BRPI0711311A2 - implante intraocular de agente vasoativo - Google Patents

Abstract

IMPLANTE INTRAOCULAR DE AGENTE VASOATIVO. Implantes intraoculares compreendendo um composto vasoativo e um polímero úteis para o tratamento de uma condição ocular. O composto vasoativo pode ser um vasodilatador. O polímero pode ser um polímero bio-degradável, e a condição ocular pode ser glaucoma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMPLANTE INTRAOCULAR DE AGENTE VASOATIVO".

Fundamentos

A presente invenção refere-se a um implante intraocular conten- do um agente vasoativo e uso do implante para tratar uma condição ocular. Em particular a presente invenção se refere aos implantes intraoculares bio- degradáveis contendo um ou mais agente vasoativo e ao uso de implantes para tratar uma condição ocular tal como glaucoma.

Uma composição farmacêutica (sinonimicamente uma composi- ção) é uma formulação que contém pelo menos um ingrediente ativo (por exemplo, um agente vasoatico tal como um vasodilatador) assim como, por exemplo, um ou mais excipientes, tamponantes, portadores, estabilizantes, conservantes e/ou agentes encorpantes, e é adequada para administração a um paciente para obter um efeito ou resultado desejado. As composições farmacêuticas aqui apresentadas podem ter utilidade de diagnóstico, tera- pêutica, cosmética e/ou de pesquisa em várias espécies, tais como, por e- xemplo, em pacientes ou indivíduos humanos.

Uma condição ocular pode incluir uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou envolve o olho ou uma das partes ou região do olho. Falando em termos gerais o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos que constituem o globo ocular, os músculos perioculares (tais como os mús- culos oblíquo e reto) e a parte do nervo óptico que está dentro ou adjacente ao globo ocular. Uma condição ocular anterior é uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou que envolve uma região ou sítio ocular anterior (isto é, frente do olho), tal como um músculo periocular, uma pálpebra ou um tecido do globo ocular que está localizado anterior à parede posterior da cápsula do cristalino ou músculos ciliares. Assim, uma condição ocular ante- rior principalmente afeta ou envolve a conjuntiva, a córnea, a conjuntiva, a câmara anterior, a íris, a câmara posterior (atrás da retina, mas na frente a parede posterior da cápsula do cristalino), o cristalino ou a cápsula do crista- lino e vasos sangüíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou sítio ocular anterior. Uma condição ocular posterior (também aqui referida simultaneamente como um "segmento posterior") é uma doença, enfermida- de ou condição que principalmente afeta ou envolve a região ou sítio ocular posterior tal como coróide ou esclerótica (em uma posição posterior a um plano através da parede posterior da cápsula do cristalino), vítreo, câmara vítrea, retina, nervo ótico (isto é, disco ótico), e vasos sangüíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou sítio ocular posterior (ou seg- mento posterior).

Assim, uma condição ocular posterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição, tal como, por exemplo, degeneração macular (tal como a degeneração macular relacionada com a idade não exsudativa e degeneração macular relacionada com a idade exsudativa); neovasculariza- ção coroidal; neurorretinopatia macular aguda; edema macular (tal como edema macular cistóide e edema macular diabética); doença de Behcet, dis- túrbios da retina, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética prolife- rativa); doença oclusiva arterial da retina; oclusão da veia central da retina; uveíte (incluindo uveíte intermediária e anterior); deslocamento de retina; trauma ocular que afeta um sítio ou localização ocular posterior; uma condi- ção ocular posterior causada por ou influenciada por um tratamento a laser ocular; condições oculares posteriores causadas por ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica; fotocoagulação; retinopatia de radiação; distúrbios da membrana epirretinal; oclusão da veia retinal ramificada; neuropatia ópti- ca isquêmica anterior; disfunção da retina não retinopatia diabética, retinite pigmentosa e glaucoma. O glaucoma pode ser considerado uma condição ocular posterior porque um objetivo terapêutico pode ser prevenir a perda ou reduzir a ocorrência de perda da visão devido ao dano ou a perda de células retinais ou células do nervo óptico (isto é, neuroproteção).

Uma condição ocular anterior pode incluir uma doença, enfermi- dade ou condição, tal como, por exemplo, afacia; pseudofacia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata; doenças da conjuntiva; conjuntivite; doenças da córnea; úlcera corneana; síndromes do olho seco; doenças da pálpebra; do- enças do mecanismo lacrimal; obstrução do duto lacrimal; miopia; presbiopi- a; distúrbios da pupila; distúrbios refrativos e estrabismo. O glaucoma tam- bém pode ser considerado de ser uma condição ocular anterior porque um objetivo clínico do tratamento de glaucoma pode ser reduzir uma hipertensão do fluido aquoso na câmara anterior do olho (isto é, reduzir a pressão intrao- cular).

O edema macular é uma causa principal da perda visual em pa- cientes com diabetes, oclusão da veia retinal central (CRVO) e oclusão da veia retinal ramificada (BRVO). Embora a fotocoagulação a laser possa re- duzir mais adiante a perda de visão em pacientes com edema macular dia- bética (DME), a visão que já foi diminuída por edema macular geralmente não melhora mediante o uso da fotocoagulação a laser. Correntemente, não existe nenhum tratamento aprovado pela FDA (U.S. Food and Drug Adminis- tration) para o edema macular associado com a CRVO. Para o edema macu- lar associado com a BRVO, a fotocoagulação a laser de grade pode ser um tratamento eficaz para alguns pacientes.

O edema macular diabético resulta do vazamento anormal de macromoléculas tais como lipoproteínas, dos capilares retinais no espaço extravascular seguido por um influxo oncótico de água no espaço extravas- cular. As anormalidades no epitélio pigmentar retinal também podem causar ou contribuir para o edema macular diabético. Estas anormalidades podem permitir o fluido aumentado a partir dos coriocapilares entrar na retina ou elas podem diminuir o efluxo normal de fluido da retina para os coriocapila- res. O mecanismo de interrupção da barreira sangue-retina no nível dos ca- pilares retinais e do epitélio pigmentar retinal pode ser devido às mudanças nas proteínas de junção estreita tal como ocludina. Antcliff R., et al Marshall J., The pathogenesis of edema in diabetic maculopathy, Semin Ophthalmol 1999; 14:223-232.

O edema macular da doença oclusiva venosa pode resultar da formação de trombos na lâmina cribosa ou em um cruzamento arterioveno- so. Estas mudanças podem resultar em um aumento na permeabilidade ca- pilar retinal e no edema retinal acompanhante. O aumento na permeabilida- de capilar retinal e subseqüente edema retinal pode seguir-se de um colapso da barreira sangue retina mediado em parte pelo fator do crescimento endo- telial vascular (VEGF), uma glicoproteína 45 kD, como é conhecido que o VEGF pode aumentar a permeabilidade vascular. O VEGF pode regular a permeabilidade vascular mediante o aumento da fosforilação das proteínas de junção estreita tais como ocludina e zonula occluden. Similarmente, nos estados doentios não oculares humanos tais como ascite, o VEGF foi carac- terizado como um fator de permeabilidade vascular (VPF) potente.

O glaucoma é uma doença que resulta no dano do nervo ótico e a perda de visão. O fluxo de sangue retinal diminuído pode ser um fator que contribui com o glaucoma, quando a circulação retinal diminuída foi ligada à atrofia do nervo ótico glaucomatoso especialmente em pacientes com pres- são normal e idosos. Ver, por exemplo, Alm, A., Etiological and pharmacolo- gical aspects on blood flow and glaucoma; Kaiser, H., et al., Blood flow in retrobulbar vessels in glaucoma patients and normais, e Michelson, G., et al., Retinal circulation in glaucoma, sendo respectivamente as páginas 167-173, 135-138 e 217-220 emn Vascular Risk Factors and Neuroprotection in Glau- coma (1996), edited by S.M. Drance, Kugler Publications.

No glaucoma a visão tipicamente periférica é perdida em primei- ro lugar, seguido pela perda total da visão se deixada não tratada. Os três tipos básicos de glaucoma, ângulo aberto, ângulo fechado e glaucoma con- gênito. O glaucoma de ângulo aberto é uma forma comum de glaucoma em que o nervo ótico é lentamente danificado com uma perda gradual causativa de visão. Ambos os olhos podem ser afetados ao mesmo tempo, embora um pode ser afetado mais do que o outro. No glaucoma de ângulo fechado me- nos comum (formas crônicas e agudas são conhecidas), a íris e o cristalino bloqueiam o movimento do fluido entre as câmaras do olho, causando pres- são para melhorar e para a íris comprimir o sistema de drenagem (a rede trabecular) do olho. Os sintomas podem incluir visão turva repentina com dor e vermelhidão, geralmente em um olho, náusea e vômito. O glaucoma con- gênito é raro.

O dano ao nervo ótico pode ser devido à pressão aumentada no olho (isto é, pressão intraocular elevada). A pressão intraocular elevada (I- OP) (hipertensão ocular) pode resultar do acúmulo de humor aquoso em excesso porque o olho ou produz demais ou drena muito pouco humor a- quoso. Notavelmente, o glaucoma pode se desenvolver sem a hipertensão ocular concorrente, em que circunstâncias de fluxo sangüíneo diminuído no nervo ótico pode ser uma causa do dano que resulta em perda de visão.

O glaucoma pode se desenvolver após uma lesão ocular, cirur- gia ocular, desenvolvimento de um tumor ocular, ou como uma complicação de uma condição média tal como diabetes. Certas medicações tais como corticosteróide, podem causar glaucoma quando elas são usadas para tratar a inflamação ocular ou outras doenças. O glaucoma que se desenvolve co- mo um resultado de uma outra condição é chamado de glaucoma secundá- rio.

