químicos (prostaglandinas) quecausam a dor e o inchaço da inflamação da artrite. Os inibidores da COX-2são uma nova classe de fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)uma vez que eles bloqueiam a função da enzima COX-2 de forma seletiva,sem bloquear a função da enzima COX-1, tais fármaco são particularmentediferentes dos AINEs tradicionais. Tal ação seletiva oferece os benefíciosrelacionados à redução da inflamação sem causar irritação do estômago.Estes fármacos possuem uma vantagem em comparação com as fármacoantiinflamatórias prévias porque o seu mecanismo de ação não oferece nemperto do risco de úlceras estomacais e sangramentos. Os inibidores daCOX-2 incluem o celecoxibe, o rofecoxibe, o etoricoxibe, o valdecoxibe, oitacoxibe, o deracoxibe e os similares.

Os fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) são medicaçõescomumente prescritas para a inflamação da artrite e outras partes do corpo,tal como na tendinite e na bursite. Exemplos de AINEs incluem a aspirina, aindometacina, a Nimesulida, o quetorolac, o diclofenaco, o ibuprofeno, onaproxeno, o piroxicamo, a nabumetona e similares. A Nimesulida é umAINE potente, utilizada atualmente no tratamento de condições inflamatóriasdolorosas, devidos à artrite reumatóide, o qual também possui atividadeantipirética. Em comparação com outros AINEs, a nimesulina possui amelhor razão terapêutica, possui baixa gastrotoxicidade e geralmente possuiboa tolerabilidade.

A Nimesulida (4nitro - 2 - fenoximetano - sulfonanilida) é um AINE que éum pouco ácido (pKa 6,5) e que difere dos outros AINEs devido a suaestrutura conter uma partícula sulfonanilida na condição de grupamentoácido. Ela apresenta boa atividade antiinflamatória analgésica e antipirética,sendo bem tolerada pelos pacientes. Ela é convencionalmente administradaem comprimidos de 100 ou 200mg duas vezes ao dia. A Nimesulida é oprimeiro fármaco comercializado com inibição seletiva de síntese daprostaglandina através da ciclooxigenase-2 (COX-2) o que resulta em baixatoxicidade na mucosa gastrointestinal e fígado. Os aspectos de segurançarelacionados ao estômago e no fígado são particularmente importantes emcomparação com outros AINEs. A Nimesulida administrada via oral avoluntários saudáveis é absorvida de forma rápida e completa,independentemente da presença de alimento. Após a administração oral deuma dose de 50mg, a média das concentrações plasmáticas máximas (Cmax)variou de 1,98 a 2,30 com um tempo para Cmax (Tmax) de 2,51 a 3 horas.Após a administração oral de uma dose de 100mg a voluntários saudáveisem jejum, a Cmax variou de 2,86 a 6,50 mg/L, ocorrendo dentre um períodode 1,22 a 2,75 horas após a administração. Na primeira amostra após aadministração (30 minutos), foram constatadas concentrações de Nimesulidade em torno de 25 a 80% do Cmax. Com relação à área sob curvaconcentração plasmática/tempo (AUC), após uma única dose de Nimesulidade 100mg em indivíduos em jejum, a AUC variou de 14,75 a 54,09mg.h/L. Otempo para se alcançar a concentração máxica (Tmax) variou de 1 a 4 horasapós a administração dos 100mg e de 1 a 6 horas após a administração dedoses de 200mg, sendo as médias respectivas 2,50 e 3,17 horas. A médiaestimada da meia vida da eliminação terminal (T1/2z) variou em torno de 1,80a 4,73 horas. A Nimesulida é eliminada principalmente por transformaçãometabólico sendo seu principal metabólito a 4-hidróxi-Nimesulida. Após aadministração de uma dose de 100mg de Nimesulida, a Cmax do derivado 4-hidróxi variou de 0,96 a 1,57mg/L e foi atingido em de 2,71 a 6,33 horas(Tmax), isto é, de uma a 3 horas a mais que o do composto original. Emcomparação com outros fármacos antiinflamatórios não-esteroidais aNimesulida apresenta um índice terapêutico favorável, toxicidadegastrointestinal aguda mínima e geralmente exibe uma boa tolerabilidade.Existem várias formulações disponíveis no mercado contendo 50mg deNimesulida para a administração duas vezes ao dia, particularmente comoformas pediátricas e principalmente na forma de uma suspensão de50mg/5ml ou comprimidos infantis de 50mg tais como aqueles disponíveissob a marca Nimulid®. Há também disponível combinações como acombinação de 50mg de Nimesulida com 125 a 500mg de paracetamol.Entretanto, ainda não há nenhuma composição voltada preferencialmentepara o uso adulto que contenha a Nimesulida em baixa dosagem, em que adose total diária de Nimesulida seja inferior àquela administradaconvencionalmente de em torno de 200mg de Nimesulida ao dia e que aindaseja eficaz para o tratamento dos distúrbios mediados pela inibição daenzima ciclooxigenase ou paras os quais sejam indicados AINEs.A Nimesulida é uma substância bastante hidrofóbica, sendo praticamenteinsolúvel em água. Sua solubilidade aquosa é de em torno de 0,01 mg/ml atemperatura ambiente. Tal solubilidade aquosa e hidrofobicidade sãoproblemáticas para o preparo de formulações farmacêuticas com boaliberação e biodisponibilidade não variável. É desejável que sejamsuperadas as desvantagens da baixa solubilidade aquosa e ahidrofobicidade da Nimesulida. Um meio possível é a redução da dose deNimesulida, desta forma levando à redução do conteúdo hidrofóbico dacomposição, a qual é o objetivo da presente invenção.

A Patente US Nq 6.017.932 descreve uma composição farmacêutica comelevada eficácia terapêutica contendo pelo menos um AINE selecionadopelo grupo consistindo em Nimesulida, nabumetona, tepoxalina e flosulidacomo ingrediente ativo e um otimizador da biodisponibilidade tal como apiperina.

Contudo, ainda há uma necessidade de se desenvolver composiçõesfarmacêuticas contendo doses pequenas de Nimesulida, nas quais a dosetotal de Nimesulida seja inferior àquelas convencionalmente administradasde em torno de 200mg de Nimesulida ao dia, que não requeiram a utilizaçãode qualquer biootimizador específico e as quais ainda possam liberar afármaco conforme desejado e em quantidades suficientes para aliviar acondição patológica desejada sem causar ou minimizando a toxicidadereferente à dosagem, e que possa ser preparada de forma fácil e com umaboa relação custo/benefício.

Os inventores da presente invenção realizaram pesquisas extensas econduziram uma série de experimentos a fim de amenizar o efeito dosproblemas existentes na técnica prévia no desenvolvimento de composiçõesde formas de dosagem contendo doses baixas de Nimesulida que tenhamefeitos colaterais reduzidos e sejam fáceis de formular através da utilizaçãode excipientes convencionais, demonstrando portanto um avançosignificativo com relação a arte prévia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é oferecer uma nova forma farmacêuticacontendo Nimesulida em baixa dosagem ou sais, ésteres, fármacos,solvatos, hidratos farmaceuticamente aceitáveis ou derivados da mesma, emconjunto com um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis.Também é um objetivo da presente invenção oferecer uma nova formafarmacêutica contendo Nimesulida em baixa dosagem, na qual a dose diáriatotal de Nimesulida seja inferior àquela administrada convencionalmente deem torno de 200mg de Nimesulida ao dia.

