BRPI0711308A2 - aplicações de inibidores de dpp iv - Google Patents

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Klaus Dugi
Frank Himmelsbach
Michael Mark
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Abstract

APLICAçõES DE INIBIDORES DE DPP IV. A presente invenção refere-se a aplipação de inibidores de DPP IV selecionados para o tratamento de distúrbios de função fisiológicos, bem como para a redução do risco de uma ocorrência de tais distúrbios de função em grupos de pacientes ameaçados. Adicionaímente, é descrita a aplicação dos mencionados inibidores de DPP IV, em combinação com outras substâncias ativas, por meio da qual podem ser obtidos melhores resultados de tratamento. Essas aplicações podem ser úteis para a preparação de medicamentos correspondentes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "APLICA- ÇÕES DE INIBIDORES DE DPP IV".
A presente invenção refere-se a aplicação de inibidores de DPP IV selecionados para o tratamento de distúrbios de função fisiológicos, assim como para a redução do risco de uma ocorrência de tais distúrbios de função em grupos de pacientes ameaçados. Adicionalmente, é descrita a aplicação dos mencionados inibidores de DPP IV, em combinação com outras subs- tâncias ativas, por meio da qual podem ser obtidos melhores resultados de tratamento. Essas aplicações podem ser úteis para a preparação de medi- camentos correspondentes.
A enzima DPP-IV, também conhecida sob a designação CD26, é uma protease de serina, que favorece, no caso de proteínas com um resíduo de prolina ou de alanina na extremidade do terminal N, a clivagem de dipep- tídeos. Inibidores de DPP-IV influenciam por meio disso o quadro de plasma de peptídeos bioativos, inclusive do peptídeo GLP-1 e servem como molécu- las muito promissoras para o tratamento de diabetes mellitus.
Às doenças auto-imunes é acrescido o diabetes mellitus do Tipo 1, o qual ocorre na maioria dos casos em jovens abaixo dos 30 anos. No caso da disposição genética correspondente e sob a influência de diferentes fatores, chega-se a uma insulite com a subseqüente destruição de células B, do modo que o pâncreas pode produzir muito pouca ou nenhuma insulina.
O diabetes mellitus do Tipo 2 não é considerado como uma do- ença auto-imune e manifesta-se em um valor de açúcar no sangue em jejum que exceda 125 mg de glicose por decilitro de plasma, sendo que a determi- nação de valores de glicose no sangue representa um processo-padrão na análise de rotina médica. Uma suspeita de pré-diabetes está presente, en- tão, quando o valor de açúcar no sangue em jejum se situar acima do valor normal máximo de 99 mg por decilitro de plasma, contudo, sem ultrapassar o valor limite relevante para o diabetes de 125 mg de glicose por decilitro de plasma. Fala-se, então, também, em glicose em jejum patológica (glicose em jejum prejudicada). Um outro indício para pré-diabetes é uma tolerância à glicose perturbada, isto é, um valor de açúcar no sangue de 140-199 mg de glicose por decilitro de plasma 2 horas depois de ingestão em jejum de 75 g de glicose no contexto de um teste de tolerância à glicose oral.
Se for realizado um teste de tolerância à glicose oral, então, 2 horas depois de ingestão em jejum de 75 g de glicose, o valor de açúcar no sangue de um diabético se situa acima de 199 mg de glicose por decilitro de plasma. No caso de um teste de tolerância à glicose, são administrados por via oral, à pessoa a ser examinada, depois de 10-12 horas em jejum, 75 g de glicose e o valor de açúcar no sangue é determinado imediatamente antes da ingestão, assim como 1 ou 2 horas depois da ingestão da glicose. No ca- so de uma pessoa sadia, o valor de açúcar no sangue, antes da ingestão, se situa entre 60 e 99 mg por decilitro de plasma, uma hora depois da ingestão, abaixo de 200 mg por decilitro e, depois de 2 horas, abaixo de 140 mg por decilitro. Se, depois de 2 horas, o valor se situar entre 140 e 199 mg, então, fala-se também em uma tolerância à glicose perturbada ou, às vezes, em uma intolerância à glicose.
Na vigilância da terapia do diabetes mellitus, o valor de HbA1c, o produto de uma glicosilação não enzimática da cadeia B da hemoglobina, tem um importante significado. Uma vez que sua formação depende essen- cialmente da quantidade de açúcar no sangue e do tempo de vida dos eritró- citos, o HbAIc reflete, no sentido de uma "memória de açúcar no sangue", o quadro de açúcar no sangue médio das 4-12 semanas passadas. Pacientes diabéticos, cujo valor de HbAIc estiver bem ajustado, de maneira duradoura, por terapia do diabetes intensiva (isto é, <6,5% da mencionada hemoglobina da amostra), estão nitidamente melhor protegidos contra a microangiopatia diabética. Por terapias contra diabetes disponíveis, no caso do diabético, pode ser alcançada uma melhoria média do valor de HbAIc na ordem de grandeza de 1,0-1,5%. Essa redução do valor de HbAIc não é suficiente no caso de todos os diabéticos, a fim de se chegar na faixa alvo desejada de <6,5% e, de preferência, <6% de HbA1c.
Um indício especialmente forte para a presença do complexo distúrbio do metabolismo de um pré-diabético ocorre quando puder ser de- tectada uma resistência à insulina. Então, pode ser que uma pessoa, para a manutenção da homeostase da glicose, necessite de 2-3 vezes a quantidade em insulina formada de maneira endógena do que uma outra pessoa. Como o método de maior força afirmativa para a determinação da resistência à in- sulina, vale o Teste de Clamp euglicêmico-hiperinsulinâmico. A razão de in- sulina para glicose é determinada no contexto de uma técnica de infusão de insulina-glicose combinada. Fala-se em uma resistência à insulina se a as- similação de glicose se situar abaixo do percentual de 25 da população de fundo examinada (Definição da OMS). Um pouco menos dispendioso do que o Exame de Clamp são os assim chamados modelos mínimos, nos quais, durante um teste de tolerância à glicose intravenoso, são medidas, em inter- valos de tempo fixados, as concentrações de insulina e de glicose no san- gue, e, a partir das quais, é calculada a resistência à insulina. Um outro pro- cesso de determinação é o modelo matemático HOMA. A resistência à insu- lina é calculada por meio da glicose no plasma em jejum e da concentração de insulina em jejum. No contexto desse método, não é possível se diferen- ciar entre resistência à insulina hepática e periférica. Para uma valoração da resistência à insulina na prática diária, esses processos são pouco adequa- dos. No cotidiano clínico, via de regra, recorre-se a outros parâmetros para a avaliação da resistência à insulina. De preferência, para tal, recorre-se, por exemplo, à concentração de triglicerídeo no plasma do paciente, uma vez que um quadro de triglicerídeos elevado se correlaciona, de maneira signifi- cativa, à presença de uma resistência à insulina.
Na prática, parte-se, de uma maneira mais facilitadora, do fato de que, então, pessoas são resistentes à insulina, se elas apresentarem pelo menos 2 das seguintes propriedades:
1) sobre-peso ou obesidade
2) pressão do sangue elevada
3) dislipidemia (teor modificado do sangue em lipídeos totais)
4) pelo menos um parente de primeiro grau, no qual foi diagnosticada uma tolerância à glicose perturbada ou diabetes do Tipo 2. Sobre-peso significa aqui que o índice de Massa Corporal (IMC) importa em 25 até 30 Kg/m2, sendo que o IMC representa o quociente do peso corporal em Kg pelo quadrado da altura do corpo em metros. No caso de obesidade manifesta, o IMC é de 30 Kg/m2 ou maior.
A partir da definição acima da resistência à insulina, é imediata- mente evidente que, para o seu tratamento, são adequados e indicados re- dutores da pressão do sangue, se, nos pacientes, entre outras, for constata- da a propriedade de pressão elevada do sangue.
Um índice similar para o pré-diabetes é, se forem atendidas as condições para a Síndrome Metabólica, cuja característica principal é a re- sistência à insulina. De acordo com as Diretrizes da ATP IHINCEP (Resumo Executivo do Terceiro Relatório do Programa Nacional de Educação sobre Colesterol (sigla em Inglês: NCEP) no Jornal da Associação Médica Ameri- cana 285:2486-2497, 2001), fala-se da Síndrome Metabólica, se um pacien- te apresentar pelo menos 3 das seguintes propriedades:
1) obesidade abdominal, definida como uma circunferência de cintura >40 polegadas ou 102 cm no caso dos homens e >35 polegadas ou 94 cm no caso das mulheres
2) valores de triglicerídeos >150 mg/dL
3) valores de colesterol HDL <40 mg/dL no caso de homens
4) pressão elevada do sangue >130 / >85 mm de Hg
5) açúcar no sangue em jejum de >110 mg/dL
A partir dessa definição da Síndrome Metabólica, é imediata- mente evidente que, para o seu tratamento, então, são adequados redutores da pressão do sangue, se, nos pacientes, for constatada, entre outras, ele- vada pressão do sangue.
Mesmo um valor no sangue para triglicerídeos de mais do que 150 mg/dL, pode-se presumir a presença de pré-diabetes. Essa suspeita é fortalecida por baixos valores no sangue para o colesterol HDL. No caso de mulheres, devem ser avaliados valores abaixo 55 mg por decilitro de plasma, no caso de homens, valores abaixo de 45 mg por decilitro de plasma, como muito baixos. A determinação de triglicerídeos e do colesterol HDL no san- gue pertence igualmente ao processo-padrão na analítica médica e é descri- ta, por exemplo, em: Thomas L (Hrsg.): Labor und Diagnose, TH-Books Ver- lagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Adicionalmente fortalecida é uma suspeita de pré-diabetes, se os valores de açúcar no sangue em jejum ultrapassarem simultaneamente 99 mg de glicose por decilitro de plasma.
