BRPI0712847A2 - processo para a produÇço de n-hidràxi-3-[4-[[2-(metil-1h-indol-3-il)e-til]amino]metil]f enil]-2e-2-propenamida e materiais de partida para este. - Google Patents

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Murat Acemoglu
Joginder S Bajwa
David John Parker
Joel Slade
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Novartis Ag
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Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇçO DE N-HIDRàXI-3-[4-[[[2-(2-METIL-1 H-INDOL-3-IL)ETIL]AMINO]METIL]FENIL]-2 E-2-PRO-PENAMIDA E MATERIAIS DE PARTIDA PARA ESTE. A presente invenção refere-se a N-hid róxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1 H-indol-3-iI)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e materiais de partida para este sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-[4-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etilaminometil]-fenil]-acrílico e 2-metiltriptamina são preparados através de novos métodos sintéticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE N-HIDRÓXI-3-[4-[[[2-(2-METIL-1H-INDOL-3- il)ETIL]AMINO]METIL]FENIL]-2E-2-PROPENAMIDA E MATERIAIS DE PARTIDA PARA ESTE"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo de produção de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e materiais de partida para este.
Técnica Antecedente Relacionada
O composto N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida (alternativamente, N-hidróxi-3-(4-{[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-acrilamida) tem a fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
como descrito em WO 02/22577. Propriedades farmacológicas valiosas são atribuídas a este composto; por conseguinte, ele pode ser empregado, por exemplo, como um inibidor de histona desacetilase útil em terapia para do- enças que respondem à inibição de atividade de histona desacetilase. Tenta- tivas anteriores pelos inventores para produzir este composto tiveram limita- do sucesso devido à presença de várias impurezas e subprodutos no produ- to de reação; a remoção de tais impurezas e subprodutos requer reproces- samento/recristalização prolongada e tediosa do produto desejado. Por con- seguinte, a síntese de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]me- til]fenil]-2E-2-propenamida tem sido até agora complicada, demorada e limi- tada à síntese em pequena escala.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um método de produção de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propena- mida compreendendo as etapas de: (a) combinação de hidróxido de sódio e sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol- 3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico para formar uma mistura a uma tempera- tura de menos de cerca de -10°C; e subseqüentemente (b) adição de hidro- xilamina à mistura para formar o N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O método além disso opcional- mente compreende a etapa (c) cristalização do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Em uma modalidade preferida da invenção, a etapa (c) compreende as subetapas de: (c1) aque- cimento da mistura reacional formada na etapa (b); (c2) agitação da mistura reacional; (c3) adição de água à mistura reacional; (c4) filtragem da mistura reacional para fornecer um filtrado; (c5) ajuste do pH do filtrado para um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 11; (c6) adição de cristais sementes de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida ao filtrado; (c7) agitação do filtrado até que resulte em uma suspensão; (c8) ajuste do pH da suspensão para um pH que varia de cerca de 8,5 a cerca de 9; e (c9) agitação da suspensão. O método além disso opcionalmente compreende a etapa (d) isolamento do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Em uma modali- dade preferida, a etapa (d) compreende as subetapas de: (d1) filtragem do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida cristalizado da etapa (c); e (d2) secagem do N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizado.
A invenção é também direcionada a um método de produção de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3- il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico que compreende as etapas de: (a) combina- ção de 2-metiltriptamina e éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)- acrílico para formar uma mistura; (b) agitação da mistura durante um tempo e a uma temperatura suficientes para formar um intermediário de imina; (c) redução do intermediário de imina para formar o éster de metila de ácido (E)- 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico e adição de so- lução de ácido clorídrico aquosa à mistura reacional para formar o sal de cloridrato. Em uma modalidade preferida da invenção, a etapa (c) compre- ende as subetapas de: (c1) resfriamento da mistura; (c2) adição de boroidre- to de sódio à mistura; e (c3) combinação da mistura com ácido clorídrico pa- ra cristalizar/ precipitar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3- (4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico. Em uma outra modalidade preferida, a subetapa (c3) compreende as subetapas de: (c3a) aquecimento da mistura da subetapa (c2); (c3b) adição de água à mistura; e (c3c) adição de ácido clorídrico à mistura para cristalizar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]- metil]-fenil)-acrílico. O método além disso opcionalmente compreende a eta- pa (d) aquecimento e resfriamento da suspensão de sal de cloridrato de és- ter de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]- fenil)-acrílico para decompor complexos de amina-boro residuais na mistura reacional. Em uma modalidade preferida da invenção, a etapa (d) compre- ende as subetapas de: (d1) aquecimento da suspensão formada quando o sal de cloridrato é formado na etapa (c); (d2) agitação da suspensão na tem- peratura da subetapa (d1); (d3) resfriamento da suspensão; e (d4) agitação da suspensão na temperatura da subetapa (d3). O método além disso op- cionalmente compreende a etapa (e) isolamento do sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)- acrílico. Em uma modalidade preferida, a etapa (e) compreende as subeta- pas de: (e1) filtragem da suspensão da etapa (d); e (e2) secagem do sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
A presente invenção é também direcionada a um método de produção de 2-metiltriptamina compreendendo as etapas de: (a) fornecimen- to de uma mistura de fenilidrazina e 5-cloro-2-pentanona em etanol a uma primeira temperatura; (b) adição de etanol à mistura e refluxação da mistura; (c) destilação do etanol; (d) adição de água à solução residual; (e) resfria- mento da solução residual para formar 2-metiltriptamina. Em uma modalida- de preferida da presente invenção, o método também compreende a etapa de (f) isolamento e purificação da 2-metiltriptamina. Em modalidades preferi- das da presente invenção, a etapa (f) compreende as subetapas de: (f1) Ia- vagem da solução residual com tolueno; (f2) isolamento da 2-metiltriptamina; (f3) lavagem da 2-metiltriptamina com tolueno; e (f4) secagem da 2- metiltriptamina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um método de produção de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida compreendendo as etapas de: (a) combinação de sal de clori- drato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico e hidróxido de sódio para formar uma mistura a uma temperatura de menos de cerca de -10°C; e subseqüentemente (b) adição de hidroxilamina à mistura para formar o N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado abaixo:
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Adicionalmente, o método inventivo pode compreender as eta- pas de cristalização e isolamento do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O método inventivo não requer reprocessamento/recristalização demorada, complicada de etapas de produ- to de reação. Em outras palavras, o método inventivo permite a produção de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida em uma única etapa de processo com alta produção e quali- dade suficiente.
