PT2386308T - Libertação de adsorventes, num local específico do intestino, isoladamente ou em associação com moléculas de degradação - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"LIBERTAÇÃO DE ADSORVENTES, NUM LOCAL ESPECÍFICO DO INTESTINO,ISOLADAMENTE OU EM ASSOCIAÇÃO COM MOLÉCULAS DE DEGRADAÇÃO"

Este pedido reivindica a prioridade da Patente dos Estados Unidos da América, U.S.S.N. 60/801 121, submetida em 17 de Maio de 2006.

Fundamento da Invenção

Quando os antibióticos são administrados por via oral, geralmente são absorvidos pelo hospedeiro ao nível da parte superior do tracto intestinal, tal como o duodeno ou o jejuno. Se a dose administrada não é completamente adsorvida, desloca-se ao longo do tracto intestinal, através do íleo e do cólon. A porção da dose que é absorvida atinge a corrente sanguínea e, dependendo da farmacocinética específica do antibiótico, é eliminada através do fígado e da bílis e regressa ao tracto intestinal, numa forma activa ou inactiva, dependendo do metabolismo que ocorreu no fígado.

Os metabolitos activos atingem o íleo e o cólon aproximadamente ao mesmo tempo que a porção da dose de antibiótico que não foi absorvida, como descrito anteriormente. Quando os antibióticos são administrados por via parentérica, parte da dose administrada pode, no entanto, atingir o tracto intestinal através de excreção biliar, tal como a fracção absorvida de um antibiótico administrado oralmente. Quer os antibióticos tenham sido administrados por via oral ou parentérica, há, portanto, uma fracção notória da dose administrada que atinge o cólon numa forma activa, onde entra em contacto com as numerosas populações bacterianas comensais que existem no cólon de todos os seres vivos. 0 resultado é a produção de bactérias comensais que são resistentes ao antibiótico administrado e, muitas vezes, a muitos outros antibióticos, porque os mecanismos de resistência a vários antibióticos estão frequentemente ligados fisicamente a elementos genéticos, tais como plasmideos e integrões e, portanto, podem ser seleccionados pela pressão de um único antibiótico.

Como resultado deste processo, o doente, ou o animal, que recebeu o tratamento antibiótico, fica altamente colonizado por bactérias resistentes aos antibióticos, o que pode resultar numa outra infecção por bactérias resistentes e na disseminação dessa resistência bacteriana ao meio ambiente. É hoje amplamente aceite que a selecção e disseminação destas bactérias resistentes são factores importantes que aceleram a disseminação da resistência bacteriana aos antibióticos, tanto na comunidade como nos hospitais. Os níveis de resistência bacteriana actualmente são extremamente elevados, o que constitui um importante problema de saúde pública a nível mundial, que pode conduzir a grandes surtos de infecções muito difíceis de tratar, quer em seres humanos quer em animais, com os antibióticos disponíveis.

Além de originar bactérias resistentes aos antibióticos, os antibióticos que chegam ao cólon na forma acti-va, também alteram profundamente a composição da flora comensal e matam as espécies sensíveis. Entre estas estão frequentemente presentes bactérias anaeróbias que têm um papel fisiológico importante no intestino de indivíduos e animais normais, ou seja, o de impedir a colonização por microrganismos exógenos potencialmente patogénicos tais como Clostridium difficile e/ou Candida sp, e/ou bactérias multirresistentes exógenas, tais como enterococos resistentes à vancomicina. Assim, a resistência à colonização por este tipo de agentes patogénicos potenciais, está muitas vezes reduzida durante os tratamentos com antibióticos. Isso pode conduzir ao aparecimento de sinais e sintomas patológicos, tais como diarreia pós-antibiótico ou formas mais graves de colite pseudomembranosa, candidiases genitais, particularmente em mulheres, ou infecções sistémicas resistentes a antibióticos em doentes hospitalizados, particularmente doentes nos cuidados intensivos.

No passado, tem havido duas abordagens diferentes, específicas e generalistas, para reduzir os efeitos dos antibióticos mencionados anteriormente ao nível da flora do cólon, durante os tratamentos. Uma abordagem específica tem sido a utilização de enzimas que destroem especificamente antibióticos residuais na parte inferior do intestino antes de poderem alterar a microflora do cólon dos indivíduos tratados. Esta abordagem está descrita, por exemplo, no Pedido de Patente dos E.U.A. Publicação Número 2005/0249716, e pode prevenir os efeitos prejudiciais de antibióticos beta-lactâmicos, assim como de outras famílias de antibióticos, tais como os macrólidos e as quinolonas. Uma limitação potencial desta abordagem é o facto de que a produção, em grande escala, das enzimas ou associação de enzimas necessárias, é por vezes difícil e onerosa, e as mesmas só são activas contra uma classe de moléculas de antibióticos seleccionados, muitas vezes contra apenas alguns dos representantes desta classe. Ou seja, as enzimas podem inibir alguns beta-lactâmicos, ou, alguns macrólidos, mas não todos eles. Além disso, uma vez que as enzimas são proteínas, tendem a ser lábeis, difíceis de formular, e rapidamente degradáveis ao nível da parte superior do tracto intestinal, pela actividade proteolítica presente nos fluidos intestinais normais.

Pode ainda ser importante que as enzimas não sejam libertadas muito prematuramente no intestino, para não degradarem os antibióticos antes destes serem absorvidos de forma significativa, o que conduziria potencialmente a uma diminuição da actividade do tratamento antibiótico. De modo semelhante, tem havido alertas para o facto de que a administração de materiais adsorventes, tais como carvão activado, em simultâneo com antibióticos, pode também conduzir a uma diminuição da eficácia dos tratamentos com antibióticos. É digno de nota que a utilização de antibióticos em animais domésticos, é de longe superior à utilização em seres humanos, e é uma importante força geradora do desenvolvimento e disseminação da resistência bacteriana aos antibióticos.

Seria vantajoso proporcionar composições e métodos de tratamento adicionais para a remoção de excesso de antibióticos e dos seus metabolitos do tracto intestinal, a fim de reduzir os efeitos secundários indesejáveis tais como diarreia e o desenvolvimento de bactérias resistentes aos antibacterianos, sem alterar a absorção do antibiótico e o seu potencial para tratar a infecção para a qual tenha sido administrado. A presente invenção proporciona essas composições e métodos de tratamento.

Sumário da Invenção A presente descrição refere-se a composições e métodos de tratamento, que utilizam adsorventes, isoladamente ou em associação com "moléculas de degradação de fármacos" activas, idealmente distribuídos num sistema de libertação num local específico do intestino, para eliminar ou, pelo menos, reduzir a concentração do material residual indesejado ao nível do intestino. 0 material pode ser, por exemplo, antibióticos activos residuais, metabolitos e bactérias ou outras toxinas. No entanto, os adsorventes podem também reduzir a concentração de outros compostos, bem como, incluindo fármacos que têm um efeito benéfico noutras zonas do organismo, para além do tracto gastrointestinal, mas que causam efeitos secundários ao nivel do tracto gastrointestinal.

