RS20080497A - Nove farmaceutske kompozicije niskih doza koje sadrže nimesulid, njihovo dobijanje i upotreba - Google Patents

Abstract

Obezbeđen je farmaceutski dozni oblik niske doze koji sadrži nimesuilid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, solvate ili hidrate, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Ovaj pronalazak takode obezbeđuje postupak za dobijanje takvih doznih oblika i terapeutske metode za upotrebu takvih doznih oblika. Kompozicije niske doze su sastavljene tako da pokazuju takvu bioraspoloživost, koja je efikasna za tretiranje NS AID indikovanih poremećaja, naročito onih koji zahtevaju dugotrajne režime lečenja kao što je artritis. Takve kompozicije smanjuju cenu terapije oboljenja koja zahtevaju dugotrajne terapije, lako se proizvode i takođe smanjuju sporedne efekte vezane za dozu, povezane sa terapijom nimezulidom.

Description

NOVE FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE NISKIH DOZA KOJE SADRŽE

MMESULID, NJIHOVO DOBIJANJE I UPOTREBA

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske dozne oblike niskih doza koji sadrže nimezulid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje takvih doznih oblika i terapeutske metode za upotrebu takvih doznih oblika. Kompozicije niskih doza su dizajnirane tako da ispoljavaju bioraspoloživost koja je efikasna za tretitanje NSAID indikovanih poremećaja, naročito onih koji zahtevaju dugotrajno lečenje kao stoje slučaj kod artritisa. Takve kompozicije smanjuju troškove terapije oboljenja koja zahtevaju dugotrajne terapije, lako se proizvode, i takođe smanjuju sporedne efekte povezane sa terapijom nimezulidom.

Pozadina pronalaska

Ciklooksigenaza-1 (COX-l) je enzim koji je normalno prisutan u raznim delovima tela, uključujući mesta upale i želudac. COX-l enzim želuca proizvodi izvesne hemijske raznosače (zvane prostaglandini) koji osiguravaju prirodnu oblogu sluzokože koja štiti unutrašnjost želuca. Uobičajeni anti-inflamatorni lekovi kao što je aspirin blokiraju funkciju COX-l enzima zajedno sa drugim enzimom, COX-2. Kada je enzim COX-l blokiran, upala se smanjuje, ali se takođe smanjuje i zaštitna obloga sluzokože želuca, što može da dovede do poremećaja želuca, ulceracije i krvarenja iz želuca i creva.

Inhibitori Ciklooksigenaze-2 (COX-2) su skorije razvijeni lekovi protiv upala koji selektivno blokiraju enzim COX-2. Blokiranje ovog enzima sprečava proizvodnju hemijskih raznosača (prostaglandina) koji prouzrokuju bol i otok kod upala zglobova. Inhibitori COX-2 su nova klasa nesteroidnih anti-inflamatornih lekova (NSAED-i). Zbog toga što selektivno blokiraju COX-2 enzim, a ne COX-l enzim, ovi lekovi su jedinstveno različiti od tradicionalnih NSAID-a. Ovo selektivno dejstvo stvara prednosti smanjivanja upale bez iritacije želuca.

Ovi lekovi uspostavljaju prednost u poređenju a ranijim anti-inflamatornim lekovima jer njihov mehanizam dejstva ne dovodi do rizika od ulceracija želuca i krvarenja. Inhibitori COX-2 obuhvataju celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, valdekoksib, itakoksib, derakoksib i slične.

Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAID-i) su uobičajeno prepisani lekovi za upale zglobova i drugih telesnih tkiva, kao što su tendinitis i burzitis. Primeri NSAID-a obuhvataju aspirin, indometacin, nimezulid, ketorolak, diklofenak, ibuprofen, naproksen, piroksikam, nabumeton, i slične. Nimezulid je snažan NSAID, koji se sada koristi za tretiranje bolnih upalnih stanja koja su posledica reumatoidnog artritisa, i koji takođe poseduje antipiretičku aktivnost. U poređenju sa drugim NSAID-ima, nimezulid ima bolji terapeutski odnos, nisku gastrotoksičnost i uopšte dobru podnošljivost.

Nimezulid (4-nitro-2-feniksimetan-sulfonanilid) je NSAID koji je slabo kiseo (pKa 6.5) i razlikuje se od drugih NSAID-a u tome što njegova hemijska struktura sadrži sulfonanilidni ostatak kao kiselu grupu. On ima dobru anti-inflamatornu, analgetsku i antipiretičku aktivnost, i pacijenti ga dobro podnose. Obično se daje oralno u obliku tableta od 100 mg ili 200 mg b.i.d. (dva puta dnevno). Nimezulid je prvi lek na tržištu sa selektivnom inhibicijom sinteze prostaglandina preko ciklooksigenaze-2 (COX-2), što rezultuje u niskoj toksičnosti u gastrointestinalnoj sluzokoži i bubrezima. Sigurnosni aspekti koji se odnose na želudac i bubrege su od naročite važnosti u poređenju sa drugim NSAID-ima. Nimezulid dat oralno zdravim volonterima se brzo i obimno apsorbuje, bez obzira na prisustvo hrane. Posle oralnog davanja doze od 50 mg, prosečne pik koncentracije u plazmi (Cmax) su u opsegu od 1.98 do 2.30 sa vremenom potrebnim da se postigne Cmax(tmax) od 2.51 do 3.00 sata. Posle oralnog davanja doze od 100 mg na prazan stomak zdravim volonterima, do Cmaxod 2.86 do 6.50 mg/L je došlo u toku 1.22 do 2.75 sati posle uzimanja. Koncentracije Nimezulida od približno 25 do 80% od Cmaxjavile su se pri prvom uzimanju uzoraka (30 minuta) posle davanja. Sto se tiče površine ispod krive koncentracija-vreme (AUC), posle pojedinačne oralne doze nimezulida od 100 mg na prazan stomak kod pojedinaca, AUC je iznosila od 14.65 do 54.09 mg.h/L. Vreme potrebno da se postigne pik koncentracija (tmax) je iznosilo od 1 do 4 sata posle doze od 100 mg i od 1 do 6 sati posle doze od 200 mg, pri čemu su srednje vrednosti bile 2.50 i 3.17 sati respektivno. Ustanovljeno prosečno poluvreme krajnje eliminacije (ti/2z) varira od 1.80 do 4.73 sata. Nimezulid se prvenstveno eliminiše metaboličkom transformacijom i glavni metabolit je 4'-hidroksi-nimezulid. Posle davanja jedne doze nimezulida od 100 mg, Cmax 4-hidroksi-derivata je bio u opsegu od 0.96 do 1.57 mg/L i dostignut je u toku 2.61 do 6.33 sata (tmax), tj. 1 do 3 sata kasnije nego kod matičnog jedinjenja. U poređenju sa drugim ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima, nimezulid ima povoljan terapeutski indeks, minimalnu akutnu gastrointestinalnu toksičnost i uopšte pokazuje dobru podnošljivost.

