BRPI0712305A2 - composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para a terapia de distúrbios gastrointestinais funcionais e da sìndrome do intestino irritável em um animal de sangue quente e para a preparação de um composto - Google Patents

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BRPI0712305A2 BRPI0712305-1A BRPI0712305A BRPI0712305A2 BR PI0712305 A2 BRPI0712305 A2 BR PI0712305A2 BR PI0712305 A BRPI0712305 A BR PI0712305A BR PI0712305 A2 BRPI0712305 A2 BR PI0712305A2
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Christopher Walpole
Zhong-Yong Wei
Hua Yang
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Abstract

COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E,MéTODOS PARA A TERAPIA DE DISTúRBIOS GASTROINTESTINAIS FUNCIONAIS E DA SìNDROME DO INTESTINO IRRITáVEL EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO compostos da fórmula l ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis: em que X, A, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e R^ 4^ são como definidos no relatório descritivo assim como sais e composições farmacêuticas incluindo os compostos são preparados. Eles são úteis em terapia, em particular no controle da dor.

Description

"COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA A TERAPIA DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS FUNCIONAIS E DA SÍNDROME DO INTESTINO IRRITAVEL EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
1. Campo da invenção
A invenção é relacionada a compostos terapêuticos, composições farmacêuticas que contenham estes compostos, processos de fabricação destes e usos destes. Particularmente, a presente invenção está relacionada a compostos que podem ser eficazes no tratamento da dor, câncer, esclerose múltipla, Mal de Parkinson, Coréia de Huntington, Mal de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, distúrbios gastrointestinais e/ou distúrbios cardiovasculares.
2. Debate da Tecnologia Relevante
O controle da dor tem sido um campo importante de estudo por muitos anos. E bem conhecido que os ligandos do receptor de canabinóide (por exemplo, o receptor CB1, receptor CB2) incluindo agonistas, antagonistas e agonistas inversos produzem alívio da dor em uma variedade de modelos de animal pela interação com receptores de CB1 e/ou CB2. No geral, os receptores de CB1 estão localizados predominantemente no sistema nervoso central, ao passo que os receptores CB2 estão localizados primariamente na periferia e são primariamente restritos às células e tecidos derivados do sistema imune.
Embora os agonistas do receptor de CB1, tais como Δ9- tetraidrocanabinol (Δ9-THC) e anadamida, são úteis em modelos anti- nocicepção em animais, eles tendem a exercer efeitos colaterais sobre o CNS indesejáveis, por exemplo, efeitos colaterais psicoativos, o potencial de abuso, dependência e tolerância de medicamento, etc. Estes efeitos colaterais indesejados são conhecidos serem mediados pelos receptores de CB1 localizados no CNS. Existem linhas de evidência, entretanto, sugerindo que os agonistas de CBl que atuam em sítios periféricos ou com exposição ao CNS limitada podem controlar a dor em seres humanos ou animais com perfil in vivo global muito melhorado.
Portanto, existe uma necessidade quanto a novos ligandos do receptor de CB1 tais como agonistas que podem ser úteis no controle da dor ou tratamento de outros sintomas ou doenças relacionados com efeitos colaterais ao CNS indesejáveis reduzidos ou mínimos.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
A presente invenção fornece ligandos do receptor de CB1 que podem ser úteis no tratamento da dor e/ou outros sintomas ou doenças relacionados.
A menos que de outro modo especificado dentro deste relatório descritivo, a nomenclatura usada neste relatório descritivo no geral segue os exemplos e regras estabelecidas no Nomenclature of Organic Chemistry, Seções A, B, C, D, E, F e H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que é aqui incorporada por referência quanto ao seu nome de estrutura química exemplares e regras na nomeação de estruturas químicas.
Os termos "Cm-n" ou "grupo Cm-n" usados sozinhos ou como um prefixo, refere-se a qualquer grupo tendo de m a η átomos de carbono.
O termo "hidrocarboneto" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a qualquer estrutura que compreenda apenas átomos de carbono e hidrogênio até 14 átomos de carbono.
Os termos "radical de hidrocarboneto" ou "hidrocarbila" usados sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, referem-se a qualquer estrutura como um resultado da remoção de um ou mais hidrogênios de um hidrocarboneto.
O termo "alquila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada saturado mono valente que de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. Os exemplos ilustrativos de alquilas incluem, mas não são limitados a, grupos alquila C1-6, tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l-propila, 2- metil-2-propila, 2-metil-l-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil-3-butila, 2,2- dimetil-1 -propila, 2-metil-l-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-l-pentila, 2- metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l-butila, 3,3- dimetil-l-butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila e hexila e grupos alquila mais longos, tais como heptila e octila. Um alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
O termo "alquileno" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada bivalente que compreende de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, que servem para ligar duas estruturas juntas.
O termo "alquenila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalente tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que compreende pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono. A ligação dupla de um alquenila pode ser não conjugada ou conjugada com um outro grupo não saturado. Os grupos alquenila adequados incluem, mas não são limitados a grupos alquenila C2-6, tais como vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2- metil-3-buteno)-pentenila. Um alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
O termo "alquinila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalente tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que compreende pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono. A ligação tripla de um grupo alquimia pode ser não conjugada ou conjugada com um outro grupo não saturado. Os grupos alquinila adequados incluem, mas não são limitados a, grupos alquinila C2-6, tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metil-propinila, 4-metil-l -butinila, 4-propil-2-pentinila e 4-butil-2-hexinila. Um alquinila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
O termo "cicloalquila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto contendo anel saturado monovalente que compreende pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquilas incluem, mas não são limitados a, grupos cicloalquila C3-7, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila e terpenos cíclicos e bicíclicos saturados. Um cicloalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o cicloalquila é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
O termo "cicloalquenila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto contendo anel monovalente tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que compreende pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "cicloalquinila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto contendo anel monovalente tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que compreende cerca de 7 até cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "arila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados) e que compreende de 5 até cerca de 14 átomos de carbono.
O termo "arileno" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto bivalente tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados) e que compreende de 5 até cerca de 14 átomos de carbono, que servem para ligar duas estruturas juntas.
O termo "heterociclo" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos de 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel(eis). O heterociclo pode ser saturado ou não saturado, contendo uma ou mais ligações duplas e heterociclo pode conter mais do que um anel. Quando um heterociclo contém mais do que um anel, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Os anéis fundidos no geral referem-se a pelo menos dois anéis compartilham dois átomos entre eles. O heterociclo pode ter caráter aromático ou pode não ter caráter aromático.
O termo "heteroaromático" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel(eis), em que estrutura ou molécula que contém anel tem um caráter aromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados).
Os termos "grupo heterocíclico," "porção heterocíclica," "heterocíclico," ou "heterociclo" usados sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, referem-se a um radical derivado de um heterociclo para remoção de um ou mais hidrogênios destes.
O termo "heterociclila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical monovalente derivado de um heterociclo pela remoção de um hidrogênio deste.
O termo "heterociclileno" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical bivalente derivado de um heterociclo pela remoção de dois hidrogênios destes, que servem para ligar duas estruturas juntas.
O termo "de seis membros" usado como prefixo refere-se a um grupo tendo um anel que contém seis átomos no anel.
O termo "de cinco membros" usado como prefixo refere-se a um grupo tendo um anel que contém cinco átomos no anel.
Um anel de heteroarila de cinco membros é um heteroarila com um anel tendo cinco átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Heteroarilas de cinco membros no anel exemplares são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, iso-tiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4- tiadiazolila e 1,3,4- oxadiazolila.
Um anel de heteroarila de seis membros é um heteroarila com um anel tendo seis átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Heteroarilas de seis membros no anel exemplares são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
O termo "heteroarila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclila tendo caráter aromático.
O termo "heterocicloalquila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um anel monocíclico ou policíclico que compreende átomos de carbono e hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e não tendo nenhuma insaturação. Os exemplos de grupos de heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidina, piperidinila, piperidina, piperazinila, piperazina, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino e piranila. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, em que o anel compreende de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aqui aludido como heterocicloalquila C3-6.
O heterociclo inclui, por exemplo, heterociclos mono-cíclicos tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, 2,3-diidrofiirano de sulfolano, 2,5-diidrofurano tetraidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6- tetraidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3- diidropirano, tetraidropirano, 1,4-diidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetraidro-lH-azepina homopiperazina, 1,3- dioxepano, 4,7-diidro-l,3-dioxepino e óxido de hexametileno.
Além disso, o heterociclo inclui heterociclos aromáticos, por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,3,4- oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo abrange heterociclos policílicos, por exemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, diidrocumarina, benzo furano, 2,3-diidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno cromano, isocromano, xanteno, fenoxantina tiantreno, indolizina, iso-indol, indazol, purina, fltalazina, nafitiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, benzimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina e quinolizidina.
Além dos heterociclos policílicos descritos acima, o heterociclo inclui heterociclos policílicos em que a fusão de anel entre os dois ou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis e mais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Os exemplos de tais heterociclos ligados em ponte incluem quinuclidina, diazabiciclo- [2,2,l]heptano e 7-oxabiciclo[2,2,l]heptano.
A heterociclila inclui, por exemplo, heterociclilas mono- cíclicas, tais como: aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, dioxolanila, sulfolanila, 2,3-diidrofuranila, 2,5-diidro-furanila, tetraidrofuranila, tiofanila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila, tiopiranila, 2,3- diidropiranila, tetraidropiranila, 1,4-diidropirídinila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxanila, dioxanila, homopiperidinila, 2,3,4,7-tetraidro-lH-azepinila, homopiperazinila, 1,3-dioxepanila, 4,7-diidro-l,3-dioxepinila e hexametileno oxidila.
Além disso, heterociclila inclui heterociclilas aromáticas ou heteroarila, por exemplo, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, furazanila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4 oxadiazolila.
Adicionalmente, heterociclila abrange heterociclilas policíclicas (incluindo tanto aromático quanto não aromático), por exemplo, indolila, indolinila, isoindolinila, quinolinila, tetraidro-quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, 1,4-benzodioxanila, cumarinaila, diidrocumarinaila, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofiiranila, isobenzofiiranila, cromenila, cromanoíla, isocromanoíla, xantenila, fenoxatiinila, tiantrenila, indolizinila, isoindolila, indazolila, purinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, fenantridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, 1,2- benzisoxazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila, benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirolizidinila e quinolizidinila.
Além das heterociclilas policíclicas descritos acima, heterociclila inclui heterociclilas policíclicas em que a fusão de anel entre os dois ou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis e mais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Os exemplos de tais heterociclos ligados em ponte incluem quinuclidinila, diazabiciclo[2,2,l]heptila; e 7-oxabiciclo[2,2,l]heptila.
O termo "alcóxi" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionado de um radical de hidrocarboneto. O alcóxi exemplar inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclo-propilmetóxi, alilóxi e propargilóxi.
Os termos "amina" ou "amino" referem-se a -NH2.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"Halogenado," usado como um prefixo de um grupo, significa que um ou mais hidrogênios no grupo são substituídos com um ou mais halogênios.
"RT", "r.t." ou "rt" significam temperatura ambiente.
"DMF" refere-se a dimetil formamida.
"DIPEA" refere-se a N,N-diisopropiletilamina.
"HATU" refere-se a hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH- benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio.
Um aspecto da invenção é um composto da fórmula I, um sal deste farmaceuticamente aceitável, um diastereômero, um enanciômero, ou um mistura destes: <formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
R1 é selecionado de alquila Cmo5 alquenila C2-10, alcóxi C1-10, arila C6-10 alquila C1-6, arila C6-10 -C(=0)- alquila C1-6, cicloalquila C3-10 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterociclila C3-6 alquila C1-6, heterociclila C3-6 C(=0)- alquila C1-6, arila C6-10, arila C6-10 -C(=0)-, cicloalquila C3-10, cicloalquenila C4-8, heterociclila C3-6 e heterociclila C3.6 C(=0)-; em que o dito alquila C1-10, alquenila C2-10, alcóxi C1-10, arila C6-10 alquila C1-6, arila C6-10 -C(=0)- alquila C1-6, cicloalquila C3-10 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterociclila C3-6 alquila C1-6, heterociclila C3-6 C(=0)- alquila C1-6, arila C6-10, arila C6-10 -C(=0)-, cicloalquila C3-10, cicloalquenila C4-8, heterociclila C3-6 ou heterociclila C3-6 C(=0)- são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, -N(R6)-C(=O)R5, -S(=0)2-NR5R6, -C(O)-NR5R6, -NH-C(=0)-NR5R6 e -NR5R6;
R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterocicloalquila C3-6 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 e heterocicloalquila C3-6, em que o dito alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterocicloalquila C3-6 alquila C1-6, cicloalquenila C4-9 ou heterocicloalquila C3-6 usados na definição de R2 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR5R6; R3 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-4, heteroarila C2-5, heteroarila C2-5 alquila Cm, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquila C2-5 alquila Cm, fenila e benzila, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-4, heteroarila C2-5, heteroarila C2-s alquila C1-4, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquila C2-5 alquila C1-4, fenila ou benzila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, hidróxi e -NR5R6; e
R4 é selecionado de alquila C1-6, carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidróxi e -NR5R6;
<formula>formula see original document page 12</formula>
é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de O, S e N no seu anel além do nitrogênio mostrado;
X é selecionado de -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)-, -NHR7-CC=O)-, -C(=0)-NHCH2-, -NH-C(^O)CH2-, -NH-C(=0)-NH-, -O- C(=0)-NH-, -NH-(CH2)m-, -O-(CH2)m-, -C(O)-O- e -NH-C(=0)-0-;
em que R5 e R6 são independentemente selecionados de -H, alquila C1-6 opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, cicloalquila C3-6 alquila C0-m opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, alquenila C2-6 opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio e um alquileno C1-6 bivalente opcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio que junto com um outro R5 ou R6 bivalente forma uma porção de um anel;
R7 é alquila C1-6, e
m é O, 1, 2 ou 3.
