BRPI0711879A2 - compostos, processo para a sua manufatura, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de hm74a e usos dos compostos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE SãO MODULADAS POR AGONISTAS DE HM74A E USOS DOS COMPOSTOS A invenção relaciona-se com novos derivados de piridopirimidinona da fórmula (I) em que R^ 1^ a R^ 8^ , X, Y, m e n são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como os seus sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis. Estes compostos são agonistas HM74A e podem ser usados como medicamentos.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE SÃO MO- DULADAS POR AGONISTAS DE HM74A E USOS DOS COMPOSTOS
A invenção relaciona-se com derivados de piridopirimidinona da fórmula (I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X é uma ligação simples, O, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10 ou N(R9)SO2, ou, se m for 1, 2 ou 3, X também pode ser C(O)NR9;
Y é uma ligação simples, ou, se η for 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, Y pode ser também 0;
R1, R2 e R3 independentemente uns dos outros são hidro- gênio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro alcoxila infe- rior ou cicloalquila;
R4, R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros são hi- drogênio, fluoro, alquila inferior ou fluoro- alquila inferior, ou R4 e R5 são ligados entre si para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R4-R5- é -(CH2) 2-6-, ou R6 e R7 são ligados em conjunto para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbo- no ao qual eles estão vinculados e -R6-R7- é - (CH2) 2-6—;
R8 é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila esse que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluo- ro-alcoxila inferior, cicloalquila, fluoro- cicloalquila, cicloalquila-oxigênio, C(O)OH, alco- xila inferior-C(0), NH2C(O), N(H,alquila inferi- or) C (O), N(alquila inferior)2C(0) , 0H, alquila in- ferior-C(0)0, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, alquila inferior-C(0)NH, al- quila inferior-C(0)N(alquila inferior), NH2SO2, N(H,alquila inferior)SO2, N(alquila inferior)2S02, alquila inferior-S02-NH, alquila inferior-S02- N(alquila inferior), ciano e fenila que é opcio- nalmente substituído com 1 a 3 substituintes sele- cionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alquila inferior; R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior; m é 0, 1, 2 ou 3;
η éO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; em que m + η é ≥ 1;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a invenção relaciona-se com um processo para a manufatura dos compostos mencionados anteriormente, preparados farmacêuticos que contêm es- ses compostos bem como ao uso destes compostos para a produção de preparados farmacêuticos.
A enfermidade cardíaca das coronárias (CHD) permanece como a principal causa de óbitos nos países do ocidente. Nos Estados Unidos, 13,2 milhões ou 4,85% da população é afetada, com 1,2 milhão de ata- ques novos ou recorrentes e em torno de 500.000 óbitos por ano (American Heart Association, Statistics para 2001). A enfermidade é influenciada por diversos fato- res de risco perfeitamente estabelecidos, tais como i- dade, sexo, lipídios do sangue, pressão sangüínea, fu- mo, diabetes e índice de massa corpórea (BMI) como um indicador de peso excessivo e obesidade. O The Natio- nal Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treat- ment Panei III define os níveis de plasma elevados de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) (LDL-C > 160 mg/dl), e baixos níveis de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) (HDL-C < 40 mg/dl) como fatores de risco independentes para CHD. Muitos estudos epidemiológicos prováveis indicaram que um nível de HDL-C diminuído é um fator de risco inde- pendente significativo para doenças do coração, enquan- to que níveis de HDL-C aumentados > 60 mg/dl (> 1,55 mmol) têm uma função protetora contra a CHD.
O ácido nicotínico (Niacina), uma vitamina do complexo Β, é usado há quase 40 anos como uma droga para diminuição de lipidios com um perfil favorável pa- ra todas as classes de lipoproteinas. Numerosos estu- dos clínicos mostraram os efeitos benéficos da niacina, demonstrando uma redução da doença das artérias coro- nais e mortalidade global. A niacina é o mais potente agente atualmente disponível para elevar o HDL. Pro- pôs-se que a modalidade principal de ação da niacina é através da inibição da lipólise no tecido adipose tendo como um resultado a redução dos ácidos gordurosos li- vres (FFA) no plasma e no fígado e conseqüentemente, a produção diminuída de lipoproteinas de densidade muito baixa (VLDL), sendo responsável pela redução do coles- terol total (TC), triglicérides (TGs), e LDL-C. Devido aos níveis de lipoproteinas ricas em TG diminuídos, o- corre menos modificação das partículas de HDL na ação da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP), resultando em um metabolismo diminuído da HDL. Também já foi proposta uma inibição direta da apreensão de partículas de AI-HDL (LPAI-HDL) de lipoproteinas pe- lo fígado, justificando as propriedades de elevação de HDL total da niacina (Jin et al Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028).
A niacina também é dotada de propriedades anti-diabéticas, anti-trombóticas e anti-inflamatórias que contribuem para os efeitos cardioprotetores glo- bais. Através de uma variedade mecanismos a niacina reduz a trombose, tais como a redução de lipoproteína (a) (Lp (a)) que é um potente inibidor da atividade fi- brinolítica, e constitui a única droga atualmente apro- vada que reduz efetivamente os níveis de soro de Lp (a) (Carlson et al J Intern Med 1989, 17, 2020-8) . A in- flamação é um componente da maior importância da ate- rosclerose, que conduz à renovação de macrófagos que promovem o desenvolvimento de placa e diminuição de es- tabilidade de placa, aumentando assim o risco cardio- vascular. Foi sugerido que a niacina é dotada de pro- priedades antiinflamatórias, tais como a redução de ní- veis de proteína C-reativa (CRP) (Grundy et al Arch In- tern Med 2002, 162, 1568-76) . Diversos estudos de perspective estabeleceram uma correlação forte e direta entre risco cardiovascular e níveis de CRP, uma medida de inflamação vascular. O uso extenso de niacina foi dificultado por efeitos colaterais, principalmente ver- melhidão cutânea intensa.
O HM74A/HM74, um receptor acoplado por proteína G (GPCR), foi identificado como um receptor para niacina e proposto como o mediador dos efeitos de niacina (Wise et. al. J Biol Chem. 2003, 278 (11) 9869- 9874 and Soga et al Biochem Biophys Res Commun 2003 303 (1) 364-369). Em corroboração, a supressão do PUMA-G (ortólogo de HM74A) em camundongos anulou os efeitos de niacina na redução de ácidos graxos e triglicérides i- sentos de plasma (Tunaru et al Nature Medicine 2003, (3) 352-255).
Os novos compostos da presente invenção superam os compostos conhecidos na técnica, uma vez que eles ligam-se ao HM74A e ativam o mesmo. Os compostos da presente invenção são seletivos para HM74A pelo que se entende que eles exibem maior afinidade para o HM74A do que para o HM74. Espera-se que os compostos da pre- sente invenção sejam dotados um potencial terapêutico aumentado e exibam efeitos colaterais reduzidos em com- paração com o ácido nicotinico. Os compostos da pre- sente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são mo- duladas por agonistas de HM74A. Exemplos de tais en- fermidades são níveis de lipidios e colesterol aumenta- dos, particularmente dislipidemia, colesterol de baixo HDL, enfermidades ateroscleróticas, hipertrigliceride- mia, trombose, angina de peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, particularmente diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabóli- ca; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizo- frenia, septicemia, doenças inflamatórias (tais como, por exemplo, colite, pancreatite, colestase/fibrose do fígado, e enfermidades que têm um componente inflamató- rio tal como por exemplo, doença de Alzheimer ou função cognitiva prejudicada/que pode ser melhorada).
A não ser que de outro modo indicado, as definições seguintes são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é usa- do com a finalidade de significar um grupo que consiste de um a sete, de preferência de um a quatro átomos de carbono.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com o flúor, cloro e bromo sendo os preferidos.
O termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia normal ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, preferentemente, de um a dezesseis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
Os grupos de alquila inferior podem ser substituídos conforme descritos adiante para alquila inferior. Os grupos de alquila inferior tais como descritos adiante são os grupos de alquila preferidos.
O termo "alquila inferior", individualmen- te ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia normal ou ra- mificada de um a sete átomos de carbono, preferentemen- te, de um a quatro átomos de carbono. Este termo é a- inda exemplificado por radicais tais como metila, eti- la, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila e assemelhados.
O termo "fluoro-alquila inferior" refere- se a grupos de alquila inferior que são mono- ou multi- plamente substituídos com flúor. Exemplos de grupos de fluoro-alquila inferior compreendem, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
O termo "alquenila", individualmente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que com- preende uma ligação olefínica e até 20, preferentemen- te, até 16 átomos de carbono. O termo "alquenila infe- rior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de ca- deia normal ou ramificada que compreende uma ligação olefínica e até 7, pref erentemente, até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2-propenila.
O termo "alquinila", individualmente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que com- preende uma ligação tripla e até 20, preferentemente, até 16 átomos de carbono. O termo "alquinila inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia nor- mal ou ramificada que compreende uma ligação tripla e até 7, pref erentemente, até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2-propinila.
O termo "amino", individualmente ou em combinação, significa um grupo amínico primário, secun- dário ou terciário ligado por meio do átomo de nitrogê- nio, com o grupo amino secundário carreador de um subs- tituinte de alquila ou cicloalquila e o grupo amino terciário portador de dois substituintes de alquila ou cicloalquila similares ou diferentes formando em con- junto um anel, tal como, por exemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ila ou piperidino e assim por diante, pre- ferentemente amino primário, dimetilamino e dietilami- no, e com particularidade dimetilamino.
O termo "cicloalquila" refere-se a um ra- dical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos de car- bono, preferentemente, 3 a 7 átomos de carbono, com maior preferência 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
O termo "fluoro-cicloalquila" refere-se a um grupo de cicloalquila tal como definido anteriormen- te, o qual é mono- ou multiplamente substituído com flúor, preferentemente com 1 a 4 flúor. Exemplos de fluoro-cicloalquila são por exemplo, 2- fluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 2,2,3,3- tetrafluorociclopropila, 3-fluorociclobutila, 3,3- difluorociclobutila, ou 3, 3-difluorociclopentila.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'- O-, em que R' é um alquila. O termo "alcoxila inferi- or" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é um alquila inferior.
O termo "fluoro-alcoxila inferior" refere- se ao grupo R''-0-, em que R'' é fluoro-alquila inferi- or. Exemplos de grupos de fluoro-alcoxila inferior são, por exemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O, e CF2H-CF2-O.
O termo "arila", individualmente ou em combinação, refere-se ao grupo de fenila ou naftila, preferentemente, o grupo fenila, que pode ser opcional- mente substituído por de 1 a 5 , preferentemente de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro- alcoxila inferior, carboxila, carboxila-alquila inferi- or, alcoxila inferior-carbonil, alcoxila inferior- carbonil-alquila inferior, H2NC(0), (H,alquila inferi- or) NC (O), (alquila inferior) 2NC (O), H2NC (O)-alquila in- ferior, (H,alquila inferior)NC(O)-alquila inferior, (alquila inferior)2NC(0)-alquila inferior, fluoro- alquila inferior, H2N-alquila inferior, (H, alquila in- ferior) N-alquila inferior, (alquila inferior)2N-alquila inferior, alquila inferior-S02, alquila inferior-S020, alquila inferior-S02-NH alquila inferior-S02-N(alquila inferior), H2NSO2, (H,alquila inferior) NSO2, (alquila inferior) 2NS02, ciano, cicloalquila, alcoxila inferior- alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi- or, fluoro-alcoxila inferior-alquila inferior, ciano- alquila inferior, fenila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído. Outros substi- tuintes possíveis são, por exemplo, hidroxila, amino, NO2, dioxo-alquileno inferior (formando, por exemplo, um grupo de benzodioxila), alquilcarbonil-inferior, al- quilcarbo-niloxi-inferior, alquilcarbonil-inferior-NH, cicloalquila, fenila e feniloxila. Os susbtituintes preferidos são compreendidos por halogênio, alquila in- ferior, cicloalquila e fenila opcionalmente substituí- do. Além disso, grupos de arila podem ser preferente- mente substituídos tais como descritos na descrição e nas reivindicações adiante.
0 termo "heteroarila" refere-se a um anel monocíclico aromático de 5 a 6 elementos ou anel bicí- clico de 9 a 10 elementos que podem compreender 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como furila, piridinila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila, tienila, isoxazolil, oxa- zolil, oxadiazolil, imidazolil, pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, isotiazolil, 1,2,3- tiadiazolil, benzoimidazolil, indolil, indazolil, ben- zoisotiazolil, benzoxazolil, benzoisoxazolil e quinoli- nil. Os grupos de heteroarila preferidos são compreen- didos por piridinila, oxazolila e triazolila, particu- larmente piridinila. Um grupo de heteroarila pode ter opcionalmente um padrão de substituição tal como des- crito anteriormente em conexão com o termo "arila". Além disso, grupos de heteroarila podem ser preferente- mente substituídos tais como descritos no relatório e nas reivindicações mais adiante.
0 termo "ésteres farmaceuticamente aceitá- veis" abrange derivados dos compostos da fórmula (I), em que o grupo carboxila foi convertido para um éster. Alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, mo- no- ou di-alquila inferior-amino-alquila inferior, mor- folino-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior, piperidino-alquila inferior, piperazino-alquila inferi- or, alquila inferior-piperazino-alquila inferior e és- teres de aralquila são exemplos ésteres adequados. Os ésteres de metila, etila, propila, butila e benzila constituem os ésteres preferidos. Os ésteres de metila e etila são especialmente preferidos. 0 termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" abrange, além disso, com- postos da fórmula (I) em que grupos hidroxila foram convertidos para os correspondentes ésteres com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, ácido nitrico, áci- do sulfúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e outros assemelhados, os quais são não tóxicos para os organismos vivos.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. E- xemplos destes sais farmaceuticamente aceitáveissão sais de compostos da fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídri- co, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfóri- co; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido citrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succinico ou ácido salicílico. 0 termo "sais farmaceu- ticamente aceitáveis" refere-se a estes sais. Os com- postos da fórmula (I) podem ainda formar sais com ba- ses. Exemplos destes sais compreendem sais alcalinos, alcalino-terrosos e de amônio, tais como, por exemplo, Na-, K-, Ca- e sal de trimetilamônio. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também se refere a estes sais. São igualmente preferidos os sais obtidos por adição de um ácido.
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
X é uma ligação simples, O, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10 ou N(R9)SO2, ou, se m for 1, 2 ou 3, X também pode ser C(O)NR9; Y é uma ligação simples, ou, se η for 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, Y pode ser também 0;
R1, R2 e R3 independentemente uns dos outros são hidro- gênio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro alcoxila infe- rior ou cicloalquila;
R4, R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros são hi- drogênio, fluoro, alquila inferior ou fluoro- alquila inferior, ou R4 e R5 são ligados entre si para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R4-R5- é - (CH2) 2-e~r ou R6 e R7 são ligados em conjunto para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbo- no ao qual eles estão vinculados e -R6-R7- é - (CH2) 2-6-;
R8 é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila esse que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluo- ro-alcoxila inferior, cicloalquila, fluoro- cicloalquila, cicloalquila-oxigênio, C(O)OH, alco- xila inferior-C(0), NH2C(O), N(H,alquila inferi- or) C(O), N(alquila inferior) 2C (O) , OH, alquila in- ferior-C(0)0, NH2, N(H,alquila inferior),
N(alquila inferior)2, alquila inferior-C(0)NH, al- quila inferior-C(0)N(alquila inferior), NH2SO2, N(H,alquila inferior)SO2, N(alquila inferior)2S02, alquila inferior-S02-NH, alquila inferior-S02-
N(alquila inferior), ciano e fenila que é opcio- nalmente substituído com 1 a 3 substituintes sele- cionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alquila inferior;
R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior;
m é 0, 1, 2 ou 3;
η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; em que m + η é ≥ 1;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos são os compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
X é uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9 ou N(R9)C(O)NR10, ou, se m for 1, 2 ou 3, X também pode ser C(O)NR9;
Y é uma ligação simples, ou, se η for 1, 3, 4, 5 ou 6, Y também pode ser 0;
R1, R2 e R3 independentemente uns dos outros são hidro- gênio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila infe- rior ou cicloalquila;
R4, R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros são hi- drogênio, flúor, alquila inferior ou fluoro- alquila inferior, ou R4 e R5 são ligados em con- junto para formarem um anel em conjunto com o áto- mo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R4-
R5- é - (CH2) 2-6-, ou R6 e R7 são ligados em conjunto para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R6-R7- e - (CH2) 2-6-;
R8 é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 subs- tituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila infe- rior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, cicloalquila, fluoro- cicloalquila, cicloalquila-oxigênio, C(O)OH, alco- xila inferior-C(O), NH2C(O), N(H,alquila- inferior)C(0), N(alquila inferior)2C(0), OH, al- quila inferior-C(0)0, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, alquila inferior-C(0)NH, al- quila inferior -C(0)N(alquila inferior), NH2SO2, N(H,alquila inferior)SO2, N(alquila inferior)2S02, alquila inferior-S02-NH, alquila inferior-S02- N (alquila inferior), ciano e fenila que é opcio- nalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alco- xila inferior e fluoro-alquila inferior;
R9 e R10, independentemente um do outro, são hidrogê- nio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior;
m é 0, 1, 2 ou 3;
η é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
em que m + η é ≥ 1;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (I) são individu- almente preferidos e os seus sais fisiologicamente a- ceitáveis são individualmente preferidos e os seus és- teres farmaceuticamente aceitáveis são individualmente preferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo par- ticularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ter um ou mais átomos C assimétricos e podem, portanto, exis- tir como uma mistura enantiomérica, mistura diastereo- mérica ou como compostos opticamente puros.
Compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles, em que
X é uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9 ou N(R9)C(O)NR10, ou, se m for 1, 2 ou 3, X também pode ser C(O)NR9;
Y é uma ligação simples, ou, se η for 1, 3, 4, 5 ou β, Y também pode ser 0;
em que R9 e R10 são tais como definidos anteriormente.
Preferentemente, X é uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9 ou N(R9)C(O)NR10, ou, se m for 1, 2 ou 3, X também pode ser C(O)NR9, em que R9 e R10 são tais como definidos anteriormente. Prefe- rentemente, Y é uma ligação simples, ou, se η for 1, 3, 4, 5 ou β, Y também pode ser 0.
Compostos preferidos da fórmula (I) como descrita anteriormente são aqueles em que X é uma Iiga- ção simples, 0, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O ou N(R9)C(O)NR10, e R9 e R10 são como definidos anteriormente. Preferen- temente, X é uma ligação simples, 0, N(R9)C(O) ou N(R9)C(O)O, e R9 é tal como definido anteriormente. Além disso, prefere-se que X seja N(R9)S02, em que R9 é tal como definido anteriormente. Com maior preferên- cia, Y é uma ligação simples. Também com maior prefe- rência, Y é O. Cada um dos grupos fornecidos anterior- mente para X e Y respectivamente constitui uma concre- tização preferida. Os grupos X tais como indicados an- teriormente são ligados ao grupo (CR4R5)m no seu lado esquerdo e ao grupo (CR6R7)n no seu lado direito.
Outra concretização preferida da presente invenção é relacionada com compostos da fórmula (I), em que R1, R2 e R3 independentemente uns dos outros são hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou cicloalquila, preferentemente hidrogênio, halogênio ou alquila infe- rior. preferentemente, R1 é hidrogênio, metila ou flu- oro, com maior preferência hidrogênio ou metila. Pre- ferentemente, R2 é hidrogênio, metila, etila, butila., fluoro, cloro ou bromo, com maior preferência hidrogê- nio, metila ou bromo. Preferentemente, R3 é hidrogênio.
Outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que R4, R5, R6 e R7 independen- temente uns dos outros são hidrogênio ou alquila infe- rior. Preferentemente, R4, R5, R6 e R7 são hidrogê-nio. Nos casos em que m ou η são maiores do que 1, ocorrem mais do que um R4, R5, R6 ou R7. Nestes casos, o R4, R5, R6 ou R7 individual pode ser igual ou diferente. Por exemplo, se m for 3 e R4 e R5 forem hidrogênio ou al- quila inferior, o grupo -(CR4R5)3- pode ser, por exem- pio, -CH(CH3)-CH2-CH2-. Além disso, nos casos em que m ou η são maiores do que 1, é preferido que somente um R4 e R5 ou R6 e R7 sejam ligados entre si para formarem um cicloalquila.
Em outra concretização preferida da pre- sente invenção, R8 é arila ou heteroarila, arila ou he- teroarila esse que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferi- or, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro- alcoxila inferior ou fenila que é opcionalmente substi- tuído com halogênio. Preferentemente, R8 é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila este que é opcional- mente substituído com de 1 a 3 substituintes seleciona- dos independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior. Preferentemente, R8 é fenila ou naftila, fenila este que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 substituintes selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de halogênio ou alcoxila inferior. Com maior preferência, R8 é fenila, 4-fluoro-fenila, 3-cloro-fenila, 2-metoxi-fenila, 2- cloro-fenila, 2-fluoro-fenila, 3,4-dicloro-fenila, naf- talen-l-ila ou naftalen-2-ila. Outros compostos prefe- ridos são aqueles em que R8 é 3-cloro-4-fluoro-fenila, 2,5-difluoro-fenila ou 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ila.
Prefere-se que m seja 0 ou 1. Além disso, prefere-se que η seja 0, 1, 2, 3 ou 4. Cada um dos va- lores individuais dados anteriormente para m e n, res- pectivamente, constitui individualmente uma concretiza- ção preferida da presente invenção, também em combina- ção com qualquer uma das outras concretizações preferi- das. São igualmente preferidos os compostos em que R9 e R10 são hidrogênio.
Em particular, compostos preferidos são os compostos da fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais, da mesma forma que os sais far- maceuticamente aceitáveis, bem como os seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Substituintes preferidos são aqueles dos exemplos específicos apresentados em seguida.
