BRPI0712098A2 - distribuição intestinal especìfica local de adsorventes, sozinhos ou em combinação com moléculas de degradação - Google Patents

Abstract

DISTRIBUIçãO INTESTINAL ESPECìFICA LOCAL DE ADSORVENTES, SOZINHOS OU EM COMBINAçãO COM MOLéCULAS DE DEGRADAçãO. Composições que distribuem adsorventes, sozinhos ou em combinação com "moléculas de degradação" de fármaco ativa em uma maneira específica local ao intestino, e que eliminam ou pelo menos diminuem a concentração de material indesejado residual dentro do intestino, são reveladas. Métodos de tratamento usando as composições são também revelados. O material a ser eliminado pode incluir antibióticos ativos residuais, metabólitos, toxinas bacteriais ou outras, e fármacos que causam efeitos colaterais no trato gastrointestinal. Os adsorventes podem ser formulados em cápsulas, comprimidos ou qualquer composição farmacêutica aceitável, e são idealmente designados para liberar especificamente os adsorventes em uma maneira programada em um local específico do trato intestinal. A distribuição programada impede os adsorventes de interferir com o processo de absorção normal de uma dada molécula após absorção oral, até que ele alcança a parte inferior do intestino delgado. As composições podem ser usadas para adsorver, e, portanto, remover qualquer fármaco residual, metabólito desta, ou toxina bacterial após administração oral ou parenteral que, de outro modo, causaria efeitos adversos no intestino inferior e/ou cólon.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISTRIBUI- ÇÃO INTESTINAL ESPECÍFICA LOCAL DE ADSORVENTES, SOZINHOS OU EM COMBINAÇÃO COM MOLÉCULAS DE DEGRADAÇÃO".

Este pedido reivindica prioridade do U.S.S.N. 60/801.121, depo- sitado em 17 de maio de 2006, os conteúdos do qual são, desse modo, in- corporados por referência. Antecedentes da Invenção

Quando os antibióticos são oralmente administrados, eles são usualmente absorvidos pelo hospedeiro nas partes superiores do trato intes- tinal, tal como duodeno e jejuno. Se a dose administrada não é completa- mente adsorvida, ela de desloca adicionalmente ao longo do trato intestinal, através do íleo e do cólon. A porção da dose que é absorvida alcança a cor- rente sangüínea e, dependendo das farmacocinéticas particulares, é excre- tada através do fígado através da bile, e volta ao trato intestinal em ou uma forma ativa, ou em uma forma inativa, dependendo do metabolismo que o- correu no fígado.

Os metabólitos ativos alcançam o íleo e o cólon ao redor do mesmo tempo conforme a porção da dose antibiótica que não foi absorvida, conforme descrito acima. Quando os antibióticos são administrados parente- ralmente, parte da dose administrada pode, contudo, alcançar o trato intesti- nal através de excreção biliar, imediatamente como a fração absorvida de um antibiótico oralmente administrado. Se os antibióticos foram administra- dos oralmente ou parenteralmente, existe, desse modo, uma fração noticiá- vel da dose administrada que alcança o cólon em uma forma ativa, onde ela entra em contato com as numerosas populações bacteriais comensais den- tro do cólon de todas as espécies vivas.

O resultado é a produção de bactérias comensais que são resis- tentes ao antibiótico administrado e, freqüentemente, a muitos outros antibió- ticos, porque os mecanismos de resistência a vários antibióticos são fre- qüentemente fisicamente ligados nos elementos genéticos, tais como plas- mídeos e integrons e, desse modo, podem ser selecionados por uma pres- são antibiótica simples. Como um resultado deste processo, o paciente, ou o animal, que recebeu o tratamento de antibiótico, torna-se altamente colonizado por bac- térias resistentes a antibióticos, e isto pode resultar em infecção adicional por bactérias de resistência, e à disseminação de tais bactérias de resistên- cia no ambiente. É agora amplamente aceito que a seleção e disseminação de tais bactérias de resistência é um fator maior que aumenta a dissemina- ção de resistência bacterial ambos na comunidade e nos hospitais. Os níveis de resistência bacterial são atualmente extremamente altos, e isto é um pro- blema de saúde pública maior ao redor do mundo que pode conduzir a maio- res deflagrações de infecções muito difíceis de tratar com antibióticos dispo- níveis, ou em animais.

Em adição, a produção de bactérias resistentes a antibióticos, antibióticos que alcançam o cólon na forma ativa também alterarão profun- damente a composição da flora comensal, e matará as espécies susceptí- veis. Entre estes estão freqüentemente presentes bactérias anaeróbicas que têm um papel fisiológico maior no intestino de indivíduos normais e animais, isto é, aquele de prevenir colonização por microorganismos patogênicos po- tencialmente exógenos tais como Clostridium difficile e/ou Cândida sp, e/ou bactérias exógenas multi-resistentes, tais como enterococci resistente a Vancomycin. Desse modo, resistência à colonização por tais patogenias po- tenciais é freqüentemente reduzida durante tratamentos antibióticos. Isto conduz ao aparecimento de sinais e sintomas patológicos, tais como diarréia pós-antibiótico, ou as mais severas formas de colite pseudomembranosa, infecções genitais por Candida, particularmente em mulheres, ou infecções sistêmicas resistentes a antibiótico em pacientes hospitalizados, particular- mente pacientes em cuidado intensivo.

No passado, existiam duas aproximações diferentes, específica e geral, para redução dos efeitos acima mencionados de antibióticos na flora colônica durante tratamentos. Uma aproximação específica tem sido usar enzimas que destroem especificamente antibióticos residuais na parte inferi- or do intestino antes que eles possam alterar a microflora colônica dos indi- víduos tratados. Esta aproximação é descrita, por exemplo, no Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 2005/0249716, e pode impedir os efei- tos danosos de antibióticos beta-lactam, bem como outras famílias de antibi- ótico, tais como as macroíides e as quinolonas. Uma limitação potencial des- ta aproximação é que as enzimas requeridas, ou combinação de enzimas, são, às vezes, difíceis e custosas de produzir em grande escala, e são so- mente ativas contra uma classe selecionada de moléculas de antibiótico, freqüentemente contra somente alguns dos representantes desta classe. Isto é, as enzimas podem inibir algumas beta-lactams, ou algumas macroíides, mas não todas elas. Também, desde que as enzimas são proteínas, elas tendem a serem instáveis, difíceis de formular, e rapidamente degradadas na parte superior do trato intestinal pela atividade proteolítica encontrada nos sucos intestinais normais.

Pode adicionalmente ser importante que as enzimas não sejam liberadas muito antes no intestino, ou elas degradarão anticorpos antes que eles sejam significantemente absorvidos, conduzindo potencialmente a uma atividade diminuída do tratamento de antibiótico. Ao longo de uma linha simi- lar, existem avisos que a administração de materiais adsorventes, tal como carvão, ao mesmo tempo como antibióticos, pode também conduzir a uma eficácia diminuída dos tratamentos de antibiótico.

É meritório notar que o uso de antibiótico em animais de fazenda de longe excede aquele em humanos, e é uma força de acionamento maior na evolução geral e disseminação de resistência bacterial a antibióticos.