O tratamento para o glaucoma se focaliza na preservação da visão mediante o retardo do dano ao nervo ótico. A maioria dos tratamento aponta para prevenir mais adiante o dano ao nervo ótico mediante a diminui- ção da IOP. O glaucoma é geralmente tratado com medicações tais como colírios. O tratamento a laser ou cirurgia também pode ser executado para tratar glaucoma. Os beta bloqueadores tópicos usados para tratar o glauco- ma incluem timolol (Timoptic), betaxolol (Betoptic), Ievobunolol (Betagan), carteolol (Ocupress), e metipranolol (OptiPranoIoI). As prostaglandinas tópi- cas também são comprovadas de serem alternativas muito benéficas se os beta bloqueadores falharem e podem incluir Iatanoprost (XaIatan) e unopros- tona (Rescula). Os inibidores da anidrase carbônica tópica (CAIs) são menos eficaazes do que os beta bloqueadores padrão, mas também podem ser u- sados. As formas tópicas são dorzolamida (Trusopt) e brinzolamida (Azopt). Os CAIs orais são disponíveis e mais eficazes, mas eles possuem efeitos colaterais severos e são raramente usados para tratamento a longo prazo. Os alfa2-adrenérgicos, também chamados alfa adrenérgicos seletivos são eficazes, mas não podem ser bem tolerados. Eles incluem brimonidina (Al- phagan, Allergan). Os alfa adrenérgicos não seletivos incluem medicamen- tos mais antigos, tais como epinefrina. Mióticos são agentes mais antigos que incluem pilocarpina. Antes da introdução de timolol, existiram os agentes padrão, porém foram largamente substituídos ou são usados em combina- ções. Os agentes mais antigos incluem mióticos, inibidores da anidrase car- bônica e alfa adrenérgicos não seletivos. Eles podem ser úteis, mas podem ter efeitos colaterais severos.

Infelizmente, os medicamentos tópicos usados para tratar glau- coma possuem desvantagens, deficiências e efeitos colaterais significativos devido, por exemplo, à quantidade do medicamento que deve ser aplicada para obter a eficácia terapêutica desejada.

É conhecido produzir e utilizar um implante intraocular para tra- tar uma condição ocular. Ver, por exemplo, as Patentes U.S. 4521210; 4853224; 4997652; 5164188; 5443505; 5766242; 5824072; 5869079; I 6331313; 6726918; 6699493; 5501856; 6074661 e 6369116, e pedidos de patente U.S. 11/070.158; 11/292.544; 10/966.764; 11/117.879; 11/119.463 11/116.698; 11/119.021; 11/118.519; 11/119.001; 11/118.288; 11/119.024 10/340.237; 10/837.357; 10/837.355; 10/837.142; 10/837.356; 10/836.911 10/837.143; 10/837.260; 10/837.379; 10/836.880 e 10/918.597.

A Patente U.S. n2 6.713.081 divulga dispositivos de implante o- cular produzidos de álcool polivinílico e usados para a liberação deum agen- te terapêutico a um olho em uma maneira controlada e sustentada. Os im- plantes podem ser colocados subconjuntiva ou intravitrealmente em um olho.

O que é necessário, portanto, é um implante intraocular que possa liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo no tecido retinal durante um período sustentado tal como o período de múltiplas semanas de modo a melhorar a circulação retinal e desse modo tratar o glaucoma sem efeitos colaterais sistêmicos significativos.

Sumário

A presente invenção alcançou esta necessidade e fornece um implante intraocular que pode liberar uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um agente ativo no tecido retinal durante um período de sustentação tal como o período de múltiplas semanas para melhorar a circulação retinal e desse modo tratar o glaucoma sem efeitos colaterais sistêmicos significati- vos.

Definições Como aqui usado, as palavras ou termos apresentados abaixo possuem os significados apresentados.

"Cerca de" significa que item, parâmetro ou termo assim qualifi- cado abrange uma faixa de mais ou menos dez por cento acima e abaixo do valor do item, parâmetro ou termo mencionado.

"Administração" ou "para administrar" significa a etapa de forne- cer (isto é, administrar) uma composição farmacêutica a um indivíduo. As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser "localmente adminis- tradas", que é administrada na ou pela vizinhaça do local em que um resul- tado ou efeito terapêutico é desejado. Por exemplo, para tratar uma condi- ção ocular (tal como, por exemplo, glaucoma, um edema macular, uveíte ou degeneração macular) a injeção ou implantação intravitreal de um dispositivo de liberação controlada tal como implante polimérico contendo agente ativo pode ser realizada. "Liberação controlada" significa a liberação de um agen- te ativo (tal como um agente vasoativo) durante um período de pelo menos cerca de cinco a sete dias e por tanto tempo quanto vários anos.

"Associado com" significa misturado com, disperso dentro de, acoplado a, coberto com ou circundado com.

"Polímero biodegradável" significa um polímero ou polímeros que degradam in vivo, e em que a erosão do polímero ou polímeros durante um tempo ocorre concorrente ou subseqüente a liberação do agente tera- pêutico. Especificamente, os hidrogéis tais como metilcelulose que atuam para liberar o medicamento através do intumescimento polimérico são espe- cificamente excluídos do termo "polímero biodegradável". Os termos "biode- gradável" e "biodesgastável" são equivalentes e são aqui usados de modo trocável. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, um copo- límero ou um polímero compreendendo mais do que duas unidades polimé- ricas diferentes.

"Totalmente livre" (isto é, terminologia de "consistindo de") signi- fica que dentro da faixa de detecção do instrumento ou processo sendo usa- do, a substância não pode ser detectada ou sua presença não pode ser con- firmada. "Essencialmente livre" (ou "consistindo essencialmente de") sig- nifica que apenas quantidades de traço da substância podem ser detecta- das.

"Implante intraocular" significa um dispositivo ou elemento que é estruturado, dimensionado ou de outra maneira configurado para ser coloca- do em um olho. Os implantes intraoculares são geralmente biocompatíveis com as condições fisiológicas de um olho e não causam efeitos colaterais adversos inaceitáveis. Os implantes intraoculares podem ser colocados em um olho sem interromper a visão do olho.

"Composição farmacêutica" significa uma formulação em que um ingrediente ativo (o agente ativo) pode ser um agente vasoativo, tal como um vasodilatador. A palavra "formulação" significa que existe pelo menos um ingrediente adicional na composição farmacêutica além do ingrediente ativo. Uma composição farmacêutica é, portanto, uma formulação que é adequada para diagnóstico ou administração terapêutica (isto é, por injeção intraocular ou por inserção de um depósito ou implante) em um indivíduo, tal como um paciente humano.

"Substancialmente livre" significa apresentar em um nível de menos do que um por cento em peso da composição farmacêutica.

"Componente terapêutico" significa uma parte de um implante intraocular que compreende um ou mais agentes terapêuticos ou substân- cias usadas para tratar uma condição médica do olho. O componente tera- pêutico pode ser uma região discreta de um implante intraocular, ou pode ser homogeneamente distribuído em todo o implante. Os agentes terapêuti- cos do componente terapêutico são tipicamente de forma oftálmica aceitável, e são fornecidos em uma forma que não cause reações adversas quando o implante é colocado em um olho.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa o nível ou quanti- dade de agente necessário para tratar uma condição ocular, ou reduzir ou prevenir a lesão ou dano ocular sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significativos ao olho ou uma região do olho.

"Tratar", "tratando" ou "tratamento" significa a redução ou reso- lução ou prevenção de uma condição ocular, lesão ou dano ocular, ou pro- mover a cura do tecido ocular Iesionado ou danificado.

A presente invenção fornece novos sistemas de liberação de medicamento, e métodos de produção e uso de tais sistemas, para a Iibera- ção de medicamento prolongada ou controlada em um olho, por exemplo, para obter um ou mais efeitos terapêuticos desejados. Os sistemas de libe- ração de medicamento estão na forma de implantes ou elementos de im- plante que podem ser colocados em um olho. Os presentes sistemas e mé- todos vantajosamente fornecem tempos de liberação prolongados de um ou mais agentes terapêuticos. Assim, o paciente em cujo olho o implante foi colocado recebe uma quantidade terapêutica de um agente durante um pe- ríodo de tempo longo ou prolongado sem requerer administrações adicionais do agente. Por exemplo, o paciente possui um nível substancialmente con- sistente de agente terapeuticamente ativo disponível para o tratamento con- sistente do olho durante um período relativamente longo de tempo, por e- xemplo, na ordem de pelo menos cerca de uma semana, tal como entre cer- ca de um e cerca de seis meses após receber um implante. Tais tempos de liberação prolongada facilitam obtenção de resultados de tratamento bem- sucedidos.

Os implantes intraoculares de acordo com esta divulgação com- preendem um componente terapêutico e um componente de controle da libe- ração do medicamento associado com o componente terapêutico. De acordo com a presente invenção, o componente terapêutico compreende, consiste essencialmente de, ou consiste de, um agente terapêutico que é um agente vasoativo tal como um vasodilatador. O componente de controle da liberação de medicamento é associado com o componente terapêutico para controlar a liberação de uma quantidade do agente terapêutico dentro de um olho em que o implante é colocado. A quantidade do agente terapêutico é liberada no olho durante um período de tempo maior do que cerca de uma semana após o implante ser colocado no olho e é eficaz na redução ou tratamento de uma condição ocular (tal como glaucoma), para melhorar ou manter a visão de um olho de um paciente. O componente de controle de liberação de medicamento (que é associado com o componente terapêutico) pode ser um polímero tal como um polímero biodegradável ou matriz polimérica, por exemplo, a matriz pode compreender um polímero selecionado do grupo consistindo de polilactí- deos, poli (lactídeo-co-glicosídeos), policaprolactonas, e combinações des- tes.

Um método de produção dos presentes implantes envolve a combinação ou mistura do agente terapêutico com um polímero ou políme- ros biodegradáveis. A mistura pode então ser extrusada ou comprimida para formar uma composição única. A composição única pode depois ser proces- sada para formar implantes individuais adequados para a colocação em um olho de um paciente.

Os implantes podem ser colocados em uma região ocular para tratar uma variedade de condições oculares, tais como tratamento, preven- ção ou redução de pelo menos um sintoma associado com o glaucoma, ou condições oculares relacionadas à atividade excitatória excessiva ou ativa- ção do receptor de glutamato.

Nossa invenção abrange um implante intraocular para o trata- mento de uma condição ocular. O implante pode compreender um composto vasoativo, e um portador associado com o composto vasoativo para desse modo formar um implante intraocular adequado para o tratamento de uma condição ocular. O composto vasoativo pode ser um vasodilatador. O vaso- dilatador pode ser um agente muscarínico (tal como pilocarpina), um anta- gonista do receptor de endotelina (um ERA) (incluindo um ERA seletivo tal com sitaxsentan e ERAs duais que afetam a endotelina tanto A quanto B, tal como Bosentan), um inibidor de fosfodiéster-5 (PDE5) tal como Vardenafil (Levitra)1 sildenafil e tadalafil, uma prostaglandina vasoativa, um fator de re- laxamento derivado de endotelina, um agonista de polipeptídeo intestinal vasoativo, um relaxante do músculo liso, um inibidor de leucotrieno, e sais, ésteres, promedicamentos e metabólitos farmacologicamente ativos destes, e combinações de qualquer um dos anteriores. O portador do implante pode compreender um polómero biodegradável e/ou um polímero não biodegra- dável. É conhecida a produção de nanopartículas de policarpina para uso em colírios tópicos. Kao H., et al., Characterization of pilocarpine-loaded chi- tosan/carbopol nanoparticles, J Pharm & Pharmaco, 58(2); 179-186 (Feb 2006).