Compostos da fórmula (I) preferidos são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
2-Benziloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-Fenoximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-Cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2- ( 5-Fenil-pentil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- (4-Metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2-(4-Etil-fenoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-Fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- (4-Fluoro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2-(3-Cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, 2-Fenetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2- [2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona,
2-[4-(4-Cloro-fenil)-butil]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin- 4-ona,
2-(6-Fenil-hexil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, 2- [4-(4-Fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona,
2-(2-Metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2-p-Toliloximetil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, 2-(2-CIoro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2 - (2,3-Dimetil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona,
2-(Naftalen-l-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2- (4-Cloro-2-metil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
6-Metil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona,
Ester benzilico de ácido ( 4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d] pirimidin-2-ilmetil)- 3-fenil-propionamida,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iImetil)- 4-fenil-butiramida,
6-Bromo-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2, 3-d] pirimidin-4- ona,
6-Bromo-2-[4 -(4-fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- ( 3-Fenil-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-Fenil-butoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-Metoxi-fenil)-butoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-(3-Piridin-3-ila-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona,
2- (2-Fenoxi-etoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2- (Naftalen-2-ilaoxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- (3-Fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona,
2-Fenetiloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[3- (4-Metoxi-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[4- (4-Fluoro-fenil)-3-metil-butil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, 2 - [5- (4-Cloro-fenil)-pentil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona,
2-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-propil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- (2-p-Tolil-etoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona,
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-(2-Benziloxi-etil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4'-Fluoro-bifenil-4-ilaoximetil) -3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- (4-m-Tolil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(1-Meti1-4-fenil-butil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona,
2- (Naftalen-2-ilaoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona,
1-Benzil-3-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2- ilmetil)-urea,
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6-metil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- (4-Iodo-fenoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-(3-p-ToliIoxi-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona,
2-[3-(2-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- (3-o-Toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-Cloro-benzil ester de ácido (4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico, 2-[3-(3-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, 2-(3-m-ToliIoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2-(2-Metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- (2-o-Tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2- [2-(2-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-FenetiIoxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- (3,4-Dicloro-benziloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2 - [2-(4-Fluoro-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin- 4-ona,
2-(2,4-Difluoro-benziloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2- [2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona, 2-(5-Fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- ( β-Fenil-hexiloxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona,
2 - [3 - (4-Cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[3- (2-Cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, e
Éster benzilico de ácido (6-metil-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da fórmula (I) particularmente preferidos são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de
2- [4- (4-Fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona,
2-(2-Metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2-(Naftalen-l-ilaoximetil) -3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
6-Metil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
Éster benzilico de ácido (4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)- 3-fenil-propionamida,
2-[2- (Naftalen-2-ilaoxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- (3-Fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- (Naftalen-2-ilaoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2 - (3,4-Dicloro-benziloxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona,
2- [3- (2-Cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, e
2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos tais como de- finidos anteriormente são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de
6-Cloro-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona,
3-(3-Fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ila) -N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido [2,3-d] pirimidin-2-ilmetil)-acetamida,
2 - [ 1,2,4]Triazol-l-ilmetil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona,
2-(3-Cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil)- 2-(pyridin-2-ilaoxi)-acetamida,
2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-Metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
7-Fluoro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
7-Fluoro-2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
N- ( 6-Fluoro-4-oxo-3,4-diidro-pirido[2 , 3-d]pirimidin-2- ilmetil)-3-fenil-propionamida,
7-Fluoro-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
5-Metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-(3-fenoxi-propoxi) -3H-pirido[2, 3-d]pirimidin- 4-ona,
7-Metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- [3-(2-Cloro-fenoxi)-propoxi]-5-metil-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona,
7-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-Fluoro-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(2-Cloro-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
3- (3-Cloro-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(2-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
6-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-Cloro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona,
2- [2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- (2-m-Tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona,
2- [2- (4-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3- (4-Cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
(6-Fluoro-4-oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2- ilmetil)-carbâmico acid benzil ester,
2-[2- (2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil)- 3-m-tolil-propionamida,
7-Fluoro-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(3-Metoxi-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2- [2- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(6-Cloro-4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2- ilmetil)-carbâmico acid benzil ester,
Éster benzilico de ácido (7-cloro-4-oxo-3,4-diidro- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico,
Éster benzilico de ácido (7-fluoro-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico,
6-Cloro-2-(2-naftalen-2-ila-etoximetil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
6-Butil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
6-Butil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2- (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, 6-Ciclopropi1-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona,
(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)- amida de ácido 2-(2-fluoro-fenil)-etanossulfônico, e (4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil) - amida de ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanossulfônico,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Outros compostos particularmente preferi- dos tais como definidos anteriormente são aqueles sele- cionados a partir do grupo que consiste de
6-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ila)-N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida, 6-Cloro-2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona,
Éster benzílico de ácido (6-fluoro-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil) -carbâmico,
2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-β-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2- [2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-Butil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, e
(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)- amida de ácido 2-(2-fluoro-fenil) -etanossulfônico, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral (I) de acordo com esta invenção podem ser deriva- dos em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo.
A invenção refere-se ainda a um processo para a manufatura de compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, processo este que compreende converter um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 33</formula>
via uma condensação intra-molecular para o composto da formula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, m, n, XeY são tais como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1-19.
A conversão do composto da fórmula (II) para o composto da fórmula (I) via uma condensação in- tra-molecular pode ser realizada convenientemente por meio de métodos conhecidos daqueles versados na técni- ca, por exemplo, com 2-alcaloilamino-nicotinamidas (V) , por exemplo, sob condições básicas utilizando-se bases tais como carbonato de sódio, potássio ou césio ou hi- dróxido de sódio ou potássio em solventes tais como e- tanol, metanol, água ou as suas misturas sob temperatu- ras elevadas até refluxo, para proporcionar os compos- tos da fórmula (I). Alternativamente, poderá ser em- pregada uma ciclização ácida na presença de um ácido p- toluenossulfônico em um solvente tal como tolueno sob temperaturas elevadas até refluxo.
A presente invenção também se refere aos compostos da formula (I) tais como definidos anterior- mente, quando preparados por um processo tal como des- crito anteriormente.
Os compostos da fórmula (I), que constitu- em o objeto desta invenção, podem ser manufaturados tal como se encontra salientado nos Esquemas Α-C, por meio dos métodos tais como se encontram expostos nos exem- plos ou por meio de métodos análogos. A não ser que de outro modo indicado, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Y, m e η são tais como se encontram descritos anteriormente. Os materiais de partida são seja encon- trados disponíveis comercialmente, descritos na litera- tura ou podem ser preparados por meio de métodos que são amplamente conhecidos na técnica. Em alguns casos, as sínteses requerem ácidos carboxílicos como materiais de partida, que podem ser preparados conforme salienta- do nos Esquemas E-H.
Esquema A <formula>formula see original document page 35</formula>
3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-onas (Ia) com uma cadeia lateral de alquila (para m=l-3 ou para m=0 e X= ligação simples) podem ser preparados por meio de vários métodos. Um método encontra-se delineado no es- quema A. Os materiais de partida 2-amino-3-ciano- piridinas (II) ou ácidos 2-amino-nicotínicos (III) são ou disponíveis comercialmente, encontram-se descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos am- piamente conhecidos daqueles versados na técnica. As 2-amino-nicotinamidas (IV) podem ser preparadas a par- tir de 2-amino-nicotinonitrilas (II) por uma etapa de hidrólise, por exemplo, com uma fonte de íons de hidró- xido, tal como hidróxido de sódio ou potássio, e um ca- talisador, tal como H2O2, em um solvente adequado, tal como água, metanol ou etanol sob temperaturas elevadas (etapa a). Alternativamente, as 2-amino-nicotinamidas (IV) poderão ser preparadas a partir dos corresponden- tes ácidos 2-amino-nicotínicos (III) por conversão para os correspondentes cloretos ácidos com tionilcloreto ou oxalilcloreto em solventes tais como tolueno ou CH2Cl2 preferentemente sob condições de refluxo e tratamento subseqüente dos cloretos ácidos com NH4OH em solventes tais como THF (etapa b). As 2-amino-nicotinamidas (IV) podem ser então levadas a reagir com um ácido carboxó- lico adequadamente ativado, por exemplo, com um cloreto de ácido carboxílico, brometo ou anidrido carboxílico, em um solvente adequado, tal como THF, DMF ou CH2Cl2 opcionalmente na presença de uma base, tal como piridi- na, DMAP, base de Huenig, trietilamina, Na2CO3 ou hi- dróxido de amônio para proporcionar 2-alcaloilamino- nicotinamidas (V) que podem ser isoladas depois de um desenvolvimento usual que inclui uma etapa de purifica- ção, tal como cromatografia de coluna (etapa c). Áci- dos carboxilicos ativados são ou disponíveis comercial- mente, encontram-se descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conheci- dos daqueles versados na técnica (por exemplo, RCOCl: 1. RCO2H, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; ou 2. RCO2H, cloreto de tionila, refluxo, com R= (CR4R5)mX(CR6R7)nYR8). Em uma etapa final d, uma condensação intramolecular pode- rá ser realizada com 2-alcanoilamino-nicotinamidas (V) , por exemplo, sob condições básicas, utilizando-se ba- ses, tais como carbonato de sódio, potássio ou césio ou hidróxido de sódio ou potássio em solventes, como eta- nol, metanol, água ou as suas misturas sob temperaturas elevadas até refluxo, para proporcionar 3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-onas (Ia) (etapa d). Alternativamente, pode ser empregada uma ciclização ácida na presença de ácido p-tolueno-sulfônico em um solvente, tal como to- lueno, sob temperaturas elevadas até refluxo (etapa e).
3H-Pirido [2, 3-d] pirimidin-4-onas (Ib) com uma cadeia lateral de éter (m Φ 0 e X = 0) podem ser preparados por reação de 2-amino-nicotinamidas (IV) com um éster de ácido carboxílico (VI) (sendo R, por exem- plo, Me, Et, Bn ou outro grupo de proteção adequado, tal como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) na presença de uma base, por exemplo, por tratamento de um éster metílico (VI) (R = Me) com LiHMDS (hexametildissilazida de litio) em THF sob temperatura ambiente (etapa f). Os ésteres (VI) são ou disponíveis comercialmente, encontram-se descri- tos na literatura, podem ser preparados por métodos descritos nos esquemas E)-H) (por exemplo, via esteri- ficações dos ácidos carboxílicos (III) no esquema E) ou ácidos carboxílicos (V) no esquema F) por métodos co- nhecidos na técnica, compostos (IV) no esquema G) ou compostos (III) no esquema H)) ou por meio de métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica.
Aminas protegidas (VIII) (m Φ 0, R9 é seja um resíduo tal como descrito anteriormente exceto para H ou um grupo de proteção) podem ser preparadas a par- tir de 2-amino-nicotinamidas (IV) e ésteres de ácido carboxílico (VII) em estreita analogia com os compostos (Ib) (etapa g). Alternativamente, pode fazer-se reagir cloretos de ácidos análogos ClC(O)(CR4R5)mN(R9)PG com 2- amino-nicotinamidas (IV) conforme descrito nas etapas c)-e) para formar compostos (VIII). A remoção do (s) grupo(s) de proteção amínicos proporciona aminas (IX) (R9 tais como descritas anteriormente) (etapa h). Mé- todos para a proteção e desproteção de aminas são am- plamente conhecidos daqueles versados na técnica e en- contram-se descritos na literatura, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y. Por exem- plo, pode-se fazer reagir cloreto de glicil ftalila com um 2-amino-nicotinamida (IV) na presença de uma base, tal como piridina, em um solvente, tal como diclorome- tano, preferentemente sob temperaturas entre O0C e a temperatura ambiente e tratamento subseqüente a tempe- raturas elevadas em um solvente tal como DMF na presen- ça de uma base tal como et il-diisopropil-amina para formar produtos de ciclização (VIII) com R9 e PG em conjunto formando uma ftalimida. A remoção do grupo de proteção de ftaloila pode ser conseguida, por exemplo, por tratamento com hidrazina em um solvente tal como etanol, preferentemente sob temperaturas elevadas para formar uma amina primária (IX) (R9 = H). Esteres (VII) e correspondentes cloretos ácidos ClC(O)(CR4R5)mN(R9)PG são ou disponíveis comercialmente, encontram-se descri- tos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos daqueles versados na téc- nica. As aminas (IX) podem ser condensadas com ácidos carboxilicos adequadamente ativados (X) para formarem produtos finais (Ic) (m Φ 0) (etapa i). Os ácidos car- boxilicos ativados são ou disponíveis comercialmente, encontram-se descritos na literatura ou podem ser pre- parados por meio de métodos amplamente conhecidos da- queles versados na técnica. (Por exemplo, cloretos de ácido carboxílico: 1. ácido carboxílico, CH2CI2, (Cl- CO) 2, DMF, rt; ou 2. ácido carboxílico, cloreto de tio- nila, refluxo). Alternativamente, ácidos carboxilicos (X) podem ser ativados in situ e transformados nos pro- dutos finais (Ic) utilizando-se, por exemplo, N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida-cloridrato, TBTU (tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-ila)- Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio) ou BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilaoxitris(dimetilamino)fos-fônio) na presença de uma base, tal como etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina opcionalmente na presen- ça de 4-dimetilamino-piridina ou HOBt (1-hidroxibenzo- triazol) em solventes, tais como diclorometano, DMF, DMA ou dioxana sob temperaturas situadas entre O0C e a temperatura ambiente. A condensação de aminas (IX) com cloretos de ácido sulfônico (XI) proporciona os produ- tos finais (Id) (m Φ 0) (etapa j). A formação de amida sulfônica pode ser realizada seguindo-se métodos que se encontram descritos na literatura, por exemplo, fazer reagir a amina (IX) com cloreto de ácido sulfônico (XI) na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina em um solvente tal como diclorometano, preferentemente sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente-. Cloretos de ácido sulfônico podem ser ou encontrados disponíveis comercialmente, encontram-se descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica. Alternativamente, as aminas (IX) podem ser levadas a reagir com isocianuretos para formarem produtos finais (I) com X = NHC(O)NH como descrito na etapa g do esque- ma B ou com cloroformatos para formarem os produtos fi- nais (I) com X = NHC(O)O tal como descrito na etapa h do esquema B.
Se um dos materiais de partida, compostos of fórmula (IV), o ácido carboxílico ativado usado para formar compostos (V) , ésteres (VI), ésteres (VII), áci- dos carboxílico (X) ou cloretos de ácido sulfônico (XI) contém um ou mais grupos funcionais que não são está- veis ou são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos de proteção apropria- dos (PG) (tais como descritos, por exemplo, em "Protec- tive Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser in- troduzidos antes dos métodos de aplicação de etapa crí- tica amplamente conhecidos na técnica anterior. Tais grupos de proteção podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese utilizando-se métodos padrão que se encontram descritos na literatura.
Se os compostos (IV), ésteres (VI), éste- res (VII), ácidos carboxílicos (X), cloretos de ácido sulfônico (XI) e/ou o ácido carboxílico ativado usado para formar compostos (V) contiverem centros quirais, pirido pirimidinonas (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiôme- ros, que podem ser separados por meio de métodos ampla- mente conhecidos na técnica, por exemplo, (quiral) HPLC ou cristalização. Compostos racêmicos podem, por exem- plo, ser separados em seus antípodas via sais diastere- oméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por métodos cromatográ- ficos específicos utilizando-se seja um adsorvente qui- ral ou um eluente quiral.
Esquema B <formula>formula see original document page 42</formula> Outro método para se obterem 2-alquil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) (para m=1-3 ou para m=0 e X= ligação simples) utilizando-se 2-amino- nicotinonitrilas (II) como materiais de partida encon- tra-se exposto no Esquema B: 2-amino-nicotinonitrilas (II) são levados a reagir com um ácido carboxilico ade- quadamente ativado, por exemplo, com um cloreto de áci- do carboxilico, brometo ou anidrido carboxilico, em um solvente adequado, tal como THF, DMF ou CH2Cl2 opcio- nalmente na presença de uma base tal como piridina, DMAP, base de Huenig, trietilamina, Na2CO3 ou hidróxido de amônio para proporcionar 2-amino-3-ciano-piridinas N-aciladas (III) depois de desenvolvimento e purifica- ção usuais (etapa a) . Em some casos, as corresponden- tes 2-amino-3-ciano-piridinas N,N-diaciladas (IV) tam- bém podem ser isoladas. 2-Alquil-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-onas (I) podem ser obtidas a partir de III por meio de uma hidrolise da funcionalidade de ni- trila com uma condensação intramolecular subseqüente (etapa b). Esta reação pode ser realizada por trata- mento de III com uma fonte de ions de hidróxido, tal como hidróxido de sódio ou potássio ou carbonato de po- tássio, e um catalisador, tal como H2O2, em um solvente adequado, tal como água, metanol ou etanol sob tempera- turas elevadas. 2-Amino-3-ciano-piridinas N,N- diaciladas (IV) podem ser convertidas para as piridinas monoaciladas (III), por exemplo, mediante utilização de carbonato de cálcio aquoso tal como se encontra descri- to na literatura (vide, por exemplo, B. Abarca et al. Tetrahedron 1989, 45, 7041-7048) (etapa c). Alternati- vamente, 2-alquil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-onas (I) poderão ser preparadas a partir das 2-amino-3-ciano- piridinas N,N-diaciladas (IV) em uma seqüência de um vaso, por uma mono-hidrólise seletiva seguida por uma hidrolisação da funcionalida nitrila com uma ciclisação intramolecular subseqüente utilizando-se hidróxido de sódio ou potássio ou carbonato de potássio, e um cata- lisador, tal como H2O2, em um solvente adequado, tal como água, metanol ou etanol sob temperaturas elevadas (etapa d).
Nos casos em que as 3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-onas (V) ou (VI) são isoladas depois da ciclização, os compostos podem ser ainda modificados, opcionalmente utilizando-se um ou mais grupos de prote- ção que podem ser removidos em um momento apropriado da síntese (etapas e-k). Outras modificações dos deriva- dos (V) envolvem a desproteção da metade amínica para proporcionar 2-aminoalquila-3H-pirido[2, 3-d]piri-midin- 4-onas (VII). 0 grupo de proteção é removido sob con- dições de reação na dependência da natureza do grupo de proteção (etapa e). Por exemplo, um carbamato bensíli- co pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, mediante tratamento com HBr / AcOH proporcionar aminas (VII) como sais, que podem servir como blocos de cons- trução para outras modificações. No caso de um grupo de proteção B0C, a clivagem pode ser realizada por tra- tamento wit TFA i CH2Cl2. O VII pode ser transformado com um ácido carboxílico adequadamente ativado, por e- xemplo, um ácido carboxílico ativado in situ por um a- gente de ativação, tal como EDCI, opcionalmente na pre- sence de HOBt e uma base tal como base de Huenig, NEt3, NMM em CH2Cl2, DMF, DMA ou dioxana, para 3H-pirido[2, 3- d]pirimidin-4-onas (Ia), que podem ser obtidas a partir da mistura de reação por um desenvolvimento convencio- nal (etapa f). De forma assemelhada, 3H-pirido[2, 3- d]pirimidin-4-onas (Ib) podem ser obtidas por reação de VII com um isocianureto em solventes, tais como piridi- na, diclorometano sob temperaturas ambiente até condi- ções de refluxo (etapa g) seguidas por um desenvolvi- mento e purificação convencionais. 3H-Pirido[2,3- d]pirimidin-4-onas (Ic) podem ser obtidas a partir de VII (etapa h) por tratamento com um cloroformato e uma base, tal como trietilamina, NMM ou base de Huenig, em um solvente, tal como diclorometano, seguido por um de- senvolvimento e purificação convencionais. Alternati- vãmente, aminas (VII) podem ser condensadas com clore- tos de ácido sulfônico ClSO2(CR6R7)nYR8 para proporcio- narem 3fl-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) com X = N(R9)SO2 conforme descrito na etapa j do esquema A. Cloretos de ácido sulfônico ClSO2(CR6R7)nYR8 são ou dis- poníveis comercialmente, encontram-se descritos na li- teratura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica. Formação de amida sulfona pode ser realizada seguindo- se métodos que se encontram descritos na literatura, por exemplo, fazendo-se reagir a amina (VII) com clore- to de ácido sulfônico ClSO2(CR6R7)nYR8 na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina em um solvente tal como diclorometano, preferentemente sob temperatu- ras entre O°C e a temperatura ambiente. Se o 2- substituinte for apropriadamente funcionalizado com um motivo de acetileno terminal como nos derivados (VI), reações de Sonogashira podem ser realizadas de acordo com procedimentos descritos na literatura com reagents aromáticos halogenados, tais como iodoarenos, bromoare- nos ou cloroarenos ou com triflatos aromáticos (etapa i) . As condições da reação de Sonogashira deverão en- volver um catalisador de paládio e um catalisador de cobre, tal como Pd (PPh3) 4/CuI ou Pd (OAc) 2/CuI ou Pd- Cl2 (PPh3) 2/CuI, e uma base, por exemplo, uma amina, tal como trietilamina ou piperidina, que também pode servir como um solvente; alternativamente poderá ser utilizado um solvente tal como THF. Depois de um desenvolvimento e purificação convencionais, obtém-se um composto ace- tilênico (VIII). Este poderá ser ainda transformado (etapa k), por meio de uma redução da ligação acetilê- nica sob uma atmosfera de hidrogênio, com um catalisa- dor tal como paládio em carvão vegetal em um solvente, tal como etanol, para proporcionar 3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-onas (Id).
Se um dos materiais de partida, compostos de fórmula (II) ou os substituintes introduzidos nas etapas g, h, f ou i contiver um ou mais grupos funcio- nais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação, grupos de proteção (PG) apropria- dos (tais como descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzi- dos antes da etapa critiaca, aplicando-se métodos am- plamente conhecidos na técnica. Estes grupos de prote- ção podem ser removidos em um estágio posterior da sín- tese mediante utilização de métodos padrão que se en- contram descritos na literatura.
