BRPI0711628A2

BRPI0711628A2 - composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto

Info

Publication number: BRPI0711628A2
Application number: BRPI0711628-4A
Authority: BR
Inventors: Pingda Ren; Guobao Zhang; Shuli You; Taebo Sim; Nathanael Schiander Gray; Yongping Xie; Xing Wang; Yun He
Original assignee: Irm Llc
Priority date: 2006-05-15
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2011-12-06
Also published as: CA2650611A1; AU2007254491A1; MX2008014618A; US20090312321A1; WO2007136465A2; JP2009537520A; EP2018167A2; CN101460175A; EP2018167A4; KR20080109095A; WO2007136465A3; RU2008149245A

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO E PROCESSO PARA PREPARAçãO DO COMPOSTO. Descritos são os compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos de empregar tais compostos para tratar ou prevenir doença ou distúrbios associados com a atividade de cinase desregulada ou anormal, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem atividade anormal de cinases tais como Abi, ALK, AMPK, Aurora, Axi, Bcr-AbI, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDKI, CHK2, CKI, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphBl, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Fíti, FIt3, FMS, Fyn, GSK3I3, IGF-1R, lKKcx, 1KK13, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNKIctI, JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEKI, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p7OS6K, PAK2, PDGFR, PDGFRcx, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCcx, PKCteta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-li, Ron, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO E PROCESSO PARA PREPARA- ÇÃO DO COMPOSTO".

REFERÊNCIA CRUZADA

Este pedido reivindica o benefício do Pedido provisional dos Es- tados Unidos número de série 60/747.258 depositado em 15 de maio de 2006, o qual é incorporado por referência em sua totalidade. CAMPO DA INVENÇÃO

Compostos, métodos de preparar tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo tais compostos, e métodos de empregar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas com atividade anormal de cinases são descritos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As proteínas cinases representam uma grande família de proteí- nas, que desenpenham um papel central na regulação de uma ampla varie- dade de processos celulares e mantendo o controle sobre a função celular. Uma lista, não-limitante, parcial destas cinases inclui: tirosina cinases recep- toras tais como cinase receptora do fator de crescimento derivado de pla- queta (PDGF-R), cinase receptora para fator de célula tronco, c-kit, receptor do fator de crescimento de nervo, trkB, e o receptor do fator de crescimento ds fibroblasto, FGFR3; tirosina cinases não-receptoras tais como Abl e a cinase de fusão BCR-AbI1 Fes, Lck e Syk; e serina/treonina cinases tais co- mo b-RAF, MAP cinases (por exemplo, MKK6) e SAPK2p. Atividade de cina- se anormal foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos malignos ou benignos bem como doenças resultantes da ativa- ção inapropriada dos sistemas nervoso e imune.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Descritos são compostos, composições farmacêuticas compre- endendo tais compostos e métodos de empregar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividade de cinase des- regulada ou anormal, particularmente doenças que envolvem atividades a normais de cinases tais como Abi, ALK, AMPK, Aurora, Axl1 Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK1 c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaM- KIV, DYRK2, EGFR, EphBI, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Fltl, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, ΙΚΚβ, IR1 IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR1 PDGFRa1 PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCteta, PKD2, C-Raf, RET1 ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70.

Descritos são compostos moleculares pequenos que previnem doenças ou distúrbios associados com atividade de cinases desreguladas ou anormais, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem a ativação anormal da cinase de FGFR.

Em um aspecto estão os compostos tendo a estrutura da Fórmu- la (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que:

cada um de R1, R2, RA, e RB é independentemente -H,-OH, amino, halogê- nio, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(O)0-2R, -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR', amina alifática, amina aromática, -R'"OR\ R'''C(O)OR', ou -RmC(O)NR1R",

onde R' é selecionado de -H, C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 al- quenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila de R', R'", ou a combinação de R' e R", é opcionalmente substituída por de um a três radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, C1-6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alquila halo-substituída, e C1-6 alcóxi halo-substituído; cada um de X1 e X2 é independentemente C ou N;

A é opcional, e quando presente é -H, -OH, amino, -NRxRy, halogênio, ou C1- 8 alquila opcionalmente substituída, onde Rx é selecionado de -H, C1-8 alqui- la, C2-8 alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 ci- cloalquil-C0-6 alquila, and C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; Ry é -H ou C1-8 alquila, ou Rx e Ry juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 hete- rocicloalquila ou C5-10 heteroarila;

Y1 é S, O, ou NRz, onde Rz é selecionado do grupo consistindo em -H, C1-8 alquila, C2-S alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila, e acila;

cada um de Ra, Rb, Re, Rd, e Re é independentemente -H, -OH, amino, ha- logênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, -OCO-C1-8 alquila, -CORf, -COORf,- CONRfRg, -N(Rf)CORg, ou -C1-6 alquil-NRfRg,

onde cada um de Rf e Rg é independentemente -H1 C1-8 alquila opcionalmen- te substituída, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, C2-S alquenila opcio- nalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C3-10 cicloalcóxi opcionalmente substituído;

contanto que pelo menos um de Ra, Rb, Rc, Rd, e Re seja C1-8 alcóxi e pelo menos um de Ra, Rb, Rc Rd, e Re é -CONRfRg; e um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceutica- mente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuti- camente aceitável deste.

Em uma outra modalidade alternativa, Y1 é O ou S. Em uma ou- tra modalidade alternativa, X1 = X2 = N. Em uma outra modalidade alternati- va, X1 é N e X2 é C. Em uma outra modalidade alternativa, X1 = X2 = C. Quando X1 = X2 = C, em uma outra modalidade alternativa, A é -H, -OH, a- mino, ou C1-8 alquila opcionalmente substituída. Em uma outra modalidade alternativa, Ri é -H1-OH1 amino, -R', - OR', -NR'R", -NR'''NR'R", ou -NHCOR', onde R' é selecionado de -H, C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 alquenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 hete- roarila; R''' é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno.

Em uma outra modalidade alternativa, R1 é -H, -R', -OR', - NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado do gru- po consistindo em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil- C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, Ri é selecionado do gru- po consistindo em

Em uma outra modalidade alternativa, R2 é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado do grupo consistindo em -H1 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5- 10 heteroaril-C(M alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil- C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R2 é -R' ou -OR', onde R' é selecionado do grupo consistindo em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7_io aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3- 10 heterocicloalquil-C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R2 é - H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, R2 é -H ou C1-6 alquila.

Em uma outra modalidade alternativa, RA é -H, -R', -OR', - NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado do gru- po consistindo em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-Co-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil- C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, RA é -H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, RA é -H.

Em uma outra modalidade alternativa, RB é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado do grupo consistindo em -H, C1-6 alquila, C2-e alquenila, C7-10 ahl-C0-4 alquila, C5- 10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil- C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, RB é -H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, RB é -H.

Em uma outra modalidade alternativa, um de Ra, Rb, Rc1 Rd, e Re é C1-8 alcóxi e um de Ra, Rb, Re, Rd, e Re é -CONRfRg, onde cada um de Rf e Rg é independentemente -H, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C2-8 alquenila, C3-10 cicloalquila, ou C3-10 cicloalcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, um de Ra, Rb, Re, Rd, e Re é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 6</formula>

Em uma outra modalidade alternativa, cada um de Ra e Re é independentemente -H ou halogênio.

Em outro aspecto estão os compostos tendo a estrutura da Fór- mula (II):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que:

cada um de R1, e R2 é independentemente -H1 -OH1 amino, halogênio, -R', - OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(O)0-2R', -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR', amina alifática, amina aromática, -R"'OR', -R"'C(O)OR', ou R"'C(0)NR'R", onde R' é selecionado de -H1 C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 al- quenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquil; R" é - H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno;

em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila de R', R"', ou a combinação de R1 e R", é opcionalmente substituída por de um a três radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, C1-6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alquila halo-substituída, e C1-6 alcóxi halo-substituído; cada um de X1 e X2 é independentemente C ou N;

A é opcional, e quando presente é -H, -OH, amino, -NRxRy, halogênio, ou C1- 8 alquila opcionalmente substituída; onde Rx é selecionado de H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3.12 cicloal- quil-Co-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-Co-6 alquila; Ry é -H ou C1.8 alquila, ou Rx e Ry juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloal- quila ou C5-10 heteroarila;.

cada um de Yi e Y2 é independentemente S1 O, ou NRz, onde R2 é selecio- nado do grupo consistindo em -H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, C3-12 hetero- cicloalquil-C0-6 alquila, e acila;

cada um de Z1 e Z2 é independentemente S ou O;

cada um de R3, R4, e R7 é independentemente -H, -OH, amino, halogênio, 20 C1-8 alquila, Ci_8 alcóxi, -OCO-C1-8 alquila, -CORf, -COORf, -CONRfRg, - N(Rf)CORg, ou -C1-6 alquil-NRfRg,

onde cada um de Rf e Rg é independentemente -H, C1-8 alquila opcional- mente substituída, C2-8 alquenila opcionalmente substituída, ou C3-10 cicloal- quila opcionalmente substituída;

cada um de R5, R6, e R8 é independentemente -H, -OH, ou C1-8 alquila op- cionalmente substituída; e um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido far- maceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável deste.

Em uma outra modalidade alternativa, Zi é O. Em uma outra modalidade alternativa, Z2 é O. Em uma outra modalidade alternativa, Y1 é O ou S. Em uma outra modalidade alternativa, Y2 é O ou S. Em uma outra mo- dalidade alternativa, Xi = X2 = N. Em uma outra modalidade alternativa, Xi é N e Χ2 é C. Em uma outra modalidade alternativa, X1 = X2 = C. Quando X1 = X2 = C, em uma outra modalidade alternativa, A é -H, -OH, amino, ou Ci-8 alquila opcionalmente substituída.

Em uma outra modalidade alternativa, R1 é -H, -OH, amino, -R', - OR', -NR1R", -NRmNR1R", ou -NHCOR', onde R' é selecionado de -H, C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 alquenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R1 e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 hete- roarila; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno.

Em uma outra modalidade alternativa, R1 é -H, -R', -OR', - NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado do gru- po consistindo em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10) aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-Co-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil- C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R1 é selecionado do gru- po consistindo em

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma outra modalidade alternativa, R2 é -H1 -R', -OR', - NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado do gru- po consistindo em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil- C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R2 é -R' ou -OR', onde R' é selecionado do grupo consistindo em -H1 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3- heterocicloalquil-C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R2 é - H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, R2 é -H ou C1-6 alquila.

Em uma outra modalidade alternativa, R3 é -H, -OH, halogênio, C1-8 alquila, ou C1-8 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, R3 é -H. Em uma outra modalidade alternativa, R4 é -H, -OH, halogênio, Ci.8 alquila, ou C1-8 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, R4 é -H. Em uma outra modalidade alternativa, R5 é -H ou C1-8 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R5 é -H ou C1-8 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R7 é -H, -OH, halogênio, C1-8 alquila ou C1-8 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, R7 é -H. Em uma outra modalidade alternativa, R8 é -H ou C1-8 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, cada um de R3 e R4 é inde- pendentemente -H ou halogênio.

Em outro aspecto, estão os compostos tendo a estrutura da Fór- mula (III):

<formula>formula see original document page 9</formula>

Fórmula (III)

em que:

R1 é -H, -R', -OR', -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado de -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril- C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquil; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R"' é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno;

em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila de R', R'", ou a combinação de R' e R", é opcionalmente substituída por de um a três radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, C1-6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, ha- lo-substituído-C1-6 alquila, e halo-substituído-C1-6 alcóxi; R2 é -H1-OH1 halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou C1-6 alcó- xi opcionalmente substituída;

cada um de X1 e X2 é independentemente C ou N;

cada um de R3 e R4 é independentemente -H, -CH3, halogênio, ou alcoxila; R5 é -H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e um sal farmaceutica- mente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceu- ticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceu- ticamente aceitável deste.

Em uma outra modalidade alternativa, em que X1 = X2 = N. Em uma outra modalidade alternativa, Xi é N e X2 é C. Em uma outra modalida- de alternativa, Xi é CH e X2 = C.

Em uma outra modalidade alternativa, R1 é -H, -R', -OR', -NR1R", -NRmNR1R", ou -NHCOR', onde R' é selecionado de -H, C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquil; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5- heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno.

Em uma outra modalidade alternativa, R1 é -H, -R', -OR', - NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado de -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroariI-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R1 é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 10</formula>

Em uma outra modalidade alternativa, R2 é -H ou C1-6 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, R3 é -H ou -CH3. Em uma outra moda- lidade alternativa, R4 é -H ou -CH3. Em uma outra modalidade alternativa, R5 é -H ou C1-6 alquila. Em uma outra modalidade alternativa, cada um de R3 e R4 é independentemente -H ou halogênio.

Em uma outra modalidade alternativa, o composto é selecionado do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 11</formula> <formula>formula see original document page 12</formula>

Em outro aspecto, estão as composições farmacêuticas com- preendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), seu respectivo N-óxido ou outros deri- vados farmaceuticamente aceitáveis, ou isômeros individuais e misturas de isômeros destes, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável.

Em outro aspecto, estão os métodos para tratar uma doença em um na qual a inibição da atividade de cinase pode prevenir, inibir ou melho- rar a patologia e/ou sintomologia da doença, método qual compreende ad- ministrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), seu respectivo N-óxido ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros individuais e misturas de isômeros destes. Em uma outra modalidade alternativa, a cinase é selecionada do grupo consistindo em Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK1 c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphBI, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Fltl, Flt3, FMS, Fyn, GSK3P, IGF-1R, IKKa, ΙΚΚβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR1 Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCα, PKCteta, PKD2, C-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70. Em uma outra modalidade alternativa, a cinase é selecionada do grupo consistindo em Abi, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes1 FGFR1 Flt3, Ikk1 IR, JNK1 Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros e Tie2.

Em outro aspecto, está o emprego de um composto da Fórmula (I), (II), ou (III)1 na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal no qual a atividade de cinase contribui para a patologia e/ou sintomologia da doença.

Em uma outra modalidade alternativa, a cinase é selecionada do grupo consistindo em Abi, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, C-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphBI, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3P, IGF-1R, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCa1 PKCteta1 PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk1 Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70. Em uma outra modalidade alternativa, a cinase é selecionada do grupo consistindo em Abi, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros e/ou Tie2.

Em uma outra modalidade alternativa, a doença é selecionada do grupo consistindo em leucemia mielóide crônica (CML), leucemia linfocíti- ca aguda, reimplantação de células da medula óssea purificadas, ateroscle- rose, trombose, gliomas, sarcomas, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de mama, e câncer de ovário, câncer de pulmão de célula pequena, psoríase, escleroderma, fibrose, proteção de células-tronco após tratamento de agentes quimioterapêuticos, asma, transplante alogênico, rejeição de te- cido, bronquiolite obliterativa (OB), restenose, tumores de Wilms, neuroblas- tomas, células de câncer epitelial mamárias, displasia tanatofórica, interrup- ção do crescimento, desenvolvimento ósseo anormal, cânceres tipo mielo- ma, hipertensão, retinopatia diabética, psoríase, sarcoma de Kaposi, neo- vascularização crônica devido à degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil, artrite reumatóide, outras doenças autoimunes, agre- gação de plaqueta induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, alergias, osteoporose, osteoartrite, doenças neurodegenerativas, isquemia hepática, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, outras do- enças do coração, Tumorigênese mediada por HTLV-1, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, estenose, choque de endotoxina, nefrite glomerular, insultos genotóxicos, inflamação crônica, e outras doenças inflamatórias.

Em outro aspecto, estão os processos para preparar um com- posto correspondente à Fórmula (I), (II), ou (III), seu respectivo N-óxido ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis tais como derivados de pró- fármaco, ou isômeros individuais e misturas de isômeros destes.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

A não ser que de outro modo estabelecido, todas as publicações e pedidos de patente mencionados neste relatório estão incorporados aqui por referência na mesma medida como se cada publicação individual ou pe- dido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A proteína de fusão BCR-AbI é um resultado de uma transloca- ção recíproca que funde o proto-oncogene Abl com o gene Bcr. BCR-AbI é em seguida capaz de transformar B-células através do aumento da atividade mitogênica. Este aumento resulta em uma redução da sensibilidade para apoptose, bem como alterar a adesão e guiamento orientado de células pro- genitoras de CML. Descritos são compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças relacionadas com atividades anormais de cinases, particularmente Abi, ALK1 AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK1 Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII1 CaMKIV1 DYRK2, EG- FR, EphBI1 FES1 FGFR1, FGFR2, FGFR3, Fltl1 Flt3, FMS1 Fyn1 GS^1 IGF-1R, IΚΚα, ΙΚΚβ, IR, IRAK4, ITK1 JAK2, JAK3, JNK1a1, JNK2a, KDR, Lck, LYN1 MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET1 MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK1 p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa1 PKCa1 PKCteta1 PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK1 Syk1 Tie2, TrkB1 WNK3, e ZAP-70. Por exemplo, leucemia e outros distúrbios proliferativos relaciona- dos com BCR-AbI podem ser tratados através da inibição de formas mutan- tes e tipo silvestres de Bcr-Abl.

Certas Terminologias Químicas

A menos que de outro estabelecido, os seguintes termos utiliza- dos neste pedido, incluindo o relatório e reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve-se observar que, como utilizado no relatório e nas rei- vindicações anexas, as formas singulares "um, uma," "uns, umas" e "o, a" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente de outro modo. A definição de termos de química padrão pode ser encontrada em palavras de referência, incluindo Carey e Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova Iorque. A menos que de outro modo indicado, métodos convencionais de espectros- copia de massa, RMN, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentro do conhecimento da técnica são empregados.