Como diabetes gestacional (diabetes da gravidez) designa-se uma forma do diabetes, que se origina durante a gravidez e, imediatamente depois do parto, na maioria dos casos, novamente detida. Diagnostica-se um diabetes gestacional por meio de um teste de seleção, que é realizado entre a vigésima-quarta e a vigésima-oitava semana de gravidez. Nesse caso, tra- ta-se, na maioria das vezes, do teste de busca único, no qual uma hora de- pois da administração de 50 g de solução de glicose, é determinado o valor de açúcar no sangue. Se esse valor de 1 hora se situar acima de 140 mg/dL, então, a suspeita consiste na presença de um diabetes gestacional. A clarifi- cação definitiva pode ocorrer por um teste de tolerância à glicose padrão com 75 g de glicose.
Hiperglicemia descreve um distúrbio de função, no qual é medi- do um quadro de glicose no sangue elevado demais e, de fato, ou no estado de jejum (valor de glicose elevado de >125 mg/dL ou valor diabético- hiperglicêmico <100 mg/dL), ou no estado de não-jejum (valor de glicose elevado de >180 mg/dL).
Sob uma Síndrome Pós-Prandial Adrenérgica (hipoglicemia rea- tiva), o médico entende um distúrbio de função, no qual um quadro de insuli- na desproporcionalmente elevado conduz a uma diminuição do quadro de açúcar no sangue (hipoglicemia), causado por uma desproporção entre car- boidratos formados rapidamente e um quadro de insulina elevado depois de uma refeição que se conserva mais longamente.
Como pés diabéticos, designam-se lesões no pé em decorrência de um diabetes mellitus, cuja causa primária é uma polineuropatia, que de- corre de um controle do metabolismo insuficiente. Diagnostica-se um pé dia- bético pela ocorrência de lesões típicas (por exemplo, úlceras) por um diabe- tes mellitus consistente.
Como ulceracão associada ao diabetes, designa-se um defeito inflamatório ulcerativo da pele, no caso de um paciente com diabetes melli- tus. Diagnostica-se uma ulceração associada ao diabetes com base na a- namnese típica e exame corporal (por exemplo, inspeção dos pés).
Fala-se de uma hiperlipidemia diabética quando se chega, no caso de um paciente com diabetes mellitus, a uma elevação do colesterol total, ou, tipicamente, no caso da hiperlipidemia diabética, a uma elevação dos triglicerídeos do plasma, com ou sem diminuição do colesterol HDL.
Fala-se de uma dislipidemia diabética quando, de fato, o coleste- rol total não se eleva, porém, a distribuição em colesterol HDL e LDL está modificada, isto é, o paciente tem um valor de colesterol HDL baixo demais (por exemplo, <55 mg/dL para mulheres e <45 mg/dL para homens).
Fala-se de uma insuficiência do coração quando ou sintomas subjetivos ou diagnósticos objetivos apontarem para uma fraqueza do cora- ção, que efetuem a potência de descarga necessária. Sintomas subjetivos podem ser, por exemplo, apnéia sob esforço ou em repouso. Diagnóstico subjetivos incluem uma potência de descarga diminuída do coração no ultra- som (fração de ejeção diminuída), congestionamento dos pulmões na chapa de raios X e/ou um percurso de caminhada diminuído.
Alguns inibidores de DPP IV selecionados são adequados espe- cialmente para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêu- tico de pacientes, nos quais um distúrbio de função médico ou fisiológico foi diagnosticado, o qual é escolhido a partir do grupo pré-diabetes, intolerância à glicose (tolerância à glicose prejudicada), glicose em jejum patológica (gli- cose em jejum prejudicada), pé diabético, ulceração associada ao diabetes, hiperlipidemia diabética, dislipidemia diabética, diabetes do Tipo 1 recém- diagnosticada (para a obtenção de uma secreção de insulina residual do pâncreas), diabetes gestacional (diabetes da gravidez), hiperglicemia, sín- drome pós-prandial adrenérgica (hipoglicemia reativa) ou insuficiência do coração.
Esses medicamentos também podem ser utilizados para se di- minuir o risco de, apesar da terapia, chegar-se a um metabolismo de glicose piorado, a um valor de HbAIc elevado, a um valor de glicose em jejum pio- rado, a um diabetes do Tipo 2 manifesto, a um pé diabético, a uma ulcera- ção associada ao diabetes, a uma hiperlipidemia diabética ou a uma dislipi- demia diabética, de, apesar da terapia, ser necessário um tratamento com insulina, ou de ocorrem complicações macrovasculares.
Exemplos de tais complicações macrovasculares são infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, angina pectoris instável, angina pecto- ris estável, acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquêmico, doença obstrutiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência do lado esquerdo do coração, insuficiência do lado direito do coração, insuficiência global do coração, distúrbios do ritmo do coração e restenose vascular. Essas compli- cações macrovasculares são conhecidas pela pessoa versada na técnica e pormenorizadamente descritas nos livros texto usuais.
Além disso, as substâncias são adequadas, depois de se efetuar transplante de ilhotas de Langerhans ou de células beta, para fortalecer a vitalidade e a capacidade de secreção das células e, com isso, se garantir um decurso favorável depois do transplante. Nesse caso, as substâncias podem ser empregadas mesmo durante a fase de isolamento e de transplan- te de ilhotas de Langerhans ou de células beta, adicionando-se, aos meios de isolamento ou de conservação usuais, as mencionadas substâncias em concentração adequada de 1 nmol/L até 1 pmol/L, de preferência, em uma concentração de 1 nmol/L até 100 nmoles/L. Com isso, é conseguido um aperfeiçoamento da qualidade do material a ser transplantado. Especialmen- te em combinação com quantidades adicionadas de GLP-1 (peptídeo 1 se- melhante a Glucagon), de preferência em uma concentração de 1-100 nmo- Is/L, é conseguido um aperfeiçoamento de qualidade. Meios de isolamento e de conservação correspondentes, assim como processos correspondentes para o fortalecimento da vitalidade e da capacidade de secreção de ilhotas de Langerhans ou de células beta por adição de inibidores de DPP IV aos meios utilizados são um outro objeto da invenção.
Finalmente, os mencionados inibidores são adequados para o tratamento de diferentes formas de artrite, sobretudo, contudo, de artrite reumatóide.
De acordo com a presente invenção, inibidores de DPP IV sele- cionados podem ser descritos pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou pela fórmula (II)
<formula>formula see original document page 9</formula>
nas quais R1 significa ([1,5] naftiridin-2-il) metila, (quinazolin-2-il) metila, (quinoxalin-6-il) metila, (4-metil-quinazolin-2-il) metila, 2-ciano-benzila, (3- ciano-quinolin-2-il) metila, (3-ciano-piridin-2-il) metila, (4-metil-pirimidin-2-il) metila ou (4,6-dimetil-pirimidin-2-il) metila e R2 significa 3-(fl)-amino- piperidin-1-ila, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino ou (2-(S)-amino-propil)- metilamino.
Inibidores de DPP IV especialmente preferidos são os seguintes compostos e seus sais terapeuticamente eficazes:
• 1 -[(4-Metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(fl)-amino- piperidin-1 -il)-xantina (ver o documento de número WO 2004/018468, Exem- plo 2(142):
<formula>formula see original document page 9</formula>
• 1-[([[1,5] Naftiridin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((fí)-3-amino- 15 piperidin-1 -il)-xantina (ver o documento de número WO 2004/018468, Exem- plo 2(252)): <formula>formula see original document page 10</formula>
• 1 -[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin- 1-il)-xantina (ver o documento de número WO 2004/018468, Exemplo 2(80)):
<formula>formula see original document page 10</formula>
• 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)- 3,5-diidro-imidazo [4,5-d] piridazin-4-ona (ver o documento de número WO 2004/050658, Exemplo 136):
<formula>formula see original document page 10</formula>
• 1 -[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2- metil-propil)-metilamino]-xantina (ver o documento de número WO 2006/029769, Exemplo 2(1)):
<formula>formula see original document page 10</formula>
• 1 -[(3-Ciano-quinolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-amino- piperidin-1-il)-xantina (ver o documento de número WO 2005/085246, Exem- plo 1 (30)): <formula>formula see original document page 11</formula>
• 1-(2-Ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)- xantina (ver o documento de número WO 2005/085246, Exemplo 1(39)):
<formula>formula see original document page 11</formula>
• 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino- propil)metilamino]-xantina(ver o documento de número WO 2006/029769, Exemplo 2(4)):
<formula>formula see original document page 11</formula>
• 1-[(3-Ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-il)-xantina (ver o documento de número WO 2005/085246, Exem- plo 1(52)):
<formula>formula see original document page 11</formula>
• 1-[(4-Metil-pirimidin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-il)-xantina (ver o documento de número WO 2005/085246, Exem- plo 1(81)): <formula>formula see original document page 12</formula>
• 1 -[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((fl)-3-amino- piperidin-1 -il)-xantina (ver o documento de número WO 2005/085246, Exem- plo 1(82)):
<formula>formula see original document page 12</formula>
• 1 -[(Quinoxalin-6-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((fl)-3-amino-piperidin- 1 -il)-xantina (ver o documento de número WO 2005/085246, Exemplo 1 (83)):
<formula>formula see original document page 12</formula>
Esses inibidores de DPP IV distingüem-se de inibidores de DPP IV estruturalmente comparáveis, uma vez que eles unem uma pronunciada intensidade de ação e duração de ação com propriedades farmacológicas favoráveis, seletividade de receptor e perfil de ação colateral favorável ou, em combinação com outras substâncias ativas farmacêuticas, provocam vantagens ou aperfeiçoamentos inesperados na terapia. A sua preparação é revelada nos documentos de número indicados.
Ja que diferentes disturbios de funcao metabolicos frequente- mente ocorrem de maneira simultânea, não é raro se indicar a combinação vários princípios ativos diferentes uns com os outros. Assim, em função dos distúrbios de função diagnosticados, podem ser alcançados resultados de tratamento aperfeiçoados quando for combinado um inibidor de DPP IV com uma substância ativa selecionada a partir do grupo de outros agentes anti- diabetes, sobretudo substâncias ativas, que baixem o quadro de açúcar ou o quadro de lipídeos no sangue, que elevem o quadro de HDL no sangue, que baixem a pressão do sangue ou que sejam indicadas no tratamento de ate- rosclerose ou de obesidade.