Se compostos (III) ou (IV) e/ou os substi- tuintes introduzidos nas etapas g, h, f ou i contiverem centros quirais, pirido pirimidinonas (I), (Ia), (Ib) , (Ic) ou (Id) podem ser obtidas como misturas de diaste- reômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Compostos ra- cêmicos podem, por exemplo, ser separados em seus antí- podas via sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antipodas por meio de métodos cromatográficos específicos utili- zando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente qui- ral. Esquema C
<formula>formula see original document page 48</formula>
3H-Pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) (para m=l-3 ou para m=0 e X= ligação simples) podem ser sin- tetizadas partindo-se de ácidos 2-fluoro-nicotinicos (II) ou de ácidos 2-cloro-nicotinicos (II) tal como es- tabelecido no esquema C: ácidos carboxilicos (II) podem ser condensados - depois de ativação adequada - com a- midinas (III) ou os correspondentes sais de amidina pa- ra proporcionar acilamidinas (IV) sob condições de rea- ção amplamente conhecidas tal como será apreciado por aqueles versados na técnica (etapa a). se o ácido car- boxilico ativado for, por exemplo, um cloreto de ácido carboxilico, brometo ou anidrido carboxilico, a reação pode ser realizada em um solvente, tal como diclorome- tano, opcionalmente na presença de uma base, tal como trietilamina, etil-diisopropil-amina ou N-etilmorfolina sob temperaturas entre O°C e a temperatura ambiente. Ácidos carboxílicos ativados são ou disponíveis comer- cialmente, encontram-se descritos na literatura ou po- dem ser preparados por meio de métodos amplamente co- nhecidos daqueles versados na técnica. (por exemplo, cloretos de ácido carboxílico: 1. ácido carboxílico, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; ou 2. ácido carboxílico, clo- reto de tionila, refluxo). Alternativamente, ácidos carboxílicos (II) podem ser ativados ín situ e trans- formados em acilamidinas (IV) utilizando-se, por exem- pio, N- (3-dimetilaminopropil)-N' -etil-carbodiimida- cloridrato, TBTU (tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-ila)-Ν,Ν,N',N1-tetrametilurônio) ou BOP (benzotria- zol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato na presença de uma base, tal como etil-diisopropil- amina, trietilamina, N-metilmorfolina opcionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina ou HOBt (1- hidroxibenzo-triazol) em solventes tais como diclorome- tano, DMF, DMA ou dioxana, preferentemente sob tempera- turas entre O0C e a temperatura ambiente. Amidinas (I- II) ou seus sais correspondentes são ou disponíveis co- mercialmente, encontram-se descritas na literatura, ou podem ser sintetizadas por meio de métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, compostos (III) podem ser sintetizados mediante trata- mento dos correspondentes ésteres de ácido carboxílico (por exemplo, compostos (IV) no esquema G) ou compostos (III) no esquema H) ou esters que podem ser sintetiza- dos via esterificações de ácidos carboxílicos (III) no esquema Ε) ou ácidos carboxílicos (V) no esquema F por meio de métodos conhecidos na técnica) com trimetilalu- minio e cloreto de amônio em um solvente tal como tolu- eno, preferentemente sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente. Ciclização de acilamidinas (IV) para 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I), por exemplo, pode ser conseguida mediante tratamento com uma base tal como terc-butilato de potássio ou carbonato de po- tássio em um solvente tal como DMSO ou DMF sob tempera- turas entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente (etapa b . Nos casos onde são usados ácidos 2-fluoro- nicotinicos (II) (R = F) como materiais de partida, á- cidos carboxílicos ativados e amidinas (III) proporcio- nam diretamente os produtos finais (I) sem isoplamento prévio de acil amidinas (IV) (etapa c). Preferentemen- te, estas reações são formadas por tratamento de clore- tos de ácido carboxílico 2-fluoro substituídos e amidi- nas (III) na presença de uma base tal como NrN- diisopropil etil amina em um solvente tal como acetoni- trila sob temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Se um dos materiais de partida, compostos da fórmula (II) ou (III) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação, grupos de reação apropriados (PG) (tais como descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzi- dos antes da etapa critica que aplica métodos amplamen- te conhecidos na técnica. Estes grupos de proteção po- dem ser removidos em um estágio posterior da síntese utilizando-se métodos padrão que se encontram descritos na literatura. Opcionalmente, 3H-pirido[2,3-d]pirimi- din-4-onas carreadoras de um grupo de proteção podem ser ainda elaboradas depois de ciclização (etapa b ou c) para os produtos finais conforme descrito nos esque- mas A and B.
Se os compostos (II) ou (III) contiverem centros quirais, pirido pirimidinonas (I) podem ser ob- tidas como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Compostos racêmicos, por exemplo, podem ser separados em seus antípodas via sais diastereoméri- cos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por meio de métodos croma- tográficos específicos utilizando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
Esquema D <formula>formula see original document page 52</formula>
2-Alcoxi-3Jí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-onas I (para m=0, X=O) podem ser preparados tal como salien- tado no Esquema D: cloretos de ácido 2-cloronicotínico (II) podem ser preparados a partir dos correspondentes ácidos 2-cloronicotinicos, que são comercialmente co- nhecidos ou podem ser preparados por aqueles versados na técnica. A reação de cloretos ácidos (II) com 2- metil-isotiouréia em um solvente tal como clorofórmio e na presença de uma base tal como piridina sob uma tem- peratura entre O°C e a temperatura de refluxo do sol- vente proporciona acil pseudotiouréias (III) (etapa a). A ciclização dos compostos (III) em um solvente tal co- mo, por exemplo, DMF em uma faixa de temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente proporciona derivados de pirimidina (IV) (eta- pa b). O tratamento de compostos (IV) com ácido aquo- so, por exemplo, com ácido clorídrico preferentemente sob temperaturas elevadas, conduz à formação de 2,4- dioxo pirimidinas (V) (etapa c) . Alternativamente, os compostos (V) podem ser preparados a partir de ácidos 2-amino-nicotínicos substituídos (IX) e uréia tais como se encontram descritos na literatura (compare-se, por exemplo, Sanmartin et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2031-2044; etapa g) . Ácidos 2-amino-nicotínicos subs- tituídos (IX) são comerciais, conhecidos na literatura ou podem ser preparados por aquele versado na técnica. A conversão de 2,4-dioxo pirimidinas (V) nas correspon- dentes 2,4-dicloro pirimidines (VI) pode ser, por exem- plo, conseguida via tratamento com oxicloreto fosforo- so, preferentemente sob condições de refluxo (etapa d). Deslocamento seletivo do átomo 4-cloro dos compostos (VI), por exemplo, utilizando-se hidróxido de sódio a- quoso sob temperatura ambiente, conduz a 2-cloro-4-oxi pirimidinas (VII) (etapa e) . Os compostos (VII) podem ser levados a reagir com álcoois (VIII) para proporcio- narem os compostos finais (I) (etapa f) . Esta reação pode ser realizada na presença de uma base não- nucleófila adequada, tal como KOtBu em solventes tais como DMSO, sob temperaturas situadas entre a temperatu- ra ambiente e a temperatura de refluxo do solvent, uti- lizando-se opcionalmente um forno de microondas. As 2- alcoxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) podem ser então isoladas a partir da mistura de reação, por exem- pio, por HPLC.
Se um dos materiais de partida, compostos da fórmula (II) ou (IX) ou álcoois (VIII) contiverem um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação de uma ou mais das etapas de reação, grupos de proteção apropriados (PG) (tais como se encontram descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes dos métodos de aplicação de etapa critica amplamente conhecidos na técnica. Estes grupos de proteção podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese, utilizando-se métodos padrão que se encon- tram descritos na literatura.
Se os compostos (II) ou (IX) e/ou os álco- ois (VIII) contiverem centros quirais, pirido pirimidi- nonas (I) podem ser obtidas como misturas de diastereô- meros ou enantiômeros, que podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exem- plo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos ra- cêmicos podem, por exemplo, ser separados nos seus an- típodas por intermédio de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por meio de separação dos antípodas por meio de métodos cromato- gráficos específicos utilizando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
Esquema E: Preparação de ácidos carboxílicos usados nos Esquemas AeB (1) <formula>formula see original document page 55</formula>
Ácidos alcoxialcanóicos (III) (com m Φ 0) podem ser preparados conforme salientado no esquema E: Faz-se reagir um ácido cloroalcanóico (II) com um álco- olato em um solvente adequado, tal como DMF, THF ou as suas misturas, tipicamente sob temperatura elevada. O álcoolato pode ser preparaddo por tratamento dos cor- respondentes álcoois com uma base adequada, tal como NaH ou KOtBu. Depois de um desenvolvimento que é ade- quado para substâncias orgânicas fracamente ácidas, os ácidos alcoxialcanóicos (III) são usualmente obtidos em uma forma suficientemente pura para ser usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
Os compostos (III) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristaliza- ção. Compostos racêmicos podem, por exemplo, ser sepa- rados em seus antipodas via sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras, tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)- 1-naftalen-l-ila-etilamina, brucina, quinino ou quini- dina ou por separação dos antipodas por meio de métodos cromatográficos específicos utilizando-se seja adsor- ventes quirais ou um eluente quiral. Opcionalmente, os compostos (III) podem ser sintetizados de uma maneira estéreo-seletiva pela aplicação de métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica.
Esquema F: Preparação de ácidos carboxilicos usados nos Esquemas A e B (2)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Ácidos 5-aril-pentanóicos (V), o qual são substituídos na posição 2 por hidroqênio, uma cadeia de alquila ou uma cadeia de alquila fluorada, podem ser preparados por meio do método salientado no esquema F: Em uma primeira etapa a, faz-se reaqir malonato (II) adequadamente substituído, desprotonado, (sendo R, por exemplo, Me, Et, Bn ou um outro qrupo de proteção ade- quando tal como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) com brometo de trife- nilfosfônio e um aldeído de arila (substituído) em um solvente adequado, tal como DMF ou DMSO, tipicamente sob temperatura elevada. Malonatos substituídos (II) são facilmente obtidos, seja comercialmente ou por meio de procedimentos amplamente conhecidos, e são facilmen- te desprotonados por meio de uma base adequada, tal co- mo NaH, KOtBu, NaOMe ou NaOEt, em um solvente adequado, tal como dietil éter ou THF. 0 produto (III) pode ser obtido a partir da mistura de reação por um desenvolvi- mento usual que inclui uma etapa de purificação, por exemplo, cromatografia de coluna. Esteres de ácido 2- (3-aril-alil)-malônico 2-substituídos (III) podem ser reduzidos para os correspondentes ésteres de ácido 2- (3-aril-propil)-malônico (IV) em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, sob uma atmosfera de hidrogênio, e com um catalisador adequado, tal como pa- ládio em carvão vegetal (etapa b). Na conclusão da re- ação, filtragem e evaporação do solvente podem ser su- ficientes para a obtenção do produto (IV) na forma pu- ra. Ácidos 5-aril-pentanóicos 2-substituídos (V) podem ser obtidos a partir de (IV) por uma etapa comumente conhecida como "saponificação / descarboxilação" (etapa c): IV é aquecido em conjunto com um hidróxido alcali- no, tal como hidróxido de potássio, sódio ou litio em um solvente adequado, tal como etanol. Na dependência da natureza de R, um procedimento de duas etapas: i) remoção do grupo de proteção de éster (conforme descri- to, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Che- mistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) e ii) descarboxilação para proporcionar os compostos (V) poderá ser apropriado. Depois de evapo- ração do solvente, um desenvolvimento que é adequado para substâncias orgânicas fracamente ácidas, e uma e- tapa de purificação, são obtidos ácidos 5-aril- pentanóicos 2-substituídos (V) a partir da mistura de reação.
Os compostos (V) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristaliza- ção. Compostos racêmicos podem, por exemplo, ser sepa- rados em seus antipodas por intermédio de sais diaste- reoméricos por meio de cristalização com aminas optica- mente puras, tais como, por exemplo, (R) ou (S)-I- fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-ila-etilamina, brucina, quinino ou quinidina ou por separação dos an- tipodas por métodos cromatográficos específicos utili- zando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente qui- ral. Opcionalmente, os compostos (V) podem ser sinte- tizados de uma maneira estéreo-seletiva pela aplicação de métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica.
Esquema G: Preparação de ácidos carboxílicos usados nos Esquemas A e B (3)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Ácidos 4-alquila ou 4-fluoroalquila-5- aril-pentanóicos (V) podem ser preparados conforme sa- lientado no Esquema G: Em uma primeira etapa a, que é comumente conhecida como uma reação de Wittig, uma base adequada, tal como KOtBu ou etanolato de sódio é adi- cionada a um sal de aril trifenil fosfônio (sal de Wit- tig) em um solvente adequado, tal como etanol ou THF. A mistura é submetida a agitação durante algum tempo sob uma temperature adequada para permitir a formação do intermediário "ilida" amplamente conhecido da reação de Wittig, antes de etil levulinato ou um cetoácido a- dequadamente assemelhado (II) ser adicionado à mistura (sendo R, por exemplo, substituído por Me, Et, Bn ou outro grupo de proteção adequado, tal como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemis- try" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.), e a mistura é mantida sob uma temperatura que é dependente da natureza do reagente de Wittig em- pregado. Obtém-se III a partir da mistura de reação depois do desenvolvimento usual e uma etapa de purifi- cação, por exemplo, cromatografia de coluna. Em uma etapa b seguinte, o éster de ácido alcanóico que é ob- tido (III) pode ser reduzido sob uma atmosfera de hi- drogênio, com um catalisador tal como paládio em carvão vegetal, em um solvente tal como etanol ou EtOAc. Fil- tragem e evaporação do solvente poderá ser sufficiente para obter-se o produto (IV) na forma pura. Em uma e- tapa de saponificação c, o IV obtido pode ser saponifi- cado com um hidróxido alcalino em um solvente adequado, tal como hidróxido de potássio, sódio ou litio em sol- ventes tais como etanol, metanol ou THF ou as suas mis- turas, para proporcionar um ácido 4-alquila ou 4- fluoroalquila-5-ariyl-pentanóico (V) depois de de um desenvolvimento que é adequado para substâncias orgâni- cas fracamente ácidas. Na dependência da natureza de R, poderá ser apropriado um procedimento alternativo para clivar o éster (IV) (compare-se, por exemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.).
Os compostos (V) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristaliza- ção. Por exemplo, compostos racêmicos podem ser sepa- rados em seus antipodas via sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras, tais como por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)- 1-naftalen-l-ila-etilamina, brucina, quinino ou quini- dina ou por separação dos antipodas por meio de métodos cromatográficos específicos utilizando-se seja um ad- sorvente quiral ou um eluente quiral. Opcionalmente, compostos (V) podem ser sintetizados de uma maneira es- téreo-seletiva aplicando-se métodos amplamente conheci- dos daqueles versados na técnica.
Esquema H: Preparação de ácidos carboxílicos usados no
Esquema AeB (4) <formula>formula see original document page 61</formula>
Ácidos ariloxi-alcanóicos (IV) (com m Φ 0) podem ser preparados conforme salientado no Esquema H:
Em uma primeira etapa a, uma base adequada, tal como etanolato de sódio, metanolato de sódio ou KOtBu é adi- cionada a um fenol adequadamente substituído e cloroal- canoato de etila (II) em um solvente, tal como etanol, (sendo R, por exemplo, Me, Et, Bn ou outro grupo de proteção adequado conforme descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.). Depois da conclusão da reação, que pode ocorrer sob temperatu- ra elevada, a mistura é desenvolvida da maneira usual.
Depois de evaporação do solvente, obtém-se um resíduo a partir do qual o produto (III) pode ser isolado, por exemplo, por cromatografia de coluna. Em uma etapa subseqüente b, o éster de ácido ariloxi-alcanóico obti- do é saponifiçado, por exemplo, por tratamento com um hidróxido alcalino, tal como potássio, sódio ou hidró- xido de lítio, em um solvente adequado, tal como eta- nol, metanol ou THF ou as suas misturas. Um desenvol- vimento que é adequado para substâncias orgânicas fra- camente ácidas então proporciona ácidos ariloxi- alcanóicos (IV). Na dependência da natureza de R, po- derá ser apropriado um procedimento alternativo para clivar o éster (III) (compare-se, por exemplo, "Protec- tive Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.).
Os compostos (IV) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristaliza- ção. Compostos racêmicos podem ser, por exemplo, sepa- rados em seus antipodas via sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)- 1-naftalen-l-ila-etilamina, brucina, quinino ou quini- dina ou por separação dos antipodas por métodos croma- tográficos específicos utilizando-se seja adsorventes quirais ou um eluente quiral. Opcionalmente, compostos (IV) podem ser sintetizados de uma maneira estéreo- seletiva aplicando-se métodos que são amplamente conhe- cidos daqueles versados na técnica.
Os correspondentes sais com ácidos podem ser obtidos por meio de métodos padrão conhecidos da- queles versados na técnica, por exemplo, por dissolvi- mento do composto da fórmula (I) em um solvente adequa- do, tal como, por exemplo, dioxana ou THF e asdicionan- do-se uma quantidade apropriada do correspondente ácido Os produtos podem ser usualmente isolados por meio de filtragem ou por cromatograf ia. A conversão de um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente a- ceitável pode ser realizada por tratamento desse com- posto com bases fisiologicamente compatíveis. Um méto- do possível para formar esse sal é, por exemplo, por adição de l/n equivalentes de um sal básico tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = cátion de metal ou amô- nio e η = número de ânions de hidróxido, a uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo eta- nol, mistura de etanol-água, mistura de tetraidrofura- no-água) e remover o solvente por meio de evaporação ou Iiofilização.
A conversão dos compostos da fórmula (I) em ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser reali- zada, por exemplo, por tratamento de um grupo de carbo- xila adequado presente na molécula com um álcool ade- quado utilizando-se, por exemplo, um reagente de con- densação, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), N,N- diciloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou te- trafluoroborato de 0-(1, 2-diidro-2-oxo-l-piridil)- Ν,Ν,N,N-tetra-metilurônio (TBTU). Além disso, os éste- res farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por tratamento de um grupo de hidroxila adequado pre- sente na molécula com um ácido adequado, opcionalmente ou se necessário na presença de um agente de condensa- ção, tais como descritos anteriormente.
Na medida em que a sua preparação não se encontra descrita nos exemplos, os compostos da fórmula (I) bem como todos os produtos intermediários podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos expostos anteriormente. Os materiais de partida encontram-se disponíveis comercialmente ou são conhecidos na técnica.
Tal como se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente in- venção podem ser usados como medicamentos para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A. Exemplos dessas enfermidades são compreendidos por níveis de lipídios e colesterol aumentados, particularmente dislipidemia, colesterol de baixo HDL, enfermidades ateroscleróticas, hipertrigli- ceridemia, trombose, angina de peito, enfermidade vas- cular periférica, acesso, diabetes, particularmente di- abetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, septicemia, doenças inflamatórias (tais como, por exemplo, colite, pancreatite, colesta- se/fibrose do fígado, e enfermidades que têm um compo- nente inflamatório tal como, por exemplo, doença de Al- zheimer ou função cognitiva prejudicada/aproveitável). Prefere-se o uso como medicamentos para o tratamento de aterosclerose, níveis de colesterol de baixo HDL, dia- betes mellitus não-depedente de insulina, e a síndrome metabólica.
A invenção, portanto, também se refere às composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como descrito anteriormente, e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como descritos anteriormente para o uso co- mo substâncias ativas terapêuticas, especialmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonis- tas de HM74A, particularmente como substâncias terapeu- ticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipideos aumentados, níveis de colesterol au- mentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombo- se, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, do- ença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva pre- judicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado.
Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que são moduladas por agonistas de HM74A, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de ní- veis de lipideos aumentados, níveis de colesterol au- mentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipede- mia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular perifé- rica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não- dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septi- cemia, doenças inflamatórias, colite, pancreatite e co- lestase/fibrose do fígado, método esse que compreende administrar um composto tal como descrito anteriormente a um ser humano ou animal.
A invenção refere-se ainda ao uso de com- postos tais como definidos anteriormente para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A, particularmente para o trata- mento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroes- cleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hi- pertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermi- dade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabóli- ca; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizo- frenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflama-tórias, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos tais como descritos anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonis- tas de HM74A, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceri- demia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não- dependente de insulina, sindrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septi- cernia, doenças inflamatórias, colite, pancreatite e co- lestase/fibrose do fígado. Esses medicamentos compre- endem um composto tal como descrito anteriormente.
Prefere-se a prevenção e/ou o tratamento de aterosclerose, níveis de colesterol de baixo HDL, diabetes mellitus não-dependente de insulina, e a sin- drome metabólica.
Os testes expostos em seguida foram reali- zados com a finalidade de se determinar a atividade bi- ológica dos compostos da fórmula (I).
Ensaio de Ligação de Competição de Ligante Rádio- Rotulado Principal
Realizaram-se ensaios de ligação de ácido nicotínico com preparados de membranas. Uma pílula de células contendo 1 χ IO8 células HEK-293, transfectadas de forma estável com o receptor de HM74A, foi re- suspensa em 3 ml de Dounce Buffer refrigerado em gelo (10 mM Tris-Cl pH 7,6, 0,5 mM MgCl2) suplementado com coquetel de inibidores de protease Roche e homogeneiza- dos a alta velocidade em um homogeneizador Polytron du- as vezes durante 20 segundos em gelo. Núcleos e célu- las não rompidas foram removidos por centrifugação du- rante 5 minutos a 1, OOOxg depois da adição de 1 ml de amortecedor de restabelecimento de tonicidade (10 mM Tris pH 7,6, 0,5 mM MgCl2, 600 mM NaCl). O homogenei- zado foi centrifugado a 60,000xg durante 30 minutos e pílulas foram re-suspensas em amortecedor Tris (50 mM Tris pH 7,4, que continha inibidores de protease). As reações de ligação continham 20 μg de membranas tal co- mo determinado por meio de ensaio de proteínas BCA (Pi- erce) , 50 nM ácido [3H] -nicotínico (Amersham) com ou sem a adição de composto em 250 μl de amortecedor de ligação (50 mM Tris pH 7,4, 2 mM MgCl2, 0,02% CHAPS). Realizaram-se incubações sob temperatura ambiente du- rante 2 horas e as mesmas foram concluídas por filtra- gem utilizando-se um Filtermate Harvester (PerkinElmer) em placas de filtro GF/C (Millipore). O ácido [3H]- nicotínico de ligação foi determinado por contagem de cintilação utilizando-se um Top Count NXT (PerkinEl- mer). Os compostos foram dissolvidos em uma concentra- ção de 10"2 ou 10"3 M em DMSO, demais diluições foram realizadas em amortecedor de ligação. Os efeitos dos compostos foram expressos como % de inibição de ligação de ácido [3H]-nicotínico. Curvas sigmóides foram cali- bradas utilizando-se o programa XLfit3 (ID Business So- lutions Ltd. UK) e determinaram-se os valores IC50.