Na primeira etapa do método da primeira modalidade, sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico e hidróxido de sódio são combinados a uma temperatura de menos de cerca de -10°C para formar uma mistura. Preferi- velmente, a temperatura é menor do que aproximadamente -15°C. Em uma modalidade, a temperatura é cerca de 0°C. A temperatura pode ser alcança- da e mantida através de quaisquer meios adequados. Da mesma maneira, a mistura pode ser feita em qualquer recipiente adequado que deve estar livre de ferro e metais pesados no qual a reação é executada sob uma atmosfera inerte. Metais pesados e ferro (Fe metálico e seus sais) catalisam a decom- posição de hidroxilamina.
Tipicamente, o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)- 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico (alternativamen- te conhecido como éster de metila de ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenóico) é fornecido na forma de uma sus- pensão em metanol. De preferência, o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico é colo- cado em um vaso de reação adequado ao qual metanol é adicionado, e a suspensão resultante é em seguida resfriada para uma temperatura de me- nos de cerca de -10°C. O sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3- (4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico pode ser prepara- do de acordo com o método da segunda modalidade desta invenção. O sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico é de preferência definido como 1,0 equivalen- te. Tipicamente, o hidróxido de sódio é fornecido na forma de uma solução, de preferência em metanol. Hidróxido de sódio é um material de partida co- mercialmente disponível. Hidróxido de sódio é de preferência empregado em uma quantidade que varia de cerca de 2,5 a cerca de 3,5 equivalentes.
De preferência uma solução de hidróxido de sódio em metanol é adicionada a uma suspensão de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico em um vaso de reação adequado durante um período de tempo. Preferivelmente, a solu- ção de hidróxido de sódio é adicionada durante um período de tempo de cerca de 20 a 40 minutos, de preferência 30 minutos, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de menos de cerca de -10°C.
Na segunda etapa do método da primeira modalidade, hidroxi- lamina é adicionada à mistura da primeira etapa para formar o N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. A tem- peratura da primeira etapa, isto é, menos de cerca de -10°C, é mantida du- rante esta etapa.
Tipicamente a hidroxilamina é fornecida na forma de uma solu- ção em água. Hidroxilamina é um material de partida comercialmente dispo- nível. A hidroxilamina é de preferência empregada em uma quantidade que varia de cerca de 4 a cerca de 13 equivalentes. De preferência uma solução aquosa de hidroxilamina, por exemplo, uma solução a 50% em água, é adi- cionada à mistura de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4- {[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico e hidróxido de sódio em um vaso de reação adequado durante um período de tempo. Preferivel- mente, a solução de hidroxilamina é adicionada durante um período de tem- po de cerca de 20 a 24 minutos, de preferência cerca de 30 minutos, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de menos de cerca de -10°C. No curso da condução da etapa (b), precaução deve ser tomada para adi- cionar a hidroxilamina à mistura de uma tal maneira de modo a evitar contato com qualquer mecanismo ou recipiente empregado para o hidróxido de só- dio na etapa (a), por exemplo, o mesmo funil de adição não deve ser empre- gado; em outras palavras, a reação entre hidroxilamina e hidróxido de sódio deve ser evitada antes da adição da hidroxilamina à mistura. Além disso, todos os recipientes e linhas de suprimento empregados para a adição de hidroxilamina devem estar livres de ferro e metais pesados.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a mistura é agitada na temperatura da etapa (a) até que a reação esteja completa ou quase completa; tipicamente, a conclusão da reação leva aproximadamente 7 horas. A conclusão da reação pode ser monitorada por HPLC; em uma modalidade preferida, uma conversão de >99,5% é observada.
O método da primeira modalidade pode também compreender a etapa de (c) cristalização do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Em uma modalidade preferida da presente invenção, uma tal etapa pode incluir quaisquer ou todas as subeta- pas dentre: (c1) aquecimento da mistura reacional formada na etapa (b); (c2) agitação da mistura reacional; (c3) adição de água à mistura reacional; (c4) filtragem da mistura reacional para fornecer um filtrado; (c5) ajuste do pH do filtrado para um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 11; (c6) adição de cristais sementes de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ao filtrado; (c7) agitação do filtrado até que resulte em uma suspensão; (c8) ajuste do pH da suspensão para um pH que varia de cerca de 8,5 a cerca de 9; e (c9) agitação da suspensão. De preferência todas as etapas (c1) a (c9) são conduzidas na temperatura al- cançada pelo aquecimento da etapa (c1).
Na etapa (c1), a mistura reacional é formada quando a hidroxi- lamina é adicionada à mistura do éster de metila e o hidróxido de sódio. De preferência a mistura reacional é aquecida para uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de 25°C. O aquecimento pode ser realizado através de quaisquer meios adequados. Na etapa (c2), a mistura reacional é agitada na temperatura alcançada pelo aquecimento da etapa (c1). De preferência a mistura reacional é agitada durante um período de tempo de cerca de 13 horas. Em uma modalidade preferida da presente invenção, as etapas (c1) e (c2) são repetidas para obter-se aquecimento gradual, isto é, a mistura rea- cional é primeiro aquecida para uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de 5°C e agitada durante cerca de 4 a 6 horas, de preferência 5 ho- ras e em seguida aquecida para uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 25°C e agitada durante cerca de umas 8 a 16 horas adicio- nais.
Na etapa (c3), água é adicionada à mistura reacional. Tipica- mente, água desmineralizada é adicionada durante um período de tempo, preferivelmente durante um período de cerca de 30 minutos a uma tempera- tura entre aproximadamente 20 a 25°C, para obter-se uma solução.