A dosagem necessária dos inibidores de DPP IV importa, no ca- so da dose intravenosa, em 0,1 mg até 10 mg, de preferência, em 0,25 mg até 5 mg, e, no caso da dose oral, em 0,5 mg até 100 mg, de preferência, 2,5 mg até 50 mg, em cada caso 1 até 4 χ ao dia. Para tal finalidade, podem ser incorporados os compostos, eventualmente, em combinação com uma outra substância ativa, em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes usuais inertes, por exemplo, como amido de milho, lactose, sacarose, celu- lose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, á- gua/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carbóxi metil celu- lose ou substâncias contendo gordura, tais como gordura sólida ou suas misturas adequadas, em preparações galênicas usuais, tais como comprimi- dos, drágeas, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os inibidores de DPP IV de acordo com a invenção, portanto, são preparados pelo técnico especializado no assunto sob a utilização de substâncias auxiliares de formulação permitidos, de acordo com processos tais como são descritos no estado da técnica. Exemplos para tais substân- cias auxiliares são diluentes, aglutinantes, veículos, cargas, agentes de des- lizamento, agentes de controle de escoamento, retardadores de cristaliza- ção, agentes de desintegração, agentes promotores de solubilização, agen- tes corantes, agentes reguladores do pH, tensoativos e emulsificantes.
Diluentes adequados são, por exemplo, pó de celulose, hidroge- no fosfato de cálcio, eritritol, hidróxi propil celulose (pouco substituída), mani- tol, amido pré-gelatinizado ou xilitol.
Aglutinantes adequados são, por exemplo, copolímeros de vinil- pirrolidona com outros derivados de vinila (copovidona), hidróxi propil metil celulose (HPMC), hidróxi propil celulose (HPC) polivinilpirrolidona (povido- na), amido pré-gelatinizado ou hidróxi propil celulose pouco substituída. Agentes de deslizamento adequados são, por exemplo, talco, polietilenoglicol, berrenato de cálcio, estearato de cálcio, óleo de rícino hidra- tado ou estearato de magnésio.
Agentes de desintegração adequados são, por exemplo, amido de milho ou crospovidona.
Processos adequados para a preparação de formulações farma- cêuticas dos inibidores de DPP IV de acordo com a invenção são
• Tabletização direta da substância ativa em misturas de pós com subs- tâncias auxiliares de tabletização adequadas;
• Granulação com substâncias auxiliares adequadas e mistura subse- qüente com substâncias auxiliares adequadas e subseqüente tabletização, assim como revestimento com filme; ou
• Acondicionamento de misturas de pós ou de granulados em cápsulas. Processos de granulação adequados são
• Granulação à úmido no misturador intensivo com subseqüente seca- gem em leito fluidizado;
• Granulação em vaso único;
• Granulação em leito fluidizado; ou
• Granulação por secagem (por exemplo, por compactação por cilindros) com substâncias auxiliares adequadas e subseqüente tabletização ou acon- dicionamento em cápsulas.
Os mencionados inibidores de DPP IV também podem ser utili- zados em combinação com outras substâncias ativas, por meio do quê po- dem ser alcançados melhores resultados de tratamento. Um tal tratamento de combinação pode ocorrer como combinação livre das substâncias ativas ou em forma de uma combinação fixada, por exemplo, em um comprimido ou cápsula. Formulações farmacêuticas, para isso necessárias, dos compo- nentes de combinação ou são obteníveis comercialmente como medicamen- tos ou podem ser formuladas pelo técnico especializado no assunto de acor- do com processos correntes. As substâncias ativas obteníveis comercial- mente como medicamentos são descritas várias vezes no estado da técnica, por exemplo, no catálogo de medicamentos publicado anualmente "Lista Vermelha®" da Associação Alemã das Indústrias Farmacêuticas ou na com- pilação atualizada anualmente das informações dos fabricantes em relação ao medicamentos de prescrição obrigatória chamado de "Physicians' Desk Reference".
Exemplos para componentes de combinação anti-diabetes são metformina; sulfonil-uréias, tais como glibenclamida, tolbutamida, glimepiri- da, glipizida, gliquidona, glibornurida e gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidindionas, tais como rosiglitazonas e pioglitazonas; moduladores de PPAR-gama, tais como metaglidases; agonistas de PPAR-gama, tais como Gl 262570; antagonistas de PPAR-gama; moduladores de PPAR-gama/alfa, tais como tesaglitazar, muraglitazar e KRP297; moduladores de PPAR- gama/alfa/delta; ativadores de AMPK, tais como AICAR; inibidores de acetil- CoA carboxilase (ACC1 e ACC2); inibidores de diacilglicerol- acetiltransferase (DGAT); agonistas de GCRP de células beta pancreáticas, tais como agonistas do receptor SMT3 e GPR119; inibidores de 113-HSD; agonistas ou análogos de FGF19; bloqueadores de alfa-glicosidase, tais co- mo acarbose, voglibose e miglitol; antagonistas de alfa2; insulina e análogos de insulina, tais como insulina humana, insulinlispro, insulinglusilina, r-DNS- insulinasparto, NPH insulina, insulindetemir, suspensão de zinco de insulina e insulinglargina; pepetídeo inibidor gástrico (GIP); pramlintida; amilina ou análogos de GLP-1 e GLP-1, tais como exendin-4; inibidores de SGLT2, tais como KGT-1251; inibidores da tirosina-fosfatase de proteína; inibidores da glicose-6-fosfatase; moduladores de frutose-1,6-bisfosfatase; moduladores de Glicogênio-fosforilase; antagonistas de receptor de glucagon; inibidores de fosfoenol piruvato carbóxi-quinase (PEPCK); inibidores de piruvato desi- drogenase quinase (PDK); inibidores das tirosina-quinases (50 mg até 600 mg), tal como da quinase de receptor de PDGF (comparar com os documen- tos de números EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 e WO 2006/041976); glicoquinase/moduladores de proteínas reguladoras incluindo ativadores de glicoquinase; inibidores de glicogênio- sintase quinase; inibidores da inositol 5-fosfatase do Tipo 2 contendo domí- nio SH2 (SHIP2); inibidores de IKK, tais como salicilato altamente dosado; inibidores de JNK1; inibidores de proteína quinase C-teta; agonistas de Beta 3, tais como ritobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N-5984, GRC-1087, rafabegron, FMP825; inibidores de aldose redutase, tais como AS 3201, ze- narestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 e CT-112; ini- bidores de SGLT-1 ou SGLT-2; inibidores de canal de KV 1.3; moduladores de GPR40; inibidores de SCD-1; antagonistas de CCR-2; e outros inibidores de DPP IV.
Exemplos para inibidores de 113-HSD1 são descritos nos do- cumentos de números
WO 2007/013929, WO 2007/007688, WO 2007/003521, WO 2006/138508, WO 2006/135795, WO 2006/135667, WO 2006/134481, WO 2006/134467, WO 2006/132436, WO 2006/132197, WO 2006/113261, WO 2006/106423, WO 2006/106052, WO 2006/105127, WO 2006/104280, WO 2006/100502, WO 2006/097337, WO 2006/095822, WO 2006/094633, WO 2006/080533, WO 2006/074330, WO 2006/074244, WO 2006/068992, WO 2006/068991, WO 2006/068199, WO 2006/066109, WO 2006/055752, WO 2006/053024, WO 2006/051662, WO 2006/050908, WO 2006/049952, WO 2006/048750, WO 2006/048331, WO 2006/048330, WO 2006/040329, WO 2006/037501, WO 2006/030805, WO 2006/030804, WO 2006/017542, WO 2006/024628, WO 2006/024627, WO 2006/020598, WO 2006/010546, WO 2006/002349, WO 2006/002350, WO 2006/012173, WO 2006/012227, WO 2006/012226, WO 2006/000371, WO 2005/118538, WO 2005/116002, WO 2005/110992, WO 2005/110980, WO 2005/108359, WO 2005/108361, WO 2005/108360, WO 2005/108368, WO 2005/103023, WO 2005/097764, WO 2005/097759, WO 2005/095350, WO 2005/075471, WO 2005/063247, WO 2005/060963, WO 2005/047250, WO 2005/046685, WO 2005/044192, WO 2005/042513, WO 2005/016877, WO 2004/113310, WO 2004/106294, WO 2004/103980, WO 2004/089896, WO 2004/089380, WO 2004/089471, WO 2004/089470, WO 2004/089367, WO 2005/073200, WO 2004/065351, WO 2004/058741, WO 2004/056745, WO 2004/056744, WO 2004/041264, WO 2004/037251, WO 2004/033427, WO 2004/011410, WO 2003/104208, WO 2003/104207, WO 2003/065983, WO 2003/059267, WO 2003/044009, WO 2003/044000, WO 2003/043999, WO 2002/076435, WO 2001/090094, WO 2001/090093, WO 2001/090092, WO 2001/090091, WO 2001/090090, US 2007/049632, US 2006/148871, US 2006/025445, US 2006/004049, US 2005/277647, US 2005/261302, US 2005/245534, US 2005/245532, US 2005/245533 e JP 2005/170939. Em exemplo de representante para um inibidor de 11β-HSD1 é o composto:
<formula>formula see original document page 17</formula>
bem como seus sais.
