BRPI0713309A2 - compostos para inibição de enzimas - Google Patents

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BRPI0713309A2
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BR
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6alkyl
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hydrogen
mmol
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BRPI0713309-0A
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Kevin D Shenk
Francesco Parlati
Han-Jie Zhou
Catherine Sylvain
Mark S Smyth
Mark K Bennett
Guy J Laiding
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Proteolix Inc
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Abstract

COMPOSTOS PARA INIBIçãO DE ENZIMAS. Um aspecto da invenção está relacionada a inibidores que inibem preferencialmente a atividade imunoproteasoma sobre a atividade proteasoma constitutiva. Em certas modalidades, a invenção está relacionada ao tratamento de doenças imunorelacionadas, que compreende administrar um composto da invenção. Em algumas modalidades, a invenção está relacionada ao tratamento do câncer, que compreende administrar um composto da invenção.

Description

"COMPOSTOS PARA INIBIÇÃO DE ENZIMAS"
Fundamentos da Invenção
Em eucariotes, a degradação de proteínas é predominantemente mediada através de rota presente em toda parte nas quais as proteínas objetivadas para destruição estão ligadas ao aminoácido 76 do polipeptídio ubiquitina. Uma vez atingidas, as proteínas ubiqui- tinadas então servem como substratos para a proteasoma 26S, uma protease multicatalítica, que cliva as proteínas na forma de peptídeos curtos através da ação de suas três principais atividades proteolíticas. Embora possuindo uma função geral na regeneração protéica intra- celular, a degradação mediada por.proteasoma também desempenha um papel importante em muitos processos tais como o principal complexo de apresentação da histocompatibili- dade (MHC) classe I, apoptose, viabilidade celular, processamento de antígeno, ativação NF-κΒ, e transdução dos sinaisiDro-inflamatórios.
A proteasoma 20S é um complexo protease multicatalítico de forma cilíndrica de 700 kDa compreendida de 28 subunidades, classificadas como tipo α e B, que estão dispos- tas em 4 anéis heptaméricos empilhados. Em leveduras e outras eucariotas, 7 diferentes subunidades formam o anel externo e 7 diferentes subunidades β compreendem os anéis internos. As subunidades α servem como sítios Iigantes para os complexos regulatórios 19S (PA700) e 11S (PA28), bem como, como uma barreira física para a câmara proteolítica in- terna formada pelos dois anéis da subunidade β. Desse modo, in vivo, a proteasoma é acre- ditada existir como uma partícula 26S ("a proteasoma 26S"). Experimentos in vivo mostra- ram que a inibição da forma 20S da proteasoma pode ser facilmente correlacionada com a inibição da proteasoma 26S.
A clivagem das pro-seqüências amino-terminais das subunidades β durante a for- mação da partícula expõe os resíduos treonina amino-terminais, que servem como os nu- cleófilos catalíticos. As subunidades responsáveis pela atividade catalítica na proteasoma possuem desse modo um resíduo nucleofílico amino-terminal, e essas subunidades perten- cem à família das hidrolases nucleofílicas N-terminais (Ntn) (onde o resíduo nucleofílico N- terminal é, por exemplo, Cys1 Ser, Thr, e outras frações nucleofílicas). Essa família inclui, por exemplo, penicilina G acilase (PGA), penicilina V acilase (PVA), glutamina PRPP amido transferase (GAT), e glicosilasparaginase bacteriana. Adicionalmente às subunidades β ex- pressas ubiquitinamente, os vertebrados superiores também possuem três subunidades β induzíveis por interferon-γ (LMP7, LMP2 e MECLI), que substituem suas contrapartes usu- ais, β5, βλ e β2, respectivamente. Quando todas as três subunidades IFN-γ induzíveis estão presentes, a proteasoma é referida como uma "imunoproteasoma". Desse modo, as células eucarióticas podem possuir duas formas de proteasomas em relações variadas.
Através do uso de diferentes substratos peptídeos, três principais atividades proteo- líticas foram definidas para as eucariotas proteasomas 20S: atividade tipo quimiotripsina (CT-L), que cliva após grandes resíduos hidrofóbicos; atividade tipo tripsina (T-L), que cliva após resíduos básicos; e atividade hidrolisante de peptídeo peptidilglutamila (PGPH), que cliva após resíduos de caráter ácido. Duas atividades adicionais menos caracterizadas fo- ram também atribuídas à proteasoma: atividade BrAAP, que cliva após aminoácidos de ca- deia ramificada; e atividade SNAAP, que cliva após aminoácidos neutros pequenos. Embora ambas as formas da proteasoma possuam todas as cinco atividades enzimáticas, diferenças ao nível das atividades entre as formas foram descritas com base nos substratos específi- cos. Para ambas as formas da proteasoma, as principais atividades proteolíticas proteaso- ma aparentam ser contribuídas por diferentes sítios catalíticos contidos no núcleo 20S. Exis- tem diversos exemplos de pequenas moléculas que têm sido usadas para inibir a atividade proteasoma; todavia, a esses compostos faltam a especificidade para delinear entre as duas formas da proteasoma. Desse modo, a capacidade para explorar e explotar os papéis de cada forma específica da proteasoma ao nível celular e molecular não tem sido possível. Portanto, a criação de inibidor(s) de pequenas moléculas que preferencialmente inibam uma só forma da proteasoma é necessária para permitir a exploração dos papéis de cada forma proteasoma ao nível celular e molecular.
Um aspecto da invenção está relacionada a inibidores que inibem preferencialmen- te a atividade proteasoma constitutiva. Em certas modalidades, a invenção está relacionada ao tratamento de doenças imuno-relacionadas, que compreende administrar um composto da invenção. Em certas modalidades, a invenção está relacionada ao tratamento de câncer, que compreende administrar um composto da invenção.
Um aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem a estrutura de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
<formula>formula see original document page 3</formula>
cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes;
cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2; ou
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
Sumário da Invenção
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde
B é ausente ou é N(R9)R10;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S, e SO2;
M é ausente ou é C1-12alquila;
Q é ausente ou é selecionado de O, NH, e N-C1-6alquila; X é selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2;
cada Z é independentemente selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A;
R1 é selecionado de H, -C1-6alquil-B, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxialquila, arila, e C1-6aralquila;
R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, heteroarila, e C1. 6heteroaralquila;
R4 é N(R5)L-Q-R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH, C1-6aralquila, e C1-6alquila;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinilal Ar-Y-, carbociclila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1. sheteroaralquila, R11ZAZ-C1-6alquil-, R14Z-C1-6alquil-, (R110)(R120)PC=0)0-C1-6alquil-ZAZ-C1. salquil-, R^ZAZ-C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquil-, heterociclilMZAZ-C1-6alquil-, (R110)(R120)P(=0)0- C1-Salquil-, (R13)2N-C1-6alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1. salquil-, e R14SO2NH; ou
R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-Cl-6alquilal C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquilal ZAZ-C1-Salquil- ZAZ-C1-6alquilal ZAZ-C1-6alquil-ZAZ, ou C1-6alquil-Al formando desse modo um anel;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, e C1. 6aralquila;
R9 é selecionado de hidrogênio, OH, e C1-6alquila; e R10 é um grupo protetor N-terminal;
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1. 6alquila, C1-6alquenilal C1-6alquinila, arila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-Salquenila, C1- 6alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila;
R15 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquilal C1-6hidroxialquilal C1-6alcoxila, - C(O)OC1-6alquila, -C(O)NHC1-6alquila, e C1-6aralquila;
com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Um outro aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem uma estrutura de fórmulà(II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
<formula>formula see original document page 4</formula> cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes;
cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente C=O; ou
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
B é ausente ou é N(R9)R10, preferivelmente ausente;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente SO2 ou C=O;
M é ausente ou é C1-12alquila, preferivelmente C1-6alquila;
Q é ausente ou é selecionado de O, NH, e N-C1-6alquila;
X é selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila, preferivelmente O;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2;
cada Z é independentemente selecionado de O, S, NH, e C1-8alquila, preferivelmente O; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A;
R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, C1-6aralquila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila;
R4 é N(Rs)L-Q-R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH1 preferivelmente hidrogênio;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquilal C1-6alquenilal C1-6alquinilal Ar-Y-, carbociclila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, C1-6aralquilal heteroarila, C- eheteroaralquila, Rl1ZAZ-C1-8alquil-, R14Z-C1-8alquil-, (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ- C1-8alquil-, R11ZAZ-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ-Csalquil-, (R110)(Rl20)P(=0)0-C1-8alquil-, (R13)2N-C1-12alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-, heterociclilM-, carbociclil M-, R14SO2C1-8alquil-, e R14SO2NH; preferivelmente um grupo N-capeador; ou
R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1-6alquila, C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil- ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil-ZAZ, ou d^alquil-A, formando desse modo um anel;
R8 é selecionado de hidrogênio, preferivelmente hidrogênio;
R9 é selecionado de hidrogênio, OH, e C1-8alquila, preferivelmente e R10 é um grupo protetor N-terminal;
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1- 6alquila, C1-6alquenila, arila, heteroarila, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila, preferivelmente de hidrogênio, cátion metálico, e C1-6alquilal ou R11 e R12 juntos são C1-6alquila, formando desse modo um anel;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila, preferivelmente C1-6alquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1- 6alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila; R15 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila1 C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxila, - C(O)OC1-6alquila, -C(O)NHC1-6alquila, e C1-6aralquila;
com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Um outro aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem uma estrutura de fórmula(III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente C=O; ou
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
B é ausente ou é N(R9)R10, preferivelmente ausente;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente SO2 ou C=O;
M é ausente ou é C1-12alquila, preferivelmente C1-8alquila; W é selecionado de -CHO e-B(OR11)2;
Q é ausente ou é selecionado de O, NH, e N-C1-6alquila;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2;
cada Z é independentemente selecionado de O1 S1 NH, e N-C1-6alquila, preferivelmente O; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A;
R1 é selecionado de H, -C1-6alquila-B, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxialquila, arila, e C1- 6aralquila;
R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, C1-6aralquila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila;
R4 é N(R5)L-Q-R6; R5 é selecionado de hidrogênio, OH, C1-6aralquila, e C1-6alquila, preferivelmente hidrogênio;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquenila, C1-6alquinila, Ar-Y-, carbociclila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1- 6heteroaralquila, R11ZAZ-C1-8alquil-, R14Z-C1-8alquil-, (R110)(Rl20)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1- 8alquil-, R11ZAZ-Csalquil-ZAZ-C1-6alquil-, heterociclilMZAZ-C1-8alquil-, (R110)(Rl20)P(=0)0- C1-8alquil-, (R13N)2N-C1-12alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1- 8alquil-, e R14SO2NH; preferivelmente um grupo N-capeador; ou
R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1-6alquila, C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil- ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil-ZAZ, ou C1-6alquil-A, formando desse modo um anel;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, e preferivelmente hidrogênio;
R9 é selecionado de hidrogênio, OH1 e C1^alquila, preferivelmente C1^alquila; e
R10 é um grupo protetor N-terminal;
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico,
C1-Balquenilal C1-6alquinila, arila, heteroarila, e Cuβheteroaralquila, preferivelmente
de hidrogênio, cátion metálico, e C1-6alquila, ou R11 e R12 juntos são C1-6alquila, formando desse modo um anel;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila, preferivelmente C1-6alquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1βalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; ou duas ocorrências de R11 juntos podem ser C1-6alquila formando desse modo um anel juntamente com os átomos intervenientes de boro e oxigênio ao qual eles estejam ligados;
com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Um outro aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem uma estrutura de fórmula(IV) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente C=O; ou
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S1 e SO2, preferivelmente SO2 ou C=O;
M é ausente ou é C1-12alquila, preferivelmente C1-6alquila;
W é selecionado de-CHO e-B(OR11)2;
Q é ausente ou é selecionado de O, NH, e N-C1^alquila;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2;
cada Z é independentemente selecionado de O, S, NH, e preferivelmente O; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A; R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, C1-6aralquila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila;
R4 é N(R5)L-Q-R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH, C1^aralquila, e C1^alquila, preferivelmente hidrogênio; R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, Ar-Y-, carbociclila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, heteroarila, C1-6heteroaralquila, R11ZAZ-C1-8alquil-, R14Z-C1-8alquil-, (R110)(Rl20)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, R11ZAZ- C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ-C1-8alquil-, (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-, (R13)2N-C1-12alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1-8alquil-, e R14SO2NH; preferivelmente um grupo N-capeador; ou
R5 e R6 juntos são d-ealquil-Y-d-ealquila, C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil- ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil-ZAZ, ou C-βalquil-A, formando desse modo um anel;
R8 é selecionado de hidrogênio, e preferivelmente hidrogênio; R9 é selecionado de hidrogênio, OH, e C1-6alquila, preferivelmente e R10 é um grupo protetor N-terminal;
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1- 6alquila, C1-6alquenilal C1-6alquinilal arila, heteroarila, C1-6aralquila, e C-6heteroaralquila, preferivelmente de hidrogênio, cátion metálico, e C1-6alquila, ou R11e R12 juntos são C1. 6alquila, formando desse modo um anel;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila, preferivelmente C1-6alquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquilal C1-6alquenilal C1- 6alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-6aralquilal e C1-6heteroaralquila; cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; ou duas ocorrências de R11 juntos podem ser C1-6alquila, formando desse modo um anel juntamente com os átomos de boro e oxigênio intervenientes aos quais eles estejam ligados;
com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 mostra o nível de expressão proteasoma de certas linhagens de células e amostras de pacientes incluindo mieloma, leucemias, linfomas, e tumores sólidos.
A Figura 2A mostra o efeito do composto 14 sobre a progressão da doença em mo- delos rato de artrite reumatóide (RA) onde a dosagem começou quando os animais apresen- taram os primeiros sinais da doença (indicado pelas setas) e o dado mostrado é a pontua- ção média da doença (± SEM; N = 7/grupo) e é representativo de três experimentos independentes.
A Figura 2B mostra o efeito do composto 14 sobre a progressão da doença em mo- delos rato de RA onde RA foi induzida no Dia O em ratos fêmeas DBA/1 por imunização com colágeno bovino tipo Il em CFA onde a dosagem começou quando os animais apresentaram os primeiros sinais da doença (indicado pelas setas) e o dado mostrado é a pontuação mé- dia da doença (± SEM; N = 10/grupo).
Descrição Detalhada da Invenção A invenção envolve compostos úteis como inibidores enzimáticos. Estes compostos são geralmente úteis para inibir enzimas que possuem um grupo nucleofílico na terminação- N. Por exemplo, atividades de enzimas ou subunidades de enzimas que possuem aminoáci- dos N-terminais com nucleófilos em suas cadeias laterais, tal como treonina, sérina, ou cis- teína podem ser inibidas de modo bem sucedido pelos inibidores enzimáticos descritos aqui. Atividades de enzimas ou subunidades de enzimas que possuem grupos aminoácidos não nucleofílicos em sua terminação-N, tal como, por exemplo, grupos protetores ou carboidra- tos, podem ser também inibidos de modo bem sucedido por meio dos inibidores enzimáticos descritos aqui.
Embora não limitado por qualquer teoria particular da operação, é acreditado que tais nucleófilos N-terminais de Ntn formam adutores covalentes com o grupo funcional epó- xido, aziridina, aldeído, ou borato dos inibidores enzimáticos descritos aqui. Por exemplo, na subunidade β5/Pre2 da proteasoma 20S, a treonina N-terminal é acreditada formar irreversi- velmente um adutor morfolino ou piperazino quando da reação com um peptídeo epóxido ou aziridina tal como aqueles descritos adiante. Tal formação de adutores pode envolver a cli- vagem de abertura do anel do epóxido ou aziridina.
Com respeito a estereoquímica, as regras de Cahn-Ingold-Prelog para a determina- ção da estereoquímica absoluta são seguidas. Essas regras estão descritas em, por exem- plo, Organic Chemistry, Fox e Whitesell; Jones e Bartlett Publishers1 Boston, MA (1994); Seção 5-6, pp 177-178, cuja Seção é aqui incorporada por referência. Peptídeos podem ter uma estrutura de cadeia principal repetitiva com cadeias laterais se estendendo a partir das unidades da cadeia principal. No geral, cada unidade de cadeia principal possui uma cadeia lateral associada com ela, embora em alguns casos, a cadeia lateral seja um átomo de hi- drogênio. Em outras modalidades, nem toda unidade da cadeia principal tem uma cadeia lateral associada a ela. Peptídeos úteis in peptídeos epóxidos ou peptídeo aziridinas possu- em ou mais unidades de cadeia principal. Em algumas modalidades úteis para inibir a ativi- dade proteasoma tipo quimiotripsina (CT-L), entre duas e oito unidades de cadeia principal estão presentes, e em algumas modalidades preferidas para a inibição CT-L, entre duas e seis unidades de cadeia principal estão presentes.
As cadeias laterais que se estendem a partir das unidades de cadeia principal po- dem incluir cadeias laterais aminoácidos alifáticos ou aromáticos naturais, tal como hidrogê- nio (glicina), metila (alanina), isopropila (valina), sec-butila (isoleucina), isobutila (leucina, fenilmetila (fenilalanine), e a cadeia lateral que constitui o aminoácido prolina. As cadeias laterais podem ser também outros grupos alifáticos ou aromáticos ramificados ou não ramifi- cados tal como etila, n-propila, n-butila, t-butila, e derivados arila substituídos, tal como 1- fenil etila, 2-feniletila, (1-naftil)metila, (2-naftil)metila, 1-(1-naftil)etila, 1-(2-naftil)etila, 2-(1- naftil)etila, 2-(2-naftil)etila, e similar compostos. Os grupos arila podem também estar substi- tuídos com grupos com grupos C-6alquila ramificados ou não ramificados, ou grupos alquil substituídos, acetila, e semelhantes ou adicionais grupos arila, ou grupos arila substituídos, tal como benzoíla e semelhantes. Grupos heteroarila podem ser também usados como substituintes cadeias laterais. Grupos heteroarila incluem grupos arila contendo nitrogênio, oxigênio, e enxofre, tal como tienila, benzotienila, naftotienila, tiantrenila, furila, piranila, iso- benzofuranila, cromenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, indolila, purinila, quinolila, e semelhantes.
Em algumas modalidades, resíduos polares ou carregados podem ser introduzidos entro dos peptídeos epóxidos ou peptídeo aziridinas. Por exemplo, aminoácidos naturalmen- te ocorrentes tal como contendo hidróxi (Thr, Tyr, Ser) ou contendo enxofre (Met, Cys) po- dem ser introduzidos, bem como aminoácidos não essenciais, por exemplo, taurina, carniti- na, citrulina, cistina, ornitina, norleucina e outros. Substituintes cadeias laterais não natural- mente ocorrentes com frações carregadas ou polares podem ser também inclusos, tal como, por exemplo, cadeias C1-6alquila ou grupos C6-12arila com uma ou mais hidroxila, alcoxila de cadeia curta, sulfeto, tio, grupos carboxila, éster, fosfo, amido ou amino, ou tais substituintes substituídos com um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades preferidas, existe pelo menos um grupo arila presente em uma cadeia lateral da fração peptídeo.
Em algumas modalidades, as unidades de cadeia principal são unidades amida [- NH-CHR-C(=0)-], em que R é a cadeia lateral. Uma tal designação não exclui o aminoácido prolina naturalmente ocorrente, ou outros aminoácidos cíclicos secundários naturalmente ocorrentes, serão reconhecidos por aqueles usualmente versados na técnica.