O termo "grupo alquenila", como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto tendo uma ou mais ligações duplas nela. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo não saturado. Grupos alquenila adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos (C2-Ce)alquenila, tais como vinila, alila, butenila, penteni- la, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilhexenila, 2-propil-2- butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. A porção alquenila pode ser cadeia ramificada, linear, ou cíclica (em cujo caso, ela seria também conhecida co- mo um grupo "cicloalquenila"), e pode ser não-substituída ou substituída.

O termo "alcóxi" como utilizado aqui, inclui -O-(alquila), onde a alquila é como definido aqui. A título de exemplo apenas, C1-6 alcóxi inclui, porém não está limitado a, metóxi, etóxi, e similares. Um grupo alcóxi pode ser não-substituído ou substituído.

O termo "alquila", como utilizado aqui, refere-se a um grupo de hidrocarboneto tendo de 1 a 10 átomos de carbono e pode incluir aspectos linear, ramififcado, cíclico, saturado e/ou insaturado. Onde quer que apareça aqui, uma faixa numérica tal como "1 a 10" refere-se a cada número inteiro na faixa mencionada; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" ou "C1-10" ou "(C1-C10)" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbo- no, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 áto- mos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquila" onde nenhuma faixa numérica é designada. A porção al- quila pode ser um grupo "alquila saturada", que significa que ele não contém quaisquer porções alceno ou alquina. Grupos alquila saturados representati- ves incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3- butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3- dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, e n-hexila, e grupos alquila mais longos, tais como heptila, e octila. A porção alquila pode também ser uma porção "alquila insa- turada", que significa que ela contém pelo menos uma porção alceno ou sig- nifica que ela contém pelo menos uma porção alceno ou alquina. Uma por- ção "alqueno" refere-se a um grupo consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e uma porção "alquina" refere-se a um grupo consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquila insaturados representativos incluem, porém não estão limitados a, etenila, propenila, butenila e similares. Um grupo alquila pode ser não-substituído ou substituído. Os grupos alquila substituída incluem, porém não estão limita- dos a, grupos alquila substituída por halogênio, tal como, a título de exemplo apenas, trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.

O termo "alquilamina", como utilizado aqui, refere-se ao grupo - N(alquil)xHy, onde χ e y são selecionados do grupo x=1, y=1 e x=2, y=0. Quando x=2, os grupos alquila, empregados juntos, podem opcionalmente formar um sistema de anel cíclico e ainda quando x=2, os grupos alquila po- dem ser iguais ou diferentes. Um grupo alquilamina pode ser não-substituído ou substituído.

O termo grupo "alquinila", como utilizado aqui, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto tendo uma ou mais ligações triplas nela. A ligação tripla de um grupo alquinila pode ser não-conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Grupos alquinila adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos (C2-C6)alquinila, tais como etinila, propinila, butinila, pen- tinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1 -butinila, 4-propil-2-pentinila, e 4-butil- 2-hexinila. A porção alquinila pode ser ramificada ou de cadeia linear, e pode ser não-substituída ou substituída.

O termo "amida", como utilizado aqui, refere-se a uma porção química com a formula -C(O)NHR ou -NHC(O)R, onde R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, e heterocíclica (ligador atra- vés de um carbono de anel). A amidas podem ser formadas de qualquer ca- deia lateral de amina ou carboxila nos compostos descritos aqui. Os proce- dimentos e grupos específicos para formar tais amidas são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem facilmente ser encontrados em fontes de referência, tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Syn- thesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, que é incorpora- do aqui por referência em sua totalidade. Um grupo amida pode ser não- substituído ou substituído.

O termo "aromático" ou "arila", como utilizado aqui, refere-se a uma estrutura de anel fechado que tem pelo menos um anel tendo um sis- tema pi elétron conjugado e inclui tanto grupos arila carbocíclicos quanto arila heterocíclicos (ou "heteroarila" ou "heteroaromático"). O grupo aromáti- co carbocíclico ou heterocíclico pode conter de 5 a 20 átomos de anel. O termo inclui grupos monocíclico ou policíclico de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono). Um grupo aro- mático pode ser não-substituído ou substituído.

O termo "arilóxi", como aqui utilizado, inclui grupo -O-arila, em que a arila é como definido aqui. Um grupo arilóxi pode ser não-substituído ou substituído.

O termo "ligação" ou "ligação simples", como utilizado aqui, refe- re-se a uma ligação covalente entre dois átomos, qualquer dos quais pode ser parte de uma porção maior.

Os termos "carbocíclicos" ou "cicloalquila", como utilizado aqui, refere-se a um composto que contém uma ou mais estruturas de anel cova- lentemente fechadas, e que os átomos formando a estrutura do anel são todos átomos de carbono. Um tal grupo pode ter de 3 a 20 átomos de carbo- no de anel e ser saturado, parcialmente anel insaturado, ou totalmente insa- turado monocíclico, bicíclico fundido, espirocíclico, policíclico em ponte ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio. Grupos alquila carbocíclicos incluem, porém não estão limitados à, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila. Um grupo aromático carbocí- clico inclui, porém não está limitado à, fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila, e naftila, bem como porções carbocíclicas benzo-fundidas tal como, a título de exemplo apenas, dibenzosuberenona, e dibenzossube- rona. Um grupo carbocíclico pode ser não-substituído ou substituído.

O termo "éster", como utilizado aqui, refere-se a uma porção química com a fórmula -COOR, onde R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, e heterocíclica (ligada através de um carbono de anel). Qualquer cadeia lateral hidróxi ou carboxila nos compostos descri- tos aqui pode ser esterificada. Os procedimentos e grupos específicos para formar tais ésteres são conhecidos por aqueles versados na técnica e po- dem facilmente ser encontrados em fontes de referência tal como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, que é incorporado aqui por referência em sua totali- dade. Um grupo de éster pode ser não-substituído ou substituído.

Os termos "heteroalquila" "heteroalquenila" e "heteroalquinila", como utilizado aqui, incluem porções alquila, alquenila e alquinila opcional- mente substituídas e que têm um ou mais átomosde cadeia esqueletal sele- cionados de um átomo exceto carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combinações destes. Um grupo "heteroalquila" "heteroal- quenila" e "heteroalquinila" pode ser não-substituído ou substituído.

Os termos "heteroarila" ou, alternativamente, "heteroaromático", como utilizado aqui, refere-se a um grupo arila que inclui um ou mais hetero- átomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre. A título de exemplo, uma porção "heteroaromática" ou "heteroarila" contendo N refere- se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos esqueletais do anel é um átomo de nitrogênio. Um grupo heteroarila policíclico pode ser fundido ou não-fundido. Um grupo heteroarila pode ser não-substituído ou substituída.

O termo "heterocíclico", como utilizado aqui, refere-se às estrutu- ras de anel em que a estrutura de anel contém pelo menos um átomo sele- cionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos incluem, porém não estão limitados a, acridinila, ben- zo[1,3]dioxol, benzimidazolila, benzindazolila, benzoisooxazolila, benzoqui- sazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopiranila, benzotiazolila, ben- zo[b]tienila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzotriazolila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinnolinila, furanila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolila, indolidinila, indolizinila, isobenzofuranila, iso- indolila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftilidinila, naftiridinila, oxadi- azolila, oxazolila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatiinila, tianthre- nila, fenathridinila, fenathrolinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, puteridinila, pirazila, pirazolila, piridila, piridinila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, pirimi- dila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazinila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila e similares. Além disso, um grupo heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído. Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos incluem, porém não estão limitados a, são azepinila, azepan-2-onila, azetidinila, diazepinila, diidrofuranila, diidropi- ranila, diidrotienila, dioxanila, dioxolanila, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8- ila, ditianila, ditiolanila, homopiperidinila, imidazolinila, imidazolidinila, indoli- nila, indolila, morfolinila, oxazepinila, oxepanila, oxetanila, oxilanila, piperidi- no, piperidila, piperidinonila, piperazinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolinila, quinolizinila, tietanila, tetraidrofuranila, tetraidroquinolila, tetraidrotienila, tetraidrotiopiranila, tetraidropiridinila, tetrai- dropiranila, tiazepinila, tiepanila, tiomorfolinila, tioranila, tioxanila e similares. O grupo heterocíclico pode ser fundido ou não-fundido. Os termos que refe- rem-se aos grupos também abrangem todos os tautômeros possíveis.

O termo "halogênio", como utilizado aqui, significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos halogênio preferidos são flúor, cloro e bromo.

Os termos "haloalquila," "haloalquenila," "haloalquinila" e "halo- alcóxi" incluem estruturas alquila, alquenila, alquinila e alcóxi que são substi- tuídas com um ou mais grupos halogênio ou com combinações destes.

O termo "anel membrado", como utilizado aqui, pode abranger qualquer estrutura cíclica. O termo "membrado" entende-se denotar o núme- ro de átomos esqueletais que constituem o anel. Desse modo, por exemplo, cicloexila, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros e ciclopentila, pirrol, furano, e tiofeno são anéis de 5 membros.

O termo "porção", como utilizado aqui, refere-se a um segmento específico ou grupo functional de uma molécula. Porções químicas são enti- dades químicas freqüentemente reconhecidas embutidas em ou presas a uma molécula.

O termo "grupo de proteção", como utilizado aqui, refere-se a uma porção química que bloqueia algumas ou todas as porções reativas e impede tais grupos de participarem em reações químicas até o grupo prote- tor ser removido.

O termo "reagente", como utilizado aqui, refere-se a um nucleófi- lo ou eletrófilo utilizado para criar ligações covalentes. O termo "sulfonila" refere-se à presença de um átomo de enxo- fre, que é opcionalmente ligado a qualquer porção tal como um grupo alqui- Ia1 um grupo arila, ou um grupo heterocíclico. Porções aril ou alquil sulfonila têm a fórmula -SC^R', em que R' é alquila ou arila como definido aqui, e in- cluem, porém não estão limitados a, grupos metilsulfonila, etilsulfonila e fe- nilsulfonila. Um grupo sulfonila pode ser não-substituído ou substituído. A fenilsulfonila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituentes indepen- dentemente selecionados de halogênio, alquila, e alcóxi.

A menos que de outro modo indicado, quando um substituinte é suposto ser "opcionalmente substituído," entende-se que o substituinte é um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupo(s) individualmente e independentemente selecionado de, por exemplo, alquenila, alquila, alcóxi, alquilamina, alquiltio, alquinila, amida, amino, incluindo grupos amino mono- e di-substituído, arila, arilóxi, ariltio, carbonila, carbocíclico, ciano, cicloalqui- la, halogênio, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, he- terocíclico, hidróxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, perhaloalquila, perfluoro- alquila, silila, sulfonila, tiocarbonila, tiocianato, trihalometanossulfonila, e os compostos protegidos destes. Os grupos de proteção que podem formar os compostos protegidos dos substituintes acima são conhecidos por aqueles versasdos na técnica e podem ser encontrados em referências tais como Greene e Wuts1 Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Tieme Ver- lag, Nova Iorque, NY, 1994, que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Certa Terminologia Farmacêutica

O termo "aceitável" com respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como utilizado aqui, significa não ter nenhum efeito prejudici- al persistente sobre a saúde geral do indivíduo que está sendo tratado.

O termo "agonista", como utilizado aqui, refere-se a uma molécu- la tal como um composto, um fármaco, um ativador de enzima ou um modu- lador de hormônio que realça a atividade de outra molécula ou a atividade de um sítio receptor.

O termo "antagonista", como utilizado aqui, refere-se a uma mo- lécula tal como um composto, um fármaco, um inibidor de enzima, ou um modulator de hormônio, que diminui, ou previne a ação de outra molécula ou a atividade de um sítio receptor.

O termo "veículo", como utilizado aqui, refere-se a compostos químicos relativamente não-tóxicos ou agentes que facilitam a incorporação de um composto em células ou tecidos.

Os termos "co-administração" ou similar, como utilizado aqui, são entendidos abranger a administração dos agentes terapêuticos selecio- nados a um único paciente, e são destinados a incluir regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma ou diferente via de admi- nistração ou no mesmo ou diferente tempo.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", como utilizado aqui, referem-se a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto que está sendo administrado, que aliviará na mes- ma extensão um ou mais dos sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado pode ser a redução e/ou alívio dos sinais, sinto- mas, ou causas de uma disease, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos tera- pêuticos é a quantidade da composição compreendendo um composto como aqui descrito requerido para fornecer um decréscimo clinicamente significan- te em uma doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada utilizando técnicas, tais como um estudo de escalação da dose.

Os termos "intensificar" ou "realce", como utilizado aqui, significa aumentar ou prolongar em potência ou duração de um efeito desejado. Des- se modo, com Referência ao realce do efeito de agentes terapêuticos, o ter- mo "enhancing" refere-se à capacidade de aumentar ou prolongar, em po- tência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma "quantidade eficaz de realce," como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.

Os termos "kit" e "artigo de fabricação" são utilizados como sinô- nimos.

O termo "metabólito", como utilizado aqui, refere-se a um deriva- do de um composto que é formado quando o composto é metabolizado.

O termo "metabólito ativo", como utilizado aqui, refere-se a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado.

O termo "metabolizado", como utilizado aqui, refere-se à soma dos processos (incluindo, porém não limitado a, reações de hidrólise e rea- ções catalisadas por enzimas) pelos quais uma substância particular é alte- rada por um organismo. Desse modo, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, citocromo P450 catali- sa uma variedade de reações oxidativas e redutivas, enquanto as uridina difosfato glucuroniltransferases catalisa a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativada para grupos de álcoois aromáticos, álcoois alifáti- cos, ácidos carboxílicos, aminas e sulfidrila livre. Outra informação sobre o metabolismo pode ser obtida de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edição, McGraw-HiII (1996).

O termo "modular", como utilizado aqui, significa interagir com um alvo diretamente ou indiretamente a fim de alterar a atividade do alvo, incluindo, a título de exemplo apenas, para intensificar a atividade do alvo, para inibir a atividade do alvo, para limitar a atividade do alvo, ou para es- tender a atividade do alvo.

O termo "modulador", como utilizado aqui, refere-se a uma mo- lécula que interage com um alvo diretamente ou indiretamente. As intera- ções incluem, porém não estão limitadas às interações de um agonista e um antagonista.

Por "farmaceuticamente aceitável", como utilizado aqui, refere-se a um material, tal como um veículo ou diluente, que não ab-roga a atividade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente não-tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológi- cos indesejáveis ou interagindo de uma maneira deletéria com qualquer dos componentes da composição em que ele está contido.

A frase "derivados farmaceuticamente aceitáveis" de um com- posto inclui sais, ésteres, éteres de enol, éteres de enol, acetais, cetais, or- toésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró- fármacos destes. Tais derivados podem ser facilmente preparados por aque- les versados nesta técnica utilizando métodos conhecidos para tal derivati- zação. Os compostos produzidos podem ser administrados a animais ou humanos sem efeitos tóxicos substanciais e ou são farmaceuticamente ati- vos ou são pró-fármacos.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto, como utilizado aqui, refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitável.

O termo "combinação farmacêutica" como utilizado aqui, signifi- ca um produto dque resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingredient ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não-fixas dos ingre- dientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ati- vos, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosage única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingrediente ativos, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), e um co-agente, são administrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo intermediário específico, em que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O ultimo também aplica-se à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similar como aqui utilizado são entendidos abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados para um único paciente, e são destinados a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo. O termo "composição farmacêutica", como utilizado aqui, refere- se a uma mistura de um composto ativo com outros componentes químicos, tais como veículos, estabilizantes, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes.

Um "pró-fármaco", como utilizado aqui, refere-se a um fármaco ou composto em que processos metabólicos dentro do corpo converte o fármaco ou composto em uma forma farmacológica ativa.

O termo "indivíduo" ou "paciente" abrange mamíferos e não- mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém não estão limitados a, qualquer membro da classe mamífera: seres humanos, primatas não- humanos tais como chimpanzés, e outras espécies de macacos (apes) e macaco (monkey); animais de fazenda tais como gado vacum, cavalos, ove- lhas, cabras, suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como rato, camundongos e cobaias, e similares. Exemplos de não-mamíferos incluem, porém não estão limitados a, pássaros, peixe e similares. Em uma modalidade dos métodos e composições fornecidos aqui, o mamífero é um ser humano.

Os termos "tratar," "tratando" ou "tratamento", como utilizado aqui, incluem pelo menos parcialmente aliviar, mitigar ou melhorar os sinto- mas da doença ou condição, prevenindo sintomas adicionais, melhorando ou prevenindo as causas metabólicas adjacentesde sintomas, inibindo a doença ou condição, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença ou condição, causing regressão da doença ou condição, aliviando uma condição causada pela doença ou condição, ou in- terrompendo os sintomas da doença ou condição.

O termo "biodisponibilidade," como utilizado aqui, refere-se à taxa e extensão na qual uma substância ou sua porção ativa é liberada de uma forma de dosagem farmacêutica e torna-se disponível no sítio de ação ou na circulação geral. Aumentos em biodisponibilidade refere-se ao aumen- to da taxa e extensão de uma substância ou sua porção ativa que é liberada de uma forma de dosagem farmacêutica e torna-se disponível no sítio de ação ou na circulação geral. A título de exemplo, um aumento em biodispo- nibilidade pode ser indicado como um aumento em concentração da subs- tância ou sua porção ativa no sangue quando comparado a outras substân- cias ou porções ativas.

Farmacologia e Utilidade

Compostos modulam a atividade de proteína tirosina cinases e, como tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que proteína tirosi- na cinases, particularmente Abi, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphBI, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3P, IGF-1R, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1a1, JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR1 PDGFRa, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa1 PKCteta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70 cinases, contribuem para a patologia e/ou sintomalogia das doenças.