Na etapa (c4), a mistura reacional é filtrada para fornecer um filtrado. A filtragem pode ser realizada empregando-se quaisquer métodos ou meio de filtragem adequados. A etapa (c4) também opcionalmente com- preende a subetapa de lavar o meio de filtragem e adicionar a lavagem ao filtrado obtido.
Na etapa (c5), o pH do filtrado é ajustado para um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 11, preferivelmente de cerca de 10,3 a cerca de 10,7. A adição de ácido clorídrico aquoso é tipicamente empregada para es- te propósito.
Na etapa (c6), cristais sementes de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida são adicionados ao filtrado. Isto é tipicamente realizado pela introdução de uma suspensão a- quosa de cristais de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Na etapa (c7), o filtrado é agitado até que resulte em uma sus- pensão. De preferência o filtrado é agitado durante um período de cerca de 30 minutos a várias horas, até que cristalização fique evidente e visível.
Na etapa (c8), o pH da suspensão é ajustado para um pH que varia de cerca de 8,5 a cerca de 9. A adição de ácido clorídrico aquoso é tipicamente empregada para este propósito.
Na etapa (c9), a suspensão é agitada até que o N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalize. De preferência a suspensão é agitada durante um período de cerca de 30 minutos a várias horas até que a reação esteja completa. O método da pri- meira modalidade pode também compreender a etapa de (d) isolamento do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida. Em uma modalidade preferida da presente invenção, uma tal etapa pode incluir qualquer ou todas as subetapas dentre: (d1) filtragem do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida cristalizado da etapa (c); e (d2) secagem do N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizado.
Na etapa (d1), o N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizado é filtrado. A filtragem pode ser realizada empregando-se quaisquer meios adequados. Tipicamente a massa filtrada é lavada com, por exemplo, uma mistura de 1:1 de água desminerali- zada e metanol.
Na etapa (d2), o N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizado é secado. A secagem pode ser realizada através de quaisquer meios adequados. A secagem a 45 a 50°C/0,1 a 0,5 Pa 1 a 5 mbar durante cerca de 24 horas foi geralmente sufi- ciente.
A segunda modalidade da presente invenção é direcionada a um método de produção de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4- {[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico, um dos materiais de partida empregados na síntese de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida na primeira modalidade. Em parti- cular, a segunda modalidade da presente invenção é direcionada a um mé- todo de produção de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4- {[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico que compreende as etapas de: (a) combinação de 2-metiltriptamina e éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico para formar uma mistura; (b) agitação da mistura durante um tempo e a uma temperatura suficientes para formar um interme- diário de imina; e (c) redução do intermediário de imina para formar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
Na primeira etapa do método da segunda modalidade, 2- metiltriptamina e éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico são combinados para formar uma mistura. De preferência a temperatura varia de cerca de 20°C a cerca de 25°C. A mistura pode ser feita em qualquer recipi- ente adequado. Tipicamente ambos o 2-metiltriptamina e o éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico são dissolvidos em um solvente, por exemplo, metanol, para executar a mistura.
2-Metiltriptamina é produzida de acordo com sínteses conheci- das ou produzida de acordo com o método da terceira modalidade da inven- ção abaixo. 2-Metiltriptamina é de preferência empregada em uma quantida- de que varia de cerca de 0,9 a cerca de 1,0 equivalente. Éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico pode ser adquirido de uma fonte comercial ou produzido de acordo com sínteses conhecidas. Éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico é de preferência empregado em uma quantidade que varia de cerca de 1,0 a cerca de 1,1 equivalentes.
Na segunda etapa, a mistura de 2-metiltriptamina e éster de me- tila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico é agitada durante um tempo e a uma temperatura suficiente para produzir o intermediário de imina
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De preferência a mistura é agitada durante cerca de 1 hora a uma temperatura que varia de cerca de 20 a cerca de 25°C. Na etapa (c) do método da segunda modalidade, o intermediário de imina é reduzido com boroidreto de sódio para formar o éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico, o qual é subseqüentemen- te cristalizado/ precipitado como sal de cloridrato. Em uma modalidade prefe- rida da invenção, a etapa (c) compreende as subetapas de: (c1) resfriamento da mistura; (c2) adição de boroidreto de sódio à mistura; e (c3) combinação da mistura com ácido clorídrico para cristalizar / precipitar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]- metil]-fenil)-acrílico.
Em uma modalidade da invenção, a mistura é diluída com sol- vente, por exemplo, metanol, antes da subetapa (c1). O resfriamento da subetapa (c1) pode ser realizado através de quaisquer meios conhecidos, por exemplo, banho de gelo, jaqueta de resfriamento, etc. De preferência a mistura é resfriada para uma temperatura de cerca de -10 a -20°C, de prefe- rência -15°C.
A adição do boroidreto de sódio na subetapa (c2) é de preferên- cia realizada em porções durante um período de tempo ao mesmo tempo que mantendo a temperatura da subetapa (c1). Preferivelmente, o tempo para adição é cerca de 1 hora e a temperatura mantida varia de cerca de - 15°C a cerca de -10°C. De preferência o boroidreto de sódio é adicionado na forma sólida e em uma quantidade que varia de cerca de 0,4 a cerca de 0,7 equivalente.
Na subetapa (c3), a mistura é combinada com um ácido, por e- xemplo ácido clorídrico para precipitar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico. De preferência esta subetapa é realizada depois de um período de agitação da mistura da subetapa (c2). A combinação com o ácido clorídrico pode ser rea- lizada de acordo com esta invenção de vários modos. Uma maneira preferi- da compreende a adição lenta da mistura à solução de ácido clorídrico a- quosa pré-resfriada; tipicamente a solução de ácido clorídrico é resfriada para uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 5°C.