Em outras modalidades, as unidades de cadeia principal são unidades amida N- alquiladas (por exemplo, N-metila e semelhantes), análogos olefínicos (nos quais uma ou mais ligações amida estão substituídas por ligações olefínicas), análogos tetrazol (nos quais um anel tetrazol impõe uma configuração eis na cadeia principal), ou combinações de tais ligações na cadeia principal. Em ainda outras modalidades, o carbono α do aminoácido está modificado por uma substituição α-alquila, por exemplo, ácido aminoisobutírico. Em algumas modalidades adicionais, as cadeias laterais estão localmente modificadas, por exemplo, por modificação desidro ΔΕ ou ΔΖ, em que uma dupla ligação está presente entre os átomos a e β da cadeia lateral, ou por exemplo, por modificação ciclopropil ΔΕ ou ΔΖ, em que um grupo ciclopropil está presente entre os átomos a e β da cadeia lateral. Em ainda modalidades adicionais que empregam grupos aminoácidos, D-aminoácidos podem ser usados. Modali- dades adicionais podem incluir ciclização da cadeia lateral para a cadeia principal, formação de ligação dissulfeto, formação lactama, ligação azo, e outras modificações discutidas em "Peptides and Mimics, Design of Çonformationally Constrained" by Hruby e Boteju, in "Mole- cular Biology e Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference", ed. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), pp. 658-664, que é aqui incorporada por referência. Um aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem uma estrutura de fórmula(l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde
cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes;
cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2; ou
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
B é ausente ou é N(R9)R10;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S, e SO2;
M é ausente ou é C1-6alquila;
Q é ausente ou é selecionado de O1 NH1 e N-C1-6alquila;
X é selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2; cada Z é independentemente selecionado de O, S1 NH1 e N-C1^alquila; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A;
R1 é selecionado de H, -C1-6alquil-B, C1-6hidroxialquilal C1-6alcoxialquilal arila, e C1- 6aralquila;
R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, heteroarila, e C1- 6heteroaralquila;
R4 é N(R5)L-Q-R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH, C1-6aralquila, e C1-6alquila;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, Ar-Y-, carbociclila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1- 6heteroaralquila, R11ZAZ-C1-8alquil-, R14Z-C1-6alquil-, (R110)(R120)PC=0)0-C1-6 alquil-ZAZ-C1- 8alquil-, R11ZAZ-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ-C1-8alquil-, (R110)(R120)P(=0)0- C1-8alquil-, (R13)2N-C1-12alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1- ealquil-, e R14SO2NH; ou
R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1-6alquila, C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil- ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil-ZAZ, ou C1-6alquil-A, formando desse modo um anel;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, e C1- 6aralquila;
R9 é selecionado de hidrogênio, OH, e C1-6alquila; e
R10 é um grupo protetor N-terminal; R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1-6 6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, arila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6 6alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-6aralquilal e C1-6heteroaralquila;
R15 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6droxialquila, C1-6oxila, - C(O)OC1-6alqil, -C()HC1-6uila, e C1-6alquila;
com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ1 pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Em certas modalidades, R1 é selecionado de -C1-6uN-B e C1-Baralquila. Em tais certas modalidades, R1 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C^ealquil éster, C1-6quil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em certas tais modalidades preferidas, R1 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de ácido carboxílico e éster. Em certas modalidades, R1 é selecionado de metila, etila, isopropila, carboximetila, e benzila. Em certas modalidades R1 é -C1-6quilB e C1-6alquila.
Em certas tais modalidades preferidas, B é ausente.
Em certas modalidades, R2 é selecionado de C1^aralquila e C^heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R2 é selecionado de C1-6quil-fenila, C1-6quikienilal C1-6a- tiazolila, e d-óalquil-isotiazolila, em que a fração alquila moiety pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um átomo de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R2 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6quil éster, C1-6quil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R2 está substituído com um substituinte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou cíano. Em tais certas modalidades, R2 é selecionado de C^alquil-fenila e C1-6quil indolila. Em certas tais modalidades preferidas, R2 é selecionado de
R = H ou qualquer grupo protetor adequado em que D é selecionado de H, OMe, OBu', OH, CN, CF3 e CH3. Em certas modalidades D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 e CH3.
Em certas tais modalidades preferidas onde D está anexado a um anel de seis elementos, D está anexado na posicção-4 relativamente ao ponto de anexação, preferivelmente excluindo modalidades onde a posição-4 do anel está ocupada pelo nitrogênio de um anel piridina.
Em certas modalidades, R é selecionado de C1-6aralquila e C1-6heteroaralquila, em que a fração alquila pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um átomos de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R3 está Substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R3 está substituído com um substituinte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou ciano. Em tais certas modalidades, R3 é selecionado de C1-6alquila -fenil e C1-6alquil-indolila. Em certas tais modalidades preferidas,
R3 é selecionado de
<formula>formula see original document page 13</formula>
R = H, qualquer grupo protetor adequado
em que D é selecionado de H, OMe, OBu1, OH1 CN, CF3 ou CH3. Em certas modalidades, D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 ou CH3.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, R6 é Ar-Y-, e cada Ar é independentemente selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes. Em tais certas modalidades, Ar pode estar substituído com Ar-E-, onde E é selecionado de uma ligação direta, -O-, e C1-6alquila. Em algumas outras tais modalidades onde Q é C1-a-quila, Q pode estar substituído, preferivelmente com Ar, por exemplo, fenila.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, Q é ausente, L é C=O ou SO2, e R6 é selecionado de Ar-Y e heterociclila. Em certas tais modalidades preferidas, heterociclila é selecionada de cromonila, cromanila, morfolino, e piperidinila. Em algumas outras trais modalidades preferidas, Ar é selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, Q é ausente, e R6 é C1. 6alquenila, onde C1^alquenila é um grupo vinil substituído onde o substituinte é preferivelmente um grupo arila ou heteroarila, mais preferivelmente um grupo fenila opcionalmente substituído com um a quatro substituintes.
Em certas modalidades, LeQ são ausentes e R6 é selecionado de C1-6alquenila, C1-6alquinila, e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R5 é C1-6alquila e R6 é selecionado de butila, alil, propargil, fenilmetila, 2-piridila, 3-piridila, e 4-piridila.
Em outras modalidades, L é SO2, Q é ausente, e R6 é selecionado de C1-6alquila e arila. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de metila e fenila.
Em certas modalidades, L é C=O e R6 é selecionado de C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, arila, C1-6aralquilal heteroarila, C1-6heteroaralquila, R11ZA-C1-8alquil-, R14Z-C1. 6alquil-, (R11O)(R12O)P(=0)0-C1-8alquil-, (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, (R11O)(Rl2O)P(=O)O-C1-8alquil-Z-C1-8alquil-, R11ZA-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ-C1-8alquil-, (R13)2N-C1-8alquil-, (R13)3N+-C1-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1-8alquil-, e R14SO2NH-, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente outra que uma ligação covalente. Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é H.
Em certas modalidades, R5 é R6 é C1-6alquilal Q é ausente, e L é C=O. Em tais certas modalidades, R6 é etila, isopropila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 2-(metilsulfonil)etila.
Em outras modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é C1-6aralquila. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de 2-feniletila, fenilmetila, (4-metoxifenil)metila, (4- clorofenil)metila, e (4-fluorofenil)metila.
Em outras modalidades, L é C=O, Q é ausente, R5 é C1-6alquilal e R6 é arila. Em tais certas modalidades, R6 é fenila substituída ou não substituída.
Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é selecionado de heteroarila e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R6 é heteroarila selecionada de pirrol, furan, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina. Em algumas tais modalidades alternativas, R6 é C1- 6heteroaralquila selecionada de pirrolilmetila, furanilmetila, tienilmetila, imidazolilmetila, 25 isoxazolilmetila, oxazolilmetila, oxadiazolilmetila, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila, triazolilmetila, pirazolilmetila, piridilmetila, pirazinilmetila, piridazinilmetila e pirimidinilmetila.
Em certas modalidades, L é C=O1 Q é ausente ou O, e R6 é carbociclilM-, em que M é C0-1alquila. Em tais certas modalidades, R6 é ciclopropila ou cicloexila.
Em certas modalidades, L e A são C=O, Q é ausente, Z é O, M é C1-8alquilal preferível mente metileno, e R6 é selecionado de R11ZA-C1-8alquil-, R14Z-C1-8alquil-, R11ZA-C1. salquil-ZAZ-C1-8alquil-,(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, (R11O)(Rl2O)P(=O)O-C1-8alquil-Z-C1-8alquil-, e heterociclilMZAZ-C1-6alquil-, em que cada ocorrência de A é independentemente outra que uma ligação covalente. Em tais certas modalidades, R6 é heterociclilMZAZ-C1-6alquil- onde heterociclila é oxodioxolenila substituída ou não substituída ou N(R16)(R17), em que R16 e R17 juntos são preferível mente C1-3alquil-Y- C1-3alquilal formando desse modo um anel.
Em certas modalidades preferidas, L é C=O, Q é ausente, M é e R6 é selecionado de (R110)(Rl20)P(=0)0-C1-8alquil-, (R13)2NC1-8alquila, (R13)3N+C1-8alquil-, e heterociclila-M-, Em tais certas modalidades, R6 é (R13)2NC1-8alquila ou (R13)SN+C1-8alquil-, onde R13 is Em algumas outras tais modalidades, R6 é heterociclilM-, onde heterociclila é selecionada de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino
Em certas modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH e R6 é selecionado de C1-6alquila, cicloalquil-M, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila. Em outras modalidades, L é C=O, R5 é Q é selecionado de O e NH, e R6 é C1-6alquila, onde é selecionado de metila, etila, e isopropila. Em modalidades adicionais, L é Q é selecionado de O e NH e R6 é C1-6aralquila, onde aralquila é fenilmetila. Em outras modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH, e R6 é C1-6heteroaralquila, onde heteroaralquila é (4-piridil)metila.
Em certas modalidades, L é ausente ou é C=O, e R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1- 6alquila, C1-6alquil-ZA-C1-6alquila, ou C1-6alquil-A, em que cada ocorrência de Z e A é inde- pendentemente outra que uma ligação covalente, formando desse modo um anel. Em certas modalidades preferidas, L é C=O, Q e Y são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1- 3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L e Q são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1- salquil-Y-C1-6alquila. Em uma outra modalidade preferida, L é C=O, Q é ausente, Y é sele- cionado de NH e N-C1-6alquila, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L é C=O, Y é ausente, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L e A são C=O, e R5 e R6 juntos são C1-2alquil-ZA-C1- 2alquila. Em uma outra modalidade preferida, L e A são C=O e R5 e R6 juntos são C2-3alquil-A.
Em certas modalidades, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogê- nio e C1-6alquila. Em certas tais modalidades preferidas, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila. Em tais modalidades mais preferidas, R7 e R8 são am- bos hidrogênio.
Em certas modalidades, X é O, R2 e R3 são cada um independentemente C1- 6aralquila, e R1 é selecionado de arila, e C1-6aralquila, qualquer dos quais está opcionalmen- te substituído com um ou mais de substituintes amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6alquil éster, C1-5alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter.
Adequados grupos protetores N-terminais conhecidos na arte das sínteses de peptídeos, incluem t-butoxi carbonila (Boc), benzoila (Bz), fluoren-9-ilmetoxicarbonila (Fmoc), trifenilmetila (tritil) e tricloroetoxicarbonila (Troc) e semelhantes. O uso de diversos grupos N-protetores, por exemplo, o grupo benziloxi carbonila o grupo t-butiloxicarbonila (Boc)1 diversos reagentes de acoplamento, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,3- diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC)1 N- hidroxiazabenzotriazol (HATU), carbonildiimidazol, ou 1-hidroxibenzotriazole monoidrato (HOBT), e diversas condições e clivagem: por exemplo, ácido trifluoracético (TFA), HCl em dioxano, hidrogenação sobre Pd-C em solventes orgânicos (tal como metanol ou acetato de etila), boron tris(trifluoroacetato), e brometo de cianogênio, e reação em solução com isolamento e purificação de intermediários são bem conhecidos na arte da síntese de peptídeos, e são igualmente aplicáveis à preparação dos compostos em questão. Adequados grupos protetores N-terminais podem ser também encontrados em, por exemplo, Greene, T.W.; Wuts1 P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed.; Wiley: New York, 1999 ou ΚοcieήsΚi, Ρ. J., "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, 1994.
Em certas modalidades, a configuração estereoquímica dos carbonos portadores de R1, R2, ou R3 são independentemente D ou L. Em certas modalidades preferidas, a confi- guração estereoquímica de pelo menos um dos carbonos portadores de R1, R2, e R3 respec- tivamente é D. Em certas tais modalidades preferidas, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R1 é D. Em tais certas modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R2 é D. Em tais certas modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R3 é D. Em certas modalidades a configuração estereoquímica de pelo menos dois dos carbonos portadores de R11 R2, e R3 respectivamente é D. Em ainda uma outra modalidade preferida, a configuração estereoquímica de todos os três dos carbonos portadores de R1, R2, e R3 respectivamente é D.
Um outro aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem uma estrutura de fórmula(II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes;
cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente C=O; ou
<formula>formula see original document page 16</formula>
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
B é ausente ou é N(R9)R10, preferivelmente ausente;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente SO2 ou C=O;
M é ausente ou é preferivelmente C1-6alquila;
Q é ausente ou é selecionado de O, NH, e N-C1-6alquila;
X é selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila, preferivelmente O;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2;
cada Z é independentemente selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila, preferivelmente O; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A;
R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, C1-6aralquila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila;
R4 é N(R5)L-Q-R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH, C1-6aralquila, e preferivelmente hidrogênio;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, Ar-Y-, carbociciila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1- 6heteroaralquila, R11ZAZ-C1-6alquil-, R14Z-C1-6alquil-, (R11O)(R12O)P(=0)O-C1-6alquila-ZAZ-C1- 8alquil-, R11ZAZ-C1-6aquil-ZAZ-C1-6alquil-, heterociclilMZAZ-C1-6alquila-, (R110)(Rl20)P(=0)0- C1-8alquil-, (R13)2N-C1-6alquil, (R13)3Nt-C1-6alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2Ct. 8alquil-, e R14SO2NH; preferivelmente um grupo N-capeador, mais preferivelmente t- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; ou
R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1-6alquila, C1-6alquiI-ZAZ-C1-6alquilaa, ZAZ-CmaIquiI- ZAZ-C1-6alquila-ZAZ, ou C1-6alquil-A, formando desse modo um anel;
R8 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, e preferivelmente hidrogênio;
R9 é selecionado de hidrogênio, OH, e preferivelmente C1-6alquila; e
R10 é um grupo protetor N-terminal;
R11e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1- 6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, arila, heteroarila, Cmaralquila, e C1-6heteroaralquila, preferivelmente de hidrogênio, cátion metálico, e ou R11e R12 juntos são formando desse modo um anel;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e preferivelmente C1- 6alquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1- 6alquinila, carbociciila, heterociclila, arila, heteroarila, Cmaralquila, e C1-6heteroaralquila;
R15 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquilal C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxila, - C(O)OC1-6alquilaa, -C(O)NHC1-6alquilaa, e C1-6aralquila, preferivelmente C1-Balquila e C1- 6hidroxialquila, mais preferivelmente metila, etila, hidroximetila, e 2-hidroxietila; com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Em certas modalidades, R2 é selecionado de Cmaralquila e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R2 é selecionado de C1-6alquila-fenila, C1-6alquila-indolila, C1-6alquila- tienila, C1 alquil-tiazolil, e C1-6alquila-isotiazolil, em que a fração alquila pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um átomos de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R2 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R2 está substituído com um substituinte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou ciano. Em tais certas modalidades, R2 é selecionado de C1-6alquil-fenila e C1. 6alquil-indolila. Em certas tais modalidades preferidas, R2 é selecionado de
<formula>formula see original document page 18</formula>
R = H ou qualquer grupo protetor adequado
em que D é selecionado de H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 e CH3. Em certas modalidades D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 e CH3. Em certas tais modalidades preferidas onde D está anexado a um anel de seis elementos, D está anexado na posição-4 relativamente ao ponto de anexação, preferivelmente excluindo modalidades onde a posição-4-do anel está ocupada pelo nitrogênio de um anel piridina.
Em certas modalidades, R3 é selecionado de C1-6aralquila e C1-6heteroaralquila. Em certas modalidades a fração alquila pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um átomos de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R3 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6alquil éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R3 está substituído com um substituinte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou ciano. Em tais certas modalidades, R3 é selecionado de C1-6alquila -fenil e C1-6alquil-indolila. Em certas tais modalidades preferidas, R3 é selecionado de
<formula>formula see original document page 18</formula>
R = H, qualquer grupo protetor adequado
em que D é selecionado de H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 ou CH3. Em certas modalidades, D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 ou CH3.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, R6 é Ar-Y-, e cada Ar é independentemente selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes. Em tais certas modalidades, Ar pode estar substituído com Ar-E-, onde E é selecionado de uma ligação direta, -O-, e C1-6alquila.
Em algumas outras tais modalidades onde Q é C1-6alquila, Q pode estar substituído, preferivelmente com Ar, por exemplo, fenila.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, Q é ausente, L é C=O ou SO2, e R6 é selecionado de Ar-Y e heterociclila. Em certas tais modalidades preferidas, heterociclila é selecionada de cromonila, cromanila, morfolino, e piperidinila. Em algumas outras trais modalidades preferidas, Ar é selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, Q é ausente, e R6 é C1- 6alquenila, onde é um grupo vinil substituído onde o substituinte é preferivelmente um grupo arila ou heteroarila, mais preferivelmente um grupo fenila opcionalmente substituído com um a quatro substituintes.
Em certas modalidades, L e Q são ausentes e R6 é selecionado de C1-6alquila, C1- 6alquenila, C1-6alquinila, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R5 é C1-6alquila e R6 é selecionado de butila, alil, propargil, fenilmetila, 2-piridila, 3-piridila, e 4- piridila.
Em outras modalidades, L é SO2, Q é ausente, e R6 é selecionado de e arila. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de metila e fenila.
Em certas modalidades, L é C=O e R6 é selecionado de C1-8alquila, C1-8alquenila, C1-6alquinila, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1-6heteroaralquila, R11ZA-C1-6alquil-, R14Z-C1. 8alquil-, (R110)(Rl20)P(=0)0-C1-8alquil-, (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1-6alquil-, (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-Z-C1-8alquil-, R1-8ZA-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ-C1-6alquil-, (R13)2N-C1-6alquil-, (R13)3N+-C1-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1-8alquil-, e R14SO2NH-, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente outra que uma ligação covalente. Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é H.
Em certas modalidades, R5 é R6 é C1-6alquilal Q é ausente, e L é C=O. Em tais certas modalidades, R6 é etila, isopropila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 2-(metilsulfonil)etila.
Em outras modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é C1-6alquila. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de 2-feniletila, fenilmetila, (4-metoxifenil)metila, (4- clorofenil)metila, e (4-fluorofenil)metila.
Em outras modalidades, L é C=O, Q é ausente, R5 é C1-6alquilal e R6 é arila. Em tais certas modalidades, R6 é fenila substituída ou não substituída.
Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é selecionado de heteroarila e C1-6heteroaralquila. Em certas modalidades, R6 é heteroarila selecionada de pirrol, furan, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina. Em algumas tais modalidades alternativas, R6 é C1- 6heteroaralquila selecionada de pirrolilmetila, furanilmetila, tienilmetila, imidazolilmetila, isoxazolilmetila, oxazolilmetila, oxadiazolilmetila, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila, triazolilmetila, pirazolilmetila, piridilmetila, pirazinilmetila, piridazinilmetila e pirimidinilmetila.
Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente ou O, e R6 é carbociclilM-, em que M é C0-1alquila. Em tais certas modalidades, R6 é ciclopropila ou cicloexila.
Em certas modalidades, LeA são C=O, Q é ausente, Z é O, M é C1-8alquila, prefe- rivelmente metileno, e R6 é selecionado de R11ZA-C vsalquil-, R14Z-C1-8alquil-, R11ZA-C1- 8alquil-ZAZ-Cgalquil-, (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, (R110)(R120)PC=0)0- C1-8alquil-Z-C1-8alquil-, e heterociclilMZAZ-C1-8alquil-, em que cada ocorrência de A é inde- pendentemente outra que uma ligação covalente. Em tais certas modalidades, R6 é hetero- ciclilMZAZ-C1-6alquil- onde heterociclila é oxodioxolenila substituída ou não substituída ou N(R16)(R17), em que R16 e R17 juntos são preferivelmente formando desse modo um anel.
Em certas modalidades preferidas, L é C=O, Q é ausente, M é C1-6alquilal e R6 é selecionado de (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-, (R13)2NC1-8alquila, (R13)3N+C1-8alquil-, e hete- rociclila-M-. Em tais certas modalidades, R6 é (R13)2NC1-8alquila ou
(R13)3N+C1-8alquil-, onde R13 é C1-6alquila. Em algumas outras tais modalidades, R6 é heterociclilM-, onde heterociclila é selecionada de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino.
Em certas modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH e R6 é selecionado de C1-6alquila, cicloalquil-M, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila. Em outras modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH, e R6 é C1-6alquila, onde C1-6alquila é selecionado de metila, etila, e isopropila. Em modalidades adicionais, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH e R6 é C1-6aralquila, onde aralquila é fenilmetila. Em outras modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH, e R6 é C1- 6heteroaralquila, onde heteroaralquila é (4-piridil)metila.
Em certas modalidades, L é ausente ou é C=O, e R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1. 6alquila, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente outra que uma ligação co- valente, formando desse modo um anel. Em certas modalidades preferidas, L é C=O, Q e Y são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade prefe- rida, L e Q são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modali- dade preferida, L é C=O, Q é ausente, Y é selecionado de NH e N-C1-6alquila, e R5 e R6 jun- tos são C1-6alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L é C=O, Y é ausente, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L e A são C=O, e R5 e R6 juntos são C1-2alquil-ZA-C1-2alqúila. Em uma outra modalidade preferida, L e A são C=O e R5 e R6 juntos são C2-3alquil-A.