Exemplos para moduladores de glicogênio fosforilase são descri- tos nos documentos de números
WO 2006/126695, WO 2006/082401, WO 2006/082400, WO 2006/059165, WO 2006/059164, WO 2006/059163, WO 2006/056815, WO 2006/055463, WO 2006/055462, WO 2006/055435, WO 2006/053274, WO 2006/052722, WO 2005/085245, WO 2005/085194, WO 2005/073231, WO 2005/073230, WO 2005/073229, WO 2005/067932, WO 2005/020987, WO 2005/020986, WO 2005/020985, WO 2005/019172, WO 2005/018637, WO 2005/013981, WO 2005/013975, WO 2005/012244, WO 2004/113345, WO 2004/104001, WO 2004/096768, WO 2004/092158, WO 2004/078743, WO 2004/072060, WO 2004/065356, WO 2004/041780, WO 2004/037233, WO 2004/033416, WO 2004/007455, WO 2004/007437, WO 2003/104188, WO 2003/091213, WO 2003/084923, WO 2003/084922, WO 2003/074532, WO 2003/074531, WO 2003/074517, WO 2003/074513, WO 2003/074485, WO 2003/074484, WO 2003/072570, WO 2003/059910, WO 2003/037864, WO 2002/096864, WO 2002/020530, WO 2001/094300, WO 2000/123347, WO 1996/39384, WO 1996/39385, EP 1391460, EP 1136071, EP 1125580, EP 1088824, EP 0978279, JP 2004196702, US 2004/002495, US 2003/195243 e US 5998463.
Exemplos para ativadores de glicoquinase são descritos nos do- cumentos de números WO 2007/017649, WO 2007/007910, WO 2007/007886, WO 2007/007042, WO 2007/007041, WO 2007/007040, WO 2007/006814, WO 2007/006761, WO 2007/006760, WO 2006/125972, WO 2006/125958, WO 2006/112549, WO 2006/059163, WO 2006/058923, WO 2006/049304, WO 2006/040529, WO 2006/040528, WO 2006/016194, WO 2006/016178, WO 2006/016174, WO 2005/121110, WO 2005/103021, WO 2005/095418, WO 2005/095417, WO 2005/090332, WO 2005/080360, WO 2005/080359, WO 2005/066145, WO 2005/063738, WO 2005/056530, WO 2005/054233, WO 2005/054200, WO 2005/049019, WO 2005/046139, WO 2005/045614, WO 2005/044801, WO 2004/081001, WO 2004/076420, WO 2004/072066, WO 2004/072031, WO 2004/063194, WO 2004/063179, WO 2004/052869, WO 2004/050645, WO 2004/031179, WO 2004/002481, WO 2003/095438, WO 2003/080585, WO 2003/055482, WO 2003/047626, WO 2003/015774, WO 2003/000267, WO 2003/000262, WO 2002/048106, WO 2002/046173, WO 2002/014312, WO 2002/008209, WO 2001/085707, WO 2001/085706, WO 2001/083478, WO 2001/083465, WO 2001/044216 e WO 2000/058293.
Exemplos de representantes para ativadores de glicoquinase são os compostos
<formula>formula see original document page 18</formula>
no qual G1 significa ciclopropila ou ciclobutila e G2 significa 5-fluoro-tiazol-2- ila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila ou pirazin-2-ila; e
<formula>formula see original document page 18</formula> no qual G3 significa metila ou etila e G4 significa tiazol-2-ila, 4-metil-tiazol-2- ila, 5-metil-tiazol-2-ila ou pirazin-2-ila, assim seus sais.
Exemplos para inibidores de SGLT1 ou SGLT2 são descritos nos documentos de números WO 2006/108842, WO 2006/087997, WO 2006/080577, WO 2006/080421, WO 2006/073197, WO 2006/064033, WO 2006/054629, WO 2006/037537, WO 2006/035796, WO 2006/035796, WO 2006/008038, WO 2006/002912, WO 2006/010557, WO 2006/010557, WO 2006/011469, WO 2005/121161, WO 2005/012326, WO 2005/012326, WO 2005/095372, WO 2005/095373, WO 2005/092877, WO 2005/092877, WO 2005/085267, WO 2005/085265, WO 2005/085237, WO 2005/063785, WO 2005/012243, WO 2005/012242, WO 2005/012326, WO 2005/012326, WO 2005/011592, WO 2004/113359, WO 2004/099230, WO 2004/099230, WO 2004/089966, WO 2004/087727, WO 2004/080990, WO 2004/080990, WO 2004/052903, WO 2004/052902, WO 2004/019958, WO 2004/019958, WO 2004/014932, WO 2004/014931, WO 2004/013118, WO 2004/013118, WO 2003/080635, WO 2003/020737, WO 2003/011880, WO 2003/011880, WO 2002/098893, WO 2002/088157, WO 2002/083066, WO 2002/083066, WO 2002/068439, WO 2002/064606, WO 2002/053573, WO 2002/053573, WO 2002/036602, WO 2002/028872, WO 2001/074835, WO 2001/074835, WO 2001/074834, WO 2001/068660, WO 2001/027128, WO 2001/016147, JP 2005247834, JP 2004359630, JP 2004196788, JP 2003012686 e US 2006/063722.
Exemplos de representantes para inibidores de SGLT1 ou S- GLT2 são os seguintes compostos e seus sais ou seus complexos com ami- noácidos naturais
<formula>formula see original document page 19</formula> <formula>formula see original document page 20</formula>
assim como
<formula>formula see original document page 20</formula>
nos quais G5 e Ge, independentemente um do outro, significam hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometi- Ia1 etinila, prop-1 -in-1 -ila, but-1 -in-1 -ila, hidróxi, metóxi, etóxi, difluorometóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi ou ciclo-hexilóxi; e
G6 significa flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorome- tóxi, trimetilsililetila, etinila, 2-hidróxi-prop-2-iletinila, 2-metóxi-prop-2-iletinila, 3-hidróxi-1 -propin-1 -ila, 3-metóxi-1-propin-1-ila, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra-hidropiran-4-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, N- metilpiperidin-4-ilóxi e N-acetilpiperidin-4-ilóxi; e G7 significa hidrogênio ou flúor;
<formula>formula see original document page 20</formula>
no qual G significa flúor, cloro, metila, etila, etinila, metóxi, etóxi, difluorome- tóxi, trifluorometóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, 3-tetra-hidrofuranilóxi, ou 4- tetra-hidropiranilóxi;
<formula>formula see original document page 21</formula>
no qual G significa flúor, cloro, metila, etila, etinila, metóxi, etóxi, difluorome- tóxi, trifluorometóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, 3-tetra-hidrofuranilóxi ou 4- tetra-hidropiranilóxi;
<formula>formula see original document page 21</formula>
no qual G8 significa hidrogênio, metóxi-carbonila ou etóxi-carbonila e G9 significa flúor, cloro, metila, etila, etinila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, tri- fluorometóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, 3-tetra-hidrofuranilóxi ou 4-tetra- hidropiranilóxi; assim como
<formula>formula see original document page 21</formula>
no qual:
Gio significa Ci-3-alquila ou perfluoro-C1-3-alquila; Gn significa hidrogênio, C1-3-alquila ou perfluoro-C1-3-alquila; G12 significa flúor, cloro, bromo, C1-6-alquila, C1-6-alquila substitu- ída com 1 até 3 átomos de flúor, C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi substituído com 1 até 3 átomos de flúor, C1-6-alquiltio, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, perfluoro-C1-3- alquila, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, tetra-hidrofuranilóxi ou 4- tetra-hidropiranilóxi; e
G13 e G14, independentemente um do outro, significam hidrogê- nio, flúor, cloro, bromo, C1-6-alquila, C1-6-alquila substituída com 1 até 3 áto- mos de flúor, C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi substituído com 1 até 3 átomos de flúor, C1-6-alquiltio, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, perfluoro-C1-3-alquila; e
G15 significa hidrogênio, C2-20-alcanoíla, C1-6-alcóxi-carbonila ou benzo íla.
Um exemplo especialmente preferido para um componente de combinação antidiabetes é metformina em dosagens de cerca de 100 mg até 500 mg ou 200 mg até 850 mg (1 - 3 x ao dia), ou cerca de 300 mg até 1.000 mg 1 - 2 x ao dia, ou metformina retardada em dosagens de cerca de 100 mg até 1.000 mg ou, de preferência, 500 mg até 1.000 mg 1 - 2 x ao dia ou cerca de 500 mg até 2.000 mg 1 x ao dia. Um outro exemplo especialmente preferido é pioglitazona na dosagem de cerca de 1 -10 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg 1 x ao dia. Um outro exemplo especialmente preferido é miglitol na dosagem de cerca de 10 mg até 50 mg ou até 100 mg 1 - 3 x ao dia.
Exemplos para componentes de combinação, que baixam o quadro de lipídeos no sangue, são inibidores de HMG-CoA-redutase, tais como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina; fibratos, tais como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfi- brozil, etofibrato e etofilinoclofibrato; ácido nicotínico e seus derivados, tais como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inibido- res das acil-coenzimas A : colesterol aciltransferase (ACAT; EC 2.3.1.26), tal como avasimiba; inibidores de ressorção de colesterol, tais como ezetimib; substâncias que se liguem a um ácido biliar, tais como colestiramina, coles- tipol e colesevelam; inibidores de ácidos biliares; substâncias ativas modula- doras de HDL, tais como D4F, D4F reversa, substâncias moduladoras de LXR e substâncias ativas moduladoras de FXR; inibidores de CETP, tais como torcetrapib, JTT-705 ou composto 12 a partir do documento de número WO 2007/005572; moduladores do receptor de LDL; e RNA anti-sentido de ApoB100. Um exemplo especialmente preferido é atorvastatina na dosagem de cerca de 1 mg até 40 mg ou de 10 mg até 80 mg uma vez ao dia.
Exemplos para componentes de combinação, que baixam a pressão do sangue, são beta-bloqueadores, tais como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol e carvedilol; diuréticos, tais como hidroclorotiazidas, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida e triamtereno; bloqueadores de canais de cálcio, tais como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamil, galo- pamil e diltiazem; inibidores de ACE1 tais como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril e trandolapril; assim como bloqueadores do receptor Il de angiotensina (ARBs), tais como telmisartan, candesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan e epro- sartan. Exemplos especialmente preferidos são metoprolol na dosagem de 50 mg até 200 mg ao dia, amlodipin na dosagem de 2,5 mg até 10 mg ao dia, ramipril na dosagem de 2,5 mg até 15 mg ao dia, valsartan na dosagem de 80 até 160 mg ao dia, e telmisartan na dosagem de 20 mg até 320 mg ou 40 mg até 160 mg ao dia.
