PT2024352E - Derivados de benzonitrilo substituídos com glucopiranosilo, composições farmacêuticas contendo tais compostos, sua utilização e processo para o seu fabrico - Google Patents

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PT2024352E
PT2024352E PT77287027T PT07728702T PT2024352E PT 2024352 E PT2024352 E PT 2024352E PT 77287027 T PT77287027 T PT 77287027T PT 07728702 T PT07728702 T PT 07728702T PT 2024352 E PT2024352 E PT 2024352E
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benzyl
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PT77287027T
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Matthias Eckhardt
Peter Eickelmann
Achim Sauer
Leo Thomas
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZONITRILO SUBSTITUÍDOS COM GLUCOPIRANOSILO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO TAIS COMPOSTOS, SUA UTILIZAÇÃO E PROCESSO PARA O SEU FABRICO"
A presente invenção refere-se a derivados de benzonitrilo substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral I
OH em que o grupo R3 é definido a seguir, incluindo os tautómeros, os estereoisómeros, as suas misturas e os seus sais. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula I de acordo com a invenção, bem como à utilização de um composto de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios metabólicos. Além disso, a invenção refere-se a processos para preparar uma composição farmacêutica, bem como a um composto de acordo com a invenção.
Na literatura, os compostos que têm um efeito inibidor do co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT2 são propostos para o tratamento de doenças, em particular da diabetes. 1
Os grupos aromáticos substituídos com glucopiranosilo e a sua preparação, e a sua possível actividade como inibidores de SGLT2 são conhecidos do pedido internacional WO 2005/092877 e das publicações aí citadas.
Objectivo da invenção O objectivo da presente invenção é encontrar novos derivados de benzonitrilo substituídos com glucopiranosilo, particularmente aqueles que são activos no que diz respeito ao co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT, em particular SGLT2. Um outro objectivo da presente invenção é identificar derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo que têm um efeito inibidor melhorado sobre o co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT2 in vitro e/ou in vivo em comparação com compostos estruturalmente semelhantes, conhecidos e/ou têm melhores propriedades farmacológicas ou farmacocinéticas.
Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar novas composições farmacêuticas que são adequadas para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios metabólicos, em particular da diabetes.
Outros objectivos da presente invenção tornar-se-ão evidentes para o especialista directamente a partir das considerações anteriores e seguintes. 2
Objecto da invenção
Num primeiro aspecto a presente invenção refere-se a derivados de benzonitrilo substituídos com glucopiranosilo de fórmula I
em que R3 denota ciclopropilo, ciclobutilo, ou um derivado do mesmo em que um ou mais grupos hidroxilo do grupo β-D-glucopiranosilo estão acilados com grupos seleccionados de (alquil-Ci-is) carbonilo, (alquil-Ci-i8) oxicarbonilo, fenilcarbonilo e fenil-(alquil-Ci-3)-carbonilo; incluindo os seus tautómeros, estereoisómeros ou as suas misturas; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre o co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT, em particular SGLT2. Além do mais, os compostos de acordo com a invenção podem ter um efeito inibidor sobre o co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT1. Comparado com um possível 3 efeito inibidor sobre o SGLT1, de um modo preferido, os compostos de acordo com a invenção inibem selectivamente o SGLT2. A presente invenção também se refere aos sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas, contendo, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a invenção, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
Esta invenção também se refere à utilização de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um seu sal fisiologicamente aceitável para preparar uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou prevenção de doenças ou estados as quais podem ser influenciadas pela inibição do co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT, em particular SGLT2.
Esta invenção refere-se também à utilização de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um seu sal fisiologicamente aceitável para preparar uma composição farmacêutica, a qual é adequada para o tratamento de um ou mais distúrbios metabólicos.
Num outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para preparar uma composição farmacêutica para prevenir a degenerescência das 4 células beta do pâncreas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade das células beta do pâncreas.
Num outro aspecto a presente invenção refere-se a uma utilização de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para preparar uma composição farmacêutica para prevenir, abrandar, retardar ou tratar doenças ou estados atribuídos a uma acumulação anómala de gordura no fígado num doente necessitado da mesma.
Esta invenção refere-se também à utilização de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um seu sal fisiologicamente aceitável para preparar uma composição farmacêutica para inibir o co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT, em particular SGLT2. A invenção refere-se ainda a um processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizado por um composto de acordo com a invenção ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis ser incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes por um método não químico. A presente invenção refere-se também a um processo para preparar os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, caracterizado por a) para preparar compostos de fórmula geral I, os quais são definidos como acima e a seguir,
um composto de fórmula geral II 5
em que R' denota H, alquilo-Ci_4, (alquil-Ci-is) carbonilo, (alquil-Ci-is) oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril- (alquil-Ci_3) -carbonilo, em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono- ou polissubstituídos com halogéneo; R8c, R8d independentemente uns dos outros denotam hidrogénio ou um grupo alilo, um grupo benzilo, um (alquil-Ci-4) carbonilo, (alquil-Ci_4) oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril-(alquil-Ci-3) -carbonilo e aril-(alquil-Ci-3) -oxicarbonilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em particular um grupo cetal ou acetal de alquilideno ou arilalquilideno, enquanto em cada caso dois grupos R8a, R8b, R8c, R8d adjacentes podem formar um grupo cetal ou acetal cíclico ou uma ponte 1,2-di (alcoxi-Ci-3) -1,2-di (alquil-Ci-3) -etileno, enquanto a ponte de etileno supramencionada forma, em conjunto com dois átomos de oxigénio e os dois átomos de carbono associados do anel de piranose, um anel de dioxano substituído, em particular um anel 2,3-dimetil-2,3-di (alcoxi-Ci-3)-1, 4-dioxano, e enquanto os grupos alquilo, alilo, arilo e/ou benzilo podem estar mono- ou polissubstituídos com halogéneo ou 6 alcoxilo-Ci-3, e grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di-(alquil-Ci-3) amino; e
Ra, Rb, Rc independentemente uns dos outros denotam alquilo-Ci-4, arilo ou aril-alquilo-Ci_3, em que os grupos arilo ou alquilo podem estar mono- ou polissubstituídos com halogéneo; enquanto pelos grupos arilo, mencionados na definição dos grupos acima, denota-se grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido, grupos fenilo; e em que o grupo R3 é definido como acima e a seguir; é feito reagir com um agente redutor na presença de um ácido de Lewis ou Brpnsted, enquanto quaisquer grupos de protecção presentes são dissociados simultânea ou subsequentemente; ou b) para preparar compostos de fórmula geral I,
um composto de fórmula geral III
em que R8a, R8b, R8c, R8d e R3 são definidos como acima e a seguir, com a condição de que pelo menos um substituinte seleccionado de R8a, R8b^ r8c^ R8d não ger pj_ç[rOg0nio ; 7 os grupos de protecção R8a, R8b, r8c, R8d que nao sao hidrogénio são dissociados; e se for desejado um composto de fórmula geral I assim obtido é convertido por acilação num composto de acilo correspondente de fórmula geral I, e/ou se for necessário qualquer grupo de protecção utilizado nas reacções descritas acima é dissociado e/ou se for desejado um composto de fórmula geral I assim obtido é resolvido nos seus estereoisómeros e/ou se for desejado um composto de fórmula geral I assim obtido é convertido nos seus sais, em particular para utilização farmacêutica nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a novos intermediários como descritos nos esquemas reaccionais e na parte experimental a seguir.
Descrição Detalhada da invenção
Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particular os compostos, composições farmacêuticas e suas utilizações, referem-se a derivados de benzonitrilo substituídos com glucopiranosilo de fórmula geral I como definidos acima e a seguir, ou os seus derivados, incluindo tautómeros, estereoisómeros ou as suas misturas, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. A seguir sao descritas formas de realização preferidas alternativas da presente invenção:
De acordo com a presente invenção R denota ciclopropilo, ciclobutilo.
De um modo preferido, todos os grupos hidroxilo do grupo β-D-glucopiranosilo não estão substituídos ou apenas o grupo hidroxilo 0-6 do grupo β-D-glucopiranosilo está substituído como definido. Os substituintes preferidos são seleccionados de entre (alquil-Ci-g) carbonilo, (alquil-Ci-s) oxicarbonilo e fenilcarbonilo. Os substituintes ainda mais preferidos são seleccionados de entre acetilo, metoxicarbonilo e etoxicarbonilo, em particular acetilo e etoxicarbonilo. A nomenclatura nas fórmulas estruturais utilizadas acima e a seguir, nas quais uma ligação de um substituinte de um grupo cíclico, como, e. g., um anel de fenilo, é mostrada em direcção ao centro do grupo cíclico, denota, salvo indicação em contrário, que este substituinte pode estar ligado a qualquer posição livre do grupo cíclico tendo um átomo de H.
Em princípio, os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos utilizando métodos de síntese conhecidos. De um modo preferido, os compostos são obtidos pelos métodos de acordo com a invenção seguintes, os quais são descritos em mais pormenor a seguir.
Os derivados de glucose de fórmula II de acordo com a invenção podem ser sintetizados a partir de D-gluconolactona ou um seu derivado, adicionando o composto de benzilbenzeno desejado na forma de um composto organometálico (Esquema 1). 9
Esquema 1:
Adição de um Composto Organometálico a uma
Gluconolactona
Hal IV
A reacção de acordo com Esquema 1 é, de um modo preferido, realizada partindo de um composto de benzilbenzeno halogenado de fórmula geral IV, em que Hal denota cloro, bromo ou iodo. R1 no Esquema 1 denota ciano ou um grupo que pode ser subsequentemente convertido num grupo ciano, tais como cloro, bromo, carboxilo, éster carboxilico, carboxamida ou um seu derivado, um grupo de boro ou sililo, uma função aldeído protegida ou mascarada tal como, e. g., acetal ou tiazole, ou uma funcionalidade amino protegida ou mascarada tal como, e. g., nitro. 0 reagente de
Grignard ou lítio do benzilbenzeno (V) pode ser preparado a partir do correspondente benzilbenzeno clorado, bromado ou iodado IV via uma chamada reacção de troca halogéneo-metal ou inserindo o metal na ligação carbono-halogéneo. A troca halogéneo-metal para sintetizar o composto de lítio correspondente V pode ser realizada, por exemplo, com um composto de organolítio tal como, e. g., n-, sec- ou terc-butil-lítio. 0 composto de magnésio análogo também pode ser produzido por uma troca halogéneo-metal com um reagente de Grignard adequado tal como, e. g., brometo ou cloreto de isopropil- ou 10 sec-butilmagnésio ou diisopropil- ou di-sec-butilmagnésio sem ou na presença de um sal adicional tal como, e. g., cloreto de litio que pode acelerar o processo de metalação; o composto organomagnésio de transmetalação especifico também pode ser produzido in situ a partir de precursores adequados (ver, e. g.r Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399 e Angew. Chem. 2006, 118, 165-169 e referências ai citadas). Além disso, também podem ser utilizados complexos ate de compostos de organomagnésio resultantes da combinação, e. g., de cloreto ou brometo de butilmagnésio ou cloreto ou brometo de isopropilmagnésio e butil-litio, (ver, e. g., Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596 e
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4841-4844 e referências ai citadas).