Em certas modalidades, R8 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila. Em certas tais modalidades preferidas, R8 é selecionado de hidrogênio e metila. Em tais modalidades mais preferidas, R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades, X é O, R2 e R3 são cada um independentemente C1. 6aralquila, e R1 é selecionado de arila, e C1-6aralquila, qualquer dos quais está opcionalmen- te substituído com um ou mais de amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses men- cionados), éster (incluindo C1-6alquil éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter substi- tuintes.
Em certas modalidades, a configuração estereoquímica dos carbonos portadores de R2 ou R3 são independentemente D ou L. Em certas modalidades preferidas, a configura- ção estereoquímica de pelo menos um dos carbonos portadores de R2 e R3 respectivamente é D. Em tais certas modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R2 é D. Em tais modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R3 é D. Em certas modalidades, a configuração estereoquímica de ambos os carbonos portadores de R2 e R3 respectivamente é D.
Um outro aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem uma es- trutura de fórmula(lll) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente C=O; ou
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
B é ausente ou é N(R9)R10, preferivelmente ausente;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente SO2 ou C=O;
M é ausente ou é C1-^alquila, preferivelmente C1-6alquila;
W é selecionado de -CHO e -B(OR11)2;
Q é ausente ou é selecionado de O, NH, e N-C1-6alquila;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2;
cada Z é independentemente selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila, preferivel- mente O; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A;
R1 é selecionado de H, -C1-6alquil-B, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxialquila, arila, e C1. 6aralquila;
R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, C1-6aralquila, hete- roarila, e C1-6heteroaralquila ;
R4 é N(R5)L-Q-R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH, e preferivelmente hidrogênio;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, Ar-Y-, car- bociclila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1- 6heteroaralquila, RlIZAZ-C1-8alquil-, R14Z-C1-8alquil-, (R110)(R 120)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1- 8alquil-, R11ZAZ-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ-C1-6alquil-, (R110)(R120)P(=0)0- C1-8alquil-, (R13)2N-C1-12alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1- 8alquil-, e R14SO2NH; preferivelmente um grupo N-capeador, mais preferivelmente t- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; ou
R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1-6alquila, C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil- ZAZ-C1^alquila, ZAZ-C1-6alquil-ZAZ, ou C1-6alquil-A, formando desse modo um anel;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, preferivelmente hidro- gênio;
R9 é selecionado de hidrogênio, OH, e C1-6alquila, preferivelmente C1-6alquila; e
R10 é um grupo protetor N-terminal;
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1- 6alquenila, arila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila, preferivelmente de hidrogênio, cátion me- tálico, e C1-6alquila, ou R11 e R12 juntos são formando desse modo um anel;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e preferivelmente C1- ealquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquinila, car- bociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila;
cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio e ou duas ocorrências de R11 juntas podem ser C1-6alquila, formando desse modo um anel juntamente com os átomos de boro e oxigênio intervenientes aos quais eles estão anexados;
com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Em certas modalidades, R1 é selecionado de — C1-6alquil-B e C1-6aralquila. Em tais certas modalidades, R1 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de hi- droxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6alquil éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em certas tais modali- dades preferidas, R1 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de ácido carboxílico e éster. Em certas modalidades, R1 é selecionado de metila, etila, isopropila, carboximetila, e benzila. Em certas modalidades R1 é -C1-6alquil-B e C1-6aralquila. Em certas tais modalidades preferidas, B é ausente.
Em certas modalidades, R2 é selecionado de e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R2 é selecionado de C1-6alquil-indolila, C1-6alquil-tienila, C1-6alquil-tiazolila, e C1- 6alquil-isotiazolila, em que a fração alquila pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um átomos de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R2 está substi- tuído com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, áci- do carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R2 está substituído com um substituinte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou ciano. Em tais certas modalida- des, R2 é selecionado de C1-6alquil-fenila e C11-6alquil-indolila. Em certas tais modalidades preferidas, R2 é selecionado de
<formula>formula see original document page 23</formula>
R = H ou qualquer grupo protetor adequado
em que D é selecionado de H, OMe, OBut, OH1 CN, CF3 e CH3. Em certas modali- dades D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 e CH3.
Em certas tais modalidades preferidas onde D está anexado a um anel de seis ele- mentos, D está anexado na posição-4 relativamente ao ponto de anexação, preferivelmente excluindo modalidades onde a posição-4- do anel está ocupada pelo nitrogênio de um anel piridina.
Em certas modalidades, R3 é selecionado de C1-6aralquila e C1-6heteroaralquila. Em certas modalidades, a fração alquila pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um áto- mos de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R3 está substituí- do com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6alquil éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R3 está substituído com um substitu- inte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou ciano. Em tais certas moda- lidades, R3 é selecionado de e C1-6alquil-indolila. Em certas tais modalidades preferidas, R3 é selecionado de <formula>formula see original document page 24</formula>
R = H, qualquer grupo protetor adequado
em que D é selecionado de H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 ou CH3. Em certas modalidades, D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 ou CH3.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, R6 é Ar-Y-, e cada Ar é independentemente selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes. Em tais certas modalidades, Ar pode estar substituído com Ar-E-, onde E é selecionado de uma ligação direta, -O-, e C1-6alquila. Em algumas outras tais modalidades onde Q é C1-6alquila, Q pode estar substituído, preferivelmente com Ar, por exemplo, fenila.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, Q é ausente, L é C=O ou SO2, e R6 é selecionado de Ar-Y e heterociclila. Em certas tais modalidades preferidas, heterociclila é selecionada de cromonila, cromanila, morfolino, e piperidinila. Em algumas outras trais modalidades preferidas, Ar é selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, Q é ausente, e R6 é C1- 6alquenila, onde C1-6alquenila é um grupo vinil substituído onde o substituinte é preferivelmente um grupo arila ou heteroarila, mais preferivelmente um grupo fenila opcionalmente substituído com um a quatro substituintes.
Em certas modalidades, L e Q são ausentes e R6 é selecionado de C1-6alquilal C1- 6alquinila, C1-6βaralquila, e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R5 C1-6alquila e R6 é selecionado de butila, alil, propargil, fenilmetila, 2-piridila, 3-piridila, e 4-piridila.
Em outras modalidades, L é SO2, Q é ausente, e R6 é selecionado de C1-6alquila e arila. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de metila e fenila.
Em certas modalidades, L é C=O e R6 é selecionado de C1-6alquilal C1-6alquenila, C1-6alquinila, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1-6heteroaralquila, R11ZA-C1-8alquil-, R14Z-C1- 8alquil-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8alquil-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ-C1-8alquil-, (R13)2N-C1-8alquil-, (R13)3N+-C1-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1-8alquil-, e R14SO2NH-, em que cada ocorrência de Z e A è independentemente outra que uma ligação covalente. Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é H.
Em certas modalidades, R5 é C1-6alquila, R6 é C1-6alquilal Q é ausente, e L é C=O.
Em tais certas modalidades, R6 é etila, isopropila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 2-(metilsulfonil)etila. Em outras modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é C1-6aralquila. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de 2-feniletila, fenilmetila, (4-metoxifenil)metila, (4- clorofenil)metila, e (4-fluorofenil)metila.
Em outras modalidades, L é C=O, Q é ausente, R5 é C1-6alquila e R6 é arila. Em tais certas modalidades, R6 é fenila substituída ou não substituída.
Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é selecionado de heteroarila e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R6 é heteroarila selecionada de pirrol, fiiran, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazoi, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina. Em algumas tais modalidades alternativas, R6 é C1- 6heteroaralquila selecionada de pirrolilmetila, furanilmetila, tienilmetila, imidazolilmetila, isoxazolilmetila, oxazolilmetila, oxadiazolilmetila, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila, triazolilmetila, pirazolilmetila, piridilmetila, pirazinilmetila, piridazinilmetila e pirimidinilmetila.
Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente ou O, e R6 é carbociclilM-, em que M é C0-1alquila. Em tais certas modalidades, R6 é ciclopropila ou cicloexila.
Em certas modalidades, L e A são C=O1 Q é ausente, Z é O, M é C1-8alquila, preferivelmente metileno, e R6 é selecionado de R11ZA-C1-8alquil-, R14Z-C1-8alquil-, R11ZA- C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, (R110)(R12O)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, (R110)(Rl20)P(=0)0-C1-8alquil-Z-C1-8alquil-, e heterociclilMZAZ-C1-8alquila-, em que cada ocorrência de A é independentemente outra que uma ligação covalente. Em tais certas modalidades, R6 é heterociclilMZAZ-C1-8alquil- onde heterociclila é oxodioxolenila substituída ou não substituída ou N(R16)(R17), em que R16 e R17 juntos são C1-8alquil-Y-C1-8alquila, preferivelmente C1-3alquil-Y-C1-8alquila, formando desse modo um anel.
Em certas modalidades preferidas, L é C=O, Q é ausente, M é C1-8alquila, e R6 é selecionado de (R11O)(R12O)P(=O)0-C1-8alquil-,(R13)2NC1-8alquila, (R13)3N+C1-8alquil-, e heterociclila-M-, Em tais certas modalidades, R6 é (R13)2NC1-8alquila ou (R13)3N+C1-8alquil-, onde R13 C1-6alquila. Em algumas outras tais modalidades, R6 é heterociclilM-, onde heterociclila é selecionada de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino.
Em certas modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH e R6 é selecionado de C1-6alquilal cicloalquil-M, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila. Em outras modalidades, L é C=O, Rs é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH1 e R6 é C1-6alquilal onde C1-Salquila é selecionado de metila, etila, e isopropila. Em modalidades adicionais, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH e R6 é C1-6aralquila, onde aralquila é fenilmetila.
Em outras modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH, e R6 é C1- 6aralquila, Q é selecionado de O e NH, e R6 é C1-6alquila, onde a heteroaralquila é (4- piridil)metila.
Em certas modalidades, L é ausente ou é C=O, e Rs e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1. 6alquila, C1-6alquil-ZA-C1-6alquila, ou C1-6alquil-A, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente outra que uma ligação covalente, formando desse modo um anel. Em certas modalidades preferidas, L é C=O, Q e Y são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil- Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L e Q são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L é C=O, Q é ausente, Y é selecionado de NH e N-C1-6alquila, e R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L é C=O, Y é ausente, e R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1. 3alquila. Em uma outra modalidade preferida, LeA são C=O, e R5 e R6 juntos são C1-2alquil- ZA-C1-2alquila. Em uma outra modalidade preferida, L e A são C=O e R5 e R6 juntos são C2- 3alquil-A.
Em certas modalidades, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila. Em certas tais modalidades preferidas, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila. Em tais modalidades mais preferidas, R7 e R8 são ambos hidrogênio.
Em certas modalidades, X é O, R2 e R3 são cada um independentemente e R1 é selecionado de C1-6alcoxialquila, arila, e C1-6aralquila, qualquer dos quais está opcionalmente substituído com um ou mais de substituintes amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6alquil éster, C1-5alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter.
Em certas modalidades, a configuração estereoquímica dos carbonos portadores de R1, R2, ou R3 são independentemente D ou L. Em certas modalidades preferidas, a configuração estereoquímica de pelo menos um dos carbonos portadores de R1, R2, e R3 respectivamente é D. Em certas tais modalidades preferidas, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R1 é D. Em tais certas modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R2 é D. Em tais certas modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R3 é D. Em certas modalidades a configuração estereoquímica de pelo menos dois dos carbonos portadores de R1, R2, e R3 respectivamente é D. Em ainda uma outra modalidade preferida, a configuração estereoquímica de todos os três dos carbonos portadores de R1, R21 e R3 respectivamente é D.
Um outro aspecto da invenção está relacionado a compostos que possuem uma estrutura de fórmula(IV) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente C=O; ou
A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z;
L é ausente ou é selecionado de C=O, C=S, e SO2, preferivelmente SO2 ou C=O;
M é ausente ou é C1-12alquila, preferivelmente C1-8alquila;
W é selecionado de -CHOe -B(OR11)2;
Q é ausente ou é selecionado de O1 NH, e N-C1-6alquila;
Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2;
cada Z é independentemente selecionado de O, S, NH, e preferivelmente O; ou
Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A;
R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, C1-6 aralquila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila;
R4 é N(R5)L-Q-R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH, C1-6aralquilal e C1-6alquila, preferivelmente hidrogênio;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, Ar-Y-, carbociclila, heterociclila, an N-terminal protecting grupo, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1- 6heteroaralquila, R13AZ-C1-6alquil-, R14Z-C1-8alquil, (RnO)(R12O)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1. galquil-, R11ZAZ-d-salquil-ZAZ-C1-6alquil-, heterociclilMZAZ-Q-salquil-, (R110)(Rl20)P(=0)0- C1-8alquil-, (R13)2N-C1-12alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-p heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1- 8alquil-, e R14SO2NH; preferivelmente um grupo N-capeador, mais preferivelmente t- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; ou
R5 e R6 juntos são ZAZ-C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquila -ZAZ, ou C1- 6alquil-A, formando desse modo um anel;
R8 é selecionado de hidrogênio, e C1-6aralquila, preferivelmente hidrogênio;
R9 é selecionado de hidrogênio, OH, e preferivelmente e R10 é um grupo protetor N- terminal;
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1. 6alquila, arila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila, preferivelmente de hidrogênio, cátion metálico, e formando desse modo um anel;
cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6 alquila, preferivelmente C1-8alquila; e
R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquilal C1-6alquenilal C1- 6alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila; cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio e ou duas ocorrências de R11 juntas podem ser C1-6alquila, formando desse modo um anel juntamente com os átomos de boro e oxigênio intervenientes aos quais eles estão anexados;
com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
Em certas modalidades, R2 é selecionado de C1-6aralquila e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R2 é selecionado de C1-6alquil-tienila, C1-6alquil-tiazolila, e C1-6alquil- isotiazolila, em que a fração alquila pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um átomos de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R2 está substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo éster, C1-5alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R2 está substituído com um substituinte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou ciano. Em tais certas modalidades, R2 é selecionado de fenil e C1-6alquil-indolila. Em certas tais modalidades preferidas, R2 é selecionado de
<formula>formula see original document page 28</formula>
R = H ou qualquer grupo protetor adequado
em que D é selecionado de H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 e CH3. Em certas modalidades D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 e CH3.
Em certas tais modalidades preferidas onde D está anexado a um anel de seis elementos, D está anexado na posição -4 relativamente ao ponto de anexação, preferivelmente excluindo modalidades onde a posição -4- do anel está ocupada pelo nitrogênio de um anel piridina.
Em certas modalidades, R3 é selecionado de C1-6 aralquila e C1-6 heteroaralquila. Em certas modalidades, a fração alquila pode conter seis, cinco, quatro, três, dois, ou um átomos de carbono, preferivelmente um ou dois. Em tais certas modalidades, R3 está substituído com uma ou mais
substituintes selecionada de hidroxila, halogênio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6 alquil éster, C1-6 alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em tais certas modalidades, R3 está substituído com um substituinte selecionado de alquila, tri-haloalquila, alcoxila, hidroxila, ou ciano. Em tais certas modalidades, R3 é selecionado de C1-6alquil-fenil e C1-6 alquil-indolila. Em certas tais modalidades preferidas, R3 é selecionado de <formula>formula see original document page 29</formula>
R = H ou qualquer grupo protetor adequado
em que D é selecionado de H, OMe, OBu^t, OH, CN, CF3 ou CH3. Em certas modalidades, D é selecionado de H, OMe, OH, CN, CF3 ou CH3.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, R6 é Ar-Y-, e cada Ar é independentemente selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes. Em tais certas modalidades, Ar pode estar substituído com Ar-E-, onde E é selecionado de uma ligação direta, -O-, e C1-6alquila. Em algumas outras tais modalidades onde Q é C1-6alquila, Q pode estar substituído, preferivelmente com Ar, por exemplo, fenila.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, Q é ausente, L é C=O ou SO2, e R6 é selecionado de Ar-Y e heterociclila. Em certas tais modalidades preferidas, heterociclila é selecionada de cromonila, cromanila, morfolino, e piperidinila. Em algumas outras trais modalidades preferidas, Ar é selecionado de fenila, indolila, benzofuranila, naftila, quinolinila, quinolonila, tienila, piridila, pirazila, e semelhantes.
Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, L é C=O ou SO2, Q é ausente, e R6 é C1- 6alquenila, onde é um grupo vinil substituído onde o substituinte é preferivelmente um grupo arila ou heteroarila, mais preferivelmente um grupo fenila opcionalmente substituído com um a quatro substituintes.
Em certas modalidades, L e Q são ausentes e R6 é selecionado de C1-Galquenilal C1-Balquinila, e C1-6heteroaralquila. Em certas tais modalidades, R5 é C1-6alquila e R6 é selecionado de butila, alil, propargil, fenilmetila, 2-piridila, 3-piridila, e 4-piridila.
Em outras modalidades, L é SO2, Q é ausente, e R6 é selecionado de C1-6alquila e arila. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de metila e fenila.
Em certas modalidades, L é C=O e R6 é selecionado de C1-6alquenila, C1-6alquinila, arila, C1-6aralquilal heteroarila, C1-6heteroaraIquiIa, R11ZA-C1-6alquil-, R14Z-C1-6alquil-, (R1 0)(R12O)P(=0)0-C1-8alquil-,(R11O)(Rl2O)P(=O)O-C,-galquil-ZAZ-C1-8alquil-, (R1O)(R12O)P(=O)O-C1-8alquil-Z-C1-8alquil-, R11ZA-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, heterociclilMZAZ- C1-Balquil-, (R13)2N-C1-6alquil-, (R13)3N+-C1-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1- 8alquil-, e R14SO2NH-, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente outra que uma ligação covalente. Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é H.
Em certas modalidades, R5 é R6 é C1-6alquila, Q é ausente, e L é C=O. Em tais certas modalidades, R6 é etila, isopropila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 2-(metilsulfonil)etila.
Em outras modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é C1-6aralqukla. Em tais certas modalidades, R6 é selecionado de 2-feniletila, fenilmetila, (4-metoxifenil)metila, (4- clorofenil)metila, e (4-fluorofenil)metila.
Em outras modalidades, L é C=O1 Q é ausente, R5 é C1-6alquila, e R6 é arila. Em tais certas modalidades, R6 é fenila substituída ou não substituída.
Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente, e R6 é selecionado de heteroarila e C1-6heteroaralquila. Em tais certas modalidades, R6 é heteroarila selecionada de pirrol, furan, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina. Em algumas tais modalidades alternativas, R6 é selecionado de pirrolilmetila, furanilmetila, tienilmetila, imidazolilmetila, isoxazolilmetila, oxazolilmetila, oxadiazolilmetila, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila, triazolilmetila, pirazolilmetila, piridilmetila, pirazinilmetila, piridazinilmetila e pirimidinilmetila.
Em certas modalidades, L é C=O, Q é ausente ou O, e R6 é carbociclilM-, em que M é C0-1alquila. Em tais certas modalidades, R6 é ciclopropila ou cicloexila.
Em certas modalidades, LeA são C=O, Q é ausente, Z é O, M é C1-6alquila, preferivelmente metileno, e R6 é selecionado de R11ZA-C1-8aIquiI-, R14Z-C1-8aIquiI-, R11ZA- CgalquiI-ZAZ-C1-6aIquiI-, (R110)(R120)P(=0)0-C1-8alquil-ZAZ-C1-8alquil-, (R110)(Rl20)P(-0)0- C1-8salquil-Z-C1-8ealquil-, e heterociclilMZAZ-Ci-salquil-, em que cada ocorrência de A é independentemente outra que uma ligação covalente. Em tais certas modalidades, R6 é heterociclilMZAZ-C1-8ealquil- onde heterociclila é oxodioxolenila substituída ou não substituída ou N(R16)(R17)1 em que R16 e R17 juntos são preferivelmente formando desse modo um anel.
Em certas modalidades preferidas, L é C=O, Q é ausente, M é C1-Salquilal e R6 é selecionado de (R110XRl20)P(=0)0-C1-8alquil-, (R11)2NC11-8alquiIa, (R13)3N+C1-SaIquiI-, e heterociclila-M-, Em tais certas modalidades, R6 é (R13)2NC1-8aIquiIa ou (R13)3N+C1-8aIquiI-, onde R13 é C1-6alquila. Em algumas outras tais modalidades, R6 é heterociclilM-, onde heterociclila é selecionada de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino.