O polímero biodegradável do implante pode ser, por exemplo, um polilactídeo (PLA), poliglicolídeo (PGA), poli(lactídeo co-glicolídeo (PL- GA), policaprolactona, polianidrido, anidrido maléico de éter poli metil viníli- co, policarbonatos, poliarilatos, polidioxanona, poliidroxialcanoatos, e quito- sano.

O polímero não biodegradável do implante pode ser, por exem- plo, uma etilcelulose, acetato de etilvinila, poliestireno, copolímeros de etile- no vinil acetato, polidimetil siloxano, cloreto de polivinila e talco.

O implante após a colocação in vivo do implante libera uma quantidade terapeuticamente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de sete dias, até cerca de dez dias, durante um período de até cerca de vinte dias, durante um período de até cerca de quarenta dias, du- rante um período de até cerca de sessenta dias, durante um período de até cerca de oitenta dias, durante um período de até cerca de cem dias, ou du- rante um período de até cerca de três anos.

Em nosso implante o portador pode estar associado com o va- sodilatador mediante a mistura entre si do portador e o implante de modo a obter uma distribuição homogênea do vasodilatador e o portador.

Uma forma de realização adicional de nossa invenção pode ser um implante intraocular para o tratamento de uma condição ocular que com- preende um composto vasodilatador, e um polímero biodegradável associa- do com o composto vasoativo, desse modo formando um implante intraocu- lar adequado para o tratamento de uma condição ocular, em que após a co- locação in vivo do implante o implante libera uma quantidade terapeutica- mente eficaz do composto vasodilatador durante um período de até cerca de quarenta dias.

O implante pode ser estruturado para ser colocado no vítreo do olho, o implante pode ser formado como um bastão, uma pastilha ou uma partícula e o implante pode ser produzido por um processo de extrusão.

Também dentro do escopo de nossa invenção está um método de produção de um implante intravítreo biodegradável pela extrusão de uma mistura de um composto vasodilatador, e um polímero biodegradável, desse modo tornando a formação de um implante intravitreal adequado para o tra- tamento de uma condição ocular, em que após a colocação in vivo do im- plante, o implante libera uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto vasodilatador durante um período de até cerca de quarenta dias.

Da mesma forma dentro do escopo de nossa invenção existe um método de melhorar ou manter a visão de um olho de um paciente mediante a colocação de um implante intraocular biodegradável em um olho do paci- ente, o implante compreendendo um agente terapêutico que é um vasodila- tador, em que o implante degrada em uma taxa eficaz para sustentar a libe- ração de uma quantidade do agente terapêutico a partir do implante, eficaz para melhorar ou manter a visão no olho do paciente. Este método pode ser eficaz para tratar uma condição ocular de retina, tal como o dano retinal, glaucoma ou uma vitreorretinopatia proliferativa.

O implante pode ser colocado na parte posterior do olho, por exemplo, usando um trocarte ou uma seringa de calibre 25-30.

Também dentro do escopo de nossa invenção existe um método para o tratamento de glaucoma mediante a administração intravitreal de um sistema de liberação de medicamento de liberação controlada compreen- dendo um polímero biodegradável e uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um agente vasoativo associado com o polímero e um método para melhorar a visão mediante a colocação intraocular de um implante intraocu- lar que compreende um composto vasoativo, e um portador associado com o composto vasoativo.

Finalmente, nossa invenção também abrange um método para prevenir a perda de visão mediante a colocação intraocular de um implante intraocular compreendendo um composto vasoativo e um portador associado com o composto vasoativo.

Descrição Nossa invenção se baseia na descoberta de que um agente va- soativo pode ser incorporado em um implante, tal como um implante produ- zido de um polímero biodegradável (tal como PLGA) e usado para tratar um distúrbio retinal, tal como glaucoma. Como aqui descrito, a administração controlada e sustentada de um agente terapêutico atravésdo uso de um ou mais implantes intraocularres, pode melhorar o tratamento das condições oculares indesejáveis. Os implantes compreendem uma composição polimé- rica farmaceuticamente aceitável e são formulados para liberar um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, tais como os agentes terapêuticos sele- cionados do grupo consistindo de agentes vasoativos, compostos anti- angiogênese, compostos de tratamento da hemorragia ocular, agentes anti- inflamatórios não esteroidais, inibidores do VEGF, e antibióticos, durante um período de tempo prolongado. Os implantes são eficazes para fornecer uma dosagem terapeuticamente eficaz do agente ou agentes diretamente à uma região do olho para tratar, prevenir e/ou reduzir um ou mais sintomas de uma ou mais condições oculares indesejáveis. Assim, com uma administra- ção única, os agentes terapêuticos se tornarão disponíveis no local onde eles são necessários e serão mantidos durante um período de tempo pro- longado, em vez de submeter o paciente a injeções repetidas ou, no caso de gotas auto-adiministradas, ao tratamento ineficaz com apenas repentes limi- tados de exposição ao agente ou agentes ativos ou, no caso de administra- ção sistêmica, exposição sistêmica mais elevada e efeitos colaterais conco- mitantes ou, no caso de dosagens de liberação não controlada, concentra- ções teciduais elevadas transitórias potencialmente tóxicas associadas com dosagem de liberação não controlada pulsada.

Nossos implantes intraoculares foram desenvolvidos os quais podem liberar cargas de medicamento durante vários períodos de tempo. Estes implantes, que quando inseridos em um olho, tal como o vítreo de um olho, fornecem níveis terapêuticos de um agente terapêutico tal como um vasodilatador, durante períodos de tempo prolongados (por exemplo, duran- te cerca de 1 semana ou mais). Os implantes divulgados são eficazes no tratamento de condições oculares, tais como as condições oculares posterio- res, tais como glaucoma, e geralmente melhora ou mantém a visão em um olho.

Em uma forma de realização da presente invenção, um implante intraocular compreende uma matriz polimérica biodegradável. A matriz poli- mérica biodegradável é aquele tipo de um componente que controla a libera- ção do medicamento. A matriz polimérica biodegradável é eficaz na forma- ção de um implante intraocular biodegradável. O implante intraocular biode- gradável compreende um agente terapêutico associado com a matriz polimé- rica biodegradável. A matriz se degrada em uma taxa eficaz para sustentar a liberação de uma quantidade do agente terapêutico durante um tempo maior do que cerca de uma semana a partir do tempo em que o implante é coloca- do na região ocular ou sítio ocular, tal como o vítreo de um olho.

O agente terapêutico pode ser um composto vasoativo, tal como um vasodilatador. O vasodilatador pode ser, por exemplo, uma prostaglandi- na vasoativa, fator de relaxamento derivado da endotelina, agonista do poli- peptídeo intestinal vasoativo, relaxante do músculo liso, inibidor de Ieucotrie- no, e sais, ésteres, promedicamentos e metabólitos farmacologicamente ati- vos destes, e combinações de qualquer um dos anteriores. A prostaglandina vasoativa pode ser uma prostaglandina de ocorrência natural, prostaglandi- nas semi-sintéticas, prostaglandina sintética, e sais, ésteres, amidas, com- plexos de inclusão, promedicamentos, metabólitos e análogos farmaceuti- camente aceitáveis farmacologicamente ativos destes, e combinações de qualquer um dos anteriores. A prostaglandina vasoativa pode ser uma pros- taglandina de ocorrência natural e seus ésteres alquílicos inferiores hidroli- záveis.

A prostaglandina vasoativa pode ser selecionada do grupo con- sistindo de PGEo, PGEI, 19-hidróxi-PGEI, PGE2, 1 9-hidróxi-PGE2, PGAI, 19- hidróxi-PGAI, PGA2,19-hidróxi-PGA2, PGBI, 19-hidróxi-PGBI, PGB2,19- hi- dróxi-PGB2, PGB3, PGD2, PGF1, PGF2, PGE3 PGF3, PGI e ésteres alquíli- cos inferiores hidrolizáveis destes, assim como os ésteres metílicos, etílicos e isopropílicos destes.

A prostaglandina vasoativa pode ser arboprostila, carbaprostaci- clina, carboprost trometamina, dinoprost trometamina, dinoprostona, enpros- tila, iloprost, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostonae, tiaprost, vi- prostila, éster viprostil metílico, éster 16, 16-dimetil 1_2-PGE1 metílico, éster 15-deóxi-16-hidróxi-16-metil-PGEI metílico, 16, 16-dimetil-PGEI, 11- deóxi- 15-metil-PGEI, 16-metil-18, 18,19, 19-tetraidro-carbaciclina, éster 16 (RS)- 15-deóxi- 1 6-hidróxi-1 6-metil-PGEs metílico, éster (+)-4, 5-dideidro-16- fenóxi-tetranor- PGE2 metílico, 11 -deóxi-11, 16, 16-trimetil-PGE3 (+)-11, 16, 16p-dihidróxi-1, 9- dioxo-1- (hidroximetil)-16-methyl-trans-prosteno, 9-cloro- 16, 16-dimetil-PGE2, 16, 16-dimetil-PGE2, 15 (S)-15-metil- PGE2, 9-deóxi-9- metileno-1 6, 16-dimetil-PGE2, sal de potássio, 19 (R)-hidróxi-PGE2, 11- deóxi-16, 16-dimetil-PGE2, e combinações destes.

Um antagonista do receptor de endotelina (ERA) é um medica- mento que bloqueia os receptores de endotelina. Existem duas espécies principais de ERAs: ERAs seletivos (por exemplo, sitaxsetan) e duais que afetam a endotelina tanto A quanto B (por exemplo, bosentan).