As reacções de troca halogéneo-metal são de um modo preferido, realizadas entre 40 °C e -100 °C., de um modo particularmente preferido, entre 10 °C e -80 °C, num solvente inerte ou as suas misturas, tal como por exemplo éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, tolueno, hexano, dimetilsulfóxido, diclorometano ou as suas misturas. Os compostos derivatizados com magnésio ou litio assim obtidos podem ser opcionalmente transde metal com sais de metal tais como, e. g., tricloreto de cério, cloreto ou brometo de zinco, cloreto ou brometo de indio, para formar compostos de organometal alternativos (V) adequados para adição. Alternativamente, o composto de organometal V também pode ser preparado inserindo um metal na ligação carbono-halogéneo do composto haloaromático IV. O litio ou magnésio são metais elementares adequados para esta transformação. A inserção pode ser conseguida em solventes, tais como, e. g., éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, tolueno, hexano, dimetilsulfóxido e as suas misturas a temperaturas que variam desde -80 a 100 °C, de um modo preferido, -70 a 40 °C. Nos casos em que não há reacção espontânea pode ser necessária uma activação anterior do metal tal como, e. g., tratamento com 1,2-dibromoetano, iodo, 11 cloreto de trimetilsililo, ácido acético, ácido clorídrico e/ou ultrassons. A adição do composto de organometal V a gluconolactona ou os seus derivados (VI) é, de um modo preferido, realizada a temperaturas entre 40 °C e -100 °C, de um modo particularmente preferido, 0 a -80 °C, num solvente inerte ou as suas misturas, para obter o composto de fórmula II. Todas as reacções anteriores podem ser realizadas em ar, embora seja preferida a execução sob atmosfera de gás inerte, tais como árgon e azoto. A metalação e/ou reacção de acoplamento também pode ser realizada em micro-reactores e/ou micromisturadores que permitem velocidades de troca altas; por exemplo de forma análoga aos processos descritos no documento WO 2004/076470. Os solventes adequados para a adição do grupo fenilo de metal V à gluconolactona apropriadamente protegida VI são, e. g., éter dietílico, dimetoxietano, benzeno, tolueno, cloreto de metileno, hexano, tetra-hidrofurano, dioxano, iV-metilpirrolidona e misturas dos mesmos. As reacções de adição podem ser realizadas sem quaisquer outros adjuvantes ou, no caso de parceiros de acoplamento que reagem lentamente, na presença de um promotor tal como, e. g., BF3*OEt2 ou MesSiCl (ver M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). As definições preferidas dos substituintes R8 no Esquema 1 são benzilo, benzilo substituído, alilo, trialquilsililo, de um modo particularmente preferido, trimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, 4-metoxibenzilo e benzilo. Se dois substituintes R8 adjacentes estão ligados em conjunto, estes dois substituintes fazem de um modo preferido, parte de um benzilidenoacetal, 4-metoxibenzilidenoacetal, isopropilcetal ou formam um dioxano com o 2,3-dimetoxi-butileno que está ligado através das posições 2 e 3 do butano com os átomos de oxigénio adjacentes da piranose. De um modo preferido, o grupo R' denota hidrogénio, 12 alquilo-Ci-4, alquil-Ci_4carbonilo ou alquilo-Ci_4xicarbonilo, de um modo particularmente preferido, hidrogénio, metilo ou etilo. 0 grupo R' é introduzido após a adição do composto organometálico V ou um seu derivado à gluconolactona VI. Se R' é hidrogénio ou alquilo-Ci_4 a solução reaccional é tratada com um álcool tal como, e. g., metanol ou etanol ou água na presença de um ácido tal como, e. g., ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. R' também pode ser ligado após preparação do composto de hidrogénio II fazendo reagir o grupo hidroxilo anomérico com um electrófilo adequado tal como, e. g., iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, iodeto de etilo, sulfato de dietilo, cloreto de acetilo ou anidrido acético na presença de uma base tal como, e. g., trietilamina, etildiisopropilamina, carbonato de sódio ou potássio ou césio, hidróxido de sódio ou potássio ou césio. 0 grupo hidroxilo também pode ser desprotonado antes da adição do electrófilo com, e. g., hidreto de sódio. Durante a introdução de R', os grupos de protecção R8 podem ser dissociados, se instáveis, sob as condições reaccionais utilizadas, resultando no composto protonado correspondente, i. e. composto II no qual R8 é igual a H. A síntese do composto haloaromático de fórmula IV pode ser realizada utilizando transformações correntes em química orgânica ou pelos menos por métodos conhecidos da literatura especializada em síntese orgânica (ver inter alia J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a Edição, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 e literatura ali citada). Mais especificamente, a utilização de metais de transição e compostos de organometal na síntese de compostos aromáticos foi pormenorizada em várias monografias (ver, e. g., L. Brandsma, S. 13 F. Vasilevsky, H. D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994; P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 e referências ai citadas). As estratégias de síntese descritas a seguir proporcionam uma demonstração disto, a título de exemplo. Além disso, a parte de aglicona também pode ser preparada com a unidade de piranose já presente utilizando as mesmas abordagens de síntese.
Esquema 2: Síntese do Fragmento de Diarilcetona
0 Esquema 2 mostra a preparação de um composto precursor que pode servir para a síntese do composto haloaromático de fórmula IV partindo de um cloreto de benzoílo e um segundo grupo aromático aplicando condições de acilação de Friedel-Crafts ou as suas variantes. R1 no Esquema 2 denota ciano ou um grupo que pode ser subsequentemente convertido num grupo ciano tal como cloro, bromo, carboxilo, éster carboxílico, carboxamida ou um seu derivado, uma função aldeído protegida ou mascarada, tais como, e. g.r tioacetal ou tiazole, ou uma funcionalidade amino protegida ou mascarada tal como, e. g., nitro. Esta reacção clássica tem uma grande envergadura de substrato e é geralmente realizada na presença de um catalisador, o qual é utilizado em 14 quantidades catalíticas ou estequiométricas, tal como, e. g., AICI3, FeCl3, iodo, ferro, ZnCl2, ácido sulfúrico ou ácido trifluorometanossulfónico. Em vez do cloreto de benzoílo pode ser também utilizado o correspondente ácido carboxílico, anidrido, éster ou benzonitrilo. De um modo preferido, as reacções são realizadas em hidrocarbonetos clorados, tais como, e. g., diclorometano e 1,2-dicloroetano a temperaturas desde -30 a 120 °C, de um modo preferido, a 30 a 100 °C. No entanto, são também possíveis reacções isentas de solvente ou reacções numa estufa de microondas.
Esquema 3: Redução de Diarilcetonas e Diarilmetanóis em Diarilmetanos
O OH con' gruf
redução
X X = grupo de saída. e. g. Cl, Br, I, 0S02R, OOCR, OOCOR IV ,8d
15
No esquema 3, o substituinte R denota alquilo-Ci_3 ou arilo e R1 ciano ou um grupo que pode ser subsequentemente convertido num grupo ciano, tais como cloro, bromo, carboxilo, éster carboxilico, carboxamida ou um seu derivado, um grupo de boro ou sililo, uma função aldeído protegida ou mascarada tal como, e. g., acetal ou tiazole, ou uma função amino protegida ou mascarada tal como, e. g., nitro. Partindo da diarilcetona ou diarilmetanol, o diarilmetano é acessível em um ou dois passos reaccionais. A diarilcetona pode ser reduzida ao diarilmetano em dois passos através do correspondente difenilmetanol ou em um passo. Na variante de dois passos a cetona é reduzida com um agente redutor tal como, por exemplo, um hidreto de metal tal como, e. g., NaBH4, LiAlH4 ou ÍBU2AIH para formar o álcool. 0 álcool resultante pode ser convertido na presença de um ácido de Lewis tal como por exemplo BF3*OEt2, InCl3 ou A1C13 ou ácido de Bronsted tal como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético ou ácido acético, com um agente redutor tal como, e. g., Et3SiH, NaBH4 ou PI12SÍCIH no difenilmetano desejado. 0 processo de um passo partindo da cetona para obter o difenilmetano pode ser realizado, e. g., com um silano tal como, e. g., Et3SiH, um boro-hidreto tal como, e. g., NaBH4 ou um hidreto de alumínio tal como LiAlH4 na presença de um ácido de Lewis ou Bronsted tal como por exemplo BF3*OEt2, tris(pentafluorofenil)borano, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, cloreto de alumínio ou InCl3. As reacções são de um modo preferido, realizadas em solventes tais como, e. g., hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, tolueno, acetonitrilo ou misturas dos mesmos a temperaturas de -30 a 150 °C, de um modo preferido, a 20 a 100 °C. As reduções com hidrogénio na presença de um catalisador de metal de transição tal como, e. g., Pd sobre carvão são outro método de síntese possível. São também possíveis reduções de acordo com 16
Wolff-Kishner ou as suas variantes. A cetona é inicialmente convertida com hidrazina ou um seu derivado, tal como, e. g., 1,2-bis(terc-butildimetilsilil)hidrazina, na hidrazona, a qual se dissocia sob condições reaccionais fortemente básicas e aquecimento para formar o difenilmetano e azoto. A reacção pode ser realizada num passo reaccional ou, após isolamento da hidrazona ou um seu derivado, em dois passos reaccionais separados. As base adequadas incluem, e. g., KOH, NaOH ou KOtBu em solventes tal como, e. g., etilenoglicol, tolueno, DMSO, 2-(2-butoxietoxi)etanol ou terc-butanol; também são possíveis reacções isentas de solvente. As reacções podem ser realizadas a temperaturas entre 20 a 250 °C, de um modo preferido, entre 80 a 200 °C. Uma alternativa às condições básicas da redução de Wolff-Kishner é a redução de Clemmensen, a qual ocorre sob condições ácidas, a qual também pode ser aqui utilizada. A função álcool no diarilmetanol também pode ser inicialmente transformada num melhor grupo de saída tal como, e. g., cloreto, brometo, iodeto, acetato, carbonato, fosfato ou sulfato; o passo de redução subsequente para formar o diarilmetano é amplamente descrito na literatura de química orgânica. 17
Esquema 4: Síntese da Unidade de Diarilmetano e os seus
Possíveis Compostos Precursores
Hal = Cl, Br, I, OS02CF3, OS02p-Tol passo 1 troca halogéneo-metal
Y
R T 1
R3 O T = COOH, COOAIk, CONR2, CN, COCI_
M M = metal tal como e. g. Li, Mg Hal, B(OH)2 adição a ácido carboxílico ou derivado do mesmo passo 4
IV
18
No esquema 4, R1 denota ciano ou um grupo que pode ser subsequentemente convertido num grupo ciano, tais como cloro, bromo, carboxilo, éster carboxilico, carboxamida ou um seu derivado, um grupo de boro ou sililo, uma função aldeído protegida ou mascarada tal como, e. g., acetal ou tiazole, ou uma função amino protegida ou mascarada tal como, e. g., nitro. 0 termo "Alk" denota alquilo-Ci-4 e cada substituinte R é independentemente seleccionado dos restantes a partir do grupo consistindo de H, alquilo-Ci-3 e alcoxilo-Ci-3. 0 Esquema 4 esboça a síntese de diarilmetanos e os seus possíveis compostos precursores partindo de um grupo fenilo de metal. Os compostos aromáticos substituídos com lítio ou magnésio podem ser sintetizados a partir de aromáticos clorados, bromados ou iodados por uma reacção de troca halogéneo-metal com, e. 9-, butil-lítio, halogeneto de isopropilmagnésio OU diisopropilmagnésio ou por inserção do metal elementar na ligação halogéneo-carbono. 0 composto substituído com boro correspondente tal como, e. g., ácido borónico, éster de ácido borónico ou dialquilarilborano, é acessível a partir destes grupos fenilo de metal por reacção com um electrófilo de boro tal como, e. g., éster de ácido borónico ou um seu derivado. Além disso, o composto aromático borado também pode ser preparado a partir do correspondente precursor halogenado ou pseudo-halogenado e um composto de diboro ou borano através de uma reacção catalisada com metal de transição, e. g., paládio, (ver, e. g., Tetrahedron Lett. 2003, p. 4895-4898 e referências aí citadas). Os compostos de fenilo substituídos com lítio ou magnésio adicionam-se a benzaldeídos (passo 3) e ácidos benzóico ou seus derivados (passo 4), tais como ésteres de ácido benzóico, benzamidas tal como, e. g., do tipo Weinreb, benzonitrilos ou cloretos de benzoílo. Estas reacções podem ser principalmente realizadas sem um catalisador de metal de 19 transição adicional ou transmetalação noutro metal tal como, e. g., cério, índio ou zinco; por vezes a utilização de uma das últimas alternativas é vantajosa. Os ácidos arilborónicos podem ser adicionados a benzaldeídos por meio de um catalisador de ródio proporcionando o respectivo diarilmetanol (ver, e. g., Adv. Synth. Catai. 2001, p. 343-350 e referências aí citadas). Além do mais, os ácidos arilborónicos, seus ésteres, dialquilarilboranos ou ariltrifluoroboratos podem ser acoplados com cloretos de benzoílo mediados por um metal de transição tal como, e. g., paládio, um complexo ou um seu sal proporcionando diarilcetonas. Os grupos fenilo de metal podem ser feitos reagir com electrófilos de benzilo, tais como cloretos, brometos ou iodetos de benzilo proporcionando diarilmetanos. Os compostos de fenilo derivatizados com lítio ou magnésio são feitos reagir, favoravelmente, mas nem sempre necessariamente na presença de um metal de transição tal como, e. g., cobre, ferro ou paládio (ver, e. g., Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 e referências aí citadas) . A transmetalação de lítio ou magnésio em, e. g., boro, estanho, silício ou zinco fornece e. g., respectivamente, os ácidos borónicos aromáticos, estanano, silanos ou compostos de zinco correspondentes, que podem sofrer acoplamento com electrófilos de benzilo, e. g., halogenetos, carbonatos, fosfatos, sulfonatos, ou ésteres carboxílicos de benzilo. A reacção é realizada na presença de um metal de transição, e. g., paládio, níquel, ródio, cobre ou ferro (ver, e. g., Tetrahedron Lett. 2004, p. 8225-8228 e Org. Lett. 2005, p. 4875-4878 e referências aí citadas). 20
Unidade de Ciano
Esquema 5 Introduçã0
0 Esquema 5 exibe ciano ao grupo fenilo v^aS possíveis para ligar o resíduo de das centrai em várias fases da síntese ^ riano pode ser introduzido através de moléculas alvo. O grupo ° mediada por metal de transição de uma uma reacçao de acoplamenLu £ ^ , . ^v-iada tal como, e. g., cianeto de sódio, fonte de ciano apropriaaa ^ potássio, zinco ou cobre com um grupo fenilo halogenado ou pseudo-halogenado. Os catalisadores adequados podem ser derivados de metais de transição tal como, e. g., paládio, ródio, níquel, ferro ou cobre que podem ser utilizados na forma elementar tal como, e. g., paládio sobre carvão, como sais tal como, e. g., cloreto, brometo ou acetato de paládio ou complexos com, e. g., fosfinas tal como, e. g., trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina ou dppf ou alcenos tal como, e. g., dibenzilidenoacetona. 0 catalisador activo pode ser gerado in situ ou antes da adição à mistura reaccional. Os aditivos tal como, e. g., zinco como elemento ou sal podem ser vantajosos (ver Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1849-1853 e Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1815-1818 e referências aí citadas). A reacção do composto de zinco, magnésio ou lítio correspondente, acessível a partir do composto clorado, bromado ou iodado através de uma 21 reacção de troca halogéneo-metal ou por inserção do respectivo metal na ligação de halogéneo, com um electrófilo de ciano tal como, e. g.f cianeto de p-tolilsulfonilo, brometo de cianogénio ou cianato de 2-piridilo é outra abordagem viável para introduzir a funcionalidade ciano (ver, e. g., Synth. Commun. 1996, 3709-3714 e referências ai citadas).
