BRPI0713200A2 - moduladores seletivos de receptores de androgênio, seus análogos e derivados, e seus usos - Google Patents

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Duane Miller
D Rakov
Bohl Igor
Michael Mohler Casey
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Osurf Ohio State University Res Foundation
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Abstract

MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGêNIO, SEUS ANáLOGOS E DERIVADOS, E SEUS USOS. Esta invenção provê compostos para ligação com receptores de hormónios nucleares, composições compreendendo os mesmos, e seus métodos de usos no tratamento de uma variedade de doenças ou condições em um indivíduo, incluindo, inter-alia, câncer de próstata e/ou doenças ou desordens dos ossos e músculos.

Description

"MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO, SEUS ANÁLOGOS E DERIVADOS, E SEUS USOS"
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS DE PATENTE
RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos número de série 60/831,880, depositado em 19 de julho de 2006, e do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos número de série 60/831,988, depositado em 19 de julho de 2006; ambos estando aqui incorporados como referência na sua totalidade.
Campo da Invenção
Esta intenção prove compostos de ligação com receptores de hormônio nucleares, e seus usos para tratar uma variedade de doenças ou condições em um indivíduo, incluindo, inter alia, câncer de próstata e/ou doenças ou distúrbios dos ossos e músculos.
Antecedentes da Invenção
A superfamíla de receptores de hormônio nuclear é uma das maiores classes de fatores de transcrição e está envolvida em abundantes processos fisiológicos. Os 48 membros desta família estão divididos em três classes, com a classe 1 compreendendo receptores para androgênio (RA), para estrogênio (RE-α e RE-β), para glucocorticóide (RG), para progesterona (RP) e para mineralocorticóides (RM). A classe 2 contém receptores para retinóides, tiróides e vitamina D, enquanto a classe 3 inclui receptores para os quais os ligantes ainda serão identificados (órfãos). Receptores de hormônios nucleares têm um domínio N- terminal (DNT) cuja função é menos caracterizada, um domínio de ligação de DNA (DLD) que é responsável pela ligação do receptor aos elementos de resposta de DNA, uma região de articulação que contém o sinal de localização nuclear, e um domínio de ligação de ligante (DLL), ao qual os ligantes se ligam e ativam ou inibem a ação do receptor. Além disso, há dois domínios de função de ativação, um no DNT (FA-I) e o outro no DLL (FA-2). Devido à alta homo logia da seqüência de amino-ácidos do DLD, à moderada homologia e características estruturais secundárias e terciárias semelhantes do DLL, e às características químicas comuns dos ligantes esteroidais, os receptores da classe I são freqüentemente capazes de fazer ligação (por exemplo, reação cruzada) com os ligantes de outros receptores classe I. Por exemplo, estudos iniciais com RA e RE sugerem que a orientação do esteróide no DLL, com o anel-A de esteróide em contato com a hélice-3, e o anel-D em contato com resíduos da hélice-11, é provável ser geral para todos os receptores de hormônios de esteróide.
O receptor de androgênio ("RA") é uma proteína reguladora transcripcional ativada por ligante que media a indução do desenvolvimento e da função sexual masculina através de sua atividade com androgênios endógenos. Os androgênios são geralmente conhecidos como os hormônios sexuais masculinos. Os hormônios androgênicos são esteróides que são produzidos no corpo pelos testículos e pelo córtex da glândula supra-renal, ou podem ser sintetizados em laboratório. Os esteróides androgênicos cumprem um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas tais como massa dos ossos e músculos, crescimento da próstata, espermatogênese e o padrão capilar masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Os androgênios esteroidais endógenos incluem testosterona e di-hidrotestosterona (wDHT"). A testosterona é o esteróide principal secretado pelos testículos e é o androgênio circulante primário encontrado no plasma dos machos. A testosterona é convertida em DHT pela enzima 5 alfa-reductase em muitos tecidos periféricos. Imagina-se assim que a DHT serve como o mediador intracelular para a maioria das ações do androgênio (Zhou, et al. , Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Outros androgênios esteroidais incluem ésteres de testosterona, tal como cipionato, propionato, fenil-propionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato e ésteres de decanoato, e outros androgênios sintéticos tais como 7-metil- Nortestosterona ("MENT") e seu éster de acetato (Sundaram et al. , "7 Alfa-metil-Nortestosterone (MENT): The Optimal Andr-ogen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("-Sundaram") . Porque o RA está envolvido no desenvolvimento e na fu-nção sexual masculina, o RA é um alvo provável para efetuar a oontracepção masculina ou outras formas de terapia de substituição de hormônios.
O receptor de progesterona humana (RP) ocorre como três diferentes isoformas: RP-A, RP-Bf e RP-C (Kastner et al., EMBO. J. 9:1603-1614, 1990; Wei et al. , Mol. Endo. 10:1379- 1387, 1996), das quais o RP-A e o RP-B são os mais abundantes.
Porém, a relação das isoformas de RP-A versus RP-B não é constante entre tecidos-alvo, e isto pode alterar a resposta celular, porque a atividade de cada isoforma pode variar.
Há pouquíssimos compostos que exibem atividade parcial de progestina sob uma ampla variedade de condições. RU- 486, a./ antiprogestina mais comumente usada, exibe atividade agonista parcial apenas sob condições selecionadas. Os compostos de antiprogestina com atividade agonista parcial são úteis para tratar várias doenças e condições reguladas pela progestina, porém, as poucas antiprogestinas conhecidas têm apenas atividade agonista parcial limitada e permanece a necessidade, no estado da arte, de antiprogestinas com atividade agonista parcial de grande alcance.
O crescimento da população mundial e a consciência social do controle de natalidade têm estimulado muito as pesquisas sobre contracepção. A contracepção é um assunto difícil sob quaisquer circunstâncias. Ela carrega estigmas culturais e sociais, implicações religiosas, e, certamente, preocupações significativas com a saúde. Esta situação é exacerbada apenas quando o assunto focaliza a contracepção masculina. Apesar da disponibilidade de dispositivos anticoncepcionais adequados, historicamente, a sociedade tem visto as mulheres como responsável pelas decisões anticoncepcionais e suas conseqüências. Embora a preocupação com doenças sexualmente transmissíveis tenha tornado os homens mais alertas sobre a necessidade de desenvolver hábitos sexuais seguros e responsáveis, freqüentemente as mulheres ainda têm que arcar com a escolha da opção anticoncepcional. As mulheres têm várias opções, desde dispositivos mecânicos temporários tais como esponjas e diafragmas, até dispositivos químicos temporários tais como espermicidas. As mulheres também têm à sua disposição opções permanentes, tais como dispositivos físicos incluindo DIUs e tampões cervicais, bem como tratamentos químicos permanentes tais como pílulas de controle de natalidade e implantes subcutâneos. Entretanto, até o momento, as únicas opções disponíveis para os homens incluem o uso de preservativos e vasectomia. 0 uso de preservativos, porém, não é o aprovado por muitos homens por causa da sensibilidade sexual reduzida, interrupção da espontaneidade sexual, e a significativa possibilidade de gravidez causada por rompimento ou uso errôneo. As vasectomias também não são aprovadas. Se métodos mais convenientes de controle de natalidade estivessem disponíveis para homens, particularmente métodos a longo prazo que não requerem nenhuma atividade preparativa imediatamente antes de um ato sexual, tais métodos poderiam aumentar significativamente a probabilidade de que os homens chamassem para si maior responsabilidade pela contracepção.
A administração de esteróides sexuais masculinos (por exemplo, testosterona e seus derivados) tem apresentado resultados particularmente promissores a este respeito, devido às propriedades combinadas de supressão de gonadotropina e de substituição de androgênio destes compostos (Steinberger et al. , "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Leveis: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility" 28:1320-28 (1977)). A administração habitual de altas doses de testosterona abole completamente a produção de esperma (azoospermia) ou a reduz a um nível muito baixo (oligospermia). O grau de supressão espermatogênico necessário para produzir infertilidade não é precisamente conhecido. Porém, um relatório recente da Organização de Saúde demonstrou que injeções intramusculares semanais de enantato de testosterona resultam em azoospermia ou oligospermia severa (isto é, menos de 3 milhões de espermatozóides por ml) , e infertilidade em 98% dos homens recebendo terapia (Força-Tarefa da Organização Mundial de Saúde sobre Métodos E Regulamentos da Fertilidade Masculina, "Contraeeptive Efficaey of Testosterone-indueed Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertility and Sterility, 65:821-29 (1996)).
Uma variedade de ésteres de testosterona foi desenvolvida, sendo mais lentamente absorvidos após injeção intramuscular, e assim resultando em maior efeito androgênico. 0 enantato de testosterona é o mais amplamente usado destes ésteres. Embora o enantato de testosterona seja valioso em termos de estabelecer a viabilidade de agentes hormonais para contracepção masculina, ele tem várias desvantagens, incluindo a necessidade de injeções semanais e a presença de níveis de pico suprafisiológico de testosterona imediatamente após a injeção intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Expe^ience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study", Fertility and
Sterility, 65:626-36 (1996)).
A densidade mineral óssea (DMO) diminui com a idade em machos e fêmeas. Quantidades diminuídas de conteúdo mineral dos ossos (CMO) e de DMO correlaciona-se à diminuição da força dos ossos e predispõem os pacientes a fraturas.
A osteoporose é uma doença sistêmica do esqueleto, caracterizada por uma baixa massa óssea e deterioração do tecido dos ossos, com um conseqüente aumento de fragilidade dos ossos e suscetibilidade a fraturas. Nos E.U.A., esta condição afeta mais de 25 milhões de pessoas e causa mais de 1,3 milhões de fraturas a cada ano, incluindo 500.000 fraturas da espinha, 250.000 de quadril e 240.000 de pulso, anualmente. As fraturas de quadril são a conseqüência mais séria da osteoporose, com 5-20% de pacientes morrendo no espaço de um ano, e mais de 50% dos sobreviventes ficando incapacitados. Os mais velhos têm maior risco de osteoporose, e o problema é prognosticado para alimentar significativamente com o envelhecimento da população. A incidência de fraturas no mundo todo é prevista para aumentar em três vezes durante os próximos 60 anos, e um estudo calculou que em 205Ό haverá mundialmente 4,5 milhões de fraturas de quadril.
As mulheres têm maior risco de osteoporose que os homens. Mulheres sofrem uma aceleração acentuada na perda óssea durante os cinco anos seguintes à menopausa. Outros fatores que aumentam o risco incluem o fumo, o abuso de álcool, um estilo de vida sedentário e baixo consumo de cálcio. Porém, a osteoporose também ocorre freqüentemente nos machos. Está comprovado que a densidade mineral do osso diminui com a idade, nos machos. 0 decréscimo da quantidade de conteúdo mineral e da densidade dos ossos correlaciona-se com o decréscimo da força dos ossos, e o predispõe a fraturas. Os mecanismos moleculares sob os efeitos pleiotrópicos dos hormônios sexuais em tecidos não-reprodutivos estão apenas começando a ser entendidos, mas está claro que concentrações fisiológicas de androgênios e estrogênios cumprem um papel importante em manter a homeostase dos ossos ao longo do ciclo de vida. Por consegüinte, quando ocorre privação de androgênio ou. estrogênio, -há um aumento resultante—taxa de remodelamento dos ossos, que altera o equilíbrio entre reabsorção e formação, em favor da reabsorção, o que contribui para a perda global de massa dos ossos. Em machos, o declínio natural dos hormônios sexuais na maturidade (declínio direto de androgênios bem como níveis mais . baixos de estrogênios derivados da aromatização periférica de androgênios) está associado à fragilidade dos ossos. Este efeito também é observado em machos que foram castrados.
A degeneração ou perda muscular refere-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo e à degeneração muscular, incluindo os músculos esqueléticos ou voluntários, que controlam os movimentos, os músculos cardíacos, que controlam o coração (cardiomiopáticos), e os músculos lisos. A degeneração muscular crônica é um estado crônico (isto é, persistindo por um longo período de tempo) caracterizado pela perda progressiva de massa muscular, e enfraquecimento e degeneração muscular.
A perda de massa muscular que ocorre durante a degeneração muscular pode ser caracterizada por degradação das proteínas muscular por catabolismo. 0 catabolismo de proteína ocorre por causa de uma alta taxa, anômala, de degradação de proteína, uma taxa anormalmente baixa de síntese de proteína, ou uma combinação de ambas. 0 catabolismo de proteína muscular, se for causado por um alto grau de degradação de proteína ou um baix-o grau de síntese de proteína, conduz a uma diminuição da massa muscular e à perda muscular.
A degeneração muscular está associada a patologias, enfermidades, doenças ou condições crônicas, neurológicas, genéticas ou infecciosas. Estas incluem distrofias musculares, tais como distrofia muscular de Duchenne e distrofia miotônica; atrofias musculares tais como atrofia muscular pós- pólio (AMPP); cachexias, tais como cachexia cardíaca, cachexia da SIDA {AIDS) e cachexia decorrente de câncer, desnutrição, lepra, diabetes, doenças renais, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, insuficiência renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infecção por virus HIV, SIDA {AIDS) , e cardiomiopatia.
Além disso, outras circunstâncias e condições estão associadas e podem causar degeneração muscular. Estas incluem: dor crônica da região mais baixa das costas, idade avançada, lesões no sistema nervoso central (SNC), lesões dos nervos periféricos, lesões da medula espinhal, lesões químicas, danos ao sistema nervoso central (SNC), danos aos nervos periféricos, dano à medula espinhal, danos químicos, queimaduras, perda de condicionamento devido ao desuso, que ocorre quando um membro é imobilizado, longo tempo de hospitalização devido a uma doença ou lesão, e alcoolismo.
Um caminho de sinalização de receptor de androgênio (RA) intacto é crucial para o desenvolvimento apropriado dos músculos esqueléticos. Além do mais, um caminho de sinalização de RA intacto aumenta a massa muscular magros, a força muscular e a síntese de proteína no músculo,
A perda muscular, se não combatida, pode causar sérios problemas à saúde. Por exemplo, as mudanças que ocorrem durante a degeneração muscular podem conduzir a iam estado físico debilitado que é prejudicial à saúde de um indivíduo, resultando em um aumento da suscetibilidade à fratura dos ossos e em um estado de desempenho físico deficiente. Além disso, a perda muscular é um forte elemento de prognóstico de morbidade e mortalidade em pacientes sofrendo de cachexia e SIDA {AIDS) . Novas soluções são urgentemente necessárias tanto em nível clínico como em nível da ciência básica para desenvolver compostos úteis para: a) contracepção masculina; b) tratamento de uma variedade de condições relacionadas aos hormônios, por exemplo, condições associadas ao Declínio Androgênico no Envelhecimento Masculino (DAEM), tais como fadiga, depressão, libido diminuída, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, anemia, obesidade, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, hiperplasia benigna de próstata, alterações de humor e cognição, e câncer de próstata; c) tratamento de condições associadas ao Declínio Androgênico Feminino XDAF) , tais como disfunção -sexual, libido sexual diminuída, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações de cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer ovariano; d) tratamento e/ou prevenção de degeneração muscular aguda ou crônica; e) diminuição da incidência, interrupção, ou regressão, de câncer de próstata; f) ^terapia de reposição androgênica oral e/ou outras terapêuticas clínicas e/ou áreas de diagnóstico.
Uma ampla variedade de condições e/ou de doenças são afetadas pelo hipogonadismo, e efeitos catabólicos, incluindo doenças renais, danos do sistema nervoso central, queimaduras e lesões crônicas.
Nos Estados Unidos (EUA), há uma incidência e prevalência crescente de insuficiência renal. 0 número de pacientes matriculados em programas baseados em cuidados médicos (Medicare) de doença renal na fase terminal (DRFT) aumentou de aproximadamente 10.000 beneficiários em 1973 para 86.354 em 1983, e para 431.284 a partir de 31 de Dezembro de 2002. Somente em 2002, 100.359 pacientes entraram no programa de DRFT nos EUA. A doença renal crônica (DRC) é uma precursora da DRFT e ocorre quando os rins não são capazes de eliminar Assim sendo os excretos corporal. A DRC é uma doença que progride lentamente, na qual a diabetes, a hipertensão e a anemia podem ser condições co- mórbidas. A DRC é diagnosticada usando iam sistema escalonado que demonstra a quantidade disponível da função renal (fase 1 = função renal normal) e os pacientes freqüentemente não apresentam sintomas nas fases iniciais. A fase 5 da DRC é a DRFT, que é uma insuficiência renal completa ou quase completa e normalmente ocorre quando a função renal está abaixo de 10% da média.
Os sintomas associados à DRFT incluem hipogonadismo, perda de peso involuntária, fadiga e outros.
Queimaduras resultam em uma redução de testosterona, redução do nível de nitrogênio e redução na densidade—minerai óssea (JMO) , que podem persistir mesmo um—ano depois da lesão, e estão associadas à cicatrização prejudicada da ferida, riscos de infecção aumentados, erosão da massa corporal magra, reabilitação dificultada e morosa reintegração dos sobreviventes de queimaduras à sociedade. Os efeitos catabólicos iniciados como resultado da queimadura levam a uma significativa perda de peso involuntária, agravando problema.
Danos na medula espinhal (DCE) podem resultar na alteração da secreção ou produção de neuro-transmissores centrais, que por sua vez pode causar uma disfunção do eixo supra-renal- hipotálamo-pituitário, conduzindo a diminuições de testosterona e outros níveis de hormônios. DCE ou outras doenças ou traumas agudos incluem, caracteristicamente, catabolismo aumentado junto com atividade anabólica diminuída, resultando em uma condição que é propensa à perda de tecido corporal magro. Enquanto perdurar, ininterruptamente, o processo catabólico, o desequilíbrio na utilização de nutrientes continuará. Os efeitos da perda de massa corporal magra incluem o desenvolvimento de lesões e prejuízo aos mecanismos de cicatrização. Por causa da deficiência de nutrição e de proteínas combinada com a imobilização, os pacientes com lesão da medula espinhal estão sujeitos a um alto risco de apresentar escaras.
As lesões crônicas podem ser causadas por inúmeras condições, incluindo diabetes, problemas circulatórios, imobilização e outros. A presença de neuropatia, que aumenta o risco de ulceração dos pés, por exemplo, na diabetes, agrava o problema.
Embora haja muitos tratamentos e terapias para estas condições, nenhum é ideal. Como o caminho de sinalização do receptor de androgênio (RA). Uma vez que foi demonstrado que o caminho de sinalização do receptor de androgênio (RA) aumenta a massa muscular magra, a força muscular e a síntese de proteína nos músculos, e uma vez que o hipogonadismo acompanha essas condições, as moléculas cujo alvo é o caminho de sinalização de RA podem ser úteis no tratamento dessas doenças e/ou condições..
Sumário da Invenção
Em uma forma de incorporação, esta invenção prove um composto representado pela estrutura da fórmula I:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
X1 é C(O)R, X3 é H, ou X1 e X3 junto com o anel de piperidina ao qual eles estão ligados formam um anel de 6 membros representado pela fórmula II:
R é NH2, OH OU CH3;
P é H OU
X2 é 0, S, SO, S(O) [=CHCH2N(CH3)2] , SO2, NH, NR, NO, alquileno Ci-4, C (OH) [CH2CH2N(CH3) 2] , C (=CHCH2N(CH3) 2) , P0(al-quila C1-4) , N [ CH2CH2N (CH3 ) 2 ] , NO [ CH2CH2N (CH3) ] ;
R1 é H, halida;
A é (CH2)n; η é 0 ou 3;
R3 é H, OH OU =0;
R4 é H, OXO (=0) , OU Q; R5 é H; OU R5 e R4 são Η, e os carbonos aos quais eles estão ligados são conectados por uma ligação dupla;
Y e R2 são independentemente H, alquila C1-4, CF3, CN ou halida;
Z é H, CN, NO2 ou halida; e
Q é H, CN, NO2, halida, C(O)CH2NH2, C (O)NH (alquila C1-4) , C (O)N(alquila C1-4)2, C(O)NH2, NH(alquila C1-4) , NHC(O)NH2, NHCO (alquila C1-4) ou NHSO2 (alquila C1-4) ;
ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada;
em que:
se X1 é COOH então R2 não é uma halida; ou
se X1 for COOH, então Ζ, Y e R2 não são H.
Em outra forma de incorporação o composto da fórmula I é representado pela estrutura da fórmula III:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que Υ, Z, Q, R1, R2, R3, R4, R5, A e X2 são conforme descrito acima, para o composto da fórmula I.
Em outra forma de incorporação o composto da fórmula I é representado pela estrutura da fórmula XII:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R2, R3, R4, R5, Z e Y são conforme descrito acima, para o composto da fórmula I.
Em outra forma de incorporação o composto da fórmula I é representado pela estrutura da fórmula XIII: <formula>formula see original document page 13</formula>
em que X1 é C(O)R e Υ, Z e R2 são conforme descrito acima, para o composto da fórmula I;
em que:
se X1 é COOH então R2 não é uma halida; ou
se X1 for COOH, então Ζ, Y e R2 não são H.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê uma composição compreendendo um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal faimaceüticamente aceitável, pròduto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o composto é um modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA). Em uma forma de incorporação, o composto é um agonista parcial do receptor de androgênio. Em uma forma de incorporação, o composto é um agonista seletivo de tecido, ou em algumas formas de incorporação, um antagonista seletivo de tecido. Em algumas formas de incorporação, o composto é um antagonista seletivo de tecido do receptor de androgênio, em um tecido gonadal, enquanto é um agonista seletivo de tecido em outro tecido, tal como um músculo ou osso. Em outra forma de incorporação, o composto é antagonista seletivo de tecido do receptor de androgênio, em um tecido gorduroso.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê vim método de contracepção em um indivíduo masculino, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para suprimir a produção de esperma no indivíduo, efetuando assim a contracepção no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método de terapia hormonal compreendendo a etapa de estabelecer um contato entre um receptor de androgênio de um indivíduo com um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para efetuar uma mudança em uma condição dependente de androgênio.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I), e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar câncer de próstata no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para retardar a progressão de câncer de próstata em um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo vim composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para retardar a progressão de câncer de próstata no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um distúrbio relacionado aos ossos em um indivíduo, ou aumentar a massa dos ossos em um indivíduo, promover a formação de ossos em um indivíduo, administrando uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio relacionado aos ossos.
De acordo com este aspecto, e em uma forma de incorporação, o indivíduo sofre de osteoporose, osteopenia, reabsorção aumentada dos ossos, fratura dos ossos, fragilidade dos ossos, perda de densidade mineral óssea (DMO), ou qualquer combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, o método aumenta a força dos ossos do dito indivíduo. Em uma forma de incorporação, o composto estimula ou aumenta a osteoblastogênese, ou em outra forma de incorporação, o composto inibe a proliferação de osteoclastos.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê iam método para tratar, reduzir a incidência de, retardar a progressão de, reduzir a severidade de, ou aliviar os sintomas associados a, um distúrbio de degeneração ou perda muscular em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio de degeneração muscular no dito indivíduo.
De acordo com este aspecto, e em uma forma de incorporação, o distúrbio de degeneração muscular é devido a uma patologia, doença, enfermidade ou condição. Em uma forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é neurológica, infecciosa, crônica ou genética. Em uma forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é uma distrofia muscular, uma atrofia muscular, atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao cromossomo X (SBMA - X-Iinked spinal- bulbar muscular atrophy), uma cachexia, desnutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, insuficiência renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infecção por HIV, SIDA (AIDS), ou cardiomiopatia.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio de degeneração muscular é um distúrbio de perda muscular associado à idade; um distúrbio de perda muscular associado à perda de condicionamento devido ao desuso; ou o distúrbio de perda muscular é devido a dor crônica na parte inferior das costas; queimaduras; dano ou lesão do sistema nervoso central (SNC); dano ou lesão dos nervos periféricos; dano ou lesão da medula espinhal; dano ou lesão química; ou alcoolismo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de diabetes em um indivíduo humano, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de intolerância à glicose em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de hiper-insulinemia em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de iam composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação
relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de resistência à insulina em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de iam composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de doenças associadas à diabetes, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de condições de fígado gorduroso em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de uma -doença -cardiovascular em um indi-viOuo humano , - compreendendo- a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de cachexia em um indivíduo, incluindo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo. Em outra forma de incorporação, a dita cachexia é decorrente de câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não- pequenas, doença de não-Hogkins, Iinfoma ou câncer colo-retal.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar uma doença ou condição dos olhos de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo. Em uma forma de incorporação, a doença ou condição dos olhos compreende a síndrome de Sjogren, ou xeroftalmia.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para reduzir a massa corporal gorda em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê iam método para aumentar a massa corporal magra em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência., de, retardar o princípio de, ou reduzir apatogênesede uma doença renal crônica (DRC) em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo iam composto da fórmula I e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de uma doença renal em fase terminal (DRFT) em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de hipogonadismo em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de sarcopenia em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção prove um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de fraqueza ou debilidade em iam indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um método para: suprimir espermatogênese; contracepção em um macho; terapia -de hormônios; - tratar câncer de próstata; retardar a progressão de câncer de próstata; tratar um distúrbio relacionado aos ossos em um indivíduo, ou aumentar a massa dos ossos em um indivíduo, e/ou promover a formação de ossos em ura indivíduo; tratar, reduzir a incidência de, retardar a progressão de, reduzir a severidade de, ou aliviar os sintomas associados a um distúrbio de degeneração muscular; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de diabetes; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de intolerância à glicose; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de hiper-insulinemia; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de resistência à insulina; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de doenças associadas a diabetes; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a 30 patogênese de condições de fígado gorduroso; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de doenças cardiovasculares; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de cachexia; tratar uma doença ou condição dos olhos; reduzir a massa corporal gorda; ou aumentar a massa magra em um indivíduo; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de uma doença renal crônica (DRC); tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o principio de, ou reduzir a patogênese de doença renal em fase terminal (DRFT) ,· tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o principio de, ou reduzir a patogênese de sarcopenia; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o principio de, ou reduzir a patogênese de hipogonadismo; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o principio de, ou reduzir a patogênese de debilidade em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmaceutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo, conforme aqui descrito.
Descrição Detalhada da Presente Invenção
Na descrição detalhada a seguir, numerosos detalhes específicos são expostos para prover uma compreensão completa da invenção. Porém, os especialistas perceberão que a presente invenção pode ser executada sem estes detalhes específicos. Em outros exemplos, métodos, procedimentos, e componentes bem conhecidos não foram descritos em detalhes para não obscurecer a presente invenção.
Esta invenção provê, em uma forma de incorporação, compostos de quinolina e acridina substituídos, caracterizados pela estrutura da fórmula I. Em uma forma de incorporação, o composto é um MSRA. Em uma forma de incorporação, o composto é útil para tratar uma variedade de condições ou doenças, incluindo, inter alia, terapia oral de substituição de testosterona, para contracepção masculina, para manter o desejo sexual em mulheres, para osteoporose, para tratar câncer de próstata e/ou visualização de câncer de próstata. Em algumas formas de incorporação, os compostos desta invenção são ligantes não-esteroidais para o RA, e exibem atividade anabólica e/ou androgênica. Em algumas formas de incorporação, os compostos são agonistas parciais ou antagonistas parciais em uma maneira seletiva ao tecido. Em algumas formas de incorporação, os compostos são agonistas completos ou antagonistas completos em uma maneira seletiva do tecido, o que em algumas formas de incorporação, permite efeitos anabólicos e/ou androgênicos seletivos do tecido. Estes agentes podem ser ativos sozinhos ou em combinação com progestinas ou estrogênios, ou outros agentes, conforme aqui descrito. Em outras formas de incorporação, os agentes são agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou
antagonistas parciais.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê compostos que são úteis na terapia de reposição de androgênio (TRA), úteis para: a) melhorar a composição corporal; b) aumentar a densidade mineral óssea (DMO); c) aumentar a massa dos ossos; d)-aumentar- a força-dos- ossos; e) ^me-Ihorar a- f-unçSte-dos ossos; f) diminuir o risco de fraturas; g) aumentar a força muscular; h) aumentar a função muscular; i) melhorar a tolerância aos exercícios; j) aumentar a libido; k) melhorar o desempenho sexual; e/ou 1) melhorar o humor e/ou m) melhorar a cognição.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê processos para preparação sintética dos compostos desta invenção. Em algumas formas de incorporação, a invenção provê composições compreendendo os compostos desta invenção, ou o uso dos mesmos para espermatogênese modular ligada a AR, formação e/ou reabsorção dos ossos, tratamento da perda muscular ou de doenças associadas à perda muscular, tratamento de câncer de próstata, e/ou prover terapia hormonal para condições dependentes de androgênio.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para projetar um composto modulador seletivo de receptor de androgênio. 0 método compreende construir um novo composto em potencial, dentro do local ativo do domínio de ligação do ligante de um receptor cristalino ligado ao androgênio, e sintetizar o composto em potencial. Uma determinação é feita quanto ao composto em potencial exibir um efeito antagonístico ou um efeito agonístico no receptor de androgênio ao se ligar a ele, em que a presença do dito efeito indica que o composto em potencial é um modulador seletivo de receptor de androgênio.
