BRPI0712862A2 - carboxamidas substituìdas - Google Patents

Abstract

CARBOXAMIDAS SUBSTITUIDAS. A presente invenção refere-se a um composto de carboxamida substituida de fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido aqui, uma composição farmacêutica deste, e seu uso no tratamento de dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CARBOXA- MIDAS SUBSTITUÍDAS".

Este Pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Es- tados Unidos Nq.: 60/811839, depositado em 8 de Junho de 2006.

Esta invenção refere-se a certas carboxamidas substituídas, par-

ticularmente a certos derivados de 5-amino-4-metilisotiazol substituídos N- acilados, bem como aos processos para sua preparação, composições far- macêuticas compreendendo as carboxamidas substituídas, e métodos para seu uso.

L-Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no siste-

ma nervoso central e é referido como um aminoácido excitatório. Os recepto- res de glutamato são compostos de dois subtipos principais: os receptores ionotrópicos de canal de íon de passagem de ligante, e os receptores meta- botrópicos de domínio de sete membranas acopladas à proteína G (m- GIuRs). A família metabotrópica compreende oito membros e é subdividida em três grupos com base na similaridade de seqüência, transdução de sinal, e farmacologia. Receptores de grupo I (mGluR-| e mGluR5 ,e suas variantes de união) são positivamente acoplados à hidrólise de fosfato de inositol e à geração de um sinal de cálcio intracelular. Receptores de grupo Il (mGluR2 e mGluR3) e Receptores de grupo Ill (mGluR4, mGluRg, mGluRy, e mGluRg) são negativamente acoplados à adenilil ciclase e regulam os níveis de AMP cíclico indiretamente inibindo a atividade de adenilil ciclase. Os receptores de grupo I são localizados primariamente pós-sinaticamente e aumentam a excitação neuronal, visto que os receptores de Grupo Il e Grupo Ill são Ioca- Iizados primeiramente pré-sinaticamente e funcionam como auto-receptores para diminuir a liberação excessiva de glutamato. Desse modo, os subtipos de receptor mGIu têm padrões de expressão único no sistema nervoso cen- tral, que pode ser alvejado com novos e seletivos agentes. Veja, por exem- plo, Augelli-Szafran, C. E.; Schwarz, R.D. Annual Reports in Medicinal Che- mistry (2003) 38, 21-30 em que antagonistas de mGluRg são descritos como úteis como agentes neuroprotetores em modelos de animal de infarto cere- bral, em modelos de dor envolvendo ligação de nervo espinhal, em um mo- delo de dor induzida por formalina e em um modelo de hemicrânia. Também, antagonistas de mGluRi foram mostrados ser úteis em modelos (crise epilé- tica) de epilepsia e em modelos de (anti)ansiedade. Em tecidos em que os receptores de mGluR-| são encontrados, eles podem ser implicados em dor.

Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório transmitindo

informação sensória sobre os neurônios na coluna espinhal e SNC durante estados de dor. Dor crônica clínica ou persistente é postulada depender, pe- lo menos em parte, de aumentos a longo prazo em eficácia sinática de con- sumos glutamatérgicos, de neurônios somatossensórios da coluna espinhal e regiões nociceptivas supra-espinhais seguindo estímulos periféricos inten- sos, lesão do tecido ou dano de nervo. Esta transmissão sinática realçada induz a uma redução no princípio de dor, uma amplificação de respostas de dor e uma disseminação de sensibilidade de dor para áreas não lesionadas. Dados imunocitoquímicos demonstram que os receptores de mGlu-| são ex- pressos em diversas regiões das séries de reação nociceptivas glutamatér- gicas ascendentes. Evidências indicam que a estimulação de receptores de mGlu-| promove um aumento em excitação neuronal e rápida transmissão sinática glutamatérgicerca de As ações de longa duração do mecanismo de transdução de sinal intracelular recrutado por estimulação de receptor de mGlu-i, sustentam estes receptores para sustentação da sensibilização cen- tral tanto no nível da coluna espinhal, quanto no nível supra-espinhal. Desse modo, espera-se que uma redução de excitação por um antagonista de re- ceptor de mGlu-j forneça uma terapia útil para o tratamento de condições de dor persistente.

Outro suporte para o uso de um antagonista de receptor de m-

Glu-| para melhorar as respostas nociceptivas induzidas por estímulos noci- ceptivos não-inflamatórios e inflamatórios crônicos em estudos comporta- mentais foi reportado: o antagonista de receptor de mGlu-| LY456236 pode reduzir as respostas nocifensivas no teste de formalina e alodinia mecânica no modelo de ligação de nervo espinhal L5/L6 de dor neuropáticerca de Ve- ja, Varty, G.B., e outros, Psychofarmacologia (Berl.). (2005), 179, 207-217.

Os compostos da presente invenção são antagonistas seletivos 10

15

20

dos receptores metabotrópicos de Grupo I, particularmente o receptor de mGluRi (mGluR-|), especialmente com respeito ao mGluF^, 1T1GIUR3 e m- GIUR4; e eles podem ser seletivos com respeito ao mGluRs. Como tais eles são úteis para o tratamento de condições associadas àqueles receptores de glutamato metabotrópico, tais dor, particularmente, dor crônica (ou dor per- sistente), por exemplo, dor neuropática crônica, dor relacionada à articula- ção/crônica inflamatória, ou dor crônica não-inflamatória/não-neuropática (dor de NINN), bem como para o tratamento de hemicrânia ou epilepsia.

Desse modo, de acordo com a invenção, é fornecido um com- posto de fórmula I, N-S Q

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Q é um grupo fenila de fórmula Qa

QA

R' R°

em que R1 é metila ou etila, e R^ é hidrogênio ou flúor; ou Q é um grupo fenila de fórmula Q^

QB

em que

r3 é hidrogênio ou flúor, e R4 é hidrogênio, flúor, cloro ou bro- mo; ou cada dentre R^ e R4 é cloro; ou R^ é hidrogênio e R4 é metiltio ou 1,1-difluoroetila; e

R-CO é (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarbonila.

Como usada aqui, a expressão, um composto de fórmula I ou a expressão, um composto da invenção, inclui o composto, bem como um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. Quando usados nesta especificação, a menos que do contrário definido, os seguintes termos têm os significados determinados: Halo é flúor, cloro, bromo ou iodo. Alquila, al- cóxi, etc., significa tanto grupos lineares quanto ramificados; porém referên- cia a um radical individual tal como "propila" abrange apenas o radical de cadeia linear ("normal"), um isômero de cadeia ramificada tal como "isopropi- la" sendo especificamente denotado.

Enquanto o grupo R-CO da presente invenção é quiral, o com- posto de fórmula I pode estar presente em uma mistura com seu enantiôme- ro, tal como uma mistura racêmica, e/ou com qualquer um dos cis-diasteriômeros. Preferivelmente, o composto da invenção é o isômero substancialmente puro (R1R) com um excesso enantiomérico de, por exem- plo, 95% ou maior. Como observado abaixo, o composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode exibir polimorfismo e/ou pode formar um solvato com água ou um solvente orgânico. A presente invenção também abrange qualquer tal forma polimórfica, qualquer solvato ou qual- quer mistura destes.

Um valor particular para Q é 4-metoxifenila, 3-fluoro-4- metoxifenila, 4-etoxifenila, fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 3,4-diclorofenila, 4-(metiltio)fenila ou 4-(1,1 -difluoroetil)fenila.

Um composto particular de fórmula I é aquele em que Q é QA

Outro composto particular de fórmula I é aquele em que Q é Qb, e, mais particularmente, em que R4 é cloro.

Para qualquer um dos compostos acima, um valor particular de R3 é hidrogênio.

Quando Q é Qb, R4 é cloro e R^ é hidrogênio, o composto de fórmula I é (R,R)-N-[3-(4-clorofenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropano- carboxamida (ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).

Um composto preferido de fórmula I é (R,R)-N-[3-(4-metoxifenil)- 4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste.

Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da inven- ção é aquele que é o sal de adição de ácido do composto de fórmula 1 com um ácido orgânico ou inorgânico que fornece um ânion fisiologicamente a- ceitável.

Com um aspecto adicional da invenção é fornecida uma compo- sição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido em qualquer uma das descrições aqui juntamente com um veículo, excipiente ou diluente farma- ceuticamente aceitável.

Também, é fornecida uma composição farmacêutica para o tra- tamento de dor, particularmente dor crônica, contendo como um ingrediente ativo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te, como fornecido em qualquer uma das descrições aqui.

Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I pode ser preparada por um método convencional, que pode incluir controle do tamanho de partícula, tal como micronização, ou o uso de uma nanodispersão. Preferivelmente, a composição farmacêutica é uma compo- sição adequada para administração oral.

Um composto de fórmula I pode ser preparado por processos que incluem processos conhecidos na técnica química para a produção de compostos estruturalmente análogos ou por um novo processo descrito aqui. Um novo processo descrito aqui fornece outro aspecto da invenção. Um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, e novos intermediários para a fabricação de um composto de fórmula I fornecem outras características da invenção e são ilustrados pelos seguintes procedimentos em que os significados dos radi- cais genéricos são como acima definidos, a menos que de outro modo espe- cificado.

Desse modo, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido em qualquer uma das descrições acima compreendendo a etapa selecionada de

(A) acilar uma amina de fórmula II, Q

'2

II

CH3

utilizando um ácido de fórmula HOOC-R, ou um derivado ativado deste;

(B) para um composto de fórmula I em que Q é QA, alquilar o oxigênio fenólico de um composto de fórmula Ill

em que R^ é hidrogênio ou flúor, utilizando um reagente de fórmula R1-Y em que Y é um grupo de saída convencional para substituição nucleofílica; e (C) metilar um composto correspondente de fórmula Vl

X

em que X é bromo ou iodo;

a partir disso, para qualquer um dos procedimentos acima, quando um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I for requerido, ele é obtido reagindo a forma básica do composto de fórmula I com um ácido fornecendo um contraferro fisiologicamente aceitável ou por qualquer outro procedimento convencional;

5

III

VI

20

e em que, a menos que de outro modo especificado acima, Q, R-CO e R1 tenham qualquer um dos valores anteriormente definidos.

Desse modo, como um aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de:

(a) uma amina de fórmula II,

N-S

Q NH2

CH3

II um composto de fórmula Ill

^ "5^N H III

H

em que R^ é hidrogênio ou flúor, e

(c) um composto de fórmula Vl O

vi

X

em que X é bromo ou iodo,

em que, a menos que de outro modo especificados, Q e R-CO tenham qualquer um dos valores anteriormente definidos.

Para um ácido de fórmula HOOC-R, um derivado ativado típico inclui um éster (particularmente um éster de alquila inferior tal como o éster metílico ou éster etílico ou o éster benzílico), um haleto de ácido (particular- mente o cloreto de ácido) e um éster ativado ou anidrido (incluindo o éster 4-nitrofenílico e um éster ativado ou anidrido derivado a partir de um reagen- te de acoplamento). Com um éster de alquila inferior ou o éster benzílico, a acilação pode ser realizada utilizando, por exemplo, t-butóxido de trimetila- lumínio ou de potássio.