Esquema 6: Introdução do resíduo ciano a partir do aldeído ou derivado de ácido carboxílico
Uma introdução a partindo de aldeído oXX pode ser por si s° mascarada. Os grup°s aldeído são acetais^ ^t@rnativa do grupo ciano é a síntese carkoxamida (Esquema 6). A função aldeído ^^roduzida tal e qual, protegida ou protecção populares para a função c também podem ser utilizados outros ina^ 22 grupos de protecção (ver T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999). As máscaras adequadas para a função aldeído são, e. g., olefinas e tiazoles. 0 aldeído pode ser convertido na função ciano utilizando, e. g., hidroxilamina em combinação com, e. g., ácido fórmico, ácido clorídrico concentrado, ácido polifosfórico ou piridina-tolueno. 0 intermediário oxima obtido nestas condições reaccionais pode ser isolado antes da desidratação para proporcionar o produto final. Podem também ser utilizados reagentes de hidroxilamina alternativos tais como, e. g., bistrifluoroacetil-hidroxilamina e NH2OSO3 e proporcionar o nitrilo sem reagentes adicionais. Outros reagentes aplicáveis são, e. g., NH4PO4H2 e nitropropano em ácido acético, azida de trimetilsililo ou diimida de S,S-dimetilenxofre.
As carboxamidas também podem ser precursores adequados de nitrilo. A conversão pode ser realizada com agentes de desidratação tal como, e. g., anidrido de ácido trifluoroacético, pentóxido de fósforo, POCI3, combinação de CCl4-fosfina, combinação de ClsCOCl-amina, reagente de Burgess, reagente de Vilsmeyer, SOCI2 ou cloreto cianúrico. Partindo da carboxamida monoalquilada, ácido carboxilico, éster ou cloreto carboxílico correspondente a formação do nitrilo também é exequível num único vaso sem o isolamento de qualquer intermediário. 23 ,r0dução do resíduo Esquema 7: int-1- precursor de anilina 1 ) diazotação_ o ) ciano-desdiazotação (reacção de Sandmeyer) ciano a partir do
Y X OR ,8d X = e. g. Me, COOH, COOAIk, CH2OH, CH2OAIk, CH2OAr,
ou
OR
"or8c es
Uma abordagem bem tabelecida para introduzir a função .„rão de Sandmeyer com cianeto de cobre e nitrilo é a chamada reacç , ·η correspondente acessível através da o composto de diazonr^ . ~rn derivado de anilina. A síntese de diazotaçao do respecuivw , ,, , . ^ α a sua ciano-desdiazotação subsequente compostos de diazonio e v , . . . p documentada na literatura de química tem sido extensivamente ^ ^ organica.
Esquema 8: Síntese Alternativa da Unidade de Diarilmetano
24
Uma abordagem alternativa para a construção da Unidade de
Diarilmetano é mostrada no Esquema 8 Esta utiliza um benzonitrilo substituído com fluoro em orto, o qual está comercialmente disponível ou pode ser obtido por métodos mencionados antes. 0 benzonitrilo substituído com fluoro em orto é feito reagir com um fenilacetato de alquilo substituído com R3 em condições básicas (ver, e. g., J. Org. Chem. 55, 1990, 4817-4821; J. Heterocycl. Chem., 32, 1995, 1461-1466) seguido de dissociação de éster e descarboxilação (ver, e. g., J. Heterocycl. Chem., 32, 1995, 1461-1466; Org. Prep. Proced. Int. 37, 2005, 550-555) ou desalcoxicarbonilação directa (ver, e. g., J. Med. Chem. 46, 2003, 5249-5257; Angew. Chem. Int. Ed. 47, 2004, 6493-6496) .
Para preparar compostos de fórmula geral I, no processo a) de acordo com a invenção, um composto de fórmula geral II
em que R1 e R3 sao como definidos acima e R8a, r8Jd^ r8c , R8d são como definidos acima e, independentemente uns dos outros, representam por exemplo acetilo, pivaloilo, benzoilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, alilo, trialquilsililo, benzilo ou benzilo substituído ou em cada caso dois grupos R8a, R8b, R8c, R8d adjacentes formam um benzilidenoacetal ou isopropilidenocetal ou um grupo 25 2,3-dimetoxi-butileno que está ligado através das posições 2 e 3 do grupo butileno aos átomos de oxigénio do anel de piranose e forma com os mesmos um dioxano substituído, 0 qual pode ser obtido como descrito acima, é feito reagir com um agente redutor na presença de um ácido de Lewis ou Bronsted.
Os agentes de redução adequados para a reacção incluem por exemplo silanos, tais como trietil-, tripropil-, triisopropil-ou difenilsilano, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, boranos, hidreto de alumínio lítio, hidreto de diisobutil-alumínio ou iodeto de samário. As reduções são realizadas sem ou na presença de um ácido de Bronsted adequado, tal como, e. g., ácido clorídrico, ácido toluenossulfónico, ácido trifluoroacético ou ácido acético, ou ácido de Lewis, tal como, e. g., eterato de trifluoreto de boro, triflato de trimetilsililo, tetracloreto de titânio, tetracloreto de estanho, triflato de escândio ou iodeto de zinco. Dependendo do agente redutor e do ácido, a reacção pode ser realizada num solvente, tal como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etanol, água ou as suas misturas a temperaturas entre -60 °C e 120 °C. Uma combinação particularmente adequada de reagentes consiste, por exemplo, de trietilsilano e eterato de trifluoreto de boro, a qual é convenientemente utilizada em acetonitrilo ou diclorometano a temperaturas de -60 °C e 60 °C. Além do mais pode ser utilizado hidrogénio na presença de um catalisador de metal de transição, tal como, e. g., paládio sobre carvão ou níquel de Raney, em solventes tal como tetra-hidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, água ou ácido acético, para a transformação descrita. 26
Alternativamente, para preparar os compostos de fórmula geral I de acordo com processo b) de acordo com a invenção, num composto de fórmula geral III
em que R3 é como definido acima e R8a a R8d um ^os grup0S de protecção definidos acima, tal como, e. g., um grupo acilo, arilmetilo, alilo, acetal, cetal ou sililo, e o qual pode ser obtido, por exemplo, por redução do composto de fórmula II como descrito acima, são dissociados os grupos de protecção.
Entende-se que um ou vários dos grupos R8a a R8d podem ser modificados durante os processos de síntese supramencionados.
Qualquer grupo de protecção de acilo utilizado é dissociado por exemplo hidroliticamente num solvente aquoso, e. g., em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tais como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal alcalino, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou aproticamente, e. g., na presença de iodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo 27 preferido, a temperaturas entre 10 e 100 °C. Um grupo trifluoroacetilo é de um modo preferido, dissociado tratando com um ácido tal como ácido clorídrico, opcionalmente na presença de um solvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 e 120 °C ou tratando com uma solução de hidróxido de sódio opcionalmente na presença de um solvente, tais como tetra-hidrofurano ou metanol a temperaturas entre 0 e 50 °C.
Qualquer grupo de protecção acetal ou cetal utilizado é dissociado por exemplo hidroliticamente num solvente aquoso, e. g., em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou aproticamente, e. g., na presença de iodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 100 °C.
Um grupo trimetilsililo é dissociado por exemplo em água, numa mistura solvente aquosa ou num álcool inferior, tais como metanol ou etanol na presença de uma base, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou metóxido de sódio.
Em solventes aquosos ou alcoólicos também são adequados ácidos tal como, e. g., ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido acético. Para dissociar em solventes orgânicos, tal como por exemplo éter dietílico, tetra-hidrofurano ou diclorometano, também é adequado utilizar reagentes de fluoreto, tal como, e. g., fluoreto de tetrabutilamónio.
Um grupo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo é vantajosamente dissociado hidrogenoliticamente, e. g., com 28 hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão num solvente adequado, tais como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético glacial, opcionalmente com a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100 °C, mas de um modo preferido, à temperatura ambiente entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, mas de um modo preferido, 3 a 5 bar. No entanto, um grupo 2,4-dimetoxibenzilo é de um modo preferido, dissociado em ácido trifluoroacético na presença de anisole.
Um grupo terc-butilo ou terc-butiloxicarbonilo é de um modo preferido, dissociado tratando com um ácido, tais como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou tratando com iodotrimetilsilano utilizando opcionalmente um solvente, tais como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter dietílico.
Nas reacções descritas acima, quaisquer grupos reactivos presentes tais como grupos etinilo, hidroxilo, amino, alquilamino ou imino podem ser protegidos durante a reacção com grupos de protecção convencionais os quais são novamente dissociados após a reacção.
Por exemplo, um grupo de protecção para um grupo etinilo pode ser o grupo trimetilsililo ou triisopropilo. O grupo 2-hidroxisoprop-2-ilo também pode ser utilizado como um grupo de protecção.
Por exemplo, um grupo de protecção para um grupo hidroxilo pode ser um grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo. 29
Os grupos de protecção para um grupo amino, alquilamino ou imino podem ser, por exemplo, um grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo.
