BRPI0711121B1 - Derivados de benzonitrila substituídos por glucopiranosila, composições farmacêuticas que contêm tais compostos, e seu uso - Google Patents

Derivados de benzonitrila substituídos por glucopiranosila, composições farmacêuticas que contêm tais compostos, e seu uso Download PDF

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Frank Himmelsbach
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Achim Sauer
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Abstract

derivados de benzonitrila substituidos por glucopiranosila, composições , farmacêuticas que contêm tais compostos, seu uso e processo para a sua fabricação. a presente invenção refere-se a derivados de benzonitrila substituídos por glucopiranosila definidos de acordo com a reivindicação 1, incluindo os tautômeros dos mesmos, estereoisômeros, as misturas dos mesmos e os sais dos mesmos. os compostos de acordo com a invenção são apropriados para o tratamento de distúrbios metabólicos. a fórmula (i) em que r^3^ denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 3-metil-but-1-ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 1-hidróxi ciclopropila, 1-hidróxi ciclobutila, 1-hidróxi ciclopentila, 1-hidróxi cicloexila, difluorometila, trifluorometua, pentafluoroetula, 2-hidróxi etila, hidróxi metila, 3-hidróxi propila, 2-hidróxi- 2-metil-prop-1-ila, 3-hidróxi-3-metil-but-1-ila, 1-hidróxi-1-metil etila, 2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-metil etila, 2,2,2-triflúor-1 hidróxi-1-trifluorometil etila, 2-metóxi etila, 2-etóxi etila, hidróxi, difluorometilóxi, trifluorometilóxi, 2-metilóxi etilóxi, metil sulfanila, metil sulfinila, metil sulfonila, etil sulfinila, etil sulfonila, trimetil silila ou ciano.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE BENZONITRILA SUBSTITUÍDOS POR GLUCOPIRANOSILA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM TAIS COMPOSTOS, E SEU USO.
A presente invenção refere-se aos derivados de benzonitrila 5 substituídos por glucopiranosila da fórmula geral I
na qual o grupo R3 é definido em seguida, incluindo os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos, e os sais dos mesmos.
A presente invenção também refere-se às composições farmacêuticas que contêm um composto da fórmula I de acordo com a invenção bem como ao uso de um composto de acordo com a invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios metabólicos. Além disso, a invenção refere-se a processos para a preparação de uma composição farmacêutica bem como um composto de acordo com a invenção
Na literatura, são propostos compostos que têm um efeito inibidor no co-transportador SGLT2 de glicose dependente de sódio para o tratamento de doenças, em particular de diabetes.
Grupos aromáticos substituídos por glucopiranosila e a preparação dos mesmos e a sua possível atividade como inibidores de SGLT2 são conhecidos a partir do pedido de patente internacional WO 2005/092877 e das publicações ali citadas.
Objetivo da Invenção
O objetivo da presente invenção consiste em encontrar novos derivados de benzonitrila substituídos por glucopiranosila, em particular aqueles que são ativos no que refere-se ao co-transportador SGLT de glicose dependente de sódio, em particular o SGLT2. Um outro objetivo da presente invenção consiste em descobrir derivados de benzeno substituídos por
Petição 870180157510, de 30/11/2018, pág. 9/15 glucopiranosila que têm um efeito inibidor intensificado no co-transportador SGLT2 de glicose dependente de sódio in vitro e/ou in vivo em comparação com compostos estruturalmente similares e/ou que têm melhores propriedades farmacológicas ou farmacocinéticas.
Um outro objetivo ainda da presente invenção consiste na provisão de novas composições farmacêuticas que são apropriadas para a prevenção e/ou o tratamento de distúrbios metabólicos, em particular de diabetes.
Outros objetivos da presente invenção tornar-se-ão aparentes a alguém versado na técnica diretamente a partir das observações precedentes e subsequentes.
Objeto da Invenção
Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a derivados de benzonitrila substituídos por glucopiranosila da fórmula I
na qual
R3 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 3-metil-but-1 -ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 1-hidróxi ciclopropila, 1-hidróxi ciclobutila, 1 -hidróxi ciclopentila, 1-hidróxi cicloexila, difluorometila, trifluorometila, penta20 fluoroetila, 2-hidróxi etila, hidróxi metila, 3-hidróxi propila, 2-hidróxi-2-metilprop-1-ila, 3-hidróxi-3-metil-but-1 -ila, 1-hidróxi-1-metil etila, 2,2,2-triflúor-1 hidróxi-1 -metil etila, 2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -trifluorometil etila, 2-metóxi etila,
2-etóxi etila, hidróxi, difluorometilóxi, trifluorometilóxi, 2-metilóxi etilóxi, metil sulfanila, metil sulfinila, metil sulfonila, etil sulfinila, etil sulfonila, trimetil silila ou ciano, ou um derivado dos mesmos em que um ou mais grupos hidroxila do grupo β-D-glucopiranosila são acilados com grupos selecionados entre (alquil Cv i8)carbonila, (alquilóxi Ci.18)carbonila, fenil carbonila e fenil-(alquil C1-3)carbonila;
incluindo tautômeros, estereoisômeros dos mesmos, ou misturas dos mesmos; e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos de acordo com a invenção e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor no co-transportador SGLT de glicose dependente de sódio, em particular o SGLT2. Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ter um efeito inibidor no co-transportador SGLT1 de glicose dependente de sódio. Em comparação com um possível efeito inibiI dor possível em SGLT1, de preferência os compostos de acordo com a invenção inibem seletivamente o SGLT2.
A presente invenção também refere-se aos sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção com ácidos inorgâni15 cos ou orgânicos.
A presente invenção também refere-se às composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a invenção, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
A presente invenção também refere-se ao uso de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica que é apropriada para o tratamento ou a prevenção das doenças ou das condição que podem ser influenciadas pela inibição do co-transportador SGLT de gli25 cose dependente de sódio, em particular o SGLT2.
A presente invenção também refere-se ao uso de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica que é apropriada para o tratamento de um ou mais distúrbios metabólicos.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao uso de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um dos sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo para preparação de uma composição far4 macêutica para impedir a degeneração de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um uso de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um dos sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, o retardamento, a desaceleração ou o tratamento das doenças ou condições atribuídas a uma acumulação anormal de gordura no fígado em um paciente com necessidade da mesma.
A presente invenção também refere-se ao uso de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir o co-transportador SGLT de glicose dependente de sódio, em particular o SGLT2.
A invenção também refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que um composto de acordo com a invenção ou um dos sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes por um método não-químico.
A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que
a) a fim de preparar os compostos da fórmula geral I que são definidos tal como acima e a seguir,
na qual
R' denota H, alquila C1-4, (alquil Ci-i8)carbonila, (alquilóxi C-i18)carbonila, aril carbonila e aril-(alquil Ci-3)-carbonila, em que os grupos alquila ou arila podem ser mono- ou poissubstituídos por halogênio;
R8a, R8b, R8c e R8d, uns independentes dos outros, denotam hidrogênio ou um grupo alila, um grupo benzila, um grupo (alquila Cwjcarbonila, (alquilóxi Ci-4)carbonila, aril carbonila, aril-(alquil Ci-3)-carbonila e aril(alquilóxi Ci-3)-carbonila ou RaRbRcSi, ou um grupo cetal ou acetal, em parti5 cular um grupo alquilideno ou aril alquilideno cetal ou acetal, ao passo que em cada caso dois grupos adjacentes R8a, R8b, R8c e R8d podem formar um grupo cetal ou acetal cíclico ou uma ponte de 1,2-di(alcóxi C-i-3)-1,2-di(alquil Ci.3)-etileno, ao passo que a ponte de etileno acima mencionada forma, em conjunto com dois átomos de oxigênio e os dois átomos de carbono associ10 ados do anel de piranose, um anel de dioxano substituído, em particular um
I anel de 2,3-dimetil-2,3-di(alcóxi Ci.3)-1,4-dioxano, e ao passo que os grupos alquila, alila, arila e/ou benzila podem ser mono- ou poissubstituídos por halogênio ou alcóxi Ci-3, e ao passo que os grupos benzila também podem ser substituídos por um grupo di-(alquila C-|.3)amino; e
Ra, Rb e Rc, uns independentes dos outros, denotam alquila C1-4, arila ou aril alquila Ci-3, em que os grupos arila ou alquila podem ser monoou poissubstituídos por halogênio; ao passo que os grupos arila mencionados na definição dos grupos acima referem-se aos grupos fenila ou naftila, de preferência grupos fenila;
e o grupo R3 é definido tal como acima e a seguir;
é reagido com um agente redutor na presença de um ácido de
Lewis ou de Bronsted, ao passo que quaisquer grupos de proteção presentes são clivados simultânea ou subseqüentemente; ou
b) a fim de preparar compostos da fórmula geral I, um composto da fórmula geral III
na qual R8a, R8b, R8c, R8d e R3 são definidos tal como acima e a seguir, contanto que pelo menos um substituinte selecionado de R8a, R8b, r8c e R8d não seja hidrogênio;
os grupos de proteção R8a, R8b, R8c e R8d que não são hidrogênio sejam clivados; e caso desejado, um composto da fórmula geral I obtido desse 5 modo seja convertido por meio de acilação em um composto de acila correspondente da fórmula geral I, e/ou caso necessário, qualquer grupo protetor usado nas reações descritas acima seja clivado, e/ou caso desejado, um composto da fórmula geral I obtido desse modo seja decomposto em seus estereoisômeros, e/ou caso desejado, um composto da fórmula geral I obtido desse modo seja convertido nos sais do mesmo, em particular para o uso farmacêutico nos sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a novos intermediários tal como descrito nos esquemas de reação e na parte experimental a seguir.
Descrição Detalhada da Invenção
Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particular os compostos, as composições farmacêuticas e os usos dos mesmos, refe20 rem-se aos derivados de benzonitrila substituídos por glucopiranosila da fórmula geral I tal como definido acima e a seguir, ou os derivados dos mesmos, incluindo tautômeros, estereoisômeros ou misturas dos mesmos, e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
A seguir, são descritas realizações preferidas alternativas da presente invenção:
De acordo com uma primeira modalidade da presente invenção R3 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 3-metil-but-1-ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila,
2-hidroxil etila, hidróxi metila, 3-hidróxi propila, 2-hidróxi-2-metil-prop-1 -ila, 3hidróxi-3-metil-but-1 -ila, 1 -hidróxi-1 -metil etila, 2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -metil etila, 2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-trifluorometil etila, 2-metóxi etila, 2-etóxi etila, hidróxi, difluorometilóxi, trifluorometilóxi, 2-metilóxi etilóxi, metil sulfanila, metil sulfinila, metil sulfonila, etil sulfinila, etil sulfonila, trimetil silila ou ciano.
De acordo com uma segunda modalidade da presente invenção, R3 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, difluorometilóxi, triflu5 orometilóxi, 2-metilóxi etilóxi, metil sulfanila, metil sulfinila, metil sulfonila, etil sulfinila, etil sulfonila, trimetil silila ou ciano.
De acordo com uma terceira modalidade da presente invenção, R3 denota metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, tercbutila, 3-metil-but-1 -ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, difluo10 rometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 2-hidroxil etila, hidróxi metila, 3-hiI dróxi propila, 2-hidróxi-2-metil-prop-1 -ila, 3-hidróxi-3-metil-but-1 -ila, 1 -hidróxi1-metil etila, 2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1 -metil etila, 2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1 trifluorometil etila, 2-metóxi etila ou 2-etóxi etila.
De acordo com uma quarta modalidade da presente invenção,
R3 denota metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, tercbutila, 3-metil-but-1 -ila, difluorometila, trifluorometila ou pentafluoroetila.
De acordo com uma quinta modalidade da presente invenção, R3 denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexilaa.
De acordo com uma sexta modalidade da presente invenção, R3 denota 1-hidróxi ciclopropila, 1-hidróxi ciclobutila, 1-hidróxi ciclopentila ou 1hidróxi cicloexilaa.
De acordo com uma sétima modalidade da presente invenção, R3 denota 2-hidróxi etila, hidróxi metila, 3-hidróxi propila, 2-hidróxi-2-metilprop-1-ila, 3-hidróxi-3-metil-but-1 -ila, 1-hidróxi-1-metil etila, 2,2,2-triflúor-125 hidróxi-1 -metil etila, 2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-trifluorometil etila, 2-metóxi etila ou 2-etóxi etila.
De acordo com uma oitava modalidade da presente invenção, R3 denota 2-hidróxi etila, hidróxi metila, 3-hidróxi propila ou 1-hidróxi-1-metil etila.
De acordo com uma nona modalidade da presente invenção, R3 denota hidróxi, difluorometilóxi, trifluorometilóxi ou ciano.
De acordo com uma décima modalidade da presente invenção,
R3 denota metila, etila, propila, isopropila, difluorometila, trifluorometila ou pentafluoroetila.