Estes adsorventes ou as suas associações, podem ser formulados em cápsulas, comprimidos ou qualquer composição farmaceuticamente aceitável e, idealmente concebida para libertar especificamente os adsorventes de uma forma programada, num local especifico do tracto intestinal. A libertação programada evita que os adsorventes interfiram com o processo de absorção normal de uma determinada molécula, após a absorção oral, até que esta atinja a parte inferior do intestino delgado, isto é, o ileo e o cólon. Numa forma de realização, as composições permitem que os adsorventes formulados recuperem as suas capacidades máximas de adsorção quando atingem a parte desejada do tracto intestinal.

As composições podem ser utilizadas para adsorver e, portanto, eliminar do intestino, qualquer fármaco residual ou seu metabolito, após a administração oral ou parentérica de um fármaco activo ou de uma toxina bacteriana, que de outra forma poderia causar efeitos adversos nos hospedeiros, quando alcançam a parte inferior do intestino e/ou do cólon.

Os fármacos activos com interesse incluem antibióticos de qualquer família, tais como beta-lactâmicos, ciclinas, macrólidos, quinolonas, glicopéptidos, e outros semelhantes, ou qualquer outra molécula ou toxina que possa ter efeitos adversos graves ao nível do tracto intestinal, tais como, mas não limitado a, toxinas bacterianas e pequenas moléculas.

Numa forma de realização, as composições estão substancialmente isentas de pectina. 0 termo "substancialmente isentas" significa que, nesta forma de realização, não há pectina suficiente para participar na actividade ou no mecanismo de libertação da composição.

Para reduzir a concentração de antibióticos, ou de outras moléculas com efeitos adversos locais ao nível do intestino, pode ser importante libertar o adsorvente numa fase o mais precocemente possível após a absorção do antibiótico estar completa, sendo preferida uma libertação rápida. A dose de adsorvente é preferencialmente seleccio-nada para ser suficiente para reduzir significativamente a concentração do produto químico indesejado no intestino, e também de modo a que o adsorvente permaneça eficaz quando libertado. As formas farmacêuticas representativas incluem cápsulas, comprimidos e outras formas farmacêuticas adequadas, que proporcionem um efeito relativamente rápido na remoção da actividade do antibiótico ao nível do cólon.

Em algumas formas de realização, pode ser desejável libertar os adsorventes no cólon. No entanto, a porção do intestino onde os antibióticos são absorvidos após a administração oral, é na parte superior do intestino delgado, isto é, no duodeno e na primeira parte do jejuno, não no íleo. Com efeito, em seres humanos, a absorção da maior parte dos antibióticos está completa em quatro horas. Assim, em algumas formas de realização, a actividade de adsorção dos adsorventes ocorre antes do cólon, na parte inferior do intestino delgado, isto é, no ileo. Neste caso, a absorção do antibiótico na parte superior do tracto intestinal, não seria afectada (e, assim, o efeito principal do tratamento do antibiótico permaneceria inalterado), mas os resíduos de antibióticos (quer seja a parte que não é absorvida após a absorção oral, quer a parte excretada através do canal biliar ou pela secreção intestinal após a administração oral ou parentérica) seriam facilmente adsorvidos e inactivados, antes mesmo de alcançarem a válvula íleo-cecal e o cólon.

Isto proporciona uma vantagem importante e muito inovadora sobre as abordagens gerais e específicas mencionadas anteriormente. Conceptualmente, enquanto as abordagens no estado da técnica foram concebidas para proporcionar a libertação de uma enzima ao nível do colón para inactivar os antibióticos, as composições da presente invenção proporcionam uma libertação programada do adsor-vente (isolado ou em associação com uma enzima) aproveitando a vantagem da janela de oportunidade que existe entre a parte do intestino onde os antibióticos são absorvidos e aquela onde ocorrem os seus efeitos deletérios sobre as bactérias comensais.

Tecnicamente, as composições são muito simples e robustas e, como tal, irá ser relativamente económica a sua implementação, tanto nas aplicações em seres humanos como em animais.

Breve Descrição das Figuras

As Figuras 1 e 2 apresentam a cinética da remoção de ciprofloxacina com colestiramina, cloridrato de sevelâmero e carvão activado num meio de cólon simulado (SCM) , a pH 6,4. Na Figura 1, a concentração de cipro-floxacina é de 75 yg/ml em 50 ml de meio de cólon simulado (SCM, pH = 6,4); os losangos representam colestiramina, numa concentração de 75 yg/ml, os quadrados representam cloridrato de sevelâmero, numa concentração de 75 yg/ml, e os triângulos representam carvão activado, numa concentração de 75 yg/ml (razão peso/peso de adsorvente/ciprofloxacina = D .

Na Figura 2, a concentração de ciprofloxacina é de 75 yg/ml em 50 ml de meio de cólon simulado (pH = 6,4); os losangos representam colestiramina a uma concentração de 180 yg/ml, os quadrados representam cloridrato de sevelâmero numa concentração de 180 yg/ml, e os triângulos representam carvão activado numa concentração de 180 pg/ml (razão peso/peso de adsorvente/ciprofloxacina= 2,4). A Figura 3 apresenta a percentagem de amoxicilina (concentração inicial de 2,5 mg/ml em 50 ml de meio de cólon simulado, pH 6,4) eliminada depois de 60 minutos de incubação com carvão activado CC15 ou CC18. As concentrações do carvão activado em 50 ml de meio de cólon simulado são de 2 mg/ml, 6 mg/ml ou 7 mg/ml, para proporções de carvão activado para amoxicilina de 0,8, 2,4 ou 3, respectivamente (razão peso/peso). A Figura 4 apresenta a percentagem de ciprofloxa-cina (concentração inicial de 75 yg/ml em 50 ml de meio de cólon simulado, pH 6,4) eliminada depois de 60 minutos de incubação com carvão activado CC15 ou CC18. As concentrações do carvão activado em 50 ml de meio de cólon simulado são de 60 yg/ml, 180 yg/ml ou 1,5 mg/ml, para relações de peso/peso de carvão activado para ciprofloxacina de 0,8, 2,4 e 20, respectivamente (razão peso/peso). A Figura 5 apresenta a cinética da remoção de ciprofloxacina com um carvão activado não formulado considerado como padrão, e seis formulações diferentes de carvão activado. A concentração inicial de ciprofloxacina foi de 75 yg/ml em 100 ml de meio de cólon simulado (pH 7,4). Todas as formulações foram adicionadas de modo a que a concentração final de carvão activado fosse de 180 yg/ml. Os círculos vazios representam carvão activado não formulado a 180 yg/ml, os losangos a cheio representam pelets WP 07-C-19 a 225 yg/ml, os losangos vazios representam pelets WP 07- C-14 a 277 yg/ml, os quadrados vazios (linha continua) representam grânulos GH 07-B-08 a 212 yg/ml, os quadrados vazios (linha descontinua) representam grânulos GH 07-B-07 a 212 yg/ml, os quadrados a cheio representam grânulos GH 06-L-13 a 212 yg/ml e os triângulos representam fórmula semi-sólida G 07-D-12 a 600 yg/ml, cada um em 100 ml de SCM, pH 7,4 (razão peso/peso de carvão activado/ciprofloxacina = 2,4) .