Além do mais, os compostos de fórmula geral I obtidos podem ser resolvidos nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros, como mencionado acima. Assim, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser resolvidas nos seus isómeros cis e trans, e os compostos com, pelo menos, um átomo de carbono opticamente activo podem ser separados nos seus enantiómeros.
Assim, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser resolvidas por cromatografia nos seus isómeros cis e trans, os compostos de fórmula geral I obtidos que ocorrem como racematos podem ser separados por métodos conhecidos per se (cf. Allinger N. L. e Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) nos seis antípodas ópticos e os compostos de fórmula geral I com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos podem ser resolvidos nos seus diastereómeros com base nas suas diferenças físico-químicas utilizando métodos conhecidos per se, e. g., por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, e, se estes compostos forem obtidos na forma racémica, estes podem ser subsequentemente resolvidos nos enantiómeros como mencionados acima.
Os enantiómeros são, de um modo preferido, separados por separação em coluna em fases quirais ou por recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou fazendo reagir com uma substância opticamente activa que forma sais ou derivados, tais como, e. g., ésteres ou amidas com o composto racémico, em 30 particular ácidos e os derivados activados ou álcoois dos mesmos, e separando a mistura diastereomérica dos sais ou derivados assim obtidos, e. g.r com base nas suas diferenças de solubilidade, enquanto os antípodas livres podem ser libertados a partir dos sais ou derivados diastereoméricos puros pela acção de agentes adequados. Os ácidos opticamente activos de utilização corrente são, e. g., as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácido quinico. Um álcool opticamente activo pode ser por exemplo (+) ou (-)-mentol e um grupo acilo opticamente activo em amidas pode ser, por exemplo, um (+)- ou (-)-mentiloxicarbonilo.
Além disso, os compostos de fórmula I podem ser convertidos nos seus sais, em particular para utilização farmacêutica nos sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para este efeito incluem por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico.
Além do mais, os compostos obtidos podem ser convertidos em misturas, por exemplo misturas 1:1 ou 1:2 com aminoácidos, particularmente com alfa-aminoácidos, tais como prolina ou fenilalanina, as quais podem ter propriedades particularmente favoráveis tal como uma cristalinidade elevada.
Os compostos de acordo com a invenção também são vantajosamente obtidos utilizando os métodos descritos nos exemplos que se seguem, os quais também podem ser combinados 31 para este efeito com métodos conhecidos do especialista a partir da literatura, por exemplo os métodos descritos nos documentos WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2005/092877 e WO 2006/120208. A presente invenção refere-se também a novos compostos intermediários como descritos nos esquemas reaccionais acima e como descritos na secção experimental a seguir.
Em particular, os seguintes compostos intermediários são um aspecto adicional da presente invenção:
LG
,8b OR
II III i.1 32
Br
R1
33 em que R8a a R8d são definidos como acima e, de um modo preferido, denotam H ou acetilo; R' é definido como acima e, de um modo preferido, denota H, metilo ou etilo;
Alk denota alquilo-Ci-4, de um modo preferido, metilo ou etilo; R1 é definido como acima e, de um modo preferido, denota Br ou CN, de um modo muito preferido, CN; R3 é definido como acima, por exemplo ciclopropilo ou ciclobutilo e é, de um modo preferido, seleccionado do qrupo consistindo de cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, ciano; LG denota um grupo de saída, tais como Br, I, -0-(SO2) -CF3, de um modo preferido, -0-(SO2)-CF3; U denota Cl, Br, I, -0-C0-alquilo-Ci_4, -0-C (-0)-0-alquilo-Ci_4 ou -0P0 (O-alquilo-Ci-4) 2; de um modo preferido, Br.
Como já foi mencionado, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre o co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT, de um modo preferido, SGLT2.
As propriedades biológicas dos novos compostos podem ser investigadas como se segue: 34 A aptidão das substâncias para inibir a actividade de SGLT-2 pode ser demonstrada numa configuração de ensaio, na qual uma linha de células CH0-K1 (ATCC n° CCL-61) ou alternativamente uma linha de células HEK293 (ATCC n° CRL-1573), a qual está transfectada de forma estável com um vector de expressão pZeoSV (Invitrogen, número de acesso EMBL L36849), o qual contém o ADNc para a sequência de codificação do co-transportador de glucose de sódio 2 humano (N° Acesso Genbank NM-003041) (CH0-hSGLT2 ou HEK-hSGLT2). Estas linhas de células transportam alfa-metil-glucopiranosideo marcado com 14C (14C-AMG, Amersham) no interior da célula de uma forma dependente de sódio. 0 ensaio de SGLT-2 é realizado como se segue: Células CH0-hSGLT2 são cultivadas em meio F12 de Ham (BioWhittaker) com 10% de soro fetal de vitelo e 250 pg/mL de Zeocina (Invitrogen), e as células HEK293-hSGLT2 são cultivadas em meio DMEM com 10% de soro fetal de vitelo e 250 pg/mL de Zeocina (Invitrogen). As células são desprendidas dos balões de cultura lavando duas vezes com PBS e tratando subsequentemente com tripsina/EDTA. Após a adição do meio de cultura de células, as células são centrifugadas, ressuspensas em meio de cultura e contadas num contador de células de Casy. São aplicadas 40000 células por poço numa placa de 96 poços branca revestida com poli-D-lisina e incubada de um dia para o outro a 3 7 °C, 5% de CO2. As células são lavadas duas vezes com 250 pL de tampão de ensaio (Solução Salina Equilibrada de Hanks, NaCl 137 mM, KC1 5,4 mM, CaCl2 2,8 mM, MgS04 1,2 mM e HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 pg/mL de Gentamicina) . Em seguida, são adicionados 250 pL de tampão de ensaio e 5 pL de composto de ensaio a cada poço e a placa é incubada durante mais 15 minutos na incubadora. São 35 utilizados 5 pL de DMSO a 10% como o controlo negativo. A reacção é iniciada adicionando 5 pL de 14C-AMG (0,05 pCi) a cada poço. Após 2 horas de incubação a 37 °C, 5% de C02, as células são novamente lavadas com 250 pL de PBS (20 °C) e, em seguida, sujeitas a lise por adição de 25 pL de NaOH 0,1 N (5 min a 37 °C) . São adicionados 200 pL de MicroScint20 (Packard) a cada poço e a incubação é prosseguida durante mais 20 min a 37 °C. Após esta incubação, a radioactividade do 14C-AMG absorvido é medida num Topcount (Packard) utilizando um programa de cintilação de 14C.
Para determinar a selectividade em relação ao SGLT1 humano é preparado um ensaio análogo, no qual é expresso o ADNc de hSGLTl (N° Acesso Genbank NM-000343) em vez do ADNc de hSGLT2 em células CHO-KL ou HEK293.
Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ter valores de EC50 inferiores a 1000 nM, em particular inferiores a 200 nM, de um modo muito preferido, inferiores a 5 0 nM.
Face à sua aptidão para inibir a actividade de SGLT, os compostos de acordo com a invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes são adequados para o tratamento e/ou tratamento preventivo de todas os estados ou doenças que podem ser afectadas pela inibição da actividade do SGLT, em particular da actividade do SGLT-2. Por conseguinte, os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para a prevenção ou tratamento de doenças, em particular distúrbios metabólicos, ou esta,dos tais como diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, complicações da diabetes (tais como, e. g., retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras, 36 macroangiopatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, distúrbio metabólico da glucose, resistência à insulina, sindrome metabólica, dislipidemias de diferentes origens, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, tensão arterial alta, insuficiência cardíaca crónica, edema e hiperuricemia. Estas substâncias também são adequadas para prevenir a degenerescência de células beta tal como, e. g., a apoptose ou necrose de células beta do pâncreas. As substâncias também são adequadas para melhorar ou restabelecer a funcionalidade das células pancreáticas, e também para aumentar o número e tamanho das células beta do pâncreas. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como diuréticos ou anti-hipertensores e são adequados para a prevenção e tratamento de insuficiência renal aguda.
Através da administração de um composto de acordo com a invenção pode ser reduzida ou inibida uma acumulação anormal de gordura no fígado. Por conseguinte, de acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método para prevenir, abrandar, retardar ou tratar doenças ou estados atribuídos a uma acumulação anormal de gordura no fígado num doente necessitado do mesmo, caracterizado por ser administrado um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. As doenças ou condições que são atribuídas a uma acumulação anormal de gordura no fígado são particularmente seleccionadas do grupo consistindo de fígado gordo geral, fígado gordo não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fígado gordo induzido por hiperalimentação, fígado gordo diabético, fígado gordo induzido por álcool ou fígado gordo tóxico.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção, incluindo os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são 37 adequados para a prevenção ou tratamento de diabetes, em particular diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 e/ou complicações diabéticas.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para a prevenção ou tratamento de excesso de peso, obesidade (incluindo obesidade de classe I, classe II e/ou classe III), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal. A dosagem necessária para conseguir a actividade correspondente para tratamento ou prevenção depende geralmente do composto que é para ser administrado, do doente, da natureza e gravidade da doença ou estado e do método e frequência da administração e será decidida pelo médico do doente. Convenientemente, a dosagem pode ser desde 1 a 100 mg, de um modo preferido, 1 a 30 mg, por via intravenosa, ela 1000 mg, de um modo preferido, 1 a 100 mg, por via oral, em cada caso administrada 1 a 4 vezes por dia. Para este efeito, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados, opcionalmente em conjunto com outras substâncias activas, em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inerte convencionais, e. g., com amido de milho, lactose, glucose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas tais como gordura dura ou as suas misturas adequadas, para produzir preparações galénicas convencionais, tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios. 38
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados em conjunto com outras substâncias activas, em particular para o tratamento e/ou prevenção das doenças e estados mencionados acima. Outras substâncias activas que são adequadas para tais associações incluem, por exemplo, aquelas que potenciam o efeito terapêutico de um antagonista de SGLT de acordo com a invenção em relação a uma das indicações mencionadas e/ou que permitem que seja reduzida a dosagem de um antagonista de SGLT de acordo com a invenção. Os agentes terapêuticos que são adequados para uma tal associação incluem, por exemplo, agentes antidiabéticos, tais como metformina, sulfonilureias (e. g., glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinadionas (e. g., rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (e. g., GI 262570) e antagonistas de PPAR-gama, moduladores de PPAR-gama/alfa (e. g., KRP 297), inibidores de alfa-glucosidase (e. g., acarbose, voglibose), inibidores de DPPIV (e. g., LAF237, MK-431), antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, GLP-1 e análogos de GLP-1 (e. g., exendina-4) ou amilina. A lista também inclui inibidores de proteína-tirosinafosfatase 1, substâncias que afectam a produção desregulada de glucose no fígado, tais como, e. g., os inibidores de glucose-6-f osf atase ou frutose-1,6-bisfosfatase, glicogénio-fosforilase, antagonistas do receptor de glucagina e inibidores de fosfoenol piruvato-carboxicinase, glicogénio sintase-cinase ou piruvato-desidrocinase, agentes hipolipemiantes tal como, por exemplo, inibidores de HMG-CoA-redutase (e. g., simvastatina, atorvastatina), fibratos (e. g., bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e os seus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT (e. g., avasimibe) ou inibidores da absorção de colesterol tal como, por exemplo, ezetimiba, substâncias de ligação de ácidos biliares tal como, 39 por exemplo, colestiramina, inibidores de transporte no íleo de ácidos biliares, compostos de aumento de HDL, tais como inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias activas para o tratamento da obesidade, tais como sibutramina ou tetra-hidrolipostatina, dexfenfluramina, axocina, antagonistas do receptor de canabinóides 1, antagonistas do receptor MCH-1, antagonistas do receptor MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou agonistas de β3 tal como SB-418790 ou AD-9677 e agonistas do receptor 5HT2c.