Os compostos da presente invenção exibiram valores de IC50 em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 100 μΜ no ensaio de ligação. Preferentemente, os compostos da presente invenção são dotados de valo- res de IC50 numa faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 10.0 μΜ, com maior preferência cerca de 0,001 μΜ até cerca de 1 μΜ.
Ensaio de Indicador de Cálcio Fluorescente Secundário (FLIPR)
Desenvolveram-se células HEK-293 em meio de cultura d etecido (DMEM/Nut mix F12 Médium com Glu- tamax I (Invitrogen), contendo FBS a 10%) a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5%. Estas células foram cultivadas em bandejas de 6-cavidades a 3xl05 células/cavidade e duplamente transfectadas com vetores de DNA (pcDNA3.1, Invitrogen) expressando seja HM74A ou HM74 e a proteína Gqi9 quimérica G. Dois dias depois da transfecção as cavidades foram combinadas e chapeadas em balões de vi- dro de 150 cm2, na presença de 50 μg/ml Hygromycin (In- vitrogen) e 500 μg/ml Geneticin (Gibco). Quatorze dias depois do chapeamento as colônias foram colhidas, ex- pandidas e analisadas quanto a expressão utilizando-se um ensaio funcional (FLIPR). As células HEK-293 trans- fectadas estáveis que expressavam seja HM74A ou HM74 e a proteína Gqi9 quimérica G foram chapeadas a 50.000 células/cavidade em placas de 96 cavidades pretas com fundo claro (Costar) e cultivadas para confluência du- rante a noite em meio de crescimento (DMEM/Nut mix F12 Médium com Glutamax I (Invitrogen), contendo 10% FBS) a 37°C em um incubador de células umedecido que continha CO2 a 5%. Meio de crescimento foi aspirado e substitu- ído com 100 μl de IX FLIPR Calcium Assay Dye (Molecular Devices) em solução salina balanceada de Hank (HBSS) que continha 10 mM HEPES, e 250 mM de probenecid (Sig- ma), durante 1 hora a 37°C. Placas de células foram transferidas para uma unidade FLIPR (Dispositivos Mole- culares) , e adicionaram-se 50 μΐ de 3x composto de di- luição. As emissões de fluorescência foram medidas e os efeitos dos compostos foram expressos como % de es- timulo de resposta de ácido nicotinico máxima (100 μΜ). Curvas sigmóides foram ajustadas utilizando-se o pro- grama XLfit3 (ID Business Solutions Ltd. UK) e determi- naram-se os valores de EC50.
Os compostos da presente invenção exibem valores de EC5O em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 100 μΜ no ensaio FLIPR. Preferentemente, os compostos da presente invenção são dotados de valores de EC50 em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 10,0 μΜ; com maior preferência cerca de 0,001 μΜ até cerca de 1 μΜ.
Na tabela seguinte estão ilustrados os va- lores de EC50 para alguns dos compostos da presente in- venção.
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Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados far- macêuticos para administração entérica, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retal- mente, por exemplo, na forma de supositórios, parente- ralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a admi- nistração oral.
A produção dos preparados farmacêuticos poderá ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem os compostos descritos na fórmula I e/ou os seus sais far- maceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas; em uma forma de administração galênica, em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos terapeutica- mente compatíveis, inertes, não-tóxicos adequados e, se desejado, com adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não somente os materiais condutores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti- lizados como materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais carreadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais carreadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semiliquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes de dissimulação e antioxidantes usuais entram em consi- deração como adjuvantes farmacêuticos. A dosagem dos compostos da fórmula I pode- rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en- fermidade a ser controlada, da idade e da condição in- dividual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 mg até cerca de 5000 mg, pref erentemente cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 até cer- ca de 300 mg. Na dependência da seriedade da enfermi- dade e do perfil farmacocinético exata o composto pode- rá ser administrado com uma ou várias unidades de dosa- gem diária, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 1-1000 mg, preferentemente, 1-300 mg, com maior preferência 1-100 mg, de um composto da fórmula I.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de forma mais detalhada. Entretan- to, eles não se destinam a limitar o seu escopo em hi- pótese alguma.
Exemplos
Abreviaturas:
AcOH = ácido acético, B0C2O = diterc-butildicarbonato, BOP-Cl = cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico, nBuLi = n-butil litio, CH2Cl2 = diclorometano, CH3CN = acetonitrila, DIPEA = N,N-diisopropiIetilamina, DMF = Ν,N-dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfoxido, DMAP = Ν, N-dimetilaminopiridina, EtOH = etanol, EDCI = N- cloridrato de (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimi- da, EtOAc = acetato de etila, Et2O = dieil éter, h = hora, HCl = ácido clorídrico, HOBt = 1-hidroxibenzo- triazol, KOH = hidróxido de potássio, KOtBu = terc- butilato de potássio, LiHMDS = hexametildissilazida de lítio, MeOH = metanol, min = minutos, NaH = hidreto de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, NH4Cl = cloreto de a- mônio, NMM = N-metilmorfolina, iPrOH = isopropanol, quant. = quantitativo, r.t. = temperatura ambiente, KOH = hidróxido de potássio, TBME = terc-butilmetil éter, TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-ila)- Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio, THF = tetraidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético.
Observações gerais
As reações foram realizadas sob argônio, quando apro- priado.
Exemplo 1
2-Benziloximetil-3fí-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ona
1.1
Preparou-se 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] a partir de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] de acordo com um procedimento descrito por E. C. Taylor and A. J. Crovetti, J. Org. Chem. 1954, Í9(10) PP 1633 - 1640, MS (m/e) : 137,1 [M+].
1.2
A uma pasta fluida de 2-amino-nicotinamida (100 mg, 0,7 mmol) em THF (5 ml) was added dropwise benzyloxyacetyl chloride [19810-31-2] (127 pL, 0,8 rnmol) in THF (2 ml) a 5°C. A mistura de reação foi a- quecida para refluxo durante 2 horas. Adicionou-se á- gua, as fases foram separadas e a camada inorgânica foi extreida com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetida a se- cagem sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vácuo. Cromatografia de coluna em gel de silica com CH2Cl2:MeOH 9:1 como eluente proporcionou 2-(2- benziloxi-acetilamino)-nicotinamida (76 mg, 36%), MS (m/e) : 286,1 [M+H+].
1.3
Submeteu-se a agitação 2-(2-benziloxi- acetilamino)-nicotinamida (76 mg, 0,3 mmol) em H20/Et0H (4 ml, 1:1) com carbonato de sódio (28 mg, 0,3 mmol) sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se água, as fa- ses foram separadas e a camada inorgânica foi extraída com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para propor- cionarem 2-benziloximetil-3H-pirido [2,3-d] pirimidin-4- ona (15 mg, 21%) na forma de um sólido branco, MS (m/e) : 268, 1 [M+].
Exemplo 2
2-Fenoximetil-3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 1.2-1.3, a partir de 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] e de cloreto de fenoxiacetila [701-99-5] preparou-se 2-fenoximetil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 254, 1 [M+H+].
Exemplo 3
2- (4-Cloro-fenoximetil) -3H-pirido [2,3-d] pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 1.2-1.3, a partir de 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] e de cloreto de 4- clorofenoxiacetil [4122-68-3] preparou-se 2-(4-cloro- fenoximetil)-3Jí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona na forma de um a sólido amarelo claro, MS (m/e): 288,1 [M+H+, 1C1] .
Exemplo 4
2-(5-Fenil-pentil)-3H-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ona
4.1
Uma solução de ácido 6-fenilhexanóico [5581-75-9] (1,45 g, 7,6 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) foi tratada com cloreto de oxalil (0,72 ml, 8,6 mmol) na presença de uma quantidade catalitica de DMF. A solu- ção foi submetida a agitação durante 2 h sob temperatu- ra ambiente. O solvente foi evaporado para proporcio- nar cloreto de ácido 6-fenilexanóico bruto, que foi u- sado sem outra purificação na etapa seguinte.
4.2
A 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] (200 mg, 1,7 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) e piridina (3 ml) adicionou-se uma solução de cloreto de ácido 6- fenilexanóico (1,5 eq) em CH2Cl2 (1 ml) e a mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Adicionou-se água, as fases fo- ram separadas e o pH da camada inorgânica foi adjustado (pH 7). A fase inorgânica foi extraída com EtOAc (3 vezes), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4, fil- tradas e concentradas in vácuo. Trituração a partir de dietil éter proporcionou (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 6-fenil-hexanóico 360 mg (73%) na forma de um sólido branco, MS (m/e): 294, 3 [M+H+].
4.3
A (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 6-fenil-hexanóico (360 mg, 1.2 mmol) em hidróxido de sódio (6 ml, 5M) foi adicionado etanol (0,1 ml) e peró- xido de hidrogênio (3 % em H2O, 1,5 ml). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 3 horas. Adi- cionou-se água, a solução foi acidificada (pH 5) e ex- traída com EtOAc (3 vezes). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Cro- matografia de coluna em gel de sílica com CH2Cl2:MeOH 9:1 como eluente, seguida por trituração a partir de dietil éter proporcionou 2-(5-fenil-pentil)-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 294, 3 [M+H+].
Exemplo 5
2-(4-Metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de ácido 4-metoxi-fenoxi-acético [42082-29- 1] e 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2- (4-metoxi-fenoximetil) -3fí-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4- ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 284,0 [M+H+] .
Exemplo 6
2- (4-Etil-fenoximetil) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de (4-etilfenoxi)acetil cloreto [167762-94-9] e de 2- amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(4- etil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 282, 3 [M+H+] .
Exemplo 7
2- (4-Fenil-butil) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de 5-fenilvaleril [20371-41-9] e de 2-amino- 3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(4-fenil- butil)-3fí-pirido [2,3-d] pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 280, 3 [M+H+] .
Exemplo 8
2- (4-Fluoro-fenoximeti 1) -3íí-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4- ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de (4-fluorofenoxi)-acetil cloreto [405-78-7] e de 2- amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(4- fluoro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 272, 0 [M+H+] . Exemplo 9
2- (3-Cloro-fenoximetil) -3H-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ona
9.1
Em analogia ao exemplo 4.2, a partir de 3- clorocloreto de fenoxiacetila [114476-84-5] e de 2- amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(3- cloro-fenoxi)-N-(3-ciano-piridin-2-ila)-acetamida na forma de um sólido castanho claro, MS (m/e): 288,0 [M+H+, 1C1].
9.2
Em analogia ao exemplo 4.3, a partir de 2- (3-cloro-fenoxi)-N-(3-ciano-piridin-2-ila)-acetamida preparou-se 2- (3-cloro-fenoximetil) -3fí-pirido [2, 3- d] pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 287,9 [M+H+, ICl].
Exemplo 10
2-Fenetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de benzenopropanoila [645-45-4] e 2-amino-3- cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-fenetil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido ama- relo claro, MS (m/e): 252, 1 [M+H+].
Exemplo 11
2- [2- (3-Cloro-fenil) -etil] -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4- ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de 3 - (3-clorofenil)propanoil cloreto [40478-50-0] e 2- amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-[2-(3- cloro-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 286,0 [M+H+, 1C1]. Exemplo 12
2-[2- 3-Metoxi-feni1)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de 3- (3-metoxifenil)propionil cloreto [40478-49-7]e 2- amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-[2-(3- metoxi-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 282, 0 [M+H+] . Exemplo 13
2- [4- (4-Cloro-fenil) -butil] -3H-pirido [2,3-d]pirimidin- 4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de 5-(4-cloro-fenil)-pentanoila [61875-54-5] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2 - [4 - (4-cloro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 314,0 [M+H+, 1C1].
Exemplo 14
2- (6-Fenil-hexil) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de 7-fenileptanoila [61875-55-6] e de 2- amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(6- fenil-hexil)-3fí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona na forma de um óleo incolor, MS (m/e): 307,2 [M+].
Exemplo 15
2- [4- (4-Fluoro-fenil) -butil] -3H-pirido [2,3-d]pirimidin- 4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de 5-(4-fluorofenil)pentanoila [204589-92-4] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2- [4- (4-fluoro-fenil) -butil] -3íí-pirido [2, 3-d]pirimidin- 4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e) : 298 [M+H+] .
Exemplo 16
2- (2-Metoxi-fenoximetil) -3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de (2-metoxifenoxi)acetil [40926-73-6] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(2- metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS: 283, 9 [M+H+] .
Exemplo 17
2-p-Toliloximetil-3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de (4-metilfenoxi)acetil [15516-47-9] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-p- toliloximetil-3£f-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS: 268, 2 [M+H+] .
Exemplo 18
2- (2-Cloro-fenoximetil) -3ff-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de (2-clorofenoxi)acetil [20143-41-3] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(2- cloro-fenoximetil)-3#-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS: 287,9 [M+H+, ICl].
Exemplo 19
2- (2 ,3-Dimetil-fenoximetil) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin- 4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de (2,3-dimetilfenoxi) acetil [40926-74-7] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2- (2, 3-dimetil-fenoximetil) -3fí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ona na forma de um sólido branco, MS (m/e) : 282 [M+H+] .
Exemplo 20
2- (Naf talen-1 -iloximetil) -3ff-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4- ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de (naftalen-l-iloxi)-acetil [2007-12-7] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2- (naftalen-l-iloximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido incolor, MS (m/e) : 304 [M+H+] .
Exemplo 21
2- (4-Cloro-2-metil-fenoximetil)-3ff-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de (2-metil-4-clorofenoxi)acetil [6597-79-1] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se 2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3- d] pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 301,9 [M+H+, ICl].
Exemplo 22
6-Metil-2- (4-fenil-butil) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4- ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de 5-fenilvaleril [20371-41-9] e de 2-amino- 5-metilnicotinonitrila [38076-78-7] preparou-se 6- meti 1-2- ( 4-f enil-butil) -3íí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 294, 1 [M+H+].
Exemplo 23
Ester benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilametil) -carbâmico
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de benziloxicarbonilaminoacetil [15050-24-5] e de 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] preparou-se éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d] pirimidin-2-ilametil)-carbâmico na forma de um sólido incolor, MS (m/e) : 311 [M+H+].
Exemplo 24
N- (4-Oxo-3, 4-diidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-ilametil) - 3-fenil-propionamida
24.1
Submeteu-se a agitação éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2- ilametil) -carbâmico (383 mg, 1,23 mmol) em HBr (33% em ácido acético, 4 ml) durante 2 horas sob. Adicionou-se TBME (15 ml) e o sólido precipitado foi filtrado e Ia- vado com TBME para proporcionar um sal de 2-aminometil- 3H-pirido[2, 3-d] pirimidin-4-ona (0,1 CH3CO2H, 2,03 HBr) na forma de um sólido branco, MS: 176 [M+], que foi submetido à reação seguinte sem outra purificação. 24.2
A ácido 3-fenilpropiônico [501-52-0] (66,6 mg, 0,444 mmol) em DMF (4 ml) adicionou-se EDCI [25952- 53-8] (102 mg, 0, 532 mmol), HOBt [2592-95-2] (8 mg, 0,059 mmol) e NMM [109-02-4] (0,15 ml, 1,18 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, e então foi adiciona- da a uma solução do sal de 2-aminometil-3ií-pirido [2, 3- d] pirimidin-4-ona (CH3CO2H, HBr) (100 mg) em DMF (2ml) .
Prosseguiu-se com a agitação durante 18 h, os solventes foram evaporados e o resíduo foi redissolvido em EtO- Ac/THF e uma solução de cloreto de amônio saturada. A camada inorgânica foi extraída com EtOAc. As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submeti- da a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. Cro- matografia de coluna com CH2Cl2/MeOH 9:1, seguida por trituração com TBME proporcionou N-(4-oxo-3, 4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-3-fenil-propionamida (43,1 mg, 47 %) na forma de um sólido incolor, MS (m/e) : 309 [M+H+].
Exemplo 25
N- (4-Oxo-3, 4-diidro-pirido [2 , 3-d]pirimidin-2-ilametil) -4-fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 24.2, a partir de ácido 4-fenilbutírico [1821-12-1] e 2-aminometil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona preparou-se N-(4-oxo-3,4- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-4-fenil- butiramida na forma de um sólido cor de rosa, MS (m/e): 323,3 [M+H+] .
Exemplo 2 6
6-Bromo-2- (4-fenil-butil) -3ff-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4- ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de 5-fenilvaleril [20371-41-9] e de 2-amino-
5-bromonicotinonitrila [709652-82-4] preparou-se 6- bromo-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 357,9 [M+H+, IBr] .
Exemplo 27
6-Bromo-2-[4-(4-fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona
Em analogia aos exemplos 4.2-4.3, a partir de cloreto de 5-( 4-fluorofenil)pentanoil [204589-92-4] e de 2-amino-5-bromonicotinonitrila [709652-82-4] pre- parou-se 6-bromo-2-[4-(4-fluoro-fenil)-butil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco, MS (m/e): 376, 1 [M+H+,lBr].
Exemplo 28
2-[3-(4-Metoxi-feni1)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
Em um tubo de vidro de rosca coifada adi- cionou-se 3-(4-metoxifenil)-1-propanol ([5406-18-8], 137mg, 0,826mmol) a uma mistura de 2-cloropirido[2,3- d]pirimidin-4(IH)-ona ([9304 9-38-8], 50 mg, 0,28 mmol) e KOtBu (62 mg, 0,55 mmol) em DMSO (2ml) . A mistura foi aquecida (3 dias, 120°C) e o composto do titulo foi isolado a partir da mistura de prosdutos por HPCL de preparação, de fase inversa (coluna Agilent Zorbax XdB C18, gradiente de solvent 5-95% CH3CN em 0,1% TFA(aq) durante 7 min, velocidade de fluxo 30 ml/min) . MS: m/e = 310,5 [M-H"], 1H NMR (d6-DMS0) : δ 2,02 (dd, 2H) , 3,36 (d, 2H), 3,71 (s, 3H) , 4,42 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,79 (d, 1H).
Exemplo 29
2-(3-Fenil-propoxi) -3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona O composto do titulo (MS: m/e = 280,4 [Μ- Η-]) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 3-fenil-l-propanol [122-97-4].
Exemplo 30
2- (4-Fenil-butoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona O composto do titulo (MS: m/e = 294 [M-H" ]) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 4- fenil-l-butanol [3360-41-6].
Exemplo 31
2-[4-(4-Metoxi-fenil)-butoxi]-3ff-pirido[2,3- d] pirimidin-4-ona
O composto do titulo (MS: m/e = 324, 5 [Μ- Η"] ) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 25 4-(4-metoxifenil)-1-butanol [52244-70-9].
Exemplo 32
2-(3-Piridin-3-ila-propoxi)-3H-pirido [2,3-d]pirimidin- 4-ona O composto do título (MS: m/e = 281,4 [Μ- Η-]) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 3-(3-piridil)-1-propanol [2859-67-8] .
Exemplo 33
2- (2-Fenoxi-etoxi) -3H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ona
O composto do título (MS: m/e = 282,1 [Μ- Η-]) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 2-fenoxietanol [122-99-6].
Exemplo 34
2-[2-(Naftalen-2-ilaoxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
O composto do título (MS: m/e = 332,3 [Μ- Η-] ) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 2-(2-naftoxi)etanol [93-20-9].
Exemplo 35
2-(3-Fenoxi-propoxi)-3ff-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
O composto do título (MS: m/e = 296,5 [Μ- Η-] ) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 3-fenoxi-l-propanol [6180-61-6].
Exemplo 36
2-Fenetiloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
36.1
Adicionou-se NaH (6,87g, 172mmol) lenta- mente a uma solução de 2-feniletanol ([60-12-8], 6,00g, 5,88 ml, 49,1 mmol) em DMF (50ml). A mistura de reação foi aquecida e mantida durante 10 min a 60°C. Adicio- nou-se ácido cloroacético ([79-11-8], 8,12g, 86mmol) lentamente e cuidadosamente (exotérmico), e a mistura foi mantida a 60°C durante 1 h. A mistura foi vazada em gelo e extraída duas vezes com dietil éter. Então, a fase aquosa foi acidificada (HC1, pH~3) e extraída duas vezes com acetato de etila. Obteve-se ácido fene- tiloxi-acético [81228-03-7] depois de secagem (Na2SO4), e evaporação do solvent. 0 composto foi suficientemen- te puro para a etapa seguinte sem outra purificação.
36.2
Dissolveu-se ácido fenetiloxi-acético (3,89 g, 18,9 mmol) em uma mistura de 50 ml de dicloro- metano e 2,6 ml de DMF. Adicionou-se lentamente clore- to de oxalil ([79-37-8], l,76ml, 20,8mmol), e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante a noite. Obteve-se cloreto de fenetiloxi-acetil [221019-38-1] depois de evaporação do solvente, e foi suficientemente puro para a etapa seguinte.
36.3
Fenetiloxy-acetyl chloride (3.79g, 6.12mmol) was added a uma solução de 2-amino-3- cianopiridina ([24517-64-4], 662mg, 5.56mmol) and DMAP (67mg, 0.55mmol) in uma mistura de dicloromethane (8ml) and piridina (8ml). After 3h sob temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, and N-(3-ciano-piridin-2- ila)-2-fenetiloxy-acetamida was isolado a partir o re- síduo by cromatografia de coluna (gel de sílica, hepta- ne, acetato de etila, metanol). MS: m/e = 282.1 [M+H+] , 1HNMR (d6-DMS0) : 2.91 (t, 2H) , 3.77 (t, 2H) , 4.18 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 5H) , 7.47 (dd, 1H) , 8.37 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.55 (bs, 1H).