Seria vantajoso proporcionar composições adicionais e métodos de tratamento para remoção de excesso de antibióticos e seus matabólitos a partir do trato intestinal, de modo a reduzir efeitos colaterais indesejáveis, tal como diarréia, e o desenvolvimento de bactérias resistentes a antibacterial sem mudança do destino de absorção no antibiótico e seu potencial para tratar a infecção para qual ele tinha sido administrado. A presente invenção proporciona tais composições e métodos de tratamento.

Resumo da Invenção

A presente invenção é dirigida a composições e métodos de tra- tamento, que usam adsorventes, sozinhos ou em combinação com "molécu- las de degradação de droga" ativas, idealmente distribuídas em um sistema de distribuição intestinal específico local, para eliminar, ou pelo menos dimi- nuir a concentração de material indesejado residual dentro do intestino. O material pode ser, por exemplo, antibióticos ativos residuais, metabólitos, e toxinas bacteriais ou outras. Contudo, os adsorventes podem também redu- zir a concentração de outros compostos também, incluindo drogas que têm um efeito colateral benéfico no corpo diferente daquele no trato gastrointes- tinal, mas causa efeitos colaterais no trato gastrointestinal.

Estes adsorventes, ou combinações destes, podem ser formula- dos em cápsulas, tabletes ou qualquer composição farmacêutica aceitável, e são idealmente designados para liberar especificamente os adsorventes em uma maneira programada em um local específico do trato intestinal. A distri- buição programada impede os adsorventes de interferirem com o processo de absorção normal de uma dada molécula após absorção oral, até que ele alcança a parte inferior do intestino delgado, isto é, íleo e cólon. Em uma concretização, as composições permitem que adsorventes formulados recu- perem suas capacidades de absorção máximas quando elas alcançam à parte desejada do trato intestinal.

As composições podem ser usadas para adsorver, e, portanto, remover do intestino, qualquer droga residual, ou metabólito desta, após administração oral ou parenteral de uma droga ativa, ou toxina bacterial, que, de outro modo, causaria efeitos adversos nos hospedeiros quando elas alcançam o intestino inferior e/ou cólon.

As drogas ativas de interesse incluem antibióticos de muitas fa- mílias, tais como beta-lactams, ciclinas, macrolides, quinolonas, glicopeptí- deos, e assim por diante, ou qualquer outra molécula ou toxina que pode ter sérios efeitos adversos no trato intestinal, tal como, mas não limitada a, toxi- nas e moléculas pequenas.

Em uma concretização, as composições são substancialmente desprovidas de pectina. O termo "substancialmente desprovido" significa que não existe pectina suficiente, nesta concretização, para resultar na pectina que participa na atividade ou mecanismo de distribuição da composição. Para reduzir a concentração de antibióticos, ou outras moléculas com efeitos adversos locais no intestino, pode ser importante para liberar o adsorvente no tempo mais prematuro possível após a absorção do antibióti- co estar completa, com liberação rápida sendo preferida. A dosagem do ad- sorvente é idealmente selecionada para ser suficiente para reduzir signifi- cantemente a concentração da química indesejada no intestino, e também tal que o adsorvente permanece efetivo quando liberado. Formas de dosa- gem representativas incluem cápsulas, tabletes e outras formas de dosagem adequadas que proporcionam um efeito relativamente rápido na remoção de atividade antibiótica no cólon.

Em algumas concretizações, pode ser desejável liberar os ad- sorventes no cólon. Contudo, a porção do intestino onde antibióticos são absorvidos, em seguida a administração oral, é a parte superior do intestino delgado, isto é, o duodeno e a primeira parte do jejuno, não o íleo. De fato, a absorção de mais antibióticos está completa dentro de quatro horas em hu- manos. Desse modo, em algumas concretizações, a atividade de adsorção do adsorventes ocorre ante do cólon, na parte inferior do intestino delgado, isto é, o íleo. Neste caso, a absorção do antibiótico na parte superior do trato intestinal não seria afetada (e, desse modo, o efeito primário do tratamento antibiótico permaneceria não-mudado), mas os resíduos de antibiótico (ou a parte não absorvida após absorção oral, e aquela excretada através do ca- nal biliar, ou secreção intestinal após administração oral ou parenteral) seri- am prontamente adsorvidos e inativados mesmo antes que eles alcancem à válvula íleo-cecal e o cólon.

Isto proporciona uma vantagem maior e muito inovativa sobre as aproximações acima mencionadas e específicas. Conseqüentemente, onde as aproximações da técnica anterior foram designadas para proporcionar distribuição colônica de uma enzima para inativar antibióticos, as presentes composições proporcionam distribuição programada do adsorvente (sozinho ou em combinação com uma enzima) para levar vantagem da janela que existe entre a parte do intestino onde os antibióticos são absorvidos, e aque- la onde seus efeitos perniciosos nas bactérias comensais ocorrem. Tecnicamente, as composições são muito simples e robustas, e, como tal, serão relativamente poucos custosas para implementar ambos na aplicação em humano e em animal.

Breve Descrição das figuras

As figuras 1 e 2 apresentam as cinéticas de remoção de cipro- floxacina com colestiramina, sevelamer cloridrato e carvão ativado em meio colônico simulado (SCM), pH 6,4. Na figura 1, a concentração de ciprofloxa- cina é 75 pg/ml em 50 ml de meio colônico simulado (SCM, pH 6,4); os dia- mantes representam colestiramina a uma concentração de 75 pg/ml, os quadrados representam sevelamer cloridrato a uma concentração de 75 pg/ml, e os triângulos representam carvão ativado a uma concentração de 75 pg/ml (razão peso/peso de adsorvente/ciprofloxacina = 1).

Na figura 2, a concentração de ciprofloxacina é 75 pg/ml em 50 ml de meio colônico simulado (SCM, pH 6,4); os diamantes representam co- lestiramina a uma concentração de 180 pg/ml, os quadrados representam sevelamer cloridrato a uma concentração de 180 pg/ml, e os triângulos re- presentam carvão ativado a uma concentração de 180 pg/ml (razão pe- so/peso de adsorvente/ciprofloxacina = 2,4).

A figura 3 apresenta a proporção de amoxicilina (concentração inicial de 2,5 mg/ml em 50 ml de meio colônico simulado, pH 6,4) eliminada após 60 minutos de incubação com carvões CC15 ou CC18. As concentra- ções dos carvões em 50 ml do meio colônico simulado são 2 mg/ml, 6 mg/ml ou 7 mg/ml, para razões de carvões para amoxicilina de 0,8, 2,4 ou 3, res- pectivamente (razão peso/peso).

A figura 4 apresenta a proporção ciprofloxacina (concentração inicial de 75 mg/ml em 50 ml de meio colônico simulado, pH 6,4) eliminada após 60 minutos de incubação com carvões CC15 ou CC18. As concentra- ções dos carvões em 50 ml do meio colônico simulado são 60 ug/ml, 180 ug/ml ou 1,5 ug/ml, para razões de carvões para ciprofloxacina de 0,8, 2,4 e 20, respectivamente (razão peso/peso).