A endotelina é um peptídeo vasoconstritor de aminoácido 21 que desempenha uma parte chave na homoestasia vascular. Existem três iso- formas com regiões variáveis de expressão e dois tipos de receptor chave, ETA e ETB. O ETA é observado no músculo liso e a ligação de Endotelina com ETA aumenta a vasoconstrição e retenção de sódio. O ETB é princi- palmente localizado nas células endoteliais e a ativação deste receptor au- menta a natriurese e diurese e liberação de NO. A endotelina foi isolada do Israeli Borrowing Asp em uma toxina chamada sarafotoxina. Em um indiví- duo saudável um equilíbrio delicado entre a vasoconstrição e a vasodilata- ção é mantido pela endotelina, calcitonina e outros vasoconstritores por um lado e óxido nítrico, prostaciclina e outros vasodílatadores por outro.

A superprodução de endotelina pode causar hipertensão da arté- ria pulmonar. Esta pode às vezes ser tratada pelo uso de um antagonista do receptor de endotelina tal como bosentan ou sitaxsentan. O último mencio- nado bloqueia a endotelina A, diminuindo as ações vasoconstritoras e levan- do em conta os efeitos benéficos aumentados do estímulo de endotelina B, tal como a produção de óxido nítrico (embora os efeitos dos receptores de endotelina B sendo ativados dependem do tipo de células hospedeiras)..

Sitaxsentan ou sitaxsetan sódio (Thelin®) é uma pequena molé- cula de sal de sódio que bloqueia a ação da endotelina sobre a seletividade do receptor de endotelina-A (por um fator de 6000 comparado com o ERb), e está passando pela aprovação da FDA com relação ao tratamento de hiper- tensão pulmonar. Seu principal benefício comparado com bosentan, um blo- queador de ER não seletivo, é esperado ser menos inibição dos efeitos be- néficos de estímulo de ERb, tais como a produção de óxido nítrico.

A Food and Drug Administration (FDA) aprovou bosentan (Tra- cleer™; Actelion Pharmaceuticals US, Inc.) em 2001 para o tratamento de Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH). O bosentan é um antagonista competi- tivo não peptídeo oralmente ativo de receptores tanto ETa quanto ETb (endo- telina tipo A e B), com uma afinidade ligeiramente mais elevada para o re- ceptor de ETa. O bosentan compete com a Endotelina-1 (ET-1), um neuro- hormônio que se liga nos receptores de ETa e ETb levando à constrição das artérias pulmonares quando se liga aos receptores de ETa e à vasodilatação quando se liga aos receptores de ETb. As concentrações de ET-1 são eleva- das no plasma e tecido pulmonar de pacientes com PAH, logo sugerindo um papel patogênico de ET-1 nesta doença.

Nossos implantes também podem incluir sais dos agentes tera- pêuticos divulgados. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos da invenção são aqueles formados de ácidos que for- mam sais de adição não tóxicos contendo ânions farmaceuticamente aceitá- veis, tais como os sais de cloridreto, bromidreto, hidroiodeto, sulfato ou bis- sulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gliconato, sacarato e p-tolueno sulfonato.

O agente terapêutico pode estar em uma forma particulada ou de pó e atraído pela matriz polimérica biodegradável. Geralmente, as partí- culas de agente terapêutico nos implantes intraoculares terão um tamanho médio efetivo menor do que cerca de 3000 nanômetros. Em certos implan- tes, as partículas podem ter um tamanho de partícula médio efetivo ao redor de uma ordem de magnitude menor do que 3000 nanômetros. Por exemplo, as partículas podem ter um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cerca de 500 nanômetros. Nos implantes adicionais, as partículas po- dem ter um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cerca de 400 nanômetros, e em mais outras formas de realização, um tamanho menor do que cerca de 200 nanômetros.

O agente terapêutico do implante é preferivelmente de cerca de 10 % a 90 % em peso do implante. Mais preferivelmente, o agente terapêuti- co é de cerca de 20 % a cerca de 80 % em peso do implante. Em uma forma de realização preferida, o agente terapêutico compreende cerca de 40 % em peso do implante (por exemplo, de 30 % a 50 %). Em uma outra forma de realização, o agente terapêutico compreende cerca de 60 % em peso do implante.

Os materiais poliméricos adequados ou composições para uso no implante incluem aqueles materiais que são compatíveis, isto é, biocom- patíveis, com o olho de modo a não causar nenhuma interferência substan- cialcom o funcionamento ou fisiologia do olho. Tais materiais preferivelmente são pelo menos parcialmente e mais preferivelmente de forma substancial completamente biodegradáveis ou biodesgastáveis.

Exemplos de materiais poliméricos úteis incluem, sem limitação, tais materiais derivados e/ou incluindo ésteres orgânicos e éteres orgânicos, que quando se degradam resultam em produtos de degradação fisiologica- mente aceitáveis, incluindo os monômeros. Da mesma forma, os materiais poliméricos derivados de e/ou incluindo anidridos, amidas ortoésteres e ou- tros mais, sozinhos ou em combinação com outros monômeros, também podem achar uso. Os materiais poliméricos podem ser polímeros de adição ou de condensação, vantajosamente polímeros de condensação. Os materi- ais poliméricos podem ser reticulados ou não reticulados, por exemplo, não mais do que ligeiramente reticulados, tais como menos do que cerca de 5 %, ou menos do que cerca de 1 % do material polimérico sendo reticulado. Na maioria dos casos, além de carbono e hidrogênio, os polímeros incluirão pe- lo menos um de oxigênio e nitrogênio, vantajosamente oxigênio. O oxigênio pode estar presente como óxi, por exemplo, hidróxi ou éter, carbonila, por exemplo, carbonila não oxo, tal como éster de ácido carboxílico, e outros mais. O nitrogênio pode estar presente como amida, ciano e amino. Os po- límeros apresentados em Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90, que descreve a encapsula- ção para a liberação controlada de medicamento, podem encontrar uso nos presentes implantes.

De interesse adicional são os polímeros de ácidos hidroxialifáti- cos carboxílicos, ou homopolímeros ou copolímeros, e polissacarídeos. Os poliésteres de interesse incluem polímeros de ácido D-láctico, ácido L- I láctico, ácido láctico racêmico, ácido glicólico, policaprolactona, e combina- ções destes. Geralmente, mediante o emprego do L-Iactatoou D-lactato, um polímero ou material polimérico lentamente desgastável é obtido, enquanto a erosão é substancialmente intensificada com o racemato de lactato.

Entre os polissacarídeos úteis estão, sem limitação, alginato de cálcio e celulose funcionalizada, particularmente ésteres de carboximetilcelu- Iose caracterizados por serem insolúveis em água, um peso molecular de cerca de 5 kD a 500 kD, por exemplo.

Outros polímeros de interesse incluem, sem limitação, poliéste- res, poliéteres e combinações destes que são biocompatíveis e podem ser biodegradáveis e/ou biodegastáveis.

Algumas características preferidas dos polímeros ou materiais poiiméricos para uso na presente invenção podem incluir biocompatibilidade, compatibilidade com o componente terapêutico, facilidade de uso do políme- ro na produção dos sistemas de liberação de medicamento da presente in- venção, uma meia-vida no ambiente fisiológico de pelo menos 6 horas, pre- ferivelmente mais do que cerca de um dia, não significativamente aumen- tando a viscosidade do vítreo, e insolubilidade em água.

Os materiais poiiméricos biodegradáveis que são incluídos para formar a matriz são desejavelmente sujeitos à instabilidade enzimática ou hidrolítica. Os polímeros solúveis em água podem ser reticulados com liga- ções cruzadas instáveis hidrolíticas ou biodegradáveis para fornecer políme- ros insolúveis em água úteis. O grau de estabilidade pode ser variado am- plamente, dependendo da escolha do monômero, se um homopolímero ou um copolímero é empregado, empregando misturas de polímeros, e se o polímero inclui grupos ácidos terminais.

Igualmente importante para controlar a biodegradação do polí- mero e em conseqüência o perfil de liberação prolongada do implante, é o peso molecular médio relativo da composição polimérica empregada no im- plante. Pesos moleculares diferentes da mesmas ou diferentes composições poliméricas podem ser incluídos no implante para modular o perfil de Iibera- ção. Em certos implantes, o peso molecular médio relativo do polímero varia- rá de cerca de 9 a cerca de 64 kD, geralmente de cerca de 10 a cerca de 54 kD, e mais geralmente de cerca de 12 a cerca de 45 kD.

Em alguns implantes, os copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico são usados, onde a taxa de biodegradação é controlada pela relação de ácido glicólico para ácido láctico. O copolímero mais rapidamente degra- dado possui quantidades aproximadamente iguais de ácido glicólico e ácido láctico. Os homopolímeros, ou copolímeros, tendo relações de outra maneira iguais, são mais resistentes à degradação. A relação de ácido glicólico para ácido láctico também afetará a fragilidade do implante, onde um implante mais flexível é desejável para maiores geometrias. A % de ácido poliláctico no copolímeros de ácido poliglicólico (PLGA) pode ser de 0 a 100 %, preferi- velmente de cerca de 15 a 85 %, mais preferivelmente de cerca de 35 a 65 %. Em alguns implantes, um copolímeros PLGA 50/50 é usado.

A matriz polimérica biodegradável do implante intraocular pode compreender uma mistura de dois ou mais polímeros biodegradáveis. Por exemplo, o implante pode compreender uma mistura de um primeiro políme- ro biodegradável e um segundo polímero biodegradável diferente. Um ou mais dos polímeros biodegradáveis podem ter grupos ácidos terminais.

A liberação de um medicamento a partir de um polímero desgas- tável é a conseqüência de vários mecanismos ou combinações de mecanis- mos. Alguns destes mecanismos incluem dessorção da superfície do implan- te, dissolução, difusão através dos canais porosos do polímero hidratado e erosão. A erosão pode ser de magnitude ou superficial ou uma combinação de ambos. Como aqui questionado, a matriz do implante intraocular pode liberar o medicamento em uma taxa efetiva para sustentar a liberação de uma quantidade do agente terapêutico durante mais do que uma semana após a implantação em um olho. Em certos implantes, quantidades terapêu- ticas do agente terapêutico são liberadas durante mais do que cerca de um mês, e ainda durante cerca de seis meses ou mais.

A liberação do agente terapêutico do implante intraocular que compreende uma matriz polimérica biodegradável pode incluir um repente inicial de liberação seguido por um aumento gradual na quantidade do agen- te terapêutico liberado, ou a liberação pode incluir um retardo inicial na libe- ração do agente terapêutico seguido por um aumento na liberação. Quando o implante for substancialmente de forma completa degradado, a porcenta- gem do agente terapêutico que foi liberada é de cerca de cem. Comparados com os implantes existentes, os implantes aqui divulgados não liberam com- pletamente, ou liberam cerca de 100 % do agente terapêutico, até após cer- ca de uma semana de ser colocado em um olho.

