BRPI0713179A2 - processo para substituição e uso de compostos substitutos de acilanilidea - Google Patents

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BRPI0713179A2
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acylanilide
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James T Dalton
Duane D Miller
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Univ Tennessee Res Foundation
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Abstract

PROCESSO PARA SUBSTITUIçãO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA. Constituído por compostos e processos de substituição de acilanilida bem como o uso dos mesmos no tratamento de uma variedade de doenças ou condições de saúde de uma pessoa, incluindo, entre elas, doenças ou desordens musculares ou doenças ou desordens associadas aos ossos.

Description

"PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA"
Este pedido reivindica a prioridade da patente americana n° US 60/830.158, depositada em 12/07/2006, sendo todo o seu conteúdo considerado parte do conteúdo aqui publicado e incorporado por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos substitutos de acilanilida e seu uso no tratamento de uma variedade de doenças ou condições de uma pessoa, incluindo, entre elas, doenças e/ou distúrbios musculares ou associados aos ossos.
Histórico da Invenção
A superfamília de receptores de hormônios nucleares é uma das maiores classes de fatores de transcrição e está envolvida em numerosos processos fisiológicos.
Os 48 membros desta família estão divididos em três classes, sendo a classe 1 compreendida por receptores para andrógenos (RA), estrógenos (ER-α e ER-β), glicocorticóides (GR), progesterona (PR) e mineralocorticóides (MR). A classe 2 contém os receptores para retinóides, tiróides e vitamina D, enquanto a classe 3 inclui receptores para os quais os ligantes não foram ainda identificados (órfãos). Receptores de hormônios nucleares têm um domínio N-terminal (DNT) cuja função é menos caracterizada, um domínio de união de DNA (DUD) responsável pela ligação do receptor aos elementos de resposta de DNA, uma região de dobra que contém o sinal de localização nuclear e um domínio de união de Iigante (DUL), ao qual os Iigantes se unem ativando ou inibindo a ação do receptor. Além disso, existem dois domínios com função de ativação, um no DNT (AF-1) e outro no DUL (AF-2). Devido à homologia de seqüências ricas em aminoácidos do DBD, moderada homologia e similares características estruturais secundárias e terciárias do DUL, e características químicas comuns de Iigantes esteróides, receptores de classe I freqüentemente são capazes de unir-se (reação cruzada) com os Iigantes de outros receptores de classe I. Por exemplo, estudos recentes com RA e RE sugerem que a orientação do esteróide no DUL1 com o esteróide Α-anel em contato com o hélice-3 e o D- anel em contato com resíduos de hélice-11, tende a ser a mesma para todos os receptores de hormônios esteróides.
O receptor andrógeno (RA) é uma proteína regulatória transcripcional ativada por Iigante que media a indução do desenvolvimento sexual masculino através de sua atividade com andrógenos endógenos. Andrógenos são normalmente conhecidos como hormônios do sexo masculino. Os hormônios androgênicos são esteróides produzidos no organismo pelos testículos e pelo córtex da glândula adrenal, ou podem ser sintetizados em laboratório. Esteróides andrógenos têm um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e manutenção de características sexuais masculinas como massa óssea e muscular, crescimento da próstata, espermatogênese, e padrão piloso masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Os andrógenos esteróides endógenos incluem testosterona e diidrotestosterona ("DHT"). Testosterona é o principal esteróide secretado pelos testículos e é o principal andrógeno circulante no plasma masculino. Testosterona é convertida em DHT pela enzima 5 alfa-redutase em muitos tecidos periféricos. DHT serve, portanto, como mediador intracelular para a maioria das ações andrógenas (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Outros andrógenos esteróides incluem ésteres de testosterona, como cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato e ésteres decanoatos, e outros andrógenos sintéticos como 2-metil-nortestosterona ("MENT") e seu éster acetato (Sundaram et al., "7 Alpha-MethyI-Nortestoterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception" Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram"). Devido ao RA estar envolvido no desenvolvimento e função sexual masculinos, ele é um provável alvo para uso em contracepção masculina ou outras formas de terapia hormonal.
O receptor de progesterona humano ocorre em três isoformas diferentes: RP-A, RP-B e RP-C (Kastner et al., EMBO J 9:1603-1614, 1990; Wei et al., Mol Endo 10:1379-1387, 1996), dos quais RP-A e RP-B são os mais abundantes. Entretanto, a razão entre as isoformas RP-A e RP-B não é constante entre os tecidos-alvo, e isso pode alterar a resposta celular porque a atividade de cada isoforma pode variar.
Existem muito poucos compostos que exibem atividade parcial de progestina sob uma grande variedade de condições. RU-486, a antiprogestina mais comumente usada, demonstra atividade agonista parcial apenas sob condições selecionadas. Compostos antiprogestina com atividade agonista parcial são úteis no tratamento de várias doenças e condições reguladas por progestina; entretanto, as poucas antiprogestinas conhecidas têm apenas limitada atividade agonista parcial e, por isso, existe no estado da técnica uma necessidade de antiprogestinas com atividade agonista parcial de amplo espectro.
O crescimento populacional em todo o mundo e a percepção social em relação ao planejamento familiar tem estimulado grande quantidade de pesquisas sobre contracepção. Contracepção é um tema complicado sob quaisquer circunstâncias; ele é carregado de estigmas sociais e culturais, implicações religiosas e, certamente, preocupações significantes em saúde. Essa situação é ainda exacerbada quando o assunto é contracepção masculina. Apesar da disponibilidade de dispositivos contraceptivos adequados, historicamente a sociedade tem visto a mulher como responsável pelas decisões acerca da contracepção e suas conseqüências. Apesar das preocupações sobre doenças sexualmente transmissíveis terem tornado os homens mais atentos à necessidade de desenvolver hábitos sexuais seguros e responsáveis, as mulheres freqüentemente ainda são responsáveis pela escolha contraceptiva. As mulheres têm um vasto número de escolhas, desde dispositivos mecânicos temporários como esponjas e diafragmas até dispositivos químicos temporários como DIUs e capas cervicais, assim como tratamentos químicos mais permanentes como as pílulas anticoncepcionais e implantes subcutâneos. Entretanto, até hoje, as únicas opções disponíveis para os homens são a camisinha e a vasectomia. As camisinhas, entretanto, não agradam muito aos homens devido à redução da sensibilidade sexual, à interrupção da espontaneidade sexual e à possibilidade significante de gravidez causada pelo rompimento ou uso inadequado. Vasectomias também não agradam. Se métodos de controle de natalidade mais convenientes estivessem disponíveis aos homens, particularmente métodos de longo termo que não requeressem preparação imediatamente anterior ao ato sexual, tais métodos poderiam aumentar significativamente a probabilidade dos homens tomarem responsabilidade pela contracepção.
A administração de esteróides sexuais masculinos (e.g., testosterona e seus derivados) tem demonstrado particular promessa devido às propriedades combinadas de supressão gonadotrofínica e substituição androgênica desses compostos (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enenthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Leveis: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28: 1320-28 (1977)). A administração crônica de altas doses de testosterona abole completamente a produção de espermatozóides (azoospermia), ou a reduz a níveis muito baixos (oligospermia). O grau de supressão espermatogênica necessário para produzir infertilidade não é precisamente conhecido. Entretanto, um invento recente da Organização Mundial de Saúde mostrou que injeções intramusculares semanais de enantato de testosterona resultam em azoospermia ou oligospermia severa (i.e., menos de 3 milhões de espermatozóides por mL) e infertilidade em 98% dos homens. (World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility1 "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertility and Sterility 65:821-29 (1996)).
Tem sido desenvolvidas uma variedade de ésteres de testosterona mais lentamente absorvidos após injeção intramuscular, o que resulta, portanto, em maior efeito androgênico. Enantato de testosterona é o éster mais utilizado. Enquanto o enantato tem sido valioso em termos do estabelecimento da viabilidade de agentes hormonais para contracepção masculina, ele tem uma série de desvantagens, incluindo a necessidade de injeções semanais e a presença de um pico supra fisiológico nos níveis de testosterona imediatamente após a injeção intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterelity 65:626-36 (1996)). A densidade mineral óssea (DMO) diminui com a idade em homens e mulheres. Menores quantidades de conteúdo mineral ósseo (CMO) e DMO estão correlacionadas à diminuição da força óssea e predisposição dos pacientes a fraturas.
A osteoporose é uma doença esquelética sistêmica, caracterizada pela baixa massa óssea e deterioração do tecido ósseo, com conseqüente aumento na fragilidade óssea e suscetibilidade a fraturas. Nos Estados Unidos, essa condição afeta mais de 25 milhões de pessoas e causa mais de 1,3 milhões de fraturas a cada ano, incluindo 500.000 fraturas espinhais, 250.000 fraturas de quadril e 240.000 fraturas de pulso anualmente. Fraturas de quadril são as conseqüências mais sérias da osteoporose, com 5- 20% dos pacientes indo a óbito em um ano, e mais de 50% dos sobreviventes incapacitados. Os idosos têm maior risco de ter osteoporose, e, portanto, o problema provavelmente deve aumentar significativamente com o envelhecimento da população. Prediz-se que a incidência de fraturas ao redor do mundo triplicará nos próximos 60 anos, e um estudo estima que haverá 4,5 milhões de fraturas de quadril em todo o mundo em 2050.
As mulheres têm mais risco de ter osteoporose que os homens. As mulheres passam por uma rápida aceleração da perda óssea durante os cinco anos que se seguem à menopausa. Outros fatores que aumentam o risco incluem o fumo, abuso de álcool, sedentarismo e baixa ingestão de cálcio. Entretanto, a osteoporose também ocorre nos homens. Sabe-se que a densidade mineral óssea dos homens decresce com a idade. Menores taxas de densidade e conteúdo mineral ósseo estão correlacionadas com menor força óssea e predisposição a fraturas. Os mecanismos moleculares sob os efeitos pleiotrópicos de hormônios sexuais em tecidos não reprodutivos estão apenas começando a ser entendidos, mas está claro que concentrações fisiológicas de andrógenos e estrógenos têm um importante papel na manutenção da homeostase óssea durante o ciclo de vida.
Conseqüentemente, quando ocorre privação de um andrógeno ou estrógeno, existe um aumento na taxa de remodelação óssea que ataca o equilíbrio de reabsorção e formação em favor da reabsorção, o que contribui para a perda de massa óssea. Nos homens, o declínio natural dos hormônios sexuais na maturidade (declínio direto de andrógenos, assim como menor nível de estrógenos devido à aromatização periférica de andrógenos) está associado à fragilidade dos ossos. Este efeito também é observado em homens castrados.
O desgaste muscular é a perda progressiva de massa muscular e/ou enfraquecimento e degeneração dos músculos, incluindo músculos esqueléticos ou voluntários, que controlam os movimentos, músculos cardíacos, que controlam o coração (cardiomiopatias), e músculos lisos. Desgaste muscular crônico é uma condição crônica (persistente em um longo período) caracterizada por progressiva perda de massa muscular, enfraquecimento e degeneração do músculo.
A perda de massa muscular que ocorre durante o enfraquecimento muscular pode ser caracterizada pela degradação da proteína muscular por catabolismo. O catabolismo protéico ocorre devido a uma alta taxa incomum de degradação protéica, uma baixa taxa incomum de síntese protéica, ou uma combinação de ambas. O catabolismo de proteínas musculares, seja causado por altos níveis de degradação ou baixos níveis de síntese protéica, leva e um decréscimo da massa muscular, e conseqüentemente ao desgaste muscular.
O desgaste muscular está associado a doenças ou condições crônicas neurológicas, genéticas ou infecciosas. Nestas condições estão incluídas distrofias como a distrofia muscular de Duchenne e a distrofia miotônica; atrofias musculares como a atrofia muscular pós-polio (AMPP); caquexias como a caquexia cardíaca, caquexia por HIV e por câncer, má nutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, falência renal terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalácia, infecção por HIV, AIDS e cardiomiopatia.
Além disso, outras circunstâncias e condições estão ligadas ao desgaste muscular, e podem causá-lo. Estes incluem dor lombar crônica, idade avançada, dano ao sistema nervoso central (SNC), dano aos nervos periféricos, dano à medula espinhal, danos químicos, queimaduras, descondicionamento por desuso devido à imobilização de membros, hospitalização por longo tempo devido a doenças ou ferimentos, e alcoolismo. Um receptor androgênico (RA) sinalizador de caminho intacto é crucial para o desenvolvimento apropriado dos músculos esqueléticos. Além disso, ele também aumenta a massa muscular magra, a força muscular e a síntese protéica muscular.
O desgaste muscular, se prolongado, pode ter conseqüências gravíssimas para a saúde. Por exemplo, as mudanças que ocorrem durante o desgaste muscular podem levar a um enfraquecimento do estado de saúde que vem em detrimento à saúde do indivíduo, resultando em aumento da suscetibilidade a fraturas ósseas e redução do desempenho físico. Além disso, desgaste muscular é um forte fator de morbidade e mortalidade em pacientes que sofrem de caquexia e AIDS.
São urgentemente necessárias abordagens inovadoras na ciência básica e em níveis clínicos para desenvolver compostos úteis para a) contracepção masculina; b) tratamento de uma variedade de condições relacionadas a hormônios como, por exemplo, condições associadas com Declínio de Andrógenos no Envelhecimento dos Homens (DAEH), como fadiga, depressão, diminuição da libido, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelos, anemia, obesidade, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia prostática benigna, alterações de humor e cognição e câncer de próstata; c) tratamento de condições associadas com Deficiência de Andrógenos em Mulheres (DAM), como disfunção sexual, diminuição da libido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelos, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e ovariano; d) tratamento e/ou prevenção de desgaste muscular crônico ou sarcopenia; e) decréscimo da incidência ou regressão ou estagnação do câncer de próstata; f) substituição de andrógenos por via oral e/ou outras áreas clínicas terapêuticas ou de diagnósticos.
Uma ampla variedade de doenças e/ou condições são afetadas por hipogonadismo e efeitos catabólicos, incluindo doença renal, danos ao sistema nervoso, queimaduras e ferimentos crônicos.
Nos Estados Unidos (EUA), há crescente incidência e prevalência de falência renal. O número de pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) nos programas financiados pelo Medicare tem aumentado de aproximadamente 10.000 beneficiados em 1973 para 86.000 em 1983, e para 431.284 em 31 de dezembro de 2002. Apenas em 2002, 100.359 pacientes entraram no programa DRET EUA. A doença renal crônica (DRC) é precursora da DRET e ocorre quando os rins não têm a capacidade de remover adequadamente os metabólitos do organismo. DRC é uma doença que progride lentamente, e diabetes, hipertensão, e anemia podem ser condições de co-morbidade.
A DRC é diagnosticada utilizando-se um sistema de estágios que demonstra a quantidade de função renal disponível (estágio 1 = função renal normal), e os pacientes freqüentemente não apresentam sintomas nos estágios iniciais. O estagio 5 de DRC é DRET, que é a falência completa ou quase completa dos rins, e normalmente ocorre quando a função renal está abaixo de 10% da linha basal.
Os sintomas associados à DRET incluem hipogonadismo, perda de peso involuntária, fatiga, entre outros.
Queimaduras resultam em redução da testosterona, do nível de nitrogênio e da densidade mineral óssea (DMO), que pode persistir mesmo por um ano após o ferimento, e está associada à cicatrização defeituosa da ferida, aumento dos riscos de infecção, erosão da massa corporal magra, reabilitação demorada e atraso na reintegração dos sobreviventes de queimaduras à sociedade. Os efeitos catabólicos iniciados como resultado da queimadura levam à perda de peso significativa involuntária, posteriormente agravando o problema.
Danos na medula espinhal (DME) podem resultar em alteração na secreção ou produção de neurotransmissores centrais, que pode sucessivamente causar uma disfunção no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, levando a decréscimos nos níveis de testosterona e outros hormônios. DME ou outras doenças agudas ou trauma caracteristicamente incluem catabolismo aumentado em conjunto com redução da atividade anabólica, resultando numa condição que tende à perda de tecido corporal magro. Enquanto o processo catabólico permanecer ininterrupto, continuará havendo distúrbio na utilização dos nutrientes. Os efeitos da perda de massa corporal magra incluem o desenvolvimento de feridas e mecanismos defeituosos de cura. Devido à má nutrição e deficiência protéica combinada à imobilização, os pacientes com danos na medula espinhal possuem alto risco de ter escaras.
Feridas crônicas podem ser causadas por um grande número de condições, incluindo diabetes, problemas circulatórios, imobilização, entre outros. Em combinação com outras condições, como o diabetes, está a neuropatia, que aumenta o risco de ulceração nos pés.
Enquanto há muitos tratamentos e terapias para essas condições, nenhuma é ideal. Já que tem sido mostrado que o receptor androgênico (RA) sinalizador de caminho aumenta a massa muscular magra, a força muscular e a síntese protéica, e já que o hipogonadismo acompanha essas condições, as moléculas que tenham como alvo estes receptores podem ser úteis no tratamento dessas doenças e/ou condições.
Sumário da Invenção
Em uma configuração, o presente invento contempla um composto representado pela estrutura da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, o presente invento contempla um S-isômero do composto da fórmula (I) representado pela estrutura de fórmula S-(I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, produto, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes. Em uma configuração, o presente invento contempla um R-isômero do composto da fórmula (I) representado pela estrutura de fórmula R-(I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, produto, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, o presente invento contempla uma composição que contém o composto de fórmula (I) e/ou seu derivado, isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, Ν- óxido ou qualquer combinação destes. Em uma configuração, a composição contém uma mistura racêmica do composto de fórmula (I), ou em uma configuração, a composição contém o S-isômero, ou R-isômero, sozinhos, como descrito neste.
Em uma configuração, o composto é um modulador de receptor andrógeno seletivo (MRAS). Em uma configuração, o MRAS é um agonista parcial. Em uma configuração, MRAS é um agonista tecido-seletivo, ou em algumas configurações, um antagonista tecido-seletivo.
Em uma configuração, as composições deste invento posteriormente contêm outro agente terapêutico, que em uma configuração é um agente anti-câncer, anti-infecção, imunomodulador, que trata diabetes, sistema nervoso, doença ou condição dermatológica, que trata o fígado, o rim, doença metabólica, enfraquecedora, um agente de terapia genética, que trata o sistema endócrino, uma vitamina, um agente estomatognático, urogenital, modulador do comportamento, um agente que trata o sistema respiratório, que trata o sistema hêmico, um agente que trata doença oftálmica, ou quaisquer combinações destes.
Em uma configuração, o outro agente terapêutico é um anti-androgênio, um aritiestrogênio, um anticorpo monoclonal, um agente quimioterápico, um agente imunossupressor ou anti-inflamatório, um agente imunoestimulante, uma sulfonilurea, meglitnídeo, insunina, tiazolidinediona, ou inibidor de alfa-glicosidase, um agente adrenomimético, um antagonista adrenoceptor, um agente colinomimético, um bloqueador muscarínico, um bloqueador ganglionar, um agente anestésico, analgésico, um agente que trata transmissão neuromuscular, um estimulante do sistema nervoso, um agente sedativo, medicação para desordem neurodegenerativa, agente antiepilético, antipsicótico, anti-vícios, um agente antiarrítmico, antianginal, vasoativo, bloqueador dos canais de cálcio, um agente hipertensor, diurético, anticoagulante ou fibrinolítico, hipocolesterololêmico, opióide, antagonista do receptor 5-HT3, adsorvente, intumescedor, amolecedor de fezes ou laxativo, catártico, antiemético, emético, antiácido, antagonista de receptor H2, inibidor da bomba de prótons, um agente 5-aminosalicilato, uma prostaglandina, um glicocorticosteróide, um retinóide um agente fotoquimioterápico, fotodinâmico, ácido aminolevulínico, dapsona, piretrina, piretróide, talidomida, um agente antimalária, antimicrobiano, antifúngico, antiviral, uma sulfonamida, um agente trimetoprínico, quinolona, oxazilidinona, antisséptico, beta-lactam aminoglicosídeo tetraciclina, clorafenicol, macrolídeo, lincosamida, bacitracin, glicopeptídeo, polimixina, um agente antiprotozoário, antihelmíntico, cortisona, colchicina, metotrexato, ácido ursodeoxicólico, uma penicilamina, uma vitamina, alfa glicosidase, bicarbonato de sódio, bioforfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital, haloperidol, ácido fólico, haptoglobina, carnitina, um esteróide, canabinoide, metoclopramida, cisaprida, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, ciproheptadina, sulfato de hidrazina, pentoxifilina, talidomida, anticorpos anticitoquina, inibidores de citoquina, ácido eicosapentaenóico, indometacina, ibuprofeno, melatonina, insulina, hormônio do crescimento, clenbuterol, extrato pancreático, cabergolna, bromocriptina, tiroxina, gonadotrofina, glicocorticóide, análogo de glicocorticóide, corticotrofina, metirapone, aminoglutetimida, mitotano, cetoconazol, miferistone, dexametasona, análogo de somatostatina, análogo de hormônio Iiberador de gonadotrofina, leuprolídeo, goserelina, hormônio antidiurético, análogo de hormônio antidiurético, oxitocina, estrogênio, progestina, modulador de receptor de estrogênio específico (MREE), estimulante uterino, relaxante uterino, andrógeno, antiandrógeno, prostaglandina, agonista de receptor de dopamina, bloqueador de receptor alfa adrenérgico, esteróide anabólico, um agente antiansiedade, um antipsicótico, antidepressivo, beta-2 agonista, broncodilatador anticolinérgico, theofilina, aminofilina, nedocromil sódio, cromoglicato de sódio, antagonista de receptor de leucotrieno, corticosteróide, expectorante, agente mucolítico, anti- histamínico, pseudoefedrina, um inibidor de neuraminidase, Betagan, betinol, timoptic, betoptic, ocupress, optipranolol, xalatan, alfagan, azopt, trusopt, cosopt, pilocar, pilagan, propina, optocrom, ocular, livostina, alomida, emadina, patanol, alrex, dexacidina, maxitrol, tobradez, blefamida, ocufeno, voltaren, profenal, pred forte, econpred plus, eflone, flarex, infiamase forte, inflamase fraca, lotemax, vexol, politrim, illotycin, ciloxan, ocuflox, tobrex, ou garamicina, ou quaisquer combinações entre estes.
Em uma configuração, este invento contempla um método para ligar um composto modulador de receptor andrógeno seletivo, incluindo a etapa de colocar o receptor andrógeno em contato com o composto modulador de receptor andrógeno seletivo, da fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na mesma quantidade eficiente para ligar o composto modulador de receptor andrógeno seletivo ao receptor andrógeno.
Em uma configuração, este invento contempla um método para supressão da espermatogênese em um indivíduo, colocando o seu receptor androgênico em contato com o composto modulador de receptor andrógeno, fórmula (I) ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na quantidade eficiente para suprimir a produção de espermatozóides. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura da fórmula S-(I):
<formula>formula see original document page 13</formula> ou em uma configuração, o presente invento contempla um R-isômero do composto da fórmula (I) representado pela estrutura da fórmula R-(I):
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em uma configuração, esse invento contempla um método de contracepção masculina, incluindo a etapa de administrar um composto modulador de receptor andrógeno seletivo, da fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na mesma quantidade eficiente para suprimir sua produção de espermatozóides, portanto funcionando como contraceptivo.
Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, o invento contempla um método de terapia hormonal que inclui a etapa de colocar o receptor andrógeno em contato com o composto modulador de receptor andrógeno seletivo, da fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na mesma quantidade eficiente para modificar a condição andrógeno-dependente. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, o invento contempla um método de tratamento para pacientes que sofram de câncer de próstata, incluindo o passo de administrar a um determinado paciente um composto modulador de receptor andrógeno seletivo, da fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na mesma quantidade eficiente para tratar o câncer de próstata. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, o invento contempla um método de atrasar a progressão do câncer de próstata em pacientes que sofram desta doença, incluindo o passo de administrar a um determinado paciente um composto modulador de receptor andrógeno seletivo, da fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na mesma quantidade eficiente para atrasar a progressão do câncer de próstata. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método para tratamento de distúrbios ósseos, ou aumento da massa óssea em um indivíduo, promovendo nele a formação de osso, através da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na mesma quantidade eficiente para tratar o distúrbio ósseo. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
De acordo com este aspecto, em uma configuração, os indivíduos sofrem de osteoporose, osteopenia, reabsorção óssea aumentada, fratura óssea, fragilidade óssea, perda de densidade mineral óssea (DMO), ou quaisquer combinações entre estes. Em uma configuração, o método aumenta a força dos ossos de um determinado indivíduo. Em uma configuração, o composto estimula ou reforça a osteoblastogênese, ou em outra configuração o composto inibe a proliferação de osteoclastos. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, o invento contempla um método para tratar, reduzir a incidência, atrasar a progressão, reduzir a severidade ou suavizar os sintomas associados a um distúrbio de desgaste muscular em um indivíduo, incluindo o passo de administrar a um determinado paciente um composto modulador de receptor andrógeno seletivo, da fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição que inclua os mesmos, na mesma quantidade eficiente para tratar o distúrbio de desgaste muscular. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
De acordo com este aspecto, e em uma configuração, o distúrbio de desgaste muscular ocorre devido a uma patologia, doença, ou condição. Em uma configuração, a patologia, doença ou condição é neurológica, infecciosa, crônica ou genética. Em uma configuração, a patologia, doença ou condição é uma distrofia muscular, atrofia muscular, atrofia muscular espino-bulbar ligada ao cromossomo X (SMAB), uma caquexia, má nutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, falência renal terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalácia, infecção por HIV, AIDS, ou cardiomiopatia. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, o distúrbio de enfraquecimento ósseo é associado à idade, ao desuso associado ao descondicionamento, ou é devida a dores lombares, queimaduras, danos ao sistema nervoso central (SNC), danos aos nervos periféricos, danos à medula espinhal, danos químicos, ou alcoolismo. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade do diabetes em um indivíduo, incluindo a administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, no indivíduo. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade da intolerância à glicose em humanos, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmacêutica mente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, em um indivíduo.
Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade da hiperinsulinemia em humanos, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação, destes, em um indivíduo.
Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade da resistência à insulina em humanos, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação, destes, em um indivíduo.
Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I). Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade de doenças associadas ao diabetes, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação, destes, em um indivíduo. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade de condições de fígado gorduroso em humanos, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação, destes, em um indivíduo. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade de doença vascular em humanos, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação, destes, em um indivíduo. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratar, reduzir a severidade, reduzir a incidência, atrasar o surgimento ou reduzir a patogenicidade de caquexia em humanos, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, em um indivíduo. Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de tratamento de uma condição ou doença ocular em um indivíduo, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes. Em uma configuração, a doença ou condição ocular inclui a síndrome de Sjogren, ou xeroftalmia.
Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método de reduzir a massa gorda em um indivíduo, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Em uma configuração, este invento contempla um método para aumentar a massa magra em um indivíduo, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, este invento contempla um método de supressão da espermatogênese; contracepção masculina; terapia hormonal; tratamento de câncer de próstata; atraso na progressão do câncer de próstata; tratamento de distúrbio ósseo em um indivíduo, ou aumento da massa óssea e/ou estimulação da formação óssea em um indivíduo; tratamento, redução da incidência, atraso da progressão, redução da severidade, ou alívio dos sintomas associados a um distúrbio de desgaste muscular; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade do diabetes; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade da intolerância à glicose; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade da hiperinsulinemia; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade da resistência à insulina; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade de doenças associadas ao diabetes; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade de condições de fígado gorduroso; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade de doença cardiovascular; tratamento, redução da severidade, redução da incidência, atraso do surgimento ou redução da patogenicidade da caquexia; tratamento de uma doença ou condição ocular; redução da massa gorda; ou aumento da massa magra em um indivíduo, incluindo o passo da administração de quantidades eficientes de um composto de fórmula (I), ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, como descrito anteriormente.
De acordo com estes aspectos do invento, e em uma configuração, o composto da fórmula I é representado pela estrutura de fórmula S-(I) ou, em uma configuração, pela estrutura de fórmula R-(I).
Breve Descrição dos Desenhos
Este invento será compreendido com mais profundidade a partir da seguinte descrição detalhada, em conjunto com os desenhos anexos, nos quais:
a figura 1 ilustra esquemas sintéticos para a preparação do composto de fórmula (I), compreendendo o conjunto de figuras a seguir: Fig 1A é um esquema sintético para a preparação de um (S) enantiômero de um composto de fórmula (I) (S-(I)). Fig 1B é um esquema sintético para a preparação de um (R) enantiômero de um composto de fórmula (I) (R-(I)). Fig 1C é um esquema sintético para a preparação de um (S) enantiômero de um composto de fórmula (I) (S-(I))1 incluindo um intermediário de oxirano. Fig 1D é um é um esquema sintético para a preparação de um (R) enantiômero de um composto de fórmula (I) (R-(I))1 incluindo um intermediário de oxirano. Fig 1E é um esquema sintético para a preparação de um (S) enantiômero de um composto de fórmula (I) (S-(I))1 envolvendo a adição de um B-anel antes da adição de um Α-anel. Fig 1F é um é um esquema sintético para a preparação de um (R) enantiômero de um composto de fórmula (I) (R-(I))1 incluindo a adição de um B-anel antes da adição de um Α-anel. Fig 1G é um esquema sintético para a preparação de um (S) enantiômero de um composto de fórmula (I) (S-(I))1 com uso de intermediário 2-tribromometil-[1,3]dioxolan-4-ona e envolvendo a adição de um B-anel antes da adição de um Α-anel. Fig 1H é um é um esquema sintético para a preparação de um (R) enantiômero de um composto de fórmula (I) (R-(I))1 com uso de intermediário 2-tribromometil- [1,3]dioxolan-4-ona e envolvendo a adição de um B-anel antes da adição de um Α-anel. Fig 11 é um esquema sintético para preparação de uma mistura racêmica de um composto de fórmula (I), envolvendo intermediário de oxazolinediona e a adição de um B-anel antes da adição de um Α-anel. Fig 1J é um esquema sintético para preparação de uma mistura racêmica de um composto de fórmula (I)1 envolvendo intermediário de oxirano e a adição de um
Α-anel antes da adição de um B-anel. Fig 1K é um esquema sintético para preparação em larga escala de um (S) enantiômero de um composto de fórmula (I) (S-(I)). Fig 1L é um esquema sintético para preparação em larga escala de um (S) enantiômero de um composto de fórmula (I) (S-(I)), incluindo um intermediário de oxirano.
a figura 2 ilustra o efeito de S-(III) na transativação de receptor esteróide (modo agonista).
a figura 3 ilustra o efeito de S-(III) na transativação de receptor esteróide (modo antagonista).
a figura 4 ilustra o efeito de S-(II) na transativação de receptor esteróide (modo agonista).
a figura 5 ilustra o efeito de S-(II) na transativação de receptor esteróide (modo antagonista). a figura 6 ilustra o efeito de S-(I) na transativação de receptor esteróide (modo agonista).
a figura 7 ilustra o efeito de S-(I) na transativação de receptor esteróide (modo antagonista).
a figura 8 ilustra a atividade anabólica e androgênica do composto de fórmula (I).
Na descrição a seguir, numerosos detalhes específicos são expostos com o intuito de prover um entendimento completo e preciso do invento. Entretanto, especialistas perceberão que o presente invento pode ser posto em prática sem estes detalhes específicos. Em outros exemplos, métodos, procedimentos e componentes bem conhecidos não foram descritos em detalhe para não obscurecer este invento.
Este invento contempla, em uma configuração, uma alquilanilida substituída caracterizada pela estrutura da Fórmula I. Em uma configuração, o composto é um MRAS. Em uma configuração, o composto é útil no tratamento de uma variedade de condições ou doenças, incluindo, entre estas, terapia de reposição de testosterona oral, contracepção masculina, manutenção do desejo sexual em mulheres, osteoporose, tratamento de câncer de próstata e/ou representação visual do câncer de próstata. Em algumas configurações, os compostos deste invento são Iigantes não esteroidais para o RA e exibem atividade androgênica e/ou anabólica. Em algumas configurações, os compostos são agonistas ou antagonistas parciais de maneira tecido-seletiva. Em algumas configurações, os compostos são agonistas ou antagonistas totais de maneira tecido-seletiva, que, em algumas configurações, permitem efeitos androgênicos e/ou anabólicos tecido-seletivos. Estes agentes podem estar ativos sozinhos ou em combinação com progestinas ou estrógenos, ou outros agentes, como descrito neste. Em outras configurações, os agentes são agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais.
Em algumas configurações, este invento contempla compostos úteis na terapia de reposição androgênica (TRA), úteis para a) melhorar a composição corporal; b) aumentar a densidade mineral óssea (DMO); c) aumentar a massa óssea; d) aumentar a força óssea; e) melhorar a função óssea; f) reduzir o risco de fraturas; g) aumentar a força muscular; h) aumentar a função muscular; i) melhorar a tolerância ao exercício; j) melhorar a libido; k) melhorar a desempenho sexual; e/ou I) melhorar o humor e/ou m) melhorar a cognição.
Em algumas configurações, este invento contempla processos sintéticos de preparação de compostos dos MRAS deste invento. Em algumas configurações, o invento contempla composições que consistem em compostos moduladores androgênio seletivos ou usam os mesmos para ligação em RA, modulação da espermatogênese, formação e/ou reabsorção óssea, tratamento de fadiga muscular ou doenças associadas com fadiga muscular, tratamento de câncer de próstata, e/ou oferta de terapia hormonal para condições androgênio dependentes.
Em uma configuração, o presente invento contempla um composto representado pela estrutura de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, o presente invento contempla um S-isômero do composto de fórmula (I) representado pela estrutura de fórmula S-(I):
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes. Em uma configuração, o presente invento contempla um fi-isômero do composto de fórmula (I) representado pela estrutura de fórmula R-(I):
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, este invento contempla um análogo do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um derivado do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um metabólito do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um produto farmacêutico do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um hidrato do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um ΛΖ-óxido do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um polimorfo do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla um cristal do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla uma impureza do composto de fórmula (I). Em outra configuração, este invento contempla uma combinação de qualquer análogo, derivativo, metabólito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido do composto de fórmula (I).
Em algumas configurações, o termo "isômero" inclui, mas não está limitado a, isômeros e análogos ópticos, isômeros e análogos estruturais, isômeros e análogos conformacionais, e similares. Em uma configuração, o termo "isômero" serve para incluir isômeros ópticos dos componentes descritos. Será verificado pelos especialistas que os compostos do presente invento contêm pelo menos um centro quiral. De acordo com isso, os compostos utilizados nos métodos deste invento podem existir e estar isolados em formas racêmicas opticamente ativas. Alguns compostos podem também exibir polimorfismo. Está para ser compreendido que o presente invento abrange qualquer forma ou mistura racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, e quais formas possuem propriedades úteis no tratamento de condições relacionadas a andrógenos descritas aqui. Em uma configuração, os compostos são (R)-isômeros puros. Em outra configuração, os compostos são (S)-isômeros puros. Em outra configuração, os MRASs são uma mistura de isômeros (R) e (S). Em outra configuração, os MRASs são uma mistura racêmica, que abrange quantidades iguais de isômeros (R) e (S). É notório neste campo de estudo como se preparam formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, pela síntese a partir de materiais iniciais opticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromomatográfica usando fase estacionária quiral).
Em outra configuração, os MRASs são uma mistura de isômeros (R) e (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 60% de isômeros (R) e 40% de isômeros (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 60% de isômeros (R) e 40% de isômeros (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 40% de isômeros (R) e 60% de isômeros (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 70% de isômeros (R) e 30% de isômeros (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 30% de isômeros (R) e 70% de isômeros (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 80% de isômeros (R) e 20% de isômeros (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 90% de isômeros (R) e 10% de isômeros (S). Em outra configuração, a mistura é composta de 10% de isômeros (R) e 90% de isômeros (S).
Em uma configuração os compostos deste invento são MRASs. Em uma configuração, os compostos deste invento ligam um receptor hormonal nuclear como, por exemplo, o receptor de estrogênio, o receptor de progesterona, ou o receptor de glicocorticóide.
Em uma configuração, este invento abrange o uso de vários isômeros ópticos do composto MRAS. Será verificado por aqueles hábeis na arte que os compostos do presente invento contêm pelo menos um centro quiral. De acordo com isso, os compostos usados nos métodos do presente invento podem existir e estar isolados em formas racêmicas opticamente ativas. Alguns compostos podem também exibir polimorfismo.
Está para ser compreendido que o presente invento abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou as misturas destes, e que formas possuem propriedades úteis no tratamento de condições relacionadas a andrógenos descritas aqui. Em uma configuração os compostos são (R)-isômeros puros. Em outra configuração, os compostos são (S)- isômeros puros. Em outra configuração, os compostos são uma mistura de (R)- isômeros e (S)-isômeros. Em outra configuração, os compostos são uma mistura racêmica contendo quantidades iguais de (R) e (S) isômeros. É notório nesse campo de estudo como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, pela síntese a partir de materiais iniciais opticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromomatográfica usando fase estacionária quiral).
O invento inclui "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos deste estudo, que podem ser produzidos por reação de um composto deste estudo com um ácido ou uma base.
Sais de aminas farmaceuticamente aceitáveis apropriados de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou orgânico. Em uma configuração, exemplos de sais inorgânicos de aminas são bissulfatos, boratos, bromidas, cloridas, hemissulfatos, hidrobromatos, hidrocloratos, 2-hidroxietilsulfonatos (hidroxietanesulfonatos), iodatos, ioditos, isotionatos, nitrato, persulfatos, fosfatos, sulfatos, sulfamatos, sulfanilatos, ácidos sulfônicos (alquilasulfonatos, arilsulfonatos, alquilasulfonatos substituídos por halogenio, arilsulfonatos substituídos por halogênio), sulfonatos e tiocianatos.
Em uma configuração, exemplos de sais orgânicos de aminas compreendem ácidos orgânicos de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas, e exemplos destes são acetatos, argininas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilato, carboxilatos alcanos, carboxilatos alcanos substituídos, alginatos, benzesulfonatos, benzoatos, bissulfatos, butiratos, bicarbonatos, bitartratos, carboxilato, citratos, canforatos, canfosulfonatos, ciclohexilsulfamatos, ciclopentanepropionatos, edetatos de cálcio, camsilatos, carbonatos, clavulanatos, cinamatos, dicarboxilatos, digliconatos, dodecilsulfonatos, dihidroclorídeos, decanoatos, enantuatos, etanosulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos esilatos, fumaratos, formatos, fluorídeos, galacturonato, gliconatos, glutamatos, glicolatos, glicorato, glicoheptanoato, glicerofosfatos, gluceptatos, glicolilarsanilatos, glutaratos, glutamato, heptanoatos, hexanoatos, hidroximaleatos, ácidos hidroxicarboxílicos, hexilresorcinatos, hidroxibenzoatos, hidroxinaptoato, hidrofluorato, lactatos, lactobionatos, lauratos, malatos, maleatos, metilenobis (beta-oxinaftoato), malonatos, mandelatos, mesilatos, sulfonatos de metano, metilbromidas, metilnitratos, metilsulfonatos, maleatos monopotássicos, mucatos, monocarboxilatos, mitratos, naftalenesulfonatos, 2- naftalenesulfonatos, nicotinatos, napsilatos, A/-metilglucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenilpropionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, succinatos, estearatos, selfanilato, subacetatos, tartaratos, teofilineacetatos, p-toluenosulfonatos (tosilatos), trifluoroacetatos, tereftalatos, tanatos, reoclatos, trialoacetatos, triethiodida, tricarboxilatos, undecanoatos ou valeratos.
Em uma configuração, exemplos de sais inorgânicos de ácidos carboxílicos ou fenóis compreendem amônio, metais alcalinos como lítio, sódio, potássio, césio; metais alcalino-terrosos como cálcio, magnésio, alumínio; zinco, bário, clorinas ou amônios quaternários.
Em outra configuração, exemplos de sais orgânicos de ácidos carboxílicos ou fenóis compreendem arginina, aminas orgânicas incluindo aminas orgânicas alifáticas, aminas orgânicas alicíclicas, aminas orgânicas aromáticas, benzatinas, y-butilaminas, benetaminas (N- benzilfonetilamina), diciclohexilaminas, dimetilaminas, dietanolaminas, etanolaminas, etilenediaminas, hidrabaminas, imidazóis, lisinas, metilaminas, megaminas, N-metil-D-glucaminas, N,N'-dibenziltilenodiaminas, nicotinamidas, aminas orgânicas, ornitinas, piridinas, picolias, piperazinas, procaína, tis(hidroximetil)metilaminas, trietilaminas, trietanolaminas, trimetilaminas, trometaminas ou uréias.
Em uma configuração, os sais podem ser formados por meios convencionais, como pela reação da forma com base livre ou do ácido livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido ou base apropriados em um solvente ou meio no qual o sal seja insolúvel ou em um solvente como a água, que é removida in vácuo ou por secagem congelada, ou por troca dos íons de um sal existente por outro íon ou resina favorável à troca iônica.
Em uma configuração, o invento também inclui N-óxidos dos substituintes aminos dos compostos descritos aqui. Além disso, ésteres de compostos fenólicos podem ser feitos com ácidos carboxílicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ésteres de ácido acético e benzóico.
Um grupo "alquila" refere-se, em uma configuração, a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos alquila de cadeia simples, ramificada e cíclica. Em uma configuração, o grupo alquila tem 1 a 12 carbonos. Em outra configuração, o grupo alquila tem 1 a 7 carbonos. Em outra configuração, o grupo alquila tem 1 a 6 carbonos. Em outra configuração, o grupo alquila tem 1 a 4 carbonos. O grupo alquila pode ter ou não substituição por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, hidroxi, alcoxi carbonil, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, tio e tioalquila. Em uma configuração, o grupo alquila é CH3.
Um grupo "alcenil" refere-se, em outra configuração, a um hidrocarbono insaturado, incluindo grupos de cadeia simples, ramificada ou cíclica com uma ou mais dupla dobra. O grupo alcenil pode ter uma, duas, três ou mais duplas sobras. Exemplos de grupos alcenil são etenil, propenil, butenil, ciclohexenil etc. Em uma configuração, o grupo alquileno tem 1 a 12 carbonos.
Em outra configuração, o grupo alquileno tem 1 a 7 carbonos. Em outra configuração, o grupo alquileno tem 1 a 6 carbonos. Em outra configuração, o grupo alquileno tem 1 a 4 carbonos. O grupo alquileno pode ter ou não substituição por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, hidroxi, alcoxi carbonil, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, tio e tioalquila.
Um grupo "haloalquila" refere-se a um grupo aromático com pelo menos um grupo aromático carbocíclico ou heterocíclico, que pode ter ou não substituição por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, haloalquila, hidroxi, alcoxi, carbonil, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, tio ou tioalquila. Inúmeros exemplos de anéis aril são fenil, naftil, piranil, pirrolil, pirazinil, pirimidinil, pirazolil, piridinil, furanil, tiofenil, tiazolil, imidazolil, e semelhantes. Em uma configuração, o grupo aril é um anel com 4 a 8 membros. Em outra configuração, o grupo aril é um anel de 6 membros. Em outra configuração, o grupo atil é um anel de 5 membros. Em outra configuração, o grupo aril é um sistema de 2 a 4 anéis fusionados.