Exemplos para componentes de combinação, que elevam o quadro de HDL no sangue, são inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila (CETP); inibidores de Iipase endotelial; reguladores de ABC1; antagonistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR- delta; reguladores de LXRalfa/beta, e substâncias, que aumentam a expres- são e/ou a concentração de plasma de Apolipoproteína A-I.
Exemplos para componentes de combinação para o tratamento da obesidade são sibutramina; tetra-hidrolipstatina (Orlistat); alizima; dexfen- fluramina; axocina; antagonistas do receptor 1 canabinóide, tal como o anta- gonista de CB1 rimonobant; antagonistas de receptor de MCH-1; agonistas de receptor de MC4; antagonistas de NPY5 assim como antagonistas de NPY2; agonistas de Beta3-AR, tais como SB-418790 e AD-9677; agonistas de receptor de 5HT2c, tais como APD 356; inibidores de miostatina; Acrp30 e adiponectina; inibidores de esteroil CoA desaturase (SCD1); inibidores de ácido graxo sintase (FAS); agonistas de receptor de CCK; moduladores de receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas de receptor de orexina; e teso- fensina.
Exemplos para componentes de combinação para o tratamento da aterosclerose são inibidores de fosfolipase A2; inibidores de tirosina- quinases (50 mg até 600 mg), tais como da quinase de receptor de PDGF (comparar com os documentos de números EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 e WO 2006/041976); anticorpos oxLDL e substâncias de inoculação com oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inibidores de VCAM-1.
Exemplos para componentes de combinação, para o tratamento da insuficiência do coração, são beta-bloqueadores, tais como atenolol, bi- soprolol, celiprolol, e metoprolol; diuréticos, tais como hidroclorotiazidas, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida e triamtereno; inibidores de ACE, tais como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosi- nopril e trandolapril; assim como bloqueadores de receptor de angiotensina Il (ARBs), tais como telmisartan, candesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan e eprosartan; glicosídeos cardíacos, tais como digoxina e digito- xina; bloqueadores alfa/beta combinados, tais como carvedilol; peptídeo na- triurético do tipo B (BNP) e peptídeos derivados de BNP e produtos de fusão de BNP. Exemplos especialmente preferidos são metoprolol na dosagem de 50 mg até 200 mg ao dia, ramipril na dosagem de 2,5 mg até 15 mg ao dia, valsartan na dosagem de 80 até 160 mg ao dia, telmisartan na dosagem de 20 mg até 320 mg ou 40 mg até 160 mg ao dia, eplererona na dosagem de 25-100 mg, digoxina na dosagem de 0,25 mg até 0,6 mg ao dia, carvedilol na dosagem de 3,25 mg até 100 mg, BNP (por exemplo, nesiritida) na dosa- gem de 2 pg/Kg pílula grande seguida por 0,01 pg/Kg/min.
Combinações de medicamentos dos inibidores de DPP IV sele- cionados contêm, por exemplo, 1,75 mg até 10,5 mg de glibenclamida, 500 mg até 3.000 mg de tolbutamida, 0,5-6 g de glimepirida, 2,5 mg até 40 mg de glipizida, 1-4x 30 mg gliquidona, até 3 χ 25 mg de glibornurida, 80 mg até 160 mg de gliclazida; 500 mg até 1.000 mg, de preferência, 500 mg, 850 mg ou 1.000 mg de metformina; 60 mg até 180 mg de nateglinida; 0,25 mg até 4 mg repaglinida; 2 mg até 45 mg de tiazolidinadiona; 200 mg até 600 mg de metaglidasen; 2,5 mg até 5 mg de moduladores de PPAR gama/alfa; 0,1 mg até 100 mg bloqueadores de alfa glicosidase; 1-250 Ul de insulina; 15 pg até 120 pg de pramlintida; 5 mg até 80 mg de estatina; 50 mg até 1.000 mg fi- brato; 1.000 mg até 3.000 mg de ácido nicotínico ou de derivado de ácido nicotínico; cerca de 250 mg de acipimox; cerca de 10 mg de um inibidor de ressorção de colesterol; 0,5 g até 30 g de uma substância que se liga a áci- do biliar; 10 mg até 600 mg e, de preferência, 10 mg até 120 mg de inibidor de CETP; 2,5 mg até 100 mg beta-bloqueadores; 3 mg até 200 mg de diuré- tico; 2,5 mg até 500 mg de bloqueadores de canal de cálcio; 1 mg até 40 mg de inibidores de ACE; 5 mg até 600 mg de bloqueadores de receptor de an- giotensina II; 10 mg até 15 mg de sibutramina; cerca de 120 mg de Orlistat; 15 mg até 30 mg de dexfenfluramina; ou 5 mg até 20 mg de antagonista de receptor canabinóide, eplerenona na dosagem de 25 mg até 100 mg; digoxi- na na dosagem de 0,25 mg até 0,6 mg ao dia; carvedilol na dosagem de 3,25 mg até 100 mg; BNP (por exemplo, Nesiritida) na dosagem de 2 pg/Kg como pílula grande seguida por 0,01 pg/Kg/min.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Tratamento de um Pré-Diabético
A eficácia de um inibidor de DPP IV de acordo com a invenção na terapia de um pré-diabético, caracterizado por glicose em jejum patológi- ca e/ou tolerância à glicose perturbada, pode ser comprovada por meio de estudos clínicos. Nos estudos de decurso de tempo mais curto (por exemplo, 2-4 semanas), comprova-se o sucesso do tratamento, determinando-se os valores de glicose em jejum e/ou os valores de glicose depois de uma refei- ção ou depois de um teste de carregamento (teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância alimentar depois de uma refeição definida) depois do final da duração da terapia em estudo, e comparando-se com os valores antes do início do estudo e/ou com aqueles de um grupo placebo. Além dis- so, o valor de frutosamina pode ser determinado antes e depois da terapia e pode ser comparado com o valor de partida e/ou valor de placebo. Uma queda significativa do quadro de glicose em jejum ou de não-jejum comprova a eficácia da terapia. No caso de estudos de duração mais longa (12 sema- nas e mais) o sucesso da terapia é comprovado por meio de determinação do valor de HbAIc e, de fato, por comparação o valor de partida e/ou valor do grupo placebo. Uma modificação significativa do valor HbA1c, na compa- ração com o valor de partida e/ou valor de placebo comprova a eficácia do inibidor de DPP IV na terapia do pré-diabetes.
Exemplo 2: Prevenção de um Diabetes de Tipo 2 manifesto
Um tratamento de pacientes com glicose em jejum patológica e/ou tolerância à glicose perturbada (pré-diabetes) também persegue o obje- tivo de impedir a transição para um diabetes de Tipo 2 manifesto. A eficácia de uma terapia pode ser examinada em um estudo de comparação clínico, no qual os pacientes com pré-diabetes são tratados durante um intervalo de tempo mais longo (por exemplo, 1-5 anos) ou com uma substância ativa ou com uma combinação de substâncias ativas ou com placebo ou com uma terapia não-medicamentosa ou com outros medicamentos. Durante e no final da terapia examina-se por meio da determinação da glicose em jejum e/ou de um teste de carregamento (por exemplo, oGTT) examina-se como muitos pacientes exibem um diabetes do Tipo 2 manifesto, isto é, um quadro de glicose em jejum >125 mg/dL e/ou valor de 2 h depois de oGTT de >199 mg/dL. Uma redução significativa do número dos pacientes, que, quando do tratamento com substância ativa ou com uma combinação de substâncias ativa, em comparação com uma das outras formas de terapia, exibem um diabetes do Tipo 2 manifesto, comprova a eficácia da substância ativa ou da combinação de substâncias ativas na prevenção de uma transição de pré- diabetes para diabetes manifesto.
Exemplo 3: Tratamento de um diabetes do Tipo 2
Um tratamento de pacientes com diabetes do Tipo 2 com as substâncias ativas de acordo com a invenção previne, além da melhora agu- da da situação do metabolismo da glicose, de maneira de longa duração, também uma piora da situação do metabolismo. Isso pode ser observado, se pacientes, durante um período de tempo mais longo, por exemplo de 1-6 anos, forem tratados com as substâncias ativas ou com a combinação de substâncias ativas de acordo com a invenção e comparados com pacientes, que são tratados com outros medicamentos anti-diabetes. Uma constatação do sucesso da terapia, em comparação com pacientes, que são tratados com outros medicamentos anti-diabetes, está presente, então, se não se observar qualquer ou somente uma elevação menor dos valores de glicose em jejum e/ou HbA1c. Uma outra constatação do sucesso da terapia está presente, então, se, no caso de uma percentagem significativamente menor dos pacientes tratados com uma substância ativa de acordo com a invenção ou com uma combinação de substâncias ativas de acordo com a invenção, em comparação aos pacientes, que são tratados com outros medicamentos, ocorrer uma piora desse tipo da situação do metabolismo da glicose (por exemplo, uma elevação do valor de HbA1c para >6,5% ou >7%), que é indi- cada uma terapia com um medicamento anti-diabetes oral adicional ou com insulina ou com um análogo de insulina ou com um outro princípio anti- diabetes (por exemplo, análogo de GLP-1).
Exemplo 4: Tratamento de uma resistência à insulina
Em estudos clínicos com diferentes decursos de tempo (por e- xemplo, 2 semanas até 12 meses), examina-se o sucesso do tratamento por meio de um estudo de Clamp de glicose euglicêmico hiperinsulinâmico. Uma elevação significativa da taxa de infusão de glicose no final do estudo em comparação a um valor de partida ou em comparação a um grupo placebo, ou a um grupo, que é conduzido a uma outra terapia, prova a eficácia de uma substância ativa ou de uma combinação de substâncias ativas na tera- pia de uma resistência à insulina.