Pode ser desejável fornecer uma taxa relativamente constante de liberação do agente terapêutico a partir do implante durante a vida do implante. Por exemplo, pode ser desejável para o agente terapêutico ser liberado em quantidades de cerca de 0,01 μg a cerca de 2 μg per dia duran- te a vida do implante. No entanto, a taxa de liberação pode mudar para au- mentar ou diminuir dependendo da formulação da matriz polimérica biode- gradável. Além disso, o perfil de liberação do agente terapêutico pode incluir uma ou mais partes lineares e/ou uma ou mais partes não lineares. Preferi- velmente, a taxa de liberação é maior do que zero visto que o implante co- meçou a degradar ou desgastar.

Os implantes podem ser monolíticos, isto é, tendo o agente ou agentes ativos homogeneamente distribuídos através da matriz polimérica, ou encapsulados, onde um reservatório de agente ativo é encapsulado pela matriz polimérica. Devido a facilidade de fabricação, os implantes monolíti- cos são geralmente preferidos sobre as formas encapsuladas. No entanto, o controle maior proporcionado pelo implante tipo reservatório encapsulado pode ser de benefício em algumas circunstâncias, onde o nível terapêutico do medicamento cai dentro de uma abertura estreita. Além disso, o compo- nente terapêutico, incluindo o(s) agente(s) terapêutico(s) aqui descrito(s), pode ser distribuído em um padrão não homogêneo na matriz. Por exemplo, o implante pode incluir uma parte que tem uma maior concentração do agen- te terapêutico em relação a uma segunda parte do implante.

Os implantes intraoculares aqui divulgados podem ter um tama- nho entre cerca de 5 μηη e cerca de 2 mm, ou entre cerca de 10 μιτι e cerca de 1 mm para administração com uma agulha, maior do que 1 mm, ou maior do que 2 mm, tal como 3 mm ou até 10 mm, para administração por implan- tação cirúrgica. A câmara vítrea em seres humanos é capaz de acomodar relativamente grandes implantes de geometrias variáveis, tendo comprimen- tos de, por exemplo, 1 a 10 mm. O implante pode ser um grânulo cilíndrico (por exemplo, bastão) com dimensões de cerca de 2 mm χ 0,75 mm de diâ- metro. Ou o implante pode ser um grânulo cilíndrico com um comprimento de cerca de 7 mm a cerca de 10 mm e um diâmetro de cerca de 0,75 mm a cerca de 1,5 mm.

Os implantes também podem ser pelo menos um pouco flexíveis de modo a facilitar tanto a inserção do implante no olho, tal como no vítreo, quanto a acomodação do implante. O peso total do implante é geralmente cerca de 250 a 5000 μg, mais preferivelmente de cerca de 500 a 1000 μg. Por exemplo, um implante pode ser de cerca de 500 μg, ou de cerca de 1000 μg. Para indivíduos não humanos, as dimensões e peso total do(s) im- plante(s) podem ser maiores ou menores, dependendo do tipo de indivíduo. Por exemplo, os seres humanos possuem um volume vítreo de aproxima- damente 3,8 ml, compardo com aproximadamente 30 ml para os cavalos, e aproximadamente de 60 a 100 ml para elefantes. Um implante classificado por tamanhos para uso em um ser humano pode ser aumentado ou reduzido conseqüentemente para outros animais, por exemplo, cerca de 8 vezes para um implante de um cavalo, ou cerca de, por exemplo, 26 vezes maior para um implante de um elefante. Assim, os implantes podem ser preparados onde o centro pode ser de um material e a superfície pode ter uma ou mais camadas da mesma composição ou diferente, onde as camadas podem ser reticuladas, ou de um peso molecular diferente, densidade ou porosidade diferente, ou coisa pare- cida. Por exemplo, onde for desejável para rapidamente liberar um bolo ini- cial de medicamento, o centro pode ser um polilactato revestido com um co- polímero de polilactato-poliglicolato, de modo a intensificar a taxa de degra- dação inicial. Alternativamente, o centro pode ser álcool polivinílico revestido com polilactato, de modo que após a degradação do polilactato exterior ao centro deve dissolver e ser rapidamente removido lavando do olho.

Os implantes podem ser de qualquer geometria incluindo fibras, lâminas, películas, microsferas, esferas, discos circulares, placas e outras mais. O limite superior para o tamanho do implante será determinado por fatores tais como tolerância para o implante, limitações de tamanho na in- serção, facilidade de manipulação, etc. Onde as lâminas de películas forem empregadas, as lâminas ou películas estarão na faixa de pelo menos cerca de 0,5 mm χ 0,5 mm, geralmente de cerca de 3 a 10 mm χ 5 a 10 mm com uma espessura de cerca de 0,1 a 1,0 mm para facilidade de manipulação. Onde as fibras forem empregadas, o diâmetro de fibra geralmente estará na faixa de cerca de 0,05 a 3 mm e o comprimento de fibra geralmente estará na faixa de cerca de 0,5 a 10 mm. As esferas podem estar na faixa de cerca de 0,5 μm a 4 mm de diâmetro, com volumes comparáveis com relação a outras partículas moldadas.

O tamanho e a forma do implante também podem ser usados para controlar a taxa de liberação, período de tratamento, e concentração de medicamento no sítio de implantação. Os implantes maiores liberarão uma dose proporcionalmente maior, mas dependendo da superfície para a rela- ção de massa, podem ter uma taxa de liberação mais lenta. O tamanho e a geometria particulares do implante são selecionados para adequar o sítio de implantação.

As proporções de agente terapêutico, polímero e quaisquer ou- tros modificadores podem ser empiricamente determinadas pelas formula- ções de vários implantes com proporções variáveis. Um método aprovado USP para o teste de dissolução ou liberação pode ser usado para medir a taxa de liberação (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Por exemplo, u- sando o método de penetração infinita, uma amostra ponderada do implante é adicionada a um volume medido de uma solução contendo 0,9 % NaCI em água, onde o volume de solução será tal que a concentração de medicamen- to após a liberação é menor do que 5 % de saturação. A mistura é mantida em 37 0C e agitada lentamente para manter os implantes em suspensão. A aparência do medicamento dissolvido como uma função do tempo pode ser seguida por vários métodos conhecidos na técnica, tais como espectrofoto- metria, HPLC, espectroscopia de massa, etc. até que a absorção se torne constante ou até que mais do que 90 % do medicamento tenha sido libera- do.

Além do agente terapêutico incluído nos implantes intraoculares divulgados mais acima, os implantes também podem incluir um ou mais a- gentes terapêuticos oftalmicamente aceitáveis adicionais. Por exemplo, o implante pode incluir uma ou mais anti-histaminas, um ou mais antibióticos diferentes, um ou mais beta bloqueadores, um ou mais esteróides, um ou mais agentes antineoplásticos, um ou mais agentes imunossupressivos, um ou mais agentes antivirais, um ou mais agentes antioxidantes, e misturas destès.

Os agentes farmacológicos ou terapêuticos que podem encon- trar uso nos presentes sistemas, incluem, sem limitação, aqueles divulgados nas Patentes U.S. n- 4.474.451, colunas 4-6 e 4.327.725, colunas 7-8.

A quantidade de agente ativo ou agentes empregados no im- plante, individualmente ou em combinação, variará amplamente dependendo da dosagem efetiva requerida e da taxa desejada de liberação do implante. Como aqui indicado, o agente será pelo menos cerca de 1, mais geralmente pelo menos cerca de 10 por cento em peso do implante, e geralmente não mais do que cerca de 80, mais geralmente não mais do que cerca de 40 por cento em peso do implante.

Além do componente terapêutico, os implantes intraoculares a- qui divulgados podem incluir quantidades eficazes de agentes tamponantes, conservantes e outros mais. Os agentes tamponantes solúveis em água a- dequados incluem, sem limitação, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citra- tos, boratos, acetatos, succinatos alcalinos e terrosos alcainos e outros mais, tais como fosfasto, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato de sódio e outros mais. Estes agentes vantajosamente presentes em quantidades sufi- cientes para manter um pH do sistema entre cerca de 2 a cerca de 9 e mais preferivelmente cerca de 4 a cerca de 8. Como tal, o agente tamponante po- de ser tanto quanto cerca de 5 % em peso do implante total. Os conservan- tes solúveis em água adequados incluem bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, ascorbato, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúri- co, parabenos, metilparabeno, álcool polivinílico, álcool benzílico, feniletanol e outros mais e misturas destes. Estes agentes podem estar presentes em quantidades de 0,001 a cerca de 5 % em peso e preferivelmente de 0,01 a cerca de 2 % em peso.

Além disso, os implantes podem incluir um componente de in- tensificação da solubilidade fornecido em uma quantidade eficaz para inten- sificar a solubilidade do agente terapêutico em relação aos implantes subs- tancialmente idênticos sem o componente de intensificação da solubilidade. Por exemplo, um implante pode incluir uma β-ciclodextrina, que é eficaz na intensificação da solubilidade do agente terapêutico. A β-ciclodextrina pode ser fornecida em uma quantidade de cerca de 0,5 % (p/p) a cerca de 25 % (p/p) do implante. Em certos implantes, a β-ciclodextrina é fornecida em uma quantidade de cerca de 5 % (p/p) a cerca de 15 % (p/p) do implante.

Em algumas situações, misturas de implantes podem ser utiliza- das empregando os mesmos ou diferentes agentes farmacológicos. Desta maneira, um coquetel de perfis de liberação, fornecendo uma liberação bifá- sica ou trifásica com uma administração única, é obtido, onde o padrão de liberação pode ser grandemente variado.

Adicionalmente, os moduladores de liberação tais como aqueles descritos na Patente U.S. n- 5.869.079 podem ser incluídos nos implantes. A quantidade de modulador de liberação empregado será dependente do perfil de liberação desejado, da atividade do modulador, e do perfil de liberação do agente terapêutico na ausência de modulador. Eletrólitos tais como cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem ser incluídos no implante.

Onde o agente tamponante ou intensificador for hidrófilo, também pode atuar como um acelerador de liberação. Os aditivos hidrófilos atuam para aumen- tar as taxas de liberação através da dissolução mais rápida do material cir- cundante das partículas de medicamento, que aumenta a área superficial do medicamento exposto, desse modo aumentando a taxa de bioerosão medi- camentosa. Similarmente, um agente ou intensificador tamponante hidrofó- bico dissolve mais lentamente, retardando a exposição das partículas de medicamento, e desse modo diminuindo a taxa de bioerosão medicamento- sa.