Em uma forma de realização particular, R1 é selecionado de Cicloalquila C3-7 alquila C1-2 e heterocicloalquila C2-6 alquila C1-2, em que os ditos cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C2-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -C(=0)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e amino.
Em uma outra forma de realização particular, R1 é selecionado de cicloexilmetila e tetraidropiranilmetila em que os ditos cicloexilmetila ou tetraidropiranilmetila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -C(=0)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e amino.
Em uma outra forma de realização, R1 é selecionado de cicloexilmetila e tetraidropiranilmetila em que os ditos cicloexilmetila ou tetraidropiranilmetila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de metila, hidróxi, cloro, flúor e bromo.
Ainda em uma outra forma de realização, R1 é selecionado de cicloexilmetila e tetraidropiran-4-ilmetila em que os ditos cicloexil-metila ou tetraidropiran-4-ilmetila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de cloro e flúor.
Ainda em uma outra forma de realização, R1 é selecionado de cicloexilmetila, (4,4-difluorocicloexil)metila, (4-fluorocicloexil)-metila e tetraidro-2H-piran-4-ilmetila.
Em uma outra forma de realização particular, R2 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6 alquila C1-2, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, ou cicloalquila C3-6 alquila C1-2 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila e hidróxi.
Em uma outra forma de realização, R2 é selecionado de propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-1-propila, 3-metil-1-butila, 1,1-difluoroetila e 2,2-dimetil-1- propila, em que os ditos propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1- pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-1-propila, 3-metil-1-butila, ou 2,2 dimetil-1-propila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi e etóxi.
Ainda em uma outra forma de realização, R2 é selecionado de propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-l-propila, 3-metil-1-butila, 1,1-difluoroetila e 2,2-dimetil-1-propila.
Ainda em uma outra forma de realização, R2 é selecionado de t-butila, 1,1-difluoroetila e 1,1-dimetil-1-propila.
Em uma forma de realização particular, R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 halogenado, hidróxi-alquila C1-4, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-2, metóxi-alquila C1-4, etóxi- alquila C1-4 e alquenila C2-4.
Particularmente, R4 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, halogênio, isocianato, metóxi, etóxi, alquila C1-4, alquila C1-4 halogenado, fenila, benzila, amino, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-2 e alcoximetila C1-4.
Particularmente, é selecionado de piperidinila, isoxazolindinila, azetidinila, morfolinila, pirazolila, pirrolila e pirrolidinila.
Em uma forma de realização particular, R4 é hidrogênio.
Em uma forma de realização particular, X é selecionado de -O- C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(=0)-, -C(O)-NHCH2-, -NH-C(O)CH2-, -NH- C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -NH-, -O-, -C(O)-O- e -NH-C(O)-O-.
Em uma outra forma de realização particular, -X-R3 é selecionado de ciclobutanilcarbonilamino, hidrocarbonila, 2-hidróxi- etilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, ciclobutanilamino-carbonila, etilaminocarbonila, ciclopropilaminocarbonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, t-butoxicarbonilamino, alil-aminocarbonila, metilaminocarbonila, aminocarbonila, 2-fluoroetil-aminocarbonila, propilaminocarbonila, ciclopropilmetilaminocarbonila, ciclobutilmetilaminocarbonila, t-butoxicarbonilamino, etilamino- carbonilamino, isocianato, ciclopropilaminocarbonilamino, 2-hidroxietil- aminocarbonilamino, etilaminocarbóxi, acetilamino, propionilamino, etilaminocarbonilmetila, 2-fluoroetilaminocarbonilmetila, 2,2-difluoro- etilaminocarbonila, 2,2-difluoroetilaminocarbonilmetila, acetilamino-metila, ciclopropilcarbonilaminometila, propionilaminometila e metil- aminocarbonilmetila.
Será entendido que quando os compostos da presente invenção contêm um ou mais centros quirais, os compostos da invenção podem existir em e ser isolados como, formas enancioméricas ou diastereoméricas, ou como uma mistura racêmica. A presente invenção inclui quaisquer enanciômeros, diastereômeros, racematos ou misturas destes possíveis, de um composto da fórmula I. As formas opticamente ativas do composto da invenção podem ser preparadas, por exemplo, pela separação cromatográfica quiral ou resolução quiral de um racemato, pela síntese dos materiais de partida opticamente ativos ou pela síntese assimétrica com base nos procedimentos descritos a seguir.
Também será avaliado que certos compostos da presente invenção podem existir como isômeros geométricos, por exemplo Isômeros E e Z de alquenos. A presente invenção inclui qualquer isômero geométrico de um composto da fórmula I. Será ainda entendido que a presente invenção abrange tautômeros dos compostos da fórmula I.
Também será entendido que certos compostos da presente invenção podem existir nas formas solvatada por exemplo hidratadas, assim como não solvatadas. Será ainda entendido que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas dos compostos da fórmula I.
Dentro do escopo da invenção também estão os sais dos compostos da fórmula I. No geral, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela reação de um composto suficientemente básico, por exemplo uma alquil amina com um ácido adequado por exemplo, HCl ou ácido acético, para produzir um ânion fisiologicamente aceitável. Também pode ser possível fabricar um sal de metal alcalino correspondente (tal como sódio, potássio, ou lítio) ou um de metal alcalino terroso (tal como um de cálcio) tratando-se um composto da presente invenção tendo um próton de ácido adequado, tal como um ácido carboxílico ou um fenol com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso (tal como o óxido ou metóxido), ou uma amina orgânica adequadamente básica (tal como colina ou meglumina) em um meio aquoso, seguido pelas técnicas de purificação convencionais.
Em uma forma de realização, o composto da fórmula I acima pode ser convertido a um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, particularmente, um sal de adição de ácido tal como um cloridreto, bromidreto, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Foi verificado agora que os compostos da invenção têm atividade como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores ou ligandos tais como agonistas, agonistas parciais, agonista inverso ou antagonistas de receptores CB1. Mais particularmente, os compostos da invenção exibem a atividade como agonista dos receptores CB1 e são úteis em terapia, especialmente para alívio de várias condições de dor tais como dor crônica, dor neuropática, dor aguda, dor do câncer, dor causada pela artrite reumatóide, enxaqueca, dor visceral etc. Esta lista entretanto não deve ser interpretada como exaustiva. Adicionalmente, os compostos da presente invenção são úteis em outros estados de doença em que a disfunção de receptores CB1 está presente ou implicada. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para tratar o câncer, esclerose múltipla, mal de Parkinson, coréia de Huntington, mal de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, distúrbios gastrointestinais e distúrbios cardiovasculares.
Os compostos da invenção são úteis como imuno- moduladores, especialmente para doenças autoimunes, tais como artrite, para enxertos de pele, transplante de órgãos e necessidades cirúrgicas similares, para doença de colágeno, várias alergias, para o uso como agentes antitumor e agentes anti-virais.
Os compostos da invenção são úteis nos estados de doença onde a degeneração ou a disfunção do receptor de canabinóides está presente ou implicada neste paradigma. Isto pode envolver o uso de versões isotopicamente rotuladas dos compostos da invenção em técnicas de diagnóstico e aplicações de formação de imagem tais como tomografia de emissão de pósitron (PET).
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de diarréia, depressão, ansiedade e distúrbios relacionados com o estresse tais como distúrbios de estresse pós-traumático, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade generalizado, fobia social e distúrbio obsessivo compulsivo, incontinência urinária, ejaculação precoce, várias doenças mentais, tosse, edema pulmonar, vários distúrbios gastrointestinais, por exemplo constipação, distúrbios gastrointestinais funcionais tais como Síndrome do Intestino Irritável e Dispepsia Funcional, mal de Parkinson e outro motor distúrbios, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, cardioproteção a seguir da infartação miocárdica, lesão espinhal e vício de droga, incluindo o tratamento de álcool, nicotina, opióide e outro abuso de droga e para distúrbios do sistema nervoso simpático por exemplo hipertensão.
Os compostos da invenção são úteis como um agente analgésico para o uso durante a anestesia geral e cuidados com a anestesia monitorada. As combinações de agentes com propriedades diferentes são freqüentemente usadas para obter um balanço de efeitos necessários para manter o estado anestésico (por exemplo amnésia, analgesia, relaxamento muscular e sedação). Incluídos nesta combinação estão anestésicos inalados, hipnóticos, anxiolíticos, bloqueadores neuromusculares e opióides.
Um outro aspecto da presente invenção está o uso de um composto de acordo com a fórmula I, para a inibição de relaxamento do esfíncter esofágico inferior transitório (TLESRs) e assim para o tratamento ou prevenção de distúrbio de refluxo gastroesofágico (GERD). O mecanismo principal por detrás do refluxo foi considerado depender de um esfíncter esofágico inferior hipotônico. Entretanto, por exemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, tem mostrado que a maioria dos episódios de refluxo ocorrem durante o relaxamento do esfíncter esofágico inferior transitório (TLESRs), isto é, relaxamentos não deflagrados pelas deglutições. Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, o composto de acordo com a fórmula I é útil para a prevenção do refluxo, tratamento ou prevenção da regurgitação, tratamento ou prevenção da asma, tratamento ou prevenção da laringite, tratamento ou prevenção de doença pulmonar e para o controle da insuficiência para desenvolver-se.
Um outro aspecto da presente invenção está o uso de um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de um medicamento para a inibição de relaxamento do esfíncter esofágico inferior transitório, para o tratamento ou prevenção de GERD, para a prevenção do refluxo, para o tratamento ou prevenção da regurgitação, tratamento ou prevenção da asma, tratamento ou prevenção da laringite, tratamento ou prevenção de doença pulmonar e para o controle da insuficiência para desenvolver-se.
Ainda um outro aspecto da presente invenção está o uso de um composto de acordo com a fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de distúrbios gastrointestinais funcionais, tais como dispepsia funcional (FD). Já um outro aspecto da presente invenção está o uso de um composto de acordo com a fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da síndrome do intestino irritável (IBS), tal como IBS predominante na constipação, IBS predominante na diarréia ou IBS predominante no movimento intestinal alternado. Síndrome do intestino irritável (IBS) e distúrbios gastrointestinais funcionais (FGD) exemplares, tal como dispepsia funcional (FD), são ilustrados em Thompson W G, Longstret G F, Drossman D A, Heaton K W, Irvine E J, Mueller- Lissner S A. C. Functional Bowel Dissorders and Functional Abdominal Pain. Em: Drossman D A, Talley N J, Thompson W G, Whitehead W E, Coraziarri E, eds. Rome II: Distúrbios gastrointestinais funcionais: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, V A: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 e Drossman D A, Corazziari E, Talley N J, Thompson W G e Whitehead W E. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Supl. 2), 111-1181,9-1-1999.
Também dentro do escopo da presente invenção está o uso de qualquer um dos compostos de acordo com a fórmula I acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições debatidas acima.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente que sofre de qualquer uma das condições debatidas acima, por meio do qual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula I acima, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Assim, a invenção fornece um composto da fórmula I, ou o sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis, como mais acima definido para o uso na terapia.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I, ou um sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis, como mais acima definido na fabricação de um medicamento para o uso na terapia.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "proflaxia" a menos que existam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados conseqüentemente. O termo "terapia" dentro do contexto da presente invenção ainda abrange a administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, para mitigar um estado de doença pré existente, agudo ou crônico, ou uma condição recorrente. Esta definição também abrange terapias profiláticas para prevenção das condições recorrentes e terapia contínua para distúrbios crônicos.