Além do mais são adequadas associações com fármacos para influenciar a tensão arterial alta, insuficiência cardíaca crónica ou aterosclerose, tais como, e. g., os antagonistas de A-II ou inibidores de ACE, inibidores de ECE, diuréticos, bloqueadores β, antagonistas de Ca, anti-hipertensores que actuam centralmente, antagonistas do receptor adrenérgico alfa-2, inibidores da endopeptidase neutra, inibidores da agregação de trombócitos e outros, ou as suas associações. Os exemplos de antagonistas do receptor de angiotensina II são candesartan cilexetil, losartan de potássio, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Os antagonistas do receptor de angiotensina II são, de um modo preferido, utilizados para o tratamento ou prevenção de tensão arterial alta e complicações da diabetes, frequentemente combinados com um diurético tal como hidroclorotiazida.
Uma associação com inibidores da síntese de ácido úrico ou uricossúricos é adequada para o tratamento ou prevenção de gota. 40
Uma associação com antagonistas do receptor de GABA, bloqueadores do canal de Na, topiramat, inibidores de proteína-cinase C, inibidores de produtos finais avançados de glicação ou inibidores da aldose-redutase pode ser utilizada para o tratamento ou prevenção de complicações da diabetes. A dosagem para os parceiros de associação mencionados acima é proveitosamente 1/5 da dose mais baixa normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.
Por conseguinte, noutro aspecto, esta invenção refere-se à utilização de um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto associado com pelo menos uma das substâncias activas descritas acima como um parceiro de associação, para preparar uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou prevenção de doenças ou estados que podem ser afectados inibindo o co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT. Estas são de um modo preferido, doenças metabólicas, em particular uma das doenças ou estados listados acima, muito particularmente diabetes ou complicações diabéticas. A utilização do composto de acordo com a invenção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, em associação com outra substância activa pode ocorrer simultaneamente ou em alturas escalonadas, mas particularmente dentro de um curto espaço de tempo. Se estas são administradas simultaneamente, as duas substâncias activas são dadas ao doente em conjunto; enquanto se estas forem utilizadas em alturas escalonadas as duas substâncias activas são dadas ao doente dentro de um período igual ou inferior a 12 horas, mas particularmente igual ou inferior a 6 horas. 41
Consequentemente, noutro aspecto, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto e pelo menos uma das substâncias activas descritas acima como parceiros de associação, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
Assim, por exemplo, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma associação de um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto e pelo menos um antagonista do receptor de angiotensina II opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes. 0 composto de acordo com a invenção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, e a substância activa adicional a ser combinada com o mesmo, podem estar ambos presentes em conjunto numa formulação, por exemplo um comprimido ou cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo como um assim chamado kit de partes.
No texto anterior e seguinte, os átomos de H de grupos hidroxilo não são explicitamente mostrados em todos os casos nas fórmulas estruturais. Os Exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar a presente invenção sem a limitar. As expressões "temperatura da sala" e "temperatura ambiente" são utilizadas indistintamente e denotam temperaturas de cerca de 20 °C. São utilizadas as seguintes abreviaturas: DMF dimetilformamida NMP iV-metil-2-pirrolidona THF tetra-hidrofurano 42
Excepto para os compostos finais em que R3 é ciclopropilo e/ou ciclobutilo (e seus precursores de síntese), os exemplos que se seguem destinam-se a fins ilustrativos.
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I
I 4-Bromo-3-hidroximetil-l-iodo-benzeno É adicionado cloreto de oxalilo (13,0 mL) a uma solução gelada de ácido 2-bromo-5-iodo-benzóico em CH2CI2 (200 mL). É adicionada DMF (0,2 mL) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Em seguida, a solução é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em THF (100 mL) . A solução resultante é arrefecida num banho de gelo e é adicionado LiBH4 (3,4 g) em porções. O banho de arrefecimento é retirado e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional é diluída com THF e tratada com ácido clorídrico 0, 1 M. Em seguida, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2SC>4) e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto.
Rendimento: 47,0 g (99% do teórico) 43
Exemplo II
4-Bromo-3-clorometil-l-iodo-benzeno É adicionado cloreto de tionilo (13 mL) a uma suspensão de 4-bromo-3-hidroximetil-l-iodo-benzeno (47,0 g) em diclorometano (100 mL) contendo DMF (0,1 mL) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, o solvente e o excesso reagente são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é triturado com metanol e seco.
Rendimento: 41,0 g (82% do teórico)
Exemplo III
4-Bromo-l-iodo-3-fenoximetil-benzeno É adicionado fenol (13 g) dissolvido em solução de KOH 4 M mL) a 4-bromo-3-clorometil-l-iodo-benzeno (41,0 g) 44 (60 dissolvido em acetona (50 mL) . É adicionado Nal (0,5 g) e a mistura resultante é agitada a 50 °C de um dia para o outro. Em seguida, é adicionada água e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 19:1) .
Rendimento: 38,0 g (79% do teórico)
Exemplo IV
(5-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona São adicionados 38,3 mL de cloreto de oxalilo e 0,8 mL de dimet ilf ormamida a uma mistura de 100 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em 500 mL de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 14 h, em seguida, filtrada e separada de todos os constituintes voláteis num evaporador rotativo. O resíduo é dissolvido em 150 mL de diclorometano, a solução resultante é arrefecida até -5 °C e são adicionados 46,5 g de anisole. Em seguida, são adicionados 51,5 g de tricloreto de alumínio em porções de modo que a temperatura não exceda 5 °C. A solução é agitada durante 1 h, a 1 a 5 °C e, em seguida, vertida sobre gelo triturado. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é 45 extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico 1 M, duas vezes com solução de hidróxido de sódio 1 M e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Em seguida, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é recristalizado de etanol.
Rendimento: 86,3 g (64% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]+
Exemplo V
Cl
l-Bromo-4-cloro-3-(4-metoxi-benzil)-benzeno
Uma solução de 86,2 g (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona e 101,5 mL de trietilsilano em 75 mL de diclorometano e 150 mL de acetonitrilo é arrefecida até 10 °C.
Em seguida, são adicionados sob agitação 50,8 mL de eterato de trifluoreto de boro de modo que a temperatura não exceda 20 °C. A solução é agitada durante 14 h à temperatura ambiente, antes de serem adicionados mais 9 mL de trietilsilano e 4,4 mL de eterato de trifluoreto de boro. A solução é agitada durante mais um período de 3 h a 45-50 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. É adicionada uma solução de 28 g de 46 hidróxido de potássio em 70 mL de água e a mistura resultante é agitada durante 2 h. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída mais três vezes com éter diisopropílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução de hidróxido de potássio 2 M e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, em seguida, secas sobre sulfato de sódio. Depois de o solvente ser evaporado, o resíduo é lavado com etanol e seco a 60 °C.
Rendimento: 50,0 g (61% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]+
Exemplo VI
4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol
Uma solução de 14,8 g de l-bromo-4-cloro-3-(4-metoxi-benzil)-benzeno em 150 mL de diclorometano é arrefecida num banho de gelo. São adicionados 50 mL de uma solução de tribrometo de boro 1 M em diclorometano e a solução resultante é agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução é, em seguida, novamente arrefecida num banho de gelo e é adicionada, gota a gota, solução aquosa saturada de carbonato de potássio. À temperatura ambiente, a mistura é ajustada com ácido clorídrico 47 aquoso 1 M até pH 1, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é completamente removido.
Rendimento: 13,9 g (98% do teórico)
Espectro de massa (ESI-): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]“
Exemplo VII
Br [4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-fenoxi]-fcerc-butil-dimetil-silano
Uma solução de 13,9 g de 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol em 140 mL de diclorometano é arrefecida num banho de gelo. Em seguida, são adicionados 7,54 g de cloreto de terc-butildimetilsililo em 20 mL de diclorometano seguido de 9,8 mL de trietilamina e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina. A solução resultante é agitada durante 16 h à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso 1 M e uma vez com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. Depois de o solvente ser removido, 48 o resíduo é filtrado através de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 100:1).
Rendimento: 16,8 g (87% do teórico)
Espectro de massa (EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]+
Exemplo VIII
l-Bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-l-il)-2-(fenoximetil)-benzeno É adicionada uma solução de iPrMgCl 2 M em THF (11 mL) a LiCl seco (0,47 g) suspenso em THF (11 mL) . A mistura é agitada à temperatura ambiente até todo o LiCl ser dissolvido. Esta solução é adicionada, gota a gota, a uma solução de 4-bromo-l-iodo-3-fenoximetil-benzeno (8,0 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) arrefecida a -60 °C em atmosfera de árgon. A solução é aquecida até -40 °C e, em seguida, é adicionada 2,3,4,6-tetraguis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (10,7 g, 90% pura) em tetra-hidrofurano (5 mL). A solução resultante é aguecida até -5 °C no banho de arrefecimento e agitada durante mais 30 min a esta temperatura. É adicionada solução aquosa de NH4C1 e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido 49 em metanol (80 mL) e tratado com ácido metanossulfónico (0,6 mL). Depois de agitar a solução reaccional a 35-40 °C de um dia para o outro, a solução é neutralizada com NaHC03 sólido e o metanol é removido sob pressão reduzida. 0 remanescente é diluído com solução aquosa de NaHC03 e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado para produzir o produto em bruto que é submetido a redução sem mais purificação.
Rendimento: 7,8 g (93% do teórico)
Exemplo IX
l-Bromo-4-(2,3,4,6-tetra-Q-acetil-D-qlucopiranos-l-il) -2-(fenoximetil)-benzeno E adicionado eterato de trifluoreto de boro (4,9 mL) a uma solução de l-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-l-il)-2-(fenoximetil)-benzeno (8,7 g) e trietilsilano (9,1 mL) em diclorometano (35 mL) e acetonitrilo (50 mL) arrefecida até -20 °C, a uma velocidade de modo a temperatura se manter abaixo de -10 °C. A solução resultante é aquecida até 0 °C ao longo de um período de 1,5 h e, em seguida, tratada com solução aquosa de 50 hidrogenocarbonato de sódio. A mistura resultante é agitada durante 0,5 h, o solvente orgânico é removido e o residuo é extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é retomado em diclorometano (50 mL) e piridina (9,4 mL), são adicionados anidrido acético (9,3 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,5 g) em sucessão à solução. A solução é agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com diclorometano. Esta solução é lavada duas vezes com ácido clorídrico 1 M e seca sobre sulfato de sódio. Depois de o solvente ser removido, o resíduo é recristalizado de etanol para fornecer o produto como um sólido incolor.
Rendimento: 6,78 g (60% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 610/612 (Br) [M+NH4] +
Exemplo X
O 2-(Fenoximetil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo 51
Um balão carregado com cianeto de zinco (1,0 g) , zinco (30 mg), Pd2 (dibenzilidenoacetona) 3*CHCÍ3 (141 mg) e tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfónio (111 mg) é purgado com árgon. Em seguida, é adicionada uma solução de l-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-l-il)-2-(fenoximetil)-benzeno (5,4 g) em NMP desgaseif içada (12 mL) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após diluição com acetato de etilo, a mistura é filtrada e o filtrado é lavado com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio) e o solvente é removido. O resíduo é recristalizado de etanol.
Rendimento: 4,10 g (84% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+NH4]+ O composto descrito acima também é obtido de acordo com o seguinte processo:
Um balão carregado com uma barra de agitação, l-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-l-il)-2-(fenoximetil)-benzeno (14,7 g) , cianeto de cobre (4,1 g) e NMP (100 mL) é aquecido à temperatura de refluxo durante 8 h. Após diluição com água (600 mL) , o precipitado é separado, lavado algumas vezes com água e subsequentemente dissolvido em acetato de etilo (200 mL) . A solução resultante é filtrada através de um tampão de sílica gel utilizando acetato de etilo (300 mL) como eluente. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em diclorometano (100 mL) para reacetilar os grupos oxigénio desprotegidos durante a cianação. Por conseguinte, são adicionados piridina (4 mL) , 4-dimetilaminopiridina (0,3 g) e anidrido acético (4,4 mL) em sucessão. A solução resultante é 52 agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, a mistura reaccional é diluída com diclorometano (50 mL) e lavada três vezes com ácido clorídrico aquoso 1 M, uma vez com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com água. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio) e o solvente é removido. O resíduo é recristalizado de etanol.