Em certas modalidades, L é C=O, R5 é C^alquila, Q é selecionado de O e NH e R6 é selecionado de cicloalquil-M, C1-8aralquila, e C1-6heteroaralquila. Em outras modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquilal Q é selecionado de O e NH1 e R6 é C1-6alquilal onde C1-8alquila é selecionado de metila, etila, e isopropila. Em modalidades adicionais, L é C=O, R5 é C1- 6alquila, Q é selecionado de O e NH e R6 é C1-6aralquilal onde aralquila é fenilmetila.Em outras modalidades, L é C=O, R5 é C1-6alquila, Q é selecionado de O e NH, e R6 é Cv 6heteroaralquila, onde heteroaralquila é (4-piridil)metila.
Em certas modalidades, L é ausente ou é C=O, e R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y- C1-Salquila, ou C1-Salquil-Al em que cada ocorrência de Z e A é independentemente outra que uma ligação covalente, formando desse modo um anel. Em certas modalidades preferidas, L é C=O, QeY são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C^salquila. Em uma outra modalidade preferida, LeQ são ausentes, e R5 e R6 juntos são C1-Salquil-Y-C1. 3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L é C=O, Q é ausente, Y é selecionado de NH e N-C1-6alquila, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, L é C=O, Y é ausente, e R5 e R6 juntos são C1-3alquil-Y-C1-3alquila. Em uma outra modalidade preferida, LeA são C=O,.
e R5 e R6 juntos são C1-2alquil-ZA-C1-2alquila. Em uma outra modalidade preferida, L e A são C=O e R5 e R6 juntos são C2-3alquil-A.
Em certas modalidades, R8 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila. Em certas tais modalidades preferidas, R8 é selecionado de hidrogênio e metila. Em tais modalidades mais preferidas, R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades, X é O, R2 e R3 são cada um independentemente C1- 6aralquila, e R1 é selecionado de C1-2alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxialquila, arila, e C1- qaralquila, qualquer dos quais está opcionalmente substituído com um ou mais de amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal desses mencionados), éster (incluindo C1-6alquil éster, C1-6alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter substituintes.
Em certas modalidades, a configuração estereoquímica dos carbonos portadores de R2 ou R3 são independentemente D ou L. Em certas modalidades preferidas, a configuração estereoquímica de pelo menos um dos carbonos portadores de R2 e R3 respectivamente é D. Em tais certas modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R2 é D. Em tais modalidades, a configuração estereoquímica do carbono que abriga R é D. Em certas modalidades, a configuração estereoquímica de ambos os carbonos portadores de R2 e R3 respectivamente é D.
Um aspecto da invenção está relacionado a inibidores que inibem preferencialmente a atividade immunoproteasoma sobre a atividade proteasoma constitutiva. Em certas modalidades, a relação EC50 de um composto de acordo com qualquer das fórmulas I a IV em um ensaio da atividade proteasoma constitutiva como comparado com a EC50 do mesmo composto em um ensaio da atividade imunoproteasoma é maior que 1. Em tais certas modalidades, a EC50 é maior que 2, 3, 4 ou ainda 5. Ensaios adequados para a determinação da atividade proteasoma constitutiva e da atividade imunoproteasoma são descritos aqui (ver Exemplo 18).
O termo "Cx-yalquila" se refere a grupos hidrocarbonetos saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquila de cadeia reta e grupos alquila de cadeia ramificada que contêm de x a y carbonos na cadeia, incluindo grupos haloalquila tal como trifluorometila e 2,2,2-tirfluoroetila, etc. C0alquila indica um hidrogênio onde o grupo está numa posição terminal, uma ligação se interno. Os termos "C2-yalquenila" e "C2-yalquinila" se refere a grupos alifáticos saturados substituídos ou não substituídos de comprimentos análogos e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma dupla ou tripla ligação, respectivamente. O termo "alcoxila" se refere a um grupo alquila que possui um oxigênio anexado a ele. Grupos alcoxilas representativos incluem metoxila, etoxila, propoxi, ter-butoxi e semelhantes. Um "éter" é dois hidrocarbonetos ligados de modo covalente por um oxigênio.
Conseqüentemente, o substituinte de uma alquila que faz daquela alquila um éter é ou se parece uma alcoxila.
O termo "C1-6alcoxialquil" se refere a um grupo C1-6alquila substituído com um grupo alcoxila grupo, formando desse modo um éter.
O termo "C1-6aralquila", como usado aqui, se refere a um grupo C1-6alquila substituído com um grupo arila.
Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na arte e se referem a ambos as aminas substituídas e não substituídas e seus sais, por exemplo, uma fração que possa ser representada pelas fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou
em que R9, R10 e R10 cada um independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R8. ou R9 e R10 tomados juntamente com o átomo N ao qual eles estão anexados completam um heterociclo que possui de 4 a 8 átomos na estrutura anel; R8 representa uma arila, a cicloalquila, a cicloalquenila, a heterociclila ou a policiclila; e m é zero ou um inteiro de 1 a 8. Em modalidades preferidas, apenas um de R9 ou R10 podem ser carbonila, por exemplo, R9, R101 e o nitrogênio junto não forma uma imida. Em modalidades ainda mais preferidas, R9 e R10 (e opcionalmente R10) cada um independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2)m-R8. Em certas modalidades, um grupo amino é básico, significando que ele possui um pKa > 7,00. As formas protonadas desses grupos funcionais possuem pKaS acima de 7,00.
Os termos "amida" e "amido" são reconhecidos na arte como carbonila amino- substituídas e incluem uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R91 R10 são como definidos acima. Modalidades preferidas da amida não irão incluir imidas as quais possam ser instáveis.
O termo "arila" como usado aqui inclui grupos aromáticos de anel único de 5, 6, e 7 componentes substituídos ou não substituídos em que cada átomo do anel é cabono. O termo "arila" também inclui sistemas anel policíclico possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos arila incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, e semelhantes.
Os termos "carbociclo" e "carbociclila", como usado aqui, se refere a um anel não aromático substituído ou não substituído em que cada átomo do anel é carbono. Os termos "carbociclo" e "carbociclila" também inclem sistemas anel policíclico possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um do anéis é carbocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas.
O termo "carbonila" é reconhecido na arte e inclui tais frações como podem ser represented pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que X é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e R11 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R8 ou um sal farmaceuticamente aceitável desses mencionados, R11 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-R8, onde m e R8 são como definidos acima. Onde X é um oxigênio e R11 ou R11' não é hidrogênio, a fórmula representa um "éster". Onde X é um oxigênio, e R11is a hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico".
Como usado aqui, "enzima" pode ser qualquer molécula parcialmente ou totalmente proteinácea que realiza uma reação química de modo catalítico. Tais enzimas podem ser enzimas naturais, enzimas de fusão, proenzimas, apoenzimas, enzimas desnaturadas, enzimas farnesiladas, enzimas ubiquitinadas, enzimas graxas aciladas, enzimas gerangeaniladas, enzimas GP^articuladas, enzimas lipídio-articuladas, enzimas preniladas, enzimas mutantes naturalmente ocorrentes ou geradas artificialmente, enzimas com cadeia lateral ou modificacoes da cadeia principal, enzimas possuindo seqüências guias, e enzimas complexadas com material não proteináceo, tal como tal como proteoglicans, proteoliposomas. Enzimas podem ser produzidas através de quaisquer meios, incluindo expressão natural, expressão promovida, clonagem, diversas sínteses de peptídeos de base solução e de base sólida, e métodos similares conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica.
O termo "C1-6heteroaralquila", como usado aqui, se refere a um grupo C1-6alquila substituído com um grupo heteroarila.
O termo "heteroarila" inclui estruturas anel aromático de 5 a 7 componentes substituídos ou não substituídos, mais preferivelmente anéis de 5 a 6 componentes, cujas estruturas de anel inclui um a quatro heteroátomos. O termo "heteroarila" também inclui sistemas anel policíclicos possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um do anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, furan, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes.
O termo "heteroátomo" como usado aqui significa um átomo de qualquer elemento outro que carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, fósforo, e enxofre.
Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" se refere a estruturas anel não aromático de 3 a 10 membros substituídos ou não substituídos, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. O termo "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" também inclui sistemas anéis policíclicos possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos heterociclila incluem, por exemplo, tetraidropiran, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, lactonas, lactamas, e semelhantes.
O termo "C1-6hidroxialquila" se refere a um grupo C1-6alquila substituído com um grupo hidroxila.
Como usado aqui, o termo "inibidor" é significado descrever um composto que blo- queia ou reduz uma atividade de uma enzima (por exemplo, inibição da clivagem proteolítica de substratos peptídeos fluorgênicos padrões tais como suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC e Z- LLE-AMC, inibição de diversas atividades catalíticas do proteasoma 20S). Um inibidor pode atuar com inibição competitiva ou não competitiva. Um inibidor pode se ligar de modo rever- sível ou irreversível, e portanto, o termo inclui compostos que são substratos suicidas de uma enzima. Um inibidor pode modificar um ou mais sítios da enzima, ou ele pode induzir uma alteração conformacional em qualquer parte na enzima.
Como usado aqui, o termo "peptídeo" inclui não apenas ligação amida padrão com α-substituintes padrões, mas também peptidomiméticos comumente utilizados, outras liga- ções modificadas, cadeias laterais naturalmente ocorrentes, e modificações de cadeias late- rais, como detalhado adiante.
Os termos "policiclila" ou "policíclico" se refere a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "a- néis fundidos". Cada um dos anéis do policiclo pode estar substituído ou não substituído.
O termo "prevenir" é reconhecido na arte, e quando usado em relação a uma condi- ção, tal como uma recorrência local (por exemplo, dor), uma doença tal como câncer, uma síndrome complexa tal como falha cardíaca ou qualquer outra condição médica, é bem en- tendido na arte, e inclui a administração de uma composição que reduz a freqüência de, ou retarda o início de, sintomas de uma condição médica em um indivíduo relativamente a um indivíduo que não recebe a composição. Desse modo, a prevenção do câncer inclui, por exemplo, reduzir o número de crescimentos cancerosos detectáveis numa população de pacientes que recebem um tratamento profilático relativamente a uma população controle não tratada, e/ou retardar o surgimento de crescimentos cancerosos detectáveis em uma população tratada versus uma população controle não tratada, por exemplo, por meio de uma quantidade estatisticamente e/ou clinicamente significativa. A prevenção de uma infec- ção inclui, por exemplo, reduzir o número de diagnósticos de infecção numa população tra- tada versus uma população controle não tratada, e/ou retardar o início dos sintomas de in- fecção numa população tratada versus uma população controle não tratada. A prevenção da dor inclui, por exemplo, reduzir a magnitude de, ou alternativamente retardar, sensações dolorosas experimentadas por indivíduos numa população tratada versus uma população controle não tratada.
O termo "prodroga" abrange compostos que, sob condições fisiológicas, são con- vertidos nos agentes terapeuticamente ativos. Um método comum para produzir uma pro- droga é incluir frações selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, a prodroga é convertida por meio de uma atividade enzimática do animal hospedeiro.
O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na arte e inclui admi- nistração ao hospedeiro de uma ou mais das composições em questão. Se ela é adminis- trada antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro) então o tratamento é profilático (isto é, ele protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se ela é administrada após a manifestação da condição indesejada, o tratamento é terapêutico (isto é, ele é pretendido para diminuir, melhorar, ou estabilizar a condição indesejada existente ,ou seus efeitos colaterais).
O termo "substituído" se refere a frações que possuem substituintes que substituem um hidrogênio sobre um ou mais carbonos da cadeia principal. Será entendido que "substi- tuição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e o substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não experimenta transformação espontânea tal como por rearranjo, ciclização, ou eliminação, etc. Como usado aqui, o termo "substituído" é contemplado incluir todos os substituintes permissíveis dos compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes carbocíclicos, heterocícli- cos, aromáticos e não aromáticos ramificados e não ramificados de compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para os apropri- ados compostos orgânicos. Para os propósitos dessa invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos aqui os quais satisfaçam as valências dos heteroátomos. Substituintes podem incluir, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxílica, uma alcoxicarbonila, uma formila, uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, uma tioacetato, ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles usualmente versados na técnica que as frações substituídas na cadeia hidrocarboneto pode estar propriamente substituídas, se apropriado.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto com respeito ao método de tratamento em questão, se refere a uma quantidade do(s) composto(s) numa preparação que, quando administrada como parte de um desejado regime de dosagem (a um mamífero, preferivelmente um humano) alivia um sintoma, melhora uma condição, ou freia o início das condições de doença de acordo com padrões clinicamente aceitaveis para o distúrbio ou condição a ser tratada ou para o propósito cosmético, por exemplo, numa razoavel relação benefício/risco aplicável a qualquer tratamento médico.
O termo "tioéter" se refere a um grupo alquila, como definido acima, possuindo uma fração enxofre anexada a ela. Em modalidades preferidas, o "tioéter" é representado por -S- alquila. Grupos tioéter representativos incluem metiltio, etiltio, e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" inclui reverter, reduzir, ou inter- romper os sintomas, sinais clínicos, e patologia subjacente de uma condição de modo a me- lhorar o estabilizar a condição de um indivíduo.
Usos dos Inibidores Enzimáticos
As conseqüências biológicas da inibição proteasoma são numerosas. Inibição pro- teasoma tem sido sugerida como uma prevenção e/ou tratamento de uma multiplicidade de doenças incluindo, mas não limitado a, doenças proliferativas, doenças neurotóxi- cas/degenerativas, condições isquêmicas, inflamação, doenças imuno-relacionadas, HIV, cânceres, rejeição órgão-enxerto, choque séptico, viral e infecções parasitárias, condições associadas com acidose, degeneração macular, condições pulmonar, doenças de debilidade muscular, doenças fibróticas, doenças de crescimento de ossos e cabelos.
Inibidores proteasoma podem ser usados para tratar condições mediadas direta- mente pela função proteolítica da proteasoma tal como debilidade muscular, ou mediadas indiretamente por meio de proteínas as quais são processadas por uma proteasoma, tal co- mo NF-κΒ. A proteasoma participa na rápida eliminação e processamento pós-tranducional das proteínas (por exemplo, enzimas) envolvidas na regulação celular (por exemplo, ciclo celular, transcrição genética, e caminhos metabólicos), comunicação intracelular, e a imuno- resposta (por exemplo, apresentação de antígeno).
Ao nível celular, a acumulação de proteínas poliubiquitinada, alterações morfológi- cas celulares, e apoptose foram reportadas quando do tratamento de células com diversos inibidores proteasoma. Ainda deverá ser notado que inibidores proteasoma comercialmente disponíveis inibem ambas as formas constitutiva e imuno da proteasoma. Mesmo a borte- zomib, o único inibidor proteasoma aprovado pelo FCA para o tratamento de pacientes com recidiva de mieloma múltiplo, não diferencia entre as duas formas (Altun et al, Câncer Res 65:7896, 2005). Desse modo o que é conhecido a respeito da inibição terapêutica da prote- asoma está baseada no trabalho com moléculas que inibem ambas as formas da proteaso- ma. Conseqüentemente, compostos da invenção podem ser benéficos para reduzir a gravi- dade dos efeitos colaterais associados com moléculas que inibem ambas as formas da pro- teasoma.
A expressão da imunoproteasoma ocorre predominantemente em células e órgãos que constituem o sistema linfático, tal como células brancas do sangue (leucócitos), medula óssea, e nódulos do timo, baço e linfáticos. Embora alguns órgãos expressem preferencial- mente proteasomas constitutivas (por exemplo, coração), outros tais como adrenal, fígado, pulmão e intestinos, aparentam expressar ambas as formas. O sistema imuno, dos quais os leucócitos e tecidos linfóides desempenham um papel principal, é responsável por proteger o organismo das influências biológicas externas. Quando funcionando apropriadamente, ele protege o organismo contra infecções bacterianas e virais. O sistema imuno também classi- fica quando a células autólogas que experimentaram transformação oncogênica. A proteóli- se intracelular gera pequenos peptídeos para a apresentação aos linfócitos-T para induzir as imuno respostas MHC Classe-1-mediadas. A proteasoma é o principal provedor desses pep- tídeos precursores, todavia, diferenças entre os peptídeo antigênicos têm sido observadas entre as células com quantidades variadas de cada forma proteasoma (Cascio et al, EMBO J 20:2357-2366, 2001). Em certas modalidades, a invenção está relacionada a um método para inibir a apresentação antígeno numa célula, incluindo expor a célula a um composto descrito aqui. Em certas modalidades, a invenção está relacionada a um método para alterar o repertório de peptídeos antigênicos produzidos pela proteasoma ou outra Ntn com ativida- de muIticatalítica. Por exemplo, se a atividade da proteasoma imunoproteasoma é inibida de modo seletivo, um diferente conjunto de peptídeos antigênicos pode ser produzido pelo res- tante da proteasoma constitutiva e apresentada em moléculas MHC sobre as superfícies das células que podem ser produzidas e apresentadas sem qualquer inibição enzimática. Diversos distúrbios e estados de doença estão associados com o funcionamento anormal do sistema imuno, aqui referido como condições imuno-relacionadas. Talvez a con- dição imuno-relacionada mais comum é a dos distúrbios alérgicos tal como alergias, asma e dermatite atópica tipo eczema. Estes ocorrem quando o sistema imuno reage de forma exa- gerada a exposição a antígenos no ambiente. Desse modo, uma modalidade adicional é um método para suprimir o sistema imuno de um indivíduo que inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto inibidor da proteasoma em um modo descrito aqui.
Distúrbios da ocorrem quando uma parte do sistema imuno não está funcionando de modo apropriado, ou não esta presente. Eles podem afetar linfócitos B, linfócitos T, ou fagócitos e serem ou herdados (por exemplo, deficiência IgA, grave imunodeficiência combi- nada (SCID), displasia tímica e granulomatosa crônica) ou adquirida (por exemplo, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), vírus da imunodeficiência humana (HIV), e imunodefi- ciências induzidas por fármacos). Uma estratégia de dosagem utilizando inibidores seletivos da proteasoma da invenção podem ser usados para tratar condições imuno-relacionadas tal como distúrbios da imunodeficiência.
Em distúrbios autoimunes, o sistema imuno ataca inapropriadamente os órgãos e tecidos saudáveis do organismo como se eles fossem invasores estranhos. Um exemplo de uma doença autoimune e a síndrome de Sjogren, que é caracterizada pela infiltração e acúmulo focai de linfócitos nas glândulas exócrinas. Um estudo examinando o nível de expressão proteasoma revelou uma significativa sobre-regulação de betaSi (LMP7) exclusivamente nas glândulas salivares de pacientes SS (Egerer et al, Arthritis Rheum 54: 1501-8, 2006). Outros exemplos de tais condições imuno-relacionadas incluem lúpus, artrite reumatóide, escleroderma, espondilite anquilosante, dermatomiosite, psoríase, esclerose múltipla e doenças inflamatória dos intestinos (tal como colite ulcerativa e doença de Crohn).
A rejeição tecido/órgao ocorre quando o sistema imuno ataca por engano as células que estão sendo introduzidas ao organismo do hospedeiro. Doença enxerto versos hospedeiro (GVHD), resultante do transplante alogênico, surge quando as células-T provenientes do tecido do doador entram em ofensiva e atacam os tecidos do hospedeiro. Em todas as três circunstâncias, doença autoimune, rejeição a transplante e GVHD, a modulacao do sistema imuno mediante tratar o indivíduo com uma composição da invenção pode ser benéfico.
A inflamação é a primeira resposta do à infecção ou irritação. Um componente celu- lar ou inflamação envolve o movimento de leucócitos, que expressam imunoproteasoma, dos vasos sangüíneos para o tecido inflamado. Essas células assumem o papel importante de remover os irritantes bactérias, parasita, ou escombros celulares. Inibidores proteasoma are já conhecido na arte possuírem atividade antiinflamatórias (Meng et al, PNAS 96:10403- 10408, 1999). Em casos de inflamação crônica, que é caracterizada por uma presença do- minante de macrófagos; as células que originalmente serviram como agentes defensivos começam a liberar toxinas e citocinas, incluindo TNF-σ, agora se tornam prejudiciais ao or- ganismo, resultando em danos perdas de tecidos. Em certas modalidades, a invenção está relacionada a um método de tratar inflamação e doenças inflamatórias que compreende administrar ao indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz do com- posto inibidor proteasoma descritos aqui. Doenças inflamatórias incluem condições agudas (por exemplo, bronquite, conjuntivite, pancreatite) e crônicas (por exemplo, colecstite crônica, bronquiectasia, estenose da válvula aórtica, restenose, psoríase e artrite), juntamente com condições associadas com inflamação, tal como fibrose, infecção e isquemia.