Outra maneira preferida de combinação com ácido clorídrico compreende as subetapas de: (c3a) aquecimento da mistura da subetapa (c2); (c3b) adição de água à mistura; e (c3c) adição de ácido clorídrico à mistura para precipitar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3- (4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico. Na subetapa (c3a), a mistura é aquecida para uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 25°C durante um período de tempo de cerca de 20 a 45 minutos, de preferência cerca de 25 minutos. Na subetapa (c3b), água é adi- cionada lentamente, de preferência depois de um período de agitação da mistura da subetapa (c3a). Na subetapa (c3c), de preferência o ácido clorí- drico é aquoso e adicionado lentamente em porção. De preferência, a pri- meira porção do ácido clorídrico é muito necessária para ajustar o pH da mistura reacional para 8,5. A solução de ácido clorídrico é adicionada de modo que a temperatura seja mantida a 20 a 25°C. Subseqüentemente, a mistura reacional é agitada nesta temperatura durante pelo menos uma hora para permitir a cristalização do produto, antes que mais ácido clorídrico pos- sa ser adicionado.
O método da segunda modalidade também pode compreender a etapa de (d) aquecimento e resfriamento da suspensão de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]- metil]-fenil)-acrílico para melhorar a qualidade e aumentar a filtrabilidade. Em uma modalidade preferida, uma tal etapa pode incluir quaisquer ou todas as subetapas dentre: (d1) aquecimento da suspensão formada quando o inter- mediário de imina é reduzido e ácido clorídrico é adicionado para formar o cloridrato na etapa (c); (d2) agitação da suspensão na temperatura da sube- tapa (d1); (d3) resfriamento da suspensão; e (d4) agitação da suspensão na temperatura da subetapa (d3). De preferência a temperatura da subetapa (d1) varia de cerca de 60°C a cerca de 65°C, e o aquecimento é realizado durante um período de tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 45 minutos. De preferência a agitação da subetapa (d2) é realizada durante um período de tempo que varia de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minu- tos. De preferência a temperatura da subetapa (d3) varia de cerca de -15°C a cerca de -10°C e é levada a cabo durante um período de tempo que varia de cerca de 45 minutos a cerca de 1 hora. De preferência a agitação da subetapa (d4) é realizada durante um período de tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de várias horas. Em uma modalidade particularmente preferida desta invenção, todas as subetapas (d1) a (d4) são repetidas uma ou mais vezes; com efeito, a temperatura do precipitado é oscilada entre - 15°C e 65°C antes da filtragem do produto.
O método da segunda modalidade da invenção também pode compreender a etapa de (e) isolamento do sal de cloridrato de éster de meti- la de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico. Em uma modalidade preferida, uma tal etapa pode incluir qualquer ou todas as subetapas dentre: (e1) filtragem da suspensão da etapa (d); e (e2) seca- gem do sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
Na etapa (e1), a suspensão de sal de cloridrato de éster de meti- la de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico cristalizado da etapa (d) é filtrada. A filtragem pode ser realizada empregan- do-se quaisquer meios adequados. Tipicamente a massa filtrada é lavada com, por exemplo, uma mistura pré-resfriada (cerca de -10°C) de água des- mineralizada e metanol ou metanol pré-resfriado (cerca de -15°C).
Na etapa (e2), o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)- 3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico cristalizado é secado. A secagem pode ser realizada através de quaisquer meios adequa- dos. A secagem a 50°C a pressão reduzida é particularmente preferida.
A terceira modalidade da presente invenção é direcionada a um método de produção de um material de partida útil na síntese de sal de clori- drato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico. Em particular, a terceira modalidade da pre- sente invenção é direcionada a um método de produção de 2-metiltriptamina compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma mistura de fenilidra- zina e 5-cloro-2-pentanona em etanol a uma primeira temperatura; (b) adição de etanol à mistura e refluxação da mistura; (c) destilação do etanol; (d) adi- ção de água à solução residual; (e) resfriamento da solução residual para formar 2-metiltriptamina.
Na primeira etapa do método da terceira modalidade, uma mistu- ra de fenilidrazina e 5-cloro-2-pentanona é fornecida em etanol a uma pri- meira temperatura. Fenilidrazina, 5-cloro-2-pentanona e etanol são materiais de partida comercialmente disponíveis. Para os propósitos desta invenção, é preferido empregar quantidades equimolares de fenilidrazina e 5-cloro-2- pentanona. Por conseguinte, fenilidrazina é de preferência empregada em uma quantidade que varia de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, e 5-cloro-2- pentanona é de preferência empregada em uma quantidade que varia de cerca de 1 a cerca de 2. Em uma modalidade preferida da presente inven- ção, a etapa (a) compreende as subetapas: (a1) fornecimento de uma solu- ção de fenilidrazina em etanol; (a2) aquecimento da solução para uma tem- peratura que varia de cerca de 30°C a cerca de 40°C, mais preferivelmente uma temperatura de cerca de 30 a 40°C; (a3) manutenção da reação a uma temperatura que varia de cerca de 35°C a cerca de 45°C, enquanto 5-cloro- 2-pentanona é adicionada à mistura reacional, tipicamente durante um perí- odo de tempo de cerca de 15 a 45 minutos; e (a4) manutenção da reação durante um período de cerca de 30 a 60 minutos na temperatura da etapa (a3). Nesta etapa, o controle cuidadoso dos parâmetros de temperatura e tempo é importante em termos do controle de impurezas.
Na segunda etapa do método da terceira modalidade, etanol é adicionado à mistura e a mistura é refluxada. Etanol é de preferência adicio- nado em uma quantidade que varia de cerca de 10 a cerca de 20 partes. Tipicamente, a mistura reacional é imediatamente aquecida ao refluxo e mantida durante um mínimo de 50 a 60 minutos. Após o refluxo, a mistura reacional é tipicamente resfriada para a temperatura ambiente durante um período de cerca de 20 minutos.
Na terceira etapa do método da terceira modalidade, etanol é destilado. A destilação pode ser realizada empregando-se quaisquer meios adequados; destilação a vácuo é particularmente preferida para este propó- sito. A destilação parcial de etanol é tipicamente conduzida medindo-se o volume no frasco.