Rendimento: 10,0 g (75% do teórico)
Exemplo XI
2-Bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo É adicionada uma solução de ácido bromídrico a 33% em ácido acético (15 mL) a uma solução de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-l-il)-benzonitrilo (0,71 g) e anidrido acético (0,12 mL) em ácido acético (10 ml). A solução resultante é agitada a 55 °C durante 6 h e, em seguida, arrefecida num banho de gelo. A mistura reaccional é neutralizada com solução aquosa gelada de carbonato de potássio e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio 53 e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado em acetato de etilo/ciclo-hexano (1:5) e o precipitado é separado por filtração e seco a 50 °C para dar o produto puro.
Rendimento: 0,52 g (75% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 543/545 (Br) [M+NH4] +
Exemplo XII
1-Cloro-4-(β-D-qlucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno
Uma solução de 4,0 g de [4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-fenoxi]-terc-butil-dimetilsilano em 42 mL de éter dietílico seco é arrefecida até -80 °C sob árgon. São lentamente adicionados 11,6 mL de uma solução gelada (ca. -50 °C) de terc-butil-lítio 1,7 M em pentano à solução arrefecida e, em seguida, a solução é agitada durante 30 min a -80 °C. Esta solução é, em seguida, adicionada gota a gota através de uma agulha de transferência, a qual é arrefecida com gelo seco, a uma solução de 4, 78 g de 2,3,4, 6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 38 mL de éter dietílico gelado a -80 °C. A solução resultante é agitada durante 3 h a -7 8 °C. Em seguida, é adicionada uma solução de 1,1 mL de ácido metanossulfónico em 35 mL de metanol e a solução 54 resultante reaccional é agitada durante mais 16 h à temperatura ambiente. A solução é, em seguida, neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio sólido, é adicionado acetato de etilo e a solução resultante é concentrada sob pressão reduzida. É adicionada solução aguosa de hidrogenocarbonato de sódio à solução remanescente gue é extraída guatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado. 0 resíduo é dissolvido em 30 mL de acetonitrilo e 30 mL de diclorometano e a solução resultante é arrefecida até -10 °C. Após a adição de 4,4 mL de trietilsilano, são adicionados gota a gota 2,6 mL de eterato de trifluoreto de boro de modo gue a temperatura não exceda -5 °C. Depois da adição estar concluída, a solução reaccional é agitada durante mais 5 h, a -5 a -10 °C e, em seguida, desactivada pela adição de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol). 0 produto então obtido é uma mistura de isómeros que pode ser separada por acetilação global dos grupos hidroxilo com anidrido acético, piridina e 4-dimetilaminopiridina em diclorometano e recristalização do produto acetilado resultante de etanol. O produto β acetilado puro (precipita da solução de etanol) assim obtido é convertido no composto em epígrafe por remoção dos grupos acetilo em metanol com solução de hidróxido de potássio 4 M.
Rendimento: 1,6 g (46% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+NH4]+ 55
Exemplo XIII
l-Cloro-2-(4-ciclopentiloxibenzil)-4-^-D-glucopiranos-l-il)-benzeno São adicionados 0,16 mL de iodociclopentano a uma mistura de 0,25 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno e 0,4 g de carbonato de césio em 2,5 mL de dimetilf ormamida. A mistura é agitada durante 4 h a 45 °C, antes de serem adicionados mais 0,1 g de carbonato de césio e 0,05 mL de iodociclopentano. Após mais 14 h de agitação a 45 °C é adicionada solução aquosa de cloreto de sódio e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é purificado utilizando sílica gel (diclorometano/metanol 1:0 — >5:1) .
Rendimento: 0,23 g (78% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4] + O composto seguinte é obtido de modo análogo ao Exemplo XIII: 56 (1) 1-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il) — 2 —[4 — ((S)-tetra hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno A reacção é realizada com (R)-tolueno-4-sulfonato de tetra-hidrofuran-3-ilo como o parceiro de acoplamento.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]
Exemplo XIV
1-Cloro-4-(β-D-qlucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno São adicionados 10 mg de 4-dimetilaminopiridina a uma solução de 0,38 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno, 0,21 mL de trietilamina e 0,39 g de N,N-bis-(trifluorometanossulfonil)-anilina em 10 mL de diclorometano seco. A solução é agitada durante 4 h à temperatura ambiente e, em seguida, combinada com solução aquosa 57 saturada de cloreto de sódio. A mistura resultante é extraída com acetato de etilo, os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0— >4:1) .
Rendimento: 0,33 g (64% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4] + O composto seguinte é obtido de modo análogo ao Exemplo XIV: (1) l-Ciano-4-^-D-glucopiranos-l-il)-2-[4- (trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno
58
Exemplo XV
l-Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno A uma solução de 5,6 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno em 75 mL de diclorometano são consecutivamente adicionados 7 mL de piridina, 7,8 mL de anidrido acético e 0,12 g de 4-dimetilaminopiridina. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois de adicionar 50 mL de água, a mistura resultante é agitada durante mais 5 min. A fase orgânica é separada e lavada com ácido clorídrico aquoso 1 M e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente orgânico é produzido o produto como sólido branco.
Rendimento: 7,0 g (94% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 698/700 (Cl) [M+NH4]+ O composto seguinte é obtido de modo análogo ao Exemplo XV: 59 (1) l-Ciano-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno
Exemplo XVI
1-Cloro-2-(4-etinil-benzil)-4-(β-D-qlucopiranos-l-il)-benzeno São adicionados 25 mg de iodeto de cobre, 44 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio, 0,30 mL de trietilamina e finalmente 0,14 mL de trimetilsililacetileno sob árgon a uma solução de 0,32 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno em 3 mL de dimetilformamida. O balão é fortemente selado e a mistura é agitada durante 8 h a 90 °C. Em seguida, são adicionados mais 60 25 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina) -paládio e 0,1 mL de trimetilsililacetileno, e a solução é agitada durante mais 10 h a 90 °C. Em seguida, é adicionada solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, a mistura resultante é extraída três vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio. Depois de o solvente ter sido evaporado, o resíduo é dissolvido em 5 mL de metanol e combinado com 0,12 g de carbonato de potássio. A mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente e, em seguida, neutralizada com ácido clorídrico 1 M. Em seguida, o metanol é evaporado, o resíduo é combinado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos recolhidos são secos sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0—>5:1) .
Rendimento: 0,095 g (40% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+ 61
Exemplo XVII
l-Cloro-2-(4-etil-benzil)-4-^-D-glucopiranos-l-il)-benzeno São dissolvidos 2,87 g de l-cloro-2-(4-etinil-benzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno em 10 mL de acetato de etilo e 5 mL de etanol. São adicionados 0,3 g de paládio a 10% sobre carvão e a mistura resultante é agitada sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) de um dia para o outro. A mistura reaccional é filtrada sobre Celite e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->5:1) .
Rendimento: 1,0 g (34% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 410/412 (Cl) [M+NH4]+ 62
Exemplo XVIII
l-Cloro-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzi1]-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-(3-D-glucopiranos-l-il)-benzeno A uma solução de 2,02 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno em 20 mL de diclorometano são adicionados, em sucessão, 2,5 mL de piridina, 2,8 mL de anidrido acético e 50 mg de 4-dimetilaminopiridina. A solução reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A solução é diluída com 50 mL de diclorometano, lavada duas vezes com 50 mL de ácido clorídrico 1 M e uma vez com solução de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado para produzir o produto.
Rendimento: 2,53 g (91% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 642/644 (Cl) [M+Na] +
Os compostos seguintes são obtidos de modo análogo ao Exemplo XVIII: 63 (1) 1-Cloro-2-(4-etil-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetίΐ-β D-glucopiranos-l-il)-benzeno
(2) 2-(4-Acetoxi-benzil)-l-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608/610 (Cl) [M+NH4] 64 (3) l-Ciano-2-(4-metoxi-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno
Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+Na]
l-Cloro-2-(4-metil-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glucopiranos-l-il)-benzeno É adicionado hidreto de diisobutilaluminio (54 pL, 1 mol/L em tolueno) a uma mistura de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio (11) (22 mg) em THF (3 mL) em atmosfera de Ar e arrefecida num banho de gelo. A mistura é agitada no banho de gelo durante 0,5 h e, em seguida, são adicionados l-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranos-l-il)—2—[4— 65 (trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno (0,60 g) e Me2Zn (0,88 mL, 1 mol/L em tolueno) em sucessão. O banho de gelo é retirado e a mistura é aquecida a refluxo durante 2,5 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, é adicionado ácido clorídrico 1 M e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Os extractos recolhidos são secos sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 1:0->2:1) .
Rendimento: 0,25 g (52% do teórico)
Exemplo XX
l-Cloro-2-(4-ciano-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glucopiranos-l-il)-benzeno É adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,13 g) a um balão carregado com l-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetϋ-β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno (0,80 g) e cianeto de zinco (0,14 g) em atmosfera de Ar. A mistura é agitada a 100 °C durante 3 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, é adicionado acetato de etilo e a 66 mistura resultante é filtrada, lavada com solução aquosa de NaHCCq, seca (sulfato de sódio) e o solvente é removido. 0 resíduo é recristalizado de etanol.
Rendimento: 0,45 g (69% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 580/582 (Cl) [M+Na]+
Exemplo XXI
Ácido 4-ciclopropil-fenilborónico É adicionado n-butil-lítio 2,5 M em hexano (14,5 mL) gota a gota a l-bromo-4-ciclopropil-benzeno (5,92 g) em THF (14 mL) e tolueno (50 mL) gelado a -70 °C. A solução resultante é agitada a -70 °C durante 30 min antes de ser adicionado borato de triisopropilo (8,5 mL) . A solução é aquecida até -20 °C e, em seguida, tratada com ácido clorídrico aquoso 4 M (15,5 mL) . A mistura reaccional é ainda aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são secas (sulfato de sódio). O solvente é evaporado e o resíduo é lavado com uma mistura de éter e ciclo-hexano para dar o produto como um sólido incolor. 67
Rendimento: 2,92 g (60% do teórico)
Espectro de massa (ESI ): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]
Os compostos seguintes são obtidos de modo análogo ao Exemplo XXI: (1) Ácido 4-difluorometoxi-fenilborónico
Espectro de massa (ESI ) : m/z = 233 (Cl) [M+HCOO]
Numa modificação do processo descrito acima, o composto é preparado a partir de 4-difluorometoxi-l-iodo-benzeno utilizando iPrMgCl para gerar o composto de arilmetal e fixando este intermediário com borato de trimetilo. (2) Ácido 4-difluorometil-fenilborónico
F
OH
Espectro de massa (ESI+): m/z = 172 (Cl) [M+H]+ 68
Numa modificação do processo descrito acima, o composto é preparado a partir de 4-difluorometil-l-iodo-benzeno (preparado a partir de 4-iodobenzaldeído utilizando trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) em diclorometano) utilizando iPrMgCl para produzir o composto de arilmetal e fixando este intermediário com borato de trimetilo.
Exemplo XXII
l-Bromo-4-ciano-3-(4-metoxi-benzil)-benzeno
Uma mistura de 25 g de (4-metoxi-fenil)-acetato de etilo, 27,4 g de l-bromo-4-ciano-3-fluoro-benzeno e 20 mL de N-metil-pirrolidin-2-ona é lentamente adicionada a 31,4 g de terc-butóxido de potássio em 130 mL de N-metil-pirrolidin-2-ona mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Depois de agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, são adicionados 100 mL de metanol e 137 mL de hidróxido de sódio aquoso 1 M e a mistura é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A fracção de metanol é evaporada, o resíduo é basificado com hidróxido de sódio aquoso 1 M e extraído com éter terc-butil-metílico. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico 4 M e extraída com acetato de etilo várias vezes. Os extractos de acetato de etilo combinados são evaporados e o resíduo em conjunto com 120 mL de N,N-dimetilformamida e 24,9 g de carbonato de potássio aquecidos 69 a 100 °C durante 1 hora. A mistura reaccional é diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída várias vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são evaporados e o resíduo cristalizado de metanol.