Abelson tirosina cinase (isto é, Abl, c-Abl) está envolvida na re- gulação do ciclo celular, na resposta celular ao estresse genotóxico, e na transmissão de informação sobre o ambiente celular através da sinalização de integrina. De modo geral, parece que a proteína Abl desempenha um pa- pel complex como um modulo celular que integra sinais de várias fontes ex- tracelulares e intracelulares e que influencia decisões com respeito ao ciclo celular e apoptose. Abelson tirosina cinase inclui derivados de subtipos tais como a fusão quimérica (oncoproteína) BCR-AbI com atividade de tirosina cinase desregulada ou a v-Abl. BCR-Abl é crítico na patogênese de 95% de leucemia mielogenosa crônica (CML) e 10% de leucemia linfocítica aguda. STI-571 (GIeevec) é um inibidor da BCR-Abl tirosina cinase oncogênica e é utilizado para o tratamento de leucemia mielóide crônica (CML). Entretanto, alguns pacientes no estágio de crise blástica de CML são resistentes a STI- 571 devido a mutações na BCR-AbI cinase. Mais de 22 mutações foram rela- tadas até esta data, com as mais comuns sendo G250E, E255V, T315I, F317L e M351T. Compostos de Fórmula (I), (II)1 ou (III) podem inibir abi cinase, especialmente v-abl cinase. Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem também inibir BCR-AbI cinase tipo selvagem e mutações de BCR-AbI cinase e são desse modo adequados para o tratamento de câncer positivo de Bcr- abi e doenças de tumor, tais como Ieucemias (especialmente leucemia mie- lóide crônica e leucemia linfoblástica aguda, onde especialmente mecanis- mos apoptóticos de ação são encontrados), e também mostra efeitos sobre o subgrupo de células tronco leucêmicas, bem como potential para a purifi- cação destas células in vitro após a remoção das referidas células (por e- xemplo, remoção de medulla óssea) e reimplante das células, visto que elas foram livradas de células de câncer (por exemplo, reimplante de células da medula óssea purificadas).

PDGF (Fator de Crescimento derivado de Plaqueta) é um fator de crescimento de ocorrência muito comum, que desempenha um importan- te papel tanto em crescimento normal quanto também em proliveração de célula patológica, tal como é observado em carcinogênese e em doenças das células de músculo liso de vasos sangüíneos, por exemplo, em ateros- clerose e trombose. Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem inibir a atividade do receptor de PDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de doenças de tumor, tais como gliomas, sarcomas, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de mama, e câncer de ovário.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III), podem ser utilizados não apenas como uma substância inibidora de tumor, por exemplo, em câncer de pulmão de célula pequena, porém também como um agente para tartar dis- túrbios proliferativos não-malignos, tais como aterosclerose, trombose, pso- ríase, escleroderma, fibrose, bem como para a proteção de células-tronco após tratamento de agentes quimioterápicos, por exemplo, para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterápicos, tais como 5-fluoruracila, e em asma. Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem especialmente se utili- zados para o tratamento de doenças, que respondem a uma inibição da ci- nase receptora de PDGF.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem mostrar efeitos úteis no tratamento de distúrbios que surgem como um resultado de trans- plante, por exemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição ao tecido, tais como especialmente bronquiolite obliterativa (OB), isto é, uma rejeição crônica de transplantes de pulmão alogênico. Ao contrário de pacientes sem OB, aqueles com OB freqüentemente mostram uma elevada concentração de PDGF em fluidos de lavagem broncoalveolar.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem também ser efica- zes em doenças associadas com migração e proliferação de célula de mús- culo liso vascular (onde PDGF e PDGF-R freqüentemente também desem- penham um papel), tal como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as conseqüências destes para a proliferação ou migração de células de múscu- lo liso vascular in vitro e in vivo podem ser demonstrados pela administração dos compostos de Fórmula (I), (II), ou (III), e também investigando seus efei- tos sobre o espessamento da íntima vascular seguindo dano mecânico in vivo.

Compostos de Fórmula (I), (II)1 ou (III) podem também inibir pro- cessos celulares envolvendo fator de célula-tronco (SCF, também conhecido como o ligando de c-kit ou fator de aço), tal como inibindo a autofosforilação do receptor de SCF receptor (kit) e ativação estimulada por SCF de MAPK cinase (proteína cinase ativada por mitógeno). Células MO7e são uma cepa de célula de leucemia promegacariocítica humana, que depende do SCF para proliferação. Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem inibir a auto- fosforilação de receptores de SCF.

A família trk de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promove a sobrevi- vência, crescimento e diferenciação dos tecidos neuronais e não-neuronais. A proteína TrkB é expressa em células tipo neuroendócrinas no intestine delgado e cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monócitos e macrófagos dos nodos de Iinfa e do baço, e nas camadas granulares da epiderme (Shi- bayama e Koizumi, Am J Pathol. Junho de 1996; 148(6): 1807-18). A expres- são da proteína TrkB foi associada com uma progressão desfavorável de tumores de Wilms e de neuroblastomas. TkrB é, além disso, expressa em células de próstata cancerosa, porém não em células normais. A série de reação de sinalização a jusante dos receptores de trk envolve a cascata de ativação de MAPK através da Shc1 Ras ativada, genes ERK-1 e ERK-2, e a série de reação de transdução gamai de PLC- (Sugimoto e outro, Jpn J Cân- cer Res. 2001 Feb; 92(2): 152-60).

A cinase, c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recepto- res. Por exemplo, a superexpressão de EGFR ou HER2/neu em tumores induz à ativação constitutiva de c-src, que é característica para a célula ma- ligna, porém ausente da célula normal. Por outro lado, camundongos defici- entes na expressão de c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indicando uma participação chave de c-src em função de osteoclasto e um possível envolvimento em distúrbios relacionados.

A cinase da família Tec, Bmx, uma proteína-tirosina cinase não- receptora, controla a proliferação de células de câncer epitelial mamárias.

O receptor de fator de crescimento de fibroblasto 3 é mostrado exercer um efeito regulador negativo sobre o crescimento ósseo e uma inibi- ção de proliferação de condrócito. Displasia tanatofórica é causada por dife- rentes mutações em receptor de fator de crescimento de fibroblasto 3, e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade de tirosina cinase constitutive que ativa o fator de transcrição Statl, induzindo à expressão de um inibidor do ciclo celular, interrupção do crescimento e desenvolvimento ósseo anormal (Su e outro, Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 é também freqüentemente expresso em cânceres múltiplos tipo mieloma.

A atividade de cinase regulada por soro e glucocorticóide (SGK), está correlacionada com atividades de canal de íon perturbadas, em particu- lar, aquelas de canais de sódio e/ou potássio e compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser úteis para tratar hipertensão.

Lin e outro (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição de crescimento de tumor e vascularização e também um decréscimo em metastases de pulmão durante infecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular de Tie-2 (Tek) em tumor de mama e modelos de xenoenxerto de melanoma. Inibidores de Tie2 podem ser utilizados em situações onde a neovasculariza- ção ocorre inadequadamente (isto é, em retinopatia diabética, inflamação crônica, psoríase, Sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica devido à degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cânceres).

Lck desempenha um papel em sinalização de célula T. Camun- dongos que não têm o gene Lck tem uma fraca capacidade de desenvolver timócitos. A função de Lck como um ativador positivo de sinalização de célu- la T sugere que os inibidores de Lck podem ser úteis para tratar doenças autoimunes tais como artrite reumatóide.

Formas múltiplas de p38 MAPK (α, β, γ, δ), cada uma codificada por um gene separado, faz parte de uma cascata de cinase envolvida na resposta de células a uma variedade de estímulos, incluindo estresse osmó- tico, luz UV e eventos mediados por citocina. Estas quatro isoformas de p38 são pensadas regular diferentes aspectos de sinalização intracelular. Sua ativação é parte de uma cascata de eventos de sinalização que induzem à síntese e produção de citocinas pró-inflamatórias semelhantes a TNFa. P38 funciona por fosforilação de substratos a jusante que incluem outras cinases e fatores de transcrição. Agentes que inibem a p38 cinase foram mostrados bloquear a produção de citocinas incluindo, porém não limitadas a TNFa1 IL- 6, IL-8 e IL-1 β. Monócitos de sangue periférico (PBMCs) foram mostrados expressar e secretar citocinas pró-inflamatórias quando estimulados com lipopolissacarídeo (LPS) in vitro. Inibidores de p38 eficientemente bloqueiam este efeito quando PBMCs são pré-tratados com tais compostos antes da estimulação com LPS. Inibidores de p38 são eficazes em modelos animais de doença inflamatória. Os efeitos destrutivos de muitos estados de doença são causados pela superexpressão de citocinas pró-inflamatórias. A capaci- dade de inibidores de p38 para regular esta superexpressão torna-os úteis como agentes modificadores de doença.

Moléculas que bloqueiam a função de p38's foram mostradas serem eficazes na inibição de reabsorção óssea, inflamação, e outras pato- logias com base em inflamação e imune. Desse modo, um inibidor de p38 seguro e eficaz pode fornecer um método de tratar doenças debilitantes que podem ser regulados por modulação de sinalização de p38 como, por exem- pio, RA. Portanto, os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) que podem inibir a atividade de p38 são úteis para o tratamento de inflamação, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, doenças autoimunes, e para o tratamento de ou- tras doenças mediadas por citocinas.

JNKs, juntamente com outras MAPKs1 foram implicadas no fato de ter um papel na mediação da resposta celular ao câncer, agregação de plaqueta induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, doenças au- toimunes, morte celular, alergias, osteoporose e doenças cardíacas. Os al- vos terapêuticos relacionados à ativação da série de reação de JNK incluem leucemia mielogenosa crônica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, câncer e doenças neurodegenerativas. Como um resultado da importância de ativação de JNK associada com doença do fígado ou episó- dios de isquemia hepática, compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem também ser úteis para tartar vários distúrbios hepáticos. Um papel para JNK em doença cardiovascular tal como infarto do miocárdio ou insuficiência car- díaca congestiva foi também reportado como foi mostrado que a JNK media respostas hipertróficas a várias formas de estresse cardíaco. Foi demonstra- do que a cascata de JNK também desempenha um papel em ativação de célula T, incluindo a ativação do promotor de IL-2. Desse modo, inibidores de JNK podem ter valor terapêutico na alteração de respostas imunes pato- lógicas. Um papel para ativação de JNK em vários cânceres foi também es- tabelecido, sugerindo o uso potencial de inibidores de JNK inibidores em câncer. Por exemplo, JNK constitutivamente ativada está associada com tumorigênese mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK pode desempenhar um papel em Sarcoma de Kaposi (KS). Outros efeitos prolife- rativos de outras citocinas implicadas em proliferação de KS, tais como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-6 e TNFa, podem também ser mediados por JNK. Além disso, a regulação do gene c-jun em células trans- formadas por p210 BCR-ABL corresponde com a atividade de JNK, sugerin- do um papel para os inibidores de JNK no tratamento para leucemia mielo- genosa crônica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].

Certas condições proliferastivas anormais são acreditadas esta- rem associadas com a expressão de raf e são, portanto, acreditadas serem responsivas à inibição de expressão de raf. Níveis anormalmente elevados de expressão da proteína raf são também implicados em transformação e proliferação de célula anormal. Estas condições proliferativas anormais são também acreditadas serem responsivas à inibição de expressão de raf. Por exemplo, a expressão da proteína c-raf é acreditada desempenhar um papel em proliferação anormal de célula, visto que foi reportado que 60% de todas as cepas celulares de carcinoma de pulmão expressão extraordinariamente níveis elevados de mRNA de c-raf e proteína. Outros exemplos de condições proliferativas anormais são distúrbios hiperproliferativos tais como cânceres, tumores, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de célula de músculo liso nos vasos sangüíneos, tais como estenose ou restenose seguindo angioplastia. A série de reação de sinaliza- ção celular da qual raf faz parte foi também implicada em distúrbios inflama- tórios caracterizados por proliferação de célula T (ativação e crescimento de célula T), tal como rejeição de enxerto de tecido, choque de endotoxina, e nefrite glomerular, por exemplo.

A série de reação de sinalização de Ras-Raf-MEK-ERK media resposta celular aos sinais de resposta celular a sinais de crescimento. Ras é mutado para uma formina oncogênica -15% de câncer humano. A família Raf pretence à serina/treonina proteína cinase e inclui três membros, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ou Raf-1). O foco em Raf sendo um alvo de fármaco foi cen- trado na ligação de Raf como um efetor a jusante de Ras. Entretanto, dados recentes sugerem que B-Raf pode ter um prominente papel na formação de certos tumores sem nenhum requisite para um alelo de Ras ativado (Nature 417,949-954(01 de julho de 2002). Em particular, mutações de B-Rafforam detectadas em uma grande percentagem de melanomas malignos.

Tratamentos médicos existentes para melanoma são limitados em sua eficácia, especialmente para melanomas de estado tardio. Compos- tos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem também inibir processos celulares en- volvendo b-Raf cinase, provendo uma nova oportunidade terapêutica para o tratamento.de cânceres humanos, especialmente para melanoma. As proteína cinases ativadas por estresse (SAPKs) são uma fa- mília de proteína cinases que representam a penúltima etapa em séries de reação de transdução de sinal que resulta em ativação do fator de transcri- ção c-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun es- tá envolvido na transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas no reparo de DNA que é danificado devido a insultos genotóxicos. Portanto, agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célula previnem o reparo de DNA e sensibilizam a célula aos agentes que induzem o dano de DNA ou inibem a síntese de DNA e induzem a apoptose de uma célula ou que inibem a proliferação celular.

As proteína cinases ativadas por mitógeno (MAPKs) são mem- bros de series de reação de transdução de sinal conservadas que ativam fatores de transcrição, fatores de translação e outras moléculas alvo em res- posta a uma variedade de sinais extracelulares. MAPKs são ativadas por fosforilação em um motivo de fosforilação dual tendo a seqüência Thr-X-Tyr por proteína cinase cinases ativadas por mitógeno (MKKs). Em eucariócitos superiores, o papel fisiológico de sinalização de MAPK foi correlacionado com eventos celulares tais como proliferação, oncogênese, desenvolvimento e diferenciação. Conseqüentemente, a capacidade de regular a transdução de sinal por meio destas séries de reação (particularmente por meio de MKK4 e MKK6) pode induzir ao desenvolvimento de tratamentos e terapias preventivas para doenças humanas associadas com sinalização MAPK, tal como doenças inflamatórias, doenças autoimunes e câncer.

Syk é uma tirosina cinase que desempenha um papel crítico em desgranulação de mastócitos e ativação de eosinófilo. Conseqüentemente, Syk cinase está implicada em vários distúrbios alérgicos, em particular as- ma. Foi mostrado que Syk liga-se à cadeia gama fosforilada de receptor FceRI por meio de domínios Shh de terminal N e é essencial para sinaliza- ção a jusante.

A inibição de apoptose de eosinófilo foi proposta como um me- canismo chave para o desenvolvimento de eosinofilia sangüínea e tecidual em asma. IL-5 e GM-CSF são super-regulados em asma e são propostos causar eosinofilia sangüínea e tecidual por inibição de apoptose de eosinófi- lo. A inibição de apoptose de eosinófilo foi proposta como um mecanismo chave para o desenvolvimento de eosinofilia sangüínea e tecidual em asma. Foi reportado que a Syk cinase é requerida para a prevenção de eosinofilia por citocinas (Yousefi, e outro, J. Exp. Med. 1996; 183: 1407).

A família de S6 proteína cinases ribossômicas humanas consiste em pelo menos 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K e p70S6 Kb). A proteína S6 proteína cinases ribossômica desempe- nham importantes funções pleotrópicas, entre elas está um papel chave na regulação de translação de mRNA durante a biossíntese de proteína (Eur. J. Biochem, novembro de 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. 25 de novem- bro de 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de maio de 1999; 151(1- 2):65-77). A fosforilação da proteína ribossômica S6 por p70S6 foi também implicada na regulação de motilidade celular (Immunol. Cell Biol. agosto de 2000; 78(4):447-51) e crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Bi- ol., 2000; 65:101-27), e portanto, pode ser importante em metástase de tu- mor, a resposta imune e reparo de tecido, bem como outras condições de doença.

Fes está fortemente expresso em células hematopoiéticas mie- lóides e está implicada tanto em séries de reação de diferenciação quando de sobrevivência em leucócigos mielóides. CSK está implicado em cânceres, particularmente câncer colorretal e de mamas.

O fator-beta de crescimento de transformação (TGFP) denota uma superfamília de proteínas que inclui, por exemplo, TGFpi, TGFP2, e TGF33, que são moduladores pleotrópicos de crescimento celular e diferen- ciação, desenvolvimento embriônico e ósseo, formação de matriz extracelu- lar, hematopoiese, respostas imune e inflamatória. Os membros da família TGF iniciam as séries de reação intracelular de sinalização induzindo final- mente à expressão de genes que regulam o ciclo celular, controlam respos- tas proliferativas, ou referem-se às proteínas de matriz extracelular que me- deiam a sinalização celular externa-interna, adesão celular, migração e co- municação intercelular. Conseqüentemente, os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) que podem inibir a série de reação intracelular de sinalização de TGF são tratamentos úteis para doenças fibroproliferativas, incluindo distúr- bios do rim associados com atividade desregulada de TGF e fibrose exces- siva incluindo glomerulonefrite (GN), tais como GN proliferativa mesangial, GN imune, e GN crescêntica. Outras condições renais incluem nefropatia diabética, fibrose intersticial renal, fibrose renal em pacientes de transplante recebendo ciclosporina, e nefropatia associada com HIV. Distúrbios vascula- res de colágeno incluem esclerose sistêmica progressiva, polimiosite, escle- roderma, dermatomiosite, fasciite eosinofílica, morféa, ou aqueles associa- dos com a ocorrência de síndrome de Raynaud's. Fibroses de pulmão resul- tantes de atividade de TGF excessiva incluem síndrome da angústia respira- tória de adulto, COPD, fibrose pulmonar idiopática, e fibrose pulmonar inters- ticial freqüentemente associada com distúrbios autoimunes, tais como lúpus eritematoso sistêmico e escleroderma, contato químico, ou alergias. Outro distúrbio autoimune associado com características fibroproliferativas é artrite reumatóide. Condições fibroproliferativas podem estar associadas com pro- cedimentos oculares cirúrgicos. Tais procedimentos incluem cirurgia de refi- xação retinal que acompanha a vitreoretinopatia proliferativa, extração de catarata com implante de lentes intraoculares, e cirurgia de drenagem pós- glaucoma.