Descrição Detalhada

Os sistemas de libertação estão descritos seguidamente, de forma mais detalhada, incluindo os adsorventes e métodos de preparação e sua utilização. I. Componentes do Sistema de Libertação Contendo Adsorvente O adsorvente pode ser formulado a partir de técnicas conhecidas dos peritos na técnica, e tal como adiante se descreve em detalhe. As formas de libertação incluem, mas não estão limitadas a, comprimidos, cápsulas, grânulos, partículas inertes, formas semi-sólidas, e outras semelhantes. Estes sistemas de libertação podem ser subsequentemente revestidos, utilizando técnicas conhecidas, para proporcionar protecção do fluido gástrico e para proporcionar a libertação do adsorvente no local de interesse desejado no interior do intestino. A. Tipos de Adsorventes

Os adsorventes utilizados para preparar o sistema de libertação têm tipicamente uma superfície específica elevada, embora um tamanho de poro reduzido não seja necessariamente desfavorável, uma vez que pode ajudar a adsorver moléculas grandes, e os adsorventes podem ser de qualidade farmacêutica ou não. Na presente invenção, o adsorvente é seleccionado do grupo que consiste em carvão activado, argilas, incluindo bentonite, caulino, montmorilonite, atapulgite, haloisite, laponite e outros semelhantes, sílica, incluindo sílica coloidal (por exemplo, AS-40 Ludox®), sílica mesoporosa (MCM41), sílica fumada, zeólite e outros semelhantes, talco, resinas mono e polissulfonatadas, e quaisquer outras resinas de interesse, tais como as utilizadas para ensaios bacteriológicos, tais como resinas BACTEC®. Entre estes adsorventes, pode ser preferido utilizar os de qualidade farmacêutica, tais como carvão activado USP (Merck, França, ou de outras fontes, tais como Norit), caulino (VWR, França), atapulgite (Lavollée, França), bentonite (Acros Organics, França), Talco USP (VWR, França). A quantidade de adsorvente para produzir uma forma farmacêutica única irá variar dependendo do modo particular de administração ao hospedeiro a ser tratado. A quantidade de adsorvente para produzir uma forma farmacêutica única será geralmente a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Os efeitos terapêuticos incluem proporcionar uma redução terapeuticamente significativa da quantidade de antibiótico, um seu metabolito, ou outro composto que cause efeitos adversos ao nível do cólon, em relação a quando a composição não é administrada.

Dos cem por cento em peso da composição, a proporção do adsorvente varia entre cerca de 10 por cento até cerca de noventa e nove por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento até cerca de 50 por cento. B. Componentes Adicionais Opcionais O sistema de libertação pode, facultativamente, incluir um ou mais componentes adicionais. Idealmente, estes são componentes que não são significativamente adsorvidos pelo adsorvente ou, quando adsorvidos, permanecem integralmente activos, e incluem excipientes ou enzimas que inactivam os antibióticos ou outras substâncias. Por exemplo, as enzimas podem ser enzimas que inactivam as beta-lactamases, quinolonas, ciclinas, glicopéptidos macrólidos e/ou outros antibióticos, tais como beta-lactamases ou esterases de eritromicina. Embora não desejando estar ligado a uma teoria em particular, acredita-se que o adsorvente pode ajudar a proteger a enzima de ser degradada e colocar o antibiótico em estreito contacto com a enzima, reforçando a remoção do antibiótico activo a partir do cólon do doente.

Espera-se que a quantidade de enzima necessária para degradar o antibiótico no intestino varie de acordo com a dosagem do antibiótico, o tipo de enzima, o peso do doente, a gravidade da infecção, e outros factores. No entanto, as enzimas podem ser, e de preferência são administradas em excesso, com base na estimativa da potencial dose residual máxima, de modo a que haja sempre um excesso de enzima em relação à quantidade de antibiótico. C. Composições Farmacêuticas

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos anteriormente, formulados em conjunto com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tal como descrito detalhamente adiante, as composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para a administração sob a forma sólida ou líquida. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui é utilizada, significa a quantidade de um ou mais dos compostos descritos anteriormente, material, ou composição que compreende um ou mais dos compostos descritos anteriormente, que seja eficaz para produzir o efeito terapêutico desejado. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizada para referir aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, no âmbito de uma decisão clínica acertada, adequados para serem utilizados em contacto com os tecidos de seres humanos e de animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável. A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável", tal como aqui é utilizada significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, tais como um agente de enchimento sólido, diluente, excipiente envolvido no transporte ou carga do composto em epígrafe a partir de um órgão, ou parte do corpo, para um outro órgão, ou parte do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros componentes da formulação e não prejudicial para o doente.

Também podem estar presentes nas composições agentes molhantes, emulsionantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e perfumes, conservantes e anti-oxidantes.

As formulações da presente invenção incluem as adequadas para administração oral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dose unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.

As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, drageias, trociscos, hóstias, pílulas, comprimidos, pós, grânulos, ou como uma suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso, contendo cada um, uma quantidade pré-determinada de um adsorvente ou de uma associação de adsorvente e enzima como um ingrediente activo.

Nas formas farmacêuticas sólidas, da presente invenção, para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos e outras formas semelhantes) , o ingrediente activo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como (1) agentes de enchimento ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) humectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido, (5) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, e tensoactivos não-iónicos; (6) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril-sulfato de sódio e suas misturas; e, facultativamente, (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tampão. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina moles e duras, utilizando excipientes tais como lactose ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e compostos semelhantes.

Um comprimido pode ser obtido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados utilizando ligante (por exemplo, gelatina ou hidro-xipropilmetilcelulose) , lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amidoglicolato de sódio ou carboximetilcelulose sódica reticulada), um agente de dispersão ou tensoactivo. Os comprimidos moldados podem ser obtidos por moldagem de uma mistura do composto em pó, humedecido com um diluente liquido inerte, numa máquina adequada.

Os comprimidos, e outras formas farmacêuticas sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparados opcionalmente com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos gastro-resistentes e/ou revestimentos entéricos complementares para proporcionar a libertação do adsorvente numa determinada parte do tracto gastrointestinal e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.

Exemplos de incorporação de composições que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. A substância activa também pode estar em forma micro- encapsulada e, se apropriado, com um ou mais dos excipientes anteriormente descritos.

Os sistemas com diferentes mecanismos de libertação de fármacos descritos anteriormente podem ser combinados numa forma farmacêutica final contendo uma ou várias unidades. Exemplos de unidades múltiplas incluem comprimidos multicamadas, cápsulas que contêm comprimidos, esferas, grânulos, etc.

As formulações de libertação retardada são obtidas por revestimento de uma forma farmacêutica sólida com uma película de um polímero que é insolúvel no meio ácido do estômago, e solúvel no meio neutro do intestino delgado e/ou cólon.

As unidades de formas farmacêuticas de libertação retardada podem, por exemplo, ser preparadas, através do revestimento do sistema de libertação com um material de revestimento seleccionado. A composição contendo o fármaco pode ser, por exemplo, um comprimido para incorporação numa cápsula, um comprimido para utilização como um núcleo interno de uma forma farmacêutica de "núcleo revestido", ou uma pluralidade de esferas, partículas ou grânulos que contêm o fármaco, para a incorporação num comprimido ou numa cápsula. Os materiais de revestimento preferidos incluem polímeros bioerosíveis, gradualmente hidrolizáveis, gradualmente solúveis em água, e/ou degradáveis enzimaticamente e podem ser polímeros "entéricos" convencionais. Polímeros entéricos, tais como serão conhecidos dos peritos na técnica, tornam-se solúveis em meio de pH mais elevado da parte inferior do tracto gastrointestinal ou degradam-se lentamente por erosão à medida que a forma farmacêutica atravessa o tracto gastrointestinal, enquanto os polímeros degradáveis enzimaticamente são degradados por enzimas bacterianas presentes na parte inferior do tracto gastrointestinal, particularmente no cólon.