Como utilizado aqui, um grupo de saída Ύ" é uma porção que é removida em uma reação de substituição nucleofílica, por exemplo, um gru- po halo (tal como bromo ou iodo), um grupo éster sulfonato (tal como metil- sulfonilóxi, p-toluilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi, e mais particularmen- te, para metilação, metoxissufonilóxi), ou as espécies reativas de uma rea- ção Mitsunobu, tal como àquelas derivadas a partir do tratamento de álcool com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietila e trietilamina.

Para a metilação de um composto de fórmula Vl em que X é bromo ou iodo, um procedimento de acoplamento Stille utilizando, por e- xemplo, tetrametiltina e um catalisador Stille, tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), em dimetilformamida, pode ser empregado; ou, alternativa, um procedimento de trans-metilação - metilação, utilizando, por exemplo, butillítio seguido por iodeto de metila em tetraidrofurano, pode ser empregado.

Um ácido de fórmula HOOC-R pode ser obtido utilizando um

procedimento publicado. Convenientemente, um ácido de fórmula HOOC-R é obtido por um procedimento descrito nas preparações abaixo. Convenien- temente, o ácido de fórmula HOOC-R é resolvido como um sal, preferivel- mente, como sal de ácido (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (1:1), mais preferivelmente em forma cristalina, que fornece um outro aspecto da invenção. Desse modo, também é fornecido o processo descrito anteriormente, em que o ácido de fórmula HOOC-R, ou um derivado ativado deste, é obtido utilizando metodologia convencional de sal de ácido (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (R,R)-2-metil- ciclopropanocarboxílico (1:1).

Uma amina de fórmula II,

II

convenientemente é obtida por um procedimento descrito abaixo. Geralmen- te, uma benzonitrila de fórmula Q-CN é condensada com propionitrila para

fornecer uma nitrila de fórmula IV, NK

IV

que é convertida na tioamida de fórmula V, S

V

convenientemente utilizando tioacetamida. Oxidação da tioamida de fórmula V, convenientemente utilizando peróxido de hidrogênio, fornece o 5-aminoisotiazol de fórmula II.

Um composto de fórmula Ill

HO

III

R

,3

em que R-CO é (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarbonila e R3 é hidrogênio ou flúor fornece outro aspecto da invenção, e ele pode ser obtido por acila- ção do amino fenol correspondente de fórmula Ila

utilizando um ácido de fórmula HOOC-R, ou um derivado ativado deste. O composto de fórmula Ila pode ser obtido por remoção do grupo de proteção

O, um composto correspondente em que o oxigênio fenólico é protegido por um grupo de proteção O. Convenientemente, o composto de fórmula Ila é obtido por desmetilação de O do composto metóxi correspondente de fórmu- la II. Um composto particular de fórmula Ill é (R,R)-N-[3-(4-hidroxifenil)-4- metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida.

Um composto de fórmula Vl em que X é bromo ou iodo pode ser

obtido por brominação ou iodinação de um composto correspondente de fórmula VII.

N—S

IIa

R

,3

VII

utilizando um ácido de fórmula HOOC-R, ou um derivado ativado deste.

A amina de fórmula Vlll pode ser preparada utilizando um pro- cedimento similar àquele descrito para a preparação de uma amina de fór- mula II, porém iniciando-se com a benzonitrila de fórmula Q-CN e acetonitrila

para fornecer uma nitrila de fórmula IX, NH0

n, ^CN IX

que é convertida em uma tioamida de fórmula X,

X

NH0 S

Q v NH2

e oxidativamente ciclizada para fornecer a amina de fórmula VIII.

Alternativamente, a tioamida de fórmula X pode ser tratada com

dois equivalentes (ou mais suavemente, tal como 2,2 equivalentes) de bro-

mo para realizar tanto a ciclização quanto a brominação, para fornecer uma

amina de fórmula Vllla, N—S

J ^

Q^X^^NH, VIIIa

'2 Br

que é acilada utilizando um ácido de fórmula HOOC-R, ou um derivado ati- vado deste, para fornecer o composto correspondente de fórmula Vl em que X é bromo.

Uma outra preparação alternativa de um composto de fórmula Vl em que X é bromo é como segue. Acilar 3,4-dibromoisotiazol-5-ilamina, fór-

XI

" " "2 Br

utilizando um ácido de fórmula HOOC-R, ou um derivado ativado deste, for- nece o composto correspondente de fórmula XII,

/H 5L

H

Br

que é interacoplado a um ácido borônico de fórmula Q-B(OH)2 para fornecer o composto de fórmula Vl em que X é bromo.

A seletividade e a potência relativas dos compostos da presente invenção para receptores de mGlu-| são avaliadas utilizando linhagens celu- lares clonais estáveis expressando receptores de Glu-^2,3, 4„ 5 ou 8 re~ combinantes tranfectados em linhagens celulares AV12 contendo as células transportadoras de glutamato EAAT1 de rato (RGT).

Por exemplo, em mais detalhes, os compostos da presente in- venção são avaliados quanto aos efeitos sobre respostas de fluxo de cálcio induzidas por glutamato utilizando uma linhagem celular AV-12, expressando proteína receptora de mGlu-|a recombinante humana (veja, Kingston e ou- tros, Neuropharmacology. 37(1 ):1 -12, 1998 ). Respostas mediadas por re- ceptor de mGlu-| são determinadas por alterações nas concentrações de cálcio intracelular avaliadas por um corante Fluo-3, sensível ao cálcio fluo- rescente. As células são colhidas e semeadas em placas de microtítulos de 96 cavidades. Após 48 horas de incubação em um incubador umedecido a 37 0C , as células são carregadas com 10 μΜ de corante Fluo-3 AM durante 60 minutos a 25 0C. O corante extracelular não-incorporado é removido das cavidades lavando-se com solução de tampão, e as placas são em seguida transferidas à uma leitora de placa de imageamento fluorimétrico de 96 ca- nais (FLIPR - Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Leituras de fluorescência de linha de base são empreendidas durante 10 segundos an- tes da adição de compostos-teste por um dispositivo de pipetagem automáti- co integral ao instrumento FLIPR. Seguindo um atraso de 20 segundos, glu- tamato é em seguida adicionado às cavidades em uma concentração EC90% (10 μΜ); e alterações na fluorescência são monitoradas durante 60 segundos. Os efeitos inibidores dos compostos são determinados compa- rando-se a resposta de fluorescência de pico ao glutamato na presença e ausência de composto. Os valores de IC50 são calculados utilizando um programa de ajuste de curva logística de parâmetro 4 (software GraphPad Prism® V4 ou Activity Base® V5.3). Os compostos exemplificados aqui exi- bem uma IC50 menor do que 100 nM. Por exemplo, cada um dos compostos dos Exemplo 1 e Exemplo 6 tem uma IC50 medida na avaliação acima como menor do que 20 nM.

Um ensaio similar utilizando o receptor mGlu-| de rato pode ser realizado para também caracterizar um composto em conjunção com avalia- ção in vivo realizada no rato.

Os compostos da invenção têm demonstrado atividade in vivo

em modelos de dor de rato. Estes modelos bem conhecidos conveniente- mente podem ser realizados como sumariado abaixo. Por exemplo, em do- ses em que nenhum déficit no desempenho é observado no teste de rotorod, que pode ser realizado como descrito abaixo, o composto do Exemplo 1 de- monstra a atividade dependente de dose em ratos Harlan Sprague Dawley machos em jejum, (HSD, 200-250 g) na formalina, carragenina, capsaicina e modelos de movimento rápido do rabo e em ratos HSD machos não-jejuados (300-350 g), para o modelo de ligação de nervo espinhal L5/L6. Todos os dados são analisados por um teste t de Dunnett e ANOVA utilizando softwa- re estatístico JMPv4,1 (SAS Institute Inc., Cary, NC), a menos que de outro modo indicado. Os dados são expressos como médias ± SEM. Condições específicas para cada modelo são brevemente descritas. Modelo de Formalina: O fármaco é administrado antes da formalina (50 μΙ, 5%), injetado s.c. na superfície do dorso-lateral da pata traseira direita. O comportamento de Iambimento da pata é avaliado em um ensaio automati- zado, como número de eventos, de 0-50 minutos após a formalina. Os dados foram expressos como eventos de comportamento de dor de Iambimento da pata em fase precoce (0-5 minutos) ou fase tardia (15-40 minutos). Neste modelo, o composto de Exemplo 1 demonstra atenuação dependente de dose do comportamento de dor da fase tardia em ratos não-jejuados quando administrada a 3 a 60 mg/kg, p.o., 1 hora antes da formalina e o composto de Exemplo 6 demonstra atenuação dependente de dose quando adminis- trada a 1 a 30 mg/kg.

Modelo de Ligação de Nervo Espinhal L5/L6: Ligação estreita é realizada nos nervos espinhais L5 e L6 (um lado apenas). Duas semamas depois, o comportamento de alodinia mecânica é avaliado utilizando filamentos von Frey utilizando forças de curvatura incrementais (0,5 - 15 g) em vários pon- tos de tempo após a administração do fármaco.

Modelo de Carraaenina: Carragenina (100 μΙ, 3%) é injetada na superfície plantar da pata direita, e o fármaco é administrado duas horas após a carra- genina. A hiperalgesia térmica é avaliada utilizando uma fonte de calor radi- ante, com uma interrupção de 30 segundos para prevenir o dano de tecido. Latência de retirada da pata em segundos é avaliada como a diferença entre a pata inflamada e a pata esquerda não-inflamada.

Modelo de Capsaicina: O fármaco é administrado antes da capsaicina. Cap- saicina (25 μΙ, 30 μg) em azeite de oliva é injetada na superfície plantar da pata direita. O comportamento de alodinia mecânica é avaliado utilizando filamentos von Frey utilizando forças de curvatura incrementais (0,5 - 15 g) em 15 minutos e 1 hora após a capsaicina.

Modelo de movimento rápido do rabo: Fonte de calor radiante na base do rabo com uma interrupção de 10 segundos para eliciar a resposta de movi- mento rápido do rabo em vários pontos de tempo após a administração do fármaco.

Teste de Rotorod: Ratos Sprague Dawley machos (180-230 g, Harlan labs, Indianápolis) são usados para o teste de rotorod. A capacidade dos antago- nistas de mGlul induzirem sedação/ataxia é examinada utilizando um roto- rod de aceleração automatizada (Omnitech Electronics Inc., Columbus, OH) conectado a um computador IBM PC como anteriormente descrito (Simmons e outros, Neuropharmacol. (1998) 37, 25-36). O teste de rotorod é conduzido antes da administração de fármaco e novamente em 1, 2, 3 e 4 horas após a administração oral de, por exemplo, 60 mg/kg de fármaco em ratos não- jejuados. Os pontos de tempo selecionados correspondem ao teste compor- tamental em modelos de dor. Animais que mantêm a postura e não desviam- se do rotorod são dados um escore máximo de 40 segundos. Os dados são analisados por teste t de Dunnett e ANOVA utilizando software estatístico JMPv4,1 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Os dados são expressos como mé- dias+ SEM.