Os compostos da presente invenção são úteis em terapia, especialmente para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas não limitadas a: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor do câncer e dor visceral.
No uso para terapia em um animal de sangue quente tal como um ser humano, o composto da invenção pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica convencional por qualquer via incluindo oral, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intra-cerebroventricularmente e pela injeção nas juntas.
Em uma forma de realização da invenção, a via de administração pode ser oral, intravenosa ou intramuscular.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade de doença, idade e peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, quando da determinação do regime individual e nível de dosagem no máximo apropriado para um paciente particular.
Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações da forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligadores, ou agentes desintegrantes de tabletes; o mesmo também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o composto da invenção finamente dividido, ou o componente ativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados.
Para preparar as composições de supositório, uma cera de baixa fusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau são primeiro fundidos e o ingrediente ativo é dispersado neste, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar.
Os carreadores adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e outros.
O termo composição é também intencionado a incluir a formulação do componente ativo com material de encapsulação como um carreador que fornece uma cápsula em que o componente ativo (com ou sem outros carreadores) é circundado por um carreador que está assim em associação com a mesma. Similarmente, os comprimidos são incluídos.
Os tabletes, pós, comprimidos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.
As composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções aquosas de propileno glicol dos compostos ativos podem ser preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol.
As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
Dependendo do modo de administração, as composições farmacêuticas preferivelmente incluirão de 0,05 % a 99 % em peso (por cento em peso), mais preferivelmente de 0,10 a 50 % em peso, do composto da invenção, todas as porcentagens em peso sendo com base na composição total.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática da presente invenção pode ser determinada, pelo uso de critérios conhecidos incluindo a idade, peso e a resposta do paciente individual e interpretada dentro do contexto da doença que está sendo tratada ou está sendo prevenida, por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da fórmula I como definido acima para a fabricação de um medicamento.
Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da fórmula I para a fabricação de um medicamento para a terapia da dor.
Adicionalmente é fornecido o uso de qualquer composto de acordo com a fórmula I para a fabricação de um medicamento para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas não limitadas a: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor do câncer e dor visceral.
Um outro aspecto da invenção é um método para terapia de um paciente que sofre de qualquer uma das condições debatidas acima, por meio do qual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula I acima, é administrada a um paciente em necessidade de tal terapia.
Adicionalmente, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
Particularmente, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável para terapia, mais particularmente para terapia da dor.
Além disso, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável usado em qualquer uma das condições debatidas acima.
Um outro aspecto da invenção é um método de preparar os compostos da presente invenção.
Em uma forma de realização, o método da invenção é um método para preparar um composto da fórmula I,
<formula>formula see original document page 23</formula>
que compreende a etapa de reagir um composto da fórmula II, <formula>formula see original document page 24</formula>
com um composto da fórmula III, opcionalmente na presença de uma base, tal como DIPEA ou trietilamina, um agente de ligação tal como HATU, um solvente tal como DMF, em que Y é selecionado de Cl, Br, F e OH; e X, A, R1, R2, R3 e R4 são definidos como acima.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas como representado nos Esquemas 1-3.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 24</formula> Esquema 2
<formula>formula see original document page 25</formula> Esquema 3
<formula>formula see original document page 26</formula>
R1 e R2 são como definidos acima -
U é selecionado de bromo e iodo e MsO ou TsO
R3 é selecionado de alquilas C1-6, cicbalquilas C3-6, aiila, heteroaiila C3-6
Avaliação Biológica
receptor de ligação hCB1 e hCB2
Membranas de receptor CB1 humano da Receptor Biology (hCB1) ou receptor CB2 humano da BioSignal (hCB2) são descongeladas a 37 °C, passadas 3 vezes através de uma agulha de extremidade rombuda de calibre 25, diluída no tampão de ligação de canabinóide (50 mM de Tris, 2,5 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2 e 0,5 mg/ml de BSA isento de ácido graxo, pH 7,4) e alíquotas que contenham a quantidade apropriada de proteína são distribuídas em placas de 96 reservatórios. A IC50 dos compostos da invenção em hCB1 e hCB2 são avaliadas a partir de curvas de resposta de dose de 10 pontos feitas com 3H-CP55,940 de 20000 a 25000 dpm por reservatório (0,17 a 0,21 nM) em um volume final de 300 μl. A ligação total e não específica é determinada na ausência e presença de 0,2 μΜ de HU210 respectivamente. As placas são turbilhonadas e incubadas por 60 minutos na temperatura ambiente, filtradas através de Unifilters GF/B (pré embebidos em 0,1 % de polietilenoimina) com a colhedora Tomtec ou Packard usando 3 ml de tampão de lavagem (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 0,5 mg de BSA pH 7,0). Os filtros são secados por 1 hora a 55°C. A radioatividade (cpm) é contada em um TopCount (Packard) depois de adicionar-se 65 μΐ/reservatório de líquido de cintilação MS-20.
Ligação de hCB1 e hCB2 GTPyS
A membrana de receptor CB1 humano da Receptor Biology (hCB1) ou receptor CB2 humano (BioSignal) são descongeladas a 37°C, passadas 3 vezes através de uma agulha de extremidade rombuda de calibre e diluídos no tampão de ligação de GTPyS (50 mM de Hepes, 20 mM de NaOH, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2, pH 7,4, 0,1 % de BSA). A EC50 e Emax dos compostos da invenção são avaliadas a partir de curvas de dose-resposta de 10 pontos feitas em 300 μl com a quantidade apropriada de proteína de membrana e 100000 a 130000 dpm de GTPg35S por reservatório (0,11 a 0,14 nM). A ligação estimulada basal e máxima é determinada na ausência e presença de 1 μΜ de (hCB2) ou 10 μΜ de (hCB1) Win 55.212-2 respectivamente. As membranas são pré-incubadas por 5 minutos com 56,25 μΜ de (hCB2) ou 112,5 μΜ de (hCBi) GDP antes da distribuição em placas (15 μΜ de (hCB2) ou 30 μΜ de (hCBi) GDP final). As placas são turbilhonadas e incubadas por 60 minutos na temperatura ambiente, filtradas em Unifilters GF/B (pré embebidas em água) com a colhedora Tomtec ou Packard usando 3 ml de tampão de lavagem (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 50 mM de NaCl, pH 7,0). Os filtros são secados por 1 hora a 55°C. A radioatividade (cpm) é contada em um TopCount (Packard) depois de adicionar-se 65 μΐ/reservatório de líquido de cintilação MS-20. Estudos de antagonista reverso são feitos do mesmo modo exceto que (a) uma curva de dose-resposta agonista é feita na presença de uma concentração constante de antagonista, ou (b) uma curva de dose-resposta antagonista é feita na presença de uma concentração constante de agonista. Com base nos ensaios acima, a constante de dissociação (Ki) para um particular composto da invenção para um receptor particular é determinada usando a seguinte equação:
Ki = IC50/(l+[rad]/Kd),
Em que a IC50 é a concentração do composto da invenção em que 50 % de deslocamento foi observado;
[rad] é uma concentração de ligando radioativo padrão ou de referência naquele momento; e
Kd é a constante de dissociação do ligando radioativo para o receptor particular.
Usando os ensaios mencionados, a Ki para receptores de CB1 humanos para certos compostos exemplificados da invenção é medida como estando na faixa de 16 a 3570 nM. A EC5O para receptores CB1 humanos para certos compostos exemplificados da invenção é medida como estando na faixa de cerca de 16 a 1768 nM. A Emax para os receptores de CB1 humanos para certos compostos exemplificados da invenção é medida como estando na faixa de cerca de 112 a 139 %.
As seguintes tabelas mostram certas atividades biológicas para alguns dos compostos exemplificados.
<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>
EXEMPLOS
A invenção será ainda descrita em mais detalhes pelos seguintes Exemplos que descrevem métodos por meio do qual os compostos da presente invenção podem ser preparados, purificados, analisados e biologicamente testados e que não devem ser interpretados como limitantes da invenção.
Exemplo 1
1-({ 2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5 - il} carbonil)-N-metilazetidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
Etapa A: 1 -({2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5 - il]carbonil)-N-metilazetidina-3-carboxamida <formula>formula see original document page 30</formula>
A uma mistura de ácido 1-({2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)azetidina-3-carboxílico (para preparação ver as seguintes etapas BaG) (0,030 g, 0,069 mmol) e DIPEA (18 μL 0,10 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,032 g, 0,084 mmol) e uma solução 2 M de metilamina em THF (0,042 ml, 0,084 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O DCM foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando de 10 a 70 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 15 mg (39 %). 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,48 - 1,84 (m, 6 H), 1,67 (s, 9 H), 1,99-2,11 (m, 2 H), 2,20 - 2,33 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 3,41 - 3,50 (m, 1 H), 4,20 - 4,26 (m, 1 H), 4,35 (t, J = 9,57 Hz, 1 H), 4,43 - 4,52 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J = 8,79, 1,56 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,00 - 8,02 (m, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 447,3; Análise Calculada para C24H32N4O2F2 + 1,8 TFA + 1,5 H2O: C, 48,84; H, 5,46; N, 8,25. Encontrada: C, 48,83; H, 5,38; N, 8,51.
Etapa B: 4-{[(-4,4-difluorocicloexil)metil]amino}-3-nitrobenzoato de metila
<formula>formula see original document page 30</formula> A uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metila (2,0 g, 10 mmol) e DMSO (40 ml) foram adicionados DIPEA (5,2 ml, 30 mmol) e sal de HCl [(4,4-difluorocicloexil)metil]amino (2,2 g, 12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 75° C. O DCM foi adicionado à mistura de reação e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa a 5 % de KHSO4. a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2CI2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel (20:80 a 30:70 EtOAc/hexanos) para produzir um sólido amarelo. Rendimento: 3,0 g (92 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,37 - 1,50 (m, 2 H), 1,68 - 1,87 (m, 3 H), 1,90 - 1,99 (m, 2 H), 2,11 - 2,23 (m, 2 H), 3,29 (dd, J = 6,84, 5,66 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 6,86 (d, J = 9,18 Hz, 1 H), 8,07 (ddd, J = 9,03, 2,10, 0,59 Hz, 1 H), 8,43 - 8,49 (m, 1 H), 8,90 (d, J = 2,15 Hz, 1 H).
Etapa C: 3-amino-4-{[(4,4-difluorocicloexil)metil1amino)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma mistura de 10 % de Pd/C (quantidade catalítica) e acetato de etila (-10 ml) foi adicionada uma solução de 4-{[(4,4- difluorocicloexil)metil]amino}-3-nitrobenzoato de metila (3,0 g, 9,2 mmol) em acetato de etila (-50 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 dias na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi (345 kPa)). A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. O acetato de etila foi removido em pressão reduzida. Rendimento: 2,2 g (88 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,31 - 1,46 (m, 2 H), 1,60 - 1,83 (m, 6 H), 1,88 - 1,97 (m, 2 H), 2,07 - 2,20 (m, 2 H), 3,11 (d, J = 6,84 Hz, 2 Η), 3,85 (s, 3 Η), 6,57 (d, J = 8,40 Hz, 1 H,) 7,42 (d, J = 1,95 Hz, 1 Η), 7,59 (dd, J = 8,40, 1,95 Hz, 1 Η).
Etapa D: 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5- carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma mistura de 3-amino-4-{[(4,4-difluorocicloexil)- metil]amino}benzoato de metila (2,4 g, 8,1 mmol) e diclorometano (50 ml) foram adicionados DMAP (1,5 g, 12 mmol) e cloreto de trimetilacetila (1,1 ml, 8,9 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O DCM foi adicionado à mistura de reação e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 60 ml de ácido acético. A mistura foi aquecida em um instrumento de microonda Personal Chemistry a 150°C por 3 horas. O ácido acético foi removido sob uma pressão reduzida. O DCM foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 10 ml de acetato de etila. A parte insolúvel foi filtrada e pareceu ser o composto não ciclizado. A parte solúvel foi purificada pela cromatografía por vaporização instantânea em sílica gel (5:95 a 10:90 Et20/CH2C12). A porção não ciclizada combinada recuperada da filtração e a coluna foi dissolvida em ácido acético mais uma vez e colocada no microonda a 150°C por 3 horas. O trabalho foi feito como descritos acima e o produto foi purificado do mesmo modo. A reação foi feita seguindo este procedimento até que mais nenhum material não ciclizado pode ser observado. Rendimento: 1,15 g (34 %). 1H RMN (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D) δ 1,40 - 1,75 (m, 6 H), 1,57 (s, 9 H), 2,07 - 2,20 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,24 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,32 (dd, J = 8,50, 0,49 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 1,17 Hz, 1 H).