Na tržištu su dostupne razne formulacije koje sadrže 50 mg nimezulida za davanje dva puta dnevno, naročito kao pedijatrijske doze prvenstveno u obliku suspenzija 50mg/5ml ili kao dečje tablete od 50 mg kao što su one dostupne pod imenom Nimulid®. Takođe su dostupne kombinacije sa fiksnom dozom kao što su kombinacije sa 50 mg nimezulida sa 125-500 mg paracetamola. Međutim, još nisu dostupne kompozicije koje sadrže nimezulid u niskoj dozi pogodno za primenu kod odraslih, gde je ukupna dnevna doza nimezulida manja od dnevne doze koja se uobičajeno daje od najmanje 200 mg nimezulida, a koja je još efikasna za tretiranje nekoliko poremećaja u kojima je posredovalo inhibiranje enzima ciklooksigenaze ili za koje je indikovan NSAID.

Nimezulid je vrlo hidrofobna supstanca-lek i praktično je nerastvorljiv u vodi. Njegova rastvorljivost u vodi je oko 0.01 mg/ml na sobnoj temperaturi. Vrlo slaba rastvorljivost u vodi i sklonost ka vlažnosti leka predstavljaju probleme za pripremanje farmaceutskih formulacija sa dobrim otpuštanjem i nepromenljivom bioraspoloživošću. Poželjno je da se prevaziđu ove nepogodnosti povezane sa slabom rastvorljivošću u vodi i sklonosti ka vlažnosti nimezulida. Jedan mogući metod je redukcija u dozi nimezulida, što dovodi do smanjenja hidro fobnog sadržaja kompozicije, stoje cilj ovog pronalaska.

Američki patent br. 6,017,932 opisuje farmaceutsku kompoziciju koja ima povećanu terapeutsku efikasnost i koja sadrži bar jedan NSAID izabran iz grupe koja se sastoji od nimezulida, nabumetona, tepoksalina, i flosulida kao aktivnog sastojka i pojačavača bioraspoloživosti kao stoje piperin.

Ipak, još uvek postoji potreba za razvijanjem kompozicija koje sadrže niske doze nimezulida, kod kojih je ukupna dnevna doza nimezulida manja od uobičajeno davane dnevne doze od najmanje oko 200 mg nimezulida, koje ne zahtevaju upotrebu bilo kakvog specifičnog biopojačavača i koje još mogu da otpuštaju lek na željeni način i u količini dovoljnoj da se olakšaju odgovarajuća patološka stanja bez prouzrokovanja ili bar uz minimiziranje toksičnosti vezanih za dozu, i koje mogu da se pripreme na lak i po troškovima efikasan način.

Pronalazači ovog pronalaska su sproveli opsežno istraživanje i izveli nekoliko eksperimenata da bi ublažili nedostatke koji postoje u stanju tehnike i da bi razvili dozne oblike kompozicija koje sadrže niske doze nimezulida koje imaju umanjene sporedne efekte i koje su lake za formulisanje uz korišćenje raznih uobičajenih ekscipijenata, tako demonstrirajući značajnu prednost u odnosu na stanje tehnike.

Suština pronalaska

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi nov farmaceutski dozni oblik niske doze koji sadrži nimezulid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi nov farmaceutski dozni oblik niske doze koji sadrži nimezulid i gde je ukupna dnevna doza nimezulida manja od uobičajeno davanih dnevnih doza od najmanje oko 200 mg nimezulida.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi nov farmaceutski dozni oblik niske doze koji sadrži nimezulid, gde je doza nimezulida u količini ispod 200 mg, za pojedinačno davanje predviđeno jednom dnevno, i gde je ukupna dnevna doza nimezulida manja od uobičajeno davane doze od najmanje oko 200 mg nimezulida.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi nov farmaceutski dozni oblik niske doze koji sadrži nimezulid, gde je individualna doza nimezulida u količini ispod 100 mg, za pojedinačno davanje predviđeno dva puta dnevno, i gde je ukupna dnevna doza nimezulida manja od uobičajeno davane doze od najmanje oko 200 mg nimezulida.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi nov farmaceutski dozni oblik niske doze koji sadrži nimezulid dodatno sa još jednim ili više drugih aktivnih sredstava čije istovremeno davanje može da bude korisno za tretiranje jednog ili više patoloških stanja.

Još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takvog doznog oblika koji sadrži nisku dozu nimezulida ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, prolekova, solvata, hidrata, ili njihovih derivata, koji obuhvata tretiranje nimezulida sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, opciono dodavanje jednog ili više drugog aktivnog srcdstva(-ava), i formulisanje u pogodan dozni oblik.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi upotrebu farmaceutskog doznog oblika niske doze koji sadrži nimezulid za tretiranje poremećaja u kojima je posredovao enzim ciklooksigenaze i /ili poremećaja za koje je indikovan inhibitor ciklooksigenaze, koji obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi farmaceutski efikasne količine kompozicije.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi upotrebu farmaceutskog doznog oblika niske doze koji sadrži nimezulid za profilaksu, poboljšanje i/ili tretiranje poremećaja u kojima je posredovao enzim ciklooksigenaze i/ili poremećaja za koje je indikovan inhibitor ciklooksigenaze, koji obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi farmaceutski efikasne količine kompozicije.

Kompozicije niske doze su dizajnirane tako da ispoljavaju takvu bioraspoloživost, koja je efikasna naročito za tretiranje NSAID indikovanih poremećaja, koji zahtevaju dugotrajne režime lečenja kao što je slučaj kod artritisa. Takve kompozicije smanjuju troškove lečenja bolesti, koje zahteva dugotrajne terapije, i takođe rezultuju u smanjenju sporednih efekata vezanih za dozu, povezanih sa terapijom nimezulidom.

Otuda, još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutske dozne oblike niske doze, gde je dozni oblik sposoban da omogući terapeutski efikasnu bioraspoloživost nimezulida sa umanjenim sporednim efektima, posle doziranja ljudima.

Detaljan opis pronalaska

Nimezulid se obično daje u obliku tableta od 100-200 mg ili kapsula b.i.d. (dva puta dnevno) ili suspenzija od 50 mg/ml za tretiranje inflamatornih poremećaja, bola, artritisa i sličnog. Kompozicije sa visokim dozama nimezulida su povezane sa sporednim efektima vezanim za dozu, kao što je gastrotoksičnost ili toksičnost vezana za jetru, ili čak za neke srčane poremećaje ili druge poremećaje nastale usled inhibicije enzima ciklooksigenaze. Pronalazači ovog pronalaska su učinili napor da poboljšaju ili bar smanje sporedne efekte povezane sa dozom vezane za nimezulid, smanjivanjem doze nimezulida koja se uobičajeno daje. Dalje, kompozicije sa niskim dozama imaju poboljšanu rastvorljivost i potom poboljšanu bioraspoloživost, i lako se formulišu. Dalje, takve nove kompozicije zahtevaju manje količine ekscipijenata i otuda su pogodno manje po veličini u poređenju sa uobičajeno dostupnim doznim oblicima, što opet vodi ka boljoj prihvatljivosti od strane pacijenta. Pogodno, kompozicije ovog pronalaska ne zahtevaju upotrebu bilo kakvog specifičnog biopojačavača ili sličnog.

Izraz „niska doza" kao što je ovde upotrebljen odnosi se na terapeutski efikasne doze nimezulida koje su manje od uobičajenih ili konvencionalnih doza potrebnih za ostvarivanje terapeutskih efekata.

Ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije farmaceutskih doznih oblika sa niskim dozama, koje sadrže nimezulid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Pogodno, kompozicije sadrže nimezulid koji je predviđen da se daje ili jednom ili dva puta dnevno u dozi koja je manja od one koja se uobičajeno daje oralno odraslima, što je oko 100 mg nimezulida dva puta dnevno u obliku tableta, ili u dozi manjoj od uobičajeno davane pedijatrijske oralne doze, što je oko 50 mg nimezulida dva puta dnevno u obliku

tableta.

U ostvarenju ovog pronalaska, dnevna doza nimezulida je niža od uobičajeno preporučenih doza za dugotrajno tretiranje NSAID indikovanih poremećaja. U drugom ostvarenju obezbeđen je farmaceutski dozni oblik niske doze kompozicije koja sadrži nimezulid, gde je ukupna dnevna doza nimezulida manja od uobičajeno davane doze od najmanje 200 mg nimezulida.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska je obezbeđen farmaceutski dozni oblik niske doze kompozicije koja sadrži nimezulid gde je pojedinačna doza nimezulida u količini ispod 100 mg, za pojedinačno davanje, predviđena za davanje dva puta dnevno, i gde je ukupna dnevna doza nimezulida manja od uobičajeno davane dnevne doze od najmanje 200 mg nimezulida. Individualna doza nimezulida je pogodno u opsegu od oko 25 do oko 85 mg, za pojedinačno davanje, predviđena za uzimanje dva puta dnevno.

U ostvarenju ovog pronalaska farmaceutski dozni oblik niske doze nimezulida sadrži dozu nimezulida u količini od ispod 200 mg, predviđenu za davanje jednom dnevno, pogodno doze mogu da budu u opsegu od oko 125 mg do oko 180 mg.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska farmaceutski dozni oblik niske doze nimezulida koji sadrži dozu nimezulida u količini od ispod 200 mg, predviđenu za davanje jednom dnevno, gde se niska doza nimezulida predviđena za davanje jednom dnevno daje ili u jednoj jedinici ili u više jedinica. Naročito, niska doza nimezulida predviđena za davanje jednom dnevno se daje u jednoj jedinici, pogodno u obliku tablete.

U ostvarenju, bioraspoloživost i potom koncentracija u plazmi nimezulida prisutnog u novoj kompoziciji ovog pronalaska, dovoljna je da proizvede željene farmakološke efekte kao što su analgetski i/ili anti-inflamatorni i/ili antipiretički efekti i slično. Naročito, farmaceutski dozni oblik niske doze ovog pronalaska je sposoban da proizvede terapeutski efikasnu bioraspoloživost nimezulida sa umanjenim sporednim efektima, posle doziranja ljudima.

Posebno, kompozicije ovog pronalaska su naročito korisne kod sisara, još više kod ljudi, za tretiranje pogodno NSAID indikovanih poremećaja, kao što su akutna bolna stanja kao što je bol u donjem delu leđa, rane jutarnje patologije, post-operativne traume, bol povezan sa karcinomom, postoperativni bol, sportske povrede, dismenoreja, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilozom, artritis, idiopatski bol, miofacijalni bol, osteoartritis, neuropatski bol, fibromijalgija i inflamatorna bolna stanja kao što je reumatoidni artritis i osteoartritis. Neuropatski bol uključuje bol kao što je sekundarni bol koji ozleđuje nerve i obuhvata postherpetičku neuralgiju, diabetičnu neuropatiju, postamputacioni bol, mono- i polineuropatije, radikulopatije, centralni bol, pojasni herpes, trigeminalnu neuralgiju, poremećaj temporomandibularnog zgloba; bol usled karcinoma; hronični bol; simpatetički prenosiv bol, Raynaud-ovo oboljenje, CPS (Sindrom hroničnog bola); glavobolju usled pritiska i migrene, bol patrljka, poliartritis nodoza, osteomijelitis, povrede koje uključuju oštećenja nerava, sindromski bol povezan sa AIDS-om, i poremećaje vezivnog tkiva, kao što su sistemski lupus ervthematosis, sistemska skleroza, polimiositis, i dermatomiositis, drugi degenerativni poremećaji zglobova, ili bilo koji drugi poremećaji koji nastaju naročito posredstvom enzima ciklooksigenaze, i slično, ili kombinacija nekoliko poremećaja ili bilo koji drugi povezan poremećaj(-e). Takođe, kompozicije niskih doza koje sadrže nimezulid su korisne kao antioksidanti ili inhibitori agregacije krvnih pločica ili kao antikancerogena sredstva.

U ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska sadrže smanjene doze nimezulida, ali su još uvek profilaktički ili terapeutski efikasne, i otuda obezbeđuju smanjenje koštanja terapije kod oboljenja kao što je artritis koji zahteva dugotrajne terapije. Kompozicije nimezulida niskih doza takođe rezultuju u umanjenju sporednih efekata povezanih sa NSAID terapijom vezanih za dozu.

U još jednom drugom ostvarenju ovog pronalaska, nimezulid u niskoj dozi je prisutan zajedno sa bar još jednim drugim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koja sadrži, ali ne ograničen na nju, antipiretike kao što je acetaminofen, antialergijska sredstva kao što su cetirizin ili loratadin ili feksofenadin, antagoniste aldosteron receptora, antibiotike, razne enzime, antimuskarinska sredstva, anti-virusna sredstva, inhibitore protein kinaze, a2-adrenergične agoniste, ACE inhibitore, opioidne analgetike, steroide, antagoniste leukotrien B4(LTB4) receptora, inhibitore leukotrien A4(LTA4) hidrolaze, 5-HT agoniste, inhibitore HMG CoA, H2antagoniste, antineoplastična sredstva, sredstva protiv stvaranja krvnih pločica, inhibitore trombina, dekongestante, diuretike, sedativne ili ne-sedativne anti-histamine, proizvodljive inhibitore sintaze azot monoksida, opioide, analgetike, inhibitore Helicobacter pvlori, bronhodilatatore, spazmolitike kao što su skopolamin ili glukagon, mišićne relaksante, inhibitore protonske pumpe, inhibitore izoprostana, PDE4-inhibitore, druge NSAID, selektivne ili preferencijalne COX-2 inhibitore, COX-l inhibitore, ekspektorante kao što su bromoheksin i pseudoefedrin, analgetike kao što su kodein i hlorzoksazon i mefenamična kiselina i tramadol, antiemetike, urinarne zakišeljivače kao što su racemetionin, hondroitin, glukozamin, metilsulfonil metan (MSM), aspirin, antidepresante, antipsihotike, antimigrenska sredstva, i slično ili njihove smeše.