De acordo com os anteriores, são descritos métodos para pre- venir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende admi- nistrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), ou seus respectivos deriva- dos farmaceuticamente aceitáveis. Para qualquer dos usos acima, a dosa- gem requerida variará dependendo do modo de administração, a condição particular a ser tratada e o efeito desejado. Processos para Preparar Compostos de Fórmula (Ι), (II), ou (III)

Compostos de Fórmula (I), (II), e (III) podem ser sintetizados uti- lizando técnicas sintéticas padrão conhecidas por aqueles versados na téc- nica ou usando métodos conhecidos na técnica em combinação com méto- dos descritos aqui. Além disso, solventes, temperaturas e outras condições de reação apresentados aqui podem variar de acordo com aqueles versados na técnica.

O material de partida útil para a síntese dos compostos de Fór- mula (I), (II), e (III) pode ser obtido de fontes comerciais, tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), ou os materiais de partida podem ser sintetizados. Os compostos descritos aqui, e outros compostos relacionados tendo substituintes diferentes podem ser sin- tetizados utilizando técnicas e materiais conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como descrito, por exemplo, em March, Advanced Organic Che- mistry 4a Ed., (Wiley 1992); Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., Vols. AeB (Plenum 2000, 2001), e Green e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., (Wiley 1999) (todos os quais são incorporados por referência em sua totalidade). Métodos gerais para a preparação de composto como descrito aqui podem ser derivados de reações conhecidas no campo, e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condições apropriados, como seria reconhecido pela pessoa versada, para a introdução das várias porções encontradas nas fórmulas como fornecido aqui. Como uma orientação os seguintes métodos sintéticos podem ser Litili- zados.

Formação de Ligações Covalentes por Reação de um Eletrófilo com um Nu- cleófilo

Os compostos descritos aqui podem ser modificados utilizando vários eletrófilos ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ou subs- tituintes. A Tabela 1 intitulada "Exemplos de Ligações Covalentes e Precur- sores Destes" lista exemplos selecionados de ligações covalentes e grupos funcionais precursores que produzem e podem ser utilizados como orienta- ção para a variedade de combinações de nucleófilos e eletrófilos disponí- veis. Grupos funcionais precursores são mostrados como grupos e eletrofíli- cos e grupos nucleofílicos. Tabela 1: Exemplos de Ligações Covalentes e Precursores dos mesmos

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Uso de Grupos de Proteção

Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação in- desejada nas reações. Grupos de proteção são utilizados para bloquear al- gumas ou todas as porções reativas e impedir tais grupos de participar nas reações químicas até o grupo protetor ser removido. Prefere-se que cada grupo protetor sejaremovível por um método diferente. Os grupos protetores que são clivados sob condições de reação totalmente discrepantes satisfa- zem ao requisito de remoção diferencial. Os grupos protetores podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos tais como tritila, dimetoxi- tritila, acetal e t-butildimetilsilila são lábeis ao ácido e podem ser utilizados para proteger porções reativas de carbóxi e hidróxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são lábeis à base. As porções reativas a hidróxi e ácido carboxílico podem ser bloqueadas com grupos lábeis à base tal como, po- rém não limitados a, metila, etila, e acetila na presença de aminas bloquea- das com grupos lábeis ao ácido tais como carbamato de t-butila ou com car- bamatos que são ambos estáveis ao ácido e à base, porém hidroliticamente removíveis.

Porções reativas a hidróxi e ácido carboxílico podem também ser bloqueadas com grupos protetores removíveis tais como o grupo benzila, enquanto que os grupos amina capazes de ligar hidrogênio com ácidos po- dem ser bloqueados com grupos lábeis à base tais como Fmoc. Porções reativas ao ácido carboxílico podem ser protegidas por conversão em com- postos de éster simples como exemplificado aqui, ou eles podem ser blo- queados com grupos protetores oxidativamente removíveis tais como 2,4- dimetoxibenzila, enquanto grupos amino coexistentes podem ser bloqueados com carbamatos de silila lábeis ao fluoreto.

Grupos de bloqueio de alila são úteis então na presença de gru- pos de proteção de ácido e base visto que os primeiros são estáveis e po- dem ser subseqüentemente removidos por catalisadores de metal ou pi- ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alila pode ser des- protegido com uma reação catalisada por PdO na presença de carbamato de t-butila lábil ao ácido ou grupos de proteção de acetato de amina lábil à ba- se. Todavia outra forma de grupo de proteção é uma resina à qual um com- posto ou intermediário pode ser ligado. Contanto que o resíduo seja ligado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Assim que liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.

Tipicamente, grupos de bloqueio/proteção podem ser seleciona- dos de:

<formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula>

Outros grupos de proteção, mais uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis para criação de grupos de proteção e sua remoção são descritos em Greene eWuts, Protective Groups in Organic Synthesis1 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Tieme Verlag, Nova Iorque, NY1 1994, que são incorporados aqui por refe- rência em sua totalidade.

Os esquemas de reação e compostos representativos de Fórmu- la (I), (II), ou (III) são ilustrados nos Exemplos. Além disso, métodos de sín- tese para vários inibidores de proteína cinase são descritos nos WO 2005/011597 e WO 2005/034869, que são incorporados por referência em sua totalidade.

Outras Formas de Compostos

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis quando um próton acídico presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica. Além disso, as formas de sal dos compostos descritos podem ser preparadas utilizando sais dos mate- riais de partida ou intermediários.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser preparados como um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável (que é um tipo de um sal farmaceuticamente aceitável) reagindo a forma de base livre do com- posto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, porém não limitado a, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídri- co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido me- tafosfórico, e similares; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido Q-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido Iauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicí- lico, ácido esteárico, e ácido mucônico.

Alternativamente, compostos de Fórmula (I), (II), (III) podem ser preparados como um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável (que é um tipo de um sal farmaceuticamente aceitável) reagindo a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuti- camente aceitável, incluindo, porém não limitados a bases orgânicas tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina, e similares e bases inorgânicas tais como hidróxido de alu- mínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidró- xido de sódio, e similares.

Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceutica- mente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou formas cristais destes, particularmente solvatos ou polimorfos. Solvatos contêm quantida- des ou estequiométricas ou não-estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuti- camente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. Hidratos são forma- dos quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solven- te é um álcool. Solvatos de compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos aqui. A título de exemplo apenas, hidratos de compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura solvente aquosa/orgânica, utilizando solventes orgânicos incluindo, porém não limitados a, dioxano, tetraidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos fornecidos aqui podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equiva- lentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e méto- dos fornecidos aqui.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem diferentes combi- nações de empacotamento de cristal da mesma composição elementar de um composto. Polimorfos usualmente têm diferentes padrões de difração de raio X, espectros de infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, for- ma de cristal, propriedades óticas e elétricas, estabilidade, e solubilidade. Vários fatores tais como o solvente de recristalização, a taxa de cristaliza- ção, e temperatura de armazenamento podem causar uma única forma cris- tal predominar.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) em forma não oxidada podem ser preparados de N-óxidos de compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) por tratamento com um agente de redução, tal como, porém não limitado a, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similar em um solvent orgânico inerte adequado, tal como, porém não limitados a, acetonitrila, etanol, dioxa- no aquoso, ou similar a 0 a 80°C.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser preparados como pró-fármacos. Pró-fármacos são geralmente precursores de fármaco que, seguindo a administração a um indivíduo e subseqüente absorção, são convertidos em uma espécie ativa ou uma mais ativa por meio de algum processo, tal como conversão por uma série de reação metabólica. Alguns pró-fármacos têm um grupo químico presente no pró-fármaco que o torna menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade ao fár- maco. Visto que o grupo químico foi clivado e/ou modificado do pró-fármaco, o fármaco ativo é gerado. Pró-fármacos são freqüentemente úteis por que, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco de origem. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por admi- nistração oral, ao passo que o origem não é. O pró-fármaco pode também ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre o fármaco de origem. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um com- posto da Fórmula (I), (II), ou (III) que é administrado como um éter (o "pró- fármaco") para facilitar remessa através de uma membrana celular onde a solubilidade em água é prejudicial para a mobilidade, porém que em seguida é metabolicamente hidrolisada no ácido carboxílico, a entidade ativa, logo que dentro da célula onde a solubilidade em água é benéfica. Um outro e- xemplo de um pró-fármaco pode ser um peptídeo curto (poliaminoácido) li- gado a um grupo de ácido onde o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa.

Os pró-fármacos podem ser designados como derivados de fár- maco reversíveis, para utilização como modificadores para intensificar o transporte do fármaco para. os tecidos específicos do sítio. O planejamento de pró-fármacos até esta data tem sido para aumentar a solubilidade em água efetiva do composto terapêutico para alvejamento para regiões onde a água é o principal solvente. Veja, por exemplo, Fedorak e outro, Am. J. Phy- siol., 269:G210-218 (1995); McLoed e outro, Gastroenterol, 106: 405-413 (1994); Hochhaus e outro, Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen e H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen e outro, Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula e outro, J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series; e Edward B. Roche, Bioreversible Veículos in fármaco Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, todos incorporados aqui na íntegra.

Adicionalmente, derivados de pró-fármaco de compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para maiores detalhes, veja Saulnier e outro, (1994), Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). A título de exemplo apenas, pró-fármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não-derivatizado da Fórmula (I), (II), ou (III) com um agente de carbamilação adequado, tal como, porém não limi- tado a, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ou similar. As formas de pró-fármaco dos compostos aqui descritos, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um derivado como men- cionado aqui são incluídas no escopo das reivindicações. De fato, alguns dos compostos aqui descritos podem ser um pró-fármaco para outro com- posto ativo ou derivado.

Sítios na porção de anel aromático de compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas de anel aromático, tal como, a título de exemplo apenas, halogênios podem reduzir, minimizar ou eliminar esta série de reação metabólica.

Os compostos descritos aqui podem ser rotulados isotopicamen- te (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros métodos, incluindo, po- rém não limitados à utilização de cromóforos ou porções fluorescentes, rótu- los bioluminescentes, ou rótulos quimioluminescentes. Os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem possuir um ou mais centros quirais e cada centro pode existir na configuração R ou S. Os compostos apresentados a- qui incluem todos as formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas bem como as misturas apropriadas destes. Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais rea- gindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar par de compostos diastereoisoméricos, sepa- rando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Ao mesmo tempo em que a resolução de enantiômeros pode ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos aqui descri- tos, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméri- cos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por e- xemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia quiral, ou prefe- rivelmente, por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recuperado, junta- mente com o agente de resolução, por qualquer método prático que não re- sultaria em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas apli- cáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racê- mica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet1 Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981, aqui incorporado por referência na íntegra.

Adicionalmente, os compostos e métodos fornecidos aqui podem existir como isômeros geométricos. Os compostos e métodos fornecidos a- qui incluem todos os isômeros eis, trans, syn, anti, entgegen (E), e zusam- men (Z), bem como as misturas apropriadas destes. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros que são incluídos nas fórmulas descritas aqui são fornecidos por compostos e méto- dos inclusos. Além disso, todas as modalidades dos compostos e métodos fornecidos aqui, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultan- do de uma única etapa preparativa, combinação, ou interconversão, podem também ser úteis para as aplicações descritas aqui.

Composição farmacêutica/Formulação/Administração

A composição farmacêutica, como utilizado aqui, refere-se a uma mistura de um composto da Fórmula (I), (II), ou (III) com outros compo- nentes químicos, tais como veículos, estabilizantes, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um orga- nismo. A composição farmacêutica contendo os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) pode ser administrada em quantidade terapeuticamente eficaz das composições farmacêuticas por qualquer forma e rotina convencional conhecida na técnica incluindo, porém não limitada a: administração intrave- nosa, oral, retal, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, va- ginal, ótica, nasal, e tópica.

Em geral, compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) serão adminis- trados em quantidade terapeuticamente eficaz por meio de qualquer um dos modos habituais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou singularmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. A quantidade tera- peuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto uti- lizado e outros fatores. Em algumas modalidades, resultados satisfatórios são indicados serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma retardada. As formas de do- sagem unitárias adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em par- ticular enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou soluções injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da Fórmula (I), (II), ou (III) em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuti- camente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira conven- cional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compre- endendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, Iac- tose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrifican- tes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exem- pio, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e ou polivinilpirrolidona; se dese- jado d) disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aro- matizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser suspensões ou soluções isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados de sus- pensões ou emulsões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectan- tes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pres- são osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Alguém pode administrar o composto em um local, em vez de maneira sistêmica, por exemplo, por meio de injeção do composto direta- mente em um órgão, freqüentemente em uma formulação de depósito ou de liberação controlada. Além disso, alguém pode administrar a composição farmacêutica contendo compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) em um sistema de liberação de fármaco alvejado, por exemplo, em uma Iipossoma revestida com anticorpo específico do órgão. As Iipossomas serão alvejadas e apre- endidas seletivamente pelo órgão. Além disso, a composição farmacêutica contendo os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) pode ser fornecida na forma de uma formulação de rápida liberação, na forma de uma formulação de liberação prolongada, ou na forma de uma formulação de liberação inter- mediária.

Para administração oral, compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser formulados facilmente combinando os compostos ativos com veí- culos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na téc- nica. Tais veículos possibilitam os compostos descritos aqui serem formula- dos como comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaro- pes, elixíres, polpas, suspensões e similares, para ingestão oral por um pa- ciente a ser tratado.

Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas misturando-se um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compos- tos aqui descritos, opcionalmente moendo a mistura resultante, e proces- sando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se dese- jado, para obter núcleos de comprimidos ou drágeas. Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como: por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica; ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como a croscarmelose sódica reticulada, polivinilpirroli- dona, ágar, ou ácido algínico ou um sal destes tais como alginato de sódio. Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, politileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solven- tes orgânicos adequados ou misturas solventes. Matéria corante ou pigmen- tos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para a identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina, bem como cáp- sulas macias, seladas, feitas de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredien- tes ativos em mistura com carga tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, op- cionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos po- dem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabili- zantes podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem ser em dosagens adequadas para tal administração.

Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, lozangos, ou géis formulados de maneira convencional. Injeções parentais podem envolver injeção em bolo ou infusão contínua. A composição farmacêutica de Fórmula (I), (II), ou (III) pode ser em uma forma adequada para injeção parenteral como suspensões, solu- ções ou emulsões estéreis em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Formulações farmacêuticas para administração parente- ral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser prepa- radas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes ou veí- culos lipofílicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerí- deos, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboxi- metil celulose sódica, sorbitol, ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamen- te concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.

Os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser administra- dos topicamente e podem ser formulados em uma variedade de composi- ções topicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões com medicamento, bálsamos, cremes ou unguentos. Tais compostos farmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de intensificação tonicidade, tampões e conservantes.

Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I), (II), ou (III) com um veículo. A veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedei- ro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o com- posto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa con- trolada e predeterminada durante um períodeo prolongado de tempo, e re- cursos para prender o dispositivo à pele. As formulações transdérmicas de matriz podem também ser utilizadas. Formulações adequadas para aplica- ção tópica, por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquo- sas, unguentos, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter agentes solubilizantes, estabilizantes, intensificadores da tonicidade, tampões e conservantes. Formulações adequadas para administração transdérmica de compostos tendo a estrutura de Fórmula (I), (II), ou (III) podem empregar dispositivos de liberação transdérmica e emplastros de liberação transdérmi- ca e podem ser emulsões lipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas, dis- solvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo. Tais emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil, ou em demanda de agentes farmacêuticos. Todavia ainda, liberação transdérmica dos compos- tos de Fórmula (I), (II), ou (III) pode ser realizada por métodos de emplastros iontoforético e similares. Adicionalmente, emplastros transdérmicos podem fornecer liberação controlada dos compostos de Formula (I), (II), ou (III). A taxa de absorção pode ser reduzida utilizando-se membranas de controle da taxa ou capturando o composto dentro de uma matriz polímera ou gel. Ao contrário, os intensificadores de absorção podem ser utilizados para aumen- tar a absorção. Um intensificador de absorção ou veículo pode incluir solven- tes farmaceuticamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem atra- vés da pele. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório conten- do o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e recursos para prender o dispositivo à pele.

Para administração por inalação, os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser em uma forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. Composições farmacêuticas de Fórmula (I), (II), ou (III) são convenien- temente liberadas na forma de uma apresentação de spray aerossol de pa- cotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente ade- quado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra- fluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um ae- rossol pressurizadoa unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para liberar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, tal como, a título de exemplo apenas, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

Os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem também ser formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de geléia, ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG, e similares. Em formas de supositório das composi- ções, uma cera de baixa fusão tal como, porém não limitada a, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau é primeiro fundida.

Na prática dos métodos de tratamento ou uso fornecido aqui, quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) fornecidos aqui é administrada em uma composição farmacêutica a um ma- mífero tendo a doença ou condição a ser tratada. Preferivelmente, o mamífe- ro é um ser humano. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar am- plamente dependendo da severidade da doença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto utilizado e outros fatores. Os compos- tos podem ser utilizados singularmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.

Composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceutica- mente. Formulação apropriada é dependente da via de administração esco- Ihida. Qualquer das técnicas bem conhecidas, veículos, e excipientes pode ser utilizada como adequado e como entendido na técnica. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula (I), (II), ou (III) po- dem ser fabricadas de uma maneira convencional, tal como, a título de e- xemplo apenas, por métodos de mistura convencional, dissolução, granula- ção, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou processos de compressão.

As composições farmacêuticas incluirão pelo menos um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um com- posto da Fórmula (I), (II), ou (III) descrito aqui como um ingrediente ativo em forma de ácido livre ou base livre, ou em uma forma de sal farmaceutica- mente aceitável. Além disso, os métodos e composições farmacêuticas des- critos aqui incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conheci- das como polimorfos), bem como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros são incluídos no escopo dos com- postos apresentados aqui. Adicionalmente, os compostos descritos aqui po- dem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. As formas solvatadas dos compostos apresentados aqui são também consideradas serem descritas aqui. Além disso, as composições farmacêuticas podem incluir outros agentes, veículos, adjuvantes medicinasis ou farmacêuticos, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsifican- tes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica, e/ou tam- pões. Além disso, as composições farmacêuticas podem também conter ou- tras substâncias terapeuticamente valiosas.

Métodos para a preparação de composições compreendendo os compostos descritos aqui incluem formulação dos compostos com um ou mais excipientes ou veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis para formar sólido, semi-sólido ou líquido. Composições sólidas incluem, porém não estão limitadas a, pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos, e supositórios. Composições líquidas incluem soluções em que um composto é dissolvido, emulsões compreendendo um composto, ou uma solução contendo lipossomas, micelas, ou nanopartículas compreendendo um composto como descrito aqui. Composições semi-sólidas incluem, porém não estão limitadas a, géis, suspensões e cremes. As composições podem ser em suspensões ou soluções líquidas, formas sólidas adequadas para suspensão ou solução em um líquido antes do uso, ou como emulsões. Es- tas composições podem também conter quantidades menores de substân- cias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH, e assim em diante.

Um sumário de composições farmacêuticas descritas aqui pode ser encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima Nona Edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publi- shing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, Nova Iorque, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Edição (Lippincott Williams & Wilkinsl 999), aqui incorporados por referência na ín- tegra.

Métodos de Administração e Métodos de Tratamento

Compostos de Fórmula (I), (II), ou (III), e/ou seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis, são úteis no tratamento ou controle de distúrbios proliferativos celulares, em particular, distúrbios oncológicos. Estes compostos e formulações contendo os referidos compostos são parti- cularmente úteis no tratamento ou controle de tumores sólidos, tal como, por exemplo, tumores de mama, cólon, pulmão e próstata. Desse modo, são também descritos métodos para tratar tais tumores sólidos administrando a um paciente em encessidade de tal terapia, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), e/ou seus respectivos derivados far- maceuticamente aceitáveis destes. A determinação de uma quantidade tera- peuticamente eficaz inclui-se na técnica.

Os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser utilizados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou condi- ções em que a atividade de cinase contribui para uma patologia e/ou sinto- malogia da doença. Além disso, um método para tratar quaisquer das doen- ças ou condições descritas aqui em um indivíduo em necessidade de tal tra- tamento, envolve a administração de composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), ou a sal farmaceutica- mente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceu- ticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceu- ticamente aceitável, ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis des- tes, em quantidade terapeuticamente eficaz ao referido indivíduo.

As composições contendo o(s) composto(s) descritos aqui po- dem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente já sofrendo de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes para este uso dependerá da gravidade e curso da doença ou condição, terapia prévia, o estado de saúde do paciente, peso, e resposta aos fármacos, e o diagnóstico do médico que está reali- zando o tratamento. É considerado bem incluso na experiência da técnica para alguém determinar tais quantidades terapeuticamente eficazes por ex- perimentação de via (incluindo, porém não limitada a, uma experiência clíni- ca de escala de dose).

Composições contendo o(s) composto(s) descritos aqui podem ser utilizadas para tratar uma condição ou estado de doença incluindo, po- rém não limitada à leucemia mielóide crônica (CML), leucemia linfocítica a- guda, reimplante de células da medula óssea purificadas, aterosclerose, trombose, gliomas, sarcomas, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de mama, e câncer de ovário, câncer de pulmão de célula pequena, psoría- se, escleroderma, fibrose, proteção de células-tronco após tratamento de agentes quimioterápicos, asma, transplante alogênico, rejeição de tecido, bronquiolite obliterativa (OB), restenose, tumores de Wilms, neuroblastomas, células de câncer epiteliais mamárias, displasia tanatofórica, interrupção do crescimento, desenvolvimento ósseo anormal, cânceres tipo mieloma, hiper- tensão, retinopatia diabética, psoríase, Sarcoma de Kaposi, neovasculariza- ção crônica devido à degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil, artrite reumatóide, outras doenças autoimunes, agregação de pla- queta induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, alergias, osteo- porose, osteoartrite, doenças neurodegenerativas, isquemia hepática, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, outras doenças cardíacas, tumorigênese mediada por HTLV-1, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogê- nese, estenose, choque de endotoxina, nefrite glomerular, insultos genotóxi- cos, inflamação crônica, e outras doenças inflamatórias, em um paciente em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, ou um tau- tômero, pró-fármaco, solvato, ou sal destes.

No caso onde a condição do paciente não melhora, na discrição do médico a administração dos compostos pode ser administração crônica, isto é, durante um período de tempo prolongado, incluindo em toda a dura- ção da vida do paciente, a fim de melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente. No caso onde o es- tado do paciente melhora, na discrição do médico a administração dos com- postos pode ser feita continuamente ou temporariamente suspensa durante uma certa duração do tempo (isto é, um "fármaco holiday").

Uma vez que a melhora das condições do paciente ocorreu, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência de administração, ou ambas, podem ser reduzi- das, como uma função dos sintomas, para um nível no qual a doença ou condição melhorada é retida. Pacientes podem, entretanto, requerer trata- mento intermitente em uma base a longo prazo em qualquer recorrência de sintomas.

Em certos casos, pode ser apropriado administrar quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos descritos aqui (ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitá- vel, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e outros derivados farma- ceuticamente aceitáveis destes) em combinação com outro agente terapêu- tico. A título de exemplo apenas, se um dos efeitos colaterais experimenta- dos por um paciente no recebimento de um dos compostos inclusos é infla- mação, então pode ser apropriado administrar um agente antiinflamatório em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, a título de exemplo ape- nas, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui pode ser realçada por administração de um adjuvante (isto é, sozinho o adjuvante po- de apenas ter benefício terapêutico mínimo, porém em combinação com ou- tro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é realçado). Ou, a título de exemplo apenas, o benefício experimentodo por um paciente pode ser aumentado administrando-se um dos compostos descritos aqui com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.

Em qualquer caso, independente da doença ou condição que está sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode sim- plesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode ex- perimentar um benefício sinérgico. Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias imunomodulatórias ou antiinflamatórias, por exemplo, quando utilizadas em combinação com ciclosporina, rapamicina, ou ascomicina, ou análogos imunossupressores destes, por exemplo, ciclos- porina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou compostos compará- veis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribin, ácido micofenólico, mofetila de micofenolato, 15- deoxispergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligandos, ou outros com- postos imunomodulatórios, tais como CTLA41g. Onde compostos de Fórmu- Ia (I), (II), ou (III) são administrados em conjunto com outras terapias, dosa- gens dos compostos co-administrados de fato variarão dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição que está sendo tratada e assim em diante.

Por exemplo, efeitos sinérgicos podem também ocorrer com compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) e outras substâncias utilizadas no tra- tamento de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, in- suficiência renal, em particular insuficiência renal crônica, restenose, ateros- clerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocardial, doença cardíaca coronariana, formação aumentada de colágeno, fibrose e remode- lagem seguindo hipertensão e disfunção endotelial. Exemplos de tais com- postos incluem agentes antiobesidade, tais como orlistat, agentes anti- hipertensivos, agentes inotrópicos e agentes hipolipidêmicos incluindo, po- rém não limitados a, diuréticos de alça, tais como ácido etacrínico, furosemi- da e torsemida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE)1 tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perino- dopril, quinapril, ramipril e trandolepril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase1 tal como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat, e fasidotril; anta- gonistas de angiotensina II, tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; bloqueadores de receptor β-adrenérgico, tais como acebutolol, betaxolol, bisoprolol, metopro- Iol1 nadolol, propanolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digo- xina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio, tais como amlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipi- na, nisoldipina e verapamil; e inibidores de 3-hidróxi-3-metil-glutaril coenzima A redutase (HMG-CoA)1 tais como lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastati- na, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina. Assim que os compostos des- critos aqui são administrados em conjunto com outras terapias, dosages dos compostos co-administrados de fato variarão dependendo do tipo de co- fármaco empregado, no fármaco específico empregado, da doença ou con- dição que está sendo tratada e assim em diante. Além disso, quando co- administrado com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto fornecido aqui pode ser administrado ou simultaneamente com o(s) agen- te(s) biologicamente ativo(s), ou seqüencialmente. Se administrado seqüen- cialmente, o médico atendente decidirá sobre a seqüência apropriada de administração da proteína em combinação com o(s) agente(s) biologicamen- te ativo(s).

Em qualquer caso, os agentes terapêuticos múltiplos (um dos quais é um dos compostos descritos aqui) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os agen- tes terapêuticos múltiplos podem ser fornecidos em uma forma unificada, simples, ou em formas múltiplas (a título de exemplo apenas, ou como uma única pílula ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em múltiplas doses, ou ambos podem ser dados como múlti- plas doses. Se não simultânea, o tempo entre as múltiplas doses pode variar de mais do que zero semanas a menos do que quatro semanas. Além disso, os métodos de combinação, composições e formulações não devem ser Iimi- tadas ao uso de apenas dois agentes; consideramos o uso de múltiplas combinações terapêuticas.

Além disso, os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem também ser utilizados em combinação com procedimentos que podem for- necer benefício adicional ou sinérgico ao paciente. A título de exemplo ape- nas, pacientes são esperados encontrarem benefício terapêutico e/ou profi- lático nos métodos aqui descritos, em que composições farmacêuticas con- tendo compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) e/or combinações com outros produtos terapêuticos são combinadas com teste genético para determinar se aquele indivíduo é um veículo de um gene mutante que é conhecido estar correlacionado com certas doenças ou condições.

Os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) e terapias de combina- ção podem ser administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição contendo um composto pode variar. Desse modo, por exemplo, os compostos podem ser utilizados como um profilático e podem ser administrados continuamente a indivíduos com uma propensão às condições ou doenças de modo a pre- venir a ocorrência da doença ou condição. Os compostos e composições podem ser administrados a um indivíduo durante, ou assim que possível a- pós o início dos sintomas. A administração dos compostos pode ser iniciada dentro das primeiras 48 horas do início dos sintomas, preferivelmente dentro das primeiras 48 horas do início dos sintomas, mais preferivelmente dentro das primeiras 6 horas do início dos sintomas, e mais preferivelmente dentro de 3 horas do início dos sintomas. A administração inicial pode ser por meio de qualquer via prática, tal como, por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção em bolos, infusão durante 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, emplastro transdérmico, liberação bucal, e similares, ou combinação destes. Um composto é preferivelmente administrado assim que for praticável após o início da doença ou condição ser detectado ou suspeito, e durante uma duração de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de cerca de 1 mês a cerca de 3 meses. A duração do tratamento pode variar para cada indivíduo, e a duração pode ser determi- nada utilizando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulação contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, preferivelmente cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, e mais prefe- rivelmente de cerca de 1 mês a cerca de 3 anos.

A composição farmacêutica descrita aqui pode ser em formas de dosagem adequadas para administração única de dosagens precisas. Em forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias con- tendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitá- ria pode ser na forma de um pacote contendo quantidades discretas da for- mulação. Exemplos não-limitantes são comprimidos ou cápsulas empacota- dos, e pós em frasconetes ou ampolas. Composições de suspensão aquo- sas podem ser empacotadas em recipientes que não podem ser novamente fechados de dose única. Alternativamente, recipientes que podem ser nova- mente fechados de múltiplas doses podem ser utilizados, em cujo caso é típico incluir um conservante na composição. A título de exemplo apenas, formulações para injeção parenteral podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, que incluem, porém não estão limitadas à ampolas, ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado.

Em algumas modalidades, as dosagens diárias apropriadas para os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) descritos aqui são de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, incluindo, porém não limitadas a, seres humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada em doses divididas, incluindo, porém não limitada a, até quatro vezes ao dia ou em forma retardada. As formas de dosagem unitárias adequadas para adminis- tração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo. As faixas anteriores são meramente sugestivas, visto que um número de variá- veis quanto a um regime de tratamento individual é grande, e excursões consideráveis destes valores recomendados não são raras. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de diversas variáveis, não limitadas à ati- vidade do composto utilizado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, os requisitos do paciente individual, a severidade da do- ença ou condição que está sendo tratada, e o diagnóstico do médico.

A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos pode ser determinada pelos procedimentos farmacêuticos padrão em cultu- ras celulares ou animais experimentais, incluindo, porém não limitados a, para a determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A relação de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a relação entre LD50 e ED50. Compostos exibindo índices terapêuticos elevados são preferidos. Os dados obtidos dos ensaios de cul- tura celular e estudos animais podem ser utilizados na formulação de uma faixa de dosagem para utilização em humano. A dosagem de tais compostos situa-se preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e a via de admi- nistração utilizada.

Kits/Artigos de Fabricação

Para uso nas aplicações terapêuticas aqui descritas, kits e arti- gos de fabricação são também descritos aqui. Tais kits podem compreender um veículo, pacote, ou recipiente que é compartmentalizado para receber um ou mais recipientes tais como frasconetes, tubos, e similares, cada um do(s) recipiente(s) compreendendo um dos elementos separados a ser utili- zado em um método descrito aqui. Recipientes adequados incluem, por e- xemplo, frascos, frasconetes, seringas, e tubos de teste. Os recipientes po- dem ser formados de uma variedade de materiais tais como vidro ou plásti- co.

Por exemplo, o(s) recipiente(s) podem compreender um ou mais compostos aqui descritos, opcionalmente em uma composição ou em com- binação com outro agente como aqui descrito. O(s) recipiente(s) opcional- mente têm uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasconete tendo uma tampa perfu- rável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits opcionalmente com- preendendo um composto com uma descrição de identificação ou rótulo ou instruções com relação a seu uso nos métodos descritos aqui.

Um kit tipicamente poderá compreender um ou mais recipientes adicionais, cada qual com um ou mais dos vários materiais (tais como rea- gentes, opcionalmente em forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto des- crito aqui. Exemplos não-limitantes de tais materiais incluem, porém não es- tão limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; veículo, paco- te, recipiente, frasconete e/ou rótulos de tubo listando os conteúdos e/ou instruções de uso, e suplementos de pacote com instruções de uso. Uma série de instruções tipicamente também será incluída.

Um rótulo pode ser sobre ou associado com o recipiente. Um rótulo pode ser sobre um recipiente quando letras, números ou outros carac- teres formando o rótulo são ligados, moldados gravados no próprio recipien- te; um rótulo pode estar associado com um recipiente quando ele está pre- sente dentro de um receptáculo ou veículo que também retém o recipiente, por exemplo, como um suplemento de pacote. Um rótulo pode ser utilizado para indicar que os conteúdos devem ser usados paa uma aplicação tera- pêutica específica. O rótulo pode também indicar orientações para uso dos conteúdos, tal como nos métodos aqui descritos.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos fornecem métodos ilustrativos para pre- parar e testar a eficácia e segurança dos compostos da Fórmula (I), (II), ou (III). Estes exemplos são fornecidos para propósitos ilustrativos apenas e não para limitar o escopo das reivindicações fornecidas aqui. Todos os mé- todos descritos e reivindicados aqui podem ser feitos e executados sem ex- perimentação indevida na luz da presente descrição. Será evidente para a- queles versados na técnica que variações podem ser aplicadas aos métodos e nas etapas ou na seqüência de etapas do método descrito aqui sem diver- gir do conceito, espírito e escopo das reivindicações. Todas tais modifica- ções e substitutos similares evidentes para aqueles versados na técnica são considerados estar dentro do espírito, escopo e conceito das reivindicações anexas.

Exemplo 1: Síntese de 6-Cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldeído

Estrutura química de 6-Cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldeído é mostrada abaixo, e o Esquema 1 ilustra várias etapas para preparar os com- postos intermediários.

<formula>formula see original document page 62</formula>

6-Cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldeído

<formula>formula see original document page 62</formula>

Esquema 1

Example 1a: Preparação de etil éster de ácido 4,6-Diidróxi-nicotínico

<formula>formula see original document page 62</formula>

etil éster de ácido 4,6-Diidróxi-nicotínico

Misturar o 1,3-acetonadicarboxilato de dietila (10,11 g, 50 mmols) com ortoformiato de trietila (8,14 g, 55 mmols) e anidrito acético (10,20 g, 100 mmols) em um frasco de 100 ml e aquecer até 120°C durante 1,5 hora. O produto bruto é destilado sob vácuo (150-200 mmHg) perto de 90 - 100°C, a solução oleosa amarela-clara é coletada no condensador. O resíduo deixado é resfriado em gelo e misturado com 30% de amônia (4 ml). A reação é continuada em banho gelado durante 1 hora e em seguida acidi- ficada com 2N de HCI para pH<5. Removido o solvente sob vácuo. O produ- to bruto é purificado por cromatografia instantânea empregando-se E- A/Hexano (1:1). O produto final etil éster de ácido 4,6-Diidróxi-nicotínico é um óleo claro, 2,85 g.