Etapa E: Ácido 2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metill-1H- benzimidazol-5- carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- 1H-benzimidazol- 5-carboxilato de metila (1,15 g, 3,16 mmol) foi dissolvido em 80 ml de uma mistura 1:1 de LiOH aquoso IMe dioxano (1:1). A mistura foi agitada a 75° C por 3 horas. A mistura foi acidificada até o pH 5 a 6 com uma solução aquosa a 5 % de KHSO4. A mistura foi extraída duas vezes com Et2O. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O Et2O foi removido em pressão reduzida. O produto foi diretamente usado na etapa seguinte. Rendimento: 1,0 g (95 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,44 - 1,77 (m, 6 H), 1,59 (s, 9 H), 2,08 - 2,21 (m, 3 H), 4,26 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,50, 1,66 Hz, 1 H), 8,58 - 8,59 (m, 1 H).
Etapa F: 1-[(2-terc-butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5- incarbonil)azetidina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5- carboxílico (0,130 g, 0,371 mmol), DIPEA (162 μL 0,927 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,155 g, 0,408 mmol) e sal de HCl de azetidina-3-carboxilato de metila (0,062 g, 0,41 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O consumo parcial do material de partida foi observado pela LC-MS. O sal de HCl de azetidina-3-carboxilato de metila adicional (0,030, 0,20 mmol), DIPEA (180 μL 1,03 mmol) e HATU (0,150 g, 0,395 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel usando 100 % de acetato de etila. Rendimento: 166 mg (99 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,34 - 1,76 (m, 6 H), 1,57 (s, 9 H), 2,07 - 2,21 (m, 3 H), 3,44 - 3,54 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,24 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 4,31 - 4,65 (m, 4 H), 7,35 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,40, 1,56 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,37 Hz, 1 H).
Etapa G: Ácido 1 -({2-terc-Butil-1-[( 4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5 -il} carbonil)azetidina-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 34</formula>
1 -( {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)azetidina-3-carboxilato de metila (0,166 g, 0,371 mmol) foi dissolvido em 10 ml de uma mistura 1:1 de LiOH aquoso IMe dioxano. A mistura foi agitada a 75° C por 2 horas. A mistura foi acidificada até o pH 5 a 6 com uma solução aquosa a 5 % de KHSO4. A mistura foi extraída duas vezes com Et2O. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura e secada em MgSO4 anidro. O Et2O foi removido em pressão reduzida. O produto foi diretamente usado na etapa seguinte. Rendimento: 122 mg (76 %). MS (ESI) m/z 434,1 (M + H)+.
Exemplo 2
1-({2-terc-Butil-1-[4(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5- il}carbonil)-N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa A: l-({2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5- il}carbonil)-N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
A uma mistura de ácido l-({2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} carbonil)piperidina-3-carboxílico (para preparação ver as seguintes etapas B a C) (0,047 g, 0,10 mmol), DIPEA (35 μl, 0,20 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,043 g, 0,11 mmol) e ciclopropilamino (8 μl, 0,11 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando de 15 a 60 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 15 mg (24 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,27 - 0,40 (m, 1 H), 0,43 - 0,53 (m, 1 Η), 0,58 - 0,77 (m, 2 Η), 1,49 - 1,84 (m, 8 Η), 1,67 (s, 9 Η), 1,89 - 2,00 (m, 1 Η), 2,00 - 2,12 (m, 2 Η), 2,19 - 2,34 (m, 2 Η), 2,38 - 2,55 (m, 1 Η), 2,62 - 2,71 (m, 1 Η), 3,08 - 3,40 (m, 3 Η), 3,53 - 3,68 (m, 1 Η), 4,30 - 4,47 (m, 1 Η), 4,55 (d, J = 7,42 Hz5 2 Η), 7,59 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 Η), 7,77 (s, 1 Η), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+ 501,3; Análise Calculada para C28H38N4O2F2 + 1,8 TFA + 0,8 H2O: C, 52,69; Η, 5,79; Ν, 7,78. encontrado: C, 52,77; Η, 5,93; Ν, 7,41.
Etapa B: 1 -( (2-terc-butil-1 -[(-4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5- il]carbonil)piperidina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,103 g, 0,294 mmol), DIPEA (102 μL 0,588 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,123 g, 0,323 mmol) e nipecotato de etila (50 μL 0,32 mmol) a 0°C. A mistura foi lentamente deixada até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel usando 100 % de acetato de etila como a fase móvel. Rendimento: 101 mg (70 %). MS (ESI) (M + H)+ 490,3.
Etapa C: Ácido 1-('(2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexinmetil]-1H- benzimidazol-5-il} carbonil)piperidina-3- carboxílico <formula>formula see original document page 37</formula>
1 -( {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-3-carboxilato de etila (0,101 g, 0,206 mmol) foi dissolvido em 10 ml de uma mistura 1:1 de LiOH aquoso IMe dioxano. A mistura foi agitada a 75°C por 2 horas. A mistura foi acidificada até o pH 5 a 6 com uma solução aquosa a 5 % de KHSO4. A mistura foi extraída duas vezes com Et2O. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O Et2O foi removido em pressão reduzida. O produto foi diretamente usado na etapa seguinte. Rendimento: 95 mg (99 %). MS (ESI) m/z 462,3 (M + H)+.
Exemplo 3
1 -({2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}- carbonil)-N-etilpiperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma mistura de ácido l-({2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-3-carboxílico (para preparação ver Exemplo 2) (0,047 g, 0,10 mmol), DIPEA (35 μl, 0,20 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,043 g, 0,11 mmol) e uma solução 2 M de etilamina em THF (56 μl, 0,11 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 10 mg (16 %). 1H RMN (400 MHz5 METANOL-D4) δ 0,94 - 1,17 (m, 2 H), 1,45 - 1,83 (m, 8H), 1,65 (s, 9 H), 1,91 - 2,21 (m, 3 H), 2,17 - 2,52 (m, 2 H), 2,91 - 3,38 (m, 6H), 3,56 - 3,73 (m, 1H), 4,36 - 4,59 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 9,18 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 489,3.
Exemplo 4
1 -((2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il 1 - carbonil)-N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Etapa A: 1 -( ( 2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5 - il} carbonil)-N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma mistura de ácido 1-({2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil] -1H-benzimidazol-5 -il} carbonil)piperidina-4- carboxílico (para preparação ver as seguintes etapas B a C) (0,043 g, 0,093 mmol), DIPEA (32 μL 0,186 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,039 g, 0,10 mmol) e ciclopropilamino (7 μL 0,10 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CNZH2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 23 mg (40 %). 1H RMN (400 MHz5 METANOL-D4) δ 0,42 - 0,47 (m, 2 H), 0,67 - 0,74 (m, 2 H), 1,49 - 1,93 (m, 11 H), 1,68 (s, 9 H), 2,00 - 2,12 (m, 2 H), 2,20 - 2,33 (m, 1 H), 2,38 - 2,49 (m, 1 H), 2,59 - 2,67 (m, 1 H), 2,87 - 3,01 (m, 1 H), 3,07 - 3,22 (m, 1 H), 3,65 - 3,79 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 4,60 - 4,71 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz, 1 H), 7,77 - 7,80 (m, 1 H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 501,3; Análise Calculada para C28H38N4O2F2 + 1,5 TFA + 0,3 H2O: C, 54,99; H, 5,97; N, 8,27. encontrado: C, 55,04; H, 5,94; N, 8,08.
Etapa Β: 1-({2-terc-butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5- il)carbonil)piperidina-4-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 39</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,050 g, 0,14 mmol), DIPEA (50 μl, 0,29 mmol) e DMF (3 ml) foram adicionados HATU (0,060 g, 0,16 mmol) e isonipecotato de metila (21 μl, 0,16 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel usando 100 % de acetato de etila. Rendimento: 52 mg (80 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,35 -1,83 (m, 10 Η), 1,57 (s, 9 Η), 1,86 - 2,03 (m, 2 Η), 2,08 - 2,19 (m, 3 Η), 2,55 -2,64 (m, 1 Η), 3,02 - 3,14 (m, 2 Η), 3,71 (s, 3 Η), 4,23 (d, J = 7,42 Hz, 2 Η), 7,31 - 7,38 (m, 2 Η), 7,74 - 7,76 (m, 1 Η).
Etapa C: ácido 1-[(2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il} carbonil)piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
1 -({2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- 1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxilato de metila (0,052 g, 0,11 mmol) foi dissolvido em 5 ml de uma mistura 1:1 de LiOH aquoso IMe dioxano. A mistura foi agitada a 75° C por 2 horas. A mistura foi acidificada até o pH 5 a 6 com uma solução aquosa a 5 % de KHSO4. A mistura foi extraída duas vezes com Et2O. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura e secada em Na2S04 anidro. O Et2O foi removido em pressão reduzida. O produto foi diretamente usado na etapa seguinte. Rendimento: 43 mg (85 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,40 - 1,76 (m, 9 H), 1,58 (s, 9 H), 1,83 - 1,98 (m, 2 H), 2,02 - 2,20 (m, 4 H), 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 2,94 - 3,08 (m, 2 H), 4,25 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,34 - 7,39 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H).
Exemplo 5
1 -((2-terc-Butil-1-[(4.,4-difluorocicloexil)metil]- 1H-benzimidazol-5- il) carbonil)-N-etilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
A uma mistura de ácido 1-({2-terc-butil-1-[(4,4- difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} carbonil)piperidina-4- carboxílico (para preparação ver Exemplo 4) (0,043 g, 0,093 mmol), DIPEA (32 μL 0,186 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,039 g, 0,10 mmol) seguidos por uma solução 2 M de etilamina em THF (51 μL 0,10 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 30 mg (53 %). 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,09 (t, j = 7,32 Hz, 3 H), 1,48 - 1,83 (m, 10 H), 1,66 (s, 9 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H), 1,99 - 2,11 (m, 2 H), 2,19 - 2,33 (m, 1 H), 2,43 - 2,55 (m, 1 H), 2,82 - 3,01 (m, 1 H), 3,18 (q, J = 7,29 Hz, 2 H), 3,67 - 3,81 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 4,59 - 4,73 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz, 1 H), 7,76 - 7,78 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 489,3.
Exemplo 6
1 -( (2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il]- carbonil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma mistura de ácido l-({2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxílico (para preparação ver Exemplo 4) (0,043 g, 0,093 mmol), DIPEA (32 μΐ, 0,186 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,039 g, 0,10 mmol) seguidos por uma solução 2 M de metilamina em THF (51 μl, 0,10 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2CI2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SCO4 anidro. O CH2CI2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 23 mg (42 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,45 - 1,83 (m, 9 H), 1,65 (s, 9 H), 1,82 - 1,96 (m, 1 H), 1,97-2,12 (m, 2 H), 2,16 - 2,34 (m, 1 H), 2,42 - 2,54 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,87 - 3,02 (m, 1 H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,68 - 3,85 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 4,58 - 4,73 (m, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,40, 1,37 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=0,78 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,40 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 475,3.
Exemplo 7
N-(terc-Butil)-1-({2-terc-butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma mistura de ácido l-( {2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxílico (para preparação ver Exemplo 4) (0,047 g, 0,10 mmol), DIPEA (35 μl, 0,20 mmol) e DMF (4 ml) foram adicionados HATU (0,046 g, 0,12 mmol) e terc- butilamino (13 μl, 0,12 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2CI2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 28 mg (44 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,30 (s, 9 H), 1,49 - 1,92 (m, 8 H), 1,67 (s, 9 H), 1,99 - 2,12 (m, 2 H), 2,18 - 2,33 (m, 1 H), 2,40 - 2,51 (m, 1 H), 2,82 - 2,99 (m, 1 H), 2,83 - 2,99 (m, 1 H), 3,06 - 3,23 (m, 2 H), 3,65 - 3,78 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H); MS (ESI) (M + H)+517,1.
Exemplo 8
1-({2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5- il}carbonil)-N-ciclobutilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma mistura de ácido l-({2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxílico (para preparação ver Exemplo 4) (0,050 g, 0,108 mmol), DIPEA (28 μl, 0,162 mmol) e DMF (3 ml) foram adicionados HATU (0,049 g, 0,130 mmol) e ciclobutilamino (11 μl, 0,130 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 70 mg (99 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,51 - 1,66 (m, 4 Η), 1,68 (s, 9 Η), 1,69 - 1,80 (πι, 7 Η), 1,82 - 1,98 (m, 3 Η), 2,00 - 2,12 (m, 3 Η), 2,19 - 2,32 (m, 3 Η), 2,41 - 2,51 (m, 1 Η), 2,94 (s, 1 Η), 3,16 (s, 1 Η), 3,71 (s, 1 Η), 4,20 - 4,32 (m, 1 Η), 4,57 (d, J = 7,62 Hz5 2 Η), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 Η), 7,79 (d, J = 0,78 Hz, 1 Η), 8,01 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+ 515,3.