Novas plataformas de moduladores seletivos de receptores de androgênio podem ser projetadas por meio de síntese "de novo" dentro do local ativo do receptor de androgênio (RA). Os projetos por meio de síntese "de novo" de plataformas de MSRAs utilizam técnicas que constroem progressivamente o ligante dentro do local ativo do receptor de androgênio, e então registram os resultados sobre quais novos ligantes são melhores para interagir com os RA. Os projetos por meio de síntese "de novo" utilizam muitos dos mesmos algoritmos de amostragem conformacionais e funções de registro, como ancoramento molecular. Além do ancoramento de ligantes pré-concebidos ao receptor, a moderna computação provê a geração de muitos milhares de ligantes originados da síntese "de novo", analisando, assim, virtualmente, muitos compo.stos-que não .seri-Aro—concebidos pel-a—intui-ção química--. Além da composição por meio da síntese "de novo", conforme aqui descrito, a presente invenção pode ser usada para virtualmente analisar ligantes definidos pelo usuário, usando os conceitos de ancoramento molecular. A presente invenção também pode ser usada para facilitar e aumentar as pesquisas baseadas nos elementos nucleares de fármacos em bancos de dados de moléculas, tal como o Banco de Dados de Substâncias Químicas Disponíveis (Available Chemical Database, ACD) comercialmente disponível, ou o banco de dados Zinc, de fontes abertas. Essas técnicas são dirigidas implicitamente à descoberta de novos padrões, uma vez que nenhuma programação é inserida no computador com relação à estrutura de ligantes. Uma vantagem adicional da abordagem relativa à síntese "de novo", quando comparada à análise virtual, é o fato de que os comandos decorrentes da síntese "de novo" freqüentemente são novos porque a metodologia não é a de pesquisar moléculas pré-existentes ou variantes, como na abordagem análoga ativa tradicional. Considera-se que os novos MSRAs projetados possam ter novas e melhores seletividades em relação aos tecidos.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula I:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que X1 é C(O)R, X3 é Η, ou X1 e X3 junto com o anel de piperidina ao qual eles estão ligados formam um anel de 6 membros representado pela fórmula II:
R é NH2, OH OU CH3;
<formula>formula see original document page 23</formula>
P é H ou
X2 é O, S, SO, S(O) [=CHCH2N(CH3)2] , SO2, NH, NR, NO, alquileno C1-4, C(OH)ECH2CH2N(CH3)2], C (=CHCH2N(CH3) 2), PO(alquila C1-4) , NtCH2CH2N(CH3)2], NOtCH2CH2N(CH3)];
R1 é H, halida;
A é (CH2)n; η é 0 ou 3;
R3 é H, OH ou =0;
R4 é H, OXO (=0), OU Q; R5 é H; OU
R5 e R4 são H, e OS carbonos aos quais eles estão ligados são conectados por uma ligação dupla;
Y e R2 são independentemente H, alquila C1-O CF3, CN ou halida;
Z é H, CN, NO2 ou halida; e
Q é H, CN, NO2, halida, C(O)CH2NH2, C (0)NH (alquila C1-4), C (O) N (alquila C1-4)2, C(O)NH2, NH(alquila C1-4), NHC(O)NH2, NHCO (alquila C1-4) ou NHSO2 (alquila C1-4);
ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada;
em que:
se X1 é COOH então R2 não é uma halida; ou
se X1 for COOH, então Ζ, Y e R2 não são H.
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula II é representada a seguir: <formula>formula see original document page 24</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula II é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 24</formula>
um composto representado pela estrutura da fórmula III:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que:
X2 é O, S, SO, S(O)E=CHCH2N(CH3)2], SO2, NH, NR, NO, alguileno Ci-4, C (OH) [CH2CH2N(CH3) 2] , Ci=CHCH2N(CH3)2), PO(alquila C1-4) , N [ CH2CH2N (CH3) 2 ] , NO [ CH2CH2N (CH3 ) 2 ] ;
R é NH2, OH, CH3;
R1 é H, halida;
A é (CH2)n;
η é 0 ou 1;
R3 é H, OH ou =0;
R4 é H, oxo (=0), OU Q; R5 é H; OU
R5 e R4 são H, e os carbonos aos quais eles estão ligados são conectados por uma ligação dupla;
Y e R2 são independentemente H, alquila C1-4, CF3, CN ou halida;
Z é H, CN, NO2 ou halida; e Q é Η, CN, NO2, halida, C(O)CH2NH2, C (O)NH (alguila C1-4), C (O)N(alquila C1-4)2] C(O)NH2, NH(alquila C1-4), NHC(O)NH2, NHCO (alquila C1-4) ou NHSO2 (alquila C1-4) ;
e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula III é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula III é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em uma forma de incorporação, X2 do composto III é O. Em outra forma de incorporação, A do composto III é metileno.
Em outra forma de incorporação, Z do composto III é NO2. Em outra forma de incorporação, Z do composto III é CN. Em outra forma de incorporação, Y do III composto é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto III é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto III é F. Em outra forma de incorporação, Q do composto III é CN. Em outra forma de incorporação, Q do composto III é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, R3 do composto III é OH. Em outra forma de incorporação, R3 do composto III é H. Em outra forma de incorporação, X2 do composto III é O, Z é CN, Yé CF3, Q é CN, e R3 é OH. Em outra forma de incorporação, X2 do composto III é O, Z é NO2, Y é CF3, Q é F, e R3 é OH.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula IV: <formula>formula see original document page 26</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, Ζ, Y, Q e X2 são conforme descrito acima para a fórmula III;
<formula>formula see original document page 26</formula>
e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula IV é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula IV é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma forma de incorporação, X2 do composto IV é O. Em outra forma de incorporação, Z do composto IV é NO2. Em outra forma de incorporação, Z do composto IV é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto IV é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto IV é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto IV é F. Em outra forma de incorporação, Q do composto IV é CN. Em outra forma de incorporação, Q do composto IV é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, R3 do composto IV é OH. Em outra forma de incorporação, R3 do composto IV é H. Em outra forma de incorporação, X2 do composto IV é O, Z é CN, Y é CF3, Q é CN, e R3 é OH. Em outra forma de incorporação, X2 do composto IV é O, Zé NO2, Y é CF3, Q é F, e R3 é OH.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula V:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1, R2, R4, R5, Z, que Y, Q, são conforme descrito acima para a fórmula ΙΙI; e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula V é representada a seguir:
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula V é representada a seguir:
Em outra forma de incorporação, Z do composto V é NO2. Em outra forma de incorporação, Z do composto V é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto V é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto V é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto V é F. Em outra forma de incorporação, Q do composto V é CN. Em outra forma de incorporação, Q do composto V é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, R3 do composto V é OH. Em outra forma de incorporação, R3 do composto V é Η. Em outra forma de incorporação, Z do composto V é CN, Y é CF3, Q é CN, e R3 é OH. Em outra forma de incorporação, Z do composto V é NO2, Y é CF3, Q é F, e R3 é OH.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula Vi é representada"a seguir:
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula VI é representada a seguir:
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula VII:
em que R1, R2, R4, R5, Ζ, Y, Q, são conforme descrito acima para o composto da fórmula III; e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada. Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula VII é representada a seguir:
Em outra forma de incorporação, a estrutura de fórmula VII é representada a seguir:
Em outra forma de incorporação, Z do composto VII é NO2. Em outra forma de incorporação, Z do composto VII é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto VII é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto VII é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto VII é F. Em outra forma de incorporação, Q do composto VII é CN. Em outra forma de incorporação, Q do composto VII é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, Z do composto VII é CN, Y é CF3, Q é CN, e R3 é OH. Em outra forma de incorporação, Z do composto VII é NO2, Y é CF3, Q é F, e R3 é OH.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 29</formula>
e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada. Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula VIII é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula VIII é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que A, R1, R2, Ζ, Y, Q e X2 são conforme descrito acima para composto da fórmula III; e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula o IX é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula IX é representada a seguir: <formula>formula see original document page 31</formula>
Em uma forma de incorporação, X2 do composto IX é O. Em outra forma de incorporação, A do composto IX é CH2. Em outra forma de incorporação, Z do composto IX é NO2. Em outra forma de incorporação, Z do composto IX é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto IX é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto IX é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto IX é F. Em. outra forma de incorporação, Q do composto IX é CN. Em outra forma de incorporação, Q do composto IX é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, A do composto IX é CH2, X2 é 0, Z é CN, Y é CF3, R1 e R2 são H, e Q é CN. Em outra forma de incorporação, A do composto IX é CH2, X2 é O, Zé NO2, Y é CF3, R1 e R2 são H, e Q é F.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula X:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1, R2, Ζ, Y, Q e X2 são conforme descrito acima para composto da fórmula III; e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula X é representada a seguir:
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula X é representada a seguir: <formula>formula see original document page 32</formula>
Em uma forma de incorporação, X2 do composto X é O. Em outra forma de incorporação, Z do composto X é NO2- Em outra forma de incorporação, Z do composto X é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto X é CF3. Em outra forma de Y do composto X é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto X é F. Em outra forma de incorporação, Q do composto X é CN. Em outra forma, de incorporação, .Q do composto X é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, X2 do composto X é O, Z é CN, Y é CF3, R1 e R2 são H, e Q é CN. Em outra forma de incorporação, X2 do composto X é 0, Zé NO2, Y é CF3, Ri e R2 são H, e Q é F.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula XI:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula XI é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula XI é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 32</formula> em que R1, R2, R3, Ζ, Y, Q, A e X2 são conforme descrito acima para o composto da fórmula III; e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, X2 do composto XI é O. Em outra forma de incorporação, A do composto XI é CH2. Em outra forma de incorporação, Z do composto XI é NO2. Em outra forma de incorporação, Z do composto XI é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto XI é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto XI é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto XI é F. Em outra forma de incorporação, Q do composto XI é CN. Em outra forma de incorporação, Q do composto XI é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, A do composto XI é CH2, X2 é 0, Zé CN, Y é CF3, Ri e R2 são H, e Q é CN. Em outra forma de incorporação, A do composto XI é CH2, X2 é 0, Zé NO2, Y é CF3, R1 e R2 são H, e Q é F.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula XII:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que:
R3 é H, OH OU OXO (=0);
R4 é H, C=O (oxo) , CN, NO2, halida, C(O)CH2NH2, C (O) NH (alquila C1-4) , C (O)N(alquila C1-12, C(O)NH2, NH(alquila C1-4) , NHC(O)NH2, NHCO (alquila C1-4) ou NHSO2 (alquila C1-4) ;
R5 é H; OU
R5 e R4 são H, e os carbonos aos quais eles estão ligados são conectados por uma ligação dupla;
Y e R2 são independentemente H, alquila C1-4, CF3,
CN ou halida; e
Z é H, CN, NO2 ou halida;
e/ou seu isômero, sal farmaceuti-camente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada. Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula XII é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em outra forma de incorporação, a estrutura da fórmula XII é representada a seguir:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em uma forma de incorporação, R3 do composto XII é oxo (=0) . Em outra forma de incorporação, R3 do composto XII é OH. Em outra forma de incorporação, R3 do composto XII é H. Em outra forma de incorporação Z do composto XII é NO2- Em outra forma de incorporação, Z do composto XII é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto XII é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto XII é CH3. Em outra forma de incorporação, Q do composto XII é F. Em outra forma de incorporação, Q do composto XII é CN. Em outra forma de incorporação, Q do composto XII é NHC(O)CH3. Em outra forma de incorporação, Z do composto XII é CN, Y é CF3, R3 é oxo (=0), R2, R4 e R5 são H, e Q é CN. Em outra forma de incorporação, Z do composto XII é NO2, Y é CF3, R3 é oxo (=0), R2, R4 e R5 são H, e Q é F.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que X1 é C(O)R, e Z, R2 e R são conforme descrito acima para o composto da fórmula I; e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, em que: se X1 é COOH então R2 não é uma halida; ou
se X1 for COOH, então Ζ, Y e R2 não são H.
Em uma forma de incorporação, Z do composto XIII é NO2. Em outra forma de incorporação, Z do composto XIII é CN. Em outra forma de incorporação, Y do composto XIII é CF3. Em outra forma de incorporação, Y do composto XIII é CH3. Em outra forma de incorporação, Z do composto XIII é CN, Y é CF3, e R2 é H. Em outra forma de incorporação, Z do composto XIII é NO2, Y é CF3, e R2 é H. Em outra forma de incorporação, Xi do composto XIII é COOH. Em outra forma de incorporação Xi do composto XIII é COCH3. Em outra forma de incorporação Xi do composto XIII é CONH2.
Em outra forma incorporação, -esta invenção provê um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um produto farmacêutico do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um hidrato do composto da fórmula (I). Em outra forma de incorporação, esta invenção provê iam N-óxido do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um polimorfo do composto da fórmula (I). Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um cristal do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê uma combinação de qualquer metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido, do composto da fórmula (I).
Em algumas formas de incorporação, o termo "isômero" inclui, mas não é limitado a, isômeros ópticos e análogos, isômeros estruturais e análogos, isômeros conformacionais e análogos, e similares. Em uma forma de incorporação, o termo "isômero" tem o significado de englobar isômeros ópticos dos compostos descritos. Especialistas perceberão que os compostos da presente invenção contêm pelo menos um centro quiral. Assim sendo, os compostos usados nos métodos da presente invenção podem existir em, e serem isolados em, formas racêmicas opticamente ativas. Alguns compostos também podem exibir polimorfismo. Entende-se que a presente invenção engloba qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, ou estéreo- isomérica, ou suas misturas, cuja forma possua propriedades úteis no tratamento das condições relacionadas a androgênio aqui descritas. Em uma forma de incorporação, os compostos são (R)- isômeros puros. Em outra forma de incorporação, os compostos são (S)-isômeros puros. Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura dos isômeros (R) e (S). Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura racêmica compreendendo uma quantidade igual dos isômeros (R) e (S). Já é bem conhecido, no estado da arte, como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica através de técnicas de recristalização, por síntese de materiais iniciais opticamente ativos,-através de siafease quiral,. ou—por separação- cromatog-rá-fica usando uma fase quiral estacionária).
Em outra forma de incorporação, os compostos desta invenção são uma mistura de isômeros (R) e (S). Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 60% do isômero (R) e 40% do isômero (S). Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 40% do isômero (R) e 60% do isômero (S). Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 70% do isômero (R) e 3 0% do isômero (S). Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 30% do isômero (R) e 70% do . isômero (S). Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 80% do isômero (R) e 20% do isômero (S). Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 20% do isômero (R) e 80% do isômero (S) . Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 90% do isômero (R) e 10% do isômero (S). Em outra forma de incorporação, a mistura compreende 10% do isômero (R) e 90% do isômero (S).
Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção são MSRAs. Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção se ligam a um receptor de hormônio nuclear, tais como, por exemplo, o receptor de estrogênio, o receptor de progesterona, ou o receptor de glucocorticóide.
A invenção inclui "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção, que podem ser produzidos por reação de um composto desta invenção com um ácido ou uma base.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de aminas da Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de iam ácido orgânico. Em uma forma de incorporação, exemplos de sais inorgânicos de aminas são os bissulfatos, boratos, brometos, cloretos, hemi-sulfatos, hidrobromatos, hidrocloratos, 2-hidróxi-etilsulfonatos (hidróxi-etano- sulfonatos) , iodatos, iodidas, isotionatos, nitratos, persulfatos, fosfatos, sulfatos, sulfamatos, sulfanilatos, ácidos sulfônicos (alquil-sulfonatos, aril-sulfonatos, alquil-sulfonatos substituídos com halogênio, aril-sulfonatos substituídos com halogênio), sulfonatos e tiocianatos.
Em uma forma de incorporação, exemplos de sais orgânicos de aminas compreendem as classes alifática, ciclo- alifátixia , aromática, aralifática, hetero-cíclica, carboxílica e sulfônica de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são os acetatos, argininas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilatos, alcano carboxilatos, alcano carboxilatos substituídos, alginatos, benzeno-sulfonatos, benzoatos, bissulfatos, butiratos, bicarbonatos, bitartratos, carboxilatos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclo-hexil-sulfamatos, ciclopentanopropionatos, edetatos de cálcio, cansilatos, carbonatos, clavulanatos, cinamatos, dicarboxilatos, digluconatos, dodecil sulfonatos, di- hidrocloridas, decanoatos, enantuatos, etano-sulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos, esilatos, fumaratos, formatos, fluoretos, galacturonatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glucoratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, gluceptatos, glicol-lilar- sanilatos, glutaratos, glutamatos, heptanoatos, hexanoatos, hidroximaleatos, ácidos hidróxi-carboxílicos, hexil-resorcinatos, hidroxibenzoatos, hidróxi-naftoatos, hidrofluoratos, lactatos, lactobionatos, lauratos, malatos, maleatos, metileno-bis(beta- óxinaftoatos) , malonatos, mandelatos, mesilatos, metano sulfonatos, metilbromidas, metilnitratos, metil-sulfonatos, maleatos de monopotássio, mucatos, monocarboxilatos, naftaleno- sulfonatos, 2-naftaleno-sulfonatos, nicotinatos, napsilatos, N- metilglucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenilacetatos, picratos, fenilbenzoatos, pivalatos, propionatos, ftalatos, pectinatos, fenilpropionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, sucinatos, estearatos, sulfanilatos, subacetatos, tartratos, teofil-lino- acetatos, p-tolueno-sulfonatos (tosilatos), trifluoro-acetatos, tereftalatos, tanatos, teoclatos, tri-halo-acetatos, trietiodidas, tricarboxilatos, undecanoatos ou valeratos.
Em uma forma de incorporação, exemplos de sais inorgânicos de ácidos carboxílicos ou fenóis incluem amônio, metais alcalinos incluindo lítio, sódio, potássio, césio; metais alcalino-terrosos incluindo cálcio, magnésio, alumínio; zinco, bário, cloro ou amônios quaternários.
Em outra forma de incorporação, exemplos de sais orgânicos de ácidos carboxílicos ou fenóis compreendem arginina, aminas orgânicas incluindo aminas orgânicas alifáticas, aminas orgânicas—alicícli-cas-, -aminas- orgânicas-- arornáticas, benzat-ieas, t— butilaminas, benetaminas (N-benzilfenotilaminas), di-ciclo- hexilaminas, dimetilaminas, di-etanolaminas, etanolaminas, etilenodiaminas, hidrabaminas, imidazolas, lisinas, metilaminas, meglaminas, N-metil-D-glucaminas, Ν,N'-dibenzil-etilenodiaminas, nicotinamidas, aminas orgânicas, ornitinas, piridinas, picolinas, piperazinas, procaínas, tris(hidroximetil)metilaminas, tri- etilaminas, tri-etanolaminas, trimetilaminas, trometaminas ou uréias.
Em uma forma de incorporação, os sais podem ser formados por meios convencionais, tal como a reação entre a forma de base livre ou de ácido livre do produto, com um ou mais equivalentes do ácido apropriado ou base em um solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removido em vácuo ou por secagem por congelamento, ou por meio de troca de íons de um sal existente por outro íon ou resina de troca de íons adequada.
Em uma forma de incorporação, a invenção inclui também N-óxidos dos substituintes de amino dos compostos aqui descritos. Também, ésteres dos compostos fenólicos podem ser feitos com ácidos carboxílicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ácido acético e ésteres de ácido benzóico.
Esta invenção provê derivados dos compostos. Em uma forma de incorporação, os "derivados" incluem, mas não são limitados a, derivados de éter, derivados de ácidos, derivados de amida, derivados de éster e similares. Em outra forma de incorporação, esta invenção inclui hidratos dos compostos.
Em uma forma de incorporação, "hidrato" inclui, mas não é limitado a, hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri- hidrato, e similares.
Esta invenção provê, em outras formas de incorporação, metabolitos dos compostos. Em uma forma de incorporação, "metabolito" significa qualquer substância produzida a partir de outra substância por meio de metabolismo ou de um processo metabólico.
Esta invenção provê, em outras formas de incorporação, produtos farmacêuticos dos compostos. O termo "produto farmacêutico" refere-se, em outras formas de incorporação, a uma composição adequada ao uso farmacêutico (composição farmacêutica), por exemplo, conforme aqui descrito.
Um grupo "alquila" refere-se, em uma forma de incorporação, a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos de cadeia reta, de cadeia ramificada, e alquila cíclicos.
Em uma forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-12 carbonos.
Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-7 carbonos.
Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-6 carbonos.
Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-4 carbonos.
O grupo alquila pode ser não-substituído ou substituído por vim ou mais grupos selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi carbonila, amido, alquilamido, di-alquilamido, nitro, amino, alquilamino, di- alquilamino, carboxila, tio e tio-alquila. Em uma forma de incorporação, o grupo alquila é CH3.
Um grupo "alquenila" refere-se, em outra forma de incorporação, a um hidrocarboneto não saturado, incluindo grupos de cadeia reta, de cadeia ramificada, e cíclicos, tendo uma ou mais ligações duplas. 0 grupo alquenila pode ter uma ligação dupla, duas ligações duplas, três ligações duplas, etc. Exemplos de grupos alquenila são etenila, propenila, butenila, ciclo- hexenila, etc. Em uma forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-12 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-7 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-6 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-4 carbonos. 0 grupo alquenila pode ser não- substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi carbonila, amido, alquilamido, di- alquilamido, nitro, amino, alquilamino, di-alquilamino, carboxila, tio e tio-alquila.
Um grupo "halo-alquila" refere-se a um grupo alquila conforme definido acima, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogênio, em uma forma de incorporação, por F, em outra forma de incorporação, por Cl, em outra forma de incorporação, por Br, em outra forma de incorporação, por I.
Um grupo "arila" refere-se a um grupo aromático tendo pelo menos grupo-aroraáfcico- -carbo-cícl4c-© ou grupo -aromático- heterocíclico, que pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, halo-alquila, hidróxi, alcóxi, carbonila, amido, alquilamido, di-alquilamido, nitro, amino, alquilamino, di-alquilamino, carbóxi, ou tio ou tio- alquila. Exemplos não-limitativos de anéis de arila são fenila, naftila, piranila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, pirazolila, piridinila, furanila, tiofenila, tiazolila, imidazolila, isoxazolila, e similares. Em uma forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 4-8 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 4-12 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 6 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 5 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um sistema de anel fundido de 2-4 membros.
Um grupo "hidroxila" refere-se a um grupo OH. Especialistas perceberão que quando T é OR, R não é OH.
Em uma forma de incorporação, o termo "halogênio" refere-se, em uma forma de incorporação, a F, em outra forma de incorporação, a Cl, em outra forma de incorporação, a Br, em outra forma de incorporação, a I. Um grupo "arilalquila" refere-se, em outra forma de incorporação, a uma alquila ligada a uma arila, em que a alquila e a arila são conforme definido acima. Um exemplo de um grupo arilalquila é um grupo benzila.
Em uma forma de incorporação, esta invenção prove um processo para preparar um composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 41</formula>
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê uin processo para preparar um composto da fórmula XII:
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Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um composto da fórmula XIII, em que X1 é COOH ou COOMe:
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Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um composto da fórmula XIII, em que X1 é CONH2:
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Em uma forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S) opticamente ativos, a partir dos compostos racêmicos desta invenção, compreende técnicas de cristalização. Em outra forma de incorporação, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de enantiômeros. Em outra forma de incorporação, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de sais diastereoméricos (sais tartáricos ou sais de quinina). Em outra forma de incorporação, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de derivados auxiliares quirais (ésteres de mentol, etc.). Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, dos compostos racêmicos desta invenção, compreende reagir a mistura racêmica com outro grupo quiral, formando uma mistura diastereomérica seguida por separação dos diastereômeros e remoção do grupo quiral adicional para obter enantiômeros puros. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S) , opticamente ativo, das misturas racêmicas dos compostos desta invenção compreende síntese quiral. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende resolução biológica. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende resolução enzimática. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende separação cromatográfica usando uma fase quiral estacionária. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende cromatografia de afinidade. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende eletroforese capilar. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende formar um grupo éster do grupo hidroxila do carbono quiral com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido (-)-canfânico, separar os ésteres de diastereômeros, assim obtidos, por meio de cristalização fracionária ou preferivelmente através de cromatografia de flash, e então hidrolisar cada éster separado para o álcool.
Em outra forma de incorporação, a pureza e a seletividade de um enantiômero obtidas pelo processo desta invenção, ou por separação quiral de uma mistura racêmica desta invenção, podem ser determinadas por análise de CLAP (Cromatografia Líquida de Alta Pressão).
Em outra forma de incorporação, o processo compreende,além disso, a etapa de converter o composto da fórmula I em seu isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Entende-se que o processo pode compreender qualquer forma de incorporação aqui descrita, bem como será apropriado para produzir um composto de uma fórmula correspondente, como sera avaliado por especialistas.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos são úteis em prevenir e tratar distúrbios de perda muscular, distúrbios relacionados aos ossos, e distúrbios relacionados à diabetes.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos são úteis, tanto sozinhos como em uma composição, em machos e fêmeas, para o tratamento de uma variedade de condições relacionadas aos hormônios, tais como hipogonadismo, sarcopenia, disfunção erétil, falta de libido, osteoporose e fertilidade. Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos são úteis para estimular, promover ou restabelecer as funções em vários processos, o que por sua vez resulta no tratamento das condições aqui descritas, compreendendo, inter alia, promover eritropoiese, osteogênese, crescimento muscular, absorção de glicose, secreção de insulina, e/ou prevenção de lipidogênese, coagulação, resistência à insulina, arterosclerose, atividade osteoclástica, e outras.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção fazem uso dos compostos descritos contatando ou se ligando a iam receptor, mediando assim os efeitos descritos. Em algumas formas de incorporação, o receptor é um receptor nuclear, que em uma forma de incorporação é um receptor de androgênio, ou em outra forma de incorporação é um receptor de estrogênio, ou em outra forma de incorporação é um receptor de progesterona, ou em outra forma de incorporação é um r-eceptor de glucocorticóide. Em algumas formas de incorporação, a variedade de efeitos pode ocorrer simultaneamente, como uma função da ligação a múltiplos receptores no indivíduo. Em algumas formas de incorporação, os efeitos seletivos de tecidos dos compostos conforme aqui descritos provêem ação simultânea em diferentes órgãos alvo.
Composições Farmacêuticas
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê métodos de uso que compreendem administrar uma composição compreendendo os compostos descritos. Como usado aqui, "composição farmacêutica" significa uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do ingrediente ativo, isto é, o composto da Fórmula I, junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, refere-se àquela quantidade que provê um efeito terapêutico para uma determinada condição e regime de administração.
Como usado aqui, o termo "administrar" refere-se a colocar um indivíduo em contato com um composto da presente invenção. Como usado, aqui, a administração pode ser realizada in vitro, isto é, em um tubo de teste, ou in vivo, isto é, em células ou tecidos de organismos vivos, por exemplo, humanos. Em uma forma de incorporação, a presente invenção engloba administrar os compostos da presente invenção a um indivíduo.