Exemplo 1b: Preparação de etil éster de ácido 4,6-Dicloro-nicotínico

<formula>formula see original document page 63</formula>

etil éster de ácido 4,6-Dicloro-nicotínico Etil éster de ácido 4,6-Diidróxi-nicotínico (2,85 g) é misturado com POCI3 puro 25 ml em um frasco de 100 ml e aquecido até 110°C duran- te 2 horas. Após resfriar, a maioria do POCI3 é removido sob vácuo. O pro- duto de cor escura cru é misturado em pequena quantidade de mistura de água gelada, e neutralizado com solução de carbonato de sódio saturada. Extrair o produto empregando-se 200 ml de acetato de etila durante um par de horas. A camada orgânica combinada é lavada por solução de cloreto de sódio saturada e secada por Na2S04. Após remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea empregando-se EA/Hexano (15:85). O produto final etil éster de ácido 4,6-Dicloro-nicotínico é um sólido branco, 3,05 g.

Exemplo 1c: Preparação de etil éster de ácido 6-Cloro-4-etilamino-nicotínico

<formula>formula see original document page 63</formula>

etil éster de ácido 6-Cloro-4-etilamino-nicotínico

Etil éster de ácido 4,6-Dicloro-nicotínico (2,19 g, 10 mmols) é dissolvido em 30 ml de acetonitrila e resfriado a 0°C, vagarosamente adicio- nar 4 ml de solução de etilamina (40% de solução aquosa de etilamina, 50 mmols). A reação é agitada a 0°C durante 30 minutos e aquecida até tempe- ratura ambiente durante outras 2 horas. Remover o solvente sob vácuo e purificar o produto bruto por cromatografia instantânea empregando-se E- A/Hexano (30:70). O produto final etil éster de ácido 6-Cloro-4-etilamino- nicotínico é um sólido branco, 2,03g.

Exemplo 1d: Preparação de (6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol

<formula>formula see original document page 64</formula>H

(6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol

Etil éster de ácido 6-Cloro-4-etilamino-nicotínico (2,03 g, 9,5 mmols) é dissolvido em 30 ml de THF anidroso e resfriado a -78°C. Adicio- nar 20 ml de solução de LAH THF (1M de solução de THF, 20 mmols) vaga- rosamente e continuar a reação durante 3 horas a -78°C. Aquecer a reação à temperatura ambiente vagarosamente e verificar TLC para verificar se ne- nhum material de partida foi deixado. Adicionar pequena quantidade de Me- OH/EA (1:1), misturar vagarosamente para destruir o excesso de LAH. O produto bruto passa através de um tampão de celite e é lavado por EA du- rante um par de horas. Após remover o solvente sob vácuo, o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea empregando-se MeOH/DCM (5%:95%). O produto final (6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol é um só- lido branco, 1,40 g.

Exemplo 1e: Preparação de 6-Cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldeído

<formula>formula see original document page 64</formula>

6-Cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldeído

(6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol (1,40 g, 8,1 mmols) é dissolvido em 40 ml de DCM e 7,0 g de MnÜ2 (81 mmols) é adicionado. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida a solução reacional passa através de um tampão de celite e lavada por EA. Após remover o solvente sob vácuo, o produto bruto é purificado por croma- tografia instantânea empregando-se EA/Hexano (3:7). O produto final 6- Cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldeído é um sólido branco, 1,30 g.

Exemplo 2: Síntese de metil éster de ácido 3-Cianometil-5-metóxi-benzóico A estrutura química de metil éster de ácido 3-Cianometil-5- metóxi-benzóico é mostrada abaixo, e o Esquema 2 ilustra várias etapas para preparar os compostos intermediários.

Metil éster de ácido 3-Cianometil-5-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 65</formula>

Esquema 2

Exemplo 2a: Preparação de monometil éster de ácido 5-Metóxi-isoftálico

<formula>formula see original document page 65</formula>Monometil éster de ácido 5-Metóxi-isoftálico

Dimetil éster de ácido 5-Metóxi-isoftálico (5 g, 22,3 mmols) e NaOH (0,892 g, 22,3 mmols) é misturado em 50 ml de metanol e refluxado a 80°C durante a noite. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e o solvente é removido por evaporação giratória. O sólido é tratado com HCl e o sólido é coletado por filtragem, lavado com água e secado sob vá- cuo para fornecer monometiéster de ácido 5-Metóxi-isoftálico como sólido branco (4,0 g, 85%).

Exemplo 2b: Preparação de metil éster de ácido 3-Hidroximetil-5-metóxi- benzóico <formula>formula see original document page 65</formula>Metil éster de ácido 3-Hidroximetil-5-metóxi-benzóico Monometil éster de ácido 5-Metóxi-isoftálico (4 g, 19 mmols) é dissolvido em 25 ml de THF seco e em seguida 25 ml de 1N borano em THF é adicionado gota a gota em temperatura ambiente. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é removido por evapo- ração giratória. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica gel para fornecer metil éster de ácido 3-Hidroximetil-5-metóxi- benzóico (2,9 g, 78%).

Exemplo 2c: Preparação de metil éster de ácido 3-Metanossulfoniloximetil-5- metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 66</formula>

metil éster de ácido 3-Metanossulfoniloximetil-5-metóxi-benzóico

Metil éster de ácido 3-Hidroximetil-5-metóxi-benzóico (2,9 g, 14,8 mmols) é dissolvido em 80 ml de cloreto de metileno seco, resfriado a 0°C, seguido pela adição de 1,2 equivalente de TEA e 1,15 equivalente de MsCI. A reação é agitada sobre gelo durante 30 minutos em seguida por temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reação ser concluída, 80 ml 10% de solução de NaHCCb é adicinado à mistura reacional. A mistura rea- cional é extraída três vezes com 80 ml de cloreto de metileno. A fase orgâni- ca é combinada e lavada com salmoura e secada sobre Na2S04. O produto bruto é empregado sem outra purificação.

Exemplo 2d: Preparação de metil éster de ácido 3-Cianometil-5-metóxi- benzóico

<formula>formula see original document page 66</formula>

metil éster de ácido 3-Cianometil-5-metóxi-benzóico Metil éster de ácido 3-Metanossulfoniloximetil-5-metóxi-benzóico (4 g, 14 mmols) é dissolvido em 50 ml de DMF e 1,4 g de KCN é adicionado a 0°C. A reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a reação ser concluída, 120 ml de água é adicionado e a mistura reacional é extraída com 100 ml de éter três vezes. A fase orgânica é com- binada e lavada com salmoura, secada com Na2SO4. O produto bruto é puri- ficado por cromatografia instantânea em sílica gel para fornecer o produto final (2,1 g, 71%); 1H RMN acetona-d6, δ 7,65 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,91 (m, 6H).

Exemplo 3: Síntese de 3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3- il)-5,N-dimetóxi-benzamida

3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5,N- dimetóxi-benzamida pode ser preparado empregando-se 6-Cloro-4- etilamino-piridina-3-carbaldeído do Exemplo 1 e metil éster de ácido 3- Cianometil-5-metóxi-benzóico do Exemplo 2 como materiais de partida. O Esquema 3 ilustra várias etapas para preparar os compostos intermediários.

<formula>formula see original document page 67</formula>

3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5,N-dimetóxi-benza- mida

<formula>formula see original document page 67</formula>

Exemplo 3a: Preparação de metil éster de ácido 3-(7-Cloro-1-etil-2-imino- 1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 68</formula>

metil éster de ácido 3-(7-Cloro-1-etil-2-imino-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5- metóxi-benzóico

6-Cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldeído (370 mg, 2 mmols), metil éster de ácido 3-Cianometil-5-metóxi-benzóico (410 mg, 2 mmols) e K2CO3 (0,9 g, 6 mmols) são misturados em 10 ml de DMF seco e agitados a 100°C durante 8 horas. A mistura reacional é diluída em 70 ml de água e extraída com 80 ml de acetato de etila três vezes. A fase orgânica é combi- nada e lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4. O produto bruto é puri- ficado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluído com 40% de ace- tato de etila em hexano para fornecer metil éster de ácido 3-(7-Cloro-1-etil-2- imino-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5-metóxi-benzóico (550 mg, 74%).

Exemplo 3b: Preparação de ácido 3-(7-Cloro-1-etil-2-oxo-1,2-diidro- [1,6]naftiridin-3-il)-5-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 68</formula>

Ácido 3-(7-Cloro-1 -etil-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5-metóxi-benzóico

Metil éster de ácido 3-(7-Cloro-1-etil-2-imino-1,2-diidro- [1,6]naftiridin-3-il)-5-metóxi-benzóico (500 mg, 1,35 mmol) em 5 ml de anidri- to acético é agitado a 120°C durante 2 horas. O anidrito acético é removido por evaporação giratória. Ao frasco contendo o resíduo é adicionado 5 ml de 6N de HCI. A reação é agitada a 80°C durante 8 horas. A reação é resfriada a 0°C e em seguida certa quantidade (~15 ml) de 1N de NaOH é adicionada até existir a precipitação. O sólido é coletado por filtragem, lavado com água e levado à secura para fornecer ácido 3-(7-Cloro-1-etil-2-oxo-1,2-diidro- [1,6]naftiridin-3-il)-5-metóxi-benzóico (420 mg, 87%).

Exemplo 3c: Preparação de ácido 3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro- [1,6]naftiridin-3-il)-5-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 69</formula>

Acido 3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5-metoxi-ben- zoico

Ácido 3-(7-Cloro-1 -etil-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5-me- tóxi-benzóico (180 mg, 0,48 mmol), etilamina (1 ml de 70% de solução aquo- sa) e 1 ml de 2-metoxietanol são adicionados a um tubo selado. A reação é agitada a 110°C durante 8 horas. O solvente é removido por evaporação giratória. O resíduo é tratado com 5 ml de 0,1 N de HCI e brevemente soni- cado. O sólido é coletado por filtragem e lavado com água e secado sob vá- cuo para fornecer o ácido 3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin- 3-il)-5-metóxi-benzóico (140 mg, 76%).

Exemplo 3d: Preparação de 3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naf- tiridin-3-il)-5,N-dimetóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 69</formula>

Ácido 3-(1 -Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5- metóxi-benzóico (15 mg, 0,04 mmol), HATU (17 mg, 0,044 mmol), cloridrato de metoxilamina (10 mg, 0,12 mmol) e DIEA (42 μl, 0,24 mmol) são mistura- dos em 0,5 ml de DMF. A reação é agitada em temperatura ambiente duran- te 2 horas. O solvente é removido por evaporação giratória. O produto bruto é purificado por RP-HPLC para fornecer 3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2- diidro-[1,6]naftiridin-3-il)-5,N-dimetóxi-benzamida como um sólido amarelo claro (12 mg, 74%); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,37 (s, 1H), 1,42 (m, 6H); MS m/z 397,2 (M + 1).

Exemplo 4: Síntese de N-Etóxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo- 7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metóxi-benzamida

N-Etóxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo-7,8-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metóxi-benzamida pode ser preparada empre- gando-se metil éster de ácido 3-Cianometil-5-metóxi-benzóico do Exemplo 2 e 4-Etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldeído como materiais de par- tida. O Esquema 4 ilustra várias etapas para preparar os compostos inter- mediários.

<formula>formula see original document page 70</formula>

N-Etóxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pi- rimidin-6-il]-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 70</formula> Esquema 4

Exemplo 4a: Preparação de metil éster de ácido 3-(8-Etil-7-imino-2- metilsulfanil-73-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 71</formula>

Metil éster de ácido 3-(8-Etil-7-imino-2-metilsulfanil-7,8-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzóico

4-Etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldeído (524 mg, 2,65 mmols), metil éster de ácido 3-cianometil-5-metóxi-benzóico (653 mg, 3,18 mmols) e K2CO3 (0,917 g, 6,63 mmols) são misturados em 10 ml de DMF seco e agitados a 120°C durante 3 horas. A mistura reacional é diluída em 70 ml com água. O sólido é coletado por filtragem, lavado com água, se- cado para fornecer metil éster de ácido 3-(8-Etil-7-imino-2-metilsulfanil-7,8- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzóico (706 mg, 70%); MS m/z 385,10 (M + 1).

Exemplo 4b: Preparação de ácido 3-(8-Etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 71</formula>

acido 3-(8-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-me- tóxi-benzóico

Metil éster de ácido 3-(8-Etil-7-imino-2-metilsulfanil-7,8-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzóico (577 mg, 1,50 mmol) em 10 ml de anidrito acético é agitado a 105°C durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e 10 ml de 6N de HCl é adicionado. Após agitar a 105°C durante 1 hora, a mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. O sólido é coletado por filtragem, lavado com água e levado à secura para fornecer o ácido 3-(8-Etil-2-metilsulfanil-7-oxo- 7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzóico, o qual é empregado durante a próxima reação sem outra purificação; MS m/z 372,10 (M + 1). Exemplo 4c: Preparação de N-Etóxi-3-(8-etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 72</formula>

N-Etóxi-3-(8-etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5- metóxi-benzamida

DIEA é adicionado a uma solução de ácido 3-(8-etil-2- metilsulfanil-7-oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzóico (256 mg, 0,69 mmol), HATU (288 mg, 0,757 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C. Após agitar durante 15 minutos, cloridrato de etoxilamina (110 mg, 1,13 mmols) é adicionado. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido por evaporação giratória, solução saturada de Na2CÜ3 é adicionada ao resíduo. O sólido é coletado por filtragem, lavado com água e levado à secura para fornecer N-Etóxi-3-(8-etil-2-metilsulfanil-7- oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzamida , 276 mg (97 % de produção), o qual é empregado durante a próxima reação sem outra puri- ficação; MS m/z 415,14 (M + 1).

Exemplo 4d: Preparação de N-Etóxi-3-(8-etil-2-metanossulfonil-7-oxo-7,8- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 72</formula>

N-Etóxi-3-(8-etil-2-metanossulfonil-7-oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)- 5-metóxi-benzamida

Uma solução de N-etóxi-3-(8-etil-2-metanossulfonil-7-oxo-7,8- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzamida (136,5 mg, 0,33 mmol) em DCM (10 ml) e DMF (0,5 ml) é resfriada a 0°C; mCPBA (190 mg, 0,847 mmol) é adicionado em porções. A mistura reacional é deixada aquecer à temperatura ambiente. Após agitar durante a noite, a mistura reacional é di- luída com DCM e saciada com 20 ml de 5% de solução de Na2S2O3. A fase orgânica é separada e lavada com solução saturada de Na2COs, salmoura e secada sobre Na2SO4, concentrada para fornecer N-Etóxi-3-(8-etil-2- metanossulfonil-7-oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi- benzamida 123 mg (84%), o qual é empregado durante a próxima reação; MS m/z 447,1 (M + 1).

Exemplo 4e: Preparação de N-Etóxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7- oxo-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 73</formula>

N-Etóxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo-7,8-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-6-il]-5-metóxi-benzamida

Uma mistura de N-etóxi-3-(8-etil-2-metanossulfonil-7-oxo-7,8- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metóxi-benzamida (27 mg, 0,06 mol), mor- folin-4-il-fenilamina (44 mg, 0,24 mol) em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,5 ml) é aquecida a 100°C durante 24 horas. O produto bruto é purificado por RP-HPLC para fornecer N-Etóxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo- 7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metóxi-benzamida como base livre; 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,40 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,96 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 1,30 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz); MS m/z 545,2 (M + 1).

Exemplo 5: Síntese de 3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H- pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etóxi-5-metóxi-benzamida

3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H-pirimido[4,5- d]pirimidin-3-il)-N-etóxi-5-metóxi-benzamida pode ser preparada empregan- do-se 5-Hidroximetil-1H-pirimidina-2,4-dione como um material de partida. O Esquema 5 ilustra várias etapas para preparar os compostos intermediários.

<formula>formula see original document page 74</formula>

3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)- N-etoxi-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 74</formula>

Esquema 5

Exemplo 5a: Preparação de 2,4-Dicloro-5-Clorometil-pirimidina

<formula>formula see original document page 74</formula>

2,4-Dicloro-5-Clorometil-pirimidina A um frasco contendo 5-Hidroximetil-1H-pirimidina-2,4-diona (20 g, 140,7 mmols), oxicloreto de fósforo (65,9 ml, 282,7 mmols) e tolueno (40 ml) são adicionados. A mistura é resfriada com um banho de água gelada, em seguida N,N-diisopropiletilamina (73,9 ml, 424,1 mmols) é adicionado vagarosamente durante 5 minutos. Após a conclusão da adição, o banho de resfriamento é removido e a mistura é aquecida a 115°C durante 1 hora, em seguida 125°C durante 5 horas. A análise de TLC indicou que a reação es- tava completa. Após a reação ser resfriada à temperatura ambiente, a mistu- ra é cautelosamente adicionada em uma mistura bifásica agitada de água (120 ml) e acetato de etila (90 ml), empregando-se um banho de água gela- da. Após a mistura ser agitada durante 60 minutos com banho de água gela- da, a mistura é extraída com tolueno (4 χ 60 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas, em seguida concentradas à secura sob pressão reduzida. Outra purificação é feita empregando-se uma coluna de sílica-gel pequena, fornecendo 2,4-Dicloro-5-Clorometil-pirimidina como um sólido branco (23,06 g, 83%); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 4,65 (s, 2H).

Exemplo 5b: Preparação de 2,4-Dicloro-5-iodometil-pirimidina <formula>formula see original document page 75</formula>2,4-Dicloro-5-iodometil-pirimidina

Uma mistura de 2,4-Dicloro-5-Clorometil-pirimidina (10 g, 50,6 mmols), iodeto de sódio (7,69 g, 51,3 mmols) em acetona (60 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, em seguida refluxada durante 15 minutos. A reação é deixada resfriar à temperatura ambiente, em seguida o sólido é filtrado e lavado por acetona. O filtrado é concentrado para forne- cer 2,4-Dicloro-5-iodometil-pirimidina como um sólido amarelo claro (14,6 g, 100%); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,54 (s, 1H), 4,33 (s, 2H); MS m/z 288,9 (M + 1).