Também é um objetivo da presente invenção oferecer novas formasfarmacêuticas contendo Nimesulida em baixa dosagem, em que a doseindividual de Nimesulida esteja em quantidade inferior a 200mg, para umaúnica administração diária pretendidas, e na qual a dose diária total deNimesulida seja inferior àquela administrada convencionalmente de pelomenos em torno de 200mg de Nimesulida.

Também é um objetivo da presente invenção oferecer novas formasfarmacêuticas contendo Nimesulida em baixa dosagem, em que a doseindividual de Nimesulida esteja em quantidade inferior a 100mg, para umaúnica administração ao invés de duas ao dia, na qual a dose diária total deNimesulida seja inferior àquela administrada convencionalmente de pelomenos em torno de 200mg de Nimesulida.

Também é um objetivo da presente invenção oferecer formas farmacêuticascontendo Nimesulida em baixa dosagem em adição a um ou mais agentesativos, cuja a administração concorrente possa ser útil no tratamento de umaou mais condições patológicas.

É ainda um outro objetivo da presente invenção oferecer um processo para apreparação de tal forma de dosagem contendo a Nimesulida em baixadosagem ou sais, ésteres, fármacos, solvatos, hidratos farmaceuticamenteaceitáveis ou derivados farmaceuticamente aceitáveis da mesma queenvolvam o tratamento da Nimesulida com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, a adição opcional de um ou mais agentesativos, e uma forma de dosagem adequada.

Também é um objetivo da presente invenção oferecer uma maneira de usaruma forma farmacêutica contendo a Nimesulida em baixa dosagem para otratamento de distúrbios mediados pela enzima ciclooxigenase e/ou dedistúrbios paras os quais sejam indicados inibidores de ciclooxigenase, osquais envolvem a administração de quantidades farmaceuticamente eficazesda composição a sujeitos precisando da mesma.

Também é um objetivo da presente invenção oferecer uma maneira deutilizar uma forma farmacêutica contendo Nimesulida em baixa dosagempara a profilaxia, alívio e/ou tratamento de distúrbios mediados pela enzimaciclooxigenase e/ou distúrbios paras os quais sejam indicados inibidores deciclooxigenase, o qual envolva a administração de quantidadesfarmaceuticamente eficazes da composição a um sujeito necessitado damesma.

As composições de baixa dosagem são desenhadas para exibir umabiodisponibilidade tal de forma a ser eficaz particularmente no tratamento dedistúrbios para os quais seja indicado o uso de AINEs, os quais requeiramregimes de tratamento a longo prazo tal como a artrite. Tais composiçõesreduzem o custo da terapia das doenças que requerem terapias a longoprazo, resultando também a redução dos efeitos colaterais relacionados adose associados a terapia com Nimesulida.

Desta forma, é ainda outro objetivo da presente invenção oferecer umaforma farmacêutica de baixa dosagem, da qual a forma de dosagem sejacapaz de proporcionar biodisponibilidade terapeuticamente eficaz daNimesulida com efeitos colaterais reduzidos, após a administração em umsujeito humano.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A Nimesulida é convencionalmente administrada na forma de comprimidosde 100 a 200mg ou cápsulas (duas vezes ao dia) ou suspensões de50mg/ml para o tratamento de distúrbios inflamatórios, dor, artrite esimilares. Composições de Nimesulida em alta dosagem estão associadas aefeitos colaterais tais como a gastrotoxicidade ou a toxicidade hepática oumesmo a alguns distúrbios cardíacas ou quaisquer outros distúrbiossurgindo em função da inibição da enzima ciclooxigenase. Os inventores dapresente invenção se esforçaram para amenizar ou pelo menos reduzir osefeitos colaterais relacionados ao tamanho da dose da Nimesulida aoreduzirem a dose de Nimesulida convencionalmente administrada. Além, ascomposições em baixa dosagem apresentam melhor solubilidade e maiorbiodisponibilidade, sendo mais fáceis de formular. E ainda, tais novascomposições requerem menor quantidade de excipientes e, portanto, sãopreferencialmente menores em comparação com as formas de dosagemconvencionalmente disponíveis, o que, por sua vez, leva a melhorI aceitabilidade por parte dos pacientes. Preferivelmente, as composições dapresente invenção não requerem a utilização de quaisquer bioaditivo ousimilares.

A expressão "baixa dosagem" conforme aqui utilizada refere-se a dosesterapeuticamente eficazes de Nimesulida menores do que o normal ou adose convencional requerida para produzir efeito terapêutico.

A presente invenção oferece composições farmacêuticas contendoNimesulida em baixa dosagem ou sais, ésteres, fármacos, solvatos, hidratosfarmaceuticamente aceitáveis ou derivados farmaceuticamente aceitáveis damesma, em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis. Preferivelmente as composições contêm Nimesulida para aadministração uma ou duas vezes ao dia em doses inferiores àquelasconvencionalmente administradas a adultos por via oral, a qual é em tornode 100mg de Nimesulida duas vezes ao dia na forma de comprimidos ou emdoses menores que as convencionalmente administradas a crianças via oral,a qual é de em torno de 50mg de Nimesulida duas vezes ao dia na forma decomprimidos.

Em uma concretização da presente invenção, a dose diária de Nimesulida èinferior a dose convencional recomendada para o tratamento a longo prazode distúrbios cujo o tratamento é feito com AINEs. Em uma outraconcretização é oferecida uma composição farmacêutica contendoNimesulida em baixa dosagem na qual a dose individual de Nimesulida éinferior àquela administrada convencionalmente de em torno de 200mg deNimesulida ao dia.

Em uma outra concretização da presente invenção é oferecida uma novaforma farmacêutica contendo Nimesulida em baixa dosagem na qual a doseindividual de Nimesulida está presente em quantidade inferior a 100mg, parauma única administração, fazendo parte de um regime de administraçãoduas vezes ao dia, e na qual a dose diária de Nimesulida é inferior àquelaadministrada convencionalmente de em torno de 200mg de Nimesulida aodia. A dose individual de Nimesulida varia preferencialmente de em torno de10mg a em torno de 95mg, e variando mais preferencialmente de em tornode 25mg a em torno de 85mg, para uma única administração, pretendidopara uma administrações de duas vezes ao dia.

Em uma concretização da presente invenção a forma farmacêutica contendoNimesulida em baixa dosagem contém a Nimesulida em quantidadesinferiores a 200mg, para a administração uma vez ao dia, a dose variapreferencialmente de em torno de 125mg a em torno de 180mg.

Em uma outra concretização da presente invenção a forma farmacêuticacontendo Nimesulida em baixa dosagem contém a dose de Nimesulida emquantidades inferiores a 200mg, para a administração uma vez ao dia, naqual a Nimesulida em baixa dosagem para administração única éadministrada como uma única unidade ou em múltiplas unidades.Particularmente, a Nimesulida em baixa dosagem para a administraçãoúnica é administrada em uma única unidade, preferencialmente na forma decomprimido.