Desse modo, espera-se que um composto da invenção seja útil quando o antagonismo do receptor mGlu-| for indicado. Em particular, espe- ra-se que um composto da invenção seja útil para o tratamento de dor, parti- cularmente dor crônica (ou dor persistente), por exemplo, dor neuropática crônica, dor relacionada com articulação/crônica inflamatória, ou dor crônica não-inflamatória/não-neuropática (dor de NINN), bem como para o tratamen- to de hemicrânia ou epilepsia. Conseqüentemente, um aspecto particular da invenção é tratamento de dor neuropática crônica; outro aspecto particular da invenção é tratamento de dor relacionada à articulação/crônica inflamató- ria; e um outro aspecto particular da invenção é tratamento de dor crônica não-inflamatória/não-neuropáticerca de Dor neuropática inclui dor associada à neuropatia periférica diabética e neuralgia pós-herpéticerca de Além disso, um composto da invenção pode ter utilidade como um agente no tratamento de convulsões em epilepsia ou como um agente no tratamento de ansieda- de, bem como utilidade como um agente neuroprotetor seguindo infarto ce- rebral.

Desse modo, como outro aspecto da invenção, é fornecido um

método de tratamento de dor, particularmente dor crônica, em um mamífero, particularmente um ser humano, em necessidade de tratamento compreen- dendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que QeR têm qualquer um dos valores definidos anteriormente. O mamífero em necessi- dade de tratamento também pode ser um animal doméstico, tal como um cavalo, ou um animal de companhia, tal como um gato ou um cachorro.

Também, é fornecido um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das definições aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso como um medicamento.

Também, é fornecido um composto de fórmula I, ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, em que QeR têm qualquer um dos valores definidos anteriormente, para uso no tratamento de dor, particularmente dor crônicerca de

Além disso, é fornecido o uso de um composto de fórmula I, ou

um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que QeR têm qualquer um dos valores definidos anteriormente, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dor, particularmente dor crônicerca de

Para qualquer uma das afirmações acima, uma forma particular de dor crônica é a dor neuropáticerca de Outra forma particular de dor crôni- ca é a dor relacionada à articulação/crônica inflamatória. Uma outra forma particular de dor crônica é dor crônica não-inflamatória/não-neuropática (dor NINN).

A dose específica de um composto da invenção a ser adminis- trado a um paciente será, evidente, determinada pelas circunstâncias cir- cundando o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a taxa de administração e a condição que está sendo tratada. Uma dose diária típi- ca para o tratamento de dor crônica pode estar entre 1 e 300 mg/dia, mais particularmente entre 5 e 200 mg/dia, administrada em uma dose única ou em duas ou mais doses divididas, preferivelmente por meio de administração oral. Desse modo, um composto da invenção pode ser utilizado no tratamen- to existindo dor ou em tratamento profilático.

Nos seguintes exemplos e preparações ilustrativas, os seguintes significados e abreviações são utilizados por toda parte: R-CO é (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarbonila; DMF, dimetilformamida; DMSO, sulfóxido de dimetila (perdeuterado [-dg] se para RMN); equiv, equivalen- te(s); ES-MS, espectro de massa de ionização por eletrovaporização; EtOAc, acetato de etila; FID, detecção de ionização por chama; GC1 cromatografia de gás; HPLC, cromatografia líquida de alta pressão; LCMS, espectro de massa acoplado à cromatografia líquida; MeOH, metanol; MTBE, éter metil t-butílico; RMN, espectro ou espectrometria de ressonância magnética nu- clear; TEA, trietilamina; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetraidrofurano; TLC, cromatografia de camada fina; UV, ultravioleta (detecção); cerca de, aproximadamente; ee, excesso enantiomérico; Ph, fenila; satd, saturado. Os reagentes foram obtidos de uma variedade de fontes comerciais. Os solven- tes são geralmente removidos sob pressão reduzida (evaporados). Em al- gumas preparações indicadas são produções brutas representativas para produtos brutos que são isolados por evaporação ou filtragem e utilizados diretamente sem outra purificação. Preparação de (R.R)-2-metilciclopropanocarboxilato de benzila:

Uma solução de 2,0 M de cloreto de oxalila em diclorometano é preparada adicionando-se, com agitação 98% de cloreto de oxalila (110,0 mL), ao diclorometano anidroso (600,0 ml_). A solução resultante de cloreto de oxalila (1,20 mol) é adicionada gota a gota durante 1 hora em uma solu- ção em agitação de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (produto comerci- almente disponível que é uma mistura cis-trans, 120,0 g, 1,20 mol) em tolue- no (800,0 mL) contendo DMF (0,6 mL, 7,8 mmols). A mistura é agitada 2 horas em temperatura ambiente; em seguida é adicionada gota a gota a uma solução de álcool benzílico (114,0 mL, 1,10 mol), THF anidroso (800,0 mL), e piridina (194,0 mL, 2,41 mois) por 1 hora e meia. A mistura é agitada 1 hora depois da adição, dividida entre acetato de etila (2 L) e 10% de car- bonato de potássio aquoso (2 L); e a fase orgânica é lavada (10% de carbo- nato de potássio aquoso (2 L) e salmoura (2 L)), secada (MgS04) e evapo- rada a um líquido. Cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 5% de acetato de etila em hexanos, fornece o produto principal, trans-2-metil- ciclopropanocarboxilato de benzila racêmico como um líquido incolor, claro (193.8 g, 93%).

1H RMN ( DMSO-d6) δ 7,38 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,74 (m, 1H).

O éster racêmico (189 g) é separado por HPLC quiral: Condi- ções preparativas: Método de Reciclo de Estado Constante utilizando: Colu- na: Chiralcel OJ, 8 χ 32 cm; Eluente: 10/90 isopropanol/heptano; Taxa de fluxo: 375 mUmin; Visualização: UV a 220 nm; Tempo de Ciclo: aproxima- damente 7,1 minutos; Carga: aproximadamente 21 mL/injeção (Carga de 0,5 g) como amostra dissolvida em eluente a 0,025 mg/mL para fornecer (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarboxilato de benzila (73 g) em maior do que 99,7% de ee por HPLC quiral, Condições Analíticas: Chiralcel OJ. 4,6 χ 250 mm; Eluente: 10/90 isopropanol/heptano; Taxa de fluxo 1,0 mUmin; Vi- sualização: UV a 220 nm; Tempos de retenção: 6,5 minutos e 7,2 minutos. Preparação alternativa de (R.R)-2-Metilciclopropanocarboxilato de benzila:

Uma mistura de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (produto comercial que é uma mistura cis-trans, 75,0 g, 0,75 mol) e 1 N de NaOH (900 mL, 0,90 mol) é aquecida e agitada a 45 °C. À solução em agitação é adicionado brometo de benzila (131,0 mL, 1,10 mol) e cloreto de metiltrial- quil(C8-C-|o)amônio (Adogen ® 464, 37,5 g). A mistura é agitada a 40-45 0C durante 4 horas, resfriada para temperatura ambiente, e extraída com éter etílico (800 mL). A camada orgânica é secada (MgSC>4) e evaporada a um líquido. Cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com hexanos gradualmente aumentando para 5% de acetato de etila em hexanos, fornece o trans-2-metilciclopropanocarboxilato de benzila racêmico como um líquido (132,2 g, 93%); 1H RMN (DMSO-d6) .07,40 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,74 (m, 1H). [Nota: se RMN revelar a presença de uma quantidade menos de isômero eis, ele pode ser removível pela separação de HPLC quiral que pode ser realizada como descrito acima.] Preparação de Ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico, também descrito como ácido (R,R)-trans-2-Metilciclopropanocarboxílico: A. Preparação de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico racêmico:

i. Metilida de dimetiloxossufônio (solução em DMSO):

A uma suspensão agitada sob nitrogênio de iodeto de trimetilsul- foxônio (2,47 kg, 1,05 equivalente) em DMSO (8,00 L) é adicionado hidróxi- do de potássio (90% em peso, 0,69 kg, 1,05 equivalente) porção a porção em porções de 100 g. (Alternativamente, a base pode ser adicionada toda de uma vez, em cujo caso um exoterma ocorre.) DMSO adicional (4,00 L) é adi- cionado e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente até a mis- tura tornar-se homogênea (exceto para alguns péletes de KOH não- dissolvidos, que não são adicionados na etapa seguinte) e formação de ilí- deo é completa (aproximadamente 2-2,5 horas).

ii. 2-Metilciclopropanocarboxilato de etila:

A uma solução de trans-crotonato de etila (1,20 kg, 1,31 L,1,00 equivalente) em DMSO (3,00 L) em temperatura ambiente é adicionada a solução de ilídeo pré-formada acima, durante 30 minutos, enquanto a tempe- ratura da mistura reacional é mantida a cerca de 15-20 °C. O progresso da reação é seguido por análise por cromatografia de gás (GC, condições abai- xo) até apenas uma pequena quantidade de crotonato residual relativo ao 2-metilciclopropanocarboxilato ser observado (aproximadamente 20-24 horas). A mistura reacional é dividida em duas porções iguais (8,5 L) para preparação; cada porção é tratada como segue: t-butil Éter metílico (MTBE, 6 L) é adicionado, e a mistura bifásica é resfriada para 15 0C antes da adição gota a gota de água (6 L) durante cerca de 45 minutos ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 23 °C. Após as fases serem separadas, a fase orgânica é lavada duas vezes com 10% de salmoura; e o solvente é suavemente removido sob vácuo (400 mbar, temperatura de ba- nho 35 °C) para fornecer o 2-metilciclopropanocarboxilato de etila(1,00 kg, 26,8%) contendo cerca de 3,3 equivalentes de MTBE. Método GC: coluna: Varian VF-1ms, comprimento: 60 m, diâmetro 320 pm, espessura: 1 pm; gás: hélio: T°: de 80 a 300 °C durante 35 minutos; tempo de execução: 35 minutos; detecção: FID; amostra diretamente diluída em metanol.

iii. Ácido 2-metilciclopropanocarboxílico:

A mistura acima contendo 2-metilciclopropanocarboxilato de etila (1,00 kg, 1,00 mol, 1,00 equivalente) é combinada com água (4,00 L) e 10,4 M de solução de hidróxido de sódio (0,32 L, 1,20 equivalente), e a mis- tura é aquecida para 46 0C enquanto o MTBE é gradualmente destilado. (Se éster for encontrado em uma fração destilada de MTBE por análise por cro- matografia de gás, ele é retornado à mistura reacional; e o MTBE é nova- mente destilado.) Quando a análise por cromatografia de gás não mostrar nenhum éster restante na mistura reacional (aproximadamente 1-4 h), ela é resfriada para 20 °C, o destilado e MTBE adicional (2 L) são adicionados, e as camadas são separadas. A fase aquosa é acidifiçada com 12,18 M de ácido clorídrico e extraída com MTBE (3X4 L). O MTBE é cuidadosamente destilado sob vácuo (por exemplo, 0,04 MPa (400 mbar), em seguida 0,02 MPa (200 mbar), temperatura de banho 35 °C), dos extratos orgânicos com- binados para fornecer ácido 2-metilciclopropanocarboxílico racêmico con- tendo uma pequena quantidade de MTBE residual, que é utilizado direta- mente para resolução. (A análise de uma preparação típica por cromatogra- fia de gás e RMN mostra uma produção de 0,99 equivalente de ácido 2- metilciclopropanocarboxílico racêmico contendo 1,7 % de cis-isômero e 0,3 equivalentes MTBE.)