Um grupo "hidroxil" refere a um grupo OH. É compreendido por uma pessoa hábil na arte que quando T é OR, R não é OH.
Em uma configuração, o termo "halógeno" refere-se a F em uma configuração, a Cl em outra, a Br em outra, a I em outra. Um grupo "arilalquila" refere-se, em outra configuração, a um alquila ligado a um aril, onde alquila e aril são como definido acima. Um exemplo de um grupo arilalquila é um grupo benzil.
Em uma configuração, o presente invento contempla um composto representado pela estrutura da fórmula (I) e/ou seu isômero, um sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, pro droga, polimorfo, impureza ou cristal, ou qualquer combinação destes. Em uma configuração, este invento contempla um análogo do composto. Em outra configuração, este invento contempla um derivado do composto. Em outra configuração, este invento contempla um isômero do composto. Em outra configuração, este invento contempla um metabólito do composto. Em outra configuração, este invento contempla um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em outra configuração, este invento contempla um hidrato do composto. Em outra configuração, este invento contempla um N-óxido do composto. Em outra configuração, este invento contempla um pró-droga do composto. Em outra configuração, este invento contempla um polimorfo do composto. Em outra configuração, este invento contempla um cristal do composto. Em outra configuração, este invento contempla uma impureza do composto. Em outra configuração, este invento contempla uma composição que compreende um composto, como descrito aqui, ou, em outra configuração, uma combinação de um análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pro droga, polimorfo, impureza ou cristal dos compostos do presente invento.
O invento também inclui N-óxidos de substituintes amino dos compostos descritos aqui.
Este invento contempla derivado de compostos. Em uma configuração, "derivativos" incluem, mas não são limitados a, derivados de éter, derivados ácidos, derivados de amida, derivados de éster e similares. Em outra configuração, este invento posteriormente inclui hidratos dos compostos.
Em uma configuração, "hidrato" inclui, mas não está limitado a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, tri hidrato e semelhantes.
Este invento contempla, em outras configurações, metabólitos dos compostos. Em uma configuração, "metabólito" significa qualquer substância produzida por outra substância pelo metabolismo ou processo metabólico.
Este invento contempla, em outras configurações, produtos farmacêuticos dos compostos. O termo "produto farmacêutico" refere- se, em outras configurações, a uma composição apropriada para uso farmacêutico (composição farmacêutica), por exemplo, como descrito aqui.
Em outra configuração, este invento contempla um processo para preparação de um composto de fórmula I. Em uma configuração, a primeira etapa em tal processo compreende aquele do esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 30</formula>
[000106] Figuras 1K e 1L mostram uma configuração de um processo para preparação de uma síntese em larga escala de compostos de fórmula S-(I).
Em uma configuração, o composto MRAS de fórmula I pode ser produzido por processos como exemplificado aqui, e como será apreendido pelos especialistas. Em uma configuração, o presente invento contempla um processo para preparação de um composto representado pela estrutura de fórmula (I), como demonstrado na Figura 1 e Exemplo 1:
<formula>formula see original document page 31</formula>
[000109] Em outra configuração, o presente invento contempla um processo para preparação de um (S) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 31</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) acoplar uma amina na fórmula 17
<formula>formula see original document page 31</formula>
com o ácido carboxílico da fórmula R-18
<formula>formula see original document page 31</formula>
na presença de um agente acoplador, para produzir uma amida de fórmula R-19;
<formula>formula see original document page 31</formula> b) reagindo a amida de fórmula R-10 com um composto de fórmula 20:
<formula>formula see original document page 32</formula>
para produzir um composto de fórmula S-(I).
Em uma configuração, o composto R-18 da etapa (a) reagiu com um agente acoplador antes da adição do composto de fórmula 17.
A figura 1a e Exemplo 1 mostram uma configuração de um processo para preparação de um composto de fórmula S-(I).
Em outra configuração, as condições da etapa (b) do processo mostrado acima podem compreender carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, ou outra base apropriada para esta reação, usando 2-propanol, THF ou metiletilcenona como solvente, opcionalmente com catalisador de transição, BTBAC (cloreto de benziltributilamonio) ou outro agente apropriado.
Em outra configuração, o presente invento fornece um processo para preparo de um (R) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula R-(I):
<formula>formula see original document page 32</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) Acoplar uma amina de fórmula 17:
<formula>formula see original document page 32</formula>
com o ácido carboxílico de fórmula S-18 <formula>formula see original document page 33</formula>
na presença de um reagente acoplador, para produzir uma amida de fórmula S-19
<formula>formula see original document page 33</formula>
b) reagindo a amida de fórmula S-19 com um composto de fórmula 20
<formula>formula see original document page 33</formula>
para produzir um composto R-{I).
Em uma configuração, o composto S-18 da etapa (a) é reagido com um agente acoplador antes da adição do composto de fórmula 17.
A figura 1B mostra uma configuração de tal processo para a preparação do composto de fórmula R-(I).
Em outra configuração, as condições da etapa (b) do processo mostrado acima podem compreender carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, ou outra base apropriada para esta reação, usando 2-propanol, THF ou metiletilcenona como solvente, opcionalmente com catalisador de transição, BTBAC (cloreto de benziltributilamonio) ou outro agente apropriado.
Em outra configuração, o presente invento fornece um processo para preparo de um (S) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula S-(I): <formula>formula see original document page 34</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) Acoplar uma amina de fórmula 17:
<formula>formula see original document page 34</formula>
com o ácido carboxílico de fórmula R-18
<formula>formula see original document page 34</formula>
na presença de um reagente acoplador, para produzir uma amida de fórmula R-19
<formula>formula see original document page 34</formula>
b) reagindo a amida da fórmula R-19, com uma base para formar um oxirano S-21
c) reagindo o oxirano da fórmula S-21 com um composto de fórmula 20: <formula>formula see original document page 35</formula>
para produzir um composto de S-(I).
Em uma configuração, o composto R-18 da etapa (a) é reagido com um agente acoplador antes da adição do composto de fórmula 17.
A figura 1C mostra uma configuração de tal processo para a preparação do composto de fórmula S-(I).
Em outra configuração, o presente invento fornece um processo para preparo de um (R) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula R-(I):
<formula>formula see original document page 35</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) Acoplar uma amina de fórmula 17:
<formula>formula see original document page 35</formula>
com o ácido carboxílico de fórmula S-18
<formula>formula see original document page 35</formula>
na presença de um reagente acoplador, para produzir uma amida de fórmula S-19 <formula>formula see original document page 36</formula>
b) reagindo a amida da fórmula S-19, com uma base para formar um oxirano R-21
<formula>formula see original document page 36</formula>
c) reagindo o oxirano da fórmula R-21 com um composto de fórmula 20:
<formula>formula see original document page 36</formula>
para produzir um composto de R-(I).
Em uma configuração, o composto S-18 da etapa (a) é reagido com um agente acoplador antes da adição do composto de fórmula 17.
A figura 1D mostra uma configuração de tal processo para a preparação de um composto de fórmula R-(I).
Em outra configuração, o presente invento fornece um processo para preparo de um (S) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula S-(I):
<formula>formula see original document page 36</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) reagir um anel de fórmula S-22: <formula>formula see original document page 37</formula>
com um composto de fórmula 20
<formula>formula see original document page 37</formula>
para produzir uma amida de fórmula R-23
<formula>formula see original document page 37</formula>
b) abertura de anel do composto de fórmula R-23 para produzir um composto de fórmula S-24
<formula>formula see original document page 37</formula>
acoplando o ácido carboxílico do composto de fórmula S- 24 com a amina de fórmula 17
<formula>formula see original document page 37</formula>
para produzir um composto de S-(I).
A figura 1E mostra uma configuração de tal processo para a preparação do composto de fórmula S-(I). Em outra configuração, o presente invento contempla um processo para preparação de um (R) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula R-(I):
<formula>formula see original document page 38</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) reagir um anel de fórmula S-22:
<formula>formula see original document page 38</formula>
com um composto de fórmula 20
<formula>formula see original document page 38</formula>
para produzir um composto de fórmula S-23;
<formula>formula see original document page 38</formula>
b) abertura de anel do composto de fórmula S-23 para produzir um composto de fórmula R-24:
<formula>formula see original document page 38</formula> e acoplando o ácido carboxílico do composto de fórmula R-24 com a amina de fórmula 17
<formula>formula see original document page 39</formula>
para produzir o composto de fórmula R-(I).
A figura 1F mostra uma configuração de tal processo para a preparação de um composto de fórmula R-(I).
Em outra configuração, o presente invento fornece um processo para preparo de um (S) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula S-(I):
<formula>formula see original document page 39</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) reagir um ácido carboxílico de fórmula R-18
<formula>formula see original document page 39</formula>
com tribromoacetaldeído para produzir um composto de formula R-25:
<formula>formula see original document page 39</formula> Reagindo o derivado de dioxalano R-25 com um composto de fórmula 20
<formula>formula see original document page 40</formula>
para produzir um composto de fórmula R-26:
<formula>formula see original document page 40</formula>
b) abertura do anel do composto de fórmula R-26 para produzir um composto de fórmula S-24
<formula>formula see original document page 40</formula>
e acoplando o ácido carboxílico do composto de fórmula S-24 com a amina de fórmula 17:
<formula>formula see original document page 40</formula>
para produzir um composto de fórmula S-(I)
A figura 1G mostra uma configuração de tal processo para a preparação de um composto de fórmula S-(I). Em outra configuração, o presente invento contempla um processo para preparação de um (R) enantiômero de um composto representado pela estrutura de fórmula R-(I):
<formula>formula see original document page 41</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) reagir um ácido carboxílico de fórmula S-18
<formula>formula see original document page 41</formula>
com tribromoacetaldeído para produzir um composto de reagindo o derivado de dioxalano S-25 com um composto fórmula S-25:
<formula>formula see original document page 41</formula>
de fórmula 30:
<formula>formula see original document page 41</formula>
para produzir um composto de fórmula S-26: <formula>formula see original document page 42</formula> abertura de anel do composto de fórmula S-26 para produzir um composto de fórmula R-24
<formula>formula see original document page 43</formula>
e acoplar o ácido carboxílico do composto de fórmula R- 24 com a amina de fórmula 17:
<formula>formula see original document page 43</formula>
para produzir um composto de fórmula R-(I).
A figura 1H mostra uma configuração de tal processo para a preparação de um composto de fórmula R-(I).
Em outra configuração, o presente invento contempla um processo para preparo de mistura racêmica de um composto representado pela estrutura de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Processo este que compreende as etapas de:
a) reagir um composto de fórmula 24
<formula>formula see original document page 43</formula>
com um composto de fórmula 27 <formula>formula see original document page 44</formula>
onde P é selecionado a partir do isocianato (NCO) ou isotiocianato (NCS) para produzir um composto de fórmula 28a ou 28b, respectivamente
<formula>formula see original document page 44</formula>
b) abertura de anel da oxazolidinediona ou anel 2- tioxooxazolídeo-4-ona de fórmula 28a ou 28b na presença de uma base para produzir um composto de fórmula (I).
A figura 11 mostra uma configuração de tal processo para preparação de composto racêmico de fórmula (I).
Em outra configuração, o presente invento contempla um processo para preparo de mistura racêmica de um composto representado pela estrutura de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Processo este que compreende as etapas de: a) clorinação de ácido metacrílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
b) acoplamento de 3-ciano 4-trifluorometilanilina de fórmula 17 com metacriloil clorídeo:
<formula>formula see original document page 45</formula>
para produzir a amida de fórmula 29:
<formula>formula see original document page 45</formula>
c) oxidando uma amida de fórmula 29 para produzir o oxirano de fórmula 21
<formula>formula see original document page 45</formula>
d) reagindo o oxirano de fórmula 21 com um composto de fórmula 20
<formula>formula see original document page 45</formula>
para produzir o composto de fórmula (I).
Em outra configuração, a oxidação de uma amida de fórmula 29 da etapa (c) compreende o ozônio. Em outra configuração, o agente oxidante é um peroxiácido, por exemplo, ácido peracético (CH3COOOH). Em outra configuração o agente oxidante é um ácido mefa-cloroperbenzóico (m- CPBA). Em outra configuração, o agente oxidante é o Ácido MonoPeroxiPtálico Magnésico (MMPP). Em outra configuração o agente oxidante é peróxido de hidrogênio junto com quantidades catalíticas (1.0-0.1 mol %) de sais de magnésio (2+).
A figura 1J mostra uma configuração de um processo para preparação de composto racêmico de fórmula (I).
Em uma configuração, a separação do isômero opticamente ativo (R) ou (S) enantiômero dos compostos racêmicos deste invento compreende técnicas de cristalização. Em outra configuração, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de enantiômeros. Em outra configuração, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de sais diastereoméricos (sais tartáricos ou de quinino). Em outra configuração, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de derivados auxiliares quirais (ésteres de mentol, etc.). Em outra configuração, a separação do isômero opticamente ativo (R) ou (S) enantiômero dos compostos racêmicos deste invento compreende a reação da mistura racemática com outro grupo quiral, formação de uma mistura diastereomérica seguida pela separação dos diastereômeros e remoção do grupo quiral adicional para obtenção de enantiômeros puros. Em outra configuração, a separação do isômero opticamente ativo (R) ou (S) enantiômero das misturas racêmicas dos compostos deste invento compreende síntese quiral. Em outra configuração, a separação do isômero opticamente ativo (R) ou (S) enantiômero das misturas racêmicas dos compostos deste invento compreende separação cromomatográfica usando uma fase estacionária quiral. Em outra configuração, a separação do isômero opticamente ativo (R) ou (S) enantiômero das misturas racêmicas dos compostos deste invento compreende cromatografia de afinidade. Em outra configuração, a separação do isômero opticamente ativo (R) ou (S) enantiômero das misturas racêmicas dos compostos deste invento compreende eletroforese capilar. Em outra configuração, a separação do isômero opticamente ativo (R) ou (S) enantiômero das misturas racêmicas dos compostos deste invento compreendem a formação de um grupo éster do grupo hidroxil do carbono quiral com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido (-)canfânico, separação de ésteres diastereoméricos, assim obtidos, por cristalização fracionada ou, preferencialmente, por cromatografia de flash, e depois hidrolização de cada éster separado para o álcool.
Em outra configuração, a pureza e a seletividade de um enantiômero obtidas pelo processo deste invento, ou pela separação quiral de uma mistura racêmica deste invento, podem ser determinadas por análise HPLC.
Em outra configuração, o processo posteriormente compreende a etapa de conversão do composto de fórmula I para seu análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
De acordo com este aspecto do invento, e em uma configuração, o reagente utilizado para reação do derivado de amida, por exemplo, o composto de fórmula 19, e o derivado do fenol, como, por exemplo, 20, são realizados na presença de uma base. Qualquer base apropriada que for desprotonar o hidrogênio da metade -XH (por exemplo, a metade fenol quando X é O) e permitir o acoplamento pode ser utilizada. Inúmeros exemplos de bases são carbonatos como carbonatos alcalinos, por exemplo, carbonato de sódio (Na2C03), carbonato de potássio (K2CO3) e carbonato de césio (CS2CO3); bicarbonatos como bicarbonatos metálicos alcalinos, por exemplo, bicarbonato de sódio (NaHCO3), bicarbonato de potássio (KHCO3), hidretos metálicos alcalinos como hidreto de sódio (NaH), hidreto de potássio (KH) e hidreto de lítio (LiH), e similares.
O grupo lábil L, de acordo com este aspecto, e em uma configuração, pode compreender qualquer grupo removível comumente considerado para reações químicas, como será apreendido pelos especialistas. Grupos lábeis apropriados são halógenos, por exemplo, F, Cl, Br, e I; ésteres sulfonados alquila (-OSO2R), onde R é um grupo alquila, por exemplo, metanossulfonato (mesilato), trifluorometanossulfonato, etanossulfonato, 2,2,2- trifluoroetanossulfonato, perfluoro butanossulfonato; ésteres sulfonados aril (- (CS2Ar), onde Ar é um grupo aril, por exemplo, p-toluoilsulfonato (tosilato), benzenossulfonato, que pode ser ou não substituído por metil, clorina, bromina, nitro e semelhantes; NO3, NO2, ou sulfato, sulfito, fosfato, fosfito, carboxilato, éster imino, N2 ou carbamato. De acordo com este aspecto do intento e em uma configuração, a reação é realizada em um solvente ou diluente inerte apropriado como, por exemplo, tetrahidrofurano, dietil éter, acetona, metil etil cetona, 2-propanol, aminas aromáticas como piridina, hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno; dimetilsulfonida (DMSO), dimetilformamida (DMF) e dimetilacetamida (DMAC). Em uma configuração, a reação pode ser realizada em um solvente ou diluente inerte apropriado como descrito acima, apropriadamente na presença de uma base como trietilamina, e a uma temperatura dentro da extensão, como descrito acima. Em uma configuração, a reação pode ser realizada a uma temperatura apropriada, como é sabido pelos especialistas, por exemplo, na extensão de -20 a 120°C ou, por exemplo, à temperatura ambiente, ou próximo dela.
O agente acoplador definido acima é um reagente capaz de tornar o ácido carboxílico/tiocarboxílico de fórmula 24 ou 18 em seu derivado reagente, permitindo o acoplamento com a respectiva amina para formar a ligação amida/tioamida. Um derivado reativo apropriado de ácido carboxílico/tiocarboxílixo é, por exemplo, acil/tioacil halóide, por exemplo, um acil/tioacil cloreto formado pela reação do ácido/tioácido e um cloreto ácido inorgânico, por exemplo tionil cloreto; um anidrido misto, por exemplo um anidrido formado pela reação do ácido e um cloroformato como clorofortado de isobutil; um éster/tioéster ativo, por exemplo um éster formado pela reação do ácido e um fenol como o pentafluorofenol, um éster como o pentafluorofenil trifluoracetato ou um álcool como metanol, etanol, isopropanol, butanol ou N- hidroxibenzotriazol; um acil/tioacil azida, por exemplo uma azida formada pela reação de ácido/tioácido e azida como a difenilfosforil azida; uma acil/tioacil cianida, por exemplo uma cianida formada pela reação de um ácido e uma cianida como a dietilfosforil cianida; ou o produto da reação do ácido/tioácido e uma carbodiimida como a ciciclohexilcarbodiimida.
Entende-se que o processo pode compreender qualquer configuração aqui descrita e será relevante para a produção de um composto de fórmula correspondente, como será apreendido pelos especialistas.
Em uma configuração, o processo de preparação de um composto deste invento pode envolver a abertura de anéis na presença de condições menos ácidas, que, em outra configuração, diminui a probabilidade de obtenção das misturas de compostos, e fornecem maior produção e pureza de um composto de interesse. Em uma configuração, a abertura do anel de um processo descrito aqui, para produzir um ácido carboxílico de fórmula 18, é realizada na presença de HBr que, em uma configuração, está a uma concentração de até 30%, ou em outra configuração, de até 40%, ou em outra configuração, de até 25%, ou em outra configuração, de até 23%, ou em outra configuração, entre 20 e 25%. Em uma configuração, os compostos desta invenção podem ser produzidos via síntese em larga escala, fornecendo produtos de alta pureza em altas quantidades.
Em uma configuração, a reação pode acontecer em um solvente ou diluente inerte apropriado como descrito acima, favoravelmente na presença de uma base como trietilamina, e à temperatura como descrita acima.
Em algumas configurações, os compostos como descritos aqui são úteis na prevenção e tratamento de distúrbios de desgaste muscular, distúrbios ósseos, diabetes e distúrbios relacionados.
Em algumas configurações, os compostos como descritos aqui são úteis, sozinhos ou em composição, em homens e mulheres para o tratamento de uma variedade de condições relacionadas a hormônios, como hipogonadismo, sarcopenia, disfunção erétil, falta de libido, osteoporose e fertilidade. Em algumas configurações os compostos como descrito aqui são úteis na estimulação, promoção ou restauração da função de vários processos, o que resulta no tratamento de condições como as descritas aqui, incluindo, entre elas, estimulação da eritropoese, osteogênese, crescimento muscular, absorção de glicose, secreção de insulina e/ou prevenção de lipidogênese, coagulação, resistência à insulina, aterosclerose, atividade osteoclástica, e outros.
Em uma configuração, os métodos deste invento fazem uso do composto descrito entrando em contato ou se ligando a um receptor, e assim mediando os efeitos descritos. Em algumas configurações, o receptor é um receptor nuclear, que em uma configuração é um receptor andrógeno, ou, em outra configuração, é um receptor de estrógeno, ou, em outra configuração, é um receptor de progesterona, ou, em outra configuração, é um receptor de glicocorticóide. Em algumas configurações, a multiplicidade de efeitos pode ocorrer simultaneamente, como função da ligação a múltiplos receptores no objeto de estudo. Em algumas configurações, os efeitos tecido seletivos dos compostos, como descrito aqui, fornecem ação simultânea em diferentes órgãos alvo.
Composições farmacêuticas
Em algumas configurações, este invento fornece métodos de uso que compreendem administrar uma composição contendo os compostos descritos. Como usado aqui, "composição farmacêutica" significa "quantidade terapeuticamente eficiente" do ingrediente ativo, no caso o composto de Fórmula I, junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Uma "quantidade terapeuticamente eficiente", como utilizada aqui, refere-se àquela quantidade que promove efeito terapêutico para uma determinada condição e regime de administração.
Como é utilizado aqui, o termo "administração" refere-se a colocar uma pessoa em contato com o composto do presente invento. Como utilizado aqui, a administração pode ser efetuada in vitro, ou seja, em um tubo de ensaio, ou in vivo, ou seja, em celular ou tecido de organismos vivos, por exemplo, humanos. Em uma configuração, o presente invento abrange a administração dos compostos do presente invento em uma pessoa.
As composições farmacêuticas contendo os compostos deste invento podem ser administradas por qualquer método conhecido por especialista, como: por via oral, parenteral, intravascular, paracanceral, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intranasal, intravenosa, intradérmica, subcutânea, sublingual, intraperitoneal, intraventricular, intracranial, intravaginal, por inalação, retal, intratumoral, ou por quaisquer meios em que o vírus/composição recombinante possa ser entregue ao tecido (por agulha ou cateter). Alternativamente, a administração tópica pode ser desejável para a aplicação em células da mucosa, na pele ou para aplicação ocular. Outro método de administração é via aspiração ou exposição sistemática a aerossol. Em uma configuração, as composições farmacêuticas são administradas oralmente, e são, portanto, formuladas de maneira apropriada para administração oral, ou seja, preparação sólida ou líquida. Formulações orais sólidas apropriadas incluem tabletes, cápsulas, pílulas, grânulos, pellets, pós, e similares. Formulações orais líquidas apropriadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma configuração do presente invento, os compostos MRAS são formulados numa cápsula. De acordo com esta configuração as composições do presente invento compreendem, além do composto deste invento e o carreador ou diluente inerte, uma cápsula de gelatina sólida.
Em uma configuração, as cápsulas micronizadas compreendem partículas contendo um composto deste invento, donde o termo "micronizado" usado aqui se refere a partículas com tamanho menor que 100 mícrons, ou, em outra configuração, menos de 60 mícrons, ou, em outra configuração, menos de 10 mícrons, ou, em outra configuração, menos de 6 mícrons.
Além disso, em outra configuração, as composições farmacêuticas são administradas por injeção intravenosa, intra-arterial ou intramuscular de preparação líquida. Formulações líquidas apropriadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma configuração, as composições farmacêuticas são administradas por via intravenosa, e são, portanto, formuladas de maneira apropriada à administração intravenosa. Em uma configuração, as composições farmacêuticas são administradas por via intra-arterial, e são, portanto, formuladas de maneira apropriada à administração intra-arterial. Em uma configuração, as composições farmacêuticas são administradas por via intramuscular, e são, portanto, formuladas de maneira apropriada à administração intramuscular.
Ainda, em outra configuração, as composições farmacêuticas são administradas por via tópica em superfícies corporais, e são, portanto, formuladas de maneira apropriada à administração tópica. Formulações tópicas apropriadas incluem géis, linimentos, cremes, loções, gotas e similares. Para administração tópica, os compostos deste invento ou seus derivados fisiologicamente tolerados, como sais, N-óxidos e similares, são preparados e aplicados como soluções, suspensões ou emulsões em um diluente fisiologicamente aceitável ou sem um carreador farmacêutico.
Ademais, em outra configuração, as composições farmacêuticas são administradas como supositório, por exemplo, supositório retal ou uretral. Além disso, em outra configuração, as composições farmacêuticas são administradas via implante subcutâneo de um pellet. Em configuração posterior, o pellet fornece liberação controlada do composto como descrito aqui, em um período de tempo. Em configuração posterior, as composições farmacêuticas são administradas via intravaginal.
Em outra configuração, o composto ativo pode ser carregado em uma vesícula, em particular um lipossomo (ver Langer, Science 249:1627-1633 (1990); Treat at al„ in Liposomes em the Therapy of Infectious Disease and Câncer, Lopes- Berestein and Fidler (Eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopes-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver generally ibid).
Como utilizado aqui, "carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis" são bem conhecidos pelos especialista. O carreador ou diluente pode ser sólido para formulações sólidas, líquido para formulações líquidas, ou misturas destes.
Carreadores/diluentes sólidos incluem, mas não são limitados a goma, amido (como amido de milho, amido pré-gelatinizado), açúcar (como lactose, manitol, sucrose, dextrose), material celulósico (como celulose microcristalina), acrilato (como polimetilacrilato), carbonato de cálcio, óxido de magnésio, talco ou a uma mistura destes.
Em uma configuração, as composições deste invento podem incluir um composto deste invento ou qualquer combinação dele com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Entende-se que este invento abrange qualquer configuração de um composto como descrito aqui, que em algumas configurações é referido como "um composto deste invento".
Excipientes e carreadores adequados podem ser, de acordo com as configurações deste invento, sólidos ou líquidos, e o tipo é geralmente escolhido com base no tipo de administração utilizada. Lipossomos podem também ser utilizados para carregar a composição. Exemplos de carreadores sólidos apropriados incluem lactose, sucrose, gelatina e agar-agar. Formas de dosagem oral podem conter ligadores, lubrificantes, diluentes, agentes desintegradores, agentes corantes, agentes flavorizantes, agentes indutores de fluxo, e agentes dissolventes apropriados. Formas de dosagem líquida podem conter, por exemplo, solventes, conservantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, diluentes, adoçantes, espessantes, e agentes derredores apropriados. Formas parenterais e intravenosas devem também incluir minerais e outros materiais para torná-los compatíveis com o tipo de injeção ou sistema de entrega escolhido. É claro, outros excipientes podem também ser utilizados.
Para formulações líquidas, carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões ou óleos. Exemplos de solventes não aquosos são propilenoglicóis, polietilenoglicóis, e ésteres orgânicos injetáveis como etil oleato. Carreadores aquosos incluem água, soluções alcoólicas/aquosas, ciclodextrinas, emulsões ou suspensões, incluindo meios salinos e tamponados. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de girassol e óleo de fígado de peixe.
Veículos parenterais (para injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial ou intramuscular) incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, Ringer Iactado e óleos fixos. Veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluidos e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos como aqueles baseados na dextrose de Ringer, e similares. Exemplos são líquidos estéreis como água e óleos, com o sem adição de surfactantes e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Em geral, soluções de água, soluções salinas, soluções aquosas de dextrose e outras soluções de açúcar relacionadas, e glicóis como propilenoglicol ou polietilenoglicol, são os carreadores líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de girassol e óleo de fígado de peixe. Além disso, as composições podem posteriormente abranger Iigantes (como acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etilcelulose, goma guar, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona), agentes desintegrantes (como amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silicone, croscarmelose sódio, crospovidona, goma guar, glicolato de amido sódico), tampões (como Tris-HCI, acetato, fosfato) de vários pH e força iônica, aditivos como albumina ou gelatina para prevenir absorção em superfícies, detergentes (como Tween 20, Tween 80, Pruronic F68, sais ácidos biliares), inibidores de protease, surfactantes (como Iauril sulfato de sódio), melhoradores de permeabilidade, agentes solubilizantes (cremofor, glicero, polietileno glicerol, cloreto de benzalcônio, benzoato de benzila, ciclodextrinas, sobitan ésteres, ácidos esteáricos), antioxidantes (como ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidroxianisola butilada), estabilizadores (como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), agentes aumentadores de viscosidade (como carbômero, dióxido de silicone coloidal, etilcelulose, goma guar), adoçantes (como aspartame, ácido cítrico), conservantes (como Timerosal, benzil álcool, parabenos), agentes corantes, lubrificantes (como ácido esteárico, estearato de magnésio, polietilenoglicol, lauril sulfato de sódio), deslizantes (como dióxido de silicone coloidal), plastificantes (como dietil ftalato, trietil citrato), emulsificantes (como carbômero, hidroxipropilcelulose, Iauril sulfato de sódio), coberturas de polímeros (como poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de cobertura e filme (como etil celulose, acrilatos, polimetacrilatos), e/ou adjuvantes.
Em uma configuração, as composições farmacêuticas fornecidas são composições de liberação controlada, ou seja, composições nas quais o composto deste invento é liberado por um período de tempo após a administração. Composições de liberação controlada ou constante incluem formulação em depósitos lipofílicos (como ácidos graxos, ceras, óleos). Em outra configuração, a composição é uma composição de liberação imediata, ou seja, uma composição na qual todos os compostos são liberados imediatamente após a administração. Em outra configuração, a composição farmacêutica pode ser carregado por um sistema de liberação controlada. Por exemplo, o agente pode ser administrado usando infusão intravenosa, bomba osmótica implantável, adesivo transdérmico, lipossomos, ou outras formas de administração. Em uma configuração, uma bomba pode ser utilizada (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:607 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:674 (1989). Em outra configuração, materiais poliméricos podem ser utilizados. Em outra configuração, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidade ao alvo terapêutico, ou seja, no cérebro, assim necessitando de apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984). Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão feita por Langer (Science 249:1627-1633 (1990).
As composições podem também incluir a incorporação de material ativo dentro de ou sobre preparações particuladas de compostos poliméricos, como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogéis, etc., ou sobre lipossomos, microemulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, eritrócitos fantasma, ou esferoplastos. Tais composições influenciarão o estado físico, a solubilidade, estabilidade, taxa de liberação in vivo e taxa de depuração in vivo.
Também compreendidas pelo invento estão as composições particuladas cobertas por polímeros (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas) e o composto acoplado aos anticorpos direcionados contra receptores tecido-específicos, Iigantes ou antígenos, ou acoplados a Iigantes de receptores tecido-específicos.
Também abrangidos pelo invento estão compostos modificados pela ligação covalente de polímeros solúveis em água como polietilenoglicol, copolímeros de polietilenoglicos e propilenoglicol, carboximetil celulose, dextrano, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona ou poliprolina. Os compostos modificados são conhecidos por exibir meias-vidas substancialmente mais longas no sangue após injeção intravenosa do que os compostos não modificados correspondentes (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre at al., 1987). Tais modificações podem também aumentar a solubilidade dos compostos em solução aquosa, eliminar agregação, melhorar a estabilidade física e química do composto, e reduzir grandemente a imunogenicidade e reatividade do composto. Como resultado, a atividade biológica in vivo desejada pode ser alcançada pela administração de tas seqüestrantes de composto polimérico com menor freqüência ou em menores doses que com o composto não modificado.
A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem conhecida neste campo de estudo, por exemplo, por mistura, granulação ou processos de formação de comprimidos. O ingrediente terapêutico ativo é freqüentemente misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Para administração oral, os compostos deste invento ou seus derivados fisiologicamente tolerados como sais, ésteres, A/-óxidos e similares são misturados com aditivos habituais para este propósito, como veículos, estabilizantes, diluentes inertes, e convertidos por métodos habituais em formas apropriadas para administração, como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina duras ou macias, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Para administração parenteral, os compostos deste invento ou seus derivados fisiologicamente tolerados como sais, ésteres, A/-óxidos e similares são convertidos a uma solução, suspensão ou emulsão, se desejado com as substâncias apropriadas e habituais para este propósito como, por exemplo, solubilizantes ou outros.
Um componente ativo pode ser formulado na composição como formas salinas farmaceuticamente aceitáveis neutralizadas. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição salina (formados com os grupos amino livres do polipeptídeo ou molécula de anticorpo), que são formados com sais orgânicos como, por exemplo, ácidos hidroclórico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico, e similares. Sais formados pelos grupos carboxila livres podem também ser derivados de bases inorgânicas como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amônio, cálcio, ou ferro, e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína, e similares. Para uso em medicina, os sais do composto serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, entretanto, ser úteis no preparo dos compostos de acordo com o invento, ou de seus sair farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados dos compostos deste invento incluem sais de adição salina que pode, por exemplo, ser formados pela mistura de uma solução do composto de acordo com o invento com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.
Em uma configuração, este invento contempla composições farmaceuticamente aceitáveis que abrangem um composto deste invento. Em uma configuração, tais composições são úteis para terapia de reposição oral de testosterona.
Em uma configuração, este invento também contempla uma composição que abrange dois ou mais compostos deste invento, ou seus polimorfos, isômeros, hidratos sais, A/-óxidos, etc. O presente invento também se relaciona a composições e composições farmacêuticas que compreendem um composto deste invento, sozinhas ou em combinação com uma progestina ou estrógeno, ou, em outra configuração, composto quimioterápico, composto osteogênico ou miogênico, ou outros agentes apropriados para aplicações como descritas aqui. Em uma configuração, as composições deste invento compreenderão um carreador, diluente, ou sal apropriados.
Em uma configuração, os métodos deste invento podem compreender a administração do composto de fórmula I deste invento em várias dosagens. Em uma configuração, o composto deste invento é administrado à dosagem de 0,1 - 200 mg por dia. Em uma configuração, o composto deste invento é administrado à dosagem de 0,1 - 10 mg por dia, ou em outra configuração, 0,1 - 26 mg, ou em outra configuração, 0,1 - 60 mg, ou em outra configuração, 0,3-16 mg, ou em outra configuração, 0,3 - 30 mg, ou em outra configuração, 0,6 - 26 mg, ou em outra configuração, 0,6 - 60 mg, ou em outra configuração, 0,76 - 16 mg, ou em outra configuração, 0,76 - 60 mg, ou em outra configuração, 1-6 mg, ou em outra configuração, 1-20 mg, ou em outra configuração, 3-16 mg, ou em outra configuração, 30 - 60 mg, ou em outra configuração, 30-76 mg, ou em outra configuração, 100 - 2000 mg.
Em uma configuração, os métodos deste invento podem compreender a administração de um composto de fórmula I deste invento em várias dosagens. Em uma configuração, o composto deste invento é administrado à dosagem de 1 mg. Em outra configuração, o composto deste invento é administrado à dosagem de 3 mg, 6 mg, 10 mg, 16 mg, 20 mg, 26 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 46 mg, 50 mg, 56 mg, 60 mg, 66 mg, 70 mg, 76 mg, 80 mg, 86 mg, 90 mg, 96 mg ou 100mg.
Em uma configuração o presente invento contempla métodos de uso que compreendem a administração de composição farmacêutica que compreende a) quaisquer configurações do composto como descrito aqui; e b) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; que está para ser compreendido por incluir um análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes de um composto descrito aqui, e pode compreender compostos de fórmula I.
Em algumas configurações, o presente invento contempla métodos de utilização de uma composição farmacêutica que compreende a) qualquer configuração dos compostos como descrito aqui, incluindo um análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação destes; b) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis; c) um deslizante; e d) um lubrificante.
Em outra configuração, o presente invento contempla métodos de utilização de uma composição farmacêutica que compreende a) qualquer configuração dos compostos como descrito aqui, incluindo um análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação destes; b) Iactose monohidrato; c) celulose microcristalina; d) estearato de magnésio; e e) dióxido de silicone coloidal.
Em algumas configurações, os métodos deste invento utilizam composições que abrangem compostos deste invento, que oferecem a vantagem de que os compostos são ligantes não esteróides para o receptor andrógeno, e exibem atividade anabólica in vivo. De acordo com este aspecto, tais compostos não são acompanhados de efeitos colaterais graves, fornecem vias convenientes de administração e menores custos de produção, e são oralmente biodisponíveis, não têm reatividade cruzada com outros receptores esteróides indesejados e podem possuir meias-vidas biológicas longas.
Para administração em mamíferos, em particular humanos, é esperado que o médico vá determinar a dosagem real e duração do tratamento, que será mais adequado para cada indivíduo e pode variar com a idade, peso e resposta do organismo em particular.
Em uma configuração, as composições para administração podem ser soluções estéreis, ou em outras configurações, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas. Em uma configuração, as composições podem compreender propilenoglicol, polietilenoglicol, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo, etil oleato, ou ciclodextrinas. Em outra configuração, as composições podem também compreender água estéril ou qualquer outro meio injetável estéril.
Em uma configuração, o invento contempla compostos e composições, incluindo qualquer configuração descrita aqui, para uso em qualquer dos métodos deste invento, como descrito aqui. Em uma configuração, o uso de um composto deste invento ou uma composição que compreende o mesmo, terá utilidade para inibir, suprimir, melhorar ou estimular uma resposta desejada em uma pessoa, como será apreendido pelos especialistas. Em outra configuração, as composições podem posteriormente compreender ingredientes ativos adicionais, cuja atividade é útil para aplicação particular para a qual o composto deste invento está sendo administrado.
Em algumas configurações, os métodos deste invento utilizam composições que abrangem compostos deste invento, que oferecem a vantagem de que os compostos são Iigantes não esteróides para o receptor andrógeno, e exibem atividade anabólica in vivo. De acordo com este aspecto, tais compostos não são acompanhados de efeitos colaterais graves, fornecem vias convenientes de administração e menores custos de produção, e são oralmente biodisponíveis, não têm reatividade cruzada com outros receptores esteróides indesejados e podem possuir meias-vidas biológicas longas. Para administração em mamíferos, em particular humanos, é esperado que o médico vá determinar a dosagem real e duração do tratamento, que será mais adequado para cada indivíduo e pode variar com a idade, peso e resposta do organismo em particular.
Em uma configuração, as composições para administração podem ser soluções estéreis, ou em outras configurações, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas. Em uma configuração, as composições podem compreender propilenoglicol, polietilenoglicol, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo, etil oleato, ou ciclodextrinas. Em outra configuração, as composições podem também compreender água estéril ou qualquer outro meio injetável estéril.
Em uma configuração, o invento contempla compostos e composições, incluindo qualquer configuração descrita aqui, para uso em qualquer dos métodos deste invento. Em uma configuração, o uso de um composto deste invento ou uma composição que compreende o mesmo, terá utilidade para inibir, suprimir, melhorar ou estimular uma resposta desejada em uma pessoa, como será apreendido pelos especialistas. Em outra configuração, as composições podem, além disso, compreender ingredientes ativos adicionais, cuja atividade é útil para aplicação particular para a qual o composto deste invento está sendo administrado.
Em algumas configurações, as composições compreenderão também um inibidor 5-alfa-redutase (5ARI), um MRAS ou MRASs, um modulador de receptor estrogênico seletico (MRES), um inibidor de aromatase, como anastrozol, exemestano, ou letrozol; um agonista ou antagonista de GnRH, um Iigante RG esteróide ou não esteróide, um Iigante RP esteróide ou não esteróide, um RA antagonista esteróide ou não esteróide, um inibidor 17-aldocetorecutase ou um inibidor 173-hidroxisteroide desidrogenase. Tais composições podem ser utilizadas, em algumas configurações, para tratar uma condição hormônio dependente como, por exemplo, infertilidade, neoplasia de um câncer hormônio sensível, por exemplo, câncer gonadal, ou câncer urogenital.
Em algumas configurações, a composição compreenderá os compostos como descritos aqui, assim como outros compostos terapêuticos, incluindo, entre eles, um 5ARI como a finasterida, dutasterida, izonsterida; outros MRASs, como RU-58642, RU-56279, WS9761 AeB, RU-59063, RU- 58841, bexlosterida, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-391197, BMS- 434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, arcanina, ACP-105; MRESs, como tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, toremedeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-tris(4-hidroxifenil)- 4-propil-1H-pirazol), DPN (diarilpropionitrila), lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM- 800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, miproxifeno fosfato, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N-dietil-2-{4-(fenilmetil)-fenoxi} etamina), TSE-424, WAY-070, WAY- 292, WAY 818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE- 1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT-101, CT-102, VG-101; agonistas ou antagonistas GnRH, como leuprolida, goserelina, triptorelina, alfaprostol, histerelina, detirelix, ganirelix, iturelix antida, cetrorelix, ramorelix, ganirelix, antarelix, teverelix, abarelix, ozarelix, sufogolix, prazarelix, degarelix, NBI-56418, TAK-810, acilina, agonista/antagonista FSH, agonista/antagonista LH, inibidores de aromatase como letrozol, atamestano, fadrozol, minamestano, exemestano, plomestano, liarozol, NKS-01, vorozol, YM-511, finrozol, 4-hidroxiandrostenediona, aminogluetimida, rogletimida, Iigantes de receptor de glicocorticóide esteróides ou não esteróides como ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, mifepristona, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, Sesquicilina, CP- 472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531, CP- 409069, UGR-07; Iigantes de receptor de progesterona esteróides ou não esteróides; antagonistas RA esteróides ou não esteróides como flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, inibidores de desidrogenase hidrosteróide, Iigante PPARa como bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil; Iigantes PPARy como isaglitazona, rivoglitazona, netoglitazona; Iigantes PPAR de dupla ação como naveglitazar, farglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, oxeglitazar, PN-2034, PPARõ; inibidores de 17-cetoredutase, inibidores de 3β- DHA4,6-isomerase, inibidores de 3p-DHA4,5-isomerase, inibidores de 17,20 desmolase, inibidores de p450c17, inibidores de p450ssc, inibidores de 17,20- liase, ou quaisquer combinações destes.
Em algumas configurações, a composição irá, além disso, compreender Iigante de receptor de Ghrelina ou análogos e secretagogos do hormônio do crescimento, IGF-1, análogos e secretagogos de IGF-1, análogos de miostatina, inibidores de proteossomo, esteróide androgênico/anabólico, Enbrel, agonista de receptor 4 de melanocortina, insulinas, ou combinações destes. Tais composições podem ser utilizadas, em algumas configurações, para tratamento de sarcopenia ou condição musculoesquelética.