Várias técnicas podem ser empregadas para produzir os implan- tes aqui descritos. As técnicas úteis incluem, mas não são necessariamente limitadas a elas, métodos de evaporação de solvente, métodos de separa- ção de fase, métodos interfaciais, métodos de moldagem, métodos de mol- dagem por injeção, métodos de extrusão, métodos de co-extrusão, método de compressão trinchante, métodos de corte de molde, compressão térmica, combinações destes e outros mais.

Os métodos específicos são debatidos na Patente U.S. n- 4.997.652. Os métodos de extrusão podem ser usados para evitar a neces- sidade de solventes na fabricação. Quando se usa métodos de extrusão, o polímero e o medicamento são selecionados de modo a serem estáveis nas temperaturas requeridas para a fabricação, geralmente pelo menos cerca de 85 graus Celsius. Os métodos de extrusão utilizam temperaturas de cerca de 25 graus C a cerca de 150 graus C, mais preferivelmente de cerca de 65 graus C a cerca de 130 graus C. Um implante pode ser produzido por levar a temperatura ambiente para cerca de 60 graus C a cerca de 150 graus C com relação a mistura de medicamento/polímero, tal como cerca de 130 graus C, durante um período de tempo de cerca de 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos ou 5 a 15 minutos. Por exemplo, um período de tempo pode ser de cerca de 10 mi- nutos, preferivelmente cerca de 0 a 5 min. Os implantes são depois extrusa- dos em uma temperatura de cerca de 60 graus C a cerca de 130 graus C, tal como ao redor de 75 graus C.

Além disso, o implante pode ser co-extrusado de modo que um revestimento seja formado sobre uma região de núcleo durante a fabricação do implante.

Os métodos de compressão podem ser usados para produzir os implantes, e tipicamente produzir implantes com taxas de liberação mais rá- pidas do que os métodos de extrusão. Os métodos de compressão podem utilizar pressões de cerca de 50 a 150 psi, mais preferivelmente de cera de 70 a 80 psi, ainda mais preferivelmente de cerca de 76 psi, e utilizar tempe- raturas de cerca de 0 graus C a cerca de 115 graus C, mais preferivelmente ao redor de 25 graus C.

Os implantes da presente invenção podem ser inseridos no olho, por exemplo, na câmara vítrea do olho, por uma variedade de métodos, in- cluindo a colocação por fórceps ou por trocarte seguinte a feitura de uma incisão de 2 a 3 mm na esclerótica. Um exemplo de um dispositivo que pode ser usado para inserir os implantes em um olho é divulgado na Publicação de Patente U.S. no. 2004/0054374. O método de colocação pode influenciar o componente terapêutico ou os cinéticos de liberação de medicamento. Por exemplo, a liberação do implante com um trocarte pode resultar na coloca- ção do implante mais profundo dentro do vítreo do que a colocação por fór- ceps, que pode resultar no implante ser mais próximo da borda do vítreo. O local do implante pode influenciar os gradientes de concentração do compo- nente ou medicamento terapêutico que circunda o elemento, e assim influ- enciar as taxas de liberação (por exemplo, um elemento colocado mais pró- ximo da borda do vítreo pode resultar em uma taxa de liberação mais lenta).

Os presentes implantes são configurados para liberar uma quan- tidade do agente terapêutico eficaz para tratar ou reduzir um sintoma de uma condição ocular, tal como uma condição ocular tal como glaucoma. Mais es- pecificamente, os implantes podem ser usados em um método para tratar ou reduzir um ou mais sintomas de glaucoma ou vitreorretinopatia proliferativa. Os implantes aqui divulgados também podem ser configurados para liberar os agentes terapêuticos adicionais, como descrito acima. Os implantes aqui apresentados podem ser usados para tratar uma variedade de condições oculares incluindo:

glaucoma, maculopatias/degeneração retinal: degeneração macular, incluin- do a degeneração macular relacionada com a idade (ARMD), tal como a de- generação macular relacionada com a idade não exsudativa e degeneração macular relacionada com a idade exsudativa), neovascularização coroidal, retinopatia, incluindo retinopatia diabética, neurorretinopatia macular aguda e crônica, coriorretinopatia serosa central e edema macular, incluindo edema macular cistóide e edema macular diabético. Uveíde/retinite/coroidite: epite- Iiopatia pigmentar placóide multifocal aguda, doença de Behcet, retinocoroi- dopatia do chumbo de caça, infecção (sífilis, doença de Lyme, tuberculose, toxoplasmose), uveíte, incluindo eveíte intermediária (partes planas) e uveíte anterior, coroidite multifocal, síndrome de múltiplos pontos brancos evanes- centes (MEWDS), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpigino- sa, fibrose subretinal, síndrome de uveíte e síndrome Vogt-Koyanagi- Harada. Doenças vasculares/doenças exsudativa: doença oclusiva arterial da retina, oclusão da veia central da retina, coagulopatia intravascular dis- seminada, oclusão da veia ramificada retinal, mudanças do fundo hipertensi- vo, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas arteriais retinais, doença de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusão da veia hemi-retinal, papiloflebi- te, oclusão da artéria retinal central, oclusão da artéria retinal ramificada, doença da artéria carótida (CAD), angiite ramificada congelada, retinopatia da célula falciforme e outras hemoglobinopatias, estrias angióides, vitreorre- tinopatia exsudativa familiar, doença de Eales. Traumático/cirúrgico: ofatal- mia simpatética, doença retinal uveítica, deslocamento da retina, trauma, laser, PDT, fotocoagulação, hiperfusão durante a cirurgia, retinopatia de ra- diação, retinopatia de transplante de medula óssea. Distúrbios proliferativos: retinopatia vítrea proliferativa e membranas epirretinais, retinopatia diabética proliferativa. Distúrbios infecciosos: histoplasmose ocular, toxocariase ocu- lar, síndrome de histoplasmose ocular presumida (POHS), endoftalmite, to- xoplasmose, doenças da retina associadas com a infecção de HIV1 doença coroidal associada com a infecção de HIV, doença uveítica associada com a infecção de HIV, retinite viral, necrose retinal aguda, necrose retinal externa progressiva, doenças retinais fúngicas, sífilis ocular, tuberculose ocular, neu- roretinite subaguda unilateral difusa, e miíase. Distúrbios genéticos: rinite pigmentosa, distúrbios sistêmicos com distrofias da retina associadas, ce- gueira noturna estacionária congênita, distrofias coníferas, doença de Star- gardt e fundus flavimaculatus, doenças de Bests1 distrofia padrão do epitélio pigmentado da retina, retinosquise ligada a X, distrofia de fundo de Sorsby, maculopatia concêntrica benigna, distrofia do cristalino de Bietti, pseudoxan- toma elástica. Rompimentos/orifícios retinais: deslocamento da retina, orifí- cio macular, rompimento retinal gigante. Tumores: doença da retina associa- da com tumores, hipertrofia congênita do RPE, melanoma da úvea posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástase coroidal, hamartoma combinada da retina e epitélio pigmentado da retina, retinoblastoma, tumo- res vasoproliferativos do fundo ocular, astrocitoma retinal, tumores linfóides intraoculares. Variado: coroidopatia interna pontilhada, epiteliopatia pigmen- tar placóide multifocal posterior aguda, degeneração retinal miópica, epitelite pigmentar retinal aguda e outros mais.

Em uma forma de realização, um implante, tal como os implan- tes aqui apresentados, é administrado a um segmento posterior de um olho de um paciente humano ou animal, e preferivelmente, um ser humano ou animal vivo. Em pelo menos uma forma de realização, um implante é admi- nistrado sem acesso ao espaço subretinal do olho. Por exemplo, um método de tratamento de um paciente pode incluir a colocação do implante direta- mente na câmara posterior do olho. Em outras formas de realização, um mé- todo de tratamento de um paciente pode compreender a administração de um implante ao paciente por pelo menos um de injeção intravitreal, injeção subconjuntival, injeção sub-tendão, injeção retrobulbo, e injeção supracorói- de.

Em pelo menos uma forma de realização, um método de trata- mento de glaucoma em um paciente compreende a administração de um ou mais implantes contendo um ou mais agentes terapêuticos, como aqui divul- gado, em um paciente mediante pelo menos uma de implantação ou injeção intravitreal, injeção subconjuntiva, injeção sub-tendão, injeção retrobulbo e injeção supracoróide. Um mecanismo de seringa incluindo uma agulha apro- priadamente classificada por tamanhos, por exemplo, uma agulha de calibre 22, uma agulha de calibre 27 ou uma agulha de calibre 30, pode ser eficaz- mente usado para injetar a composição com o segmento posterior de um olho de um ser humano ou animal. Injeções repetidas não são freqüente- mente necessárias devido à liberação prolongada do agente terapêutico dos implantes.

Em um outro aspecto da invenção, kits para o tratamento de uma condição ocular do olho são fornecidos, compreendendo: a) um recipi- ente que compreende um implante de liberação prolongada compreendendo um componente terapêutico incluindo um agente terapêutico como aqui des- crito, e um componente que sustenta a liberação do medicamento; e b) ins- truções para uso. As instruções incluem etapas de como manipular os im- plantes, como inserir os implantes em uma região ocular, e que esperar do uso dos implantes.

Exemplos

Os seguintes Exemplos não Iimitativos são apresentados para exemplificar os aspectos da presente invenção.

Exemplo 1

Fabricação de Implantes de Agente Vasoativo em Tablete Comprimido

Um agente vasoativo tal como um antagonista do receptor de endotelina (por exemplo, Bosentan) um inibidor de fosfodiéster-5 (por exem- plo, Vardenafil) ou pilocarpina pode ser usado. O agente vasoativo e um po- li(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) pode ser ponderado e colocado em um re- cipiente de mistura de aço inoxidável. O recipiente pode ser lacrado, coloca- do em um misturador Turbula e misturado em uma intensidade prescrita tal como 96 rpm durante cerca de 15 minutos. A mistura em pó que resulta po- de ser carregada em dose unitária em um tempo dentro de uma prensa de tablete de cavidade única. A prensa pode ser ativada em uma pressão, por exemplo, 25 psi, e duração, por exemplo, 6 segundos, pré-fixadas, e o table- te formado e ejetado da prensa em temperatura ambiente. A relação de a- gente vasodilatador para PLGA pode ser 70/30 p/p para todos os implantes comprimidos. O implante em tablete pode ser usado como um implante in- traocular para fornecer liberação controlada do agente vasoativo em níveis terapêuticos para tratar uma condição ocular tal como glaucoma.