Exemplo 5c: Preparação de N-Etóxi-3-metóxi-5-nitro-benzamida

<formula>formula see original document page 75</formula>N-Etóxi-3-metóxi-5-nitro-benzamida A uma suspensão de ácido 3-Metóxi-5-nitro-benzóico (2,957 g, 15 mmols) em Diclorometano seco (70 ml), cloreto de oxalila (2,62 ml, 30 mmols) é adicionado, seguido pela adição de uma gota de DMF. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, resultando em uma solu- ção clara. Os solventes são removidos. 0 resíduo é dissolvido em Dicloro- metano (70 ml), e cloridrato de O-etilhidroxilamina (1,56 g, 16 mmols) é adi- cionado. A mistura é resfriada com banho de água gelada e trietilamina (6,27 ml, 45 mmols) é adicionado. A mistura reacional é deixada aquecer à tempe- ratura ambiente, resultando em uma solução clara em menos de 1 hora. A reação é saciada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica é separada e lavada por solução de cloreto de sódio satu- rada e secada por Na2S04. Após remover o solvente, o produto bruto é puri- ficado por cromatografia instantânea empregando-se EA/Hexano (50:50) como um sólido branco (3,42 g, 95%); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,94 (br, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 7,67 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS m/z 241,2 (M + 1). Exemplo 5d: Preparação de 3-Amino-N-etóxi-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 76</formula>

3-Amino-N-etóxi-5-metóxi-benzamida

A uma solução de N-Etóxi-3-metóxi-5-nitro-benzamida (3,12 g, 13 mmols) em metanol (40 ml) é adicionado Pd/C (100 mg). Esta mistura é carregada com um balão de hidrogênio. O progresso da reação é monitora- do por TLC cuidadosamente. Após a conclusão da reação, Pd/C é filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão para fornecer 3-Amino-N-etóxi-5- metóxi-benzamida como um óleo incolor (2,46 g, 90%); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,53 (br, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,54 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,41 (s, 1H), 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS m/z 211,2 (M + 1).

Exemplo 5e: Preparação de 3-[(2,4-Dicloro-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N- etóxi-5-metóxi-benzamida <formula>formula see original document page 77</formula>

3-[(2,4-Dicloro-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N-metoxi-benzamida

3-Amino-N-etóxi-5-metóxi-benzamida (2,31 g, 11 mmols) é adi- cionado em um frasco contendo tolueno (35 ml) e acetonitrila (5 ml), seguido pela adição de hidróxido de sódio (440 mg em 1,6 ml de água, 11 mmols). Em seguida uma solução de 2,4-Dicloro-5-iodometil-pirimidina (2,89 g, 10 mmols) em tolueno (5 ml) e acetonitrila (5 ml) é vagarosamente adicionado. Após a conclusão da adição, a mistura reacional é agitada durante 30 minu- tos em temperatura ambiente. Após a remoção de todos os solventes sob pressão, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e solução aquosa de bi- carbonato de sódio saturada. A camada orgânica é separada e lavada por solução de cloreto de sódio saturada e secada por Na2S04. Após remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea empre- gando-se EA/Hexano (60:40) como um sólido branco (2,2 g, 59%); 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ 8,90 (br, 1H), 8,60 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS m/z 371,2 (M + 1).

Exemplo 5f: Preparação de 3-[(2-Cloro-4-etilamino-pirimidin-5-ilmetil)-amino]- N-etóxi-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 77</formula>

3-[(2-Cloro-4-etilamino-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N-etóxi-5-metóxi- benzamida

Uma solução de 3-[(2,4-Dicloro-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N-etó- xi-5-metóxi-benzamida (1,78 g, 4,8 mmols) em THF (15 ml) é resfriada com banho de água gelada, em seguida etilamina (1 ml 70% em água, 18 mmols) é adicionado. A mistura reacional é mantida a 0°C durante 1 hora. Após a remoção dos solventes sob pressão, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica é separada e lavada por solução de cloreto de sódio saturada e secada por Na2S04. Após remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromato- grafia instantânea empregando-se EA/Hexano (70:30) como uma forma branca (1,5 g, 82%); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 9,59 (br, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,38 (br, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,07-4,03 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS m/z 380,2 (M + 1).

Exemplo 5g: Preparação de 3-(7-Cloro-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H-pirimi- do[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etóxi-5-metóxi-benzamida

<formula>formula see original document page 78</formula>

3-(7-Cloro-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etóxi-5- metóxi-benzamida

Uma solução de 3-[(2-Cloro-4-etilamino-pirimidin-5-ilmetil)- amino]-N-etóxi-5-metóxi-benzamida (531 mg, 1,4 mmol) e N,N-diisopro- piletilamina (1,22 ml, 7 mmols) em THF (14 ml) é resfriada com banho de água gelada, em seguida cloroformiato de fenila (0,2 ml, 1,6 mmol) é adicio- nado. A reação é deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida NaHMDS (2 ml 1M em THF1 2 mmols) é vagarosamente adicio- nado. A mistura reacional é agitada durante a noite. A mistura reacional é diluída em acetato de etila e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica é separada e lavada por solução de clo- reto de sódio saturada e secada por Na2SC>4. Após remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea empregando-se acetato de etila como uma forma branca (300 mg, 74%); MS m/z 406,2 (M + 1).

Exemplo 5h: Preparação de 3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H- pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etóxi-5-metóxi-benzamida <formula>formula see original document page 79</formula>

3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H-pirimido[4,5-d]pinmidin-3-il)- N-etoxi-5-metóxi-benzamida

Uma mistura de 3-(7-Cloro-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H-pirimi- do[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etóxi-5-metóxi-benzamida (20,3 mg, 0,05 mmol) em ciclopropil amina (0,2 ml) é aquecida a 70°C. A reação é concluída em 5 ho- ras. O composto final é purificado por LCMS para fornecer o sal de TFA de 3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-diidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)- N-etóxi-5-metóxi-benzamida como uma forma branca (21,6 mg, 80%); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 11,51 (br, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,81 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,80 (br, 1H), 3,74 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,61 (m, 2H), 0,41 (m, 2H); MS m/z 427,2 (M + 1).

Exemplo 6: Compostos Representativos

Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima, empregando-se materiais de partida apropriados, os seguintes compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) são obtidos (ver a Tabela 1). Tabela 1. Compostos representativos da Fórmula (I), (II), ou (III) <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> Tabela 1. Compostos representativos da Fórmula (I), (II), ou (III) <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> Tabela 1. Compostos representativos da Fórmula (I), (II), ou (III) <table>table see original document page 84</column></row><table> Tabela 1. Compostos representativos da Fórmula (I), (II), ou (III) <table>table see original document page 85</column></row><table> Tabela 1. Compostos representativos da Fórmula (I), (II), ou (III)

<table>table see original document page 86</column></row><table>

Embora possa ser óbvio para alguém versado na técnica, os compostos tendo X1 = C e X2 = N correspondentes à Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser sintetizados empregando-se diferentes materiais de partida como descrito aqui.

Exemplo 7: Ensaios

Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) são ensaiados para avaliar sua capacidade de seletivamente inibir a proliferação celular das cé- lulas 32D expressando BCR-AbI (32D-p210) comparado com as células 32D parental. Os compostos seletivamente inibindo a proliferação destas células transformadas por BCR-AbI são testados para atividade anti-proliferativa so- bre as células Ba/F3 expressando as formas mutantes ou tipo silvestre de Bcr-abl. Além disso, os compostos são ensaiados para avaliar sua capaci- dade de inibir Abi, ALK1 AMPK1 Aurora, Axl1 Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK1 c- Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV1 DYRK2, EGFR, EphBI1 FES1 FGFR1, FGFR2, FGFR3, Fltl1 Flt3, FMS1 Fyn1 GS^, IGF-1R, IKKa1 ΙΚΚβ, IR1 IRAK4, ITK1 JAK2, JAK3, JNK1a1, JNK2a, KDR1 Lck1 LYN1 MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET1 MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK1 p70S6K, PAK2, PDGFR1 PDGFRa1 PDK1, Pim-2, Plk3, PKA1 PKBa1 PKCa1 PKCteta1 PKD2, C-Raf1 RET1 ROCK-I1 ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK1 SIK1 Syk1 Tie2, TrkB1 WNK3, e ZAP-70 ci- nases.

Exemplo 8: Inibição da proliferação dependente de BCR-AbI celular (Método de produção elevada)

A linhagem celular de murino empregada é a linhagem celular progenitora hemopoiética 32D transformada com BCR-AbI cDNA (32D-p210). Estas células são mantidas em RPMI/10% de soro de bezerro fetal (RPMI/FCS) suplementadas com penicilina 50 Mg/ml, estreptomicina 50 pg/ml e L-glutamina 200 mM. As células 32D não-transformadas são simi- larmente mantidas com a adição de 15% de meio condicionado por WEHI como uma fonte de IL3.

50 μΙ de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 são se- meados em microplacas de 384 cavidades Greiner (escuras) em uma densi- dade de 5000 células por cavidade. 50 nl de composto de teste (1 mM em solução de matéria-prima de DMSO) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como controle positivo). As células são incubadas durante 72 horas a 37°C, 5% C02. 10 μΙ de uma solução a 60% de Alamar Blue® (Trek Diagnostics Systems, Inc., Westlake, Ohio) é adicionado a cada cavi- dade e as células são incubadas durante mais 24 horas. A intensidade de fluorescência (Excitação a 530 nm, Emissão a 580 nm) é quantificada em- pregando-se o sistema Acquest® (Molecular Devices Corp. Sunnyvale, CA). Exemplo 9: Inibição da proliferação dependente de BCR-AbI celular As células 32D-p210 são semeadas em placas TC de 96 cavi- dades em uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 μL de diluições seriais de duas vezes do composto teste (Cmax é 40 μΜ) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Após incubar as células durante 48 horas a 37°C, 5% de CO2, 15 μL de MTT (Promega, Madison WI) é adicionado a cada cavidade e as células são incubadas du- rante mais 5 horas. A densidade óptica em 570 nm é quantificada espectro- fotometricamente e os valores de IC50, a concentração do composto reque- rida para 50% de inibição, determinada de uma curva de resposta de dose.

Exemplo 10: Efeito sobre a Distribuição de ciclo celular

As células 32D e 32D-p210 são semeadas em placas TC de 6 cavidades em 2,5 κ 106 células por cavidade em 5 ml de melo e composto teste a 1 ou 10 μΜ é adicionado (STi571 é incluído como um controle). As células são em seguida incubadas durante 24 ou 48 horas a 37°C, 5% de CO2. 2 ml de suspensão celular é lavado com PBSt fixado em 70% de EtOH durante 1 hora e tratado com PSS/EDTA/RNase A durante 30 minutos, iode- to de propídio (Cf = 10 pg/mi) é adicionado e a intensidade de fluorescência é quantificada pela citometria de fluxo no sistema FACScalibur® (BD Biosci- ences, Rockville, MD). Os Compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) demonstra- ram um efeito apoptótico sobre as células 32D-p210, porém não induziram a apoptose nas células parentais 32D.

Exemplo 11: Efeito sobre a Autofosforilação de BCR-Abi celular

A autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com captura Elisa empregando-se um anticorpo de captura específico c-abl e um anticorpo an- tifosfotirosina. As células 32D-p210 são semeadas em placas de TC de 96 cavidades a 2 χ 105 células por cavidade em 50 μL de meio. 50 μL de dilui- ções em série de duas vezes de compostos teste (Cmax é 10 μΜ) são adi- cionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas durante 90 minutos a 37°C, 5% de CO2. As células são em seguida tratadas durante 1 hora sobre gelo com 150 pL de tampão de Hse (50 mM de Tris-HCI, pN 7,4, 150 mM de NaCIt 5 mM de EDTAt 1 mM de EGTA e 1% de NP-40) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 µL de lisado de célula é adicionado a optiplacas de 96 cavidades previamente revestidas com anticorpo específico anti-abi e bloqueadas. As placas são incubadas durante 4 horas a 4°C. Após lavar com tampão TBS-Tween 20, 50 μl de anticorpo anti-fosfotirosina conjugado com alcalina-fosfatase é adi- cíonado e a placa é também incubada durante a noite a 4°C. Após lavar com tampão TBS-Tween 20, 90 μl de um substrato luminescente são adiciona- dos e a luminescência é quantificada empregando-se o sistema Acquestir' (Molecular Devices Corp.). Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) que ini- bem a proliferação das células expressando BCR-AbI1 inibem a autofosfori- lação de SCR-Abl celular de uma maneira dependente de dose.

Exemplo 12: Efeito sobre a proliferação de células expressando formas mu- tantes de Bcr-abl

Os compostos da Fórmula (Ι), (II), ou (III) são testados para seu efeito antiproliferaiivo sobre células Ba/F3 expressando formas mutantes ου tipo silvestre de BCR-AbI (G25QE, E256V, T3151, F3171, M351T) que confe- re resistência ou sensibilidade diminuída a STI571. O efeito antiproliferativo destes compostos sobre as células expressando mutante-BCR-Abf e sobre as células não-transformadas são testados a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 μΜ como acima descrito (em meios sem IL3). Os valores de IC50 dos compostos sem toxicidade sobre as células não-transformadas são determinados das curvas de resposta de dose obtidas como acima descrito.

Exemplo 13: b-Raf

Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) são testados para sua capacidade de inibir a atividade de b-Raf. O ensaio é realizado em placas MaxiSorp® de 384 cavidades {NUNC, Rochester, NY) com paredes escuras e base clara. 0 substrato, ΙκΒα é diluído em OPBS (1:750) e 15 μl é adicio- nado a cada cavidade. As placas são incubadas a 4°C durante a noite e la- vadas 3 vezes com TBST (25 mM de Tris, pH 8,0, 150 mM de NaCl e 0,05% de Tween-20) empregando-se o lavador de placa EMBLA (Molecular Devi- ces). As placas são bloqueadas por tampão de bloqueio Superblock (Pierce Biotechnology1 Inc. Rockford IL; 15 μl/cavidade) durante 3 tioras em tempe- ratura ambiente, lavadas 3 vezes com TBST e secadas adequadamente. O tampão de ensaio contendo 20 μΜ ATP <10 μl) é adicionado a cada cavida- de seguido por 100 nl ou 500 nl de composto, B-Raf é diluído no tampão de ensaio (1 μl em 25 μl) e 1G μl de b-Raf diluído é adicionado a cada cavidade (0,4 pg/cavidade). As placas são incubadas em temperatura ambiente duran- te 2,5 horas. A reação de cinase é interrompida lavando-se as piacas 6 ve- zes com TBST. O anticorpo Fosf-ÉKB(xSer32/36) é diluído em Superbiock (1:10,000) e 15 μl é adicionado a cada cavidade. As piacas são incubadas a 4°C durante a noite e lavadas 6 vezes com TBST. IgG anticamundongo de cabra conjugado por AP ê diluído em SuperbEock (1:1,500) e 15 μl é adicio- nado a cada cavidade. As placas são incubadas em temperatura ambiente durante 1 hora e lavadas 6 vezes com TBST. 15 μl de substrato Atofos AP é adicionado a cada cavidade e as placas são incubadas em temperatura am- biente durante 15 minutos. As placas sâo lidas em Acqueste ou AnaIystGT^ (Molecular Devices Corp.) empregando-se intensidade de ffuorescência Nanxin BBT ânion (espelho dicróico 505). Exemplo 14: FGFR3 (Ensaio enzímático)

O ensaio de atividade de cinase com FGFR3 purificado (Upsta- te) é realizado em um volume final de 10 μί. contendo 0,25 Mg/ml de enzima em tampão de cinase (30 mM de Tris-HCI pH 7,5, 15 mM de MgCfe, 4,5 mM de MnCI2r 15 μΜ de Na3V04 e 50 Mg/ml 8SA), e os substratos (5 pg/mi de biotina-poli-EY{Glu. Tyr) (CIS-US, Inc.) e 3 μΜ de ATP), Duas soluções são feitas: a primeira solução de 5 μ! contém a enzima FGFR3 em tampão de cinase é primeiro dispensada em 384- formato Proxiplate® (Perkin-EImer) seguido pela adição de 50 nL dos compostos dissolvidos em DMSO, em se- guida 5 μl da segunda solução contendo o substrato (poli-EY) e ATP em tampão de cinase é adicionado a cada cavidade. As reações são incubadas em temperatura ambiente durante uma hora, interrompidas adicionando-se 10 μL de mistura de detecção de HTRF. que contém 30 mM de Tris-HCI pH 7,5,0,5 M de KF1 50 mM de EDTA1 0,2 mg/ml de BSAs 15 μg/ml de estrepta- vídina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mí de anticorpo anti-fosfotirosina con- jugado com criptato (CIS-US, Inc.). Após uma hora de temperatura ambiente levando em consideração a interação de estreptavídina-biotina, os sinais levando em consideração a interação de estreptavidina-biotina, os sinais fluorescentes resolvidos com o tempo são lidos em AnalystGT® (Molecular Devices Corp.). Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da porcentagem de inibição de cada composto em 12 concentrações (1:3 diluição de 50 μΜ a 0,28 nM). Exemplo 15: FGFR3 (Ensaio Celular)

Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) são testados pela sua capacidade de inibir a proliferação da célula Ba/F3-TEL-FGFR3 transforma- da, que é dependente da atividade de cinase celular FGFR3. Ba/F3-TEL- FGFR3 são cultivadas até 800.000 células /ml em suspensão, com RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal como o meio de cultura. As células são dispensadas em placa de formato de 384 cavidades em 5000 célula /cavidade em 50 μΙ_ de meio de cultura. Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) são dissolvidos e diluídos em dimetilsufóxido (DMSO). As dilui- ções em série 1:3 em doze pontos são feitas em DMSO para criar concen- trações de gradiente variando tipicamente de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adicionadas com 50 nL de compostos diluídos e incubadas durante 48 horas em incubador de cultura celular. Alamar Blue® (TREK Diagnostic Sys- tems Inc.), o qual pode ser empregado para monitorar o ambiente de redu- ção criado pelas células de proliferação, é adicionado às células em concen- tração final de 10%. Após quatro horas adicionais de incubação em um incu- bador de cultura celular a 37°C, os sinais de fluorescência de Alamar Blue® reduzido (Excitação a 530 nm, Emissão a 580 nm) são quantificados em A- nalystGT® (Molecular Devices Corp.). Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da porcentagem de inibição de cada composto em 12 concentrações. Exemplo 16: FLT3 (Ensaio Celular) e outros

Os efeitos dos compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) sobre a ati- vidade celular de FLT3 são conduzidos empregando-se métodos idênticos como acima descrito para atividade celular de FGFR3, exceto que Ba/F3- FLT3-ITD é empregado no lugar de Ba/F3-TEL-FGFR3. Similarmente, outras linhagens celulares incluindo, porém não limitado a, Ba/F3-TEL-ALK, Ba/F3- TEL-BMX, Ba/F3-TEL-EphB, Ba/F3-TEL-JAK2, Ba/F3-TEL-InsR, Ba/F3-TEL- LckB, Ba/F3-TEL-KitQ, Ba/F3-TEL-FGFR1, Ba/F3-TEL-SRC, ou Ba/F3-TEL- PDGR, podem ser empregadas para os ensaios celulares.