As composições farmacêuticas contendo os compostos desta invenção podem ser administradas a iam indivíduo por qualquer método conhecido pelos especialistas, tal como parenteralmente, paracanceralmente, transmucosalmente, transdermalmente, intramuscularmente, intranasalmente, intravenosamente, intradermalmente, subcutaneamente, intraperitonealmente, intraventricularmente, intracranianamente, intravaginalmente, por inalação, retalmente, intratumoralmente, ou por quaisquer meios nos quais o vírus/composição recombinante possa ser distribuída ao tecido (por exemplo, agulha ou catéter).
Alternativamente, a administração tópica pode ser desejada para a aplicação a células da mucosa, à pele, ou aplicação ocular. Outro método de administração é por meio de aspiração ou formulação de aerossol. Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas oralmente, e são assim formuladas em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, como uma preparação sólida ou líquida. Formulações orais sólidas adequadas incluem tabletes, cápsulas, pílulas, granulados, "pellets", pós e similares. Formulações orais líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma forma de incorporação da presente invenção, os compostos MSRA são formulados em uma cápsula. De acordo com esta forma de incorporação, as composições da presente invenção compreendem, além disso, o composto MSRA ativo e o carreador ou diluente inerte uma capsula de gelatina dura.
Em uma forma de incorporação, as cápsulas micronizadas compreendem partículas contendo um composto desta invenção, em que o termo "micronizado" aqui usado refere-se a partículas tendo um tamanho de partícula menor que 100 mícrons, ou em outra forma de incorporação, menor que 60 mícrons, ou em outra forma de incorporação, menor que 3 6 mícrons, ou em outra forma de incorporação, menor que 16 mícrons, ou em outra forma de incorporação, menor que 10 mícrons, ou em outra forma de incorporação, menor que 6 mícrons.
Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas por injeção intravenosa, intra- arterial ou intramuscular de uma preparação líquida. Formulações líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intravenosamente, e são assim formuladas em uma forma adequada para administração intravenosa. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intra-arterialmente, e são assim formuladas em uma forma adequada para administração intra- arterial. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intramuscularmente, e são assim formuladas em uma forma adequada para administração intramuscular.
Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas topicamente às superfícies corporais, e são assim formuladas em uma forma adequada para administração tópica. Formulações tópicas adequadas incluem géis, ungüentos, cremes, loções, gotas e similares. Para administração tópica, os compostos desta invenção ou seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N-óxidos, e similares, são preparados e aplicados como soluções, suspensões, ou emulsões em um diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um carreador farmacêutico.
Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas como um supositório, por exemplo, um supositório retal ou um supositório uretral. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas por implante subcutâneo de um. "pellet". Em uma forma de incorporação posterior, o "pellet" provê liberação controlada de um composto conforme aqui descrito, durante um período de tempo. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intravaginalmente.
Em outra forma de incorporação, o composto ativo pode ser liberado em uma vesícula, em particular um lipossomo (vide Langer, "Science" 249:1627-1633 (1990); Treat et al., em "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer", Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopez-Berestein, ibid. , pp. 317-327,- ver geralmente ibid.).
Como aqui utilizado, "carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis" são já bem conhecidos pelos especialistas. O carreador ou diluente pode ser um carreador ou diluente sólido para formulações sólidas, um carreador ou diluente líquido para formulações líquidas, ou misturas relacionadas.
Carreadores/diluentes sólidos incluem, mas não se limitam a, gomas (por exemplo, goma de milho, goma pré- gelatinizada), açúcares (por exemplo, lactose, manitol, sacarose, dextrose), materiais celulósicos (por exemplo, celulose microcristalina), acrilatos (por exemplo, polimetilacrilato), carbonatos de cálcio, óxidos de magnésio, talcos, ou misturas relacionadas.
Em uma forma de incorporação, as composições desta invenção podem incluir um composto desta invenção ou qualquer combinação relacionada, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Entende-se que esta invenção engloba qualquer forma de incorporação de um composto conforme aqui descrito, que, em algumas formas de incorporação, é referido como "um composto desta invenção".
Excipientes e carreadores adequados podem ser, de acordo com formas de incorporação da invenção, sólidos ou líquidos, e o tipo é geralmente escolhido baseado no tipo de administração usada. Lipossomos também podem ser usados para distribuir a composição. Exemplos de carreadores sólidos adequados incluem lactose, sacaxose, gelatina e ágar. Formas dosagem orais podem conter ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes de pigmentação, agentes flavorizantes, agentes indutores de fluxo, e agentes de fusão adequados. Formas de dosagem líquidas podem conter, por exemplo, solventes, preservativos, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, espessantes, e agentes de fusão adequados. Formas intravenosas e parenterais também devem incluir minerais e outros materiais para torná-las compatíveis com o tipo de injeção ou sistema de liberação escolhido. É claro que outros excipientes também podem ser usados.
Para formulações líquidas, carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não- aquosas, suspensões, emulsões ou óleos. Exemplos de solventes não- aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Carreadores aquosos incluem água, soluções alcoólicas/aquosas, ciclodextrinas, emulsões e suspensões, incluindo meios tamponados e salinos. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, óleos animais, vegetais, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de girassol e óleo de fígado de peixe.
Veículos parenterais (para injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial, ou intramuscular) incluem soluções de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, óleos de Ringer lactados e óleos fixos. Veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluidos e de nutrientes, reabastecedores de eletrólitos tais como aqueles baseados na dextrose de Ringer, e similares. Exemplos são líquidos estéreis tais como água e óleos, com ou sem a adição de um surfactante e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Em geral, água, salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, e glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol são carreadores líquidos preferenciais, particularmente para soluções injetáveis. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, óleos animais, óleos de legumes, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de azeitona, óleo ,de girassol e óleo de fígado de peixe.
Além disso, as composições podem incluir ligantes (por exemplo, acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etil celulose, goma de guar, celulose de hidroxipropila, celulose de metil hidroxipropila, povidona), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de milho, goma de batata, ácido algínico, dióxido de silicone, sódio croscarmelose, crospovidona, goma de guar, glicolato de goma de sódio), tamponantes (por exemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) com força iônica e pH variados, aditivos tais como: albumina ou gelatina, para impedir a adsorção às superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácidos da bílis), inibidores de protease, surfactantes (por exemplo,sulfato de sódio laurila), aumentadores de permeação, agentes solubilizantes (por exemplo, cremofor, glicerol, glicerol de polietileno, cloreto de benzalcônio, benzoato de benzila, ciclodextrinas, ésteres de sobitano, ácidos esteáricos), anti-oxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidróxi-anisola butilada), estabilizadores (por exemplo,celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropilmetila) , agentes aumentadores de viscosidade (por exemplo, carbômero, dióxido de silicone coloidal, etil celulose, goma de guar), adoçantes (por exemplo, aspartame, ácido cítricô), preservativos (por exemplo, Thimerosal, álcool de benzila, parabéns), lubrificantes (por exemplo,ácido esteárico, estearato de magnésio, polietileno glicol, sulfato de sódio-lauril), auxiliadoras de fluidez (por exemplo, dióxido de silicone coloidal), plasticizantes (por exemplo, ftalato de dietila, citrato de trietila), emulsificantes (por exemplo, carbômero, celulose de hidroxipropila, sulfato de sódio-lauril), coberturas de polímero (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de filme e de cobertura (por exemplo,etil-celulose, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes.
Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas aqui providas são composições de liberação controlada, isto é, composições nas quais o composto desta invenção é liberado durante um certo período de tempo depois da administração. Composições de liberação controlada ou contínua incluem formulações em depositos lipofílicos (por ex-emplo, ácidos graxos, ceras, óleos). Em outra forma de incorporação, composição é uma composição de liberação imediata, isto é, uma composição na qual a quantidade inteira de composto é liberada imediatamente após a administração.
Ainda em outra forma de incorporação, a composição farmacêutica pode ser liberada em um sistema de liberação controlada. Por exemplo, o agente pode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um adesivo transdermal, lipossomos, ou outros modos de administração. Em uma forma de incorporação, pode ser usada uma bomba (vide Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomeã. Eng., 141201 (1987); Buchwald et al. , *Surgery" 88:507 (1980); Saudek et al. , N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em outra forma de incorporação, podem ser usados materiais poliméricos. Ainda em outra forma de incorporação, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo ao objetivo terapêutico, isto é, o cérebro, requerendo assim apenas uma fração da dose sistêmica (vide, por exemplo, Goodson, em nMedical Applications of Controlled Release", supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984); outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão por Langer ("Science" 249:1627-1633 (1990)).
As composições também podem incluir formas de incorporação do material ativo em preparações particuladas de compostos poliméricos tais como ácido polilático, ácido poliglioólico, hidrogéis, etc., ou em lipossomos, micro-emulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócitos, ou esferoplastos. Tais composições influenciarão o estado físico, solubilidade, estabilidade, taxa de liberação in vivo, e taxa de remoção in vivo.
Composições particuladas recobertas com polímeros também são compreendidas pela invenção (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), e o composto acoplado a anticorpos dirigidos contra receptores específicos de tecido, ligantes ou antígenos ou acoplado a ligantes de receptores específicos de tecido.
São também compreendidos pela invenção compostos modificados pelo anexo covalente de polímeros solúveis em água, tais como polietileno glicol, copolímeros de polietileno glicol e de polipropileno-glicol, celulose de carboximetila, dextrano, álcool de polivinila, polivinilpirrolidona ou poliprolina. Os compostos modificados são conhecidos por exibirem meia-vida substancialmente mais longa no sangue, após a injeção intravenosa, do que os respectivos compostos não-modificados (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; e Katre et al. , 1987). Tais modificações também podem aumentar a solubilidade do composto em uma solução aquosa, eliminar a agregação, aumentar a estabilidade física e química do composto, e reduzir bastante a imunogenicidade e reatividade do composto. Como resultado, a atividade biológica in vivo desejada, que pode ser alcançada pela administração de tal composto de polímero, abduz menos freqüentemente ou em doses mais baixas do que com o composto inalterado.
A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem compreendida no estado da arte, por exemplo, por meio de processos de mistura, de granulação, ou formação de tabletes. 0 ingrediente terapêutico ativo é freqüentemente misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Para administração oral, os compostos desta invenção ou seus derivados fisiologicamente tolerados tais como sais, ésteres, N-óxidos, e similares, são misturados com os aditivos habituais para este propósito, tais como veículos, estabilizadores, ou diluentes inertes, e convertidos através de métodos habituais em formas adequadas para administração, tais como tabletes, tabletes revestidos, cápsulas de gelatina dura ou dúctil, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Para administração parenteral, os compostos desta invenção ou seus derivados fisiologicamente tolerados tais como sais, ésteres, óxidos-N, e similares, são convertidos em uma solução, suspensão, ou emulsão, se desejado com as substâncias habituais e adequadas para este propósito, por exemplo, solubilizantes ou outros.
Um componente ativo pode ser formulado na composição como formas de sais neutralizados farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida (formados com os grupos livres de amina do polipeptídeo ou molécula de anticorpo), que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, e similares. Sais formados a partir dos grupos livres de carboxila também podem ser derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, sódio, potássio, amônia, cálcio, ou hidróxidos férricos, e bases orgânicas tais como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamina etanol, histidina, procaína, e similares.
Para uso na medicina, os sais do composto serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Porém, outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítricô, ácido carbônico, ácido tartárico, ou ácido fosfórico.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto desta invenção. Em uma forma de incorporação, tais composições são úteis para terapia oral de substituição de testosterona. Em uma forma de incorporação, esta invenção também provê uma composição compreendendo dois ou mais compostos desta invenção, ou polimorfos, isômeros, hidratos, sais, N-óxidos, etc., relacionados. A presente invenção também se relaciona a composições, e a composições farmacêuticas, compreendendo um composto desta invenção sozinho ou em combinação com uma progestina ou estrogênio, ou em outra forma de incorporação, um composto quimioterapêutico, um composto osteogênico ou miogênico, ou outros agentes adequados para as aplicações conforme aqui descritas. Em uma forma de incorporação, as composições desta invenção compreenderão um carreador, diluente ou sal adequado.
Em uma forma de incorporacao, os metodos desta invenção podem compreender a administração de um composto da fórmula I desta invenção em várias dosagens. Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dosagem de 0,1 - 200 mg por dia. Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dose de 0,1 - 10 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,1 - 26 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,1 - 60 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,3 - 16 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,3 - 30 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,6 - 26 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,6 - 60 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,7 6 - 16 mg, ou em outra forma de incorporação, 0,76 - 60 mg, ou em outra forma de incorporação, 1 - 6 mg, ou em outra forma de incorporação, 1 - 20 mg, ou em outra forma de incorporação, 3-16 mg, ou em outra forma de incorporação, 30 - 60 mg, ou em outra forma de incorporação, 30 - 76 mg, ou em outra forma de incorporação, 100 - 2.000 mg.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção podem compreender a administração de um composto da fórmula I desta invenção em várias dosagens. Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dosagem de 1 mg. Em outra forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dosagem de 3 mg, 6 mg, 10 mg, 16 mg, 20 mg, 26 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 46 mg, 50 mg, 56 mg, 60 mg, 66 mg, 70 mg, 76 mg, 80 mg, 86 mg, 90 mg, 96 mg ou 100 mg. Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê métodos de uso incluindo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo: a) qualquer forma de incorporação de um composto conforme aqui descrito; e b) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; os quais, entende-se, incluem um análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação relacionada de um composto conforme aqui descrito, e podem compreender os compostos da fórmula I.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê métodos de uso de uma composição farmacêutica compreendendo: a) qualquer forma da incorporação dos compostas, conforme aqui descritos, incluindo um análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada; b) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; c) um indutor de fluxo; e d) um lubrificante.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê métodos de uso de uma composição farmacêutica compreendendo: a) qualquer forma de incorporação dos compostos conforme aqui descritos, incluindo um análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada; b) um mono-hidrato de lactose; c) celulose microcristalina; d) estearato de magnésio; e e) dióxido de silicone coloidal.
Em algumas formas de incorporação, os métodos desta invenção fazem uso de composições compreendendo compostos desta invenção, que oferecem a vantagem de que os compostos são ligantes não-esteroidais para o receptor de androgênio, e exibem atividade anabólica in vivo. De acordo com este aspecto, tais compostos são desacompanhados de sérios efeitos colaterais, provêem modos de administração convenientes, custos de produção mais baixos, são oralmente bio-disponíveis, não têm reatividade cruzada significativa com outros receptores de esteróides indesejados, e podem possuir longa meia-vida biológica.
Para administração a mamíferos e particularmente a humanos, é esperado que o médico determina o dosagem real e a duração do tratamento, mais adequado para um indivíduo, podendo variar com a idade, peso e resposta do indivíduo particular.
Em uma forma de incorporação, as composições para administração podem ser soluções estéreis, ou em outras formas de incorporação, aquosas ou não-aquosas, suspensões ou emulsões. Em uma forma de incorporação, as composições podem incluir propileno- glicol, polietileno-glicol, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo, oleato de etila, ou ciclodextrinas. Em outra forma de incorporação, as composições também podem incluir agentes umedecedores, emulsionantes e/ou dispersantes. Em outra forma de incorporação, as composições também podem incluir água estéril ou qualquer outro meio asteril injetavel.
Em uma forma de incorporação, a invenção provê compostos e composições, compreendendo qualquer forma de incorporação aqui descrita, para uso em quaisquer dos métodos desta invenção, conforme aqui descrito. Em uma forma de incorporação, uso de um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o mesmo, terá utilidade para inibir, suprimir, aumentar ou estimular uma resposta desejada em um indivíduo, como será entendido por especialistas. Em outra forma de incorporação, as composições podem incluir ingredientes ativos adicionais, cuja atividade é útil para a aplicação particular para a qual o composto desta invenção está sendo administrado.
Em algumas formas de incorporação, as composições compreenderão inibidores de 5-alfa-reductase (I5AR), um MSRA ou MSRAs, um modulador seletivo de receptor de estrogênio (MSRE), um inibidor de aromatase, tal como, mas não estando limitado a, anastrazola, exemestano, ou letrozola; um agonista ou antagonista de GnRH, iam ligante de RG esteroidal ou não-esteroidal, um ligante de RP esteroidal ou não-esteroidal, um antagonista de RA esteroidal ou não-esteroidal, um inibidor de 17-aldocetoreductase, ou inibidor de ΐνβ-hidróxi-esteróide de-hidrogenase. Tais composições podem ser usadas, em algumas formas de incorporação, para tratar uma condição dependente de hormônios, tal como, por exemplo, infertilidade, neoplasia de um câncer responsivo a hormônios, por exemplo, um câncer gonadal, ou um câncer urogenital. Em algumas formas de incorporação, a composição compreenderá os compostos conforme aqui descritos, bem como outros compostos terapêuticos, incluindo, inter alia, um I5AR tal como finasterida, dutast-erida, izonsterida; outros MSRAs, tal como RU- 58642, RU-56279, WS9761 AeB, RU-59063, RU-58841, bexlosterida, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD- 2941, LGD-3305, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391 197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS- 391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM- 580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS- 591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, arcarina, ACP-105; MSREs, tal como tamoxifeno, 4-hidroxi- tamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-tris(4- hidróxifenil)-4-propil-lH-pirazola), DPN (diarilpropionitrilo) , lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietil- estibestrol, coumestrol, genisteína, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N- dietil-2-{4-(fenilmetil)-fenóxi)etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY- 292, WAY-818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-3 97, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT-IOl, CT-102, VG-IOl; agonistas ou antagonistas de GnRH, tais como leuprolida, goserelina, triptorelina, alfaprostol, histrelina, detirelix, ganirelix, antida iturelix, cetrorelix, ramorelix, ganirelix, antarelix, teverelix, abarelix, ozarelix, sufugolix, prazarelix, degarelix, NBI-56418, TAK-810, acilina; agonista/antagonista de HEF, agonista/antagonista de LH, inibidores de aromatase, tais como letrozola, anastrazola, atamestano, fadrozola, minamestano, exemestano, plomestano, liarozola, NKS-Ol, vorozolea, YM-511, finrozola, 4-hi-dróxi- androstenediona, aminogluetimida, rogletimida; ligantes de receptores de glucocorticóide esteroidais ou não-esteroidais, tais como ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, mifepristona, RPR- 106541, ORG-34517, GW-215864X, sesquicilina, CP-472555, CP-394531, Α-222977, AL-438, Α-216054, Α-276575, CP-394531, CP-4O9069, UGR- 07; ligantes de receptores de progesterona esteroidais ou não- esteroidais; antagonistas de RA esteroidais ou não-esteroidais, tais como flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, inibidores de hidróxi-esteróide de-hidrogenase, ligantes de PPARy, tais como bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil; ligantes de PPARy, tais como darglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, rivoglitazona, netoglitazona; ligantes de PPAR de dupla ação, tais como naveglitazar, farglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, oxeglitazar, PN-2034, PPARÔ; inibidores de 17- cetoreductase, inibidores de 3β-ϋΗΔ4,6-isomerase, inibidores de 3β-DHA4,5-isomerase, inibidores de 17,20-desmolase, inibidores de p450cl7, inibidores de p450ssc, inibidores de 17,20-liase, ou combinações relacionadas.
Entende-se que quaisquer dos meios, períodos, rotas, ou combinações relacionadas acima, para administração de dois ou mais agentes, será considerado como estando englobado pela frase "administrado em combinação", conforme aqui descrito.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê o tratamento, prevenção, supressão ou inibição de, ou a redução do risco de desenvolver, vim evento relacionado ao esqueleto (ERE) , tais como fraturas dos ossos, cirurgia dos ossos, radiação dos ossos, compressão da medula espinhal, nova metástase dos ossos, perda óssea, ou uma combinação relacionada, em um indivíduo com câncer, compreendendo administrar o composto conforme aqui descrito, e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, ou qualquer combinação relacionada. A invenção refere-se, inter alia, ao tratamento de um ERE com o composto da fórmula (I) em um indivíduo com câncer de próstata, sofrendo ou tendo sofrido uma terapia de privação de androgênio (TPA).
Em uma forma de incorporação, os eventos relacionados ao esqueleto tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, são fraturas, que em uma forma de incorporação, são fraturas patológicas, fraturas não- traumáticas, uma fratura vertebral, fraturas não-vertebrais, fraturas morfométricas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as fraturas podem ser simples, compostas, transversais, fraturas "greenstick" (em que um la<lo do osso é entortado e o outro é quebrado), ou fraturas cominutivas. Em uma forma de incorporação, as fraturas podem ser em qualquer osso corporal, que em uma forma de incorporação, é uma fratura em qualquer um ou mais ossos do braço, pulso, mão, dedo, perna, tornozelo, pé, dedo do pé, quadril, osso da clavícula, ou uma combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, os métodos e/ou composições aqui providas, são efetivos no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução do risco de eventos relacionados ao esqueleto, tais como fraturas patologicas, compressao da medula espinhal, hipercalcemia, dor relacionada aos ossos, ou uma combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, pretende-se que os eventos relacionados ao esqueleto sejam tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, incluindo a necessidade de cirurgia dos ossos e/ou radiação dos ossos que, em algumas formas de incorporação, serve para o tratamento de dor resultando em uma associação de danos aos ossos, ou compressão dos nervos. Em outra forma de incorporação, é visado que os eventos relacionados ao esqueleto sejam tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, incluindo compressão da medula espinhal, ou a necessidade de mudanças na terapia antineoplástica, incluindo mudanças na terapia hormonal, em um indivíduo. Em algumas formas de incorporação, pretende-se que os eventos relacionados ao esqueleto sejam tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, incluindo tratar, suprimir, prevenir, reduzir a incidência de, ou retardar a progressão ou severidade de metástase dos ossos, ou a perda óssea. Em uma forma de incorporação, a perda óssea pode incluir osteoporose, osteopenia, ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, os eventos relacionados ao esqueleto podem incluir qualquer combinação das formas de incorporação aqui listadas. Em uma forma de incorporação, os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, são efetivos para reduzir metástase dos ossos, tal como em termos de número de focos, tamanho de foco, ou uma combinação relacionada.
De acordo com este aspecto da invenção e em uma forma de incorporação, é aqui provido um método para prevenir ou inibir a metástase de câncer nos ossos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composição que inclui toremifeno, raloxifeno, tamoxifeno ou um análogo, derivado funcional, metabolito ou uma combinação relacionada, ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de incorporação, tais üietabolitos podem compreender ospemifeno fispemifeno ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, o câncer é câncer de próstata.
Em uma forma de incorporação, os eventos relacionados ao esqueleto resultam de uma terapia de câncer. Em uma forma de incorporação, os eventos relacionados ao esqueleto resultam de uma terapia de privação de hormônio, enquanto em outra forma de incorporação, eles são vim produto de uma terapia de privação de androgênio (TPA).
Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção são úteis na prevenção ou na reversão dos efeitos colaterais induzidos por terapia de privação de androgênio (TPA), tais como massa muscular reduzida, força muscular reduzida, fraqueza, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, DMO diminuída e/ou massa de osso diminuída.
Em machos, enquanto o declínio natural dos hormônios do sexo na maturidade (declínio direto de androgênio bem como níveis mais baixos de estrogênio derivado de aromatização periférica de androgênio) está associado à fragilidade dos ossos, este efeito é mais pronunciado em machos que sofreram terapia de privação de androgênio.
Em algumas formas de incorporação, quaisquer das composições desta invenção compreenderão iam composto da fórmula I, em qualquer forma ou incorporação, conforme aqui descrito. Em algumas formas de incorporação, quaisquer das composições desta invenção consistirão em um composto da fórmula I, em qualquer forma ou incorporação, conforme aqui descrito. Em algumas formas de incorporação, as composições desta invenção consistirão essencialmente de um composto I, em qualquer forma ou incorporação, conforme aqui descrito. Em algumas formas de incorporação, o termo "compreende" refere-se à inclusão do agente ativo indicado, tal como o composto da fórmula I, bem como à inclusão de outros agentes ativos, e carreadores, excipientes, emolientes, estabilizadores, etc. farmaceuticamente aceitáveis, como são já conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas formas de incorporação, o termo "consistindo essencialmente de" refere-se a uma composição cujo único ingrediente ativo é o ingrediente ativo indicado, porem, outros compostos podem ser incluídos, os quais são para estabilizar, preservar, etc. a formulação, mas não estão diretamente envolvidos no efeito terapêutico do ingrediente ativo indicado. Em algumas formas de incorporação, o termo "consistindo essencialmente de" pode se referir a componentes que facilitam a liberação do ingrediente ativo. Em algumas formas de incorporação, o termo "consistindo" refere-se a uma composição que contém o ingrediente ativo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê preparações combinadas. Em uma forma de incorporação, o termo "uma preparação combinada" define especialmente um "conjunto de partes", no sentido de que as partes da combinação, conforme definidos acima, podem ser dosados independentemente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantidades distintas das partes da combinação, isto é, simultaneamente, concorrentemente, separadamente ou seqüencialmente. Em algumas formas de incorporação, as partes do conjunto de partes podem então ser, por exemplo, administradas de maneira escalonada simultaneamente ou cronologicamente, isto é, em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do conjunto de partes. A relação das quantidades totais das partes da combinação, em algumas formas de incorporação, pode ser administrada na preparação combinada. Em uma forma de incorporação, a preparação combinada pode ser variada, por exemplo, para enfrentar as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada, ou as necessidades diferenciadas de um único paciente decorrentes de uma determinada doença, da severidade de uma doença, da idade, do sexo, ou do peso corporal, como prontamente perceberão os especialistas.
Entende-se que esta invenção é dirigida a composições e terapias combinadas conforme aqui descritas, para qualquer doença, distúrbio ou condição, conforme for apropriado, como será percebido por especialistas. Certas aplicações de tais composições e terapias combinadas foram descritas aqui, para doenças especificas, distúrbios e condições, representando formas de incorporação desta invenção, e métodos para tratar tais doenças, distúrbios e condições em um indivíduo, administrando-se um composto conforme aqui descrito, sozinho ou como parte da terapia combinada, ou usando as composições desta invenção, representando formas de incorporação adicionais desta invenção.
Atividade Biológica dos Compostos Desta Invenção
Os compostos desta invenção podem ser úteis, em algumas formas de incorporação, para terapias orais de substituição de testosterona. Em outras formas de incorporação, compostos, os compostos adequadamente substituídos são úteis para: a) contracepção masculina; b) tratamento de uma variedade de condições relacionadas aos hormônios, por exemplo, condições associadas a DAEM, tais como fadiga, depressão, libido diminuída, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, obesidade, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia de próstata benigna, e alterações de humor e cognição; c) tratamento de condições associadas a DAEF, tais como disfunção sexual, libido sexual diminuída, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações de cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer ovariano; d) prevenção e/ou tratamento de perda muscular crônica; e) tratamento de câncer de próstata, visualização de câncer de próstata; diminuição da incidência, estabilização, ou regressão do câncer de próstata; f) tratamento de diabetes tipo I; g) tratamento de diabetes tipo II; h) supressão, inibição ou redução da incidência de diabetes; i) tratamento de intolerância à glicose; j) tratamento de hiper- insulinemia; k) tratamento de resistência à insulina 1) tratamento de nefropatia diabética; m) tratamento de neuropatia diabética; n) tratamento de retinopatia diabética; o) tratamento de uma condição de fígado gorduroso; p) tratamento de cachexia; q) substituição oral de androgênio e/ou outra terapêutica clínica e/ou áreas de diagnóstico, incluindo qualquer forma de incorporação que seja englobada pelo termo "tratar", conforme aqui descrito.
Em algumas formas de incorporação, os compostos desta invenção possuem atividade anabólica e androgênica seletiva de tecido in vivo, que é utilizada, assim sendo, para aplicações particulares, como será percebido por especialistas.