Exemplo 9
1 -( { 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexiOmetil] -1H-benzimidazol-5 -il) - carbonil)-N-isoxazol-3-ilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Ácido 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxílico (para preparação ver Exemplo 4) (0,034 g, 0,0737 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DCM contendo 1 gota de DMF a 0°C sob nitrogênio. O cloreto de oxalila (0,008 ml, 0,0884 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 3 ml de DCM e 3-aminoisoxazol (0,011 ml, 0,147 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamino (26 μΐ, 0,184 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 10 mg (21 %). 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,51 - 1,63 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,69 - 1,85 (m, 7 H), 2,00 - 2,13 (m, 3 Η), 2,27 (s, 1 Η), 2,75 (s, 1 Η), 3,04 (s, 1 Η), 3,22 (s, 1 Η), 3,77 (s, 1 Η), 4,56 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 4,66 (s, 1 Η), 6,90 (d, J = 1,56 Hz, 1 Η), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 Η), 7,80 (d, J = 0,78 Hz, 1 Η), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1Η), 8,50 (d, J = 1,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+ 528,3.
Exemplo 10
1-({2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5- il}carbonil)-N-1,3-tiazol-2-ilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ácido 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxílico (para preparação ver Exemplo 4) (0,050 g, 0,108 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DCM contendo 1 gota de DMF a 0°C sob nitrogênio. O cloreto de oxalila (0,011 ml, 0,130 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 3 ml de CH2CI2 e 2-aminotiazol (0,032 g, 0,324 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamino (0,045 ml, 0,324 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SCO3 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CNZH2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 26 mg (37 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,66 - 1,70 (m, 9 H), 1,70 - 1,87 (m, 6 H), 2,00 - 2,12 (m, 3 H), 2,27 (s, 1 H), 2,84 (s, 1 H), 3,07 (s, 1 H), 3,23 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 4,67 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 3,32 Hz, 1 Η), 7,42 (s, 1 H,) 7,65 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 Η), 7,82 (d, J = 0,78 Hz, 1 Η), 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + H)+ 544,3; Análise Calculada para C28H35N5O2SF2 + 2,2 TFA + 0,1 H2O: C, 48,87; H, 4,73; N, 8,73. encontrado: C, 48,91; H, 4,67; N, 8,33.
Exemplo 11
1-( ( 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}- carbonil)-N-(5-metilisoxazol-3-il)piperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Ácido 1 -( {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidina-4-carboxílico (para preparação ver Exemplo 4) (0,050 g, 0,108 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DCM contendo 1 gota de DMF a 0°C sob nitrogênio. O cloreto de oxalila (0,012 ml, 0,130 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 3 ml de DCM e 3-amino-5-metilisoxazol (0,032 g, 0,324 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamino (0,045 ml, 0,324 mmol) e um quantidade catalítica de DMAP. A solução foi agitada a 50°C por 3 horas. A camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 31 mg (44 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,51 - 1,63 (m, 2 H), 1,68 (m, 10 H), 1,69 - 1,84 (m, 6 H), 1,97 - 2,11 (m, 3 H), 2,22 - 2,32 (m, 1 H), 2,37 (d, J = 0,98 Hz, 3 H), 2,68 - 2,78 (m, 1 H), 3,03 (s, 1 H), 3,21 (s, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 7,42 Hz, 2 Η), 4,66 (s, 1 Η), 6,56 (s, 1 Η), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 Η), 7,80 (d, J = 0,78 Hz5 1 Η), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+ 542,3; Análise Calculada para C29H37N5O3F2 + 1,9 TFA + 0,1 H2O: C, 51,83; Η, 5,19; Ν, 9,21. encontrado: C, 51,91; Η, 5,26; Ν, 9,03.
Exemplo 12
1 -({2-terc-Butil- l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5- il}carbonil)-N-etil-N-metilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma mistura de ácido l-({2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} carbonil)piperidina-4-carboxílico (para preparação ver o Exemplo 4 seguinte) (0,050 g, 0,108 mmol), DIPEA (0,028 ml, 0,162 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,049 g, 0,130 mmol) e N-etilmetilamino (0,011 ml, 0,130 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2S04 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CNzrH2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 51 mg (77 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,08 (t, J - 7,13 Hz, 1,5 H), 1,21 (t, J = 7,13 Hz, 1,5 H), 1,51 - 1,66 (m, 4 H), 1,69 (s, 9 H), 1,71 - 1,81 (m, 5 H), 1,80 - 1,93 (m, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 2,22 - 2,33 (m, 1 H), 2,90 (s, 1,5 H), 2,96 - 3,06 (m, 2 H), 3,10 (s, 1,5 H), 3,23 (s, 1 H), 3,34 - 3,43 (m, 1 H), 3,44 - 3,52 (m, 1 H), 3,71 (s, 1 Η), 4,58 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 4,67 (s, 1 Η), 7,63 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1Η), 7,80 (s, 1 Η), 8,02 (d, J = 9,18 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + H)+ 503,3; Análise Calculada para C28H40N4O2F2 + 2,2 TFA + 1,4 H2O: C, 49,97; H, 5,82; N, 7,19. encontrado: C, 49,90; H, 5,74; N, 7,57.
Exemplo 13
1 -({2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il} - carbonil)-N-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma mistura de ácido 1-({2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} carbonil)piperidina-4-carboxíIico (para 10 preparação ver o Exemplo 4 seguinte) (0,050 g, 0,108 mmol), DIPEA (0,028 ml, 0,162 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,049 g, 0,130 mmol) e ciclopropanometilamino (0,011 ml, 0,130 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 41 mg (60 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,14 - 0,21 (m, 2 H), 0,43 - 0,51 (m, 2 H), 0,89 - 0,99 (m, 1 H), 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,69 (s, 12 H), 1,71 - 1,81 (m, 4 H), 1,90 (s, 1 H), 2.01- 2,12 (m, 2 H), 2,22 - 2,32 (m, 1 H), 2,48 - 2,58 (m, 1 H), 2,95 (s, 1 H), 3.02 (d, J = 6,84 Hz, 2 H), 3,17 (s, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 4,66 (s, 1 Η), 7,63 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 Η), 7,79 (d, J = 0,98 Hz, 1 Η), 8,01 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+ 515,3; Análise Calculada para C29H40N4O2F2 + 1,9 TFA + 2,0 H2O: C, 51,10; Η, 6,05; Ν, 7,31. encontrado: C, 51,05; Η, 5,95; Ν, 7,71.
Exemplo 14
1-({2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}- carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Etapa A: 1 -({2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5- il) carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,050 g, 0,14 mmol), DIPEA (62 μl, 0,36 mmol) e DMF (4 ml) foram adicionados HATU (0,065 g, 0,17 mmol) e sal de HCl de N- ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida (para preparação ver as seguintes etapas B e C) (0,037 g, 0,17 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a O°C por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CNZH2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 12 mg (14 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,35 - 0,53 (m, 2 H), 0,62 - 0,76 (m, 2 H), 1,47 - 1,82 (m, 6 H), 1,64 (s, 9 H), 1,98 - 2,32 (m, 5 H), 2,56 - 2,71 (m, 1 H), 2,86 - 3,09 (m, 1 H), 3,49 - 3,84 (m, 4 H), 4,50 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,83 - 7,91 (m, 2 H); MS (ESI) (M + H)+ 487,0.
Etapa B: 3-[(ciclopropilamino)carbonil]pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma mistura de ácido l-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3- carboxílico (0,100 g, 0,465 mmol), DIPEA (121 μL 0,697 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,212 g, 0,557 mmol) e ciclopropilamino (39 μL 0,557 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa a 5 % de KHS04, uma vez com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto resultante foi diretamente usado na etapa seguinte. Rendimento: 115 mg (97 %). MS (ESI) (M-C4H9)+ 198, (M- C4H90)+ 181, (M-C5H902)+ 153.
Etapa C: N-Ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
3-[(ciclopropilamino)carbonil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila (0,115 g, 0,452 mmol) foi dissolvido em 5 ml de uma solução de HCl em ácido acético. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão. O Et2O foi adicionado ao resíduo resultante. O produto foi filtrado e colocado sob a bomba. O produto foi diretamente usado na etapa seguinte. Rendimento: 43 mg (85 %). 1H RMN (400 MHz5 METANOl-D4) δ 0,45 - 0,50 (m, 2 H), 0,68 - 0,75 (m, 2 H), 2,03 - 2,13 (m, 1 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 3,04 - 3,13 (m, 1 H), 3,31 - 3,42 (m, 3 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H).
Exemplo 15
2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4-metoxipiperidin-1-il)- carbonill -1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,050 g, 0,143 mmol), DIPEA (0,063 ml, 0,358 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,065 g, 0,172 mmol) e cloridreto de 4- metoxipiperidina (0,026 g, 0,172 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 80 mg (99 %); 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,49 - 1,63 (m, 4 H), 1,66 - 1,69 (m, 10 H), 1,71 - 1,86 (m, 5 H), 1,97 - 2,11 (m, 3 H), 2,21 - 2,32 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,49 - 3,60 (m, 3 H), 4,02 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 0,78 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + H)+ 448,3; Análise Calculada para C25H35N3O2F2 + 1,7 TFA + 0,5 H2O: C, 52,45; H, 5,84; N, 6,46. encontrado: C, 52,37; H, 5,80; N, 6,60.
Exemplo 16
5 2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4-etoxipiperidin-1-il)- carbonil]-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa A. 2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[('4-etoxipiperidin-l- il)carbonil]-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de NaH (0,012 g, 0,288 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (5 ml) de l-({2-terc-butil-l- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)-piperidin-4-ol (para preparação, ver Etapa B) (0,050 g, 0,115 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 minutos. O iodoetano (0,023 ml, 0,288 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta a O°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2S04 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CNzfH2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 55 mg (83 %); 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,18 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), 1,49 - 1,63 (m, 2 H), 1,68 (s, 10 H), 1,70 - 1,85 (m, 5 H), 1,98 (s, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 3 H), 2,27 (m, 1 H), 3,24 (s, 1 H), 3,47 - 3,60 (m, 3 H), 3,60 - 3,68 (m, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 0,78 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 462,3; Análise Calculada para C26H37N3O2F2 + 1,7 TFA + 0,3 H2O: C, 53,44; H, 5,99; N, 6,36. encontrado: C, 53,41; H, 5,87; N, 6,43.
Etapa B. 1 -({2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5- il} carbonil)piperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,250 g, 0,713 mmol), DIPEA (0,185 ml, 1,07 mmol) e DMF (8 ml) foram adicionados HATU (0,325 g, 0,856 mmol) e 4-hidroxipiperidina (0,086 g, 0,856 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel usando 5 % MeOH/DCM. Rendimento: 310 mg (99 %); 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,45 (s, 1 H), 1,50 - 1,64 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H), 1,70 - 1,85 (m, 4 H), 1,96 (s, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 2,27 (s, 1 H), 3,24 (s, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,87 - 3,95 (m, 1 H), 4,19 (s, 1 Η), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 7,61 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J = 0,78 Hz, 1 Η), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + H)+ 434,2; Análise Calculada para C24H33N3O2F2 + 1,8 TFA + 0,3 H2O: C, 51,46; H, 5,54; N, 6,52. encontrado: C, 51,44; H, 5,37; N, 6,71.
Exemplo 17
2-terc-Butil-5- {[4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1-il]carbonil}-1 -[(4,4- difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de NaH (0,011 g, 0,218 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (5 ml) de l-({2-terc-butil-l- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)-piperidin-4-ol (para preparação, ver Exemplo 16, Etapa B) (0,079 g, 0,182 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 minutos. (Ciclopropilmetil)brometo (0,027 ml, 0,218 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 95 mg (87 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,16 - 0,22 (m, 2 H), 0,47 - 0,54 (m, 2 H), 0,98 - 1,07 (m, 1 H), 1,50- 1,63 (m, 4 H), 1,68 (s, 11 H), 1,71 - 1,85 (m, 4 H), 1,95-2,11 (m, 3 H), 2,27 (s, 1 H), 3,31 - 3,37 (m, 2 H), 3,51 (s, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,63 - 3,70 (m, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J = 0,98 Hz, 1 Η), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + H)+ 488,3; Análise Calculada para C28H39N3O2F2 + 1,6 TFA + 0,1 H2O: C, 55,78; H, 6,12; N, 6,25. encontrado: C, 55,71; H, 6,07; N, 6,32.