Exemplo 2

Fabricação de Implantes Extrusados

Um agente vasoativo tal como um antagonista do receptor de endotelina (por exemplo, Bosentan) um inibidor de fosfodiéster-5 (por exem- I pio, Vardenafil) ou pilocarpina e um poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) po- dem ser ponderados e colocados em um recipiente de mistura de aço inoxi- dável. O recipiente pode ser lacrado, colocado em um misturador Turbula e misturado em uma intensidade prescrita, por exemplo, 96 rpm, e tempo, por exemplo, de 10 a 15 minutos. O PLGA pode compreender uma mistura de 30/10 p/p de PLGA terminal hidrófilo (Boehring Inglheim, Wallingford, CT) e PLGA terminal hidrofóbico (Boehring Inglheim, Wallingford, CT). A mistura em pó resultante pode ser abastecida em um DACA Microcompounder- Extruder (DACA, Goleta, CA) e submetida a uma temperatura pré-fixada, por exemplo, 115 0C, e velocidade de hélice, por exemplo, 12 rpm. O filamento pode ser extrusado em um mecanismo guia e cortado em comprimentos e- xatos que correspondem ao peso do implante designado. A relação de agen- te vasoativo para PLGA total (terminal hidrófilo e hidrofóbico) pode ser 60/40 p/p para todos os implantes extrusados. O implante exttrusado pode ser u- sado como um implante intraocular para fornecer liberação controlada do agente vasoativo em níveis terapêuticos para tratar uma condição ocular tal como glaucoma.

Exemplo 3

Processo de Extrusão e Método de Compressão para a Fabricação de Im- plantes Intraoculares Biodegradáveis contendo Vasodilatador

Os implantes biodegradáveis são produzidos mediante a combi- nação de um agente ativo vasodilatador com uma composição polimérica biodegradável em um pilão de aço inoxidável. A combinação é misturada através de uma batedeira Turbula fixada em 96 rpm durante 15 minutos. A mistura em pó é extraída por raspagem da parede do pilão e depois mistura- da novamente durante um adicional de 15 minutos. A mistura em pó combi- nada é aquecida em um estado de semi-fusão em temperatura específica durante um total de 30 minutos, formando uma fusão de políme- ro/medicamento.

Bastões são fabricados mediante a granulação da fusão de po- límero/medicamento usando tubulação de politetrafluoroetileno (PTFE) de calibre 9, carga do grânulo no barril e extrusão do material na temperatura de extrusão de núcleo específica em filamentos. Os filamentos são depois cortados em implantes ou sistemas de liberação de medicamento de tama- nho de 1 mg. Os bastões possuem dimensões de cerca de 2 mm de com- primento χ 0,72 mm de diâmetro. Os implantes em bastão pesaram entre cerca de 500 μg e 1200 μg.

Pastilhas são formadas por aplainar a fusão polimérica com uma prensa Carver em uma temperatura específica e corte do material aplainado em pastilhas, cada um pesando cerca de 1 mg. As pastilhas possuem um diâmetro de cerca de 2,5 mm e uma espessura e cerca de 0,13 mm. Os im- plantes em pastilha pesam entre cerca de 900 μg e 1100 μg.

O teste de liberação in vitro pode ser executado em cada grupo de implante (bastão ou pastilha). Cada implante pode ser colocado em um frasco de tampa com rosca de 24 ml com 10 ml de solução de Salina Tam- ponada de Fosfato em 37 0C e alíquotas de 1 ml são removidas e substituí- das com volume igual de meio novo no dia 1, 4, 7, 14, 28 e a cada duas se- manas daí em diante.

Os ensaios de medicamento podem ser executados por HPLC, que consiste de um Waters 2690 Separation Module (ou 2696), e um Waters 2996 Photodiode Array Detector. Um Ultrasphere, C-18 (2), coluna 4,6 χ 150 mm aquecida em 30 0 C pode ser usado para separação e o detector pode ser fixado em 264 nm. A fase móvel pode ser a fase móvel de MeOH - tam- ponada (10:90) com uma taxa de fluxo de 1 ml/min e um tempo de operação total de 12 min per amostra. A fase móvel tamponada pode compreender (68:0.75:0.25:31) 13 mM Ácido 1-Heptano Sulfônico, sal de sódio - ácido acético glacial - trietilamina - Metanol. As taxas de liberação podem ser de- terminadas mediante o cálculo da quantidade de medicamento sendo Iibera- da em um dado volume de meio durante um tempo em μςΛ^β.

Os polímeros selecionados para os implantes podem ser obtidos da Boehringer Ingelheim ou Purac America, por exemplo. Exemplos de polí- meros incluem: RG502, RG752, R202H, R203 e R206, e Purac PDLG (50/50). RG502 é (50:50) poli(D.L-lactídeo-co-glicolídeo), RG752 é (75:25) poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo), R202H é 100 % poli(D, L-lactídeo) com gru- j po terminal ácido ou grupos ácidos terminais, R203 e R206 são ambos 100 % poli(D, L-lactídeo). Purac PDLG (50/50) é (50:50) poli(D,L-lactídeo-a> glicolídeo)..A viscosidade inerente de RG502, RG752, R202H, R203, R206, e Purac PDLG são 0,2, 0,2, 0,2, 0,3, 1,0 e 0,2 dL/g, respectivamente. O peso molecular médio de RG502, RG752, R202H, R203, R206 e Purac PDLG são, 11700, 11200, 6500, 14000, 63300 e 9700 daltons, respectivamente.

Exemplo 4

Método para a Colocação de Implantes no Vítreo

Os implantes podem ser colocados no segmento posterior do olho direito de New Zealand White Rabbits mediante a incisão da conjuntiva e esclerótica entre as posições de 10 e 12 horas com uma lâmina microvi- treorretinal (MVR) de calibre 20. Cinqüenta a 100 μΙ de humor vítreo podem ser removidos com uma seringa de 1-cc ajustada com uma agulha de calibre 27. Um trocarte estéril, pré-carregado com o implante ou implantes do E- xemplo 1, 2 ou 3, pode ser inserido 5 mm através da esclerotomia, e depois retraído com o arame de impulso no lugar, deixando o implante no segmento posterior. As escleróticas e as conjuntivas são depois fechadas usando uma sutura 7-0 Vicryl.

Exemplo 5

Implantes Intraoculares de PLA/PGLA Vasoativos para Tratar o Glaucoma

Uma mulher com 72 anos de idade sofrendo de glaucoma em ambos os olhos recebe um implante intraocular contendo um agente vasoa- tivo e uma combinação de um PLA e PLGA em cada óleo. Os implantes pe- savam cerca de 1 mg, e continham cerca de 500 mg de um agente vasoativo tal como Bosentan, Vardenafi ou pilocarpina. Um implante é colocado no vítreo de cada olho usando uma seringa. Em cerca de dois dias, o paciente relata um alívio substancial no conforto ocular. O exame revela que a pres- são intraocular tinha diminuído, a pressão intraocular média medida em 8:00 AM tinha diminuído de 28 mm Hg para 14,3 mm Hg. O paciente é monitora- do mensalmente durante cerca de 6 meses. Os níveis de pressão intraocular permaneceram abaixo de 15 mm Hg durante seis meses, e o paciente relata desconforto ocular reduzido.

Exemplo 6

Implantes Intraoculares de PLA Vasodilatadores para Aumentar o Fluxo de Sangue na Retina

Um homem com 62 anos de idade apresenta campo periférico de perda de visão em seu olho esquerdo devido ao glaucoma. Um implante contendo 400 mg de pilocarpina e 600 mg de PLA é inserido no vítreo do olho esquerdo usando o aplicador mostrado no pedido de patente U.S. 10/917.909 ou 11/021.947. Laser Doppler Flowmetry (HRF) foi usada para medir o fluxo de sangue na depressão, regiões da retina superiores e inferio- res. Trinta dias após a implantação o fluxo de sangue na retina pode aumen- tar em 10 % a 30 % e a visão do paciente não se deteriora mais.

Exemplo 7

Implantes Intraoculares de PLGA Vasodilatadores para Melhorar a Visão

Um homem com 69 anos de idade apresenta campo periférico de perda de visão devido ao glaucoma em ambos os olhos. Um implante contendo 400 mg de pilocarpina e 600 mg de PLGA é inserido no vítreo de cada olho usando o aplicador mostrado no pedido de patente U.S. 10/917.909 ou 11/021.947. Laser Doppler Flowmetry (HRF) foi usada para medir o fluxo de sangue na depressão, regiões da retina superiores e inferio- res. Trinta dias após a implantação o fluxo de sangue na retina pode aumen- tar em 10 % a 30 % em cada olho e durante um período de seis meses o paciente recupera até 50 % do campo de visão perdido. Exemplo 8

Implantes Intraoculares de PLGA Vasodilatadores para a Profilaxia do Glau- coma

Um homem com 51 anos de idade apresenta fatores de risco de glaucoma, incluindo IOP de 22 a 24 mm Hg1 história familiar de glaucoma, e observações de dano na ventosa do nervo ótico inicial, mas nenhuma perda do campo visual. O paciente recebe implantes intravitreais em ambos os o- lhos. Os implantes compreendem 400 mg de pilocarpina e 600 mg de PLGA e são inseridos no vítreo de cada olho usando o aplicador mostrado no pedi- do de patente U.S. 10/917.909 ou 11/021.947. Laser Doppler Flowmetry (HRF) foi usada para medir o fluxo de sangue na depressão, regiões da reti- na superiores e inferiores. Trinta dias após a implantação o fluxo de sangue na retina pode aumentar em 10 % a 30 %. O paciente é acompanhado por dois anos durante cujo tempo ele não apresenta nenhuma perda de visão e nenhum outro dano no nervo ótico. Estatisticamente isto pode ser significati- vo visto que pacientes com seus fatores de risco podem ser esperados de apresentar alguma perda de visão devido ao glaucoma.