Exemplo 17: Upstate KinaseProfiler® - Ensaio de ligação de filtro Radio- enzimático

Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) são avaliados pela sua capacidade de inibir os membros individuais de um painel de cinases (uma lista não-limitante parcial de cinases inclui: Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Ab, BIK, Bmx, BRK, BTK, C-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphBI, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Fltl, Flt3, FMS, Fyn, GSK3p, IGF-1R, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1a1, JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK1 p70S6K, PAK2, PDGFR1 PDGFRa1 PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCteta, PKD2, C-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK1 SIK1 Syk, Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70). Os compostos são testados em duplica- tas em uma concentração final de 10 μΜ seguindo este protocolo genérico. Nota-se que a composição de tampão de cinase e os substratos variam para as diferentes cinases incluídas no painel de Upstate KinaseProfiler® (Upstate Group LLC, Charlottesville, VA). Os compostos são testados em duplicatas em uma concentração final de 10 μΜ seguindo este protocolo genérico. No- ta-se que a composição de tampão de cinase e os substratos variam para as diferentes cinases incluídas no painel de Upstate KinaseProfiler® (Upstate Group LLC). O tampão de cinase (2,5 pL, 10x - contendo MnCI2 quando re- querido), cinase ativa (0,001-0,01 Unidades; 2,5 μL), peptídeo específico ou Poli(Glu4-Tyr) (5-500 μΜ ou 0,01 mg/ml) em tampão de cinase e tampão de cinase (50 μΜ; 5 μL) são misturados em um eppendorf sobre gelo. Uma mis- tura de Mg/ATP (10 pL; 67,5 (ou 33,75) mM de MgCI2, 450 (ou 225) μΜ de ATP e 1 pCi/ μΙ [μ-32Ρ]-ΑΤΡ (3000Ci/mmol)) é adicionado e a reação é incu- bada a cerca de 30°C durante cerca de 10 minutos. A mistura reacional é manchada (20 μL) em papel quadrado de 2 cm x 2 cm P81 (fosfocelulose, para substratos de peptídeo carregados positivamente) ou Whatman No. 1 (para substrato de peptídeo Poli (Glu4-Tyr)). Os quadrados de ensaio são lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com 0,75% de ácido fosfórico e lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Os quadrados de ensaio são transferidos e um frasconete de cintilação, 5 ml de coquetel de cintilação são adicionados e a incorporação de 32P (cpm) ao substrato de peptídeo é quantificada com um contador de cintilação Beckman. A porcentagem de inibição é calculada para cada reação.

Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III), em forma livre ou na forma de derivado farmaceuticamente aceitável, podem exibir propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Por exemplo, os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III) preferivelmente exibem um IC50 na faixa de 1 χ 10-10 a 1 χ 10-5 Μ, pre- ferivelmente menos do que 50 nM para BCR-AbI tipo silvestre e G250E, E255V, T315I, F317L e M351T BCR-AbI mutantes. Os compostos da Fórmu- Ia (I), (II), ou (III) preferivelmente exibem um IC50 na faixa de 1 χ 10-10 a 1 χ 10-5 Μ, preferivelmente menos do que 50 nM para FGFR3. Os compostos da Fórmula (I), (II), ou (III), em uma concentração de 10 μΜ, preferivelmente exibem uma porcentagem de inibição de mais do que 50%, preferivelmente maior do que cerca de 70%, contra Abi, BCR-Abl, Bmx1 c-Raf, Csk1 Fes, FGFR, Flt3, lkk, IR1 JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk1 Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros e Tie2 cinases.

É entendido que os exemplos e as modalidades descritos aqui são para propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mu- danças na luz destes serão sugeridas por pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e escopo deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de paten- te citados aqui são desse modo incorporados por referência para todos os propósitos.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que Fórmula (I): <formula>formula see original document page 94</formula> Fórmula (I) na qual: cada um de R1, R2, Ra, e RB é independentemente -H, -OH, amino, halogê- nio, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(0)0-2R', -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR', amina alifática, amina aromática, -RmOR', -RmC(O)OR', ou -R"'C(0)NR'R", onde R' é selecionado de H, C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 al- quenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; R" é H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar uma C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 al- quileno, ou arileno; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila de R', R'", ou a combinação de R1 e R", é opcionalmente substituída por de um a três radicais independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, nitro, cia- no, C1-6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-6 al- quenila, C1-6 alquila halo-substituída, e C1-6 alcóxi halossubstituído; cada um de X1 e X2 é independentemente C ou N; A é opcional, e quando está presente é -H, -OH, amino, -NRxRy, halogênio, ou Crs alquila opcionalmente substituída, onde Rx é selecionado a partir de -H, C1-8 alquila, C2-e alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 al- quila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; Ry é -H ou C1-8 alquila, ou Rx e Ry juntos com o átomo de nitrogênio para forma- ra C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; Y1 é S1 O, ou NRz, onde Rz é selecionado do grupo consistindo em -H1 C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3- -12 cicloalquil-Co-6 alquila, C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila, e acila; cada um de Ra, Rb> Rc Rd, e Re é independentemente -H, -OH1 amino, halo- gênio, Cr8 alquila, C2-8 alcóxi, -OCO-C1-8 alquila, -CORf, -COORfl - CONRfRg, -N(Rf)CORg, ou -Cr6 alquil-NRfRg, onde cada um de Rf e Rg é independentemente -H, C1-8 alquila opcionalmen- te substituída, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, C2-8 alquenila opcio- nalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C3-10 cicloalcóxi opcionalmente substituído; contanto que pelo menos um de Ra, Rb, Rc Rd, e Re seja C1-8 alcóxi e pelo menos um de Ra, Rb, Rc Rd, e Re seja -CONRfRg; e um sal farmaceutica- mente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceu- ticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceu- ticamente aceitável deste.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y1 é O ou S.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xi =X2 = N.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xi é N e X2 é C.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xi = X2 = C.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é -H, -OH, amino, ou C1-8 alquila opcionalmente substituí- da.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -H, -OH1 amino, -R', -OR', -NR1R", -NRmNR1R", ou - NHCOR', onde R1 é selecionado a partir de -H, C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 alquenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 hetero- aril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é -H1-R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aro- mática, onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 96</formula>

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aro- mática, onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -R' ou -OR', onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil- C0-4 alquila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 é -H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R2 é -H ou C1-6 alquila.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RA é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aro- mática, onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquila.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Ra é -H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Ra é -H.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rb é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aro- mática, onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Rb é -H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Rb é -H.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de Ra, Rb, Rc, Ra, e Re é C1-8 alcóxi e um de Ra, Rb, Rc, Rd, e Re é -CONRfRg, onde cada um de Rf e Rg é independentemente -H, C1- -8 alquila, C1-8 alcóxi, C2-8 alquenila, C3-10 cicloalquila, ou C3-10 cicloalcóxi.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que um de Ra, Rb, Rc, Rd, e Re é selecionado a partir do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 97</formula>

22. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula (II): <formula>formula see original document page 98</formula> na qual: cada um de R1l e R2 é independentemente -H, -OH1 amino, halogênio, -R', - OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(0)0-2R', -NR'R", -NR'"NR'R", -NHCOR', amina alifática, amina aromática, -R'"OR', -RmC(O)OR', ou RmC(0)NR'R", onde R' é selecionado a partir de -H1 C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 alquenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 hetero- aril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila de R', R'", ou a combinação de R' e R", é opcionalmente substituída por de um a três radicais independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, nitro, cia- no, C1-6 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-6 al- quenila, C1-6 alquila halo-substituída, e C1-6 alcóxi halossubstituído; cada um de X1 e X2 é independentemente C ou N; A é opcional, e quanto presente é -H, -OH, amino, -NRxRy, halogênio, ou C1-8 alquila opcionalmente substituída; onde Rx é selecionado de H, C1-8 al- quila, C2-8 alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; Ry é -H ou C1-8 alquila, ou Rx e Ry juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 hete- rocicloalquila ou C5-10 heteroarila;. cada um de Yi e Y2 é independentemente S, O, ou NRz, onde Rz é selecio- nado a partir do grupo consistindo em -H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C5-12 aril-C0-6 alquila, C3-12 heteroaril-C0-6 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-6 alquila, C3- -12 heterocicloalquil-C0-6 alquila, e acila; cada um de Z1 e Z2 é independentemente S ou O; cada um de R3, R4, e R7 é independentemente -H, -OH, amino, halogênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, -OCO-C1-8 alquila, -CORf, -COORf, -CONRfRg, - N(Rf)CORg, ou -C1-6 alquil-NRfRg, onde cada um de Rf e Rg é independentemente -H, C1-8 alquila opcionalmen- te substituída, C2-8 alquenila opcionalmente substituída, ou C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída; cada um de R5, R6, e Re é independentemente -H, -OH, ou C1-8 alquila op- cionalmente substituída; e um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido far- maceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável deste.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Z1 é O.

24. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Z2 é O.

25. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Y1 é O ou S.

26. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Y2 é O ou S.

27. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que X1 = X2 = N.

28. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que X1 é N e X2 é C.

29. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que X1 = X2 = C.

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que A é -H, -OH, amino, ou C1-8 alquila opcionalmente substituí- da.

31. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Ri é -H, -OH, amino, -R', -OR', -NR'R", -NRmNR1R", ou -NHCOR', onde R' é selecionado a partir de -H, C1-8 alquila opcionalmente substituída, C2-8 alquenila opcionalmente substituída, C5-12 aril-C0-6 alquila, C5-12 hetero- aril-Co-6 alquila, C3-12 cicloalquil-Co-6 alquila, e C3-12 heterocicloalquil-C0-6 alquila; R" é -H ou C1-8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R" é -H ou C1-8 al- quila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R"' é uma ligação, C1-6 alquile- no, ou arileno.

32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R1 é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aro- mática, onde R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C1-4 alquila, C5-10 heteroaril-Co-4 alquila, C3-10 cicloalquil-Co-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-Co-4 alquila.

33. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 100</formula>

34. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aro- mática, onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-Co-4 alquila.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R2 é -R' ou -OR', onde R' é selecionado a partir de H, Cr6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3- 10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-Co-4 alquila.

36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R2 é -H, -OH, C1-6 alquila, ou C1-6alcóxi.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R2 é -H ou Cr6 alquila.

38. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R3 é -H1-OH1 halogênio, C1-S alquila, ou C1-S alcóxi.

39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que R3 é-H.

40. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R4 é -H, -OH, halogênio, Cr8 alquila, ou Cre alcóxi.

41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R4 é -H.

42. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R5 é -H ou Ci-8 alquila.

43. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R6 é -H ou C1-S alquila.

44. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R7 é -H, -OH, halogênio, Ci-8 alquil ou Cr8 alcóxi.

45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R7 é -H.

46. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R8 é -H ou Cr8 alquila.

47. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que corresponde à Fórmula (III): <formula>formula see original document page 101</formula> na qual: R1 é -H, -R', -OR', -NR'R", -NR'"NR'R", -NHCOR', amina alifática, ou amina aromática, onde R' é selecionado a partir de -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C7-10 aril-C0- -4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 he- terocicloalquil-Co-4 alquil; R" é -H ou C-re alquila, ou R1 e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R'" é uma ligação, C1-6 alquileno, ou arileno; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila de R', R'", ou a combinação de R' e R", é opcionalmente substituída por de um a três radicais independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, nitro, da- no, C1-6 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, Cr6 alcóxi, C2-6 al- quenila, Cr6 alquila halo-substituída, e C1-6 alcóxi halossubstituído; R2 é -H, -OH, halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou C-i-6 al- cóxi halossubstituído; cada um de Xi e X2 é independentemente C ou N; cada um de R3 e R4 é independentemente -H, -CH3, halogênio, ou alcoxila; R5 é -H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e um sal farmaceutica- mente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceu- ticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceu- ticamente aceitável deste.

48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que X1 = X2 = N.

49. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que X1 é N e X2 é C.

50. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que X1 é CH e X2 = C.

51. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R1 é -H, -R', -OR', -NR1R", -NRmNR1R", ou -NHCOR', onde R' é selecionado de -H1 C1^ alquila, C2-6 alquenila, C7--I0 aril-C0-4 alquila, C5- 10 heteroaril-Co-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloal- quil-Co-4 alquila; R" é -H ou Cr8 alquila, ou R' e R" juntos com o átomo de nitrogênio para formar C3-10 heterocicloalquila ou C5-10 heteroarila; R"' é uma ligação, Cr6 alquileno, ou arileno.

52. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R1 é -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, ou amina aro- mática, onde R' é selecionado a partir de -H, Cr6 alquila, C2-6 alquenila, C7- -10 aril-C0-4 alquila, C5-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C0-4 alquila, e C3-10 heterocicloalquil-C0-4 alquila.

53. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em

54. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R2 é -H ou C1-6 alquila. <formula>formula see original document page 103</formula>

55. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R3 é -H ou -CH3.

56. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R4 é -H ou -CH3.

57. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R5 é -H ou C1-6 alquila.

58. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 103</formula> <formula>formula see original document page 104</formula>

59. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), (II), ou (III), seu respectivo N-óxido ou outros deri- vados farmaceuticamente aceitáveis, ou isômeros individuais e misturas de isômeros destes, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável.

60. Método de tratar uma doença em um animal na qual a inibi- ção da atividade cinase pode prevenir, ou melhorar a patologia e/ou sintomo- Iogia da doença, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compos- to da Fórmula (I), (II), ou (III), seu respectivo N-óxido ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis, ou isômeros individuais e misturas de isôme- ros destes.

61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pe- Io fato de que a cinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Abi, ALK1 AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphBI, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Fltl1 Flt3, FMS, Fyn1 GSK3P, IGF-1R, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, IR, IRAK4, ITK1 JAK2, JAK3, JNKIcrt, JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PDK1, Pim-2, Plk3, PΚΑ, PKBa, PKCa, PKCteta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70.

62. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pe- Io fato de que a cinase é selecionada do grupo consistindo em Abi, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk1 IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK1 Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros e Tie2.

63. Uso de um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), caracteriza- do pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar uma doen- ça em um animal no qual a atividade de cinase contribui para a patologia e/ou sintomologia da doença.

64. Uso de acordo com a reinvindicação 63, caracterizado pelo fato de que a cinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Abi, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphBI, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3p, IGF-1R, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1a1, JNK2a, KDR1 Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET1 MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCteta1 PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK1 SIK1 Syk1 Tie2, TrkB, WNK3, e ZAP-70.

65. Uso de acordo com a reinvindicação 63, caracterizado pelo fato de que a cinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes1 FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD1, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK1 Src, EGFR1 IGF, Mek, Ros e/ou Tie2.

66. Uso de acordo com a reinvindicação 63, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir do grupo consistindo em leuce- mia mielóide crônica (CML), leucemia linfocítica aguda, reimplantação de células da medula óssea purificadas, aterosclerose, trombose, gliomas, sar- comas, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de mama, e câncer de ovário, câncer de pulmão de célula pequena, psoríase, escleroderma, fibro- se, proteção de células-tronco após o tratamento de agentes quimioterapêu- ticos, asma, transplante alogênico, rejeição de tecido, bronquiolite obliterati- va (OB), restenose, tumores Wilms1 neuroblastomas, células de câncer epi- telial mamárias, displasia tanatofórica, interrupção do crescimento, desen- volvimento ósseo anormal, cânceres tipo mieloma, hipertensão, retinopatia diabética, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica devido à degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil, artrite reuma- tóide, outras doenças autoimunes, agregação de plaqueta induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, alergias, osteoporose, osteoartrite, doenças neurodegenerativas, isquemia hepática, infarto do miocárdio, insufi- ciência cardíaca congestiva, outras doenças do coração, tumorigênese me- diada por HTLV-1, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, estenose, choque de endotoxina, nefrite glomerular, insultos genotóxicos, inflamação crônica, e outras doenças inflamatórias.

67. Processo, caracterizado pelo fato de ser para preparar um composto da Fórmula (I), (II), ou (III), seu respectivo N-óxido ou outros deri- vados farmaceuticamente aceitáveis tais como derivados de pró-fármaco, ou isômeros individuais e misturas de isômeros destes.

68. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de Ra e Re é independentemente -H ou halogênio.

69. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que cada um de R3 e R4 é independentemente -H ou halogênio.

70. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que cada um de R3 e R4 é independentemente -H ou halogênio.