Em algumas configurações, a composição compreenderá os compostos como descrito aqui, assim como outro composto terapêutico, incluindo, entre eles, Iigante de receptor de Ghrelina ou análogos e secretagogos do hormônio do crescimento como pralmorelina, examorelina, tabimorelina, capimorelina, capromorelina, ipamorelina, ep-01572, ep-1572, jmv-1843, um esteróide androgênico/anabólico como testosterona/oxandrolona; um agonista de receptor 4 de melanocortina, como bremelanotida, uma Ghrelina ou seu análogo como ghrelina humana, CYT-0090GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, U-75799E), Ieptina (metreleptina, Ieptina pegilada; um agonista de receptor de leptina, como LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-leptina, AAV-hOB, e AAVhOB; uma insulina (formulações de ação curta-, intermediária- e longa); um cortisol ou corticosteróide, ou uma combinação destes.
O invento contempla, em algumas configurações, a administração de composições que compreendem os agentes individuais, administrados separadamente e por vias alternativas ou similares, formuladas apropriadamente para a via de administração. O invento contempla, em algumas configurações, a administração de compostos que compreendem agentes individuais administrados na mesma formulação. O invento contempla, em algumas configurações, administração vacilante, administração coincidente, administração de vários agentes em um período de tempo; entretanto, seus efeitos são sinérgicos na pessoa. Entende-se que tudo acima significa monitoramento do tempo, vias ou combinações de administração de dois ou mais agentes a serem considerados como abrangendo a frase "administrado em combinação", como descrito aqui.
Em uma configuração, o composto deste invento é administrado em combinação com um agente anti-câncer. Em uma configuração, o agente anti-câncer é um anticorpo monoclonal. Em algumas configurações, os anticorpos monoclonais são usados para diagnóstico, monitoramento ou tratamento do câncer. Em uma configuração, anticorpos monoclonais reagem contra antígenos específicos em células cancerosas. Em uma configuração, o anticorpo monoclonal age como um antagonista receptor da célula cancerosa. Em uma configuração, os anticorpos monoclonais melhoram a resposta imune do paciente. Em uma configuração, anticorpos monoclonais agem contra fatores de crescimento celular, portanto bloqueando o crescimento da célula cancerosa. Em uma configuração,anticorpos monoclonais anti-câncer são conjugados ou ligados a drogas anti-câncer, radioisótopo, outros modificadores de resposta biológica, outras toxinas, ou uma combinação destes. Em uma configuração, anticorpos monoclonais anti- câncer são conjugados ou ligados a um composto MRAS, como descrito acima.
Em outra configuração, o presente invento inclui compostos e composições as quais um composto do invento é combinado ou covalentemente ligado a um agente, por sua vez ligado a um agente alvo, como um anticorpo monoclonal (por exemplo, um murino ou um anticorpo monoclonal humanizado). Em uma configuração o agente ligado a um agente alvo é um agente citotóxico. Será reconhecido que a última combinação pode permitir a introdução de agentes citotóxicos, por exemplo, dentro de células cancerígenas com maior especificidade. Assim, a forma ativa do agente citotóxico (ou seja, forma livre) estará presente apenas em células alvo de anticorpo. É claro que os compostos deste invento podem também ser combinados com anticorpos monoclonais que têm atividade terapêutica contra o câncer.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um inibidor tirosina quinase seletiva. Em algumas configurações, o inibidor tirosina quinase seletiva inibe sítios catalíticos de receptores promotores de câncer, portanto inibindo o crescimento tumoral. Em uma configuração, um inibidor de tirosina quinase seletiva modula a sinalização do fator de crescimento. Em algumas configurações, o inibidor tirosina quinase seletivo tem como alvo os membros da família EGFR (ERB B/HER). Em uma configuração, o inibidor tirosina quinase seletivo é um inibidor de tirosina quinase BCR-EBL. Em uma configuração, o inibidor tirosina quinase seletivo é um inibidor tirosina quinase de receptor de fator de crescimento epidérmico. Em uma configuração, o inibidor tirosina quinase seletivo é um inibidor tirosina quinase de fator de crescimento endotelial vascular (FCEV). Em uma configuração, o inibidor tirosina quinase seletivo é um inibidor de fator de crescimento derivado de plaquetas (FCRP).
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com uma vacina para o câncer. Em uma configuração, a vacina para o câncer é uma vacina terapêutica, ou seja, trata o câncer existente. Em algumas configurações, a vacina para o câncer é uma vacina profilática, ou seja, previne o desenvolvimento de câncer. Em uma configuração, ambos os tipos de vacinas têm potencial de reduzir a carga do câncer. Em uma configuração, vacinas de tratamento ou terapêuticas são administradas a pacientes com câncer e são formuladas para fortalecer as defesas naturais do corpo contra cânceres que já tenham se desenvolvido. Em uma configuração, vacinas terapêuticas podem prevenir crescimento adicional de cânceres existentes, prevenir a recorrência de cânceres tratados, ou eliminar células cancerígenas que não foram mortas por outros tratamentos. Em algumas configurações, vacinas preventivas ou profiláticas são administradas a indivíduos saudáveis e são desenvolvidas para terem como alvo células cancerígenas que apresentam alto risco de gerar a doença. Em uma configuração, a vacina para o câncer é uma vacina de antígeno/adjuvante. Em uma configuração, a vacina para o câncer é uma vacina de célula tumoral inteira. Em uma configuração, a vacina para o câncer é uma vacina de célula dendrítica. Em uma configuração, a vacina para o câncer compreende vetores virais e/ou vacinas DNA. Em uma configuração, a vacina para o câncer é uma vacina idiotípica. Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente quimioterápico anti-câncer. Em uma configuração, o agente quimioterápico anti-câncer é um agente alquilante, como, mas não limitado à ciclofosfamida. Em uma configuração, o agente quimioterápico anti: câncer é um antibiótico citotóxico como, mas não limitado à doxorubicina. Em uma configuração, o agente quimioterápico anti-câncer é um antimetabólito, como, mas não limitado ao metotrexato. Em uma configuração, o agente quimioterápico anti-câncer é uma vinca alcalóide, como, mas não limitado à vindesina. Em algumas configurações, os agentes quimioterápicos anti-câncer incluem compostos de platina como, mas não limitados à carboplatina, e taxanos como docetaxel. Em uma configuração, o agente quimioterápico anti- câncer é um inibidor de aromatase como, mas não limitado ao anastrozol, exemestano ou letrozol.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um modulador de atividade Bax como alisol B acetato. Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um bloqueador de receptor de angiotensina Il como losartano. Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com selênio, cachecinas de chá verde, serenoa, licopeno, vitamina D, soja alimentar, genisteína ou isoflavona.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com agentes antineoplásicos, como agentes alquilantes, antibióticos, antineoplásicos hormonais e antimetabólitos. Exemplos de agentes alquilantes úteis incluem sulfonatos alquila como busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas, como bezodizepa, carboquona, meturedepa e uredepa; etileminas e metileminas como altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiopos-foramida e trimetilolmelamina, mostardas nitrogenadas como clorambucil, clomafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidroclorida oxida de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, e mostarda uracil; uréias nitrosas, como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol e pipobromano. Mais agentes deste tipo serão apreendidos pelos especialistas em química médica e oncologia.
Em algumas configurações, outros agentes apropriados para combinação com compostos deste invento incluem inibidores de síntese protéica como abrina, ácido aurintricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, cicloeximida, toxina diftérica, edeina A, emetina, eritro micina, etionina, flúor, 5- fluorotriptofano, ácido fusídico, guanilil metileno difosfonato e guanilil imidodifosfato, canamicina, casugamicina, cirromicina, e O-metil teronina, modeccin, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricina, α-sarcina, toxina de shiga, showdomicina, sparsomicina, spectinomicina, streptomicina, tetraciclina, tiotreptona e timetoprima. Inibidores de síntese de DNA, incluindo agentes alquilantes como dimetil sulfato, mitomicina C, mostardas nitrogenadas ou sulfúricas, MNNG e NMS; agentes intercalantes como tintas acrilidinas, actinomicinas, adriamicin, antracenetos, benzopireno, bromida etédica, propídio diiodide-entrelaçador, e agentes como distamicina e netropsina, também podem se combinados com compostos do presente invento em composições farmacêuticas. Análogos de base de DNA como aciclovir, adenina, β-1-D-arabinosida, ametopterina, aminopterina, 2- aminopurina, afidicolina, 8-azaguarina, azacerina, 6-azauracil, 2'-azido-2'- desoxinucliosídeos, 5-bromodeoxicitidina, citosina, β-1-D-arabinosida, diazooxinorleucina, dideoxinucleosídeos, 5-fluorodeoxycitina, 5- fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracil, hidroxiuréia e 6-mercaptopurina também podem ser usados em terapias combinadas com os compostos do invento. Inibidores de topoisomerase, como colcemida, colchicina, vinblastina e vincristina; e inibidores de síntese de RNA incluindo actinomicina D, a-amanitna e outras amatoxinas fúngicas, cordiceptina (3'-deoxiadenosina), diclororribofuranosil benzimidazol, rifampicina, streptovaricina e streptolidigina também podem ser combinados com os compostos do invento para dar origem a composições farmacêuticas.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com uma vacina para câncer de próstata, Alisol B acetato, bloqueador de receptor de angiotensina II, ou outros conhecidos na arte. Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente para diminuir hipertofia prostática (benigna ou maligna), como, por exemplo, selênio, cachecinas de chá verde, serenoa, licopeno, vitamina D, soja alimentar, produtos alimentares de genisteína e isoflavona, e outros.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente imunomodulador. Em uma configuração, o agente imunomodulador é um agente imunossupressivo. Em outra configuração, agentes imunossupressivos compreendem corticosteróides, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, tacrolimus - FK-506, globulina anti- timocítica, micofenilato moeftil, ou uma combinação destes. Em uma configuraçãio, o corticosteróide é um glicocorticóide.
Em uma configuração, o agente imunomodulador é um agente imunoestimulatório. Em uma configuração, o agente imunoestimulatório é um imunoestimulador específico que fornece especificidade antigênica durante uma resposta imune, como uma vacina ou qualquer antígeno. Em uma configuração, o agente imunoestimulatório é um imunoestimulador não específico, que age independente da especificidade antigênica para aumentar a resposta imune de outro antígeno ou estimula os componentes do sistema imunológico sem especificidade antigênica. Em uma configuração, o imunoestimulador não especifico é um adjuvante completo de Freund. Em uma configuração, o imunoestimulador não especifico é um adjuvante incompleto de Freund. Em uma configuração, o imunoestimulador não especifico é um adjuvante ISA montanida. Em uma configuração, o imunoestimulador não especifico é um adjuvante de Ribi. Em uma configuração, o imunoestimulador não especifico é um TiterMax de Hunter. Em uma configuração, o imunoestimulador não especifico é um adjuvante de sal de alumínio. Em uma configuração, o imunoestimulador não especifico é um Adjuvante de Gerbu.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente que trata doenças, desordens ou condições ósseas como osteoporose, fraturas ósseas, etc., e este invento compreende métodos de tratamento destas, por administração de compostos como aqui descritos, sozinhos ou em combinação com outros agentes.
Em uma configuração, marcadores de rotatividade óssea têm sido demonstrados como ferramentas eficientes e válidas para o cientista clínico monitorar a atividade óssea. Em outra configuração, hidroxiprolina urinária, fosfatase alcalina sérica, fosfatase ácida resistente a tartarato e níveis de osteocalcina, junto com a proporção cálcio-creatinina urinária, são usados como marcadores de rotatividade óssea. Em outra configuração, o nível de osteocalcina é utilizado como marcador de formação óssea. Em outra configuração, c-telopeptida é usada como marcador de reabsorção óssea.
Em uma configuração, o invento fornece para tratamento, prevenção, supressão ou inibição, ou redução do risco de desenvolvimento de um evento relacionado ao esqueleto (ERE), como fraturas ósseas, cirurgia óssea, radiação óssea, compressão da medula espinhal, novas metástases ósseas, perda óssea, ou uma combinação destes, em uma pessoa com câncer, compreendendo a administração de um composto como descrito aqui, e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, ou quaisquer combinações destes. O invento se relaciona, entre outros, ao tratamento de ERE com o composto de fórmula (I) em uma pessoa com câncer de próstata que esteja fazendo ou tenha feito terapia de privação androgênica (TPA).
Em uma configuração, os eventos relacionados ao esqueleto tratados utilizando os métodos e/ou composições fornecidas aqui são fraturas, que em uma configuração são fraturas patológicas, fraturas não traumáticas, fraturas vertebrais, fraturas não vertebrais, fraturas morfométricas, ou uma combinação destas. Em algumas configurações, as fraturas podem ser simples, compostas transversas, fraturas em ossos verdes Qovens) ou fraturas multifragmentadas. Em uma configuração, as fraturas podem ocorrer em quaisquer partes do corpo, que, em uma configuração, é a fratura em qualquer ou mais ossos do braço, pulso, mão, dedo das mãos, perna, tornozelo, pé, dedo dos pés, quadril, clavícula ou quaisquer combinações destes.
Em outra configuração, os métodos e ou composições fornecidos aqui são eficientes no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução do risco de eventos relacionados ao esqueleto como fraturas patológicas, compressão da medula espinhal, hipercalcemia, dor óssea, ou quaisquer combinações destas. Em outra configuração, foi procurado tratar os eventos relacionados ao esqueleto utilizando os métodos e/ou composições fornecidas aqui, e compreendem a necessidade de cirurgia e/ou radiação óssea, que, em algumas configurações, são para o tratamento da dor, resultando em uma configuração de dano ósseo, ou compressão de nervo. Em outra configuração, foi procurado tratar os eventos relacionados ao esqueleto utilizando os métodos e/ou composições fornecidas aqui, e compreendem compressão de medula espinhal, ou a necessidade de alterações na terapia antineoplásica, incluindo alterações na terapia hormonal, em um indivíduo. Em algumas configurações, tentou-se tratar os eventos relacionados ao esqueleto usando os métodos e/ou composições fornecidas aqui, e compreendem tratamento, supressão, prevenção, redução da incidência, atraso da progressão ou severidade das metástases ósseas, ou perda óssea. Em uma configuração, a perda óssea pode compreender osteoporose, osteopenia, ou uma combinação destes. Em uma configuração, eventos relacionados ao esqueleto podem compreender qualquer combinação das configurações listadas aqui.
Em uma configuração, os métodos e/ou utilização das composições fornecidas aqui são eficientes na redução de metástases para os ossos, como em termos do numero de focos, tamanho dos focos, ou uma combinação destes. De acordo com este aspecto do invento e em uma configuração, é fornecido aqui um método de prevenção ou inibição de metástases de câncer em ossos em uma pessoa, compreendendo o passo de administração de uma composição que compreende toremifeno, raloxifeno, tamoxifeno, ou um análogo, derivado funcional, metabólito ou uma combinação destes, ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma configuração, tais metabolitos podem compreender ospemifeno, fispemifeno ou uma combinação destes. Em uma configuração, o câncer é um câncer de próstata.
Um perito no assunto reconheceria rapidamente que alterações na terapia antineoplásica, de acordo com os métodos fornecidos aqui, utilizando as composições fornecidas aqui, podem ser conduzidas como uma função de, ou ajustadas ou variadas como função de, entre os demais, a severidade da doença oculta, a fonte da doença oculta, a extensão e a fonte da dor do paciente, assim como o estágio da doença. As alterações terapêuticas podem incluir, em algumas configurações, alterações na via de administração (por exemplo, intracavitária, intra-arterial, intratumoral, etc.), formas de composições administradas (por exemplo, comprimidos, elixires, suspensões, etc.), alterações na dosagem, e similares. Cada uma dessas alterações são bem reconhecidas na arte e são abrangidas pelas configurações fornecidas aqui.
Em uma configuração, os eventos relacionados ao esqueleto são resultado da terapia do câncer. Em uma configuração, os eventos relacionados ao esqueleto são resultado da terapia de privação hormonal, enquanto em outra configuração, são um produto da terapia de privação de andrógenos (TPA).
Em uma configuração, os compostos deste invento são úteis na prevenção ou reversão dos efeitos colaterais induzidos pela terapia de privação de andrógenos (TPA), como massa muscular reduzida, força muscular reduzida, fragilidade, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, reduzida DMO e/ou reduzida massa óssea.
Em homens, enquanto o declínio natural de hormônios sexuais na maturidade (declínio direto de andrógenos, assim como menores níveis de estrógenos derivados da aromatização periférica de andrógenos) é associado à fragilidade dos ossos, esse efeito é mais pronunciado em homens que tenham feito a terapia de privação de andrógenos.
Tais agentes para uso combinado podem compreender um MRES, como descrito aqui, um bisfosfonato, por exemplo, alendronato, tiludroato, clodroniato, pamidronato, etidronato, alendronato, zolendronato, cimadronato, neridronato, ácido minodrônico, ibandronato, risedronato, homoresidronato, uma cacitonina, por exemplo, salmona, Elcatonina1 SUN- 8577, TJN-135; uma vitamina D ou derivado (ZK-156979); um ligante de receptor de vitamina D ou seus análogos como calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, um estrogênio, um derivado de estrogênio, ou estrogênio conjugado; um antiestrogênio, progestina, estrogênio/progestina sintética; um mAb Iigante RANK, por exemplo, denosumab ou AMG162 (Amgen); um antagonista de receptor de integrina ανβ3; um inibidor ATPase vacuolar de osteoclasto; um antagonista de VEGF ligando a receptores de osteoclasto; um antagonista de receptor de cálcio; PTh (hormônio para tireoidiano) ou análogos como Forteo1 análogo de PTHrP (peptídeo relacionado a hormônio para tireoidiano), inibidores de Catepsina K (AAE581); ranelato de estrondo; tibolona; HCT-1026, PSK3471; maltolato de gálio, Nutropina AQ; prostaglandinas, inibidor de proteína quinase p38; uma proteína morfogênica óssea (PMO); um inibidor de antagonismo PMO, um inibidor de redutase HMG-CoA1 uma vitamina K ou derivado, um antirreabsortivo, um ipriflavona, um sal de flúor, suplemento alimentar de cálcio, osteoprotegerina, ou quaisquer combinação destes. Em uma configuração, a administração combinada de um MRAS, como descrito aqui, osteoprotegerina e hormônio para tireoidiano são contemplados para tratamento de qualquer doença, desordem ou condição óssea.
Em uma configuração, o agente imunomodulador é um agente anti-inflamatório. Em uma configuração, o agente anti-inflamatório é não esteróide. Em uma configuração, o agente anti-inflamatório não esteróide é um inibidor de cox-1. Em uma configuração, o agente anti-inflamatório não esteróide é um inibidor de cox-2. Em uma configuração, o agente anti- inflamatório não esteróide é um inibidor de cox-1 e cox-2. Em algumas configurações, agentes anti-inflamatórios não esteróides incluem, mas não estão limitados a, aspirina, salsalato, difiunisal, ibuprofeno, fenoprofeno, flubiprofeno, fenamato, cetoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, etodolaco, cetorolaco, oxaprozina, ou celecoxibe. Em uma configuração, o agente anti-inflamatório é esteróide. Em uma configuração, o agente anti-inflamatório esteróide é um corticosteróide.
Em uma configuração, o agente imunomodulador é um agente anti-reumático. Em uma configuração, o agente anti-reumático é um corticosteróide. Em uma configuração, o corticosteróide é prednisona ou dexametasona. Em uma configuração, o agente anti-reumático é uma droga anti-reumática modificadora de doença. Em uma configuração, a droga anti- reumática modificadora de doença é uma droga anti-reumática de ação lenta. Em uma configuração, a droga anti-reumática modificadora de doença é um agente anti-malária. Em uma configuração, a droga anti-reumática modificadora de doença inclui, mas não se limita à cloroquina, hidroxicloroquina, metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamida, penicilamina, aurotioglicose, tiomalato sódico de ouro, ou auranofina. Em uma configuração, o agente anti-reumático é uma droga citotóxica imunossupressora. Em uma configuração, drogas citotóxicas imunossupressoras incluem, mas não se limitam ao metotrexato, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ou azatioprina.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente antidiabético. Em uma configuração, o agente antidiabético é uma sulfoniluréia. Em uma configuração, sulfoniluréias incluem, mas não se limitam a tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida, ou gliclazida. Em uma configuração, o agente antidiabético é uma meglitinida. Em uma configuração, meglitinidas incluem, mas não se limitam a prandina ou nateglinida. Em uma configuração, o agente antidiabético é uma biguanida. Em uma configuração, biguanidas incluem, mas não se limitam à metformina. Em uma configuração, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em uma configuração, tiazolidinadionas incluem, mas não se limitam a rosigIitazona, pioglitazona, ou troglitazona. Em uma configuração, o agente antidiabético é um inibidor de alfa glicosidase. Em uma configuração, inibidores de alfa glicosidase incluem, mas não se limitam ao miglitol ou acarbose. Em uma configuração, o agente antidiabético é um Iigante PPARa/γ, inibidor dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4), inibidor TGSD (transportador de glicose sódio dependente 1), inibidor FBPase (frutose 1,6-bisfosfatase), moduadores de glucagon, antagonistas de receptor de glicocorticóide (RG)1 ativadores de glicoquinase (GK), inibidores de glicogeno fosforilase (GF) incretinas (GLP-1 e GIP) ou miméticos, agonistas de receptor beta3 adrenérgicos (fo-RA), Iigantes de carnitina palmitoiltransferase-l, análogos de resistina, análogos de adiponectina, inibidores de triacilglicerol lípases, análogos de fator neurotrófico ciliar (FNTC), fator de crescimento 1 tipo insulina (IGF-1) ou análogos, moduladores de receptor de insulina (RI), inibidores de quinase c-Jun N-terminal (JNK), moduladores RXR, inibidores de PTP-1B fosfatase (ou PTPN1), moduladores glicogênio sintase quinase-3 (GSK3beta), inibidores 11beta-hidroxisteróide desidrogenase tipo 1 (11β-HSDI), moduladores do inibidor kappaB quinase (IKKbeta), moduladores de interieucina-6 ou TNF-a.
Em uma configuração, o agente antidiabético é a insulina. Em uma configuração, a insulina é de ação rápida. Em uma configuração, a insulina é de ação curta. Em uma configuração, a insulina é de ação intermadiária. Em uma configuração, a insulina é uma mistura de insulina de ação intermediária e curta. Em uma configuração, a insulina é de ação longa. Em uma configuração, os agentes antidiabéticos são inibidores da proteína ligante de ácidos graxos (aP2) como aqueles registrados no U.S. Ser. No. 09/519,079 filed Mar. 6, 2000, peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1), e inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4) como aqueles revelados no WO 0168603, que são incorporados pela referência.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente que trata o sistema nervoso. Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso é um agente que trata o sistema nervoso autônomo. Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso autônomo é uma droga adrenomimética. Em uma configuração, a droga adrenomimética é um agonista beta-adrenoceptor, alfa- adrenoceptor, ou uma conbinação destes. Em uma configuração, a droga adrenomimética é uma catecolamina. Em outra configuração, drogas adrenomiméticas incluem, mas não se limitam ao isoproterenol, norepinefrina, epinefrina, anfetamina, efedrina, ou dopamina. Em outra configuração, a droga adrenomimética é uma droga de ação direta. Em algumas configurações, as drogas adrenomiméticas de ação direta incluem, mas não se limitam à fenilefrina, metaraminol, ou metoxamida.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso autônomo é um antagonista de adrenoceptor. Em uma configuração, o antagonista de adrenoceptor é uma haloalquilamina, imidazolina, ou quinazolina. Em uma configuração, haloalquilaminas incluem, mas não se limitam à fenoxibenzamina. Em uma configuração, imidazolinas incluem, mas não se limitam à fentolamina ou tolazolina. Em uma configuração, quinazolinas incluem, mas não se limitam à prazosina, terazosina, doxazosina, ou trimazosina. Em uma configuração, o antagonista de adrenoceptor tem atividade combinada alfa e beta bloqueadora. Em uma configuração, o agente alfa e beta bloqueador combinado é o labetalol, bucindolol, carvedilil ou medrozalol.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso autônomo é um agente colinomimético. Em uma configuração, o agente colinomimético é uma droga parassimpatomimética de ação direta. Em uma configuração, drogas parassimpatomiméticas de ação direta incluem, mas não se limitam à metacolina, pilocarpina, carbacol, ou betanecol.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso autônomo é um inibidor de colinesterase. Em uma configuração, o inibidor de colinesterase é um agente de amônia quaternária. Em uma configuração, agentes de amônia quaternária incluem, mas não se limitam a edrofônio ou ambenônio. Em uma configuração, o inibidor de colinesterase é um carbamato como fisostigmina, piridostigmina, neostigmina, ou rivastigmina.
Em uma configuração, o inibidor de colinesterase é um agente organofosfato. Em uma configuração, o inibidor tem como alvo a acetilcolina no sistema nervoso central como tacrina, donepezil ou galantamina.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso autônomo é um agente bloqueador muscarínico. Em uma configuração, o agente bloqueador muscarínico é um alcalóide beladona, como atropina ou escopolamina.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso autônomo é um agente bloqueador ganglionar. Em uma configuração, agentes bloqueadores ganglionares incluem, mas não se limitam à nicotina, trimetafano, ou mecamilamina.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso é um agente que trata o sistema nervoso central. Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um agente anestésico local. Em uma configuração, agentes anestésicos locais incluem, mas não se limitam à benzocaína, cloroprocaína, cocaína, procaína, bupivacaina, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ou ropivacaína. Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um agente anestésico geral. Em uma configuração, agentes anestésicos gerais incluem, mas não se limitam ao esflurano, sevoflurano, isoflurano, halotano, enflurano, metoxiflurano, Zenon, proofol, etomidato, metohexital, midazolam, diazepamor, quetamina, quiopentona/tiopental, ou lidocaína/prilocaína.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um agente analgésico. Em algumas configurações, agentes analgésicos incluem, mas não se limitam ao paracetamol ou agentes anti- inflamatórios não esteróides. Em algumas configurações, agentes analgésicos incluem opiatos ou morfomiméticos como a morfina, petidina, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, tramadol ou buprenorfina. Em algumas configurações, é desejada uma combinação de dois ou mais analgésicos.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um relaxante muscular ou vasoconstritor. E uma configuração, relaxantes musculares incluem, mas não se limitam ao metocarbamol, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, metaxalona, orfenadrina, Amil nitrito, pancurônio, tianidina, clonidina, ou gabapentina. Em uma configuração, agentes vasoconstritores incluem, mas não se limitam a anti-histamínicos, adrenalina dimetilarginina, cafeína, canabis, catecolaminas, descongestionantes, pseudoefedrinas, norepinefrinas, tetrahidrozolina, ou tromboxano.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é uma droga antiemética. Em uma configuração, a droga antiemética é um antagonista de receptor 5-HT3 como dolasetrona, granisetrona, ondasetrona, ou tropisetrona. Em uma configuração, a droga antiemética é um antagonista de dopamina como domperidona, domperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, ou metoclopramida. Em uma configuração, a droga antiemética é um anti-histamínico como ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, ou meclizina. Em uma configuração, a droga antiemética é um canabinóide somo canabis ou marinol.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um agente sedativo. Em uma configuração, o agente sedativo é um antidepressivo como mirtazapina ou mostraodona. Em uma configuração, o agente sedativo é um barbiturato como secobarbital, pentobarbital, ou amobarbital. Em uma configuração, o agente sedativo é um benzodiazepínico como diazepam, clonazepam, alprazolam, temazepam, clordiazepóxido, flunimostraepam, lorazepam, ou clorazepato. Em uma configuração, o agente sedativo é uma imidazopiridina, como zolpidem ou alpidem. Em uma configuração, o agente sedativo é uma Pirazolopirimidina como zaleplon. Em uma configuração, o agente sedativo é um anti-histamínico como difenhidrinato, dimenhidrinato ou doxiiamina. Em uma configuração, o agente sedativo é um anti-psicótico como ziprasidona, risperidona, quetiapina, clozapina, proclorperazina, perfenazina, loxapina, trifluoperazina, tiotixeno, haloperidol ou flufenazina. Em uma configuração, o agente sedativo é um sedativo herbal como Mandragora valeriana, ou kava (Piper methysticum). E algumas configurações, o agente sedativo é eszopiclona, ramelteona, metaqualona, etclorvinol, hidrato de cloro, meprobamato, glutetimida, metiprilon, gamma-hidroxibutirato, álcool etílico, metil triclorídeo, zopiclona, ou éter dietílico.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é uma medicação para desordem neurodegenerativa. Em uma configuração, a medicação para distúrbio neurodegenerativo é um inibidor de acetilcolinesterase como tacrina, donepezil, galantamina, ou rivastigmina. Em uma configuração, a medicação para distúrbio neurodegenerativo é um antagonista de N-metil-D-aspartame (NMDA) como memantina. Em uma configuração, a medicação para distúrbio neurodegenerativo reduz danos aos neurônios motores como riluzol. E Em uma configuração, a medicação para distúrbio neurodegenerativo silencia o gene que causa a progressão da doença. Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é uma droga antiepiléptica (DAE). Em algumas configurações, os agentes antiepilépticos incluem bloqueadores de canais de sódio, agonistas de receptor GABA, inibidores de reabsorção de GABA, inibidor de transaminase GABA, DSEsmcok potencial mecanismo de ação GABA, bloqueadores de glutamato, ou DAEs com outros mecanismos de ação. Em algumas configurações, agentes antiepilépticos incluem, mas não se limitam a carbamazepina, forfenitoína, oxcarbazepina, lamotrigina, zonisamida, clobazam, clonazepam, fenobarbital, primidona, tiagabina, vigabatrina, gabapentina, valproato, felbamato, topiramato, levetiracetam, ou pregabalina.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é uma droga anti-vícios. Em uma configuração, a droga anti- vícios é uma droga anti-alcoolismo como dissulfiram. Em uma configuração, a droga anti-vícios é um inibidor de absorção de serotonina, agonista dopaminérgico, ou antagonista opióide.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um agente que trata a doença de Alzheimer. Em algumas configurações, os agentes que tratam o Alzheimer incluem, mas não se limitam ao inibidor de colinesterase, inibidor de gama secretase, ou uma droga beta redutora.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um agente que trata debilidade cognitiva leve. Em algumas configurações, agentes que tratam debilidade cognitiva leve incluem, mas não se imitam a um regulador AMPA.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema nervoso central é um agente que trata a doença de Parkinson. Em algumas configurações, agentes que tratam a doença de Parkinson incluem, mas não se limitam a drogas dopaminérgicas, amantadina, benzotropina, biperideno, bromocriptina, entacapone, carbidopa/levodopa, seleginlina/deprenil, ifenidramina, pergolida, prociclidina, selegilina, ou trihexifenidil.
Em uma configuração, o composto é administrado com um agente que trata doença de Alzheimer, como inibidores de colinesterase, inibidores gama secretase, drogas Α-beta redutoras; ou um agente que trata debilidade cognitiva leve (DCL)- como reguladores AMPA, ou um agente que trata a doença de Parkinson, como drogas dopaminérgicas, ou um agente que trata depressão maior, como SSRIs, SNRIs, por exemplo, duloxetina, ou um agente que trata disfunção sxual, como inibidores PDE5.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente que trata o sistema cardiovascular. Em uma configuração, o agente que trata o sistema cardiovascular trata insuficiência cardíaca congestiva. Em uma configuração, o agente que trata insuficiência cardíaca congestiva é um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ECA) como benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, ou enalaprilato, em uma configuração, o agente que trata insuficiência cardíaca congestiva é um beta bloqueador como acebutolol, atenolol, betaxolol hidroclorídeo, fumarato de bisoprolol, carteolol hidroclorídeo, carvedilol, celiprolol hidroclorídeo, esmolol hidroclorídeo, Iabetalol hidroclorídeo, levobunolol, tartrato de metoprolol, metopranolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol hidroclorídeo, levobunolol, tartrato de metoprolol, metipranolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol hidroclorídeo, pindolol, propanolol hidroclorídeo, sotalol hidroclorídeo, ou maleato de timolol. Em uma configuração, o agente que trata insuficiência cardíaca congestiva é a digoxina. Em uma configuração, o agente que trata insuficiência cardíaca congestiva é um diurético como tiazida, diurético de volta, diurético poupador de potássio, ou uma conbinação destes. Em algumas configurações, diuréticos de tiazida incluem, mas não se limitam à bendrofluazida, bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, clortalidona, ciclopentiazida, Diucardin®, Diuril®, Enduron®, Esidrix®, Exna®, HCTZ, hidroclorotiazida, HidróDIURIL®, HIDROFLUMETIAZIDA, Hidromox®, Higroton®, indapamida, Lozol®, meticlotiazida, metolazona, Mycrox®, Naqua®, Naturetin®, Oretic®, politiazida, quinetazona, Renese®, triclormetiazida, xipamida, ou Zaroxolyn®. Em algumas configurações, diuréticos de volta incluem, mas não se limitam a furosemida/frusemida, bumetanida, ou torasemida. Em algumas configurações, diuréticos poupadores de potássio incluem, mas não se limitam a amilorida, triantereno, antagonistas de aldosterona, ou spironolactona.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema cardiovascular é um agente antiarrítmico. Em uma configuração, o agente antiarrítmico é um bloqueador de canais de sódio, bloqueador beta adrenérgico, bloqueador de canais de cálcio, ou um agente que prolonga a repolarização. Em uma configuração, bloqueadores de canais de sódio incluem, mas não se limitam à quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, tocainida, mexiletina, encainida ou flecainida. Em uma configuração, bloqueadores beta adrenérgicos incluem, mas não se limitam ao propranolol, acebutolol, esmolol, ou sotalol. Em uma configuração, os agentes que prolongam a repolarização incluem, mas não se limitam ao sotalol ou amiodarona. Em uma configuração, os bloqueadores de canais de cálcio incluem, mas não se limitam ao verapamil, diltiazem, nifedipina, ou mebefradil. Em uma configuração, o agente antiarrítmico é uma adenosina ou digoxina.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema cardiovascular é um agente antiangina. Em uma configuração, o agente antiangina é um agente antiplaquetário, antagonista adrenoceptor, bloqueador de canal de cálcio, ou um vasodilatador. Em algumas configurações, os antagonistas adrenoceptores e bloqueadores de canais de cálcio compreendem agentes como descritos acima. Em uma configuração, o agente antiplaquetário é um inibidor de ciclooxigenase, inibidor de ADP, inibidor de fosfodiesterase (I), inibidor de glicoproteína llb/llla, ou um inibidor de reabsorção de adenosina. Em uma configuração, inibidores de ciclooxigenase incluem, mas não se limitam ao ácido acetilsalicílico ou ácido acetilsalicílico em combinação com dipiridimol. Em uma configuração, inibidores de ADP incluem, mas não se limitam a, clopidogrel, CS-747, ou ticlopdipina. Em uma configuração, inibidores de fosfodiesterase Ill incluem, mas não se limitam ao cilostazol. Em uma configuração, inibidores de glicoproteína llb/llla incluem, mas não se limitam à abciximab, rheopro, eptifibatida, integrilina, tirofiban, ou agrastato. Em uma configuração, inibidores de reabsorção de adenosina incluem, mas não se limitam ao minoxidil, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, ou nitroglicerina. Em uma configuração, glicosídeos cardíacos como digitalis ou ouabaína podem ser utilizados em combinação com um composto MRAS.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema cardiovascular é um agente vasoativo ou um inotropo. Em uma configuração, agentes vasoativos ou inotropos incluem, mas não se limitam à digoxina, dopamina, dobutamina, hidralazina, prazosina, carvediolol, nitroprussida, nitroglicerina, captopril, lisinopril, nifedipina, amlodipina, diltiazem, hidrooclorotiazida, furosemida, spironolactona, antagonista de receptor AT-1 (como losartano, irbesartano, valsartano), antagonistas de receptor ET (como sitaxsentano, atrosentano e compostos registrados na U.S. Pat. Nos. 5,612,359 e 6,043,265), antagonista duplo ET/AII (como compostos registrados em WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutra (EPN)1 inibidores de vasopeptidase (inibidores duplos NEP-ACE) (como omapatrilato) ou nitratos.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema cardiovascular é um agente anticoagulante. Em uma configuração, o agente anticoagulante é um derivado de cumarina, ou uma heparina não fracionada, ou uma heparina de baixo peso molecular. Em uma configuração, derivados de cumarina incluem, mas não se limitam à warfarina.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema cardiovascular é um agente fibrinolítico como estreptoquinase, uroquinase, alteplase, anistreplase, prouroquinase, reteplase, tenecteplase, lanoteplase, estafiloquinase, saliva de morcego vampiro ou alfimeprase.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema cardiovascular é um agente hipercolesterolêmico como niacina-lovastatina, colestipol HCI, fluvastatina sódica, atorvastatina de cálcio, sinvastatina, genfibrozil, lovastatina, pravastatina sódica, colestiramina, colestiramina leve, fenofibrato, colesevelam HCI, ou ezetimiba.
Em uma configuração o composto MRAS é administrado em combinação com um agente que trata o sistema gastrointestinal. Em uma configuração, o agente que trata o sistema gastrointestinal (GI) aumenta a motilidade Gl. Em uma configuração, o agente que melhora a motilidade Gl é um agente procinético como metoclopramida, cisaprida, tegaserode, ou eritromicina. Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl reduz a motilidade Gl. Em uma configuração, o agente que reduz a motilidade Gl é um opióide como a morfina, difenoxilato, Ioperamida hidroclórica ou ópio.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um adsorvente ou agente formador de volume. Em uma configuração, o adsorvente é uma caolina ou outras argilas de silicato de alumínio hidratadas. Em uma configuração, a argila de silicato de alumínio hidratada é posteriormente combinada com pectina. Em uma configuração, adsorventes ou agentes formadores de volume compreendem subsalicilato de bismuto, metilcelulose, derivado de psyllium, ou policarbofil cálcico.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um amolecedor de fezes. Em uma configuração, amolecedores de fezes incluem, mas não se limitam ao óleo mineral, sulfosuccinato sódico dioctil docusado, sulfosuccinato cálcico dioctil, ou sulfosuccinato potássico dioctil.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um laxante. Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um laxante formador de volume como descrito acima. Em uma configuração, o laxante é osmótico, como lactulose, sorbitol, ou polietilenoglicol. Em uma configuração, o laxante é salino como leite de magnésia, citrato de magnésio, fosfato de sódio, docusato potássico, sorbitol, fosfato-bifosfato sódico, ou visicol.
Em uma configuração o agente que trata o sistema Gl é um estimulante catártico. Em uma configuração o estimulante catártico é um derivado de antraquinona como cáscara, aloé, sene, ou ruibarbo. Em uma configuração, o estmulante catártico é fenolftaleína, óleo de rícino, ou bisacodil.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um agente emético. Em uma configuração, agentes eméticos são ipecac ou apomorfina. Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um agente antiemético como anti-histamina, agente anticolinérgico, benzodiazepina, canabióide, antagonista de dopamina, derivado de fenotiazina ou antagonista 5-HT3 como ondansetron ou granisetron.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um antiácido. Em uma configuração, a preparação farmacêutica antiácido compreende agentes tamponantes como bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, ou hidróxido de alumínio.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um antagonista de receptor H2. Em algumas configurações, o antagonista de receptor H2 é cimetidina, ranitidina, famotidina ou nizatidina.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um inibidor de bomba de próton. Em algumas configurações, os inibidores de bomba de próton são o omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rebeprazol, ou esomeprazol.
Em uma configuração, o agente que trata o sistema Gl é um agente que trata inflamação. Em uma configuração, os agente que tratam inflamação são 5-amino-salicilato, corticosteróide, metronidazol, ciprofloxacino, infiximab, budesonida, ou anticorpo anti TNF alfa.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente que trata uma doença, distúrbio ou condição metabólica, que em algumas configurações se refere à síndrome metabólica. Em algumas configurações, tais agentes compreendem, entre eles, inibidores de lípase pancreática, como por exemplo orlisato, cetilistato, inibidores de reabsorção de serotonina e norepinefrina, como sibutramina, sensibilizadores de insulina como biguanidas (metformina) ou agonistas PPAR, agonistas duplos PPAR (muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar). Agonistas PPAR delta (GW-501516), inibidores DPP-IV (vildagliptina, sitagliptina), inibidores de alfa glicosidase (acarbose), combinações antidiabéticas (ActoPlusMet, AvandaMet, metformina/pioglitazona, metformina/rosiglitazona, Glucovance, etc.), análogos de peptídeo-1 tipo glucagon (exenatida, liraglutida), análogos de aminina (pranlintida), estatinas (atorvastatina, sinvastatina, rosucastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, inibidores de absorção de colesterol (ezetimiba), derivados ácidos nicotínicos (niacinas, niaslo, etc. de liberação imediata e controlada), combinações fixas antidislipidêmicas (sinvastatina/ezetimiba, lovasatina/ácido nicotínico, atorvastatina/ anlodipina, atorvastatina/torcetrapiba, sinvastatina/ácido nicotínico (RE)), inibidores ACE (ramiprila, captoprila, lisinoprila), antagonistas de receptor AT-II (calsartano, telmisartano), antagonistas de receptor canabióide (rimonabanto), proteína de transferência éster colesteril, inibidores CETP (JTT-705, CETi-1), agonistas beta3 adrenérgicos, Iigantes PPARa, ou uma combinação destes.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente que trata um distúrbio dermatológico. Em uma configuração, o agente que trata o distúrbio dermatológico é um corticosteróide ou glicocorticosteróide como dipropionato de betametasoa, clobetasol, diflorasona, amcinonida, desoximetasona, ou hidrocortisona. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um retinoide como isotretinoína, acitretina, tretinoína, adapaleno, tazaroteno, bezaroteno, alitretinoína, ou betacaroteno. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um agente fotoquimioterápico. Em uma configuração, o agente fotoquimioterápico é um PUVA ou psoraleno como oxsoraleno. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um agente fotodinâmico como a porfirina.
Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é daspona, talidomida, agente anti-malária, agente antimicrobiano, ou agente antifúngico. Em uma configuração, o agente anti- malária é a cloroquina ou hidroxicloroquina.
Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um antibiótico. Em uma configuração, o antibiótico é sistêmico como griseofulvina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, terbinafina, ou iodeto de potássio. Em uma configuração, o antibiótico é um agente antifúngico tópico. Em algumas configurações, agentes antidúngicos tópicos incluem, mas não se limita ao ciclopirox, clotrimaxol, econazol, cetoconazol, miconazol, naftilina, oxiconazol, terbinafina, ou tolnaftato.
Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um agente antiviral como interferon alfa. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um agente anti- sarna como piretrina ou piretróide. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um agente imunossupressor como micofenolato motefil 6-tioguanina. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um agente imunossupressor tópico como tacrolimus, pimecrolimus, imiquinodo, 5-fluorouracil, ou mecloretamina. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é uma antihistamina como a doxepina. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico trata a pigmentação, como a hidroquinona ou monobenzona. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é uma proteína ou proteína recombinante como becaplermina, etanercepto, denileucina difitox, ou toxina botulínica. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é capsaicina, antralina, peróxido de benzoíla, ou calcipotrieno. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é um agente queratolítico. Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico é o sulfeto de selênio. Em uma configuração, o agente que trata ou previne um distúrbio dermatológico é um filtro solar. Em uma configuração, o filtro solar absorve UVB, UVA ou uma combinação destes.