Em seguida ao dano tecidual, incluindo danos devido ao processo de inflamação, a progressão da regeneração e reparos se iniciam. Durante a etapa de regeneração, a perda tecidual é substituída pela proliferação das células do mesmo tipo, que reconstroem a arqui- tetura normal. Todavia, a regeneração imprópria da arquitetura tecidual pode ter graves conseqüências. Em alguns casos de doença inflamatória crônica do fígado, o tecido regene- rado forma uma arquitetura nodular anormal que leva a cirrose e hipertensão portal. O pro- cesso de reparo é quando a perda tecidual é substituída por uma cicatriz fibrosa que é pro- duzida a partir da granulação do tecido. Fibrose é a formação excessiva e persistente do tecido de cicatriz resultante do crescimento hiperproliferativo de fibroblastos e está associa- da com a ativação do caminho de sinalização TGF-β. A fibrose envolve a deposição extensi- va da matriz extracelular e pode ocorrer dentro de virtualmente qualquer tecido ou através de diversos tecidos diferentes. Normalmente, o nível de proteína de sinalização intracelular (Smad) que ativam a transcrição dos genes alvo quando da estimulação TGF-β é regulada pela atividade proteasoma (Xu et al., 2000). Todavia, a degradação acelerada dos compo- nentes de sinalização TGF-β tem sido observada em cânceres e outras condições hiperproli- ferativas. Desse modo, certas modalidades da invenção estão relacionadas a um método para tratar condições hiperproliferativas tal como retinopatia diabética, degeneração macu- lar, nefropatia diabética, glomerulosclerose, nefropatia IgA, cirrose, atresia biliar, falência cardíaca congestiva, escleroderma, fibrose induzida por radiação, e fibrose pulmonar (fibro- se pulmonar idiopática, doença colágeno vascular, sarcoidose, doenças pulmonares intersti- ciais e doenças pulmonares extrínsecas). O tratamento de vítimas de queimaduras é fre- qüentemente prejudicado pela fibrose, desse modo, em certas modalidades, a invenção está relacionada com a administração tópica ou sistêmica de inibidores para tratar queimaduras. O fechamento de ferimentos em seguida da cirurgia está freqüentemente associado com cicatrizes desfigurantes, que pode ser prevenido pela inibição da fibrose. Desse modo, em certas modalidades, a invenção está relacionada a um método para a prevenção ou redução da marca de cicatrização.
A infecção por bactéria, parasita ou vírus resultam todos em iniciar o processo in- flamatório. Quando a inflamação resultante supera o organismo íntegro, ocorre a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). O termo sépse é aplicado quando este é devido a infecção. A superprodução de citocinas lipopolissacarídeo-induzida (LPS) tal como TNF-α é considerada ser central ao processo associado a choque séptico. De modo não surpreen- dente a LPS também induz um aumento na totalidade dos componentes da rota MHC-1 in- cluindo as subunidades imunoproteasoma LMP2 e LMP7 (MacAry et al, PNAS 98:3982- 3987, 2001). Além disso, é geralmente aecito que a primeira etapa na ativação das células por LPS é a ligação da LPS a específicos receptores membranas. As subunidades a e β do complexo proteasoma 20S foram identificadas como proteínas LPS-ligantes, sugerindo que a transdução de sinal LPS-induzida pode ser um importante alvo terapêutico no tratamento ou prevenção da sépse (Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171:1515-1525). Portanto, em certas modalidades, os inibidores proteasoma revelados aqui podem ser usados para a ini- bição de TNFa para prevenir e/ou tratar choque séptico.
Em uma outra modalidade, as composições reveladas são úteis para o tratamento de uma infecção parasitária, tal como infecções provocadas por parasitas protozoa. Uma proteasoma desses parasitas é considerado estar envolvido primariamente nas atividades de diferenciação e replicação celular (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2):55-59). Além disso, espécies entamoeba têm mostrado perder capacidade de enquistamento quan- do expostas a inibidores proteasoma (Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). Em tais certas modalidades, as composições inibidoras de proteasoma aqui são úteis para o tratamento de infecções parasitárias em humanos provocadas por um parasita protozoário selecionado de Plasmodium sps. (incluindo P. falciparum, P. vivax, P. malariae, e P. ovale, que provoca malária), Trypanosoma sps. (incluindo T. cruzi, que provoca Doença de Chagas, e T. brucei que provoca Doença do sono africana), Leishmania sps. (incluindo L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (um protozoá- rio conhecido provocar pneumonia em AIDS e outros pacientes imunossuprimidos), Toxo- plasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens, e Giardia lamblia. Em certas modalidades, as composições reveladas são úteis para o tratamento de infecções parasitá- rias em animais e rebanhos provocadas por um parasita protozoário selecionada de Plas- modium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sar- cocystis neurona, e Neurospora crassa. Outros compostos úteis as inibidores proteasoma no tratamento de doenças parasitárias são descritas em WO 98/10779, que é aqui incorpo- rado por referência em sua totalidade.
Em certas modalidades, as composições inibidoras de proteasoma inibem a ativi- dade proteasoma em um parasita sem recuperação em células brancas do sangue. Em cer- tas tais modalidades, a meia vida prolongada das células sangüíneas podem proporcionar proteção prolongada com respeito à terapia contra exposições recorrentes aos parasitas. Em certas modalidades, os inibidores proteasoma descritos aqui podem proporcionar prote- ção prolongada com respeito a quimioprofilaxia contra infecção futura.
As infecções virais contribuem para a patologia de muitas doenças. As condições cardíacas tais como miocardite avançada e cardiomiopatia dilatada têm estado ligada ao coxsackievirus B3. Numa análise comparativa de microarranjo do genoma integral de cora- ções de ratos infectados, todas as três subunidades imunoproteasoma foram uniformemente sobre-reguladas em corações de ratos que desenvolveram miocardite crônica (Szalay et al, Am J Pathol 168: 1542-52, 2006). Alguns vírus utilizam o sistema ubiquitina-proteasoma na etapa da entrada viral onde o vírus é liberado do endossoma para o citosol. O vírus da hepa- tite em ratos (MHV) pertence à família do Coronaviridae1 que também inclui o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS). Yu e Lai (J Virol 79:644-648, 2005) demonstra- ram que o tratamento das células infectadas com MHV com um inibidor proteasoma resultou numa redução na replicação viral, em correlação com o reduzido título viral como compara- do àquele das células não tratadas. O vírus da hepatite B humana (HBV), um membro da família do Hepadnaviridae virus, requer proteínas de envelope viralmente codificado para se propagar. A inibição de uma rota de degradação da proteasoma provoca uma significativa redução na quantidade das proteínas envelope secretadas (Simsek et al, J Virol 79: 12914- 12920, 2005). Adicionalmente ao HBV, outros vírus da hepatite (A, C, D e E) podem também utilizar a rota de degradação da ubiquitin-proteasoma para a secreção, morfogênese e pato- gênese. A bactéria Listeria monocytogenes provoca uma condição conhecida como Iisterio- se, as manifestações da qual variam desde brandas (náuseas, vômitos, e diarréia) até gra- ves (septicemia, meningite, encefalite). Uma análise quantitativa das alterações na composi- ção da subunidade revelou que a infecção de ratos com vírus coriomentingite linfocítica ou Listeria monocytogenes leva a uma substituição quase completa dos proteasomas constitu- tivos por imunoproteasomas no fígado dentro de sete dias (Khan et al, J Immunol 167:6859- 6868, 2001). Procariotes possuem o que é equivalente à partícula eucariota proteasoma 20S. Embora a composição da subunidade da partícula procariota 20S seja mais simples que aquela das eucariotas, ela deve ter a capacidade para hidrolisar ligações peptídeos em um modo similar. Por exemplo, o ataque nucleofílico da ligação peptídeo ocorre através do resíduo treonina sobre o N-terminal das subunidades-β. Desse modo, uma modalidade des- sa invenção está relacionada a um método de tratar infecções procarióticas, compreenden- do administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de composição de inibidor proteasoma revelada aqui. As ivçs procarióticas podem incluir doenças provocadas por um ou outro de mycobacteria (tal como tuberculose, lepra ou úlcera de Buruli), ou arquebactéria.
Conseqüentemente, em certas modalidades, a invenção está relacionada a um mé- todo para tratar infecção (por exemplo, bacteriana, parasitária ou viral), incluindo contatar uma célula com (ou administrar a um indivíduo) uma quantidade eficaz de um composto revelado aqui.
Isquemia e dano por reperfusão resulta em hipoxia, uma condição em que existe uma deficiência de oxigênio chegando aos tecidos do organismo. Essa condição provoca aumentada degradação de Ικ-Βα, resultando desse modo na ativação de NF-κΒ (Koong et al., 1994). De modo interessante, fatores que foram identificados como sendo capazes de melhorar a expressão immunoproteasoma, TNF-α e lipopolissacarídeo, também estimulam a ativação de NF-κΒ. Foi demonstrado que a gravidade do dano resultante da hipoxia pode ser reduzido com a administração de inibidor proteasoma(Gao et al., 2000; Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). Portanto, certas modalidades da invenção estão relacionadas a um méto- do de tratar uma condição isquêmica ou danos por reperfusão compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor proteasoma revelado aqui. Exemplos de tais condições ou injuries incluem, mas não se limita a, síndrome coronariana aguda (placas vulneráveis), doença oclusiva arterial (oclu- sões arteriais e vasculares cardíaca, cerebral, periférica), aterosclerose (esclerose coronari- ana, doença arterial coronariana), infartos, doença cardíaca, pancreatite, hipertrofia do mio- cárdio, estenose, e restenose.
Caquexia é uma síndrome caracterizada pela debilidade da musculatura esqueletal associada com aumentada proteólise devido a rota ubiquitin-proteasoma. A inibição da pro- teasoma reduz a proteólise, reduzindo desse modo ambos a perda protéica muscular e a carga de nitrogênio sobre os rins ou fígado (Tawa et al., JCI 100:197-203, 1997). Na caque- xia, a elevada expressão de citocinas pro-inflamatórias, TNF-α e IFN-γ, ambas as quais es- timulam a expressão de subunidades imunoproteasoma, foram reportadas (Acharyya et al., JCI 114:370-378, 2004). De fato, a maioria dos tipos de atrofia muscular apresentam eleva- das taxas de degradação de proteínas (Lecker et al., FASEB J 18:39-51, 2004). Debilidade muscular se manifesta propriamente em diversas doenças que ameaçam a vida, incluindo câncer, sepse, deficiência renal, AIDS, abstinência, atrofia de denervação, acidose, diabe- tes, atrofia por desuso e deficiência cardíaca congestiva. Uma modalidade da invenção está relacionada ao tratamento da caquexia e doenças relacionadas com a debilidade muscular. Métodos da invenção são úteis para tratar condições tal como câncer, doenças infecciosas crônicas, febre, desuso muscular (atrofia) e denervação, danos a nervos, abstinência, defici- ência renal associada com acidose, e deficiência hepática. Ver, por exemplo, Goldberg, Pa- tente U.S. No. 5.340,736.
A degradação de certas proteínas através de proteasoma efetua mecanismos de sinalização que, por sua vez efetuam a transcrição do gene, ciclo celular e rotas metabóli- cas. Como notado acima, os inibidores proteasoma bloqueiam ambas a degradação e o processamento de NF-KB ubiquitinadas in vivo. Inibidores proteasoma também bloqueiam a degradação KB-A e ativação de NF-KB (Palombella, et al. Cell (1994) 78:773-785; e Tra-c enckner, et al., EMBO J. (1994) 13:5433-5441). Uma modalidade da invenção é um método para inibir a degradação de ΙκΒ-σ degradation, incluindo contatar a célula com um composto descrito aqui.
Em certas modalidades, a invenção está relacionada a métodos para influenciar ci- cios da célula eucariótica ciclino-dependentes, incluindo expor uma célula (in vitro ou in vivo) a um inibidor proteasoma revelado aqui. Ciclinas são proteínas envolvidas no controle do ciclo celular. A proteasoma participa na degradação das ciclinas. Exemplos de ciclinas in- cluem ciclinas mitóticas, ciclinas G1, e ciclina Β. A degradação das ciclinas permite a uma célula sair de um estágio do ciclo celular (por exemplo, mitose) e entrar em um outro (por exemplo, divisão). É acreditado que todas as ciclinas estejam associadas com proteína qui- nase p34cdc2 ou quinases correlatas. O sinal de atingimento da proteólise está localizados a aminoácidos 42-RAALGNISEN-50 (caixa de destruição). Existem evidências que a ciclina é convertida a uma forma vulnerável a uma ubiquitin Iigase ou que uma Iigase ciclino- específica é ativada durante a mitose (Ciechanover, A., Cell1 (1994) 79:13-21). A inibição da proteasoma inibe a degradação ciclina e, portanto, inibe a proliferação da célula, por exem- plo, em cânceres ciclino-relacionados (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1990) 87:7071-7075). Em certas modalidades, a invenção está relacionada a um método para tra- tar uma doença proliferativa em um indivíduo (por exemplo, câncer, psoríase, ou restenose), que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz da composição de inibidor proteasoma em um modo revelado aqui. A invenção também está relacionada a um método para tratar uma inflamação ciclino-relacionada em um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de inibidor protea- soma em um modo descrito aqui.
Na maturação de reticulocitos e fibroblastos de crescimento, células com falta de insulina ou soro, a taxa de proteólise quase dobra, sugerindo um papel para a proteasoma no metabolismo celular. Em certas modalidades, a invenção está relacionada a métodos para reduzir a taxa da degradação da proteína intracelular numa célula. Cada um desses métodos compreende contata uma célula (in vitro ou in vivo, por exemplo, um músculo em um indivíduo) com uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreenden- do um inibidor proteasoma revelado aqui.
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio doença neurodegenerativa associado com uma perda da função cognitiva superior. Sinais patológicos importantes da doença in- cluem placas amilóides senis, entrançamentos neurofibrilares, neurite distrófica e significati- va perda neuronal em regiões selecionadas do cérebro. Microglios, os macrófagos residen- tes no cérebro, liberam numerosas citocinas pro-inflamatórias, incluindo TNF-σ, quando ati- vados por Aβ42, um peptídeo associado com as placas amilóides neuríticas e vasculares. Essa resposta inflamatória mediada por macroglios contribui para significativa perda neuro- nal. Estudos baseados nas células demonstraram que neurônios corticais primários tratados com meio condicionado a partir de células microgliais BV2 estimulados ou com um ou outro de peptídeos LPS/INF-γ ou Αβ42 submetidos a ação sônica resultaram numa redução de aproximadamente 60% na viabilidade da célula (Gan et al., J. Biol. Chem. 279:5565-5572, 2004). Uma maior expressão da immunoproteasoma é encontrada no tecido cerebral de pacientes com DA que naqueles de adultos idosos não dementes (Mishto et al, Neurobiol Aging 27:54-66, 2006).
Pacientes que sofrem de doença de Huntington (HD), um outro distúrbio neurode- generativo, apresentam disfunção motora e declínio cognitivo durante um período de anos até a morte. Quando da autópsia, a presença de oclusões ou agregados intraneuronais, provocados pela mutação da expansão polyQ (também referida como uma expansão repeti- tiva do tripleto CAG), pôde ser detectada, acompanhada de significativa atrofia nas posições do striatum e córtex do cérebro. A imuno-histoquímica revelou que existe uma significativa melhora na expressão immunoproteasoma no striatum e córtex frontal dos cérebros vindos de pacientes com HD como comparados àqueles provenientes de adultos normais de idade compatível (Diaz-Hernandez et al, J Neurosci 23:11653-1161, 2003). Quando da análise posterior, foi descoberto que a melhora ocorreu predominantemente nos neurônios degene- rantes. Utilizando um modelo rato de HD1 os pesquisadores notaram um aumento seletivo em ambas as atividades do tipo quimiotripsina e tripsina nas regiões afetadas e contendo agregados do cérebro, primariamente no córtex e striatum (Diaz-Hernandez et al, J Neurosci 23:11653-1161, 2003).
Conseqüentemente, certas modalidades da invenção estão relacionadas ao uso de composições de inibidor proteasoma revelados aqui para o tratamento de doenças neurode- generativas. Doenças e condições neurodegenerativas incluem, mas não estão limitadas a, derrame, danos isquêmicos ao sistema nervoso, trauma neural (por exemplo, dano cerebral percussivo, danos a medula espinhal, danos traumáticos ao sistema nervoso), esclerose múltipla e outras neuropatias imuno-mediadas (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e suas variantes, neuropatia axonal motora aguda, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda, e síndrome de Fisher), complexo demência HIV/AIDS, axonomia, neuropatia diabéti- ca, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, meningite parasitária, fúngica, e viral, encefalite, demência vascular, demência multi-infarto, demência orgânica de Lewy1 demência do lóbulo frontal tal como doença de Pick, demências sub-corticais (tal co- mo Huntington ou paralisia supranuclear progressiva), síndromes de atrofia cortical focai (tal como afasia primária), demências metabólica-tóxicas (tal como hipotireoidismo crônico ou deficiência de B12), e demências provocadas por infecções (tal como sífilis ou meningite crônica).
Foi também demonstrado que inibidores que se ligam a proteasoma 20S estimulam a formação óssea em culturas orgânicas de ossos. Além disso, quando tais inibidores foram administrados sistemicamente a ratos, certos inibidores proteasoma aumentaram o volume dos ossos e as taxas de formação óssea acima de 70% (Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111:1771-1782), sugerindo, portanto, que o mecanismo ubiquitin-proteasoma regula a diferenciação osteoblasto e formação dos ossos. Portanto, as composições de inibidor proteasoma reveladas podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças associa- das com a perda óssea, tal como osteroporose.
Câncer é um termo geral para doença caracterizada por crescimento anormal, des- controlado de células. Muitos cânceres surgem por meio de caminhos multi-etapas envol- vendo a inativação de proteínas supressoras de tumor e ativação de peptídeos oncogênicos. As células cancerosas podem se espalhar para outras partes do organismos através do sis- tema linfático ou corrente sangüínea. Usualmente, o câncer é classificado de acordo com o tipo de tecido ou célula mais proeminentemente envolvidos. Como notado anteriormente, a inibição proteasoma já se validou como uma estratégia terapêutica para o tratamento do câncer, particularmente mieloma múltiplo. Como mostrado na Figura 1, células de mieloma múltiplo possuem ambas as formas da proteasoma, embora a relação possa variar algo. Mieloma múltiplo é uma doença hematológica caracterizada por um número excessivo de células plasmáticas anormais na medula óssea. As células plasmáticas se desenvolvem a partir de células-B, e desse modo não é surpreendente que outras malignidades de célula-B possam também expressar immunoproteasoma em algum nível. Exceto para duas linhagens de células de leucemia mielogenosa crônica, cânceres heme-relacionados (por exemplo, mieloma múltiplo, Ieucemias e linfomas) geralmente aparentam expressar immunoprotea- soma (Figura 1). Células cancerosas originárias de células linfóides expressam 30% ou mais immunoproteasoma. Em certas modalidades, a invenção está relacionada a um método pa- ra o tratamento de câncer, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui. Em certas modalidades preferidas, o câncer é um dis- túrbio heme-relacionado.
De modo intrigante, alguns cânceres (por exemplo, tumores sólidos, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, carcinoma cervical, e carcinoma de célula pequena pulmonar) aparentam ter expressão imunoproteasoma subregulada (Evans et al, J Immunol 167:5420, 2001; Meissner et al, Clin Câncer Res 11 :2552, 2005; Restifo et al, J Exp Med 177:265-272, 1993). Isto parece estar correlacionado com o deficiente processamento antí- geno e pode ser uma estratégia usada pelas células tumorais para escapar da vigilância imuno. O tratamento das células com INF-γ pode induzir a expressão immunoproteasoma. Portanto, certas modalidades da invenção estão relacionadas a um método de tratar cânce- res compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de INF-γ ou TNF-σ e um composto inibidor proteasoma revelado aqui. Administração
Compostos preparados como descrito aqui podem ser administrados em diversas formas, dependendo do distúrbio a ser tratado, da idade, condição, e peso corporal do paci- ente, como é bem conhecido na arte. Por exemplo, onde os compostos são para serem ad- ministrados de modo oral, eles podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, grânu- los, pós, ou xaropes; ou para administração parenteral, eles podem ser formulados como injeções (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), preparações de infusão por goteja- mento, ou supositórios. Para aplicação pela rota membrana da mucosa oftálmica, eles po- dem ser formulados como gotas oculares ou pomadas de uso ocular. Essas formulações podem ser preparadas através de meios convencionais, e se desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer aditivo ou excipiente convencional, tal como um aglutinan- te, um agente de desintegração, um lubrificante, um agente de correção, um agente solubili- zante, um auxiliar de suspensão, um agente emulsificante, um agente de revestimento, uma ciclodextrina, e/ou um agente de tamponamento. Embora a dosagem varie dependendo dos sintomas, idade e peso corporal dos pacientes, da natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido, da rota de administração e da forma do fármaco, em geral, uma dosa- gem diária de 0,01 a 2000 mg do composto é recomendada para um paciente humano adul- to, e esta pode ser administrada numa dose única ou em doses divididas. A quantidade do ingrediente ativo que pode ser combinada com um material portador para produzir uma for- ma de dosagem única será geralmente aquela quantidade do composto que produza um efeito terapêutico.