Exemplo 18
2-terc-Butil-5 - {[4-(ciclobutilmetóxi)piperidin-1-il] carbonil} -1 - [(4,4- difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução de NaH (0,012 g, 0,288 mmol) em 2 ml de 5 DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (5 ml) de l-({2-terc-butil-l- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-piperidin-4-ol (para preparação, ver Exemplo 16, Etapa B) (0,050 g, 0,115 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 minutos. (Bromometil)ciclobutano (0,032 ml, 0,288 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 20 mg (29 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,50 - 1,64 (m, 4 H), 1,67 (s, 9 H), 1,69 - 1,80 (m, 7 H), 1,84 - 1,98 (m, 3 H), 2,00 - 2,09 (m, 5 H), 2,26 (s, 1 H), 2,49 - 2,58 (m, 1 H), 3,46 (s, 2 H), 3,56 (s, 1 H), 3,58 - 3,65 (m, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,60 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 7,98 (d, J - 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 502,3; Análise Calculada para C29HtiN3O2F2 + 1,7 TFA + 0,4 H2O: C, 55,38; Η, 6,24; Ν, 5,98. encontrado: C, 55,36; Η, 6,21; Ν, 5,90.
Exemplo 19
2-terc-Butil- 1-[(4,4-difluorocicloexil)metil1-5-[(4-propoxipiperidin-1 -il)- carbonil] -1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de NaH (0,012 g, 0,288 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (5 ml) de l-({2-terc-butil-l- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)-piperidin-4-ol (para preparação, ver Exemplo 16, Etapa B) (0,050 g, 0,115 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 minutos. Iodopropano (0,028 ml, 0,288 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SÜ4 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 40 mg (59 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,93 (t, J = 7,42 Hz, 3 H), 1,50 - 1,63 (m, 6 H), 1,67 (s, 10 H), 1,69 - 1,77 (m, 3 H), 1,76 - 1,86 (m, 2 H), 1,97 (s, 1 H), 2,01-2,11 (m, 2 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 3,42 - 3,48 (m, 2 H), 3,50 - 3,58 (m, 1 H), 3,59 - 3,66 (m, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,59 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 476,3. Exemplo 20
2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4-isopropoxipiperidin-1 - il)carbonil]-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de NaH (0,010 g, 0,252 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (3 ml) de l-({2-terc-butil-l- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} carbonil)-piperidin-4-ol (para preparação, ver Exemplo 16, Etapa B) (0,044 g, 0,101 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 minutos. 2-Iodopropano (0,026 ml, 0,252 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada a 75°C por 24 horas. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2S04 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 15 mg (25 %); 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,14 (d, J = 5,66 Hz, 6 H), 1,48 (s, 1 H), 1,50 - 1,64 (m, 4 H), 1,65 - 1,71 (m, 10 H), 1,71 - 1,83 (m, 4 H), 1,96 (s, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 2,21 - 2,33 (m, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 3,70 - 3,75 (m, 1 H), 3,74 - 3,82 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 0,78 Hz, 1 H), 8,00 (d, J - 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 476,3. Exemplo 21
2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-{[4-(2,2-dimetilpropóxi)- piperidin-1-il]carbonil}-1H-benzimidazol <formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de NaH (0,017 g, 0,414 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (2 ml) de l-({2-terc-butil-l- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)-piperidin-4-ol (para preparação, ver Exemplo 16, Etapa B) (0,060 g, 0,138 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 minutos. l-Bromo-2,2-dimetilpropano (0,035 ml, 0,276 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada a 100° C durante a noite. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CNZH2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 45 mg (53 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,89 - 0,93 (m, 9 H), 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,65 - 1,70 (m, 10 H), 1,70 - 1,85 (m, 6 H), 1,94 (s, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 3,14 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,54 - 3,62 (m, 2 H), 3,67 (s, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 504,3.
Exemplo 22
5- {[4-(Benzilóxi)piperidin-1 -il]carbonil}-2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexiDmetil] -1H-benzimidazol <formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de NaH (0,014 g, 0,345 mmol) em 2 ml de DMF a O°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (2 ml) de l-({2-terc-butil-l- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)-piperidin-4-ol (para preparação, ver Exemplo 16, Etapa B) (0,050 g, 0,115 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a O°C sob nitrogênio por 30 minutos. Brometo de benzila (0,027 ml, 0,230 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 50 mg (68 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,51 - 1,64 (m, 3 H), 1,68 (s, 10 H), 1,70 - 1,80 (m, 4 H), 1,84 (s, 1 H), 1,99 - 2,11 (m, 3 H), 2,27 (s, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,73 - 3,80 (m, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 4,55 - 4,59 (m, 4 H), 7,22 - 7,29 (m, 1 H), 7,29 - 7,36 (m, 4 H), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 0,78 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 524,3.
Exemplo 23
2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4-isobutoxipiperidin-l- il)carbonil]-1H-benzimidazol <formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa A: 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[( 4- isobutoxipiperidin-1-il)carbonil]-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 60</formula>
2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-({4-[(2-metil- prop-2-en-1 -il)óxi]piperidin-1 -il} carbonil)-1H-benzimidazol (para preparação ver a Etapa B seguinte) (0,048 g, 0,0984 mmol) foi agitado em 15 ml de EtOAc contendo uma quantidade catalítica de 10 % de Pd/C sob atmosfera de H2 (45 psi (310,5 kPa)) na temperatura ambiente em um aparelho de hidrogenação de Parr por 12 horas. A solução foi filtrada através de uma almofada de celite e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 49 mg (83 %); 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,91 (d, J = 6,64 Hz, 6 H), 1,51 - 1,63 (m, 3 H), 1,65 - 1,71 (m, 11 H), 1,71 - 1,77 (m, 3 H), 1,77 - 1,86 (m, 3 H), 1,96 (s, 1 H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H, 2,22 - 2,32 (m, 1 H), 3,25 (t, J = 5,66 Hz, 2 H), 3,55 - 3,65 (m, 3 H), 4,00 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz5 1 H), 7,78 (dd, J = 1,56, 0,59 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 490,3.
Etapa B: 2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4-[(2-metil-prop-2- en-1-il)óxi] piperidin-1 -il} carbonil)-1H-benzimidazol <formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de NaH (0,017 g, 0,414 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (2 ml) de 1-({2-terc-butil- 1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-piperidin-4- ol (para preparação, ver Exemplo 16, Etapa B) (0,060 g, 0,138 mmol) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 0o C sob nitrogênio por 30 minutos. 3-Bromo-2-metilpropeno (0,028 ml, 0,276 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCOs e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2S04 anidro. O produto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel usando 50 % a 100 % de EtOAc/hexanos. Rendimento: 51 mg (76 %); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,43 - 1,53 (m, 2 H), 1,57 (s, 13 H), 1,60 - 1,73 (m, 5 H), 1,75 (s, 3 H), 1,88 (s, 1 H), 2,07 - 2,20 (m, 3 H), 3,42 (s, 2 H), 3,57 - 3,66 (m, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 4,23 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 7,30 - 7,39 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H).
Exemplo 24
2- [1 -( ( 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil1 -1 H-benzimidazol-5 - il) carbonil)azetidin-3 -il] -N-ciclopropilacetamida
<formula>formula see original document page 61</formula> Ácido N-Boc-3-azetidina acético (0,050 g, 0,232 mmol), HATU (0,105 g, 0,278 mmol) e ciclopropilamino (0,020 ml, 0,278 mmol) foram agitados em 3 ml de DMF contendo DIPEA (0,061 ml, 0,348 mmol) na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2CI2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto foi dissolvido em 5 ml de HCl/AcOH IMe agitado na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado e o enxaguado com éter e secado sob vácuo. O produto foi dissolvido em 3 ml de DMF e adicionado a uma mistura de ácido 2-terc-butil-l-[(4,4- difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,030 g, 0,0856 mmol), DIPEA (22 μΐ, 0,128 mmol) e HATU (0,039 g, 0,102 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50% de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 17 mg (33 %). 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,40 - 0,47 (m, 2 H), 0,65 - 0,72 (m, 2 H), 1,50 - 1,62 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,69 - 1,82 (m, 4 H), 2,00 - 2,10 (m, 3 H), 2,26 (s, 1 H), 2,51 (dd, J = 7,71, 3,03 Hz, 2 H), 2,57 - 2,64 (m, 1 H), 2,99 - 3,08 (m, 1 H), 3,90 (dd, J = 10,35, 6,05 Hz, 0,5 H), 4,14 (dd, J = 8,69, 5,96 Hz, 0,5 H), 4,33 (t, J = 9,67 Hz, 0,5 H), 4,51 (t, J - 8,79 Hz, 0,5 H), 4,56 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 2 H); MS (ESI) (M + H)+487,0.
Exemplo 25
N-[1-({2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5- il) carbonil)piperidin-4-il] ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa A: N- [1 ( 2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidin-4-il] ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
[1 -({2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- 1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de terc-butila (para preparação ver a Etapa B seguinte) (0,065 g, 0,122 mmol) foi agitado em 5 ml de HCl/AcOH 1 M na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O CH2CI2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2SCU anidro, foi removido sob uma pressão reduzida. O produto foi dissolvido em 3 ml de CH2Cl2 contendo trietilamino (0,025 ml, 0,183 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,015 ml, 0,159 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CNzH2O e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 50 mg (67 %). 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,73 (m, 2 Η), 0,81 (m, 2 η), 1,40 (s, 1 η), 1,49 - 1,64 (m, 3 Η), 1,68 (s, 9 Η), 1,70 - 1,80 (m, 4 Η), 1,79 - 1,92 (m, 1 Η), 2,00 - 2,13 (m, 3 Η), 2,21 - 2,32 (m, 1 Η), 3,11 (s, 1 Η), 3,24 (s, 1 Η), 3,67 (s, 1 Η), 3,89 - 3,98 (m, 1 Η), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz, 1 Η), 7,79 (d, J = 1,17 Hz, 1 Η), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+ 501,3.
Etapa Β: [1-({2-terc-butil-1 -[(4t4-difluorocicloexil)metil]-1Η-benzimidazol- 5-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-1-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,050 g, 0,143 mmol), DIPEA (37 μl, 0,215 mmol) e DMF (2 ml) foram adicionados HATU (0,065 g, 0,172 mmol) e 4-(N-Boc-amino)- piperidina (0,035 g, 0,172 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel usando 100 % de acetato de etila. Rendimento: 68 mg (89 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,34 - 1,42 (m, 2 Η), 1,45 (s, 9 H), 1,46 - 1,54 (m, 3 H), 1,57 (s, 9 H), 1,60 - 1,66 (m, 2 H), 1,66 - 1,74 (m, 4 H), 1,98 (s, 2 H), 2,08 - 2,19 (m, 3 H), 3,06 (s, 2 H), 4,23 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 7,33 - 7,35 (m, 2 H), 7,73 - 7,75 (m, 1 H).
Exemplo 26 1-({2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}- carbonil)-N-(cidopropilmetil)piperidin-4-amina
<formula>formula see original document page 65</formula>
[ 1 -( { 2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de terc-Butila (para preparação ver Exemplo 25, Etapa B) (0,076 g, 0,143 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMF a 0o C sob nitrogênio. O NaH (0,022 g, 0,572 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 0o C for 10 minutos. (Ciclopropilmetil)brometo (0,021 ml, 0,215 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta com umas poucas gotas de solução saturada aquosa de NaHCOs e o solvente foi evaporado. O CH2CI2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada de NaHCOs aquosa, uma vez com salmoura e secada em Na2S04 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto foi agitado em 3 ml de HCl/AcOH 1 M na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2S04 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 58 mg (68 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,36 - 0,43 (m, 2 H), 0,66 - 0,75 (m, 2 H), 1,02 - 1,12 (m, 1 H), 1,50 - 1,64 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H), 1,70 - 1,85 (m, 4 H), 2,01-2,13 (m, 3 H), 2,26 (s, 2 H), 2,95 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 3,23 (s, 1 H), 3,37 - 3,50 (m, 1 Η), 3,82 (s, 1 Η), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 4,77 (s, 1 Η), 7,61 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz5 1 Η), 7,81 (d, J = 0,98 Hz, 1 H,) 8,00 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + H)+487,3.
Exemplo 27
4-({2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5 -il}- carbonil)-N-ciclopropilpiperazina-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa A: 4-((2-terc-Butil-1-[('4,4-difluorocicloexil)metill-1H-benzimidazol-5- il) carbonil)-N-ciclopropilpiperazina-1 -carboxamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
4-({2-terc-butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]- 1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (para preparação ver a Etapa B seguinte) (105 mg, 0,202 mmol) foi agitado em 2 ml de HCl/AcOH 1 M na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SÜ4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. A uma solução de trifosgênio (0,060 g, 0,202 mmol) em 3 ml do DCM foi adicionada uma solução de ciclopropilamino (0,042 ml, 0,606 mmol) e DIPEA (0,175 ml, 1,01 mmol) em 2 ml de DCM a 0°C. O amino em 2 ml de DCM foi depois adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura da solução foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cb foi removido sob uma pressão reduzida. O produto resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 100 mg (80 %). 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,41 - 0,46 (m, 2 H), 0,62 - 0,68 (m, 2 H), 0,70 - 0,75 (m, 1 H), 0,81 - 0,87 (m, 1 H), 1,51 - 1,62 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70 - 1,82 (m, 4 H), 2,01 - 2,11 (m, 2 H), 2,21 - 2,30 (m, 1 H), 2,49 - 2,56 (m, 1 H), 2,57 - 2,63 (m, 1 H), 3,36 - 3,51 (m, 4 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 0,78 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 502,0.