B. Preparação de sal de ácido (S)-2-Amino-3-fenil-1-propanol (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (1:1). também descrito como sal de (S)- fenilalaninol (1:1) de ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico:

Ácido trans-2-metilciclopropanocarboxílico racêmico (20 g, 0,2 mol) é dissolvido em acetato de etila (200 ml_). (S)-2-Amino-3-fenil- 1-propanol [também conhecido como (S)-fenilalaninol] (15.6 g, 0,103 mol, 0,51 equiv) é adicionado em uma porção, e a mistura aquecida para 65- 70 °C. Após cristalização, que pode ser facilitada por semeadura, a suspen- são é agitada em temperatura ambiente 20 horas, em seguida filtrada; e os cristais são lavados com acetato de etila (2X15 ml_). Os cristais são seca- dos a 40 0C sob vácuo durante 3 horas: massa 18,4 g (37% de produção molar, composição enantiomérica por GC quiral = 85/15, método GC quiral abaixo). Os cristais são ressuspensos em 370 ml_ de acetato de etila; a sus- pensão é aquecida até refluxo durante 1 hora, resfriada para temperatura ambiente durante a noite, e os cristais filtrados, lavados e secados como acima: massa 16.7 g (91% de produção, composição quiral 96/4). Uma se- gunda purificação em acetato de etila (170 mL) como acima fornece sal de ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (1:1) de (S)-2-amino-3-fenil- 1-propanol (16.12 g, 96.5% de produção, composição quiral 99/1 = 98% ee; 32% de produção total de ácido trans-2-metilciclopropanocarboxílico racêmi- co).

1H RMN (400 MHz, DMSO): l_ 0,47 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 1,07 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (d, 2H), 5,0-5,2 (br, 4H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (dd, 2H); mp do sal (98% de ee) 130-131 0C.

Método GC Quiral: Coluna: Hydrodex B-PM; gás portador: hélio; Injector T°: 200 °C; pressão: 2,10 kg/cm2; taxa de divisão: 1/100; detecção: FID, 230 °C; fluxo: 50 mUYnin; volume de injeção: 1 microL: inicial T°: 130 °C. Tempo de retenção de R,R-enantiômero: 8,3 min (8,08 minutos para S,S-enantiômero). Preparação de amostra: O sal (cerca de 10 mg) é dissolvido em 1 N de HCI (cerca de 1 mL) e o ácido livre extraído com acetato de etila (cerca de 1 mL). O extrato de acetato de etila é diretamente injetado em GC.

C,_Preparação de (R.R)-2-Metilciclopropanocarboxílico Acid:

Ao sal de ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (1:1) de (S)-2-amino-3-fenil-1 -propanol (12,6 g, 0,05 mol) é adicionado 1 N de HCI aquoso (100 mL, 0,1 mol). Após 10 minutos de agitação, a solução é extraí- da com acetato de etila (2 X 50 mL). Os extratos orgânicos são secados (MgSC>4) e concentrados sob vácuo (40-45 °C/200 mbar) para fornecer áci- do (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (5 g, 100%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): L 0,75 (m, 1H); 1,1 (d, 3H); 1,2 (m, 1H); 1,3 (m, 1H); 1,42 (m, 1H); 11,0 (br, 1H).

Preparação de ácido condensada (R.R)-2-metilciclopropanocarboxílico para a formação de sal de ácido (R.R)-2-metilciclopropanocarboxílico (1:1) de (S)-2-amino-3-fenil-1 -propanol:

i. MetiNda de dimetiloxossulfônio (solução em DMSO):

A uma suspensão agitada sob nitrogênio de iodeto de trimetilsul- foxônio (1,18 equivalente) em DMSO (aproximadamente 3,3 mL por g de iodeto) é adicionado t-butóxido de potássio (1,05 equivalente) de uma vez. Uma exoterma ocorre. A mistura reacional é agitada a 20-35 0C até a mistu- ra tornar-se homogênea e formação de ilídeo é completa.

ii. 2-Metilciclopropanocarboxilato de etila:

Uma solução de trans-crotonato de etila (1,00 equivalente) em DMSO (3mL por g de éster) é aquecida para 80 °C. Àquela solução, é adi- cionada lentamente, a solução de ilídeo pré-formada acima enquanto a tem- peratura da mistura reacional é mantida a 80°C. Após um tempo de reten- ção/adição típico de uma hora, análise por cromatografia de gás (como aci- ma) mostra apenas uma pequena quantidade de crotonato de etila residual relativa ao 2-metilciclopropanocarboxilato de etila.

iii. ácido 2-metilciclopropanocarboxílico:

A mistura reacional acima é resfriada para 20 °C, e KOH aquoso (5% de peso/peso, aproximadamente 1,14 equivalentes de KOH) é adicio- nado durante 15 minutos ao mesmo tempo que mantendo a temperatura da mistura reacional a 20-30 °C. Agitar a mistura reacional por mais 2 a 3 horas (até nenhum éster residual ser indicado por cromatografia de gás (como acima). A solução resultante (pH aproximadamente 12 por pH do pa- pel) é acidificada para pH 2 - 3 a 20 - 30 0C pela lenta adição de 1,5 N HCI; em seguida é extraída com três porções de acetato de isopropila (cada por- ção 5 mL por grama de trans-crotonato etila de partida). A fase orgânica combinada é lavada com 15% de salmoura e parcialmente evaporada desti- Iando sob um vácuo de 100 - 300 mbar com uma temperatura de banho de 45 0C (e rediluída com acetato de isopropila, se necessário) para fornecer uma solução correspondendo a aproximadamente 10 mL por g calculada de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico para uso em resolução utilizando um procedimento similar àquele descrito acima. Preparação alternativa de ácido (R.R)-2-metilciclopropanocarboxílico:

Sob uma atmosfera de nitrogênio, hexillítio (2,3 M em hexanos, 8 mL, 18,4 mmol) é adicionado gota a gota durante 20 minutos ao fosfonato de trietila (4,5 g, 19,67 mmol) em 2-metiltetraidrofurano anidroso (40 mL) man- tendo a temperatura entre 19 e 25 °C. Após 30 minutos, oxido de (S)-propileno (1,17 g, 20,15 mmol) é adicionado, e a mistura transferida em um reator (Parr) de pressão de aço inoxidável de 160 mL. A mistura é aque- cida para 150 0C durante 15 minutos e agitada a esta temperatura ° durante 16 horas, (análise de RMN da mistura crua indica > 95% de conversão ao (R,R)-2-metilciclopropanocarboxilato de etila.) Água (50 mL) e 30% de NaOH aquoso (25 mL) são adicionados,

e a mistura bifásica é agitada em refluxo durante 5 horas. As camadas são separadas e a fase orgânica descartada. 37% de HCI aquoso (25 mL) são adicionados à camada aquosa, e a mistura é extraída com acetato de iso- propila (2 X 50 mL). A camada orgânica, contendo ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico, é lavada com 10% de NaCI aquoso (3 X 25 mL) e parcialmente evaporada sob vácuo a uma massa total de 14,5 g antes de (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol [também conhecido como (S)-fenilalaninol] (3,01 g, 19,91 mmol) ser adicionado em uma porção, caute- rizando cristalização espontânea de sal (1:1) de ácido (S)-2-amino-3-fenil- 1-propanol (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico. A suspensão é agitada du- rante a noite. Os cristais são filtrados, lavados com isopropilacetato (4 mL) e secados a 40 0C sob vácuo para fornecer sal (1:1) de ácido (S)-2-amino- 3-fenil-1-propanol (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (3,4 g, 69 % de pro- dução total). GC Quiral: >99,5% ee, 98%. (Alternativamente, o ácido pode convenientemente ser isolado como o sal de dicicloexilamina (1:1).)

O sal pode ser convertido em ácido

(R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico utilizando um procedimento similar à-

quele descrito acima.

Preparação de uma nitrila de fórmula IV NH„

..IV

"3

Exceto como descrito de outro modo, uma nitrila de fórmula IV, tendo o valor indicado de Q, é preparado utilizando a benzonitrila correpon- dente de fórmula Q-CN e propionitrila e um procedimento similar àquele de Preparação IV-1, abaixo. Preparação IV-1, Q = 4-metoxifenila:

Combinar 4-metoxibenzonitrila (50,0 g, 376 mmol), t-butóxido de potássio (84,2 g, 752 mmol), propionitrila (62,0 g, 1,130 mmol) e tolueno (1,880 mL); e agitar durante 72 horas. Diluir com NaHCO3 saturado e extrair com EtOAc. Evaporar a solução orgânica e cristalizar de hexano/EtOAc para fornecer 3-amino-3-(4-metoxifenil)-2-metilacrilonitrila. Produção: 35,1%. ES-MS: m/e 189,2 (m+1). Preparação IV-6, Q = 4-clorofenila:

Em um frasco de base redonda de 2 L (ajustado com septo de borra- cha, manta de nitrogênio e barra de agitação) combinar 4-clorobenzonitrila (60,0 g, 1,00 equivalentes, 432 mmol), propionitrila (61,2 mL, 2,00 equivalen- tes, 864 mmol), tetraidrofurano (43,2 mL ) e 1,0 M de t-butóxido de potássio em t-butanol (álcool ter-butílico, derivado de potássio, 475 mL, 1,10 equiva- lentes; 475 mmol); e agitar durante 24 horas. Extinguir com NaHCO3 aquoso e extrato com acetato de etila. Lavar a fase orgânica 2 vezes com salmoura, secar (K2CO3), filtrar, e concentrar até a secura. Purificar por cromatografia flash em sílica, eluindo com 15:85 a 50:50 de acetato de etila/hexano, para fornecer 3-amino-3-(4-clorofenil)-2-metilacrilonitrila (como uma mistura de E/Z não caracterizada). Produção: 49,5%. LCMS: 193,0 (m+1). Preparação IV-7, Q = 4-bromofenila: 3-amino-3-(4-bromofenil)-2-metil- acrilonitrila.