Exemplo 5: Tratamento de uma hiper- ou dislipidemia diabética
Em estudos clínicos com diferentes decursos de tempo (por e- xemplo, 2 semanas até 60 meses), em pacientes com diabetes do Tipo 2, examina-se o sucesso do tratamento por meio da determinação de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos no plasma. Uma queda significativa de colesterol total, de colesterol LDL ou de triglicerídeos no plasma e/ou uma elevação do quadro de colesterol HDL no decurso ou no final do estudo, em comparação a um valor de partida ou em comparação a um grupo placebo, ou a um grupo, que é conduzido a uma outra terapia, prova a eficácia de uma substância ativa ou de uma combinação de subs- tâncias ativas na terapia de uma dis- ou hiperlipidemia diabética. Exemplo 6: Tratamento de uma hiperglicemia
Em estudos clínicos com diferentes decursos de tempo (por e- xemplo, 1 dia até 24 meses), examina-se o sucesso do tratamento em paci- entes com hiperglicemia por meio da determinação da glicose em jejum ou da glicose em não-jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou de um teste de carregamento com oGTT ou refeição definida). Uma queda signifi- cativa desses valores de glicose no decurso ou no final do estudo, em com- paração ao valor de partida ou em comparação a um grupo placebo, ou a um grupo, que foi conduzido a uma outra terapia, comprova a eficácia de uma substância ativa ou a uma combinação de substâncias ativas na terapia de uma hiperglicemia.
Exemplo 7: Tratamento de um diabetes gestacional
Em estudos clínicos de decurso de tempo mais curto (por exem- plo, 2-4 semanas), examina-se o sucesso do tratamento, determinando-se os valore de glicose em jejum e/ou os valores de glicose depois de uma re- feição ou depois de um teste de carregamento (teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância ao alimento depois de uma refeição definida) no final da duração da terapia de estudo e comparando-se os valores antes do início do estudo e/ou com aqueles de um grupo placebo. Além disso, o valor de frutosamina antes e depois da terapia pode ser determinado e comparado com o valor de partida e/ou valor de placebo. Uma queda significativa do quadro de glicose em jejum ou em não-jejum comprova a eficácia de uma substância ativa ou de uma combinação de substâncias ativas.
No caso de estudos de duração mais longa (12 semanas e mais), o sucesso da terapia é examinado por meio da determinação do valor de HbA1c (comparação com valor de partida e com grupo placebo). Uma modificação significativa do valor de HbA1c, em comparação ao valor de partida e/ou valor de placebo, comprova a eficácia de uma substância ativa ou de uma combinação de substância ativas na terapia de um diabetes ges- tacional.
Exemplo 8: Tratamento de mulheres com diabetes gestacional estabele- cida
Pacientes com diabetes gestacional, depois do parto, têm um risco nitidamente mais elevado de adoecerem de um diabetes do Tipo 2 ma- nifesto no período subseqüente. Uma terapia pode se dar com o objetivo de impedir a transição para um diabetes do Tipo 2 manifesto. Para esse objeti- vo, são tratadas mulheres com um diabetes gestacional nos antecedentes durante um período de tempo mais longo (por exemplo, 1-4 anos) o com uma substância ativa de acordo com a invenção ou com uma combinação de substâncias ativas de acordo com a invenção ou com placebo ou com uma terapia não-medicamentosa ou com outros medicamentos. Durante e no final da terapia, examina-se, por meio da determinação da glicose em jejum e/ou de um teste de carregamento (por exemplo, oGTT), como muitos pacientes desenvolveram um diabetes do Tipo 2 manifesto (quadro de glicose em je- jum >125 mg/dl e/ou valor de 2 horas depois de oGTT >199 mg/dl_). Uma redução significativa do número das pacientes, que, quando do tratamento com uma substância ativa de acordo com a invenção ou com uma combina- ção de substâncias ativas de acordo com a invenção, em comparação a uma outra forma de terapia, desenvolvem um diabetes do Tipo 2 manifesto, é uma constatação para a eficácia de uma substância ativa ou de uma combi- nação de substâncias ativas na prevenção de um diabetes manifesto em mulheres com um diabetes gestacional nos antecedentes.
Exemplo 9: Prevenção de complicações micro- ou macrovasculares
Um tratamento de pacientes com diabetes do Tipo 2 ou de pré- diabetes, com uma substância ativa de acordo com a invenção ou com uma combinação de substâncias ativas de acordo com a invenção impede ou di- minui complicações microvasculares (por exemplo, neuropatia diabética, re- tinopatia diabética, nefropatia diabética, pé diabético, ulceração diabética) ou complicações macrovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, angina pectoris estável, acidente vascular cerebral, doença obstrutiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência do coração, distúr- bios do ritmo do coração, restenose vascular). Pacientes com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes, durante um período de tempo mais longo, por exemplo 1-6 anos, são tratados com uma substância ativa de acordo com a invenção ou com uma combinação de substâncias ativas de acordo com a invenção e comparados com pacientes que são tratados com outros medi- camentos anti-diabetes ou com placebo. Uma constatação do sucesso da terapia, em comparação com pacientes que são tratados com outros medi- camentos anti-diabetes ou com placebo, é reconhecido no reduzido número de complicações individualmente ou coletivamente reunidas. No caso de eventos macrovasculares, pé diabético e/ou ulceração diabética, conta-se o número com base na anamnese e em diferentes métodos de exame. No ca- so de retinopatia diabética, constata-se o sucesso do tratamento por meio de iluminação controlada por computador e avaliação do fundo de olho ou por outros métodos oftalmológicos. No caso da neuropatia diabética, além da anamnese e do exame clínico, por exemplo, por meio de diapasão aferidor, pode ocorrer uma medição da velocidade de condução dos nervos. Com respeito à neuropatia diabética, podem ser examinados os seguintes parâ- metros antes do início, no decurso e no final do estudo: secreção de albumi- na, eliminação de creatinina, valores séricos em creatinina, tempo até o do- bro dos valores séricos em creatinina, tempo até a obrigatoriedade de diáli- se.
Exemplo 10: Tratamento de uma síndrome metabólica
A eficácia das substâncias ativas ou da combinação das subs- tâncias ativas de acordo com a invenção pode ser examinada em estudos clínicos com diferentes períodos de decurso (por exemplo, 12 semanas até 6 anos), por meio da determinação da glicose em jejum ou da glicose em não- jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou de um teste de carregamento com oGTT ou refeição definida) ou do valor de HbA1c. Uma queda significa- tiva desses valores de glicose ou de valores de HbAcI, no decurso ou no final do estudo, em comparação ao valor de partida ou em comparação a um grupo placebo, ou a um grupo, que foi conduzido a uma outra terapia, com- prova a eficácia de uma substância ativa ou de uma combinação de subs- tâncias ativas na terapia de uma síndrome metabólica. Uma influência positi- va sobre a síndrome metabólica é reconhecida também em uma melhora em outros sintomas da síndrome metabólica. Exemplos para eles são uma redu- ção da pressão do sangue sistólica e/ou diastólica, uma redução dos triglice- rídeos no sangue, uma redução dos colesterol total ou LDL, uma elevação do colesterol HDL ou uma redução do peso, ou em comparação com o valor de partida no início do estudo ou em comparação a um grupo de pacientes, que são tratados com placebo ou com uma outra terapia.
Exemplo 11: Comprimidos de inibidor de DPP IV revestidos com filme
Para a preparação de uma solução para granulação, dissolve-se copovidona à temperatura ambiente em água purificada. Inibidor de DPP IV, manitol, amido previamente gelificado e amido de milho são misturados em um misturador adequado, a fim de se preparar uma pré-mistura. A pré- mistura é umidificada com a solução para granulação e, a seguir, granulada em um misturador com elevado cisalhamento. O granulado úmido é peneira- do por uma peneira com um tamanho de malha de 1,6 mm. O granulado é secado em cerca de 60°C em um secador de leito fluidizado até que seja alcançada uma perda do valor de secagem de 2 - 4%. A mistura definitiva é comprimida para formar núcleos de comprimidos.
Em um misturador adequado, são suspensos hidróxi propil metil celulose, polietilenoglicol, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro em água purificada, a fim de se preparar uma suspensão para o revestimento de comprimidos. Os núcleos de comprimidos são revestidos com essa suspen- são, até que seja alcançado um aumento de peso de 3%. Por exemplo, as
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Exemplo 12: Fortalecimento da vitalidade e da capacidade de secreção de ilhotas de Langerhans ou de células beta
Isso ocorre conservando-se, transportando-se ou cultivando-se, depois de isolamento bem sucedido das ilhotas de Langerhans ou de células beta pancreáticas, essas até o transplante previsto para um meio, que con- tém os inibidores de DPP IV em uma concentração de 1 nmol/L até 1 μιηοΙ/L, de preferência, em uma concentração de 1 nmol/L e 100 nmol/L.
Além disso, os pacientes (os quais também podem ser animais), depois de transplante bem sucedido de ilhotas de Langerhans ou de células beta pancreáticas, são tratados com inibidores de DPP IV, em uma dose diária entre 1 mg e 200 mg, de preferência, com uma dose de 5 mg e 100 mg de um inibidor de DPP IV, a fim de fortalecer a vitalidade e a capacidade de secreção do transplantado. Testa-se o agente elevador de secreção de insulina ou por uma análise da secreção de insulina depois de uma estimu- lação com glicose ou com um outro agente elevador de secreção de insulina. Além disso, pode-se testar posteriormente in vitro ou também em modelos animais a melhoria da qualidade com a técnica de TÚNEL, que é descrita em Diabetologia 42:566, 1999 ou Diabetes 48:738, 1999 (exame da apopto- se e de sua inibição).