Na quarta etapa do método da terceira modalidade, água é adi- cionada à solução residual. A água é de preferência adicionada em uma quantidade que varia de cerca de 10 a cerca de 20 partes. Em um processo típico, a destilação é continuada nas mesmas condições por remoção de etanol e em seguida água adicional é adicionada à mistura residual. A água é de preferência adicionada em uma quantidade que varia de cerca de 10 a cerca de 20 partes.
Na quinta etapa do método da terceira modalidade, a solução residual é resfriada para formar 2-metiltriptamina. Tipicamente, a solução residual é resfriada para uma temperatura de menos de cerca de 25°C.
O método da terceira modalidade pode também compreender a etapa de (f) isolamento e purificação da 2-metiltriptamina. Em modalidades preferidas da presente invenção, a etapa (f) inclui as subetapas de: (f1) Ia- vagem da solução residual com tolueno; (f2) isolamento da 2-metiltriptamina; (f3) lavagem da 2-metiltriptamina com tolueno; e (f4) secagem da 2- metiltriptamina.
Na etapa (f 1), a solução residual é lavada com tolueno. Na etapa (f2), a 2-metiltriptamina é isolada. O isolamento pode ser realizado através de quaisquer meios adequados. Na etapa (f3), a 2-metiltriptamina é lavada com tolueno, de preferência tolueno frio, isto é, < 0°C. Na etapa (f4), a 2- metiltriptamina é secada. A secagem pode ser realizada através de quais- quer meios adequados. A secagem a vácuo a 45°C até que uma LOD de <1% seja obtida é particularmente preferida.
O método da terceira modalidade pode ser empregado para pro- duzir 2-metiltriptamina que é um material de partida na síntese de sal de clo- ridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
As modalidades específicas da invenção serão demonstradas agora por referência aos exemplos seguintes. Deve ser entendido que estes exemplos são descritos somente a título de ilustração da invenção e não devem ser considerados de forma alguma para limitar o escopo da presente invenção.
EXEMPLO 1
Preparação de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida.
Sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico (90 g, 233,8 mmols) é colocado em um frasco de reação de 4 gargalos e metanol (475 g) é adicionado. A suspensão é resfriada para -15°C. Uma solução de hidróxido de sódio (28,2 g, 705 mmols) em metanol (419,2 g) é adicionada à suspensão a -15°C (tempo de adição de cerca de 30 minutos), seguida pela adição da solução de hidroxilamina (100,3 g de uma solução a 50% em água, correspondendo a 50,15 g de hidroxilamina, 1518 mmols) nesta temperatura (tempo de adi- ção de cerca de 30 minutos). Precaução: é importante empregar funis de adição diferentes para as soluções de hidróxido de sódio e hidroxilamina respectivamente. A agitação é continuada a -15°C durante umas 7 horas adicionais até uma conversão de > 99,5% em área seja obtida de acordo com HPLC. A mistura reacional é aquecida para 0°C, agitada durante 5 ho- ras a 0 a 5°C, aquecida para 20°C e a agitação é continuada durante 8 ho- ras a 20 a 25°C. Água desmineralizada (225 g) é adicionada à suspensão a 20 a 25°C durante 30 minutos para obter-se uma solução. A solução é filtra- da e o filtro assim como a tubulação do filtro são lavados com água desmine- ralizada (225 g). O pH da solução é ajustado para 10,3 a 10,7 pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquosa (cerca de 140 g de uma solução a 7,8% de m/m em água). Cristais sementes são adicionados como uma sus- pensão de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida (80 mg) em água (5 g) e a mistura é agita- da durante cerca de 30 minutos a 20 a 25°C, até que uma suspensão seja formada. O pH da suspensão é em seguida ajustado para 8,5 a 9,0 por adi- ção de uma solução de ácido clorídrico aquosa (cerca de 108 g de uma so- lução a 7,8% de m/m em água desmineralizada) a 20 a 25°C e a agitação é continuada durante pelo menos 30 minutos a 20 a 25°C. O produto sólido é isolado através de filtragem e a massa filtrada é lavada com uma mistura de 1:1 (v/v) de água desmineralizada e metanol (140 mL). O produto úmido é secado a (45 a 50°C/5 mbar) 0,5 Pa durante 24 horas para obter-se N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida. Produção: 81,15 g; 99,3% da teoria. A análise de HPLC indi- cou 97,6% em área de pureza para o produto, que compreendeu 3,2% de p/p de água. O conteúdo de hidroxilamina foi constatado ser 345 ppm, o qual é suficiente para a preparação do sal de Iactato correspondente com < 5 ppm de hidroxilamina.
EXEMPLO 2
Preparação de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
2-Metiltriptamina (100 g, 573,8 mmols) e éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (115 g, 604,6 mmols) são dissolvidos em meta- nol (1250 mL). A solução é agitada durante 1 hora a 20 a 25°C, para permitir a formação do intermediário de imina. A solução é diluída com metanol (1250 mL) e resfriada para -15°C. Boroidreto de sódio (16,25 g, 429,5 mmols) é adicionado em várias porções durante cerca de 1 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura a -15°C a -10°C. A mistura reacional é agitada durante 30 minutos adicionais nesta temperatura e a reação é extin- guida por adição lenta da mistura reacional sobre uma solução pré-resfriada de ácido clorídrico (488 g de ácido clorídrico concentrado em 337 g de água e 198 g de metanol) a 0 a 5°C. Uma suspensão é formada. O funil de adição é enxaguado com metanol (40 g) e a temperatura é elevada para 60 a 65°C dentro de 1 hora. A suspensão é agitada durante 1 hora a 60 a 65°C e a temperatura é reduzida para -15°C dentro de 1 hora. A suspensão é agitada durante 1 hora em -15°C a -10°C e o produto é isolado através de filtragem.
A massa filtrada úmida é lavada em várias porções com uma mistura pré- resfriada (-10°C) de água (300 mL) e metanol (600 mL). O produto úmido é secado a 50°C sob pressão reduzida para obter-se sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)- acrílico como produto. O produto normalmente tem >99% em área de pureza de acordo com HPLC. IR, RMN e HR-MS confirmaram a estrutura proposta. Ponto de fusão: decomposição começando a 251 a 252°C.