Etapa B: 4-( {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5- il}carbonil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-1-[(4,4- difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,075 g, 0,214 mmol), DIPEA (56 μΐ, 0,321 mmol) e DMF (3 ml) foram adicionados HATU (0,098 g, 0,257 mmol) e 1-Boc-piperazina (0,049 g, 0,257 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel usando 100 % de acetato de etila. Rendimento: 100 mg (99 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,41 - 1,48 (m, 11 Η), 1,56 (s, 9 Η), 1,59 - 1,65 (m, 2 Η), 1,65 - 1,73 (m, 4 Η), 2,08 - 2,18 (m, 3 Η), 3,45 (s, 4 Η), 3,62 (s, 2 Η), 4,23 (d, J = 7,42 Hz, 2 Η), 7,34 - 7,36 (m, 2 Η), 7,75 (s, 1 Η).
Exemplo 28
2-terc-Butil-5- {[4-fciclopropilcarbonil)piperazin-1 -il]carbonil}-1 -[(4,4- difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 68</formula>
4-( { 2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (para preparação ver Etapa B, Exemplo 27) (0,074 g, 0,143 mmol) foi agitado em 3 ml de HCl/AcOH 1 M na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto foi dissolvido em 5 ml de CH2Cl2 que contenham trietilamino (0,030 ml, 0,215 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,017 ml, 0,186 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da solução foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOs, uma vez com salmoura e secada em Na2SÜ4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 58 mg (68 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,80 - 0,85 (m, 2 H), 0,85 - 0,91 (m, 2 H), 1,50 - 1,63 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,70 - 1,84 (m, 4 H), 1,99 - 2,12 (m, 3 Η), 2,20 - 2,34 (m, 1 Η), 3,38 - 3,65 (m, 4 Η), 3,68 - 3,98 (m, 4 Η), 4,58 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 7,68 (dd, J = 8,59, 1,37 Hz, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η), 8,03 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+487,3.
Exemplo 29
2- [1-({2-terc-Butil- 1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5- il}carbonil)piperidin-4-il]-N-ciclopropilacetamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa A: 2-[1 -({2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidin-4-il]-N-ciclopropilacetamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
[1 -( { 2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidin-4-il]acetato de metila (para preparação, ver as seguintes etapas B e C) (0,049 g, 0,100 mmol) foi agitado em 5 ml de dioxano contendo 1 ml de LiOH IMa 75° C por 2 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi acidificada até o pH = 5 a 6 com solução aquosa a 5 % de KHSO4 e extraída com éter (2 X) e CH2Cl2 (2 X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidro e concentradas. O produto foi dissolvido em 3 ml de DMF contendo DIPEA (0,026 ml, 0,150 mmol) e ciclopropilamino (0,008 ml, 0,120 mmol) e HATU (0,046 g, 0,120 mmol) foram adicionados. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCOa, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 46 mg (74 %); 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,41 - 0,47 (m, 2 H), 0,66 - 0,73 (m, 2 H), 1,14 - 1,32 (m, 1 H), 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,67 - 1,70 (m, 11 H), 1,72 - 1,87 (m, 5 H), 2,00 - 2,13 (m, 5 H), 2,21 - 2,31 (m, 1 H,) 2,58 - 2,67 (m, 1 H), 2,91 (t, J = 13,77 Hz, 1 H), 3,14 (t, J = 13,57 Hz, 1 H), 3,62 - 3,72 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 4,61 (dd, 1 H,) 7,61 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 515,3; Análise Calculada para C29H40N4O2F2 + 2,1 TFA + 2,4 H2O: C, 50,01; H, 5,93; N, 7,03. encontrado: C, 49,97; H, 5,83; N, 7,39.
Etapa B: Cloridreto de piperidin-4-ilacetato de metila
<formula>formula see original document page 70</formula>
Boc-(4-Carboximetil)-piperidina (0,100 g, 0,411 mmol) foi dissolvido em 3 ml de MeOH a 0°C. TMSCHN2 2 M/hexanos foi adicionado às gotas a 0°C até que uma cor amarelo clara persistisse. A solução foi deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutes. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com uma solução aquosa a 5 % de KHS04, solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em anidro Na2SO4. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de HCl/AcOH IMea solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em éter, filtrado e secado sob vácuo. Rendimento: 70 mg (89 %); 1H RMN (400 MHz5 METANOl-D4) δ 1,37 - 1,52 (m, 2 H), 1,95 (d, J = 13,87 Hz, 2 H), 2,00 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J = 7,03 Hz, 2 H), 2,98 (t, J = 12,89 Hz, 2 H), 3,35 (d, J = 12,69 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H).
Etapa C: [1-({2-terc-butil-l-[('4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol- 5-incarbonil)piperídin-4-il]acetato de metila
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro- cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,045 g, 0,128 mmol), DIPEA (0,056 ml, 0,320 mmol) e DMF (3 ml) foram adicionados HATU (0,059 g, 0,154 mmol) e cloridreto de piperidin-4-ilacetato de metila (0,030 g, 0,154 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel usando 100 % de EtOAc. Rendimento: 52 mg (84 %); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,42 - 1,55 (m, 2H), 1,57 (s, 9 H), 1,63 - 1,84 (m, 7 H), 2,06 - 2,19 (m, 4 H), 2,29 (d, J = 6,84 Hz, 2 H), 2,94 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 4,23 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,32 - 7,36 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H).
Exemplo 30
2-terc-Butil-5 -{[3 -(ciclopropilmetóxi)azetidin-1-il]carbonil} -1 - [(4,4- difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa A: 2-terc-Butil-5- {[3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1 -illcarbonil]-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metill-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de NaH (0,010 g, 0,266 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C sob nitrogênio, uma solução de DMF (2 ml) de l-({2-terc-butil- 1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} carbonil)-azetidin-3 -ol (para preparação, ver a Etapa B seguinte) (0,054 g, 0,133 mmol) foi adicionado às gotas. A solução foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 minutos. (Ciclopropilmetil)brometo (0,026 ml, 0,266 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta a 0°C pela adição da solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 60 mg (79 %); 1H RMN (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,18 - 0,23 (m, 2 H), 0,49 - 0,55 (m, 2 H), 0,98 - 1,06 (m, 1 H), 1,51 - 1,63 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,69 - 1,76 (m, 4 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 2,01 - 2,11 (m, 2 H), 2,20 - 2,30 (m, 1 H), 3,31 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 4,02 - 4,08 (m, 1 Η), 4,22 - 4,27 (m, 1 Η), 4,38 - 4,45 (m, 2 Η), 4,51 - 4,54 (m, 1 Η), 4,56 (d, J = 7,62 Hz, 2 Η), 7,84 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 Η), 7,98 (d, J = 8,79 Hz, 1 Η), 8,01 (d, J = 1,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (Μ + Η)+ 460,3; Análise Calculada para C26H35N3O2F2 + 1,7 TFA + 0,3 H2O: C, 53,60; Η, 5,71; Ν, 6,38. encontrado: C, 53,60; Η, 5,69; Ν, 6,16.
Etapa B: 1 -({2-terc-Butil-l-í(4,4-difluorocicloexi)metil]-lH-benzimidazol-5- il}carbonil)azetidin-3 -ol
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma mistura de ácido 2-terc-butil-l-[(4,4- difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-carboxílico (para preparação ver Exemplo 1) (0,100 g, 0,285 mmol), DIPEA (0,125 ml, 0,712 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,130 g, 0,342 mmol) e cloridreto de 3- hidroxiazetidina (0,037 g, 0,342 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, uma vez com salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O produto resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel usando EtOAc como eluente.
Rendimento: 110 mg (96 %); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,43 - 1,55 (m, 2 H), 1,57 (s, 9 H), 1,60 - 1,64 (m, 1 H), 1,64 - 1,75 (m, 3 H), 2,08 - 2,19 (m, 3 H), 4,07 - 4,17 (m, 1 H), 4,24 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 4,29 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,70 - 4,78 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,50, 1,66 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 1,17 Hz, 1 H).
Exemplo 31 1-{[2-terc-Butil-1 -(cicloexilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]carbonil) -N- ciclopropilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa A: 1 - {[2-terc-Butil-1 -(cicloexilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]carbonil} - N-ciclopropilpiperídina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
1 - {[2-terc-butil-1 -(cicloexilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]- carbonil}piperidina-4-carboxilato de metila (para preparação ver as seguintes Etapas BaF) (0,068 g, 0,155 mmol) foi aquecido em 6 ml de uma mistura de dioxano 5:1 : LiOH IMa 75°C por 3 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em água e foi acidificado até o pH 5 a 6 com uma solução aquosa a 5 % de KHSO4. A mistura foi extraída duas vezes com Et2O. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura e secada em anidro Na2SO^ O Et2O foi removido em pressão reduzida. O produto foi dissolvido em 5 ml de DMF contendo DIPEA (0,040 ml, 0,233 mmol), ciclopropilamino (0,013 ml, 0,186 mmol) e HATU (0,070 g, 0,186 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NaHC03, uma vez com salmoura e secada em Na2SÜ4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado para produzir o composto do título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 70 mg (78 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,42 - 0,48 (m, 2 H), 0,66 - 0,74 (m, 2 H), 1,19 - 1,29 (m, 5 H), 1,61 - 1,66 (m, 3 H), 1,66 - 1,71 (m, 11 H), 1,77 (s, 3 H), 1,86 (s, 1 H), 2,13 (s, 1 H), 2,40 - 2,49 (m, 1 H), 2,59 - 2,67 (m, 1 H), 2,94 (s, 1 H), 3,15 (s, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1,17 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+465,3.
Etapa B: 4-r(cicloexilmetil)amino]-3-nitrobenzoato de metila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo o mesmo procedimento como no Exemplo 1, etapa B, usando 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metila (225 mg, 1,13 mmol) e cicloexilmetilamino (0,175 ml, 1,36 mmol). O produto foi diretamente usado na etapa seguinte depois das lavagens regulares. Rendimento: 329 mg (99 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,06 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 6,64, 5,47 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J = 9,03, 2,10, 0,78 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,89 (d, J = 1,95 Hz, 1H).
Etapa C: 3-amino-4-r(cicloexilmetil)amino]benzoato de metila
<formula>formula see original document page 75</formula>
O mesmo procedimento usado como por Exemplo 1, etapa C usando 4-[(cicloexilmetil)amino]-3-nitrobenzoato de metila (325 mg, 1,11 mmol). A solução foi filtrada através de Celite e usada diretamente na etapa seguinte. Rendimento: 285 mg (98 %). MS (ESI) (M + H)+ 263,0.
Etapa D: 2-terc-butil-l-(cicloexilmetil)-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 76</formula>
3-amino-4-[(cicloexilmetil)amino]benzoato de metila (285 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DCM contendo DMAP (33 mg, 0,272 mmol). Cloreto de trimetilacetila (0,145 ml, 1,20 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de AcOH glacial e agitado a 100° C por 24 horas. O solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com solução saturada de NaHCOs, salmoura e secada em MgSÜ4 anidro. O produto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea usando 7:3 / hexanos:EtOAc. Rendimento: 170 mg (47 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,10 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,62 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,15 (d, J = 7,62Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,59, 1,56 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,98 Hz, 1H).
Etapa E: Ácido 2-terc-Butil-1 -(cicloexilmetil)-1 H-benzimidazol-5- carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
2-terc-butil-l-(cicloexilmetil)-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metila (165 mg, 0,502 mmol) foi dissolvido em 10 ml de EtOH contendo 2 ml de LiOH 1 Μ. A refluxada por 3 horas. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A solução foi neutralizada com HCl 1 M e extraída com CH2Cl2 e EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO4 anidro. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas. Rendimento: 140 mg (87 %). MS (ESI) (M + H)+ 315,0.