Exemplo 13: Tratamento de combinação com inibidor de DPP IV - met- formina
No tratamento de um diabetes do Tipo 2 ou de um pré-diabetes, pode ser combinado um inibidor de DPP IV de acordo com a invenção com a substância antidiabeticamente eficaz metformina, ou em combinação livre ou em combinação fixada em um comprimido. Uma dose terapeuticamente efi- caz do inibidor de DPP IV (por exemplo, uma dose entre 0,1 e 100 mg) pode ser combinada com diferentes dosagens de metformina, por exemplo, com 500 mg, 850 mg ou 1.000 mg de metformina, como dose única, em uma do- se total diária de metformina de 500 - 2.850 mg, ou com 500 mg, 1.000 mg, 1.500 mg ou 2.000 mg de metformina em forma retardada. A eficácia clínica de uma tal combinação com metformina é examinada em um estudo clínico. Para isso, pacientes com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes são trata- dos ou com um inibidor de DPP IV isoladamente ou com metformina isola- damente ou com uma combinação de inibidor de DPP IV e metformina. A duração da terapia importa entre 2 semanas e 6 anos. A constatação de que a combinação faz sentido e é eficaz é reconhecida pelo fato de que a combi- nação de um inibidor de DPP IV com metformina conduz a uma redução sig- nificativamente mais forte da glicose em jejum e/ou da glicose de não-jejum e/ou do valor de HbAcI do que no caso de inibidor de DPP IV isoladamente ou de metformina isoladamente.
Exemplo 14: Tratamento de combinação com inibidor de DPP IV - glita- zonas
No tratamento de um diabetes do Tipo 2 ou de um pré-diabetes pode ser combinado um inibidor de DPP IV de acordo com a invenção com o grupo de substâncias antidiabeticamente eficazes das glitazonas ou das tia- zolidinodionas (por exemplo, pioglitazonas ou rosiglitazonas), ou em combi- nação livre ou em uma combinação fixada em um comprimido. Uma dose terapeuticamente eficaz do inibidor de DPP IV (por exemplo, uma dose entre 0,1 mg .e 100.mg), pode ser combinada com diferentes dosagens de pioglita- zonas (15 mg, 30 mg ou 45 mg) ou rosiglitazonas (2 mg, 4 mg ou 8 mg, dada ou uma vez ou duas vezes ao dia). A eficácia clínica de uma tal combinação com rosiglitazonas ou pioglitazonas é examinada em um estudo clínico. Para isso, pacientes com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes são tratados ou com um inibidor de DPP IV isoladamente ou com rosiglitazona ou pioglitazo- na isoladamente ou com uma combinação de inibidor de DPP IV e rosilitazo- na ou pioglitazona. A duração da terapia importa entre 2 semanas e 6 anos. A constatação de que a combinação faz sentido e é eficaz é reconhecida pelo fato de que a combinação do inibidor de DPP IV com rosiglitazona ou pioglitazona conduz a uma redução significativamente mais forte da glicose em jejum e/ou da glicose em não-jejum e/ou do valor de HbAIc do que a- quela ou com o inibidor de DPP IV isoladamente ou com rosiglitazona ou pioglitazona isoladamente.
Exemplo 15: Tratamento de combinação com inibidor de DPP IV - inibi- dor de SG LT-2 ""
No tratamento de um diabetes do Tipo 2 ou de um pré-diabetes pode ser combinado um inibidor de DPP IV de acordo com a invenção com o grupo de substâncias antidiabeticamente eficaz dos inibidores de SGLT-2, ou em combinação livre ou em combinação fixada em um comprimido. Uma dose terapeuticamente eficaz do inibidor de DPP IV (por exemplo, uma dose entre 0,1 mg e 100 mg) pode ser combinada com diferentes dosagens de um inibidor de SGLT-2 (0,5 mg até 1.000 mg). A eficácia clínica de uma tal com- binação com inibidores de SGLT-2 é examinada em um estudo clínico. Para isso, pacientes com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes são tratados ou com um inibidor de DPP IV isoladamente ou com um inibidor de SGLT-2 iso- ladamente ou com uma combinação de inibidor de DPP IV e inibidor de S- GLT-2. A duração da terapia importa entre 2 semanas e 6 anos. A constata- ção de que a combinação faz sentido e é eficaz é reconhecida pelo fato de que a combinação do inibidor de DPP IV com o inibidor de SGLT-2 conduz a uma redução significativamente mais forte da glicose em jejum e/ou da gli- cose em não-jejum e/ou do valor de HbAIc do que aquela ou com o inibidor de DPP IV isoladamente ou com o inibidor de SGLT-2 isoladamente. Exemplo 16: Tratamento de combinação com inibidor de DPP IV - anti- hipertensivo
No tratamento de um paciente com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes ou com síndrome metabólica, pode ser combinado um inibidor de DPP IV de acordo com a invenção com uma substância anti- hipertensivamente eficaz, ou em combinação livre ou em combinação fixada em um comprimido. Uma dose terapeuticamente eficaz do inibidor de DPP IV (por exemplo, uma dose entre 0,1 mg e 100 mg) pode ser combinada com diferentes dosagens de inibidores de ACE (por exemplo, 2,5 mg até 15 mg de ramipril), antagonistas de receptor de AT1 (por exemplo, 20 mg até 160 mg de telmisartan), beta-bloqueadores (por exemplo, 50 mg até 200 mg de metoprolol) ou diuréticos (por exemplo, 12,5 mg até 25 mg de hidroclorotia- zida). A eficácia clínica de uma tal combinação com anti-hipertensivos é e- xaminada em um estudo clínico. Para isso, pacientes com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes ou com síndrome metabólica são tratados ou com um inibidor de DPP IV isoladamente ou com um anti-hipertensivo isoladamente ou com uma combinação de inibidor de DPP IV e anti-hipertensivo. A dura- ção da terapia importa entre 2 semanas e 6 anos. A constatação de que a combinação faz sentido e é eficaz é reconhecida pelo fato de que a combi- nação do inibidor de DPP IV com o anti-hipertensivo diminui a glicose em jejum e/ou a glicose em não-jejum e/ou do valor de HbAIc pelo menos tão fortemente do que o faz ou o inibidor de DPP IV isoladamente, e quando a combinação do inibidor de DPP IV com o anti-hipertensivo diminui a pressão do sangue arterial sistólica e/ou diastólica pelo menos tão fortemente como o faz o anti-hipertensivo isoladamente.
Exemplo 17: Tratamento de combinação com inibidor de DPP IV - abai- xador de lipídeos
No tratamento de um paciente com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes ou com síndrome metabólica ou com dis- ou hiperlipidemia dia- bética, pode ser combinado um inibidor de DPP IV de acordo com a inven- ção com um abaixador de lipídeos / elevador de HDL, ou em combinação livre ou em combinação fixada em um comprimido. Uma dose terapeutica- mente eficaz do inibidor de DPP IV (por exemplo, uma dose entre 0,1 mg e 100 mg) pode ser combinada com diferentes dosagens de estatinas (por e- xemplo, 10 mg até 80 mg de atorvastatina ou 10 mg até 80 de simvastatina), de fibratos (por exemplo, fenofibrato), de inibidores de absorção de coleste- rol, ou com substâncias que elevem HDL, tais como inibidores de CETP (por exemplo, torcetrapida 10 mg até 120 mg uma vez ao dia ou 120 mg duas vezes ao dia). A eficácia clínica de uma tal combinação com abaixadores de lipídeos / elevadores de HDL é examinada em um estudo clínico. Para isso, pacientes com diabetes do Tipo 2 ou com pré-diabetes ou com síndrome metabólica ou com dis- hiperlipidemia diabética são tratados ou com um ini- bidor de DPP IV isoladamente ou com um abaixador de lipídeos / elevador de HDL isoladamente ou com uma combinação de inibidor de DPP IV e a- baixador de lipídeos / elevador de HDL. A duração da terapia importa entre 2 semanas e 6 anos. A constatação de que a combinação faz sentido e é efi- caz é reconhecida pelo fato de que a combinação do inibidor de DPP IV com o abaixador de lipídeos / elevador de HDL diminui a glicose em jejum e/ou a glicose em não-jejum e/ou do valor de HbAIc pelo menos tão fortemente do que o faz ou o inibidor de DPP IV isoladamente, e quando a combinação do inibidor de DPP IV com o abaixador de lipídeos / elevador de HDL diminui o valor do colesterol total ou do colesterol LDL ou dos triglicerídeos no plasma pelo menos tão fortemente ou eleva o valor do colesterol HDL pelo menos igualmente tão fortemente como o abaixador de lipídeos / elevador de HDL isoladamente.
Exemplo 18: Tratamento de combinação com inibidor de DPP IV - BNP / de peptídeos derivados de BNP ou peptídeos de fusão com BNP em pacientes com insuficiência do coração
No tratamento de um paciente com insuficiência aguda do cora- ção, pode ser combinado um inibidor de DPP IV de acordo com a invenção com uma substância que influencie de maneira favorável uma insuficiência do coração, ou em combinação livre ou em combinação fixada em um com- primido. Uma dose terapeuticamente eficaz do inibidor de DPP IV (por e- xemplo, uma dose entre 0,1 mg e 100 mg) pode ser combinada com diferen- tes dosagens de inibidores de ACE (por exemplo, 2,5 mg até 15 mg de rami- pril), de antagonistas de receptor de AT1 (por exemplo, 20 mg até 160 mg de telmisartan), de beta-bloqueadores (por exemplo, 50 mg até 200 mg de me- toprolol), alfa/beta-bloqueadores combinados (por exemplo, 3,25 mg até 100 mg de cervedilol), diuréticos (por exemplo, 12,5 mg até 25 mg de hidrocloro- tiazida), de antagonistas de receptor de mineralocosticóides (por exemplo, 25 mg até 100 mg de eplerenona; e/ou peptídeo natriurético do Tipo B (BNP) (por exemplo, 2 pg/Kg como pílula grande seguida por 0,01 pg/Kg/min de nesiritida), de um peptídeo derivado de BNP ou de um produto de fusão com BNP. A combinação de BNP e inibidor de DPP IV conduz a uma concentra- ção mais elevada de BNP de comprimento completo (1-32) in vivo.