EXEMPLO 3
Preparação de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico
2-Metiltriptamina (50 g, 287 mmols) e éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (54,6 g, 287 mmols) são suspensos em metanol (514 g). A solução é agitada durante 1 hora a 20 a 25°C, para permitir a for- mação do intermediário de imina. A solução é resfriada para -15°C em de cerca de 20 minutos. Boroidreto de sódio (5,43 g, 143,5 mmols) é adicionado em várias porções durante cerca de 1 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura a -15°C a -10°C. A mistura reacional é agitada durante 30 mi- nutos adicionais nesta temperatura e a temperatura é elevada para 20 a 25°C em de cerca de 25 minutos. A mistura reacional é agitada durante 30 minutos a 20 a 25°C e água (80 g) é adicionada lentamente ao mesmo tem- po que mantendo a temperatura a 20 a 25°C. Uma solução aquosa de ácido clorídrico (70,5 g de HCl concentrado em 50 g de água) é adicionada lenta- mente à mistura reacional de modo que a temperatura seja mantida a 20 a 25°C e a evolução de gás de hidrogênio possa ser controlada. A adição pre- cisa de cerca de 1 hora neste caso. Uma segunda porção de solução de áci- do clorídrico aquosa (70,5 g de HCl concentrado em 50 g de água) é adicio- nada dentro de 30 minutos e a temperatura é elevada para 65°C dentro de 30 minutos. A suspensão é agitada durante 30 minutos a 65°C e a tempera- tura é reduzida para -15°C dentro de 45 minutos. Depois de agitação de 10 minutos a -15°C, a temperatura é elevada novamente para 65°C e a sus- pensão é agitada durante 30 minutos nesta temperatura. Finalmente, a sus- pensão é resfriada para -15°C dentro de 45 minutos e a agitação é continu- ada durante 30 minutos adicionais nesta temperatura. O produto é isolado através de filtragem e a massa filtrada úmida é lavada com metanol pré- resfriado (-15°C) (2 χ 150 g). O produto úmido é secado a 50°C sob pressão reduzida para obter-se sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4- {[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico puro como produto. O produto normalmente tem >99% em área de pureza de acordo com HPLC. IR, RMN e HR-MS confirmaram a estrutura proposta. Ponto de fusão: de- composição começando a 251 a 252°C.
EXEMPLO 4
Preparação de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico
2-Metiltriptamina (50 g, 287 mmole) e éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (54,6 g, 287 mmols) são suspensos em metanol (514 g). A solução é agitada durante 1 hora a 20 a 25°C, para permitir a for- mação do intermediário de imina. A solução é resfriada para -15°C em de cerca de 20 minutos. Boroidreto de sódio (5,43 g, 143,5 mmols) é adicionado em várias porções durante cerca de 1 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura a -15°C a -10°C. A mistura reacional é agitada durante 30 mi- nutos adicionais nesta temperatura e a temperatura é elevada para 20 a 25°C em de cerca de 25 minutos. A mistura reacional é agitada durante 30 minutos a 20 a 25°C e água (80 g) é adicionada lentamente ao mesmo tem- po que mantendo a temperatura a 20 a 25°C. O pH da mistura reacional é ajustado para 8,5 por adição lenta de uma solução de ácido clorídrico aquo- sa (cerca de 37,3 g de uma solução a 21,6% de m/m em água) a 20 a 25°C, até que o pH da solução alcance 8,5. A adição precisa de cerca de 30 minu- tos neste caso. Após o término da adição, a mistura reacional é agitada du- rante uma hora a 20 a 25°C para permitir a cristalização. Nesta fase, a solu- ção pode ser semeada com cristais de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico para acelerar a cristalização. Uma suspensão é obtida. Uma segunda porção de ácido clorídrico aquoso (36 g de uma solução de HCl a 21,6% de m/m em água) é adicionada à suspensão durante 30 minutos a 20 a 25°C, seguida pela adição de uma terceira porção de ácido clorídrico aquoso (167,7 g de uma solução de HCl a 21,6% de m/m em água) durante 30 minutos a 20 a 25°C. A suspensão é aquecida para 65°C. Em seguida, a suspensão é res- friada para -15°C e agitada durante 30 minutos a -10 a -15°C para completar a cristalização. O produto é isolado através de filtragem e a massa filtrada úmida é lavada com metanol pré-resfriado (-15°C) (2 x 150 g). O produto úmido é secado a 50°C sob pressão reduzida para obter-se sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]- metil]-fenil)-acrílico puro como produto. O produto normalmente tem >99% em área de pureza de acordo com HPLC. IR, RMN e HR-MS confirmaram a estrutura proposta. Ponto de fusão: decomposição começando a 251 a 252°C.
EXEMPLO 5
Preparação de 2-Metiltriptamina
Fenilidrazina (64,92 g, 0,60 mol) e etanol (278 g, 350 ml, gradu- ação 200) foram carregados para um frasco de fundo redondo de 2 L. A so- lução foi agitada sob nitrogênio e aquecida para 35°C. A reação foi mantida em 35 a 45°C, e 5-cloro-2-pentanona (74,54 g, 0,60 mol, 97%) foi adicionada de um funil de gotejamento. A temperatura foi mantida entre 35 a 41°C e a adição de 5-cloro-2-pentanona completou em 30 minutos. Em seguida a rea- ção foi mantida a 35 a 40°C durante 30 minutos. A seguir, etanol (556 g, 700 ml, graduação 190) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi imediatamente aquecida ao refluxo e mantida durante 50 minutos. Em se- guida a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente durante minutos.
O frasco foi em seguida equipado para destilação a vácuo. Eta- nol foi destilado a 35 mm Hg, em um banho de água em 35 a 45°C para uma marca de 350 ml previamente fornecida (coletando 685 g, 820 ml de destila- do). Água desionizada (500 g) foi adicionada à solução residual. A destilação foi continuada nas mesmas condições para uma marca de 450 ml previa- mente fornecida (coletando 332 g, 360 ml de destilado). Água desionizada (400 g) foi adicionada à mistura residual nebulosa. A mistura foi resfriada para menos de 25°C e a mistura resultante lavada com tolueno (2 χ 347 g, 400 ml).