A figura 5 apresenta as cinéticas de remoção de ciprofloxacina com um carvão não formulado tomado como referência, e seis formulações diferentes de carvão ativado. A concentração inicial de ciprofloxacina foi 75 µg/ml em 100 ml de meio colônico simulado (pH 7,4). Todas as formulações foram adicionadas de modo que a concentração final de carvão ativado foi 180 µg/ml. Os círculos vazados representam 180 µg/ml de carvão não fun- cional, os diamantes cheios representam 225 µg/ml de péletes WP 07-C-19, os diamantes vazados representam 227 µg/ml de péletes WP 07-C-14, os quadrados vazados (linha contínua) representam 212 µg/ml de grânulos GH- 07-B-08, os quadrados vazados (linha contínua) representam 212 pg/ml de grânulos GH 07-B-07, os quadrados cheios representam 212 µg/ml de grâ- nulos GH 06-L-13, e os triângulos representam 600 µg/ml de forma semi- sólida G 07-D-12, cada um em 100 ml de SCM1 pH 7,4 (razão peso/peso de carvão ativado/ciprofloxacina = 2,4). Descrição Detalhada

Os sistemas de distribuição incluindo os adsorventes, e métodos de preparação e uso destes, são descritos em maiores detalhes abaixo. I. Componentes do Sistema de Distribuição Contendo Adsorvente

O adsorvente pode ser formulado de técnicas conhecidas àque- les técnicos no assunto, e conforme descrito abaixo em detalhe. As formas de distribuição incluem, mas não estão limitadas a, tabletes, cápsulas, grâ- nulos, partículas inertes, e similares. Estes sistemas de distribuição podem ser subseqüentemente distribuídos, usando-se técnicas conhecidas, para proporcionar proteção de fluido gástrico, e para proporcionar liberação do adsorvente no local desejado de interesse dentro do intestino.

A. Tipos de Adsorventes

Os adsorventes usados para preparar o sistema de distribuição têm tipicamente uma alta superfície específica, embora um tamanho de poro reduzido não seja necessariamente desfavorável, visto que ele pode ajudar a adsorver moléculas grandes, e os adsorventes podem ser de grau farma- cêutico ou não. Exemplos de adsorventes adequados incluem carvão ativa- do, argilas, incluindo bentonita, caulim, montmorilonita, atapulgita, haloisita, laponita, e similares, sílica, incluindo sílica coloidal (Ludox® AS-40, por e- xemplo), sílica mesoporosa (MCM41), sílica fumigada, zeóiitos, e similares, talco, colesteramina, e similares, sulíonatos de poliestireno, e similares, resi- nas mono e polisulfonatadas, e quaisquer outras resinas, tais como aquelas usadas para teste bacteriológico tais como resinas BACTEC®. Entre estes adsorvcentes, pode ser preferido usar aqueles de grau farmacêutico, tais como carvão ativado USP (Merck, França, e outras fontes tais como Norit), caulim (VWR, França), atapulgita (Lavollée, França), bentonita (Across Or- ganics, França), Talco (VWR, França).

Geralmente, fora de uma centena de percentagem de peso da composição, a proporção do adsorvente variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 50 por cento.

B. Componentes Adicionais Opcionais

O sistema de distribuição pode opcionalmente incluir um ou mais componente adicionais. Idealmente, existem componentes que não são sig- nificantemente adsorvidos pelo adsorvente ou, quando adsorvidos, perma- necem totalmente ativos, e incluem excipientes ou enzimas que inativam antibióticos ou outras substâncias. Por exemplo, as enzimas podem ser en- zimas que inativam beta-lactams, quinolonas, ciclinas, glicopeptídeos macro- lides, e/ou outros antibióticos, tais como beta-lactamases ou eritromocin ete- rases. Conquanto não se deseja estar ligado a uma teoria particular, acredi- ta-se que o adsorvente pode ajudar na proteção da enzima da degradação, e trazer o antibiótico em contato próximo com a enzima, auxiliando adicio- nalmente com a remoção do antibiótico ativo a partir do cólon do paciente.

A quantidade de enzima necessária para degradar o antibiótico no intestino será esperada variar com a dosagem do antibiótico, o tipo de enzima, o peso do paciente, a severidade da infecção, e outros fatores. Con- tudo, as enzimas podem ser, e idealmente são administradas em excesso, baseado em uma estimativa da dose residual máxima potencial, de modo que existirá sempre um excesso da enzima em relação a quantidade de an- tibiótico.

C. Composições Farmacêuticas Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composi- ções farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um ou mais dos compostos acima descritos, formu- lados juntos com um ou mais transportadores farmaceuticamente ativos (adi- tivos), e/ou diluentes. Conforme descrito em detalhes abaixo, as composi- ções farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administra- ção na forma sólida ou líquida.

A frase "quantidade terapeuticamente efetiva", conforme aqui usada, significa aquela quantidade de um ou mais dos compostos acima descritos, material, ou composição compreendendo um ou mais dos com- postos acima descritos que é efetivo para produção de algum efeito terapêu- tico desejado.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade exces- siva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comen- surado com uma razão razoável de benefício/risco.

A frase "transportador farmaceuticamente aceitável", conforme aqui usada, significa um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tais como um filtro sólido, diluente, excipiente envolvido na con- dução ou transporte do composto objeto a partir de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada transportador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da for- mulação, e não pernicioso ao paciente.

Agentes de umedecimento, emulsificadores e lubrificantes, tais como sódio Iauril sulfato e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agen- tes aromatizantes e de perfume, preservativos e antioxidantes, podem tam- bém estarem presentes nas composições.

As formulações da presente invenção incluem aquelas adequa- das para administração orai. As formulações podem convenientemente se- rem apresentadas em forma de dosagem unitária, e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.

As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsula, drágeas, pastilhas, pílulas, tabletes, pós, grânulos, ou como uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um adsorvente, ou uma combinação de adsorvente ou enzima como um ingrediente ativo.

Nas formas de dosagem sólida da invenção para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos, e similares), o in- grediente ativo é misturado com um ou mais transportadores farmaceutica- mente aceitáveis, tais como (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, glucose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, por exemplo, car- boximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sucrose e/ou acá- cia; (3) umectante tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, (5) agentes de umedecimento, tais como, por exemplo, cetil álcool, glicerol monoestearato, e tenso-ativos não-iônicos; (6) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sódio Iauril sulfato, e misturas deste; e, opcional- mente, (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo similar podem também serem empregadas como cargas em cápsulas de invólucro macio ou sólido usando-se tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, ou similares.

Os tabletes, e outras formas de dosagem sólida das composi- ções farmacêuticas da presente invenção, tais como tabletes, cápsulas, pílu- las e grânulos, podem opcionalmente serem preparados com revestimento e invólucros, tais como revestimentos gastro-resistentes e/ou revestimento entéricos complementares para proporcionar liberação do adsorvente em uma certa porção do trato gastrointestinal e outros revestimentos bem co- nhecidos na técnica de formulação farmacêutica.

Exemplos de composições de embebimento que poderrrser u- sadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também ser na forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.