Os materiais de revestimento para efectuar a libertação retardada são seleccionados a partir de polímeros celulósicos, tais como hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidro-xipropilmetilcelulose, succinato acetato de hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, me-tilcelulose, etilcelulose, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, trimelitato acetato de celulose e carboximetilcelulose sódica; Eudragit FS30D um tercopolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo e metacrilato de metilo; copolímeros e polímeros vinílicos, tais como polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, ftalato acetato de vinilo, copolímero de vinilacetato e ácido crotónico, e copolímero de etileno-acetato de vinilo; ou polímeros ou amilose e goma-laca. Também podem ser utilizadas associações de diferentes materiais de revestimento. Também podem ser aplicados revestimentos de múltiplas camadas utilizando polímeros diferentes. Os pesos preferidos dos revestimentos para determinados materiais de revestimento podem ser facilmente determinados por peritos na técnica, avaliando os perfis de libertação para os comprimidos individuais, esferas e grânulos preparados com diferentes quantidades de vários materiais de revestimento. É a associação de materiais, método e forma de aplicação que produzem as caracteristicas desejadas de libertação, tal como pode ser determinado pelos peritos na técnica, considerando a natureza do composto a ser absorvido, assim como outros factores próprios relevantes. A composição de revestimento pode incluir aditivos convencionais, tais como plastificantes, pigmentos, corantes, agentes estabilizantes, agentes deslizantes, etc. Um plastificante está normalmente presente para reduzir a fragilidade do revestimento, e geralmente representa cerca de 10 a 50% p/p em relação ao peso do polímero seco. Exemplos de plastificantes típicos incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, triacetina, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutil, citrato de trietilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, óleo de rícino e monoglicéridos acetilados. É preferencialmente utilizado um agente estabilizante, para estabilizar as partículas em dispersão. Agentes estabilizantes típicos são emulsionantes não iónicos, tais como ésteres de sorbitano, polissorbatos e polivinilpirrolidona. São recomendados deslizantes para reduzir os efeitos de atrito durante a formação da película de revestimento e secagem, e geralmente representam cerca de 25% a 100% p/p, do peso de polímero na solução de revestimento. Um agente deslizante eficaz é o talco. Outros agentes deslizantes, tais como estearato de magnésio e monoestearatos de glicerol também podem ser utilizados. Também podem ser utilizados pigmentos, tais como dióxido de titânio. Também podem ser adicionadas à composição de revestimento, pequenas quantidades de um agente anti-espuma, tal como um silicone (por exemplo, simeticone).

Alternativamente, um comprimido de libertação retardada pode ser formulado através da dispersão do fármaco no interior de uma matriz de um material apropriado, tal como um polímero hidrófilo ou um composto gordo. Os polímeros hidrófilos podem ser constituídos por polímeros ou copolímeros de celulose, éster de celulose, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo e polímeros ou copolímeros de vinilo ou enzimaticamente degradáveis, como descrito anteriormente. Esses polímeros hidrófilos são particularmente úteis para proporcionar uma matriz de libertação retardada. Os compostos gordos para utilização como material de matriz incluem, mas não estão limitados a, ceras (por exemplo, cera de carnaúba) e triestearato de glicerol. Logo que a substância activa seja misturada com o material da matriz, a mistura pode ser comprimida para se obter os comprimidos.

Estas formas farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via de administração apropriada a seres humanos e a outros animais para tratamento, mas de preferência por uma via que liberte as formas farmacêuticas no intestino, e de preferência pela via oral.

Os níveis reais de dosagem das substâncias activas nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de modo a obter-se uma remoção eficaz de qualquer antibiótico ou agente químico residual no tracto intestinal, para um doente, composição e via de administração em particular, sem ser tóxico para o doente. 0 nível de dosagem seleccionado dependerá de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto particular da presente invenção utilizado, do tempo de administração, da taxa de eliminação ou do metabolismo do composto em particular a ser utilizado, da duração do tratamento, de outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em associação com o composto em particular utilizado, a idade, o sexo, o peso, a patologia, o estado de saúde geral e história clínica do doente a ser tratado, e de outros factores semelhantes, bem conhecidos nas técnicas médicas.

Um médico ou veterinário com conhecimentos na matéria pode facilmente determinar e prescrever a quatidade eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia iniciar o tratamento com doses da composição farmacêutica em níveis mais baixos do que o requerido, a fim de conseguir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.

Em geral, uma dose diária adequada de composição será a quantidade da composição correspondente à dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Essa dose eficaz dependerá geralmente dos factores descritos anteriormente.

Se desejado, a dose diária eficaz do composto activo (isto é, o adsorvente e, opcionalmente, uma enzima ou outro composto presente na composição) pode ser administrada em duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas farmacêuticas unitárias.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração em qualquer forma conveniente para utilização em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros produtos farmacêuticos. 0 termo "tratamento" pretende englobar também a profilaxia, tratamento e cura. 0 doente que recebe este tratamento pode ser qualquer animal com necessidade, incluindo primatas, em particular seres humanos e outros mamíferos, tais como equinos, bovinos, suínos e ovinos; e aves e animais domésticos em geral. A adição da composição à ração animal é de preferência realizada preparando uma pré-mistura de ração apropriada com o composto activo numa quantidade eficaz e incorporando posteriormente a pré-mistura na ração completa.

Numa forma de realização, a presente invenção relaciona-se com a utilização de pelo menos um dos componentes atapulgite, caulino, e carvão activado, para a adsorção de, pelo menos, um antibiótico (incluindo, mas não limitado a, ciprofloxacina ou amoxicilina) em particular no tracto intestinal, e, de preferência, em uma forma de realização, antes do cólon, e em outra forma de realização, no cólon.

Preferencialmente, a atapulgite, caulino, carvão activado, ou uma das suas associações é libertada entre a parte do intestino delgado onde os antibióticos são absorvidos (duodeno e jejuno) e aquela onde ocorre o seu efeito nocivo sobre as bactérias comensais (o cólon). II. Métodos de Tratamento Utilizando os Dispositivos de Libertação do Fármaco

Os dispositivos de libertação de fármaco podem ser utilizados para tratar os tipos de patologias e distúrbios para os quais é apropriada a libertação de adsorventes no intestino. Numa forma de realização, os distúrbios são aqueles que resultam da exposição do cólon a antibióticos, tal como diarreia. Nesta forma de realização, os adsorventes inactivam os antibióticos, e os dispositivos podem ser administrados numa dose terapeuticamente eficaz a um doente a quem tenha sido, esteja a ser, ou irá ser administrado um antibiótico. Qualquer antibiótico que possa ser adsorvido no/sobre o adsorvente pode ser inactivado. Exemplos representativos de classes de antibióticos que podem ser absorvidos incluem-se beta-lactâmicos, ciclinas, macrólidos, quinolonas, aminoglicósidos, glicopéptidos, sulfamidas, fenicóis, sulfamidas, furanos, polipéptidos, oxazolidonas e antibióticos, tais como fosfomicina, rifampicina e outros semelhantes.