Em uma forma de incorporação,esta invenção- provê: a) um método para tratar um indivíduo tendo um distúrbio de perda muscular; b) um método para tratar iam indivíduo sofrendo de desnutrição; c) um método para tratar um distúrbio relacionado aos ossos em um indivíduo; d) vim método para aumentar a massa dos ossos em um indivíduo; e) um método para melhorar o perfil lipídico em um indivíduo; f) um método para tratar arteroscl-erose e suas doenças associadas; g) um método para melhorar a destreza e os movimentos em vim indivíduo; h) um método para tratar um indivíduo que apresenta nanismo; i) um método para tratar um indivíduo tendo dismenorréia; j) um método para tratar um indivíduo tendo disparunia; k) um método para tratar um indivíduo tendo esterilidade dispermatogênica; compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I e/ou um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal do dito composto, ou qualquer combinação relacionada.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos, podem ser usados para aplicações e tratamento de doenças nas quais a melhoria de cognição, redução ou tratamento de depressão, ou outros efeitos neuroprotetores, são desejados.
Em uma forma de incorporação, "Cognição" refere- se ao processo do conhecimento, especificamente o processo de estar atento, saber, pensar, aprender e julgar. A cognição está relacionada aos campos da psicologia, lingüística, informática, neurociência, matemática, etologia e da filosofia. Em uma forma de incorporação, "humor" refere-se a iam temperamento ou estado da mente. Como é aqui contemplado, alterações significam qualquer mudança do humor e/ou da cognição, para o positivo ou negativo.
Em lima forma de incorporação, "depressão" refere- se a uma doença que envolve o corpo, humor e pensamentos, que afetam o modo como uma pessoa come, dorme e o modo como a pessoa se sente, sobre si mesma, e pensa sobre as coisas. Os sinais e sintomas de depressão incluem perda de interesse em atividades, perda de apetite, ou comendo demais, perda de expressão emocional, um humor vazia, semtimentos—de-desesperança,- pessimismo, culpa ou desamparo, isolamento social, fadiga, perturbações do sono, dificuldades de concentração, de memória, ou de tomada de decisões, inquietude, irritabi1idade, dores de cabeça, distúrbios digestivos ou dor crônica.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção são úteis em um indivíduo que é humano. Em outra forma de incorporação, o indivíduo é um mamífero. Em outra forma de incorporação o indivíduo é um animal. Em outra forma de incorporação o indivíduo é um invertebrado. Em outra forma de incorporação o indivíduo é um vertebrado.
Em uma forma de incorporação, o indivíduo é masculino. Em outra forma de incorporação, o indivíduo é feminino. Em algumas formas de incorporação, embora os métodos aqui descritos possam ser úteis para tratar machos ou fêmeas, as fêmeas podem respondem mais vantajosamente à administração de certos compostos, para certos métodos, conforme aqui descrito e exemplificado.
Em algumas formas de incorporação, embora os métodos aqui descritos possam ser úteis para tratar machos ou fêmeas, os machos respondem mais vantajosamente à administração de certos compostos, para certos métodos, conforme aqui descrito.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos podem ser usados para aplicações ou tratamento de perda de cabelo, alopecia, alopecia androgênica, alopecia areata, alopecia secundária decorrente de quimioterapia, alopecia secundária decorrente de terapia de radiação, alopecia induzida por cicatrizes ou alopecia induzida por stress (tensão nervosa). Em uma forma de incorporação, "perda de cabelo", ou "alopecia", refere-se à calvície como no tipo mais comum de calvicie do padrão masculino. A calvície começa normalmente com a perda de cabelo em partes do escalpo, e às vezes progride para completar a calvície, inclusive com perda de pelos corporais. A perda de cabelo afeta tanto machos como fêmeas.
Em algumas formas de incorporação, os compostos como aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos, podem ser usados para aplicações ou tratamento de doenças o condições associadas a um indivíduo tendo anemia. Em uma forma de incorporação, "anemia" refere-se à condição de ter um número de células vermelhas do sangue abaixo do normal, ou uma quantidade menor que a normal de hemoglobina no sangue, hematócritos reduzidos ou volume corpuscular médio reduzido, ou tamanho corpuscular reduzido. A capacidade do sangue de portar oxigênio é diminuída na anemia. Em algumas formas de incorporação, o tratamento da anemia também podem se referir ao tratamento de fatores subjacentes que resultam em anemia, como por exemplo: a) hemorragia (sangramento); b) hemólise (destruição excessiva de células vermelhas do sangue); c) subprodução de células vermelhas do sangue; e d) hemoglobina menor que o normal. Em algumas formas de incorporação, o tratamento de anemia nesta invenção refere-se a tratar qualquer forma relacionada, incluindo anemia aplástica, envenenamento por benzeno, anemia de Fanconi, doenças hemolíticas do recém-nascido, esferocitose hereditária, anemia de deficiência de ferro, osteoporose, anemia perniciosa, anemia hemolítica, anemia falciforme, anemia renal, talassemia, síndrome mielodisplástica, e uma variedade de doenças da medula óssea.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos podem ser usados para aplicações e/ou tratamento de condições e/ou doenças associadas a problemas com a libido de um indivíduo, ou disfunção erétil em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, "libido" pode se referir a desejo sexual. Em uma forma de incorporação, o termo "erétil" refere-se à capacidade em ficar ereto ou na vertical. Um tecido erétil é um tecido que é capaz de ser grandemente dilatado e ficar rígido pela distensão dos numerosos vasos sangüíneos que ele contém.
Em outra forma de incorporação da presente invenção, é provido um método para terapia hormonal em um paciente (isto é, sofrendo de uma condição dependente de androgênio), compreendendo estabelecer um contato entre um receptor de androgênio de um paciente com iam composto e/ou um agonista não- esteroidal da presente invenção e/ou seu análogo, derivado, isomero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitavel, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para ligar o composto ao receptor de androgênio e efetuar uma mudança em uma condição dependente de androgênio.
Em uma forma de incorporação desta invenção, é provido um método para terapia de substituição de hormônios em um paciente (isto é, sofrendo de uma condição dependente de androgênio) , compreendendo administrar um composto como aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, a um indivíduo, em uma quantidade suficiente para efetuar uma mudança em uma condição dependente de hormônios no indivíduo.
As condições dependentes de androgênio que podem ser tratadas com os compostos e/ou composições aqui descritos, compreendendo os métodos da presente invenção, incluem as condições associadas ao envelhecimento, hipogonadismo, sarcopenia, eritropoiese diminuída, osteoporose, e qualquer outra condição dependente de baixos níveis de androgênio (por exemplo, testosterona) ou estrogênio.
As condições dependentes de androgênio que podem ser tratadas com os compostos e/ou composições aqui descritos, e compreendendo iam método da invenção, pode incluir condições caracterizadas por níveis elevados de androgênio ou de estrogênio, compreendendo: hirsutismo, infertilidade, síndrome ovariana policística, carcinoma endometrial, câncer de mama, calvície do padrão masculino, câncer de próstata, câncer testicular, e outros, conforme será percebido por especialistas. Para tais condições, o indivíduo pode ser administrado com um composto como descrito aqui, sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico, conforme será percebido por especialistas.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê métodos para o tratamento de um câncer em um indivíduo, redução da incidência, da severidade ou patogênese de um câncer em um indivíduo, retardamento na progressão, prolongamento da remissão ou retardamento do aparecimento de câncer em um indivíduó compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, tais cânceres são dependentes de hormônios ou são tumores (malignos ou benignos) dependentes de receptores de androgênio, associados ao tecido reprodutivo em machos ou fêmeas, tal como câncer de próstata, de ovário, de mama, de útero, de testículo, ou outros.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê métodos para o tratamento de uma lesão ou precursor pré- .canceroso em um indivíduo, redução da incidência de lesões ou precursores pré-cancerosos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo iam composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, tais precursores pré-cancerosos são tumores dependentes de receptores de androgênio encontrados em tecido responsivo a hormônios, ou estão associados ao tecido reprodutivo em machos ou fêmeas, tal como na próstata, ovário, mama, útero, testículo, ou outros. Em algumas formas de incorporação, tais precursores pré-cancerosos incluem qualquer neoplasia intra-epitelial local, por exemplo, da próstata, cérvix, etc. Em algumas formas de incorporação, tais métodos são úteis para tratar neoplasia ou pré-neoplasia, displasia ou hiperplasia em um tecido, tal como em tecidos reprodutivos em machos ou fêmeas.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê compostos, composições, e/ou seus métodos de uso no tratamento de hiperplasia de próstata benigna (HPB). "HPB (hiperplasia de próstata benigna)" é um aumento não-maligno da glândula da próstata, e é a anormalidade proliferativa não-maligna mais comiam encontrada em qualquer órgão interno, e é a causa principal de morbidez no macho de adulto. A HPB ocorre em 75% dos homens com mais de 50 anos de idade, alcançando 88% de prevalência na nona jjécada... A. HPB_resulta... freqüentemente ...em—um- apertamento-gr.adual-da— porção da uretra que atravessa a próstata (uretra prostática). Isto faz os pacientes experimentarem um desejo freqüente de urinar por causa do esvaziamento incompleto da bexiga, e urgência de urinar. A obstrução do fluxo urinário também pode conduzir a uma falta geral de controle do ato de urinar, incluindo dificuldade em iniciar o ato de urinar quando desejado, bem como dificuldade em prevenir o fluxo urinário por causa da incapacidade em esvaziar a urina da bexiga, uma condição conhecida como incontinência de transbordamento urinário, que pode levar à obstrução urinária e à retenção urinária.
Em outra forma de incorporação da presente invenção, o método para tratar hiperplasia de próstata benigna (HPB) em um indivíduo, compreende a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N- óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar HPB no indivíduo.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró- droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, ou reduzir a patogênese de cachexia e/ou cachexia associada a câncer em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, o câncer inclui carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de bexiga, tumor cerebral, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, neuro-ectodermal primitivo supratentorial, tumores pineais, glioma hipotalámico, câncer de mama, tumor carcinóide, carcinoma, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colo-retal, câncer endometrial, câncer esofageal, câncer do duto da bílis extra-hepática, tumores ou família de ewings (Pnet), tumor de células germinativas extra-cranial, câncer do olho, melanoma intra-ocular, câncer vesícula biliar, câncer gástrico, tumor de celulas. germinativas extragonadal, tuser- trofoblástico gestacional, câncer de pescoço e de cabeça, câncer hipofaringeal, carcinoma de célula de ilhota, câncer laríngeo, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, câncer da cavidade oral, câncer de fígado, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer do pulmão de células pequenas, Iinfoma, linfoma relacionado à SIDA (AIDS), linfoma do sistema nervoso central (primário), linfoma de células T cutâneas, doença de Hodgkin, doença de não-Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula de Merkel, carcinoma escamoso metastático, mieloma múltiplo, neoplasma de células plasmáticas, micose fungóide, síndrome mielodisplástica, distúrbios mieloproliferativos, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer orofaríngeo, osteosarcoma, câncer epitelial ovariano, tumor de células germinativas ovariano, tumor ovariano de baixo potencial maligno, câncer pancreático exócrino, câncer pancreático de carcinoma de "célula de ilhota", câncer de seios paranasais e da cavidade nasal, câncer de paratireóide, câncer de pênis, câncer de feocromocitoma, câncer pituitário, neoplasma de células plasmáticas, câncer de próstata, rabdomiosarcoma, -câncer retal, câncer de célula renal, câncer de glândula salivai, síndrome de Sezary, câncer de pele, linfoma de células T cutâneas, sarcoma de Kaposi, melanoma, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos macios, câncer testicular, timoma, câncer maligno de tireóide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma, câncer incomum da infância, câncer vaginal, câncer vulvar, tumor de Wilms, ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró- droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de câncer do pulmão.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró- droga, análogo., isômero,metabolito derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de câncer do pulmão de células não-pequenas.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró- droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, ou reduzir a patogênese de câncer. Em outra forma de incorporação, o câncer compreende tumores dependentes de RA de androgênio (malignos ou benignos), tais como câncer de próstata, câncer de mama (masculino ou feminino, operável ou inoperável). Em outra forma de incorporação os compostos de MSRA são um suplemento da TPA para tratar câncer de próstata; cânceres de bexiga; cânceres de cérebro; tumores dos ossos, câncer de cólon, câncer endometrial, câncer de fígado, câncer do pulmão, câncer linfático, câncer de rim, câncer de osteosarcoma, câncer ovariano, câncer de pâncreas, câncer de pênis, câncer de pele, câncer de tiróide; e/ou cânceres dependentes de hormônios.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para: a) tratar um distúrbio relacionado aos ossos; b) prevenir um distúrbio relacionado aos ossos; c) suprimir um distúrbio relacionado aos ossos; d) inibir um distúrbio relacionado aos ossos; e) aumentar a força dos ossos de um indivíduo; f) aumentar a massa dos ossos em xim indivíduo; g) usar na inibição de osteoclastogênese.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê o uso de iam composto conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- oxido,hidrato ou qualquer combinacao relacionada, para a) acelerar a reparação dos ossos; b) tratar distúrbios dos ossos; c) tratar perda de densidade dos ossos; d) tratar baixa densidade mineral óssea (DMO); e) tratar massa óssea reduzida; f) tratar doenças metabólicas dos ossos; g) promover o crescimento ou re- crescimento dos ossos; h) promover restauração dos ossos; i) promover o reparo de fraturas dos ossos; j) promover remodelamento dos ossos; k) tratar danos dos ossos após uma cirurgia de reconstrução, incluindo da face, quadril, ou das juntas; 1) aumentar a força e função dos ossos; m) aumentar a massa óssea cortical; n) aumentar a conectividade trabecular.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é iam distúrbio genético, ou em outra forma de incorporação, é induzido como resultado de um regime de tratamento para uma determinada doença. Por exemplo e em uma forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis para tratar um distúrbio relacionado aos ossos, que surge como resultado de metástase de câncer nos ossos, ou em outra forma de incorporação, como resultado de terapia de privação de androgênio, por exemplo, dada em resposta à carcinogênese de próstata no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é osteoporose. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é osteopenia. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é reabsorção aumentada dos ossos. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é fratura dos ossos. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é fragilidade dos ossos.
Em outra forma de incorporação, o distúrbio
relacionado aos ossos é uma perda de densidade mineral óssea (DMO). Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é qualquer combinação de osteoporose, osteopenia, reabsorção aumentada dos ossos, fratura dos ossos, fragilidade dos ossos e perda de DM0. Cada distúrbio representa uma forma de incorporação
separada da presente invenção.
"Osteoporose" refere-se, em uma forma de incorporação a adelgaçamento dos ossos cohv redução da massa dos ossos, devido à depleção de cálcio e proteínas dos ossos. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é uma doença sistêmica do esqueleto, caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido ósseo, com um aumento conseqüente da fragilidade dos ossos e suscetibilidade a fraturas. Em pacientes osteoporóticos, a força óssea é anômala, em uma forma de incorporação, com um aumento resultante do risco de fraturas. Em outra forma de incorporação, a osteoporose retira o cálcio e o colágeno de proteína normalmente encontrados nos ossos, em uma forma de incorporação, resultando tanto em qualidade anômala dos ossos ou densidade dos ossos diminuída. Em outra forma de incorporação, os ossos que são afetados pela osteoporose podem ser fraturados mesmo com uma pequena queda ou dano, que normalmente não causariam uma fratura de osso. A fratura pode ser, em uma forma de incorporação, na forma de rachadura (como em uma fratura de quadril) ou um colapso (como em uma fratura de compressão da espinha). A espinha, quadris, e pulsos são áreas comuns de fraturas dos ossos induzidas pela osteoporose, embora as fraturas também possam ocorrer em outras áreas do esqueleto. A osteoporose incontrolada pode conduzir, em outra forma de incorporação, a mudanças de postura, anormalidades físicas, e mobilidade diminuída.
Em uma forma de incorporação, a osteoporose é o resultado da privação de androgênio. Em outra forma de incorporação, a osteoporose segue a privação de androgênio. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose primária. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose secundária. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose pós-menopausa. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose juvenil. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose idiopática. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose senil.
Em outra forma de incorporação, a osteoporose primária é osteoporose primária Tipo I. Em outra forma de incorporação, a osteoporose primária é osteoporose primária Tipo II. Cada tipo de osteoporose representa uma forma de incorporação separada da presente invenção.
De acordo com este aspecto da invençãoe em uma forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é tratado com um composto conforme aqui descrito, ou uma combinação relacionada. Em outra forma de incorporação, outros compostos estimulantes dos ossos podem ser providos ao indivíduo, antes da, simultâneamente a, ou após a administração de um composto ou compostos, conforme aqui descrito. Em uma forma de incorporação, tal composto estimulante dos ossos pode compreender materiais naturais ou sintéticos.
Em uma forma de incorporação, o composto estimulante dos ossos pode compreender uma proteína morfogenética dos ossos (PMO) , iam fator de crescimento, tal como um fator de crescimento epidérmico (FCE), um fator de crescimento de fibroblasto (FCF), um fator de transformação de crescimento (FCT), um fator de crescimento semelhante à insulina (FCI), um fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP), proteínas de ouriço, tais como: do ouriço sônico, indiano e do deserto, iam hormônio tal como um hormônio folículo-estimulante, hormônio paratireóideo, peptida relacionada a hormônio paratireóideo, activinas, inibinas, folistatina, proteínas "encrespadas" (frizzled), frzb ou "desgastadas" (frazzled), proteínas de ligação de PMO, tal como chordina e fetuína, uma citocina tal como IL-3, IL-7, GM-CSF, uina quimiocina, tal como eotaxina, um- colágeno, osteocalcina, osteonectina e outros, como será avaliado por especialistas.
Em outra forma de incorporação, as composições para uso no tratamento de um distúrbio dos ossos desta invenção podem incluir um composto ou compostos, conforme aqui descrito, um composto ou compostos adicionais estimulantes dos ossos, e células osteogênicas. Em uma forma de incorporação, uma célula osteogênica pode ser uma célula-tronco ou uma célula progenitora, que pode ser induzida para se diferenciar em um osteoblasto. Em outra forma de incorporação, a célula pode ser um osteoblasto. Em outra forma de incorporação, ácidos nucléicos que codificam compostos estimulantes dos ossos podem ser administrados ao indivíduo, os quais serão considerados como parte desta invenção.
Em uma forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto para tratar osteoporose. Em outra forma de incoporacao, os metodos desta invenção compreendem administrar um composto em combinação com MSREs para tratar osteoporose. Em outra forma de incorporação, os MSREs são tamoxifeno, 4-hidróxitamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-Tris(4-hidróxifenil)-4-propil-lH-pirazola), DPN (diarilpropionitrilo) , lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM- 652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxif-eno, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietil-estibestrol, coumestrol, genisteína, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N- dietil-2-{4-(fenilmetil)-fenóxi}etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY- 292, WAY-818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi Iian, CT-101, CT-102, ou VG-101.
Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto MSRA em combinação com bisfosfonatos, tais como alendronato, tiludroato, clodroniato, pamidronato, etidronato, alendronato, zolendronato, cimadronato, neridronato, ácido minodrônico, ibandronato, risedronato, ou homo-residronato, para tratar osteoporose.
Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com calcitonina, tal como salmão, Elcatonina, SUN-8577 ou TJN-135, para tratar osteoporose. Em outra forma de incorporação, os métodos para tratar osteoporose da presente invenção compreendem administrar o composto MSRA em combinação com: a) vitamina D ou um derivado tal como ZK-156979; b) um ligante de receptor de vitamina D e análogos, tais como calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 ou DP-035; c) estrogênio, derivados de estrogênio, ou estrogênios conjugados; d) anti-estrogênio, progestinas,ou estrogênio/progestinas sintéticos; e) um mAb ligante de RANK, tal como denosumab, antigamente AMG162 (Amgen); f) um antagonista de receptor de integrina ανβ3; g) um inibidor de osteoclasto vacuolar ATPase; h) antagonista de ligacao de VEGF receptores dé osteoclasto; i um antagonista de receptor de cálcio; j) hPT (hormônio paratireóide) e análogos, análogos de PTHrP (peptida relacionada com hormônio paratireóide); k) inibidores de catepsina K (AAE581, etc.); 1) ranelãto de estrôncio; m) tibolona; n) HCT-1026, PSK3471; o) maltolato de gálio; p) Nutropina AQ; q) prostaglandinas (para ósteo); r) um inibidor de quinase de proteína p38; s) proteína morfogenética dos ossos; t) um inibidor de antagonismo de PMO; u) um inibidor de reduetase HMG-CoA; v) vitamina K ou derivados; w) ipriflavona; x) sais de fluoreto; y) um suplemento de cálcio dietético, e z) osteoprotegerina.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios causados por, ou associados a um distúrbio hormonal de descontrole ou desequilíbrio. Em uma forma de incorporação, o distúrbio hormonal, descontrole ou desequilíbrio compreende o excesso de um hormônio. Em outra forma de incorporação, o distúrbio hormonal, descontrole ou desequilíbrio compreende uma deficiência de um hormônio. Em uma forma de incorporação, o hormônio é um hormônio esteróide. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um estrogênio. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um androgênio. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um glucocorticóide. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um cortico-esteróide. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um hormônio luteinizante (HL). Em outra forma de incorporação, o hormônio é um hormônio folículo- estimulant-e (HEF) . Em outra forma de incorporação, o hormônio é qualquer outro hormônio conhecido no estaco da arte. Em outra forma de incorporação, o distúrbio hormonal, descontrole ou desequilíbrio está associado à menopausa. Em outra forma de incorporação, o distúrbio hormonal, descontrole ou desequilíbrio está associado à andropausa, sintomas vasomotores da andropausa, ginecomastia da andropausa, função e/ou força muscular diminuída, função e/ou força dos ossos diminuída, e irritação. Em outra forma de incorporação, a deficiência de hormônio é um resultado de manipulação específica, como iam subproduto do tratamento de uma doença ou distúrbio no indivíduo. Por exemplo, a deficiência de hormônio pode ser um resultado de depleção de androgênio em um indivíduo, tal, como uma terapia, para câncer de próstata no indivíduo. Cada possibilidade representa uma forma de incorporação separada da presente invenção.
Em outra forma de incorporação, a invenção é dirigida para o tratamento de sarcopenia ou cachexia, e suas condições associadas relacionadas, como por exemplo, doenças ou distúrbios dos ossos.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
o uso de um composto conforme aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para: 1) tratar xim distúrbio de perda muscular; 2) prevenir iam distúrbio de perda muscular; 3) tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a perda de músculos devido a um distúrbio de perda muscular; 4) tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir a degeneração muscular devido a um distúrbio de perda muscular; e/ou 5) tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir catabolismo de proteína muscular devido a um distúrbio de perda muscular; e/ou tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir a perda muscular devido a uma doença renal em fase terminal ou CKD; e/ou 6) tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir fraqueza.
Em outra forma de incorporação, o uso de um composto para tratar iam indivíduo tendo um distúrbio de perda muscular, ou quaisquer dos distúrbios aqui descritos, inclui administrar uma composição farmacêutica incluindo um composto conforme aqui descrito. Em outra forma de incorporação, a etapa de administração inclui injetar intravenosamente, intra- arterialmente, ou intramuscularmente, ao dito indivíduo, a dita composição farmacêutica na forma líquida; implantar subcutaneamente no dito indivíduo um "pellet" contendo a dita composição farmacêutica; administrar oralmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em uma forma líquida ou sólida; ou aplicar topicamente, à superfície da pele do indivíduo, a dita composição farmacêutica.
Um músculo é um tecido corporal que funciona
principalmente como uma fonte de força. Há três tipos de músculos no corpo: a) músculo esquelético - músculo responsável pelo movimento das extremidades e áreas externas corporal; b) músculo cardíaco - o músculo do coração; e c) músculo liso - o músculo que está nas paredes das artérias e intestino.
Uma condição ou distúrbio de perda é aqui definido como uma condição ou distúrbio que é caracterizado, pelo menos em parte, por uma perda anômala, progressiva, da massa corporal, dos órgãos ou tecidos. Uma condição de perda pode ocorrer como resultado de uma patologia como, por exemplo, câncer, ou uma infecção, ou pode ser devido a um estado fisiológico ou metabólico, tal como perda de condicionamento por desuso, que pode ocorrer, por exemplo, devido a um período prolongado em que o indivíduo encontra-se acamado, ou quando um membro é imobilizado, tal como em um engessamento. Uma condição de perda também pode ser associada à idade. A perda de massa corporal que ocorre durante uma condição de perda pode ser caracterizada por uma perda de peso total corporal, ou uma perda de peso dos órgãos, tal como uma perda dos ossos ou massa muscular devido a uma diminuição de proteína dos tecidos.
Em uma forma de incorporação, "perda ou degeneração muscular" ou "perda ou degeneração muscular", aqui usados intercambiavelmente, referem-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo e degeneração muscular, incluindo os músculos esqueléticos ou voluntários que controlam o movimento, os músculos cardíacos que controlam o coração, e os músculos lisos. Em uma forma de incorporação, a condição ou distúrbio de perda muscular é uma condição ou distúrbio crônico de perda muscular. A "Regeneração crônica muscular" é aqui definida como a perda crônica (isto é, persistindo por um longo período de tempo) progressiva de massa muscular e/ou como o enfraquecimento e degeneração musculares progressivos crônicos.
A perda de massa muscular que ocorre durante a perda muscular pode ser caracterizada por uma decomposição química ou degradação de proteína muscular, através de catabolismo de proteína muscular. O catabolismo de proteína ocorre por causa de uma taxa alta de degradação de proteína, uma taxa anormalmente baixa, de síntese de proteína, uma combinação de ambas O catabolismo ou depleção de proteína, se causado por um alto grau de degradação de proteína ou um baixo grau de síntese de proteína, conduz a uma diminuição da massa muscular e à perda muscular. O termo "catabolismo" tem seu significado comumente conhecido no estado da arte, especificamente como uma forma de queima de energia do metabolismo.
A perda muscular pode ocorrer como o resultado de uma patologia, doença, condição ou distúrbio. Em uma forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é crônica. Em outra forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é genética. Em outra forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é neurológica. Em outra forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é infecciosa. Conforme aqui descrito, as patologias, doenças, condições ou distúrbios para os quais os compostos e composições da presente invenção são administrados, são aqueles que produzem diretamente ou indiretamente uma degeneração (isto é, perda) de massa muscular, que é um distúrbio de perda muscular.
Em uma forma de incorporação, a perda muscular em um indivíduo resulta do indivíduo ter uma distrofia muscular; atrofia muscular; atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao cromossomo X (SBMA).
As distrofias musculares são doenças genéticas caracterizadas por fraqueza progressiva e degeneração muscular esquelética ou voluntária, que controlam o movimento. Os músculos do coração e alguns outros músculos involuntários também são afetados em algumas formas de distrofia muscular. As formas principais de distrofia muscular (DM) são: distrofia muscular de Duchenne, distrofia miotônica, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular do cíngulo dos membros, distrofia muscular fácio-escápulo-umeral, distrofia muscular congênita, distrofia muscular óculo-faringeal, distrofia muscular distai, distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
A distrofia muscular pode afetar pessoas de todas as idades. Embora algumas formas fiquem aparentes primeiro na infancia ou juvetude, outras podem nao ate a meia idade ou mais tarde. A DM de Duchenne é a forma mais comum, afetando normalmente crianças. A distrofia miotônica é a mais comum destas doenças em adultos.
A atrofia muscular (AM) é caracterizada por degeneração (perda) ou diminuição muscular, e uma diminuição da massa muscular. Por exemplo, a AM pós-pólio é uma perda muscular que ocorre como parte da síndrome pós-pólio (SPP). A atrofia inclui fraqueza, fadiga muscular, e dor.