36.4
Adicionaram-se carbonato de potássio (1,22 g, 8,82 mmol), DMSO (0,44 ml), e peróxido de hidrogênio (0,9 ml de uma solução a 30% em H2O) a uma suspensão de N- (3-ciano-piridin-2-ila)-2-fenetiloxi-acetamida (400 mg, 1,42 mmol) em metanol (6 ml) . Depois de 3 h sob temperatura ambiente, a mistura foi recolhida em aceta- to de etila, e lavada com NH4Cl saturado. A solução foi submetida a secagem (Na2SO4) e o solvente foi eva- porado. 0 resíduo foi triturado com terc-butil metil éter para proporcionar o composto do título. MS: m/e = 280, 4 [M-H"], 1H NMR (d6-DMS0) : 2,91 (t, 2H) , 3,78 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 5H), 7,53 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H) , 8,93 (d, 1H) , 12,44 (bs, 1H).
Exemplo 37
2- [2- (2-Fluoro-fenil) -etooximetil] -3ff-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona
O composto do título (MS: m/e = 298,4 [Μ- Η-] ) foi obtido em analogia ao exemplo 36 a partir de 2- (2-fluoro-fenil)-etanol [50919-06-7].
Exemplo 38
2 - [3- (3, 4-Dif luoro-fenoxi) -propoxi] -3H-pirido [2,3- d] pirimidin-4-ona
O composto do título (MS: m/e = 332,3 [Μ- Η-] ) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 3,4-difluoro-fenoxi)-propanol.
Exemplo 39 2- [3- (4-Metoxi-fenoxi) -propoxi] -3H-pirido [2, 3-d]pirimi- din-4-ona
0 composto do titulo (MS: m/e = 326,3 [Μ- Η-] ) foi obtido em analogia ao exemplo 28 a partir de 3-(4-metoxi-fenoxi)-propanol [118 943-21-8].
Exemplo 40
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d] pirimidin-4-ona
40.1
Obteve-se N-(3-ciano-piridin-2-ila)-2-[2- (4-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamida (MS: m/e = 300,3 [M+H+] ) a partir de ácido [2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]- acético [81228-04-8] em analogia aos exemplos 36.2 - 36.3.
40.2
Adicionou-se peróxido de hidrogênio (3% em H2O, 2,8 ml) e etanol (0,6 ml) a uma suspensão de N-(3- ciano-piridin-2-ila)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]- acetamida (900 mg, 3 mmol) em 5N NaOH (11 ml), e a mis- tura foi aquecida para refluxo (4 h). Na refrigeração, a solução foi diluída com água e acidificada (HC1, pH ~3). 0 composto do título precipitado foi removido por filtragem, triturado com terc-butil metil éter, e sub- metido a secagem. MS: m/e = 300, 3 [M+H+], 1H NMR (d6- 25 DMSO) : 2,89 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 2H), 7, 28 - 7, 33 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 12,45 (bs, 1H).
Exemplo 41 2- [4- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-butil] -3ff-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona
41.1
Adicionou-se etanolato de sódio (0,836 g, 12 mmol) sob refrigeração (O0C) a uma solução de clore- to de 4-fluorobenzil trifenilfosfônio ([34 62-95-1], 5,00 g, 12 mmol) em etanol, e a mistura foi submetida a agitação durante 45 min sob temperatura ambiente. Adi- cionou-se etil levulinato ([539-88-8], 1,77 g, 12 mmol), e a mistura laranja claro foi submetida a reflu- xo (36 h). Depois do desenvolvimento usual, obteve-se etil ésterde ácido 5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pent-4- enóico por cromatografia de coluna (gel de silica, ace- tato de etila/hexana) a partir de uma- mistura de rea- ção. MS: m/e = 237, 1 [M+H+] .
41.2
Uma pasta fluida de paládio em carvão ve- getal (10%, 1,00 g) e etil éster de ácido 5-(4-fluoro- fenil)-4-metil-pent-4-enóico (1,01 g) em etanol (20ml) foi submetida a agitação durante 2 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada (dica- lite), e o solvente foi evaporado. Na evaporação do solvente, obteve-se etil éster de ácido 5-(4-fluoro- fenil)-4-metil-pentanóico; o composto foi usado na eta- pa seguinte sem outra purificação. MS: m/e = 239,3 [M+H+] .
41.3
Adicionou-se etil éster de ácido 5-(4- fluoro-fenil)-4-metil-pentanóico (1,18 g, 5 mmol) a uma solução de KOH (1,39 g, 25 mmol) em etanol (20 ml).
Depois de 2 horas sob temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi recolhido em água, quwe foi tornada alcalina (KOH) e foi extraída duas vezes com dietil éter. Na acidificação da fase aquosa (HCl), o produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada (salmoura), submetida a secagem (Na2SO4), e o solvente foi evaporado. 0 ácido 5-(4- fluoro-fenil)-4-metil-pentanóico obtido foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. 1H NMR (d6-DMS0) : 0,85 (d, 3H) , 1,48 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H) , 2, 34 - 2, 65 (m, 4H), 6,92 (m, 2H) , 7,06 (m, 2H) .
41.4
Obteve-se (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pentanóico a partir de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pentanóico em analogia aos exemplos 36.2 - 36.3. MS: m/e = 312,3 [M+H+].
41.5
O composto do título foi obtido a partir de (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 5-(4-fluoro- fenil ) -4-metil-pentanóico em analogia ao exemplo 40.2. MS: m/e = 312,1 [M+H+].
1H NMR (d6-DMS0): 0,87 (d, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2, 60 - 2, 80 (m, 4H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (m, 2H) , 7,49 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,91 (d, 1H).
Exemplo 42
2- [5- (4-Cloro-fenil) -pentil] -3ff-pirido [2 , 3-d]pirimidin- 4-ona
42.1
Obteve-se ácido 6-(4-cloro-fenil)-hexanói- co (3-ciano-piridin-2-ila)-amida a partir de ácido 6- (4-cloro-fenil)-hexanóico [161725-12-8] em analogia aos exemplos 36.2 - 36.3. MS: m/e = 328, 3 [M+H+] .
42.2
O composto do titulo foi obtido a partir de (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 6-(4-cloro- fenil)-hexanóico em analogia ao exemplo 40.2. MS: m/e = 328,1 [M+H+] .
Exemplo 43
2- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -propil] -3H-pirido [2 , 3-d]pirimi- din-4-ona
43.1
Sob refrigeração (O0C), adicionou-se eta- nolato de sódio (2,18 g, 32 mmol) a uma mistura de 4- fluorofenol ([371-41-5], 3,00 g, 27 mmol), etil 4- clorobutirato ([3153-36-4], 4,84 g, 32 mmol) e etanol (15 ml), e a mistura de reação foi então submetida a refluxo durante a noite. 0 solvente foi evaporado, o resíduo foi recolhido em etil éster e foi lavado com água. Depois de secagem (Na2SO4), o solvente foi eva- porado, e etil éster de ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)- butírico foi isolado a partir do resíduo por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, acetato de eti- la/heptana). 1H NMR (d6-DMS0): 1,29 (t, 3H), 2,11 (tt, 2H) , 2,51 (t, 2H), 3,96 (t, 2H) , 4,13 (q, 2H), 6,79 - 6,85 (m, 2Η), 6, 92 - 6, 99 (m, 2Η).
43.2
Obteve-se ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)- butírico a partir de etil éster de ácido 4-(4-fluoro- fenoxi)-butirico em analogia ao exemplo 41.3. 1H NMR (d6-DMSO) : 2,10 (tt, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6, 79 - 6, 84 (m, 2H), 6, 92 - 6, 99 (m, 2H).
43.3
Obteve-se N- (3-ciano-piridin-2-ila)-4-(4- fluoro-fenoxi)-butiramida a partir de ácido 4-(4- fluoro-fenoxi)-butírico em analogia aos exemplos 36.2 - 36.3. MS: m/e = 300, 3 [M+H+].
43.4
O composto do título foi obtido a partir de N- (3-ciano-piridin-2-ila)-4-(4-fluoro-fenoxi)- butiramida em analogia ao exemplo 40.2. MS: m/e = 300,3 [M+H+] ), 1H NMR (d6-DMSO) : 2,16 (tt, 2H), 2,75 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 7, 30 - 7, 34 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
Exemplo 44
2-[2- (4-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]piri- midin-4-ona
O composto do título foi obtido a partir de 2-(4-cloro-fenil)-etanol [1875-88-3] em analogia ao exemplo 36. MS: m/e = 316,1 [M+H+].
Exemplo 45 2- (2-p-Tolil-etoximetil) -3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona
O composto do titulo foi obtido a partir de 2-p-tolil-etanol [699-02-5] em analogia ao exemplo 36. MS: m/e = 296, 4 [M+H+].
Exemplo 46
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]piri- midin-4-ona
O composto do titulo foi obtido a partir de 2-(4-metoxi-fenil)-etanol [702-23-8] em analogia ao exemplo 36. MS: m/e = 312,1 [M+H+]. Exemplo 47
2-(2-Benziloxi-etil) -3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
O composto do titulo foi obtido a partir de ácido 3-benziloxi-propiônico [27912-85-2] em analo- gia aos exemplos 36.2 - 36.4. MS: m/e = 282, 3 [M+H+]. Exemplo 48
2-(4'-Fluoro-bifenil-4-ilaoximetil)-3ff-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
48.1
Obteve-se N-(3-ciano-piridin-2-ila) -2-(4'-fluoro- bifenil-4-ila)-acetamida foi obtido a partir de ácido (4'-fluoro-bifenil-4-ila)-acético [6908-38-9] em analo- gia aos exemplos 36.2 - 36.3. MS: m/e = 348, 4 [M+H+] .
48.2
O composto do titulo foi obtido a partir de N- (3-ciano-piridin-2-ila)-2-(4'-fluoro-bifenil-4- ila)-acetamida em analogia ao exemplo 40.2. MS: m/e = 348, 1 [Μ+Η+].
Exemplo 49
2-(4-m-Tolil-buti.l) -3H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-4-ona
49.1
Obteve-se (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido pent-4-inóico a partir de ácido pentinóico [6089- 09-4] em analogia aos exemplos 36.2 - 36.3. MS: m/e = 200, 3 [M+H+].
49.2
Sob uma atmosfera de argônio, adicionaram- se cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio(II) ([13965- 03-2], 326mg) e iodeto de cobre (I) (44mg) a uma solução de 3-iodotolueno ([625-95-6], 506 mg, 2 mmol) e ácido pent-4-inóico (3-ciano-piridin-2-ila)-amida (508 mg, 3 mmol) em dietilamina (15ml). A mistura foi mantida sob temperatura ambiente (3d). Os voláteis foram evapora- dos, e o resíduo foi recolhido em acetato de etila.
Depois de lavagem (H2O) e secagem (Na2SO4) , o solvente foi evaporado e (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 5-m-tolil-pent-4-inóico foi isolado a partir a mistura de reação por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila / heptana) . MS: m/e = 290, 1 [M+H+] .
49.3
Obteve-se (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 5-m-tolil-pentanóico a partir de (3-ciano- piridin-2-ila)-amida de ácido 5-zn-tolil-pent-4-inóico em analogia ao exemplo 41.2. MS: m/e = 294, 4 [M+H+] .
49.4 O composto do titulo foi obtido a partir de (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 5-m-tolil- pentanóico em analogia ao exemplo 40.2. MS: m/e = 294,3 [M+H+].
Exemplo 50
2 - (1-Metil-4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona
50.1
Sob refrigeração (0°C), adicionou-se die- til metilmalonato ([609-08-5], 1,175 g, 7 mmol) a uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 325 mg, 8 mmol) em dietil éter (30ml). Depois de 3 h sob temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dis- solvido em DMF (20 ml). A esta solução adicionaram-se brometo de trifenilvinylfosfônio ([5044-52-0], 3,00 g, 8 mmol) e benzaldeído ([100-52-7], 860 mg, 8 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação a 100°C du- rante a noite, e foi então sacudida em acetato de eti- la, lavada (H2O), e submetida a secagem (Na2SO4). O solvente foi evaporado, e dietil éster de ácido 2- metil-2-(3-fenil-alil)-malônico acid dietil ester foi isolado a partir do resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila / heptana). MS: m/e = 291,0 [M+H+].
50.2
Obteve-se dietil éster de ácido 2-metil-2- (3-fenil-propil)-malônico a partir de dietil éster de ácido 2-metil-2-(3-fenil-alil)-malônico em analogia ao exemplo 41.2. MS: m/e = 293, 0 [M+H+] . 50.3
Adicionou-se éster dietilico de ácido 2- metil-2-(3-fenil-propil)-malônico a uma solução de KOH em etanol. A mistura foi submetida a agitação durante 5 h sob temperatura ambiente, e foi então aquecida para refluxo durante a noite. 0 solvente foi evaporado, o resíduo foi recolhido em água, e extraído com éter die- tilico. A fase aquosa foi acidificada (HCl), e extraí- da com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada (salmoura), submetida a secagem (Na2SO4) , e o solvente foi evaporado. 0 ácido 2-metil-5-fenil-pentanóico ob- tido foi suficientemente puro para a etapa seguinte. MS: m/e = 191, 4 [M-H-] .
50.4
Obteve-se (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 2-metil-5-fenil-pentanóico a partir de ácido 2- metil-5-fenil-pentanóico em analogia aos exemplos 36.2 - 36.3. MS: m/e = 294, 3 [M+H+] .
50.5
O composto do título foi obtido a partir de (3-ciano-piridin-2-ila)-amida de ácido 2-metil-5- fenil-pentanóico em analogia ao exemplo 40.2. MS: m/e = 294,3 [M+H+] .
Exemplo 51
2- (Naf talen-2-iloximetil) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4- ona
O composto do título foi obtido a partir de ácido 2-naftoxiacético [120-23-0] em analogia ao e- xemplo 40. MS: m/e = 304, 0 [M+H+].
Exemplo 52
1-Benzil-3- (4-oxo-3, 4-diidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2- ilametil)-uréia
Adicionou-se isocianato de benzila a uma solução de 2-aminometil-3íí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona (exemplo 24.1) em piridina; a mistura de reação foi mantida sob temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o composto do titulo foi isolado a partir da mistura de reação por HPLC de pre- paração de fase inversa,. MS: m/e = 308,4 [M-H-].
Exemplo 53
2- [2- (4-Fluoro-fenil) -etoximetil] -6-metil-3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
0 composto do titulo foi obtido a partir de 2-amino-5-metil-nicotinonitrila [38076-78-7] em ana- logia ao exemplo 40. MS: m/e = 314,3 [M+H+].
Exemplo 54
2- (4-lodo-fenoximetil) -3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
0 composto do titulo foi obtido a partir de ácido (4-iodo-fenoxi)-acético [1878-94-0] em analo- gia aos exemplos 36.2 - 36.4. MS: m/e = 380, 3 [M+H+].
Exemplo 5
2- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -propoxi] -3ff-pirido [2, 3-d]pirimi- din-4-ona
0 composto do titulo foi obtido a partir de 3- ( 4-fluoro-fenoxi)-propan-l-ol [104 413-57-2] em a- nalogia ao exemplo 28. MS: m/e = 314,1 [M-H"].
Exemplo 56
2- (3-p-Toliloxi-propoxi) -3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona
O composto do titulo foi obtido a partir de 3-p-toliloxi-propan-1-ol [52449-00-0] em analogia ao exemplo 28. MS: m/e = 310,5 [M-H"].
Exemplo 57
2-[3-(2-Fluoro-fenoxi) -propoxi]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona
O composto do titulo foi obtido a partir de 3-(2-fluoro-fenoxi)-propan-1-ol [145073-40-1] em a- nalogia ao exemplo 28. MS: m/e = 314,3 [M-H"].
Exemplo 58
2- (3-o-Toliloxi-propoxi) -3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona
O composto do titulo foi obtido a partir de 3-o-toliloxi-propan-l-ol [52448-99-4] em analogia ao exemplo 28. MS: m/e = 310,4 [M-H"].
Exemplo 59
2- [2- (2-Fluoro-fenil) -etoximetil] -7-metil-3ff-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
O composto do titulo foi obtido a partir de 2-amino-6-metil-nicotinonitrila [84647-20-1] e de 2- (2-fluoro-fenil)-etanol [50919-06-7] em analogia ao e- xemplo 36. MS: m/e = 312,1 [M-H"].
Exemplo 60
2-Cloro-benzil-éster de ácido(4-oxo-3,4-diidro- pirido [2 , 3-d]pirimidin-2-ilametil) -carbâmico
Adicionaram-se trietilamina (0,26 ml), cloroformato de 2-clorobenzila ([39545-31-8], 130 mg) e DMAP (8 mg) a uma solução de 2-aminometil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (25,1, 150 mg) em dicloro- metano (3ml). A mistura foi mantida durante a noite sob temperatura ambiente e então diluída com diclorome- tano e lavada com água. Depois de secagem (Na2S04) e evaporação do solvente, o composto do título foi isola- do a partir da mistura de reação por, HPLC de prepara- ção de fase inversa (coluna Agilent Zorbax XdB C18, gradiente de solvente 5-95% CH3CN em 0,1% TFA (aq) du- rante 7 min, velocidade de fluxo 30 ml/min) . MS: m/e = 343. 0 [M-H-] .
Exemplo 61
2-[3-(3-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d] pirimidin-4-ona
O composto do título foi obtido em analo- gia ao exemplo 28 a partir de 3-(3-fluoro-fenoxi)- propan-l-ol [133077-41-5]. MS: m/e = 314,1 [M-H-].
Exemplo 62
2- (3-m-Toliloxi-propoxi) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4- ona
O composto do título foi obtido em analo- gia ao exemplo 28 a partir de 3-/n-toliloxi-propan-l-ol [13030-21-2]. MS: m/e = 310,4 [M-H-].
Exemplo 63
2- [2- (2-Trifluorometil-fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
O composto do titulo foi preparado a par- tir de 2- (2-trifluorometil-fenil)-etanol [94022-96-5] em analogia ao exemplo 36. MS: m/e = 348,4 [M-H-].
Exemplo 64
2- [2- (2-Metoxi-fenil) -etoximetil] -3ff-pirido[2,3-d]piri- midin-4-ona
0 composto do titulo foi preparado a par- tir de 2-(2-metoxi-fenil)-etanol [7417-18-7] em analo- gia ao exemplo 36. MS: m/e = 310,4 [M-H-].
Exemplo 65
2- (2-o-Tolil-etoximetil) -3H-pirido [2, 3-d]pirimidin-4- ona
0 composto do titulo foi preparado a par- tir de 2-o-tolil-etanol [19819-98-8] em analogia ao e- xemplo 36. MS: m/e = 296,5 [M+H+].
Exemplo 66
2-[2-(2-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d] pirimidin-4-ona
0 composto do titulo foi preparado a par- tir de 2-(2-cloro-fenil)-etanol [19819-95-5] em analo- gia ao exemplo 36. MS: m/e = 314,1 [M-H-].
Exemplo 67
2-Fenetiloxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
0 composto do titulo foi preparado a par- tir de 2-fenil-etanol [60-12-8] em analogia ao exemplo 28. MS: m/e = 268, 2 [M+H+].
Exemplo 68 2- (3, 4-Dicloro-benziloxi) -3H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4- ona
O composto do título foi preparado a par- tir de (3,4-dicloro-fenil)-metanol [1805-32-9] em ana- logia ao exemplo 28. MS: m/e = 322, 1 [M+H+].
Exemplo 69
2- [2- (4-Fluoro-fenil) -etoxi] -3H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 4-ona
O composto do título foi preparado a par- tir de 2-(4-fluoro-fenil)-etanol [7589-27-7] em analo- gia ao exemplo 28. MS: m/e = 286, 1 [M+H+].
Exemplo 70
2- (2,4-Difluoro-benziloxi) -3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4- ona
O composto do título foi preparado a par- tir de (2,4-difluoro-fenil)-metanol [56456-47-4] em a- nalogia ao exemplo 28. MS: m/e = 290, 0 [M+H+].
Exemplo 71
2- [2- (4-Cloro-fenil) -etoxi] -3H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 4-ona
O composto do título foi preparado a par- tir de 2-(4-cloro-fenil)-etanol [1875-88-3] em analogia ao exemplo 28. MS: m/e = 302, 1 [M+H+] .
Exemplo 72
2- (5-Fenil-pentiloxi) -3H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ona
O composto do título foi preparado a par- tir de 5-fenil-pentan-l-ol [10521-91-2] em analogia ao exemplo 28. MS: m/e = 310,1 [M+H+] . Exemplo 73
2- (6-Fenil-hexiloxi) -3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
O composto do título foi preparado a par tir de 6-fenil-hexan-l-ol [10521-91-2] em analogia ao exemplo 28. MS: m/e = 324, 3 [M+H+].
Exemplo 74
2- [3- (4-Cloro-fenoxi) -propoxi] -3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona
O composto do título foi obtido em analo gia ao exemplo 28 a partir de 3-(4-cloro-fenoxi)- propan-l-ol [18673-04-6]. MS: m/e = 330,3 [M-H"].
Exemplo 75
2-[3-(2-Cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido [2 ,3-d]pirimi din-4-ona
O composto do título foi obtido em analo gia ao exemplo 28 a partir de 3-(4-cloro-fenoxi)- propan-1-ol [18673-04-6]. MS: m/e = 330,3 [M-H"].
Exemplo 76
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
O composto do título foi obtido em analo gia ao exemplo 28 a partir de 3-(2-cloro-fenoxi)- propan-l-ol [60222-56-2]. MS: m/e = 330,3 [M-H"].
Exemplo 77
Ester benzilico de ácido(6-metil-4-oxo-3,4-diidro- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilametil) -carbâmico
O composto do título foi obtido em analo gia ao exemplo 28 a partir de 3-(3-cloro-fenoxi)- propan-l-ol [57264-55-8]. MS: m/e = 323,5 [M-H-].