Preparação da Tioamida de fórmula V NH2 S

CA^nh2 V

CH3

Exceto como descrito de outro modo, a tioamida de fórmula V, tendo o valor indicado de Q, é preparada utilizando o nitrila correspondente de fórmula IV e um procedimento similar àquele de Preparação V-1, abaixo. Preparação V-1, Q = 4-metoxifenila: Adicionar HCI (4 N em dioxano, 659 mL, 2,640 mmol) a uma so-

lução de 3-amino-3-(4-metoxifenil)-2-metilacrilonitrila (24,8 g, 132 mmol), tioacetamida (19,8 g, 264 mmol) e dioxano (132 mL) sob nitrogênio seco. Agitar durante 2 horas. Evaporar, diluir o sólido com dioxano (20 mL) e adi- cionar TEA seco (40 mL). Adicionar K2CO3 saturado e extrair com EtOAc. Evaporar a solução orgânica e cristalizar de CHCl3/hexano (95/5); em se- guida cristalizar de Me0H/H20 para remover o excesso de tioacetamida pa- ra fornecer 3-amino-3-(4-metoxifenil)-2-metil-tioacrilamida. Produção: 90,8%.

Preparação V-6, Q = 4-clorofenila: Adicionar cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano, 858 mL, 16,0

equivalentes; 3,43 mol) a uma mistura de E-/Z de 3-amino-3-(4-clorofenil)-2- metilacrilonitrila (41,3 g, 1,00 equivalentes, 214,4 mmol) e tioacetamida (32,71 g, 2 equivalentes, 2,00 equivalentes; 428,8 mmol) em um frasco de base redonda de 2 L RBF (ajustado com septo de borracha, manta de nitro- gênio, barra de agitação e banho de resfriamento). Manter uma temperatura abaixo de 30 0C com um banho de gelo até a adição ser completada. Remo- ver o banho de gelo, agitar durante 2 horas, e lentamente adicionar a mistura a 1,5L de 30% de NH4OH aquoso em um banho de gelo com agitação. Ex- trair a mistura 2 vezes com acetato de etila. Lavar a fase orgânica 2 vezes com salmoura, secar (K2CO3), filtrar, e concentrar até secura. Cristalizar a mistura de hexano e clorofórmio (10/90). Triturar o sólido resultante de eta- nol e água (10/90) para fornecer 3-amino-3-(4-clorofenil)-2-metil- tioacrilamida (como uma mistura de E/Z não caracterizada). Produção: 82,3%. 1H RMN (CD3OD) δ 9,95 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,099 (s, 3H).

Preparação V-7, Q = 4-bromofenila: 3-amino-3-(4-bromofenil)-2-metil- tioacrilamida.

Preparação de uma amina de fórmula Il

N-S

Exceto como descrito de outro modo, uma amina de fórmula II,

tendo o valor indicado de Q, é preparada utilizando a tioamida correspon- dente de fórmula V e um procedimento similar àquele de Preparação 11-1, abaixo.

Preparação 11-1, Q = 4-metoxifenila: Adicionar peróxido de hidrogênio (30% por peso, 2,39 g, 70,3

mmol) a uma solução de 3-amino-3-(4-metoxifenil)-2-metil-tioacrilamida (7,800 g, 35,135 mmol) em metanol (703 ml_). Agitar 3 horas. Extinguir a re- ação com Na2S203 (20% em água) e evaporar a 10 mL. Diluir com EtOAc (500 mL) e lavar a fase orgânica com salmoura (3x 100 mL), evaporar e cris- talizar de EtOAc/hexano para fornecer 3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5- ilamina. Produção: 88,2%. ES-MS: m/e 221,0 (m+1). Preparação II-6, Q = 4-clorofenila:

Em um frasco de base redonda de 2 L (equipado com barra de agita- ção) combinar (E/Z)-3-amino-3-(4-clorofenil)-2-metil-tioacrilamida (40,0 g, 1,00 equivalentes, 176 mmol), metanol (882 mL, 21,80 mol) e peróxido de hidrogênio (30% por peso, 14,2 mL, 1,40 equivalentes, 247 mmol). Agitar durante 2 horas, em seguida extinguir a reação com Na203S2 (20% em á- gua) e diluir com água (1 L). Concentrar a mistura aquosa sob vácuo ao vo- lume de 1 L. Adicionar hexano e acetato de etila 95/5 (500 mL), e agitar vigo- rosamente durante 20 minutos. Filtrar; lavar com água, em seguida com he- xano; e secar a massa resultante sob vácuo para fornecer 3-(4-clorofenil)-4- metilisotiazol-5-ilamina. Produção: 64,1%. LCMS: 225,0 (m+1). Preparação II-7, Q = 4-bromofenila: 3-(4-bromofenil)-4-metilisotiazol-5-il- amina. ES-MS: m/e 257,0 (m+1).

Preparação de um Fenol de fórmula Ill

O

π X

Γι n' r πι

Jl I Yn HO' . ,

CHc

■,3

Um fenol de fórmula III, em que R3 tem o valor indicado e R-CO é (R,R)-2-metilciclopropanocarbonila, é preparado utilizando o composto cor- respondente de fórmula Il em que R1 é metila e um procedimento similar à- quele de Preparação 111-1, abaixo.

Preparação 111-1, R3=H: (R,R)-N-[3-(4-Hidroxifenil)-4-metilisotiazol-5-il]- 2-metilciclopropanocarboxamida.

A. 4-(5-Amino-4-metilisotiazol-3-il)fenol.

Adicionar tribrometo de boro (0,227 g, 0,909 mmol) a uma solu- ção de 3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-ilamina (0,100 g, 0,455 mmol) em diclorometano (5 mL) a -20 °C. Agitar e deixar aquecer para temperatura ambiente. Agitar 4 horas e extinguir com 1 N de HCI. Extrair com EtOAc (2 vezes 50 mL). Secar (MgS04) e evaporar. O produto é utilizado para a etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 106,8%. ES-MS: m/e 207,0 (m+1).

B. (R,R)-N-[3-(4-Hidroxifenil)-4-metilisotiazol-5-il]- 2-metilciclopropanocarboxamida.

Adicionar cloreto de oxalila (2 M em diclorometano, (0,291 mL, 0,583 mmol) a uma solução agitada de ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (0,06 g, 0,58 mmol) e DMF (1 gota - catalítica) em tolueno (1 mL). Agitar 3 horas e adicionar o cloreto de ácido recém formado a uma solução agitada de 4-(5-amino-4-metilisotiazol-3- il)fenol (0,060 g, 0,291 mmol) e piridina (0,07 g, 0,87 mmol) em THF (1 mL). Agitar 1 hora e diluir com EtOAc (300 mL), e lavar com 1 N de NaOH (2 ve- zes 100 mL) em seguida água (100 mL), secar (MgS04) e evaporar. Cristali- zar de clorofórmio e hexano. Produção: 64,6%. ES-MS: m/e 289,0 (m+1).

Preparação de uma nitrila de fórmula IX NH2

qa^cn ix

Exceto como descrito de outro modo, uma nitrila de fórmula IX,

tendo o valor indicado de Q, é preparado utilizando a benzonitrila correpon- dente de fórmula Q-CN e acetonitrila e um procedimento similar àquele de Preparação IX-2, abaixo. Preparação IX-2, Q = 3-fluoro-4-metoxifenila: Combinar 3-fluoro-4-metoxibenzonitrila (25,000 g, 165,563

mmol) e acetonitrila (13,576 g, 331,126 mmol) e THF (33 mL). Adicionar t- butóxido de potássio em THF (1 M, 182,1 mL, 182,1 mmol) com agitação. Agitar durante a noite. Diluir com NaHCO3 saturado e extrair com EtOAc. Evaporar a solução orgânica e cristalizar de hexano/EtOAc para fornecer 3- amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)acrilonitrila. Produção: 78,6%. ES-MS: m/e 193,0 (m+1).

Preparação IX-4, Q = Fenila: 3-amino-3-fenilacrilonitrila.

Preparação IX-8, Q = 3,4-diclorofenila:

Utilizando um procedimento similar àquele de Preparação IX-2, porém utilizando 1,5 equivalentes de t-butóxido de potássio e 1,5 equivalen- tes de acetonitrila por 1 equivalente de 3,4-diclorobenzonitrila, é obtido 3- amino-3-(3,4-diclorofenil)acrilonitrila. Preparação IX-9, Q = 4-(metiltio)fenila:

Utilizando um procedimento similar àquele de Preparação IX-2, porém utilizando 1,5 equivalentes de t-butóxido de potássio e 1,5 equivalen- tes de acetonitrila por 1 equivalente de 4-(metiltio) benzonitrila, é obtido 3- amino-3-[4-(metiltio)fenil]acrilonitrila.

Preparação IX-10, Q = 4-(1,1-difluoroetil)fenila: 3-amino-3-[4-(1,1- difluoroetil)fenil]acrilonitrila.

O 4-(1,1-difluoroetil)benzonitrila de partida para preparação IX-10 é obtido como segue:

Adicionar trifluoreto de bis-(2-metoxietil)aminossúlfur (30,516 g, 137,931 mmol) ao 4-acetilbenzonitrila (10,000 g, 68,966 mmol) e agitar sob uma atmosfera de nitrogênio em um frasco de Teflon durante 24 horas. Diluir com diclorometano, seguido por excesso de NaHCO3 saturado para extin- guir. Extrair com EtOAc, secar (MgS04) e evaporar. Cromatografia em síli- ca-gel, eluindo com hexano e EtOAc (gradiente de 3- 30%), para fornecer 4-(1,1-difluoroetil)benzonitrila. Produção: 68,6%.

Preparação da Tioamida de fórmula X

X

NH2 S

Q v NH2

Exceto como descrito de outro modo, a tioamida de fórmula X,

tendo o valor indicado de Q, é preparada utilizando o nitrila correspondente de fórmula IX e um procedimento similar àquele de Preparação X-2, abaixo. Preparação X-2, Q = 3-fluoro-4-metoxifenila:

Adicionar dioxano (65 ml_) ao 3-amino-3-(3-fluoro-4- metoxifenil)acrilonitrila (25,0 g, 130 mmol) e tioacetamida (19,5 g, 260 mmol); em seguida adicionar 4 N de HCI em dioxano (650 mL, 2,600 mmol) e deixar a reação agitar 4-8 horas até completar por TLC. Evaporar a mistura reacional até secura; em seguida adicionar dioxano (200 mL); adicionar len- tamente TEA (secada com K2CO3, 1000 mL); e em seguida adicionar K2CO3 saturado (1000 mL) e extrair com EtOAc (2000 mL). Secar a fase orgânica (K2CO3) e evaporar para fornecer 3-amino-3-(3-fluoro-4- metoxifenil)tioacrilamida. Produção: 98,5%. ES-MS: m/e 227,0 (m+1). Preparação X-4, Q = Fenila: 3-amino-3-(fenil)-tioacrilamida. Preparação X-8, Q = 3,4-diclorofenila: 3-amino-3-(3,4-diclorofenil)- tioacrilamida.