Outro tipo de AM é a atrofia muscular espinhal- bulbar ligada ao cromossomo X (SBMA - também conhecida como doença de Kennedy). Esta doença surge de um defeito no gene do receptor de androgênio no cromossomo X, afeta somente machos, e seu inicio ocorre na vida adulta. Porque a causa primária da doença é uma mutação dos receptores de androgênio, a substituição de androgênio não é uma estratégia terapêutica atual. Há alguns estudos investigativos em que o propionato de testosterona exógeno é administrado para impulsionar os níveis de androgênio, com a esperança de superar a insensibilidade de androgênio e para talvez prover um efeito anabólico. Contudo, o uso de níveis supra- fisiológicos de testosterona para suplementação terá limitações e outras complicações potencialmente sérias.
Sarcopenia é uma doença debilitante que aflige os mais velhos e pacientes cronicamente doentes, e é caracterizada pela perda de massa e de função muscular. Além disso, o aumento da massa corporal magra está associada à diminuição da morbidade e da mortalidade para certos distúrbios de degeneração muscular. Além disso, outras circunstâncias e condições estão ligadas, e podem causar distúrbios de perda muscular. Por exemplo, estudos mostram que em casos severos de dor crônica na parte mais baixa das costas, há perda muscular para-espinhal.
degeneração muscular e a perda de outros tecidos também está associada à idade avançada. Acredita-se que a fraqueza geral na idade avançada é devido à perda muscular. À medida que o corpo envelhece, uma proporção crescente do músculo esquelético é substituída por tecido fibroso. 0 resultado é uma redução significativa da força muscular, do desempenho e da resistência
A hospitalização por longos períodos devido a uma doença ou ferimento, ou a perda de condicionamento por desuso que ocorre, por exemplo, quando um membro é imobilizado, também pode conduzir à perda muscular, ou degeneração de outros tecidos. Estudos têm demonstrado que em pacientes sofrendo de lesões, doenças crônicas, queimaduras, trauma ou câncer, que são hospitalizados por longos períodos de tempo, há uma perda muscular unilateral de longa duração, e uma diminuição da massa corporal.
Danos ou lesões do sistema nervoso central (SNC) também estão associados à perda muscular e outros distúrbios de degeneração. Danos ou lesões do SNC podem, por exemplo, ser causados por doenças, traumas ou substâncias químicas. Exemplos são danos ou lesões dos nervos centrais, dano ou lesões dos nervos periféricos, ou danos ou lesões da medula espinhal. Em uma forma de incorporação, os danos ou lesões do SNC compreendem Mal de Alzheimer; irritação (humor); anorexia, anorexia nervosa, anorexia associada ao envelhecimento e/ou assertividade (humor).
Em outra forma de incorporação, a degeneração muscular ou de outros tecidos pode ser resultado de alcoolismo, e pode ser tratada com os compostos e composições da invenção, representando formas de incorporação relacionadas.
Em uma forma de incorporação, a invenção provê o uso de um composto como aqui descrito, ou seu análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição de degeneração, em um indivíduo.
Em uma forma de incorporação, a doença, distúrbio ou condição de degeneração sendo tratada está associado a uma doença crônica.
Esta invenção é dirigida para o tratamento, em algumas formas de incorporação, de qualquer distúrbio de degeneração, que pode se refletir na perda muscular, perda de peso, má nutrição, desnutrição, ou qualquer degeneração ou perda de funcionamento devido a uma perda de massa dos tecidos.
Em algumas formas de incorporação, as doenças ou distúrbios., de ..degeneração., -tais como- cae^xia, desnutrição, tuberculose, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, insuficiência renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, ou cardiomiopatia, podem ser tratados pelos métodos desta invenção, através da administração de um composto MSRA conforme aqui descrito, composições compreendendo o mesmo, com ou sem drogas adicionais, compostos, ou agentes, os quais provêem um efeito terapêutico para
a condição sendo tratada.
Em algumas formas de incorporação, a degeneração é devido à infecção com enterovírus, vírus de Epstein-Barr, herpes zoster, HIV, tripanossomas, influenza (gripe), Coxsackia, Rickettsia, trichinella, schistosoma ou micobactérias, e esta invenção, em algumas formas de incorporação, provê métodos de tratamento relacionados.
Cachexia é fraqueza e perda de peso causadas por uma doença, ou como um efeito colateral da doença. Cachexia cardíaca, isto é, uma perda de proteína muscular de ambos os músculos cardíaco e esquelético, é uma característica da insuficiência cardíaca congestiva. Cachexia de câncer é uma síndrome que ocorre em pacientes com tumores sólidos e malignidades hematológicas, e é manifestada através da perda de peso com depleção massiva de tecido gorduroso e da massa magra muscular.
A cachexia também é observada na síndrome da imuno-deficiência adquirida (SIDA, ou AIDS) , na miopatia associada ao HIV (human immunodeficiency virus - vírus da imuno-<ieficiência humana), e/ou a degenerarão/fraqueza muscular é uma manifestação clínica relativamente comum da SIDA. Indivíduos com miopatia ou degeneração/fraqueza muscular associada a HIV experimentam, tipicamente, significativa perda de peso, fraqueza proximal ou generalizada muscular, sensibilidade dolorosa e atrofia muscular.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma infecção em iam indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método compreende administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente imuno modulador, um agente anti-infeccioso, um agente de terapia de genes, ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, o agente anti-infeccioso pode ser um anti-fúngico, um anti-bacterial, um antiviral, ou um agente anti-parasítico, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as infecções compreendem actinomicose, anaplasmose, antraz, aspergilose, bacteremia, micoses bacterianas, infecções por bartonella, botulismo, brucelose, infecções por burkholderia, infecções por campylobacter, candidíase, doença de arranhadura de gato, infecções por chlamydia, cólera, infecções por clostridium, coccidioido-micose, infecção cruzada, criptococose, dermatomicose, difteria, ehrlichiose, infecções por escherichia coli, fasciíte, necrosamento, infecções por fusobactérias, gangrena de gás, infecções bacterianas gram-negativas, infecções bacterianas gram- positivas, histoplasmose, impetigo, infecções por klebsiella, legionelose, lepra, leptospirose, infecções por Listeria, doença de Lyme, maduromicose, melioidose, infecções por micobactérias, infecções por micoplasma, micoses, infecções por nocardia, onicomicose, pestilência, infecções por pneumococos, infecções por pseudomonas, psitacose, febre "Q", febre por mordedura de rato, febre de recaída, febre reumática, infecções por Rickettsia, febre maculosa da montanha rochosa, infecções por salmonela, febre escarlate, tifo exantemá-tico, sepsia, doenças sexualmente transmitidas, infecções por estafilococos, infecções por estreptococos, tétano, doenças transmitidas por carrapatos, tuberculose, tularemia, febre tifóide, tifo, doenças transmitidas por piolhos, infecções por vibrão («spécie de bactéria), framboésia ou bouba (doença tropical), infecções por yersinia, zoonoses, zigomicose, sindrome da imuno-deficiência adquirida, infecções por adenovirus (adenoviridae), infecções por alfavírus, infecções por arbovírus, doença de borna, infecções por bunya- vírus (bunyaviridae) , infecções por calicivirus (caliciviridae) , catapora, infecções por coronavírus (coronaviridae), infecções por Coxsackie-vírus, infecções por citomegalovírus, dengue, infecções por vírus de DNA, ectima contagioso, encefalite, infecções por vírus de Epstein-barr, eritema infeccioso, infecções por hantavirus febres hemorrágicas, hepatite viral, herpes simplex viral humana, herpes zoster, herpes zoster oticus, infecções por herpesvírus (herpesviridae) , mononucleose infecciosa, febre de Lassa humana, sarampo, infecções do tipo molusco contagioso (molluscum contagiosum) , caxumba, infecções por paramixovírus (paramyxoviridae) , febre de flebotomo, infecções por poliomavírus, raiva (hidrofobia), infecções respiratórias por vírus sincitial, febre do vale do Rift (Rift Valley), infecções por vírus de RNA, rubéola, doenças do vírus lento, varíola, panencefalite esclerosante sub-aguda, infecções por vírus de tumor, verrugas, febre do Nilo Ocidental, doenças por vírus, febre amarela, amebíase, anisaquíase, ascaríase, babesiose, infecções por blastocisto hominis, mordeduras de insetos, infecções por cestode, doença de Chagas, criptosporidiose, ciclosporíase, cisticercose, dientamoebíase, difilobotríase, dracunculíase, equinococose, infestações ectoparasíticas, filaríase, giardíase, helmintíase, infecções por tênia (ancilóstomo), larva migrans (bicho geográfico), leishmaniose, infestações por parasitas, loíase, malária, infestações por pequenos aracnídeos (mi te), miíase, oncocercíase, infecções por protozoários, sarna, esquistossomose, doenças de pele (parasitárias), estrongiloidíase, teníase, toxocaríase, toxoplasmose, triquinose, infecções por trichomonas, tripanossomíase, tripanossomíase africana, ou infecções por minhocas.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença músculo-esquelético em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método compreende administrar a um indivíduo uma composição incluindo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças músculo-esqueléticas compreendem acondroplasia, sindrome de hiperostoso adquirida acrofale sindactília, artrite, artrogripose, artropatia, bursite neurogênica, doenças da cartilagem, displasia cleido-cranial, pé torto (clubfoot) , síndromes de compartimento, disostose crânio- facial, crânio-sinostose, dermatomiosite, contractura de Dupuytren, dwarfismo, síndrome de Ellis Van Creveld, encondromatose, síndrome de eosinofilia-mialgia, exostose, fasciíte, síndrome de fadiga, fibromialgia, displasia fibrosa dos ossos, displasia fibrosa poliostótica, pé chato, deformidades dos pés, doença de Freiberg, tórax em funil, síndrome de Goldenhar, gota, hálux valgo (hallux valgus), deslocamento do quadril, hiperostose, deslocamento de disco intervertebral, síndrome da maquiagem de Kabuki, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Langer- Giedion, doença de Legg-Perthes, lordose, disostose mandíbulo- facial, melorreostose, miopatias mitocondriais, câimbra de músculo, espasticidade de músculo, distrofias musculares, anormalidades músculo-esqueléticas, doenças músculo-esqueléticas, miosite, miosite ossificante, miopatia miotubular, osteíte deformante, osteo-artrite, osteocondrite, osteogênese imperfeita, osteomielite, osteonecrose, osteopetrose, osteoporose, síndrome de Poland, policondrite, recaída, polimialgia reumática, polimiosite, rabdomiólise, doenças reumáticas, síndrome de Silver-Russell, doença de Scheuermann, escoliose, doença de Sever/apofisite calceneal, doenças espinhais, osteofitose espinhal, estenose espinhal, espondilite, anquilosamento, espondilolistese, deformidade de Sprengel, sinovite, tendinopatia, "cotovelo de tênis" (epicondilite lateral), tenossinovite, displasia tanatofórica, ou síndrome de Tietze.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença do sistema digestivo em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, iam agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente anti-infeccioso, untagente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças gastro- intestinais compreendem polipose adenomatosa do colo, síndrome de Alagille, doenças do ânus, apendicite, esôfago de Barrett, atresia biliar, doenças do trato biliar, doença de Caroli, doença celíaca, colangite, colecistite, colelitiase, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios da deglutição, úlcera duodenal, disenteria, enterocolite pseudomembranosa, acalasia esofageal, atresia esofageal, esofagite, insuficiência pancreática exócrina, incontinência fecal, fígado gorduroso, gastrite, gastrite hipertrófica, gastro-enterite, refluxo gastro-esofageal, gastroparese, hemorróidas, trombose de veia hepática, hepatite, hepatite crônica, hérnia diafragmática, hérnia de hiato, doença de Hirschsprung, hipertensão (HTN), HTN portal, doenças inflamatórias do intestino, doenças intestinais, neoplasmas intestinais, displasia neuronal intestinal, obstrução intestinal, síndrome de intestino irritável, intolerância à Iactose, cirrose de fígado, doenças hepáticas, divertículo de Meckel, doenças pancreáticas, neoplasmas pancreáticos, pancreatite, úlcera péptica, síndrome de Peutz-Jeghers, proctite, doenças retais, prolapse retal, síndrome de intestino curto, fístula tráqueo-esofágica, doença de Whipple, ou síndrome de Zollinger-Ellison.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença estomatognática em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação,as doenças estomatognáticas compreendem anciloglossia, bruxismo, síndrome da boca ardente, queilite, querubismo, lábio leporino, cisto dentígero, gengivite, glossite migratória benigna herpes labial, angina de Ludwig, macroglossia, síndrome de Melkersson-Rosentiial, doenças peridentais, síndrome de Pierre Robin, prognatismo, doenças da glândula salivar, sialorréia, estomatite aftosa, distúrbios da junção temporomandibular, síndrome da disfunção da junção temporomandibular, ou xerostomia.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção prove um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença do trato respiratório em iam indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, iam agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, iam agente anti-infeccioso, iam agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças do trato respiratório compreendem obstrução das vias aéreas, apnéia, asbestose, asma, fraqueza muscular ou fraqueza dos ossos induzidas por asma, atelectase, beriliose, doenças bronquiais, bronquiectase, bronquiolite, bronquiolite obliterante complicada por pneumonia, bronquite, displasia broncopulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) , resfriado comum, tosse, empi-ema, pleural, epiglotite, miopatia ou liemoptise de osteopenia induzidas por glucocorticóides (GC), hipertensão, hiperventilação pulmonar, síndrome de Kartagener, abscesso pulmonar, doenças pulmonares, síndrome de aspiração de mecônio, efusão pleural, pleurisia, pneumonia pneumotórax, proteinose alveolar pulmonar, doenças do pulmão, edema pulmonar crônico obstrutivo, embolia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, síndrome de agonia respiratória, hipersensibilidade respiratória do recém-nascido, infecções do trato respiratório, rinoscleroma, síndrome de cimitarra, síndrome respiratória aguda severa, silicose, apnéia do sono, estridor central, estenose traqueana, massa muscular ou massa dos ossos diminuída devido a asma, degeneração em doença pulmonar obstrutiva cronica (DPOC), granulamatose de Wegener, ou "tosse comprida"ou pertussis (coqueluche).
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença otorrinolaringológica em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo iam composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças otorrinolaringológicas compreendem colesteatoma, inflamação do ouvido mediano, surdez, epistaxe, perda de audição, hiperacusia, labirintite, laringite, laringomalacia, Iaringostenose, mastoidite, doença de Meniere, obstrução nasal, pólipos nasais, otite, doenças otorrinolaringológicas, otosclerose, faringite, presbicusia, abscesso retrofaringeal, rinite, sinusite, zumbido ou tinido (tinnitus) , amigdalite, perfuração da membrana do tímpano, neuronite vestibular, paralisia das cordas vocais, ou distúrbios de voz.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença do sistema nervoso em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente anti- infeccioso, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças do sistema nervoso compreendem doenças do sistema nervoso autonômicas, doenças do sistema nervoso central, doenças dos nervos cranianos, doenças demielinantes, malformações do sistema- nervoso, manifestações neurolégicas, ou doenças neuromusculares.
Em algumas formas de incorporação, as doenças do sistema nervoso autonômicas incluem causalgia, ou distrofia
simpática reflexiva.
Em algumas formas de incorporação, as doenças do sistema nervoso central incluem Mal de Alzheimer, aracnoidite, abscesso do cérebro, isquemia do cérebro, infecções do sistema nervoso central, paralisia cerebral, distúrbio cérebro-vascular, degeneração gangliônica córtico-basal (DGCB), síndrome de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Dandy-Walker, demência, encefalite, encefalomielite, epilepsia, epilepsia induzida de estado hipermetabólico e/ou hipogonadal, tremor essencial, ataxia de Friedreich, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, síndrome de Hallervorden-Spatz, doença de Huntington, hidrocéfalo, hipoxia, insônia, ataque isquêmico, Tcuru (doença de Creutzfeldt-Jakob), síndrome de Landau-Kleffher, doença de Lewy Body, doença de Machado-Joseph, síndrome de Meige, meningite, meningite bacteriana, meningite viral, distúrbios da enxaqueca, distúrbios de movimento, atrofia múltipla de sistema, mielite, atrofia olivopontocerebelar, mal de Parkinson, distúrbios parkinsonianos, poliomielite, síndrome pós-poliomielite, doenças de prion, pseudotumor cerebral, síndrome de Shy-Drager, espasmos, doenças da medula espinhal infantis, paralisia supranuclear, siringomielia, doenças talâmicas, distúrbios de tigue, síndrome de Tourette, ou síndrome uveomeningoencefalítica. Em algumas formas de incorpora-ção, a doença do sistema nervoso central é um estado hipogonadal induzido por fibrose cística.
Em algumas formas de incorporação, as doenças de nervos cranianos compreendem paralisia de Sino, doenças dos nervos cranianos, hemi-atrofia facial, neuralgia facial, doenças de nervo glossofaríngeo, sindrome de Moebius, ou neuralgia trigeminal.
Em algumas formas de incorporação, as doenças do sistema nervoso central compreendem danos ou lesões ao sistema nervoso central (SNC). Em algumas formas de incorporação, os danos ou lesões do SNC podem estar associados a distúrbios de perda muscular. Os danos ou lesões do SNC podem, por exemplo, ser causados por doencas, traumas ou substancias quimicas. Exemplos são danos ou lesões nervosas centrais, danos ou lesões dos nervos periféricos ou danos ou lesões da medula espinhal.
Estudos envolvendo pacientes com dano da medula espinhal (DME) demonstraram que os neurotransmissores centrais podem ser alterados depois do DME, causando disfunção do eixo do hipotálamo-pituitário-supra-renal, cujo descontrole conduz a uma diminuição significativa de testosterona e outros níveis de hormônio. O DME ou outra doença aguda, ou trauma, inclui caracteristicamente catabolismo aumentado em conjunto com a atividade anabólica diminuída, resultando em uma condição que é propensa à perda de tecidos corporais magros, que é freqüentemente acompanhada por utilização alterada de nutrientes. Os efeitos da perda de massa corporal magra incluem o desenvolvimento de feridas e a debilitação dos mecanismos de cicatrização, agravando o problema. Por causa da nutrição e do catabolismo proteico deficientes, combinados com a imobilização, os pacientes com dano da medula espinhal têm um alto risco de ter escaras.
Em uma forma de incorporação, uma ampla variedade de danos do SNC pode ser tratada pelos métodos da presente invenção. Dano ao SNC pode referir-se, em uma forma de incorporação, a um rompimento da membrana de uma célula nervosa, ou, em outra forma de incorporação, à incapacidade dos nervos em produzir e propagar os impulsos nervosos, ou em outra forma de incorporação, à morte da célula. Um dano inclui lesão, que diretamente ou indiretamente afeta o funcionamento normal do SNC. O dano pode ser um prejuízo estrutural, físico ou mecânico, e pode ser causado por impacto físico, como no caso de um esmagamento, compressão, ou estiramento das fibras nervosas. Alternativamente, a membrana de célula pode ser destruída ou degradada por uma doença, um desequilíbrio químico, ou um mau funcionamento fisiológico, tal como anoxia (por exemplo, derrame), aneurisma, ou reperfusão. Um dano do SNC inclui, por exemplo, e sem limitações, danos às células do gânglio retiniano, um dano traumático do cérebro, um dano relacionado ao derrame, um dano relacionado a aneurisma cerebral, um dano da medula espinhal, incluindo monoplegia, diplegia, paraplegia, hemiplegia e quadriplegia, um distúrbio neuroproliferativo, ou sindrome de dor neuropática
Em virtude dos danos na medula espinhal de iam mamífero, as conexões entre os nervos na medula espinhal são rompidas. Tais danos bloqueiam o fluxo de impulsos nervosos para os tratos nervosos afetados pelo dano, resultando prejuízo para ambas as funções: sensorial e motora. Os danos à medula espinhal podem surgir de uma compressão ou outra contusão da medula espinhal, ou um esmagamento ou secção da medula espinhal. Uma secção da medula espinhal, também referida aqui como uma "transecção", pode ser uma secção completa ou incompleta da medula espinhal.
Em algumas formas de incorporação, os métodos de tratamento de iam indivíduo sofrendo de um dano do SNC ou, em outras formas de incorporação, de dano da medula espinhal, podem ser acompanhados por tratamento do indivíduo com estimulação elétrica do local lesionado e administração de um nucleosídeo de purina, ou seu análogo, por exemplo, conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos número 20040214790A1.
Em algumas formas de incorporação, as doenças demielinantes compreendem adrenoleucodistrofia, doença de Alexander, doença de Canavan, doença demielinante, esclerose cerebral difusa de Schilder, leucodistrofia de células globóides, leucodistrofia metacromática, esclerose múltipla, ou neuromielite óptica. Em algumas formas de incorporação, as malformações do sistema nervoso compreendem malformação de Arnold- Chiari, doença de Charcot-Marie-Tooth, encefalocele, neuropatias sensorial e motora hereditárias, displasia septo-óptica, espinha bifida oculta (spina bifida occulta), ou disrafismo espinhal.
Em algumas formas de incorporação, as manifestações neurológicas compreendem agnosia, amnésia, anomia, afasia, apraxias, dor nas costas, síndrome de Brown-Sequard, ataxia cerebelar, coréia, distúrbios de comunicação, confusão, vertigem, dislexia, distonia, paralisia facial, fasciculação, distúrbios do andar, dor de cabeça neurológica, hemiplegia, disturbios de memoria , retarmento mental , mutismo, mioclone, dor do pescoço, distúrbio de aprendizado não-verbal, distúrbios do olfato, dor, paralisia, membro "fantasma", prosopagnosia, quadriplegia, epilepsia, espasmos, distúrbios da fala, disquinesia tardia, sinestesia, distúrbios do paladar, torcicolo, tremores, trismo, inconsciência, ou vertigem.
Em algumas formas de incorporação, as doenças neuromusculares compreendem esclerose lateral amiotrópica, neurite de plexo braquial, neuropatias de plexo braquial, paralisia bulbar, síndrome de túnel carpal, síndrome de túnel cubital, neuropatias diabéticas, disautonomia, síndrome de Guillain-Barre, neuropatias autonômica e sensorial hereditária, síndrome de Miller Fisher, doença dos neurônios motores, atrofia muscular, espinhal, miastenia grave, miopatias, síndromes de compressão de nervo estruturais e congênitas, neuralgia, doenças neuromusculares, paralisias, paralisias familiares periódicas, doenças do sistema nervoso periférico, síndrome de Poems, polineuropatias, poliradiculopatia, doença de Refsum, atrofias musculares espinhal e ciática em crianças, síndrome da pessoa rígida, síndrome de saída torácica, ou síndromes de compressão de nervo ulnar.
Em uma forma de incorporação, os métodos" de tratamento de um indivíduo com uma doença do sistema nervoso englobam o tratamento de qualquer condição secundária no indivíduo, que surge devido ao indivíduo ter uma doença do sistema nervoso, algumas das quais são aqui descritas. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o principio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença oftálmica em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação a doença oftalmica compreede retinopatia externa oculta zonal aguda síndrome de Adie, albinismo, amaurose ocular, fugax, ambliopia, aniridia, anisocoria, anoftalmos, afaquia, astigmatismo, blefarite, blefaroptose, blefarospasmo, cegueira, catarata, chalazion, corio-retinite, coroideremia, coloboma, defeitos da visão de cores, conjuntivite, doenças córneas, distrofia córnea, edema córneo, úlcera córnea, retinopatia diabética, diplopia, distiquíase, síndromes de olhos secos, síndrome de retração de Duane, ectropia, entropia, esotropia, síndrome de esfoliação, exotropia, hemorragia do olho, neoplasmas do olho, doenças da pálpebra, flutuadores, síndrome de fibrose geral, glaucoma, atrofia girata, hemianopsia, síndrome de Hermanski-Pudlak, hordéolo, síndrome de Horner, hiperopia, hifema, irite, síndrome de Kearns-Sayer, ceratite, ceratocono, doenças do aparelho lacrimal, obstrução do tubo lacrimal, doenças da lente, degeneração macular, microftalmos, miopia, nistagmo, distúrbios de mobilidade ocular patológicos, doenças do nervo óculo-motor, oftalmoplegia, atrofias óticas, doenças do nervo ótico, neurite ótica, neuropatia ótica, celulite orbital, papiledema, anomalia de Peter, presbiopia, pterígio, distúrbios da pupila, erros refrativos, descolamento retiniano, doenças retinais, oclusão da veia retiniana, retinite pigmentosa, retinopatia da prematuridade, retinosguíse, esclerite, escotoma, estrabismo, ceratite ponteada superficial de Thygeson, tracoma, uveíte, síndrome do ponto branco, distúrbios da visão, ou distúrbios vítreos. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o principio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença genital urológica e/ou masculina em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema gastro- intestinal, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o rim, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de cenes , um agente capaz de tratar o sistema endocrino , vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças genitais urológicas e/ou masculinas compreendem uma doença da membrana basal antiglomerular, balanite, extrofia de bexiga, neoplasma de bexiga, criptorquidismo, cistite intersticial, diabetes insípida nefrogênica, epididimite, gangrena de Fournier, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, hematospermia, hematuria, síndrome hemolítica-urêmica, hidronefrose, hipospadias, impotência, infertilidade, cálculo renal, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica, necrose tubular renal aguda, rim esponjoso medular, rim displásico multicístico, nefrite, nefrite hereditária, nefrose, síndrome nefrótica, nocturia, oliguria, doenças do pênis, induração peniana, neoplasma de pênis, fimose, priapismo, doenças prostáticas, hiperplasia de próstata benigna, neoplasma prostático, proteinuria, pielonefrite, doença de Reiter, obstrução da artéria renal, torção do cordão -espermático, doenças testiculares, estreitamento uretral, uretrite, retenção urinária, infecções do trato urinário, distúrbios do ato de urinar, doenças genitais urológicas e masculinas, doenças urológicas, varicocele, ou refluxo vesico-uretral.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um distúrbio dermatológico em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, iam agente de terapia de genes, iam agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, os distúrbios dermatológicos incluem acne, queratose actínica, alopecia, alopecia androgênica, alopecia areata, alopecia secundária decorrente de quimioterapia, alopecia secundária decorrente de terapia de radiação, alopecia induzida por cicatriz, alopecia induzida por tensão nervosa (stress), angioma, pé de atleta, prurido aquagênico, dermatite atópica, calvicie calvicie prematura calvicie de padrao masculino calvicie androgênica, carcinoma de célula- basal, queimaduras, feridas de cama (escaras), doença de Behcet, blefarite, bolhas, doença de Bowen, penfigóide bolhosa, úlcera bucal, carbúnculos, celulite, cloracne, dermatite crônica das mãos e pés, disidrose, feridas frias, dermatite de contato, erupção rastejante (dermatite serpiginosa), caspa, dermatite, dermatite herpetiforme, dermatofibroma, erupção cutânea na região da fralda (diaper rash), eczema, epidermólise bolhosa, erisipela, eritroderma, bolha de frieção, verruga genital, hidradenite supurativa, urticárias, hiper-hidrose, ictiose, impetigo, Jock coceira (tinea cruris), sarcoma de Kaposi, quelóide, querato-acantoma, queratose pilaris, infecção por piolhos, líquen plano, líguen simples crônico, lipoma, linfadenite, melanoma maligno, melasma, miliaria, molusco contagioso (molluscum contagiosum), dermatite numular, doença de Paget do mamilo, pediculose, penfigo, dermatite perioral, foto- alergia, fotossensibilidade, pitiriase rósea, pitiriase rubra pilaris, psoriase, doença de Raynaud, lombriga de anel, rosácea, sarna, escleroderma, cisto sebáceo, queratose seborréica, dermatite seborréica, herpes, câncer de pele, papilomas cutâneos, "veias em aranha" (telangiectasia) , carcinoma de célula es-camosa, dermatite de estase, mordida de carrapato, tinea barbae, t inea capitis, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea unguium, tinea versicolor, tinea tungiasis, vitiligo, ou verrugas.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio dermatológico é um ferimento ou uma queimadura. Em algumas formas de incorporação, os ferimentos e/ou úlceras são encontrados protraindo-se da pele ou em uma superfície das mucosas, ou como resultado de um infartamento de um órgão. Um ferimento pode ser o resultado de uma mácula em tecido mole ou de uma lesão, ou de uma condição subjacente. Em uma forma de incorporação, o termo "ferimento" denota um dano corporal com rompimento da integridade normal das estruturas de tecido. Também é pretendido que esse termo englobe os termos "ferida", "lesão", "necrose" e "úlcera".