Exemplo 78
6-Cloro-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
78.1
Adicionou-se iodoacetato de etila (340 μl, 2,9 mmol) a uma solução gelada de 2-(2,5-difluoro- fenil ) -etanol (500 mg, 2,4 mmol), trifluorometanossul- fonato de prata (685 mg, 2,7 mmol) e 2,6-di-terc- butilpiridin (820 μΐ, 3,6 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 14 h, diluída com dicloro- metano e filtrada sobre speedex. Adicionou-se água ge- lada / HCl aquoso 0,1 N 1/1 ao filtrado e o filtrado foi extraído duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura e submetidos a secagem sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida deixou um óleo incolor que foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de isopropila / heptano) para proporcionar etil éster de ácido [2-(2,5-difluoro- fenil ) -etoxi] -acético (320 mg, 1,3 mmol; 54%) na forma de um óleo incolor. MS: m/e = 245, 0 [M+H+].
78.2
Adicionou-se uma solução 2 M de trimetila- lumínio em tolueno (3,3 ml, 7 mmol) durante qo minutos a uma suspensão gelada de cloreto de amônio seco (350 mg, 7 mmol) em toluleno (4 ml). A mistura foi submeti- da a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. Uma solução de etil éster de ácido [2-(2,5-difluoro- fenil)-etoxi]-acético (320 mg, 1,3 ramol) em tolueno (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 14 h. Seguiu-se resfriamento cuida- doso para 0°C pela adição cuidadosa de metanol (5 ml) e agitação durante 30 min sob temperatura ambiente. O só- lido foi removido por filtragem e lavado com metanol. O filtrado foi submetido a secagem e tratado com iPrOH / acetona 4/1 (12 ml) durante 2 h. O sólido foi remo- vido por filtragem e o filtrado submetido a secagem pa- ra proporcionar cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro- fenil)-etoxi]-acetamidina (385 mg, 1,5 mmol; quant.) na forma de cristais amarelos. MS: m/e = 215,4 [M+H+] .
78.3
Adicionaram-se ácido 2, 5-dicloronicotinico (50 mg, 260 μmol) , TBTU (88 mg, 273 μmol) e DIPEA (130 μl, 781 μmol) a uma solução de cloridrato de 2-[2-(2,5- difluoro-fenil) -etoxi] -acetamidina (65 mg, 260 μmol) em DMF (1 ml) . A solução foi submetida a agitação durante 72 h sob temperatura ambiente e vazada em água gelada / diclorometano 1/1. As camadas foram separadas, a cama- da aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, os extratos combinados foram lavados com salmoura e subme- tidos a secagem sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 2,5-dicloro- N-{2- [2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}- nicotinamida (97 mg, 250 μmol; 96%) na forma de um óleo laranja, o qual foi usado na etapa seguinte sem qual- quer outra purificação. MS: m/e = 388, 2 [M+H+].
78.4
Adicionou-se KOtBu (28 mg, 250 μπιοί) sob temperatura ambiente a uma solução de 2,5-dicloro-N-{2- [2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi] -1-imino-etil}-nicotina- mida (97 mg, 250 μπιοί) em DMSO (1 ml). A solução foi submetida a agitação durante lha 50°C, refrigerada para a temperatura ambiente, adicionou-se KOtBu (28 mg, 250 μmol) e a solução de reação foi submetida a agita- ção a 50°C durante 14 h. A mistura foi vazada em iso- propil acetato / água gelada 1/1. As camadas foram se- paradas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de isopropla. Os extratos combinados foram Ia- vados três vezes com salmoura e submetidos a secagem sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um sólido amarelo o qual foi recristalizado a partir de diclorometano / heptano para proporcionar 6-cloro-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)- etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (8 mg, 23 mmol; 9%) na forma de cristais amarelos. MS: m/e = 352,3 [M+H+] .
Exemplo 79
6-Cloro-2- [2- (3-cloro-fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2 ,3- d]pirimidin-4-ona
79.1
A uma solução de 2-(3-cloro-fenil)-etanol (1,96 g, 12,51 mmol) em THF (55 ml) foi adicionado n- BuLi (8,8 ml, 1,6 M solução em hexana, 13,77 mmol) a - 78°C. Então adicionou-se iodoacetato de sódio (2,6 g, 12,51 mmol) e a mistura foi deixada aquecer para a tem- peratura ambiente e foi submetida a agitação durante a noite. 0 THF foi então removed e 1 N HCl foi adiciona- do ao resíduo remanescente para ajustar o pH para 1. Esta mistura foi extraída duas vezes com diclorometano e os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e evaporados. O líquido vermelho remanescente foi dissolvido em MeOH (60 ml) e adicionou-se cloreto de tionila (1,56 ml, 21,5 mmol) gota a gota a -15°C. A mistura de reação foi então submetida a agitação duran- te 1,5 h sob temperatura ambiente. Então adicionou-se água e a mistura foi extraída três vezes com éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, subme- tidos a secagem (Na2S04) e evaporados. O resíduo rema- nescente foi então purificado por cromatografia de co- luna (gel de sílica, heptano / acetato de etila 95:5 até 88:12) para proporcionar éster metílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acético (2,161 g, 9,45 mmol; 76%) na forma de um líquido cor de laranja. MS: m/e = 229, 2 [M+H+].
79.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se éster metílico de ácido [2-(3- cloro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilalumínio e clo- reto de amônio para obter-se cloridrato de 2-[2-(3- cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um oleo castanho. MS: m/e = 213,1 [M+H+] .
79.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2,5-dicloronicotinico com cloridrato de 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]- acetamidina na presença de TBTU e DIPEA para proporcio- nar 2,5-dicloro-N-{2-[2-(3-cloro-fenil) -etoxi]-1-imino- etil}-nicotinamida na forma de um oleo de cor laranja. MS: m/e = 388, 1 [M+H+] .
79.4
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, trataou-se 2 , 5-dicloro-N-{ 2-[2-(3-cloro- fenil)-etoxi ]-1-imino-etil}-nicotinamida com KOtBu para obter-se 6-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um cristais incolores. MS: m/e = 350,2 [M+H+] .
Exemplo 80
6-Cloro-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
80.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(4-fluoro-fenil)-etanol com etil iodoacetato na presença de trifluorometanos- sulfonate de prata e de 2,6-di-terc-butilpiridin para proporcionar etil éster de ácido [2-(4-fluoro-fenil)- etoxi]-acético na forma de um liquido incolor. 1H NMR (CDCl3): 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2Η), 6,97 (m, 2Η) , 7,21 (m, 2Η). 80.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2 — (4 — fluoro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilaluminio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 2 —[2 — (4 — fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 197,1 [M+H+] .
80.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2, 5-dicloronicotinico com cloridrato de 2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]- acetamidina na presença de TBTU e DIPEA para proporcio- nar 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-1- imino-etil}-nicotinamida na forma de um óleo de cor la- ranja. MS: m/e = 370, 0 [M+H+].
80.4
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-fluoro- fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida com KOtBu para obter-se 6-cloro-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um cristais amarelos. MS: m/e = 334, 4 [M+H+].
Exemplo 81
6-Cloro-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
81.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(3-trifluorometoxi- fenil)-etanol com iodo acetato de etila na presença de trifluorometanossulfonato de prata e 2,6-di-terc- butilpiridin para proporcionar etil éster de ácido [2- (3-trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-acético na forma de um óleo incolor. MS: m/e = 293, 1 [M+H+].
81.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2—(3— trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-acético com trimetilalu- minio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um óleo de cor laranja. MS: m/e = 2 63,1 [M+H+].
81.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2, 5-dicloronicotinico com cloridrato de 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)- etoxi]-acetamidina na presença de TBTU e de DIPEA para proporcionar 2,5-dicloro-N-{l-imino-2-[2-(3-trifluoro- metoxi-fenil)-etoxi]-etil}-nicotinamida na forma de um óleo de cor laranja. MS: m/e = 436, 2 [M+H+].
81.4
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2,5-dicloro-N-{l-imino-2-[2-(3- trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-etil}-nicotinamida com KOtBu para obter-se 6-cloro-2-[2-(3-trifluorometoxi- fenil) -etoximetil]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona na forma de um cristais incolores. MS: m/e = 400,1 [M+H+].
Exemplo 82
6-Cloro-2- [2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
82.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- etanol com etil iodoacetato na presença de trifluorome- tanossulfonato de prata e de 2, 6-di-terc-butilpiridin para proporcionar etil éster de ácido [2-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-etoxi]-acético na forma de um óleo inco- lor. MS: m/e = 261,2 [M+H+].
82.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilalumi- nio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 2- [2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de cristais amarelos. MS: m/e = 231,2 [M+H+].
82.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2,5-dicloronicotinico com cloridrato de 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]- acetamidina na presença de TBTU e de DIPEA para propor- cionar 2,5-dicloro-N-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida na forma de um óleo de cor laranja. MS: m/e = 404, 2 [M+H+] . 82 .4
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2,5-dicloro-N-{2-[2-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida com KOtBu para obter-se 6-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluoro- fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona na forma de cristais de cor laranja. MS: m/e = 368,0 [M+H+] .
Exemplo 83
6-Cloro-2- [2- (4-cloro-fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona 83.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(4-cloro-fenil)-etanol com etil iodoacetato na presença de trifluorometanos- sulfonato de prata e 2,6-di-terc-butilpiridin para pro- porcionar etil éster de ácido [2-(4-cloro-fenil)- etoxi]-acético na forma de um liquido incolor. MS: m/e = 243,2 [M+H+] .
83.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2— (4 — cloro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilaluminio e clo- reto de amônio para obter-se cloridrato de 2—[2— (4 — cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um sólido branco. 1H NMR (d6-DMS0) : 2,89 (t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H) , 7, 273 - 7, 38 (m, 4H), 8,93 (s br, 4H). 83.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2,5-dicloronicotinico com cloridrato de 2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]- acetamidina na presença de TBTU e de DIPEA para propor- cionar 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-1- imino-etil}-nicotinamida na forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 388, 1 [M+H+].
83.4
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-cloro- fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida com KOtBu para obter-se 6-cloro-2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais de cor laranja. MS: m/e = 350, 2 [M+H+].
Exemplo 84
3-(3-Fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido [2, 3- d]pirimidin-2-ilametil)-propionamida
84.1
A uma solução de 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] (3.0 g, 21,9 mmol) em CH2Cl2 (120 ml) e piridina (10,56 ml, 131,3 mmol) foi adicionado cloreto de ftalil-glicila (5,87 g, 26,3 mmol) a 0°C. A solução virou uma suspensão branca enquanto era submetida a a- gitação 0,5 hora a 0°C e 1 hora sob temperatura ambien- te. O sólido foi filtrado e lavado com CH2Cl2 para ob- ter-se 2-[2-(1,3-dioxo-l, 3-diidro-isoindol-2-ila)- acetilamino]-nicotinamida (7,10 g, 21,9 mmol; 100%) na forma de um sólido branco. MS (m/e): 325,1 [M+H+].
84.2
Uma solução de 2-[2-(1, 3-dioxo-l, 3-diidro- isoindol-2-ila)-acetilamino]-nicotinamida (7,24 g, 22,3 mmol) e DIPEA (14,4 ml, 111,6 mmol) em DMF (250 ml) foi submetida a agitação durante a noite a 100°C. A mistu- ra de reação foi evaporada, redissolvida em tolueno e submetida a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 100 ml de EtOAc / MeOH (19/1) e fil- trado para proporcionar 2-( 4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilametil)-isoindol-1,3-diona (6,03 g, 19,7 mmol; 88%) na forma de um sólido castanho claro. MS (m/e): 307,2 [M+H+].
84.3
Uma suspensão de 2-(4-oxo-3, 4-diidro- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-isoindol-1,3-diona (1,0 g, 3,26 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,48 ml, 9,79 mmol) em etanol (90 ml) foi submetida a agitação a 50°C durante 3 horas. A mistura foi refrigerada para a temperature ambiente e adicionaram-se carbonato de só- dio (0,38 g, 3,59 mmol) e água (1 ml). A suspensão foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. O resíduo sólido foi removido por filtragem, triturado com CH2Cl2 / MeOH (4/1) sob condições de re- fluxo. Um sólido branco foi removido por filtragem e triturado com TBME para proporcionar 2-aminometil-3H- pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona (0, 285 g, 1,62 mmol; 50%), na forma de um sólido branco. MS (m/e): 176,8 [M+H+] . 84.4
A uma suspensão de 2-aminometil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (77 mg, 0,39 mmol) em ace- tonitrila (4 ml) e DMF (0,5 ml) adicionaram-se sucessi- vamente DIPEA (0,30 ml, 1,78 mmol), ácido 3- (3- fluorofenil)propiônico (60 mg, 0,36 mmol) e BOP-Cl (136 mg, 0,54 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 hora sob temperatura ambiente, eva- porada e triturada com CH2Cl2 / MeOH (4/1) . A filtra- gem proporcionou 3-(3-fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3,4- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-propionamida (30 mg, 92 μιηοΐ; 26 %) na forma de um sólido branco. MS (m/e): 327, 3 [M+H+] .
Exemplo 85
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona
A uma solução de ácido 2,5-difluoropiri- dina-3-carboxílico (150 mg, 0,94 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0°C foi adicionado oxalilcloreto (97 μl, 1,13 mmol) gota a gota seguido por 2 gotas de DMF. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e sub- metida a agitação durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e usada na etapa seguinte sem ou- tra purificação. O cloreto de ácido bruto foi dissolv ido em MeCN (5 ml) e adicionou-se N, Λί-diisopropil etil amina (345 μΐ, 2,67 mmol) seguida por sal de cloridrato de 2-[2-(3-clorofenil)-etoxi]-acetamidina (222 mg, 0,89 mmol) (preparado conforme descrito no exemplo 79,2) . A mistura de reação foi submetida a agitação sob tempera- tura ambiente durante 16 h e então aquecida para reflu- xo durante um adicional de 16 h. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e concen- trada in vácuo para proporcionar um resíduo que foi di- vidido entre água e acetate de etila. As fases orgâni- cas foram combinadas, lavadas com IN HCl, NaHCO3 satu- rado, salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, fil- tradas e concentradas in vácuo para proporcionarem um resíduo bruto o qual foi triturado com éter (3x5 ml) para proporcionar o produto desejado 2—[2— (3 — clorofenil)-etoximetil]-6-fluoro-3Η-pirido[2,3-d]piri- midin-4-ona (65 mg, 0,19 mmol; 22%) na forma de um só- lido incolor. MS: m/e = 334, 1 [M+H+] .
Exemplo 86
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Preparou-se o composto do título em analogia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxílico e cloridrato de 2—[2— (3 — cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 79.2). Sólido castanho claro. MS: m/e = 334, 1 [M+H+].
Exemplo 87
2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ila)-N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-acetamida Em analogia ao exemplo 84.4, a partir de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de ácido (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ila)-acético [107367-98-6] preparou-se 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ila)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2- ilametil)-acetamida na forma de um um sólido branco. MS (m/e): 376, 3 [M+H+].
Exemplo 88
2- [1,2,4]Triazol-l-ilametil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ona
88.1
A uma solução de 2-amino-nicotinamida (200 mg, 1,4 mmol) em DMF (3 ml) adicionou-se sucessivamente ácido IH-If2,4-triazol-l-acético [28711-29-7] (185 mg, 1,4 mmol), diisopropiletilamina [7087-68-5] (200 μl, 1,4 mmol) e O- (7-azabenzotriazol-l-ila)-N,N,N', N' - tetrametilurônio hexafluorofosfato-hexafluorofosfato [200731-31-3] (555 mg, 1,4 mmol) sob temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi submetida a agitação du- rante 18 horas. 0 solvente foi removido in vácuo, e o resíduo foi digerido com diclorometano para proporcio- nar o produto na forma de um sólido incolor. Filtragem e secagem proporcionaram 206 mg de 2-(2-[1,2,4]triazol- 1-ila-acetilamino)-nicotinamida na forma de um sólido incolor, que foi usado sem qualquer outra purificação na etapa seguinte.
88.2 Dissolveu-se 2-(2-[l,2,4]triazol-1-ila- acetilamino)-nicotinamida (206 mg, 0,8 mmol) em piridi- na (4 ml). A solução foi submetida a microondas duran- te 15 min a 150°C. O solvente foi removido in vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia em silica (gra- diente de diclorometano/metanol) para proporcionar 2- [1,2,4]triazol-l-ilametil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona (18 mg, 72 μmol; 9%) na forma de um sólido amarelo. MS (m/e): 229, 1 [M+H+] .
Exemplo 89
2-(3-Cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilametil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 84.4, a partir de 2-aminometil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de ácido 3-clorofenoxiacético [588-32-9] prepa- rou-se 2- (3-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-acetamida na forma de um sólido branco. MS (m/e): 345, 2 [M+H+] .
Exemplo 90
N- (4-Oxo-3,4-diidro-pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilametil) - 2-(piridin-2-ilaoxi)-acetamida
Em analogia ao exemplo 84.4, a partir de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de ácido (2-piridiniloxi)-acético [58530-50-0] preparou-se N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin- 2-ilametil)-2-(piridin-2-ilaoxi)-acetamida na forma de um um sólido branco. MS (m/e): 312,0 [M+H+] . Exemplo 91
2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
91.1
A uma solução de 2-(3-fluoro-fenil)-etanol (4,0 g, 28,5 mmol) em DMF (60 ml) adicionou-se uma dis- persão a 60% de hidreto de sódio em óleo (2,40 g, 60 mmol). A suspensão foi aquecida para 60°C durante 0,75 horas. Adicionou-se ácido cloroacético (4,72 g, 50 mmol) gota a gota. Depois de 36 horas a 60°C a mistura de reação castanha foi conduzida a secagem sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada com IM HCl, água e salmoura. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, EtOAc / heptano, 3/1) para proporcionar ácido [2-(3-fluoro-fenil)- etoxi]-acético (2,02 g, 18 mmol; 36%) na forma de um líquido incolor. MS (m/e): 197,4 [M-H]".
91.2
Uma solução de ácido [2-( 3-fluoro-fenil)- etoxi]-acético (1,20 g, 6,05 mmol), EDCI (1,28 g, 6,66 mmol), HOBt (0,90 g, 6,66 mmol) e DIPEA (1,56 ml, 9,08 mmol) em metanol (4 ml) foi submetida a agitação a 0°C durante 2 horas. A mistura de reação foi conduzida a secagem, dissolvida em CH2CI2 e lavada duas vezes com IM NaOH e salmoura. As camadas orgânicas foram subme- tidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc / heptano, 1/4) para proporcionar éster metílico de ácido [2-(3-fluoro-fenil)-etoxi]-acético (1,20 g, 5,6 mmol;
93%) na forma de um líquido incolor. MS (m/e): 213,2 [M+H]+ . 91.3
Uma suspensão de 2-amino-nicotinamida (250 mg, 1,82 mmol) e éster metílico de ácido [2-(3-fluoro- fenil)-etoxi]-acético (464 mg, 2,18 mmol) em THF (5 ml) foi tratada com LiHMDS (1M THF solução, 4,6 ml) durante a noite sob temperatura ambiente. A suspensão amarela foi filtrada, o filtrado foi submetido a secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (a- mino-fase gel de sílica, CH2Cl2 / MeOH, 19/1) para pro- porcionar 2-[2-(3-fluoro-fenil) -etoximetil]-3H-pirido [2,3-d] pirimidin-4-ona (303 mg, 1 mmol; 55%) na forma de um sólido branco. MS (m/e): 300,2 [M+H]+
Exemplo 92
2- [2- (3-Metoxi-feni 1) -etoximetil] -3H-pirido [2 , 3-d]piri- midin-4-ona
Em analogia ao exemplo 91.3, fez-se reagir 2-amino-nicotinamida e éster metílico de ácido [2-(3— metoxi-fenil)-etoxi]-acético (preparado a partir de 2- (3-metoxifenil)etanol [5020-41-7] em analogia ao exem- plo 91.1 - 91.2), na presença de LiHMDS em THF para proporcionar depois da purificação do produto bruto com cromatografia de coluna (gel de silica, EtOAc) 2—[2—(3— metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona as sólido branco. MS (m/e): 312,2 [M+H+].
Exemplo 93
7-Fluoro-2- [4- (4-f luoro-fenil) -butil] -3H-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-ona
93.1
Adicionou-se tionilcloreto (288 μl, 3,98 mmol) gota a gota a uma solução de ácido 5-(4-fluoro- fenil)-pentanóico (520 mg, 2,65 mmol) em metanol (11 ml) a -15°C. A mistura de reação foi então submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,5 h. Adi- cionou-se água e a mistura foi extraída 3 vezes com di- etiléter. Os extratos combinados foram lavados com á- gua e salmoura, submetidos a secagem (Na2S04) e evapo- rados. 0 resíduo remanescente foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila / heptana 5:95 a 12:88) para obter-se éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-pentanóico (420 mg, 2 mmol; 75%) na forma de um líquido incolor. MS: m/e = 211,0 [M+H+].
93.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se éster metílico de ácido 5— (4 — fluoro-fenil)-pentanóico com trimetilalumínio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 5-(4-fluoro- fenil)-pentanamidina na forma de um sólido incolor. MS: m/e = 195, 2 [M+H+]. 93.3
Preparou-se o composto do título em analogia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxiIico e cloridrato de 5-(4- fluoro-fenil)-pentanamidina. Sólido branco. MS: m/e = 316,1 [M+H+].
Exemplo 94
7-Fluoro-2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
94.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 79.1, converteu-se 2-(2-fluorofenil)-etanol pa- ra éster metílico de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etoxi]- acético. Óleo amarelo. MS: m/e = 213,1 [M+H+].
94.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se éster metílico de ácido [2 — (2 — fluorofenil)-etoxi]-acético com trimetilalumínio e clo- reto de amônio para obter-se cloridrato de 2-[2-(3- cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um óleo in- color. MS: m/e = 197,2 [M+H+].
94.3
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 85 utilizando-se ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxílico e 2-[2-(2-fluorofenil)- etoxi]-acetamidina para proporcionar 7-fluoro-2-[2-(2- fluorofenil)-etoximetil]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona na forma do produto desejado (80%) como um sólido branco. MS: m/e = 318,2 [M+H+] .