De preferência, todos os grupos hidroxila do grupo β-D-glucopiranosila são não-substituídos ou somente o grupo hidroxila 0-6 do grupo '5 β-D-glucopiranosila é substituído tal como definido. Os substituintes preferidos são selecionados entre (alquil Ci.8)carbonila, (alquilóxi Ci-8)carbonila e fenil carbonila. Os substituintes ainda mais preferidos são selecionados entre acetila, metóxi carbonila e etóxi carbonila, em particular acetila e etóxi carbonila.
A nomenclatura nas fórmulas estruturais usadas acima e a seguir, em que uma ligação de um substituinte de um grupo cíclico, tal como, por exemplo, um anel fenila, é mostrada na direção do centro do grupo cíclico, denota, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira, que este substituinte pode ser ligado a qualquer posição livre do grupo cíclico que contém um átomo de H.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos ao empregar os métodos da síntese conhecidos em princípio. Os compostos são obtidos de preferência pelos seguintes métodos de acordo com a invenção que são descritos em mais detalhes a seguir.
Os derivados de glicose da fórmula II de acordo com a invenção podem ser sintetizados a partir de D-gluconolactona ou de um derivado da mesma ao adicionar o composto de benzilbenzeno desejado na forma de um composto organometálico (Esquema 1).
Esquema 1: adição de um composto de organometal a uma gluconolactona
vi
II
A reação de acordo com o esquema 1 é de preferência realizada a partir de um composto de benzilbenxeno halogenado da fórmula geral IV, em que Hal denota cloro, bromo ou iodo. R1 no esquema 1 denota ciano ou um grupo que pode ser subseqüentemente convertido em um grupo ciano tal como cloro, bromo, carbóxi, éster carboxílico, carboxamida ou um derivado dos mesmos, um grupo boro ou silila, uma função aldeído protegida ou mascarada, tal como, por exemplo, acetal ou tiazol, ou uma funcionalidade amino protegida ou mascarada, tal como, por exemplo, nitro. O reagente de Grignard ou de lítio do benzilbenzeno (V) pode ser preparado a partir de benzilbenzeno cloretado, brominado ou iodatado IV correspondente através
I de uma reação chamada de reação de troca de halogênio-metal, ou mediante a inserção do metal na ligação de carbono-halogênio. A troca de halogênio-metal para sintetizar o composto de lítio V correspondente pode ser realizada, por exemplo, com um composto de organolítio, tal como, por exem15 pio, n-, sec ou terc-butil lítio. O composto de magnésio análogo também pode ser gerado por uma troca de halogênio-metal com um reagente de Grignard apropriado, tal como, por exemplo, brometo ou cloreto de isopropil ou sec-butil magnésio ou diisopropil ou di-sec-butil magnésio sem ou na presença de um sal adicional, tal como, por exemplo, cloreto de lítio, que pode acelerar o processo de metalação; o composto de organomagnésio de transmetalação específico também pode ser gerado in situ a partir de precursores apropriados (consultar, por exemplo, Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399 e Angew. Chem. 2006, 118, 165-169 e as referências ali citadas). Além disso, os complexos de compostos de organomagnésio resultantes da combinação, por exemplo, de cloreto ou brometo de butil magnésio ou cloreto ou brometo de isopropil magnésio e butil lítio, também podem ser empregados (consultar, por exemplo, Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596 e Tetrahedron Lett. 2001,42, 4841-4844 e as referências ali citadas). As reações de troca de halogênio-metal são realizadas de preferência entre 40°C e
-100°C, em particular de preferência entre 10°C e 80°C, em um solvente inerte ou em suas misturas, tal como, por exemplo, éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, tolueno, hexano, sulfóxido de dimetila, diclorometana ou as misturas dos mesmos. Os compostos derivatizados de magnésio ou lítio obtidos desse modo podem ser opcionalmente transmetalados com sais de metais, tais como, por exemplo, tricloreto de cério, cloreto ou brometo de zinco, cloreto ou brometo de índio, para formar compostos de organometais '5 alternativos (V) apropriados para a adição. Alternativamente, o composto de organometal V também pode ser preparado ao inserir um metal na ligação de carbono-halogênio do composto haloaromático IV. O lítio ou o magnésio são metais elementais apropriados para esta transformação. A inserção pode ser obtida em solventes tais como, por exemplo, o éter dietílico, o dioxa10 no, o tetraidrofurano, o tolueno, o hexano, o sulfóxido de dimetila e as misturas dos mesmos, a temperaturas que variam de -80 a 100°C, e de preferência de -70 a 40°C. Nos casos em que não ocorre nenhuma reação espontânea, a ativação anterior do metal pode ser necessária, tal como, por exemplo, o tratamento com 1,2-dibromoetano, iodo, cloreto de trimetil silila, ácido acético, ácido clorídrico e/ou sonicação. A adição do composto de organometal V à gluconolactona ou aos seus derivados (VI) é realizada de preferência a temperaturas entre 40°C e -100°C, em particular de preferência de 0 a -80°C, em um solvente inerte ou suas misturas, para obter o composto da fórmula II. Todas as reações acima podem ser executadas no ar embora a execução sob a atmosfera de um gás inerte tal como o argônio e o nitrogênio seja a preferida. A reação de metalação e/ou de acoplamento também pode ser realizada em microreatores e/ou micromisturadores que permitem taxas de troca elevadas; por exemplo, analogamente aos processos descritos no pedido de patente WO 2004/076470. Os solventes apropriados para a adição do grupo fenila metalado V à gluconolactona apropriadamente protegida VI incluem, por exemplo, éter dietílico, dimetóxi etano, benzeno, tolueno, cloreto de metileno, hexano, tetraidrofurano, dioxano, N-metil pirrolidona, e as misturas dos mesmos. As reações de adição podem ser realizadas sem nenhum adjuvante adicional, ou no caso de reação lenta, pares de acopla30 mento na presença de um promotor tal como, por exemplo, BF3*OEt2 ou MesSiCI (consultar M. Sclosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). As defini11 ções preferidas dos substituintes R8 no esquema 1 são benzila, benzila substituída, alila, trialquil silila, em particular de preferência trimetil silila, triisopropil silila, alila, 4-metóxi benzila e benzila. Se dois substituintes R8 adjacentes forem ligados um ao outro, estes dois substituintes fazem de prefe5 rência parte de um benzilideneacetal, 4-metóxi benzilideno acetal, isopropil cetal, ou constituem um dioxano com 2,3-dimetóxi butileno que é ligado através das posições 2 e 3 do butano com os átomos de oxigênio adjacentes de piranose. O grupo R' denota de preferência hidrogênio, alquila C1-4, alquil C1-4-carbonila ou alquilóxi C1-4-carbonila, em particular de preferência hi10 drogênio, metila ou etila. O grupo R' é introduzido após a adição do composI to organometálico V ou um derivado do mesmo à gluconolactona VI. Se R' for igual a hidrogênio ou alquila C1-4, a solução da reação é tratada com um álcool tal como, por exemplo, metanol ou etanol, ou água, na presença de um ácido tal como, por exemplo, ácido acético, ácido metano sulfônico, áci15 do tolueno sulfônico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ou ácido clorídrico. R1 também pode ser ligado após a preparação do composto de hidrogênio II através da reação do grupo hidroxila anomérico com um eletrófilo apropriado tal como, por exemplo, iodeto de metila, sulfato de dimetila, iodeto de etila, sulfato de dietila, cloreto de acetila, ou anidrido acético, na presença de uma base tal como, por exemplo, trietil amina, etil diisopropil amina, carbonato de sódio ou potássio ou césio, hidróxido de sódio ou potássio ou césio. O grupo hidroxila também pode ser desprotonado antes da adição do eletrófilo, por exemplo, com hidreto de sódio. Durante a instalação de R' os grupos de proteção R8 podem ser clivados se forem lábeis sob as condições de reação empregadas, resultando no composto protonado correspondente, isto é, o composto II em que R8 é igual a H.
A síntese do composto haloaromático da fórmula IV pode ser realizada ao se usar transformações-padrão na química orgânica ou pelo menos métodos conhecidos na literatura especializada em síntese orgânica (consul30 tar, entre outros, J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4- edição, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 e a literatura ali citada). Mais especifi12 camente, o uso de metais de transição e de compostos de organometais para a síntese de compostos aromáticos foi detalhado em monografias diferentes (consultar, por exemplo, L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer'5 Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998; M. Sclosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994; P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, WileyVCH, Weinheim, 1997 e as referências ali citadas). As estratégias da síntese descritas a seguir fornecem uma demonstração disto, a título de exemplo.
Além disso, a parte de aglicona também pode ser montada com a porção de piranose já presente ao usar as mesmas abordagens sintéticas.
Esquema 2: Síntese de fragmento de diaril cetona
Hal
R1
Ácido de Lewis p. ex. AICI3
O
O esquema 2 mostra a preparação de um composto precursor que pode servir para a síntese do composto haloaromático da fórmula IV a partir de um cloreto de benzoíla e um segundo grupo aromático ao aplicar as condições de acilação de Friedel-Crafts ou variações das mesmas. R1 no esquema 2 denota ciano ou um grupo que pode ser subseqüentemente convertido em um grupo ciano, tal como cloro, bromo, carbóxi, éster carboxílico, carboxamida, ou um derivado dos mesmos, uma função de aldeído protegi20 da ou mascarada, tal como, por exemplo, tioacetal ou tiazol, ou uma funcionalidade amino protegida ou mascarada, tal como, por exemplo, nitro. Esta reação clássica tem um amplo âmbito de substrato e é realizada geralmente na presença de um catalisador que é usado em quantidades catalíticas ou estequiométricas, tal como, por exemplo, AICI3, FeCb, iodo, ferro, ZnCI2, áci25 do sulfúrico, ou ácido triflúor metano sulfônico. Em vez do cloreto de benzoíla, também pode ser usado o ácido carboxílico, 0 anidrido, 0 éster ou 0 benzonitrila correspondente. As reações são realizadas de preferência em hidrocarbonetos cloretados tais como, por exemplo, o dicloro metano e 0 1,213 dicloroetano a temperaturas de -30 a 120°C, e de preferência de 30 a 100°C. No entanto, as reações sem solvente ou as reações em um forno de microondas também são possíveis.
Esquema 3: redução de diaril cetonas e diaril metanóis em diaril metanos
No Equema 3 o substituinte R denota alquila C1-3 ou arila e R1 é ciano ou um grupo que pode ser subseqüentemente convertido em um grupo ciano, tal como cloro, bromo, carbóxi, éster carboxílico, carboxamida ou um derivado dos mesmos, um grupo boro ou silila, uma função de aldeído protegida ou mascarada, tal como, por exemplo, acetal ou tiazol, ou uma função amino protegida ou mascarada tal como, por exemplo, nitro. A partir de diaril cetona ou da diaril metanol, o diaril metano é acessível em uma ou duas etapas de reação. O diaril cetona pode ser reduzida em diaril metano em duas etapas através do difenil metanol correspondente, ou em uma etapa. Na variante de duas etapas, a cetona é reduzida com um agente redutor tal como, por exemplo, um hidreto de metal tal como, por exemplo, NaBH4, LiAIH4 ou iBu2AIH, para formar o álcool. O álcool resultante pode ser convertido na presença de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, BF3OEt2, lnCI3 ou AICI3 ou um ácido de Bronsted tal como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido trifluoroacético, ou o ácido acético com um agente redutor tal como, por exemplo, Et3SiH, NaBH4, ou Ph2SiCIH, no difenil meta'5 no desejado. O processo de uma etapa a partir da cetona para obter o difenil metano pode ser realizado, por exemplo, com um silano tal como, por exemplo, Et3SiH, um boridreto tal como, por exemplo, NaBH4, ou um hidreto de alumínio tal como LiAIH4, na presença de um ácido de Lewis ou de Bronsted tal como, por exemplo, BF3*OEt2, tris(pentafluorofenil)borano, ácido trifluoro10 acético, ácido clorídrico, cloreto de alumínio ou lnCI3. As reações são realizadas de preferência em solventes tais como, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como o dicloro metano, o tolueno, o acetonitrila, ou as misturas dos mesmos a temperaturas de -30 a 150°C, e de preferência de 20 a 100°C. As reduções com hidrogênio na presença de um catalisador de metal de transição tal como, por exemplo, o paládio em carvão vegetal, constituem um outro método de síntese possível. As reduções de acordo com WolffKishner ou as variantes destas também são possíveis. A cetona é convertida em primeiro lugar com hidrazina ou um derivado desta tal como, por exemplo, 1,2-bis(terc-butildimetilsilil)hidrazina, em hidrazona que se decompõe sob condições de reação fortemente básicas e aquecimento para formar difenil metano e nitrogênio. A reação pode ser realizada em uma etapa de reação ou depois do isolamento da hidrazona ou um derivado da mesma em duas etapas de reação separadas. As bases apropriadas incluem, por exemplo, KOH, NaOH ou KOtBu em solventes tais como, por exemplo, etileno glicol, tolueno, DMSO, 2-(2-butoxietóxi)etanol ou terc-butanol; as reações sem solvente também são possíveis. As reações podem ser realizadas a temperaturas entre 20 e 250°C, e de preferência entre 80 e 200°C. Uma alternativa às condições básicas da redução de Wolff-Kishner é a redução de Clemmensen que ocorre sob condições ácidas, que também podem ser aqui usadas. A função de álcool no diaril metanol também pode ser transformada em primeiro lugar em um grupo de saída melhor, tal como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, acetato, carbonato, fosfato, ou sulfato; a etapa de re15 dução subseqüente para formar o diaril metano é descrita extensamente na literatura de química orgânica.