Em uma concretização, a biodisponibilidade e, portanto, a concentraçãoplasmática da Nimesulida presentes na nova composição da presenteinvenção é suficiente para produzir os efeitos farmacológicos desejados taiscomo os efeitos analgésico e/ou antiinflamatório e/ou antipirético e similares.Particularmente, a forma farmacêutica de baixa dosagem da presenteinvenção é capaz de oferecer a Nimesulida com biodisponibilidadeterapeuticamente eficaz com efeitos colaterais reduzidos após aadministração em sujeitos humanos.A composição da presente invenção é particularmente útil em mamíferos,mais particularmente em seres humanos, preferivelmente no tratamento dedistúrbios paras seres quais é indicado o uso de AINEs tais como condiçõesdolorosas agudas como a dor na parte inferior das costas, patologiasmatinais, trauma pós-operatório, dores associadas ao câncer, dores pós-operatórias, lesões esportivas, dismenorréia, enxaqueca, dores neurológicase dores associadas ao ciático e a espondilite, artrite, dores idiopáticas, dormiofacial, osteoartrite, dor neuropática, fibromialgia e estados dolorososinflamatórios tais como a artrite reumatóide e a osteoartrite. As doresneuropáticas incluem dores tais como as dores secundárias a lesões dej nervos e incluem a neuralgia pós-herpética, a neuropatia diabética, dorespós-amputação, mono- e poli-neuropatias, radiculopatias, dores centrais,neuralgia do trigêmino, distúrbios da articulação temporomandibular; doresassociadas ao câncer; dores crônicas; dores mediadas pelo sistemasimpática, doença de Raynaud, SDC (Síndrome da dor crônica); enxaqueca,poliarterite nodosa, osteomielite, pancadas envolvendo danos nervosos,síndromes dolorosas relacionas a AIDS, e distúrbios do tecido conectivo, taiscomo a eritematose do Iupus sistêmico, a esclereose sistêmica, a polimiositee a dermatomiosite, outros distúrbios degenerativos das articulações, ou quaisquer outros distúrbios mediadas em particular pela enzimaciclooxigenase, e similares, ou uma combinação de várias distúrbios ouquaisquer outros distúrbios associadas. As composições contendoNimesulida em baixa dosagem também são úteis como um antioxidante ouum inibidor da agregação plaquetária ou como agente anticâncer.Em uma concretização, as composições da presente invenção contêm umadose reduzida de Nimesulida, sendo ainda eficazes do ponto de vistaprofilático ou terapêutico, oferecendo, portanto, uma redução no custo daterapia em doenças como a artrite que requeiram terapias a longo prazo. Acomposições da Nimesulida em baixa dosagem também resultam naredução dos efeitos colaterais relacionados à terapia com AINEs.

Ainda em uma outra concretização da presente invenção a Nimesulida embaixa dosagem está presente em pelo menos um outro agente ativoselecionado dentre o grupo consistindo em, mas não se limitando a,antipiréticos como o acetaminofeno, antialérgicos como a cetirizina, aIoratadina ou a fexofenadina, antagonistas do receptor de aldosterona,antibióticos, enzimas variadas, agentes antimuscarínicos, agentes antivirais,inibidores da protéina quinase, agonistas adrenérgicos a2, inibidores daECA, analgésicos opióides, esteróides, antagonistas do receptor IeucotrienoB4 (LTB4)1 inibidores da hidrolase do Ieucotrieno A4 (LTA4), agonistas do 5-HT, inibidores CoA do HMG, antagonistas de H2, agentes antineoplásicos,agentes antiplaquetários, inibidores da trombina, descongestionantes,diuréticos, antihistaminicos sedativos ou não-sedativos, inibidores indutíveisda síntese de oxido nítrico, opióides, analgésicos, inibidores da Helicobacterpylori, broncodilatadores, espasmolíticos como a escopolamina ou oglucagon, relaxantes musculares, inibidores da bomba de prótons, inibidoresdo isoprostano, inibidores do PDE4, outros AINEs, inibidores da COX-2preferenciais ou seletivos, inibidores da COX-1, expectorantes como abromohexina, a pseudoefedrina, analgésicos como a codeína e aclorzoxazona e o ácido mefenâmico e o tramadol, antieméticos, acidificantesurinários como a racemetionina, a condroitina, a glucosamina, o metil sulfonilmetano (MSM), a aspirina, antidepressivos, antipsicóticos, agentes contra aenxaqueca, e similares ou misturas dos mesmos.

Os novos derivados da presente invenção podem facilmente ser formuladosnas composições farmacêuticas desejadas, as quais podem seradministradas de forma oral, parenteral, tópica, transdêrmica, retal ou porqualquer outra rota de administração. Em uma outra concretização, acomposição da presente invenção está preferencialmente na forma dedosagens orais tais como pó, grânulos, comprimidos, cápsulas, péletes,suspensões, soluções, emulsões ou similares, mais preferencialmente comoformas de dosagens orais sólidas tais como comprimidos ou cápsulas. Oscomprimidos podem ser preparados por granulação a úmido, compressãodireta, ou por compressão a seco. Em uma concretização preferida dapresente invenção, a composição oral é preparada por granulação a úmido.A técnica de granulação pode ser aquosa ou não-aquosa. O solvente não-aquoso utilizado é selecionado dentre um grupo consistindo em acetona,etanol, álcool isopropílico ou cloreto de metileno. Em uma concretização, ascomposições da presente invenção estão na forma de comprimidos, mini-comprimidos, cápsulas, péletes, grânulos e produtos preparados pela extrusão ou técnica de fusão de filme, e similares. Os comprimidos/mini-comprimidos podem ser revestidos opcionalmente com um revestimentonão-funcional para formar uma camada não-funcional. Os comprimidos/mini-comprimidos podem ser envasados opcionalmente. Em uma outraconcretização, a composição farmacêutica pode conter outros ingredientesfarmacologicamente ativos cuja administração concorrente possa ser útil.Em uma concretização o excipiente farmaceuticamente aceitável dapresente invenção contem preferencialmente um material poliméricoselecionado dentre, mas não limitado a, o grupo consistindo em polímerospH dependentes; polímeros ph independentes; polímeros incháveis;polímeros hidrofílicos; polímeros hidrofóbicos e/ou um ou mais materiaishidrofóbicos; polímeros iônicos tais como o alginato de sódio, o carbômero, acarboximetilcelulose de cálcio ou carboximetilcelulose de sódio; polímerosnão-iônicos tais como a metilcelulose de hidroxipropila; polissacarídeosnaturais ou sintéticos selecionados dentre o grupo consistindo em celulosesde alquila, celuloses de hidroxialquila, éteres de celulose, ésteres decelulose, nitrocelulose, dextrina, ágar, carrágeno, pectina, furcelarano, amidoe derivados de amido e misturas dos mesmos. O material poliméricoutilizado na presente invenção é selecionado dentre, mas não limitado a, ogrupo consistindo em polímeros celulósicos, polímero de metacrilato, PVP,alginato, co-polímero PVP-PVA, etilcelulose, acetato de celulose, propionatode celulose (de pesos moleculares baixos, médios ou altos), propionato deacetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato de acetato decelulose, triacetato de celulose, poli (metacrilato de alquila), poli (metacrilatode isodecila), poli (metacrilato de laurila), poli (metacrilato de fenila), poli(acrilato de alquila), poli (acrilato de octadecila), poli (etileno), poli (alquileno),poli (oxido de alquileno), poli (tereptalato de alquileno), poli (éter de vinilisobutila), poli (acetato de vinila), poli (cloreto de vinila) e poliuretano oumisturas dos mesmos utilizadas separadamente ou em combinação. Emuma concretização, a composição contém adicionalmente um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre gomas,surfactantes e agentes complexantes.Em uma outra concretização, a goma útil na presente invenção éselecionada dentre, mas não se limita a, o grupo consistindo em goma dexantano, goma guar, goma arábica, goma de carrágeno, goma karaya, gomade acácia, goma de tragacanto, ágar e similares ou misturas das mesmas.Em uma outra concretização, o surfactante útil na presente invenção éselecionado dentre o grupo consistindo em surfactantes aniônicos,surfactantes catiônicos, surfactantes não-iônicos, surfactantes anfóteros oumisturas dos mesmos. Ainda em uma outra concretização, os agentescomplexantes úteis na presente invenção são ciclodextrinas selecionadasdentre um grupo consistindo em, mas não se limitando a, alfa-ciclodextrina,beta-ciclodextrina, betahidróxi-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, ehidroxipropil ciclodextrina e similares, ou qualquer outros agentescomplexantes conhecidos na técnica.