Em uma forma de incorporação, o termo "ferida" refere-se a qualquer lesão da pele ou membranas mucosas, e o termo "úlcera" refere-se a uma mácula local, ou cavidade da superfície de um órgão ou tecido, produzida por esfolamento do tecido necrótico. A lesão geralmente está relacionada a qualquer imperfeição do tecido. A necrose está relacionada ao tecido morto, resultante de uma infecção, dano, inflamação ou infartamento. Todos estes são englobados pelo termo "ferida", que denota qualquer ferida em qualquer fase particular do processo curativo, incluindo a fase antes de qualquer cura ser iniciada ou mesmo antes que um ferida específica, tal como uma incisão cirúrgica, seja feita (tratamento profilático).
Exemplos de feridas que podem ser prevenidas e/ou tratadas conforme a presente invenção são, por exemplo, feridas assépticas, feridas contusas, feridas por corte, por dilaceração, feridas sem penetração (isto é, feridas em que não há rompimento da pele mas há dano das estruturas subjacentes), feridas abertas, feridas por penetração, feridas por perfuração, feridas pontuais, feridas sépticas, feridas subcutâneas, etc. Exemplos de feridas são: escaras, úlceras bucais, feridas de cromo, feridas frias, feridas de pressão etc. Exemplos de úlceras são, por exemplo, úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera diabética, úlcera isquêmica hipertensiva, úlcera de estase, ulcus cruris (úlcera venosa), úlcera sublingual, úlcera submucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical, úlcera venérea, por exemplo, causada por gonorréia (incluindo uretrite, -endocervicite e próctite). As condições relacionadas a ferimentos ou feridas que podem ser tratadas com sucesso, de acordo com a invenção, são queimaduras, antraz, tétano, gangrena gasosa, escarlatina, erisipela, sicose barbae, foliculite, impetigo contagioso, ou impetigo bolhoso, etc. Há freqüentemente uma certa sobreposição entre o uso dos termos "ferimento" e "úlcera", e "ferida" e "ferimento", e além disso, os termos são freqüentemente usados ao acaso. Então, conforme mencionado acima, no presente contexto o termo "ferida" engloba o termo "úlcera", "lesão", "ferimento", "infartamento", e os termos são assim usados indiscriminadamente a menos que indicado em contrário.
Os tipos de feridas a serem tratadas de acordo com a invenção também incluem: i) feridas gerais como, por exemplo, cirúrgicas, traumáticas, infecciosas, isquêmicas, termicas,quimicas e foridas bolhosas,ii) feridas especificas cavidade oral como, por exemplo, feridas de pós-extração, feridas endodônticas especialmente com relação ao tratamento de cistos e abscessos, úlceras e lesões bacterianas, ou de origem viral ou auto-imunológica, mecânicas, químicas, térmicas, infecciosas e feridas liquenóides; úlceras de herpes, estomatite aftosa, gengivite ulcerativa necrosante aguda, e síndrome da boca ardente, são exemplos específicos; e iii) feridas na pele como, por exemplo, neoplasma, queimaduras (por exemplo,térmicas ou por substâncias químicas), lesões (bacterianas, virais, auto- imunológicas), mordeduras e incisões cirúrgicas. Outro modo para classificar as feridas dá-se por i) pequena perda de tecido devido a incisões cirúrgicas, pequenas abrasões e mordidas menores, ou por ii) significativa perda de tecido. Este último grupo inclui úlceras isquêmicas, feridas de pressão, fístulas, dilacerações, mordidas severas, queimaduras térmicas e feridas da área de doação (em tecidos macios e duros), e infartamentos.
Em outros aspectos da invenção, a ferida a ser prevenida e/ou tratada é selecionada do grupo que consiste em feridas assépticas, infartamentos, feridas contusas, feridas por corte, por dilaceração, feridas sem penetração, feridas abertas, feridas por penetração, feridas por perfuração, feridas pontuais, feridas sépticas e feridas subcutâneas.
Outras feridas que são de importância com relação à presente invenção, são feridas como úlceras isquêmicas, feridas de pressão, fístulas, mordidas severas, queimaduras térmicas e feridas do local doador.
Em uma forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis na cura de uma ferida, como um suplemento à terapia/re-habilitação física, ou como um agente anabólico. Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis para promover a cicatrização de lesões de ligamento cruzado anterior (LCA) ou de ligamento cruzado mediano (LCM), ou acelerar a recuperação depois de uma cirurgia de LCA ou LCM. Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis para aumentar o desempenho atlético. Em outra forma de incorporação, os compaostas.- como .aqui. «ãasjcjcitos—são- úteis-para-—tratar—queimaduras Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis para estimular o crescimento de nova cartilagem. Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis para prevenir, tratar, ou inverter o catabolismo associado a uma doença grave prolongada, disfunção pulmonar, dependência de ventilação, envelhecimento, SIDA (AIDS), trauma, cirurgia, parada cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, DPOC.
Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis para prevenir ou inverter o catabolismo proteico devido a um trauma. Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis como: a) suplemento para terapia (rádio, ou a laser) de cauterização, como usado em cirurgias para promover a cura de feridas; b) suplemento para crioterapia, para promover a cura de feridas; c) suplemento para quimioterapia, para prevenir efeitos colaterais tais como alopecia, hipogonadismo, perda muscular, osteopenia, osteoporose, sarcopenia, aumento de LDL, de triglicérides (TG) ou de colesterol total, diminuição de HDL. Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis no estado catabólico crônico (coma, condições de degeneração, desnutrição, distúrbios do ato de comer) ,· fratura óssea e danos musculares concomitantes; doença grave, na qual a degeneração muscular e/ou ossos são evidentes; e/ou doenças e distúrbios do tecido conjuntivo.
As úlceras isquêmicas e feridas de pressão são feridas que normalmente cicatrizam muito lentamente, e especialmente em tais casos uma cura melhor e mais rápida é, logicamente, de grande importância para o paciente. Além disso, os custos envolvidos no tratamento de pacientes que sofrem de tais feridas são notadamente reduzidos quando a cura é melhorada e ocorre mais rapidamente.
As feridas nas áreas de doação são feridas que ocorrem, por exemplo, com relação à remoção de tecido duro de uma parte do corpo para outra parte do corpo, por exemplo, com relação a um transplante. As feridas que resultam dessas operações são muito dolorosas e uma cicatrização melhor é, desse modo, de grande valia.
O termo pela é usado em um sentido muito amplo, englobando a camada epidérmica da pele, e nos casos em que a superfície da pele também está mais ou menos ferida, a camada dérmica da pele. À parte o estrato córneo, a camada epidérmica da pele é a camada externa (epitelial) e a camada de tecido conjuntivo mais profunda da pele é chamada de derme.
Em algumas formas de incorporação, as queimaduras estão associadas a níveis reduzidos de testosterona, e o hipogonadismo está associado à cicatrização demorada da ferida. Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção, provêem o tratamento de um indivíduo sofrendo de uma ferida ou uma queimadura.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para promover a cicatrização de lesões de ligamentos cruzados anteriores (LCA) ou de ligamentos cruzados medianos (LCM), ou acelerar a recuperação depois de uma cirurgia de LCA ou LCM.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um distúrbio endócrino em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, iam agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, distúrbios endócrinos compreendem acromegalia, doença de Addison, doenças da glândula supra-renal, hiperplasia supra-renal congênita, síndrome de insensibilidade a androgênio, hipotiroidismo congênito, síndrome de Cushing, diabetes insípida, diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo -1, diabetes rnsllit-^- tipo 2, cetc—aoidose - diabética, síndrome de Sella (sela túrcica) vazia, neoplasmas de glândula endócrina, doenças do sistema endócrino, gigantismo, distúrbios gonadais, doença de Graves, hermafroditismo, hiper- aldosteronismo, coma hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico, hiperpituitarismo, hiperprolactinemia, hipertiroidismo, hipogonadismo, hipopituitarismo, hipotiroidismo, síndrome de Kallmann, síndrome de Nelson, doenças da paratireóide, doenças pituitárias, poli-endocrinopatias auto-imunes, puberdade atrasada, puberdade precoce, osteodistrofia renal, doenças da tireóide, síndrome de resistência ao hormônio da tireóide, neoplasmas da tireóide, nódulos da tireóide, tiroidite, tiroidite auto-imune, tiroidite sub-aguda, ou síndrome de Wolfram.
Em uma forma de incorporação, "hipogonadismo" é uma condição que resulta de, ou é caracterizada por atividade funcional anormalmente diminuída das gônadas, com retardamento do crescimento e do desenvolvimento sexual.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção prove um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença urogenital e/ou de fertilidade em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método compreende administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno- modulador, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o rim, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças urogenitais e/ou de fertilidade compreendem aborto espontâneo/por adesão/pélvico, candidíase vulvo-vaginal, depressão pós-parto, diabetes gestacional, dispareunia, distocia, eclampsia, endometriose, morte fetal, retardamento de crescimento fetal, ruptura prematura das membranas fetais, doenças genitais femininas, neoplasma genital feminino, mola hidatidiforme, hiperêmese da gravidez, infertilidade, cistos ovarianos, torção ovariana, doenças inflamatórias pélvicas, doenças da placenta, insuficiência placental, síndrome policística de ovário, poli-hidramnia, hemorragia. póa-par-to, -compXiasções da-grávida, gravidez ectóp-ica->- prurido vulvar, distúrbios puerperais, infecção puerperal, salpingite, neoplasma trofoblástico, incapacidade da cérvix uterina, inversão uterina, prolapse uterina, doenças vaginais, doenças vulvares, líquen escleroso vulvar.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o principio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença hêmica e/ou linfática em iam indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno- modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças hêmicas e/ou linfáticas compreendem afibrinogenemia, anemia, anemia aplástica, anemia hemolítica, anemia não- esferocítica congênita, anemia megaloblástica, anemia perniciosa, anemia falciforme, anemia renal, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia, deficiência de antitrombina III, síndrome de Bernard- Soulier, distúrbios de coagulação do sangue, distúrbios de plaquetas sangüíneas, síndrome do nevo em bolha de borracha azul, síndrome de Cliediak-Higashi, crioglobulinemia, coagulação intravascular disseminada, eosinofilia, doença de Erdheim-Chester, eritroblastose fetal, síndrome de Evans, deficiência de fator V, deficiência de fator VII, deficiência de fator X, deficiência de fator XI, deficiência de fator XII, anemia de Fanconi, hiperplasia de nódulo linfático gigante, doenças hematológicas, hemoglobinopatias, hemoglobinuria paroxismal, hemofilia A, hemofilia B, doença hemorrágica do recém-nascido, histiocitose, histiocitose de célula de Langerhans, histiocitose de célula de não Langerhans, síndrome do trabalho, leucopenia, linfadenite, linfangioleiomiomatose, linfedema, metemoglobinemia, síndromes mielodisplásticas, mielofibrose, metaplasia mielóide, distúrbios mieloproliferativos neutroponia,paraproteinemias,deficiência local de armazenamento de plaquetas, policitemia vera, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, púrpura, púrpura trombótica trombocitopênica, iso-imunização de RH, sarcoidose, esferocitose, ruptura esplênica, talassemia, trombastenia, trombocitopenia, macroglobulinemia de Waldenstrom, ou doença de Von Willebrand.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença congênita, hereditária, ou neonatal em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo iam composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno- modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, a doença congênita, hereditária, ou neonatal compreende síndrome de Aicardi, síndrome da banda amniótica, anencefalia, síndrome de Angelman, ataxia telangiectasia, síndr-ome de Bannayan-Zonana, síndrome de Barth, síndrome do nevo da célula basal, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Bloom, síndrome branquio-oto- renal, síndrome do olho de gato, síndrome de carga de gigantismo cerebral, anormalidades do cromossomo 16, anormalidades do cromossomo 18, anormalidades do cromossomo 20, anormalidades do cromossomo 22, síndrome de Costello, síndrome de Cri-du-chat, síndrome de Currarino, fibrose cística, síndrome de de-Lange, trissomia distai 10q, síndrome de Down, displasia ectodermal, síndrome de álcool fetal, doenças fetais, transfusão feto-fetal, síndrome de X-frágil, síndrome de Freeman-Sheldon, gastrosquise, doencas geneticas, doencas congenitas, hernia, hernia umbilical, holoprosencefalia, incontinência pigmentar, síndrome de Ivemark, síndrome de Jacobsen, icterícia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Larsen, síndrome de Laurence-Moon, lissencefalia, microcefalia, monossomia 9p, síndrome de unha-patela, neurofibromatoses, lipofuscinose ceróide neuronal, síndrome de Noonan, síndrome de Ochoa (síndrome urofacial, hidronefrose com expressão facial peculiar), síndrome óculo-cérebro-renal, síndrome de Pallister- Killian, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Proteus, síndrome do abdômen em ameixa seca, síndrome de Rett, síndrome de Robinow, síndrome de Rubinstein-Taybi, esquizencefalia, situs inversus, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Smith-Magenis, síndrome de Sturge-Weber, sífilis, sífilis congênita, tricotiodistrofia, síndrome de fêmeas com triplo-x, trissomia 13 (síndrome de Patau), trissomia 9, síndrome de Turner, gêmeos co-unidos, síndrome de Usher, síndrome de Waardenburg, síndrome de Werner, ou síndrome de Wolf-Hirschhorn.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença do tecido conjuntivo em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno- modulador, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças do tecido conjuntivo compreendem espondilite anquilosante, síndrome de Ehlers-Danlos, púrpura de Henoch-Schonlein, doença de Kawasaki, síndrome de Marfan, poli-arterite nodosa, polimiosite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite reumática, escleroderma, síndrome de Sjogren, xeroftalmia, doença de Still, lupus sistêmico eritematoso, doença de Takayasu, ou granulomatose de Wegener.
Em algumas formas de incorporação, a presente invecao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença metabólica em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, iam agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças metabólicas compreendem desequilíbrio entre ácido-base, acidose, alcalose, alcaptonuria, alfa-manosidose, erros congênitos do metabolismo de amino-ácidos, amiloidose, anemia por deficiência de ferro, deficiência de ácido ascórbico, avitaminose, beri-beri, deficiência de biotinidase, síndrome de glicoproteína por deficiência de carbo-hidrato, distúrbios de carnitina, cistinose, cistinuria, desidratação, doença de Fabry, distúrbios de oxidação de ácidos graxos, fucosidose, galactosemia, doença de Gaucher, doença de Gilbert, deficiência de de-hidrogenase de glucosefosfato, acidemia glutárica, doença de armazenamento de glicogênio, doença de Hartnup, hemocromatose, hemossiderose, degeneração hepatolenticular, histidinemia, homocistinúria. hiperbilirubinemia, hipercalcemia, hiperinsulinismo, hipercalemia, hiperlipidemia, hiperoxalúria, hipervitaminose A, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hiponatremia, hipofosfatasia, resistência à insulina, deficiência de iodo, sobrecarga de ferro, icterícia, icterícia idiopática crônica, doença de Leigh, síndrome de Lesch-Nyhan, distúrbios de metabolismo de leucina, doenças de armazenamento lisossomal, deficiência de magnésio, doença da urina de xarope de bordo, síndrome de Meias, síndrome de cabelos encarapinhados de Menkes, doenças metabólicas, síndrome metabólica X, síndrome de metabolismo, erros congênitos, doenças mitocondriais, mucolipidose, mucopolisacaridoses, doenças de Niemann Pick obesidade, doença de deficiência de ornitiva· carbamoiltransferase,osteomalacia, pelagra, distúrbios peroxissomais, fenilcetonúrias, porfíria, porfiria eritropoiética, progeria, doença de pseudo-Gaucher, doença de Refsum, síndrome de Reye, raquitismos, doença de Sandhoff, desnutrição, doença de Tangier, doença de Tay-Sachs, deficiência de tetra- hidrobiopterina, trimetilaminúria, tirossinemias, distúrbios de ciclo de uréia, desequilíbrio de água-eletrólito, encefalopatia de Wernicke, deficiência de vitamina A, deficiência de vitamina B12, deficiência de vitamina B, doença de Wolman, ou síndrome de Zellweger.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um distúrbio de origem ambiental em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno- modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, os distúrbios de origem ambiental incluem barotrauma, mordidas e picadas, concussão do cérebro, queimaduras, sindrome medular central, trauma crânio- cerebral, feridas elétricos, fraturas dos ossos, uloeração, distúrbios de tensão (stress) pelo calor, doenças dos movimentos, doenças profissionais, envenenamento, sindrome do bebê agitado, danos do ombro, doença de movimento espacial, danos da medula espinhal, paralisia do carrapato, ou feridas (por penetração e sem penetração).
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzin a incidência, retardar o principio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um mecanismo de comportamento em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método compreende administrar a um indivíduo uma composição incluindo um composto desta invenção e um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, os mecanismos de comportamento incluem agressão, disposição para a morte, co-dependência, comportamento de auto-agressão, comportamento sexual, ou
comportamento social.
Em algumas formas de incorporação, a presente
invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um distúrbio mental em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo lima composição compreendendo um composto desta invenção e um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, os distúrbios mentais compreendem sindrome de Asperger, distúrbio de atenção deficitária com hiper-atividade, distúrbio autista, distúrbio bipolar, distúrbio de personalidade limítrofe, sindrome de Capgras, distúrbios de comportamento da criança, traumas de guerra, distúrbios ciclotímicos, distúrbio de personalidade dependente, distúrbios de depressão, distúrbios dissociativos, distúrbios distímicos, distúrbios do ato de comer, comportamento incendiário, hipocondríase, distúrbios de controle de impulso, sindrome de Kleine-Levin, distúrbios mentais, distúrbios mentais diagnosticados na infância, distúrbio de personalidade múltipla, sindrome de Munchausen, sindrome de Munchausen, Munchausen por procuração (proxy) , distúrbio de personalidade narcisística, narcolepsia, distúrbio obsessivo- compulsivo, parafilias, distúrbios fóbicos, distúrbios psicósicos, sindrome das pernas inquietas, esquizofrenia, distúrbio afetivo sazonal distúrbios de gênero sexuais, disfusções sexuais disfunções psicológicas, distúrbios do sono, distúrbios somatoformes, distúrbios de stress (tensão nervosa), distúrbio pós-traumático, distúrbios relacionados a substâncias, comportamento suicida, ou tricotilomania.
Em vima forma de incorporação, "depressão" refere- se a uma doença que envolve o corpo, o humor e os pensamentos, que afeta o modo como uma pessoa come, dorme e o modo como a pessoa se sente sobre si mesma, e como pensa nas coisas. Os sinais e sintomas de depressão incluem perda de interesse em atividades, perda de apetite ou excesso no comer, perda de expressão emocional, humor vazio, sentimentos de desesperança, pessimismo, culpa ou desamparo, isolamento social, cansaço, perturbações do sono, dificuldade de concentração, de lembrar das coisas, ou de tomar de decisões, inquietude, irritabilidade, dores de cabeça, distúrbios digestivos ou dor crônica.
Em uma forma de incorporação, "cognição" refere- se ao processo do conhecimento, especificamente o processo de estar atento, do saber, pensar, aprender e julgar. A cognição está relacionada aos campos da psicologia, lingüística, informática, neuro-ciência, matemática, etologia e da filosofia. Em uma forma de incorporação, "humor" refere-se a um temperamento ou estado da mente. Como aqui contemplado, as alterações significam qualquer mudança de humor e/ou de cognição, para o positivo ou para o negativo. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê iam método para tratar, reduzir a incidência, retardar o principio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença hepática em iam indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anti-câncer, um agente imuno-modulador, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças hepáticas incluem câncer do fígado, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune, doença crônica do fígado, cirrose do fígado, hepatite, hepatite viral (hepatite A, hepatite B, hepatite B crônica, hepatite C, hepatite C crônica, hepatite D, hepatite E, hepatite X), insuficiência do fígado, icterícia, icterícia neonatal, hepatoma, câncer do fígado, abscesso do fígado, doença hepática alcoólico, hemocromatose, doença de Wilson, hipertensão portal, colangite esclerosante primária, sarcoidose, "vermes de fita" (tapeworms), doença hidátida alveolar, fasciolíase, esquistossomose, doença de Gaucher, síndrome de Zellweger, alcoolismo, intoxicação gastro-intestinal, pneumonia pneumocócica, ou por vibrião vulnificus.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença de rim em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição que inclui um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o rim, iam agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças de rim compreendem acromegalia, insuficiência renal aguda (IRA), amiloidose, doença de rim policistico autossômico dominante, pedras nos rins, cistos renais, doença do rim policistico autossômico recessivo, insuficiência renal crônica (IRC), doença renal crônica, síndrome de Coffin-Lowry, cor pulmonale, crioglobulinemia, nefropatia diabética, dislipidemia, doença de Gaucher, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, síndrome urêmica hemolítica, hepatite, câncer de rim, pedras ns rins, leucemia, lipoproteinemia, lupus, mieloma múltiplo, nefrite, cistos de poli-arterite de rim, glomerulonefrite pos- es treptocócica, glomerulonefrite, dor nos rins, pré-eclampsia, tuberculose renal, pdelonefrite, doença renal de acidose tubular renal, síndrome de choque tóxico estreptocócico, trombo-embolismo, toxoplasmose, infecções do trato urinário, refluxo vesico-uretral, ou síndrome de Williams.
Em ixma forma de incorporação, a doença ou distúrbio de rim é agudo, ou em outra forma de incorporação, crônico. Em uma forma de incorporação, as indicações clínicas de uma doença ou distúrbio de rim, em que os métodos de tratamento podem ser úteis, incluem sedimentos urinários, medição de TFG (Taxa de Filtragem Glomerular), ou outros marcadores da função renal.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção são úteis em indivíduos predispostos a doenças ou distúrbios de rim. Em uma forma de incorporação, a frase "predisposto a uma doença ou distúrbio de rim" em relação a um indivíduo, é sinônimo da frase "indivíduo com risco", e inclui um indivíduo com risco de insuficiência renal aguda ou crônica, ou com risco da necessidade de terapia de substituição renal, se for razoavelmente esperado que o indivíduo sofra uma perda progressiva da função renal, associada a perda progressiva das unidades de néfrons funcionais. Se um indivíduo particular estiver com risco, esta é lima determinação que pode ser feita habitualmente por especialistas das áreas médica ou veterinária pertinentes.
Em uma forma de incorporação, os indivíduos com doença de rim, em particular indivíduos masculinos com doença renal em fase terminal (DRFT) , sofrem de hipogonadismo, com alguns tendo desnutrição proteico-energética (DPE) concomitante, de moderada a severa, o que leva à necessidade de doses mais altas de eritropoietina (EPO), qualidade de vida (QV) mais baixa, e mortalidade mais alta. Muitos têm outros sintomas associados ao hipogonadismo, incluindo fadiga, falta de apetite, fraqueza muscular, etc. Em algumas formas de incorporação, os métodos de tratamento desta invenção são úteis para tratar os sintomas associados ao hipogonadismo, provocados no indivíduo por deficiência de androgênio em uma fêmea (DAEF); deficiência de androgênio do envelhecimento masculino (DAEM), incluindo fadiga, depressão, libido diminuída, disfunção erétil, cognição diminuída, humor diminuido insuficiencia de androgenio(masculina ou feminina), deficiência de androgênio (masculina ou feminina).
Em uma forma de incorporação, a nefropatia diabética é uma complicação do diabetes que evolui cedo, normalmente antes que a diagnose clínica do diabetes seja feita. A evidência clínica inicial da nefropatia é o aparecimento de níveis baixos, porém anormais (>30 mg/dia ou 20 Mg/min·) de albumina na urina (micro-albuminuria) , seguido por albuminuria (>300 mg/24 h ou 200 μg/min) que se desenvolve em um período de 10-15 anos. Em pacientes com diabetes tipo 1, a hipertensão diabética, tipicamente, manifesta-se cedo, na época -em que os pacientes desenvolvem micro-albuminuria. Uma vez que a nefropatia ocorre, a taxa de filtragem glomerular (TFG) cai durante um período de tempo, que pode ser de vários anos, resultando em Doença Renal de Fase Terminal (DRFT) em indivíduos diabéticos.
A hipertensão é outro fator de co-morbidade para a doença renal. Em algumas formas de incorporação, o tratamento da doença renal de acordo com a presente invenção pode compreender o tratamento concomitante com um composto desta invenção e um agente capaz de tratar hipertensão.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma doença degenerativa em um indivíduo. Em uma forma -de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, vim agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as doenças degenerativas compreendem danos aos músculos, prostração, imobilidade, danos aos nervos, neuropatia, neuropatia diabética, neuropatia alcoólico, degeneração combinada sub-aguda da medula espinhal, diabetes, artrite reumáteio, doenças dos neurênios motores, distrofia muscular de Duchenne, síndrome de túnel carpal, infecção crônica, tuberculose, doença de Addison, AME (atrofia muscular espinhal) do adulto, atrofia muscular dos membros, neuropatia alcoólica, anorexia, anorexia nervosa, anorexia associada a cachexia, anorexia associada ao envelhecimento, tumor nas costas, dermatomiosite, câncer de quadril, miosite de corpo de inclusão, incontinência pigmentar, neuralgia intercostal, artrite reumática juvenil, doença de Legg-Calve-Perthes, atrofia muscular, neuropatia motora multifocal, síndrome nefrótica, osteogênese imperfeita, síndrome pós-pólio, tumor de costela, atrofia muscular espinhal, síndrome de distrofia simpática reflexa, ou de TaySachs.
Uma condição ou distúrbio de degeneração é aqui definido como uma condição ou distúrbio que é caracterizado, pelo menos em parte, por uma perda anômala, progressiva, de massa corporal, dos órgãos ou tecidos. Uma condição degenerativa pode ocorrer como resultado de uma patologia, tal como, câncer, ou pode ser devido a iam estado fisiológico ou metabólico, tal como perda de condicionamento por desuso, que pode ocorrer, por exemplo, devido a período prolongado durante o qual o indivíduo encontra-se acamado, ou quando um membro é imobilizado, como em um engessamento, ou com a ocorrência de múltiplas feridas, incluindo, por exemplo, amputação, como ocorre em diabéticos, e outras condições, como será percebido por especialistas. Uma condição degenerativa também pode estar associada à idade. A perda de massa corporal que ocorre durante uma condição degenerativa pode ser caracterizada por uma perda de peso total corporal, ou uma perda de peso de órgãos, tal como uma perda dos ossos ou de massa muscular devido a uma diminuição de proteína dos tecidos.
Em uma forma de incorporação, os termos "degeneração muscular" ou "perda muscular" referem-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo e degeneração de músculos, incluindo os músculos esqueléticos ou voluntários, que controlam o movimento, os músculos cardíacos, que controlam o coração, e os músculos lisos. Em uma forma de incorporação, a condição ou distúrbio de perda muscular é uma condição ou distúrbio de degeneracão muscular cronica. "Degeneração muscular crônica" é aqui definida como a perda progressiva crônica (isto é, persistindo durante um longo período de tempo) de massa muscular e/ou o enfraquecimento e degeneração progressivos crônicos dos músculos.
A perda de massa muscular que ocorre durante a degeneração muscular pode ser caracterizada por uma decomposição química ou degradação de proteína muscular, através do catabolismo de proteína muscular. 0 catabolismo de proteína ocorre por causa de uma taxa anormalmente alta de degradação de proteína, uma taxa anormalmente baixa de síntese de proteína, ou uma combinação de ambas. 0 catabolismo ou depleção de proteína, se causado por um alto grau de degradação de proteína ou vim baixo grau de síntese de proteína, conduz a uma diminuição da massa muscular e à degeneração muscular. 0 termo "catabolismo" tem seu significado comumente conhecido no estado da arte, especificamente como um metabolismo ou forma de queima de energia.