Esquema 4: síntese da unidade de diaril metano e possíveis compostos precursores do mesmo
Har
Ha! = CS. Br, I, OSO2CF3, OSO2p-Tol etapa 1 troca de halogênio-metal
T
T = COOH, COOAIk, C0NR2, CN, COCI;
M = metal tal como, p. ex.
Li, MgHal, B(OH)2 adição a ácido carboxilico ou derivado do mesmo etapa 4
Ύ = Cl, Br, I, OSO2CFj, OS02p-Tol ou
No esquema 4, R1 denota ciano ou um grupo que pode ser subseqüentemente convertido em um grupo ciano, tal como cloro, bromo, carbóxi, éster carboxilico, carboxamida ou um derivado dos mesmos, um grupo boro ou silila, uma função de aldeído protegida ou mascarada tal como, por exemplo, acetal ou tiazol, ou uma função amino protegida ou mascarada tal como, por exemplo, nitro. O termo Alq denota alquila C1-4 e cada substituinte R é selecionado, uns independentes dos outros, do grupo que consiste '5 em H, alquila C1-3 e alcóxi C1-3. O esquema 4 delineia a síntese de diaril metanos e dos possíveis compostos precursores dos mesmos a partir de um grupo fenila metalado. Os compostos aromáticos substituídos por lítio ou magnésio podem ser sintetizados a partir de aromáticos cloretados, brominados ou iodatados por uma reação de troca de halogênio-metal, por exem10 pio, com butil lítio, halogeneto de isopropil magnésio, ou diisopropil magnésio, ou pela inserção do metal elementar na ligação de halogênio-carbono. O composto substituído por boro correspondente tal como, por exemplo, ácido borônico, éster de ácido borônico, ou dialquil aril borano, é acessível a partir dos mesmos grupos fenila metalados através da reação com um ele15 trófilo de boro tal como, por exemplo, o éster de ácido borônico ou um derivado do mesmo. Além disso, 0 composto aromático borilado também pode ser preparado a partir do precursor halogenado ou pseudohalogenaado correspondente e um composto de diboro ou borano através de um metal da transição, por exemplo, uma reação catalisada por paládio (consultar, por exemplo, Tetrahedron Lett. 2003, páginas 4895 a 4898 e as referências ali citadas). Os compostos de fenila substituídos por lítio ou magnésio adicionados a benzaldeídos (etapa 3) e ácidos benzóicos ou derivados dos mesmos (etapa 4), tais como ésteres de ácido benzóico, benzamidas tais como, por exemplo, do tipo de Weinreb, benzonitrilas, ou cloretos de benzoíla. Estas reações podem ser principalmente realizadas sem um catalisador de metal da transição ou transmetalação em um outro metal tal como, por exemplo, cério, índio ou zinco; algumas vezes o uso de uma das últimas alternativas é vantajoso. Ácidos aril borônicos podem ser adicionados a benzaldeídos por meio de um catalisador de ródio, resultando no diaril metanol respectivo (consultar, por exemplo, Adv. Synth. Catai. 2001, páginas 343 a 350 e as referências ali citadas). Além disso, ácidos aril borônicos, os ésteres dos mesmos, dialquil aril boranos ou trifluoroboratos podem ser acoplados com os cloretos de benzoíla mediados por um metal de transição tal como, por exemplo, o paládio, um complexo ou um sal do mesmo, resultando em diaril cetonas. Os grupos fenila metalados podem ser reagidos com os eletrófilos de benzila tais como cloretos, brometos ou iodetos de benzila para se obter diaril metanos. Os compostos de fenila derivatizados com lítio ou magnésio são reagidos favoravelmente mas nem sempre necessariamente na presença de um metal de transição tal como, por exemplo, o cobre, o ferro ou o paládio (consultar, por exemplo, Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 e as referências ali citadas). A transmetalação a partir de lítio ou magnésio, por exemplo, em boro, estanho, silício ou zinco resulta, por exemplo, nos ácidos borônicos
I aromáticos correspondentes, estananos, silanos ou compostos de zinco, respectivamente, que podem ser submetidos ao acoplamento com eletrófilos de benzila, por exemplo, halogenetos de benzila, carbonatos, fosfatos, sulfonatos, ou ésteres carboxílicos. A reação é realizada na presença de um me15 tal de transição, por exemplo, paládio, níquel, ródio, cobre ou ferro (consultar, por exemplo, Tetrahedron Lett. 2004, páginas 8225 a 8228 e Org. Lett. 2005, páginas 4875 a 4878 e as referências ali citadas).
O esquema 5 indica as maneiras possíveis para unir o resíduo 20 de ciano ao grupo fenila central em vários estágios da síntese das moléculas-alvo. O grupo ciano pode ser introduzido através de uma reação de acoplamento mediada por um metal de transição de uma fonte de ciano apropriada tal como, por exemplo, o cianeto de sódio, potássio, zinco ou cobre com um grupo fenila halogenado ou pseudoalogenado. Os catalisadores apropri25 ados podem ser derivados de metais de transição tais como, por exemplo, o paládio, o ródio, o níquel, o ferro ou o cobre, que podem ser usados na forma elemental tal como, por exemplo, paládio em carbono, como sais tais como, por exemplo, cloreto, brometo ou acetato, ou complexos de paládio, por exemplo, com fosfinas tais como, por exemplo, trifenil fosfina, tri-terc'5 butil fosfina ou dppf, ou alcenos tais como, por exemplo, dibenzilideno acetona. O catalisador ativo pode ser gerado in situ ou antes da adição à mistura de reação. Aditivos tais como, por exemplo, o zinco como o elemento ou o sal podem ser vantajosos (consultar Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1849-1853 e Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1815-1818 e as referências ali citadas). A rea10 ção do composto correspondente de zinco, magnésio ou lítio, acessível a partir do composto cloretado, brominado ou iodatado através de uma reação de troca de metal e halogênio ou pela inserção do metal respectivo na ligação de halogênio, com um eletrófilo de ciano tal como, por exemplo, o cianeto de p-tolil sulfonila, o brometo de cianogênio ou o cianato de 2-piridila, é uma outra abordagem viável para instalar a funcionalidade ciano (consultar, por exemplo, Synth. Commun. 1996, 3709-3714 e as referências ali citadas). Esquema 6: Introdução do resíduo de ciano do aldeído ou do derivado de ácido carboxílico
Uma introdução alternativa do grupo ciano é a síntese a partir do 20 aldeído ou da carboxamida (Esquema 6). A própria função aldeídica pode ser introduzida como tal, protegida, ou mascarada. Os grupos de proteção populares para a função de aldeído são acetanas, mas outros grupos de pro19 teção também podem ser usados (consultar T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). As máscaras apropriadas para a função de aldeído são, por exemplo, olefinas e tiazóis. O aldeído pode ser convertido à função ciano ao usar, por exemplo, hidroxilamina em combinação por exemplo, com o ácido fórmico, ácido clorídrico concentrado, ácido polifosfórico ou piridina-tolueno. A oxima intermediária formada sob estas condições de reação pode ser isolada antes da desidratação para obter o produto final. Reagentes de hidroxilamina alternativos tais como, por exemplo, bistriflúor acetil hidroxilamina e NH2OSO3, também podem ser usados e resultam em nitrila sem reagentes adicionais.
I Outros reagentes aplicáveis incluem, por exemplo, NH4PO4H2 e nitropropano em ácido acético, trimetil silil azida ou S,S-dimetil-sulfurdiimida.
As carboxamidas também podem ser precursores de nitrila apropriados. A conversão pode ser realizada com agentes de desidratação tais como, por exemplo, o anidrido de ácido trifluoroacético, o pentóxido de fósforo, POCI3, a combinação de CCI4-fosfina, a combinação de CI3COCIamina, reagente de Burgess, reagente de Vilsmeyer, SOCI2, ou cloreto cianúrico. A partir da carboxamida monoalquilada correspondente, ácido carboxílico, éster ou cloreto carboxílico, a formação de nitrila também pode ser realizada em um vaso sem 0 isolamento de qualquer intermediário.
Esquema 7: introdução do resíduo de ciano a partir do precursor de anilina
Uma abordagem bem-estabelecida para introduzir a função de nitrila é a cahamda reação de Sandmeyer com cianeto de cobre e o composto de diazônio correspondente acessível através da diazotização do respec25 tivo derivado de anilina. A síntese de compostos de diazônio e a sua cianodesdiazoniação subseqüente foi documentada extensivamente na literatura da química orgânica.
Esquema 8: Síntese alternativa da unidade de diaril metano
Uma abordagem alternativa para a construção da unidade de diaril metano é mostrada no esquema 8. Ela emprega uma benzonitrila subs5 tituída por ortoflúor que é comercialmente disponível ou pode ser obtido pelos métodos mencionados anteriormente. A benzonitrila substituída por orto flúor é reagido com um fenil acetato de alquila substituído por R3 sob condições básicas (consultar, por exemplo, J. Org. Chem. 55, 1990, 4817-4821; J. Heterocycl. Chem, 32, 1995, 1461-1466) seguido pela divagem do éster e pela descarboxilação (consultar, por exemplo, J. Heterocycl. Chem, 32, 1995, 1461-1466; Org. Prep. Proced. Int. 37, 2005, 550-555) ou pela desalcoxicarbonilação direta (consultar, por exemplo, J. Med. Chem. 46, 2003, 5249-5257; Angew. Chem. Int. Ed. 47, 2004, 6493-6496).
A fim de preparar compostos da fórmula geral I no processo a) de acordo com invenção, um composto da fórmula geral II
na qual R' e R3 são tal como definido anteriormente, e
R8a, R8b, R8c e R8d são tal como definido anteriormente, e uns independentes dos outros representam, por exemplo, acetila, pivaloíla, benzoíla, terc-butóxi carbonila, benzilóxi carbonila, alila, trialquilsilila, benzila ou banzila substituída ou em cada caso dois grupos adjacentes R8a, R8b, R8c e R8d formam um grupo benzilideno acetal ou isopropilideno cetal ou 2,3dimetóxi butileno que é ligado através das posições 2 e 3 do grupo butileno aos átomos de oxigênio do anel piranose e forma com eles um dioxano substituído, que pode ser obtido tal como descrito acima, é reagido com um agente redutor na presença de um ácido de Lewis ou de Bronsted.
Os agentes redutores apropriados para a reação incluem, por exemplo, silanos, tais como trietil-, tripropil-, triisopropil- ou difenil silano, boridreto de sódio, cianoboridreto de sódio, boridreto de zinco, boranos, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de diisobutil alumínio ou iodeto de samário. As
I reduções são realizadas sem ou na presença de um ácido de Bronsted apropriado, tal como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido tolueno sulfônico, o ácido trifluoroacético ou o ácido acético, ou um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, o eterato de trifluoreto de boro, o triflato de trimetil silila, o tetracloreto de titânio, o tetracloreto de estanho, o triflato de escândio ou o iodeto de zinco. Dependendo do agente redutor e do ácido, a reação pode ser realizada em um solvente, tal como, por exemplo, o cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila, tolueno, hexano, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, etanol, água ou as misturas dos mesmos a temperaturas entre -60°C e
120°C. Uma combinação particularmente apropriada dos reagentes consiste, por exemplo, em trietil silano e eterato de trifluoreto de boro, que é convenientemente utilizada em acetonitrila ou dicloro metano a temperaturas de 60°C e 60°C. Além disso, o hidrogênio pode ser usado na presença de um catalisador de metal de transição, tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal ou níquel de Raney, solventes tais como o tetraidrofurano, acetato de etila, metanol, etanol, água ou ácido acético, para a transformação descrita.
Alternativamente, a fim de preparar os compostos da fórmula geral I de acordo com o processo b) de acordo com a invenção, em um composto da fórmula geral III
na qual R3 é tal como definido acima, e
R8a a R8d denotam um dos grupos de proteção definidos acima, tal como, por exemplo, um grupo acila, aril metila, alila, acetal, cetal ou silila, e que pode ser obtido, por exemplo, pela redução do composto da fórmula II tal como descrito acima, os grupos de proteção são clivados.