Estão também descritos os dispositivos de libertação de fármacos que são administrados a um doente que sofre dos efeitos de toxinas bacterianas ou fúngicas ao nivel do cólon. Exemplos de tais toxinas incluem micotoxinas, endotoxinas ou enterotoxinas, tais como as produzidas por Clostridium difficile (que se acredita ser uma das principais causas de diarreia e colite pseudomembranosa após tratamento com antibióticos em todo o mundo). Nesta forma de realização, os adsorventes são administrados numa dose terapeuticamente eficaz para adsorver as toxinas.

Numa outra forma de realização, os dispositivos de libertação de fármacos são administrados a um doente que sofre de uma perturbação tratada com agentes farmaceu-ticamente activos que se ligam a, ou interagem com, alvos relevantes no corpo do doente, não situados no cólon, para tratar a perturbação, mas que, quando se ligam a, ou interagem com alvos no cólon, resultam em efeitos adversos.

Alvos representativos incluem, por exemplo, os receptores e enzimas, por exemplo, receptores colinérgicos e da seroto-nina. Por exemplo, o cólon possui receptores colinérgicos (lino e Nojyo, Neuroscience, 138(2): 549-559 (2006)) e da serotonina, que também estão presentes no sistema nervoso central. O tratamento com agentes que se ligam aos receptores colinérgicos pode resultar em efeitos adversos, se os compostos se ligarem a receptores no cólon. A co-administração do sistema de libertação de adsorvente aqui descrito e os agentes que se ligam a estes receptores pode reduzir ou eliminar esses efeitos secundários.

Sabe-se que são frequentemente notificados problemas gastrointestinais devido a reacções adversas com medicamentos para baixar a pressão arterial (bloqueadores dos canais de cálcio), medicamentos para a dor (especialmente narcóticos), antidepressivos, anti-ácidos que contêm alumínio e cálcio, medicamentos anti-Parkinsónicos, anti-espasmódicos, diuréticos e anticonvulsivantes, e que muitas classes de medicamentos estão associadas a obstipação. Muitas vezes, a obstipação persiste, e os doentes interrompem o tratamento porque o efeito adverso é penoso (http://www.med-associates.com/qimm/qimmDrugScreen.htm). Os fármacos tais como a risperidona podem estar associados a patologias do cólon, tais como megacólon (Lim e Mahendron, Singapura Med.J, 43 (10):530-532 (2002). A invenção refere-se ainda à utilização de um sistema de libertação no intestino ou no cólon para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de, pelo menos, uma das condições anteriormente referidas. A presente invenção será melhor compreendida com referência aos seguintes exemplos não limitativos.

Exemplo 1: Eficácia da adsorção com adsorventes não formulados, em condições de cólon simulado

Em trabalhos anteriores (ver, por exemplo, pedido de patente PCT N°.PCT/EP2006/005629), testou-se a adsorção de amoxicilina e ciprofloxacina por três adsorventes de grau farmacêutico (carvão activado, atapulgite e caulino) em condições de cólon simulado, por determinação da concentração residual de antibióticos utilizando HPLC. 0 meio do cólon simulado (SCM) utilizado para estes ensaios foi uma solução preparada com HEPES (2,383 g/L) e NaCl (8,474 g/L) com ajuste do pH 6. Os adsorventes foram incubados em SCM a 37°C, sob agitação tangencial suave. Nos pontos de tempo estabelecidos, recolheram-se as suspensões e centrifugaram-se a 10 000 rpm, utilizando uma micro-centrifugadora. O sobrenadante foi filtrado através de uma unidade de filtro com seringa direccionada (Millex®-HV, 0,45 ym, PVDF de 4 mm; Millipore, França) e doseado quanto à sua concentração em antibiótico utilizando HPLC. As amostras de controlo contendo ou não contendo antibióticos em SCM foram incubadas nas mesmas condições experimentais na ausência de adsorventes. Determinou-se a proporção (%) de antibióticos remanescentes no SCM após incubação com adsorventes e comparou-se com os controles positivos e negativos.

Cinética de adsorçâo da amoxicilina

Estudou-se a capacidade da atapulgite, carvão activado e caulino para adsorver a amoxicilina em condições de cólon simulado. A concentração de amoxicilina antes e após a exposição aos adsorventes foi determinada utilizando HPLC juntamente com detecção no UV (À=230nm) , tal como descrito no pedido de patente PCT N°.PCT/EP2006/005629.

Os resultados deste trabalho demonstraram que a adsorçâo da amoxicilina foi muito eficiente com carvão activado, enquanto com atapulgite e caulino foi observada em menor grau. Após 6 horas de incubação, a percentagem de amoxicilina eliminada pelos diferentes adsorventes variou desde cerca de 25% até 95%, com uma maior redução para o carvão activado. Estes resultados demostraram que o máximo de adsorçâo é sempre atingido após um tempo de contacto relativamente curto com carvão activado. A adsorçâo de amoxicilina em carvão activado (10 mg/ml SCM) atingiu a saturação após 15 a 30 minutos de incubação. A atapulgite e o caulino foram capazes de reduzir a concentração de amoxicilina da solução, mas apenas com quantidades elevadas de adsorvente (200 mg/ml) e o estado estacionário foi atingido apenas após 6 horas.

Cinética de adsorçâo da ciprofloxacina A concentração de ciprofloxacina que permanece na solução depois do contacto com adsorventes não formulados foi determinada utilizando HPLC acoplado com detecção de UV a 278 nm, conforme descrito no documento de referência: pedido de patente PCT N°.PCT/EP2006/005629. As amostras de controlo foram preparadas como mencionado anteriormente.

Em comparação com a amoxicilina, a ciprofloxacina foi adsorvida mais rapidamente por todos os três adsorventes testados, tendo sido atingido o patamar, em todos os casos, entre os 15 e 30 minutos. O carvão activado apresentou uma capacidade de adsorção maior que a atapulgite, que era mais eficaz do que o caulino.

Exemplo 2: Comparação da adsorção de ciprofloxacina por resinas sintéticas e carvão activado A capacidade de duas resinas sintéticas comercialmente disponíveis para adsorver ciprofloxacina em condições do cólon simulado foi comparada com a do carvão activado. As duas resinas ensaiadas foram as resinas troca-iónicas, colestiramina (Sigma-Aldrich, França) e cloridrato de sevelâmero (Renagel®, Genzyme, EUA), que são geralmente utilizadas para tratar complicações de insuficiência renal. O carvão activado de qualidade farmacêutica foi fornecido por Norit (Bélgica). O meio de cólon simulado (SCM) utilizado para estas experiências foi uma solução preparada com HEPES (2,383 g/L) e NaCl (8,474 g/L), ajustada a pH 6,4.