Novi derivati ovog pronalaska mogu lako da se formulišu u željene farmaceutske kompozicije, koje mogu da se daju oralno, parenteralno, lokalno, transermalno, rektalno ili bilo kojim drugim načinom davanja. U sledećem ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska su pogodno u obliku oralnih doznih oblika kao što su prahovi, granule, tablete, kapsule, pelete, suspenzije, rastvori, emulzije, ili slično, još pogodnije u obliku čvrstih oralnih doznih oblika kao što su tablete ili kapsule. Tablete mogu da se dobiju ili pomoću vlažne granulacije, direktne kompresije, ili pomoću suve kompresije (sabijanje). U pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, oralna kompozicija je dobijena vlažnom granulacijom. Tehnika granulacije je ili vodena ili ne-vodena. Ne-vodeni rastvarač koji je korišćen je izabran iz grupe koja sadrži aceton, etanol, izopropil alkohol ili metilen hlorid. U ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska su u obliku komprimovanih tableta, kalupljenih tableta, mini-tableta, kapsula, peleta, granula i proizvoda dobij enih ekstruzijom ili tehnikom livenog filma, i sličnim. Tablete/minitablete mogu opciono da se prevuku nefunkcionalnom prevlakom da bi se obrazovao nefunkcionalni sloj. Tablete/minitablete mogu opciono da se sipaju u kapsule. U drugom ostvarenju, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže druge farmakološki aktivne sastojke čije uporedno davanje može da bude korisno.

U ostvarenju, farmakološki prihvatljiv ekscipijent ovog pronalaska pogodno obuhvata polimerni materijal izabran iz grupe, ali ne ograničen na nju, koja sadrži pH zavisne polimere; pH nezavisne polimere; polimere koji mogu da bubre; hidrofilne polimere; hidrofobne polimere i/ili jedan ili više drugih hidrofobnih materijala; jonske polimere kao što su natrij um alginat, karbomer, kalcijum karboksimetilceluloza ili natrijum karboksimetilceluloza; ne-jonske polimere kao što je hidroksipropil metilceluloza; sintetičke ili prirodne polisaharide izabrane iz grupe koja sadrži alkil celuloze, hidroksialkil celuloze, celulozne etre, celulozne estre, nitroceluloze, dekstrin, agar, karagenan, pektin, furcelaran, škrob i derivate škroba, i njihove smeše. Polimerni materijali upotrebljeni u ovom pronalasku su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži celulozni polimer, metakrilatni polimer, PVP, alginat, PVP-PVA kopolimer, etilcelulozu, celulozu acetat, celulozu propionat (niže, srednje ili više molekulske mase), celulozu acetat propionat, celulozu acetat butirat, celulozu acetat ftalat, celulozu triacetat, poli(alkil metakrilat), poli(izodecil metakrilat), poli(lauril metakrilat), poli(fenil metakrilat), poli(alkil akrilat), poli(oktadecil akrilat), poli(etilen), poli(alkilen), poli(alkilen oksid), poli(alkilen tereftalat), poli(vinil izobutil etar), poli(vinil acetat), poli(vinil hlorid) i poliuretan ili njihove smeše, upotrebljene pojedinačno ili u kombinacijama. U ostvarenju, kompozicija dodatno obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata izabranih od gume, surfaktanta i sredstva za formiranje kompleksa.

U daljem ostvarenju, guma upotrebljena u sadašnjem pronalasku je izabrana iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na nju, ksantan gumu, guar gumu, gumu arabiku, karagenan gumu, karaj a gumu, gumu iz semena rogačevog drveta, akacija gumu, tragakant gumu, agar i slično, ili njihove smeše. U drugom ostvarenju, surfaktant upotrebljen u ovom pronalasku je izabran iz grupe koja sadrži anjonske surfaktante, katjonske surfaktante, ne-jonske surfaktante, cviterjonske surfaktante ili njihove smeše. U još jednom drugom ostvarenju, sredstvo za formiranje kompleksa upotrebljeno u ovom pronalasku je ciklodekstrin izabran iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, alfa-ciklodekstrin, beta-ciklodekstrin, betahidroksi-ciklodekstrin, gama-ciklodekstrin, i hidroksipropil ciklodekstrin, ili slično, ili bilo koja druga kompleksujuća sredstva poznata u nauci.

U drugom ostvarenju obezbeđen je postupak za dobijanje novih kompozicija nimezulida niske doze, koji obuhvata sledeće faze:

i. tretiranje nimezulida sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata

ii. opciono dodavanje jednog ili više drugih aktivnih sredstava

iii. fonnulisanje u pogodan dozni oblik.

U daljem ostvarenju ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija može da se dobije metodama dobro poznatim stručnjacima, na pr. mešanjem nimezulida sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenata, opciono sa drugim aktivnim sredstvima. Čvrsti dozni oblici mogu da se dobiju poznatim metodama kao što su direktna kompresija, granulacija, sabijanje, ekstruzija, kalupljenje, ili slično, uz korišćenje uobičajenih ekscipijenata. Za polu-čvrste ili tečne preparate, pored čvrstih ekscipijenata, koriste se tečni i/ili polu-čvrsti ekscipijenti poznati stručnjacima. Za dobijanje injektibilnih kompozicija kao što su intra-venske ili intra-muskularne injekcije, novi derivati su tretirani sa farmaceutskim ekscipijentima kao što su rastvarači, puferi, i slični, poznati stručnjacima.

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti korisni za kompozicije ovog pronalaska su izabrani iz grupe ekscipijenata uopšteno poznate stručnjacima, ali nisu ograničene na njih, kao što su punioci, veziva, dezintegranti, sredstva za kliženje, lubrikanti, koloranti; stabilizatori; zaštitna sredstva; helatna sredstva; nosači; sredstva za zgušnjavanje; stabilizatori; zaštitna sredstva; hidro film polimeri; sredstva za povećanje rastvorljivosti kao što su glicerin, polietilen oksidi raznih vrsta, transkutol i glikofurol; sredstva za podešavanje toniciteta; lokalni anestetici; sredstva za podešavanje pH; antioksidanti; osmotska sredstva; helatna sredstva; viskozifikujuća sredstva; sredstva za vlaženje; emulzifikujuća sredstva; kiseline; šećerni alkohol; redukujući šećeri; ne-redukujući šećeri i slično, korišćeni pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji, na pr. razblaživači kao što su laktoza, manitol, sorbitol, škrob, mikrokristalna celuloza, ksilitol, fruktoza, saharoza, dekstroza, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat; sredstvo za zgušnjavanje i organska kiselina(-e). Dezintegranti upotrebljeni u ovom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na, škrob ili njegove derivate, naročito preželatinizirani kukuruzni škrob (Starch 1500®), kroskarmelozni natrijum, natrij um škrob glikolat, i slično, upotrebi) ene pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama. Lubrikatni upotrebljeni u ovom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na talk, magnezij um stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, hidrogenovano biljno ulje i slično, upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji. Nosači upotrebljeni u ovom pronalasku mogu da budu izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži dimetilacetamid, dimetilformamid i dimetilsulfoksid N-metil pirolidona, benzil benzoat, benzil alkohol, etil oleat, polioksietilen glikolovana ricinusova ulja (Cremophor© EL), polietilen glikol MW 200 do 6000, propilen glikol, heksilen glikole, butilen glikole i derivate glikola kao stoje polietilen glikol 660 hidroksi stearat (komercijalno dostupan kao Solutrol® HS15). U drugom ostvarenju ovog pronalaska, kompozicije mogu dodatno da sadrže antimikrobno zaštitno sredstvo kao što je benzil alkohol pogodno u koncentraciji od 2.0% v/v kompozicije. Bilo bi pogodno da neki ekscipijenti upotrebljeni u sadašnjoj kompoziciji mogu da služe više nego jednoj nameni. U ostvarenju ovog pronalaska, kompozicija može dodatno da sadrži uobičajeno poznat antioksidant kao što je askorbil palmitat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluol, propil galat i a-tokoferol.