Deve ser compreendido que um ou vários dos grupos R8a a R8d podem ser trocados durante os processos sintéticos acima mencionados.
Qualquer grupo de proteção de acila usado é clivado, por exemplo, hidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo, em água, em isopropanol/água, em ácido acético/água, em tetraidrofurano/água ou em dioxano/água, na presença de um ácido tal como o ácido trifluoroacético, o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou na presença de uma base de metal alcalino tal como o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodo trimetil silano, a temperaturas entre 0 e 120°C, e de preferência a temperaturas entre 10 e 100°C. Um grupo trifluoroacetila é de preferência clivado ao ser tratado com um ácido tal como o ácido clorídrico, opcionalmente na presença de um solvente tal como o ácido acético a temperaturas entre 50 e 120°C ou ao ser tratado com uma solução de hidróxido de sódio opcionalmente na presença de um solvente tal como o tetraidrofurano ou o metanol a temperaturas entre 0 e 50°C.
Qualquer grupo de proteção de acetal ou cetal usado é clivado, por exemplo, hidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo, em água, em isopropanol/água, em ácido acético/água, em tetraidrofurano/água ou em dioxano/água, na presença de um ácido tal como o ácido trifluoroacético, o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodo trimetil silano, a temperaturas entre 0 e 120°C, e de preferência a temperaturas entre 10 e 100°C.
Um grupo trimetilsilila é clivado, por exemplo, em água, em uma mistura de solvente aquosa ou em um álcool inferior tal como o metanol ou o etanol, na presença de uma base tal como o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio, o carbonato de potássio ou o metóxido de sódio.
Em solventes aquosos ou alcoólicos, ácidos tais como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido trifluoroacético ou o ácido acético também são apropriados. Para a divagem em solventes orgânicos, tais como, por exemplo, o éter dietílico, o tetraidrofurano ou o dicloro metano, também é I apropriado o uso de reagentes de fluoreto, tal como, por exemplo, o fluoreto de tetrabutil amônio.
Um grupo benzila, metóxi benzila ou benzilóxi carbonila é vantajosamente clivado hidrogenoliticamente, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal em um solvente apropriado tal como o metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial, opcionalmente com a adição de um ácido tal como o ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas ambientes entre 20 e 60°C, e a uma pressão de hidrogênio de 0,1 a 0,7 MPa (1 a 7 bar), mas de preferência de 0,3 a 5 MPa (3 a 5 bar). Um grupo 2,4-dimetóxi benzila, no entanto, é de preferência clivado em ácido trifluoroacético na presença de anisol.
Um grupo terc-butila ou terc-butilóxi carbonila é de preferência clivado ao ser tratado com um ácido tal como o ácido trifluoroacético ou o ácido clorídrico ou ao ser tratado com iodo trimetil silano usando opcionalmente um solvente tal como o cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter dietílico.
Nas reações descritas acima, todos os grupos reativos presentes, tais como grupos etinila, hidróxi, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos durante a reação pelos grupos de proteção convencionais que são clivados outra vez após a reação.
Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo etinila pode ser o grupo trimetil silila ou triisopropila. O grupo 2-hidroxiisoprop-2-ila também pode ser usado como um grupo de proteção.
Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo hidróxi pode ser um grupo trimetil silila, acetila, tritila, benzila ou tetraidropiranila.
'5 Os grupos de proteção para um grupo amíno, alquilamino ou imino podem ser, por exemplo, um grupo formila, acetila, trifluoroacetila, etóxi carbonila, terc-butóxi carbonila, benzilóxi carbonila, benzila, metóxi benzila ou 2,4-dimetóxi benzila.
Além disso, os compostos da fórmula geral I obtidos podem ser decompostos em seus enantiômeros e/ou diastereômeros, tal como acima mencionado. Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser decompostas em seus isômeros cis e trans, e os compostos com pelo menos um átomo de carbono opticamente ativo podem ser separados em seus enantiômeros.
Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser decompostas através de cromatografia nos seus isômeros cis e trans, os compostos da fórmula geral I obtidos que ocorrem como racematos podem ser separados pelos métodos conhecidos per se (conforme Allinger N. L. e Eliel E. L. em Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) em seus antípodas ópticos e os compostos da fórmula geral I com pelo menos dois átomos de carbono assimétricos podem ser decompostos em seus diastereômeros com base nas suas diferenças físico-químicas ao empregar métodos conhecidos per se, por exemplo, a cromatografia e/ou a cristalização fracionária, e, se estes compostos são obtidos na forma racêmica, eles po25 dem ser subseqüentemente decompostos nos enantiômeros tal como acima mencionado.
Os enantiômeros são separados de preferência pela separação de coluna em fases quiral ou pela recristalização de um solvente oticamente ativo ou através da reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados tais como, por exemplo, ésteres ou amidas com o composto racêmico, em particular ácidos e os derivados ativados ou álcoois ativados ddos mesmos, e ao separar a mistura diastereomérica dos sais ou derivados obtidos desse modo, por exemplo, com base nas suas diferenças na solubilidade, ao passo que os antípodas livres podem ser liberados dos sais diastereoméricos puros ou derivados pela ação de agentes apropriados. Os ácidos opticamente ativos no uso comum incluem, por exemplo, as formas D e
L do ácido tartárico ou do ácido dibenzoil tartárico, do ácido di-o-tolil tartárico, do ácido málico, do ácido mandélico, do ácido canforsulfônico, do ácido glutâmico, do ácido aspártico ou do ácido quínico. Um álcool opticamente ativo pode ser, por exemplo (+) ou (-)-mentol e um grupo acila opticamente ativo em amidas, por exemplo, pode ser uma (+) ou (-)metilóxi carbonila.
Além disso, os compostos da fórmula I podem ser convertidos
I nos sais dos mesmos, em particular para o uso farmacêutico nos sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para esta finalidade incluem, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido metano sulfônico, o ácido fosfórico, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido láctico, o ácido cítrico, o ácido tartárico ou o ácido maléico.
Além disso, os compostos obtidos podem ser convertidos em misturas, por exemplo, misturas 1:1 ou 1:2 com aminoácidos, em particular com alfa-aminoácidos tais como prolina ou fenilalanina, que podem ter pro20 priedades particularmente favoráveis tais como uma cristalinidade elevada.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser vantajosamente obtidos ao empregar os métodos descritos nos exemplos a seguir, que também podem ser combinados para esta finalidade com os métodos conhecidos de um elemento versado na técnica a partir da literatura, por exemplo, os métodos descritos nos pedidos de patentes WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2005/092877 e WO 2006/120208.
A presente invenção também refere-se a novos compostos intermediários tal como descrito nos esquemas de reação acima e tal como descrito na seção experimental a seguir.
Em particular, os seguintes compostos intermediários consituem um aspecto adicional da presente invenção:
1.5
i.6 em que
R8a a R8d são definidos tal como acima, e de preferência denotam H ou acetila;
R' é definido tal como acima e denota de preferência H, metil ou etila;
Alq denota alquila Ci-4, de preferência metila ou etila;
R1 é definido tal como acima e denota de preferência Br ou CN, e com mais preferência CN;
R3 é definido tal como acima, por exemplo ciclopropila ou ciclo10 butila, e é selecionado de preferência do grupo que consiste em cloro, bromo, metila, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, hidróxi, ciano;
LG denota um grupo de saída tal como Br, I, -O-(SO2)-CF3, de preferência -O-(SO2)-CF3;
U denota Cl, Br, I, -O-CO-alquila Ci-4, -O-C(=O)-O-alquila Ci-4 ou
- OPO(O-alquila Ci-4)2; de preferência Br.
Tal como já foi mencionado, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor no co20 transportador SGLT de glicose dependente de sódio, de preferência o SGLT2.
As propriedades biológicas dos novos compostos podem ser investigadas tal como segue:
A capacidade das substâncias de inibir a atividade de SGLT-2 pode ser demonstrada em uma instalação de teste em que uma linhagem de '5 células CHO-K1 (ATCC ne CCL-61) ou, alternativamente, uma linhagem de células HEK293 (ATCC n- CRL-1573), que é estavelmente transfectada com um vetor de expressão pZeoSV (Invitrogen, número de acesso L36849 do EMBL), que contém o DNA para a seqüência de codificação do cotransportador de glicose sódica humana 2 (Genbank Conta ns NM_003041) (CHO-hSGLT2 ou HEK-hSGLT2). Estas linhagens de células transportam alfa-metil-glucopiranosídeo etieuqtado com 14C (14C-AMG, Amersham) no interior da célula de uma maneira dependente de sódio.
O ensaio de SGLT-2 é realizado tal como segue:
As células CHO-hSGLT2 são cultivadas em meio F12 de Ham (Biowhittaker) com 10% de soro fetal de vitela e 250 pg/ml de Zeocin (Invitrogen), e as células HEK293-hSGLT2 são cultivadas em meio DMEM com 10% de soro fetal de vitela e 250 pg/ml de Zeocin (Invitrogen). As células são removidas dos frascos de cultura através de uma lavagem por duas vezes com PBS e subseqüentemente um tratamento com tripsina/EDTA. Após a adição do meio de cultura da célula, as células são centrifugadas, ressuspensas no meio de cultura e contadas em um contador de células Casy. 40.000 células por cavidade são semeadas em uma placa de 96 cavidades branca revestida com poli-D-lisina, e incubadas durante toda a noite a 37°C, com CO2 a 5%. As células são lavadas duas vezes com 250 pl do tampão do ensaio (solução de sal balanceada de Hanks, de NaCI a 137 mM, de KCI a 5,4 mM, de CaCb a 2,8 mM, de MgSO4 a 1,2 mM e de HEPES a 10 mM (pH 7,4), 50 pg/m de Gentamicina). 250 μΙ do tampão do ensaio e 5 μΙ do composto de teste são adicionados então a cada cavidade e a placa é incubada por mais 15 minutos na incubadora. 5 μΙ de DMSO a 10% são usados como controle negativo. A reação é iniciada ao adicionar 5 μΙ de 14C-AMG (0,05 pCi) a cada cavidade. Após uma incubação de duas horas a 37°C, com CO2 a 5%, as células são lavadas outra vez com 250 μΙ de PBS (20°C) e então lisadas mediante a adição de 25 μΙ de NaOH a 0,1 N (5 minutos a 37°C). 200 μΙ de MicroScint20 (Packard) são adicionados a cada cavidade e a incubação é continuada por mais vinte minutos a 37°C. Após essa incubação, a radioatividade de 14C-AMG absorvido é medida em um Topcount (Packard) ao usar um programa de cintilação de 14C.
Para determinar a seletividade com relação a SGLT1 humano, é configurado um teste análogo em que o DNA para hSGLTI (Genbank Conta n- NM_000343) em vez do DNA de hSGLT2 é expresso nas células CHO-K1 ou HEK293.
Os compostos de acordo com a invenção podem, por exemplo,
I ter valores de EC50 abaixo de 1.000 nM, em particular abaixo de 200 nM, e com mais preferência abaixo de 50 nM.
Em vista de sua capacidade de inibir a atividade de SGLT, os compostos de acordo com a invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos correspondentes são apropriados para o tratamento e/ou o tratamento preventivo de todas aquelas condições ou doenças que podem ser afetadas pela inibição da atividade de SGLT, em particular a atividade de SGLT-2. Portanto, os compostos de acordo com a invenção são em particular apropriados para a prevenção ou o tratamento de doenças, em particular dis20 túrbios metabólicos, ou de condições tais como diabetes melito do tipo 1 e do tipo 2, complicações do diabetes (tais como, por exemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras, macroangiopatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, hiperinsulinemia, distúrbio metabólico da glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de ori25 gens diferentes, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, pressão sangüínea elevada, falha cardíaca crônica, edema e hiperuricemia. Estas substâncias também são apropriadas para impedir a degeneração de células beta, tal como, por exemplo, a apoptose ou a necrose de células beta pancreáticas. As substâncias também são apropriadas para melhorar ou restaurar a funcionalidade de células pancreáticas, e também para aumentar o número e o tamanho de células beta pancreáticas. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como diuréticos ou anti-hipertensivos, e são apropriados para a prevenção e o tratamento de falha renal aguda.
Pela administração de um composto de acordo com a invenção, uma acumulação anormal de gordura no fígado pode ser reduzida ou inibida. Portanto, de acordo com um outro aspecto da presente invenção, é apresen'5 tado um método para a prevenção, o retardamento, a desaceleração ou o tratamento de doenças ou condições atribuídas a uma acumulação anormal de gordura no fígado em um paciente com necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que é administrado um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. As doenças ou as condi10 ções que são atribuídas a uma acumulação anormal de gordura no fígado são selecionadas em particular do grupo que consiste em fígado gorduroso geral, fígado gorduroso não-alcoólico (NAFL), esteatohepatite não-alcoólica (NASH), fígado gorduroso induzido por hiperalimentação, fígado gorduroso diabético, fígado gorduroso induzido por álcool ou fígado gorduroso tóxico.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, são apropriados para a prevenção ou o tratamento de diabetes, em particular diabetes melito do tipo 1 e do tipo 2, e/ou de complicações diabéticas.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção são parti20 cularmente apropriados para a prevenção ou o tratamento do excesso de peso, da obesidade (incluindo a obesidade da classe I, da classe II e/ou da classe III), da obesidade visceral e/ou da obesidade abdominal.