Os sistemas com mecanismos de liberação de droga diferentes acima descritos podem ser combinados em uma forma de dosagem final compreendendo unidades simples e múltiplas. Exemplos de unidades múlti- plas incluem tabletes multicamadas, tabletes contendo cápsulas, gotas, grâ- nulos, etc.

As formulações de liberação retardada são criadas pelo revesti- mento de uma forma de dosagem sólida com uma película de um polímero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, e solúvel no ambiente neu- tro dos intestinos delgados e/ou cólon.

As unidades de liberação retardada podem ser preparadas, por exemplo, pelo revestimento do sistema de liberação com um material de re- vestimento selecionado. A composição contendo droga pode ser, por exem- plo, um tablete para incorporação em uma cápsula, um tablete para uso co- mo um núcleo interno em uma forma de dosagem de "núcleo revestido", ou uma pluralidade de gotas contendo droga, partículas ou grânulos, para in- corporação em, ou tablete, ou cápsula. Materiais de revestimento preferidos incluem polímeros bioerosíveis, gradualmente hidrolizáveis, gradualmente solúveis em água, e/ou enzimaticamente degradáveis, e podem ser políme- ros "entéricos" convencionais, conforme será apreciado por aqueles técnicos no assunto, tornam-se solúveis no ambiente de pH mais alto do trato gastro- intestinal, ou somente sofrem erosão vagarosamente conforme a dosagem passa através do trato gastrointestinal, enquanto polímeros enzimaticamente degradáveis são degradados pelas enzimas bacteriais presentes no trato gastrointestinal, particularmente no cólon.

Os materiais de revestimento adequados para efetuar liberação retardada incluem, mas não estão limitados a, polímeros celulósicos, tais como hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroximetil celulose, hidro- xipropil metil celulose, hidroxipropil metil celulose acetato succinato, hidroxi- propilmetil celulose ftalato, metilcelulose, etil celulose, acetato de celulose, celulose acetato ftalato, acetato de celulose trimetilato, e carboximetilcelulo- se sódio; polímeros e copolímeros de ácido acrílico, preferivelmente forma- dos de ácido acrílico, ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato, metil me- tacrilato, e/ou etil metacrilato, e outras resinas metacrílicas que são comerci- almente disponíveis sob a marca comercial Eudragit® (Degussa AG, Düs- seldorf, Alemanha), incluindo Eudragit® L30D-55 e L-100-55 (solúvel em pH 5,5 e acima), Eudragit® L100 (solúvel em pH 6,0 e acima), Eudragit® S (so- lúvel em pH 7,0 e acima), como um resultado de um grau mais alto de esteri- ficação). Eudragits® NE1 RL e RS (polímeros insolúveis em água tendo graus diferentes de permeabilidade e expansibilidade), e Eudragit FS30D, um tercopolímero de ácido metacrílico, metil acrilato e metilmetacrilato; polí- meros e copolímeros de vinila, tais como polivinil polirridona, acetato de vini- la, vinilacetato ftalato, vinilacetato crotônico ácido polímero, e etil-vinila ace- tato copolímero; polímeros enzimaticamente degradáveis, tais como azo po- límeros, pectin, chitosan, amilose e goma guar; zeína e goma-laca. As com- binações de materiais de revestimento diferentes podem também serem u- sadas. Revestimentos de multi-camadas podem também serem aplicados. Os pesos do revestimento preferidos para materiais de revestimento particu- lares podem ser prontamente determinados por aqueles técnicos no assunto pela avaliação de perfis de liberação individuais para tabletes, gotas e grânu- los preparados com quantidades diferentes de vários materiais de revesti- mento. É a combinação de materiais, método e forma de aplicação que pro- duz as características de liberação desejadas, que podem ser determinadas por aqueles técnicos no assunto, considerando-se a natureza do composto a ser adsorvido, bem como outros fatores relevantes.

A composição de revestimento pode incluir aditivos convencio- nais, tais como plastificantes, pigmentos, corantes, agentes de estabilização, deslizadores, etc. Um plastificante está normalmente presente para reduzir a fragilidade do revestimento, e representará geralmente cerca de 10 peso % a 50 peso % em relação ao peso seco do polímero. Exemplos de plastifican- tes típicos incluem polietileno glicol, propileno glicol, triacetin, dimetil ftalato, dietil ftalato, dibutil sebacato, trieíii citrato, tributil citrato, trietil citrato, óleo de rícino, e monoglicerídeos acetilatados. Um agente de estabilização é preferi- velmente usado para estabilizar partículas na dispersão. Agentes de estabili- zação típicos são emulsificantes não-iônicos, tais como sorbitan ésteres, polisorbatos e polivinilpirrolidona. Os deslizantes são recomendados para reduzir efeitos de pegajosidade durante formação e secagem de película, e representarão geralmente aproximadamente 25 peso % a 100 peso % do peso de polímero na solução de revestimento. Um deslizante efetivo é talco.

Outros deslizantes, tais como estearato de magnésio e glicerol monoestea- ratos, podem ser também usados. Pigmentos, tal como dióxido de titânio, também pode ser usado. Quantidades pequenas de um agente anti- espumante, tal como silicone (por exemplo, simeticona), também podem ser adicionadas à composição de revestimento.

Alternativamente, um tablete de liberação retardada pode ser formulado pela dispensa da droga dentro de uma matriz de um material ade- quado, tal como um polímero hidrofílico, ou um composto graxo. Os políme- ros hidrofílicos podem ser compreendidos de polímeros ou copolímeros de celulose, éster de celulose, ácido acrílico, ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato, e vinil, ou polímeros ou copolímeros enzimaticamente degradáveis, conforme descritos acima. Estes polímeros hidrofílicos são particularmente úteis para proporcionar uma matriz de liberação retardada. Os compostos graxos para uso como um material de matriz incluem, mas não estão limita- dos a, ceras (por exemplo, cera de carnaúba) e glicerol triestearato. Uma vez que o ingrediente ativo é misturado com o material de matriz, a mistura pode ser comprimida em tabletes.

Estas formas de dosagem podem ser administradas a humanos e a outros animais para terapia por qualquer rota adequada de administra- ção, mas idealmente uma rota que distribui as formas de dosagem ao intes- tino, e, preferivelmente, via a rota oral.

Os níveis de dose atuais dos ingredientes ativos nas composi- ções farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma remoção afetiva de qualquer antibiótico residual, ou químico, ou toxina, no trato intestinal, para um paciente particular, composição, e modo de ad- ministração, sem serem tóxicos ao paciente.

O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto particular da presente inven- ção empregado, o tempo de administração, a taxa de excreção ou metabo- Iismo do composto particular sendo empregado, a duração do tratamento, outras drogas, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente sendo tratado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

Um médico ou veterinário tendo perícia no assunto pode pron- tamente determinar e prescrever a quantidade efetiva da composição farma- cêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode começar com doses da composição farmacêutica em níveis mais baixos do que o requeri- do para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.

Em geral, uma dose diária adequada de composição será a quantidade da composição que é a dose mais baixa efetiva para produzir um efeito terapêutico. Tal dose efetiva dependerá geralmente dos fatores acima descritos.