Rendimento: 13 g (33% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 319/321 (Br) [M+NH4]+ O composto seguinte é obtido de modo análogo ao Exemplo XXII: (1) l-Bromo-4-ciano-3-(4-ciclopropil-benzil)-benzeno
Espectro de massa (ESI ): m/z = 329/331 (Br) [M+NH4]+ O derivado de ácido fenilacético necessário para a preparação deste composto é sintetizado de acordo com o processo subsequente do Exemplo XXIII. 70
Exemplo XXIII
4-Ciclopropil-fenilacetato de etilo
Preparado a partir de 4-bromo-fenilacetato de etilo por acoplamento catalisado com metal de transição com ácido ciclopropilborónico utilizando tetrafluoroborato de triciclo-hexilfosfónio, acetato de paládio, fosfato de potássio em tolueno e água de acordo com Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 205 [M+H]+ 71
Exemplo XXIV
1-Ciano-4-(β-D-qlucopiranos-l-il)-2-(4-metoxibenzil)-benzeno
Um balão carregado com uma barra de agitação e l-bromo-4-ciano-3-(4-metoxi-benzil)-benzeno (9,90 g) dissolvido em THF seco (120 mL) e mantida sob atmosfera de árgon é arrefecido até -87 °C. É lentamente adicionada uma solução pré-arrefecida (ca. -70 °C) de terc-butil-litio em pentano (1,7 M, 39 mL) a esta solução e a solução resultante é agitada durante 30 min a -87 °C. Em seguida, é adicionada uma solução de 2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (16,5 g) dissolvida em THF (80 mL) e a solução combinada é agitada a -75 °C durante 1 h. A reacção é desactivada com solução aquosa de NH4C1 e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Após secagem (Na2S04) dos extractos orgânicos e remoção do solvente, o resíduo é dissolvido em metanol (150 mL) e é adicionada ácido metanossulfónico (5 mL) . A solução resultante é agitada a 55 °C durante 8 h para proporcionar a configuração anomérica desejada. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a solução é neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio sólido e o metanol é evaporado sob pressão reduzida. É adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio ao remanescente e a mistura resultante é extraída com acetato de 72 etilo. Os extractos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é evaporado. 0 resíduo é dissolvido em acetonitrilo (50 mL) e diclorometano (50 mL) para reduzir o centro de carbono anomérico. Depois de arrefecer esta solução até -20 °C e adicionar trietilsilano (16 mL), é adicionada, gota a gota, dietileterato de trifluoreto de boro (9,2 mL). A solução reaccional é lentamente aquecida no banho de arrefecimento até 0 °C e a reacção é, em seguida, desactivada pela adição de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas (sulfato de sódio), o solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->9:1).
Rendimento: 5,2 g (41% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 403 [M+NH4]+ O composto seguinte é obtido de modo análogo ao
Exemplo XXIV: (1) l-Ciano-2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno
Espectro de massa (ESI ): m/z = 413 [M+H] 73
Vantajosamente, a redução do centro de carbono anomérico do intermediário apropriado obtido durante a síntese deste composto é realizada com as funcionalidades protegidas de oxigénio no anel de piranose. Os grupos de protecção preferidos são benzilo, p-metoxibenzilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo e alilo.
Exemplo XXV
l-Ciano-2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(tetra-O-acetil-β-Ρ-glucopiranos-l-il)-benzeno A um balão carregado com uma barra de agitação, 4-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-trifluorometilsulfoniloxi-benzil)-benzonitrilo (4,4 g) , tolueno desgaseif içado (12 mL) e água desgaseif içada (8 mL) e mantido sob atmosfera de árgon é adicionado ácido ciclopropilborónico (0,20 g) , fosfato de potássio (5,0 g) , triciclo-hexilfosfina (0,19 g) e por fim acetato de paládio(II) (76 mg). A mistura é agitada a 110 °C durante 6 h, entretanto é adicionado ácido ciclopropilborónico a cada hora (5x0,20 g). Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de 74 etilo. Os extractos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 20:1—>1:1).
Rendimento: 3,2 g (87% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 581 [M+NH4] +
Exemplo XXVI
OH Ácido 4-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenilborónico É adicionada uma solução de brometo de etilmagnésio 3,0 M em éter dietílico (7,6 mL) a uma solução, mantida sob agitação, de isopropóxido de titânio(IV) (2,2 mL) em éter dietílico (70 mL) gelada a -78 °C. A solução resultante é agitada a -78 °C durante 1,5 h, antes de ser adicionado éster metílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (2,0 g). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 12 h. Em seguida, é adicionado ácido clorídrico aquoso 1 M e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é evaporado. O resíduo é dissolvido em acetona (60 mL) e é adicionada solução aquosa de 75 NH4OAc 0,1 Μ (50 mL) seguida de NaI04 (2,3 g) . A mistura reaccional resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após remoção da acetona, o resíduo é extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos (sulfato de sódio) e o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo).
Rendimento: 0,45 g (33% do teórico)
Espectro de massa (ESI-): m/z = 223 [M+HCOO]~
Preparação dos compostos finais:
Exemplo de Referência 1
4-(P-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((5')-tetra-hidrofuranil-3-oxi)-benzil]-benzonitrilo
Uma mistura de 1,00 g de l-cloro-2-[4-((S)-tetra-hidrofuranil-3-oxi)-benzil]-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetϋ-β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno, 0,16 cianeto de sódio e 0,35 g de brometo de níquel em 2,5 mL de N-metil-2-pirrolidinona é aquecida num estufa de microondas a 220 °C durante 15 min. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, é adicionada 76 água e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente, o resíduo é dissolvido em 5 mL de metanol. São adicionados 4 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio 4 M e a solução reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução é neutralizada com ácido clorídrico 1 M e o metanol é evaporado. 0 resíduo é extraído com acetato de etilo, os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 4:1).
Rendimento: 0,35 g (49% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 442 [M+H]+
Os compostos dos exemplos 1, 2, 3 e 4 são obtidos de modo análogo ao Exemplo de Referência 1:
Exemplo 1: 2-(4-Etil-benzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)- benzonitrilo
O
O
Rendimento: 65% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 401 [M+NH4]+ 77
Este composto também pode ser preparado de modo análogo ao Exemplo 6 utilizando ácido 4-etilfenilborónico como o parceiro de acoplamento.
Exemplo 2: 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxi-benzil)- benzonitrilo 0 composto é preparado a partir de 2-(4-acetoxi-benzil)-1-cloro-4-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranos-l-il)-benzeno de acordo com o processo descrito acima
O
Rendimento: 30% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 389 [M+NH4]+ O composto também é obtido por peracetilação de 2-(4-metoxi-benzil)-4-(P-D-glucopiranos-l-il)-benzonitrilo, seguida de dissociação do éter com tribrometo de boro e desacetilação. 78
Exemplo 3; 4-(p-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-metil-benzil) benzonitrilo
Rendimento: 59% do teórico
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 387 [M+NH4]
Este composto também pode ser preparado de modo análogo ao Exemplo 6 utilizando ácido 4-metilfenilborónico como o parceiro de acoplamento.
Exemplo 4: 2-(4-Ciano-benzil)-4-(3-D-glucopiranos-l-il)- benzonitrilo
Rendimento: 58% do teórico
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 398 [M+NH4] 79
Exemplo 5
4-(p-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-metoxietoxi-benzil)-benzonitrilo E adicionado éter 2-bromoetil-metílico (85 pL) a uma mistura de 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)- benzonitrilo (0,30 g) e carbonato de césio (0,39 g) em 3 mL de dimetilf ormamida. A mistura é agitada a 80 °C durante 16 h, antes de serem adicionados água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura resultante é extraída com acetato de etilo, os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0 — >5:1) .
Rendimento: 0,19 g (49% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 430 [M+H] + 80
Exemplo 6
4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-trifluorometoxi-benzil) -benzonitrilo
Um balão cheio de Ar é carregado com 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-l-il)-benzonitrilo (0,25 g), ácido 4-trifluorometoxi-fenilborónico (0,20 g) , carbonato de potássio (0,26) e uma mistura 3:1 de acetona e água desgaseifiçadas (4 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 min, antes de ser arrefecida num banho de gelo. Em seguida, é adicionado dicloreto de paládio (5 mg) e a mistura reaccional é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura é, em seguida, diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol (9 mL) e tratado com solução aquosa de hidróxido de potássio 4 Μ (1 mL) . A solução resultante é agitada à
temperatura ambiente durante lhe, em seguida, neutralizada com ácido clorídrico 1 Μ. O metanol é evaporado e o resíduo é diluído com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos recolhidos são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O 81 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0 — >8:1) .
Rendimento: 0,145 g (69% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 457 [M+NH4]+
Nalguns casos o rendimento é melhorado utilizando 1,5 a 2,0 equivalentes de ácido borónico juntamente com um aumento proporcional da base.
Os compostos seguintes são obtidos de modo análogo ao Exemplo 6:
Exemplo 7 : 4-(p-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-trifluorometil- benzil)-benzonitrilo
Rendimento: 47% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 441 [M+NH4] 82
Exemplo 4-(p-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-isopropil benzil)-benzonitrilo
Rendimento: 87% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 415 [M+NH4]+
Exemplo_9j_ 4-^-D-glucopiranos-l-il)-2-( 4-terc-but il benzil)-benzonitrilo
Rendimento: 66% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 429 [M+NH4] 83
Exemplo 10; 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-trimetilsilil benzil)-benzonitrilo
Si \
Rendimento: 70% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 445 [M+NH4]
Exemplo 11: 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-metilsulfanil benzil)-benzonitrilo
Rendimento: 47% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+NH4] 84
Exemplo 12; 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(3-metil-but-1 il)-benzil]-benzonitrilo
Rendimento: 69% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+NH4]+
Exemplo 13: 2-(4-Fluoro-benzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il) benzonitrilo
Rendimento: 34% do teórico
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 391 [M+NH4] 85
Exemplo 14; 2-(4-Cloro-benzil)-4-(p-D-glucopiranos-l-il) benzonitrilo
Rendimento: 32% do teórico
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 407/409 (Cl) [M+NH4]
Exemplo_15 : 2- ( 4-Dif luorometoxi-benzil) -4 - ( β-D glucopiranos-l-il)-benzonitrilo
Rendimento: 32% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 439 [M+NH4] 86
Exemplo 16; 2-(4-Difluorometil-benzil)-4-(p-D-glucopiranos 1-il)-benzonitrilo
F
Rendimento: 65% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 423 [M+NH4]
Exemplo 17 : 2-(4-Ciclopropil-benzil)-4-^-D-glucopiranos-l- il)-benzonitrilo
O
Espectro de massa (ESI+): m/z = 413 [M+NH4]+ 0 composto é obtido de acordo com exemplo 6 utilizando ácido 4-ciclopropil-fenilborónico como o parceiro de acoplamento. 87
Rendimento: 83% do teórico
Alternativamente este composto é obtido como descrito no Exemplo XXIV(l). 0 composto do exemplo 17 também é obtido utilizando o seguinte processo:
Uma solução de 2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-l-il)-benzonitrilo (0,80 g) em metanol (5 mL) e THF (5 mL) é tratada com solução aquosa de hidróxido de potássio (4 mol/L, 5 mL) . A solução reaccional é agitada à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, neutralizada com ácido clorídrico 1 M. Os solventes orgânicos são evaporados e o resíduo é diluído com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são secos (sulfato de sódio) e o solvente é removido. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->9:1).
Rendimento: 0,54 g (96% do teórico) 88
Exemplo 18; 2-(4-Ciclobutil-benzil)-4-(p-D-glucopiranos-l il)-benzonitrilo
0 composto é obtido de acordo com exemplo 6 utilizando ácido 4-ciclobutilborónico (obtenível de forma análoga ao exemplo XXI) como o parceiro de acoplamento.