Etapa F: 1 - ({2-terc-butil-1 -fcicloexilmetiO-1 H-benzimidazol-5-il]- carbonil}piperidina-4-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 77</formula>
Acido 2-terc-Butil-l-(cicloexilmetil)-lH-benzimidazol-5- carboxílico (0,075 g, 0,238 mmol), DIPEA (0,080 ml, 0,476 mmol) e DMF (5 ml) foram adicionados HATU (0,110 g, 0,286 mmol) e isonipecotato de metila (0,039 ml, 0,286 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo resultante e a camada orgânica foi lavada uma vez com solução saturada aquosa de NaHCOs, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O CH2Cl2 foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel usando 100 % de acetato de etila. Rendimento: 71 mg (68 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,05 - 1,22 (m, 5 H), 1,56 (s, 9 H), 1,59 - 1,67 (m, 4 H), 1,67-1,81 (m, 5 H), 1,93 (s, 2 H), 2,00 - 2,08 (m, 1 H), 2,54 - 2,63 (m, 1 H), 3,01 - 3,12 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 4,14 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,31 - 7,35 (m, 1 H), 7,35 - 7,38 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H).

Claims (26)

1. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diastereômero, um enanciômero, ou um mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 78</formula> em que: R1 é selecionado de alquila C1-10, alquenila C2-10, alcóxi Cmo3 arila C6-10 alquila C1-6, arila C6-10 -C(=0)- alquila C1-6, cicloalquila C3.10 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterociclila C3-6 alquila C1-6, heterociclila C3-6 C(=0)- alquila C1-6, arila C6-10, arila C6-10 -C(=0)-, cicloalquila C3-10, cicloalquenila C4-8, heterociclila C3-6 e heterociclila C3.6 C(=0)-; em que o dito alquila C1-10, alquenila C2-10 alcóxi C1-10, arila C6-10 alquila C1-6, arila C6-10 -C(=0)- alquila C1-6, cicloalquila C3-10 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterociclila C3-6 alquila C1-5 heterociclila C3-6 C(=0)- alquila C1-6, arila C6-10, arila C6-10 -C(=0)-, cicloalquila C3-10, cicloalquenila C4-8, heterociclila C3-6 ou heterociclila C3-6 C(=0)- são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, -N(R6)-C(^O)R5, -S(=0)2-NR5R6, -C(=0)-NR5R6, -NH-C(=0)-NR5R6 e -NR5R6; R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterocicloalquila C3-6 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 e heterocicloalquila C3-6, em que o dito alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterocicloalquila C3-6 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 ou heterocicloalquila C3-6 usados na definição de R2 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR5R6; R3 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-4, heteroarila C2-5, heteroarila C2-5 alquila C1-4, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquila C2-5 alquila C2-5, fenila e benzila, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-4, heteroarila C2-5, heteroarila C2-5 alquila C1-4, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquila C2-5 alquila C1-4, fenila ou benzila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, hidróxi e -NR5R6; e R4 é selecionado de alquila C1-6, carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etoxi, hidróxi e -NR5R6; <formula>formula see original document page 79</formula> é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de O, S e N no seu anel além do nitrogênio mostrado; X é selecionado de -0-C(=0)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, - NHR7-C(O)-, -C(O)-NHCH2-, -NH-C(O)CH2-, -NH-C(O)-NH-, -O- C(O)-NH-, -NH-(CH2)m-, -O-(CH2)m-, -C(O)-O- e -NH-C(O)-O-; em que R5 e R6 são independentemente selecionados de -H, alquila C1-6 opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, cicloalquila C3-6 alquila C0-m opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, alquenila C2-6 opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio e um alquileno C1-6 bivalente opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio juntos com um outro R5 e R6 bivalentes formam uma porção de um anel; R é alquila C1-6, e m é O, 1, 2 ou 3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de cicloalquila C3-7 alquila C1-2 e heterocicloalquila C2-6 alquila C1-2, em que os ditos cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C2-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -C(=0)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e amino.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de cicloexilmetila e tetraidropiranilmetila em que os ditos cicloexilmetila ou tetraidropiranilmetila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -C(=0)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e amino.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de cicloexilmetila e tetraidropiranilmetila em que os ditos cicloexilmetila ou tetraidropiranilmetila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de metila, hidróxi, cloro, flúor e bromo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de cicloexilmetila e tetraidropiran-4-ilmetila em que os ditos cicloexilmetila ou tetraidropiran-4-ilmetila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de cloro e flúor.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de cicloexilmetila, (4,4- difluorocicloexil)metila, (4-fluorocicloexil)metila e tetraidro-2H-piran-4- ilmetila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3- 6 e cicloalquila C3-6 alquila C1-2, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, ou cicloalquila C3-6 alquila C1-2 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila e hidróxi.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-1-propila, 3- metil-l-butila e 2,2 dimetil-1-propila, em que os ditos propila, isopropila, n- butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-1-propila, - 3-metil-l-butila, ou 2,2 dimetil-1-propila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi e etóxi.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de propila, isopropila, n-butila, isobutila, t- butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-1-propila, 3-metil-l-butila, - 1,1 ,-difluoroetila e 2,2 dimetil-1 -propila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de t-butila, 1,1,-difluoroetila e 1,1-dimetil-1- propila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-7 halogenado, hidróxi-alquila C1-4, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-2, metóxi-alquila C1-4, etóxi-alquila C1-4 e alquenila C2-4.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, halogênio, isocianato, metóxi, etóxi, alquila C1-4, alquila C1-4 halogenado, fenila, benzila, amino, cicloalquila C3-6, Cicloalquila C3-6 alquila C1-2 e alcoximetila C1-4.
13. Composto de acordo com as reivindicação de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 82</formula> é selecionado de piperidinila, isoxazolindinila, azetidinila, morfolinila, pirazolila, pirrolila e pirrolidinila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de -O-C(O)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(O)-, -C(=0)-NHCH2-, -NH-C(O)CH2-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -NH-, -O-, -C(O)-O- e -NH-C(O)-O-.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que -X-R3 é selecionado de ciclobutanilcarbonilamino, hidrocarbonila, 2-hidróxi-etilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, ciclobutanilamino-carbonila, etilaminocarbonila, ciclopropilaminocarbonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, t- butoxicarbonila, t-butoxicarbonilamino, alilaminocarbonila, metilaminocarbonila, aminocarbonila, 2-fluoroetil-aminocarbonila, propilaminocarbonila, ciclopropilmetilaminocarbonila, ciclobutilmetilaminocarbonila, t-butoxicarbonilamino, etilamino- carbonilamino, isocianato, ciclopropilaminocarbonilamino, 2-hidróxi- etilaminocarbonilamino, etilaminocarbóxi, acetilamino, propionilamino, etilaminocarbonilmetila, 2-fluoroetilaminocarbonilmetila, 2,2-difluoro- etilaminocarbonila, 2,2-difluoroetilaminocarbonilmetila, acetilamino-metila, ciclopropilcarbonilaminometila, propionilaminometila e metil- aminocarbonilmetila.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: - 1-({2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-metilazetidina-3-carboxamida; - 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida; - 1 -( { 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-etilpiperidina-3-carboxamida; - 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida; - 1-( {2-terc-Butil-1- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-etilpiperidina-4-carboxamida; - 1-( {2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il} -carbonil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida; N-(terc-Butil)-1 -( {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- - 1 H-benzimidazol-5 -il} carbonil)piperidina-4-carboxamida; - 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-ciclobutilpiperidina-4-carboxamida; - 1 -( { 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-isoxazol-3-ilpiperidina-4-carboxamida; - 1-({2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-l,3-tiazol-2-ilpiperidina-4-carboxamida; - 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-(5-metilisoxazol-3-il)piperidina-4- carboxamida; - 1-({2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5 -il} -carbonil)-N-etil-N-metilpiperidina-4-carboxamida; - 1-( {2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxamida; - 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida; - 2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4- metoxipiperidin-1 -il)-carbonil] -1H-benzimidazol; - 2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4- etoxipiperidin-1 -il)-carbonil]-1H-benzimidazol; - 2-terc-Butil-5 - {[4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1 -il] carbonil} - - 1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol; - 2-terc-Butil-5 - {[4-(ciclobutilmetóxi)piperidin-1 -il] carbonil} -1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-l H-benzimidazol; - 2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4- propoxipiperidin-1 -il)-carbonil] -1 H-benzimidazol; - 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-5 - [(4- isopropoxipiperidin-1 -il)carbonil]-1 H-benzimidazol; - 2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5- {[4-(2,2- dimetilpropóxi)-piperidin-1 -il] carbonil} -1 H-benzimidazol; - 5- {[4-(Benzilóxi)piperidin-1 -il]carbonil} -2-terc-butil-1 -[(4,4- difluoro-cicloexil)metil]-l H-benzimidazol; - 2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-[(4- isobutoxipiperidin-l-il)carbonil]-lH-benzimidazol; - 2-[1-({2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)azetidin-3-il]-N-ciclopropilacetamida; N- [ 1 -( {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida; - 1 -({2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H- benzimidazol-5-il}-carboml)-N-(ciclopropilmetil)piperidin-4-amina; - 4-({ 2-terc-Butil-l-[(4,4-difiuorocicloexil)metil]-1H- berLzimidazol-5-il}-carbonil)-N-ciclopropilpiperazina-1-carboxamida; - 2-terc-Butil-5 - {[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1 - il]carbonil} -1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- 1H-benzimidazol; - 2- [ 1 -( { 2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il}carbonil)piperidin-4-il]-N-ciclopropilacetamida; - 2-terc-Butil-5- {[3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1 -il]carbonil}- - 1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol; - 1 - {[2-terc-Butil-1 -(cicloexilmetil)-1 H-benzimidazol-5 - il]carbonil}-N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da dor.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia de distúrbios gastrointestinais funcionais.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino irritável.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento da ansiedade, câncer, esclerose múltipla, mal de Parkinson, coréia de Huntington, mal de Alzheimer e distúrbios cardiovasculares.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
24. Método para a terapia de distúrbios gastrointestinais funcionais em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17.
25. Método para a terapia da síndrome do intestino irritável em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17.
26. Método para a preparação de um composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 86</formula> caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto da fórmula II, <formula>formula see original document page 86</formula> com um composto da fórmula III, em que Y é selecionado de Cl, Br, F e OH; R1 é selecionado de alquila C1-10, alquenila C2-10, alcóxi C1-10, arila C6-10 alquila C1-6, arila C6-10 -C(=0)- alquila C1-6, cicloalquila C3.10 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterociclila C3-6 alquila C1-6, heterociclila C3-6 C(=0)- alquila C1-6, arila C6-10, arila C6-10 -C(=0)-, cicloalquila C3.10, cicloalquenila C4-8, heterociclila C3-6 e heterociclila C3-6 C(=0)-; em que o dito alquila C1-10, alquenila C2-10, alcóxi CM0, arila Có-io alquila C1.6, arila C6-10 -C(=0)- alquila C1-6, cicloalquila C3-10 alquila C1-6, cicloalquenila C4.8 alquila C1-6, heterociclila C3-6 alquila C1-6, heterociclila C3-6 C(=0)- alquila C1-6, arila C6-10, arila C6-10 -C(=0)-, cicloalquila C3.10, cicloalquenila C4-8, heterociclila C3-6 ou heterociclila C3-6 C(=0)- são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, -N(R6)-C(^O)R5, -S(O)2-NR5R6, -C(=0)-NR5R6, -NH-C(=0)-NR5R6 e -NR5R6; R é selecionado do grupo que consiste de alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterocicloalquila C3-6 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 e heterocicloalquila C3-6, em que o dito alquila C1-10, alquenila C2-10 alquinila C2-10, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 alquila C1-6, heterocicloalquila C3-6 alquila C1-6, cicloalquenila C4-8 ou heterocicloalquila C3-6 usados na definição de R são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR5R6; R3 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-4, heteroarila C2-5, heteroarila C2-5 alquila C1-4, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquila C2-5 alquila Cm, fenila e benzila, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-4, heteroarila C2-5, heteroarila C2-5 alquila C1-4, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquila C2-5 alquila C1-4, fenila ou benzila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, hidróxi e -NR5R6; e R4 é selecionado de alquila C1-6, carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidróxi e -NR5R6; <formula>formula see original document page 88</formula> é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de O, S e N no seu anel além do nitrogênio mostrado; X é selecionado de -O-C(O)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)-, -NHR7-C(O)-, -C(O)-NHCH2-, -NH-C(O)CH2-, -NH-C(O)-NH-, -O- C(O)-NH-, -O-(CH2)m-, -C(O)-O- e -NH-C(O)-O-; em que R5 e R6 são independentemente selecionados de -H, alquila C1-6 opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, cicloalquila C3-6 alquila C0-m opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, alquenila C2-6 opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio e um alquileno C1-6 bivalente opcionalmente substituídos com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio juntos com um outro R5 e R6 bivalentes formam uma porção de um anel; η R é alquila C1-6, e m é O, 1, 2 ou 3.
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