A dosagem requerida para obter a atividade correspondente para o tratamento ou a prevenção geralmente depende do composto que deve ser administrado, do paciente, da natureza e da gravidade da doença ou condição, e do método e da freqüência de administração, e é para que o médido do paciente tome a decisão. De maneira expediente, a dosagem pode ser de 1 a 100 mg, e de preferência de 1 a 30 mg, pela via intravenosa, e de 1 a 1.000 mg, e de preferência de 1 a 100 mg, pela via oral, em cada ca30 so administrada uma a quatro vezes ao dia. Para esta finalidade, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados, opcionalmente em conjunto com outras substâncias ativas, em conjunto com um ou mais veícu31 los e/ou diluentes inertes convencionais, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinil pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, álcool cetil estearílico, carbóxi metil celulose, ou substâncias gordurosas tais como gordura dura ou misturas apropriadas dos mesmos, para produzir preparados galênicos convencionais tais como comprimidos lisos ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados em conjunto com outras substâncias ativas, em particular para o traI tamento e/ou a prevenção das doenças e condições acima mencionadas. Outras substâncias ativas que são apropriadas para tais combinações incluem, por exemplo, aquelas que potencializam o efeito terapêutico de um antagonista de SGLT de acordo com a invenção com relação a uma das indi15 cações mencionadas e/ou que permitem que a dosagem de um antagonista de SGLT de acordo com a invenção seja reduzida. Os agentes terapêuticos que são apropriados para tal combinação incluem, por exemplo, agentes antidiabéticos tais como metformin, sulfonil uréias (por exemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidina dionas (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona), PPAR-gama-agonistas (por exemplo, Gl 262570) e antagonistas, moduladores de PPAR-gama/alfa (por exemplo, KRP 297), inibidores de alfa-glucosidase (por exemplo, acarbose, voglibose), inibidores de DPPIV (por exemplo, LAF237, Mk-431), alfa-2antagonistas, insulina e análogos de insulina, análogos GLP-1 e GLP-1 (por exemplo, exendin-4) ou amilina. A lista também inclui os inibidores da proteína tirosina fosfatase 1, as substâncias que afetam a produção desregularizada de glicose no fígado, tais como, por exemplo, inibidores de glicose-6fosfatase, ou frutose-1,6-bisfosfatase, glicogênio fosforilase, antagonistas de receptor do glucagon e inibidores de carbóxi quinase de piruvato de fosfoe30 nol, sintase quinase ou deidroquinase de piruvato, agentes redutores de lipídios tais como, por exemplo, inibidores de HMG-CoA-redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e os derivados deste, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT (por exemplo, avasimibe) ou inibidores da absorção de colesterol tais como, por exemplo, ezetimibe, substâncias de ligação de ácido da bile tais como, por exemplo, colestiramina, inibidores do transporte de ácido da bile iléaco, compostos aumentadores de HDL, tais como inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias ativas para o tratamento da obesidade, tais como agonistas de sibutramina ou tetraidrolipostatina, dexfenfluramina, axoquinea, antagonistas de receptor canabinóide 1, antagonistas de receptor MCH-1, agonistas de receptor MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou 33-agonistas, tais como SB-418790 ou AA-9677, e agonistas de receptor 5HT2c.
Além disso, combinações com os fármacos para influenciar a pressão sangüínea elevada, falha cardíaca crônica ou aterosclerose, tais como, por exemplo, antagonistas de A-ll ou inibidores de ACE, diuréticos, β15 bloqueadores, Ca-antagonistas, antihipertensivos de ação central, antagonistas do receptor alfa-2-adrenérgico, inibidores de endopeptidase neutra, inibidores de agregação de trombócitos e outros, ou as combinações dos mesmos, são apropriados. Os exemplos de antagonistas de receptor de angiotensina II incluem candesartan cilexetil, losartan potássico, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Os antagonistas de receptor de angiotensina II são usados de preferência para o tratamento ou a prevenção de pressão sangüínea elevada e das complicações de diabetes, combinados freqüente25 mente com um diurético tal como o hidroclorotiazida.
Uma combinação com inibidores da síntese de ácido úrico ou uricossúricos é apropriada para o tratamento ou a prevenção da gota.
Uma combinação com os antagonistas de GABA-receptor, bloqueadores e canais de Na, topiramat, inibidores de proteína quinase C, inibi30 dores de produtos finais de glicação avançada ou inibidores de aldose redutase pode ser usada para o tratamento ou a prevenção das complicações de diabetes.
A dosagem útil para os pares de combinação mencionados acima é de 1/5 da dose mais baixa normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.
Portanto, em um outro aspecto, a presente invenção refere-se 5 ao uso de um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de tal composto combinado com pelo menos uma das substâncias ativas descritas acima como um par de combinação, para preparar uma composição farmacêutica que seja apropriada para o tratamento ou a prevenção de doenças ou condições que podem ser afetadas pela inibição do co-transportador SGLT de glicose dependente de sódio. Estas são de prefeI rência doenças metabólicas, em particular uma das doenças ou condições listadas acima, e mais particularmente diabetes ou complicações diabéticas.
O uso do composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, em combinação com uma outra substância ativa, podem ocorrer simultaneamente ou em momentos alternados, mas em particular dentro de um curto período de tempo. Se forem administrados simultaneamente, as duas substâncias ativas são administradas ao paciente em conjunto; ao passo que se forem usadas em momentos alternados as duas substâncias ativas são administradas ao paciente dentro um período de menos ou igual a doze horas, mas em particular menor ou igual a seis horas.
Conseqüentemente, em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de tal composto, e pelo menos uma das substâncias ativas descritas acima como pares de combinação, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
Desse modo, por exemplo, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma combinação de um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de tal composto e pelo menos antagonista de receptor de angiotensina II opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
O composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamen34 '5 te aceitável do mesmo, e a substância ativa adicional a ser combinada com o mesmo, podem ambos estar presentes em conjunto em uma formulação, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo, como o chamado kit de partes.
No acima exposto e no texto a seguir, os átomos de H de grupos hidroxila não são mostrados explicitamente em cada caso em fórmulas estruturais. Os exemplos a seguir prestam-se a ilustrar a presente invenção sem restringir a mesma. As expressões temperatura do interior e temperatura ambiente são usadas intercambiavelmente e denotam temperaturas de cerca de 20°C. As seguintes abreviaturas são empregadas:
DMF dimetil formamida
NMP N-metil-2-pirrolidona
THF tetraidrofurano
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I
4-bromo-3-hidroximetil-1-iodo-benzeno
Cloreto de oxalila (13,0 ml) é adicionado a uma solução gelada de ácido 2-bromo-5-iodo-benzóico em CH2CI2 (200 ml). DMF (0,2 ml) é adicionada, e a solução é agitada à temperatura ambiente por seis horas. A seguir, a solução é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em THF (100 ml). A solução resultante é resfriada em um banho gelado e LiBH4 (3,4 g) é adicionado em porções. O banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação é diluída com THF e tratada com ácido clorídrico a 0,1 Μ. A seguir, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2SO4) e o solvente é evaporado sob pressão reduzida, para se obter o produto bruto.
Rendimento: 47,0 g (99% da teoria)
Exemplo II
4-bromo-3-clorometil-1-iodo-benzeno
Br lí Cl
Cloreto de tionila (13 ml) é adicionado a uma suspensão de 4-bromo-3-hidroximetil-1-iodo-benzeno (47,0 g) em dicloro metano (100 ml) contendo DMF (0,1 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por três horas. A seguir, o solvente e o reagente em excesso são removidos sob
I pressão reduzida. O resíduo é triturado com metanol e seco.
Rendimento: 41,0 g (82% da teoria)
Exemplo III
4-bromo-1-iodo-3-fenóxi metil benzeno
Fenol (13 g) dissolvido em uma solução de KOH a 4 M (60 ml) é adicionado a 4-bromo-3-clorometil-1-iodo-benzeno (41,0 g) dissolvido em acetona (50 ml). Nai (0,5 g) é adicionado e a mistura resultante é agitada a 50QC durante toda a noite. A seguir, água é adicionada e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são secos e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (cicloexano/acetato de etila 19:1).
Rendimento: 38,0 g (79% da teoria)
Exemplo IV (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanona
Br '5
38,3 ml de cloreto de oxalila e 0,8 ml de dimetil formamida são adicionados a uma mistura de 100 g de ácido 5-bromo-2-cloro benzóico em 500 ml de dicloro metano. A mistura de reação é agitada por 14 horas, e a seguir filtrada e separada de todos os constituintes voláteis em um evaporador giratório. O resíduo é dissolvido em 150 ml de dicloro metano, a solução resultante é resfriada até -5QC, e 46,5 g de anisol são adicionados. Em seguida, 51,5 g de tricloreto de alumínio são adicionados em porções, de modo que a temperatura não exceda 5QC. A solução é agitada por uma hora a 1 5QC e a seguir despejada em gelo esmagado. A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico a 1 M, duas vezes com uma solução de hidróxido de sódio a 1 M, e com salmoura. A fase orgânica é seca então sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é recrístalizado de etanol.
Rendimento: 86,3 g (64% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br+CI) [M+H]+
Exemplo V
1-bromo-4-cloro-3-(4-metóxi-benzil)-benzeno
Uma solução de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metóxi20 fenil)-metanona e 101.5 ml de trietil silano em 75 ml de dicloro metano e 150 ml de acetonitrila é resfriada a 10sC. Em seguida, com agitação, 50,8 ml de eterato de trifluoreto de boro são adicionados de um modo que a temperatura não exceda 20QC. A solução é agitada por 14 horas à temperatura ambiente, antes que mais 9 ml de trietil silano e 4,4 ml de eterato de trifluoreto de boro sejam adicionados. A solução é agitada por um período adicional de três horas a 45-502C e então resfriada até a temperatura ambiental. Uma solução de 28 g de hidróxido de potássio em 70 ml de água é adicionada e a mistura resultante é agitada por duas horas. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída outras três vezes com éter diisopropílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 2 M e uma vez com salmoura, e então seca sobre sulfato de sódio. Depois que o solvente é evaporado, o resíduo é lavado com etanol e seco a 60QC.
Rendimento: 50,0 g (61% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+CI) [M+H]+
Exemplo VI
4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol
Uma solução de 14,8 g de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metóxi-benzil)benzeno em 150 ml de dicloro metano é resfriada em um banho gelado. 50 ml de uma solução de tribrometo de boro em dicloro metano a 1 M são adicionados e a solução resultante é agitada por duas horas à temperatura ambiente. A solução é resfriada então em um banho gelado outra vez e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio é adicionada em gotas. À temperatura ambiente, a mistura é ajustada com ácido clorídrico aquoso a 1 M com um de pH 1, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido completamente.
Rendimento: 13,9 g (98% da teoria)
Espectro de massa (ESI'): m/z = 295/297/299 (Br+CI) [M-H]'
Exemplo VII í4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi1-terc-butil dimetil silano
Uma solução de 13,9 g de 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol em
140 ml de dicloro metano é resfriada em um banho gelado. Em seguida, 7,54 g de cloreto de terc-butil dimetil silila em 20 ml de dicloro metano são adicionados, seguidos por 9,8 ml de trietilamina e 0,5 g de 4-dimetil amino piridina. A solução resultante é agitada por 16 horas à temperatura ambiente e diluí'5 da então com 100 ml de dicloro metano. A fase orgânica é lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso a 1 M e uma vez com uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado e então seca em sulfato de sódio. Depois que o solvente é removido, o resíduo é filtrado através de sílica-gel (cicloexano/acetato de etila 100:1).