O produto (2-metiltriptamina) foi isolado através de filtragem. A massa foi lavada com tolueno (130 g, 150 ml, resfriada para < 0°C). O produ- to foi secado a vácuo a 45°C até que uma LOD de < 1 % fosse obtida. A pro- dução teórica foi 104,5 g; a produção real foi 49,2 g.
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades específicas desta, é evidente que muitas mudanças, modifica- ções, e variações podem ser feitas sem afastar-se do conceito inventivo descrito nesta. Consequentemente, isto é pretendido para abranger todas as tais mudanças, modificações, e variações que estejam incluídas no espírito e amplo escopo das reivindicações anexas.

Claims (78)

1. Método de produção de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) combinação de hidróxido de sódio e sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)- acrílico para formar uma mistura a uma temperatura de menos de cerca de - -15°C; e subseqüentemente (b) adição de hidroxilamina à mistura para formar o N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a tempera- tura na etapa (a) é menos de cerca de -10°C.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de clo- ridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico é fornecido na forma de uma suspensão em metanol.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o hidróxido de sódio é fornecido na forma de uma solução em metanol.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o hidróxido de sódio é adicionado ao sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3- (4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico durante cerca de - 30 minutos.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o hidróxido de sódio é empregado em uma quantidade que varia de cerca de 2,5 a cerca de 3,5 equivalentes.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a hidroxila- mina é fornecida na forma de uma solução em água.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a hidroxila- mina é empregada em uma quantidade que varia de cerca de 4 a cerca de - 13 equivalentes.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a hidroxila- mina é adicionada à mistura durante cerca de 30 minutos.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, também compre- endendo a etapa de agitação na temperatura da etapa (a) até que a reação esteja completa ou quase completa.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, também compre- endendo a etapa (c) cristalização do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a etapa (c) compreende as subetapas de: (c1) aquecimento da mistura reacional formada na etapa (b); (c2) agitação da mistura reacional; (c3) adição de água à mistura reacional; (c4) filtragem da mistura reacional para fornecer um filtrado; (c5) ajuste do pH do filtrado para um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 11; (c6) adição de cristais sementes de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ao filtrado; (c7) agitação do filtrado até que resulte em uma suspensão; (c8) ajuste do pH da suspensão para um pH que varia de cerca de 8,5 a cer- ca de 9; e (c9) agitação da suspensão.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que todas as subetapas (c1) a (c9) são conduzidas na temperatura alcançada pelo aque- cimento da subetapa (c1).
14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a mistura reacional é aquecida para uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de 25°C.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, em que as sube- tapas (c1) e (c2) são repetidas para obter-se aquecimento gradual.
16. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o pH do filtrado é ajustado para um pH que varia de cerca de 10,3 a cerca de 10,7 na subetapa (c5).
17. Método de acordo com a reivindicação 11 também compre- endendo a etapa de (d) isolamento do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a etapa (d) compreende as subetapas de: (d1) filtragem do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fe- nil]-2E-2-propenamida cristalizado da etapa (c); e (d2) secagem do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fe- nil]-2E-2-propenamida cristalizado.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que uma massa filtrada obtida na subetapa (d1) é lavada.
20. Método de produção de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico que compreende as etapas de: (a) combinação de 2-metiltriptamina e éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico para formar uma mistura; (b) agitação da mistura durante um tempo e a uma temperatura suficientes para formar um intermediário de imina; e (c) redução do intermediário de imina para formar o sal de clori- drato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil- amino]-metil]-fenil)-acrílico.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a tempe- ratura da etapa (a) varia de cerca de 20°C a cerca de 25°C.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a 2- metiltriptamina e o éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico são dissolvidos em metanol na etapa (a).
23. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a mistura é agitada durante cerca de 1 hora a uma temperatura que varia de cerca de a cerca de 25°C.
24. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a etapa (c) compreende as subetapas de: (c1) resfriamento da mistura; (c2) adição de boroidreto de sódio à mistura; e (c3) combinação da mistura com ácido clorídrico para precipitar o sal de cio- ridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a mistura é diluída com solvente antes da subetapa (c1).
26. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a mistura é resfriada para uma temperatura de cerca de -15°C na subetapa (c1).
27. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o boroi- dreto de sódio na subetapa (c2) é adicionado em porções.
28. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o boroi- dreto de sódio na subetapa (c2) é adicionado durante cerca de 1 hora ao mesmo tempo que a temperatura é mantida em uma faixa de cerca de -15°C a cerca de -10°C.
29. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o boroi- dreto de sódio é adicionado na forma sólida.
30. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a subeta- pa (c3) é realizada depois de um período de agitação da mistura da subeta- pa (c2).
31. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a subeta- pa (c3) é executada por adição lenta da mistura à ácido clorídrico pré- resfriado.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que o ácido clorídrico é resfriado para uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 5°C.
33. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a subeta- pa (c3) compreende as subetapas de: (c3a) aquecimento da mistura da subetapa (c2); (c3b) adição de água à mistura; e (c3c) adição de ácido clorídrico à mistura para precipitar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]- metil]-fenil)-acrílico.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que a mistura é aquecida para uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de - 25°C durante um período de tempo de cerca de 25 minutos na subetapa (c3a).
35. Método de acordo com a reivindicação 33, em que a água é adicionada lentamente depois de um período de agitação da mistura da sub- etapa (c3a).
36. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o ácido clorídrico é adicionado em porções.
37. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o ácido clorídrico é adicionado durante um período de tempo de cerca de 1,5 horas.
38. Método de acordo com a reivindicação 35, em que uma pri- meira porção de ácido clorídrico é adicionada durante cerca de 1 hora e uma segunda porção de ácido clorídrico é adicionada durante cerca de 30 minu- tos.