O tempo e/ou quantidade precisas de administração de uma composição que irá produzir os resultados mais eficazes em termos da eficácia de tratamento em um dado paci- ente irá depender da atividade, farmacocinética, e biodisponibilidade de um composto parti- cular, condição fisiológica do paciente (incluindo idade, sexo, tipo e estágio da doença, con- dição física geral, responsividade a uma dada dosagem, e tipo de medicação), rota de ad- ministração, etc. Todavia, as orientações acima podem ser usadas como a base para um ajuste refinado do tratamento, por exemplo, determinação do tempo e/ou quantidade ótimos de administração, os quais irão requerer não mais que experimentação rotineira consistindo de monitorar o indivíduo e do ajuste da dosagem e/ou determinação dos tempos de aplicação.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles materiais e composições ligantes, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do critério médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e ani- mais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou compli- cações, em proporção com uma razoável relação benefício/risco.
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um materi- al, composição, ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, sol- vente ou material encapsulante farmaceuticamente aceitável. Cada veículo precisa ser "a- ceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos far- maceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose, e sacarose; (2) amidos, tal como amido, amido de batata, e β-ciclodextrina substituída ou não substituída; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetilcelulose sódica, etil celulose, e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteiga de cacau e ceras de uso em supositórios; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol, e poli- etileno glicol; (12) etearatos, tal como oleato de etila e Iaurato de etila; (13) agar; (14) agen- tes de tamponamento, tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) salino isotônico; (18) solução de Ringer; (19) ál- cool etílico; (20) soluções tamponadas fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compa- tíveis empregadas em formulações farmacêuticas. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são não pirogênicas, isto é, não induzem significativas elevações de temperatura quando administradas a um paciente.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais de adição ácida orgâni- cos e orgânicos relativamente não tóxicos do(s) ínibidor(s). Esses sais podem ser prepara- dos in situ durante a separação final e purificação do inibidor(s), ou mediante reagir separa- damente um inibidor(s) purificado em sua forma base livre com um adequado ácido orgânico ou inorgânico, e separar o sal assim formado. Sais representativos incluem os sais bromi- drato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, este- arato, laurato, benzoato, lactato, fosfato tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tarta- rato, naftilato, mesilato, glicoeptonato, lactobionato, laurilsulfonato, e sais aminoácidos, e semelhantes. (Ver, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Sais", J. Pharm. Sei. 66: 1-19.)
Em outros casos, os inibidores úteis nos métodos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais de caráter ácido e serem, desse modo, capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O ter- mo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nesses casos se refere aos sais de adição básica orgânicos e inorgânicos relativamente não tóxicos de um inibidor(s). Esses sais podem ser igualmente preparados in situ durante a separação final e purificação do(s) inibidor(s) em sua forma ácido livre com uma base adequada, tal como hidróxido, carbonato, ou bicarbona- to de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina pri- mária, secundária, ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais alcalino ou alcalino- terrosos representativos incluem sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, e semelhantes. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição básica incluem etilamina, dietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazi- na, e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al., supra).
Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tal como Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes, e agentes perfumantes, conservantes e antioxidan- tes podem estar também presentes na composição.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, me- tabissulfito de sódio, sulfito de sódio, e semelhantes; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tal como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galatto de propila, alfa-tocoferol, e semelhantes; e (3) agentes quelantes metálicos, tal como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e semelhantes.
Formulações adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsu- las, saches, pílulas, comprimidos, pastilhas, (usando uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma suspensão ou uma suspen- são em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma matriz inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como lavadores bucais, e seme- lhantes, cada um contendo uma quantidade predeterminada de inibidor(s) como um ingredi- ente ativo. Uma composição pode também ser administrada como um bolus, electuário ou pasta.
Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pí- lulas, pós, grânulos, e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veícu- los farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer dos seguintes: (1) cargas ou ampliadores, tal como amidos, ciclodextrinas, lactose, sacaro- se, glicose, manitol, e/ou ácido salicílico; (2) aglutinantes, tal como, por exemplo, carboxime- tilcelulose, alginates, gelatin, polivinil pirrolidona, sacarose, e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) soluções de agentes de retardamento, tal como paraffin; (6) aceleradores de absorção, tal como compos- tos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tal como caulim e argila bentonita; (9) lubrifican- tes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas desses mencionados; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem compreen- der agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina dura ou macia preenchidas usando exci- pientes tais como Iactose ou açúcares de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e semelhantes.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados u- sando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetil celulose sódica reticulada), agente ativo de superfície ou dispersante. Comprimidos molda- dos podem ser produzidos através da moldagem em uma máquina adequada de uma mistu- ra de inibidores na forma de pó) umedecidos com um diluente líquido inerte. Os comprimi- dos, e outras formas de dosagem sólidas, tal como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente contados ou preparados com revestimentos e capas, tal como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação far- macêutica. Eles podem ser também formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nele contido, utilizando por exemplo, hidroxipropilmetil celu- lose em proporções variadas para proporcionar o desejado perfil de liberação, outras matri- zes poliméricas, Iipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados por meio de, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou mediante incorporar agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem estar dissol- vidos em água estéril, ou algum outro meio estéril injetável imediatamente antes do uso. Essas composições podem também opcionalmente conter agentes de opacificação e podem ser de uma composição que libere o(s) ingrediente ativo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa porção do trato gastrintestinal, opcionalmente, em um modo controlado. Exem- plos de composições encaixantes que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode estar também na forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descrito acima.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microe- mulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adi- ção ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes co- mumente usados na arte, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de so- lubilização, e emulsificantes tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e gerge- lim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis, e ésteres de ácidos graxos de sor- bitan, e misturas desses mencionados. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes, e agentes de suspensão, adoçantes, aroma- tizantes, colorantes, perfumantes, e agentes conservantes.
Suspensões, em adição ao inibidor ativo podem conter agentes de suspensão co- mo, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol, e ésteres de sorbi- tan, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, e misturas desses mencionados. Formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado por mistura de um ou mais ini- bidor(s) com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes compreendendo, por exem- pio, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de uso supositório ou um salicilato, que é sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura do corpo e, portanto, irá der- reter no reto ou cavidade vaginal e liberar o ingrediente ativo.
Formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pes- sários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações de aspersão contendo tais veículos como são conhecidas serem apropriadas para essa arte.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de inibidor(s) inclu- em pós, borrifos, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, ataduras, e inalantes. O componente ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuti- camente ativo, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que possam ser requeridos.
As pomadas, pastas cremes, e géis podem conter, adicionalmente ao(s) inibidor(s), excipientes, tal como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido salicílico, talco, e óxido de zinco, ou misturas desses mencionados.
Pós e borrivos podem conter, adicionalmente a um inibidor(s), excipientes tal como lactose, talco, ácido salicílico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio, e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os borrifos podem conter adicionalmente os propelentes usuais, tal como clorofluorcarbonos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tal como butano e propano.
O(s) inibidor(s) podem ser alternativamente administrados por aerossol. Isso é con- seguido mediante preparar um aerossol aquoso, preparação lipossomal, ou partículas sóli- das contendo a composição. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente fluor- carbono) pode ser usada. Nebulizadores sônicos são preferidos porque eles minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, que pode resultar na degradação do composto.
Usualmente, um aerossol aquoso é produzido mediante formular uma suspensão ou solução aquosa do agente juntamente com veículos e estabilizantes convencionais far- maceuticamente aceitáveis. Os veículos e estabilizantes variam com as exigências da com- posição particular, mas tipicamente incluem tensoativos não-iônicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitan, Iecitina1 Cremóforos), particularmente co-solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como polietileno glicol, proteínas inócuas tipo albumina do soro, ácido oleico, aminoácidos tal como glicina, tampões, sais, açúcares, ou alcoois de açúcar. Os aerossos geralmente são preparados a partir de soluções isotonicas.
Ataduras transdérmicas acrescentam a vantagem de proporcionar a entrega controlada de inibidor(s) ao organismo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas mediante dissolver ou dispersar o agente no meio apropriado. Melhoradores de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo de inibidor(s) através da pele. A velocidade de tais fluxos pode ser controlada ou mediante proporcionar uma membrana controladora de taxa ou a dispersão do(s) inibidor(s) em uma matriz plimérica ou gel.
As composições farmacêuticas dessa invenção adequadas para administração pa- renteral compreendem um ou mais inibidor(s) em combinação com uma ou mais soluções, suspensões ou emulsões estéreis aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que possam ser reconstituídos na forma de soluções ou dispersões estéreis injetáveis logo antes do uso, as quais podem conter antioxidantes, agentes de tamponamen- to, bacteriostáticos, solutos que tornem a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empre- gados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis, (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e misturas adequadas desses mencionados, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A apropriada fluidez pode ser mantida, por exemplo, mediante uso de mate- riais de revestimento, tal como lecitina, mediante a manutenção do requerido tamanho de partícula no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Essas composições podem também conter adjuvantes tal como conservantes, a- gentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e semelhantes.
Pode ser também desejável incluir agentes de ajuste de tonicidade, tal como açúcares, clo- reto de sódio, e semelhantes nas composições. Adicionalmente, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida mediante inclusão de agentes que retar- dem a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável frear a absorção do fármaco proveniente da injeção subcutânea ou intramuscular. Por exemplo, a absorção retardada de uma forma fármaco administrada de modo parenteral é conseguida mediante dissolver ou suspender o fármaco em um veículo oleoso. Formas depósito injetável são produzidas mediante formar matrizes microencapsu- ladas de inibidor(s) em polímeros biodegradáveis tal como polilactida-poliglicolida. Depen- dendo da relação fármaco polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações depósito injetáveis são também preparadas mediante capturar o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que sejam com- patíveis com o tecido corporal.
As preparações dos agentes podem ser dadas de modo oral, parenteral, tópico, ou retal. Elas são, naturalmente, oferecidas através das formas adequadas para cada rota de administração. Por exemplo, elas são administradas em formas de comprimidos ou cápsu- las, através de injeção, inalação, loção ocular, pomada, supositório, infusão; topicamente; por loção ou pomada; e retal por meio de supositórios. A administração oral é preferida.
As frases "administração parenteral" e "administrada de modo parenteral" como u- sado aqui significa modos de administração outros que administração enteral e tópica, usu- almente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaraquinóide, intraspi- nal e intrasternal.
As frases "administração sistêmica", "administrado de modo sistêmico", "administra- ção periférica", e "administrado de modo periférico", como usado aqui significa a administra- ção de um ligante, fármaco, ou outro material diretamente ao sistema nervoso central, tal que ele adentra ao sistema do paciente e desse modo, é submetido ao metabolismo e ou- tros processos similars, por exemplo, administração subcutânea.
Esse(s) inibidores(s) podem ser administrados a humanos e outros animais para te- rapia por meio de qualquer rota adequada de administração, incluindo oral, nasal, como por exemplo, um borrifo, retal, intravaginal, parenteral, intracisternal, e topicamente, como pós, pomadas ou gotas, incluindo bucais e sublinguais. A despeito das rotas de administração selecionadas, o(s) inibidor(s), que podem ser usados numa adequada forma hidratada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formuladas como formas de do- sagem aceitáveis através de métodos convencionais conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica.
Níveis reais de dosagem dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas dessa invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para conseguir a desejada resposta terapêutica para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxica ao paciente.
A concentração de um composto revelado numa mistura farmaceuticamente aceitá- vel irá variar dependendo de diversos fatores, incluindo a dosagem do composto a ser ad- ministrado, das características farmacocinéticas do(s) composto(s) empregado, e da rota de administração. No geral, as composições dessa invenção podem ser providas numa solução aquosa contendo cerca de 0,1-10% p/v de um composto revelado aqui, entre outras subs- tâncias, para administração parenteral. Típicas faixas de dosagem são de a partir de cerca de 0,01 até cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, dado em 1-4 doses divididas. Cada dose dividida pode conter compostos da invenção iguais ou diferentes. A dosagem será uma quantidade eficaz dependendo de diversos fatores incluindo a saúde integral de um pacien- te, e a formulação e rota de administração do(s) composto(s) selecionado.
Um outro aspecto da invenção proporciona uma terapia conjunta em que um ou mais outros agentes terapêuticos são administrados com um inibidor proteasoma. Tal trata- mento conjunto pode ser conseguida por meio da dosagem simultânea, seqüencial, ou em separado dos componentes individuais do tratamento.
Em certas modalidades, um composto da invenção é administrado de forma conjunta com um ou mais outro(s) inibidor(s) proteasoma.
Em certas modalidades, um composto da invenção é administrado de forma conjunta com um quimioterápico. Quimioterápicos adequados podem incluir, produtos naturais como alcalóides vinca (isto é, vinblastina, vincristina, e vinorelbine), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (isto é, etoposida, teniposida), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorubicin, doxorubicin e idarubicin), anthraciclinas, mitoxantrona, bleomicins, plicamicina (mithramicin) e mitomicin, enzimas (1-asparaginase que sistemicamente metaboliza 1-asparagine e deprime células que não possuam a capacidade para sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaquetários; agentes antiproliferativos/antimitótico alquilante tal como mostardas de nitrogênio (meclorethamina, ciclofosfamide e análogos, melfalan, clorambucil), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), alquil sulfonatos (busulfan), nitrosouréias (carmustina (BCNU) e análogos, streptozocin), trazenes- dacarbazinine (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, tal como análogos de ácido folico (metotrexato), análogos pirimidina (fluorouracil, floxuridina, e citarabina), análogos purina e inibidores correlatas (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2- clorodeoxiadenosina); inibidores aromatase (anastrozol, exemestane, e letrozole); e complexos platina de coordenação (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiuréia, mitotane, aminoglutethimide; hormônios (isto é, estrogênio) e agonistas hormônio tal como agonistas hormônio de liberação de hormônio leutinizante (LHRH) (goserelin, Ieuprolide e triptorelin). Outros agentes quimioterápicos podem incluir meclorethamina, camptotecin, ifosfamída, tamoxifen, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, ou qualquer análogo ou variante derivada dos mencionados aqui.
Em certas modalidades, um composto da invenção é administrado de forma conjunta com um esteróide. Esteróides adequados podem incluir, mas não se limita a, 21- acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonide, beclometasona, betametasona, budesonide, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonide, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronide, flumetasona, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortin butila, fluocortolona, fluorometholona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolide, fluticasone propionato, formocortal, halcinonide, halobetasol propionato, halometasona, hidrocortisona, Ioteprednol etabonato, mazipredona, medrysona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de metasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolone 25-dietilaminoacetato, prednisolone sodium fosfato, prednisona, prednival, prednylidene, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolone acetonide, triamcinolone benetonide, triamcinolone hexacetonide, e sais e/ou derivados desses mencionados.
Em certas modalidades, um composto da invenção é administrado de forma conjunta com um agente imunoterapêutico. Agentes imunoterapêuticos adequados podem incluir, mas não se limita a, ciclosporina, thalidomide, e anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais podem ser ou desnudos ou conjugados tal como rituximab, tositumomab, alemtuzumab, epratuzumab, ibritumomab tiuxetan, gemtuzumab ozogamicin, bevacizumab, cetuximab, erlotinib e trastuzumab. Exemplificação
Esquema 1: Síntese do Exemplo 1
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Síntese de (A)
A uma solução de Cbz-Trp-OH (10 g, 29 mmol) em DMF (150 mL) foi acrescentado Me-Im (25,2 mL, 458 mmol) gota a gota. A solução foi deixada agitar por 10 minutos seguido pela adição de TBSCI (23,9 g, l,58 mmol). A solução resultante foi deixada agitar de um dia para o outro. Água (100 mL) foi em seguida acrescentada e a mistura foi extraída com EtO- Ac (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo que foi dissolvido em 1:1 á- gua/THF (200 mL) e K2CO3 (440 mg, 0,031 mmol) foi acrescentado à solução. A solução resultante foi deixada agitar de um dia para o outro. O solvente orgânico foi então removido sob pressão reduzida e o pH ajustado para 2 com 1N HCl. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 χ 75 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir (A).
Síntese de (B)
A uma solução cloridrato de dimetil hidroxilamina (3,6 g, 36,9 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foi acrescentado diisopropiletilamina (DIEA) (5 mL, 54,7 mmol) gota a gota. A solução resultante foi deixada agitar por 20 minutos.
A uma solução de (A) em DCM (20 mL) a 0°C foi acrescentado isobutilclorformato (IBCF) (5 mL, 51,5 mmol) gota a gota, seguido pela adição por gotejamento de N- metilmorfolino (NMM) (4,0 mL, 56,7 mmol). A solução resultante foi deixada agitar por 10 minutos antes de acrescenta-la a previamente preparada solução de cloridrato de dimetil hidroxilamina/DlEA. A mistura foi deixada agitar por 3 horas a 0°C, seguido pela adição de água (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com DCM (3 χ 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1N HCI (3 χ 20 mL) e solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), com secagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo que foi purificado por cromatogra- fia flash usando 20 a 40% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir (B).
Síntese de (C)
A uma solução de (B) (6,82 g, 14,4 mmol) numa solução de THF (40 mL) a -20°C foi acrescentada uma solução de brometo de isopropenil magnésio (90 mL, 0,5 M em THF) mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna abaixo de -5 0C. A solução foi deixada agitar por 3 horas a 0 0C seguido pela adição de 1N HCI (20 mL). A solução foi filtrada atra- vés de Celite 521 e a torta do filtro lavada com EtOAc. O solvente orgânico foi então removi- do sob pressão reduzida e a solução aquosa remanescente foi extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sat. NaHCO3 (3x, 15 mL) e so- lução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que foi purificado por croma- tografia flash usando 10 a 20% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir (C).
Síntese de (D) e (E)
A uma solução de (C) (3,06 g, 6,75 mmol) em MeOH (40 mL) e THF (40 mL) foi a- crescentado CeCI3-VH2O (3,64 g, 9,77 mmol). A mistura resultante foi deixada agitar até se tornar homogênea. A solução foi então resfriada a O0C e NaBH4 (369 mg, 9,75 mmol) foi acrescentado durante 10 minutos. A solução foi deixada agitar por 1 h seguido pela adição de AcOH (5 mL) com agitação continuada por 20 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x10 mL) e so- lução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir uma mistura 4/1 de (D) e (E).
Síntese de (F) e (G) A uma solução de (D) e (E) em DCM (90 mL) a 0 °C foi acrescentado VO(acac)2 (63 mg, 0,23 mmol), após agitação por 5 minutos t-BuOOH (2,25 mL, 6,OM em decano) foi acrescentado gota a gota. A solução resultante foi deixada agitar por 2 horas e foi em seguida filtrada através de Celite 521, e a torta do filtro foi lavada com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sat. NaHCO3 (3 χ 20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir uma msistura 4/1 de (F) e (G).
Síntese de (H)
A uma solução de Dess-Martin periodinano (6,75 g, 15,9 mmol) em DCM (75 mL) a 0 °C foi acrescentada uma solução de (F) e (G) em DCM (35 mL) gota a gota. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. O solvente foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL) e sat. NaHCO3 (20 mL). A mistura resultante foi filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3x10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura de (H) e (I) (4/1) que foi purificada por cromatografia flash usando 15 a 40% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir (H).
Síntese de I
A uma solução de (H) (50 mg, 1,06 mmol) em TFA (5 mL) foi acrescentado Pd/C (14 mg, 10%). A mistura resultante foi deixada agitar sob 1 atmosfera de H2 por 2 horas seguido por diluição com DCM (10 mL). A mistura foi filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro foi lavada com DCM (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e concentrado sob pressão reduzida uma segunda vez. O resíduo foi colocado sob alto vácuo por 2 horas para proporcionar 1. Esquema 2: Síntese do Exemplo 2
<formula>formula see original document page 58</formula>
Síntese de (J)
A uma solução de Fmoc-Trp (Boc)-OH (2,4 mmol, 1,0 g,) em DCM (20 mL) foi acrescentado Me-Im (6,7 mmol, 0,370 mL) e a mistura foi agitada até a solução estar homogênea, momento no qual 1-(mesitileno-2-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT) (2,9 mmol, 0,870 g,) foi acrescentado. Uma vez o MSNT tivesse dissolvido, a mistura reacional foi acrescentada à resina HMPB-BHA (0,8 mmol, 1,25 g) e a solução resultante foi deixada agitar por 45 minutos. A resina foi filtrada e lavada com DMF (50 mL), MeOH (50 mL), e DCM (50 mL). A resina foi em seguida deixada secar ao ar para proporcionar (J).