Em uma configuração, o agente que trata um distúrbio dermatológico pode ser um fator de crescimento como fator de crescimento epidérmico (FCE), fator de crescimento transformador-α (TGF- a) fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP), fatores de crescimento de fibroblastos (FCFs), incluindo fator de crescimento acídico de fibroblasto (a- FCF) e fator de crescimento básico de fibroblasto (β-FCF), fator de crescimento transformador-β (TGF- β) e fatores de crescimento tipo insulina (IGF-1 E IGF- 2), ou quaisquer combinações destes.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente anti-infeccioso. Em uma configuração, o agente anti-infeccioso é um antibiótico. Em uma configuração, o antibiótico é um beta- lactam. Em uma configuração, antibióticos beta-lactam incluem, mas não se limitam à penicilina, penicilina benzatínica, benzilpenicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, fenoximetilpenicilina, co- amoxiclaco, cefalosporina, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetano, defoxitina, ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, cefepima, cefpiroma, imipenem, ertapenem, faropenem, monobactam, aztreonam, ou carbapenem.
Em uma configuração, o antibiótico é a tetraciclina. Em uma configuração, tetraciclinas incluem, mas não se limitam à tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, minociclina, ou oxitetraciclina.
Em uma configuração, o antibiótico é um macrolídeo. Em uma configuração, macrolídeos incluem, mas não se limitam à eritromicina, azitromicina, oxitromicina, diritromicina, caritromicina, josamicina, oleandomicina, quitasamicina, espiramicina, tilosina/tilocina, troleandomicina, carbomicina, cetromicina, ou telitromicina. Em uma configuração, o antibiótico é o aminoglicosídeo. Em uma configuração, os aminoglicosideos incluem, mas não se limitam a gentamicina, tobramicina, faropenem, imipenem, canamicina, neomicina, ertapenem, apramicina, paromomicin sulfato, mestreptomicina, ou amicacina.
Em uma configuração, o antibiótico é a quinolona. Em uma configuração, as quinolonas incluem, mas não se limitam a ciprofloxacino, norfloxacino, Iomefloxaci no, enoxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino, esparfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, trovafloxacino, ou alantrofloxacino.
Em uma configuração, o antibiótico é um peptídeo cíclico.
Em uma configuração, os peptídeos cíclicos incluem, mas não se limitam a vancomicina, estreptograminas, Microcin J25, Bacteriocin AS-48, RTD-1, ou polimixinas.
Em uma configuração, o antibiótico é uma lincosamida. Em uma configuração, a lincosamida inclui, mas não se limita à clindamicina.
Em uma configuração, o antibiótico é uma oxazolidinona. Em uma configuração, as oxazolidinonas incluem, mas não se limitam a linezolida, U-100592, DA-7867, AZD2563 ou U-100766.
Em uma configuração, o antibiótico é a sulfa. Em uma configuração as sulfas incluem, mas não se limitam ao sulfisoxazol.
Em uma configuração, o antibiótico é um agente antisséptico. Em uma configuração, os agentes antissépticos incluem, mas não se limitam a alcoóis, clorexidina, clorina, hexaclorofeno, iodóforos, cloroxilenol (PCMX), compostos de amônia quaternária, ou triclosano.
Em uma configuração, o antibiótico é um agente anti- tuberculose. Em uma configuração, os agentes anti-tuberculose incluem, mas não se limitam a etambutol, rifabutina, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, ou rifampina.
Em uma configuração, o antibiótico é um agente antifúngico. Em uma configuração, agentes antifúngicos incluem, mas não se limitam a terbinafina, flucitosina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, ravuconazol, posaconaxol, voriconazol, caspofungina, micafungina, v- equinocandina, anfotericina B, Complexo lipídico de anfotericina B (ABLC), dispersão coloidal de anfotericina B (ABCD), anfotericina b (1-Amb) lipossômica, nistatina lipossômica, ou griseofulvina.
Em uma configuração, o antibiótico é um agente antiprotozoário. Em uma configuração, o agente antiprotozoário é um agente antimalária. Em uma determinada configuração, agentes anti-malária incluem, mas não se limitam a, cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina com dapsona, pirimetamina com sulfadoxina, quinina ou primaquina. Em uma nova concepção, o agente antiprotozoário é um amebicida. Em uma configuração, o agente antiprotozoário é um agente anti-giardia. Em uma configuração, os agentes anti-giardias incluem, mas não se limitam a metronidazol, tinidazol ou mepacrina. Em uma configuração, o agente antiprotozoário é um leishmanicida. Em uma configuração, leishmanicida incluem, mas não se limitam a estibogluconato de sódio. Em um conceito, o antibiótico é um agente antelmíntico.
Em uma configuração, o antibiótico é um agente antiviral.
Em um conceito, os agentes antivirais incluem, porém não são limitados a abacavir, aciclovir, amantadina, didanosina, entricitabina, enfuvirtida, entecavir, lamivutina, nevirapina, oseltamivir, ribavirina, rimantadina, estavudina, valaciclovir, vidarabina, zalcitabina ou zidovudina. Em uma configuração o agente antiviral é um nucleotídeo análogo inibidor da transcriptase reversa. Em uma configuração, os nucleotídeos análogos inibidores transcriptase incluem, mas não se limitam ao totenofovir ou adefovir. Em uma configuração, o agente antiviral é um inibidor de protease. Em uma configuração, os inibidores de protease incluem, porém não são restritos ao saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, fosamprenavir ou tipranavir. Em uma configuração, o agente antiviral é um inibidor de fusão tal como enfuvirtida. Em uma configuração, a combinação de agentes antivirais ou anti-retrovirais é desejada. Em uma configuração, agentes antivirais e anti-retrovirais ou uma combinação destes, além disso, compõe hidroxiuréia, resveratrol, toranja, ritonavir, Ieflunomida ou uma combinação destes.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente de tratamento do fígado. Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com estatina. Em algumas configurações, as estatinas incluem, porém não são restritas a atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina ou rosuvastatina.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um seqüestrante de ácido bílico. Em algumas configurações, os seqüestrantes de ácidos bílicos incluem, mas não se limitam a colestiramina, colestipol ou colesevelam.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol. Em algumas configurações, os inibidores de absorção de colesterol incluem, mas não se limitam a ezetimiba.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um agente de ácido nicotínico. Em algumas configurações, os agentes de ácido nicotínico incluem, mas não se limitam a niacina, niacor ou slo-niacina.
Em uma configuração, o composto é administrado em combinação com um fibrato. Em algumas configurações, os fibratos incluem, mas não se limitam ao genfibrozil ou fenofibrato.
Em uma configuração o agente no tratamento do fígado é a cortisona, cortisol ou corticosterona. Em algumas configurações, o agente no tratamento do fígado é a colchicina, metotrexato, ácido ursodeoxicólico ou penicilamina.
Em uma configuração o composto é administrado com um agente no tratamento para os rins. Em uma configuração, o agente no tratamento dos rins é um diurético. Em algumas configurações, os diuréticos incluem, mas não se limitam a organomercúrico, ácido etacrínico, frusemida, humetanida, piretanida, muzolimina, clorotiazida e tiazida, ptalimidina, clortalidona, clorexolona, quinazolinona, quinetazona, metolazona, ilenzenesulfanamida, mefruside, clorobenzamida, clopamidesalicilamida, xipamida, xantina, aminofilina, inibidor anidrase carbônico, acetazolamida manitol, composto de reserva de potássio, antagonista aldosterona, spironolactona e canrenoato, pteridinas, pirazina, carboxamida-triantereno ou amilorida. Em uma configuração, o agente no tratamento dos rins é um esteróide. Em uma configuração o agente no tratamento dos rins é a eritropoietina. Em uma configuração, a eritropoietina é obtida através de fontes naturais (e.g., eritropoietina urinária; Ver U.S. Pat. 3865801), ou é uma proteína produzida em recombinação e análoga da mesma, por exemplo, conforme descrito na U.S. Pat. 5441868, 5547933, 5618698 e 5621080, assim como também análogos de eritropoietina humana com glicosilação aumentada e/ou alterações na seqüência de aminoácido conforme descrito na Publicação e Patente Européia N0 EP 668351 e análogos hiper-glicosilados tendo de 1 a 14 grupos de ácido siálico e mudanças na seqüência de amino ácido descrito na Publicação PCT N0 WO 91/05867. Em uma configuração, polipeptídeos do tipo eritropoietina são administrados em combinação com os compostos desta invenção. Em algumas configurações, os polipeptídeos do tipo eritropoietina formam a darbepoetina (da Amgen; também conhecida como Aranesp e "Novel Erthyropoiesis Stimulating Protein (NESP)).
Em uma configuração o composto SARM é administrado com uma agente no tratamento de doença metabólica. Em algumas configurações, agentes terapêuticos de doença metabólica incluem, mas não se limitam a uma vitamina, Coenzima Q10, alfa-glicosidase, bicarbonato de sódio, bisfosfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital, haloperidol, ácido fólico, antioxidantes, ativadores de canais de cátion haptoglobina ou carnitina.
Em uma configuração o agente no tratamento de doença metabólica é um inibidor de lípase pancreática tal como orlistat ou cetilistat, Serotonina ou inibidor de recapturação de norepinefrina tal como sibutramina, sintetizadores de insulina tal como biguanida, agonista PPAR, agonista PPAR de ação dupla tal como muraglitazar, tesaglitazar ou naveglitazar, agonista delta-PPAR tal como GW-501516, inibidor DPP-IV tal como vildagliptina ou sitagliptina, inibidor alfa-glicosidase como acarbose, combinação antidiabética tal como ActoPIusMet, AvandaMet, metformina/pioglitazona, metformina/rosiglitazona ou Glucovance, análogo peptídeo-1 do tipo Glucagon tal como exenatida ou liraglutida, análogo Amilina tal como a pranlintida, estatina tal como atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, ou pitavastatina, inibidor de absorção de colesterol tal como a ezetimiba, derivado de ácido nicotínico tal como niacina ou niaslo, combinação fixa de antidislipidêmico tal como sinvastatina/ezetimiba, lovastatina/ácido nicotínico, atorvastatina/amlodipina, ou atorvastatina/torcetrapib, sinvastatina/ácido nicotínico, inibidor ACE tal como ramipril, captopril, ou lisinopril, antagonista receptor AT-II tal como valsartan ou telmisartan, antagonista receptor canabinóide tal como rimonabant, proteína de transferência colesteril ester ou inibidor CETP tal como JTT-705, CETi-1, ou agonista adrenérgico beta-3.
Em uma configuração o composto é administrado com um agente no tratamento para doença consuntiva. Em algumas configurações, agentes terapêuticos para doença consuntiva incluem, mas não se limitam a corticosteróides, esteróides anabólicos, canabinóides, metoclopramida, cisaprida, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, ciproheptadina, sulfato de hidrazina, pentoxifilina, talidomida, anticorpos de anticitoquina, inibidores de citoquina, ácido eicosapentaenóico, indometacin, ibuprofen, melatonina, insulina, hormônio do crescimento, clenbuterol, extrato de pâncreas porcino, IGF-1, análogo IGF-1 e secretagogue, análogo de miostatina, inibidor de proteassoma, testosterona, oxandrolona, enbrel, agonista receptor melanocortina-4, ou uma combinação destes.
Em uma configuração o agente no tratamento de uma doença consuntiva é uma ligação de receptor de ghrelina, análogo de hormônio do crescimento, ou um secretagogue. Em algumas configurações, as ligações receptoras ghrelin, análogos de hormônio do crescimento, ou secretagogues incluem, mas não se limitam a pralmorelina, examorelina, tabimorelina, capimorelina, ipamorelina, EP-01572, EP-1572, ou JMV-1843.
Em uma configuração, os agentes promotores do crescimento tais como, porém não limitados, a TRH, dietilstilbesterol, teofilina, enquefalinas, prostaglandinas da série E, compostos divulgados na Pat. N0 3239345, e.g., zeranol, e compostos divulgados na U.S. Pat. N0 4036979, e.g., sulbenox ou peptídeos divulgados na U.S. Pat. N0 4411890 são utilizados como agentes terapêuticos de doença consuntiva.
Em outras configurações os agentes terapêuticos de doença consuntiva podem abranger secretagogues do hormônio do crescimento tais como GHRP-6, GHRP-1 (conforme descrito na U.S. Pat. N0 4411890 e publicações WO 89/07110 e WO 89/07111), GHRP-2 (conforme descrito em WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) e B-HT920, ou, em outras configurações, fator de liberação do hormônio do crescimento e seus análogos ou hormônio do crescimento e seus análogos, ou com agonistas alfa-adrenérgicos, tais como clonidina ou agonistas 5-HTD de serotonina, tais como sumatriptano, ou agentes que inibem a somatostatina ou sua liberação, tal como a fisostigmina e piridostigmina. Em algumas configurações, agentes terapêuticos de uma doença consuntiva podem abranger o hormônio paratireóide, PTH (1-34) ou bisfosfonatos, tais como MK-217 (alendronato). Em outras configurações os agentes terapêuticos de doenças degenerativas podem também abranger estrógeno, um modulador seletivo receptor de estrógeno, tal como tamoxifeno ou raloxifeno, ou outros moduladores de receptores de andrógeno, tal como aqueles divulgados no Edwards, J. P. ET. AL., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003- 1008 (1999) e Hamann, L.G. et. al„ J. Med. Chem., 42,210-212 (1999). Em algumas configurações agentes terapêuticos de uma doença consuntiva pode também abranger agonistas de receptores de progesterona ("PRA"), tais como levonorgesterel, acetato de medroxiprogesterona (MPA). Em algumas configurações, agentes terapêuticos de doença consuntiva pode incluir suplementos nutricionais, tais como aqueles descritos na U.S. Pat. N0 5179080, os quais, em outras configurações estão em combinação com proteína de soro ou caseína, aminoácidos (tais como leucina, aminoácidos de cadeia ramificada e hidroximetilbutirato), triglicérides, vitaminas (e.g., A, B6, B12, folato, C, D e E), minerais (e.g., selênio, magnésio, zinco, cromo, cálcio e potássio), carnitina, ácido lipóico, creatinina, beta-hidroxi-beta-metilbutirato (Juven) e coenzima Q.
Em uma configuração, agentes terapêuticos de doença consuntiva podem também abranger agentes anti-resortivos, análogos de vitamina D, cálcio elementar e suplementos de cálcio, inibidores de catepsina K, inibidores MMP, antagonistas de receptor vitronectina, antagonistas Src SH2, inibidores de vacular-H+ - ATPase, ipriflavona, fluoreto, tibolona, prostanóides, inibidores 17- beta hidroxiesteróide desidrogenase e inibidores quinase Src. Em uma configuração o composto é administrado com um agente no tratamento do sistema endócrino. Em algumas configurações, agentes terapêuticos do sistema endócrino incluem, mas não se limitam, ao iodeto radioativo, agente no combate a tiróide, suplemento hormonal da tireóide, hormônio do crescimento, cabergolina, bromocriptina, tiroxina, gonadotropina, glicocorticóide, análogo do glicocorticóide, corticotrofina, metirapona, aminoglutetimida, mitotano, cetoconazol, mifepristona, dexametasona, análogo da somatostatina, análogo do hormônio de liberação da gonadotropina, leuprolida, goserelina, hormônio antidiurético, análogo do hormônio antidiurético, ocitocina, suplemento de cálcio, vitamina D, ou uma combinação destes.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é um inibidor 5-alfa-redutase. Em algumas configurações, os inibidores 5-alfa-redutase incluem, mas não se limitam a finasterida, dutasterida ou izonsterida.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é um composto SARM. Em algumas configurações, SARMs incluem, mas não se limitam a RU-58642, RU-56279, WS9761 AeB, RU-59063, RU- 58841, bexloteride, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS- 391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS- 391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM- 580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YYM-175735, BMS-591305, BMS- 591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, arcarina, ou ACP-105.
Em uma configuração o agente suplementar no tratamento do sistema endócrino é um composto SERM. Em algumas configurações, os SERMs incluem, mas não se limitam a tamoxifeno, hidroxitamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-Tris(4-hidorxifenil)-4-propil-1H-pirazol), DPN, lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU58688, EM 139, ICI 164384, ICI 182780, clomifeno, MER-25, dietilstibestrol, coumestrol, genisteína, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE1 (N, N- dietil-2-4{4-(fenilmetiI)-fenoxi} etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY1 818, ciclocommunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB- 196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT-101, CT-102, OU VG-101.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é um agonista ou antagonista do hormônio Iiberador da gonadotropina. Em algumas configurações, os agonistas ou antagonistas do hormônio Iiberador da gonadotropina incluem, mas não se limitam a leuprolida, goserelina, triptorelina, alfaprostol, histrelina, detirelix, ganirelix, antide iturelix, cetrorelix, ramorelix, ganirelix, antarelix, teverelix, abarelix, ozarelix, sufugolix, prazarelix, degarelix, NBI-56418, TAK-810, ou acilina.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é um agonista ou antagonista do hormônio luteinizante. Em algumas configurações os agonistas ou antagonistas do hormônio luteinizante incluem, mas não se limitam a letrozol, anastrazol, atamestane, fadrozol, minamestane, exemestane, plomestane, liarozol, NKS-01, vorozol, YM-511, finrozol, 4- hidroxiandrostenediona, aminoglutetimida, ou rogletimida. Em uma configuração, o agente no tratamento do sistema endócrino é um agonista ou antagonista do hormônio estimulador do folículo. Em uma configuração, o agente no tratamento do sistema endócrino é um hormônio Iiberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou um análogo do LHRH.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é uma ligação de receptor glicocorticóide não-esteroidal ou esteroidal. Em algumas configurações as ligações de receptores glicocorticóides não-esteroidais incluem, mas não se limitam a ZK-216348, ZK- 243185, LGD-5552, mifepristona, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, Sesquicilina, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531, CP-409069, ou UGR-07.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é uma ligação do receptor da progesterona não-esteroidal ou esteroidal. Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é um antagonista receptor andrógeno não-esteroidal ou esteroidal. Em algumas configurações, os antagonistas de receptores andrógenos não-esteroidais ou esteroidais incluem, mas não se limitam a flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, ou inibidor de dehidrogenase hidroxiesteróide.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é uma molécula de ligação do receptor ativado por proliferador de peroxisoma. Em algumas configurações as ligações de receptores ativados por proliferador de peroxisoma incluem, mas não se limitam a bezafibrato, fenofibrato, genfibrozil, darglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, rivoglitazona, netoglitazona, naveglitazar, farglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, oxeglitazar, ou PN-2034.
Em uma configuração um agente no tratamento do sistema endócrino é um hormônio do crescimento humano. Em algumas configurações, hormônios do crescimento humano incluem, mas não se limitam a somatotropina ou análogos.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é a ghrelina. Em algumas configurações, as ghrelinas incluem, mas não se limitam a ghrelina humana, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, ou U-75799E.
Em uma configuração o agente no tratamento do sistema endócrino é uma leptina. Em algumas configurações, as Ieptinas incluem, mas não se limitam a metreleptina ou leptina pegilada. Em algumas configurações um agente no tratamento do sistema endócrino é um agonista receptor da leptina. Em algumas configurações, os agonistas receptores da leptina incluem, mas não se limitam a LEP (116-130), OB3, [Delta-Leu4]-OB3, rAAV-leptina, AAV-hOB, ou rAAVhOB.
Em uma configuração o composto SARM é administrado com um inibidor de enzima envolvida em uma via biossintética andrógena. Em algumas configurações, os inibidores de enzimas envolvidos em via biossintética andrógena incluem, mas não se limitam inibidor 17-ceto-redutase, inibidor 3-delta-H4,6-isomerase, inibidor 3-delta-H4,5-isomerase, inibidor 17,20 desmolase, inibidor p450c17, inibidor p450ssc ou inibidor 17,20-liase. Em uma configuração o composto SARM é administrado com uma agente no tratamento de osteoporose. Em algumas configurações a osteoporose é induzida pelo álcool e/ou fumo. Em algumas configurações, os agentes terapêuticos de osteoporose incluem, mas não se limitam a SERMs1 calcitonina, vitamina D, derivados da vitamina D, ligação receptora da vitamina D, análogo de ligação receptora da vitamina D, estrógeno, derivado de estrógeno, estrógeno conjugado, anti-estrógeno, progestina, estrógeno sintético, progestina sintética, anticorpo monoclonal Iigante RANK, antagonista receptor de integrina, inibidor ATPase vacuolar osteoclasta, antagonista de ligação VEGF aos receptores osteoclastas, antagonista receptor de cálcio, hormônio paratireóide, análogo do hormônio paratireóide, peptídeo relacionado ao hormônio paratireóide, inibidor da catepsina K1 ranelato de estrôncio, tibolona, HTC-1026, PSK3471, maltolato de gálio, nutropina AQ, prostaglandina, inibidor de proteína quinase p38, proteína morfogenética de osso (BMP), inibidor de antagonismo BMP, inibidor da redutase HMG-CoA, vitamina K, derivado da vitamina K, ipriflavona, sais de fluoreto, suplemento de cálcio dietético ou osteoprotegerina.
Em uma configuração o agente no tratamento da osteoporose é a calcitonina. Em algumas configurações as calcitoninas incluem, mas não se limitam a calcitomina de salmão, elcatonina, SUN-8577, ou TJN-135.
Em uma configuração o agente no tratamento da osteoporose é uma molécula que se liga ao receptor da vitamina D ou um análogo. Em algumas configurações as moléculas que se ligam a ao receptor da vitamina D ou análogos incluem, mas não se limitam ao calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, ou DP-035.
Em uma configuração o composto SARM é administrado com um agente no tratamento de farmacoterapia induzida hipogonadal e/ou de estado osteopênico e/ou sarcopênico. Em algumas configurações os agentes terapêuticos de farmacoterapia induzida hipogonadal e/ou de estados osteopênico e/ou sarcopênico incluem, mas não se limitam a opióides, narcóticos, opiatos, metadona, Kadian, antagonista do receptor da dopamina D2, zotepina, haloperidol, amisulprida, risperidona, agente antiepiléptico, ácido valpróico, carbamazepina, oxcarbamazepina, agente quimioterapêutico, metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, adriamicina, doxorubicina, glicocorticóides, ciclosporina, L-tiroxina, SERMs, Al, fulvestrante, agente do hormônio Iiberador da gonadotropina, agente de privação andrógena, agente de indução da prolactinemia, antidepressante serotonérgico, inibidor de recapturação seletiva da serotonina, inibidor de oxidase monoamina, antidepressivo tricíclico, agentes anti-hipertensivos, metildopa, reserpina, clonidina, verapamil, agente antidopaminérgico, agente antiemético, metoclopramida, antagonista do receptor H2, cimetidina, ranitidina, estrógeno ou anfetamina.
Em uma configuração o composto desta invenção é administrado com uma vitamina. Em algumas configurações as vitaminas incluem, mas não se limita a vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina B, vitamina C, ou uma combinação destas.
Em uma configuração o composto desta invenção é administrado com uma agente modulador de comportamento. Em algumas configurações os agentes moduladores de comportamento incluem, mas não são limitados a um agente antiansiedade, agente antipsicótico, antidepressante, beta-bloqueador, agonista beta-2, broncodilatador anticolinérgico, teofilina, aminofilina, nedocromil de sódio, cromoglicato de sódio, antagonista do receptor leucotrieno, corticosteróide, expectorante, agente mucolítico, anti-histamina, pseudoefedrina, metilfenidato, anfetamina, buspirona, benzodiazepina, dextroanfetamina, antidepressivo, inibidor de recapturação da serotonina, fenotiazinas, benzatropina, bupropion, propranolol, lítio, venlafaxina, haloperidol ou um inibidor de neuraminidase.
Em uma configuração o agente modulador de comportamento é uma benzodiazepina. Em uma configuração as benzodiazepinas abrangem o alprazolam, clordiazepóxido, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam.
Em uma configuração o agente modulador de comportamento é uma fenotiazina. Em uma configuração as fenotiazinas abrangem a flufenazina, perfenazina, tioridazina ou trifluoperazina. Em uma configuração o agente modulador de comportamento é o antidepressivo tricíclico ou um inibidor de recapturação de serotonina. Em uma configuração, antidepressivos tricíclicos ou inibidores de recapturação de serotonina abrangem a fenotiazina, protriptilina, fluoxetina, paroxetina ou sertralina.
Em uma configuração o composto desta invenção é administrado com um agente no tratamento do tecido conjuntivo. Em algumas configurações os agentes no tratamento de um tecido conjuntivo incluem, mas não são limitados a um agente antimalária, um agente citotóxico, um esteróide, corticosteróide, medicação para o lúpus, imuran, citoxan, agente anti- reumático, corticosteróide, nifedipina, aspirina, colchicina, captropril, penicilamina, azatioprina, metotrexato, ciclosfosfamida, prednisona, nicardipina, ou um agente anti-inflamatório não-esteroidal.
Em uma configuração o composto desta invenção é administrado com um agente no tratamento de uma doença oftalmológica. Em algumas configurações os agentes no tratamento de uma doença oftalmológica incluem, mas não são limitados a betagan, betimol, timoptic, betoptic, ocupress, optipranolol, xalatan, alfagan, azopt, trusopt, cosopt, pilocar, pilagan, propine, opticrom, acular, livostin, alomide, emadine, patanol, alrex, polipred, pred-g, dexacidina, eritromicina, maxitrol, tobradex, blefamide, Fml, ocufen, voltaren, profenal, pred forte, econpred plus, eflone, flarex, inflamase forte, betadina, gramicidina, prednisolona, betaxolol, humorsol, proparacaína, betoptic, hilartin, inflamase suave, lotemax, flubiprofen, cloramfenicol, metazolamida, timolol, ciloxan, terramicina, ciprofloxacina, miostat, triamcinolona, miconazol, tobramicina, fisostimina, gentamicina, pilocarpina, bacitracina, goniosol, polimixina, oxitetraciclina, viroptic, vexol, suprofen, celluvisc, politrim, illoticina, ciloxan, ocuflox, brinzolamida, cefazolina, tobrex, latanoprost, indocianina, trifluridina, fenilefrina, demecário, neomicina, tropicamida, dexametasona, neptazane, dipivefrina, ocuflox, vidarabina, dorzolamida, ofloxacina, epinefrina, aciclovir, inibidor da anidrase carbônica, anti-histamina, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zinco, cobre, atropina ou garamicina.
Em uma configuração o composto desta invenção é administrado com um agente no tratamento do gene. Em algumas configurações os agentes de terapia genética incluem, mas não são limitados a um agente anti-senso. Em algumas configurações os agentes de terapia genética incluem, mas não são limitados a um agente anti-senso, ou um gene de substituição.
Em algumas configurações quaisquer das composições desta invenção abrangerá um composto de fórmula I, em qualquer forma ou configuração conforme descrito neste documento. Em algumas configurações quaisquer das composições esta invenção consistirá de um composto de fórmula I, em qualquer forma ou configuração conforme descrito neste documento. Em algumas configurações das composições esta invenção consistirá essencialmente de um composto de I, em qualquer forma ou configuração conforme descrito neste documento. Em algumas configurações o termo "abranger" refere-se à inclusão do agente ativo indicado tal como o composto da fórmula I, assim como a inclusão de outros agentes ativos, e veículos farmacologicamente aceitos, excipientes, emolientes, estabilizadores, etc; conforme são conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas configurações o termo "consistindo essencialmente de" refere-se a uma composição cujo único ingrediente ativo é o ingrediente ativo indicado, entretanto outros compostos podem ser incluídos os quais são para estabilização, preservação, etc., da formulação, mas não estão envolvidos diretamente no efeito terapêutico do ingrediente ativo indicado. Em algumas configurações, o termo "consistindo essencialmente de" pode referir-se a componentes que facilitam a liberação do ingrediente ativo. Em algumas configurações, o termo "consistindo" refere-se a uma composição a qual contem o ingrediente ativo e um veículo ou excipiente farmacologicamente aceito.
Em uma configuração, a atual invenção fornece preparações combinadas. Em uma configuração, o termo "uma preparação combinada" define especialmente um "kit de partes", no sentido de que parceiros de combinação, conforme definido acima, podem ser dosados independentemente ou pelo uso de combinações diferentes fixas com variadas quantidades de partes de combinação, i.e., simultaneamente, concomitantemente, separadamente ou de forma seqüencial. Em algumas configurações, as partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente coodernadas, isto é em horários diferentes, com iguais e diferentes intervalos de tempo, para qualquer parte do kit de partes. A proporção do total de quantidades de partes da combinação, em algumas configurações, pode ser administrada na preparação combinada. Em uma configuração, a preparação combinada pode ser variada, e.g., com o objetivo de lidar com as necessidades de uma sub-população de pacientes a ser tratada ou com as necessidades de um único paciente, cujos diferentes necessidades podem ser devidas a uma doença particular, à gravidade de uma doença, à idade, ao sexo, ou ao aopeso corporal, conforme pode ser imediatamente determinado por um especialista.
Entende-se que esta invenção é direcionada a composições e terapias combinadas, segundo descrito neste documento, para qualquer doença, distúrbio ou condição, como apropriado, e como poderá ser avaliado por um especialista. Certas aplicações de tais composições e terapias combinadas foram descritas acima neste documento, para doenças, distúrbios e condições específicos, representando configurações desta invenção; e métodos de tratamento para tais doenças, distúrbios e condições, em um indivíduo, pela administração de um composto conforme aqui descrito, separadamente ou como parte de uma terapia combinada, ou utilizando as composições desta invenção, que representam configurações adicionais desta invenção.
Atividade Biológica de Compostos Moduladores de Andrógenos Seletivos.
Os compostos desta invenção podem ser úteis, em algumas configurações, para terapia de reposição de testosterona oral. Em outras configurações apropriadamente compostos substituídos são úteis para: a) anticoncepcional masculino; b) tratamento de uma variedade de condições relacionadas ao hormônio, por exemplo, condições associadas com ADAM, tais como fadiga, depressão, diminuição de libido, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, queda de cabelo, obesidade, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia benigna da próstata, e alterações em humor e cognição; c) tratamento de condições associadas com ADIF, tal como disfunção sexual, diminuição de libido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações em cognição e humor, depressão, anemia, queda de cabelo, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer do ovário; d) tratamento ou prevenção de atrofia muscular crônica; e) tratamento de câncer de próstata, ressonância do câncer de próstata; diminuição na incidência, paralisação ou causa da regressão do câncer de próstata; f) tratamento do diabetes tipo I; g) tratamento do diabetes tipo II; h) supressão ou inibição ou redução da incidência de diabetes; i) tratamento da intolerância da glicose; j) tratamento de hiperinsulinemia; k) tratamento de resistência a insulina; I) tratamento de nefropatia diabética; m) tratamento de neuropatia diabética; n) tratamento de retinopatia diabética; o) tratamento da condição do fígado com gordura; p) tratamento de caquexia; q) reposição de andrógeno oral e/ou outras áreas de diagnóstico' e/ou terapêutica clínica, incluindo qualquer configuração do que é abarcado pelo termo "tratando" conforme descrito aqui.
Em algumas configurações, os compostos desta invenção possuem tecido seletivo androgênico in-vivo e atividade anabólica, a qual é utilizada, assim sendo, para aplicações particulares, como poderá ser avaliado por um especialista.
Em uma configuração, esta invenção fornece: a) um método de tratamento para um indivíduo que tenha atrofia muscular; b) um método para um indivíduo que sofre de desnutrição; c) um método de tratamento para distúrbio ósseo em um indivíduo; d) um método de aumento de massa óssea em um indivíduo; e) um método de melhoria do perfil de lipídio em um indivíduo; f) um método de tratamento para aterosclerose e sua doenças associadas; g) um método de melhoria de destreza e movimento em um indivíduo; h) um método de tratamento para um indivíduo que tenha nanismo; i) um método de tratamento para um indivíduo que tenha dismenorréia; j) um método de tratamento para um indivíduo que tenha dispareunia; k) um método de tratamento para um indivíduo que tenha esterilidade dispermatogênica; abrangendo a fase de administração ao dito indivíduo, um composto de fórmula I e/ou um análogo, derivado, isômero, metabólito, sal de aceitação farmacêutica, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal do tal composto, ou qualquer combinação deste.
Em algumas configurações, os compostos aqui descritos e/ou composições abrangendo os mesmos podem ser utilizados para aplicações e tratamento de doenças em que a melhoria de cognição, redução ou tratamento de depressão ou outros efeitos neuro-protetores sejam desejados.
Em uma configuração, "Cognição" refere-se ao processo de conhecimento, especificamente o processo de estar ciente, conhecimento, pensamento, aprendizado e julgamento. A cognição está relacionada aos campos da psicologia, lingüística, ciência da computação, neurociência, matemática, etologia e filosofia. Em uma configuração "humor" refere-se a um temperamento ou estado de consciência. Conforme contemplado aqui, as alterações representam qualquer mudança para positivo ou negativo em cognição e/ou humor.
Em uma configuração, "depressão" refere-se a uma doença que envolve o corpo, humor e pensamentos que afetam a maneira como uma pessoa come, dorme e a maneira como ela se sente e pensa a respeito das coisas. Os sinais e sintomas de depressão incluem perda de interesse em atividades, perda de apetite ou comer em excesso, perda de expressão emocional, desânimo, sentimentos de desesperança, pessimismo, culpa ou desamparo, abstinência social, fadiga, distúrbios do sono, dificuldade em concentração, dificuldade para lembrar ou tomada de decisões, inquietação, irritabilidade, dores de cabeça, distúrbios digestivos ou dor crônica.
Em uma configuração, os métodos desta invenção são úteis, em que o indivíduo é um humano. Em outra configuração, o indivíduo é um mamífero. Em outra configuração, o indivíduo é um animal. Em outra configuração, o indivíduo é um invertebrado. Em outra configuração, o indivíduo é um vertebrado.
Em uma configuração, o indivíduo é macho. Em outra configuração, o indivíduo é fêmea. Em algumas configurações, embora os métodos conforme descritos aqui possam ser úteis para o tratamento de machos ou fêmeas, as fêmeas podem ter uma resposta mais positiva à administração de certos compostos, para certos métodos, conforme descrito e exemplificado aqui.
Em algumas configurações, embora os métodos conforme aqui descritos possam ser úteis tanto para tratamento de machos ou fêmeas, os machos podem responder de forma mais satisfatória a administração de certos compostos, para certos métodos, conforme descrito aqui.
Em algumas configurações os compostos conforme descritos aqui e/ou composições abrangendo os mesmos podem ser utilizados para aplicações ou tratamento de queda de cabelo, alopecia, alopecia androgênica, alopecia areata, alopecia secundária a quimioterapia, alopecia secundária a radioterapia, alopecia induzida por cicatriz ou alopecia induzida por estresse. Em uma configuração, "queda de cabelo" ou "alopecia" refere-se a calvície do tipo mais comum de padrão de calvície masculina. A calvície normalmente inicia com queda de tufos de cabelo do couro cabeludo e algumas vezes, progride até a calvíce completa e até mesmo perda do cabelo do corpo. A queda de cabelo afeta tanto o sexo masculino quanto o feminino.
Em algumas configurações, os compostos conforme descritos aqui e/ou composições abrangendo os mesmos podem ser utilizados para aplicações em, ou tratamentos de doenças ou condições associadas com um indivíduo que tenha anemia. Em uma configuração "anemia' refere-se a condição de ter um número menor de células vermelhas no sangue ou menos do que a quantidade normal de hemoglobina no sangue, hematócrito reduzido ou volume corpuscular médio reduzido ou tamanho corpuscular reduzido. A capacidade de transporte de oxigênio do sangue é diminuída na anemia. Em algumas configurações, o tratamento de anemia pode também referir-se ao tratamento dos fatores subjacentes que resultam anemia, tais como, por exemplo: a) hemorragia (sangramento); b) hemólise (destruição excessiva de células vermelhas do sangue); c) baixa produção de células vermelhas do sangue; e d) hemoglobina normal insuficiente. Em algumas configurações, o tratamento da anemia nesta invenção refere-se ao tratamento de qualquer forma de anemia, incluindo anemia aplástica, intoxicação por benzeno, anemia Fanconi, doença hemolítica do recém nascido, esferocitose hereditária, anemia ferropriva, osteoporose, anemia perniciosa, anemia aplástica, anemia hemolítica, anemia falciforme, anemia renal, talassemia, síndrome mielodisplásica, e uma variedade de doenças da medula óssea.
Em algumas configurações os compostos conforme descritos aqui e/ou composições abrangendo os mesmos podem utilizados para aplicações em e/ou tratamento de doenças e/ou condições associadas a problemas de Iibido de um indivíduo, ou disfunção erétil em um indivíduo. Em uma configuração, "libido" pode referir-se ao desejo sexual.
Em uma configuração, o termo "erétil" refere-se a habilidade de estar ereto ou apontado para cima. Um tecido erétil é um tecido capaz de estar bem dilatado e rígido pela distensão de um grande número de veias que este contém.
Em outra configuração, da presente invenção um método é conemplado para terapia hormonal em um paciente (i.e., alguém que sofre de uma condição andrógeno-dependente), incluindo contato com um receptor de andrógeno de um paciente com um composto e/ou um agonista não-esteroidal da presente invenção e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para ligar o composto ao receptor de andrógeno e efetuar uma mudança em uma condição andrógeno-dependente.
Em uma configuração desta invenção, um método é contemplado para terapia de reposição hormonal em um paciente (i.e. um que sofre de uma condição andrógena-dependente), incluindo a administração de um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação deste, a um indivíduo, em uma quantidade suficiente para efetuar uma mudança em uma condição hormônio-dependente em um indivíduo.
As condições andrógena-dependentes, as quais podem ser tratadas com os compostos e/ou composições conforme aqui descritas, abrangendo os métodos da presente invenção, incluem aquelas condições associadas a envelhecimento, hipogonadismo, sarcopenia, eritropoiese, osteoporose, e quaisquer outras condições dependentes de baixos níveis de andrógeno (e.g. testosterona) ou estrógeno.
As condições andrógenas-dependentes, as quais podem ser tratadas com compostos e/ou composições conforme aqui descritas e abrangendo um método da invenção, pode abranger condições caracterizadas pelos elevados níveis de andrógeno ou estrógeno, incluindo hirsutismo, infertilidade, síndrome de ovários policísticos, carcinoma do endométrio, câncer de mama, calvície de padrão masculino, câncer de próstata, câncer testicular, e outros, conforme seja detectado por um especialista na matéria. Para tais condições pode ser administrado ao indivíduo um composto conforme aqui descrito, separadamente ou em combinação com outro agente terapêutico, como poderá ser avaliado por um especialista na matéria.
Em uma configuração, esta invenção contempla métodos para o tratamento de um câncer em um indivíduo, redução de incidência ou gravidade ou patogênese de um câncer em um indivíduo, retardando a evolução, prolongando a remissão ou atrasando o início do câncer em um indivíduo, incluindo o passo da administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação deste. Em algumas configurações tais cânceres são hormônio-dependentes ou tumores dependentes de receptor de andrógeno (malignos ou benignos) associados a tecido reprodutivo em machos e fêmeas, tais como, câncer de próstata, de ovário, de mama, de útero, de testículo ou outros.
Em algumas configurações esta invenção contempla métodos para o tratamento de um precursor ou lesão pré-canceroso em um indivíduo, redução da incidência de precursores ou lesões pré-cancerosos em um indivíduo, incluindo o passo da administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação deste. Em algumas configurações, tais precursores pré-cancerosos são tumores dependentes de receptores de andrógenos encontrados em tecido de hormônio-responsivo ou são associados a tecido reprodutivo em machos e fêmeas, tais como em próstata, ovário, mama, útero, testículo ou outros. Em algumas configurações, tais precursores pré-cancerosos incluem qualquer neoplasia intra-epitelial, por exemplo, da próstata, da cervical, etc. Em algumas configurações, tais métodos são úteis no tratamento de neoplasia ou pré-neoplasia, displasia ou hiperplasia em um tecido, tal como em um tecido reprodutivo em machos e fêmeas.
Em uma configuração, esta invenção contempla compostos, composições e/ou métodos de uso deste no tratamento de hiperplasia da próstata benigna (BPH). "BPH (benign prostate hyperplasia)" é um aumento não-maligno da glândula da próstata e é a mais comum anormalidade proliferativa não-maligna encontrada em qualquer órgão interno e a maior causa de morbidade no adulto masculino. A BPH ocorre em mais de 75% dos homens com mais de 50 anos de idade, alcançando 88% de prevalência até a nona década. A BPH freqüentemente resulta em uma compressão gradual da porção da uretra que cruza a próstata (uretra prostática). Isso faz com que os pacientes sintam uma freqüente necessidade de urinar devido ao incompleto esvaziamento da bexiga e à urgência de urinar. A obstrução do fluxo urinário pode também levar a falta de controle geral da urinação, incluindo a dificuldade de urinar quando desejado, assim como dificuldade de evitar o fluxo urinário devido à incapacidade de esvaziar a bexiga de urina, uma condição conhecida como incontinência urinária de excesso de fluxo, que pode levar à obstrução e à insuficiência urinária.
Em outra configuração da presente invenção, o método para tratamento da hiperplasia da próstata benigna (BPH) em um indivíduo, abrange o passo da administração de um composto a um indivíduo conforme aqui descrito ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou combinação destes, em uma quantidade eficaz para tratar da BPH em um indivíduo.
Em algumas configurações, esta invenção contempla o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, para tratamento na redução da gravidade, redução na incidência, ou redução da patogênese da caquexia e/ou da caquexia associada com câncer em um indivíduo. Em outra configuração, o câncer abrange carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer da bexiga, tumor cerebral, glioma cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, neuroectodérmico primitivo supratentorial, tumores pineais, glioma hipotalâmico, câncer de mama, tumor carcinóide, carcinoma, câncer cervical, câncer do cólon, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer da via biliar extra-hepática, família de tumores de Ewings (Pnet), célula de tumor do germe extra-craniana, câncer ocular, melanoma intraocular, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumor de origem célulasr, extragonadal, tumor trofoblástico gestacional, câncer do pescoço e da cabeça, câncer hipofaringeal, carcinoma de células das ilhotas, câncer da laringite, leucemia, linfoblástica aguda, leucemia, câncer da cavidade bucal, câncer do fígado, câncer do pulmão, câncer de pulmão de célula não-pequena, pequena célula, linfoma, Iinfoma relacionado à AIDS, sistema nervoso central (primário), linfoma, célula- T cutânea, linfoma, doença de Hodgkin1 doença de No - Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma célulasr Merkel, carcinoma escamoso metasático, mieloma múltiplo, neoplasma de célula de plasma, fungóides micose, síndrome mielodisplásica, distúrbio mieloproliferativo, câncer nasofaringeal, neuroblastoma, câncer orofaringeal, osteosarcoma, câncer epitelial ovariano, tumor ovariano de célula germinativa, tumor ovariano de potencial maligno baixo, câncer pancreático, exócrina, câncer pancreático, carcinoma de células das ilhotas, câncer da cavidade nasal e sinus paranasal, câncer da paratireóide, câncer do peniano, câncer feocromocitoma, câncer pituitário, neoplasma da célula do plasma, câncer de próstata, rabdomiossarcoma, câncer retal, câncer da célula renal, câncer da glândula salivar, síndrome de Sézary, câncer de pele, linfoma da célula T cutânea, câncer de pele, sarcoma de Kaposi, câncer de pele, melanoma, câncer do intestino delgado, sarcoma do tecido mole, sarcoma do tecido mole, câncer testicular, timona, maligno, câncer da tireóide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma, câncer infantil incomum, câncer vaginal, câncer da vulva, tumor de Wilms ou qualquer combinação destes. Em outra configuração, esta invenção contempla o uso de um composto, conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação destes, para o tratamento, reduzindo a gravidade, reduzindo a incidência, retardando o aparecimento de câncer de pulmão.