Exemplo 9

Genes Retinais Responsáveis pelo Fluxo de Sangue na Retina Diminuído Realizamos uma experiência que indica que um agente vasoati-

vo pode ser usado para tratar um distúrbio da retina, tal como glaucoma, mediante o aumento do fluxo de sangue no tecido retinal. Assim, realizados um estudo de microdisposição para comparar as expressões genéticas entre as retinas normais e com glaucoma. Dois grupos de controle normais e qua- tro grupos com glaucoma foram comparados. Cada um destes seis grupos tinha RNA misturado de seis pacientes. Este estudo observou que duas fa- mílias de genes eram consistentemente trocados no grupo de pacientes com glaucoma. Assim, todos os genes da família de hemoglobina foram reduzi- dos nos grupos com glaucoma enquanto a maioria dos genes da família de metalotioneína I aumentou nos grupos de glaucoma. Os dados são apresen- tados nas Tabelas 1 e 2.

As metalotoneínas são peptídeos de ligação com zinco que são induzidos por isquemia e sua superexpressão artificial pode impedir o dano induzido por isquemia. Ver, por exemplo, Campagne M., et al., Evidence for a protective role of metallothionein-1 in focai cerebral ischemia, Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Oct 26;96(22):12870-5; Carmel J., et al.. Mediators of ischemic preconditioning identified by microarray analysis of rat spinal cord, Exp Neurol. 2004 Jan;185(1):81-96; e Yanagitani S.. et al.. Ischemia induces metallothionein Ill expression in neurons of rat brain, Life Sei. 1999;64(8):707-15.

Tabela 1 Níveis de expressão dos genes da família de hemoglobina em for- mação do genoma inteiro Affymetrix

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Tabela 2 Níveis de expressão dos genes da família de metalotioneína em formação do genoma inteiro Affvmetrix <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table>

Os dados da Tabela 1 e da Tabela 2 foram obtidos usando os seguintes procedimentos e equipamento. Amostras de olho de pacientes normais e com glaucoma foram obtidas 1 a 6 horas após a morte e conser- vadas em reagente RNAIater (Ambion, Inc., Austin, Texas). Logo depois a retina de cada amostra de olho foi cuidadosamente dissecada e os RNAs isolados com reagente Trizol (Invitrogen Corporation, Carlsbad, Califórnia). Os RNAs assim obtidos foram tratados com DNase I livre de RNase na pre- sença de inibidores de RNase para remover os DNAs contaminantes. Os RNAs foram depois ainda purificados mediante o uso do kit RNAeasy (Qia- gen, Inc., Valencia, Califórnia) e quantificados com o kit Ribogreen (Molecu- lar Probes, Inc., Eugene, Oregon).

Três pares de amostras de RNA (de seis olhos) foram reunidos para formar um grupo e dois controles e quatro grupos de glaucoma foram formados. Os seis grupos de amostras de RNA foram analisados em Affyme- trix HU133 2.0-Plus whole genome Genechips at Expression Analysis Inc, Durham, North Carolina. Análises de bioinformática também foram executa- das na Análise de Expressão e os genes diferentemente expressados entre as amostras de controle e glaucoma foram identificados. Os dados nas Ta- belas 1 e 2 são unidades fluorescentes medidas que apresentam genes que possuem níveis de expressão alterados nas amostras de glaucoma em comparação com os controles. Os controles foram obtidos de pacientes não diagnosticados com glaucoma. As unidades fluorescentes foram medidas por um scanner.

A diferença nos níveis de expressão entre os dois controles de Tabela 1 é uma variação comum quando os controles forem amostras mistu- radas obtidas de pacientes sem glaucoma.

Os níveis de RNA hemoglobina e metalotioneína alterados em pacientes com glaucoma indicam fluxo de sangue reduzido influenciado em níveis de transcrição. Muito importante, os pacientes com glaucoma neste estudo estavam tomando medicações de diminuição de IOP e tinham IOP normal. Os agentes que aumentam o fluxo de sangue não foram muito bem- sucedidos no tratamento de glaucoma principalmente por que não existiu nenhum meio fácil para liberar os medicamentos vasoativos na parte poste- rior do olho sem afetar os sistemas vasculares em outros tecidos. Mediante o uso aqui de nossos implantes intraoculares podemos especificamente Iibe- rar os medicamentos vasoativos na parte posterior do olho para aumentar o fluxo de sangue local na retina em pacientes com glaucoma e com risco de glaucoma.

Os agentes vasoativos podem ser qualquer um que aumente o fluxo de sangue, por exemplo, pilocarpina, antagonistas do receptor de en- dotelina, inibidores da fosfodiesterase-5. A quantidade do agente ativo (com relação aos agentes vasoativos diferentes, específicos e adequados) que necessita ser incorporada em um implante intraocular pode ser uma quanti- dade que alcance uma concentração intravitreal terapeuticamente eficaz. Para um antagonista do receptor de endotelina tal como Bosentan, uma concentração de 0,3 a 3 μg/ml pode se eficaz. Ver, por exemplo, Giersber- gen P., et ai., Comparative investigation of the pharmacokinetics of Bosentan in Caucasian and Japanese healthy subjects, J Clin Pharmacol 2005; 45: 42- 47). Para um inibidor da fosfodiesterase-5 tal como VardenafiM- uma con- centração de 10 ug/L pode ser eficaz. Ver, por exemplo, Rajagopalan P., et al., Effect of high fat breakfast and moderate fat evening meai on the phar- macokinetics of vardenafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the tre- atment of erectile dysfunction, J Clin Pharmacol 2003; 43: 260-267). Para pilocarpina uma 1-10 uM pode ser eficaz. Ver, por exemplo, Yoshitomi T., et al., Pharmacological effects of pilocarpine on rabbit ciliary artery, Curr Eye Res 2000; 20(4): 254-259.

Todas as referências, artigos, publicações e patentes e pedidos de patente aqui citadas são incorporadas por referência em suas totalidades.

Claims (32)

1. Implante intraocular para o tratamento de uma condição ocu- lar, o implante compreendendo: (a) um composto vasoativo, e: (b) um portador associado com o composto vasoativo, desse modo formando um implante intraocular adequado para o tratamento de uma condição ocular.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto vasoativo é um vasodilatador.

3. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que o vasodila- tador é selecionado do grupo consistindo de (a) um agente muscarínico, um antagonista do receptor de endotelina, um inibidor da fosfodiesterase-5, uma prostaglandina vasoativa, um fator de relaxamento derivado de endotelina, um agonista de polipeptídeo intestinal vasoativo, um relaxante do músculo liso, um inibidor de leucotrieno, e sais, ésteres, promedicamentos e metabóli- tos farmacologicamente ativos destes, e combinações de qualquer um dos anteriores.

4. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que o portador é selecionado do grupo consistindo de polímeros biodegradáveis e políme- ros não biodegradáveis.

5. Implante de acordo com a reivindicação 4, em que os políme- ros biodegradáveis são selecionados do grupo consistindo de polilactídeos (PLAs), poliglicolídeos (PGAs), poli(lactídeo co-glicolídeos (PLGAs), polica- prolactona, polianidrido, anidrido maléico de éter poli metil vinílico, policar- bonatos, poliarilatos, polidioxanona, poliidroxialcanoatos, e quitosano.

6. Implante de acordo com a reivindicação 4, em que os políme- ros não biodegradáveis são selecionados do grupo consistindo de etilcelulo- se, acetato de etilvinila, poliestireno, copolímeros de etileno vinil acetato, polidimetil siloxano, cloreto de polivinila e talco.

7. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a co- locação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeutica- mente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de sete dias.

8. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a co- locação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeutica- mente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de dez dias.

9. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a co- locação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeutica- mente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de vinte dias.

10. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a colocação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeuti- camente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de quaren- tadias.

11. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a colocação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeuti- camente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de ses- senta dias.

12. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a colocação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeuti- camente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de oitenta dias.

13. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a colocação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeuti- camente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de cem dias.

14. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que após a colocação in vivo do implante, o implante libera uma quantidade terapeuti- camente eficaz do vasodilatador durante um período de até cerca de três anos.

15. Implante de acordo com a reivindicação 2, em que o portador está associado com o vasodilatador mediante a mistura entre si do portador e do implante de modo a obter uma distribuição homogênea do vasodilata- dor no portador.

16. Implante intraocular para o tratamento de uma condição ocu- lar, o implante compreendendo: (a) um composto vasoativo, e: (b) um polímero biodegradável associado com o composto va- soativo, desse modo formando um implante intraocular adequado para o tra- tamento de uma condição ocular, em que após a colocação in vivo do im- plante, o implante libera uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto vasodilatador durante um período de até cerca de quarenta dias.

17. Implante de acordo com a reivindicação 16, em que o im- plante é estruturado para ser colocado no vítreo do olho.

18. Implante de acordo com a reivindicação 17, formado como um bastão, uma pastilha ou uma partícula.

19. Implante de acordo com a reivindicação 18, que é formado por um processo de extrusão.

20. Método de produção de um implante intravitreal biodegradá- vel, o método compreendendo a etapa de extrusão de uma mistura de um composto vasodilatador e um polímero biodegradável, desse modo produ- zindo a formação de um implante intravitreal adequado para o tratamento de uma condição ocular, em que após a colocação in vivo do implante, o im- plante libera uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto vasodila- tador durante um período de até cerca de quarenta dias.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o políme- ro compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de polilactí- deos, poli (lactídeo-co-glicolídeos), e combinações destes.

22. Método de melhorar ou manter a visão de um olho de um paciente, que compreende a etapa de colocar um implante intraocular bio- degradávei em um olho do paciente, o implante compreendendo um agente terapêutico que é um vasodilatador em que o implante se degrada em uma taxa efetiva para sustentar a liberação de uma quantidade do agente tera- pêutico a partir do implante eficaz para melhorar ou manter a visão no olho do paciente.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o método é eficaz para tratar uma condição ocular da retina.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a condi- ção ocular inclui o dano da retina.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a condi- ção ocular é glaucoma.

26. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a condi- ção ocular é a vitreorretinopatia proliferativa.

27. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o implan- te é colocado na parte posterior do olho.

28. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o implan- te é colocado nom olho com um trocarte.

29. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o implan- te é colocado no olho com uma seringa de calibre 25-30.

30. Método para o tratamento de glaucoma mediante a adminis- tração intravitreal de um sistema de liberação de medicamento de liberação controlada compreendendo um polímero biodegradável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente vasoativo associado com o polímero.

31. Método para melhorar a visão, o método compreendendo a etapa de colocação intraocular de um implante intraocular que compreende um composto vasoativo e um portador associado com o composto vasoativo.

32. Método para prevenir a perda de visão, o método compreen- dendo a etapa de colocação intraocular de um implante intraocular que com- preende um composto vasoativo e um portador associado com o composto vasoativo.