Se desejado, a dose diária efetiva do composto ativo (isto é, o adsorvente e, opcionalmente, uma enzima, ou outro composto presente na composição) pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente em intervalos apropriados através do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração em qualquer modo conveniente para uso em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros farmacêuticos.

O termo "tratamento" é pretendido para envolver também profi- laxia, terapia e cura.

O paciente que recebe este tratamento pode ser qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outro mamífe- ros, tais como eqüinos, gado bovino, suíno e ovelha; e animais de fazendá e" domésticos em geral.

A adição da composição a alimentação de animal é preferivel- mente efetuada pela preparação de uma pré-mistura de alimentação apro- priada contendo o composto ativo em uma quantidade efetiva, e incorporan- do a pré-mistura na razão completa.

Em uma concretização, a invenção se refere ao uso de pelo me- nos um de atapulgita, caulim, e carvão ativado, para adsorção de pelo me- nos um antibiótico (incluindo, mas não limitado a, ciprofloxacina ou amoxici- lina), em particular no trato intestinal, e, preferivelmente, em uma concretiza- ção antes da parte do cólon, e, em outra concretização, no cólon.

Preferivelmente, atapulgita, caulim, carvão ativado, ou uma de suas combinações, é distribuído entre a parte do intestino onde os antibióti- cos são absorvidos (duodeno e jejuno), e aqueles onde seu efeito pernicioso nas bactérias comensais ocorre (o cólon).

II. Métodos de Tratamento Usando os Dispositivos de Distribuição de Droga

Os dispositivos de distribuição de droga podem ser usados para tratar aqueles tipos de condições e enfermidades para qual distribuição in- testinal de adsorventes é apropriada. Em alguma concretização, as enfermi- dades são aquelas que resultam da exposição do cólon a antibióticos, tal como diarréia. Nesta concretização, os adsorventes inativam antibióticos, e os dispositivos podem ser administrados em uma dosagem terapeuticamen- te efetiva a um paciente que tenha sido, está sendo, ou será administrado um antibiótico. Qualquer antibiótico que pode ser adsorvido em/no adsorven- te pode ser inativado. Exemplos representativos de classes de antibiótico que podem ser adsorvidos incluem beta-lactams, ciclinas, macrolides, quino- lonas, aminoglicosídeos, glicopeptídeos, sulfamidas, fenicóis, sulfamidas, furanos, polipeptídeos, oxazolidonas, e antibióticos, tais como fosfomicin, rifanpin e similares.

Em outra concretização, os dispositivos de distribuição de droga são administrados a um paciente que sofre dos efeitos de toxinas bacteriais e fungais no cólon. Exemplos de tais toxinas incluem miccrcoxinas", endotoxi- nas, ou enterotoxinas, tais como aquelas produzidas por Clostridium difficile (acreditada ser a maior causa de diarréia pós-antibiótico e colite peseudo- membranosa através do mundo). Nesta concretização, os adsorventes são administrados em uma dosagem terapeuticamente efetiva para adsorver to- xinas.

Em outra concretização, os dispositivos de distribuição de droga são administrados a um paciente que sofre de uma enfermidade tratada com agentes farmaceuticamente ativos que se ligam a ou interagem com alvos relevantes no corpo do paciente diferente do cólon para tratar a enfermida- de, mas que, quando eles se ligam a ou interagem com alvos no cólon, re- sultam em efeitos colaterais. Alvos representativos incluem, por exemplo, receptores e enzimas, por exemplo, receptores colinérgicos e serotonina. Por exemplo, o cólon inclui receptores colinérgicos (lino e Noiyo, Neurosci- ence, 138(2):549-559 (2006)) e receptores de serotonina, que estão também presentes no sistema nervoso central. O tratamento com agentes que se ligam a receptores colinérgicos pode resultar em efeitos colaterais se os compostos se ligam a receptores no cólon. A co-administração do sistema de liberação de adsorvente aqui descrita e os agentes que se ligam a tais receptores podem minimizar ou eliminar estes efeitos colaterais.

É conhecido que problemas gastrintestinais são comumente re- portados por causa das reações adversas da droga com medicações de pressão sangüínea (especialmente narcóticos), antidepressivos, antiácidos que contêm alumínio e cálcio, drogas anti-Parkinson, antipasmódicos, diuré- ticos, e anticonvulsantes, e que muitas classes de droga estão associadas com constipação. Nos tempos freqüente, a constipação persiste, e os paci- entes descontinuam o tratamento devido ao efeito colateral ser penoso (http://www.med-associates.com/qimm/gimmDruqScreen.htm). Drogas, tais como risperidona, podem estar associadas com enfermidades colônicas, tais como megacólon (Lin and Mahendron, Singapore Med. J., 43(10):530-532 (2002).

A invenção adicionalmente se refere ao uso de um sistema de distribuição intestinal e a um sistema de"c!istribuição coiònico para manufatu- ramento de uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de pelo menos uma das condições acima.

A presente invenção será adicionalmente compreendida com referência aos seguintes exemplos não-limitativos.

Exemplo 1. Eficiência de adsorção em condições colônicas simuladas com adsorventes não-formulados

Nas operações anteriores (ver, por exemplo, pedido PCT N2 PCT/EP2006/005629, os conteúdos do qual são aqui incorporados por refe- rência), a adsorção de amoxacilina e ciprofloxacina por três adsorventes de grau farmacêutico (carvão ativado, atapulgita e caulim) foi testada sob con- dições colônicas simuladas pela determinação da concentração residual de anticorpos usando HPLC. O meio colônico simulado (SCM) usado para este experimentos foi uma solução produzida de HEPES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) ajustada para pH 6. Os adsorventes foram incubados em SMC a 37°C sob agitação tangencial branda. Nos pontos de tempo desejados, as suspensões foram coletadas e centrifugadas a 10.000 RPM usando-se uma micro-centrífuga. O sobrenadante foi filtrado em uma unidade de filtro acio- nada por seringa (Millex®-HV, 0,45 μπι, PVDF, 4 mm; Millipore, França), e ensaiadas para sua concentração de antibiótico usando-se HPLC. Amostras de controle contendo, ou não contendo, antibióticos em SCM foram incuba- das sob as mesmas condições experimentais na ausência de adsorventes. A proporção (%) de antibióticos em SCM após incubação com adsorventes foi determinada por comparação com aqueles controles positivo e negativo.

Cinéticas de adsorção de amoxicilina

A capacidade de atapulgita, carvão ativado e caulim de adsorver amoxicilina em condições colônicas simuladas foi estudada. A concentração de amoxicilina ante e após exposição aos adsorventes foi determinada u- sando-se HPLC acoplada com detecção de UV (λ = 230 nm), conforme des- crito no pedido PCT/EP2006/005629.