Em uma outra concretização é oferecido o processo para o preparo da novacomposição de Nimesulida em baixa dosagem, o qual envolve as seguintesetapas:

i) Tratamento da Nimesulida com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

ii) Adição opcional de outros agentes ativos e

iii) Formulação em uma forma de dosagem adequada.

Em outra concretização da presente invenção, a composiçãofarmacêutica pode ser preparada por métodos bem conhecidos na técnica,como por exemplo, através da mistura da Nimesulida com um ou maisexcipientes farmacêuticos opcionalmente com um outro agente ativo. Asformas de dosagens sólidas podem ser produzidas por métodos precisostais como a granulação direta, a granulação, a compactação, a extrusão,modulação ou similares, utilizando excipientes convencionais. Já naspreparações semisólidas ou líquidas, em adição aos excipientes sólidos, sãoutilizados excipientes semisólidos e/ou líquidos conhecidos na técnica. Paraa preparação de composições injetáveis tais como para a injeçãointravenosa ou intramuscular, os novos derivados são tratados comexcipientes farmacêuticos tais como solventes, soluções tampão, e similaresconhecidos pelas pessoas versadas na arte.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na presenteinvenção são selecionados dentre, mas não se limitam a, o grupo deexcipientes geralmente conhecidos pelas pessoas versadas na arte taiscomo preenchedores, ligantes, desintegrantes, glidantes, lubrificantes,corantes; estabilizantes; conservantes; agentes quelantes; veículos; agentesI volumizadores; estabilizantes; conservantes; polímeros hidrofílicos; agentesaditivos da solubilidade tais como a glicerina, diversos graus de óxidos depolietileno, transcutol e glicofurol; agentes de ajuste da tonicidade;anestésicos locais; agentes de ajustes do pH; antioxidantes; agentesosmóticos; agentes quelantes; agentes viscosificantes; agenteshumectantes; agentes emulsificantes; ácidos; álcoois de açúcar; açúcaresredutores; açúcares não-redutores e similares utilizados isoladamente ou emcombinação uns com os outros, como por exemplo, diluentes tais como alactose, o manitol, o sorbitol, o amido, a celulose microcristalina, o xilitol, afrutose, a sucrose, a dextrose, o fosfato de dicálcio, o sulfato de cálcio;agentes volumizadores e ácidos orgânicos. Os desintegrantes utilizados napresente invenção incluem, mas não se limitam a, o amido ou seusderivados, amido de milho parcialmente pré-gelatinizado (Starch 1500®)croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico e similares utilizadosisoladamente ou em combinação uns com os outros. Os lubrificantesutilizados na presente invenção incluem, mas não se limitam a, o talco, oestearato de magnésio, o estearato de cálcio, o ácido esteárico, óleosvegetais hidrogenados e similares, utilizados isoladamente ou emcombinação uns com os outros. Os veículos adequados para a utilização dapresente invenção podem ser selecionados dentre, mas não se limitam a, ogrupo consistindo da dimetilacetamida, da dimetilformamida e dadimetilsulfoxida de N - metil pirrolidona, benzoato de benzila, álcoois debenzila, oleato de etila, óleos glicolados de polioxietileno (Cremophor® EL),polietileno glicóis de MW 200 a 6000, propileno glicol, hexileno glicóis,butileno glicóis e derivados glicóis tais como o 660 hidróxi estearato depolietileno glicol (disponível comercialmente como Solutrol® HS15). Em umaoutra concretização da presente invenção, as composições podem conter deforma adicional conservantes antimicrobianos tais como álcoois benzílicospreferencialmente na concentração de 2,0% v/v da composição. Pode-severificar que certos excipientes utilizados na composição da presenteinvenção podem servir a mais de um propósito. Em uma concretização dapresente invenção, a composição pode conter de forma adicional umantioxidante conhecido convencionalmente tal como o palmitato deascorbila, o hidróxi anisol de butila, o hidróxi tolueno de butila, o gaiato depropila e o a-tocoferol.

Em uma outra concretização, a composição da presenteinvenção pode ser formulada em uma forma de dosagem selecionada dentreo grupo consistindo em comprimidos, cápsulas, dispersões líquidas,suspensões orais, géis, aerosóis, unguentos, cremes, formulações de rápidoderretimento, formulações liofilizadas, injetáveis, formulações de liberaçãocontrolada, formulações de liberação retardada, formulações de liberaçãoprolongada, formulações de liberação pulsátil, e formulações de liberaçãocontrolada e imediata. As formas farmacêuticas de baixa dosagem sãopreferencialmente na forma de comprimidos, os quais podem ser revestidoscom uma ou mais camadas de revestimento funcionais ou não-funcionais.

Em uma outra concretização da presente invenção é oferecidoum uso da composição farmacêutica contendo Nimesulida em baixadosagem para o tratamento de distúrbios para os quais é indicado otratamento com AINEs, o qual envolve a administração da composição emquantidade farmaceuticamente eficaz a um sujeito em necessidade damesma. Em uma outra concretização da presente invenção, é oferecido umuso da forma de dosagem para o manejo clínico , incluindo a profilaxia, oalívio e o tratamento de dores em particular e/ou inflamações associadas aosteoartrite, dores de ligamentos, bursite, tendinite, dores na parte inferiordas costas, dores pós-operatórias, cirurgia ou extração dental; safenectomiaou hermioplastia inguinal; hemorroidectomia; lesões muscoesqueléticasagudas; distúrbios otorrinolaringológicos; distúrbios ginecológicos; dor porcâncer; Mal de Alzheimer; tromboflebite; distúrbios urogenitais; bursite outendinite; rigidez matinal associada a artrite reumatóide, dor idiopática, dormiofacial, osteoartrite. Dor neuropática, fibromialgia e estados de dorinflamatórios tais como a artrite reumatóide e a osteoartrite. Doresneuropáticas incluem dores tais como a dor por lesão dos nervos e incluema neuralgia pós-herpética, a neuropatia diabética, a dor pós-amputação,mono- e polineuropatia, radiculopatia, dor central, neuralgia do trigêmino,j distúrbio da articulação temporomandibular; dor por câncer; dor crônica; doraguda; surtos de dor; dores mediadas pelo sistema simpático, doença deRaynaud, SDC (Síndrome da dor crônica); enxaquecas e dores de cabeça,dores por pancadas, poliarterite nodosa, osteomielite, pancadas envolvendodano nervoso, síndromes dolorosas relacionadas a AIDS, e distúrbios dotecido conectivo tais como o Iupus eritematoso sistêmico, a esclereosesistêmica, a polimiosite e a dermatomiosite, outros distúrbios degenerativosdas articulações e similares.