U drugom ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska mogu da se formulišu u dozni oblik izabran iz grupe koja sadrži tablete, kapsule, tečne disperzije, oralne suspenzije, gelove, aerosole, masti, kromove, brzo-topive formulacije, liofilizirane formulacije, injektibilne, formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, formulacije sa zadržanim otpuštanjem formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, i formulacije sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem. Pogodno, dozni oblik sa niskom dozom je formulisan u obliku tableta, koje mogu da budu prevučene sa jednim ili više funkcionalnih ili ne-funkcionalnih slojeva za prevlačenje.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska data je upotreba doznog oblika kompozicije koji sadrži nisku dozu nimezulida za tretman NSAID indikovanih poremećaja, koja obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi farmaceutski efikasne količine kompozicije. U daljem ostvarenju ovog pronalaska obezbeđena je upotreba doznog oblika za tretiranje koje obuhvata profilaksu, poboljšanje i/ili lečenje naročito bola i/ili upale povezanih sa osteoartritisom, bolom ligamenta, burzitisom, tendinitisom, bolom donjeg dela leđa, postoperativnim bolom, ekstrakcijom zuba ili hirurgijom; safenektomijom ili ingvinalnom hernioplastikom; hemoroidektomijom; akutnim mišićno-koštanim povredama; poremećajima uva, nosa ili grla; ginekološkim poremećajima; bolom usled karcinoma; Alchajmerovom bolešću; tromboflebitisom; urogenitalnim poremećajima; burzitisom ili tendonitisom; jutarnjom ukočenošću povezanom sa reumatoidnim artritisom; idiopatskim bolom, miofacijalnim bolom, osteoartritisom, neuropatskim bolom, fibromialgijom i upalnim bolnim stanjima kao što je reumatoidni artritis i osteoartritis. Neuropatski bol uključuje bol kao što je bol usled sekundarne povrede nerava i uključuje postherpetičku neuralgiju, dijabetičku neuropatiju, postamputacioni bol, mono i polineuropatiju, radikulopatiju, centralni bol, bol usled pojasnog herpesa, trigeminalnu neuralgiju, poremećaj temporomandibularnog zgloba; bol usled karcinoma; hronični bol; akutni bol; probojni bol, simpatetički prenosiv bol, Raynaud-ovo oboljenje, CPS (Sindrom kroničnog bola); glavobolje usled migrene i pritiska, bol patrljka, poliarteritis nodoza, osteomijelitis, povrede koje uključuju oštećenja nerava, sindromski bol povezan sa AIDS-om, i poremećaje vezivnog tkiva, kao što su sistemski lupus ervthematosis, sistemska skleroza, polimiositis, i dermatomiositis, druge degenerativni poremećaji zglobova i slično.

U ostvarenju, kompozicija niske doze koja sadrži nimezulid je naročito korisna za tretiranje NSAID indikovanih poremećaja koji su posebno hronične prirode i koji zahtevaju dugotrajan ali blag do umeren tretman, ili čak nekih akutnih stanja koji pogodno reaguju ili se poboljšavaju primenom niskih doza nimezulida. Kompozicije niskih doza mogu da se koriste profilaktički ili terapeutski u zavisnosti od patološkog stanja koje treba da se spreči ili leči, respektivno.

U drugom ostvarenju, kompozicije niske doze ovog pronalaska su korisne za tretiranje upala i bola i jednog ili više povezanih poremećaja kao što su čir želuca, povremeni ili epizodan bol, angiogeneza, virusne infekcije, kardiovaskularna oboljenja, neoplazija, karcinom, urinarna inkontinencija, bakterijske infekcije, artritis, migrena, astma i slično.

Farmakološke studije:

Farmakološka studija je izvedena da bi se proučio anti-inflamatorni efekat niske doze nimezulida kod karagenanom izazvanog otoka šape kod Wistar pacova. Za studiju su izabrani mužjaci Wistar pacova (180-250 g) i to 6 životinja u svakoj grupi za trajanje studije od 1-og dana. Upotrebljen nosač je bio (0.5% CMC u 0.1% Tween®80) i način davanja je bio peroralni (p.o.). Preko noći ispošćenim pacovima su date oralno različite doze nimezulida sa 5ml/kg normalnog slanog rastvora. Jedan sat kasnije dat je 0.1 ml 1% karagenana s.c. u zadnju desnu šapu pacova. Stepen upale je meren digitalnim pletozmometrom (Kat.br. 7140, Ugo Basile, Italija) 0-og (početnog), 0.5, 1., 2., 3., i 5. sata (h) posle injekcije karagenana i zabeležene su vrednosti. Svakog sata, dobijene su najmanje 2-3 vrednosti premazane šape i kasnije je uzet prošek. Povećanje zapremine šape (ml) je sračunato oduzimanjem vrednosti dobijenih posle n-og sata od 0-og i takođe je sračunat procenat aktivnosti. Promene u edemu šape (ml) su izražene kao prošek ± S.E.M. Vrednosti tretmana su poređene sa kontrolnim vrednostima za pojedini sat korišćenjem Jednosmerne analize odstupanja i zatim Dunnet-ovim testom višestrukog poređenja. Kao statistički značajne su smatrane vrednosti od p<0.05. Nimezulid od 1, 3 i 10 mg/kg je pokazao smanjenje zapremine šape od 2 do 5 sati zavisno od doze (tabela. 1 i slika-1). Međutim, ovo nije primećeno sa 30mg/kg, gde je stepen anti-inflamatorne aktivnosti bio oko 30% od 2-5 sata (tabela 2 i slika-2). Nimezulid od 3 i 10 mg/kg posle 3 sata i Nimezulid od 10 mg/kg posle 5 sati pokazali su statistički značajno smanjenje zapremine šape u poređenju sa kontrolnom grupom. Zaključeno je daje nimezulid u dozi od 10 mg/kg pokazao skoro konzistcntnu anti-inflamatornu aktivnost u svim vremenskim intervalima.