Em outra configuração, esta invenção contempla o uso de um composto, conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação destes, para o tratamento, reduzindo a gravidade, reduzindo a incidência e retardando o aparecimento de uma célula cancerígena pulmonar significante.
Em outra configuração, esta invenção contempla o uso de um composto, conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação destes, para o tratamento, reduzindo a da gravidade, a incidência ou a patogênese do câncer. Em outra configuração, o câncer abrange tumores andrógeno- dependentes AR (maligno ou benigno) tais como câncer de próstata, câncer de mama, (masculino ou feminino, operável ou inoperável). Em outra configuração, os compostos SARM em adjunção ao ADT para o tratamento de câncer de próstata; cânceres da bexiga, cânceres cerebrais, tumores ósseos, câncer do cólon, câncer endometrial, câncer do fígado, câncer do pulmão, câncer linfático, câncer renal, câncer osteosarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer peniano, câncer cutâneo, câncer da tireóide, e/ou cânceres hormônio-dependentes.
Em uma configuração, esta invenção contempla o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação destes, para: a) tratamento de um distúrbio ósseo; b) prevenção de um distúrbio ósseo; c) supressão de um distúrbio ósseo; d) inibição de um distúrbio ósseo; e) aumento na força de um osso de um indivíduo; f) aumento de massa óssea de um indivíduo; g) uso para inibição osteoclastogênese.
Em uma configuração, esta invenção contempla o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação destes, para: a) acelerar o reparo ósseo; b) tratamento de distúrbio ósseo; c) tratamento de perda de densidade óssea; d) tratamento da baixa densidade mineral óssea (BMD); e) tratamento da redução de massa óssea; f) tratamento da doença metabólica óssea; g) promoção do crescimento e recrescimento ósseo; h) promoção da restauração óssea; i) promoção do reparo da fratura óssea; j) promoção da remodulação óssea; k) tratamento do dano ósseo seguido de cirurgia de reconstrução da face, quadril ou juntas; I) aumento do fortalecimento e função óssea; m) aumento da massa óssea cortical; n) aumento da conectividade trabecular.
Em uma configuração, o distúrbio ósseo é um distúrbio genético, ou em outra configuração, é induzido como um resultado de um regime de tratamento para uma dada doença. Por exemplo e em uma configuração, os compostos conforme aqui descritos são úteis em tratamento de um distúrbio ósseo que surge como resultado de metástase de câncer de osso, ou, em outra configuração, como resultado de uma terapia de privação andrógena, por exemplo, dada em resposta a carcinogênese da próstata em um indivíduo.
Em uma configuração, o distúrbio ósseo é a osteoporose. Em outra configuração, o distúrbio ósseo é a osteopenia. Em outra configuração o distúrbio ósseo é o aumento de reabsorção óssea. Em outra configuração, o distúrbio ósseo é uma fratura óssea. Em outra configuração, o distúrbio ósseo é a debilidade óssea.
Em outra configuração, o distúrbio ósseo é uma perda da densidade mineral óssea (BMD). Em outra configuração, o distúrbio ósseo é qualquer combinação de osteoporose, osteopenia, aumento da reabsorção óssea, fratura óssea, debilidade óssea e perda de BMD. Cada distúrbio representa uma configuração separada da presente invenção. "Osteoporose" significa, em uma configuração, o adelgaçamento dos ossos com redução em massa óssea devido à perda de cálcio e proteína óssea. Em outra configuração, a osteoporose é uma doença esquelética sistêmica, caracterizada pela baixa massa óssea e deterioração de tecido ósseo, com um conseqüente aumento da fragilidade do osso e susceptível à fratura. Em uma configuração, em pacientes com osteoporose, a resistência óssea é anormal, com um conseqüente aumento no risco de fratura.
Em outra configuração, a osteoporose degrada tanto o cálcio quanto a proteína - colágeno - normalmente encontrada em osso, em uma configuração, resultando qualidade anormal ou diminuição da densidade óssea. Em outra configuração os ossos que são afetados pela osteoporose podem fraturar devido a uma pequena queda ou um machucado, que normalmente não causam uma fratura óssea. A fratura pode ser, em uma configuração, ou na forma de rachadura (como na fratura de quadril), ou de colapso (como na fratura de compressão da espinha). A espinha, o quadril e os pulsos são áreas comuns de fraturas ósseas induzidas pela osteoporose, apesar de que as fraturas podem também ocorrer em outras áreas do esqueleto. A osteoporose, quando não diagnosticada, pode levar, em outra configuração, a mudanças em postura, anormalidade física e diminuição da mobilidade.
Em outra configuração, a osteoporose resulta de privação de andrógeno. Em outra configuração, a osteoporose resulta da privação de andrógeno. Em outra configuração, a osteoporose é uma osteoporose primária.
Em outra configuração, a osteoporose uma osteoporose secundária. Em outra configuração, a osteoporose é uma osteoporose pós-menopausa. Em outra configuração, a osteoporose é uma osteoporose juvenil. Em outra configuração, a osteoporose é uma osteoporose idiopática. Em outra configuração, a osteoporose é uma osteoporose senil.
Em uma configuração, a osteoporose primária é a osteoporose primária Tipo I. Em outra configuração, a osteoporose primária é a osteoporose primária Tipo II. Cada tipo de osteoporose representa uma configuração separada da presente invenção.
De acordo com este aspecto da invenção e em uma configuração, o distúrbio ósseo é tratado com um composto conforme aqui descrito, ou uma combinação deste. Em outra configuração outros compostos de estimulação óssea podem ser fornecidos ao indivíduo, antes de, concomitantemente com, ou seguindo a administração de um composto, ou compostos, conforme aqui descrito. Em uma configuração tal composto de estimulação óssea pode incluir materiais sintéticos ou naturais.
Em uma configuração o composto de estimulação óssea pode incluir uma proteína morfogenética óssea (BMP), um fator de crescimento, tal como fator de crescimento da epiderme (EGF), fator de crescimento do fibroblasto (FGF), um fator de crescimento de transformação (TGF), um fator de crescimento da insulina (IGF), um fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), proteínas hedgehog tais como sonic, indian e desert hedghog, um hormônio tal como hormônio de estimulação do folículo, hormônio paratireóide, peptídeo relacionado ao hormônio da tireóide, activinas, inibinas, folistatina, proteínas frizzled, frzb ou frazzled, proteínas de ligação BMP tais como cordina e fetuína, uma citoquina tal como IL-3, IL-7, GM-CSF, uma cemoquina, tal como eotaxina, um colágeno, osteocalcina, osteonectina e outros, conforme será avaliado por um especialista.
Em outra configuração, as composições para uso em tratamento de um distúrbio ósseo desta invenção podem incluir um composto, ou compostos, conforme aqui descrito, ou um composto adicional de estimulação óssea, ou compostos e células osteogênicas. Em uma configuração, uma célula osteogênica pode ser uma célula-tronco ou célula progemitora, a qual pode ser induzida a diferenciar-se em um osteoblasto. Em outra configuração, a célula pode ser um osteoblasto. Em outra configuração, ácidos nucléicos que codificam compostos de estimulação óssea podem ser administrados ao indivíduo, o que será considerado parte desta invenção.
Em uma configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração do composto para tratamento da osteoporose. Em outra configuração, os métodos desta invenção incluem a administração de um composto em combinação com SERMs para o tratamento da osteoporose. Em outra configuração, os SERMs são tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, toremifen, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-Tris(4-hidroxifenil)-4-propil-1 H-pirazol), DPN, lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU 58688, EM 139, ICI 164384, ICI 182780, clomifeno, MER-25, dietilestibestrol, coumestrol, genisteína, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N-dietil-2-{4-(fenilmetil)- fenoxi}etamina), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, ciclocommunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSNI-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT-102, ou VG-101.
Em outra configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração do composto SARM, em combinação com bifosfonatos tais como alendronato, tiludroato, clodroniato, pamidronato, etidronato, alendronato, zolendronato, cimadromato, neridronato, ácido minodrônico, ibandronato, risedlronato, ou homoresidronato, para o tratamento de osteoporose.
Em outra configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com calcitonina tal como calcitonina de salmão, Elcatonina, SUN-8577 ou TJN-135 para o tratamento da osteoporose.
Em outra configuração, os métodos de tratamento da osteoporose da presente invenção incluem a administração do composto SARM em combinação com: a) vitamina D ou derivado tal como ZK-156979; b) molécula de ligação do receptor da vitamina D e análogos tais como calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 ou DP-035; c) estrógeno, derivado do estrógeno, ou estrógenos conjugados; d) antiestrógeno, progestinas, ou estrógeno/progestinas sintéticas; e) molécula de ligação RANK mAb tal como denosumab, antigamente era AMG162 (Amgen); f) antagonista do receptor alfa-v-beta-3 Integrin; inibidor ATPase vacuolar osteoclástico; h) antagonista do VEGF ligando aos receptores osteoclásticos; i) antagonista do receptor de cálcio; j) PTh (hormônio paratireóide) e análogos, análogos PTHrP (peptídeo relacionado ao hormônio da tireóide); k) inibidores de catepsina K (AAE581, etc.); I) ranelato de estrôncio; m) tibolone; n) HTC- 1026, PSK3471; o) maltolato de gálio; p) Nutropin AQ; q) prostaglandinas (para osteo); r) inibidor de proteína quinase p38; sO proteína morfogenética óssea; t) inibidor de antagonismo de BMP; u) suplemento dietético de cálcio, e z) osteoprotegerina.
Em uma configuração, os métodos desta invenção são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios causados por, ou associados a um distúrbio hormonal, descontinuidade ou desequilíbrio. Em uma configuração, o distúrbio hormonal, descontinuidade ou desequilíbrio inclui um excesso de um hormônio. Em uma configuração, o distúrbio hormonal, descontinuidade ou desequilíbrio inclui uma deficiência de hormônio. Em uma configuração, o hormônio é um andrógeno. Em outra configuração, o hormônio é um glicocorticóide. Em outra configuração, o hormônio é um corticosteróide. Em outra configuração, o hormônio é o hormônio Iuteinizante (LH). Em outra configuração, o hormônio é hormônio de estímulo do folículo (FSH). Em outra configuração, o hormônio é qualquer outro hormônio conhecido na matéria. Em outra configuração, o distúrbio hormonal, descontinuidade ou desequilíbrio está associado à menopausa. Em outra configuração, o distúrbio hormonal, descontinuidade ou desequilíbrio está associado á andropausa, sintomas vasomotores da andropausa, ginecomastia da andropausa, diminuição da força e/ou função muscular, diminuição da força e/ou função óssea e furor. Em outra configuração, a deficiência hormonal é um resultado da manipulação específica, como um rejeito de produto do tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo. Por exemplo, a deficiência hormonal pode ser um resultado da diminuição do andrógeno em um indivíduo, como uma terapia para câncer de próstata no indivíduo. Cada possibilidade representa uma configuração separada da presente invenção.
Em outra configuração, a invenção é direcionada ao tratamento da sarcopenia ou caquexia, e condições a estas associadas e relacionadas, por exemplo, doenças ou distúrbios ósseos.
Em uma configuração, esta invenção fornece para o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação destes, para: 1) tratamento do distúrbio da atrofia muscular; 2) prevenção do distúrbio da atrofia muscular; 3) tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da perda muscular devido a um distúrbio da atrofia muscular; 4) tratamento, prevenção, inibição, redução ou supressão da atrofia muscular devido a um distúrbio da atrofia muscular; e/ou 5) tratamento, prevenção, inibição, redução ou supressão do catabolismo da proteína muscular devido a um distúrbio da atrofia muscular; e/ou tratamento, prevenção, inibição, redução ou supressão da atrofia muscular devido ao estágio final de uma doença renal ou CKD; e/ou 6) tratamento, prevenção, inibição, redução supressão da debilidade.
Em outra configuração, o uso de um composto para tratamento de um indivíduo que tem um distúrbio de atrofia muscular, ou qualquer um dos distúrbios descritos aqui, inclui a administração de uma composição farmacêutica incluindo um composto conforme aqui descrito. Em uma configuração, o passo de administração inclui injeção intravenosa, intra- arterial ou intramuscular ao dito indivíduo à mencionada composição farmacêutica em forma líquida; implantando de forma subcutânea no dito indivíduo uma partícula contendo amencionada composição farmacêutica; administrada via oral ao dito indivíduo a mencionada composição farmacêutica em uma forma líquida ou sólida; ou aplicada topicamente à superfície da pele do dito indivíduo a mencionada composição farmacêutica.
Um músculo é um tecido do corpo que, sobretudo, funciona como uma fonte de força. Há três tipos de músculos no corpo: a) músculo esquelético - o músculo responsável pela movimentação das extremidades e áreas externas dos corpos; b) músculo cardíaco - o músculo do coração; e c) musculatura lisa - o músculo que se encontra nas paredes das artérias e intestino.
Um estado ou distúrbio de debilitação definido aqui como um estado ou distúrbio que é caracterizado, pelo menos em parte, por uma perda anormal e progressiva da massa tecidual, orgânica ou corporal. Um estado de debilitação pode ocorrer como um resultado de uma patologia tal como, por exemplo, câncer, ou uma infecção, ou pode ser devido ao estado fisiológico ou metabólico, tal como:queda de condicionamento por desuso que pode ocorrer, por exemplo, devido ao tempo prolongado de descanso na cama ou quando um membro está imobilizado, como, por exemplo, engessado. Um estado de debilitação pode também estar associado á idade. A perda de massa corporal que ocorre durante um estado de debilitação pode ser caracterizada por uma perda do peso total do corpo, ou uma perda do peso do órgão, tal como perda da massa óssea ou muscular, devido a uma diminuição em proteína tecidual.
Em uma configuração "atrofia muscular" ou "atrofia do músculo" expressão utilizados aqui de forma intercambiável, refere-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao progressivo enfraquecimento e degeneração dos músculos, incluindo os músculos voluntários ou esqueléticos que controlam o movimento, músculos cardíacos que controlam o batimento cardíaco, e musculatura lisa. Em uma configuração, o estadod ou distúrbio de atrofia muscular é um estado ou distúrbio crônico de atrofia muscular. "Atrofia muscular crônica" é definida aqui como a perda crônica progressiva (i.e., persistindo por um longo período de tempo) da massa muscular e/ou ao enfraquecimento crônico progressivo e degeneração do músculo.
A perda de massa muscular que ocorre durante a atrofia muscular pode ser caracterizada por uma decomposição ou degradação da proteína, por catabolismo da proteína muscular. O catabolismo da proteína ocorre devido à alta taxa de degradação protéica incomum, uma taxa baixa de síntese de proteína anormal, ou uma combinação de ambas. Catabolismo ou degradação protéica, seja causado por um alto grau de degradação protéica ou um baixo grau de síntese protéica, leva a uma diminuição da massa do músculo e a atrofia muscular. O termo "catabolismo" tem seu significado normalmente conhecido associado neste campo de esdtudo, especificamente, a uma forma de queima de energia do metabolismo.
A atrofia muscular pode ocorrer como um resultado de uma patologia, doença, condição ou distúrbio. Em uma configuração, a patologia, doença, enfermidade ou condição é crônica. Em outra configuração, a patologia, doença, enfermidade ou condição é genética. Em outra configuração, a patologia, doença, enfermidade ou condição é neurológica. Em outra configuração, a patologia, doença, enfermidade ou condição é infecciosa. Conforme descrito aqui, as patologias, doenças, condições ou distúrbios para os quais os compostos e composições da presente invenção são administrados são aqueles que direta ou indiretamente produzem uma atrofia (i.e., perda) da massa muscular, que é um distúrbio de atrofia muscular.
Em uma configuração, a atrofia muscular em um indivíduo é o resultado do indivíduo apresentar uma distrofia muscular; atrofia muscular; atrofia muscular bulbo-espinhal ligada ao cromossomo X (SBMA).
As distrofias musculares são doenças genéticas caracterizadas por fraqueza progressivas e degeneração dos músculos esqueléticos e voluntários os que controlam os movimentos. Os músculos do coração e alguns outros músculos involuntários são também afetados em algumas formas de distrofia muscular. As maiores formas de distrofia muscular (MD) são: distrofia muscular de Duchenne, distrofia miotônica, distrofia muscular Becker, distrofia muscular Limb-girdle, distrofia muscular facioescapuloumeral, distrofia muscular congênita, distrofia muscular oculofaringeal, distrofia muscular distai e distrofia muscular Emery-Dreifuss.
A distrofia muscular pode afetar pessoas de todas as idades. Apesar de algumas formas, surjam, desde logo na infância, outras podem não aparecer até a idade adulta ou mais tarde. A distrofia muscular Duchenne é a forma mais comum que geralmente afeta as crianças. A distrofia miotônica é a mais comum destas doenças em adultos.
A atrofia muscular (MA) é caracterizada pela atrofia ou diminuição do músculo e uma diminuição da massa muscular. Por exemplo, a MA pós-pólio é uma atrofia muscular que ocorre como parte das síndromes pós-pólio (PPS). A atrofia inclui fraqueza, fadiga muscular e dor.
Outro tipo de MA é a atrofia muscular bulbo-espinhal ligada ao cromossomo X (SBMA-também conhecida como Doença de Kennedy). Esta doença surge de um defeito no gene receptor de andrógeno no cromossomo X, afeta somente os homens, e seu início é na fase adulta. Devido à causa de a doença primária ser uma mutação do receptor de andrógeno, a reposição de andrógeno não é uma estratégia terapêutica corrente. Há alguns estudos investigativos onde o propionato de testosterona exógena está sendo fornecido para aumentar os níveis de andrógeno com esperança de superar a falta de sensibilidade andrógena e talvez fornecer um efeito anabólico. Ainda, o uso de níveis supra-fisiológicos de testosterona para suplementação terá limitações e outras complicações potencialmente sérias.
A sarcopenia é uma doença debilitadora que aflige idosos e pacientes com enfermidades crônicas e é caracterizada pela perda de massa e função muscular. Além disso, o aumento de massa corporal magra está associado com a diminuição de morbidade e mortalidade para certos distúrbios de atrofia muscular. Além disso, outras circunstâncias e condições estão ligados a esta e podem causar distúrbios de atrofia muscular. Por exemplo, estudos têm mostrado que, em casos graves de dor lombar crônica, há uma atrofia muscular para-espinhal.
A atrofia muscular e outra atrofia tecidual também estão associadas à idade avançada. Crê-se que a fraqueza geral na velhice é devido à atrofia muscular. Conforme o corpo envelhece, um aumento na proporção de músculo esquelético é substituído por tecido fibroso. O resultado é uma redução significativa na força muscular, desempenho e resistência.
A internação de longo prazo devido a uma doença ou ferimento, ou perda de condicionamento pela cessão do uso que ocorre, por exemplo, quando um membro é imobilizado, pode também levar a atrofia muscular, ou atrofia de outro tecido. Estudos têm mostrado que em pacientes com ferimentos, enfermidades crônicas, queimaduras, trauma ou câncer que estão hospitalizados por um longo período, há uma atrofia muscular unilateral de longa duração e uma diminuição em massa corporal.
Os ferimentos ou danos ao sistema nervoso central (CNS) também estão associados à atrofia muscular e a outros distúrbios de atrofia. Os ferimentos ou danos ao CNS podem ser, por exemplo, causados por doenças, trauma ou substâncias químicas. Exemplos são: lesões ou danos nervosos centrais, lesões ou danos periféricos e lesões ou danos à medula espinhal. Em uma configuração, a lesão ou dano ao CNS inclui: doenças de Alzheimer (AD); agressividade (humor); anorexia, anorexia nervosa, anorexia associada a envelhecimento e/ou assertividade (humor).
Em outra configuração, a atrofia muscular ou atrofia de outro tecido pode ser um resultado do alcoolismo, e pode ser tratada com os compostos e com composições da invenção, representando configurações desta.
Em uma configuração, a invenção contempla um uso do composto SARM conforme descrito aqui ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes para o tratamento de uma doença distúrbio ou condição de atrofia em um indivíduo.
Em uma configuração a doença, distúrbio ou condição de atrofia sendo tratada está associada a uma doença crônica.
Esta invenção é direcionada ao tratamento, em algumas configurações, de qualquer distúrbio de atrofia, cujos reflexos podem ser atrofia muscular, perda de peso, desnutrição, fome ou qualquer atrofia ou perda de funcionamento devido a uma perda de massa tecidual.
Em algumas configurações, doenças ou distúrbios de atrofia, tal como caquexia desnutrição, tuberculose, hanseníase, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), câncer, deficiência renal em estágio final, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, ou cardiomiopatia, podem ser tratados pelos métodos desta invenção, através da administração de um composto SARM conforme aqui descrito, composições incluindo a mesma, com ou sem drogas, compostos ou agentes adicionais, os quais conferem um efeito terapêutico para a condição que está sendo tratada.
Em algumas configurações, a atrofia é devido a infecção com enterovirus, vírus Epstein-Barr1 herpes zoster, HIV1 tripanossomos, influenza, coxsackie, rickettsiaa, trichinella, esquistossomose, ou micobactéria, e esta invenção, em algumas configurações, contempla métodos de tratamento deste.
A caquexia é uma fraqueza e uma perda de peso causada por uma doença ou como um efeito colateral da doença. A caquexia cardíaca, i.e., é uma atrofia da proteína muscular tanto do músculo cardíaco quanto do músculo esquelético, é uma característica da disfunção cardíaca congestiva. A caquexia de câncer é uma síndrome que ocorre em pacientes com tumores sólidos e males hematológicos e manifesta-se pela perda de peso com degradação massiva tanto do tecido adiposo quanto da massa muscular magra.
A caquexia é também observada na síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); a miopatia associada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou atrofia/fraqueza muscular é uma manifestação clínica relativamente comum da AIDS. Os indivíduos com a miopatia associada ao HIV ou atrofia ou fraqueza muscular geralmente sentem uma perda de peso significativa generalizada ou fraqueza muscular proximal, sensibilidade e atrofia muscular.
Em algumas configurações, a presente invenção fornece um método para tratamento reduzindo a incidência, atrasando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma infecção em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração ao indivíduo de uma composição que inclui um composto e um agente imunomodulador, um agente contra-infeccioso, um agente de terapia genética ou uma combinação destes. Em uma configuração, o agente anti- infeccioso pode ser um fungicida, um bactericida, um antiviral, ou um agente antiparasítico, ou uma combinação destes.
Em algumas configurações, as infecções incluem a tino- micose, anaplasmose, antrax, aspergilose, bacteriemia, micose bacterial, infecções por bartonela, botulismo, brucelose, infecções burkholderia, infecções por campilobacter, candidíase, doença da arranhadura do gato, infecções clamídia, cólera, infecções Clostridium, coccidioidomicose, infecção cruzada, criptococose, dermatomicoses, difteria, erliquiose, infecções E.coli, fascite, necrosante, infecções Fusobacterium, gangrena gasosa, infecções bacteriológicas gram-negativas, infecções bacteriológicas gram-positivas, histoplasmose, impetigo, infecções por Klebsiella, legionelose, hanseníase, leptospirose, infecções por Listeria, doença de lyme, maduromicose, melioidose, infecções por Micobacterium, infecções por micoplasma, micoses, infecções por nocárdia, onicomicose, praga, infecções por pneumococos, infecções por pseudomonas, psitacoses, febre Q, febre da mordida de rato, febre recorrente, febre reumática, infecções por rickéttsia, febre da rocky mountain spotted, infecções por salmonela, febre escarlatina, doença de scrub typhus, sepse, doenças sexualmente transmissíveis, infecções Estafilococos, infecções Estreptococos, tétano, doenças transmissíveis pelo carrapato, tuberculose, tularemia, febre tifóide, tifus, transmissíveis pelo piolho, infecções por vibrião, bouba, infecções por yersínia, zoonoses, zigomicose, síndrome da imunodeficiência adquirida, adenovirus, infecções por alfavirus, infecções por arbovírus, doença de borna, infecções por buniavírus, infecções por calicivírus, catapora, infecções de coronarivírus, infecções por coxsakievírus, infecções por citomegalovírus, dengue, infecções viróticas do DNA, ectima,contagiosa, encefalite, arbovírus, infecções através do vírus Epstein-barr, eritema infeccioso, infecções por hantavírus, febre hemorrágica, hepatite viral, simplex herpe humana viral, herpes zoster, herpes zoster oticus, infecções herpesvírus, mononucleose infecciosa, febre de Lassa, sarampo, molluscum contagiosum, caxumba, infecções por paramixovírus, febre phlebotomus, infecções por poliomavírus, raiva, infecções pelo vírus sincicial respiratório, febre de Rift Valley, infecções por vírus RNA, rubeola, doenças de vírus lento, varíola, panencefalite esclerótica sub-aguda, infecções por vírus de tumor, verrugas, febre do Oeste do Nilo, doenças viróticas, febre amarela, amebíase, anisaquíase, ascaríase, babesiose, infecções por blastocisto hominis, picada de inseto, infecções por cestóides, doença de chagas, criptosporidiose, ciclosporíase, cisticercose, dientamebíase, difilobotríase, dracunculíase, equinococose, infecções ectoparasíticas, filaríase, giardíase, helmintíase, infecções por meningite, larva migrans, leishmaniose, infestação por piolhos, malária, infestação por ácaro, infecção por larvas de insetos, oncocercose, infecções por protozoários, sarnas, esquistossomose, doenças da pele, parasita estrongiloidiase, teníase, toxocaríase, toxoplasmose, triquinose, infecções por trichomonas, tripanossomíase, tripanossomíase africana, ou infecções por minhoca.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma doença músculoesquelética em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente antidiabético, um agente de tratamento para o sistema nervoso central, um agente para tratar de uma doença metabólica, um agente para tratar de uma doença degenerativa, um agente de terapia de gene, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações, as doenças músculoesqueléticas incluem acondroplasia, síndrome de hiperostose adquirida, acrocefalosindactilia, artrite, artrogripose, artropatia, bursite neurogênica, doenças da cartilagem, displasia cleidocraniana, clubfoot, síndromes de compartimento, disostose craniofacial, craniosinostose, dermatomiosite, contratura de Dupuytren, nanismo, síndrome de Ellis Van Creveld, encondromatose, síndrome de eosinofilia-mialgia, exostoses, fascites, síndrome de fadiga, fibromialgia, displasia fibrosa óssea, displasia óssea, poliostótica, pé-chato, deformidades do pé, doença de Frieberg, tórax em funil, síndrome de Goldenhar, gota, joanete, deslocamento do quadril, hiperostose, deslocamento do disco invertebrado, síndrome de kabuki, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Langer-Giedion, doença de Legg-Perthes, lordose, disostose mandibulo-facial, meloreostose, miopatia mitocondrial, cãibra muscular, espasmo muscular, distrofias musculares, anormalidades músculoesqueléticas, doenças músculoesqueléticas, miosite, miosite ossificante, miopatia miotubular, doença de Paget, osteoartrite, osteocondrite, osteogênese imperfeita, osteomielite, osteonecrose, osteopetrose, osteoporose, síndrome polonesa, policondrite, recorrência, polimialgia reumática, poliomiosite , rabdomiólise, doenças reumáticas, síndrome de Russel-Silver, doença de Scheuermann, escoliose, apofisite calcâneo/doença de Sever, doenças lombares, osteofitose lombar, estenose lombar, espondilite, anquilose, espondilolistese, deformidade de Sprengel, sinovite, epicondilite lateral, tenossinovite, displasia tanatofórica, ou síndrome de Tietze.
Em uma configuração, a presente invenção cotempla um método de tratamento que reduz a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma doença do sistema digestivo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente antidiabético, um agente para o tratamento do sistema nervoso central, um agente para o tratamento do sistema gastrointestinal, um anti-infeccioso, um agente de tratamento de doença metabólica, um agente de terapia genética, um agente para o tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes.
Em algumas configurações, as doenças gastrointestinais incluem adenomatose polipose coli, síndrome de Alagille, doenças anais, apendicite, esôfago de Barrett, atresia biliar, doenças do trato biliar, doença de Carioli, doença celíaca, colangite, colecistite, colelitíase, colite úlcerativa, doença de Crohn, distúrbios de deglutição, úlcera duodenal, disenteria, enterocolite pseudomembranosa, acalasia esofágica, esofagite, insuficiência pancreática exócrina, doença do fígado gordo, incontinência fecal, gastrite, gastrite hipertrópica, gastroenterite, refluxo gastroesofágico, gastroparesia, hemorróidas, trombose da veia hepática, hepatite, hepatite crônica, hérnia diafragmática, hérnia, hiatal, doença de Hirschprung, hipertensão (HTN), portal, doenças intestinais inflamatórias, doenças intestinais, neoplasmas intestinais, displasia neuronal intestinal, obstrução intestinal, síndrome do intestino irritado, intolerância a lactose, cirrose hepática, doenças do fígado, divertículo de Meckel, doenças do pâncreas, neoplasmas pancreáticos, pancreatite, úlcera peptídica, síndrome de Peutz-Jeghers, proctite, doenças retais, prolapso retal, síndrome do intestino curto, fístula traqueoesofágica, doença de Whipple, ou síndrome de Zollinger- Ellison.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma doença estomatognática em um indivíduo. Em uma configuração o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-infeccioso, um agente para o tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente para o tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes. Em algumas configurações, as doenças estomatognáticas incluem anquiloglossia, bruxismo, síndrome da ardência bucal, queilite, querubismo, lábio leporino, cisto dentígero, gengivite, glossite, migratória benigna, herpes labial, angina de Ludwig, macroglossia, síndrome de Melkersson-Rosenthal, doenças periodontais, síndrome de Pierre Robin, prognatismo, doenças da glândula salivar, sialorréia, estomatite, afta, distúrbio da junta temporomandibular, síndrome da disfunção da junta temporomandibular ou xerostomia.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença do trato respiratório em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-infeccioso, um agente para o tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente para o tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes. Em algumas configurações as doenças do trato respiratório incluem a obstrução da via respiratória, apnéia, asbestose, asma, asma induzida pela fraqueza muscular ou fraqueza óssea, atelectasia, beriliose, doenças bronquiais, bronquiectasia, bronquiolite, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, bronquite, displasia bronco-pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), resfriado comum, tosse, empiema pleural, epiglotite, miopatia do glicocorticóide induzido (GC) ou hemoptise osteopenia, hipertensão pulmonar, hiperventilação, síndrome de kartagener, abcesso pulmonar, doenças do pulmão, síndrome da aspiração do mecônio, efusão pleural, pleurisia, pneumonia, pneumotórax, proteinose alveolar pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, edema pulmonar, embolismo pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, síndrome do sofrimento respiratório, hipersensibilidade respiratória do recém-nascido, infecções do trato respiratório rinoscleroma, síndrome scimitar, síndrome respiratória aguda grave, silicose, apnéia do sono, estridor central, estenose traqueal, diminuição da massa muscular ou da massa óssea devido à asma, atrofia em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), granulomatose de Wegener, ou coqueluche.
Em algumas configurações, a presente invenção contenpla um método para tratamento reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma doença otorrinolaringológica em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente contra-infecção, um agente para o tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente para o tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes. Em algumas configurações, as doenças otorrinolaringológicas incluem colesteatoma, ouvido médio, laringite, surdez, epistase, perda da audição, hiperacusia, labirintite, laringite, laringomálacia, laringostenose, mastoidite, doença de Meniere1 obstrução nasal, pólipos nasais, otite, doenças otorrinolaringológicas, otosclerose, faringite, presbicusia, abcesso retrofaríngeo, rinite, sinusite, tinitus, tonsilite, perfuração da membrana timpânica, neuronite vestibular, paralisia da corda vocal ou distúrbio da voz.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença do sistema nervoso em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-infeccioso, um agente para o tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente para o tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes. Em algumas configurações, as doenças do sistema nervoso incluem as doenças do sistema nervoso autônomo, doenças do sistema nervoso central, doenças dos nervos craniais, doenças desmielinizante, malformações dos sistema nervoso, manifestações neurológicas ou doenças neuromusculares.
Em algumas configurações, as doenças do sistema nervoso autônomo incluem a causalgia ou a distrofia simpática de reflexo.
Em algumas configurações as doenças do sistema nervoso central incluem a doença de Alzheimer, aracnoidite, abcesso cerebral, isquemia cerebral, infecções do sistema nervoso, paralisia cerebral, distúrbios cérebrovasculares, degeneração gangliônica corticobasal (CBGD)1 a síndrome de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Dandy Walker, demência, encefalite, encefalomielite, epilepsia, epilepsia induzida hipogonadal e/ou estado hipermetabólico, tremor essencial, ataxia de Friederich, doença de Gerstmann- Straussler-Scheinker, síndrome de Hallervorden-Spatz, doença de Huntington1 hidrocefalia, hipoxia, insônia, ataque isquêmico, kuru, síndrome de Landau- Kleffner, doença de Lewy Body, doença de Machado-Joseph, síndrome de Meige, meningite, meningite bacteriana, viral, distúrbio causada por enxaqueca, distúrbios de movimento, atrofia múltipla do sistema, mielite, atrofias olivopontocerebelares, doença de Parkinson, distúrbios parkinsonianos, poliomielite, síndrome pós-poliomielite, doenças causasa por príons, pseudotumores cerebrais, síndrome de Shy-Drager, espasmos espasmos, infantis, doenças de medula espinhal, paralisia supranuclear, siringomielia, doenças talâmicas, distúrbios de tiques, síndrome de Tourette, ou síndrome uveomeningoencefálica. Em algumas configurações, a doença do sistema nervoso central é a fibrose cística causada pelo estado hipogonadal induzido.
Em algumas configurações, as doenças dos nervos cranianos incluem a paralisia de Bell, doenças dos nervos cranianos, hemiatrofia facial, neuralgia facial, doenças do nervo glossofaríngico, síndrome de Móebius, ou neuralgia do trigêmeo.
Em algumas configurações, as doenças do sistema nervoso central incluem lesões ou danos ao sistema nervoso central (CNS). Em algumas configurações, lesões ou danos ao CNS podem estar associados a distúrbios de atrofia muscular. Lesões ou danos ao CNS podem ser, por exemplo, causados por doenças, traumas ou substâncias químicas. Os exemplos são: lesões ou danos aos nervos centrais, lesão ou dano aos nervos periféricos e lesão ou dano à medula espinhal.
Estudos envolvendo pacientes com lesões na medula espinhal (SCI) têm mostrado que os neurotransmissores centrais podem estar alterados após um SCI causando uma disfunção do eixo hipotálamo-pituitário- adrenal, cujo rompimento levou a uma diminuição significativa da testosterona e ou outros níveis hormonais. O SCI ou outra enfermidade aguda, ou trauma, geralmente inclui um catabolismo elevado juntamente com uma atividade anabólica diminuída resultando em uma condição susceptível à perda de tecido corporal magro, freqüentemente acompanhada pela utilização desequilibrada de nutrientes. Os efeitos da perda de massa corporal magra incluem o desenvolvimento de ferimentos e mecanismos de recuperação deficientes, tornando o problema ainda mais complexo. Devido à má-alimentação e ao catabolismo protéico combinados com a imobilização; os pacientes com lesõesferimentos na medula espinhal estão mais propensos às inflamações quando estão acamados.
Em uma configuração, uma gande variedade de lesão do CNS pode ser tratada pelos métodos da presente invenção. Uma lesão do CNS pode referir-se, em uma configuração, a uma decomposição da membrana de uma célula nervosa, ou, em outra configuração, à incapacidade do nervo em produzir e propagar impulsos nervosos, ou, em outra configuração, à morte da célula. Qualquer lesão inclui dano que direta ou indiretamente afeta o normal funcionamento do CNS. A lesão pode ser uma deficiência estrutural, física ou mecânica e pode ser causada pelo impacto físico, como no caso de um esmagamento, compressão ou distensão das fibras nervosas. Por outro lado, a membrana da célula pode ser destruída por, ou degradada por, uma enfermidade, uma alteração química ou um mau funcionamento fisiológico tal como anoxia (e.g. Apoplexia), um aneurisma ou reperfusão. Uma lesão do CNS inclui, por exemplo, e sem restrições, danos às células do gânglio retiniano, lesão traumático do cérebro, lesão relacionado a um derrame, lesão relacionado ao aneurisma cerebral, lesão da medula espinhal, incluindo monoplegia, diplegia, paraplegia, hemiplegia e quadriplegia, um distúrbio neuro-ploriferativo, ou síndrome de dor neuropática.
Em decorrência de lesões na medula espinhal de um mamífero, as conexões entre os nervos na medula espinhal rompem-se. Tais ferimentos bloqueiam o fluxo de impulsos nervosos para o tratos nervosos afetados pela lesão, resultando em uma deficiência tanto sensorial quanto de função motora. As lesões da medula espinhal podem ser oriundas da compressão ou outra contusão da medula espinhal, ou devido ao esmagamento ou rompimento da medula espinhal. O rompimento da medula espinhal também se refere aqui como "transecção", pode ser um rompimento completo ou incompleto da medula espinhal. Em algumas configurações, os métodos de tratamento para um indivíduo que sofre de um problema de agressão ao CNS ou, em outras configurações, lesão da medula espinhal, podem ser acompanhados pelo tratamento do indivíduo com estímulos elétricos no local da lesão e a administração de um nucleosídeo de purina, ou análogo deste, por exemplo, conforme descrito na United States Patent Application Number 20040214790A1.
Em algumas configurações, as doenças desmielinizantes incluem a adrenoleucodistrofia, doença de Alexandre, doença de Canavan, doença desmielinizante, esclerose cerebral difusa de Schilder, célula com leucodistrofia Globóide, leucodistrofia-metacromática, esclerose múltipla ou neuromielite óptica.
Em algumas configurações, as malformações do sistema nervoso incluem a malformação de Arnold-Chiari, doença de Charcot-Marie- Tooth, encefalocele, neuropatias hereditárias motoras e sensoriais, displasia septo-óptica, espinha bífida oculta ou disrafismo espinhal.
Em algumas configurações, as manifestações neurológicas incluem agnosia, amnésia, anomia, afasia, apraxias, dores lombares, síndrome de Brown-Sequard, ataxia cerebelar, coréa, distúrbios de comunicação, confusão, tontura, dislexia, distonia, paralisia facial, fasciculação, distúrbios de caminhada, dor-de-cabeça neurológica, hemiplegia, distúrbios de memória, retardo mental, mutismo, mioclonias, dor no pescoço, distúrbio de aprendizado não-verbal, distúrbios do olfato, dor, paralisia, membro fantasma, prosopagnosia, quadriplegia, ataque, espasmo, distúrbios em dicção, discinesia tardia sinestésica, distúrbios do paladar, torcicolo, tremor, trismo, inconsciência ou vertigem.
Em algumas configurações, as doenças neuromusculares incluem a esclerose lateral amiotrófica, neurite plexo braquial, neuropatia plexo braquial, paralisia bulbar, síndrome do túnel ao carpo, síndrome do túnel ao cúbito, neuropatias diabéticas, disautonomia, síndrome de Guillain-Barré, neuropatias hereditárias autonômicas e sensoriais, síndrome de Miller Fisher, doença neuromotora, atrofia muscular, espinhal, miastenia grave, miopatias, síndromes de compressão do nervo, congenital e estrutural, nevralgia, doenças neuromusculares, paralisias, periódico familial, doenças do sistema nervoso periférico, síndrome dos poemas, polineuropatias, poliradiculopatia, doença de Refsum, ciática, atrofias musculares espinhais da infância, síndrome da pessoa rígida, síndrome da saída torácica, ou síndrome da compressão do nervo ulnar.