Síntese de (K)
A (J) (0,40 mmol, 0,62 g) foi acrescentado 20% piperidina/DMF (10 mL) e a solução heterogênea resultante foi deixada agitar por 20 minutos. A mistura foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (20 mL), MeOH (20 mL), e DCM (20 mL) e deixada secar ao ar antes de submeter à condição reacional acima uma segunda vez para produzir (K). Síntese de (L)
A (K) (0,40 mmol) foi acrescentado DMF (20 mL), Cbz-D-AIa-OH (0,40 mmol, 0,090 g), DIEA (1,6 mmol, 0,12 mL), HOBT (0,64 mmol, 0,062 mg), e BOP (0,64 mmol, 0,178 g) e a mistura reacional foi deixada agitar por 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (40 mL), MeOH (40 mL), e DCM (40 mL), e deixada secar ao ar, para produzir (L).
Síntese de (M)
A (L) (0,08 mmol) foi acrescentado 5% TFA/DCM (2 mL) e a mistura foi deixada agitar por 20 minutos. A reação foi filtrada e a resina foi lavada com DCM (10 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e evaporado um total de três vezes para produzir (M).
Síntese de (N)
A uma solução agitada de (M) (0,11 mmol, 0,019 g) em MeCN (4 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado (M) (0,1 mmol), DIEA (2.9 mmol, 0,5 mL), HOBT (0,2 mmol, 0,032 g), e HBTU (0,23 mmol, 0,087 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com sat NaHCO3 (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com sat. NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash usando 20 a 40% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir (N).
Síntese de 2
A uma solução agitada de (N) (0,1 mmol) em piridina (1,5 mL) e THF (3,0 mL) a 0°C foi acrescentada uma solução de HF/piridina gota a gota. A solução foi deixada agitar por 2 horas a 0°C antes da adição de água (5,0 mL) e extração com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sat. NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtrada e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash usando 30 a 60% EtOAc/hexanos como o eluente, para produzir 2 (4,2 mg). Esquema 3: Síntese do Exemplo 3
<formula>formula see original document page 60</formula>
Sintesede(O)
A uma solução de Fmoc-Tyr(Me)-OH (1,9 mmol, 0,80 g,) em DCM (20 mL) foi acrescentado Me-Im (6,7 mmol, 0,370 mL). Quando a solução ficou homogênea, MSNT (2,9 mmol, 0,870 g,) foi acrescentado e a mistura foi agitada até dissolução do MSNT, momento no qual resina HMPB-BHA (0,64 mmol, 1,00 g) e a solução resultante foi deixada agitar por 45 minutos. A resina foi filtrada e lavada com DMF (50 mL), MeOH (50 mL), e DCM (50 mL) e em seguida a resina foi deixada secar ao ar, para produzir (O). Síntese de (P)
A (O) (0,40 mmol, 0,62 g) foi acrescentado 20% piperidina/DMF (10 mL) e a solução heterogênea resultante foi deixada agitar por 20 minutos. A mistura foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (20 mL), MeOH (20 mL), e DCM (20 mL) e deixada secar ao ar. A resina foi então submetida à condição reacional acima uma segunda vez para produzir (P). Síntese de (Q)
A (P) (0,40 mmol) foi acrescentado DMF (20 mL), Cbz-D-Ala-OH (0,40 mmol, 0,090 g), DIEA (1,6 mmol, 0,12 mL), HOBT (0,64 mmol, 0,062 mg), e BOP (0,64 mmol, 0,178 g) e a mistura reacional foi deixada agitar por 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (40 mL), MeOH (40 mL), e DCM (40 mL), e deixada secar ao ar, para produzir (Q).
Síntese de (R)
A (Q) (0,08 mmol) foi acrescentado 5% TFA/DCM (2 mL) e a mistura foi deixada agitar por 20 minutos. A reação foi filtrada e a resina foi lavada com DCM (10 mL). Os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e evaporado um total de três vezes para produzir (R).
Síntese de (S)
A uma solução agitada de 1 (0,11 mmol, 0,019 g) em MeCN (4 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado (R) (0,1 mmol), DIEA (2,9 mmol, 0,5 mL), HOBT (0,2 mmol, 0,032g), e HBTU (0,23 mmol, 0,087 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com sat NaHCO3 (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com sat. NaHCO3, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia flash usando 20 a 40% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir (S).
Síntese de 3
A uma solução agitada de (S) (0,1 mmol), em piridina (1,5 mL) e THF (3.0 mL) a O0C foi acrescentada uma solução de HF/Piridina gota a gota. A solução foi deixada agitar por 2 horas a O°C seguido pela adição de água (5,0 mL) e extração com EtOAc. A camada orgânica foi em seguida lavada com sat. NaHCO3, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia flash usando 30 a 60% EtOAc/hexanos como o eluente, para produzir 3 (6,7 mg). Esquema 4: Síntese do Exemplo 4
<formula>formula see original document page 62</formula>
Síntese de (U)
A uma solução de cloridrato de dimetil hidroxilamina (18.4 g, 226.3 mmol) em DCM (400 mL) a 0°C foi acrescentado DIEA (25.8 mL, 282 mmol) gota a gota. A solução resultante foi deixada agitar por 20 minutos. A uma solução de Cbz-Phe-OH (50 g, 169 mmol) em DCM (400 mL) a 0°C foi acrescentado IBCF (24,4 mL, 266 mmol) gota a gota, seguido pela adição gota a gota de NMM (20,7 mL, 293 mmol). A solução resultante foi deixada agitar por 10 minutos em seguida acrescentada à previamente preparada solução de cloridrato de dimetil hidroxilamina/DlEA. A mistura foi deixada agitar por 3 horas a 0 0C seguido pela adição de água (250 mL). As camadas foram então separadas e a camada aquosa lavada com DCM (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1N HCI (3 χ 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia flash usando 20 a 40% EtOAc/hexanos como o eluente, para produzir (U).
Síntese de (V)
A uma solução de (U) (47 g, 145 mmol) numa solução de THF (400 mL) a -20°C foi acrescentada uma solução de brometo de isopropenil magnésio (800 mL, 0,5 M em THF) mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna avaixo de -5°C. A solução foi deixada agitar por 3 horas a 0°C seguido pela adição de 1N HCI (200 mL). A solução foi filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro lavada com EtOAc. O solvente orgânico foi então removido sob pressão reduzida e a solução aquosa remanescente foi extraída com EtOAc (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com satd. NaHCO3 (3 χ 150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia flash usando 20 a 40% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir (V).
Síntese de (W) e (X)
A uma solução de (V) (30,03 g, 92,0 mmol) em MeOH (500 mL) e THF (500 mL) foi acrescentado CeC137H20 (48,04 g, 130 mmol). A solução resultante foi deixada agitar até se tornar homogênea. A solução foi então resfriada a 0°C e NaBH4 (4.90 mg, 129 mmol) foi acrescentado durante um período de 10 minutos. A solução foi deixada agitar por 1 h seguido pela adição de AcOH (70 mL) com agitação continuada por 20 minutos. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante diluído com água (400 mL) e extraído com EtOAc (3 χ 130 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x, 130 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (130 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir uma mistura 5/1 de (W) e (X).
Síntese de (Y) e (Z)
A uma solução de (W) e (X) em DCM (500 mL) a 0 foi acrescentado VO(acac)2 (900 mg, 3,26 mmol), após agitação por 5 minutos t-BuOOH (30 mL, 6,OM em decano) foi acrescentado gota a gota. A solução resultante foi deixada agitar por 2 horas em seguida filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro foi lavada com DCM (200 mL). O filtrado foi 25 em seguida lavado com satd. NaHCO3 (3 χ 200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), com secagem sobre MgSO4, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para produzir uma mistura 5/1 de (Y) e (Z).
Síntese de (AA)
A uma solução de Dess-Martin periodinano (40 g, 94,2 mmol) em DCM (300 mL) a 30 O0C foi acrescentada uma solução de (Y) e (Z) em DCM (100 mL) gota a gota. A solução foi em seguida deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. A mistura rèacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído com EtOAc (120 mL) e satd. NaHCO3 (120 mL). A mistura resultante foi filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro lavada com EtOAc (120 mL). As camadas foram separadas e a 35 camada orgânica foi lavada com água (3 χ 60 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (60 mL), com secagem sobre MgSO4 filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia flash usando 15 a 40% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir (AA).
Síntese de 4
A uma solução de (AA) (50 mg, 1,06 mmol) em TFA (5 mL) foi acrescentado Pd/C (14 mg, 10%). A mistura resultante foi deixada agitar sob 1 atmosfera H2 por 2 horas, e em seguida diluída com DCM (10 mL). A mistura foi filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro lavada com DCM (10 mL). O filtrado foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído com DCM (10 mL) e concentrado sob pressão reduzida uma segunda vez. O resíduo foi colocado sob alto vácuo por 2 horas para produzir 4.
Esquema 5: Síntese do Exemplo 5
<formula>formula see original document page 64</formula>
Sintesede(CC)
A (BB) (0,06 mmol) foi acrescentado DMF (2 mL), Cbz-D-Abu-OH (0,12 mmol, 0,032 g), DIEA (0,256 mmol, 0,075 mL), HOBT (0,102 mmol, 0,010 mg), e BOP (0,102 mmol, 0,075 g)ea mistura reacional foi deixada agitar por 45 minutos. A mistura reacional foi em seguida filtrada e a resina lavada com DMF (4 mL), MeOH (4 mL), e DCM (4 mL), e deixada secar ao ar, para produzir (CC).
Síntese de (DD)
A (CC) (0,08 mmol) foi acrescentado 50% TFA/DCM (2 mL) e a mistura, foi deixada agitar por 20 minutos. A reação foi filtrada e a resina foi lavada com DCM (10 mL). A solução foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e evaporado um total de três vezes para produzir (DD).
Síntese de 5
A uma solução agitada de 4 (0,11 mmol, 0,019 g) em MeCN (4 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado (DD) (0,1 mmol), DIEA (2.9 mmol, 0,5 mL), HOBT (0,2 mmol, 0,032g), e HBTU (0,23 mmol, 0,087 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi em seguida diluída com sat NaHCO3 (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com satd. NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia flash usando 25 a 55% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir 5 (12,0 mg).
Esquema 6: Síntese do Exemplo 6
<formula>formula see original document page 65</formula>
Síntese de (EE)
A (BB) (0,06 mmol) foi acrescentado DMF (2 mL), Cbz-D-Leu-OH (0,12 mmol, 0,032 g), DIEA (0,256 mmol, 0,075 mL), HOBT (0,102 mmol, 0,010 mg), e BOP (0,102 mmol, 0,075 g) e a mistura reacional foi deixada agitar por 45 minutos.
A mistura reacional foi em seguida filtrada e a resina lavada com DMF (4 mL), MeOH (4 mL), e DCM (4 mL), e deixada secar ao ar, para produzir (EE).
Síntese de (FF)
A (FF) (0,08 mmol) foi acrescentado 50% TFA/DCM (2 mL) e a mistura foi deixada agitar por 20 minutos. A reação foi filtrada e a resina lavada com DCM (10 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e evaporado um total de três vezes para produzir (FF).
Síntese de 6
A uma solução agitada de 4 (0,11 mmol, 0,019 g) em MeCN (4 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado (FF) (0,1 mmól), DIEA (2,9 mmol, 0,5 mL), HOBT (0,2 mmol, 0,032g), e HBTU (0,23 mmol, 0,087 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi em seguida diluída com sat NaHCO3 (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com satd. NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O material resultante foi em seguida purificado por cromatografia de flash usando 25 a 55% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir 20 (14,0 mg). Esquema 7: Síntese do Exemplo 7
<formula>formula see original document page 66</formula>
Síntese de 7
A uma solução agitada de 4 (0,11 mmol, 0,019 g) em MeCN (4 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado (R) (0,1 mmol), DIEA (2.9 mmol, 0,5 mL), HOBT (0,2 mmol, 0,032g), e HBTU (0,23 mmol, 0,087 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi em seguida diluída com satd. NaHCO3 (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com satd. NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia flash usando 25 a 55% EtOAc/hexanos como o eluente para produzir 7 (10,5 mg).
Esquema 8: Síntese do Exemplo 8
<formula>formula see original document page 66</formula> Síntese de (HH)
A uma solução de cloridrato de dimetil hidroxilamina (331 mg, 3,4 mmol) em DCM (20 mL) a 0 0C foi acrescentado trietilamina (343 mg, 3,4 mmol) gota a gota. A solução resultante foi deixada agitar por 20 minutos.
A uma solução de Cbz-HomoPhe-OH (1,0 g, 3,2 mmol) em DCM (100 mL) a O°C foi acrescentado IBCF (460 mg, 3,35 mmol) gota a gota, seguido pela adição gota a gota de NMM (343 mg, 3,4 mmol). A solução resultante foi deixada agitar por 10 minutos e em seguida acrescentada à previamente preparada solução de dimetil hidroxilamina HCl/TEA.
A mistura resultante foi agitada a 0°C por 3 h seguido pela adição de água (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1N HCl (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O material resultante foi em seguida purificado por cromatografia de flash usando EtOAc/hexanos (1:3) como o eluente para produzir intermediate (HH) (0,92 g).
Sintesede(II)
A uma solução de (HH) (920 mg, 2,6 mmol) em THF (50 mL) a -20°C foi acrescentada uma solução de brometo de isopropenil magnésio (26 mL, 12,9 mmol, 0,5 M em THF). A solução resultante foi deixada agitar a 0°C por 6 horas seguido pela adição de 1N HCl (10 mL). A mistura resultante foi filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com satd. NaHCO3 (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), com secagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc/hexanos (1:3) como o eluente para produzir (II) (700 mg).
Síntese de (JJ) e (KK)
A uma solução de (II) (700 mg, 2,1 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C foi acrescentado CeCI37H20 (942 mg, 2,52 mmol) e NaBH4 (98 mg, 2,52 mmol) sucessivamente. A solução foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro seguido pela adição de AcOH (5 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida diluída com EtOAc (100 mL) e satd. NaHCO3 (50 mL). A camada aquosa foi em seguida extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida até um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de flash usando EtOAc/hexanos (1:3) como o eluente para produzir (JJ) e (KK) numa relação 5/1.
Síntese de (LL) e (MM)
A uma solução de (JJ) e (KK) em THF (50 mL) a 0°C foi acrescentado VO(acac)2 (18 mg, 0,066 mmol) e t-BuOOH (0,9 mL, 6,OM em decano) sucessivamente. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas em seguida filtrada através de Celite 521 e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com satd. NaHCO3 (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), com secagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir (LL) e (MM) (585 mg) numa relação 5/1.
Síntese de (NN)
A uma solução de Dess-Martin Periodinano (1,40 g, 3,3 mmol) em DMSO (20 mL) a 0 °C foi acrescentado (LL) e (MM) (585 mg) em DMSO (10 mL). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas, e em seguida diluída com EtOAc (100 mL) e satd. NaHCG3 (50 mL), a fase aquosa foi em seguida extraída com EtOAc (2 χ 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo que foi purificada por cromatografia flash usando EtOAc/hexanos (2:3) como o eluente para produzir (NN) (465 mg).
Síntese de 8
A uma solução de (NN) (290 mg, 0,82 mmol) em TFA (5 mL) foi acrescentado Pd/C (14 mg, 10%). A mistura resultante foi deixada agitar sob 1 atmosfera H2 por 2 horas, e foi em seguida diluída com DCM (10 mL). A mistura foi filtrada através de Celite 521 e a torta de filtro lavada com DCM (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com DCM (10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado sob alto vácuo por 2 horas, para produzir 8.
Esquema 9: Síntese do Exemplo 9
<formula>formula see original document page 68</formula>
Síntese de(OO)
A (K) (0,06 mmol) foi acrescentado DMF (2 mL), Cbz-AIa-OH (0,12 mmol, 0,032 g), DIEA (0,256 mmol, 0,075 mL), HOBT (0,102 mmol, 0,010 mg), e BOP (0,102 mmol, 0,075 g) e á mistura reacional foi deixada agitar por 45 minutos. A mistura reacional foi em seguida filtrada e a resina lavada com DMF (4 mL), MeOH (4 mL), e DCM (4 mL), e deixada secar ao ar, para produzir (OO).
Síntese de (PP)
A (OO) (0,08 mmol) foi acrescentado 50% TFA/DCM (2 mL) e a mistura foi deixada agitar por 20 minutos. A reação foi em seguida filtrada e a resina lavada com DCM (10 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e evaporado um total de três vezes para produzir (PP).
Síntese de 9
A uma solução agitada de 8 (0,11 mmol, 0,019 g) em MeCN (4 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado (PP) (0,1 mmol), DIEA (2,9 mmol, 0,5 mL), HOBT (0,2 mmol, 0,032 g), e HBTU (0,23 mmol, 0,087 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi em seguida diluída com satd. NaHCO3 (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi em seguida lavada com satd. NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia flash usando 25 a 55% EtOAc/hexanos como o eluente, para produzir 9(7,8 mg).
Esquema 10: Síntese do Exemplo 10
<formula>formula see original document page 69</formula>
Síntese de (QQ)
A uma solução de Cbz-Asp (t-Bu)-OH (0,32 mmol, 108 mg) em DMF (2 mL) a 0 0C foi acrescentado HOBT (0,51 mmol, 78 mg), HBTU (0,51 mmol, 194 mg), e DIEA (1,2 mmol, 0,2 mL). Uma vez a mistura resultante tenha se tornado uma solução homogênea, resina Phe-MPB-BHA (0,13 mmol, 200 mg) foi acrescentado e a mistura reacional resultante foi deixada agitar a 0-4°C de um dia para o outro. A resina foi removida por filtração e lavada com DMF (3x 5 mL) e DCM (3x5 mL). A resina foi deixada secar ao ar para produzir (QQ).
Síntese de (RR)
A (QQ) (0,13 mmol) foi acrescentado TFA/DCM (5 mL, 5:95) e a mistura foi deixada agitar a 0-4°C por 30 minutos. A reação foi em seguida filtrada e a resina lavada com DCM (3x10 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida a 0°C para produzir (RR).
Síntese de (SS)
A uma solução a 0°C de (RR) (0,13 mmol) e 4 (0,12 mmol) em THF (5 mL) foi acrescentado HOBT (0,18 mmol, 31 mg), HBTU (0,18 mmol, 76 mg) e DIEA (0,6 mmol, 0,1 mL), e a mistura reacional resultante foi agitada a 0~4°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc (100 mL) e satd. NaHCO3, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo que foi purificado por HPLC, eluindo com uma solução MeCN/aq. NH4OAc, para produzir (SS).
Síntese de 10
A uma solução a 0°C de (SS) em DCM (5 mL) foi acrescentado Ácido TFA (5 mL) gota a gota e a solução resultante foi agitada por 3 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por HPLC, eluindo com uma solução MeCN/aq. NH4OAc, para produzir 10.
Esquema 11: Síntese do Exemplo 11
<formula>formula see original document page 70</formula>
Síntese de (TT)
A uma solução a 0 0C de Z-AIa-OH (0,32 mmol, 71 mg) em DMF (2 mL) foi acrescentado HOBT (0,51 mmol, 78 mg), HBTU (0,51 mmol, 194 mg) e diisopropiletilamina (1,2 mmol, 0,2 mL). Uma vez a mistura resultante se tornou homogênea, resina Phe(4- MeO)-Wang (0,13 mmol, 200 mg) foi acrescentada e a mistura reacional resultante foi deixada agitar de um dia para o outro. A resina foi em seguida removida por filtração e lavada com DMF (3x5 mL) e DCM (3x5 mL). A resina resultante foi deixada secar ao ar para produzir (TT).
Síntese de (UU)
A (TT) (0,13 mmol) foi acrescentado 50% TFA/DCM (5 mL) e a mistura foi deixada agitar por 30 minutos. A reação foi em seguida filtrada e a resina lavada com DCM (3x10 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir (UU).