Druga farmakološka studija je izvedena radi proučavanja analgetske aktivnosti nimezulida kod dva modela sa miševima. Za studiju su izabrani mužjaci kućnih miševa (18-22 g) i to 6 životinja u svakoj grupi. Zapremina doze je bila 0.1 ml/10 g telesne mase i način davanja je bio oralni (p.o.). U tu svrhu su izvedena dva testa. U testu izazivanja grčeva sirćetnom kiselinom, miševima koji 2 sata nisu uzimali hranu davane su različite doze nimezulida (0.03, 0.1, 0.3, 1 mg/kg). Jedan sat kasnije 1% rastvor sirćetne kiseline (10 ml/kg, i.p.) upotrebljen je da proizvede grčeve kod miševa. Broj grčeva (stezanje stomaka, uvijanje trupa (uvrtanje), i istezanje zadnjih udova) nastalih zbog sirćetne kiseline su bili izraz odgovora na bol. Broj grčeva po životinji je izbrojan u toku 20-minutnog perioda, sa početkom 3 minuta posle injekcije sirćetne kiseline. U drugom testu, tj. Testu udaranja repom, rep miša je stavljen na vruću ploču uređaja za udar repa i beležen je udar repom svake životinje (izvođena je proba tri puta). Za studiju su izabrane životinje koje su imale latentnost povlačenja repa sa izvora toplote (3-5 s). Izabrani miševi su grupisani i životinjama koje nisu hranjene prethodna 2 sata dat je nimezulid (0.1, 0.3, 1, 3 mg/kg). 1, 2, 4, 5 sati kasnije, zabeležena je latentnost udaranja repom i izračunata je promena u latentnosti i % maksimuma zaštitnog efekta (%MPE). Vreme isključenja od 10 sekundi je upotrebljeno da bi se sprečile povrede repa. Promene u latentnosti udaranja repom i broj grčeva su izraženi kao prošek ±S.E.M. Vrednosti tretmana su poređene sa kontrolnim vrednostima za pojedini sat korišćenjem Jednosmerne Analize Odstupanja i zatim Dunnet-ovim ili Bonferroni-jevim testom višestrukog poređenja. Kao statistički značajne su smatrane vrednosti od p<0.05. Nimezulid u dozama od 0.03, 0.1, 0.3 i 1 mg/kg je pokazao od doze zavisno smanjenje broja grčeva indukovanih 1% sirćetnom kiselinom kod mičeva (tabela-3 i slika-3). Doze od 0.1, 0.3 i 1 mg/kg su pokazale statistički značajno smanjenje u broju grčeva i % zaštite je bio 39, 52 i 75 respektivno. U testu udara repom, različite doze (0.1, 0.3, 1 i 3 mg/kg) nisu pokazale smanjenje latentnosti udara repom na toplotno zračenje zavisno od doze ni kod jednog vremenskog intervala testa (1, 2, 3 i 5 sati) (tabela-4 i slika-4).Procenat maksimuma zaštite je takođe bio statistički značajan pri svim vremenskim intervalima i pri svim nivoima doziranja (tabela-5). Rezultati su ukazali da nimezulid ima analgetsku aktivnost čak i pri niskoj dozi (0.3 mg/kg doza pokazala je oko 50% zaštite kod testa grčeva izazvanih sirćetnom kiselinom). Rezultati su bili konzistentniji sa modelom sirćetnom kiselinom izazvanih grčeva nego kod testova udaranja repom što je odraz jače periferne analgetske aktivnosti od analgetske aktivnosti posredovane preko centralnog mehanizma.

Opis slika:

Slika1: Navedena slike prikazuju uticaj nimezulida na zapreminu karagenanom izazvanog otoka zadnje desne šape pacova. Svaki pravougaonik predstavlja prošek ± S.E.M. kod 6 pacova.<*>p<0.05;<**>p<0.001 vs. kontrolne; Jednosmerna ANOVA, a potom Dunnett-ov test višestrukog poređenja.

Slika 2:Navedena slika prikazuje procenat anti-inflamatorne aktivnosti nimezulida kod karagenanom izazvanog otoka šape kod pacova.

Slika 3:Navedena slika pokazuje uticaj nimezulida na grčeve kod miševa indukovane 1% sirćetnom kiselinom. Svaki pravougaonig predstavlja prošek ± S.E.M. kod 6-9 miševa.<**>p<0.01;<***>p<0.001 vs. kontrolne; Jednosmerna ANO VA, a potom Bonferroni-jev test višestrukog poređenja.

Slika 4:Navedena slika pokazuje uticaj nimezulida na latentnost udaranja repom izazvanog toplotnim zračenjem. Svaki pravougaonik predstavlja prošek ± S.E.M. kod 6 miševa.<*>p<0.05;<**>p<0.01 vs. kontrolne; Jednosmerna ANOVA, a potom Dunnett-ov test višestrukog poređenja.

Sledeći primeri imaju nameru samo da dalje ilustruju različita ostvarenja pronalaska, i nisu predviđena da ograniče obim pronalaska na bilo koji način.

PRIMERI

Primer-1: Tableta

Postupak:

i. Nimezulid, Laktoza, Mikrokristalna celuloza i Kroskarmelozni natrij um su prosejani kroz sito od 40# i zajedno pomešani.

ii. Smeša iz faze (i) je granulisana uz korišćenje Izopropil alkohola.

iii. Vlažna masa iz faze (ii) je prosejana kroz sito od 24# i dobijene granule su osušene. iv. Hidrogenovano ricinusovo ulje, Prečišćen talk i Koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz sito od 40# i pomešani zajedno.

v. Granule iz faze (iii) su pomešane sa smešom iz faze (iv).

vi. Materijal iz faze (v) je komprimovan u tablete uz korišćenje mašine za komprimovanje tableta. Primer-2:Tableta

Postupak:

i. Nimezulid, Manitol, Natrijum škrob glikolat, Koloidni silicijum dioksid i Kukuruzni škrob su pomešani zajedno i prosejani kroz sito od 30# ii. Povidon (K-30) i Natrijum lauril sulfat su rastvoreni u Prečišćenoj vodi da bi se dobio homogen rastvor. iii. Materijal iz faze (i) je granulisan sa materijalom iz faze (ii), a zatim sušen i prosejan kroz sito od 16# meša. iv. Magnezij um stearat i Kroskarmelozni natrijum su prosejani kroz sito od 40# meša.

v. Materijal iz faze (iv) je pomešan sa materijalom iz faze (iii).

Primer-3: Kapsula(tvrdželatin)

Postupak:

i. Nimezulid, Magnezijum karbonat, Dikalcijum fosfat, Krospovidon i Magnezijum stearat su prosejani kroz sito od 40# i pomešani zajedno. ii. Smeša iz faze (i) je komprimovana i komprimovan materijal je propušten kroz sito od #30.

iii. Granule iz faze (ii) su podmazane sa Magnezijum stearatom.

iv. Materijal iz faze (iii) je sipan u tvrdu želatinsku kapsulu.Primer-4: Tableta sa modifikovanim otpuštanjem

Postupak:

i. Nimezulid, Cetrizin, Manitol i Kroskarmelozni natrijum su prosejani kroz sito od 30# i pomešani zajedno. ii. Hidroksipropil metilceluloza je rastvorena u Izopropil alkoholu da bi se dobila homogena disperzija.

iii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa disperzijom iz faze (ii).

iv. Granule iz faze (iii) su osušene i prosejane kroz sito od 24#.

v. Koloidni silicijum dioksid i Hidrogenovano biljno ulje su prosejani kroz sito od 40#. vi. Materijal iz faze (v) je pomešan sa materijalom iz faze (iv) i komprimovan u tablete.

Primer-5: Kapsula (tvrd želatin)

Postupak:

i. Propilen glikol je pomešan sa Cremophor-om ® RH 40 i zagrejan do 55 do 60°C i

Nimezulid je rastvoren u dobijenoj smeši.

ii. Propilen glikol laurat je zatim dodat masi smeše iz faze (i) i pomešan. Dobijena smeša je zatim filtrirana.

iii. Smeša iz faze (ii) je sipana u tvrde želatinske kapsule i zatvorena.