Exemplo 95
N- (6-Fluoro-4-oxo-3 , 4-diidro-pirido [2,3-d] pirimidin-2- ilametil)-3-fenil-propionamida
95.1
Uma suspensão de 2-cloro-5-fluoro- nicotinico acid (2,0 g, 11,39 mmol), HOBt (2,31 g, 17,13 mmol), B0P-C1 (4,37 g, 17,15 mmol), cloreto de amônio (1,22 g, 22,86 mmol), DIPEA (12 ml, 66,74 mmol) em DMF (75 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi di- luída com EtOAc e lavada com água e salmoura. As fases orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, fil- tradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc) para obter-se 2-cloro-5-fluoro-nicotinamida (850 mg, 4,9 mmol; 43%) na forma de um sólido branco. MS (m/e) : 175,1 [M+H+].
95.2
Uma solução de 2-cloro-5-fluoro- nicotinamida (70 mg, 0,40 mmol) e 4-metoxibenzilamina (550 mg, 4,01 mmol) em etilenoglicol (1 ml) foi subme- tida a microondas durante 50 min a 140°C. Um sólido branco foi removido por filtragem e o filtrado evapora- do. O resíduo foi dissolvio em EtOAc, lavado com água e salmoura, submetido a secagem sobre MgSO4 e o solven- te removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtO- Ac / heptano, 1/1) para obter-se 5-fluoro-2-(4-metoxi- benzilamino)-nicotinamida (56 mg, 0,2 mmol; 51%) na forma de um sólido branco. MS (m/e): 276, 3 [M+H+] .
95.3
5-Fluoro-2-(4-metoxi-benzilamino)- nicotinamida (220 mg, 0,80 mmol) em CH2CI2 (2 ml) e a- nisol (1 ml) foi tratado com TFA (2,57 ml, 34,6 mmol) a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi submeti- da a secagem e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc / heptano, 1/4) para proporcionar 2-amino-5-fluoro-nicotinamida (100 mg, 0,65 mmol; 81%) na forma de um sólido amarelo. MS (m/e): 156,1 [M+H+] .
95.4
Partindo-se de 2-amino-5-fluoro- nicotinamida, sintetizou-se 2-aminometil-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona em analogia ao exemplo 84.1 - 84.3. Sólido amarelo. MS (m/e): 195,1 [M+H+] .
95.5
Uma solução de 2-aminometil-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (130 mg, 0,67 mmol) em THF (5 ml) foi tratada com DIPEA (173 mg, 1,34 mmol) e clo- reto de 3-fenil-propionil (136 mg, 0,80 mmol) a 0°C du- rante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. As camadas orgâni- cas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, evaporadas e cromatografadas (gel de silica, EtOAc / heptano, 1/1) para proporcionar N-( 6-fluoro-4-oxo-3,4- diidro-pirido[2,3-d] pirimidin-2-ilametil)-3-fenil- propionamida (6 mg, 13 μπιοί; 2%) na forma de um sólido amarelo. MS (m/e): 327, 3 [M+H+].
Exemplo 96
7-Fluoro-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
96.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(3-trifluorometil-fenil)- etanol com iodoacetato de etila na presença de trifluo- rometanossulfonato de prata e 2, 6-di-tert-butilpiridin para proporcionar etil éster de ácido [2-(3- trifluorometil-fenil)-etoxi]-acético na forma de um li- quido incolor. MS: m/e = 277, 2 [M+H+].
96.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2 —(3 — trifluorometil-fenil)-etoxi]-acético com trimetilalumí- nio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 2- [2-(3-trifluorometil-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um sólido castanho. MS: m/e = 247, 2 [M+H+].
96.3
Preparou-se o composto do titulo em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxíIico e cloridrato de 2-[2-(3- trifluorometil-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido cas- tanho. MS: m/e = 368, 1 [M+H+] .
Exemplo 97
5-Metil-2- (5-fenil-pentiloxi) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimi- din-4-ona
97.1
Colocou-se em suspensão 5-metil-lH- pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (H. Junek, I. Wrti- lek, Monatsh. Chem. 1970, 101, 1130-5; 2 g, 11 mmol) sob temperatura ambiente em oxicloreto fosforoso (7,7 ml, 85 mmol) e submeteu-se a agitação sob condições de refluxo durante 14 h. A mistura de reação foi vazada sobre água gelada, filtrada e o filtrado foi extraído duas vezes com isopropil acetato. Os extratos combina- dos foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de silica, acetato de iso- propila / heptano) para proporcionar 2,4-dicloro-5- metil-pirido[2,3-d]pirimidina (302 mg, 1,4 mmol; 13%) na forma de cristais amarelos. MS: m/e = 214,1 [M+H+] .
97.2
Colocou-se em suspensão 2,4-dicloro-5- metil-pirido[2,3-d]pirimidina (302 mg, 1,4 mmol) sob temperatura ambiente em solução aquosas de IN NaOH (6 ml) e submeteu-se a agitação durante 1 h. O pH foi a- justado para 7 com solução aquosa de HCl a 25% e a mistura foi lavada duas vezes com diclorometano. A ca- mada aquosa foi submetida a secagem sob pressão reduzi- da para proporcionar 344 mg (1,48 mmol; quant.) de clo- ridrato de 2-cloro-5-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona na forma de um sólido incolor o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: m/e = 195,9 [M+H+ ].
97.3
Dissolveu-se cloridrato de 2-cloro-5- metil-3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona (36 mg, 155 μπιοί) em DMSO (0,8 ml). Adicionaram-se crivos moleculares 4Â, 5-fenil-l-pentanol (80 μl, 465 μπυηοΐ) e adicionou- se terc-butilato de potássio (35 mg, 310 μπιοί) e a sus- pensão foi submetida a agitação a 120°C durante 48 h sob uma atmosfera de argônio. Os crivos moleculares foram removidos por filtragem, o filtrado foi vazado sobre água gelada / acetato de isopropila 1/1, as cama- das foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de isopropila. Os extratos combina- dos foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de iso- propila / heptano) para proporcionar 5-metil-2-(5- fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (16 mg, 50 μmol; 32%) na forma de cristais amarelos. MS: m/e = 324, 4 [M+H+].
Exemplo 98 6-Cloro-2- (3-fenoxi-propoxi) -3H-pirido [2,3-d]pirimidin- 4-ona
98.1
Sob uma atmosfera de nitrogênio, e a uma temperatura de 0°C, uma solução de cloreto de 2,5- dicloropiridina-3-carbonila [175277-81-3] (4,82 g, 23 mmol) em CHCl3 (7 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de metil hidroiodeto de aminometanimidotioato [4338-95-8] (5,00 g, 23 mmol) e trietilamina (6,36 ml, 46 mmol) em piridina (7 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante o fim de semana, foi recolhida em acetato de etila e la- vada (água) . Depois de secagem (Na2SO4) e evaporação do solvente, o resíduo foi purificado (cromatografia de coluna, gel de sílica, CH2Cl2 / MeOH) para proporcionar 1- (2,5-dicloro-piridina-3-carbonyl)-2-metil-isotiouréia (3,50 g, 13 mmol; 58%). MS: m/e = 262, 0 [M+H+] ) ; 1H NMR (d6 2, 44 (s, 3H) , 8,27 (d, 1H) , 8,55 (d,ô-DMSO): 1H) , 9,15 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H).
98.2
Uma solução de 1-(2 , 5-dicloro-piridina-3- carbonil)-2-metil-isotiouréia (2,44 g, 9 mmol) em DMF (8 ml) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio a 157°C durante 15 minutos. Depois de refrigeração, adi- cionou-se etanol (8 ml), o cloridrato de 6-cloro-2- metilsulfanil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona precipi- tado foi removido por filtragem e os solventes residu- ais foram removidos sob alto vácuo durante a noite (770 mg, 2,9 mmol; 32 %). 1H NMR (d6 3,34 (s, 3H), 8,44 (d, 1H), 8,80 (d, δ-DMSO) : 1H) , 8,85 (bs, 1H) , 8,95 (bs, 1H) .
98.3
Aqueceu-se cloridrato de 6-cloro-2- metilsulfanil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (380 mg, 1,4 mmol) em 2N HCl (1,4 ml) para refluxo durante 1 h. A suspensão obtida foi refrigerada, diluída com uma pe- quena quantidade de água, e filtrada. O solvente resi- dual foi removido do cloridrato de 6-cloro-lH- pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona obtido por alto vácuo durante o fim de semana (230 mg, 0,95 mmol; 68%). 1H NMR (d6 3, 37 (bs, 1H),δ-DMSO): 7,5 (bs, 1H) , 7,8 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
98.4
Uma mistura de 6-cloro-lH-pirido[2,3- d]pirimidina-2,4-dione cloridrato de (360 mg, 1,54 mmol) e oxicloreto fosforoso (5,6 ml) foi aquecida para refluxo durante a noite sob uma atmosfera de nitrogê- nio. O excesso de oxicloreto fosforoso foi evaporado, a mistura negra foi vazada em água gelada, e extraída (CH2Cl2) . As camadas orgânicas combinadas foram subme- tidas a secagem (Na2SO4) , e o solvente foi evaporado. O 2,4,6-tricloro-pirido[2,3-d]pirimidina bruto foi usa- do sem qualquer outra purificação e caracterização na etapa seguinte. 98.5
Dissolveu-se 2,4,6-tricloro-pirido[2,3- djpirimidina (360 mg, bruto) em IN NaOH (6 ml) (ultra- sonicação) e submeteu-se a agitação durante 30 minutos sob temperatura ambiente. A suspensão obtida foi ex- traída com Et2O. A camada aquosa foi separada, acidi- ficada (HCl), e extraída novamente (EtOAc). A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4), filtrada e evaporada para proporcionar 2,6-dicloro-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona bruto (MS: m/e = 214,3 [M-H"]) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação.
98.6
Uma solução de 2,6-dicloro-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona (60 mg, bruto), 3-fenoxi-l-propanol [6180-61-6] (127 mg, 0,84 mmol), e KOtBu (62 mg, 0,55 mmol) in DMSO (1 ml) foi aquecida em um forno de micro- ondas para 180°C durante 15 min. Depois de filtragem, o composto do título (2,3 mg, 6,9 μπιοί; 2,5%, MS: m/e = 330,3 [M-H"]) foi obtido a partir de uma mistura de re- ação por HPLC de preparação de fase inversa (Agilent Zorbax XdB C18 coluna, gradiente de solvente 5-95% CH3CN em 0,1% TFA(aq) durante 7 minutos, velocidade de fluxo 30 ml/min).
Exemplo 99
7-Metil-2- (5-fenil-pentiloxi) -3H-pirido [2, 3-d]pirimi- din-4-ona 99.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 97.2, tratou-se 2, 4-dicloro-7-metil-pirido[2,3- d]pirimidina (R. K. Robins, G. H. Hitchings, J. Am.
Chem. Soe. 1958, 80, 3449-57) com solução IN NaOH para proporcionar cloridrato de 2-cloro-7-metil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, na forma de um sólido de cor laranja. MS: m/e = 196,1 [M+H+] .
99.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 97.3, fez-se reagir cloridrato de 2-cloro-7- metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona com 5-fenil-l- pentanol em DMSO na presença de crivos moleculares e terc-butilato de potássio para proporcionar 7-metil-2- (5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais amarelos. MS: m/e = 324, 4 [M+H+] .
Exemplo 100
2- [3- (2-Cloro-fenoxi) -propoxi] -5-metil-3H-pirido [2,3- d] pirimidin-4-ona
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 97.3, fez-se reagir cloridrato de 2-cloro-5- metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona com 3-(2-cloro- fenoxi)-propan-l-ol [60222-56-2] em DMSO na presença de crivos moleculares e terc-butilato de potássio para proporcionar o composto do titulo na forma de cristais incolores. MS: m/e = 346, 1 [M+H+] . Exemplo 101
7-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
101.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(3-fluoro-fenil)-etanol com iodoacetato de etila na presença de trifluorometa- nossulfonato de prata e 2, 6-di-tert-butilpiridina para proporcionar etil éster de ácido [2-(3-fluoro-fenil)- etoxi]-acético na forma de um liquido incolor. MS: m/e = 227, 2 [M+H+].
101.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2 — (3 — fluoro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilaluminio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 2—[2— (3 — fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 197,1 [M+H+].
101.3
Preparou-se o composto do titulo em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxílico e cloridrato de 2—[2—(3— fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido castanho clã- ro. MS: m/e = 318,1 [M+H+].
Exemplo 102
7-Fluoro-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ona Preparou-se o composto do titulo em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxíIico cloridrato de e 2—[2—(4— fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 80.2). Soli- do castanho claro. MS: m/e = 318,1 [M+H+].
Exemplo 103
3- (2-Cloro-fenil)-N- (4-oxo-3, 4-diidro-pirido [2,3-d]pi- rimidin-2-ilametil) -propionamida
Em analogia ao exemplo 84.4, a partir de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de ácido 3-(2-clorofenil)propiônico [1643-28-3] preparou-se 3-(2-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-2-ilametil ) -propionamida na for- ma de um sólido branco. MS (m/e): 342, 9 [M+H+].
Exemplo 104
3- (3-Cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido [2,3- d]pirimidin-2-ilametil)-propionamida
Em analogia ao exemplo 84.4, a partir de 2-aminometil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de ácido 3-(3-clorofenil)propiônico [21640-48- 2] preparou-se 3-(3-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-propionamida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (gel de silica amino-fase, CH2Cl2 / MeOH (4/1)) e subseqüente trituração com TBME para proporcionar o composto do titulo na forma de um sólido branco. MS (m/e): 342, 9 [M+H+] . Exemplo 105
2-[2- (2-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona 105.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(2-cloro-fenil)-etanol com etil iodoacetato na presença de trifluorometanos- sulfonato de prata e 2, β-di-tert-butilpiridin para pro- porcionar etil éster de ácido [ 2-(2-cloro-fenil)- etoxi]-acético na forma de um liquido amarelo. 1H NMR (CDCl3): 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,09 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,13 - 7,23 (m, 2H) , 7, 29 - 7, 37 (m, 2H) .
105.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2-(2- cloro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilaluminio e clo- reto de amônio para obter-se cloridrato de 2—[2—(2— cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 213,2 [M+H+] .
105.3
Preparou-se o composto do titulo em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxíIico e de cloridrato de 2-[2- (2-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido castanho claro. MS: m/e = 334, 2 [M+H+] . Exemplo 106
6-Cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
106.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2,5-dicloronicotinico com cloridrato de 2-[2-(2-cloro-fenil)-etoxi]- acetamidina (exemplo 105.2) na presença de TBTU e DIPEA para proporcionar 2,5-dicloro-N-{2-[2-(2-cloro-fenil)- etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida na forma de um óleo de cor laranja. MS: m/e = 388, 1 [M+H+].
106.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2,5-dicloro-N-{2-[2-(2-cloro- fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida com KOtBu para obter-se 6-cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais inco- lores. MS: m/e = 350, 3 [M+H+].
Exemplo 107
6-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Preparou-se o composto do titulo em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,5- difluoropiridina-3-carboxíIico e cloridrato de 2-[2-(3- fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 101). Sólido castanho claro. MS: m/e = 318,2 [M+H+].
Exemplo 108 6-Cloro-2- [4- (4-f luoro-fenil) -butil] -3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona
108.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2, 5-dicloronicotinico com cloridrato de 5-(4-fluoro-fenil)-pentanamidina (e- xemplo 93.2) na presença de TBTU e DIPEA para propor- cionar 2,5-dicloro-N-[5-(4-fluoro-fenil)-1-imino- pentil]-nicotinamida na forma de um óleo castanho. MS: m/e = 368, 1 [M+H+] .
108.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2,5-dicloro-N-[5-(4-fluoro- fenil )-1-imino-pentil]-nicotinamida com KOtBu para ob- ter-se 6-cloro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-butil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais inco- lores. MS: m/e = 332,2 [M+H+] .
Exemplo 109
2- [2- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -etoximetil] -7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona 109.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)- etanol com iodoacetato de etila na presença de trifluo- rometanossulfonato de prata e 2, 6-di-terc-butilpiridin para proporcionar etil éster de ácido [2-(2-cloro-6- fluoro-fenil)-etoxi]-acético na forma de um liquido in- color. 1H NMR (CDCl3): 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,09 - 7,19 (m, 2H).
109.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido [2-(2- cloro-6-fluoro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilalumí- nio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 2- [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina na forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 231,2 [M+H+].
109.3
Preparou-se o composto do titulo em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxíIico e cloridrato de 2-[2-(2- cloro-6-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido inco- lor. MS: m/e = 352,2 [M+H+].
Exemplo 110
2- (2-m-Tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona
Em analogia ao exemplo 91.3, fez-se reagir 2-amino-nicotinamida e éster metilico de ácido (2-m- tolil-etoxi)-acético (preparado a partir de 2-m-tolil- etanol [1875-89-4] em analogia ao exemplo 91.1 - 91.2) na presença de LiHMDS em THF para proporcionar depois da purificação do produto bruto com cromatografia de coluna (gel de silica, EtOAc) e cristalização a partir de EtOAc/heptano 2-(2-m-tolil-etoximetil)-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de um sólido branco. MS (m/e): 296, 4 [M+H+].
Exemplo 111
2-[2-(4-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Preparou-se o composto do título em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxiIico e cloridrato de 2—[2— ( 4 — cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 83.2). Sólido incolor. MS: m/e = 334, 2 [M+H+].
Exemplo 112
3- (4-Cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilametil)-propionamida
Em analogia ao exemplo 104, a partir de 2- aminometil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e ácido 3-(4-clorofenil)propiônico [2019-34-3] preparou-se 3-(4-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro- pirido [2,3-d] pirimidin-2-ilametil)-propionamida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (gel de sílica amino-fase, CH2Cl2 / MeOH (4/1)) e subseqüente trituração com TBME para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. MS (m/e): 342, 9 [M+H+] .
Exemplo 113 Ester benzilico de ácido (6-fluoro-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-carbâmico
Adicionaram-se ácido 2, 5-difluoronicotí- nico (547 mg, 3,44 mmol), TBTU (1,33 g, 4,14 mmol) e DIPEA (3,40 ml, 19,85 mmol) a uma solução de éster benzilico de ácido carbamimidoilmetil-carbâmico [77390- 81-9] (725 mg, 3,51 mmol) em DMF (20 ml). A solução foi submetida a agitação durante 5 horas sob temperatu- ra ambiente e 30 horas a 90°C. A suspensão castanha foi vazada sobre solução tampão aquosa gelada pH5 / di- clorometano 1/1. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, os extratos combinados foram lavados com salmoura e subme- tidos a secagem sobre sulfato de magnésio. Remoção do solvente sob pressão reduzida e cristalização (EtOAc / TBME) proporcionaram éster benzilico de ácido (6- fluoro-4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2- ilametil)-carbâmico (250 mg, 0,757 mmol; 22%) na forma de um sólido branco. MS: m/e = 327,1 [M-H+].
Exemplo 114
2- [2- (2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Preparou-se o composto do título em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxíIico e cloridrato de 2—[2— (2, 5-difluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 78.2). Sólido incolor. MS: m/e = 336, 3 [M+H+]. Exemplo 115
N- (4-Oxo-3 , 4-diidro-pirido [2 , 3-d]pirimidin-2-ilametil) - 3-m-toli1-propionamida
Em analogia ao exemplo 84.4, a partir de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de ácido 3-(3-metilfenil)propiônico [3751-48-2] preparou-se N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin- 2-ilametil)-3-m-tolil-propionamida na forma de um sóli- do branco. MS (m/e): 323, 5 [M+H+] .
Exemplo 116
7-Fluoro-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -etoximetil] -3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Preparou-se o composto do titulo em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxilico e cloridrato de 2— [2- (3 — trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 81.2). Sólido castanho claro. MS: m/e = 384, 1 [M+H+] .
Exemplo 117
3-(3-Metoxi-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido [2,3- 20 d]pirimidin-2-ilametil)-propionamida
Em analogia ao exemplo 84.4, a partir de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de ácido 3-(3-metoxifenil)propiônico [10516-71- 9] preparou-se 3-(3-metoxi-fenil) -N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-propionamida na for- ma de um sólido branco. MS (m/e): 339, 1 [M+H+] . Exemplo 118
2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Preparou-se o composto do título em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,6- difluoropiridina-3-carboxiIico e cloridrato de 2—[2-(3— cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 82.2). Sólido incolor. MS: m/e = 352,2 [M+H+] .
Exemplo 119
2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Preparou-se o composto do título em analo- gia ao exemplo 85 a partir de ácido 2,5- difluoropiridina-3-carboxílico e de cloridrato de 2-[2- (2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 78.2). Sólido castanho claro. MS: m/e = 336, 3 [M+H+] .
Exemplo 120
Ester benzilico de ácido (6-cloro-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-carbâmico
Em analogia ao exemplo 78.3 e 78.4, a par- tir de ácido 2,5-dicloronicotínico e de éster benzilico de ácido carbamimidoilmetil-carbâmico [77390-81-9] pre- parou-se éster benzilico de ácido (6-cloro-4-oxo-3,4- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-carbâmico na forma de um sólido branco. MS (m/e): 345, 3 [M+H+].
Exemplo 121 Éster benzilico de ácido (7-cloro-4-oxo-3,4-diidro- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilametil) -carbâmico
Em analogia ao exemplo 78.3 e 78.4, a par- tir de ácido 2,6-dicloronicotínico e de éster benzilico de ácido carbamimidoilmetil-carbâmico [77390-81-9] pre- parou-se éster benzilico de ácido (7-cloro-4-oxo-3,4- diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilametil)-carbâmico na forma de um sólido amarelo claro. MS (m/e) : 345,3 [M+H+].
Exemplo 122
Éster benzilico de ácido (7-fluoro-4-oxo-3,4-diidro- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilametil) -carbâmico
Em analogia ao exemplo 113, a partir de ácido 2, 6-difluoronicotinico e de éster benzilico de ácido carbamimidoilmetil-carbâmico [77390-81-9] prepa- rou-se éster benzilico de ácido (7-fluoro-4-oxo-3,4- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilametil)-carbâmico (tempo de reação: 26 horas sob temperatura ambiente) na forma de um sólido branco. MS (m/e): 329, 1 [M+H+].