Rendimento: 51% do teórico
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 427 [M+NH4] +
Exemplo_19 : 4-^-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-prop-l-il- benzil)-benzonitrilo
Rendimento: 64% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 415 [M+NH4] 89
Exemplo 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(1-hidroxi-ciclopropil)-benzil]-benzonitrilo 20:
O composto pode ser obtido de acordo com o exemplo 6 utilizando ácido 4-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenilborónico como o parceiro de acoplamento.
Exemplo 21
O 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-iodo-benzil)-benzonitrilo
Uma solução de monocloreto de iodo 1 M em diclorometano (0,9 mL) é adicionada a 4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-trimetilsilil-benzil)-benzonitrilo (0,26 g) dissolvido em diclorometano (5 mL) . A solução é agitada à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, desactivada pela adição de solução aquosa de Na2S203 e solução aquosa de NaHCCb. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As 90 fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->8:1).
Rendimento: 0,15 g (88% do teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 499 [M+NH4] +
Os compostos seguintes podem ser obtidos de modo análogo ao Exemplo 20: (22) 2-(4-Bromo-benzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)- benzonitrilo
O
Rendimento: 79% do teórico
Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 [M+NH4]+ O composto é obtido de acordo com o processo do Exemplo 20 utilizando bromo em vez de ICI em diclorometano. 91
Exemplo 23
F
4-(β-D-qlucopiranos-l-il)-2-(4-pentafluoroetil-benzil)-benzonitrilo
Um balão carregado com 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-iodo-benzil)-benzonitrilo (0,16 g) , pentafluoroetiltrimetilsilano (0,14 g) , KF (43 mg), Cul
(0,16 g) , DMF (2 mL) e atmosfera de Ar é aquecido a 60 °C durante 24 h. Em seguida, é adicionada solução aquosa de NaHCCb e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é dissolvido em metanol (8 mL) e tratado com solução de KOH 4 M (0,8 mL) . A solução é agitada à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, diluída com solução aquosa de NaHCCp. Após remoção do metanol sob pressão reduzida, o resíduo é extraído com acetato de etilo, os extractos orgânicos combinados são secos e o solvente é removido. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->8:1).
Rendimento: 0,08 g (69% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+NH4]+ 92
Exemplo 24
4-(g-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-metilsulfinil-benzil) -benzonitrilo É adicionado peróxido de hidrogénio a 35% em água (48 pL) a 4-(3-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-metilsulfanil-benzil) -benzonitrilo (83 mg) em 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (2 mL). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, desactivada pela adição de solução aquosa de Na2S2C>3 e solução aquosa de NaHCCp. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->5:1).
Rendimento: 24 mg (28% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ 93
Exemplo 25
4-(P-D-qlucopiranos-l-il)-2-(4-metilsulfonil-benzil)-benzonitrilo É adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (70%, 0,14 g) a 4-^-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-metilsulfanil-benzil) -benzonitrilo (100 mg) em diclorometano (2 mL) arrefecido num banho de gelo. O banho de arrefecimento é retirado e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após a adição de solução aquosa de Na2S203 e solução aquosa de NaHC03, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->8:1).
Rendimento: 68 mg (63% do teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 451 [M+NH4]+
Os compostos seguintes também podem ser preparados de forma análoga aos Exemplos supramencionados ou outros métodos conhecidos da literatura: 94 Εχ. Estrutura Εχ. Estrutura 26 27 0 28 29 0 30 Ο 31 32 Ο 33 34 0 35 0 36 Κ F 0 37 38 fy^y^0^ 0 39 0 95 (continuação)
Serão agora descritos alguns exemplos de formulações nos quais a expressão "substância activa" denota um ou mais compostos de acordo com a invenção, incluindo os profármacos ou os seus sais. No caso de uma das associações com uma ou mais substâncias activas como descritas anteriormente, a expressão "substância activa" também inclui as substâncias activas adicionais. 96
Exemplo A
Comprimidos contendo 100 mg de substância activa
Composição: 100,0 mg 80.0 mg 34.0 mg 4.0 mg 2.0 mg 1 comprimido contém: substância activa lactose amido de milho polivinilpirrolidona estearato de magnésio 220,0 mg Método de Preparaçao: A substância activa, lactose e amido são misturados em conjunto e uniformemente humedecidos com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Depois de a composição húmida ter sido peneirada (tamanho de malha de 2,0 mm) e seca num secador de tipo tabuleiro a 50 °C, é novamente peneirada (tamanho de malha de 1,5 mm) e é adicionado o lubrificante. A mistura acabada é prensada para formar comprimidos.
Peso do comprimido: 220 mg
Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado em ambos os lados e com ranhura de um lado. 97
Exemplo B
Comprimidos contendo 150 mg de substância activa
Composição: 1 comprimido contém: substância activa 150, 0 mg lactose em pó co hO 0 mg amido de milho 40, 0 mg sílica coloidal 10, 0 mg polivinilpirrolidona 10, 0 mg estearato de magnésio 1, 0 mg 300, 0 mg
Preparaçao: A substância activa misturada com lactose, amido de milho e sílica é humedecida com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona a 20% e feita passar através de um peneiro com um tamanho de malha de 1,5 mm. Os grânulos, secos a 45 °C, são feitos passar novamente através do mesmo peneiro e misturados com a quantidade especificada de estearato de magnésio. São prensados comprimidos a partir da mistura.
Peso do comprimido: 300 mg cunho: 10 mm, plano 98
Exemplo C Cápsulas de gelatina dura contendo 150 mg de substância activa
Composição: 1 cápsula contém: substância activa 150, 0 mg amido de milho (seco) aprox. 180, 0 mg lactose (em pó) aprox. 87, 0 mg estearato de magnésio 3, 0 mg aprox. 420, 0 mg
Preparaçao: A substância activa é misturada com os excipientes, feita passar através de um peneiro com um tamanho de malha de 0,75 mm e homogeneamente misturada utilizando um aparelho adequado. A mistura acabada é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
Enchimento da cápsula: aprox. 320 mg
Invólucro de cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1. 99
Exemplo D
Supositórios contendo 150 mg de substância activa
Composição: 1 supositório contém: substância activa 150,0 mg polietilenoglicol 1500 550,0 mg polietilenoglicol 6000 460, 0 mg monoestearato de polioxietileno sorbitano 840,0 mg 2 000,0 mg
Preparaçao:
Depois de a massa de supositório ter sido fundida, a substância activa é ali homogeneamente distribuída e o produto fundido é vertido para moldes gelados.
Exemplo E
Ampolas contendo 10 mg de substância activa
Composição: substância activa 10,0 mg ácido clorídrico 0,01 N q.b.
água bidestilada ad 2,0 mL 100
Preparaçao; A substância activa é dissolvida na quantidade necessária de HC1 0,01 N, feita isotónico com sal corrente, esterilizada por filtração e transferida para ampolas de 2 mL.
Exemplo F
Ampolas contendo 50 mg de substância activa
Composição: substância activa ácido clorídrico 0,01 água bidestilada 50,0 N q. b. ad 10,0 mg
mL
Preparaçao: A substância activa é dissolvida na quantidade necessária de HC1 0,01 N, feita isotónica com sal corrente, esterilizada por filtração e transferida para ampolas de 10 mL.
Lisboa, 30 de Abril de 2013 101

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de benzonitrilo substituído com glucopiranosilo de fórmula I
    em que R1 2 denota ciclopropilo ou ciclobutilo, ou um seu derivado em que um ou mais grupos hidroxilo do grupo β-D-glucopiranosilo estão acilados com grupos seleccionados de (alquil-Ci_i8) carbonilo, (alquil-Ci-i8) oxicarbonilo, fenilcarbonilo e fenil- (alquil-Ci-3) -carbonilo; incluindo os seus tautómeros, estereoisómeros ou as suas misturas; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 1 Derivado de benzonitrilo substituído com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o átomo de 2 hidrogénio do grupo hidroxilo 0-6 do grupo β-D-glucopiranosilo estar substituído com um grupo seleccionado de entre (alquil-Ci-s) carbonilo, (alquil-Ci-8)oxicarbonilo e fenilcarbonilo, ou um seu sal fisiologicamente aceitável. 3. Derivado de benzonitrilo substituído com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ser 2-(4-ciclopropil-benzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-benzonitrilo.
  2. 4. Derivado de benzonitrilo substituído com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-(4-ciclobutil-benzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-benzonitrilo.
  3. 5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 ou um seu sal fisiologicamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  4. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 ou um seu sal fisiologicamente aceitável para o tratamento ou prevenção de um ou mais distúrbios metabólicos.
  5. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o distúrbio metabólico ser seleccionado do grupo consistindo de diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, complicações da diabetes, acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, distúrbio metabólico da glucose, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de diferentes origens, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, tensão arterial alta, insuficiência cardíaca crónica, edema e hiperuricemia. 2
  6. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 ou um seu sal fisiologicamente aceitável para inibir o co-transportador de glucose dependente de sódio SGLT2.
  7. 9. Derivado de benzonitrilo substituído com glucopiranosilo de fórmula II, III ou i.2,
    II III O^.OAIk
    CN i.2 em que R3 é definido como na reivindicação 1 e R' denota H, alquilo-Ci_4 (alquil-Ci-ig) oxicarbonilo, (alquil-Ci-ig) carbonilo arilcarbonilo ou 3 aril-(alquil-Ci-3)-carbonilo, em que o grupos alquilo ou arilo podem estar mono- ou polissubstituídos com halogéneo; RSa, R8b, R8c, R8d independentemente uns dos outros denotam hidrogénio ou um grupo alilo, um grupo benzilo, um (alquil-Ci_4) carbonilo, (alquil-Ci_4) oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril-(alquil-Ci-3)-carbonilo e aril-(alquil-C1-3) -oxicarbonilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em particular um grupo cetal ou acetal de alquilideno ou arilalquilideno, enquanto em cada caso dois grupos R8a, R8b, R8c, R8d adjacentes podem formar um grupo cetal ou acetal cíclico ou uma ponte 1,2-di (alcoxi-Ci-3)-1,2-di(alquil-Ci-3)-etileno, enquanto a ponte de etileno supramencionada forma, em conjunto com dois átomos de oxigénio e os dois átomos de carbono associados do anel de piranose, um anel de dioxano substituído, em particular um anel 2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi-Ci-3)-1,4-dioxano, e enquanto os grupos alquilo, alilo, arilo e/ou benzilo podem estar mono- ou polissubst ituídos com halogéneo ou alcoxilo-Ci-3, e enquanto os grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di-(alquil-Ci_3) amino; e Ra, Rb, Rc independentemente uns dos outros denotam alquilo-Ci_4, arilo ou aril-alquilo-Ci_3, em que os grupos arilo ou alquilo podem estar mono- ou polissubstituídos com halogéneo; enquanto pelos grupos arilo mencionados na definição dos grupos acima denota-se grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido, grupos fenilo; e Alk denota alquilo-Ci-4; e 4 incluindo os seus tautómeros, estereoisómeros ou as suas misturas; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
  8. 10. Composição farmacêutica, a qual compreende um composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto e, pelo menos, um agente antidiabético, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
  9. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o agente antidiabético é seleccionado do grupo consistindo de metformina, sulfonilureias, nateglinida, repaglinida, tiazolidinadionas, agonistas e antagonistas de PPAR-gama, moduladores de PPAR-gama/alfa, inibidores de alfa-glucosidase, inibidores de DPPIV, antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, GLP-1 e análogos de GLP-1 e amilina.
  10. 12. Composição farmacêutica de acordo com uma reivindicação 10 a 11, em que o composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 ou um seu sal fisiologicamente aceitável e a substância activa adicional a ser combinada com , estão ambos presentes em conjunto numa formulação ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes. Lisboa, 30 de Abril de 2013 5
PT77287027T 2006-05-03 2007-05-02 Derivados de benzonitrilo substituídos com glucopiranosilo, composições farmacêuticas contendo tais compostos, sua utilização e processo para o seu fabrico PT2024352E (pt)

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