Em uma concretização, as composições contendo Nimesulida em baixadosagem são particularmente úteis para o tratamento de tais distúrbiosparas os quais indica-se o tratamento com AINES, as quais possuemnatureza particularmente crônica e que requerem tratamento ameno oumoderado por um longo período de tempo, ou mesmo algumas condiçõesagudas que respondem de forma favorável ou podem ser amenizadas pelaNimesulida em baixa dosagem. As composições de Nimesulida em baixadosagem podem ser usadas de forma profilática ou terapêutica dependendoda condição patológica que se deseja prevenir ou tratar, respectivamente.Em uma outra concretização, as composições de Nimesulida em baixadosagem da presente invenção são úteis no manejo clínico da dor einflamação e de uma ou mais outros distúrbios associadas tais como aúlcera gástrica, dores intermitentes ou episódicas, angiogeneses, infecçõesvirais, doenças cardiovasculares, neoplasias, cânceres, incontinênciaurinária, infecções bacterianas, artrite, enxaqueca, asma e similares.Estudos Farmacológicos:

Realizou-se um estudo farmacológico a fim de investigar os efeitosantiinflamatórios da Nimesulida em baixa dosagem em edemas induzidoscom carrágeno nas patas de ratos Wistar, ratos Wistar machos (com de 180a 250g) foram selecionados para o estudo envolvendo seis animais em cadagrupo pela duração de um dia. O veículo utilizado foi (0,5% CMC em 0,1%de Tween®80) e a rota de administração foi via oral. Foram administradasvárias doses de Nimesulida com 5ml/kg de salina normal a ratos que ficaramem jejum ao longo da noite. Uma hora depois, foi administrado 0,1 ml decarrágeno a 1% na pata direita dos ratos. O grau de inflamação foimensurado com a utilização de um pletismômetro digital (Cat. Ns 7140, UgoBasile, Itália) a 0 (início), 0,5, 1, 2, 3 e 5 horas (h) após a injeção decarrágeno, gravando-se os valores obtidos. Foram obtidos pelo menos de 2a 3 valores das patas injetadas para cada hora, transformadosposteriormente em uma média aritmética. O aumento na volume da pata (ml)foi calculado pela subtração dos valores obtidos em uma determinada horapelo valor na linha de base, sendo calculado também o percentual deatividade. As alterações nos valores do edema na pata (ml) foramexpressados como ± S.E.M. médio. Os valores de tratamento foramcomparados com os valores de controle para uma hora particular utilizandoAnálise de Mão-única da Variância seguida pelo teste de comparaçãomúltipla de Dunnett. Valores de ρ < 0,05 foram consideradosestatisticamente significantes. A Nimesulida a 1, 3 e 10mg/kg mostrouredução dose dependente no volume da pata a partir da 2- até a 5Q hora(tabela 1 - figura 1) contudo, isso não foi observado com 30mg/kg, em que ograu de atividade antiinflamatória esteve em torno de 30% a partir da 2- atéa 59 hora (tabela 2 - figura 2). A Nimesulida a 3 e 10mg/kg por 3 horas e aNimesulida a 10mg/kg em 5 horas mostrou redução estatisticamentesignificativa no volume da pata em comparação com os controles. Concluiu-se portanto que a Nimesulida a uma dose de 10mg/kg mostrou atividadeantiinflamatória quase consistente em todos os intervalos de tempo.Tabela 1: Efeito da Nimesulida na alteração do edema na pata em ummodelo animal de edema induzido por carrágeno.

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Os valores estão em ± S.E.M. médios; η = números de rato por grupo; *p <0,05; **p < 0,001 vs. controle; Análise de Mão Única ANOVA seguida porteste de comparação múltipla de Dunnett.

Tabela 2: Percentual de atividade antiinflamatória da Nimesulida em ummodelo animal de edema induzido por carrágeno.

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Para referência, os valores de ρ são mencionados na Tabela 1. *p < 0,05;**p < 0,001 vs. controle. Análise de Mão Única ANOVA seguida por teste decomparação múltipla de Dunnett.

Foi realizado outro estudo farmacológico a fim de investigar aatividade analgésica da Nimesulida em dois modelos animais comocamundongos. Camundongos machos Swiss (com de 18 a 22mg) foramselecionados para o estudo envolvendo 6 animais em cada grupo. O volumeda dose foi de 0,1ml/10g de massa corporal dos camundongos e a rota deadministração foi via oral. Foram realizados dois testes para tal propósito.

Nos teste de tremores induzido por ácido acético camundongos em jejumpor duas horas receberam doses diversas de Nimesulida (0,03, 0,1, 0,3,1 mg/kg). Uma hora depois, em uma solução de 1% de ácido acético(1 Oml/kg, i.p) foi utilizada para produzir os termos nos camundongos. Onúmero de tremores {contração do abdômen, torção do tronco e extensãodos membros} devido ao ácido acético foram expressas como respostasdolorosas. O número de tremores por animal foi contado durante umasessão de 20 minutos, iniciada três minutos após injeção de ácido acético.No segundo teste, isto é, o teste de retirada da cauda, a cauda doscamundongos foi colocada sob a radiação térmica produzida pelo aparelhodo teste sendo observada a resposta de retirada da cauda individual de cadaanimal (foi realizado uma trilha de três). Foram selecionados para o estudoos animais com tempo de latência para a retirada da cauda da fonte deradiação de calor (de 3 a 5s). Os camundongos selecionados foramagrupados para o inserimento de Nimesulida em (0,1, 0,3, 1 e 3mg/kg) paracada grupo aos animais que ficaram em jejum por 2h. 1, 2, 4, 5 horas depoisforam observados os tempos de latência para a retirada da cauda e aalteração na latência, sendo calculado o efeito protetivo máximo % (EPM%).Foi utilizado um tempo de corte de 10s a fim de prevenir quaisquer lesões àcauda dos ratos. As alterações nos tempos de latência da retirada da caudae o número de tremores são expressos como ± S.E.M. médio. Os valores dotratamento foram comparados aos valores dos controles para uma hora emparticular utilizando uma Análise de Variância de Mão Única seguido pelostestès de comparação múltipla de Dunnett ou Bonferroni. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significantes. A Nimesulida adoses de 0,03, 0,1, 0,3 e 1 ml/kg apresentou redução dose dependente nonúmero de tremores reduzidos por ácido acético a 1% em camundongos(Tabela 3 - figura 3). As doses de 0,1, 0,3 e 1 mg/kg apresentaram reduçãoestatisticamente significante no número de tremores, e o % de proteção foide 39,52 e 75 respectivamente. No teste de retirada da cauda, as diferentesdoses (0,1, 0,3, 1 e 3mg/kg) não mostraram redução dose dependente nostempos de latência de retirada de cauda da radiação de calor em todos osintervalos de tempo (1, 2, 3 e 5 horas) (Tabela 4 - figura 4). O percentual deproteção máxima também foi estatisticamente signifcante em todos osintervalos de tempo e com todos os níveis de dosagem (tabela 5). Osresultados indicam que a Nimesulida possui atividade analgésica mesmo emdoses baixas (a dose de 0,3 mg/kg apresentou em torno de 50% de proteçãono teste de tremor por ácido acético). Os resultados foram mais consistentesno modelo de tremor por ácido acético do que no teste de retirada de cauda,refletindo a maior atividade analgésica periférica com relação a atividadeanalgésica mediada pelo mecanismo central.

Tabela 3: Efeito da Nimesulida no teste de tremores induzido por ácidoacético a 1 %.