Foram incubadas 3,75 mg ou 9 mg de resinas sintéticas ou de carvão activado em 50 ml de meio de cólon simulado contendo 3,75 mg de ciprofloxacina a 37°C, sob agitação tangencial suave. Nos pontos de tempo estabelecidos, recolheram-se alíquotas das suspensões e centri-fugaram-se durante 5 min a 13 000 rpm, utilizando uma micro-centrifugadora. O sobrenadante foi filtrado através de uma unidade de filtração com seringa direccionada (Millex®-HV, 0,45 ym, PVDF de 4 mm; Millipore, França) e doseado relativamente à sua concentração de antibiótico, utilizando HPLC acoplado com detecção de UV a 278 nm. A separação foi conseguida a 25°C, utilizando uma coluna C18 Symmetry® (5 ym, 150 x 4,6 mm; Waters, França). A fase móvel era de 10% de acetonitrilo em NatbPCb a 0,02 M (ajustada a pH 3 com ácido ortofosfórico) . A taxa de fluxo foi de 1 ml/min. As amostras de controlo do SCM, contendo ou não ciprofloxacina foram incubadas sob as mesmas condições experimentais. A percentagem de antibiótico remanescente no SCM após incubação com adsorventes foi determinada por comparação com os controlos positivos e negativos.

As Figuras 1 e 2 comparam a proporção da cipro-floxacina residual em função do tempo de incubação com os diferentes adsorventes utilizando rácios de peso/peso de adsorventes para a ciprofloxacina de 1 e 2,4, respecti-vamente. Os resultados apresentados nas figuras 1 e 2 demonstram que o carvão activado apresenta uma capacidade de adsorção maior do que a colestiramina e o cloridrato de sevelâmero, para qualquer proporção de peso ensaiada. Conforme se verifica através da figura 2, o carvão activado remove toda a ciprof loxacina contida no meio de cólon simulado (pH 6,4) após 60 minutos de incubação, quando é utilizado numa razão de 2,4 (peso/peso) de carvão activado em relação ao antibiótico.

Exemplo 3: Adsorção de antibióticos por diferentes carvões activados A adsorção de ampicilina, amoxicilina e cipro-floxacina foi ensaiada com vários carvões activados de diferentes origens com caracteristicas físicas e químicas distintas nas condições de meio de cólon simulado. A Tabela 1 seguinte apresenta as caracteristicas físicas e químicas de sete carvões activados de qualidade farmacêutica fone-cidos por fabricantes diferentes.

Tabela 1: caracteristicas físico-químicas dos carvões activados de qualidade farmacêutica de vários fabricantes. A proporção de ampicilina, amoxicilina ou cipro-floxacina adsorvida depois de 60 minutos de incubação nos sete carvões activados de qualidade farmacêutica anterior-mente descritos foi determinada num meio de cólon simulado (a solução de SCM foi preparada com HEPES (2,383 g/L) e NaCl (8,474 g/L) ajustada a pH 6,4.

Resumidamente, 50 mg dos diferentes carvões activados foram incubados com 250 mg de ampicilina em 50 ml de SCM (pH 6,4), sob agitação suave (isto é, 1 mg/ml de uma suspensão de carvão activado com 5 mg/ml de ampicilina em SCM a pH 6,4). Foram incubados 98 mg dos diferentes carvões activados com 125 mg de amoxicilina em 50 ml de SCM, pH 6,4, sob agitação suave (isto é, 1, 96 mg/ml de uma suspensão de carvão activado com 2,5 mg/ml de amoxicilina em SCM a pH 6,4) .

Foram incubados, 3 mg dos diferentes carvões activados com 3,75 mg de ciprofloxacina em 50 ml de SCM, a pH 6,4, sob agitação suave (ou seja, 60 yg/ml de uma suspensão de carvão activado com 75 yg/ml de ciprofloxacina em SCM a pH 6,4).

Depois de 60 minutos de incubação, recolheram-se aliquotas das suspensões e centrifugaram-se durante 5 minutos a 13 000 rpm, utilizando uma micro-centrifugadora. O sobrenadante foi filtrado através de uma unidade de filtração com seringa direccionada (Millex®-HV, 0,45 ym, PVDF, 4 mm; Millipore, França) e doseado para determinação da sua concentração em antibiótico utilizando HPLC acoplado com detecção de UV. As amostras de controlo do SCM contendo ou não contendo antibióticos foram incubadas sob as mesmas condições experimentais. A percentagem remanescente de antibióticos no SCM após incubação com adsorventes foi determinada por comparação com os controlos positivos e negativos. A Tabela 2 apresenta os resultados da adsorção de ampicilina por carvão activado utilizando uma proporção de 0,2 em peso/peso de carvão activado para antibiótico. A comparação dos resultados obtidos com os diferentes carvões activos relativamente à adsorção da ampicilina demonstraram que os melhores resultados foram obtidos com os carvões activados CC15 e CC18 (fornecidos por Norit e Hãnseler, respectivamente). Estes dois adsorventes foram ainda ensaiados relativamente à sua capacidade de adsorção de amoxicilina e ciprofloxacina em condições do meio de cólon simulado. A Tabela 2 apresenta a percentagem de cada antibiótico adsorvido utilizando rácios de 0,8 em peso/peso de carvão activado para cada um destes dois antibióticos.

Tabela 2: Percentagem de ampicilina, amoxicilina ou ciprofloxacina adsorvida pelo carvão activado de qualidade farmacêutica de diferentes fabricantes, após 60 minutos de incubação em meio do cólon simulado, a pH 6,4.

Exemplo 4: Adsorção de amoxicilina e ciproflo-xacina por diferentes quantidades de carvões activados seleccionados A adsorção de amoxicilina e ciprofloxacina por diferentes quantidades de carvões activados CC15 ou CC18, foi determinada com o objectivo de determinar a relação peso/peso de carvão activado em relação aos antibióticos que proporcionam a eliminação total dos antibióticos no meio do cólon simulado.

Determinou-se a percentagem de amoxicilina ou ciprofloxacina eliminadas após 60 minutos de incubação com diferentes quantidades de carvão activado CC15 ou CC18 (razões peso/peso de 0,8, 2,4 ou 20), num meio do cólon simulado (solução de SCM preparada com HEPES (2,383 g/L) e NaCl (8,474 g/L), ajustada a pH 6,4).

Resumidamente, incubou-se 50 ml de meio do cólon simulado (pH 6,4) contendo 2,5 mg/ml de amoxicilina com carvão activado CC15 ou CC18 em concentrações de 2 mg/ml (razão peso/peso de 0,8), 6 mg/ml (razão peso/peso de 2,4) ou 7,5 mg/ml (razão peso/peso de 3).

Em alternativa, incubou-se 50 ml de SCM (pH 6,4) contendo 75 yg/ml de ciprofloxacina com carvão activado CC15 ou CC18 a 60 yg/ml (razão peso/peso de 0,8), 180 yg/ml (razão peso/peso de 2,4) ou 1,5 mg/ml (razão peso/peso de 20).

Após 60 minutos de incubação, recolheram-se ali-quotas das suspensões e centrifugaram-se durante 5 minutos a 13 000 rpm, utilizando uma micro-centrifugadora. O sobrenadante foi filtrado através de uma unidade de filtração com seringa direccionada (Millex®-HV, 0,45 ym, PVDF, 4 mm; Millipore, França) e doseado para determinar a sua concentração em antibiótico utilizando HPLC acoplado com detecção de UV. As amostras de controlo de SCM contendo ou não contendo antibióticos foram incubadas sob as mesmas condições experimentais. Foi determinada, a percentagem de antibióticos remanescente no SCM após incubação com adsorventes, por comparação com os controlos positivos e negativos.