Em uma configuração, os métodos para tratamento de um indivíduo com uma doença do sistema nervoso abrangem o tratamento de quaisquer condições secundárias no indivíduo, que se origina pelo fato de o indivíduo ter uma doença do sistema nervoso, algumas das quais são descritas aqui.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para o tratamento reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença oftalmológica, incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente no tratamento do sistema cardiovascular, um agente contra-infecção, um agente do tratamento de doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente do tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações a doença oftalmológica abrange a retinopatia zonal externa oculta aguda (AZOOR), síndrome de Adie, albinismo, amaurose ocular, amaurose fugaz, ambliopia, aniridia, anisocoria, anoftalmos, afacia, astigmatismo, blefarite, blefaroptose, blefarospasmo, cegueira, calázio, coriorretinite, coroideremia, coloboma, defeitos na visualização de cores, doenças da córnea, distrofias da córnea, edema corneal, úlcera corneal, retinopatia diabética, distiquíase, síndrome do olho seco, síndrome da retração de Duane, ectropion, entropion, esotropia, síndrome da exfoliação, exotropia, hemorragia ocular, neoplasmas ocular, doenças da pálpebra, moscas-volantes, síndrome de fibrose geral, glaucoma, atrofia girata, hemianopsia, síndrome de Hermanski-Pudlak, hordeolo, síndrome de Horner, hiperopia, hifema, irite, síndrome de Kearns-Sayer, queratite, queratocono, doenças do aparelho lacrimal, obstrução do duto lacrimal, doenças das lentes, degeneração macular, microftalmias, miopia, nistagmo, distúrbios de mobilidade ocular patológica, doenças do nervo oculomotor, oftalmoplegia, atrofias ópticas, doenças do nervo óptico, neurite óptica, neuropatia óptica, celulite orbital, papiledema, anormalidade de Peter, presbiopia, pterigio, distúrbios da pupila, erros refrativos, descolamento da retina, doenças da retina, oclusão da artéria retinal, retinite pigmentosa, retinopatia de prematuridade, retinósquise, esclerótica, escotoma, estrabismo, ceratite punctata superficial de Thygeson, tracoma, uveíte, síndrome dos pontos brancos, distúrbios da visão ou distúrbios vítreos.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para o tratamento reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma doença urológica e/ou genital masculina em um indivíduo. Em uma configuração o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente antidiabético, um agente para o tratamento do sistema gastrointestinal, um agente anti-infeccioso, um agente do tratamento de rins, um agente para o tratamento de uma doença metabólica, um agente para tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações uma doença urológica e/ou genital masculina abrange a doença antimembrana basal glomerular, balanite, extrofia da bexiga, neoplasia da bexiga, criptorquidismo, cistite, intersticial, diabete insípida, nefrogênica, epididimite, gangrena de Fournier, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, hematospermia, hematúria, síndrome hemolítica-urêmica, hidronefrose, hipospadias, impotência, infertilidade, cálculo renal, falha renal, falha renal aguda, necrose tubular renal crônica, rim esponja medular aguda, rim displástico multicístico, nefrite, nefrose hereditária, síndrome nefrótica, noctúria, oligúria, doenças penianas, induração peniana, neoplasmas penianos, fimose, priapismo, doenças prostáticas, hiperplasia benigna da próstata, neoplasmas prostáticos, proteinúria, pielonefrite, doença de Reiter, obstrução da artéria renal, torção do cordão espermático, doenças testiculares, estreitamento uretral, uretrite, retenção urinária, infecções do trato urinário, distúrbios urinários, doenças urológicas e genitais masculinas, doenças urológicas, varicocele ou refluxo uretral.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para o tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma doença dermatológica em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente no tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações os distúrbios dermatológicos incluem a acne, queratose actínica, alopecia, alopecia androgênica, alopecia areata, alopecia secundária decorrente de quimioterapia, alopecia secundária decorrente de terapia de radiação, alopecia induzida pela remoção de cicatriz, alopecia induzida por estresse, angioma, pé-de-atleta, prurido aquagênico, dermatite atópica, calvície, calvície prematura, calvície de padrão masculino, calvície androgênica, carcinoma das células basais, queimaduras, escaras de decúbito, doença de Behcet, blefarite, furúnculo, doença de Bowen, penfigóide bolhoso, estomatite aftosa, carbúnculos, celulite, cloracne, dermatite crônica das mãos e dos pés, disidrose, herpes, dermatite de contato, larva migrans, caspa, dermatite, dermatite herpetiforme, dermatofibroma, dermatite das fraldas, eczema, epidermólise bolhosa, erisipelas, eritroderma, bolha de esfoliação, verruga genital, hidrademite, lesões supurativas, urticária, hiperidrose, ictiocse, impetigo, intertrigo, sarcoma de Kaposi, quelóide, queratoacantoma, queratose pilar, infecção por piolhos, líquen plano, líquen simples crônico, lipoma, linfadenite, melanoma maligno, melasma, miliária, molusco contagioso, dermatite numular, doença de Paget do mamilo, pediculose, pênfigos, dermatite perioral, fotoalergia, foto-sensibilidade, pitiríase rósea, pitiríase vermelha do pilar, psoríase, doença de Raynaud, dermatofitose, rosácea, sarna, escleroderma, cisto sebáceo, queratose seborréica, dermatite seborréica, herpes zoster, câncer de pele, papilomas cutâneos, varises, carcinoma célulasr escamoso, dermatite de estase, picada de carrapato, micose dos pêlos, micose da pele, micose da virilha, micose do pé, onicomicose, tínea versicolor, tínea, tungiase, vitiligo ou verrugas.
Em uma configuração, o distúrbio dermatológico é uma lesão ou uma queimadura. Em algumas configurações, lesões e/ou úlceras são detectadas progetando-se da pele ou em uma superfície da mucosa como um resultado de uma necrose de coagulação em um órgão. Uma ferida pode resultar de uma defeciência do tecido mole ou de uma lesão ou de uma condição subjacente. Em uma configuração, o termo "ferida" denota uma lesão do corpo com o rompimento da integridade normal das estruturas de tecido. O termo também é entendido como "inflamação", "lesão", "necrose" e "úlcera". Em uma configuração, o termo "inflamação" refere-se a qualquer lesão da pele ou membranas mucosas e o termo "úlcera" refere-se a uma defeciência local, ou cavidade da superfície de um órgão ou tecido, que é produzido pelo descarte de tecido necrosado. Uma lesão geralmente refere-se a qualquer defeciência tecidual. Uma necrose está relacionada ao tecido morto resultado de uma infecção, lesão, inflamação ou infartamentos. Todos esses estão incluídos pelo termo "ferida", que denota qualquer lesão em um estágio particular no processo de cicatrização (ou cura), incluindo o processo anterior da qualquer cicatrização já iniciado ou até mesmo antes de uma ferida específica como é feita na incisão cirúrgica (tratamento profilático).
Os exemplos de feridas que podem ser prevenidas e/ou tratadas de acordo com a presente invenção são, e.g., feridas assépticas, feridas de contusão, feridas de incisão, feridas de laceração, feridas não- operatórios (i.e., feridas nas quais não há rompimento da pele, mas há lesão às estruturas básicas), feridas abertas, feridas de penetração, feridas de perfuração, feridas puntiformes, feridas sépticas, feridas subcutâneas, etc. Exemplos de inflamações são as úlceras de decúbito, estomatite aftosa, úlcera crômica, herpes, escaras de decúbito, etc. Os exemplos de úlcera são, e.g., úlcera peptídica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, artrite de Gouty, úlcera diabética, úlcera isquêmica hipertensiva, úlcera de estase, úlcera crural (úlcera venosa), úlcera sublingual, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical, úlcera venérea, e.g., causada por gonorréia (incluindo uretrite, endocervicite e proctite). As condições relacionadas A feridas ou inflamações que podem ser completamente tratadas de acordo com a invenção são: queimaduras, antrax, tétano, gangrena gasosa, escarlatina, erisipelas, sicose da barba, foliculite, impetigo contagiosa, ou impetigo bulbosa, etc. Há freqüentemente uma sobreposição entre o uso dos termos "ferida" e "úlcera", e "ferida" e inflamação" e, além disso, os termos são sempre utilizados de forma aleatória. Sendo assim, conforme mencionado acima, no presente contexto, o termo "ferida" compreende o termo "úlcera", "lesão", "inflamação" e "infartamento", e os termos são indiscriminadamente utilizados a menos que sejam indicados.
Os tipos de feridas a serem tratadas de acordo com a invenção também incluem: i) feridas gerais tais como, e.g. Cirúrgicas, traumáticas, infecciosas, isquêmicas, térmicas, químicas e bolhosas; ii) feridas específicas a cavidade bucal tais como, feridas pós-extração, feridas endodônticas, especialmente relacionadas com tratamentos de cistos e abcessos, úlceras e lesões de origem bacterial, viral ou auto-imunológica, e feridas mecânicas, químicas, térmicas, infecciosas e liquenóides; úlceras de herpes, estomatite aftosa, gengivite ulcerativa necrosante aguda e a síndrome da boca ardente são exemplos específicos; e iii) feridas na pele tais como, e.g., neoplasmas, queimaduras (e.g., química, térmica), lesões (bacterial, viral, auto- imunológica), picadas e incisões cirúrgicas. Uma outra forma de classificar as feridas é conforme: i) a perda tecidual pequena devido a incisões cirúrgicas, abrasões insignificantes e pequenas picadas, ii) a perda significativa tecidual. O último grupo inclui úlceras isquêmicas, úlceras de pressão, fístulas, lacerações, picadas graves, queimaduras térmicas e feridas em áreas de doação (em tecidos duros e moles) e infartamentos.
Em outros aspectos da invenção, a ferida a ser prevenida e/ou tratada é selecionada de um grupo integrado por feridas assépticas, infartamentos, feridas contusas, feridas por incisão, feridas por laceração, feridas em que não há penetração, feridas abertas, feridas por penetração, feridas por perfuração, feridas por punção, feridas sépticas e feridas subcutâneas.
Outros tipos de feridas que são de importância, relacionadas à presente invenção, são as úlceras isquêmicas, úlceras de pressão, fístulas, picadas graves, queimaduras térmicas e feridas em áreas de de doação.
Em uma configuração, o composto conforme descrito aqui, é útil na cura da ferida como um coadjuvante à da terapia/reabilitação ou como um agente anabólico. Em outra configuração, o composto conforme aqui descrito, é útil na promoção da cura de feridas do ligamento cruzado anterior (ACL) ou do Iigamento cruzado mediai (MCL), ou na aceleração da recuperação após a cirurgia do ACL ou do MCL. Em outra configuração, o composto, conforme descrito aqui, é útil no fortalecimento do desempenho atlético. Em outra configuração, o composto, conforme aqui descrito, é útil no tratamento de queimaduras. Em outra configuração o composto, conforme descrito aqui, é útil no estímulo da recuperação do crescimento da cartilagem. Em outra configuração o composto, conforme aqui descrito, é útil na prevenção, tratamento ou na reversão do catabolismo associado com uma enfermidade grave, disfunção pulmonar, dependência de respirador, envelhecimento, AIDS, trauma, cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD. Em outra configuração, o composto aqui descrito é útil na prevenção ou reversão do catabolismo da proteína devido a trauma. Em outra configuração, o composto, conforme aqui descrito, é útil como: a) adjunto à terapia de cauterização (laser ou rádio) cormo utilizado em cirurgia para promover a cicatrização de uma ferida, b) adjunto à crioterapia para promover a cicatrização de uma ferida, c) adjunto à quimioterapia para prevenir os efeitos colaterais tais como a alopecia, hipogonadismo, atrofia muscular, osteopenia, osteoporose, sarcopenia, LDL alto, triglicéride (TG) ou colesterol total, HDL baixo. Em outra configuração, o composto, conforme aqui descrito, é útil em estado catabólico crônico (coma, condições de atrofia, fome, distúrbios alimentares); fratura óssea e dano muscular concomitantes; enfermidade grave na qual o músculo ou a atrofia óssea são aparentes; e/ou doenças e distúrbios do tecido conjuntivo.
As úlceras isquêmicas assim como as úlceras de pressão são feridas que normalmente somente cicatrizam de forma bem lenta; especialmente em tais casos, é de grande importância para o paciente que a cicatrização dê-se mais rápida e melhor. Além disso, os custos envolvidos em um tratamento de pacientes que sofrem de tais feridas são certamente reduzidos quando o processo de cura é aperfeiçoado e ocorre mais rapidamente.
As feridas verificadas em áreas de doação são lesões que, e.g., decorrem da remoção de um tecido duro de uma para outra parte do corpo, e.g., quando relacionados a um transplante. As feridas resultantes de tais operações são muito doloridas e uma cicatrização melhorada é assim de grande valia.
O termo "pele" é utilizado de forma bem ampla, englobando a camada epidérmica da pele e aqueles casos onde a superfície da pele está relativamente ferida, além da camada dérmica da pele. Independente da camada córnea, a camada epidérmica da pele é a camada mais externa (epitelial) e a camada mais profunda do tecido conjuntivo da pele é chamada de derme.
Em algumas configurações, as queimaduras estão associadas com os níveis reduzidos de testosterona, e o hipogonadismo está associado à lentidão da cicatrização de uma ferida. Em uma configuração, os métodos desta invenção comtempla tratamento de um indivíduo que sofre de uma ferida ou uma queimadura.
Em algumas configurações, a presente invenção contenpla um método de promoção da cicatrização de feridas do Iigamento cruzado anterior (ACL) ou do Iigamento cruzado mediai (MCL), ou na aceleração da recuperação após uma cirurgia do ACL ou MCL.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, atrasando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a um distúrbio endócrino em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição incluindo um composto e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente antidiabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente contra-infecção, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento renal, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destas. Em algumas configurações, os distúrbios endócrinos incluem a acromegalia, a doença de Addison, doenças da glândula supra-renal, a hiperplasia supra-renal, síndrome da insensibilidade andrógena congênita, hipotiroidismo congênito, síndrome de Cushing1 diabetes insipidus, diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo 2, cetoacidose diabético, síndrome da sela vazia, neoplasma da glândula endócrina, doenças do sistema endócrino, gigantismo, distúrbios gonadais, doença de graves, hermafroditismo, hiperaldosteronismo, coma hiperosmolar não-cetótico hiperglicêmico, hiperpituitarismo, hiperprolactinemia, hipertiroidismo, hipogonadismo, hipopituitarismo, hipotiroidismo, síndrome de Kallmann, síndrome de Nelson, doenças da paratiróide, doenças pituitárias, poliendocrinopatias auto-imunes, puberdade atrasada, puberdade precoce, osteodistrofia renal, doenças da tiróide, síndrome de resistência do hormônio da tiróide, neoplasma da tiróide, nódulo da tiróide, tiroidite, tiroidite auto-imune, tiroidite subaguda ou síndrome de Wolfram.
Em uma configuração, "Hipogonadismo" é uma condição resultante da ou caracterizada pela anormalidade diminuída da atividade funcional das gônadas, com retardamento de crescimento e desenvolvimento sexual.
Em algumas configurações, a presente invenção fornece um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com a doença urogenital e/ou fertilidade em um indivíduo. Em uma configuração o método abrange a administração de uma composição a um indivíduo, incluindo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-infeccioso, um agente para tratamento do rim, um agente de terapia genética, um agente para tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes. Em algumas configurações as doenças urogenitais e/ou de fertilidade incluem aborto, aderência pélvica espontânea, candidíase vulvovaginal, depressão pós-parto, diabetes, gestação, dispareunia, distocia, eclâmpsia, endometriose, morte fetal, retardo do crescimento fetal, membranas fetais, ruptura prematura, doenças genitais, neoplasma genital feminino, mola hidatiforme, hiperemese gravídica, infertilidade, cisto ovariano, torção ovariana, doença inflamatória pélvica, doenças da placenta, insuficiência da placenta, síndrome do ovário policístico, poli-hidraminia, hemorragia pós-parto, complicações gestacionais, gestação, ectópico, pruridos da vulva, distúrbio puerperal, infecção puerperal, salpingite, neoplasma trofoblástico, incompetência cervical uterina, inversão uterina, prolapso uterino, doenças vaginais, doenças vulvares, esclerose do Iiquen vulvar.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando sintomas associados com doença hêmico e/ou linfática em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente antidiabético, um agente para tratamento do sistema cardiovascular, um agente anti-infeccioso, um agente para tratamento do fígado, um agente para tratamento do rim, um agente para tratamento de uma doença metabólica, um agente para terapia genética, um agente para tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações, as doenças hêmicas e/ou linfáticas abrangem a fibrinogenemia, anemia aplástica, anemia hemolítica, anemia não-esferócita congenital, anemia megaloblástica, anemia perniciosa, anemia falciforme, anemia renal, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia, deficiência antitrombina III, síndrome de Bernard-Soulier, distúrbios de coagulação sangüínea, distúrbios de plaquetas sangüíneas, ,síndrome de Chediak-Higashi, crioglobulinemia, coagulação intravascular disseminada, eosinofilia, doença de Erdeheim-Chester, eritroblastose fetal, síndrome de Evans, deficiência do fator V, deficiência do fator VII, deficiência do fator X, deficiência do fator XI, deficiência do fator XII, anemia fanconi, hiperplasia do nódulo linfático gigante, doenças hematológicas, emoglobinopatia, emoglobinoria, hemofilia paroxismal, hemofilia a, hemofilia b, doença hemorrágica do recém-nascido, histiocitose, células de Iangerhans histiocitose, células de não langerhans, histiocitose, síndrome de Job, leucopenia, linfadenite, linfangioleiomiomatose, linfedema, metemoglobinemia, síndromes mielodisplásticas, mielofibrose, metaplasia mielóide, distúrbios mieloproliferativos, neutropenia, paraproteinemias, deficiência de estoque de plaquetas, vera policitemia, deficiência da proteína c, deficiência da proteína s, trombocitopenia púrpura, trombocitopenia trombótica púrpura, isoimunização-RH, sarcoidose, esferocitose sarcoidose, ruptura esplênica, talassemia, trombastenia, trombocitopenia, macroglobulinemia de Waldestron1 ou doença de Von Willebrand.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma doença congênita, hereditária ou neonatal em um indivíduo. Em uma configuração o método abrange a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de um distúrbio dermatológico, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações as doenças congênita, hereditária e neonatal abrangem a síndrome de Aicardi, síndrome da banda amniótica, anencefalia, síndrome de Angeoman, telangiectasia ataxia, síndrome de Bannayan-Zonana, síndrome de Barth, síndrome do carcinoma basocélulasr nevóide, síndrome de Beckwith- Wiedemann, síndrome de Bloom, síndrome branquio-oto-renal, síndrome do olho de gato, anormalidades do cromossomo 16, anormalidades do cromossomo 18, anormalidades do cromossomo 20, anormalidades do cromossomo 22, síndrome de Costello, síndrome de cri-du-chat, síndrome de Currarino, fibrose cística, síndrome de De-Lange, trissomia distai 10q, síndrome de Down, displasia ectodermal, síndrome de alcoolismo fetal, doenças fetais, transfusão feto-fetal, síndrome do X frágil, síndrome de Freeman-Sheldon, gastrosquise, doenças genéticas, hérnia congênita, holoproseincefalia umbilical, incontinentia pigmenti, síndrome de Ivemark, síndrome de Jacobsen, icterícia, síndrome de Clinefelter, síndrome de Larsen, síndrome de Lawrence-Moon, lisencefalia, microcefalia, monosomia 9p, síndrome unha-patela, neurofibromatose, ceróide-lipofuscinose neural, síndrome de Noonan, síndrome de Ochoa (síndrome urofacial, hidronefrose com peculiar expressão facial), síndrome de Oculocérebrorenal, síndrome de Pallister-Willi, síndrome de Proteus, síndrome de Rett, síndrome de Robinow, síndrome de Rubinstein-Taybi, esquisenfalia, situs inverso, síndrome de Smith- Lemli-Opitz, síndrome de Smith-Magenis, síndrome de Sturge-Weber, sífilis, tricotiodistrofia congenital, mulheres com triplo X, trisomia 13 (síndrome de Patau), trisomia 9, síndrome de Turner, gêmeos siameses, síndrome de Usher, síndrome de Waardenburg, síndrome de Wemer1 ou síndrome de Wolf-Hirschhorn.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença do tecido conjuntivo em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente para tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente para tratamento de uma doença metabólica, um agente para tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes. Em algumas configurações as doenças de tecido conjuntivo abrangem a espondilite Ankylosing, síndrome de Ehlers- Danlos, púrpura Henoch-Schonlein, doença de Kawasaki, síndrome de Marfan, poliarterite nodosa, polineosite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite reumatóide, escleroderma, síndrome de Sjogren, xeroftalmia, doença de Still, lupus eritematoso sistêmico, doença de Takayasu ou granulomatose de Wegener.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença metabólica em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações as doenças metabólicas incluem desequilíbrio ácido-base, acidose, alcalose, alcaptonúria, alfa- manosidose, erro no metabolismo do aminoácido, amiloidose, anemia ferropriva, deficiência de ácido ascórbico, distúrbio da carnitina, cistinose, cistinúria, desidratação, doença de Fabry, distúrbios de oxidação de ácido graxo, fucosidose, galactosemias, doença de Gaucher, doença de Gilbert, deficiência da desidrogenase glicose-fosfato, acidemia glutárica, doença de armazenamento de glicogênio, doença de Hartnup, hemocromatose, hemossiderose, degeneração hepatolenticular, histidinemia, homocistinúria, hiperbilirrubinemia, hipercalcemia, hiperinsulinismo, hipercalemia, hiperlipidemia, hiperoxalúria, hipervitaminose A, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hiponatremia, hipofosfatasia, resistência a insulina, deficiência de iodeto, excesso de ferro, icterícia, idiopatia crônica, doença de ligh, síndrome de lesch-nihan, distúrbio do metabolismo da leucina, doenças de armazenamento de lisossoma, deficiência de magnésio, doença da urina do xarope de bordo, síndrome de Meias, síndrome dos cabelos torcidos, doenças metabólicas, síndrome metabólica do cromossomo x, metabolismo, erros congênitos, doenças mitocrondriais, mucolipidose, mucopolissicaridose, doenças de Niemann-Pick, obesidade, doença da deficiência de carbamoil tranferase ornitina, osteomalacia, pelagra, distúrbios peroxissomal, fenilquetonúrias, porfírea, eritropoiético, porfirias, progeria, doença Pseudo- Gaucher, doença de Refsun, síndrome de Reye, raquitismo, doença de Sandhoff, fome, doença de Tangier, doença de Tay-Sachs, deficiência de tetrahidrobiopterina, trimetilaminuria, tirosinemias, distúrbios do ciclo da uréia, desequilíbrio do eletrólito aquoso, encefalopatia de Wernicke, deficiência de vitamina A, deficiência de vitamina B12, deficiência de vitamina B, doença de Wolman, síndrome de Zellweger. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com um distúrbio de origem ambiental em um indivíduo. Em uma configuração o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente antidiabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações as desordens de origem ambiental incluem barotrauma, picadas e ferroadas, concussão cerebral, queimaduras, síndrome da medula central, trauma crânio-cerebral, ferimentos elétricos, fraturas ósseas, ulceração produzida pelo frio, distúrbios de estresse por aquecimento, enjôo, doenças ocupacionais, intoxicação, síndrome do bebe sacudido, ferimentos no ombro, enjôo de ordem espacial, ferimentos na medula espinhal, paralisia por carrapato ou lesões (por penetração e não-penetração).
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com um mecanismo de comportamento em um indivíduo. Em uma configuração o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações os mecanismo de comportamento incluem agressão, atitude relacionada a morte, co-dependência, comportamento de automutilação, comportamento sexual ou comportamento social. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com um distúrbio mental em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações, os distúrbios mentais incluem a síndrome de Asperger, distúrbio de déficit de atenção com hiperatividade, distúrbio autista, distúrbio bipolar, distúrbio do limiar de personalidade, síndrome de Capgras, distúrbio de comportamento infantil, distúrbio de combate, distúrbio ciclotímico, distúrbio de personalidade dependente, distúrbio depressivo, distúrbios dissociativos, distúrbio disfêmico, distúrbio de compulsão alimentar, comportamento de piromania, hipocondríase, distúrbio de controle impulsivo, síndrome de Kleine-Levin, distúrbios mentais diagnosticados na infância, distúrbio de personalidade múltipla, síndrome de Munchausen, distúrbio de personalidade narcisista, narcolepsia, distúrbio obsessivo compulsivo, parafilia, distúrbios fóbicos, distúrbios psicóticos, síndrome das pernas inquietas, esquizofrenia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbios sexuais, disfunções sexuais, distúrbios psicológicos do sono, transtorno somatoforme, distúrbios do estresse, distúrbios pós-traumáticos relacionados às substâncias, comportamento suicida, ou tricotilomania.
Em uma configuração, "depressão" refere-se a uma enfermidade que envolve o corpo, o humor e pensamentos que afetam a maneira como uma pessoa come, dorme e maneira como sente sobre si mesma e pensa sobre as coisas. Os sinais e sintomas de depressão incluem a perda de interesse em atividades, perda de apetite ou comer em excesso, perda de expressão emocional, um humor vazio, sentimentos de desesperança, pessimismo, culpa ou vulnerabilidade, isolamento social, fadiga, distúrbios de sono, dificuldade de concentração, dificuldade para lembrar ou tomadas de decisões, inquietação, irritabilidade, dores de cabeça, distúrbios digestivos ou dor crônica; Em uma configuração "cognição" refere-se ao processo de aprendizado, especificamente o processo de estar ciente, saber, pensar, aprender e julgar. A cognição está relacionada às áreas da psicologia, lingüística, ciência da computação, neurociência, matemática, etologia e filosofia. Em uma configuração, "humor" refere-se a um temperamento ou estado de consciência. Conforme contemplado aqui, as alterações significam qualquer mudança para positivo ou negativo em cognição e/ou humor.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença hepática em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema, endócrino, vitaminas ou uma combinação destes. Em algumas configurações, as doenças hepáticas incluem o câncer do fígado, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune, doença do fígado ou doença hepática crônica, cirrose do fígado, hepatite, hepatite viral (hepatite A, hepatite B, hepatite B crônica, hepatite C, hepatite C crônica, hepatite D, hepatite E, hepatite X), falha hepática, icterícia, icterícia neonatal, hepatoma, câncer do fígado, abscesso hepático, doença alcoólica do fígado, hemocromatose, doença de Wilson, hipertensão portal, colangite esclerótica primária, sarcoidose, tênias, doença Hidatida alveolar, fasciolíase, esquistossomíase, doença de Gaucher1 síndrome de Zellweger, alcoolismo, intoxicação alimentar, pneumonia pneumocócica ou vibrio vulnificus.
Em algumas configurações, a presente invenção fornece um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença renal em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento dos rins, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de terapia genética um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação destas. Em algumas configurações as doenças renais incluem a acromegalia, falha renal aguda (ARF)1 amiloidose, doença renal policística dominante autossoma, pedras nos rins, cistos nos rins, doença renal policística recessiva autossômica, falha renal crônica (CRF), doença renal crônica, síndrome de Coffin-Lowry, cor-pulmonale, crioglobulinemia, nefropatia diabética, dislipidemia, doença de Gaucher, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, síndrome urêmica hemolítica, hepatite, câncer renal, pedras nos rins, leucemia, lipoproteinemia, lúpus, mieloma múltiplo, nefrite, cisto renal poli- arterial, glomerulonefrite pós-estreptocócica, glomerulonefrite, dor renal, pré- eclâmpsia, tuberculose renal, pielonefrite, doença dos rins de acidose tubular renal, síndrome de choque tóxico estreptococo, tromboembolismo, toxoplasmose, infecções do trato urinário, refluxo vesico-uretral, ou síndrome de Williams.
Em uma configuração, a doença renal ou distúrbio é agudo ou em outra configuração, crônica. Em uma configuração, as indicações clínicas de uma doença ou distúrbio renal, em que os métodos de tratamento possam ser úteis incluem recipientes urinários, com medida GFR, ou outros marcadores de função renal.
Em uma configuração, os métodos desta invenção são úteis em indivíduos predispostos a doenças ou distúrbios renais. Em uma configuração, a frase "predisposto a doenças ou distúrbios renais", no que se refere a um indivíduo é sinônimo da frase "indivíduo em risco", e inclui um indivíduo em risco de uma falha renal aguda ou crônica, ou em risco da necessidade de terapia de reposição renal, se o indivíduo tem a possibilidade sofrer uma perda progressiva de uma função renal associada a uma perda progressiva do funcionamento das unidades nefróticas. Se um indivíduo em particular está em risco é uma determinação que pode ser rotineiramente feita por um especialista da área médica ou veterinária. Em uma configuração, os indivíduos com doença renal, em particular indivíduos masculinos com doença renal terminal (ESRD) sofrem de hipogonadismo, com alguns tendo concomitantemente desnutrição de energia-proteína moderada a severa (PEM), o que leva à necessidades de doses mais altas de eritropoietina (EPO), níveis mais baixos de qualidade de vida (QOL), e alta mortalidade. Muitos têm outros sintomas associados ao hipogonadismo, incluindo fadiga, falta de apetite, fraqueza muscular, etc. Em algumas configurações, os métodos desta invenção são úteis no tratamento de sintomas associados com hipogonadismo causado ao indivíduo pela deficiência de andrógeno em uma mulher (ADIF); pela deficiência de androgênio no envelhecimento masculino (ADAM) incluindo fadiga, depressão, diminuição de libido, disfunção erétil, cognição diminuída, humor diminuído; insuficiência de andrógeno (masculino ou feminino), deficiência de andrógeno (masculino ou feminino).
Em uma configuração, a nefropatia diabética é uma complicação da diabetes que evolui precocemente, normalmente, antes do diagnóstico clínico da diabetes ser feito. A mais prematura evidência clínica de nefropatia é a aparência de baixos, porém anormais, níveis (> 30ml/dia ou 20 microgramas/min) de albumina na urina (microalbuminúria), acompanhado por albuminúria (>300ml/24h ou 200 microgramas/min), que se desenvolve durante um período de dez a quinze anos. Em pacientes com diabetes tipo 1, a hipertensão diabética geralmente se manifesta cedo, no momento em que os pacientes desenvolvem microalbuminúria. Uma vez que a nefropatia ocorre, a taxa de filtração glomerular (GFR) cai ao longo do tempo, o que pode ser vários anos, resultando em Doença Renal Terminal (ESRD) em indivíduos com diabetes.
A hipertensão é outro fator para a doença renal. Em algumas configurações o tratamento da doença renal, de acordo com a presente invenção, pode incluir tratamento concomitante com um composto desta invenção e um agente o qual trata a hipertensão.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com uma doença degenerativa em um indivíduo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes. Em algumas configurações, as doenças degenerativas incluem lesão muscular, repouso na cama, imobilidade, lesão de nervo, neuropatia, neuropatia diabética, neuropatia alcoólica, degeneração combinada sub-aguda da medula espinhal, diabetes, artrite reumatóide, doença neuromotora, distrofia muscular de Duschenne, síndrome de túnel carpal, infecção crônica, tuberculose, doença de Addison, atrofia muscular espinhal adulta, atrofia muscular do membro, neuropatia alcoólica, anorexia, anorexia nervosa, anorexia associada com caquexia, anorexia associada com envelhecimento, tumor lombar, dermatomiosite, câncer do quadril, miosites de corpos de inclusão, incontinência pigmentar, nevralgia intercostal, artrite reumatóide juvenil, doença Legg-Calve-Perthes, atrofia muscular, neuropatia motora multifocal, síndrome nefrótica, osteogêneses imperfecta, síndrome pós-pólio, tumor da costela, atrofia muscular espinhal, síndrome da distrofia do reflexo simpático, ou Tay-Sachs.
Uma condição ou distúrbio degenerativo é definido aqui como uma condição ou distúrbio que é caracterizado, pelo menos em parte, por uma perda anormal, progressiva da massa corporal, orgânica ou tecidual. Uma condição degenerativa pode ocorrer como um resultado de uma patologia tal como, por exemplo, câncer, ou pode ser devido a um estado psicológico ou metabólico, tal como a perda do condicionamento por desuso que pode ocorrer, por exemplo, devido a um tempo prolongado acamado ou quando um membro está imobilizado, como, por exemplo, engessado, ou com a ocorrência de lesão múltiplas, incluindo, por exemplo, uma amputação conforme ocorre em diabéticos e outras condições, conforme será avaliado por um especialista na matéria. Uma condição degenerativa pode também ser associada à idade. A perda de massa corporal que ocorre durante uma condição degenerativa pode ser caracterizada por uma perda total de peso corporal ou uma perda de peso orgânica, tal como a perda da massa óssea ou muscular devido a uma diminuição em proteína tecidual.
Em uma configuração, os termos "atrofia muscular" ou "atrofia do músculo", referem-se a perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo e degeneração dos músculos, incluindo músculos esqueléticos ou voluntários que controlam o movimento, músculos cardíacos que controlam o coração e musculatura lisa. Em uma configuração a condição ou distúrbio de atrofia muscular é uma condição ou distúrbio de atrofia do músculo. "Atrofia muscular crônica" é definida aqui como uma perda progressiva (i.e. persistindo por um longo período de tempo) de massa muscular e/ou a enfraquecimento progressivo crônico e degeneração do músculo.
A perda de massa muscular que ocorre durante a atrofia muscular pode ser caracterizada por uma decomposição ou degradação protéica através da catabolismo da proteína do músculo. O catabolismo da proteína ocorre devido a uma alta taxa incomum de degradação de proteína, uma taxa baixa incomum de síntese de proteína, ou uma combinação das duas. O catabolismo da proteína ou exaurimento, seja causado por um alto grau de degradação de proteína ou um baixo grau de síntese de proteína, leva a uma diminuição em massa muscular e à atrofia muscular. O termo "catabolismo" é comumente conhecido neste campo de estudos, especialmente com a forma de queima de energia do metabolismo.
A atrofia muscular pode ocorrer como um resultado de patologia, doença, condição ou distúrbios, incluindo distúrbios para tratamento através dos métodos desta invenção tais como, por exemplo, falha renal terminal.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para prevenção da rabdomiólise de estatina induzida. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para prevenção da rabdomiólise de estatina induzida, falência ou insuficiência dos órgãos. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para inibição de estatina induzida ou falência ou insuficiência hepática. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo incluindo um composto desta invenção e uma estatina.
Em uma configuração, a doença degenerativa é a caquexia ou perda de peso involuntária em um indivíduo. Em outra configuração a presente invenção contempla um método de tratamento, impedindo, inibição, reduzindo ou suprimindo atrofia muscular em um indivíduo que sofre de uma doença renal. Em uma configuração, a presente invenção contempla um método de tratamento, impedindo, inibindo, reduzindo ou suprimindo o catabolismo da proteína em um indivíduo que sofre de uma doença ou distúrbio renal.
A caquexia é uma fraqueza e uma perda de peso causada por uma doença ou efeito colateral da enfermidade. Uma internação de longo prazo devido a uma doença ou lesão, ou falta de condicionamento por desuso que ocorre, por exemplo, quando um membro está imobilizado, pode também levar a uma atrofia muscular. Estudos têm mostrado que em pacientes com lesões, enfermidades crônicas, queimaduras, trauma ou câncer, que estão hospitalizados por longos períodos de tempo há uma atrofia muscular unilateral de longa duração, com uma conseqüente diminuição em massa corporal. Uma lesão do sistema nervoso, por exemplo, uma lesão da medula espinhal, conforme descrito mais adiante aqui, pode ser também um fator responsável pela condição.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com doenças ou distúrbios degenerativos em um indivíduo. Em outra configuração, as doenças e distúrbios degenerativos incluem entre outros: a) Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), atrofia associada com úlcera de decúbito, b) bulimia e/ou atrofia associada com bulimia, c) caquexia, d) caquexia decorrente do câncer, e) atrofia de HIV, f) caquexia causada de enfraquecimento e perda de proteína devido à enfermidade grave prolongada, disfunção pulmonar, dependência de um respirador, envelhecimento, AIDS, trauma, cirurgia, falha cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) distúrbios alimentares tais como: bulimia, anorexia nervosa, perda de apetite, fome e /ou depressão.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para tratamento, reduzindo a incidência, retardando o inicio, o progresso ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a estados de incapacidade em indivíduo. Em uma configuração, o estado de incapacidade é a síndrome pós-pólio. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação destes.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método de tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com um estado hipogonadal em um indivíduo. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método de tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a um estado hipogonadal induzido farmacoterápico em um indivíduo. Em algumas configurações o hipogonadismo e causado por tratamentos que alteram a secreção de hormônios das glândulas sexuais tanto nas mulheres, quanto nos homens. Em algumas configurações, o hipogonadismo pode ser "primário" ou "central". No hipogonadismo primário, os ovários ou os próprios testículos não funcionam adequadamente. Em algumas configurações, o hipogonadismo pode ser induzido por cirurgia, radiação, distúrbios genéticos e de desenvolvimento, doenças hepática e renal, infecção ou certos distúrbios auto-imunes. Em algumas configurações, a menopausa é uma forma de hipogonadismo. A menopausa pode causar em algumas configurações a amenorréia, ondas de calor, ressecamento vaginal, ou irritação devido a queda nos níveis de estrógeno da mulher. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento do sistema nervoso, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, vitaminas, ou uma combinação destes.
Em algumas configurações, a presente invenção fornece um método de tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a um estado osteopênico em um indivíduo. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método de tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a um estado osteopênico induzido farmacoterapicomenete em um indivíduo. Em algumas configurações, a osteopenia é um enfraquecimento brando da massa óssea. Em algumas configurações, a osteopenia e um precursor da osteoporose. Em algumas configurações, a osteopenia é definida como densidade óssea entre um desvio padrão (SD) e 2.5SD abaixo da densidade óssea de um adulto jovem normal. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, vitaminas, ou uma combinação destes.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método de tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com um estado sarcopênico em um indivíduo. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método de tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou a progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados com um estado sarcopênico induzido farmacoterápicamente em um indivíduo. Em algumas configurações, a sarcopenia é uma perda significativa de massa muscular. Em uma configuração, a definição de sarcopenia compreende uma massa corporal magra menor do que dois desvios padrões abaixo da média para adultos jovens normais. Em algumas configurações, a sarcopenia é causada por fatores genéticas, circulação alterada, diminuição da proporção vaso capilar: fibra muscular, neurônios motores alterados, denervação, deterioração das placas finais motoras, re-inervação seletiva de fibras tipo I, respostas inflamatórias causando danos musculares, exercício reduzido, desnutrição, baixa ingestão de proteína, deficiência em vitamina D, declínio relacionado a idade em vitamina D, estresse oxidativo, mutações mitocondriais do músculo, mudanças nos tipos específicos de fibras musculares, declínio em proteína do músculo doença de incapacitação, derrames, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, osteoporose aterosclerose, diabetes mellitus, hiperinsulinemia, falha renal, ou hipogonadismo. Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto SARM e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, vitaminas, ou uma combinação destes.
Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método de tratamento, reduzindo a incidência, retardando o início ou progressão, ou reduzindo e/ou eliminando os sintomas associados a uma combinação de doenças e/ou distúrbios em um indivíduo conforme descrito aqui anteriormente. Em uma configuração o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti-diabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, vitaminas, ou uma combinação destes.
Deve ser entendido que qualquer método desta invenção, conforme aqui descrito, inclui a administração de um composto conforme aqui descrito, ou uma composição abrangendo o mesmo, ao indivíduo, com objetivo e tratar a doença distúrbio ou condição indicada. Os métodos conforme aqui descritos cada um e/ou todos podem ainda incluir a administração de um agente terapêutico adicional conforme aqui descrito, e conforme será avaliado por um profissional na matéria.
Em algumas configurações a presente invenção contempla um método para uma melhor produção de leite, esperma, ou óvulos. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para melhor produção de carnes magras ou ovos. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para a produtividade aumentada de insumos e de gado, por exemplo, aumento na contagem de espermatozóide, melhoria na morfologia do espermatózoide, etc. Em algumas configurações, a presente invenção contempla um método para a expansão da vida produtiva de animais de fazenda, por exemplo, de galinhas chocadoras, vacas leiteiras, etc, e/ou a melhora a saúde do rebanho, por exemplo, melhoria da imunidade, e animais mais fortes.
Em uma configuração, o método inclui a administração de uma composição a um indivíduo abrangendo um composto desta invenção e um agente anticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente anti- diabético, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de tratamento de uma doença metabólica, um agente de tratamento de uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, um agente de tratamento de um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, vitaminas, aditivos nutricionais, hormônios cada um e/ou todos conforme descritos aqui, ou qualquer agente terapêutico conforme descrito aqui, ou uma combinação destes.
Em outra configuração, esta invenção contempla métodos de tratamento de fibrose cística e estados hipogonadais induzidos como um resultado do mesmo, epilepsia e estados hipermetabólicos e/ou hipogonadais induzidos como um resultado do mesmo, angioedema hereditário, lúpus eritematoso e BMD diminuído como resultado do mesmo, osteoporose induzida pelo fumo e álcool em um indivíduo e métodos incluindo a administração de um SEARM conforme aqui descrito ao indivíduo.
Em outra configuração, esta invenção contempla métodos de tratamento de pólio e síndrome pós-pólio e outros estados de incapacidade, rabdomiólise induzida pela estatina, fraqueza muscular induzida pela estatina, falência ou insuficiência do órgão induzida pela estatina, em um indivíduo, os métodos incluem a administração de um composto conforme aqui descrito, de forma opcional com a estatina, conforme apropriado, conforme será avaliado por um especialista na matéria, e/ou com um agente terapêutico
Em outra configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de Deficiência de Androgeno Induzida por Opióide (OPIAD), o método inclui a administração de um composto a um indivíduo conforme aqui descrito, e opcionalmente opiatos, opióides, narcóticos, e etc., metadona, opióides/opiatos de longa ação tais como Kadian, morfinas de liberação prolongada, todos agentes narcóticos/opióides/opiatos aprovados pelo FDA, opiatos/opióides utilizados no tratamento no vício de heroína, opiatos/opióides utilizados no tratamento de dor crônica, opiatos/opióides utilizados no tratamento de síndrome de dor crônica não-maligna. Em outra configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de sistema nervoso, condição ou distúrbio; o método inclui a administração de um composto a um indivíduo conforme aqui descrito, e de forma opcional, anti-psicóticos, tais como, zotepina, haloperidol, amisulprida, risperidona, outros antagonistas receptores de dopamina D2; anti- epilépticos, tais como ácido valpróico, carbamazebina, oxcarbamazepina, etc. ou combinações destes.
Em outra configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de uma condição, doença ou distúrbio dependente de hormônio; o método inclui a administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, e de forma opcional, agentes quimioterapêuticos e terapias (metotrexato, ciclofosfamida, ifosamida, adriamicina, doxorubicina, glicocorticóides, ciclosporina, L-tiroxina, SERMs, Al, fuvestrante, agentes GnRH, ADT, não-continuidade de terapia de reposição hormonal, irradiação craniana, irradiação periférica, etc.; farmacoterápicos de indução da prolactinemia (antidepressivos serotonérgicos atuando através dos receptores 5HT2, inibidores de recapturação de serotonina, inibidores de oxidase monoamina, anti-depressivos tricíclicos, anti-hipertensivos tais como metildopa, reserpina, clonidina, everapamil; anti-eméticos anti-dopaminérgicos tais como metoclopramida, antagonistas do receptor H2 tais como cimetidina e ranitidina, estrógenos, anfetaminas, antagonistas parciais AR (Cetoconazol, espironolactona, eplerenona).
Em outra configuração, os compostos desta invenção e composições conforme aqui descritas são úteis na promoção ou aceleração da recuperação após um procedimento cirúrgico.
Em uma configuração, a presente invenção contempla o uso de um composto conforme aqui descrito para redução da massa gorda em um indivíduo, em outra configuração, a invenção contempla tais métodos para uso do composto conforme descrito aqui ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição incluindo o mesmo. Em outra configuração, esta invenção contempla o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição incluindo o mesmo, no tratamento de acúmulo de gordura abdominal; tratamento da sarcopenia obesa; melhorando a composição corporal; diminuindo o conteúdo de gordura corporal; diminuindo a massa gorda; melhorando o perfil lipídico sangüíneo, aumentando a função / resistência /massa muscular; aumentando a função / resistência / BMD / massa óssea; diminuindo gordura corporal; hiperinsulinemia congênita; doença de Cushing (hipercortisolemia); obesidade ou diabetes associada com uma síndrome metabólica em um indivíduo.
Em outra configuração, o indivíduo apresenta desequilíbrio distúrbio ou doença hormonal. Em outra configuração, o indivíduo apresenta menopausa.
Em uma configuração, a presente invenção contempla o uso de um composto conforme aqui descrito, para aumento da massa magra em um indivíduo. Em outra configuração, tal uso inclui a administração de um composto conforme descrito aqui ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em outra configuração, o indivíduo apresenta desequilíbrio, distúrbio ou doença hormonal. Em outra configuração, o indivíduo apresenta menopausa.