39. Método de acordo com a reivindicação 20, também compre- endendo a etapa de (d) cristalização do sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a etapa (d) compreende as subetapas de: (d1) aquecimento da suspensão formada quando o intermediário de imina é reduzido na etapa (c); (d2) agitação da suspensão na temperatura da subetapa (d1); (d3) resfriamento da suspensão; e (d4) agitação da suspensão na temperatura da subetapa (d3).
41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a tempe- ratura da subetapa (d1) varia de cerca de 60°C a cerca de 65°C.
42. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a tempe- ratura da subetapa (d3) varia de cerca de -15°C a cerca de -10°C.
43. Método de acordo com a reivindicação 40, em que as sube- tapas (d1) a (d4) são repetidas uma ou mais vezes.
44. Método de acordo com a reivindicação 40, também compre- endendo a etapa de (e) isolamento do sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
45. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a etapa (e) compreende as subetapas de: (e1) filtragem da suspensão da etapa (d); e (e2) secagem do sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, em que uma massa filtrada obtida na subetapa (e1) é lavada.
47. Método de produção de 2-metiltriptamina compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma mistura de fenilidrazina e 5-cloro-2-pentanona em etanol a uma primeira temperatura; (b) adição de etanol à mistura e refluxação da mistura; (c) destilação do etanol; (d) adição de água à solução residual; e (e) resfriamento da solução residual para formar 2-metiltriptamina.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a etapa (a) compreende as subetapas: (a1) fornecimento de uma solução de fenilidrazina em etanol; (a2) aquecimento da solução para uma temperatura que varia de cerca de -30°C a cerca de 40°C; (a3) manutenção da reação a uma temperatura que varia de cerca de 35°C a cerca de 45°C, enquanto 5-cloro-2-pentanona é adicionada à mistura rea- cional; e (a4) manutenção da reação durante um período de cerca de 30 minutos na temperatura da etapa (a3).
49. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a mistura reacional é imediatamente aquecida ao refluxo e mantida durante 50 minu- tos.
50. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente durante um período de cerca de 20 minutos antes da etapa (c).
51. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o etanol é parcialmente destilado.
52. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a destila- ção é continuada e água adicional é adicionada à mistura residual antes da etapa (e).
53. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a solução residual é resfriada para uma temperatura de menos de cerca de 25°C.
54. Método de acordo com a reivindicação 47, também compre- endendo a etapa de: (f) isolamento e purificação da 2-metiltriptamina.
55. Método de acordo com a reivindicação 54, em que a etapa (f) compreende as subetapas de: (f1) lavagem da solução residual com tolueno; (f2) isolamento da 2-metiltriptamina; (f3) lavagem da 2-metiltriptamina com tolueno; e (f4) secagem da 2-metiltriptamina.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que tolueno frio é empregado na etapa (f3).
57. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a seca- gem é realizada a vácuo a 45°C até que uma perda na secagem de < 1% seja obtida.
58. Método de produção de sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico que compreende as etapas de: (a) combinação de 2-metiltriptamina e éster de metila de ácido (E)-3-(4- formil-fenil)-acrílico para formar uma mistura; (b) agitação da mistura durante um tempo e a uma temperatura suficientes para formar um intermediário de imina; (c) redução do intermediário de imina; e (d) semeadura para formar o sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a tempe- ratura da etapa (a) varia de cerca de 20°C a cerca de 25°C.
60. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a 2- metiltriptamina e o éster de metila de ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico são dissolvidos em metanol na etapa (a).
61. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a mistura na etapa (b) é agitada durante cerca de 30 minutos a uma temperatura que varia de cerca de 20 a cerca de 25°C.
62. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a etapa (c) compreende as subetapas de: (c1) resfriamento da mistura; (c2) adição de boroidreto de sódio à mistura; e (c3) combinação da mistura com ácido clorídrico.
63. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a mistura é diluída com solvente antes da subetapa (c1).
64. Método de acordo com a reivindicação 62, em que a mistura é resfriada para uma temperatura de cerca de -15°C na subetapa (c1).
65. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o boroi- dreto de sódio na subetapa (c2) é adicionado em porções.
66. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o boroi- dreto de sódio na subetapa (c2) é adicionado durante cerca de 1 hora ao mesmo tempo que a temperatura é mantida em uma faixa de cerca de -15°C a cerca de -10°C.
67. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o boroi- dreto de sódio é adicionado na forma sólida.
68. Método de acordo com a reivindicação 62, em que a subeta- pa (c3) é executada por adição lenta da mistura à ácido clorídrico pré- resfriado.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, em que o ácido clorídrico é resfriado para uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 5°C.
70. Método de acordo com a reivindicação 69, em que a subeta- pa (c3) compreende as subetapas de: (c3a) aquecimento da mistura da subetapa (c2); (c3b) adição de água à mistura; e (c3c) adição de ácido clorídrico à mistura.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, em que a mistura é aquecida para uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de -25°C durante um período de tempo de cerca de 25 minutos na subetapa (c3a).
72. Método de acordo com a reivindicação 70, em que a água é adicionada lentamente depois de um período de agitação da mistura da sub- etapa (c3a).
73. Método de acordo com a reivindicação 70, em que o ácido clorídrico é adicionado em porções.
74. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a etapa (d) compreende as subetapas de: (d1) aquecimento da suspensão formada quando o intermediário de imina é reduzido na etapa (c); (d2) agitação da suspensão na temperatura da subetapa (d1); (d3) resfriamento da suspensão; e (d4) agitação da suspensão na temperatura da subetapa (d3).
75. Método de acordo com a reivindicação 74, em que a tempe- ratura da subetapa (d1) é cerca de 65°C.
76. Método de acordo com a reivindicação 74, em que a tempe- ratura da subetapa (d3) varia de cerca de -15°C a cerca de -10°C.
77. Método de acordo com a reivindicação 71, em que as sube- tapas (d1) a (d4) são repetidas uma ou mais vezes.
78. Método de acordo com a reivindicação 71 também compre- endendo a etapa de (e) isolamento do sal de cloridrato de éster de metila de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil]-fenil)-acrílico.
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