Os resultados desta operação demonstraram que a adsorção de amoxicilina foi muito eficiente com carvão ativado, onde foi observado a um grau menor com atapuigiia e cauiim. Após 6 horas de incubação, a percen- tagem de amoxicilina eliminada pelos adsorventes diferentes variou de ao redor de 25% a até 95%, com uma redução maior para carvão ativado. Estes resultados mostraram que o máximo de adsorção é sempre alcançado após um tempo de contato relativamente curto com carvão ativado. A adsorção de amoxicilina no carvão (10 mg/ml de SCM) alcançou saturação após 15 a 30 minutos de incubação. Atapulgita e caulim eram capazes de reduzir a con- centração de amoxacilina da amoxicilina da solução, mas somente com altas quantidades de quantidades de adsorvente (200 mg/ml) e o estado constan- te foi somente alcançado após 6 horas.

Cinéticas de adsorção de ciprofloxacina

A concentração de ciprofloxacina que permanece na solução após contato com adsorventes não-formulados foi determinada usando-se HPLC acoplada com detecção de UV a 278 nm, conforme descrito no docu- mento de referência: pedido PCT N- PCT/EP2006/005629. As amostras de controle foram preparadas conforme mencionado acima.

Em comparação com amoxicilina, ciprofloxacina foi adsorvida mais rápido por todos os três adsorventes testados, o máximo sendo alcan- çado entre 15 e 30 minutos em todos os casos. O carvão ativado exibiu uma capacidade de adsorção mais alta do que atapulgita, que foi mais eficiente do que caulim.

Exemplo 2. Comparação da adsorção de ciprofloxacina por resinas sin- téticas e carvão ativado

A capacidade de duas resinas sintéticas comercialmente dispo- níveis em adsorver ciprofloxacina em condições colônicas simuladas foi comparada àquela do carvão ativado. As duas resinas testadas eram resinas de troca iônicas, colestiramina®, Gdenzyme, USA), que são geralmente u- sadas para tratar complicações de falhas renais. O carvão ativado de grau farmacêutico foi de Norit (Bélgica). O meio colônico simulado (SCM) usado para estes experimentos foi uma solução produzida de HEPES (2,383 g/L) e NaCl (8,474 g/L) ajustada para pH 6,4.

3,75 mg ou 9 mg das resinas sintéticas ou o carvão ativado fo- rarrr'incubados em 50 mi do meio colônico contendo 3,75 mg de ciprofloxaci- na a 37°C sob agitação tangencial branda. Nos pontos de tempo desejados, alíquotas das suspensões foram coletadas e centrifugadas 5 minuto a 13.000 RPM usando-se uma micro-centrífuga. O sobrenadante foi filtrado em uma unidade de filtro acionada por seringa (Millex®-HV, 0,45 pm, PVDF, 4 mm; Millipore, França), e ensaiadas para sua concentração de antibiótico usando-se HPLC acoplada com detecção de UV a 278 nm. A separação foi alcançada a 25°C, usando-se uma coluna C18 Symmetry® (5μηι, 4,6 mm; Waters, França). A fase foi 10% de acetonitrila em 0,02 M de NaH2PO4 (a- justado para pH 3 com ácido ortofosfórico). A taxa de fluxo foi 1 mL/min. Amostras de controle de SCM contendo, ou não contendo, ciprofloxacina foram incubadas sob as mesmas condições experimentais. A percentagem de antibiótico que permanece em SCM após incubação com adsorventes foi determinada por comparação com controles positivo e negativo.

As figuras 1 e 2 comparam a proporção de ciprofloxacina residu- al como uma função de tempo de incubação com os adsorventes diferentes usando-se razões de peso/peso de adsorventes para ciprofloxacina de 1 e 2,4, respectivamente. Os resultados apresentados nas figuras 1 e 2 demons- traram que carvão ativado exibe uma capacidade de adsorção mais alta do que colestiramina e sevelamer cloridrato, qualquer que seja a razão de peso testada. Conforme observado na figura 2, carvão ativado remove toda a ci- profloxacina contida no meio colônico simulado (pH 6,4) após 60 minutos de incubação, quando é usado em uma razão de carvão para antibiótico (pe- so/peso) de 2,4.

Exemplo 3: Adsorção de antibióticos por vários carvões ativados

A adsorção de ampicilina, amoxicilina e ciprofloxacina foi testada com vários carvões ativados de origens diferentes com características físicas e químicas distintas em condições colônicas simuladas. A Tabela 1 abaixo mostra as características físicas e químicas de sete carvões de grau farma- cêutico de produtores diferentes. <table>table see original document page 21</column></row><table>

Tabela 1: características físico-químicas de carvões de grau farmacêutico de vários fabricantes.

A proporção de ampicilina, amoxicilina ou ciprofloxacina adsorvi- das após 60 minutos de incubação nos sete carvões ativados de grau far- macêutico descritos acima foi determinada em um meio colônico simulado (meio SCM produzido de HEPES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) ajustado para pH 6,4.

Brevemente, 50 mg dos carvões diferentes foram incubados com 250 mg de ampicilina em 50 ml de SCM (pH 6,4) sob agitação branda (isto é, 1 mg/ml de uma suspensão de carvão ativado com 5 mg/ml de ampicilina em SCM pH 6,4). 98 mg de carvões diferentes foram incubados com 125 mg de amoxicilina em 50 ml de SCM, pH 6,4 sob agitação branda (isto é, 1,96 mg/ml de uma suspensão de carvão ativado com 2,5 mg/ml de amoxicilina pH 6,4).

3 mg dos carvões diferentes foram incubados com 3,75 mg de ciprofloxacina em 50 ml de SCM, pH 6,4 sob agitação branda (isto é, 60 pg/ml de uma suspensão de carvão ativado com 75 pg/ml de ciprofloxacina em SCM 6,4).

Após 60 minutos de incubação, alíquotas das suspensões foram coletadas e centrifugadas 5 minutos a 13 000 RPM usando-se uma micro- centrífuga. O sobrenadante foi filtrado em uma unidade de filtro acionada por seringa (Millex®-HV, 0,45 pm, PVDF, 4 mm; Millipore1 França), e ensaiado para sua concentração de antibiótico usando-se HPLC acoplada com detec- ção de UV. Amostras de controle de SCM contendo, ou não contendo, anti- bióticos foram incubadas sob as mesmas condições experimentais. A per- centagem de antibióticos que permanecem em SCM após incubação com adsorventes foi determinada por comparação com aqueles controles positivo e negativo.

A Tabela 2 mostra os resultados da adsorção de ampicilina por carvão ativado usando-se uma razão peso/peso de carvão para antibiótico de 0,2. A comparação dos resultados obtidos com os carvões diferentes pa- ra a adsorção de ampicilina demonstrou que os melhores resultados foram obtidos com carvões CC15 e CC18 (de Norit e Hãnseler, respectivamente).

Estes dois adsorventes foram adicionalmente testados para sua capacidade de adsorver amoxicilina e ciprofloxacina em condições colônicas simuladas. A Tabela 2 mostra a percentagem de cada antibiótico adsorvido usando-se razões peso/peso de carvão para cada um destes dois antibióticos de 0,8.

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Tabela 2: percentagem de ampicilina, amoxicilina ou ciprofloxacina adsorvi- da por carvões de grau farmacêutico de fabricantes diferentes, após 60 mi- nutos de incubação em meio colônico simulado, pH 6,4.