Os resultados apresentados nas Figuras 3 e 4 demonstram que, numa razão peso/peso de carvão activado para antibióticos de 2,4 e superior, tanto o carvão activado CC15 como o CC18, foram capazes de adsorver mais de 90% da amoxicilina e ciprofloxacina.

Exemplo 5: Formulação farmacêutica

Investigou-se a viabilidade de uma forma farmacêutica oral de carvão activado para a libertação programada e em local especifico, ensaiando diferentes processos de formulação farmacêutica. O objectivo foi desenvolver uma forma galénica apropriada para a libertação controlada de carvão activado na parte desejada do trato gastrointestinal preservando tanto quanto possível as características de adsorção do carvão activado. 0 carvão activado é um produto muito difícil de formular devido às suas propriedades físico-químicas, tais como a baixa densidade, hidrofobia, propriedades molhantes, etc. Não foi possível formular o carvão activado para a utilização que se pretende descrita na presente invenção numa dose terapêutica para a administração a seres humanos utilizando compressão directa convencional devido às propriedades coesivas muito reduzidas do carvão activado. Mesmo a simples granulação a húmido e compressão originam comprimidos que apresentam fracas propriedades de adsorção.

Foi, por conseguinte, necessário aumentar a densidade relativa do carvão activado, por exemplo, por granulação húmida utilizando aglutinantes específicos (sorbitol, hidroxipropilcelulose, amido (Starch 1500). Celulose e derivados da celulose, tais como hidroxipropilcelulose (L-HPC, Hercules) e outros semelhantes, foram os aglutinantes mais adequados para proporcionar as melhores propriedades mecânicas e de adsorção com os antibióticos ensaiados. A Tabela 3 apresenta um exemplo de grânulos obtidos por granulação a húmido utilizando um granulador misturador de elevado cisalhamento Collette GRAL (GRAL10, Collette, Bélgica).

Tabela 3: exemplo de uma composição de grânulos obtidos por granulação a húmido.

Estes grânulos podem depois ser introduzidos em cápsulas duras ou submetidos a compressão para formar comprimidos, e, as duas formas serão revestidas com um polímero entero-solúvel tal como, por exemplo, Eudragit® L30D-55 (Degussa, Darmstadt, Alemanha). A fim de optimizar a libertação do carvão activado e para preservar a sua capacidade de adsorção, ensaiaram-se formulações semi-sólidas através da mistura de carvão activado com dispersantes que solidificam à temperatura ambiente, tais como o polietilenoglicol (PEG 300, 400, ou 4000), glicerol, etc... O excipiente mais apropriado para a formulação de carvão activado numa forma semi-sólida foi o PEG 400 (Fagron, Bélgica). A Tabela 4 apresenta um exemplo de uma forma semi-sólida preparada por mistura do carvão activado com PEG 400 num misturador planetário a 40°C._i

Tabela 4: Exemplo de uma composição semi-sólida.

Esta forma semi-sólida pode ser introduzida em cápsulas moles ou duras, que podem ser revestidas com polímeros entero-solúveis específicos, tais como o Eudragit® L30D55 (Degussa, Darmstadt, Alemanha).

As formas farmacêuticas que contêm unidades múltiplas, como Péletes individualmente revestidos por polímeros entero-solúveis tal como descrito anteriormente, podem ser preferidas, a fim de melhorar a dispersão in vivo do carvão activado. Estes péletes apresentam uma flexibilidade mais prática, porque o revestimento à sua superfície pode ser directamente conseguido utilizando, por exemplo, um sistema de leito fluido. Foram investigados dois processos diferentes, para obter estes péletes, um por granulação em recipiente de peletização e por extrusão-esferonização, . A produção de péletes, utilizando um granulador misturador de elevado cisalhamento Collette GRAL (GRAL10, Collette, Bélgica) apresenta melhores propriedades farmacotécnicas, homogeneidade e reprodutibilidade de lote do que os processos de dois passos utilizando extrusão-esferonização. Um exemplo de uma formulação adequada para a peletização de carvão activado está descrita na Tabela 5.

Tabela 5: Exemplo de uma composição para péletes utilizando uma panela de peletização.

Foi estudada a capacidade do carvão activado formulado como descrito anteriormente, para adsorver vários antibióticos em condições de cólon simulado. A Figura 5 apresenta, como exemplo, uma comparação da cinética de adsorção da ciprofloxacina por formulações diferentes de carvão activado e por carvão activado não formulado, tomado como um padrão de referência. A composição das diferentes formulações ensaiadas está descrita na Tabela 6. Foi utilizada uma razão peso/peso de carvão activado para ciprofloxacina (excluindo os aditivos) de 2,4, tanto com o carvão activado não formulado como com as seis formulações diferentes, por forma a comparar as caracteristicas de adsorção. Tal como se pode verificar na Figura 5, a remoção total de ciprofloxacina pelo carvão activado não formulado foi conseguida após 60 minutos de incubação. Os resultados apresentados na figura 5 demonstram que as formulações WP07-C-14 e WP07-C-19 em péletes demonstraram maior capacidade de adsorção e a cinética de adsorção mais rápida do que os grânulos (GH 07-B-07, GH 07-B-08, GH 07-L-13) ou as formas semi-sólidas (G 07-D-12). O carvão activado libertado a partir dos péletes descritos anteriormente retiveram a sua eficácia de adsorção quase intacta em comparação com o carvão activado não formulado.

Tabela 6: As referências e as composições das diferentes formulações de carvão activado ensaiadas para a adsorção da ciprofloxacina em condições de cólon simulado.

Exemplo 6. Modificados (carvões actlvados ou adsorventes à base de carbono). 0 carvão activado é obtido por várias vias, mas o carvão activado de qualidade farmacêutica é obtido apenas a partir de fontes vegetais. As condições aplicadas por diferentes fabricantes demonstram que apesar de o carvão activado cumprir as especificações da Farmacopeia, podem apresentar grandes variações na especificidade e capacidade de adsorção em relação a determinadas moléculas de interesse. 0 carvão activado pode ser modificado significativamente para se obter a especificidade alterada e capacidade de adsorção aumentada por subsequentes tratamentos físicos, químicos ou combinados tal como descrito seguidamente .

Estes tratamentos têm os seguintes objectivos: o para aumentar a superfície específica uma vez que a adsorção é frequentemente um fenómeno de superfície, o para aumentar a mesoporosidade do sólido para facilitar a adsorção de moléculas cujo volume é importante, como é o caso de antibióticos ou outras moléculas, tais como as toxinas; o para aumentar a funcionalidade da superfície de forma a favorecer a adsorção de moléculas de interesse, pelo deslocamento do equilíbrio de adsorção através de um aumento no coeficiente de adsorção. Essas modificações são uma forma de aumentar a especificidade de adsorção.

Tratamentos físicos 0 carvão activado pode sofrer tratamentos térmicos posteriores (pirólise), a temperaturas que variam entre os 600° e os 1100°C com passos pré-definidos de temperatura e atmosferas (preferencialmente azoto, árgon, hélio,) controladas (em equilíbrio ou fluxo constante).

Estes tratamentos aumentam significativamente a superfície específica do carvão activado conduzindo a um aumento da sua capacidade de adsorção de moléculas de interesse.