Exemplo 123
6-Cloro-2-(2-naftalen-2-ila-etoximetil)-3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona
123.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.1, fez-se reagir 2-naftalen-2-ila-etanol com iodoacetato de etila na presença de trifluorometanos- sulfonato de prata e 2,6-di-tert-butilpiridin para pro- porcionar etil éster de ácido (2-naftalen-2-ila-etoxi)- acético na forma de um óleo incolor. MS: m/e = 259,3 [M+H+].
123.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.2, tratou-se etil éster de ácido (2- naftalen-2-ila-etoxi)-acético com trimetilalumínio e cloreto de amônio para obter-se cloridrato de 2-(2- naftalen-2-ila-etoxi)-acetamidina na forma de um sólido incolor. MS: m/e = 229,3 [MtH+].
123.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2,5-dicloronicotinico com cloridrato de 2-(2-naftalen-2-ila-etoxi)- acetamidina na presença de TBTU e DIPEA para proporcio- nar 2,5-dicloro-N-[l-imino-2-(2-naftalen-2-ila-etoxi)- etil]-nicotinamida na forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 402, 3 [M+H+].
123.4
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2,5-dicloro-N-[l-imino-2-(2- naftalen-2-ila-etoxi)-etil]-nicotinamida com carbonato de potássio em DMF durante 3 h a 100°C para obter-se 6- cloro-2-(2-naftalen-2-ila-etoximetil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona na forma de cristais castanhos. MS: m/e = 366, 0 [M+H+].
Exemplo 124 2- [2- (2 , 5-Dif luoro-fenil) -etoximetil] -6-etil-3H-pirido [2,3-d] pirimidin-4-ona
124.1
A uma solução de 1 N aqueous LiOH (3,3 ml, 3,3 mmol) adicionou-se uma solução de éster metilico de ácido 2-cloro-5-etil-nicotínico (325 mg, 1,6 mmol; T. Y. Zhang, E. F. V. Scriven, WO 9318005 A2) em THF (3,3 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação du- rante 3 h sob temperatura ambiente, vazada sobre água gelada / acetato de isopropila 1/1 e acidificada com solução de HCl aquoso IN. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetate de isopropila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre sulfato de só- dio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2-cloro-5-etil-nicotínico na forma de um sólido branco (292 mg, 1,57 mmol; 97%) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: m/e = 184,1 [M-H-] .
124.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2-cloro-5-etil- nicotínico com cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)- etoxi]-acetamidina (exemplo 78.2) na presença de TBTU e DIPEA para proporcionar 2-cloro-N-{2-[2-(2, 5-difluoro- fenil )-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida na for- ma de um óleo amarelo. MS: m/e = 382, 3 [M+H+] . 124.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2-cloro-N-{2-[2-(2, 5-difluoro- fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida com carbonato de potássio em DMF durante 5 h a 100°C para obter-se 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil- 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais incolores. MS: m/e = 346, 1 [M+H+].
Exemplo 125
2- [2- (3-Cloro-fenil) -etoximetil] -6-etil-3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona
125.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2-cloro-5-etil- nicotinico acid (exemplo 124.1) com cloridrato de 2-[2- (3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 79.2) na presença de TBTU e DIPEA para proporcionar 2-cloro-N- {2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil- nicotinamida na forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 380, 2 [M+H+].
125.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2-cloro-N-{ 2-[2-(3-cloro- fenil) -etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida com carbonato de potássio em DMF durante 5 h a 100°C para obter-se 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais inco- lores. MS: m/e = 344, 3 [M+H+] .
Exemplo 126
6-Butil-2- [2- (3-cloro-fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona 126.1
Adicionaram-se hexanal (6,06 ml, 50 mmol) e piperidina (0,16 ml) a uma solução de acetato de me- tilciano (4,4 ml, 49 mmol) em ácido acético (6,8 ml). A solução foi submetida a agitação durante 14 h sob temperatura ambiente e vazada em água gelada / dicloro- metano 1/1. As camadas foram separadas e a camada a- quosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com água gelada, sub- metidos a secagem sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar és- ter metílico de ácido (E)-2-ciano-oct-2-enóico na forma de um óleo amarelo (9,66 g, 53 mmol; quant. ) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifycação. MS: m/e = 199,1 [M+NH4+] .
126.2
Adicionou-se oxicloreto fosforoso (4,76 ml, 51 mmol) durante 10 minutos a uma solução gelada de éster metílico de ácido (E)-2-ciano-oct-2-enóico acid metil ester (4.65 g, 26 mmol) em DMF (12 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi submeti- da a agitação durante 14 h a 80°C e vazada em água ge- lada. Depois de 3 h a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano, os extratos combinados foram lavados com água gelada e submetidos a secagem sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida deixou um oleo castanho que foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetate de isopropila / hep- tano) para proporcionar éster metílico de ácido 5- butil-2-cloro-nicotínico (1,01 g, 4,4 mmol; 17%) na forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 227, 0 [M+H+].
126.3
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 124.1, tratou-se éster metílico de ácido 5- butil-2-cloro-nicotínico tada com LiOH em THF para pro- porcionar ácido 5-butil-2-cloro-nicotínico na forma de cristais incolores. MS: m/e = 212,2 [M-H+].
126.4
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 5-butil-2-cloro- nicotínico com cloridrato de 2-[2-(3-cloro-fenil) - etoxi]-acetamidina (exemplo 79.2) na presença de TBTU e DIPEA para proporcionar 5-butil-2-cloro-N-{2-[2-(3- cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida na forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 408, 3 [M+H+].
126.5
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 5-butil-2-cloro-N-{2-[2-(3- cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida com KOt- Bu em DMSO para obter-se 6-butil-2-[2-(3-cloro-fenil)- etoximetil]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais incolores. MS: m/e = 370,4 [M-H-].
Exemplo 127
6-Butil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
127.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 5-butil-2-cloro- nicotinico (exemplo 126.3) com cloridrato de 2-[2-(2,5- difluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 78.2) na presença de TBTU e DIPEA para proporcionar 5-butil-2- cloro-N-{2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-1-imino- etil}-nicotinamida na forma de um óleo de cor laranja. MS: m/e = 410, 1 [M+H+].
127.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 5-butil-2-cloro-N-{2-[2-(2,5- difluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida com KOtBu em DMSO para obter-se 6-butil-2-[2-(2, 5-difluoro- fenil) -etoximetil]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona na forma de cristais incolores. MS: m/e = 374, 4 [M+H+] .
Exemplo 128
2-[2- (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona 128.1
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.3, fez-se reagir ácido 2-cloro-5-etil- nicotinico (exemplo 124.1) com cloridrato de 2-[2-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 82.2) na presença de TBTU e DIPEA para proporcionar 2-cloro- N-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}- 5-etil-nicotinamida na forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 398, 1 [M+H+].
128.2
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 78.4, tratou-se 2-cloro-N-{2-[2-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida com KOtBu em DMSO para obter-se 2-[2-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona na forma de cristais incolores. MS: m/e = 362,1 [M+H+].
Exemplo 129
6-Ciclopropil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
Adicionou-se acetato de paládio (II) (1 mg, 4,5 jimol) a uma suspensaâo desgaseifiçada de 6-bromo-2- (4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (20 mg, 55 μmol; exemplo 26), ácido ciclopropil borônico (10 mg, 110 μmol) , fosfato de potássio (59 mg, 275 μmol) e tricicloexilfosfina (3 mg, 9 μmol) em tolueno (360 μl) e água (24 μl) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida durante 14 h a 100°C e vazada em acetato de isopropila gelado / salmoura 1/1. As cama- das foram separadas, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetate de isopropila, os extratos combinados foram lavados com salmoura e submetidos a secagem sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão re- duzida deixou um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia de camada fina de preparação (gel de sí- lica, acetate de isopropila / heptano) para proporcio- nar 6-ciclopropil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona mol; 6%) na forma de cristais amare- los. MS: m/e = 320,2 [Μ+Ημ(1 mg, 3,1 +].
Exemplo 130
(4-Oxo-3, 4-diidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-ilametil) - amida de ácido 2-(2-fluoro-fenil)-etanossulfônico
A uma suspensão gelada de 2-aminometil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3; 50 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foram adicionados DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) e cloreto de 2-(2-fluoro-fenil) - etanossulfonila (78 mg, 0,35 mmol). A mistura de rea- ção foi submetida a agitação durante 3 horas a 0°C. O 2-aminometil-3H-pirido[2, 3-d] pirimidin-4-ona que não reagiu foi removido por filtragem, o filtrado foi eva- porado para secagem e cromatografado (gel de sílica, EtOAc) para proporcionar (4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilametil)-amida de ácido 2-(2-fluoro- fenil)-etanossulfônico (12 mg, 0,034 mmol; 12%) na for- ma de um sólido branco. MS (m/e): 363, 1 [M+H+].
Exemplo 131
(4-Oxo-3, 4-diidro-pirido [2 , 3-d]pirimidin-2-ilametil) - amida de ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanossulfônico
Em analogia ao exemplo 130, a partir de 2- aminometil-3H-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ona (exemplo 84.3) e de cloreto de 2-(3-cloro-fenil)-etanossulfonila preparou-se ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanossulfônico (4- oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilametil) -amida na forma de um sólido castanho claro. MS (m/e) : 379,1 [M+H+].
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Comprimido
Núcleo:
<table>table see original document page 152</column></row><table>
Revestimento de película: <table>table see original document page 153</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os: núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 2 5,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C Soluções para injeção podem ter a composição exposta em seguida:
<table>table see original document page 154</column></row><table>
0 ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polyetilene glycol 400 e de água para inje- ção (parte). 0 pH é ajustado para 5,0 mediante adição de ácido acético. 0 volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, vazada em frascos utilizando-se excedente a- propriado e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 154</column></row><table> Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 838,0 mg (matseco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (34)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula (I) <formula>formula see original document page 156</formula> em que X é uma ligação simples, O, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10 ou N(R9)SO2, ou, se m for 1, 2 ou 3, X também pode ser C(O)NR9; Y é uma ligação simples, ou, se η for 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, Y pode ser também 0; R1, R2 e R3 independentemente uns dos outros são hidro- gênio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro alcoxila infe- rior ou cicloalquila; R4, R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros são hi- drogênio, fluoro, alquila inferior ou fluoro- alquila inferior, ou R4 e R5 são ligados entre si para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R4-R5- é -(CH2) 2-6-, ou R6 e R7 são ligados em conjunto para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbo- no ao qual eles estão vinculados e -R6-R7- é - (CH2)2-S-; R8 é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila esse que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluo- ro-alcoxila inferior, cicloalquila, fluoro- cicloalquila, cicloalquila-oxigênio, C(O)OH, alco- xila inferior-C(0), NH2C(O), N(H,alquila inferi- or) C(O), N(alquila inferior) 2C (0), OH, alquila in- ferior-C (0) 0, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, alquila inferior-C(0)NH, al- quila inferior-C(0)N(alquila inferior), NH2SO2, N (H, alquila inferior) SO2, N (alquila inf erior) 2S02, alquila inferior-S02-NH, alquila inferior-S02- N(alquila inferior), ciano e fenila que é opcio- nalmente substituído com 1 a 3 substituintes sele- cionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alquila inferior; R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior; m é 0, 1, 2 ou 3; η é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; em que m + η é > 1; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados por X ser uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9 ou N(R9)C(O)NR10, ou, se m for 1, 2 ou 3, X também pode ser C(O)NR9; Y ser uma ligação simples, ou, se η for 1, 3, 4, 5 ou 6, Y também pode ser 0; em que R9 e R10 são como definidos na reivindicação 1.
3. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizados por X ser uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9 ou N(R9)C(O)NR10, e R9 e R10 são tais como definidos na rei- vindicação 1.
4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por X ser uma ligação simples, 0, N(R9)C(O) ou N(R9)C(O)O, e R9 é tal como definido na reivindicação 1.
5. Compostos, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizados por X ser N(R9)S02, em que R9 é tal como definido na reivindicação 1.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por Y ser uma ligação simples.
7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por Y ser O.
8. Compostos, de acordo com as reivindi- cações 1 a 7, caracterizados por R1, R2 e R3 independen- temente uns dos outros serem hidrogênio, halogênio ou alquila.inferior.
9. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R1 ser hi- drogênio, metila ou fluoro.
10. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por R2 ser hi- drogênio, metila, etila, butila, fluoro, cloro ou bro- mo.
11. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por R3 ser hidrogênio.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por R4, R5, R6 e R7 serem, independentemente uns dos outros, hidrogê- nio ou alquila inferior.
13. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por R4, R5, R6 e R7 serem hidrogê-nio.
14. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados por R8 ser arila ou heteroarila, arila ou heteroarila esse que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila infe- rior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior ou fenila que é opcionalmente substituído com halogê- nio .
15. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 14, caracterizados por R8 ser fenila ou naftila, fenila este que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de halo- gênio ou alcoxila inferior.
16. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizados por R8 ser fenila, 4-fluoro-fenila, 3-cloro-fenila, 2-metoxi- fenila, 2-cloro-fenila, 2-fluoro-fenila, 3,4-dicloro- fenila, naftalen-l-ila ou naftalen-2-ila.
17. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por R8 ser 3- cloro-4-fluoro-fenila, 2,5-difluoro-fenila ou 5-metil- -2-fenil-oxazol-4-ila.
18. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 17, caracterizados por m ser 0 ou 1.
19. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por η ser O, -1, 2, 3 ou 4.
20. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizados por R9 e R10 serem hidrogênio.
21. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste de: -2-Benziloximetil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, 2-Fenoximetil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, -2-(4-Cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, -2-(5-Fenil-pentil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, -2- (4-Metoxi-fenoximetil) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ona, -2- ( 4-Etil-f enoximetil) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona -2- ( 4-Fenil-butil) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona, -2- ( 4-Fluoro-fenoximetil) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ona, -2- (3-Cloro-fenoximetil) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ona, -2-Fenetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- [2- ( 3-Cloro-fenil) -etil] -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4 ona, -2- [2- (3-Metoxi-fenil) -etil] -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin- -4-ona, -2- [4- (4-Cloro-fenil) -butil] -3H-pirido [2, 3-d]pirimidin- -4-ona, -2- ( 6-Fenil-hexil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, -2- [4 - (4-Fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin -4-ona, -2- (2-Metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, -2-p-Toliloximetil-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, -2- (2-Cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, -2 - (2,3-Dimetil-fenoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin- -4-ona, -2- (Naftalen-l-iloximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, -2-(4-Cloro-2-metil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, - 6-Metil-2-(4-fenil-butil) - 3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, Éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico, N- (4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil) - - 3-fenil-propionamida, N- ( 4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil) - - 4-fenil-butiramida, - 6-Bromo-2-(4-fenil-butil) -3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, - 6-Bromo-2-[4-(4-fluoro-fenil) -butil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, - 2-[3-(4-Metoxi-fenil)-propoxi]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona, - 2- (3-Fenil-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, - 2- (4-Fenil-butoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, - 2- [4- (4-Metoxi-fenil)-butoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, - 2- (3-Piridin-3-ila-propoxi) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin- - 4-ona, - 2- (2-Fenoxi-etoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, - 2-[2-(Naftalen-2-ilaoxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, - 2-(3-Fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, - 2-Fenetiloximetil-3H-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ona, - 2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2-[3-(4-Metoxi-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- [2- (4-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- [4- ( 4-Fluoro-fenil)-3-metil-butil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2 - [5 - ( 4-Cloro-fenil)-pentil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin- -4-ona, -2- [3- (4-Fluoro-fenoxi)-propil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- [2 - (4-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- (2-p-Tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, -2- [2- ( 4-Metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- (2-Benziloxi-etil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ona, -2- (4'-Fluoro-bifenil-4-ilaoximetil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- (4-m-Tolil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2-(l-Metil-4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, -2 5 2- (Naftalen-2-ilaoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, I-Benzi1-3-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2- ilmetil)-urea, -2- [2-(4-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6-metil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- (4-Iodo-fenoximetil) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona, -2-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- -d]pirimidin-4-ona, -2- (3-p-Toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, -2-[3-(2-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- (3-o-ToliIoxi-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, -2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2-Cloro-benzil ester de ácido (4-oxo-3, 4-diidro- -pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico, -2-[3-(3-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- (3-m-Toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, -2- [2-(2-Trifluorometil-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- [2- (2-Metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- (2-o-Tolil-etoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, -2-[2-(2-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2-Fenetiloxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, - 2 - ( 3, 4-Dicloro-benziloxi) -3H-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4- ona, - 2 - [2 - ( 4 -Fluoro-fenil) -etoxi] -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin- - 4-ona, - 2 - (2, 4-Dif luoro-benziloxi) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ona, - 2 - [2 - (4-Cloro-fenil) -etoxi] -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin- - 4-ona, - 2- (5-Fenil-pentiloxi) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona, - 2 - ( 6-Fenil-hexiloxi) -3H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ona, - 2- [3- (4-Cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, - 2- [3- (2-Cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, - 2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil] -3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, e Ester benzilico de ácido (6-metil-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil) -carbâmico, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste de: - 2 - [4 - (4-Fluoro-fenil)-butil] -3H-pirido[2,3-d]pirimidin- - 4-ona, - 2- (2-Metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, - 2- (Naftalen-l-ilaoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, -6-Met il-2- (4-f enil-butil) -3H-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4- ona, Éster benzilico de ácido (4-Oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ílmetíl)-carbâmico, N- (4-Oxo-3, 4-diidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-ilmetil) - -3-fenil-propionamida, -2 - [2-(Naftalen-2-ilaoxi)-etoxi]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona, -2- (3-Fenoxi-propoxi) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona, -2- [2- (2-Fluoro-fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-ona, -2- (Naftalen-2-ilaoximetil) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ona, -2- [2- (2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- (3, 4-Dicloro-benziloxi) -3H-pirido [2, 3-d]pirimidin-4- ona, -2- [3- (2-Cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3- d] pirimidin-4-ona, e -2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
23. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste de: -6-Cloro-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -6-Cloro-2- [2- (3-cloro-fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-ona, -6-Cloro-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- -pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -6-Cloro-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -etoximetil] -3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -6-Cloro-2- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -etoximetil] -3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -6-Cloro-2- [2- (4-cloro-fenil) -etoximetil] -3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona, -3-(3-Fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida, -2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ila)-N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida, -2 - [1,2,4]Triazol-l-ilmetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ona, -2-(3-Cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida, N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil) - -2-(pyridin-2-ilaoxi)-acetamida, -2 - [2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, -2-[2-(3-Metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona, 7-Fluoro-2- [4- (4-fluoro-fenil) -butil] -3H-pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-ona, 7-Fluoro-2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, N- ( 6-Fluoro-4-oxo-3, 4-diidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2- ilmetil)-3-fenil-propionamida, 7-Fluoro-2- [2- (3-trifluorometil-fenil) -etoximetil] -3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, 5-Metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, 6-Cloro-2 - ( 3-f enoxi-propoxi) -3H-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin- 4-ona, 7-Metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona, 2- [3- (2-Cloro-fenoxi) -propoxi] -5-metil-3H-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-ona, 7-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, 7-Fluoro-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, 3-(2-Cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido [2, 3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida, 3- (3-CIoro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida, 2-[2- (2-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, 6-Cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-ona, - 6-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etoximetil] -3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, - 6-Cloro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-butil]-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona, - 2- [2- (2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, - 2-(2-m-Tolil-etoximetil)-3H-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- ona, - 2- [2- (4-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, - 3-( 4-Cloro-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida, ( 6-Fluoro-4-oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2- ilmetil)-carbâmico acid benzil ester, - 2- [2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, N- (4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil) - - 3-m-tolil-propionamida, - 7-Fluoro-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -etoximetil] -3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, - 3-(3-Metoxi-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidro-pirido [2, 3- d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida, - 2- [2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, - 2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil] -6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, (6-Cloro-4-oxo-3,4-diidro-pirido[2 , 3-d]pirimidin-2- ilmetil)-carbâmico acid benzil ester, Éster benzílico de ácido (7-cloro-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico, Éster benzilico de ácido (7-fluoro-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico, -6-Cloro-2- (2-naftalen-2-ila-etoximetil) -3H-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-ona, -2- [2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido [2,3- d]pirimidin-4-ona, -6-Butil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-ona, -6-Butil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- - pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- [2- (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -6-Ciclopropil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona, (4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil) - amida de ácido 2-(2-fluoro-fenil)-etanossulfônico, e (4-ΟΧΟ-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil) - amida de ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanossulfônico, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
24. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste de: -6-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ila)-N-(4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida, -6-Cloro-2-(3-fenoxi-propoxi) -3H-pirido[2, 3-d]pirimidin- -4-ona, Éster benzilico de ácido ( 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbâmico, -2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-6-fluoro-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, -6-Butil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona, e (4-Oxo-3,4-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilmetil)- amida de ácido 2-(2-fluoro-fenil)-etanossulfônico, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
25. Processo para a manufatura de compos- tos da fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por o processo compreender converter um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 172</formula> via uma condensação intra-molecular para o composto da formula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, m, n, XeY são tais como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 24.
26. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo de acordo com a reivindica- ção 25.
27. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreendem um composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 24, e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
28. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapêuticas ativas.
29. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 24, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são modu- ladas por agonistas de HM74A.
30. Método, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são modu- ladas por agonistas de HM74A, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumen- tados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipede-mia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, dia- betes mellitus não-dependente de insulina, síndrome me- tabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, es- quizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, asma, artrite, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fí- gado, que compreende a administração de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 a um ser humano ou animal.
31. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de enfermida- des que são moduladas por agonistas de HM74A.
32. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipede-mia, coleste- rol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angi- na do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, sindrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflama- tórias, asma, artrite, colite, pancreatite e colesta- se/fibrose do fígado.
33. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A.
34. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser para preparação de medicamentos para o trata- mento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroes- cleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hi- pertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermi- dade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, sindrome metabóli- ca; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizo- frenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, asma, ar- trite, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado.
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