Exemplo 4: Adsorção de amoxicilina e ciprofloxacina por quantidades diferentes de carvões ativados selecionados

A adsorção de amoxicilina e ciprofloxacina por quantidades dife- rentes de carvões ativados CC15 ou CC18 foi medida de modo a determinar a razão peso/peso de carvão para antibióticos que conduz a eliminação total dos antibióticos em meio colônico simulado.

A percentagem de amoxicilina ou ciprofloxacina eliminada foi determinada após 60 minutos de incubação com quantidades diferentes de carvões CC15 ou CC18 (razões de peso/peso 0,8, 2,4 ou 20), em HEPES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) ajustada para pH 6,4).

Brevemente, 50 ml de meio colônico simulado (pH 6,4) contendo 2,5 mg/ml de amoxicilina foram incubados com carvões CC15 ou CC18 em concentrações de 2 mg/ml (razão peso/peso 0,8), 6 mg/ml (razão peso/peso 2,4), ou 7,5 mg/ml (razão peso/peso 3).

Alternativamente, 50 ml de SCM (pH 6,4) contendo 75 pg/ml de ciprofloxacina foram incubados com carvões CC15 ou CC18 em 60 pg/ml (razão peso/peso 0,8), 180 pg/ml (razão peso/peso 2,4), ou 1,5 mg/ml (razão peso/peso 20).

Após 60 minutos de incubação, alíquotas das suspensões foram coletadas e centrifugadas 5 minutos a 13 000 RPM usando-se uma micro- centrífuga. O sobrenadante foi filtrado em uma unidade de filtro acionada por seringa (Millex®-HV, 0,45 μιτι, PVDF, 4 mm; Millipore, França), e ensaiado para sua concentração de antibiótico usando-se HPLC acoplada com detec- ção de UV. Amostras de controle de SCM contendo, ou não contendo, anti- bióticos foram incubadas sob as mesmas condições experimentais. A per- centagem de antibióticos que permanecem em SCM após incubação com adsorventes foi determinada por comparação com aqueles controles positivo e negativo.

Os resultados apresentados nas figuras 3 e 4 mostram que em uma razão peso/peso de carvão ativado para antibiótico de 2,4 e acima, am- bos os carvões ativados CC15 e CC18 foram capazes de adsorver mais do que 90% de amoxicilina e ciprofloxacina.

Exemplo 5: Formulação farmacêutica

A praticabilidade de uma forma de dosagem oral para a distribui- ção programada e específica local de carvão ativado foi investigada por pro- cessos de formulação farmacêutica diferentes de teste. O objetivo foi desen- volver uma forma galênica apropriada para a liberação controlada de carvão ativado na parte desejada do trato gastrointestinal, ainda preservando o má- ximo possível as características de adsorção do carvão. O carvão ativado é um produto muito desafiador de se formular por causa de suas propriedades físico-químicas tais como baixa densidade, hidrofobicidade, propriedades de umedecimento, etc. A tentativa de formular o carvão para o uso pretendido descrito nesta invenção em uma dose terapêutica para administrações hu- manas não foi possível usando-se compressão direta convencional por cau- sa das propriedades coesivas muito baixas de carvão ativado. Mesmo gra- nulação úmida simples e compressão conduzem á tabletes que exibem po- bres propriedades de absorção.

Foi, portanto, necessário, aumentar a densidade relativa do car- vão, por exemplo, por granulação úmida usando-se Iigantes específicos (Sorbitol, hidroxipropilcelulose, Amido 1500). Celulose e derivados de celulo- se, tais como hidroxipropilcelulose (L-HPC, Hercules), e similares, foram os ligantes mais preferidos para proporcionar as melhores propriedades mecâ- nicas e de adsorção com os antibióticos testados.

A Tabela 3 mostra um exemplo de grânulos obtidos por granula- ção úmida usando-se um granulador misturador de alto cisalhamento Collet- te GRAL (GARL 10, Collette, Bélgica).

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Tabela 3: exemplo de uma composição para grânulos obtidos por granula- ção úmida. Os grânulos podem, em seguida, serem introduzidos em cápsu- las duras, ou comprimidos em tabletes, e ambas as formas serão revestidas com polímero entero-solúvel tal como Eudragit® L30D-55 (Degussa, Darms- tadt, Alemanha), por exemplo.

De modo a otimizar a liberação do carvão ativado e preservar sua capacidade de adsorção, formulações semi-sólidas foram testadas pela mistura de carvão ativado com dispersantes que solidificam a temperatura ambiente, tais como polietilenoglicol (PEG 300, 400, ou 4000), glicerol, etc. O excipiente mais apropriado para formular carvão em um forma semi-sólida foi PEG 400 (Fagron, Bélgica). A Tabela 4 mostra um exemplo de forma se- mi-sólida preparada pela mistura do carvão ativado com PEG 400 em um misturador planetário a 40°C.

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Tabela 4: exemplo de uma composição semi-sólida.

Esta forma semi-sólida pode ser introduzida em cápsulas macias e duras que podem ser revestidas com polímeros entero-solúveis específi- cas, tal como Eudragit® L30D-55 (Degussa, Darmstadt, Alemanha).

As formas de dosagem que contêm unidades múltiplas, tais co- mo péletes individualmente revestidas por polímeros entero-solúveis, tal co- mo o polímero acima descrito, podem ser preferidas de modo a aperfeiçoar a dispersão in vivo do carvão ativado. Tais péletes apresentam mais flexibili- dade prática, porque o revestimento pode ser diretamente alcançado em sua superfície usando-se um sistema de fluido, por exemplo. Dois processos di- ferentes, peletização de um pote e extrusão-esferonização, foram investiga- dos para obter tais péletes. A produção de péletes usando-se um granulador misturador de alto cisalhamento Collette GRAL (GRAL 10, Collette, Bélgica) oferece melhores propriedades farmacêuticas, homogeneidade de batelada, e reprodutibilidade do que processos de duas etapas usando-se extrusão- esferonização. Um exemplo de uma formulação apropriada para peletização de carvão ativado é descrito na Tabela 5.

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Tabela 5: Exemplo de uma composição para péletes usando-se peletização de um pote.

A capacidade de um carvão ativado formulado conforme descrito acima para adsorver vário antibióticos em condições colônicas simuladas, foi estudada. A figura 5 apresenta, como um exemplo, uma comparação das cinéticas de adsorção de ciprofloxacina por formulações de carvão ativado diferentes e carvão ativado não-formulado tomados como uma referência. A composição das formulações testadas diferentes é descrita na Tabela 6.

Uma razão peso/peso de carvão ativado (excluindo aditivos) para ciprofloxa- cina de 2,4 foi usada com ambos o carvão não-formulado e as seis formula- ções diferentes de modo a comparar as características de adsorção. Con- forme pode ser observado na figura 5, a remoção total de ciprofloxacina por carvão não-formulado foi alcançada após 60 minutos de incubação. Os re- sultados representados na figura 5 mostram que formulações de pélete WP07-C-14 e WP07-C-19 demonstraram capacidade de adsorção mais alta e cinéticas de adsorção mais rápidas do que os grânulos (GH 07-B-07, GH 07-B-08, GH 07-L-13), ou formas semi-sólidas (G 07-D-12). O carvão ativado liberado das péletes acima descritas mantém a eficiência de adsorção quase intacta, conforme comparado com carvão não-formulado.