Primer-6: Kapsula (mek želatin)

Postupak:

i. Propilen glikol je pomešan sa Cremophor-om ® RH 40 i zagrejan do 55 do 60°C i

Nimezulid je rastvoren u dobijenoj smeši.

ii. Propilen glikol laurat je zatim dodat masi smeše iz faze (i) i pomešan.

iii. Propilen glikol dikaprilat/dikaprat i zatim Triacetin su dodati smeši iz faze (ii).

Dobij ena smeša je zatim filtrirana.

iv. Smeša iz faze (iii) je sipana u meke želatinske kapsule.

Primer-7: Injekcija

Postupak:

i. Određena količina (30.0 ml) PEG-400 je sipana u sud.

ii. Propilen glikol (20.0 ml) je dodat fazi (i) uz kontinualno mešanje uz korišćenje mehaničke mešalice. iii. Oko 30.0 ml Glicin pufera 11.3 je dodato fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se stvorila homogena smeša. iv. Odmerena količina Nimezulida (1.0 g) je propuštena kroz sito od 60# i dodata fazi

(iii) uz kontinualno mešanje.

v. Određena količina (10.0 ml) Natrijum hidroksida (NaOH) 4.0% m/v rastvora je dodata fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Rastvor iz faze (v) je mešan oko 30 minuta uz kontinualno mešanje.

vii. Preostala količina Glicin pufera 11.3 je dodata da bi se zapremina dopunila do 100 ml.

viii. Rastvor iz faze (vii) je mešan oko 10 minuta uz kontinualno mešanje.

ix. Krajnji pH je podešen do 10.0 dodavanjem 4.0% m/v rastvora Natrijum hidroksida

(NaOH).

x. Rastvor iz faze (ix) je mešan oko 10 minuta uz kontinualno mešanje.

Primer-8: Oralna suspenzija

Postupak:

i. Nimezulid i Hidroksietil celuloza su prosejani kroz sito od 40# i pomešani zajedno. ii. Monohidrat limunske kiseline, Saharin natrijum, Natrijum benzoat, Aroma maline i rastvor Sorbitola dispergovani su zajedno u Prečišćenoj vodi. iii. Materijal iz faze (i) je dodat uz kontinualno mešanje materijalu iz faze (ii) i dobijena

je homogena suspenzija.

Primer-9: Minitablete Nimezulida sa modifikovanim otpuštanjem sipane u kapsulu

A) Frakcija sa trenutnim otpuštanjem

Postupak:

i. Nimezulid, Manitol, Natrijum škrob glikolat, Kukuruzni škrob i Polisorbat 80 su pomešani zajedno i prosejani kroz sito od 30# meša.

ii. Magnezijum stearat je prosejan kroz sito od 40# meša.

iii. Materijal iz faze (i) je pomešan sa materijalom iz faze (ii) i komprimovan u

minitablete.

B) Frakcija sa odloženim otpuštanjem:

Postupak:

i. Nimezulid, Laktoza monohidrat, Dokusat natrijum, Povidon (K-30) i Koloidni silieijum dioksid su pomešani zajedno i prosejani kroz sito od 30# meša.

ii. Magnezijum stearat je prosejan kroz sito od 40# meša.

iii. Materijal iz faze (i) je pomešan sa materijalom iz faze (ii) i komprimovan u minitablete. iv. Metilakrilat polimer i Trietil citrat su dispergovani u smešu Izopropil alkohola i

Metilen hlorida i pomešani.

v. Minitablete iz faze (iii) su prevučene materijalom iz faze (iv).

C) Frakcija sa zadržanim otpuštanjem:

Postupak:

i. Nimezulid, Laktoza monohidrat, Natrijum karboksimetilceluloza su zajedno pomešani i prosejani kroz sito od 30# meša. ii. Dokuzat natrijum i Povidon (K-30) su rastvoreni u vodi da bi se dobila homogena disperzija. iii. Materijal iz faze (i) je granulisan sa materijalom iz faze (ii) posle čega je sušen i prosejan kroz sito od 18# meša. iv. Koloidni silicijum dioksid i Magnezijum Stearat su prosejani kroz sito od 40# meša. v. Materijal iz faze (iii) je pomešan sa materijalom iz faze (iv) i komprimovan u

minitablete.

Minitablete dobijene u fazi (iii) iz (A), fazi (v) iz (B) i (C) su sipane u tvrde želatinske kapsule.

Primer-10: Nimezulid gel

Postupak:

i. Dimetilacetamid je pomešan sa Etil alkoholom i acetonom u sudu uz mešanje.

ii. Dobijenoj smeši dodat je nimezulid i mešan do potpunog rastvaranja.

iii. Propilen glikol i Cremophor® RH40 su dodati Prečišćenoj vodi i izvršeno je mešanje u homogenizatoru. Dobijenoj homogenoj smeši dodat je Karbopol 934 i izvršeno je

dalje homogeniziranje.

iv. Smeša dobijena u fazi (ii) dodata je smeši dobijenoj u fazi (iii) uz mešanje.

v. Dobijena smeša je neutralisana laganim dodavanjem Dietilamina uz lagano mešanje

da bi se dobio željeni gel.

Primer-11: Tablete sa matricom sa kontrolisanim otpuštanjem

Postupak:

i. Nimezulid, Laktoza, Hidroksipropilmetil Celuloza, Magnezijum Stearat, i Prečišćen talk su prosejani kroz sito od 30# meša (BSS);

ii. Materijal iz faze (i) je zajedno pomešan; i

iii. Smeša dobijena u fazi (ii) je komprimovana u tablete.

Primer-12: Tablete sa produženim otpuštanjem kontrolisanim difuzijom kroz

membranu

Postupak:

i. Nimezulid, Mikrokristalna celuloza i Laktoza su granulisane sa škrobnom pastom.

ii. Granule iz faze (i) su prosejane kroz sito od 22# meša (BSS).

iii. Prosejane granule su osušene i podmazane sa prečišćenim talkom.

iv. Osušene granule su komprimovane u tablete.

v. Pripremljena je disperzija etilceluloze i polietilen glikola i tablete iz faze (iv) su prevučene.

Claims (17)

1. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze, naznačen t i m e, što sadrži nimezulid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

2. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 1,naznačen time, što je ukupna dnevna doza nimezulida manja od uobičajeno davane dnevne doze od najmanje oko 200 mg nimezulida.

3. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 2, n a z n a č e n ti m e, što je doza nimezulida u količini ispod 200 mg, namenjena za davanje jednom dnevno.

4. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 3,naznačen time, što je doza nimezulida u količini koja je u opsegu od oko 125 mg do oko 180 mg, namenjena za davanje jednom dnevno.

5. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema bilo kom od prethodnih zahteva, n a z n a č e n time, što se niska doza nimezulida namenjena za davanje jednom dnevno daje ili u pojedinačnim ili višestrukim jedinicama.

6. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema bilo kom od prethodnih zahteva, n a z n a č e n time, što se niska doza nimezulida namenjena za davanje jednom dnevno daje u pojedinačnoj jedinici, pogodno u obliku tablete.

7. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 2, n a z n a č e n t i m e, što je individualna doza nimezulida u količini ispod 100 mg, za pojedinačno davanje, namenjena za davanje dva puta dnevno.

8. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 7, n a z n a č e n t i m e, što je individualna doza nimezulida u količini koja je u opsegu od oko 25 mg do oko 85 mg, za pojedinačno davanje, namenjena za davanje dva puta dnevno.

9. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je farmaceutski prihvatljiv ekscipijent(-i) izabran između polimernih materijala, gume, surfaktanta, sredstava za stvaranje kompleksa, razblaživača, dezintegranata, veziva, mukoadhezivnih sredstava, punioca, sredstava za zgušnjavanje, anti-adherenata, anti-oksidanata, sredstava za puferovanje, koloranata, sredstava za aromu, sredstava za prevlačenje, plastifikatora, stabilizatora, zaštitnih sredstava, lubrikanata, sredstava za kliženje, helatnih sredstava, upotrebljenih ili pojedinačno ili u kombinaciji.

10. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 1,naznačen time, što dozni oblik dodatno sadrži jedno ili više aktivnih sredstava izabranih između antipiretika, antialergijskih sredstava, antagonista aldosteron receptora, antibiotika, različitih enzima, antimuskarinskih sredstava, anti-virusnih sredstava, inhibitora protein kinaze, P2-adrenergičnih agonista, ACE inhibitora, opioidnih analgetika, steroida, antagonista leukotrien B4(LTB4) receptora, inhibitora leukotrien A4 (LTA4) hidrolaze, 5-HT agonista, HMG CoA inhibitora, H2 antagonista, antineoplastičnih sredstava, sredstava protiv stvaranja krvnih pločica, inhibitora trombina, dekongestanata, diuretika, sedativnih ili ne-sedativnih anti-histamina, proizvodljivih inhibitora sintaze azot monoksida, opioida, analgetika, inhibitora Helicobacter pvlori, bronhodilatatora, spazmolitika, mišićnih relaksanata, inhibitora protonske pumpe, inhibitora izoprostana, PDE4-inhibitora, drugih NSAID, selektivnih ili preferencijalnih COX-2 inhibitora, COX-l inhibitora, ekspektoranata, analgetika, antiemetika, urinarnih zakišeljivača, antidepresanata, antipsihotika, antimigrenskih sredstava, i sličnog ili njihovih smeša.

11. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je dozni oblik izabran između tableta, kapsula, tečnih disperzija, oralnih suspenzija, gelova, aerosola, masti, kremova, brzo topivih formulacija,liofilizovanih formulacija, injektibilnih, formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem, formulacija ša zadržanim otpuštanjem, formulacija sa produženim otpuštanjem, i formulacija sa kombinacijom trenutnog i kontrolisanog otpuštanja.

12. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 11,naznačen time, što je dozni oblik u obliku tablete, koja može da bude prevučena sa jednim ili više funkcionalnih ili ne-funkcionalnih slojeva.

13. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je dozni oblik pripremljen pomoću postupka koji obuhvata sledeće faze: i. tretiranje nimezulida sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ii. opciono dodavanje jednog ili više drugih aktivnih sredstava i iii. formulisanje u pogodan dozni oblik.

14. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 1,naznačen time, što je dozni oblik sposoban da obezbedi terapeutski efikasnu bioraspoloživost nimezulida sa umanjenim sporednim efektima, posle doziranja ljudima.

15. Nov farmaceutski dozni oblik niske doze prema zahtevu 1,naznačen t i m e, što je dozni oblik koristan u lečenju poremećaja u kojima je posredovao enzim ciklooksigenaze i/ili poremećajima indikovanim inhibitorom ciklooksigenaze.

16. Metod upotrebe farmaceutskog oblika niske doze prema zahtevu 1,naznačen ti m e. što se koristi za tretman NSAID indikovanih poremećaja, rane jutarnje patologije, post-operativne traume, bol povezan sa karcinomom, postoperativni bol, sportske povrede, dismenoreju, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilozom, artritis, idiopatski bol, miofacijalni bol, osteoartritis, neuropatski bol, fibromijalgiju i inflamatorna bolna stanja; bol usled karcinoma; hronični bol; simpatetički prenosiv bol, Raynaud-ovo oboljenje, CPS (Sindrom hroničnog bola); glavobolju usled pritiska i migrene, bol patrljka, poliartritis nodozu, osteomijelitis, povrede koje uključuju oštećenja nerava, sindrome bola povezane sa AIDS-om, i poremećaje vezivnog tkiva, druge degenerativne poremećaje zglobova, ili bilo koje druge poremećaje koji nastaju naročito posredstvom enzima ciklooksigenaze, bola i/ili upala povezanih sa osteoartritisom, bolom ligamenta, burzitisom, tendinitisom, bolom donjeg dela leđa, postoperativnim bolom, vađenjem zuba ili hirurgijom; safenektomijom ili ingvinalnom hernioplastikom; hemoroidektomijom; akutnim mišićno-koštanim povredama; poremećajima uva, nosa ili grla; ginekološkom poremećajima; bola usled karcinoma; Alchajmerovom bolešću; tromboflebitisom; urogenitalnim poremećajima; burzitisom ili tendonitisom; jutarnjom ukočenošću povezanom sa reumatoidnim artritisom, bola pojasnog herpesa, trigeminalne neuralgije, poremećaja temporomandibularnog zgloba; bola usled karcinoma ili kombinacije nekoliko poremećaja ili bilo koji drugi povezani poremećaj.

17. Upotreba farmaceutskog oblika niske doze prema zahtevu 1,naznačena time, što se koristi za tretman NSAID indikovanih poremećaja, rane jutarnje patologije, post-operativne traume, bol povezan sa karcinomom, postoperativni bol, sportske povrede, dismenoreju, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilozom, artritis, idiopatski bol, miofacijalni bol, osteoartritis, neuropatski bol, fibromijalgiju i inflamatorna bolna stanja; bol usled karcinoma; hronični bol; simpatetički prenosiv bol, Raynaud-ovo oboljenje, CPS (Sindrom hroničnog bola); glavobolju usled pritiska i migrene, bol patrljka, poliartritis nodozu, osteomijelitis, povrede koje uključuju oštećenja nerava, sindrome bola povezane sa AIDS-om, i poremećaje vezivnog tkiva, druge degenerativne poremećaje zglobova, ili bilo koje druge poremećaje koji nastaju naročito posredstvom enzima ciklooksigenaze, bola i/ili upala povezanih sa osteoartritisom, bola ligamenta, burzitisa, tendinitisa, bola donjeg dela leđa, postoperativnog bola, vađenja zuba ili hirurgije; safenektomije ili ingvinalne hernioplastike; hemoroidektomije; akutnih mišićno-koštanih povreda; poremećaja uva, nosa ili grla; ginekoloških poremećaja; bola usled karcinoma; Alchajmerove bolesti; tromboflebitisa; urogenitalnih poremećaja; bursitisa ili tendonitisa; jutarnje ukočenosti povezane sa reumatoidnim artritisom, bola pojasnog herpesa, trigeminalne neuralgije, poremećaja temporomandibularnog zgloba; bola usled karcinoma ili kombinacije nekoliko poremećaja ili bilo koga drugog povezanog poremećaja.