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Os valores estão em ± S.E.M. médios; η = números de rato por grupo; **p <0,01; ***p < 0,01 vs. controle; Análise de Mão Única ANOVA seguida porteste de comparação múltipla de Bonferroni.

Tabela 4: Efeitos da Nimesulida no teste de retirada de cauda.

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Os valores estão em ± S.E.M. médios; η = números de rato por grupo; *p <0,05; **p < 0,01 vs. controle; Análise de Mão Única ANOVA seguida porteste de comparação múltipla de Dunnett.Tabela 5: Percentual máximo de efeito (analgésico) da Nimesulida no testede retirada de cauda.

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Os valores estão em ± S.E.M. médios; η = números de rato por grupo; *p <0,05; **p < 0,01 vs. controle; Análise de Mão Única ANOVA seguida porteste de comparação múltipla de Dunnett.

Descrição das Figura:

Figura 1: tal figura mostra o efeito da Nimesulida no modelo de volume deedema na pata induzido por carrágeno na pata traseira direita de ratos. Cadabarra representa ± S.E.M. de 6 ratos. *p < 0,05; **p < 0,001 vs. controle;Análise ANOVA de Mão Única seguida por teste de comparação múltipla deDunnett.

Figura 2: tal figura mostra o percentual de atividade antiinflamatória daNimesulida no teste de edema induzida por carrágeno na pata de ratos.

Figura 3: tal figura mostra efeitos da Nimesulida no teste de tremos induzidopor ácido acético a 1% em camundongos. Cada barra representa o ± S.E.M.de 6-9 camundongos. **p<0,01; ***p<0,001 vs. controle; Análise ANOVA deMão Única seguida por teste de comparação múltipla de Bonferroni.Figura 4: tal figura mostra o efeito da Nimesulida na latência de retirada decauda induzida por radiação térmica. Cada barra representa o ± S.E.M. decamungongos. *p<0,05; **p<0,01 vs. controle; Análise ANOVA de Mão Únicaseguida por teste de comparação múltipla de Dunnett.Os exemplos oferecidos a seguir tem como único objetivo melhor ilustrar asdiferentes apresentações da presente invenção, não restringindo, portanto, oescopo da invenção de qualquer maneira.EXEMPLOS

Exemplo 1: Comprimido.

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Procedimento:

I) Através de uma peneira #40, foram peneirados a Nimesulida,lactose, celulose microcristalinã e croscarmelosè sódica, os quais foramposteriormente misturados.

II) A mistura da Etapa (I) foi granulada utilizando álcool isopropílico.

III) A massa úmida da Etapa (II) foi peneirada através de umapeneira #24 e posteriormente os grânulos obtidos foram secos.

IV) Através de uma peneira #40 foram peneirados óleo rícinohidrogenado, talco purificado e dióxido de silicone coloidal, os quais foramposteriormente misturados.

V) Os grânulos da etapa (III) foram misturados ao grânulos daetapa (IV).

VI) O materail da etapa (V) foi comprimido em comprimidoesatravés da utilização de uma máquina de compressão de comprimidoes.

<table>table see original document page 22</column></row><table>6. Providona (Κ-30) 3,0

7. Lauril sulfato sódico 1,0

8. Água purificada q.s (perdido no processamento)

9. Estearato de Magnésio 1,0

10. Croscarmelose sódica 8,0

Procedimento:

I) Nimesulida, manitol, glicolato de amido sódico, dióxido desilicone coloidal e amido de milho foram misturados e peneirados através deuma peneira de malha #30.

II) Foram dissolvidos em água purificada povidona (K-30) e Iaurilsulfato sódico a fim de se obter uma solução homogênea.

III) O material da etapa (I) foi granulado com o material da etapa(II)1 sendo posteriormente seco e peneirado através de uma peneira demalha #16.

IV) Foram peneirados estearato de magnésio e croscarmelosesódica através de uma peneira #40.

V) O materail da etapa (IV) foi misturado ao material da etapa (III).

Exemplo 3: Cápsulas (gelatina dura).

S. No. Ingrediente Quantidade/cápsula (mg)

1. Nimesulida 25,00

2. Carnonato de Magnésio 150,00

3. Fosfato de dicálcio 131,25

4. Crospovidona 30,00

5. Estearato de Magnésio 10,00

Procedimento:

I) Através de uma peneira #40 foram peneirados Nimesulida,carbonato de magnésio, fosfato de cálcio, crospovidona, e estearato demagnésio, sendo posteriormente misturados.

II) A mistura da etapa (I) foi compactada e os compactados forampassados através de uma peneira #30.

III) Os grânulos da etapa (II) foram Iubrificados com o estearato demagnésio passado em uma peneira #60.IV) O material da etapa (III) foi envasado em uma cápsula degelatina dura.

Exemplo 4: Comprimido de liberação modificada.

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Procedimento:

I) Através de uma peneira #30 foram peneirados Nimesulida,cetirizina, manitol e croscarmelose sódica, sendo posteriormente misturados.

II) Dissolveu-se metilcelulose de hidroxipropila em álcoolisopropílico a fim de se obter uma dispersão homogênea.

III) A mistura da etapa (I) foi granulada com a dispersão da etapa (II).

IV) Os grânulos da etapa (III) foram secos e foram peneiradosatravés de uma peneira #24.

V) Através de uma peneira #40 foram peneirados dióxido desilicone coloidal e óleo vegetal hidrogenado.

VI) O material da etapa (V) foi misturado ao material da etapa (IV) ecomprimido em comprimidoes.

Exemplo 5: Cápsula (gelatina dura)

<table>table see original document page 24</column></row><table>Procedimento:

I) Misturou-se propileno glicol a Cremophor® RH40, aquecendo-sea mistura a de 55 a 60°C, dissolvendo-se Nimesulida na mistura resultante.

II) Adicionou-se então Iaurato de propileno glico a mistura da etapa(I), misturando-os. A mistura resultante foi então filtrada.

(III) A mistura da etapa (II) foi envasada em cápsulas de gelatinadura e selada

Exemplo 6: Cápsula (gelatina macia)

S. No. Ingrediente Quantidade/cápsula (mg)

1. Nimesulida 20,0

2. PropiIenoGIicoI 85,0

3. Cremophor® RH40 5,0

4. Laurato de Propileno Glicol 107,0

5. Dicaprilato/dicaprato de propileno Glicol 5,06. Triacetina 1,5

Procedimento:

I) Misturou-se propileno glicol a Cremophor® RH40, aquecendo-sea mistura a de 55 a 60°C, e dissolvendo-se Nimesulida na mistura resultante.

II) Adicionou-se Iaurato de propileno glicol a mistura da etapa (I),misturando-os.

III) Foram adicionados dicaprilato/dicaprato de propileno glicol etriacetina a mistura da etapa (II). A mistura resultante foi então filtrada.

IV) A mistura da etapa (III) foi então envasada em cápsulas degelatina macia.

Exemplo 7: Injeção.

S. No. Ingrediente Quantidade/100ml

1. Polietileno Glicol (PEG-400) 30,0 ml

2. Propileno Glicol 20,0 ml

3. Solução tampão de glicina com pH de 11,3 35,0 ml4. Nimesulida 1,0 g

5. Solução de hidróxido de sódio (NaOH) a 4,0% w/v 10,0 mlProcedimento:

I) Separou-se uma quantidade específica de PEG-400 (30,0ml) emum frasco.