O exemplo n° 5 demonstra que um composto de fórmula (I) é anabólico, porém ainda minimamente androgênico; assim, tais compostos podem ser úteis no tratamento de grupos de pacientes nos quais os andrógenos foram contra-indicados no passado. O composto de fórmula (I) mostrou estimular o crescimento muscular, tanto na presença como ausência de testosterona, embora causada efeitos anti-proliferativos na próstata; assim, em uma configuração, os métodos desta invenção contempla a restauração da massa muscular perdida em pacientes com sarcopenia ou caquexia. Em uma configuração, os compostos conforme aqui descritos, alteram os níveis de Ieptina em um indivíduo. Em outra configuração, os compostos conforme aqui descritos diminuem os níveis de leptina. Em outra configuração, os compostos conforme aqui descritos aumentam os níveis de leptina em um indivíduo. A leptina é conhecida por ter um efeito sobre o apetite na perda de peso em camundongos obesos, e assim tem sido envolvido na obesidade.
Os compostos conforme aqui descritos, em uma configuração, afetam a circulação, ou em outra configuração, os níveis de leptina nos tecido. Em uma configuração, o termo "nível/níveis" de leptina refere-se ao nível sérico de leptina. Conforme contemplado aqui, os compostos da presente invenção têm um efeito na leptina in-vitro e in-vivo. Os níveis de leptina podem ser mensurados por métodos conhecidos por um especialista na matéria, por exemplo, por kits de ELISA comercialmente disponíveis. Além disso, os níveis de leptina podem ser determinados em ensaios in-vitro ou in- vivo, por qualquer método conhecido de um especialista na matéria.
Uma vez que a leptina está envolvida no controle de apetite, perda de peso, ingestão de alimentos, desgasto de energia, a modulação e/ou controle dos níveis de leptina é uma abordagem terapêutica útil no tratamento, impedindo, inibindo ou reduzindo a incidência de obesidade em indivíduos sofrendo de obesidade. A modulação do nível de leptina pode resultar na perda de apetite, na redução de ingestão de alimento, e no aumento no gasto de energia em um indivíduo, e logo pode contribuir ao controle e tratamento de obesidade.
O termo "obesidade" é definido, em uma configuração, como um aumento no peso corporal além do limite esquelético e físico necessário, como o resultado do acumulo excessivo de gordura no corpo.
O termo "distúrbio metabólico associado à obesidade" refere-se, em uma configuração, a um distúrbio que resulta de, e é uma conseqüência de, é exacerbado por ou é secundário à obesidade. Exemplos não limitadores de tal distúrbio são: osteoartrite, diabetes meliitus tipo II, aumento na pressão sangüínea, derrame e doença cardíaca. Colesterol, triacilglicerol e outros lipídios são transportados em fluidos corporais por lipoproteínas que podem ser classificadas de acordo com suas densidades, por exemplo, as lipoproteínas de densidades muito baixas (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), lipoproteínas de densidade baixa (LDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL).
Constata-se que altos níveis de colesterol - LDL no sangue estão ligados com aterosclerose, uma doença progressiva caracterizada em parte pela sedimentação de lipídios nas paredes internas das artérias, particularmente de artérias coronárias. Constata-se que um alto nível de colesterol-LDL no sangue está ligado à doença cardíaca coronária. Além disso, existe uma correlação negativa entre os níveis de colesterol-HDL e a doença cardíaca coronária.
O nível de colesterol total no sangue, que é a soma de colesterol-HDL, colesterol-LDL, colesterol-VLDL e colesterol-cilomicron, não indica necessariamente o risco da doença cardíaca coronária e aterosclerose.
A correlação entre a aterosclerose e níveis de colesterol- LDL, entretanto, é muito maior do que uma correlação similar entre aterosclerose e níveis totais de colesterol de soro.
Em uma configuração, esta invenção contempla métodos de utilização de compostos conforme aqui descritos para a melhoria do perfil lipídico e/ou redução dos níveis de lipídios circulantes em um indivíduo. Em algumas configurações, de acordo com este aspecto da invenção, o indivíduo sofre de uma ou mais condições selecionadas do grupo consistindo de: aterosclerose e suas doenças associadas, envelhecimento prematuro, doença de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, e hiperglicemia, e a invenção contempla a administração de um composto, uma composição incluindo o mesmo, conforme aqui descrito, que indivíduo em algumas configurações, afeta positivamente o perfil lipídico no indivíduo, meio pelo qual o método torna-se útil no tratamento das doenças, distúrbios e condições indicadas.
Em uma configuração, a invenção contempla o tratamento de aterosclerose e suas doenças associadas, tais como, por exemplo, distúrbios cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, distúrbios vasculares periféricos, distúrbios vasculares intestinais, ou combinações destas.
Em uma configuração, os distúrbios cardiovasculares incluem a hipertensão (HTN), doença arterial coronária (CAD) ou perfusão miocárdica. Em outra configuração, esta invenção contempla métodos de utilização dos compostos SARM, conforme aqui descrito para promoção da proliferação de células da musculatura lisa da aorta. Em outra configuração, esta invenção contempla métodos de uso de compostos, conforme aqui descrito, para tratamento da arteriosclerose. Em outra configuração, esta invenção contempla métodos de uso de compostos, conforme aqui descritos para uma diminuição da pressão sangüínea. Em outra configuração, esta invenção contempla métodos de uso de compostos, conforme aqui descrito, para tratamento de doenças e distúrbios cardíacos incluindo a cardiomiopatia, disfunções cardíacas tais como: infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca cognitiva. Em outra configuração, esta invenção contempla métodos de uso de compostos, conforme aqui descrito, para a proteção cardiovascular, incluindo a proteção cardiovascular na resistência à insulina; tratamento da diabetes tipo I é II, síndrome metabólica, síndrome X e/ou alta pressão sangüínea.
Em uma configuração, a invenção contempla um método de tratamento, de prevenir e de reduzução do risco de mortalidade por doença cardiovascular e/ou cerebrovascular em um indivíduo, incluindo a administração de um composto de fórmula (I) ou sua pró-droga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou uma composição farmacêutica incluindo o mesmo. Em uma configuração, o composto e caracterizado por sua estrutura de fórmula (I).
Em uma configuração, os compostos de fórmula (I) reduzem os níveis de LDL e colesterol total. Em outra configuração, o composto de fórmula (I) reduz os níveis de LDL e colesterol total em um indivíduo
Em outra configuração, os compostos de fórmula (I) são co-administrados com agentes de elevação de HDL. Em outra configuração, um composto de fórmula (I) é co-administrado com agentes de elevação de HDL. Em outra configuração, os agentes de elevação de HDL incluem a niacina. Em outra configuração, os agentes de elevação de HDL incluem fibratos incluindo genfibrosil (Iopid)1 análogos de genfibrosil baseados em tiouréia, e fenofibrato (TriCor). Em outra configuração, os agentes de elevação de HDL incluem as estatinas. Em outra configuração, os agentes de elevação de HDL incluem 1-hidroxialquil-3-feniltiouréia, e análogos deste.
Em uma configuração, este invenção contempla um método de redução dos níveis de lipídio circulante em um indivíduo, incluindo a administração de um composto de fórmula (I), o seu sal farmacologicamente aceito, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, ou uma composição incluindo o mesmo. Em uma configuração, o indivíduo sofre de aterosclerose e suas doenças associadas, envelhecimento prematuro, doença de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, e hiperglicemia, ou qualquer combinação destes.;
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de aterosclerose e suas doenças associadas, tais como, por exemplo, doenças cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, distúrbios vasculares periféricos, ou distúrbios vasculares intestinais, em um indivíduo; o método inclui a fase de administração de um composto ao indivíduo de fórmula (I) ou seu sal farmacologicamente aceito, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, ou uma composição incluindo o mesmo. O método pode ainda incluir a co-administração, a administração posterior ou anterior, com um agente, ou agentes, que são conhecidos por serem úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, distúrbios periféricos vasculares ou distúrbios vasculares intestinais.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de melhoria da destreza e movimento em um indivíduo, por exemplo, através do tratamento da artrite em um indivíduo.
O termo "artrite", refere-se em uma configuração, a uma doença não-inflamatória e degenerativa, ocorrendo principalmente em pessoas mais velhas, caracterizada pela degeneração da cartilagem articular, hipertrofia de ossos e margens, alterações na membrana sinovial, etc. Esta e acompanhada, em outras configurações, de dor e perda de flexibilidade, particularmente após uma atividade.
O termo "diabetes", em uma configuração, refere-se à relativa ou à absoluta deficiência de insulina, levando a um descontrole do metabolismo de carboidrato. A maioria dos pacientes pode ser classificada clinicamente como tendo o diabetes mellitus dependente da insulina (IDDM ou diabetes tipo I) ou diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM ou diabetes tipo II).
O termo "pressão sangüínea aumentada" ou "hipertensão" refere-se, em outras configurações, a uma pressão sangüínea alta prolongada, acima de 140 por 90 mmHg. A pressão sangüínea elevada crônica pode causar mudanças nas veias sangüíneas da parte posterior do olho, engrossamento do músculo cardíaco, falência renal e danos cerebrais.
O termo "derrame" refere-se, em outras configurações, ao dano às células nervosas no cérebro, devido ao suprimento de sangue insuficiente, freqüentemente causado por uma ruptura da veia sangüínea ou por bloqueio sangüíneo. O termo "doença cardíaca", em outras configurações, refere-se à deficiência da função e da atividade normal do coração, incluindo a falência cardíaca.
Além disso, verifica-se recentemente que os andrógenos envolvidos na deferenciação das células pluripotentes mesenquimais em uma linhagem miogênica e para bloquear a diferenciação em uma linhagem adipogênica (Singh et al., Endocrinology, 2003, July 24). Seguindo esta linha, os compostos podem ser úteis em métodos de bloqueios de adipogênese, e/ou na alteração da diferenciação das células-tronco, conforme aqui descrito.
Em outra configuração, esta invenção relaciona-se a um método de promoção, aumento ou facilitação da perda de peso e um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto a um indivíduo conforme aqui descrito, e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficiente para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso em um indivíduo. Em outra configuração, esta invenção relaciona-se a um método de diminuição, supressão, inibição, ou redução de apetite de um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, Iou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficiente para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso em um indivíduo.
Em outra configuração, esta invenção está relacionada a um método de alteração da composição corporal de um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para alterar a composição corporal do indivíduo. Em uma configuração, a alteração da composição corporal inclui a alteração da massa corporal magra, a massa corporal livre de gora do indivíduo, ou uma combinação destes.
Em outra configuração, esta invenção está relacionada a um método de alteração da massa corporal magra ou massa corporal livre de gordura de um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para alterar a massa corporal magra ou massa corporal livre de gordura de um indivíduo.
Em uma configuração, esta invenção relaciona-se a um método de conversão de gordura em músculo magro em um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para converter gordura em músculo magro em um indivíduo. Em outra configuração, esta invenção relaciona-se a um método de tratamento de um distúrbio metabólico associado à obesidade em um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio metabólico associado à obesidade no indivíduo.
Em outra configuração, esta invenção relaciona-se a um método de prevenção, supressão, inibição ou redução de um distúrbio metabólico associado à obesidade em um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir o distúrbio metabólico associado à obesidade no indivíduo.
Em uma configuração, o distúrbio metabólico associado à obesidade é a hipertensão. Em outra configuração, o distúrbio é osteoartrite.
Em outra configuração, o distúrbio é a diabetes mellitus tipo II. Em outra configuração, o distúrbio é o aumento da pressão sangüínea. Em outra configuração, o distúrbio é o derrame. Em outra configuração, o distúrbio é a doença cardíaca.
Em outra configuração, esta invenção relaciona-se a um método de diminuição, supressão, inibição ou redução de adipogênese em um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito, e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em outra configuração, esta invenção relaciona-se a um método de alteração de diferenciação da células tronco em um indivíduo, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme aqui descrito e/ou seu análogo isômero, metabólito, derivado, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, pró-droga, hidrato ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para alterar a diferenciação da células tronco no indivíduo.
Em uma configuração, os compostos aqui descritos são úteis a: a) no tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da obesidade; b) na promoção, aumento, ou facilitação de perda de peso c) diminuição, supressão, inibição ou redução de apetite; d) alterando a composição corporal; e) na alteração da massa corporal magra ou massa corporal livre de gordura; f) convertendo gordura em músculo magro; g) tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução de um distúrbio metabólico associado à obesidade, por exemplo, a hipertensão, osteoartrite, diabetes mellitus, da diabetes inicial madura do jovem (MODY), pressão arterial aumentada, derrame, ou doença cardíaca; h) diminuição, supressão, inibição, ou redução da adipogênese; i) alteração da diferenciação da célula tronco e/ou; j) alterando o nível de leptina.
Em uma configuração, os compostos, conforme aqui descrito, encontram utilidade no tratamento, ou na suspensão da progressão, ou no tratamento dos sintomas da diabetes. Em outra configuração, os compostos, conforme aqui descrito, são úteis no tratamento de co-morbidades relacionadas a diabetes. Essas condições incluem: hipertensão (HTN), doença cerebrovascular, doença arterial coronária aterosclerótica, degeneração macular, retinopatia diabética (doença do olho) e cegueira, catarata, inflamação sistêmica (caracterizada pela elevação de marcadores inflamatórios tais como a taxa de sedimentação de eritrócito ou proteína reativa-C), defeitos fetais, diabetes relacionados a gestação, pré-eclâmpsia e hipertensão em gestação, doença renal (insuficiência renal, falha renal, etc.), doença do nervo (neuropatia diabética), infecções fungais sistêmica e superficial, insuficiência cardíaca congestiva, gota/hiperuricemia, obesidade, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso (osteaohepatite não alcoólica, ou NASH), e doenças de pele relacionadas a diabetes tais como necrobiose lipídica diabetecorum (NLD), bolhas de diabetes (bullosis diabeticorum), xantomatose eruptiva, esclerose digital, glanuloma anular disseminado, e acanthosis nigricans. Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento, supressão, inibição ou redução na incidência de (a) diabetes tipo I; (b) diabetes tipo II; (c) intolerância à glicose; (d) hiperinsulinemia; (e) resistência à insulina; (T) nefropatia; (g) neuropatia diabética; (h) retinopatia diabética; (i) condições de fígado gorduroso; (j) MODY; (k) doença cardiovascular, incluindo de administração de um composto a tal indivíduo da fórmula I.
Em algumas configurações, os compostos, conforme aqui descrito, e/ou composições incluindo o mesmo, podem ser utilizados para aplicações em, ou tratamento de doenças ou condições associadas a um indivíduo que apresenta diabetes. Em uma configuração, o indivíduo para o qual o tratamento é buscado por meio dos métodos desta invenção e um com diabetes tipo I. A diabetes tipo I é caracterizada pela destruição auto-imune das células beta pancreáticas. Os marcadores de destruição imune das células beta estão presentes no momento do diagnostico em 90% dos indivíduos e incluiem anticorpos anti-células da ilhota (ICAs), anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), e anti-insulina (IAAs). Embora essa forma de diabetes normalmente ocorra em crianças e adolescentes, também pode ocorrer em qualquer idade. Pessoas mais jovens normalmente têm uma taxa rápida de destruição das células beta; presente com cetoacidose, enquanto os adultos geralmente mantêm secreção de insulina suficiente para prevenir a cetoacidose por muitos anos. No final, todos os pacientes com diabete tipo I requerem terapia de insulina para manter a normoglicemia.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de diabetes tipo II. A diabete tipo II é caracterizada pela resistência à insulina e em algum estagio ao patogênese da doença, uma relativa deficiência da secreção da insulina. Em termos absolutos, a concentração de insulina plasmática (tanto em jejum quanto estimulado por comida) apresenta-se normalmente aumentada, apesar de ser "relativa" à gravidade da resistência à insulina, a concentração de insulina plasmática é insuficiente para manter a normal homeostase de glicose. Com o tempo, entretanto, a uma progressiva falência de célula beta e a deficiência de insulina absoluta segue-se. A maioria de pessoas com diabetes tipo Il exibe obesidade intra-abdominal (visceral), fígado gorduroso, relacionado intimamente à presença de resistência à insulina. O fígado do paciente torna-se resistente à insulina e a decomposição do glicogênio torna-se descontrolada e o resultado é aumentado, e há liberação de glicose não-fisiológica na corrente sangüínea. O fígado produzui colesterol e as partículas VLDL estão também descontroladas. Além disso, hipertensão, dislipidemia (níveis altos de triglicérides e baixos de colesterol HDL; hiperlipemia pós-prandial), e níveis elevados de PAI-1 freqüentemente estão presentes nestes indivíduos. Este aglomerado de anormalidades é conhecido como a "síndrome de resistência à insulina", a "síndrome metabólica" ou distúrbios relacionados à obesidade. Por causa dessas anormalidades, os pacientes com diabetes tipo Il estão em maior risco de desenvolvimento de complicações macrovasculares tais como infarto do miocárdio e derrame.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de nefropatia diabética. A nefropatia diabética é uma complicação da diabetes que evolui precocemente, geralmente antes do diagnóstico clínico do diabetes ser feito. A primeira evidência clínica de nefropatia é o aparecimento de baixos, mas anormais, níveis (>30mg/dia ou 20pg/min) de albumina na urina (microalbuminúria), acompanhado por albuminúria (>300mg/24hrs ou 200pg/min), que se desenvolve por um período de 10 a 15 anos. Em pacientes com diabetes tipo I, a hipertensão diabética geralmente se manifesta mais cedo, no momento em que o paciente desenvolve microalbuminúria. Uma vez que a nefropatia ocorre, a taxa de filtragem glomerular (GFR) cai ao longo do tempo, o que pode ser vários anos, resultando na doença renal em estágio final (ESRD) em indivíduos diabéticos.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de neuropatia diabética. A neuropatia diabética é uma família de distúrbios nervosos causados pela diabetes. As neuropatias causam apatias e algumas vezes dor e fraqueza nas mãos, braços, pés e pernas. Os problemas neurológicos em diabetes podem ocorrer em todos os sistemas orgânicos incluindo o trato digestivo, coração e genitália. As neuropatias diabéticas são classificadas como periféricas, autonômicas, proximais e focais. A neuropatia periférica causa dor e perda das sensações nos dedos do pé, pés, pernas, mãos e braços. A neuropatia autonômica causa alterações na digestão, intestino e funcionamento da bexiga, resposta sexual e transpiração e também pode afetar os nervos que auxiliam o coração e controlam a pressão sangüínea. A neuropatia proximal causa dor nas coxas, quadris, nádegas, e leva à fraqueza nas pernas. A neuropatia focai resulta na fraqueza repentina de um nervo, o um grupo de nervos, causando fraqueza muscular ou dor. Qualquer nervo no corpo pode ser afetado.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento da retinopatia diabética. O efeito do diabetes nos olhos e chamado de retinopatia diabética. Os pacientes com diabetes são mais suscetíveis de desenvolver problemas de vista, tais como; catarata e glaucoma. O efeito da retinopatia diabética na visão varia amplamente, dependendo do estágio da doença. Alguns sintomas de retinopatia diabética são: visão embaçada (isto está freqüentemente ligado a níveis de açúcar no sangue), moscas volantes e flashes e repentina perda da visão.
Em uma configuração, o indivíduo, para o qual o tratamento e buscado através dos métodos desta invenção, apresenta intolerância à glicose. A intolerância à glicose é um estado-diabético no qual a glicose sangüínea é maior do que o normal mas não alto o suficiente para garantir o diagnóstico de diabetes.
Em uma configuração, o indivíduo para o qual o tratamento é buscado através dos métodos desta invenção, apresenta hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia é um sinal de um problema inerente que está fazendo com que o pâncreas secrete quantidades excessivas de insulina. A causa mais comum de hiperinsulinemia è a resistência à insulina, uma condição na qual o corpo é resistente aos efeitos da insulina e o pâncreas tenta compensar ao produzir mais insulina. A hiperinsulinemia está associada à diabetes tipo II.
Em uma configuração, o indivíduo para o qual o tratamento e buscado através dos métodos desta invenção, apresenta resistência à insulina. A resistência à insulina é uma condição na qual as quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir uma resposta normal à da gordura, músculo e células hepáticas à insulina. A resistência à insulina em células de gordura resulta em hidrólise de triglicérides armazenados que elevam os ácidos graxos livres no plasma sangüíneos. A resistência à insulina no músculo reduz a recaptura de glicose, considerando que a resistência à insulina no fígado reduz o estoque de glicose, com ambos os efeitos auxiliando na elevação da glicose sangüínea. Altos níveis de insulina e de glicose plasmáticas devidos à resistência à insulina freqüentemente levam à síndrome metabólica e à diabetes tipo II.
A diabetes e a obesidade hepática estão geralmente associados com níveis elevados de ácidos graxos livres (FFAs) que promovem a acumulação lipídica e resistência à insulina em tecidos-alvo, isto é ação reduzida da insulina inicialmente no músculo esquelético e fígado. Um papel predominante da insulina é o de reduzir a produção de glicose do fígado. Os FFAs estimulam a gliconeogênese hepática que, por si só não leva a uma produção aumentada de glicose hepática, enquanto é acompanhada por uma diminuição na glicogenólise hepática, um processo compensatório referido como "auto-regulação hepática". Os FFAs estimulam a secreção de insulina e a insulina bloqueia glicogenólise em parte pela inibição da secreção do glucagon, um indutor da glicogenólise. Entretanto níveis elevados prolongados dos FFAs levam à resistência à insulina hepática e assim á decomposição da auto- regulação hepática, resultando em uma produção de glicose aumentada e desenvolvimento da diabetes tipo II. O fígado engorduroso e a resistência à insulina hepática são os fatores mais importantes por detrás da hiperglicemia e diabetes tipo II.
Em uma configuração, esta invenção contempla métodos que inibem (melhoram o fígado gorduroso, resultando na inibição da resistência à insulina no fígado (melhorada) e através disso resolvendo o problema básico da diabetes tipo II.
Em outra configuração, a diabetes é uma diabetes tipo I.
Em outra configuração, a diabetes é uma diabetes tipo II.
Em uma configuração esta invenção contempla um método suprimindo, inibindo ou reduzindo a incidência de diabetes em um indivíduo humano incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em outra configuração a diabetes é uma diabetes tipo I.
Em outra configuração a diabetes é uma diabetes tipo II.
Em uma configuração esta invenção contempla um método de tratamento de um indivíduo humano que tenha intolerância à glicose, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração esta invenção contempla um método de tratamento de hiperinsulinemia em um indivíduo humano, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de resistência à insulina em um indivíduo humano, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de nefropatia diabética em um indivíduo humano, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de neuropatia diabética em um indivíduo humano, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de retinopatia diabética em um indivíduo humano, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento das condições do fígado gorduroso em um indivíduo humano, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, esta invenção contempla um método de tratamento de uma doença vascular em um indivíduo humano, incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo da fórmula I ou seu isômero, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes.
Em uma configuração, este invenção contempla um método para: a) tratamento, prevenção, supressão, inibição da aterosclerose; b) tratamento, prevenção, supressão inibindo o dano do fígado devido aos depósitos de gordura incluindo a fase de administração de um composto ao indivíduo conforme descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmacologicamente aceito, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, o qualquer combinação ou uma composição incluindo o mesmo em uma quantidade eficaz para tratar para prevenir ou inibir à aterosclerose e dano do fígado devido ao depósito de gordura.
Em uma configuração, o composto conforme descrito aqui é útil em: a) tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução a aterosclerose; b) tratamento, prevenção, supressão inibindo o dano hepático devido aos depósitos de gordura.
Em uma configuração a aterosclerose refere-se a uma doença complexa e lenta que pode iniciar com dano à camada mais interna da artéria. Em outra configuração, as causas do dano à parede arterial podem incluir: a) níveis elevados de colesterol e no sangue; b) alta pressão arterial; c) fumaça de cigarro; d) diabetes. Em outra configuração a condição é tratável em um fumante apesar do fato de que a fumaça do tabaco pode piorar muito a aterosclerose e acelerar seu desenvolvimento nas artérias coronárias, a aorta e artérias nas pernas. Da mesma forma, em outra configuração, os métodos desta invenção podem ser úteis ao tratar indivíduos com um histórico de família de doença cardiovascular prematura que tem um maior risco de aterosclerose.
Em uma configuração o dano ao fígado devido aos depósitos de gordura refere-se ao acúmulo de gordura nas células hepáticas formando um fígado gorduroso ao qual pode ser associado a ou pode levar à inflamação do fígado. Isso pode causar cicatriz e endurecimento do fígado. Quando a inflamação se torna extensa isso é chamado de cirrose.
Em outra configuração, a gordura acumula no fígado como obesidade. Em outra configuração, o fígado gorduroso é também associado a diabetes mellitus, ao alto nível de triglicérides no sangue e ao uso abusivo de álcool. Em outra configuração, o fígado gorduroso pode ocorrer com certas enfermidades tais como tuberculose e desnutrição, cirurgia de safena intestinal para obesidade, excesso de vitamina A no corpo, ou o uso de certas drogas tais como ácido valpróico (nomes comerciais: Depakene/Depakote) e corticosteróides (cortisona, prednisona). Algumas vezes o fígado gorduroso ocorre como uma complicação da gestação.
Em uma configuração indivíduos com doença renal, em particular indivíduos masculinos com doença renal em estágio final (ESRD) sofrem de hipogonadismo, com alguns tendo concomitantemente desnutrição de energia-proteína moderada a grave (PEM), o que leva a doses ainda maiores requeridas de EPO, menor pontuação QOL, e mais alta mortalidade. Muitos têm outros sintomas associados com hipogonadismo, incluindo fadiga, falta de apetite, fraqueza muscular, etc. Em algumas configurações os métodos de tratamento desta invenção são úteis em tratar sintomas associados com hipogonadismo em indivíduos com distúrbio ou doença renal.
Em uma configuração, a nefropatia diabética é uma complicação da diabetes que evolui precocemente, normalmente antes do diagnóstico clínico da diabetes ser feito. As evidências clínicas mais prematuras da nefropatia é a aparência de níveis baixos porém anormais (> 30mg/dia ou 20pg/min) de albumina na urina (microalbuminúria) acompanhado por albuminúria (>300mg/24h ou 200pg/min) e que se desenvolve por um período de 10 a 15 anos. Em pacientes com diabetes tipo 1, a hipertensão diabética se manifesta desde logo na época em que os pacientes desenvolvem a microalbuminúria. Uma vez que a nefropatia ocorre, a taxa de filtragem glomerular (GFR) cai ao longo do tempo, o que pode siginificar vários anos, resultando em doença renal de estágio final (ESRD) em um indivíduo diabético.
A hipertensão é outro fator co-mórbido para doença renal.
Em algumas configurações, o tratamento da doença renal, de acordo com a presente invenção, pode incluir tratamento concomitante com um composto desta invenção e um agente que trata da hipertensão.
As condições andrógeno-dependentes que podem ser tratadas com os compostos ou composições, conforme aqui descrito, incluindo os métodos da presente invenção incluem aquelas condições associadas com envelhecimento. Em uma configuração o composto conforme descrito aqui é útil em: a) declínio funcional relacionado com a idade (ARFD); b) reversão ou prevenção da ARFD; c) reversão ou prevenção da ARFD nos mais velhos; d) reversão ou prevenção de sarcopenia da ARFD induzida ou osteopenia; d) andropausa, sintomas vazomotores da andropausa; f) ginecomastia da andropausa, resistência/função muscular; g) resistência/função óssea; h) raiva; i) astenia; j) síndrome da fadiga crônica; k) incapacitação cognitiva; e/ou I) melhoria da função cognitiva.
Em uma configuração, o composto conforme descrito aqui é útil no tratamento de inflamação e distúrbios relacionados, tais como: a) prevenção, tratamento, ou reversão da artrite; b) prevenção, tratamento, ou reversão de uma condição artrítica tal como a doença de Behcet (vasculite auto-imune), bursite, deidrato pirofosfato de cálcio cristal (CPPD), doença de deposição (ou pseudogota), síndrome de túnel carpal, distúrbios dos tecidos conjuntivos, doenças de Crohn, síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, gota, artrite infecciosa, doença inflamatória do intestino (IBD), artrite juvenil, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), doença de Lyme, síndrome de Marfan, miosite, osteoartrite, poliarterite nodosa, polimialgia reumática, psoríase, artrite psoriática, fenômeno de Raynald, síndrome da distrofia do reflexo simpático, síndrome de Reiter, artrite reumatóide, escleroderma, síndrome de Sjõgrens, tendinite ou coIite uIcerativa; c) prevenção, tratamento, ou reversão de uma doença auto-imune. Em uma configuração, o composto conforme descrito aqui, é útil na prevenção de efeitos iatrogênicos incluindo síndrome de fadiga aguda (pós-cirúrgico) ou terapia da privação andrógena (ADT), efeitos colaterais induzidos, tais como, massa muscular reduzida, resistência muscular reduzida, debilidade, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, BMD diminuída e/ou massa óssea diminuída.
Em uma configuração, os compostos e/ou composições e/ou métodos de uso destes são para o tratamento de indivíduos humanos, em que, em uma configuração, o indivíduo é masculino, ou em outra configuração, o indivíduo é feminino.
Em uma configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração de um composto desta invenção como o único ingrediente ativo. Entretanto, também incluídos dentro do escopo da presente invenção, estão métodos para a diabetes e distúrbios relacionados, terapia hormonal, vista seca, obesidade, tratamento do câncer de próstata, redução da progressão do câncer de próstata, e para prevenção e/ou tratamento da recorrência do câncer de próstata, contracepção masculina; tratamento da osteoporose, tratamento de condições associadas com ADIF e para o tratamento e/ou prevenção de atrofia muscular crônica que inclui a administração de compostos em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Esses agentes incluem, mas não estão limitados a: análogos de LHRH, antiandrógenos reversíveis, antiandrógenos, drogas anticâncer, inibidores redutase 5-alfa, inibidores aromatase, progestinas, agentes agindo através de outros receptores hormonais nucleares, moduladores de receptor seletivo de estrógeno (SERM), progesterona, estrógeno, inibidores de PDE 5, apomorfina, bifosfonato, e um ou mais SARNs adicionais.
Logo, em uma configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração do composto desta invenção em combinação com drogas de diabetes tais como troglitasona, rosiglitasona e pioglitasona. Em outra configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração de composto em combinação com um análogo RHRH. Em outra configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um antiandrógeno reversível. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um anti-estrógeno. Em outra configuração, os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com uma droga anticancerígena. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um inibidor redutase 5-alfa. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um inibidor aromatase. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração de composto em combinação com uma progestina.
Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um agente agindo através de receptores hormonais nucleares. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com moduladores de receptores seletivos de estrógenos (SERM). Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com uma progesterona. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com estrógeno. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um inibidor PDE5. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com apomorfina. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um bifosfonato. Em outra configuração os métodos da presente invenção incluem a administração do composto em combinação com um ou mais SARMs adicionais. Em algumas configurações os métodos da presente invenção incluem preparações combinadas incluindo o composto e um agente conforme descrito aqui acima. Em algumas configurações as preparações combinadas podem ser variadas, e.g., com o objetivo de lidar com as necessidades de uma sub-população de pacientes a ser tratada ou as necessidades de um simples paciente com diferentes necessidades em razão de uma doença particular, gravidade da doença, idade, sexo, ou peso corporal, conforme pode ser rapidamente determinado por um especialista na matéria. Em outra configuração, os métodos da presente invenção incluem métodos médicos personalizados que tratam as necessidades de um único paciente. Em uma configuração, as diferentes necessidades podem ser devidas à uma doença particular, gravidade da doença, estado médico geral de um paciente, ou a idade do paciente. Em algumas configurações, a medicina personalizada é a aplicação de dados genômicos para melhor atingir os objetivos das intervenções médicas. Os métodos da medicina personalizada, em algumas configurações, servem como uma ferramenta na descoberta e testes clínicos de novo produtos da presente invenção. Em uma configuração, a medicina personalizada envolve a aplicação de instrumentos de diagnósticos clinicamente úteis que podem ajudar a determinar a predisposição de um paciente a uma doença ou condição particular. Em algumas configurações a medicina personalizada é uma abordagem compreensiva utilizando a análise molecular, tanto de pacientes como de indivíduos saudáveis para orientar as decisões através de todos os estágios da descoberta e desenvolvimento de produtos farmacêuticos e diagnósticos; e a aplicação deste conhecimento em prática clínica para um fornecimento de serviço de saúde pontual e de qualidade, através de prevenção, diagnóstico, tratamento e métodos de monitoramento melhorados.
Os compostos desta invenção, caracterizados pela estrutura da fórmula (I) exibiu atividade antagonista do receptor de progesterona parcial (PR). Em algumas configurações, esta invenção contempla método de tratamento de uma doença ou condição que pode ser aliviada ou melhorada pela administração de um agonista PR, pela administração de um composto de fórmula (I), que em uma configuração é o isômero S representado pela estrutura S-(I), ou em outra configuração é o isômero R, representado pela estrutura R-(I). Em uma configuração o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade efetiva para as aplicações seguintes: regulação das menstruações; tratamento ou prevenção de uma condição dependente de progesterona benigna, tal como endometriose, leiomioma, cistos ovarianos, síndrome pré-menstrual, anemia, dismenorréia, ou doença inflamatória pélvica; ou tratamento de um tumor resposivo à progesterona, tal como um carcinoma de mama, um carcinoma ovariano, um carcinoma de próstata, um carcinoma endometrial, um carcinoma cervical, uma leiomiossarcoma, ou uma meningioma.
Em algumas configurações, esta invenção contempla o tratamento ou a melhora de uma doença condição dependente de progestina.
Em algumas configurações o termo "doença dependente de progestina" ou "condição dependente de progestina" refere-se um estado fisiológico ou distúrbio que depende da atividade da progestina para sua existência, exacerbado pela atividade da progestina.
Em algumas configurações, esta invenção contempla o tratamento ou a melhoria de um tumor responsivo a progestina. Em algumas configurações o termo "tumor responsivo a progestina" refere-se a um tumor que contém receptores de progesterona e cujo crescimento e/ou potencial metastático é estimulado pela ligação da progestina aos receptores de progesterona dentro do tumor.
Em algumas configurações, o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para regular a fertilidade durante o ciclo reprodutivo de um animal ou ser humano, ou em algumas configurações controlar irregularidades no ciclo menstrual humano ou para sincronizar ou então simplesmente limitar os períodos férteis de animais comerciais (e.g., peixes, vacas, ovelha, porcos, bode, ou galinhas), animais de laboratório (e.g., macacos, chimpanzés, ratos, camundongos, ou cobaias), ou animais domésticos (cães, gatos, pássaros, coelhos, ou cavalos). Em algumas configurações o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para diminuir o fluxo menstrual, pelo qual sendo útil no tratamento ou prevenção da anemia ou dismenorréia. Em algumas configurações o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para a prevenção de anemia e dismenorréia. Em algumas configurações o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para a prevenção ou tratamento de síndrome pré-menstrual, endometriose, Ieiomioma (fibróide uterina), e/ou cistos ovarianos. Além disso, em um indivíduo que tenha tido doença inflamatória pélvica, em que a cicatrização dos tubos falopianos possa ter ocorrido, o composto da fórmula (I) pode ser usado para diminuir a chance para que uma gestação tubal venha ocorrer.
Em algumas configurações, o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para evitar a gravidez. Tal administração em algumas configurações, pode ser antes da ovulação, ou antes do coito, ou após a ovulação ou após o coito. Em algumas configurações tal administração inibe a implantação de um embrião em um indivíduo em algumas configurações, inibe a ovulação em um indivíduo.
Em algumas configurações, o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para induzir o amadurecimento cervical em uma fêmea. O amadurecimento cervical pode ser preparatório para o trabalho de parto e o parto da prole, ou preparatório para a dilatação e curetagem. Em outra configuração, tal administração é realizada com o objetivo de induzir a expulsão de um embrião ou feto, de dentro deum indivíduo.
Em algumas configurações a administração de um composto de fórmula (I) para aplicações direcionadas à sua atividade agonista PR pode ser sozinha ou como parte de uma composição farmacêutica e o composto e/ou composição incluindo o mesmo podem ser entendidos para incluir qualquer configuração conforme aqui descrita. O profissional especialista rapidamente avaliará as rotas de administração mais adequadas para as condições relacionadas à questão, e, como tal, representam configurações aqui descritas. Da mesma forma, a dosagem, o tempo de administração e outros aspectos de tratamento, com referência ao tratamento de doenças ou condições dependentes de progestina podem incluir qualquer configuração de tratamento conforme aqui descrito, incluindo o que é compreendido pelo termo "tratamento", conforme aqui descrito.
Entende-se que qualquer uso de quaisquer dos compostos, conforme aqui descrito, pode ser utilizado no tratamento de qualquer doença, distúrbio ou condição, conforme aqui descrito, e representa uma configuração desta invenção.
Os exemplos a seguir são apresentados com o objetivo de melhor ilustrar as mais importantes configurações desta invenção. Elas não devem, de forma alguma, entretanto, ser interpretadas como Iimitantes do amplo escopo da invenção.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Síntese de Enantiômero (S) do Composto de Fórmula (I) (Figuras 1A-1L)
<formula>formula see original document page 174</formula>
Ácido (2R)-1-Metacriloilpirrolidina-2-carboxílico. D-Prolina1 14,93g, 0.13 mol foi dissolvido em 71 mil de NaOH 2N, e resfriado em um banho de gelo; o resultado da solução alcalina foi diluído com acetona (71 ml). Uma solução de acetona (71 ml) de cloreto de metacrilol (13.56 g, 0.13 mol) e solução 2N de NaOH (71 ml) foram simultaneamente misturados por 40 mim a solução aquosa de D-Prolina em um banho de gelo. O pH da mistura foi mantido entre 10-110C durante a adição de cloreto de metacrilol. Após agitar ( por 3h em temperatura ambiente), a mistura foi evaporada em vácuo a uma temperatura entre 35-45°C para remover a acetona. A solução resultante foi lavada com éter etílico e foi acidificada ao pH 2 com HCI concentrado. A mistura ácida foi saturada com NaCI e foi extraída com EtOAc (100 ml χ 3). Os extratos combinados foram secados no Na2S04, filtrado através de Celite1 e evaporado em vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo incolor. A recristalização do óleo do éter etílico e hexanos forneceram 16,2 (68%) do composto desejado como cristais incolores: mp 102-103°C (lit. [214] mp 102,5- 103,5°C); o espectro NMR deste composto demonstrou a existência de dois rotâmeros do composto. 1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) δ 5,28 (s) e 5,15 (s) para o primeiro rotâmero, 5,15 (s) e 5,03 (s) para o segundo rotâmero (2H totalmente para ambos rotâmeros, vinil-CH2), 4,48-4,44 para o primeiro rotâmero, 4,24-4,20 (m) para o segundo rotâmero (1H totalmente para ambos rotâmeros, CH no campo quiral), 3,57-3,38 (m, 2H, CH2), 2,27-2,12 (1H, CH), 1,97-1,72 (m, 6H, CH2, CH1 Me), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ para rotâmero maior 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5: para rotâmero menor 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (Kbr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm'1; [a]D26+80,8° (c=1, MeOH); Anal. Calcd. para C9H13NO3: C 59,00, H 7, 15, N 7,65. Encontrou: C 59,13, H 7,19, N 7,61.
<formula>formula see original document page 175</formula>
(3R,8aR)-3-Bromo-metil-3-metil-tetra-hidro^iriOl[2,1- c][1,4]oxazina-1,4-diona. A solução de NBS (23,5 g, 0,132 mol) em 100 mil de DMF foi adicionado em gotas a uma solução agitada de (metil-acriloil)- pirrolidina (16,1g, 88 mmol) em 70 mil de DMF sob argônio em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada por 3 dias. O solvente foi removido em vácuo, e um sólido amarelo foi precipitado. O sólido foi mantido em suspensão em, água agitado da noite para o dia em temperatura ambiente, filtrado, e seco para fornecer 18,6g (81%) (um peso menor quando secado ~ 34%) de composto de titulometria como um sólido amarelo: mp 152-154 0C (lit. [214] mp 107-109 0C para o isômero-S); 1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) δ 4,69 (dd, J 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, CH no centro quiral), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, CH2), 2,30-2,20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3H, CH2 e CH), 1,56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 Mhz, DMSO-de) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (Kbr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O)1 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062ατϊ 1; [α]ο26+124,5 0 (c = 1,3, clorofórmio); Anal. Calcd. para C9H12BrNO3: C 41,24, H4,61, N 5,34. Encontrou: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
<formula>formula see original document page 175</formula>
Ácido (2R)-3-Bromo-2-hidrox-2-metil-propanóico. Uma mistura de bromo-lactona (18,5 g, 71 mmol) em 300 ml de 24% de Hbr foi aquecido em refluxo por uma hora. A solução resultante foi diluída com salmoura (200 ml), e foi extraída com acetato de etila (100 ml χ 4). Os extratos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCOa (100 ml χ 4). A solução aquosa foi acidificada com HCI concentrado com pH = 1, que por sua vez, foi extraída com acetato de etila (100 ml χ 4). A solução orgânica combinada foi secada sobre NaaSO4, filtrada através de Celite, e evaporada em vácuo para secagem. A recristalização do tolueno forneceu 10,2 g (86%) do composto desejado como cristais incolores: mp 107-109°C (lit. [214] mp 109- 113°C para o isômero-S); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHa), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHb), 1,35 (s, 3H, Me); IR (Kbr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm·1; [a]D26+10,5 0 (c = 2,6, MeOH); Anal. Calcd. para C9H7BrO3: C 26,25, H 3,86. Encontrou: C 26,28, H 3,75.
<formula>formula see original document page 176</formula>
Síntese de (2R)-3-bromo-N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-2- hidrox-2-metil-propano-amida. Cloreto de tionil (7,8 g, 65,5 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução resfriada (menos que 4°C) de (R)-3-bromo- 2-hidróxi-2-ácido metil-propanóico (9,0 g, 49,2 mol) em 50 ml de THF sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 3 h sob a mesma condição. A esta foi adicionada Et3N (6,6 g, 65,5 mol) e agitada por 20 min sob a mesma condição. Após 20 mim o 4-amino-2-clorobenzonitrila (5,0 g, 32,8 mmol) e 100 ml de THF foram adicionados e então a mistura foi liberada para agitação da noite para o dia em temperatura ambiente. O Solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido que foi tratado com 100 ml de H2O, extraído com EtOAc ( 2 χ 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a solução saturada de NaHCO3 ( 2 χ 100 ml) e salmoura (300 ml), sucesivamente. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido que foi purificado de uma coluna cromatográfica utilizando EtOAc/hexano (50:50) para fornecer 7,7 g (49,4%) do composto alvo como um sólido marrom.
1H NMR (CDCI3^MS) δ 1,7 (s, 3H, CH3), 3,0 (s, 1H, OH), 3,7 (d, 1H, CH), 4,0 (d, 1H, CH), 7,5 (d, 1H, ArH), 7,7 (d, 1H, ArH), 8,0 (s, 1H, ArH), 8,8 (s, 1H, NH). MS:342,1 (M+23). Mp 129°C.