A perda muscular pode ocorrer como resultado de uma patologia, doença, condição ou distúrbio, incluindo distúrbios para tratamento pelos métodos desta invenção, como, por exemplo, insuficiência renal em fase terminal.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para prevenção de rabdomiólise induzida por estatina. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para prevenção de rabdomiólise induzida por estatina, e insuficiência ou falência dos órgãos. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para prevenção de insuficiência ou falência hepática ou renal, induzida por estatina. Em uma forma de incorporação, o método compreende administrar a um indivíduo uma composição incluindo um composto desta invenção e uma estatina.
Em uma forma de incorporação, a doença degenerativa é cachexia ou perda de peso involuntária em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir degeneração muscular em um indivíduo sofrendo de uma doença de rim. Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar prevenir, inibir, reduzir ou suprimir catabolismo de proteína em um indivíduo sofrendo de uma doença ou distúrbio de rim.
Cachexia é fraqueza e perda de peso causadas por uma doença, ou como um efeito colateral de uma doença. A hospitalização por longos períodos devido a uma doença ou lesões, ou por perda de condicionamento por desuso que ocorre, por exemplo, quando um membro é imobilizado, também pode conduzir à perda muscular. Estudos têm demonstrado que em pacientes sofrendo de lesões, doenças crônicas, queimaduras, trauma ou câncer, que são hospitalizados por longos períodos de tempo, há uma degeneração muscular unilateral de longa duração, com uma diminuição conseqüente da massa corporal. Danos ao sistema nervoso, por exemplo, danos à medula espinhal, conforme aqui descrito, podem ser, também, um fator contributário.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a doenças ou distúrbios degenerativos em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, as doenças e distúrbios degenerativos incluem inter alia·, a) degeneração por síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA - AIDS); b) degeneração decorrente do fato de o indivíduo encontrar-se acamado por longo tempo; c) bulimia, e/ou degeneração associada a bulimia; d) cachexia; e) cachexia de câncer; f) degeneração por HIV; g) cachexia e perda -de proteína devido a uma doença grave prolongada, disfunção pulmonar, dependência de ventilação, envelhecimento, SIDA (AIDS), trauma, cirurgia, parada cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), distúrbios do ato de comer tais como bulimia, anorexia nervosa, perda de apetite, desnutrição, e/ou depressão.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a estados de invalidez em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, o estado de invalidez é síndrome pós-pólio. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invencao e vim agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação relacionada.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um estado hipogonadal em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um estado hipogonadal induzido por farmacoterapia em um indivíduo. Em algumas formas de incorporação, o hipogonadismo é causado por tratamentos que alteram a secreção de hormônios das glândulas sexuais tanto em mulheres como em homens. Em algumas formas de incorporação, o hipogonadismo pode ser "primário" ou "central". No hipogonadismo primário, os próprios ovários ou testículos não funcionam corretamente. Em algumas formas de incorporação, o hipogonadismo pode ser induzido por cirurgia, radiação, distúrbios de desenvolvimento e genéticos, doenças hepáticas e renais, infecção, ou certos distúrbios auto-imunes. Em algumas formas de incorporação, a menopausa é uma forma de hipogonadismo. A menopausa pode causar, em algumas formas de incorporação, amenorréia, ondas de calor, secura vaginal, ou irritabilidade, devido à queda dos níveis de estrogênio da mulher. Em uma forma de incorporação, o método compreende administrar a um indivíduo uma composição incluindo um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino um agente capaz da tratar um disturbio dermatológico um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, vitaminas, ou uma combinação relacionada.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a iam estado osteopênico em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um estado osteopênico induzido por farmacoterapia em um indivíduo. Em algumas formas de incorporação, a osteopenia é uma diminuição moderada da massa dos ossos. Em algumas formas de incorporação, a osteopenia é um precursor da osteoporose. Em algumas formas de incorporação, a osteopenia é definida como a densidade dos ossos que apresenta desvio padrão (SD) entre 1 e 2,5 abaixo da densidade dos ossos encontrada para um adulto jovem normal. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, vitaminas, ou uma combinação relacionada.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a iam estado sarcopênico em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a um estado sarcopenico de incorporacao, a sarcopenia e uma perda algumas formas de incorporação, a sarcopenia é uma perda significativa de massa muscular. Em uma forma de incorporação, considera-se sarcopenia massa corporal magra que apresenta desvio padrão menor do que dois, quando comparada adultos jovens normais. Em algumas formas de incorporação, a sarcopenia é causada por fatores genéticos, circulação alterada, diminuição da relação entre fibras capilares/musculares, neurônios motores alterados, desenervação, deterioração das placas das extremidades motoras, re-enervação seletiva de fibras Tipo I, respostas inflamatórias que causam danos aos músculos, exercício reduzido, má nutrição, baixa entrada de proteína dietética, deficiência de vitamina D, declínio de vitamina D relacionado com a idade, stress (tensão) oxidativo, mutações das mitocôndrias musculares, mudanças em tipos específicos de fibras musculares, declínio de proteína muscular, doença incapacitante, derrames, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, osteoporose, arterosclerose, diabetes mellitus, hiperinsulimemia, insuficiência renal, ou hipogonadismo. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um composto MSRA e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, vitaminas, ou uma combinação relacionada.
Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, reduzir a incidência, retardar o princípio ou progressão, ou reduzir e/ou ab-rogar os sintomas associados a uma combinação de distúrbios e/ou de doenças em um indivíduo, conforme descrito acima. Em uma forma de incorporação, o método inclui administrar a um indivíduo uma composição que inclui um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno modulador um agente antidiabético um. agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz de tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, vitaminas, ou uma combinação relacionada.
Entende-se que qualquer método desta invenção, conforme aqui descrito, engloba a administração de um composto conforme aqui descrito, ou uma composição que inclui o mesmo, ao indivíduo, para tratar a doença, distúrbio ou condição indicada. Os métodos conforme aqui descritos, seja cada método e/ou todos, podem incluir a administração de um agente terapêutico adicional, conforme aqui descrito e como será percebido por especialistas.
Em algumas formas de incorporação, a pr-esente invenção provê iam método para aumentar a produção, tal como, de leite, esperma, ou ovos. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para produção aumentada de carnes magras ou ovos. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para produtividade aumentada de alimentos ou de criação gado de corte, por exemplo, com aumento na contagem de esperma, melhoria na morfologia de esperma, etc. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê um método para ampliar a vida produtiva de animais de fazenda, por exemplo, de galinhas poedeiras, vacas produtoras de leite, etc., e/ou melhorar a saúde do rebanho, por exemplo, com melhoria do sistema imune das raças e animais mais fortes.
Em uma forma de incorporação, o método compreende administrar a um indivíduo uma composição que inclui um composto desta invenção e um agente anticâncer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabético, um agente capaz de tratar o sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar o sistema gastro- intestinal, um agente capaz de tratar o sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doença metabólica, um agente capaz detratar uma doença degenerativa um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar o sistema endócrino, um agente capaz de tratar um distúrbio dermatológico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar o fígado, um agente capaz de tratar o rim, vitaminas, elementos aditivos nutricionais, hormônios, seja cada iam deles e/ou todos, conforme aqui descrito, ou qualquer outro agente terapêutico como aqui descrito, ou uma combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê métodos de tratamento de fibrose cística e estados hipogonadais induzidos como resultados dos mesmos, epilepsia e estados hipermetabólicos e/ou hipogonadais induzidos como resultados dos mesmos, angio-edema hereditário, lupus eritematoso e DMO diminuída, resultantes dos mesmos, osteoporose induzida por álcool e pelo fumo, em um indivíduo, os métodos incluindo administrar ao indivíduo iam MSRA conforme aqui descrito.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê métodos de tratamento de pólio e síndrome pós-pólio, e outros estados de invalidez, rabdomiólise induzida por estatina, fraqueza muscular induzida por estatina, falência ou insuficiência dos órgãos induzida por estatina, em um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um composto como aqui descrito, opcionalmente com uma estatina, conforme for apropriado, como será percebido por especialistas, e/ou com qualquer agente terapêutico. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar deficiência de androgênio induzida por opióide (DAIOP) , o método compreendendo administrar ao indivíduo um composto como aqui descrito, e opcionalmente opiatos, opióides, narcóticos, etc. metadona, opiatos/opióides de ação longa, tal como Kadian, morfinas de liberação estendida, todos os agentes de opiatos/opióides/narcóticos aprovados pela FDA (Food and Drug Administration), opiatos/opióides usados no tratamento do vício de heroína, opiatos/opióides usados no tratamento de dor crônica de lima malignidade, e opiatos/opióides usados no tratamento de síndromes de dor crônica não-malignas.
Em outra forma de incoporacao, este invencao provê um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição do sistema nervoso, o método incluindo administrar ao indivíduo um composto como aqui descrito, e opcionalmente anti-psicóticos, tais como por exemplo,zotepina, haloperidol, amissulprida, risperidona, outros antagonistas de receptores de dopamina D2; anti- epilépticos, tais como ácido valpróico, carbamazepina, oxcárbamazepina, etc., ou combinações relacionadas.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição dependente de hormônios, o método incluindo administrar ao indivíduo um composto como aqui descrito, e opcionalmente agentes e terapias quimioterapêuticos (metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, adriamicina, doxorubicina, glucocorticóides, ciclosporina, L-tiroxina, MSREs, anti-inflamatórios, fulvestrante, agentes de GnRH, TPA, descontinuação de terapia de substituição de hormônios, irradiação craniana, irradiação periférica, etc.; farmacoterapêuticos indutores de prolactinemia (anti-depressivos serotonérgicos agindo através de receptores de 5HT2, inibidores seletivos de retomada de serotonina, inibidores de oxidase de mono-amina, anti-depressivos tricíclicos, anti-hipertensivos tais como metildopa, reserpina, clonidina, e verapamil; anti-eméticos anti-dopaminérgicos tais como metoclopramida, antagonistas de receptores H2 tais como cimetidina e ranitidina, estrogênio, anfetaminas, antagonistas parciais de RA (cetoconazola, espironoIactona, eplerenona) Em outra forma de incorporação, os compostos desta invenção e as composi-ções como aqui descritas são úteis para promover ou acelerar a recuperação depois de um procedimento cirúrgico.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de um composto como aqui descrito, para reduzir a massa corporal gorda em um indivíduo. Em outra forma de incorporação a invenção provê tais métodos para uso do composto como aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto como aqui descrito ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, para tratar acúmulo de gordura abdominal; tratar sarcopenia do obeso; melhorar a composição corporal; diminuir o conteúdo de gordura corporal; diminuir a massa corporal gorda; melhorar o perfil lipídico do sangue, aumentar a massa/força/função muscular; aumentar a massa/DMO/força/função dos ossos; diminuir a gordura corporal; tratar hiper-insulinemia congênita; tratar doença de Cushing (hipercortisolemia); tratar obesidade ou diabetes associada a uma síndrome metabólica em um indivíduo.
Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem um desequilíbrio hormonal, distúrbio, ou doença. Em outra forma de incorporação o indivíduo tem menopausa.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de um composto como aqui descrito para aumentar a massa magra em iam indivíduo. Em outra forma de incorporação, tal uso compreende a administração de um composto como aqui descrito, ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
Demonstrou-se que um composto da fórmula (I) é anabólico, porém minimamente androgênico, e assim tais compostos podem ser úteis para tratar grupos de pacientes nos quais os androgênios foram contra-indicados no passado. 0 composto da fórmula (I) demonstrou estimular o crescimento muscular, seja na presença ou ausência de testosterona, enquanto exerce efeitos anti-proliferativos na próstata, e assim, em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção provêem a restauração da massa muscular perdida em pacientes com sarcopenia ou cachexia.
Em uma forma de incoporacao, os compostes conforme aqui descritos alteram os níveis de leptina em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos diminuem os níveis de leptina. Em outra forma de incorporação, os compostos como aqui descritos aumentam os níveis de leptina em um indivíduo. A leptina é conhecida por ter efeito no apetite, na perda de peso em ratos obesos, e assim tem sido associada à obesidade.
Os compostos conforme aqui descritos, em uma forma de incorporação, afetam a circulação, ou em outra forma de incorporação, os níveis de tecido de leptina. Em uma forma de incorporação, o termo 'nível/níveis de leptina' refere-se ao nível de soro de leptina. Como contemplado aqui, os compostos da presente invenção têm efeito na leptina in vitro e in vivo. Os níveis de leptina podem ser medidos por métodos conhecidos por especialistas, por exemplo, por meio de kits (conjuntos de equipamentos) ELISA disponíveis comercialmente. Além disso, os níveis de leptina podem ser determinados em ensaios in vitro, ou em ensaios in vivo, por qualquer método conhecido por vim especialista.
Uma vez que a leptina está implicada com o controle do apetite, perda de peso, ingestão de comida, e gasto de energia, a modulação e/ou o controle dos níveis de leptina é uma abordagem terapêutica útil no tratamento, inibição ou redução da incidência de obesidade em indivíduos sofrendo de obesidade. Modular o nível -de leptina pode resultar em perda de apetite, redução da ingestão de comida, e aumento do gasto de -energia no indivíduo, e pode assim contribuir para o controle e tratamento da obesidade.
O termo "obesidade" é definido, em uma forma de incorporação, como um aumento do peso do corpo além do limite das condições esqueléticas e físicas, como resultado do acúmulo excessivo de gordura no corpo.
O termo "distúrbio metabólico associado à obesidade" refere-se, em uma forma de incorporação, a um distúrbio que é o resultado de, é uma conseqüência de, é exacerbado por, ou é secundário à obesidade. Exemplos não-limitativos de tais disturbios sao osteo-artrite,diabete mellitus Tipo II pressao sangüínea aumentada, derrame, e doenças do coração.
Colesterol, triacilglicerol e outros lipídios são transportados em fluidos corporais por lipoproteínas que podem ser classificadas de acordo com sua densidade, por exemplo, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL - very low) , lipoproteínas de densidade intermediária (IDL - intermediate density lipoproteins) , lipoproteínas de baixa densidade (LDL - low density lipoproteins) e lipoproteínas de alta densidade (HDL - high density lipoproteins).
Demonstrou-se que altos níveis de colesterol LDL no sangue correlacionam-se à artero-esclerose, que é uma doença progressiva caracterizada em parte pela sedimentação lipídica nas paredes internas das artérias, particularmente das artérias coronárias. Demonstrou-se também que um alto nível de colesterol LDL no sangue correlaciona-se a doenças coronárias do coração. Também, existe uma correlação negativa entre os níveis de colesterol HDL no sangue e doenças coronárias do coração.
O nível de colesterol total no sangue, que é a soma do colesterol HDL, do colesterol LDL, do colesterol VLDL e do colesterol quilomícron, não necessariamente prognostica o risco de doenças coronárias do coração e de arterosclerose.
A correlação entre a arterosclerose e os níveis de colesterol LDL, porém, é muito mais alta do que a correlação semelhante entre a arterosclerose e os níveis de colesterol total do soro. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê métodos de uso dos compostos como aqui descritos, para melhorar o perfil lipídico e/ou reduzir os níveis de lipxdeos circulantes em um indivíduo. Em algumas formas de incorporação, de acordo com este aspecto da invenção, o indivíduo sofre de uma ou mais condições selecionadas do grupo que consiste de: arteroscl-erosee suas doenças associadas, envelhecimento prematuro, mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, e hiperglicemia, e a invenção provê a administração de um composto ou composição compreendendo o mesmo, conforme aqui descrito, que em algumas formas de incorporação afeta positivamente o perfil lipíduo, o que significa que o método é útil no tratamento das doenças, distúrbios e condições indicadas.
Em uma forma de incorporação, a invenção provê o tratamento de arterosclerose e suas doenças associadas, como por exemplo, distúrbios cardiovasculares, distúrbios cérebro- vasculares, distúrbios vasculares periféricos, distúrbios vasculares intestinais, ou combinações relacionadas.
Em uma forma de incorporação os distúrbios cardiovasculares compreendem hipertensão (HTN), doenças da artéria coronária (DAC), ou perfusão miocardial. Em outra forma de incorporação esta invenção provê métodos de uso dos compostos MSRA como aqui descritos, para promover proliferação de células musculares lisas da aorta. Em outra forma de incorporação esta invenção provê métodos de uso dos compostos como aqui descritos, para tratar arteriosclerose. Em outra forma de incorporação esta invenção provê métodos de uso dos compostos como aqui descritos, para diminuir a pressão sangüínea. Em outra forma de incorporação esta invenção provê métodos de uso dos compostos como aqui descritos, para tratar doenças cardíacas e distúrbios compreendendo cardiomiopatia, disfunções cardíacas tais como infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca cognitiva. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê métodos de uso dos compostos como aqui descritos para cárdio-proteção, compreendendo cárdio-proteção na resistência à insulina; tratamento de diabetes Tipos I e II, síndrome metabólica, síndrome X e/ou pressão sangüínea alta.
Em ixraa forma de incorporação, a invenção provê um método para tratar, prevenir, reduzir o risco de mortalidade de, uma doença cérebro-vascular e/ou cardiovascular em um indivíduo, compreendendo administrar um composto da fórmula (I) ou sua pró- droga, éster, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
Em uma forma de incorporação, o composto é caracterizado pela estrutura da formua(I)
Em uma forma de incorporação, os compostos da fórmula I reduzem os níveis de colesterol totais e de LDL. Em outra forma de incorporação os compostos da fórmula (I) reduzem os níveis de colesterol totais e de LDL em um indivíduo.
Em outra forma de incorporação, os compostos da fórmula I são co-administrados com agentes aumentadores de HDL. Em outra forma de incorporação, um composto da fórmula (I) é co- administrado com agentes aumentadores de HDL. Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL incluem niacina. Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL compreendem fibratos incluindo gemfibrozil (Lopid), análogos de gemfibrozil baseados em tio-uréia, e fenofibrato (TriCor). Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL incluem estatinas. Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL incluem l-hidróxi-alquila-3-fenil-tio-uréia, e seus análogos.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê iam método para reduzir os níveis de lipídeos circulantes em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar um composto da fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N- óxido, ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição incluindo o mesmo. Em uma forma de incorporação, o indivíduo sofre de arterosclerose e suas doenças associadas, envelhecimento prematuro, Mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite de viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, hipergli-cemia, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar arterosclerose e suas doenças associadas, tais como por exemplo,distúrbios cardiovasculares, distúrbios cérebro-vasculares, distúrbios vasculares periféricos, ou distúrbios vasculares intestinais em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo o composto da fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, Ν- óxido, ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição incluindo o mesmo. O método pode compreender a co-administração, subsequente ou anterior a administracao, com um agente ou agentes que são conhecidos por serem úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares, distúrbios cérebro-vasculares, distúrbios vasculares periféricos, ou distúrbios vasculares intestinais.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para melhorar a destreza e os movimentos em um indivíduo, por exemplo, no tratamento de artrite no indivíduo.
O termo "artrite" refere-se, em outra forma de incorporação, a uma doença degenerativa não-inflamatória das juntas, que ocorre principalmente em pessoas mais velhas, caracterizada por degeneração da cartilagem articular, hipertrofia dos ossos e margens, mudanças na membrana sinovial, etc. Ela é acompanhada, em outras formas de incorporação, por dor e rigidez, particularmente depois de uma atividade prolongada.
O termo "diabetes", em uma forma de incorporação, refere-se a uma deficiência relativa ou absoluta de insulina, conduzindo a vim metabolismo de carboidratos descontrolado. A maioria dos pacientes pode ser classificada clinicamente como portadores tanto de diabetes mellitus dependente de insulina (DMDI ou diabetes Tipo-I) como de diabetes mellitus não-dependente de insulina (DMNDI ou diabetes Tipo-II).
O termo "pressão sangüínea aumentada" ou "hipertensão" refere-se, em outras formas de incorporação, a uma pressão repetidamente alta acima de 140 por 90 mmHg. A pressão sangüínea cronicamente elevada pode causar mudanças nos vasos sangüíneos da parte de trás do olho, espessamento do músculo do coração, insuficiência renal, e l-esão cerebral.
O termo "derrame" refere-se, em outras formas de incorporação, ao dano das células nervosas cerebrais devido ao suprimento insuficiente de sangue, freqüentemente causada por um rompimento de iam vaso sangüíneo ou um coágulo de sangue. 0 termo "doença do coração", em outras formas de incorporação, refere-se a uma deficiência na função e na atividade cardíacas normais, incluindo insuficiência cardíaca.
Além disso, foi recentemente demonstrado que o androgênio está envolvido na diferenciação das células pluripotenciais mesenquimais em celulas da linhagem miogenica e no bloqueio da diferenciação em células da linhagem adipogênica (Singh et al. , Endocrinologyl 2003, 24 de Jul.). Assim sendo, os compostos podem ser úteis em métodos para bloquear adipogênese, e/ou alterar a diferenciação de células-tronco, conforme aqui descrito.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso no indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto como aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade efi-caz para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite do indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relacionasse a um método para alterar a composição corporal de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo o composto como aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para alterar a composição corporal do indivíduo. Em uma forma de incorporação, alterar a composição corporal compreende alterar a massa corporal magra, a massa corporal livre de gordura do indivíduo, ou uma combinação de ambas.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para alterar a massa corporal magra ou a massa corporal livre de gordura de um indivíduo corpreendende a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para alterar a massa corporal magra ou a massa corporal livre de gordura do indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para converter gordura em músculos magros em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para converter gordura em músculos magros no indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para tratar um distúrbio metabólico associado à obesidade em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio metabólico associado à obesidade no indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir um distúrbio metabólico associado à obesidade em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto -conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir o distúrbio metabólico associado à obesidade no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio metabólico associado à obesidade é hipertensão. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é ósteo-artrite. Em outra forma de incorporação,o distúrbio é diabetes mellitus outra forma de incorporação, o distúrbio é pressão sangüínea aumentada. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é derrame. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é uma doença do coração.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir adipogênese em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona a um método para alterar a diferenciação de células- tronco em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para alterar a diferenciação de células-tronco no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, os compostos conforme aqui descritos são úteis para: a) tratar, prevenir, suprimir, inibir, ou reduzir obesidade; b) promover, aumentar ou facilitar perda de peso; c) diminuir, suprimir, inibir ou reduzir apetite; d) alterar a composição corporal; e) alterar a massa corporal magra ou a massa corporal livre de gordura; f) converter gordura em músculos magros; g) tratar, prevenir, suprimir, inibir, ou reduzir um distúrbio metabólico associado à obesidade, por exemplo, hipertensão, ósteo-artrite, diabetes mellitus, aparecimento de diabetes da maturidade no jovem (ADMJ), pressão sangüínea aumentada, derrame, ou doenças do coração; h) diminuir, suprimir, inibir ou reduzir adipogênese; i) alterar a diferenciação de células-tronco,- e/ou j) alterar o nível de leptina.
Em uma forma de incorporação, os compostos como aqui descritos encontram utilidade no tratamento ou interrupção da progressão, ou tratamento dos sintomas, de diabetes. Em outra forma de incoporacao, os compostos conforme aqui descritos sao úteis no tratamento de co-morbidades relacionadas à diabetes. Essas condições incluem: hipertensão (HTN), doença cérebro- vascular, doença arterosclerótica da artéria coronária, degeneração macular, retinopatia diabética (doença dos olhos) e cegueira, inflamação sistêmica da catarata (caracterizada por elevação dos marcadores inf lamatórios tais como taxa de sedimentação de eritrócitos ou de proteína C-reativa, defeitos de nascimento, diabetes relacionada à gravidez, pré-eclampsia e hipertensão da gravidez, doenças renais (insuficiência renal, falência renal, etc.), doenças nervosas (neuropatia diabética), infecções fúngicas superficiais e sistêmicas, insuficiência cardíaca congestiva, gota/hiper-uricemia, obesidade, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso (esteato-hepatite não alcoólica, ou EHNA), e doenças de pele relacionadas à diabetes, tais como Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum (NLD), bolhas de diabetes (Bullosis Diabeticorum), xantomatose eruptiva, esclerose gigital, granuloma anular disseminado, e acantose nigricans.
Em xima forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de: (a) diabetes Tipo I; (b) diabetes Tipo II; (c) intolerância à glicose; (d) hiperinsulinemia; (e) resistência à insulina; (f) nefropatia; (g) neuropatia diabética; (h) retinopatia diabética; (i) condi-ções de fígado gorduroso; (j) ADMJ; e (k) doença cardiovascular, em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I.
Em algumas formas de incorporação, os compostos como aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos podem ser usados para aplicações em, ou no tratamento de, doenças ou condições associadas a um indivíduo tendo diabetes. Em uma forma de incorporação, o indivíduo ao qual o tratamento pelos métodos desta invenção é destinado, é o indivíduo diabético Tipo I. A diabetes Tipo I é caracterizada pela destruição auto-imune das células beta-pancreáticas. Os marcadores da destruição imunológica de beta-células estão presentes no momento da diagnose em 90% dos individuos e incluem anticorpos para celulas de ilhota (ACIS) para decarboxilase de ácido glutâmico (DAG), e para insulina (AAIs). Embora esta forma de diabetes normalmente ocorra nas crianças e adolescentes, ela pode ocorrer em qualquer idade. Indivíduos mais jovens têm normalmente uma taxa mais acelerada de destruição das células beta e apresentam ceto-acidose, enquanto os adultos freqüentemente mantêm uma secreção de insulina suficiente para prevenir a ceto-acidose por muitos anos. Conseqüentemente, todos os pacientes diabéticos tipo I exigem terapia de insulina para manter a normoglicemia.
Em iama forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar diabetes Tipo II. A diabetes Tipo II é caracterizada por resistência à insulina, e em alguma fase na patogênese da doença, por uma deficiência relativa de secreção de insulina. Em termos absolutos, a concentração de insulina plasmática (tanto -estimulada por jejum como por comida) normalmente é aumentada, e embora "relativa" quando comparada à severidade da resistência à insulina, a concentração de insulina plasmática é insuficiente para manter a homeostase de glicose normal. Com o tempo, porém, há deficiência progressiva de células- beta, o que resulta em deficiência absoluta de insulina. Muitos indivíduos com diabetes Tipo II exibem obesidade intra-abdominal (visceral) , e fígado gorduroso, que está bastante relacionado com a presença de resistência à insulina. O fígado do paciente torna- se resistente à insulina e a decomposição química de glicogênio fica descontrolada, resultando no aumento de liberação de glicose não-fisiológica na circulação sangüínea Há, também, desequilíbrio do colesterol gerado pelo fígado e das partículas de VLDL. Além disso, hipertensão, dislipidemia (altos níveis de triglicéri-des e baixos níveis de colesterol HDL,- hiperlipemia pós-prandial) , e elevados níveis de PAI-I freqüentemente estão presentes nesses indivíduos. Este crescendo de anormalidades é chamado de "síndrome de resistência à insulina", ou "síndrome metabólica", ou distúrbios relacionados à obesidade. Por causa dessas anormalidades, os pacientes com diabetes Tipo II têm um risco aumentado de desenvolver complicações macrovasculares, tais como infarto do miocárdio e derrame.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar nefropatia diabética. Nefropatia diabética é uma complicação da diabetes que evolui cedo, normalmente antes que o diagnóstico clínico da diabetes seja feito. A evidência clínica inicial de nefropatia é o aparecimento de baixos níveis, anormais, (>30 mg/dia ou 20 μ/min) de albumina na urina (micro-albuminuria), seguido por albuminuria (>300 mg/24 h ou 200 μg/min), que se desenvolve em um período de 10-15 anos. Em pacientes com diabetes Tipo I, a hipertensão diabética manifesta-se cedo, normalmente na época em que os pacientes desenvolvem micro-albuminuria. Uma vez que a nefropatia ocorra, a taxa de filtragem glomerular (TFG) cai durante um período de tempo, que pode ser de vários anos, resultando em doença renal de fase terminal (DRFT) em indivíduos diabéticos.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar neuropatia diabética. Neuropatia diabética é uma família de distúrbios nervosos causados por diabetes. Neuropatias diabéticas causam entorpecimento e às vezes dor e fraqueza nas mãos, braços, pés, e pernas. Problemas neurológicos na diabetes podem ocorrer em cada um dos sistemas de órgãos, incluindo o trato digestivo, coração, e genitália. As neuropatias diabéticas são classificadas como periférica, autonômica, proximal, e focai. A neuropatia periférica causa dor ou perda dos sentidos nos dedos do pé, pés, pernas, mãos, e braços. A neuropatia autonômica causa mudanças nas funções da digestão, do intestino e da bexiga, na resposta sexual, na transpiração, e também pode afetar os nervos que servem o coração e o controle da pressão sangüínea. A neuropatia proximal causa dor nas coxas, quadris, ou nádegas e leva à fraqueza nas pernas. A neuropatia focai resulta na fraqueza súbita de um nervo, ou de um grupo de nervos, causando fraqueza muscular ou dor. Qualquer nervo no corpo pode ser afetado.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar retinopatia diabética. 0 efeito da diabetes no olho é chamado de retinopatia diabética. Pacientes com diabetes são mais prováveis para desenvolver problemas dos olhos tais como cataratas e glaucoma. O efeito da retinopatia diabética na visão varia amplamente, dependendo da fase da doenca. Alguns sintomas comuns de retinopatia diabética são visão turva (freqüentemente associada aos níveis de açúcar no sangue), flutuadores e flashes, e perda súbita da visão.