Preparação X-9, Q = 4-(metiltio)fenila: 3-amino-3-[4-(metiltio)fenil]- 10

tioacrilamida.

Preparação X-10, Q = 4-(1,1-difluoroetil)fenila:

Adicionar ácido difenilfosfinoditióico (13,2 g, 52,9 mmol) a uma

solução de 3-amino-3-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]acrilonitrila (5,50 g, 26,4 mmol)

em propan-2-ol (264 mL). Aquecer para 45 0C durante 4 horas. Diluir com

EtOAc (400 mL), lavar com salmoura 3X (100 mL), e evaporar. Cristalizar de

EtOAc/hexano para fornecer 3-amino-3-[4-(1,1-difluoroetil)-

fenil]tioacrilamida. Produção: 67,2%. ES-MS: m/e 243,0 (m+1).

Preparação de uma amina de fórmula Vlll N-S

Exceto como descrito de outro modo, uma amina de fórmula VIII, tendo o valor indicado de Q, é preparada utilizando a tioamida correspon- dente de fórmula X e um procedimento similar àquele de Preparação VIII-2, abaixo.

Preparação VIII-2, Q = 3-fluoro-4-metoxifenila:

Adicionar peróxido de hidrogênio (30% em água, 8.73 g, 257 mmol) ao 3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-tioacrilamida (29,0 g, 128 mmol) em metanol (1,283 mL) e agitar a mistura reacional em temperatura ambien- te. Extinguir a reação com Na2S2O3 (20% em água) e concentrar até secura. Diluir com EtOAc (900 mL) e água (900 mL), coletar a fase orgânica, e eva- porar. Cristalizar de EtOAc/hexanos para fornecer 3-(3-fluoro-4- metoxifenil)isotiazol-5-ilamina (1 g). Cromatografia do líquido mãe (25 g) sobre sílica-gel, eluindo com 25-50% de EtOAc em hexano, fornece o produ- to adicional. Em um exemplo, uma acidente de carga de coluna induziu à perda de 1/2 do material; porém material limpo adicional foi recuperado da cromatografia (1 g).] Produção: 12,2%. ES-MS: m/e 225,0 (m+1). Preparação VIII-4, Q = Fenila: 3-fenilisotiazol-5-ilamina. ES-MS: m/e 177,2 (m+1).

Preparação VIII-8, Q = 3,4-diclorofenila: 3-(3,4-diclorofenil)isotiazol-5-il- amina. ES-MS: m/e 247,0 (m+1).

Preparação VIII-9, Q = 4-(metiltio)fenila: 3-[4-(metiltio)fenil]isotiazol-5-il- amina. ES-MS: m/e 222,3 (m+1).

Preparação VIII-10, Q = 4-(1,1-difluoroetil)fenila: 3-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]- isotiazol-5-ilamina. ES-MS: m/e 241,2 (m+1). Preparação de um Isotiazol de fórmula Vll

Exceto como descrito de outro modo, uma amida de fórmula VII, tendo o valor indicado de Q, é preparado utilizando a amina correspondente de fórmula Vlll e um procedimento similar àquele de Preparação VII-2, abai- xo.

Preparação VII-1, Q = 4-metoxifenila:

Utilizando o éster benzílico e trimetilalumínio:

A uma suspensão agitada de 3-(4-metoxifenil)isotiazol-5-ilamina (5,0 g, 24,3 mmol) em diclorometano anidroso (230 mL), resfriada para 0-5 0C, é adicionado trimetilalumínio (2,0 M em tolueno, 12,1 mL, 24,2 mmol) por seringa. A solução é agitada 5 minutos, e (R,R)-2-metilciclopropanocarboxilato de benzila (4,6 g, 24,21 mmol) é adi- cionado com o auxílio de diclorometano anidroso (10 mL). A mistura é em seguida aquecida para 40-45 0C com N2 fluxo (válvula de sangramento de agulha) para lentamente remover o solvente. Após 2 horas, mais do dicloro- metano foi removido, e a temperatura interna elevada para cerca de 50 0C. A solução é agitada durante mais 3 horas, resfriada, e saciada cautelosamente com adição gota a gota de água seguido por 0,1 N de HCI sob um bom fluxo de N2. O resíduo resultante é em seguida dividida entre acetato de etila (400 mL) e 0,1 N de HCI (400 mL). A camada orgânica é secada over carbonato de potássio, filtrada, e evaporada a um baixo volume. A suspensão resultan- te é diluída com hexanos e o sólido filtrado para fornecer 5,9 g de produto cru que é ressuspenso em MTBE (100 mL), aquecido ao suave refluxo du- rante 1 hora, e resfriado para temperatura ambiente. Após repousar 1 hora, o sólido foi filtrado e secado (20 mm Hg, 40 0 C) para fornecer (R,R)-N-[3-(4- metoxifenil)isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida (5,2 g, 75%). 1H RMN (DMSO-ck) δ 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,10 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 1,09 (m, 1H), 0,80 (m, 1H); ES-MS m/e 289 (m+H). Preparação VII-2, Q = 3-fluoro-4-metoxifenila: Utilizando o éster benzílico e trimetilalumínio:

Adicionar (R,R)-2-metilciclopropanocarboxilato de benzila (0,55 g, 2,89 mmol) a uma solução a uma solução a 0 0C de 3-(3-fluoro-4- metoxifenil)isotiazol-5-ilamina (0,59 g, 2,63 mmol) e trimetilalumínio (2,0 M em tolueno, 5,26 mmol) em diclorometano (5 mL) e deixar a reação aquecer naturalmente para temperatura ambiente. Aquecer a mistura reacional para 40 0C e deixar agitar durante a noite. Diluir a mistura reacional com EtOAc (100 mL) e 1 N de HCI (40 mL) e água (100 mL), coletar a fase orgânica, e evaporar. Cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 25-50% de EtOAc em hexano fornece (R,R)-N-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)isotiazol-5-il]-2- metilciclopropanocarboxamida. Produção: 55,9%. ES-MS: m/e 307,0 (m+1).

Preparação VII-4, Q = Fenila: (R,R)-2-metil- N-(3-fenilisotiazol-5-il)- ciclopropanocarboxamida.. ES-MS: m/e 259,2 (m+1). Preparação VII-8, Q = 3,4-diclorofenila: (R,R)-N-[3-(3,4-

diclorofenil)isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS: m/e 328,0 (m+1).

Preparação VII-9, Q = 4-(metiltio)fenila: (R,R)-N-[3-[4-(metiltio)fenil]- isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS: m/e 305,2 (m+1). Preparação VII-10, Q = 4-(1,1-difluoroetil)fenila: Utilizando o éster benzílico e t-butóxido de potássio:

Mix 3-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]isotiazol-5-ilamina (0,200 g, 0,833 mmol), (R,R)-2-metilciclopropanocarboxilato de benzila (0,238 g, 1,250 mmol) e t-butóxido de potássio (0,190 g, 1,667 mmol) durante 1 hora. Diluir com NaHCO3 saturado e extrair com EtOAc. Lavar a fase orgânica com sal- moura, secar (MgS04) e evaporar. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 10% de EtOAc em CHCI3, fornece (R,R)-N-[3-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]- isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. Produção: 50,3%. ES- MS: m/e 323,3 (m+1).

Preparação de a 4-Bromoisotiazol de fórmula VI. X=Br

Q

N-S

vi

X

Exceto como descrito de outro modo, uma amida de fórmula VI,

10

15

20

em que X é bromo, tendo o valor indicado de Q, é preparado utilizando a amida correspondente de fórmula Vll e um procedimento similar àquele de Preparação VI-2, abaixo. Preparação VI-2, Q = 3-fluoro-4-metoxifenila:

fluoro-4-metoxifenil)isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida (0,45 g, 1,47 mmol) em diclorometano (3 mL) gota a gota. Monitorar por TLC e inter- romper adição de bromo quando completar. Diluir a mistura reacional com EtOAc (100 mL) e despejar em Na2S2O3 aquoso (1 N). Coletar a fase orgâ- nica, lavar com salmoura (50 mL) e água (80 mL), e evaporar. Cromatografar sobre sílica-gel, eluindo com 10-50% de EtOAc em hexano, para fornecer (R,R)-N-[4-bromo-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)isotiazol-5-il]-2-metil- ciclopropanocarboxamida. Produção: 97,1%. ES-MS: m/e 387,0 (m+1). Preparação VI-4, Q = Fenila: (R,R)-N-[4-bromo-3-fenilisotiazol-5-il]-2- metilciclopropanocarboxamida. ES-MS: m/e 339,1 (m+1). Preparação VI-8, Q = 3,4-diclorofenila: (R,R)-N-[4-bromo-3-(3,4- diclorofenil)isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS: m/e 406,8 (m+1).

Preparação VI-9, Q = 4-(metiltio)fenila: (R,R)-N-[4-bromo-3-[4-(metiltio)- fenil]isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS:

m/e 385,0 (m+1).

Preparação VI-10, Q = 4-(1,1-difluoroetil)fenila: (R,R)-N-[4-bromo-3-[4-(1,1- difluoroetil)fenil]isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS:

m/e 403,0 (m+1).