Rendimento: 16,8 g (87% da teoria)
Espectro de massa (El):m/z - 410/412/414 (Br+CI) [M]+
Exemplo VIII
-bromo-4-(1 -metóxi-D-qlucopiranos-1 -il)-2-(fenoximetil)-benzeno
Uma solução de iPrMgCI em THF a 2 M (11 ml) é adicionada a
LiCI seco (0,47 g) suspenso em THF (11 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente até que todo o LiCI seja dissolvido. Esta solução é adicionada em gotas a uma solução de 4-bromo-1-iodo-3-fenóxi metil benzeno (8,0 g) em tetraidrofurano (40 ml), e resfriada a -60 C em uma atmosfera de argônio. A solução é aquecida a -40 C e 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D20 glucopiranona (10,7 g, 90% pura) em tetraidrofurano (5 ml) é então adicionada. A solução resultante é aquecida a -5QC no banho de resfriamento e agitada por outros 30 minutos a essa temperatura. Uma solução aquosa de NH4CI é adicionada e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos sobresulfato de sódio e 0 sol25 vente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol (80 ml) e tratado com ácido metano sulfônico (0,6 ml). Depois de uma agitação da solução da reação a 35-40QC durante toda a noite, a solução é neu39 tralizada com NaHCO3 sólido e o metanol é removido sob pressão reduzida. O restante é diluído com uma solução aquosa de NaHCO3e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado para se obter o produto bru5 to, o qual é submetido à redução sem purificação adicional.
Rendimento: 7,8 g (93% da teoria)
Exemplo IX
1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)benzeno
Eterato de trifluoreto de boro (4,9 ml) é adicionado a uma solução de 1 -bromo-4-(1 -metóxi-D-glucopiranos-1 -il)-2-(fenoximetil)-benzeno (8,7 g) e trietilsilano (9,1 ml) em dicloro metano (35 ml) e em acetonitrila (50 ml) e resfriado a -20eC a uma razão tal que a temperatura é mantida abaixo de -10QC. A solução resultante é aquecida a 02C por um período de uma ho15 ra e meia e tratada então com uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado. A mistura resultante é agitada por meia hora, o solvente orgânico é removido e o resíduo é extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é extraído em dicloro metano (50 ml) e piridina (9,4 ml), anidrido acético (9,3 ml) e 4-dimetil amino piridina (0,5 g) são adicionados em sucessão à solução. A solução é agitada por uma hora e meia à temperatura ambiente e diluída então com dicloro metano. Esta solução é lavada duas vezes com ácido clorídrico a 1 M e seca sobre sulfato de sódio. Depois que o solvente é removido, o resíduo é recristalizado de etanol para se obter o produto como um sólido incolor.
Rendimento: 6,78 g (60% da teoria)
Espectro de massa (ESP): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]+
Exemplo X
2-(fenoximetil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Um frasco carregado com cianeto de zinco (1,0 g), zinco (30 5 mg), Pd2(dibenzilidenoacetona)3*CHCl3 (141 mg) e tetrafluoroborato de triterc-butil fosfônio (111 mg) é purgado com argônio. Em seguida, uma solução de 1 -bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-2-(fenoximetil)benzeno (5,4 g) em NMP desgaseificado (12 ml) é adicionada, e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após a diluição com acetato de etila, a mistura é filtrada e o material filtrado é lavado com uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio) e o solvente é removido. O resíduo é recristalizado de etanol.
Rendimento: 4,10 g (84% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+NH4]+
O composto descrito acima também é obtido de acordo com o seguinte procedimento:
Em um frasco equipado com uma barra de agitação, 1-bromo-4(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-2-(fenoximetil)-benzeno (14,7 g), cianeto de cobre (4,1 g), e NMP (100 ml) são aquecidos à temperatura de refluxo por oito horas. Após a diluição com água (600 ml), o precipitado é separado, lavado algumas vezes com água e dissolvido subseqüentemente em acetato de etila (200 ml). A solução resultante é filtrada através de um tampão de sílica-gel ao usar acetato de etila (300 ml) como eluente. O mate25 rial filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em dicloro metano (100 ml) para reacetilar os grupos oxigênio desprotegidos durante a cianação. Conseqüentemente, piridina (4 ml), 4-dimetil amino piridina (0,3 g) e anidrido acético (4,4 ml) são adicionados em sucessão. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A seguir, a mistura de reação é diluída com dicloro metano (50 ml) e lavada três vezes com ácido clorídrico aquoso a 1 M, uma vez com uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado, e uma vez com água. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio) e o solvente é removido. O resíduo é recristalizado de etanol.
Rendimento: 10,0 g (75% da teoria)
Exemplo XI
I 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-qlucopiranos-1-il)-benzonitrila
Uma solução 33% de ácido bromídrico em ácido acético (15 ml) é adicionada a uma solução de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-Dglucopiranos-1-il)-benzonitrila (0,71 g) e anidrido acético (0,12 ml) em ácido acético (10 ml). A solução resultante é agitada a 55SC por seis horas e então resfriada em um banho gelado. A mistura de reação é neutralizada com uma solução aquosa fria de carbonato de potássio, e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é extraído em acetato de etila/cicloexano (1:5), e o precipitado é separado por meio de filtração e seco a 50eC para se obter o produto puro.
Rendimento: 0,52 g (75% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
Exemplo XII
-cloro-4-(8-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno
Uma solução de 4,0 g de [4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi]terc-butil dimetil silano em 42 ml de éter dietílico seco é resfriada até -80eC sob argônio. 11,6 ml de uma solução fria a 1,7 M (a cerca de -50QC) de tercbutil lítio em pentano é adicionada lentamente à solução de resfriamento e a solução é agitada então por 30 minutos a -80eC. Esta solução é adicionada então em gotas, através de uma agulha de transferência, a qual é resfriada com gelo seco, a uma solução de 4,78 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilii)10 D-glucopiranona em 38 ml de éter dietílico frio a -80QC. A solução resultante é agitada por três horas a -789C. Em seguida, uma solução de 1,1 ml de ácido metano sulfônico em 35 ml de metanol é adicionada e a solução resultante da reação é agitada por mais 16 horas à temperatura ambiente. A solução é neutralizada então com carbonato de sódio hidrogenado sólido, acetato de etila é adicionado, e a solução resultante é concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado é adicionada à solução restante, a qual é extraída quatro vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado. O resíduo é dissolvido em 30 ml de acetonitrila e 30 ml de dicloro metano e a solução resultante é resfriada a -109C. Após a adição de 4,4 ml de trietilsilane, 2,6 ml de eterato de trifluoreto de boro são adicionados em gotas de modo que a temperatura não exceda -59C. Depois que a adição é completada, a solução da reação é agitada por mais cinco horas a -5 a -109C e então resfriada bruscamente pela adição de uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída quatro vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combi43 nadas são secas sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol). O produto obtido então é uma mistura de isômeros que podem ser separados por meio de acetilação global dos grupos hidroxila com anidrido acético, piridina e 4-dimetil amino piridina em dicloro metano, e da recristalização do produto acetilado resultante de etanol. O β-produto acetilado puro (precipita da solução de etanol) obtido desse modo é convertido no composto do título pela remoção dos grupos acetila em metanol com uma solução de hidróxido de potássio a 4 M.
Rendimento: 1,6 g (46% da teoria)
I Espectro de massa (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+NH4]+
Exemplo XIII
1-cloro-2-(4-ciclopentiloxibenzil)-4-(B-D-glucopiranos-1-il)-benzeno
0,16 ml de iodociclopentano é adicionado a uma mistura de 0,25 g de 1-cloro-4-^-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno e 0,4 g de carbonato de césio em 2,5 ml de dimetil formamida. A mistura é agitada por uatro horas a 452C, antes de mais 0,1 g de carbonato de césio e 0,05 ml de iodociclopentano serem adicionados. Depois de mais 14 horas de agitação a 45SC, uma solução aquosa de cloreto de sódio é adicionadas e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é purificao ao usar sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 -> 5:1).
Rendimento: 0,23 g (78% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]+
O seguinte composto é obtido de maneira análoga ao Exemplo
XIII:
(1) 1 -cloro-4-(3-D-g I ucopi ranos-1 -il)-2-[4-((S)-tetraidrof u rano-3ilóxi)-benzil]-benzeno
A reação é realizada com (R)-tolueno-4-sulfonato de tetraidrofuran-3-ila como par de acoplamento.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
Exemplo XIV
1-cloro-4-(8-D-glucopíranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzillbenzeno
10 mg de 4-dimetil amino piridina são adicionados a uma solução de 0,38 g de 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)benzeno, 0,21 ml de trietilamina e 0,39 g de N,N-bis-(trifluorometanesulfonil)anilina em 10 ml de dicloro metano seco. A solução é agitada por quatro horas à temperatura ambiente e combinada então com salmoura. A mistura resultante é extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 -> 4:1).
Rendimento: 0,33 g (64% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+
O seguinte composto é obtido de maneira análoga ao Exemplo
XIV benzil]-benzeno (1) 1 -ciano-4-(3-D-glucopiranos-1 -il)-2-[4-(trif luorometilsulf onilóxi)-
Espectro de massa (ESl·): m/z = 504 [M+H]+
Exemplo XV
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-0-D-glucopiranos-1-il)-2-í4(trifluorometilsulfonilóxi)-benzin-benzeno
A uma solução de 5,6 g de 1-cloro-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-2[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno em 75 ml de dicloro metano, são adicionados consecutivamente 7 ml de piridina, 7,8 ml de anidrido acético e
0,12 g de 4-dimetil amino piridina. A solução é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Depois de serem adicionados 50 ml de água, a mistura resultante é agitada por outros cinco minutos. A fase orgânica é separada e lavada com ácido clorídrico aquoso a 1 M e uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado. Após a secagem sobre sulfato de magnésio e a evaporação do solvente orgânico, o produto é obtido como um sólido branco. Rendimento: 7,0 g (94% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 698/700 (Cl) [M+NH4]+
O seguinte composto é obtido de maneira análoga ao Exemplo
XV:
(1) 1 -ciano-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glucopiranos-1 -il)-2-[4(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno
Exemplo XVI
1 -cloro-2-(4-etinil-benzil)-4-(3-D-glucopiranos-1 -il)-benzeno
mg de iodeto de cobre, 44 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio, 0,30 ml de trietilamina e finalmente 0,14 ml de trimetil silil acetileno são adicionados sob argônio a uma solução de 0,32 g de 1cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno em 3 ml de dimetil formamida. O frasco é hermeticamente vedado e a mistura é agitada por oito horas a 90QC. Em seguida, mais 25 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio e 0,1 ml de trimetil silil acetileno são adicionados, e a solução é agitada por mais dez horas a 90QC. Uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado é adicionada. A seguir, a mistura resultante é extraída três vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio. Depois que o solvente é evaporado, o resíduo é dissolvido em 5 ml de metanol e combinado com 0,12 g de carbonato de potássio. A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente e neutralizada então com ácido clorídrico a 1 Μ. O metanol é então evaporado, e o resíduo é combinado com salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos coletados são secos sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 -> 5:1).
Rendimento: 0,095 g (40% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
Exemplo XVII
-cloro-2-(4-etil-benzil)-4-(8-D-glucopiranos-1 -il)-benzeno
2,87 g de 1-cloro-2-(4-etinil-benzil)-4-^-D-glucopiranos-1-il)benzeno são dissolvidos em 10 ml de acetato de etila e 5 ml de etanol. 0,3 g de paládio a 10% em carbono é adicionado e a mistura resultante é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante toda a noite. A mistura de reação é filtrada sobre Celite e o material filtrado é concentrado. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 -> 5:1).
Rendimento: 1,0 g (34% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 410/412 (Cl) [M+NH4]+
Exemplo XVIII
1-cloro-2-í4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benziH-4-(2,3,416-tetraO-acetil-6-Dglucopiranos-1 -il)-benzeno
A uma solução de 2,02 g de 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2[4-((S)-tetraidrofurano-3-ilóxi)-benzil]-benzeno em 20 ml de dicloro metano, são adicionados em sucessão 2,5 ml de piridina, 2,8 ml de anidrido acético e 50 mg de 4-dimetil amino piridina. A solução da reação é agitada à temperatura ambiente por quatro horas. A solução é diluída com 50 ml de dicloro metano, lavada duas vezes com 50 ml de ácido clorídrico a 1 M e uma vez com uma solução de carbonato de sódio hidrogenado. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado para se obter o produto.
Rendimento: 2,53 g (91% da teoria) '5 Espectro de massa (ESI+): m/z = 642/644 (Cl) [M+Na]+
Os seguintes compostos são obtidos de maneira análoga ao
Exemplo XVIII:
(1) 1 -cloro-2-(4-etil-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-^-Dglucopiranos-1 -il)-benzeno
(2) 2-(4-acetóxi-benzil)-1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-Dglucopiranos-1 -il)-benzeno
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608/610 (Cl) [M+NH4]+ (3) 1 -ciano-2-(4-metóxi-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-Dglucopiranos-1 -il)-benzeno
Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+Na]+
Exemplo XIX
1-cloro-2-(4-metil-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-glucopiranos-1-il)benzeno
Hidreto de diisobutil alumínio (54 μΙ, 1 mol/l em tolueno) é adicionado a uma mistura de 1 ,r-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio (II) (22 mg) em THF (3 ml) em uma atmosfera de Ar e resfriado em um banho gelado. A mistura é agitada no banho gelado por meia hora, e então 1-cloro4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)benzilj-benzeno (0,60 g) e Me2Zn (0,88 ml, 1 mol/l em tolueno) são adiciona10 dos em sucessão. O banho gelado é removido e a mistura é aquecida ao refluxo por duas horas e meia. Após o resfriamento à temperatura ambiente, ácido clorídrico a 1 M é adicionado e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extratos coletados são secos sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (cicloexano;acetato de etila 1:0 -> 2:1).