II) Adicionou-se propileno glicol (20,0ml) à etapa (I) mexendo-secontinuamente com um batedor mecânico.

III) Adicionou-se em torno de 30,Oml de solução tampão de glicinacom pH de 11,3 à etapa (II) mexendo-se continuamente a fim de gerar umamistura homogênea.

IV) Foi passada uma quantidade específica de Nimesulida (1,Og)através de uma peneira #60, a qual foi posteriormente adicionada à etapa(III) mexendo-se continuamente.

V) Uma quantidade específica de uma solução de hidróxido desódio (10,0ml) a 4,0% w/v foi adicionada à etapa (IV) mexendo-secontinuamente a fim de gerar uma solução homegênea.

VI) A solução da etapa (V) foi mexida por em torno de 30 minutosde forma contínua.

VII) A quantidade remanescente de solução tampão de glicina com opH de 11,3 foi adicionada a fim de aumentar o volume até 100ml.

VIII) A solução da etapa (VII) foi misturada por em torno de 10minutos continuamente.

IX) O pH final foi ajustado para 10,0 adicionando-se solução dehidróxido de sódio (NaOH) a 4,0% w/v.

X) A solução da etapa (IX) foi mexida em torno de 10 minutos deforma contínua.

Exemplo 8: Suspensão Oral.

S. No. Ingrediente Quantidade (mg / 5m)

1. Nimesulida 40,0

2. Monohidrato de ácido cítrico 1,5

3. Hidroxietil celulose 20,0

4. Solução de Sorbitol(70% w/v) 50,0

5. Sacarina sódica 0,5

6. Benzoate sódico 1,07. Essência de framboesa q.s.

8. Água Purificada q.s. to 5ml

Procedimento:

I) Através de uma peneira #40 foram peneirados Nimesulida e celulose de hidroxietila, as quais foram posteriormente misturadas.

II) Em água purificada, foram dispersados monohidrato de ácidocítrico, sacarina sódica, benzoato de sódio, essência de framboesa e umasolução de sorbitol.

III) O material da etapa (I) foi adicionado ao material da etapa (II) mexendo-se continuamente a fim de se obter uma suspensão homegênea.

Exemplo 9: Mini-comprimidos de Nimesulida de liberação modificadaenvasados em cápsulas.

A) Fração de liberação imediata: S. No. Ingrediente Quantidade (mg / 5m)1. Nimesulida 25,02. Manitol 10,03. Glicolato de amido sódico 8,04. Amido de milho 5,05. Polisorbato 80 1,06. Estearato de Magnésio 1,0

Procedimento:

I) Foram misturados Nimesulida, manitol, glicolato de amidosódico, amido de milho, e polisorbato 80, sendo a mistura posteriormentepeneirada através de uma peneira de malha #30. II) Através de uma peneira de malha #40 foi peneirado estearato demagnésio.

III) O material da etapa (I) foi misturado ao material da etapa (II) ecomprimido em mini-comprimidoes.

B) Fração de liberação retardada:

S. No. Ingrediente Quantidade (mg)

1. Nimesulida 25,0

2. Monohidrato de Iactose 6,5<table>table see original document page 28</column></row><table>

Procedimento:

I) Foram misturados Nimesulida, monohidrato de lactose, docusatode sódio, povidona (K-30) e dióxido de silicone coloidal, sendoposteriormente peneirados através de uma peneira de malha #30.

II) Através de uma peneira #40 foi peneirado estearato demagnésio.

III) O material da etapa (I) foi misturado ao material da etapa (II) ecomprimido em mini-comprimidoes.

IV) Em uma mistura de álcool isopropílico e cloreto de metilenoforam dispersados citrato de trietila e polímero de metacrilato, sendoposteriormente misturados.

V) Os mini-comprimidos da etapa (III) foram revestidos com omaterial da etapa (IV).

C) Fração de liberação prolongada:

S. No. ingrediente Quantidade (mg)

1. Nimesulida 50,0

2. Monohidrato de lactose 8,0

3. Carboximetilcelulose sódica 6,0

4. Docusato Sódico 2,0

5. Povidona (K-30) 2,0

6. Água purificada q.s. (perdido no processamento)

7. Dióxido de Silicone Coloidal 3,0

8. Estearato de Magnésio 3,0Procedimento:

I) Foram misturados Nimesulida, monohidrado de lactose,carboximetilcelulose de sódio através de uma peneira de malha #30.

II) Foram dissolvidos em água, docusato de sódio e povidona (K-

30) a fim de gerar uma dispersão homgênea.

III) O material da etapa (I) foi misturado com o material da etapa(II), seguindo-se a secagem e peneiração através de uma peneira de malha #18.

IV) Através de uma peneira #40 foram peneirados dióxido desilicone coloidal e estearato de magnésio.

V) O material da etapa (III) foi misturado ao material da etapa (IV) eentão comprimido em mini-comprimidoes.

Os mini-comprimidos obtidos na etapa (III) de (A), etapa (V) de (B) e (C)foram envasados em cápsula de gelatina dura.

Exemplo 10: Gei de Nimesulida.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Procedimento:

I) Em um receptáculo, foram misturados dimetilacetamida e álcooletílico e acetona.

II) À mistura obtida foi adicionado Nimesulida, a qual foi mexida atése dissolver completamente.

III) À água purificada foram misturados propileno glicol eCremophor® RH40, sendo misturados em um homogeneizador. À misturahomogeneizada obtida, foi adicionado Carbopol 934, seguindo-se novahomogeneização.

IV) A mistura obtida na etapa (II) foi adicionada a mistura obtida naerapa (III) sob contínua mistura.

V) A mistura obtida foi neutralizada através da lenta adição dedietilamina, mexendo-se vagorosamente a fim de produzir o gel desejado.Exemplo 11: Comprimido Matricial de liberação controlada.S. No. Ingrediente Quantidade/comprimido (mg)

1. Nimesulida 180

2. Lactose 80

3. Hidroximetilpropil celulose 80

4. Estearato de Magnésio 5

5. Talco Purificado 5Procedimento:

I) Através de uma peneira de malha #30 (BSS) foram peneirados

Nimesulida, lactose, hidroxipropilmetil celulose, estearato de magnésio, etalco purificado;

II) O material da etapa (I) foi misturado; e

III) A mistura obtida da etapa (II) é comprimida em comprimidoes.

Exemplo 12: Comprimido de liberação prolongada controlado pormembrana de difusão.

S. No. Ingrediente Quantidade (g/1 OOmg)

1. Nimesulida 125

2. Celulose microcristalina 80

3. Lactose 80

4. Amidodemilho 10

5. Talco Purificado 3,5

6. EtilCeIuIose 10(na forma de dispersão aquosa)

7. Polietileno Glicol 3,5Procedimento:

I) Nimesulida, celulose microcristalina e lactose foram granuladascom pasta de amido.

II) Os grânulos da etapa (I) foram peneirados através de umapeneira de malha #22 (BSS).

III) Os grânulos peneirados foram secos e Iubrificados com o talcopurificado.

IV) Os grânulos secos são comprimidos em comprimidoes.

V) O comprimidoe da etapa (IV) é revestido por uma dispersãopreparada com etilcelulose e polietileno glicol.

Claims (17)

1. Nova forma farmacêutica contendo Nimesulida em baixadosagem ou sais, ésteres, fármacos, solvatos, hidratos farmáceuticamenteaceitáveis, ou derivados da mesma com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

2. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 1, em que a dose total diária de Nimesulida é inferior àquelaadministrada convencionalmente de em torno de 200mg de Nimesulida.