Preparação de 3.4-dibromoisotiazol de fórmula Xl

Adicionar bromo (0,15 mL, 0,47 g, 2,94 mmol) ao (R,R)-N-[3-(3- Br

N-S

I

'2

XI

Br

A uma solução agitante de 2-cianotioacetamida (39,5 g, 0,395

mol) em diclorometano (700 mL) a 0 0C é adicionado ácido acético glacial (79 mL). Em seguida, uma solução de bromo (43,0 mL, 0,840 mol) em diclo- rometano (395 mL) é adicionada gota a gota durante 2 horas ao mesmo tempo que mantendo a temperatura a 0 °C. A mistura é agitada 1 hora a mais no frio, e em seguida saciada por adição de bissulfeto de sódio aquoso a 10% (300 mL). A camada aquosa é tratada com 2 N de carbonato de sódio aquoso até o pH ser 9, conduzida para temperatura ambiente, e a mistura bifásica filtrada através de terra diatomácea, que é lavada com diclorometa- no. Após as camadas serem separadas, a camada orgânica escura é seca- da (Na2SC>4) e evaporada a um sólido escuro, que é re-dissolvido em diclo- rometano, adicionado como tal a uma coluna de sílica-gel, em seguida cro- matografada, eluindo com 20% de acetato de etila em hexanos, para forne- cer 3,4-dibromoisotiazol-5-ilamina como um sólido não totalmente branco (12 g, 12 %). ES-MS m/E 259 (m+1). Preparação de 3,4-dibromoisotiazol de fórmula Xll

em diclorometano (100 mL) é adicionado DMF (duas gotas), seguido por 98% de cloreto de oxalila (4,8 mL, 54 mmol). A mistura é agitada 3 horas em temperatura ambiente.

ilamina (9,3 g, 36,05 mmol), em THF (200 mL) e, após resfriar a solução de THF para 0 °C, trietilamina (30 mL, 215 mmol). A solução de cloreto de ácido formada acima é adicionada gota a gota a 0 °C, a mistura é conduzida para temperatura ambiente, e agitada durante a noite (16 horas). A solução escu-

XII

Br

Ao ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (5,4 g, 36 mmol)

Em um frasco separado é dissolvida 3,4-dibromoisotiazol-5- ra é dividida com salmoura (800 mL) e acetato de etila (800 mL). A camada orgânica é secada (Na2SC>4) e evaporada a um óleo escuro. Cromatografia sobre sílica-gel (flash 65, 10% de acetato de etila in tolueno) fornece o pro- duto cru como um sólido, que é recristalizado de diclorometano/hexanos pa- ra fornecer (R,R)-N-[3,4-dibromoisotiazol-5-il]-2-metil- ciclopropanocarboxamida (4,0 g, 33%):

1 H RMN (DMSO-Qf6) 1,90 (s, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,11 (d, J =6,0 Hz, 3H), 0,85 (m, 1H); ES-MS m/e 339 (m-H). Preparação alternativa de um 4-Bromoisotiazol de fórmula VI. X=Br

N-s iR

N R VI

H

X

Exceto como descrito de outro modo, uma amida de fórmula VI, em que X é bromo, tendo o valor indicado de Q, é preparada utilizando o Q-B(OH)2 de ácido borônico correspondente e uma amida de fórmula XII, (R,R)-N-[3,4-dibromoisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida, e um procedimento similar àquele da Preparação Alternativa VI-3, abaixo. Preparação Alternativa VI-3, Q = 4-etoxifenila:

Desgasificar uma solução de (R,R)-N-[3,4-dibromoisotiazol-5-il]- 2-metilciclopropanocarboxamida (0,500 g, 1,471 mmol), ácido (4- etoxifenil)borônico (0,485 g, 2,941 mmol), DMF (3 mL) e tolueno (29 mL) com nitrogênio. Adicionar carbonato de sódio (2 M) (4,41 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,255 g, 0,221 mmol); em seguida lacrar sob nitrogênio. Aque- cer a 60 0C durante a noite. Adicionar 100 mg de Pd(PPh3)4 e aquecer du- rante mais 1 dia. Diluir com EtOAc e lavar com salmoura. Separar e evapo- rar. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 15- 50% de EtOAc em hexano, seguido por cristalização de EtOAc e hexano fornece (R,R)-N-[4-bromo-3- (4-etoxifenil)isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. Produção: 53,5%. ES-MS: 380,0 (m+1). Preparação Alternativa VI-5, Q = 4-Fluorofenila:

Utilizando um procedimento similar àquele de Preparação VI-3, porém utilizando 1,3 equivalentes de ácido 4-fluorofenilborônico a 1 equiva- lente de (R,R)-N-[3,4-dibromoisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida e agitando a mistura reacional a 70 0C durante 1 dia fornece (R,R)-N-[4-bromo-3-(4-fluorofenil)isotiazol-5-il]-2-metilciclopropano- carboxamida. ES-MS: m/e 357,0 (m+1). Exemplos de fórmula I

tendo o valor indicado de Q1 é preparada utilizando a amina correspondente de fórmula Il e um procedimento similar àquele de Exemplo 1, abaixo. Exemplo I1Q = 4-metoxifenila, utilizando procedimento (A): Utilizando o éster benzílico e trimetilalumínio:

Adicionar trimetilalumínio (2 M em tolueno, 3,59 g, 45,5 mmol) a uma solução a 0 qC de 3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-ilamina (10,0 g, 45,5 mmol) em diclorometano (455 mL). Agitar 5 minutos e adicionar (R,R)-2-metilciclopropanocarboxilato de benzila (8,64 g, 45,5 mmol). Aque- cer para 50 5C com refluxo de nitrogênio para remover solvente. O óleo re- sultante é aquecido a 50 9C durante 3 horas. Extinguir com água e diluir com EtOAc (300 mL). Lavar com 0,1 N de HCI, secar (K2CO3), evaporar, e crista- lizar de hexano/EtOAc para fornecer (R,R)-N-[3-(4-metoxifenil)-4- metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. Produção: 80,4%. ES-MS: m/e 303,0 (m+1). (O líquido mãe pode ser usado para outras recris- talizações.)

Utilizando o cloreto de ácido:

Cloreto de oxalila (170 g, 120 mL, 1,05 equivalente) é adicionado gota a gota durante aproximadamente 1,5 hora a uma solução a 21 0C de ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (150 g, 1,06 equivalente) e DMF (catalítico, 0,03 equivalente) em diclorometano (1,30L), tempo durante o qual a reação endotérmica resfria a mistura para aproximadamente 16 0C. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente 30 minutos; em segui-

CK

'3

Exceto como descrito de outro modo, uma amida de fórmula I da é aquecida ao refluxo durante 30 minutos para fornecer uma solução de cloreto de (R,R)-2-metilciclopropanocarbonila, que é resfriada para 25 0C para uso na etapa seguinte.

A uma solução de 3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-ilamina (280 g, 1,00 equivalente) e piridina (catalítico, 0,03 equivalente) em THF ani- droso (350 mL) é adicionado a solução de cloreto de ácido acima gota a gota durante 30 minutos em 6 a 13 0C; e a mistura reacional é agitada em tempe- ratura ambiente 1 hora. (O progresso da reação pode ser seguido por HPLC, e adição de cloreto de ácido terminada se o monitoramento indicar reação completa da amina.) Água (2,5L) é adicionada, as fases são separadas e a fase aquosa é re-extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada é lavada (NaOH aquoso (1 L), em seguida água (1 L)). Parcialmente evapora- da para aproximadamente 1 kg, e em seguida diluída com THF (2 L) para fornecer uma solução homogênea, da qual um pouco de água separa. A mistura é deixada repousar durante a noite em temperatura ambiente, tempo durante o qual as duas fases separam-se, com a fase aquosa acima da fase orgânicerca de As fases são separadas, THF é adicionado a cada fase, água é adicionada à fase superior (orgânica), e cada camada é reequilibrada, com separação de fase muito lenta e a fase orgânica como a camada de ponta. A fase orgânica combinada é carregada a um evaporador giratório (10-L flask) como uma membrana de clareamento (5 pm), tolueno (4 L) é adicionado, resultando em opacificação da mistura, e THF/água são evaporados (160 mbar, temperatura de banho 45 °C). Como o THF/água são evapora- dos, cristais começam a formar-se. Quando 2 L foram destilados, tolueno (2 L) é adicionado e a destilação continuou (85 mbar, temperatura de banho 45 °C). Após destilação de mais 2 L de solvente, o sistema é determinado para pressão atmosférica, resfriado para temperatura ambiente, e, após 1 hora, a suspensão resultante é filtrada. A massa de filtro é ressuspensa em tolueno (1 L), refiltrada, e lavada com tolueno (1 L) antes de ser secada du- rante a noite para fornecer (R,R)-N-[3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-il]- 2-metilciclopropanocarboxamida. Produção: 357 g, 92%.

Durante monitoramento da reação por HPLC: coluna: XTerra MS C18 2,5 pm; 4,6 χ 50 mm; eluente Α, 0,1% TFA em água; eluente Β, acetoni- trila; taxa de fluxo 1,50 mUrnin; gradiente aproximado A/B: 0-0,5 minutos em 85/15, 1,5 a 7 minutos 85/15 a 5/95, 7 minutos a 7,5 minutos a 5/95, 7,5-8 minutos 5/95 a 85/15, 8-10 minutos a 85/15; tempo corrido, 10 minutos; de- tecção, UV, 210 nm; preparação de amostra, diluído em 70:30:1 acetonitrila- água-TFA.

O excesso enantiomérico (ee) e pureza estereoquímica da car- boxamida podem ser determinados por HPLC: fase estacionária (coluna): Chiralcel OJ (240 χ 4,6 mm, i.d.) de coluna Daicel; fase móvel: meta- nol:amina dietílica (100:01 volume/volume); detecção: UV em 280 nm; volu- me de injeção: 5 μΙ_; temperatura de amostra: 20 °C; temperatura de coluna: ambiente; tempo corrido: 20 minutos; solvente de amostra: metanol; concen- tração de amostra: cerca de 5 mg/mL de metanol. Em um cromatograma típico (R,R)-N-[3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropano- carboxamida tem um tempo de retenção de 10,519 minutos, o (S,S)-isômero tem um tempo de retenção de 12,981 minutos, e a quantidade de sinais dos dois isômeros de cis-2-metila tem tempos de retenção de 14,189 minutos e 14,980 minutos. O ee e a porcentagem de impurezas eis de uma preparação típica dependerá do ee e porcentagem de cis-impurezas do ácido de partida e do grau de outra purificação por (re)cristalização. Preparações típicas co- mo acima descrito fornece um ee de tamanho maior do que 97% e cis-impurezas de cerca de 0,5% a aproximadamente 1%.

Em geral, o composto de Exemplo 1, quando preparado e isola- do como descrito nos exemplos aqui é obtido como um sólido cristalino co- mo determinado por microscopia, difração de pó de raios X (XRPD) e/ou ca- Iorimetria de varredura diferencial (DSC). As preparações que foram exami- nadas por XRPD são caracterizadas por absorção a (°2Θ, intensidade relati- va): 5,944, 1,00; 13.856, 0,01; 15,445, 0,01; 17,806, 0,06; 19.797, 0,02; 22,718, 0,02; 23.812, 0,01; e, mais particularmente, por absorções a (°2Θ, intensidade relativa): 5,944, 1,00; 17,806, 0,06; 19.797, 0,02; 22,718, 0,02; e denotada como Forma Anidrosa I. Quando o composto é suspenso em mis- turas de metanol/água, uma segunda forma denotada como Forma Anidro- sa II, caracterizada por absorções a (°2Θ, intensidade relativa): 6,727, 1,00; 11,371, 0,04; 18,159, 0,04; 20,220, 0,12; 22,782, 0,09; 30,026, 0,04; 36,818, 0,02; 25,482; 0,03; e, mais particularmente, por absorções a (°2Θ, intensida- de relativa): 6.727, 1,00; 20,220, 0,12; 22,782, 0,09, é obtido sob condições de baixa atividade de água (aw), por exemplo, em aw menor do que ou igual a 0,66; e uma forma monohidratada denotada como Monoidrato I, caracteri- zada por absorções a (°2Θ, intensidade relativa): 5,193, 0,07; 10,336, 0,82; 14,005, 0.77; 20,686, 0,19; 22,907, 1,00; 24.716, 0,53; 26.375, 0,29; e, mais particularmente por absorções a (°2Θ, intensidade relativa): 10,336, 0,82; 14,005, 0.77; 22,907, 1,00; 24.716, 0,53, é obtida sob condições de , maior atividade de água, por exemplo, at aw maior do que ou igual a 0,91.