Tratamentos químicos

Os tratamentos preferidos são realizados a uma temperatura baixa (inferior a 150°C) e com carvão activado sob a forma de uma suspensão numa fase líquida. Vários tratamentos químicos controlados podem ser realizados com ácido nítrico, ácido sulfúrico, persulfato, permanganato. Para todos estes oxidantes, é considerada uma ampla gama de concentrações, com uma amplitude máxima entre 0,05 Me 14 M, várias temperaturas, entre 25°C e 105°C, e vários períodos desde 1 minuto a 120 horas. O peróxido de hidrogénio também pode ser utilizado em condições semelhantes, excepto que todas as modificações são realizadas à temperatura ambiente. Por razões de exequibilidade industrial, são preferidos os tratamentos simples, tais como os descritos anteriormente. No entanto, os tratamentos com ácido perclórico ou ortofosfórico, bem como, também podem estar previstas as lavagens com ácido fluorídrico (HF), porque algumas das moléculas alvo contêm átomos de flúor, e estes tratamentos podem ser uma forma de aumentar significativamente a especificidade de interacção com esse carvão activado modificado.

Tratamentos combinados

Para estes tratamentos combinados, pode-se considerar os tratamentos efectuados a temperaturas extremas (acima de 150°C, em geral, para além de 400°C) e para o qual o eventual agente químico de modificação é utilizado na forma de um gás.

Podem ser efectuados os tratamentos, tais como, os utilizados durante determinadas activações de carvão activado com oxigénio (gama inferior de temperatura para promover as modificações em vez da combustão) , com azoto humedecido (fazendo-se borbulhar num tanque de água) e dióxido de carbono. 0 tratamento com monóxido de carbono também pode ser realizado, mas a viabilidade industrial é limitada. A taxa de fluxo de gás e a temperatura podem ter também uma influência significativa sobre as características dos carvões activos modificados obtidos, com aumento concomitante na superfície específica, bem como na capacidade de adsorção e especificidade.

Embora a especificação precedente descreva os princípios da presente invenção, proporcionando exemplos com o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as alterações, adaptações e/ou modificações habituais, como se incluam no âmbito das reivindicações seguintes e seus equivalentes.

Pontos descritos

Os seguintes pontos específicos estão descritos no presente pedido: 1. Uma composição farmacêutica administrável por via oral, para a libertação de adsorventes, em local específico do intestino, compreendendo: a) um adsorvente capaz de adsorver uma ampla gama de diferentes antibióticos, uma tóxina fúngica ou bacteriana, ou um agente farmaceuticamente activo conhecido por causar efeitos adversos quando atinge o cólon, e b) um sistema de libertação em local específico para libertar o adsorvente a um nível do intestino desejado. 2. A composição farmacêutica do ponto 1, em que o adsorvente é seleccionado a partir do grupo que consiste em carvão activado, argilas, talco, sílica e resinas. 3. A composição farmacêutica do ponto 2, em que o carvão activado é derivado de fontes naturais ou sintéticas, e que pode ter sido sujeito a um ou mais tratamentos físicos e/ou químicos para modificar as suas propriedades. 4. A composição farmacêutica do ponto 2, em que o carvão activado foi submetido a um ou mais tratamentos físicos e/ou químicos para modificar as suas propriedades. 5. A composição farmacêutica do ponto 2, em que a argila é seleccionada a partir do grupo que consiste em bentonite, caulino, montmorilonite, atapulgite, haloisite e laponite. 6. A composição farmacêutica do ponto 2, em que a silica é seleccionada a partir do grupo que consiste em sílica coloidal, sílica mesoporosa, sílica fumada e zeolites. 7. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos pontos 1 até 6, compreendendo ainda um composto que inactiva um antibiótico. 8. A composição farmacêutica do ponto 7, em que o composto é uma enzima. 9. A composição farmacêutica do ponto 8, em que a enzima inactiva antibióticos. 10. A composição farmacêutica do ponto 8, em que a enzima é uma beta-lactamase. 11. A composição farmacêutica do ponto 8, em que a enzima é uma esterase da eritromicina. 12. A composição farmacêutica do ponto 8, em que a enzima é capaz de inactivar antibióticos de outras classes para além das descritas nos pontos 10 e 11. 13. Um método de tratamento ou prevenção de efeitos adversos de um antibiótico na flora intestinal, compreendendo a administração a um doente, da composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos pontos 1 - 12, quer seja antes, durante ou depois da administração do antibiótico. 14. Um método para o tratamento ou prevenção de efeitos adversos de uma toxina fúngica ou bacteriana na flora intestinal, compreendendo a administração da composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos pontos 1 - 12 a um doente. 15. Um método para o tratamento ou prevenção de efeitos adversos de um agente farmaceuticamente activo que tem efeitos benéficos quando se liga ou interage com alvos no exterior do cólon, mas que tem efeitos adversos quando se liga ou interage com alvos no interior do cólon, compreendendo a administração a um doente, da composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos pontos 1 a 6, quer seja antes, durante ou depois da administração do agente farmaceuticamente activo. 16. 0 método do ponto 15, em que o alvo é um receptor ou enzima. 17. Utilização de uma composição de acordo com qualquer um dos pontos 1 - 12 na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de efeitos adversos de um antibiótico na flora intestinal. 18. Utilização de uma composição de acordo com qualquer um dos pontos 1 a 12 na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de efeitos adversos de uma toxina fúnqica ou bacteriana na flora intestinal. 19. Utilização de uma composição de acordo com qualquer um dos pontos 1 a 12 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de efeitos adversos de um agente farmaceuticamente activo que tem efeitos benéficos quando se liga ou interage com alvos externos ao cólon, mas que tem efeitos adversos quando se liga ou interage com alvos no interior do cólon. 20. A utilização do ponto 19, em que o alvo é um receptor ou enzima.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica administrável por via oral, para a libertação de adsorventes, em local especifico do intestino, compreendendo: a) adsorvente seleccionado do grupo consistindo em carvão activado, argilas, talco, silica e resinas; e b) sistema de libertação em local especifico para libertar o adsorvente no ileo ou no cólon, em que o sistema de libertação é revestido com um material de revestimento ou com uma associação de materiais de revestimento selec-cionados a partir de: polímeros celulósicos tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelu-lose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, trimelitato acetato de celulose e carboximetilcelulose sódica; um tercopolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo e metacrilato de metilo; copolímeros e polímeros de vinilo, tais como, poli-vinilpirrolidona, acetato de vinilo, ftalato acetato de vinilo, copolímero do ácido crotónico e acetato de vinilo, e copolimero de acetato de etileno-vinilo; polímeros azo ou amilose; e goma-laca; em que do cem por cento do peso da composição, o adsorvente varia na gama desde cerca de 10 até cerca de 99%.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que o adsorvente é carvão activado.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que o material de revestimento é um tercopolímero do ácido metacrílico, acrilato de metilo e metacrilato de metilo.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que a argila é seleccionada a partir do grupo que consiste em bentonite, caulino, montmorilonite, atapulgite, haloisite e laponite.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que a sílica é seleccionada a partir do grupo que consiste em sílica coloidal, sílica mesoporosa, sílica fumada e zeolites. 6. composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 5, compreendendo ainda uma enzima que inactiva antibióticos.
6. 7. Composição farmacêutica da Reivindicação 6, em que a enzima é uma beta-lactamase ou uma esterase da eritromicina.