<formula>formula see original document page 177</formula>
Síntese de (S)-N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3-(4-ciano- fenox)-2-hidrox-2-metil-propano-amida. Uma mistura de bromo-amida (2,0 g, 6,3 mmol), de KaCO3 anidro (2,6 g, 18,9 mmol) em 50 ml de acetona foi aquecido a refluxo por 2h e em seguida concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido. O sólido resultante foi tratado com 4-cianofenol (1,1 g, 9,5 mmol) e K2C03 anidro (1,7 g, 12,6 mmol) em 50 ml de propanol-2 foi aquecido a refluxo por 3h e em seguida concentrado sob pressão reduzida fornecer um sólido. O resíduo foi tratado com 100 ml de H2O e em seguida extraído com EtOAc (2 χ 100 ml). Os extratos EtOAc combinados foram lavados com NaOH 10% (4 χ 100 ml) e salmoura, sucessivamente. A camada orgânica foi secada sobre MgS04 e em seguida concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo que foi purificado por uma coluna cromatográfica utilizando EtOAc/héxano (50:50) para fornecer um sólido. O sólido foi recristalizado de CH2CI2Zhexano para fornecer 1,4g (61,6%) de (S)-N- (3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-cianofenóxi)-2-hidróxi-2-metilpropanamida como um sólido incolor.
1H NMR (CDCi3ZTMS) δ 1,61 (s, 3H, CH3), 3,25 (s, 1H, OH), 4,06 (d, J = 9,15 Hz, 1H, CH), 4,50 (d, J = 9,15 Hz, 1H, CH), 9,97 - 6,99 (m, 2H, ArH), 7,53-7,59 (m, 4H, ArH), 7,97 (d, J = 2,01 Hz, 1H, ArH), 8,96 (s, 1H, NH). Massa calculada: 355,1 [M+Na]+ 378,0. Mp 103-105°C.
EXEMPLO 2
Inibição das Enzimas do Cito cromo P450 As enzimas CYP são uma superfamília de proteínas heme localizada no retículo endoplasmático liso das células. Estas enzimas têm uma ampla especificidade de substrato e são o maior grupo de enzimas responsáveis pelo metabolismo da droga.
Ensaios de rastreamento de inibição das CYP foram desempenhados para S-(I)1 S-(II) e S-(III). Com o objetivo de avaliar se a S-(I) exibiu quaisquer efeitos de inibição na atividade da CYP1 as cinco maiores coenzimas da família CYP foram avaliadas in vitro. As enzimas humanas recombinantes CYP e substratos de base fluorescente foram utilizados para determinar os valores de IC50 de S-(I) em contraste com CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9 e 1A2.
Materiais e Métodos:
Ensaio (de base fluorescente) da Enzima Recombinante
Os procedimentos de rastreamento de inibição CYP foram desempenhados essencialmente de acordo com as instruções do fabricante (Gentes, BD Biosciences, Waltham, MA). De uma forma sucinta, a inibição da enzima CYP fora avaliada utilizando enzimas CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9 e 1A2 de DNAc expresso humano. Análogos do modelo de substrato coumarin foram utilizados para cada isoenzima. 7-Benziloxitrifluormetilcoumarin (BFC) para 3A4; 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamina)etil]-7-metoxi-4-metilcoumarin (AMMC) para 2D6; 3-ciano-7-etoxicoumarin (CEC) para 2C19 e 1A2; e 7-metoxi-4-trifluor- metilcoumarin (MFC) para 2C9. Estes substratos foram utilizados em uma única concentração (50 μΜ ou 75 μΜ) na ou próximo do Km para cada substrato. Os inibidores de controle positivo utilizados para ensaios de inibição são mostrados na tabela 1.
Estoques de composto (10 mM em uma proporção 4:1 de acetonitrila: DMSO1 ou simplesmente acetonitrila) foram preparados e diluídos para fornecer uma curva de resposta de dose de 8 pontos em duplicata (a concentração final variando de 0,15 μΜ a 20,0 μΜ). A concentração de acetonitrila foi mantida constante a 0,4% e a reação foi desenvolvida a 37°C por 30 minutos. Um valor IC50 foi calculado conforme a concentração onde a inibição de 50% da atividade catalítica da enzima ocorre. Tabela 1. Perfil de Inibidores de Controle Positivo
<table>table see original document page 180</column></row><table>
Métodos Analíticos
A intensidade fluorescente foi mensurada utilizando um modelo de contador Wallac 1420 Victor3 Multi-Iabel (Perkin-Elmer, Wellesley, MA), com um filtro de comprimento de onda de excitação de 405 nm, e um filtro de emissão de 460 nm (535 nm para os substratos 3A4 e 2C9). Foi utilizado fundo óptico Nunc-brand e Black 96-well plates (n°265301) em todos os ensaios e uma leitura de cima de 1,0 segundos por recipiente foi executado para todas as amostra.
Análise de Dados
Médias de duplicatas (menos o contraste) foram determinadas em Excel, e os valores IC50 foram calculados em um GraphPad Prism, V 4.03. Para a determinação de IC50 os dados foram ajustados utilizando uma equação de regressão não linear "resposta de dose sigmoidal de inclinação variada" definido como: Y=Parte de baixo + (Topo-Parte de baixo)/1+10A((LogEC50-X)*HillSlope)) onde X é o Iogaritmo da concentração do composto indicado e Y é a resposta.
Resultados
Cetoconazol, quinidina, tranilcipromina, sulfafenazol, e furafilina potencialmente inibida CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e atividade CYP1A2, respectivamente, demonstrando a utilidade deste ensaio de rastreamento CYP in vitro para identificar compostos com o potencial para droga mediada CYP:interações de droga significativa. Nenhum dos compostos acilanilida investigativos substituídos significativamente inibiu CYP3A4, CUP2D6 ou CYP1A2, indicando que interações droga:droga através desses isômeros CYP são improváveis de ocorrerem. Apesar de todos os compostos acilanilida investigativos substituídos inibiram a atividade CYP2C9 a um relativo ponto, nenhum dos compostos demonstrou força similar ao sulfafenazol. Interessantemente, apenas o S-(I) falhou em inibir CYP2C19.
Tabela 2: Perfil de Inibição CYP dos Novos SAMRs e
<table>table see original document page 181</column></row><table>
Conclusões:
S-(II) e S-(III) demonstraram inibição moderada de CYP2C9 e CYP2C19. Interessantemente, S-(I) não teve grande inibição no CYP2C19 ou CYP2C9, indicando a singular vantagem terapêutica e clínica de S-(I).
EXEMPLO 3
Afinidade de Ligação do Receptor Andrógeno dos SARMs:
Materiais e Métodos:
A afinidade de ligação de receptor andrógeno (AR) dos SARMs foi determinada pela utilização de um ensaio de ligação de radioligação competitiva in vitro com [17a-metil-3H]-Mibolerona ([3H]MIB, PerkinEImer), uma alta afinidade AR de ligação. Domínio de ligação da molécula receptora de ligação de andrógeno recombinante (ARLBD) foi combinada com [3H]MIB em tampão A (10 mM Tris, pH 7,4, EDTA di-sódio 1,6 mM, sacarose 0,26 M, molibdato de sódio 10mM, PMSF 1 mM) para determinar a constante de equilíbrio de dissociação (Kd) de [3H]MIB. Uma proteína foi incubada com aumento de concentração de [3HJMIB com e sem uma alta concentração de MIB não rotulado com objetivo de determinar a ligação não-específica e total. A ligação não-específica fora posteriormente subtraída da ligação total para determinar a ligação específica em gráfico utilizando regressão SigmaPIot e não linear para curva de ligação da molécula de ligação com um ponto de saturação para determinar o Kd de MIN (1,84 nM). Além disso, a concentração de [3HJMIB necessária para saturar AR LBD foi determinada para ser 4 nM.
O isômero S do composto de fórmula (I) (S-(I)) foi testado em uma faixa de concentrações de 10~11 a 10~6 utilizando as condições descritas acima. Após a incubação, as placas foram cultivadas com filtros GF/B no Unifilter-96 Harverster (PerkinEImer) e lavadas 3 vezes com tampão B (Tris 60 mM, pH 7,2) resfriado. As placas de filtro foram secadas em RT, posteriormente o coquetel Microscint-O 36 μΙ foi adicionado para cada recipiente e lacrado com TopSeaI-A. A molécula radioligante de ligação ao receptor foi então determinada com o Contador de Cintilação TopCount® NXT Microplate (PerkinEImer).
A ligação específica de [3H]MIB de cada concentração de SARM foi determinada pela subtração de ligação não-específica de [3H]MIB (determinado pela incubação com MIB não-rotulado 10"6), e expresso como uma porcentagem de ligação específica na ausência de cada SARM. A concentração de SARM necessária para diminuir a ligação [3H]MIB até 60%, valor IC60, foi determinado pelo ajuste computacional dos dados com regressão não linear e SigmaPIot com a curva logística de parâmetro quatro da curva padrão. A constante de equilíbrio de ligação (Ki) de cada composto foi posteriormente determinada com a seguinte equação:
Ki=Kd x Ιεο/Κ<ι + L) onde Kd é a constante de equilíbrio de dissociação de [3HjMIB (1,84 nM), e L é a concentração de [3HjMIB (4 nM). Resultados:
A afinidade de ligação para o composto de fórmula (I) [S- (I)] foi testada em um ensaio de ligação de molécula radioligante com AR LBD como o receptor com K, (nM) = 36,9.
EXEMPLO 4
Reatividade Cruzada de S-(I) com Outros Receptores de Hormônio Nucleares
Com o objetivo de determinar se o composto acilanilida substituído desta invenção afetou outro sinalizador de receptor hormonal nuclear, sua habilidade comparativa para estimular (agonista) ou inibir (antagonista) Era-, Εφ-, GR-, PR- ou ativação transcricional MR-mediada foi comparada com outras acilanilidas. Materiais e Métodos
Transfecção Transiente
Ratos GR, MR, PR, Er-a, Er-β foram individualmente clonados em uma estrutura vetora pCR3.1. Um sequenciamento foi executado para verificar a ausência de qualquer mutação. As células HEK-293 foram colocadas em plaquetas em 90.000 células por recipiente de uma plaqueta de recipiente 24 em meio essencial mínimo de Dulbecco suplementado com FBS de fita de carvão a 5%. As células foram transfectadas utilizando Lipofetamina (Invitrogem, Carlsbad, CA) com GRE-LUC 0,25pg para GR, MR e PR e ERE- LUC para
ER-α e ER- β, CMV-LUC (luciferase de renila) 0,5 ng e 12,5-25 ng do respectivo vetor de expressão para receptor. As células foram tratadas 24 hrs após a transfecção com compostos SARM acilanilida investigativo substituídos (S-I1 S-Il e S-lll) na ausência (modo agonista) e presença (modo antagonista) dos agonistas conhecidos (estradiol para ER; dexametasona para GR; aldosterona para MR; progesterona para PR) como controles. Ensaios de Iuciferase foram feitos 48 hrs após a transfecção. Os valores de ativação transcricionais foram representados como uma Iuciferase de vaga-lume normalizada para Iuciferase renila.
Resultados:
Resultados de S-(III):
<formula>formula see original document page 184</formula>
Os efeitos agonistas de S-(III) no ER-β, ER-α, GR, PR e MR foram testados e comparados as atividades das moléculas de ligação conhecida. Conforme mostrado na figura 2, S-(III) falhou em ativar ER-β ou ER- α mesmo nas maiores concentrações testadas (1μΜ) considerando que estradiol 1 nM induziu a transativação mediada ERa- e ΕΓβ- por 3 e 5 vezes respectivamente. A Figura 2 também mostra a inabilidade de S-(III) ativar a transativação mediada PR-, GR- ou MR. S-(III) em todas as concentrações testadas não induz a transativação mediada PR-, GR- ou MR considerando que moléculas de ligação conhecidas (dexam progesterona e aldosterona) induziram as atividades de GR, PR ou MR por 70- 23- e 60-vezes respectivamente em uma concentração de 1 nM.
Da mesma forma a habilidade de S-(III) para inibir os efeitos de um agonista conhecido para cada um dos receptores mencionados acima foi testado.
A Figura 3 resume os efeitos antagonistas de S-(III) na transativação mediada ER-β, ER-α, GR-, PR- e MR. As células HEK-293 transfectadas com o receptor indicado e o correspondente construtor de reportagem foram tratados com uma tritação de S-(III) e posteriormente com estradiol 1nM para transativação ER-β e ER-α, aldosterona 1 nM para transativação MR1 dexametasona 1 nM para transativação GR ou progesterona i NM para transativação PR. O estradiol aumentou a transativação mediada ER- β e ER-α por 3- e 5- vezes respectivamente. As células de coincubação como uma titração de S-(III) falhou em alterar a atividade ER-β ou ER-α induzida por estradiol. Da mesma forma, a transativação mediada GR induzida por dexametasona e a transativação mediada por MR induzida por aldosterona não foram inibidas por S-(III) em nenhuma das concentrações testadas.
S-(III) de forma significativa inibiu a atividade PR1 entretanto, nas maiores concentrações (i.e., 1 e 10 μΜ), indicando que este poderia funcionar como um antagonista PR, ainda o RU486 (um conhecido antagonista PR) completamente inibiu a atividade PR em uma concentração de 1 nM, indicando aproximadamente 10.000 vezes atividade antagonista mais fraca para S-(III) conforme comparado ao RU486. Resultados de S-(II):
<formula>formula see original document page 186</formula>
Os efeitos agonistas de S-(II) no ER-β, ER-α, GR1 PR e MR foram testados e comparados às atividades das moléculas de ligação conhecidas. Igualmente ao S-(III), conforme mostrado na Figura 4, S-(II) falhou em ativar ER-β ou ER-α mesmo na maior concentração testada (1μΜ), considerando que o estradiol 1 nM induziu a transativação medida ER-α e ER- β por 3- e 5- vezes respectivamente. A Figura 4 também mostra a inabilidade de S-(II) em ativar a transativação mediada PR, GR ou MR. S-(II) em todas as concentrações testadas não induziu a transativação mediada de PR, GR ou MR, considerando que as moléculas de ligação conhecidas (dexametasona, progesterona e aldosterona), induziram as atividades de GR, PR ou MR em 70, 23 e 60 vezes respectivamente, em uma concentração de 1 nM.
A habilidade de S-(II) em inibir os efeitos de um agonista conhecido para cada um dos receptores mencionados acima foi avaliada também.
A Figura 5 resume os efeitos antagonistas de S-(II) na transativação mediada ER-β, ER-α, GR, PR e MR. As células HEK-293 transfectadas com o receptor indicado foram tratadas com a concentração indicada de S-(II), e o agonista conhecido para o receptor adequado conforme acima. O estradiol aumentou a transativação mediada ER-β e ER-α em 3- e 5- vezes respectivamente. A co-incubação de células com uma titração de S-(II) falhou em alterar a atividade ER-β ou ER-α induzida pelo estradiol. Da mesma forma, a transativação mediada por GR induzida por dexametasona e a transativação mediada por MR induzida por aldosterona não foram inibidas por S-(II) em nenhuma das concentrações testadas. Conforme foi o caso com S- (III), S-(II) falhou em antagonizar ER, GR ou MR1 sob estas condições nas concentrações testadas.
S-(II), igual a S-(III), inibiu de forma significativa a atividade PR nas maiores concentrações (i.e., 1 e 10 μΜ) testadas, entretanto, esse também exibiu atividade antagonista mais fraca cerca de 10.000 vezes em comparação ao RU486. Gtx-830 [deveria ser Gtx-832?, i.e. S-(II)] como comparado com RU486.
Resultados de S-(I):
<formula>formula see original document page 187</formula>
Os efeitos agonistas de S-(I) em ER-β, ER-α, GR, PR e MR foram testados e comparados às atividades das moléculas de ligação conhecidas também (Figura 6). S-(I) falhou em ativar ER-β ou ER-α mesmo na maior concentração testada (1 μΜ) considerando que o estradiol 1 nM induziu a transativação mediada de ER-α e ER-β em 3- e 5- vezes respectivamente. S- (I) falhou em ativar a transativação mediada PR, GR ou MR. S-(I) em todas as concentrações testadas não induziu transativação mediada GR ou MR1 considerando que as moléculas de ligação conhecias (dexametasona e aldosterona) induziram as atividades de GR ou MR em 70 e 60 vezes respectivamente em uma concentração de um 1 nM. Entretanto, S-(I) aumentou a transativação de PR em 1 μΜ e 10 μΜ em 3 e 8 vezes respectivamente. A progesterona ativou PR em 23 vezes em uma concentração 1 nM, indicando que S-(I) é 10.000 vezes mais fraco que o agonista endógeno para PR.
A habilidade de S-(I) em inibir os efeitos em um agonista conhecido para cada um dos receptores mencionados acima foi testada também, como em S-(II) e S-(III).
A co-incubação de células HEK-293 com as concentrações indicadas de S-(I) falhou em alterar a atividade ER-β ou ER-α induzida por estradiol, a transativação mediada GR induzida por dexametasona ou a transativação mediada MR induzida por aldosterona.
Diferente de S-(II) e S-(III), enquanto S-(I) parcialmente de forma significativa inibiu a atividade PR em concentrações 0,1 μΜ e 10 μΜ, esta completamente inibiu a transativação mediada PR em 1 μΜ. Em comparação com RU486, S-(I) foi um antagonista PR cerca de 1.000 vezes mais fraco do que o RU486.
S-(II) e S-(III) foram considerados específicos para o AR1 falhando em estimular ou inibir a transativação mediada receptora de ER-a, ER-β, GR ou MR. S-(II) e S-(III) e sendo antagonistas extremamente fracos para PR, necessitando de concentrações aproximadamente 10.000 vezes mais altas do que RU486 para inibir a ativação transcricional mediada PR.
S-(I) é igualmente específica para AR e não estimula ou inibe a transativação mediada receptora de ER-a, ER-β, GR ou MR. Interessantemente, S-(I) exibiu atividade agonista parcial para PR.
EXEMPLO 5
Farmacologia Androgênica e Anabólica Pré-clínica de S-(I) em Ratos Machos Intactos e Castrados
As eficiências anabólicas e androgênicas de um composto de fórmula (I) administrada em rotina oral diária foram testadas. O isômero-S do composto (I) fS-(l)1 foi sintetizado e testado conforme aqui descrito. Materiais e Métodos:
Ratos machos Sprague-Dawley pesando aproximadamente 200 g foram adquiridos de Harlan Bioproducts for Science (Indianapolis, IN). Os animais foram mantidos em um ciclo de 12h claro/escuro com alimento (Dieta Esterilizável para Camundongo/Rato 7012C LM-45, Harlan Teklad, Madison, Wl) e água disponível ad libitum. O protocolo animal foi revisto e aprovado pelo Institutional Animal Care e as atividades anabólicas e androgênicas dos compostos de fórmula (I) em animais intactos foram testadas, assim como também uma avaliação de resposta de dose em animais orquidectomizados (ORX) de forma aguda. Os efeitos regenerativos do composto de fórmula (I) em ratos ORX (9 dias) cronologicamente foram avaliados da mesma forma.
O artigo teste para este estudo foi pesado e dissolvido em DMSO (Fisher) 10% diluído com PEG 300 (Acros Organics, NJ) para preparação de concentrações de dosagens apropriadas. Os animais foram abrigados em grupos de 2 a 3 animais por gaiola. Os animais foram aleatoriamente designados a um dos 7 grupos consistindo de 4 a 5 animais por grupo. Os grupos de controle (intacto e ORX) foram administrados diariamente por veículo. O composto de fórmula (I) foi administrado com rotina via oral em doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia tanto para os grupos intactos quanto os ORX. No momento apropriado, os animais foram castrados no primeiro dia de estudo. O tratamento com composto de fórmula (I) iniciou 9 dias após ORX e foi administrado em rotina via oral diária por 14 dias.
Os animais foram sacrificados sob anestesia (quetamina/xialzina, 87:13 mg/kg) e os pesos corporais foram registrados. Além disso, a próstata ventral, vesículas seminais e músculo Ievantador do ânus foram removidos, individualmente pesados, normalizados ao peso do corpo e representados como um percentual de controle intacto. Testes-T de estudantes foram utilizados para comparar grupos de doses individuais ao grupo controle intacto. Uma significância foi definida a priori um valor-P < 0,05. Os pesos da próstata ventral e vesícula seminal foram avaliados como uma medida de atividade androgênica, considerando que o peso do músculo Ievantador do ânus foi avaliado como uma medida de atividade anabólica. O sangue foi coletado da aorta abdominal, centrifugado e os soros foram congelados a - 80°C negativos antes da determinação dos níveis de hormônio do soro. As concentrações de hormônio Iuteinizante (LH) do soro e o hormônio folículo estimulante (FSH) foram determinados.
Resultados:
Uma série de estudos em resposta à dose em ratos intactos e castrados com o objetivo de avaliar a potência e eficácia do composto de fórmula (I) tanto em tecido anabólico (músculo Ievantador do ânus) quanto tecido androgênico (próstata e vesículas seminais) foram conduzidos. Em animais intactos, o tratamento de composto de fórmula (I) resultou em diminuições em peso tanto para próstata quanto para vesículas seminais enquanto que o peso do músculo Ievantador do ânus foi aumentado significativamente. Os pesos do músculo Ievantador do ânus seguindo o tratamento do composto (I) foram: 107% ± 5%, 103% ± 7%, 97% ± 7%, 103% ± 5%, 118% ± 7%, e 118% ± 7% dos controles intactos seguindo doses de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 e 1.1 mg/dia respectivamente. Os pesos da próstata foram: 103% ± 10%, 99% ± 10%, 58% ± 10%, 58% ± 15%, 65% ± 20%, 77% ± 23% de controles intactos seguindo doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia respectivamente. Esses resultados são significativos uma vez que as terapias de andrógenos atuais são contra-indicadas em algumas populações de pacientes devido aos efeitos androgênicos proliferativos em tecidos da próstata e da mama. Entretanto muitos pacientes nestas populações poderiam se beneficiar das ações anabólicas de andrógenos no músculo e no osso. Uma vez que um composto de fórmula (I) exibiu efeitos anabólicos seletivos teciduais, pode ser possível tratar grupo de pacientes nos quais os andrógenos foram contra-indicados no passado.
Em animais OXR castrados os pesos de próstata seguindo o tratamento do Composto (I) foram: 12%± 2%, 17%± 6%, 31 %± 3%, 43%± 15%, 54%± 17%, 58%±10%, e 73%± 12% dos controles intactos seguindo doses de: 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, e 1mg por dia respectivamente (Figura 8). Da mesma forma os pesos das vesículas seminais foram: 10%± 2%, 10%± 3%, 13%± 4%, 21 %± 6%, 43%± 8%, 51 %± 9%, e 69%± 14% dos controles intactos de: 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, e 1mg por dia respectivamente (Figura 8). Aumentos significativos foram observados nos pesos do músculo levantador do ânus em todos os grupos de dose, quando comparados aos controles intactos. Os pesos do músculo levantador do ânus foram: 40%± 5%, 52%± 8%, 67%± 9%, 98%± 10%, 103%± 12%, 105%± 12% e 110%± 17% dos controles intactos correspondendo a 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 1mg por dia de grupos dose respectivamente (Figura 8).
O propionato de testosterona (TP) e S-3-(4- Acetilaminofenox)-2-Hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-Trifluorometilfenil) propionamida (S-4), estimulou ao máximo o peso do músculo Ievantador do ânus à 104% e 101% respectivamente. Esses dados mostram que o composto de fórmula (I) exibira significativamente maior eficácia e potência do que TP ou S-4. De forma geral, esses dados mostram que o composto de fórmula (I) e capaz de estimular o crescimento muscular na presença ou ausência de testosterona enquanto exercendo os efeitos anti-proliferativos na próstata. Esses dados mostram que o composto de fórmula (I) restaura a massa muscular em pacientes com sarcopenia ou caquexia. Além disso, os efeitos anti-proliferativos do composto de fórmula (I) na próstata pode permitir algumas populações de pacientes, nas quais andrógenos são atualmente contra- indicados, acesso à agentes anabólicos.
Proporções anabólicas foram derivadas comparando o peso músculo/próstata em ratos castrados. Os valores foram: 3,02, 2,13, 2,27, 1,90, 1,83 e 1,51 seguindo doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1mg por dia, respectivamente.
Os animais que receberam 1mg por dia do composto (I) exibirem um peso de próstata 77%± 23% e peso do músculo levantador do ânus 118%± 7% de valores de controle intacto respectivamente. O composto de fórmula (I) manteve o peso de próstata seguindo a orquidectomia em 73± 12%, de controles intactos e peso do músculo Ievantador do ânus em 110± 17% de controles intactos. Uma dose derivada de 0.1 mg por dia de composto (I) restauraria o peso do músculo Ievantador do ânus para 100%, enquanto tal dose recuperaria somente 43± 15% do peso da próstata.
Exemplo 6
Estabilidade Metabólica do Composto I:
Os ensaios de estabilidade metabólica foram feitos com o objetivo de avaliar a meia-vida in vitro do composto de fórmula (I) quando incubado com microssomas de fígado humano. Os valores de permissão intrínseca foram extrapolados. A permeabilidade do composto através de monocamadas epiteliais intestinais humanas (células Caco-2) foi avaliada como uma medida de permeabilidade intestinal assim com também um indicador de efluxo potencial. As células Caco-2 são freqüentemente usadas como um substituto de rastreamento prematuro para biodisponibilidade oral. A meia-vida macrossômica pode ser convertida para valores de liberação in vitro, como um meio de prever a liberação intrínseca hepático. A liberação intrínseca é definida conforme a habilidade funcional do fígado para metabolizar uma droga ou outro composto. Materiais e Métodos:
Estabilidade Metabóiica Mensurada em Microssomos de Fígado Humano:
Os compostos de fórmula (I) neste estudo foram incubadas à uma concentração final de 0,6μΜ. As reações microssômicas foram feitas sob condições da Fase I ou "Fase I e II", onde indicadas. Estoques de composto (ACN 10mM) foram inicialmente diluídos a uma concentração de 60μΜ (em ACN-H2O) resultando em uma solução "Working Stock" de 100X. Os microssomos de fígado humano foram utilizadas em uma concentração final de 0,6mg/ml recipientes duplicata foram utilizados para cada ponto de tempo (0,6, 10, 30 em 60 minutos). As reações foram desempenhadas em 35°C em um banho-maria em balanço e concentração final do solvente foi mantida constante em 0,6%. O volume final para cada reação foi 600μL, incluiu um tampão de 368 pL de tampão KPO4 100 mM, (pH 7,4); 12.6pL de HLM (de um estoque de 20mg/ml); 6μL de 100X um composto de droga "working stock", 126μL de NRS solução "master mix". A cada tomada de tempo, 100pL da reação foi removido e adicionado a um recipiente de amostra contendo 100pL de gelo, ACN 100% (mais pardões internos), para parar a reação. A solução NRS "master mix" e uma solução desidrogenase-6-fosfato-glicose, NADP+, MgCI2, e fosfato-6-glicose, preparado de acordo com as instruções do fabricante (BD Biosciences, Waltham, MA). Cada 6,Oml de estoque de solução NRS "master mix", contém 3.8ml de H2O, 1,0ml em solução A (Cat.# 461220), e 0,2ml de solução B (Cat.# 461220). Os microssomos de fígado humano (lot# 0610279, Xenotech Corp.) representarem um grupo de 60 doadores.
As amostras foram centrifugadas a 3000 RPMs para 10 minutos a 4°C para remover partículas é proteína precipitada aproximadamente 160pL de sobrenadante foi posteriormente transferido a um novo bloco de amostras para análise. A concentração da droga derivada remanescente em cada recipiente (expresso como percentual remanescente versus Tempo "0", no início de reação) foi medida por LC/MS, conforme detalhado abaixo. As taxas de liberação intrínseca (CIint) forma calculadas de 0-60 minutos baseadas na primeira ordem de decaimento cinético como uma função de concentração de proteína microssômica.
Permeabilidade Entre Monocamadas Epiteliais Intestinais Humanas:
A permeabilidade foi medida na direção Apical (pH 6,6) à Basolateral (pH 7,4) e Basolateral (pH 7,4) à Apical (pH 6,6) através de monocamadas epiteliais Caco-2 polarizadas. Os estoques de composto (Acetonitrila 10mM) foram testados no estudo em uma concentração de 10μΜ. A concentração da droga no recipiente receptor foi mensurada pela LC/MS/MS utilizando uma curva padrão. A permeabilidade aparente (Papp) para cada composto foi calculada, e valores (AB) foram classificadas como: fraco (Papp: <1), baixo (Papp: 1-2), médio (Papp: 2-10) ou alto (Papp: >10).
Papp (x 10"6cm/seg.) = Quantidade transportada/ (Area * concentração inicial* Tempo)
Papp (cm/s) = [V/(A*Ci)]* (Cf/T)
V= Volume da câmara receptora (ml, ou cm3)
A= Área de inserção da membrana (cm2)
Ci= Concentração da droga (μΜ)
Cf= Concentração final da droga (μΜ)
T= Tempo de ensaio (segundos)
Métodos Analíticos:
Todas as amostras foram analisadas no sistema MDS/Sciex ATI4000 Q Trap com ionização eletrospray (ESI) no modo positivo ou negativo SIM, dependendo dos compostos. As fases móveis foram isocráticas em 30% A(0,1% de ácido fórmico em água) e 70% de B (0,1% de ácido fórmico em Acetonitrila) com uma taxa de fluxo de 0,4ml/min. Uma coluna Fenomenex Luna Fenil-Hexil (60 χ 2,0 mm ID, 6μ) foi utilizada. O volume de injeção foi de 10μL. O tempo total gasto para cada amostra foi de 1,6 a 3,0 minutos. Tamoxifen e Diclofenac foram utilizados como padrões internos para o modo positivo e negativo respectivamente. O percentual do composto da droga derivada remanescente após cada tomada de tempo foi de terminado relativo à concentração inicial medida no início da reação (T0 min).
Análise de Dados:
Para a determinação da meia-vida, os dados foram ajustados utilizando GraphPad Prism, ν 4.03 com equação de regressão não linear "Decaimento exponencial de uma fase" definido como: Y=Span*exp(- K*X) + Plateau (decaimento ao Plateau com uma constante taxa de primeira ordem, Κ). "-K" é a inclinação da curva. A meia-vida (minutos), Γ1/2= In0,6/-K e é consequentemente definido como -0.693/-K, ou 0,693/K, A/K/A - 0,693/inclinação). Liberação intrínseca (pL/min/mg de proteína) e definido como: Cljnt= 0,693 * (1/ Γ1/2) * (incubação ml/proteína mg)* 1000; esta equação pode ser também expressa como (K*1000)/concentração de microssômica. Resultados:
Tabela 3. Estabilidade Metabólica Medida em Microssomos de Fígado Humano:
<table>table see original document page 195</column></row><table>
Os resultados têm mostrado que meia-vida in vitro conforme determinada dos ensaios microssômicos demonstrarem que o composto de fórmula I sob ambas as fases I e fase l/lI das condições metabólicas. Conforme apresentado na Tabela 3, o composto não exibiu um valor de liberação intrínseca (CLint) maior de que 10 pL/min/mg. È geralmente aceito que um valor CLint in vitro de menos de 10 pL/min/mg de proteína representa estabilidade metabólica favorável do composto de teste. O composto de fórmula I exibiu baixo liberação nos cromossomos de fígado humano. Concluindo, baseado nos dados reportados aqui, os compostos de fórmula I exibiram perfis de estabilidade metabólica favoráveis em estudos in vivo.
Exemplo 7
Farmacocinética do Composto (I) em Cachorros
Com objetivo de determinar a farmacocinética do isômero- S do composto de fórmula I, o composto foi administrado em cachorros Beagle através da pele, em níveis de plasma circulante, eliminação terminal da meia- vida (ti/2), liberação corporal total (CL), distribuição do volume terminal (Vz) e bio-disponibilidade absoluta (F%) (Tabela 4) foram determinadas. O composto I foi rapidamente e completamente metabolizado.
Tabela 4: Farmacocinética em Cachorros
<table>table see original document page 196</column></row><table>
Poderá ser avaliado por um profissional especializado na matéria que a presente invenção não é limitada pelo que foi particularmente apresentado e descrito neste documento. Ao contrário, o escopo da invenção definido pelas reivindicações que seguem:

Claims (72)

1. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado por incluir um composto químico representado pela estrutura da fórmula (I): <formula>formula see original document page 197</formula> ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos.
2. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto é um S-isômero da fórmula (I) representado pela estrutura da fórmula S-(I): <formula>formula see original document page 197</formula>
3. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto é um R-isômero da fórmula (I) representado pela estrutura da fórmula R-(I):
4. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição entre dito composto da fórmula (I) com um excipiente, solvente ou sal, farmaceuticamente aceitáveis, ou uma combinação dos mesmos.
5. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que dita composição compreende um S-isômero da fórmula (I).
6. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que dita composição compreende um R-isômero da fórmula (I).
7. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que dita composição compreende uma mistura racêmica com iguais porções de isômeros (R) e (S) da fórmula (I).
8. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que dita composição compreende adicionalmente um agente terapêutico, que é um agente anti-câncer, um agente imunomodulador, um agente de tratamento do diabetes, um agente de tratamento do sistema nervoso, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema gastrointestinal, um agente de tratamento de doenças ou condições dermatológicas, um agente anti-infectivo, um agente de tratamento do fígado, um agente de tratamento do rim, um agente de tratamento de doenças metabólicas, um agente de tratamento de doenças de excreção, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, uma vitamina, um agente estomatognático, um agente urogenital, um agente modulador de comportamento, um agente de tratamento do sistema respiratório, um agente de tratamento do sistema sangüíneo, um agente de tratamento de doenças oftálmicas, ou qualquer combinação destes.
9. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que dito agente terapêutico pode ser um anti-andrógeno, um anti-estrógeno, um anticorpo monoclonal, um agente cromo terapêutico, um imunossupressivo ou agente anti-inflamatório, um agente imunoestimulador, um sulfoniluréia, meglitnida, insulina, biguanida, tiazolidinadiona, ou inibidor da alfa-glicosidase, um agente adrenomimético, adreno-receptor antagonista, agente colinomimético, um bloqueador muscarínico, um bloqueador gangliônico, um agente anestésico, um agente analgésico, um agente de tratamento de transmissão neuromuscular, um estimulante do sistema nervoso, um agente sedativo, medicação de disordem neurodegenerativa, agente antiepilético, agente anti-psicótico, agente anti- adicção, agente anti-arrítmico, agente anti-anginal, vasoativo, bloqueador dos canais de cálcio, um agente hipertensor, diurético, anticoagulante ou fibrinolítico, hipocolesterololêmico, opióide, antagonista do receptor 5-HT3, adsorvente, intumescedor, amolecedor de fezes ou laxativo, catártico, antiemético, emético, antiácido, antagonista de receptor H2, inibidor da bomba de prótons, um agente 5-aminosalicilato, uma prostaglandina, um glicocorticosteróide, um retinóide um agente fotoquimioterápico, fotodinâmico, ácido aminolevulínico, dapsona, piretrina, piretróide, talidomida, um agente antimalária, antimicrobiano, antifúngico, antiviral, uma sulfonamida, um agente trimetoprínico, quinolona, oxazilidinona, antisséptico, beta-lactam aminoglicosídeo tetraciclina, clorafenicol, macrolídeo, lincosamida, bacitracin, glicopeptídeo, polimixina, um agente antiprotozoário, antihelmíntico, cortisona, colchicina, metotrexato, ácido ursodeoxicólico, uma penicilamina, uma vitamina, alfa glicosidase, bicarbonato de sódio, bioforfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital, haloperidol, ácido fólico, haptoglobina, carnitina, um esteróide, canabinoide, metoclopramida, cisaprida, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, ciproheptadina, sulfato de hidrazina, pentoxifilina, talidomida, anticorpos anticitoquina, inibidores de citoquina, ácido eicosapentaenóico, indometacina, ibuprofeno, melatonina, insulina, hormônio do crescimento, clenbuterol, extrato pancreático, cabergolna, bromocriptina, tiroxina, gonadotrofina, glicocorticóide, análogo de glicocorticóide, corticotrofina, metirapone, aminoglutetimida, mitotano, cetoconazol, miferistone, dexametasona, análogo de somatostatina, análogo de hormônio Iiberador de gonadotrofina, leuprolídeo, goserelina, hormônio antidiurético, análogo de hormônio antidiurético, oxitocina, estrogênio, progestina, modulador de receptor de estrogênio específico (MREE), estimulante uterino, relaxante uterino, andrógeno, antiandrógeno, prostaglandina, agonista de receptor de dopamina, bloqueador de receptor alfa- adrenérgico, esteróide anabólico, um agente anti-ansiedade, um antipsicótico, antidepressivo, beta-2 agonista, broncodilatador anticolinérgico, teofilina, aminofilina, nedocromil sódio, cromoglicato de sódio, antagonista de receptor de leucotrieno, corticosteróide, expectorante, agente mucolítico, anti- histamínico, pseudoefedrina, um inibidor de neuraminidase, Betagan1 betinol, timoptic, betoptic, ocupress, optipranolol, xalatan, alfagan, azopt, trusopt, cosopt, pilocar, pilagan, propina, optocrom, ocular, livostina, alomida, emadina, patanol, alrex, dexacidina, maxitrol, tobradez, blefamida, ocufeno, voltaren, profenal, pred forte, econpred plus, eflone, flarex, inflamase forte, inflamase fraca, lotemax, vexol, politrim, illotycin, ciloxan, ocuflox, tobrex, ou garamicina, ou quaisquer combinações entre estes.
10. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado pelo fato de que compreendendo um processo para unir um composto modulador de receptores andrógenos seletivos com um andrógeno receptor, compreendendo o contato ao receptor andrógeno com o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, em quantidade efetiva para promover a ligação entre dito composto e o andrógeno receptor.
11. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que dita composição compreende um S-isômero da fórmula (I).
12. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que dita composição compreende um R-isômero da fórmula (I).
13. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado por um processo de contracepção masculina pela administração do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, em quantidade eficaz para suprimir a produção de esperma de um indivíduo do sexo masculino, e, por meio disso, levando à contracepção no mesmo.
14. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANI Ll DA", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado fato de que a dita composição compreende um S-isômero da fórmula (I).
15. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado fato de que a dita composição compreende um R-isômero da fórmula (I).
16. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que a compreende um processo de terapia hormonal abrangendo o contato de um receptor de andrógeno de um indivíduo com o composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, em quantidade eficaz para promover a mudança de uma condição andrógeno-dependente.
17. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado fato de que a dita composição compreende um S-isômero da fórmula (I).
18. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado fato de que a dita composição compreende um R-isômero da fórmula (I).
19. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratamento de um paciente de câncer de próstata pela administração do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, em quantidade eficaz para tratar o câncer de próstata do paciente.
20. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado fato de que a dita composição compreende um S-isômero da fórmula (I).
21. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado fato de que a dita composição compreende um R-isômero da fórmula (I).
22. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para retardar a progressão do câncer em um paciente sofrendo de câncer de próstata, por meio da administração do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, em quantidade eficaz para retardar a progressão do câncer de próstata no paciente.
23. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 22, caracterizado fato de que a dita composição compreende um S-isômero da fórmula (I).
24. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 22, caracterizado fato de que a dita composição compreende um R-isômero da fórmula (I).
25. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que a compreende um processo para tratar uma desordem associada aos ossos de um indivíduo ou aumentar a massa óssea do mesmo, promovendo sua formação óssea, por meio da administração do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, em quantidade efetiva para tratar a referida desordem associada aos ossos.
26. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 25, caracterizado fato de que o referido indivíduo sofre de osteoporose, osteopenia, aumento de reabsorção óssea, fratura óssea, fragilidade óssea, perda de densidade mineral óssea (BMD), ou qualquer combinação destes.
27. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 25, caracterizado fato de que dito processo aumenta a resistência de um osso do referido indivíduo.
28. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 25, caracterizado fato de que dito composto estimula ou aumenta a chamada osteoblastogênese.
29. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 25, caracterizado fato de que dito processo inibe a proliferação de osteoclastos.
30. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 25, caracterizado fato de que a dita composição compreende um S-isômero da fórmula (I).
31. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 25, caracterizado fato de que a dita composição compreende um R-isômero da fórmula (I).
32. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar, reduzir a incidência, atrasar o progresso, reduzir a gravidade ou aliviar os sintomas associados a uma desordem muscular em um indivíduo, uma desordem associada aos ossos de um indivíduo ou aumentar a massa óssea do mesmo, promovendo sua formação óssea, por meio da administração do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, em quantidade eficaz para tratar a referida disfunção muscular no indivíduo.
33. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 32, caracterizado fato de que a dita disfunção muscular deve-se a uma patologia, doença ou condição de saúde.
34. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 33, caracterizado fato de que a dita patologia, doença ou condição da saúde é de ordem neurológica, infecciosa, crônica ou genética.
35. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 33, caracterizado fato de que a dita patologia, doença ou condição é uma distrofia muscular, uma atrofia muscular, uma atrofia muscular bulbo-espinhal (SBMS) ligada ao cromossomo X, uma caquexia, má nutrição, leprosia, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, disfunção renal em estágio final, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infecção HIV, AIDS ou cardiomiopatia.
36. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 32, caracterizado fato de que dita disfunção muscular está associada à idade, à perda de condicionamento associado ao desuso, a dores lombares crônicas, excesso de esforço, lesões ou danos ao sistema nervoso central (SNC), lesões ou danos aos nervos periféricos, lesões ou danos á medula espinhal, lesões ou danos decorrentes de químicos ou alcoolismo.
37. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 32, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
38. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 32, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
39. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese do diabetes em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
40. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
41. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
42. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese da intolerância à glicose em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
43. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 42, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
44. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 42, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
45. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese da hiperinsulinemia em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
46. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 45, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
47. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 45, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
48. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", compreendendo um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese da resistência à insulina em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
49. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 48, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
50. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 48, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
51. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese de doenças associadas ao diabetes em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
52. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 51, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
53. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 51, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
54. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese da condição de fígado gorduroso em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
55. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 54, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
56. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 54, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
57. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreendendo um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese de doença cardiovascular em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
58. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 57, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
59. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 57, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
60. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar, reduzir a gravidade, reduzir a incidência, retardar o início ou reduzir a patogênese de caquexia em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
61. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 60, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
62. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 60, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
63. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para tratar uma doença ou condição do olho de um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
64. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 63, caracterizado fato de que dita doença ou condição do olho compreende Síndrome de Sjogren ou xeroftalmia.
65. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 63, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
66. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 63, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
67. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para reduzir a massa de gordura em um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
68. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 67, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
69. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 67, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
70. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", caracterizado fato de que compreende um processo para aumentar a massa magra de um indivíduo, por meio da administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação -1, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, Nitróxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao referido indivíduo.
71. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 70, caracterizado fato de que dita composição compreende um S- isômero da fórmula (I).
72. "PROCESSO PARA SUBSTITUIÇÃO E USO DE COMPOSTOS SUBSTITUTOS DE ACILANILIDA", de acordo com a reivindicação 70, caracterizado fato de que dita composição compreende um R- isômero da fórmula (I).
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