Em uma forma de incorporação, o indivíduo ao qual é destinado o tratamento pelos métodos desta invenção, é um indivíduo com intolerância à glicose. Intolerância à glicose é iam estado pré-diabético, em que a glicose no sangue é mais alta do que o normal, mas não alta o bastante para garantir o diagnóstico de diabetes.
Em uma forma de incorporação, o indivíduo ao qual é destinado o tratamento pelos métodos desta invenção, é um indivíduo com hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia é um sinal de um problema subjacente que faz o pâncreas secretar quantidades excessivas de insulina. A causa mais comum de hiperinsulinemia é resistência à insulina, uma condição na qual o corpo é resistente aos efeitos da insulina e o pâncreas tenta compensar, produzindo mais insulina. A hiperinsulinemia está associada à diabetes Tipo II.
Em uma forma de incorporação, o indivíduo ao qual é dirigido o tratamento pelos métodos desta invenção, é o indivíduo com resistência à insulina. Resistência à insulina é uma condição na qual as quantidades normais de insulina são inadequadas para que as células adiposas, musculares e hepáticas respondam normalmente à insulina. A resistência à insulina em células adiposas resulta na hidrólise dos triglicérides armazenados, o que eleva os ácidos graxos livres no plasma sangüíneo. A resistência à insulina nos músculos reduz a liberação de glicose, uma vez que a resistência à insulina no fígado reduz o armazenamento de glicose, com ambos os efeitos servindo para elevar a glicose no sangue. Altos níveis de insulina e de glicose no plasma devido à resistência à insulina freqüentemente conduzem à síndrome metabólica e diabetes Tipo II.
A diabetes e a obesidade do fígado estão nnormalmente associadas a níveis elevados de ácidos graxos livres (AGLs), o que promove acúmulo lipídico e resistência à insulina em tecidos-alvo, isto é, ação reduzida de insulina principalmente nos musculos esqueleticos e figado. Um papel procaminte da insulina e reduzir a liberação de glicose pelo fígado. Os AGLs estimulam a gluconeogênese hepática, o que por si só não leva a um aumento da liberação da glicose hepática, enquanto ocorre uma diminuição da glicogenólise hepática, um processo compensatório chamado de "auto-regulação" hepática. Os AGLs estimulam a secreção de insulina e a insulina bloqueia a glicogenólise, em parte por inibir a secreção de glucagon, um indutor de glicogenólise. Porém, níveis elevados de AGLs por um longo período levam à resistência de insulina hepática, e assim a um desequilíbrio da auto-regulação hepática, resultando em produção de glicose hepática aumentada e desenvolvimento de diabetes Tipo II. 0 fígado gorduroso e a resistência à insulina hepática são a força motriz principal por trás da hiperglicemia e diabetes Tipo II.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê métodos que inibem (melhoram) o fígado gorduroso, resultando na inibição (melhoria) da resistência à insulina no fígado, solucionando assim o problema básico da diabetes Tipo II.
Em outra forma de incorporação, a diabetes é diabetes tipo I. Em outra forma de incorporação, a diabetes é diabetes tipo II.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para suprimir, tratar, inibir ou reduzir a incidência de diabetes em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um indivíduo humano tendo intolerância à glicose, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da fórmula I ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar hiperinsulinemia em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula(I) ou seu isomero, sal farmaceuticamente aceitavel produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em' uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da fórmula I ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê iam método para tratar nefropatia diabética em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar neuropatia diabética em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê xom método para tratar retinopatia diabética em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar condições de fígado gorduroso -em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar uma doença vascular em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação esta invenção provê iam método para: a) tratar, prevenir, suprimir, inibir arterosclerose; b) tratar, prevenir, suprimir, inibir danos ao fígado devido à deposição de gordura, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar, prevenir ou inibir arterosclerose e danos ao fígado devido à deposição de gordura.
Em uma forma de incorporação, o composto como aqui descrito é útil para: a) tratar, prevenir, suprimir, inibir, ou reduzir artero-esclerose; b) tratar, prevenir, suprimir e inibir danos ao fígado devido à deposição de gordura.
Em xoma forma de incorporação, arterosclerose refere-se a uma doença lenta, complexa, que pode começar com danos à camada mais interna das artérias. Em outra forma de incorporação, as causas de danos à parede arterial podem incluir: a) níveis elevados de colesterol no sangue; b) pressão alta; c) fumo de tabaco; d) diabetes. Em outra forma de incorporação, a condição é tratável em um fumante, apesar do fato que o fumo de tabaco pode piorar grandemente a arterosclerose e acelerar seu crescimento nas artérias coronárias, na aorta e nas artérias das pernas. Semelhantemente, em outra forma de incorporação, os métodos desta invenção podem ser úteis no tratamento de indivíduos com um histórico familiar de doenças cardiovasculares prematuras tendo iam risco aumentado de artero-esclerose.
Em xoma forma de incorporação, os danos ao fígado devido à deposição de gordura referem-se à formação de gordura nas células do fígado, formando xim fígado gorduroso que pode -estar associado ao, ou pode conduzir à inflamação do fígado. Isto pode causar cicatrização e enrijecimento do fígado. Quando a se tnrna extensa , ela-é -cfefsíiada de
Em outra forma de incorporação, a gordura se acxxmula no fígado como na obesidade. Em outra forma de incorporação, o fígado gorduroso também está associado à diabetes mellitus, alto nível de triglicérides no sangue, e uso excessivo de álcool. Em outra forma de incorporação, o fígado gorduroso pode ocorrer com certas doenças tais como: tuberculose e desnutrição, cirurgia de "ponte" (bypass) intestinal para obesidade, excesso de vitamina A no corpo, ou o uso de certas drogas tais como: ácido valpróico (nomes comerciais: Depaqueno/Depakote) e corticosteróides (cortisona, prednisona). Às vezes o fígado gorduroso ocorre como xima complicação da gravidez.
Em xima forma de incorporação, indivíduos com doenças renais, em particular indivíduos masculinos com doença renal em fase terminal (DRFT), sofrem de hipogonadismo, com alguns apresentando, concomitantemente, moderada a severa desnutrição de proteico-energética (PEM), o que implica doses mais altas de EPO, QV mais baixa, e mortalidade mais alta. Muitos têm outros sintomas associados ao hipogonadismo, incluindo fadiga, falta de apetite, fraqueza muscular, etc. Em algximas formas de incorporação, os métodos de tratamento desta invenção são úteis no tratamento de sintomas associados ao hipogonadismo, provocados no indivíduo por doença ou distúrbio renal.
Hipertensão é outro fator de co-morbidade para doença renal. Em algumas formas de incorporação, o tratamento de doença renal, de acordo com a presente invenção, pode compreender um tratamento concomitante com um composto desta invenção e um agente capaz de tratar hipertensão.
As condições dependentes de androgênio que podem ser tratadas com os compostos e/ou combinações aqui descritos, compreendendo os métodos da presente invenção, incluem as condições que estão associadas ao envelhecimento. Em uma forma de incorporação, o composto conforme aqui descrito é útil para: a) declínio funcional relacionado com a idade (DFRI); b) reversão ou prevenção de DFRI; c) reversão ou prevenção de DFRI em idosos; d) reversão ou prevenção de sarcopenia ou osteopenia induzidas por DFRI; e) andropausa, sintomas vasomotores da andropausa; f) ginecomastia da andropausa força/função muscularforça/função dos ossos; h) irritação; i) astenia; j) síndrome de fadiga crônica; k) prejuízos da cognição; e/ou 1) melhora da função cognitiva.
Em uma forma de incorporação, o composto como aqui descrito é útil no tratamento de inflamação e distúrbios relacionados, tais como: a) prevenção, tratamento, ou reversão de artrite; b) prevenção, tratamento, ou reversão de uma condição artrítica, tal como a doença de Behcet (vasculite auto-imune), bursite, doença de deposição de cristais de di-hidrato de pirofosfato de cálcio (ou pseudo-gota) (DPF), síndrome de túnel carpal, distúrbios de tecido conjuntivo, doença de Crohn, síndrome de Ehlers-Danlos (SED), fibromialgia, gota, artrites infecciosas, doenças inflamatórias do intestino (DII), artrite juvenil, lupus eritematoso sistêmico (LES), doença de Lyme, síndrome de Marfan, miosite, osteo-artrite, poli-arterite nodosa, polimialgia reumática, psoríase, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, síndrome de distrofia simpática reflexa, síndrome de Reiter, artrite reumática, escleroderma, síndrome de Sjogrens, tendinite ou colite ulcerativa; c) prevenir, tratar, ou reverter uma doença auto-imune.
Em uma forma de incorporação, o composto como aqui descrito é útil na prevenção de efeitos iatrogênicos, compreendendo síndrome de fadiga aguda (pós-cirúrgica) ou efeitos colaterais induzidos por terapia de privação de androgênio (TPA), tais como: massa muscular reduzida, força muscular reduzida, fraqueza, hipogonadi-smo, osteoporose, osteopenia, DMO diminuída e/ou massa dos ossos diminuída.
Em uma forma de incorporação, os compostos e/ou composições e/ou seus métodos de uso são para o tratamento de indivíduos humanos, em que, em uma forma de incorporação, o indivíduo é masculino, ou em outra forma de incorporação, o indivíduo é feminino.
Em uma forma de incorporação, os métodos da presente invenção incluem administrar um composto desta invenção como um ingrediente ativo exclusivo. Porém, também englobados dentro do escopo da presente invenção, estão os métodos para uso na diabetes e distúrbios relacionados terapia de hormônios , olho seco, obesidade, tratamento de câncer de próstata, retardamento da progressão de câncer de próstata, para prevenir e/ou tratar o retorno de câncer de próstata, contracepção masculina, tratamento de osteoporose, tratamento de condições associadas à DAEF e para prevenção e/ou tratamento de perda muscular crônica, que compreendem a administração dos compostos em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Estes agentes incluem, mas não são limitados a: análogos de HLHL (hormônio liberador de hormônio luteinizante), anti-androgênios reversíveis, anti-estrogênio, drogas anticâncer, inibidores de 5-alfa reductase, inibidores de aromatase, progestinas, agentes agindo através de outros receptores de hormônios nucleares, moduladores seletivos de receptores de estrogênio (MSRE), progesterona, inibidores de PDE5, apomorfina, bisfosfonato, e um ou mais MSRAs adicionais.
Assim, em uma forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto desta invenção em combinação com drogas para diabetes, tais como troglitazona, rosiglitazona, e -pioglitazona. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um análogo de HLHL. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um anti- androgênio reversível. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um anti-estrogênio. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com uma droga anticâncer. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um inibidor de 5-alfa reductase. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um inibidor de aromatase. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com uma progestina. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um agente agindo através de outros receptores de homiônior nucleares. Em Outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com moduladores seletivos de receptores de estrogênio (MSRE). Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com uma progesterona. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um estrogênio. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um inibidor de PDE5. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com apomorfina. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um bisfosfonato. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um ou mais MSRAs adicionais. Em algumas formas de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem preparações combinadas compreendendo o composto e iam agente conforme acima descrito. Em algumas formas de incorporação, as preparações combinadas podem ser variadas, por exemplo, para atender as necessidades de uma subpopulação de pacientes a serem tratados, ou as necessidades diferenciadas de um único paciente decorrentes de uma determinada doença, da severidade da doença, da idade, do sexo, ou do peso corporal, como pode ser prontamente determinado por um especialista. Em algumas formas de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem métodos terapêuticos personalizados que tratam as necessidades De um único paciente. Em uma forma de incorporação, as diferentes necessidades podem ser devido a uma determinada doença, à severidade da doença, ao estado médico geral de um paciente, ou à idade do paciente. Em algumas formas de incorporação, o método terapêutico personalizado é a aplicação de dados genômicos para melhor direcionar as intervenções médicas. Os métodos terapêuticos personalizados, em algumas formas de incorporação, servem de ferramentas na descoberta e na experimentação clínica de novos produtos da presente invenção. Em uma forma de incorporação, os métodos terapêuticos personalizados envolvem a aplicação de ferramentas de diagnostico clinicamente uteis , que podem ajudar a determinar a predisposição de um paciente a uma doença ou a condição particular. Em algumas formas de incorporação, o método terapêutico personalizado é uma abordagem abrangente, que utiliza a análise molecular, tanto de pacientes, como de indivíduos saudáveis, para guiar as decisões ao longo de todas as fases da descoberta e desenvolvimento de fármacos e de diagnósticos; e aplicar este conhecimento na prática clínica para proporcionar, de maneira eficiente, cuidados médicos mais de qualidade e mais acurados por meio da melhoria dos métodos de prevenção, de diagnóstico, de tratamento e de monitoramento.
Em algumas formas de incorporação, o composto da fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para regular a fertilidade durante o ciclo reprodutivo feminino de um animal ou humano, ou em algumas formas de incorporação, para controlar irregularidades no ciclo menstrual humano, ou sincronizar ou suprimir os períodos férteis de animais comerciais (por exemplo, peixes, vacas, ovelhas, porcos, cabras, ou galinhas), animais de laboratório (por exemplo, macacos, chimpanzés, ratos, ratos, ou porcos da guiné), ou animais Domésticos (cachorros, gatos, furões, pássaros, coelhos, ou cavalos). Em algumas formas de incorporação, o composto da fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para diminuir o fluxo menstrual, sendo assim útil no tratamento ou prevenção de anemia e disnvenorréia. Em algumas formas de incorporação, a combinação de fórmula (!) pode ser administrada em uma quantidade eficaz para a prevenção ou tratamento de síndrome pré-menstrual, endometriose, leiomioma (fibróide uterina), e/ou cistos ovarianos. Além disso, em um indivíduo que tem ou teve previamente uma doença inflamatória pélvica, na qual escoriações das tubas de Falópio podem ter ocorrido, o composto da fórmula (I) pode ser usado para minorar a chance de ocorrer uma gravidez tubária.
Em algumas formas de incorporação, o composto da fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para prevenir gravidez. Tal administração, em algumas formas de incorporação, pode ser antes da ovulação ou antes do coito, ou depois da ovulação ou depois do coito. Em algumas formas de incorporação, tal administração inibe a implantação de um embriao no indivíduo, ou em algumas formas de incorporação, inibe a ovulação no indivíduo.
Em algumas formas de incorporação, o composto da fórmula (I) pode ser administrado em uma quantidade eficaz para induzir maturação cervical em uma fêmea. A maturação cervical pode ser preparatória ao trabalho de parto, ou preparatória para a dilatação e curetagem. Em outra forma de incorporação, tal administração é executada para induzir a expulsão de um embrião ou feto para fora do organismo do indivíduo.
Entende-se que qualquer uso de quaisquer dos compostos conforme aqui descritos destina-se ao tratamento de qualquer doença, distúrbio ou condição como aqui descrito, e representa uma forma de incorporação desta invenção.
Embora algumas características da invenção tenham sido aqui ilustradas e descritas, muitas modificações, substituições, variações, e equivalências agora ocorrerão aos especialistas. Entende-se, pois, que as reivindicações anexas abrangem todas essas modificações e variações incluem-se dentro do verdadeiro espírito da invenção.

Claims (76)

1. "MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO, SEUS ANÁLOGOS E DERIVADOS, E SEUS USOS0, caracterizados pelo fato de compreenderem um composto representado pela estrutura da fórmula I: <formula>formula see original document page 139</formula> em que: X1 é C(O)R, X3 é H, ou X1 e X3 junto com o anel de piperidina ao qual eles estão ligados formam um anel de 6 membros representado pela fórmula II: <formula>formula see original document page 139</formula> X2 é O, S, SO, S(O) [=CHCH2N(CH3)2] , SO2, NH, NR, NO, alquileno Ci-4, C (OH) [CH2CH2N(CH3) 2] , Ci=CHCH2N(CH3)2), PO(alquila C1-4) , N[CH2CH2N(CH3) 2] , NOtCH2CH2N(CH3)]; R1 é H, halida; A é (CH2)n; η é O ou 3; R3 é H, OH OU =O; R4 é H, OXO (=0), OU Q; R5 é H; OU R5 e R4 são H, e os carbonos aos quais eles estão ligados são conectados por uma ligação dupla; Y e R2 são independentemente H, alquila Ci_4, CF3, CN ou halida; Z é H, CN, NO2 ou halida; e Q é H, CN, NO2, halida, C(O)CH2NH2, C (O)NH (alquila C1-4), C (O) N(alquila C1-4)2, C(O)NH2, NH(alquila C1-4) , NHC(O)NH2, NHCO (alquila C1-4) ou NHSO2 (alquila C1-4) ; em que: se X1 é COOH então R2 não é uma hali-da; ou se X1 for COOH, então Ζ, Y e R2 não são H.
2. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo reivindicação 1, caracterizados pelo fato do representado pela estrutura da fórmula III: <formula>formula see original document page 140</formula> em que: X2 é 0, S, SO, S(O)E=CHCH2N(CH3)2], SO2, NH, NR, NO, alquileno Ci-4, ciOH) [CH2CH2N(CH3) 2] , C(=CHCH2N(CH3)2), PO(alquila C1-4) , NtCH2CH2N(CH3)2], NOtCH2CH2N(CH3)2]; R é NH2, OH, CH3; R1 é H, halida; A é (CH2)n; η é 0 ou 1; R3 é H, OH OU =0; R4 é H, OXO (=0), OU Q; R5 é H; OU R5 e R4 são H, e os carbonos aos quais eles estão ' ligados são conectados por uma ligação dupla; Y e R2 são independentemente H, alquila C1-4, CF3, CN ou halida; Z é H, CN, NO2 ou halida; e Q é H, CN, NO2, halida, C(O)CH2NH2, C (O)NH (alquila C1-4), C (O)N(alquila C1-4)2] C(O)NH2, NH(alquila C1-4) , NHC(O)NH2, NHCO (alquila C1-4 ou NHSO2 (alquila C1-4) .
3. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo -com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato do composto ser r-epresentado pela estrutura da fórmula IV: <formula>formula see original document page 141</formula> em que: R1, R2, R3, R4, R5, Ζ, Y, Q e X2 são conforme descrito acima para a fórmula III.
4. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que R3 é OH.
5. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que X2 é O.
6. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que Z é CN.
7. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que Y é CF3.
8. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que Q é CN.
9. nMODXJLAOORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que Z é CN, Y é CF3, R3 é OH, R1, R2, R4 e R5 são H, X2 é O, e Q é CN.
10. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato do composto ser representado pela estrutura da fórmula V: <formula>formula see original document page 141</formula> em que: R1, R2, R4, R5, Z, que Y, Q, são conforme descrito acima para a fórmula III.
11. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que R4 e R5 são H.
12. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que Z é CN.
13. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que Y é CF3.
14. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que Q é CN.
15. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que Ri, R2, R4 e R5 são Η, Z é CN, Y é CF3, e Q é CN.
16. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato do composto ser xepr.esentado. pela„estrutura. da vi: " em que: R1, R2, Ζ, Y, Q e X2 são conforme descrito acima para a fórmula III.
17. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que X2 é O.
18. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que Z é CN.
19. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que Y é CF3.
20. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que Q é CN.
21. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que Z é CN, R1 é H, R2 é Η, Y é CF3, X2 é 0 e Q é CN.
22. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato do composto ser representado pela estrutura da fórmula VII: R1, R2, Ζ, Υ, Q e X2 são conforme descrito acima para a fórmula III.
23. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 22, caracterizados pelo fato de que X2 é O.
24. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação- 22-, caracterizados-pele»- fato de que jS-^--CN:
25. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 22, caracterizados pelo fato de que Y é CF3.
26. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 22, caracterizados pelo fato de que Q é CN.
27. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 22, caracterizados pelo fato de que Z é CN, Y é CF3, que R1 é H, R2 é H, X2 é 0 e Q é CN.
28. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato do composto ser representado pela estrutura da fórmula VIII: em que: R1, R2, R3, Ζ, Y, Q1 A e X2 são conforme descrito acima para a fórmula III.
29. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 28, caracterizados pelo fato de que A é CH2.
30. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 28, caracterizados pelo fato de que X2 é O.
31. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 28, caracterizados pelo fato de que Z é CN.
32. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 28, caracterizados pelo fato de que Y é CF3.
33. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 28, caracterizados pelo fato de que Q é CN.
34. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 28, caracterizados pelo fato de que Z é CN, Y é CF3, R1 e R2 são H, X2 é O e Q é CN.
35. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do composto ser representado pela estrutura da fórmula IX: <formula>formula see original document page 144</formula> em que: R3 é H, OH ou =0; R4 é H, =0 (oxo) , CN, NO2, halida, C(O)CH2NH2, C (O)NH (alquila C1-4) , C (O)N(alquila C1-4)2, C(O)NH2, NH(alquila C1-4), NHC(O)NH2, NHCO (alquila C1-4) OU NHSO2 (alquila C1-J; R5 é H; OU R5 e R4 são H, e os carbonos aos quais eles estão ligados são conectados por uma ligação dupla; R é NH2, OH, CH3; Y e R2 são independentemente H, alquila C1-4, CF3, CN ou halida; e Z é H, CN, NO2 ou halida.
36. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato do composto ser representado pela estrutura da fórmula X: em que: R2, R4/ R5, Z e Y, são conforme descrito acima para a fórmula IX.
37. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 36, caracterizados pelo fato de que R5 é H, e R4 é H ou NH(alquila C1-4) .
38. "MODUIiADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 36, caracterizados pelo fato de que R2, R4 e R5 são H.
39. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 36, caracterizados pelo fato de que Z é CN.
40. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 36 caracterizados pelo fato de que Y é CF3-.
41. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 36, caracterizados pelo fato de que Z é CN e Y é CF3.
42. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato da dita estrutura ser representada pela estrutura da fórmula XI: <formula>formula see original document page 145</formula> em que: Υ, Z, R2 e X1 são conforme descrito acima para a estrutura IX em que: se X1 é COOH então R2 não é uma halida; ou se X1 for COOH, então Ζ, Y e R2 não são H.
43. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 42, caracterizados pelo fato de que Z é CN.
44. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 42, caracterizados pelo fato de que Y é CF3.
45. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 42, caracterizados pelo fato de que R2 é Η, Z é CN e Y é CF3.
46. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem uma composição farmacêutica compreendendo o composto da reivindicação -1, e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada; e um carreador ou diluente adequado.
47. MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, Ν- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada; e um carr-eador, diluente ou sal farmaceuticamente aceitável.
48. "MODULADORES SELETIVOS" de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de contracepção em um indivíduo masculino, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação -1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para suprimir a produção de esperma no dito indivíduo, efetuando assim a contracepção no dito indivíduo.
49. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de terapia de hormônios, compreendendo a etapa de estabelecer um contato entre um receptor de androgênio de um indivíduo com o composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para efetuar uma mudança em uma condição dependente de androgênio.
50. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar câncer de próstata no dito indivíduo.
51. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para retardar a progressão de câncer de próstata em um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para retardar a progressão de câncer de próstata no dito indivíduo.
52. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método =para~ tratar um—distiâsteio relacionado - aos ose©#»—em um indivíduo, ou para aumentar a massa dos ossos em um indivíduo, ou para promover a formação dos ossos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio relacionado aos ossos.
53. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 52, caracterizados pelo fato de que o dito indivíduo sofre de osteoporose, osteopenia, reabsorção aumentada dos ossos, fratura dos ossos, fragilidade dos ossos, perda de densidade mineral dos ossos (DM0), ou qualquer combinação relacionada.
54. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 52, caracterizados pelo fato de que o dito método aumenta a força dos ossos do dito indivíduo.
55. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 52, caracterizados pelo fato de que o dito composto estimula ou aumenta a osteoblastogênese.
56. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 52, caracterizados pelo fato de que o dito composto inibe a proliferação de osteoclasto.
57. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a incidência de, retardar a progressão de, reduzir a severidade de, ou aliviar os sintomas associados a, um distúrbio de perda muscular em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação -1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio de perda muscular no dito indivíduo.
58. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 57, caracterizados pelo fato de que o dito distúrbio de perda muscular é devido a uma patologia, doença, enfermidade ou condição.
59. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo COm a reivindicação 58, caracterizados pelo de que a dita patologia, doença, enfermidade ou condição é neurológica, infecciosa, crônica ou genética.
60. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 58, caracterizados pelo fato de que a dita patologia, doença, enfermidade ou condição é uma distrofia muscular, uma atrofia muscular, atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao cromossomo X (SBMA - X-Iinked spinal-bulbar muscular atrophy) , uma cachexia, desnutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, insuficiência renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infecção por HIV, SIDA (AIDS), ou cardiomiopatia.
61. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 57, caracterizados pelo fato de que o dito distúrbio de perda muscular é um distúrbio de perda muscular associado à idade; um distúrbio de perda muscular associado à perda de condicionamento por desuso; ou o distúrbio de perda muscular é devido a dor crônica da parte inferior das costas; queimaduras; dano ou lesão do sistema nervoso central (SNC); dano ou lesão dos nervos periféricos; dano ou lesão da medula espinhal; dano ou lesão químicos; ou alcoolismo.
62. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo -com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retar-dar o princípio de, ou reduzir a patogênese de diabetes em um indivíduo humano, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
63. "moduladores seletivos", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de intolerância à glicose em um indivíduo humano, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
64. "moduladores seletivos", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de hiper- insulinemia em um indivíduo humano, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
65. nmoduladores seletivos", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de resistência à insulina em um indivíduo humano, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
66. wModuladores seletivos", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de doenças associadas a diabetes, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
67. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de condições de fígado gorduroso em um indivíduo humano, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
68. " MQJDUT.ADORJE S SELETIVOS", - de —ucordo com -a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de, doenças cardiovasculares em vim indivíduo humano, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
69. mmoduladores seletivos", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de cachexia em um indivíduo, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer -combinação relacionada.
70. nMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 69, caracterizados pelo fato de que a dita cachexia é devida a câncer do pulmão, Iinfoma não-Hodgkin ou câncer colo- retal.
71. wmoduladores seletivos", de acordo com a reivindicação 70, caracterizados pelo fato de que o dito câncer do pulmão é câncer do pulmão de células não-pequenas.
72. "MODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o principio de, ou reduzir a patogênese de doenças renais crônicas (DRC) em um indivíduo, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
73. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de uma doença renal em fase terminal (DRFT) em- um indivídüo, incluindo a e de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
74. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de hipogonadismo em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
75. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de sarcopenia em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
76. mMODULADORES SELETIVOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de, ou reduzir a patogênese de debilidade em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da reivindicação 1 e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
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