Rendimento: 0,25 g (52% da teoria)
Exemplo XX
1-cloro-2-(4-ciano-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-8-D-glucopiranos-1-il)benzeno
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,13 g) é adicionado a um frasco carregado com 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glucopiranos-1-il)2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno (0,80 g) e cianeto de zinco (0,14 g) em uma atmosfera de Ar. A mistura é agitada a 100QC por três horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, acetato de etila é adicio'5 nado, e a mistura resultante é filtrada, lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa, seca (sulfato de sódio) e o solvente é removido. O resíduo é recristalizado de etanol.
Rendimento: 0,45 g (69% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): rn/z = 580/582 (Cl) [M+Na]+
Exemplo XXI
n-Butil lítio em hexano a 2,5 M (14,5 ml) é adicionado em gotas a 1-bromo-4-ciclopropil benzeno (5,92 g) em THF (14 ml) e tolueno (50 ml) e resfriados até -70eC. A solução resultante é agitada a -70sC por trinta minu15 tos antes de borato de triisopropila (8,5 ml) ser adicionado. A solução é aquecida a -20QC e tratada então com ácido clorídrico aquoso a 4 M (15,5 ml). A mistura de reação é aquecida ainda mais à temperatura ambiente e a fase orgânica é então separada. A fase aquosa é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são secas (sulfato de sódio). O solvente é evaporado e o resíduo é lavado com uma mistura de éter e cicloexano para se obter o produto como um sólido incolor.
Rendimento: 2,92 g (60% da teoria)
Espectro de massa (ESl·): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]'
Os seguintes compostos são obtidos de maneira análoga ao
Exemplo XXI:
(1) Ácido 4-diflúor metóxi fenil borônico
HO
OH
Espectro de massa (ESI j: m/z = 233 (Cl) [M+HCOO]'
Em um desvio do procedimento descrito acima, o composto é preparado a partir de 4-difluorometóxi-1-iodo benzeno ao usar iPrMgCI para gerar o composto de arilmetal e prender este intermediário com borato de trimetila.
(2) Ácido 4-diflúor metil fenil borônico
HO
OH
Espectro de massa (ESP): m/z = 172 (Cl) [M+H]+
Em um desvio do procedimento descrito acima, o composto é preparado a partir de 4-difluorometil-1-iodo benzeno (preparado a partir de 4iodo benzaldeído ao usar trifluoreto de dietil amino enxofre (DAST) em dicloro metano) ao usar iPrMgCI para gerar o composto de arilmetal e prender este intermediário com borato de trimetila.
Exemplo XXII
1-bromo-4-ciano-3-(4-metóxi-benzil)-benzeno
Uma mistura de 25 g de (4-metóxi-fenil)-acetato de etila, 27,4 g de 1-bromo-4-ciano-3-flúor benzeno e 20 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona é adicionada lentamente a 31,4 g de terc-butóxido de potássio em 130 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona ao manter a temperatura abaixo de 102C. Após uma agitação por uma hora à temperatura ambiente, 100 ml de metanol e 137 ml de hidróxido de sódio aquoso a 1 M são adicionados e a mistura é agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A fração do metanol é evaporada, o resíduo é alcalinizado com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e extraído com éter terc-butil metílico. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico a 4 M e extraída com acetato de etila diversas vezes. Os extratos combinados do acetato de etila são evaporados e o resíduo junto com 120 ml de Ν,Ν-dimetil formamida e 24,9 g de carbonato de potássio é aquecido a 1002C por uma hora. A mistura de reação é diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída diversas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados são evaporados e o resíduo é cristalizado de metanol.
Rendimento: 13 g (33% da teoria)
Espectro de massa (ESP): m/z = 319/321 (Br) [M+NH4]+
O seguinte composto é obtido de maneira análoga ao Exemplo
XXII:
(1) 1 -bromo-4-ciano-3-(4-ciclopropil-benzíl)-benzeno
Espectro de massa (ESI'): m/z = 329/331 (Br) [M+NH4]+
O derivado de ácido fenil acético necessário para a preparação deste composto é sintetizado de acordo com o procedimento subseqüente do Exemplo XXIII.
Exemplo XXIII
4-ciclopropil-fenilacetato de etila
Preparado a partir de 4-bromo-fenilacetato de etila por meio de acoplamento catalisado por metal de transição com ácido ciclopropil borônico ao utilizar tetrafluoroborato de tricicloexila fosfônio, acetato de paládio, fosfato de potássio em tolueno e água de acordo com Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990.
Espectro de massa (ESI+): rn/z = 205 [M+H]+
Exemplo XXIV
1 -ciano-4-(8-D-qlucopiranos-1 -il)-2-(4-metoxibenzil)-benzeno
I Em um frasco equipado com uma barra de agitação, 1 -bromo-4ciano-3-(4-metóxi-benzil)-benzeno (9,90 g) dissolvido em THF seco (120 ml) e mantido sob uma atmosfera de argônio é resfriado a -87QC. Uma solução previamente resfriada (cerca de -70QC) de terc-butil lítio em pentano (39 ml a
1,7 M) é adicionada lentamente a esta solução, e a solução resultante é agitada por trinta minutos a -879C. A seguir, uma solução de 2,3,4,6-tetraquis0-(trimetilsilil)-D-giucopiranona (16,5 g) dissolvida em THF (80 ml) é adicionada, e a solução combinada é agitada a -759C por uma hora. A reação é resfriada bruscamente com uma solução aquosa de NH4CI e a mistura resul15 tante é extraída com acetato de etila. Depois da secagem (Na2SO4) dos extratos orgânicos e da remoção do solvente, o resíduo é dissolvido em metanol (150 ml) e ácido metano sulfônico (5 ml) é adicionado. A solução resultante é agitada a 559C por oito horas para obter a configuração anomérica desejada. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a solução é neutrali20 zada com carbonato de sódio hidrogenado sólido, e o metanol é evaporado sob pressão reduzida. Salmoura é adicionada ao restante e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é evaporado. O resíduo é dissolvido em acetonitrila (50 ml) e dicloro metano (50 ml) para reduzir o centro de carbono anomérico. Depois de ter resfriado esta solução a -20sC e a adição de trietilsilano (16 ml), dietil eterato de trifluoreto de boro (9,2 ml) é adicionado em gotas. A solução da reação é aquecida lentamente no banho de resfriamento a OSC e a reação é então resfriada bruscamente pela adição de uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas (sulfato de sódio), o solvente é removido e o resíduo é purificado '5 através de cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 -> 9:1). Rendimento: 5,2 g (41% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 403 [M+NH4]+
O seguinte composto é obtido de maneira análoga ao Exemplo
XXIV:
(1)1 -ciano-2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(P-D-glucopiranos-1 -il)-benzeno
Espectro de massa (ESl·): m/z = 413 [M+H]+
Vantajosamente, a redução do centro de carbono anomérico do intermediário apropriado obtido durante a síntese deste composto é realizada com as funcionalidades de oxigênio no anel de piranose protegido. Os grupos de proteção preferidos incluem a benzila, p-metóxi benzila, trimetil silila, trietil silila, terc-butil dimetil silila, triisopropil silila e alila.
Exemplo XXV
1-ciano-2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(tetra-0-acetil-3-D-qlucopiranos-1-il)benzeno
A um frasco carregado com uma barra de agitação, 4-(2,3,4,655 tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-trifluorometilsulfonilóxi-benzil)benzonitrila (4,4 g), tolueno desgaseificado (12 ml) e água desgaseificada (8 ml) e mantido sob uma atmosfera de argônio, são adicionados ácido ciclopropil borônico (0,20 g), fosfato de potássio (5,0 g), tricicloexila fosfina (0,19 g) e por último acetato de paládio (II) (76 mg). A mistura é agitada a 110°C por seis horas e daí por diante ácido ciclopropil borônico é adicionado após cada hora (5 x 0,20 g). Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é diluída com uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é submetido à cromatografia em sílica-gel (cicloexano/acetato de etila 20:1 > 1:1).
Rendimento: 3,2 g (87% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 581 [M+NH4]+
Exemplo XXVI
Ácido 4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil borônico
OH
Uma solução de brometo de etil magnésio em éter dietílico a 3,0 M (7,6 ml) é adicionada a uma solução agitada de isopropóxido de titânio (IV) (2,2 ml) em éter dietílico (70 ml) resfriado a -78°C. A solução resultante é agitada a -78°C por uma hora e meia, antes de ser adicionado o éster me20 tílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (2,0 g). A mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais doze horas. A seguir, ácido clorídrico aquoso a 1 M é adicionado e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é evaporado. O resíduo é dis25 solvido em acetona (60 ml) e uma solução aquosa de NH4OAc a 0,1 M (50 ml) seguida por NalO4 (2,3 g) são adicionados. A mistura de reação resultante é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após a remoção da acetona, o resíduo é extraído com acetato de etila. Os extratos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (cicloexano/acetato de etila).
Rendimento: 0,45 g (33% da teoria)
Espectro de massa (ESI'): m/z = 223 [M+HCOO]' '5 Preparação dos compostos de extremidade:
Exemplo de Referência 1
4-(3D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetraidrofuranoil-3-óxi)-benzin-benzonitrila
Uma mistura de 1,00 g de 1-cloro-2-[4-((S)-tetraidrofuranoil-3óxi)-benzil]-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glucopiranos-1-il)-benzeno, 0,16 g de cianeto de sódio e 0,35 g de brometo de níquel em 2,5 ml de N-metil-2pirrolidinona é aquecida em um forno de microondas a 220°C por quinze minutos. Após um resfriamento à temperatura ambiente, água é adicionada e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Após a secagem sobre sulfato de sódio e a evaporação do solvente, o resíduo é dissolvido em 5 ml de metanol. 4 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 4 M são adicionados e a solução da reação é agitada à temperatura ambiente por três horas. A solução é neutralizada com ácido clorídrico a 1 M e o metanol é evaporado. O resíduo é extraído com acetato de etila, os extratos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 4:1).
Rendimento: 0,35 g (49% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 442 [M+H]+
Os compostos dos Exemplos 1, 2, 3 e 4 são obtidos de maneira análoga ao Exemplo de Referência 1:
Exemplo 1
2-(4-etil-benzil)-4-(8-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Rendimento: 65% da teoria
Espectro de massa (ESP): m/z = 401 [M+NH4]+
Este composto pode também ser preparado de maneira análoga
I ao Exemplo 6 ao usar o ácido 4-etil fenil borônico como par de acoplamento.
Exemplo 2
4-(6-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidróxi-benzil)-benzonitrila
O composto é preparado a partir de 2-(4-acetóxi-benzil)-1-cloro4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranos-1-il)-benzeno de acordo com o procedimento descrito acima.
Rendimento: 30% da teoria
Espectro de massa (ESP): m/z = 389 [M+NH4]+
O composto também é obtido através da peracetilação de 2-(4metóxi-benzil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila seguida pela divagem de éter com tribrometo de boro e pela desacetilação.
Exemplo 3
4-(8-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metil-benzil)-benzonitrila
Rendimento: 59% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 387 [M+NH4]+
Este composto também pode ser preparado de maneira análoga ao Exemplo 6 ao usar o ácido 4-metil fenil borônico como par de acoplamento.
Exemplo 4
2-(4-Ciano-benzil)-4-(8-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Rendimento: 58% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 398 [M+NH4]+
Exemplo 5
4-(8-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metoxietóxi-benzil)-benzonitrila
Éter 2-bromoetil metílico (85 μΙ) é adicionado a uma mistura de 15 4-(3-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzonitrila (0,30 g) e carbonato de césio (0,39 g) em 3 ml de dimetil formamida. A mistura é agitada a 80°C por 16 horas, antes gue a água e a salmoura sejam adicionadas. A mistura resultante é extraída com acetato de etila, os extratos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 -> 5:1).
Rendimento: 0,19 g (49% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 430 [M+H]+
Exemplo 6
4-(8-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometóxi-benzil)-benzonitrila
Um frasco preenchido com ar Ar é carregado com 2-bromometil10 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila (0,25 g), ácido 4triflúor metóxi fenil borônico (0,20 g), carbonato de potássio (0,26 g) e uma mistura 3:1 de acetona desgaseificada e água (4 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por cinco minutos, antes de ser resfriada em um banho gelado. Dicloreto de paládio (5 mg) é então adicionado, e a mistura de reação é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura é então diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol (9 ml) e tratado com uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 4 M (1 ml). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente por uma hora e neutralizada então com ácido clorídrico a 1 Μ. O metanol é evaporado, e o resíduo é diluído com salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos coletados são secos sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é submetido à cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 > 8:1).