3. ova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 2, em que a dose de Nimesulida está em uma quantidadeinferior a 200mg para a administração uma vez ao dia.

4. ova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 3, em que a dose de Nimesulida está em uma quantidadevariando de em torno de 125mg a em torno de 180mg para a administraçãode uma vez ao dia.

5. ova forma farmacêutica de baixa dosagem emconformidade com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que aNimesulida em baixa dosagem para a administração uma vez ao dia éadministrada na forma de uma unidade única ou de unidades múltiplas.

6. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem emconformidade com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que aNimesulida em baixa dosagem para a administração uma vez ao dia éadministrada em uma única unidade, preferencialmente na forma de umcomprimido.

7. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 2, em que a dose individual de Nimesulida está emquantidades inferiores a 100mg para uma única administração pretendidapara a administração duas vezes ao dia.

8. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 7, em que a dose individual de Nimesulida está em umaquantidade variando de em torno de 25mg a em torno 85mg, para uma únicaadministração pretendida para a administração duas vezes ao dia.

9. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 1, em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis sãoselecionados dentre materiais poliméricos, gomas, surfactantes, agentescomplexantes, diluentes, desintegrantes, ligantes, agentes mucoadesivos,preenchedores, volumizadores, antiaderentes, antioxidantes, agentestamponantes, corantes, flavorizantes, agentes de revestimento,plastificantes, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, glidantes, agentesquelantes, usados isoladamente ou em combinação.

10. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 1, em que a forma de dosagem contém de forma adicionaloutros agentes ativos selecionados entre antipiréticos, antialérgicos,anatagonistas do receptor de aldosterona, antibióticos, enzimas diversas,agentes antimuscarínicos, agentes antivirais, inibidores da protéina quinase,agonistas adrenérgicas β2, inibidores da ECA, analgésicos opióides,esteróides, antagonistas do receptor Ieucotrieno B4 (LTB4), inibidores dahidrolase do Ieucotrieno A4 (LTA4), agonistas 5HT, inibidores da CoA HMG1antagonistas de H2, agentes antioneoplásicos, agentes antiplaquetários,inibidores de trombina, descongestionantes, diuréticos, antihistamínicossedativos ou não-sedativos, inibidores da sintase de oxido nítrico indutível,opióides, analgésicos, inibidores da Helicobactar pylori, broncodilatadores,espasmolíticos, relaxantes musculares, inibidores das bombas de próton,inibidores do isoprostano, inibidores da PDE4, outros AINEs, inibidores daCOX-2 preferenciais ou seletivos, inibidores da COX-1, expectorantes,analgésicos, antieméticos, acidificantes urinários, antidepressivos,antipsicóticos, agentes contra a enxaqueca e similares ou misturas dosmesmos.

11. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 1, em que a forma de dosagem é selecionada dentrecomprimidos, cápsulas, dispersões líquidas, suspensões orais, géis,aerosóis, unguentos, cremes, formulações de rápido derretimento,formulações liofilizadas, injetáveis, formulações de liberação controlada,formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada,formulações de liberação pulsátil e uma combinação de formulações deliberação controlada e imediata.

12. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 11, em que a forma de dosagem está na forma de umcomprimido, o qual pode ser revestido com uma ou mais camadas derevestimentos funcionais ou não-funcionais.

13. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 1, em que a forma de dosagem é preparada através de umprocesso envolvendo as seguintes etapas:I) Tratamento da Nimesulida com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis,II) Adição opcional de outros agentes ativos, eIII) Formulação em uma forma de dosagem adequada.

14. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 1, em que a forma de dosagem é capaz de oferecerbiodisponibilidade terapeuticamente eficaz da Nimesulida com efeitoscolaterais reduzidos após a administração em sujeitos humanos.

15. Nova forma farmacêutica de baixa dosagem de acordo coma reivindicação 1, em que a forma de dosagem é útil no controle dedistúrbios mediadas pela enzima ciclooxigenase e/ou distúrbios paras osquais é indicado o tratamento com inibidores da ciclooxigenase.

16. Método de utilização de umNova forma farmacêutica debaixa dosagem de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento dedistúrbios paras os quais é indicado o tratamento com AINEs, trauma pós-operatório, dores associadas ao câncer, dores pós-operatórias, lesõesesportivas, dismenorréia, enxaqueca, dores neurológicas e dores associadasao ciático e espondilite, artrite, dores idiopáticas, dores miofaciais,osteoartrite, dores neuropáticas, fibromialgia e estados dolorososinflamatórios; dor por câncer; dores crônicas; dores mediadas pelo sistemasimpático, doença Raynaud, SDC (Síndrome da dor crônica); enxaqueca,dor por pancada, poliarterite nodosa, osteomielite, pancadas envolvendodanos nervosos, síndromes dolorosas relacionadas a AIDS, distúrbios dostecidos conectivos, outros distúrbios degenerativos das articulações, ouquaisquer outros distúrbios mediados particularmente pela enzimaciclooxigenase, dores e/ou inflamações associadas a osteoartrite, dores deligamentos, bursite, tendinite, dores na parte inferior das costas, dores pós-operatórias, cirurgia ou extração dentária; safenectomia ou hernioplastiainguinal; hemorroidectomia; lesões muscoesqueléticas agudas; distúrbiosotorrinolaringológicos; distúrbios ginecológicas; dor por câncer; Mal deAlzheimer; trombofeblite; desdordens urogenitais; bursite ou tendinite; rigidezmatinal associada a artrite reumatóide, neuralgia do trigêmino, distúrbios daarticulação temporomandibular; dores por câncer ou uma combinação devários distúrbios ou quaisquer outros distúrbios associados.

17. Uso de umNova forma farmacêutica de baixa dosagem comodefinido na reivindicação 1 para o tratamento de distúrbios paras os quais éindicado o tratamento com AINEs, trauma pós-operatório, dores associadasao câncer, dores pós-operatórias, lesões esportivas, dismenorréia,enxaqueca, dores neurológicas e dores associadas ao ciático e espondilite,artrite, dores idiopáticas, dores miofaciais, osteoartrite, dores neuropáticas,fibromialgia e estados dolorosos inflamatórios; dor por câncer; dorescrônicas; dores mediadas pelo sistema simpático, doença Raynaud, SDC(Síndrome da dor crônica); enxaqueca, dor por pancada, poliarterite nodosa,ostéomielite, pancadas envolvendo danos nervosos, síndromes dolorosasrelacionadas a AIDS, distúrbios dos tecidos conectivos, outros distúrbiosdegenerativas das articulações, ou quaisquer outros distúrbios mediadasparticularmente pela enzima ciclooxigenase, dores e/ou inflamaçõesassociadas a osteoartrite, dores de ligamentos, bursite, tendinite, dores naparte inferior das costas, dores pós-operatórias, cirurgia ou extraçãodentária; safenectomia ou hernioplastia inguinal; hemorroidectomia; lesõesmuscoesqueléticas agudas; distúrbios otorrinolaringológicos; distúrbiosginecológicos; dor por câncer; Mal de Alzheimer; trombofeblite; desdordensurogenitais; bursite ou tendinite; rigidez matinal associada a artritereumatóide, neuralgia do trigêmino, distúrbios da articulaçãotemporomandibular; dores por câncer ou uma combinação de váriasdistúrbios ou quaisquer outros distúrbios associados.