A eficácia clínica das combinações indicadas é examinada em um estudo clínico. A duração da terapia importa entre 1 dia e 6 anos. A constatação de que a combinação no tratamento de uma insuficiência do coração aguda é eficaz é reconhecida pelo fato de que a combinação em comparação com uma outra terapia conduz a uma melhora significativa da situação clínica (potência de descarga do coração mais elevada e/ou retro- cesso de uma congestão pulmonar e/ou retrocesso da pressão de Wedge pulmonar e/ou redução da mortalidade condicionada por insuficiência aguda do coração).
Exemplo 19: Tratamento com inibidor de DPP IV em pacientes com insu- ficiência do coração
No tratamento de um paciente com insuficiência crônica do co- ração, pode ser utilizado um inibidor de DPP IV de acordo com a invenção. Esse tratamento conduz a uma concentração mais elevada de BNP endóge- no de comprimento completo (1-32) in vivo. A eficácia clínica dessa terapia é examinada em estudos clínicos. A duração da terapia importa entre 2 sema- nas e 6 anos. A constatação de que a terapia no tratamento de uma insufici- ência crônica do coração é eficaz, é reconhecida pelo fato de que um inibi- dor de DPP IV de acordo com a invenção, em comparação com uma outra terapia ou com placebo, conduz a uma melhora significativa da situação clí- nica (hospitalização mais rara devido a uma insuficiência aguda do coração, percurso de caminhada mais longo, capacidade de carga mais elevada na ergometria, potência de descarga do coração mais elevada e/ou retrocesso de uma congestão pulmonar e/ou redução da mortalidade condicionada por insuficiência do coração).

Claims (39)

1. Sistema sensor para detectar uma mudança na condição, que compreende: uma fonte radioativa; pelo menos um detector de radiação configurado para detectar a radiação da fonte radioativa; e uma montagem de deslocamento configurada para ser fisica- mente deslocada em resposta à mudança na condição e configurada para mudar os níveis de radiação detectados pelo detector de radiação em res- posta a tal deslocamento.
2. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 1, no qual a montagem de deslocamento compreende uma blindagem radioativamente absorvente disposta entre a fonte de radiação e o detector de radiação, a blindagem apresentando uma primeira porção que facilita uma maior trans- missão de radiação da fonte radioativa em uma determinada distância da fonte do que uma segunda porção da blindagem na determinada distância.
3. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 1, no qual a montagem de deslocamento é configurada para deslocar a fonte radioativa e compreendendo uma pluralidade de sensores.
4. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 1, que com- preende circuitos eletrônicos configurados para produzir a mudança na con- dição em resposta a um sinal de entrada.
5. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 1, no qual a montagem de deslocamento é configurada para deslocar em resposta a uma mudança na temperatura.
6. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 1, no qual a montagem de deslocamento é configurada para deslocar em resposta a uma mudança na pressão.
7. Sistema sensor para detectar uma mudança na condição, que compreende: uma fonte radioativa; uma pluralidade de detectores configurada para detectar a radi- ação emitida da fonte radioativa; e uma montagem de deslocamento configurada para alterar a po- sição da fonte radioativa em resposta à mudança na condição.
8. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 7, no qual a montagem de deslocamento é configurada para linearmente deslocar a fonte radioativa com relação à pluralidade de detectores em resposta à mudança na condição.
9. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 7, no qual o mecanismo de deslocamento compreende um tubo Bourdon.
10. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 9, no qual a montagem de deslocamento compreende um canal e um elemento rolante disposto no canal, a posição do elemento rolante com relação ao canal defi- nindo o deslocamento da fonte, e no qual o canal facilita a translação do mo- vimento rotacional do tubo Bourdon para o movimento linear da fonte.
11. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 7, no qual a montagem de deslocamento compreende um volume ajustável configurado para mudar em tamanho em resposta à mudança na condição.
12. Sistema sensor para detectar uma mudança na condição de uma região anular, que compreende: uma primeira e uma segunda paredes laterais cooperativas para definirem a região anular; uma fonte radioativa disposta na região anular; pelo menos um detector de radiação disposto fora da região anular e configurado para detectar a radiação emitida pela fonte radioativa; e uma montagem de deslocamento configurada para ser fisica- mente deslocada em resposta à mudança na condição e configurada para mudar os níveis de radiação detectados por pelo menos um detector de ra- diação em resposta a tal deslocamento.
13. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 12, no qual as primeira e segunda paredes compreendem respectivamente as primeira e segunda fiadas de tubos de revestimento de poços.
14. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 12, que compreende uma montagem de blindagem, no qual a montagem de deslo- camento é configurada para fisicamente deslocar a montagem de blindagem em resposta à mudança na condição.
15. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 14, no qual a montagem de blindagem apresenta uma primeira porção que facilita uma maior transmissão de radiação da fonte radioativa em uma determinada dis- tância da fonte do que uma segunda porção da montagem de blindagem na determinada distância.
16. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 15, no qual a montagem de blindagem é disposta na região anular.
17. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 12, no qual a montagem de deslocamento é configurada para fisicamente deslocar a fonte radioativa.
18. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 12, que inclui um dispositivo de processamento acoplado a pelo menos um sensor de ra- diação.
19. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 18, no qual o dispositivo de processamento inclui um componente de memória apresen- tando dados correlacionados às mudanças nos níveis de radiação detecta- dos pelo detector devido ao deslocamento da montagem de deslocamento com um aumento na pressão da região anular.
20. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 18, no qual o dispositivo de processamento inclui um componente de memória apresen- tando dados correlacionados ao deslocamento da montagem de desloca- mento com relação a um aumento na temperatura da região anular.
21. Sistema sensor para detectar uma mudança na condição de uma região anular, que compreende: uma primeira e uma segunda fiadas de tubos de revestimento de poços cooperativas para definirem a região anular; uma fonte radioativa disposta na região anular; uma pluralidade de detectores disposta fora da região anular e configurada para detectar a radiação emitida pela fonte radioativa; e uma montagem de deslocamento configurada para fisicamente deslocar a fonte radioativa em resposta à mudança na condição e configura- da para mudar os níveis de radiação detectados pelo detector de radiação em resposta a tal deslocamento.
22. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 21, que inclui um dispositivo de processamento acoplado à pluralidade de sensores de radiação.
23. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 22, no qual o dispositivo de processamento inclui um componente de memória apresen- tando dados correlacionados às mudanças nos níveis de radiação detecta- dos devido ao deslocamento da fonte com um aumento na pressão da regi- ão anular.
24. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 22, no qual o dispositivo de processamento inclui um componente de memória apresen- tando dados correlacionados às mudanças nos níveis de radiação detecta- dos devido ao deslocamento da fonte com um aumento na temperatura da região anular.
25. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 21, no qual a pluralidade de sensores compreende detectores Geiger-Muller.
26. Sistema sensor, de acordo com a reivindicação 22, no qual o dispositivo de processamento é configurado para comparar níveis de radia- ção detectados por cada da pluralidade de detectores.
27. Sistema sensor para detectar uma mudança na condição, que compreende: um meio para produzir níveis de radiação detectáveis; um meio para detectar níveis de radiação produzidos; e um meio para variar os níveis de radiação detectados em res- posta à mudança na condição.
28. Método de detectar uma mudança na condição, que com- preende: a disposição de uma fonte radioativa em um lado de uma barrei- ra física; a disposição de pelo menos um detector de radiação configura- do para detectar a radiação da fonte em um lado oposto da barreira física; e a mudança dos níveis de radiação detectados por pelo menos um detector de radiação em resposta à mudança na condição.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, que compreende a quantificação da mudança na condição com base nos níveis de radiação detectados por pelo menos um sensor.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, que compreende a quantificação da mudança na condição via uma tabela de consulta ou uma fórmula predeterminada ou qualquer combinação das mesmas.
31. Método, de acordo com a reivindicação 28, que compreende o deslocamento de uma montagem de blindagem apresentando uma primei- ra porção da montagem de blindagem que facilita uma maior transmissão de radiação da fonte radioativa em uma determinada distância da fonte do que uma segunda porção da montagem de blindagem na determinada distância, em resposta à mudança na condição.
32. Método de detectar uma mudança de condição em uma re- gião anular entre um par de fiadas de tubos de revestimento de poços, que compreende: a disposição de uma fonte radioativa na região anular entre o par de fiadas de tubos de revestimento de poços; a disposição de pelo menos um detector fora da região anular para detectar a radiação da fonte radioativa; e a mudança dos níveis de radiação detectados por pelo menos um detector de radiação em resposta à mudança na condição.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, que compreende a mudança dos níveis de radiação detectados por pelo menos um detector de radiação em resposta a uma mudança de pressão na região anular.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32, que compreende a mudança dos níveis de radiação detectados por pelo menos um detector de radiação em resposta a uma mudança de temperatura na região anular.
35. Método, de acordo com a reivindicação 32, que compreende o deslocamento de uma montagem de blindagem apresentando uma primei- ra porção que facilita uma maior transmissão de radiação da fonte radioativa em uma determinada distância da fonte do que uma segunda porção da montagem de blindagem na determinada distância, em resposta a uma mu- dança na condição, e que compreende a disposição da montagem de blin- dagem entre a primeira fonte radioativa e pelo menos um detector.
36. Método, de acordo com a reivindicação 32, que compreende o deslocamento da fonte radioativa em resposta à mudança na condição.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, que compreende a disposição de uma pluralidade de detectores de radiação fora da região anular.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, que compreende a determinação de uma mudança nos níveis de radiação diferenciais detec- tados pela pluralidade de detectores.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, que compreende a quantificação da mudança na condição baseada nos níveis de radiação detectados pela pluralidade de detectores.
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