Rendimento: 0,145 g (69% da teoria)
Espectro de massa (EST): m/z = 457 [M+NH4]+
Em alguns casos, o rendimento é incrementado ao empregar de
1,5 a 2,0 equivalentes de ácido borônico junto com a elevação proporcional da base.
Os seguintes compostos são obtidos de maneira análoga ao
Exemplo 6:
'5 Exemplo 7
4-(6-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometil-benzil)-benzonitrila
Rendimento: 47% da teoria
Espectro de massa (ESP): m/z = 441 [M+NH4]+
Exemplo 8
4-(6-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-isopropil-benzil)-benzonitrila
Rendimento: 87% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 415 [M+NH4]+
Exemplo 9
4-(5-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-terc-butil-benzil)-benzonitrila
Rendimento: 66% da teoria
Espectro de massa (ESP): m/z = 429 [M+NH4]+
Exemplo 10
4-(6-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-trimetilsilil-benzil)-benzonitrila
Rendimento: 70% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 445 [M+NH4]+
Exemplo 11 / 4-(6-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfanil-benzil)-benzonitrila
Rendimento: 47% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+NH4]+
Exemplo 12
4-(3-D-glucopiranos-1-il)-2-f4-(3-metil-but-1-il)-benzin-benzonitrila
Rendimento: 69% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+NH4]+
Exemplo 13
2-(4-flúor-benzil)-4-(D-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Rendimento: 34% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 391 [M+NH4]+
Exemplo 14
2-(4-cloro-benzil)-4-(6-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Rendimento: 32% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 407/409 (Cl) [M+NH4]+
Exemplo 15
2-(4-difluorometóxi-benzil)-4-(3-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Rendimento: 32% da teoria
Espectro de massa (ESl·): m/z = 439 [M+NH4]+
Exemplo 16
2-(4-difluorometil-benzil)-4-(8-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Rendimento: 65% da teoria
Espectro de massa (ESP): m/z = 423 [M+NH4]+
Exemplo 17
I 2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(6-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
Espectro de massa (ESP): m/z = 413 [M+NH4]+
O composto é obtido de acordo com o Exemplo 6 ao usar o ácido 4-ciclopropiI fenil borônico como par de acoplamento.
Rendimento: 83% da teoria
Este composto é obtido alternativamente tal como descrito no
Exemplo XXIV(1).
O composto do Exemplo 17 também é obtido ao empregar o seguinte procedimento:
Uma solução de 2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetilD-glucopiranos-1-il)-benzonitrila (0,80 g) em metanol (5 ml) e em THF (5 ml) é tratada com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (4 mols/l, 5 ml). A solução da reação é agitada à temperatura ambiente por uma hora e neutralizada então com ácido clorídrico a 1 M. Os solventes orgânicos são eva20 porados e o resíduo é diluído com salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos (sulfato de sódio) e o solvente é removido.
O resíduo é submetido à cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 >9:1).
Rendimento: 0,54 g (96% da teoria)
Exemplo 18 '5 2-(4-ciclobutil-benzil)-4-(8-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila
O composto é obtido de acordo com o Exemplo 6 ao usar o ácido 4-ciclobutil borônico (obtido em analogia ao Exemplo XXI) como par de acoplamento.
Rendimento: 51% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 427 [M+NH4]+
Exemplo 19
4-(8-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-prop-1 -il-benzil)-benzonitrila
Rendimento: 64% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 415 [M+NH4]+
Exemplo 20
4-(8-D-glucopiranos-1-il)-2-í4-(1-hidróxi-ciclopropil)-benzil1-benzonitrila
O composto pode ser obtido de acordo com o Exemplo 6 ao usar o ácido 4-(1 -hidróxi-ciclopropil)-fenil borônico como par de acoplamento.
Exemplo 21
4-(8-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-iodo-benzil)-benzonitrila
Uma solução de monocloridreto de iodo em dicloro metano a 1
I M (0,9 ml) é adicionada a 4-(P-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-trimetilsilil-benzil)benzonitrila (0,26 g) dissolvido em dicloro metano (5 ml). A solução é agitada à temperatura ambiente por uma hora e então resfriada bruscamente mediante a adição de uma solução aquosa de Na2S2O3 e uma solução aquosa de
NaHCO3. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é submetido à cromatografia em sílicagel (dicloro metano/metanol 1:0> 8:1).
Rendimento: 0,15 g (88% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 499 [M+NH4]+
Os seguintes compostos podem ser obtidos de maneira análoga ao Exemplo 20:
(22) 2-(4-bromo-benzil)-4-(p-D-glucopiranos-1 -il)-benzonitrila
Rendimento: 79% da teoria
Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 [M+NH4]+
O composto é obtido de acordo com o procedimento do Exemplo 20 ao usar bromo em vez de ICI em dicloro metano.
Exemplo 23
4-(6-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-pentafluoroetil-benzil)-benzonitrila
Um frasco carregado com 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-Dglucopiranos-1-il)-2-(4-iodo-benzil)-benzonitrila (0,16 g), pentaflúor etil trimetil silano (0,14 g), KF (43 mg), Cul (0,16 g), DMF (2 ml) e uma atmosfera de Ar é aquecido a 60QC por 24 horas. A seguir, uma solução aquosa de NaHCO3 é adicionada e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é dissolvido em metanol (8 ml) e tratado com uma solução de KOH a 4 M (0,8 ml). A solução é agitada à temperatura ambiente por uma hora e diluída então com uma solução aquosa de NaHCO3. Após a remoção do metanol sob pressão reduzida, o resíduo é extraído com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados são secos e o solvente é removido. O resíduo é submetido à cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 > 8:1).
Rendimento: 0,08 g (69% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+NH4]+
Exemplo 24
4-(6-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfinil-benzil)-benzonitrila
Peróxido de hidrogênio a 35% em água (48 μΙ) é adicionado a 4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfanil-benzil)-benzonitrila (83 mg) em
1,1,1,3,3,3-hexaflúor isopropanol (2 ml). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente por uma hora e então resfriada bruscamente mediante a adição de uma solução aquosa de Na2S2O3 e uma solução aquosa de NaHCC>3. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com aceta5 to de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é submetido à cromatografia em sílicagel (dicloro metano/metanol 1:0 > 5:1).
Rendimento: 24 mg (28% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
Exemplo 25 / 4-(6-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfonil-benzil)-benzonitrila
Ácido 3-cloro peróxi benzóico (70%, 0,14 g) é adicionado a 4-(βD-glucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfanil-benzil)-benzonitrila (100 mg) em dicloro metano (2 ml) resfriado em um banho gelado. O banho de resfriamento é removido e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente per uma hora. Após a adição de uma solução aquosa de Na2S2O3 e uma solução aquosa de NaHCO3, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é submetido à cromatografia em sílica-gel (dicloro metano/metanol 1:0 > 8:1).
Rendimento: 68 mg (63% da teoria)
Espectro de massa (ESP): m/z = 451 [M+NH4]+
Os seguintes compostos também podem ser preparados de maneira análoga aos exemplos acima mencionados ou a outros métodos co25 nhecidos da literatura:
Εχ. Estrutura Εχ. Estrutura
26 I ί >Χ 27 γγχ <Ν ί ΥΎΚ'
α^Ύ' > °Ύ 0 0 Χ°Ύ ° X ο ΧΥχΥ Ό X
28 X X ΧΧν Η ί η ί 29 ''π χ-Ν (''’ ''η
Ο X χ d ι h ί X 0 I X γ υυΥυ
°Ύ 'Ό ° ϊ 0
0 0
30 0 > γ\ χΧχ 00 .0 31 ,γ Υ- χχ° XzV
°'V 0 '' 0 0 Υ ο ο
32 //Υ/ ί ύ ' γ^χγ^Χχ^· 0 33 XW II χΝ ' ^γΧχ,,γΧ^χ·
οχΑν L η Χχ^Χχ -^Μ \ ..c , 0 X > /Χχ i !. Π 0 ί WYV
°'V' ο 0 ο·χ 0 ο
34 χ^χ χ 1 /.V 0 35 X 1 ιΧΧ
Ο'^'γ'θ'ν χΎχ x-s. X. ο X Α X XV
Ο-Υ ο ο o'V 0 %
36 ο γ ° ϊ ' I Η 0 χχ VV; Ο ^ΑΛν 37 °Ύ°Υ ° γ 0 χΎ 0 χ Ν ί ΧΧο Υ tó-F ^ F F
0
38 ,ο. ' 0 X °V ο XX ΧΛ 0 x Χγχ X 39 ° 0 0 V 4 θ Υχ1
Alguns exemplos das formulações serão descritos agora em que a expressão substância ativa denota um ou mais compostos de acordo com a invenção, incluindo os pró-fármacos ou sais dos mesmos. No caso de uma das combinações com uma substância ativa ou substâncias ativas adi5 cionais tal como descrito anteriormente, a expressão substância ativa também inclui as substâncias ativas adicionais.
Exemplo A
Comprimidos que contêm 100 mg da substância ativa
Composição:
1 comprimido contém:
substância ativa 100,0 mg
lactose 80,0 mg
amido de milho 34,0 mg
polivinil pirrolidona 4,0 mg
estearato de magnésio 2,0 mg
total 220,0 mg
'5
Método de Preparação:
A substância ativa, lactose e amido são misturados uns aos outros e umedecidos uniformemente com uma solução aquosa de polivinil pirrolidona. Depois que a composição úmida é peneirada (tamanho de malha de 2,0 mm) e seca em uma secadora do tipo prateleira a 50°C, ela é peneirada outra vez (tamanho de malha de 1,5 mm) e um lubrificante é adicionado. A mistura final é comprimida para formar os comprimidos.
Peso do comprimido: 220 mg
Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado em ambos os lados e entalhado em um lado.
Exemplo B
Comprimidos que contêm 150 mg da substância ativa
Composição:
comprimido contém:
substância ativa 150,0 mg lactose em pó 89,0 mg amido de milho 40,0 mg sílica coloidal 10,0 mg polivinil pirrolidona 10,0 mg estearato de magnésio 1,0 mg total 300,0 mg
Preparação:
A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e sílica é umedecida com uma solução aquosa de polivinil pirrolidona a 20% e passada através de uma tela com um tamanho de malha de 1,5 mm. Os grânulos, secos a 45°C, são passados através da mesma tela outra vez e misturados com a quantidade especificada de estearato de magnésio. Os comprimidos são pressionados da mistura.
Peso do comprimido: 300 mg
Molde: 10 mm, liso
Exemplo C
Cápsulas de gelatina dura que contêm 150 mg da substância ativa
Composição:
cápsula contém: substância ativa amido de milho (seco) lactose (em pó) estearato de magnésio total
Preparação:
150,0 mg cerca de 180,0 mg cerca de 87,0 mg 3,0 mg cerca de 420,0 mg
A substância ativa é misturada com os excipientes, passada a través de uma tela com um tamanho de malha de 0,75 mm e misturada ho mogeneamente ao usar um aparelho apropriado. A mistura final é acondicio nada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
Carga da cápsula: cerca de 320 mg
Envoltório da cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1.
Exemplo D
Supositórios que contêm 150 mg da substância ativa
Composição:
supositório contém:
substância ativa 150,0 mg polietileno glicol 1500 550,0 mg polietileno glicol 6000 460,0 mg polioxietileno monostearato de sorbitano 840,0 mg total 2.000,0 mg
Preparação:
Depois que a massa do supositório foi derretida, a substância a tiva foi distribuída homogeneamente na mesma e a massa em fusão é des pejada em moldes frios.
Exemplo E
Ampolas que contêm 10 mg da substância ativa
Composição:
substância ativa 10,0 mg '5 Ácido clorídrico a 0,01 N q.s.
água duplamente destilada 2,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril, e transferida para ampolas de 2 ml.
Exemplo F
Ampolas que contêm 50 mg da substância ativa
Composição:
substância ativa 50,0 mg
Ácido clorídrico a 0,01 N q.s.
água duplamente destilada 10,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril, e transferida para ampolas de 10 ml.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Derivado de benzonitrila substituído por glucopiranosila, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I na qual
    R3 denota ciclopropila, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Derivado de benzonitrila substituído por glucopiranosila de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-(4ciclopropil-benzil)-4-^-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrila.
  3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  4. 4. Uso do composto como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica que seja apropriada para o tratamento de um ou mais distúrbios metabólicos selecionado do grupo que consiste em diabetes melito do tipo 1 e do tipo 2, complicações de diabetes, acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, hiperinsulinemia, distúrbio metabólico da glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica, obesidade, pressão sanguínea elevada, falha cardíaca crônica, edema e hperuricemia.
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