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Tabela 6: Referência e composição de formulações diferentes de carvão ati- vado testado para adsorção de ciprofloxacina em condições simuladas colônicas.

Exemplo 6: (Carvões ou adsorventes baseados em carbono) modificados

Carvão ativado é obtido por vários modos, mas carvão de grau farmacêutico é somente obtido de fontes vegetais. As condições aplicadas por manufaturados diferentes demonstram que mesmo embora o carvão ati- vado esteja preenchendo as especificações de farmacopéia, ele pode de- monstrar grandes variações na especificidade de adsorção e capacidade em direção a dadas moléculas de interesse.

O carvão ativado pode ser significantemente modificado para obter especificidade alterada e capacidade de adsorção aumentada por tra- tamentos físicos, químicos ou combinados diferentes, conforme descrito abaixo.

Estes tratamentos têm os seguintes objetivos:

o aumentar a superfície específica, visto que a adsorção é fre- qüentemente um fenômeno de superfície; o aumentar a mesoporosidade do sólido para facilitar a adsorção de moléculas cujo volume é importante como no caso de antibióticos ou ou- tras moléculas, tais como toxina;

o aumentar a funcionalidade superficial de modo a favorecer a adsorção de moléculas de interesse, pelo deslocamento do equilíbrio de ad- sorção, via um aumento no coeficiente de adsorção. Tais modificações são um modo de aumentar a especificidade de adsorção.

Tratamentos Físicos

O carvão ativado pode suportar tratamentos térmicos subse- qüentes (pirólise) em temperaturas variando de 600 a 110OcC com etapas de temperaturas pré-definidas e atmosferas controladas (estado constante ou fluxo) (nitrogênio, argônio, hélio preferencialmente).

Estes tratamentos aumentam significantemente a superfície es- pecífica do carvão ativado, conduzindo a um aumento de sua capacidade de adsorção para moléculas de interesse.

Tratamentos Químicos

Tratamentos preferidos são realizados a baixa temperatura (mais baixa do que 150°C), e com carvão sob a forma de uma suspensão em uma fase líquida. Vários tratamentos químicos controlados podem ser realizados com ácido nítrico, ácido sulfúrico, persulfato, permanganato. Para todos estes oxidantes, uma faixa ampla de concentrações é considerada, com uma faixa máxima de 0,05 M a 14 M, várias temperaturas, entre 25°C e 105°C, e várias durações de 1 minuto a 120 horas. Peróxido de hidrogênio pode ser usado usando-se condições similares, exceto que todas as modifi- cações são efetuadas à temperatura ambiente. Por razões de praticabilidade industrial, tratamentos simples, tais como aqueles descritos acima, são pre- feridos. Contudo, tratamentos com ácidos perçlórico ou ortofosfórico, bem como lavagens com ácido hidroflúorico (HF), podem também serem conside- rados porque algumas das moléculas alvos contêm átomos de flúor, e tais tratamentos podem ser um modo de aumentar significantemente a especifi- cidade de interação com tal carvão ativado modificado. Tratamentos Combinados Para tais tratamentos combinados, pode-se considerar tratamen- tos efetuados à temperaturas extremas (além de 150°C, geralmente além de 400°C), e para qual o agente químico de modificação possível está na forma de um gás.

Tratamentos, tais como os tratamentos usados durante certas ativações de carvão com oxigênio (faixa inferior de temperatura para promo- ver modificações ao invés de combustão), com nitrogênio úmido (por borbu- Ihamento em um tanque de água) e dióxido de carbono, podem ser realiza- dos. O tratamento com monóxido de carbono pode também ser realizado, mas a praticabilidade industrial é limitada. A taxa de fluxo de gás e tempera- tura podem ter também uma influência significante nas características do carvão modificado obtido, com aumento concomitante na superfície específi-. ca, bem como capacidade e especificidade de adsorção.

Conquanto as especificações precedentes ensinem os princípios da presente invenção, com exemplos providos para a proposta de ilustração, será compreendido que a prática da invenção envolve todas as variações usuais, adaptações e/ou modificações que estejam dentro do escopo das reivindicações que se seguem e suas equivalentes.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica oralmente administrável para libe- ração intestinal específica local de adsorventes, compreendendo: a) um adsorvente capaz de adsorver uma faixa ampla de antibió- ticos diferentes, uma toxina bacterial ou fungai, ou um agente farmaceutica- mente ativo conhecido por causar efeitos colaterais adversos quando eles alcançam o cólon, e b) um sistema de liberação específica local para liberar o adsor- vente em um nível desejado do intestino.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, no qual o adsorvente é selecionado a partir do grupo consistindo de carvão ativado, argilas, talco, sílica e resinas.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, no qual o carvão ativado é derivado a partir de fontes naturais e sintéticas, e que pode ser submetido a um ou mais tratamentos físicos e/ou químicos pa- ra modificar suas propriedades.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, no qual o carvão ativado foi submetido a um ou mais tratamento físico e/ou químico para modificar suas propriedades.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, no qual a argila é selecionada a partir do grupo consistindo de bentonita, caulim, montmorilonita, atapulgita, haloisita, e laponita.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, no qual a sílica é selecionada a partir do grupo consistindo de sílica coloidal, sílica mesoporosa, sílica fumigada, e zeólitos.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo adicionalmente um composto que ina- tiva um antibiótico.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, no qual o composto é uma enzima.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, no qual a enzima inativa os antibióticos.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, no qual a enzima é uma beta-lactamase.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, no qual a enzima é uma eritromicin estearase.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, no qual a enzima é capaz de inativar antibióticos de outras classes diferen- tes daquelas descritas nas reivindicações 10 e 11.

13. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversos de um antibiótico à flora intestinal, compreendendo administrar a composi- ção farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 a um paciente, ou antes, durante, ou após administração do antibiótico.

14. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversos de uma toxina bacterial ou fungai na flora intestinal, compreendendo admi- nistrar a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 12 a um paciente.

15. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversos de um agente farmaceuticamente ativo que tem efeitos benéficos quando se liga a ou interage com alvos fora do cólon, mas tem efeitos colaterais adver- sos quando se liga a ou interage com alvos dentro do cólon, compreendendo administrar a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 a um paciente, ou antes, durante, ou após administra- ção do agente farmaceuticamente ativo.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o alvo é um receptor ou enzima.

17. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção dos efeitos adversos de um antibiótico à flora intestinal.

18. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção dos efeitos adversos de uma toxina bacterial ou fungai à flora in- testinal.

19. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção dos efeitos adversos de um agente farmaceuticamente ativo que tem efeitos benéficos quando se liga a ou interage com alvos fora do cólon, mas tem efeitos colaterais adversos quando se liga a ou interage com alvos dentro do cólon.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, no qual o alvo é um receptor ou enzima.