Padrões de XRPD foram obtidos em um difractômetro de pós de raio X Bruker D8 Advance, equipado com uma fonte de CuKa (λ=1,54056 Á) e um detector de Sol-X eletrônico, operação em minimamente 30 kV e 40 mA. Cada amostra foi examinada em temperatura ambiente (25 °C) entre 4o e 40° em 2Θ, com um tamanho de etapa de 0,02° em 2Θ e um máximo de taxa de varredura de 3 segundos/etapa, e com cortes receptores e divergên- cia (v 12) variável controlada e um corte detector de 0,1 mm. Exemplo 1, Q = 4-metoxifenila, utilizando procedimento (B):

A um frasco seco contendo (R,R)-N-[3-(4-hidroxifenil)-4- metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida (100mg, 0,347mmol) é adicionada acetona seca (2 mL), K2CO3 (50 mg, 0,347 mmol), e iodeto de metila (19 μΙ_, 0,313 mmol). A mistura reacional é aquecida 16 horas a 45 °C e tratada com iodeto de metila adicional (19 μί, 0,313 mmol). Após aqueci- mento durante outras 6 horas, o solvente é evaporado, e o resíduo é dividido entre acetato de etila e água. A solução de acetato de etila é lavada (K2CO3 aquoso saturado (duas vezes) e salmoura), secada (MgS04), e o solvente evaporado. Cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com EtOAc/hexanos, for- nece (R,R)-N-[3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropano- carboxamida (35mg, 33%) como um sólido branco. 1H RMN; ES-MS: m/e 303 (m+1).

Exemplo 2, Q = 3-fluoro-4-metoxifenila, utilizando procedimento acoplamen- to (C) com um composto de fórmula VI, X=Br:

Adicionar PdCl2(PPh3)2 (0,15 g, 0,21 mmol) e Sn(CH3)4 (0,79 mL, 1,02 g, 5,71 mmol) ao (R,R)-N-[4-bromo-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)- isotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida (0,55 g, 1,43 mmol) em DMF (3 mL), e agitar a mistura reacional a 130 0C em um tubo selado durante a noite. Diluir com EtOAc (100 mL) e salmoura (100 mL). Coletar a fase orgâ- nica, secar (K2CO3) e evaporar. Tomar o óleo resultante em 1:1 MTBE:KF (aquoso, 15%) (50 mL) e agitar em refluxo durante 1 hora. Despejar a solu- ção resfriada sobre terra diatomácea e filtrar com MTBE (100 mL). Coletar a fase orgânica, secar (K2CO3) e evaporar. Cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 10-30% THF em hexano, fornece (R,R)-N-[3-(3-fluoro-4- metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. Pro- dução: 49,2%. ES-MS: m/e 321,0 (m+1).

Exemplo 3, Q = 4-Etoxifenila, utilizando procedimento acoplamento (C) com um composto de fórmula VI, X=Br:

Adicionar PdCl2(PPh3)2 (0,07 g, 0,09 mmol) e Sn(CH3)4 (0,34 mL, 0,44 g, 2,48 mmol) ao (R,R)-N-[4-bromo-3-(4-etoxifenil)isotiazol-5- il]-2-metilciclopropanocarboxamida (0,24 g, 0,62 mmol) em DMF (1 mL) e agitar a mistura reacional a 130 0C em um tubo selado durante a noite. Diluir com EtOAc (100 mL) e salmoura (100 mL). Coletar a fase orgânica, secar (MgS04), e evaporar. Filtrar sobre sílica-gel e lavar com EtOAc. Evaporar e cristalizar de EtOAc/hexano para fornecer (R,R)-N-[3-(4-etoxifenil)-4- metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. Produção: 81,7%. ES-MS: m/e 317,0 (m+1). Exemplo 4, Q = Fenila, utilizando procedimento metalação-metilação (C) com um composto de fórmula VI, X=Br:

Ao (R,R)-N-[4-bromo-3-fenilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropano- carboxamida (0,50 g, 1,48 mmol) em THF (3 mL), resfriada para -78SC, é adicionado 1,1 equivalente de n-butillítio (n-BuLi) (1,6M em hexano, 0,204 mL, 3,26 mmol). Temperatura interna é mantida abaixo de -68 9C. Seguindo adição, a mistura reacional é deixada agitar durante 1 hora. 1,1 equivalente de n-BuLi adicional (1,6M em hexano, 0,204 mL, 3,26 mmol) é em seguida adicionado ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de -66 9C. Após agitar durante 2 horas, a mistura reacional é aquecida para -40 qC durante 15 minutos; e em seguida resfriada para baixo de -78 QC. Io- deto de metila (0,10 mL, 1,63 mmol) é em seguida adicionado. A mistura re- acionai é deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante um fim de semana antes de a reação ser saciada com NH4CI saturado e diluída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (K2CO3) e e- vaporada. Cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 5-35% de EtOAc em hexano, fornece (R,R)-2-metil-N-(4-metil-3-fenilisotiazol-5-il)-

ciclopropanocarboxamida. Produção: 16,4%. ES-MS: 273,2 (m+1).

Exemplo 5, Q = 4-Fluorofenila, utilizando procedimento acoplamento (C) com um composto de fórmula VI, X=Br:

Um procedimento similar àquele de Exemplo 3, utilizando (R,R)-N-[4-bromo-3-(4-fluorofenil)isotiazol-5-il]-2-metil- ciclopropanocarboxamida, fornece (R,R)-N-[3-(4-fluorofenil)-4- metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS:

m/e 291,0 (m+1).

Exemplo 6, Q = 4-clorofenila, utilizando procedimento (A): (R,R)-N-[3-(4- clorofenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida.

ES-MS: m/e 307,0 (m+1). Utilizando o cloreto de ácido:

A uma solução de ácido (R,R)-2-metilciclopropanocarboxílico (7 65 mL, 7,83 g, 1,00 equivalente) em diclorometano (grau de HPLC, 39,2 mL, 5 mUg de ácido), adicionar dimetilformamida (30 pL, 390 pmol, 0,005 mol/mol de ácido), seguido pela lenta adição de cloreto de oxalila (6,85 mL, 77,4 mmol, 0,99 mol/mol de ácido) a 0 qC (banho de água gelada) sob uma atmosfera de nitrogênio. Remover o banho de gelo após 30 minutos, e a- quecer para 40 qC durante 30 minutos. Deixar a solução resfriar para tempe- ratura ambiente e diretamente usar na etapa seguinte sem qualquer outro tratamento.

A uma solução de 3-(4-clorofenil)-4-metilisotiazol-5-ilamina (17,1 g, 75,9 mmol, 1 equivalente), piridina (12,3 mL, 152 mmol, 2 moles/mol de amina), e diclorometano (75,9 mL para fornecer um 1 M da amina) em um frasco de base redonda de 500 mL (equipado com manta de nitrogênio, bar- ra de agitação e banho de resfriamento), adicionar a solução realizada acima de cloreto de (R,R)-2-metilciclopropanocarbonila (1,00 equivalentes; 75,9 mmol). Agitar 30 minutos; em seguida remover o banho de gelo e agitar 3 horas. Concentrar a mistura reacional a vácuo e diluir com acetato de etila. Lavar 2 vezes com HCI diluído e 2 vezes com NaHCO3 aquoso, secar (K2CO3), filtrar, e evaporar até secura. Cristalizar de hexano e acetato de etila para produzir um sólido branco, e coletar uma segunda safra repetindo a cristalização para fornecer (R,R)-N-[3-(4-clorofenil)-4-metilisotiazol-5-il]- 2-metilciclopropanocarboxamida. Produção: 92,2%. LCMS: 307,0 (m+1). 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz) δ 11,26 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,8 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,11 (m, 4H), 0,79 (m, 1H).

Exemplo 7, Q = 4-Bromofenila, utilizando procedimento (A): (R,R)-N-[3-(4- bromofenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida.

ES-MS: m/e 353,0 (m+1).

Exemplo 8, Q = 3,4-diclorofenila, utilizando o acoplamento de procedimento (C) - com um composto de fórmula VI, X=Br:

Um procedimento similar àquele de Exemplo 2, utilizando (R,R)-N-[4-bromo-3-(3,4-diclorofenil)isotiazol-5-il]-2- metilciclopropanocarboxamida, fornece (R,R)-N-[3-(3,4-diclorofenil)-4- metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS:

m/e 341,0 (m+1).

Exemplo 9, Q = 4-(metiltio)fenila, utilizando o acoplamento de procedimento (C) - com um composto de fórmula VI, X=Br:

Um procedimento similar àquele de Exemplo 2, utilizando (R,R)-N-[4-bromo-3-[4-(metiltio)fenil]isotiazol-5-il]-2-

metilciclopropanocarboxamida, fornece (R,R)-N-[3-[4-(metiltio)fenil]-4- metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS:

m/e 319 (m+1).

Exemplo 10, Q = 4-(1,1-difluoroetil)fenila, utilizando o acoplamento de pro- cedimento (C) com um composto de fórmula VI, X=Br:

Um procedimento similar àquele de Exemplo 2, utilizando (R,R)-N-[4-bromo-3-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]isotiazol-5-il]-2- metilciclopropanocarboxamida, fornece (R,R)-N-[3-[4-(1,1 -difluoroetil)fenil]- 4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida. ES-MS:

m/e 337,3 (m+1).

Claims (11)

1. Composto de fórmula I, <formula>formula see original document page 43</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Q é um grupo fenil de fórmula Qa <formula>formula see original document page 43</formula> em que R1 é metila ou etila, e R^ é hidrogênio ou flúor; ou Q é um grupo fenil de fórmula Qb <formula>formula see original document page 43</formula>em que R3 é hidrogênio ou flúor, e R4 é hidrogênio, flúor, cloro ou bro- mo; ou cada dentre R^ e R4 é cloro; ou R^ é hidrogênio e R4 é metiltio ou 1,1-difluoroetila; e R-CO é (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarbonilA.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é4-metoxifenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 4-etoxifenila, fenila, 4-fluorofenila,4-clorofenila, 4-bromofenila, 3,4-diclorofenila, 4-(metiltio)fenila ou4-(1,1-difluoroetil)fenila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é QA

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é QB.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4 em que R4 é cloro.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,3 e 4 em que R^ é hidrogênio.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é (R,R)-N-[3- (4-clorofenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

8. Composição farmacêutica compreendendo composto de fór- mula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qual- quer uma das Reivindicações 1 - 7, juntamente com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

9. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso como um medi- camento.

10. Composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 7, para uso no tratamento de dor.

11. Uso de composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-7, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dor.