Síntese de 11
A uma solução a 0 °C de (UU) (0,13 mmol) e 4 (0,12 mmol) em THF (5 mL) foi acrescentado HOBT (0,18 mmol, 31 mg), HBTU (0,18 mmol, 76 mg) e DIEA (0,6 mmol, 0,1 mL). A mistura reacional resultante foi agitada a 0—4°C de um dia para o outro seguido por diluição com EtOAc (100 mL) e satd. NaHCO3. A fase aquosa foi em seguida extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida até um óleo amarelo que foi purificado por HPLC, eluindo com uma solução MeCN/aq. NH4OAc, para produzir 11.
Esquema 12: Síntese do Exemplo 12
Síntese de 12
A uma solução a 0 0C de (W) (0,18 mmol, 50 mg) e 4 (0,12 mmol) em THF (5 raL) foi acrescentado HOBT (0,18 mmol, 31 mg), HBTU (0,18 mmol, 76 mg) e DIEA (0,6 mmol, 0,1 mL). A mistura reacional resultante foi agitada a 0—4°C de um dia para o outro seguido por diluição com EtOAc (100 mL) e satd. NaHCO3. A camada aquosa foi em seguida extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida até um óleo amarelo que foi purificado por HPLC, eluindo com uma solução MeCN/aq. NH4OAc, para proporcionar 12. Esquema 13: Síntese do Exemplo 13
Esquema 13: Síntese do Exemplo 13
<formula>formula see original document page 72</formula>
Síntese de (WW)
A uma solução de Fmoc-O-t-butil-L-tyrosina (6,4 mmol, 2,94 g) em DCM (22 mL) foi acrescentado 1-metilimidazol (4,8 mmol, 0,380 mL) e a mistura foi agitada até a solução estar homogênea, momento no qual 1-(mesitileno-2-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT) (6,4 mmol, 1,9 g) foi acrescentado. Uma vez o MSNT dissolveu, a mistura reacional foi acrescentada a resina HMPB-BHA (1,8 mmol, 2 g) e a mistura resultante foi deixada agitar por 45 minutos. A resina foi filtrada e lavada com DMF (50 mL), MeOH (50 mL), e DCM (50 mL). A resina foi em seguida deixada secar ao ar para proporcionar (WW).
Sintesede(XX)
A (WW) (0,40 mmol, 0,62 g) foi acrescentado 20% piperidina/DMF (50 mL) e a mistura resultante foi deixada agitar por 20 minutos. A mistura foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (20 mL), MeOH (20 mL), e DCM (20 mL) e deixada secar ao ar antes de submete-la a condição reacional acima uma segunda vez. À resina resultante foi acrescentado DMF (64 mL), Fmoc-AIa-OH (32 mmol, 1,05 g), DIEA (12,8 mmol, 2,2 mL), HOBT (5,12 mmol, 692 mg), e HBTU (5,12 mmol, 1,94 g) e a mistura reacional foi deixada agitar por 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (40 mL), DCM (40 mL), MeOH (40 mL), H2O (40 mL) MeOH (40 mL), H2O (40 mL), MeOH (40 mL), e DCM (40 mL), e deixada secar ao ar, para produzir (XX).
Síntese de (YY)
A (XX) (0,192 mmol, 0,3 g) foi acrescentado 20% piperidina/DMF (10 mL) e a mistura resultante foi deixada agitar por 20 minutos. A mistura foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (20 mL), MeOH (20 mL), e DCM (20 mL) e deixada secar ao ar antes de submete-la a condição reacional acima uma segunda vez.
À resina resultante foi acrescentado DMF (12 mL), ácido morfolino acético (0,48 mmol, 70 mg), DIEA (1,92 mmol, 334 µL), HOBT (0,768 mmol, 1Ò4 mg), e HBTU (0,768 mmol, 291 mg) e a mistura reacional foi deixada agitar por 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada e a resina foi lavada com DMF (40 mL), DCM (40 mL), MeOH (40 mL), H2O (40 mL), MeOH (40 mL) H2O (40 mL), MeOH (40 mL), e DCM (40 mL), e deixada secar ao ar, para produzir (YY).
Síntese de (ZZ)
A (YY) (0,192 mmol) foi acrescentado 5% TFA/DCM (10 mL) e a mistura foi deixada agitar por 10 minutos a 0°C. A mistura reacional foi filtrada e a resina foi lavada com DCM (10 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e evaporado um total de três vezes para produzir (ZZ).
Síntese de 13
A uma solução agitada de (ZZ) (0,192 mmol, 83 mg) em MeCN (6 mL) e DMF (2 mL) foi acrescentado 4 (0,384 mmol, 79 mg), DIEA (0,768 mmol, 133 µL), HOBT (0,3 mmol, 41 mg), e HBTU (0,3 mmol, 116 mg) e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. A reação foi diluída com sat NaHCO3 (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x). A camada orgânica foi lavada com sat. NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, com secagem sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc then EtOAc/MeOH/TEA (98/1/1) como o eluente para produzir 13 como um sólido branco que foi caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 623.80).
Esquema 14: Síntese do Exemplo 14 <formula>formula see original document page 74</formula>
Síntese de (AAA)
Uma suspensão de Boc-Tyr(Me)-OH (10 g) em diclorometano anidro (450 mL) foi resfriada a -5 °C em um banho gelo/acetona. A essa suspensão foi acrescentado trietilamina (9.4 mL, 67.8 mmol) e DMAP (600 mg). Uma solução de cloroformiato de benzila (5,7 mL, 40,6 mmol) em diclorometano (50 mL) foi em seguida acrescentada gota a gota. A solução resultante foi deixada agitar a -5 °C por três horas, e em seguida deixada aquecer até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) foi em seguida acrescentada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com diclorometano (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com secagem sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 80% hexanos/ 20% acetato de etila para proporcionar 11,43 g de um sólido branco. (88% rendimento) que foi caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 386,42).
Boc-Tyr(Me)-OBn. (2 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL) e resfriado a 0 °C seguido por adição gota a gota de TFA (15 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 2 horas. O solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir (AAA) como um óleo limpo (1,4 g, 95% rendimento) que foi caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 286,42) e foi usado sem purificação adicional.
Síntese de (BBB)
A uma solução a 0°C de Boc-AIa-OH (750 mg, 3,9 mmol), H-Tyr(Me)-OBn (950 mg, 3,3 mmol), HOBT (712 mg, 5.3 mmol) e HBTU (2,0 g, 5,3 mmol) em acetonitrila (60 mL) e DMF (6 mL) foi acrescentado N,N-diisopropiletilamina (2,3 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a 0 0C por 2 horas e foi em seguida diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo opaco que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 50% hexanos/50% acetato de etila para produzir 600 mg de (BBB) como uma espuma branca (40% rendimento) que foi caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 457.52).
Síntese de (CCC)
A uma solução a 0°C de (BBB) (5,9 g, 12,9 mmol) em tetraidrofurano (120 mL) foi acrescentado 10 % Pd/C (1,2 g) e a mistura resultante foi deixada agitar sob 1 atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite-545 e a torta do filtro foi lavada com tetraidrofurano. O filtrado orgânico foi em seguida concentrado sob pressão reduzida e colocado sob alto vácuo para proporcionar 4,53 g (95% rendimento) de (CCC) que foi usado sem purificação adicional.
Síntese de (DDD)
A uma solução a 0°C de (CCC) (4 g, 10,9 mmol), 4 (2,23 g, 10,9 mmol), HOBT (2,36 g, 17,4 mmol) e HBTU (6,6 g, 17,4 mmol) em acetonitrila (200 mL) e DMF (5 mL) foi acrescentado N,N-diisopropiletilamina (7,6 mL) e a mistura foi agitada a 0 0C por 2 horas. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). A camada orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC (acetato de amônio aquoso (0,02 M) e acetonitrila) para proporcionar (DDD) (4,47 g, 74% rendimento) como caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 554,79).
Síntese de (EEE)
A uma solução a 0°C de (DDD) (2 g, 3,6 mmol) em diclorometano (32 mL) foi acrescentado ácido trifluoracético (8 mL), e a solução resultante foi agitada naquela temperatura por mais uma hora. A solução foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e colocado sob alto vácuo para proporcionar (EEE) como confirmado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 454,72) que foi usado sem purificação adicional.
Síntese de 14 A uma solução a 0 0C de (EEE), ácido morfolin-4-il-acético (1,048 g, 7,22 mmol), HOBT (780 mg, 5,76 mmol) e HBTU (2,2 g, 5,76 mmol) em acetonitrila (60 mL) e DMF (3 mL) foi acrescentado N,N-diisopropiletilamina (2,5 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas e foi em seguida diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC (acetato de amônio aquoso (0,02 M) e acetonitrila) para proporcionar 14 (620 mg, 29% rendimento) que foi caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 581-83).
Esquema 15: Síntese do Exemplo 15
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução a 0°C de (EEE) (65 mg, 0,144 mmol), cloridrato de ácido (2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il)acético (FFF) (50 mg, 0,288 mmol), HOBT (32 mg, 0,23 mmol) e HBTU (88 mg, 0,23 mmol) em acetonitrila (15 mL) e DMF (1 mL), foi acrescentado N,N- diisopropiletilamina (100µL) gota a gota e a mistura foi agitada a O0C por 2 horas. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x15 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL). A camada orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC (acetato de amônio aquoso (0,02 M) e acetonitrila) para proporcionar 15 (32 mg, 36% rendimento) como caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 609,83).
Esquema 16: Síntese do Exemplo 16
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução a 0°C de (EEE) (62 mg, 0,14 mmol), (2-metil-1,3-tiazol-5-il)acetic acid (GGG) (25 mg, 0,15 mmol), HOBT (30 mg, 0,22 mmol) e HBTU (84 mg, 0,22 mmol) em acetonitrila (15 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado N,N-diisopropiletilamina (143/vL) gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0 0C por 2 horas. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 15 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL). A camada orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC (acetato de amônio aquoso (0,02 M) e acetonitrila) para proporcionar 16 que foi caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 593,72).
Esquema 17: Síntese do Exemplo 17
<formula>formula see original document page 77</formula>
Síntese de (III)
A uma solução a 0°C de (HHH) (2 g, 5,9 mmol), 4 (2,44 g, 11,89 mmol), HOBT (1,28 g, 9,5 mmol) e HBTU (3,6 g, 9,5 mmol) em acetonitrila (180 mL) e DMF (10 mL) foi acrescentado N,N-diisopropiletilamina (4,14 mL) gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 χ 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC (acetato de amônio aquoso (0,02 M) e acetonitrila) para proporcionar (III) (1,5 g, 50% rendimento) como caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 524,71).
<formula>formula see original document page 77</formula>
Síntese de (III)
A uma solução a 0°C de (III) (60 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (2 mL) foi acrescentado ácido trifluoracético (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada naquela temperatura por mais uma hora. A solução foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e colocado sob alto vácuo para proporcionar (JJJ) como confirmado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 424,51) que foi usado sem purificação adicional. Síntese de 17
A uma solução a 0 °C de (JJJ), ácido (2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il-acético (40 mg, 0,23 mmol), HOBT (25 mg, 0,183 mmol) e HBTU (70 mg, 0,183 mmol) em acetonitrila (6 mL) e DMF (1 mL) foi acrescentado N,N-diisopropiletilamina (80 μl) gota a gota. A mistura foi em seguida agitada a 0 °C por 2 horas. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC (acetato de amônio aquoso (0,02 M) e acetonitrila) para proporcionar 17 (29 mg, 44% rendimento) que foi caracterizado por LC/MS (LCRS (MH) m/z: 577,86).
Exemplo 18: Ensaios para Determinara Preferência Inibitória
Existem três tipos de ensaios que podem ser utilizados quando da determinação de ser caso ou não de uma molécula inibir preferencialmente a atividade CT-L atividade da constitutiva ou immunoproteasoma. Ensaios da cinética enzimática tais como aqueles reve- lados no Pedido U.S. No. Serial 09/569748, Exemplo 2 e Stein et al., Biochem. (1996), 35, 3899-3908 usam preparações isoladas de proteasoma 20S com mais de 90% de subunida- des proteasoma constitutivas ou subunidades imunoproteasoma. A preferência inibitória da molécula está então baseada na relação EC50 da atividade tipo quimiotríptica da proteasoma constitutiva em relação àquela da immunoproteasoma (relação 20S).
Alternativamente, a CT-L EC50 de um composto pode ser determinada usando pro- teasoma 26S no contexto de um lisato de células. O composto é acrescentado ao lisato ge- rado a partir das células que ou expressam predominantemente proteasoma constitutiva (por exemplo, HT29) ou immunoproteasoma (por exemplo, THPI). Novamente, a preferência inibitória está então baseada na relação EC50 (relação lisato).
Por último, uma abordagem mais baseada na célula pode ser utilizada. Células ex- pressando quantidades aproximadamente equivalentes de imunoproteasoma e proteasoma constitutiva (por exemplo, RPMI-8226) são tratadas com o composto de teste, seguido pelo método para determinar a atividade de um inibidor proteasoma como descrito no Pedido No. serial 11/254541. A relação do EC50 gerado no ensaio de base ELISA usando anticorpo β5 e anticorpos LMP7 (relação ELISA) proporciona as bases para se determinar a preferência inibitória do composto de teste. Em todos os casos, uma relação de um indica que a molécu- la funciona igualmente bem na inibição da atividade CT-L de ambas as formas da proteaso- ma. Em todos os três ensaios, uma relação de menos que um denota que a molécula inibe a atividade CT-L da proteasoma constitutiva melhor que aquela da immunoproteasoma. Rela- ções maiores que um significa que a molécula inibe a atividade tipo quimiotripsina da immu- noproteasoma melhor que aquela da proteasoma constitutiva. Exemplo 19: Ensaio ELISA
Um adequado ensaio ELISA pode ser encontrado no Pedido de Patente U.S. No. Serial 11/254541, incorporado aqui em sua totalidade. Em resumo, células RPMI-8226 fo- ram tratadas com 0,1 nM a 1 μΜ de inibidor proteasoma B. As amostras foram em seguida lavadas com salino tamponado em fosfato (PBS) e Iisadas em tampão hipotônico (20 mM Tris pH 8, 5 mM EDTA) (Tris-HCI e EDTA são disponíveis da Teknova, Inc., Hollister, CA).
Os escombros celulares foram removidos por centrifugação a 14.000 rpm em um microtubo (4°C) por 2 min. O sobrenadante foi transferido para um tubo novo, congelado instantanea- mente em nitrogênio líquido a -80°C. Após descongelamento em gelo, as amostras (30 μL para ensaios executados em triplicata) foram tratadas com 500 nM de Inibidor A por 1 hora na temperatura ambiente. Em seguida ao tratamento com o inibidor A, o Iisato foi desnatu- rado pela adição de sete volumes de 1% SDS (210 μl) (disponível da Bio-Rad, Hercules, CA) e aquecida a 99 0C com agitação vigorosa por 5 minutos. A amostra foi deixada a res- friar e dois volumes (60 /vL) de 10% Triton X-100 (disponível da Bio-Rad, Hercules, CA) foi acrescentado.
<formula>formula see original document page 79</formula>
InibidorAInibidorB
Microesferas de streptavidin sepharose (6,5 μL/cavidade) (disponível da Amersham Biosciences, Piscataway, NJ), foram lavadas três vezes com 1 mL PBS (disponível da Medi- atech, Inc., Herndon, VA) em um tubo microcentrífuga. As microesferas foram suspensas em lavagem ELISA/tampão de bloqueio (PBS + 0,1% Tween 20 + 1% albumina de soro bo- vino; 20 μL/cavidade) e transferidas para as cavidades de uma placa filtrante de 96 cavida- des (BSA é disponível da Sigma, St. Louis, MO; Tween é disponível da Calbiochem, San Diego, CA). Sangue integral desnaturado ou Iisatos PBMC que foram tratados com Inibidor 3 foram acrescentados às cavidades da placa filtrante contendo microesferas de streptavidina sepharose (cada amostra ensaiada em triplicata) e incubadas por 1 hora na temperatura ambiente com agitação (MuItiScreen-DV Opaque Plates membrana duapore com baixa liga- ção proteína; disponível da Millipore, Billerica, MA). O material não ligado foi removido atra- vés de filtração suave e as microesferas foram lavadas seis vezes com Lavagem ELISA/tampão de bloqueio (200//L cada).
Anticorpo primário à subunidade proteasoma 20S humana β5 (anticorpo rabbit poli- clonal; disponível da Biomol, Plymouth Meeting, PA) ou subunidade imunoproteasoma 20S humana LMP7 (anticorpo rabbit policlonal; disponível da Affinity BioReagents1 Golden, CO) foi diluída 1:1000 em lavagem ELISA/tampão de bloqueio (100//L/cavidade), e incubada por 1 hora na temperatura ambiente em um agitador orbital. As microesferas foram lavadas seis vezes com Lavagem ELISA/tampão de bloqueio com filtração suave. Tratamento de anticor- po secundário (1:5000) e lavagem são como descrito para anticorpo primário (conjugado anticorpo goat anti-rabbit-HRP; disponível da Biosource, Camarillo, CA). As microesferas foram então ressuspensas em 100 μl de reagente quimioluminescente de detecção (Super Signal Pico Chemiluminescent Substrate™; disponível da Pierce1 Rockford1 IL) e a Iumines- cência foi lida em um leitor de placa Tecan.
A ocupação dos sítios ativos da proteasoma com o inibidor prp epoxicetona resulta em ambos uma redução na atividade catalítica tipo quimiotríptica e uma redução na ligação da sonda biotinilada (Inibidor A). Esses dados sugerem que o ensaio de base ELISA usando a sonda biotinilada reflete de modo preciso a atividade inibitória do Inibidor B.
Uma característica representativa do ensaio PD de base ELISA é que ele permite a diferenciação entre inibição proteasoma constitutiva (β5) e inibição imunoproteasoma (LMP7) porque ele utiliza anticorpos subunidade-específicos.
A utilização de um diferente sítio ativo (Inibidor C) expande a utilidade do ensaio de base ELISA para a medição da ocupação de múltiplos sítios ativos constitutivos (/55, β\, β2) e immunoproteasoma (LMP7, LMP2) em linhagens de células 8226 de mieloma múltiplo que co-expressam ambas as formas de proteasoma. O ensaio sítio ativo expandido pode ser usado para medir a seletividade inibidora relativa entre as proteasomas constitutivas e imu- noproteasomase bem como entre os três sítios ativos de cada proteasoma. Em adição, o ensaio de base ELISA é capaz de determinar a potência e a seletividade de outras classes de inibidores proteasoma, incluindo os inibidores peptídeo de base ácido borônico.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Inhibidor C
Para conduzir uma avaliação farmacodinâmica de um inibidor, amostras de sangue integral e de PBMC são coletadas antes da dosagem e em múltiplos momentos distribuídos no tempo após a dosagem. Os Lisatos são preparados e os ensaios de concentração de proteína realizados para normalizar quanto a proteína total em cada lisato. O nível de liga- ção de inibidor às subunidades β5 e LMP7 subunidades no sangue integral e em células PBMCRPMI-8226, respectivamente, é determinado pela captura estreptavidina por ELISA descrito acima. As curvas padrões com proteasoma constitutiva e imunoproteasoma são utilizadas para assegurar a linearidade do ensaio/faixa dinâmica e para converter o sinal quimioluminescente a uma quantidade absoluta (μg) da subunidade ligada. A relação de EC50 gerada no ensaio de base ELISA usando anticorpo β5 e anticorpos LMP7 (Relação ELISA) proporciona a base para determinar a preferência inibitória do composto de teste. O inibidor acima (B) tem uma relação maior que 20, e desse modo, é muito mais seletivo na inibição da atividade quimiotríptica associada com a imunoproteasoma.
Para determinar o nível de inibição proteasoma para um dado paciente, a quantida- de de β5 ou LMP7 detectada na amostra pós-dosagem é comparada com a da amostra pré- dosagem. A inibição proteasoma é determinada após uma dose única ou após um ciclo de dosagem, ou é usada para monitorar a inibição logo após a dosagem, bem como para moni- torar a recuperação da atividade proteasoma após um transcurso de dosagem.
Exemplo 20: Resultados Biológicos
<table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 21: Uso de Inibidor Imunoproteasoma em Modelo Artrite Reumatóide
O efeito do Composto 14 sobre a progressão da doença foi avaliado em 2 modelos rato de artrite reumatóide (Figura 2). No modelo anticorpo artrogênico, no qual a doença é induzida pela administração de anticorpos anticolagenosos e lipopolissacarídeos (LPS) (Te- rato et al., J Immunol 148:2103-2108, 1992), o Composto 14 apresentou progressão da do- ença em um modo dose-dependente (Figura 2A). A artrite reumatóide foi induzida no Dia O em ratos fêmeas Balb/c através da administração IV de anticorpos colágeno anti-tipo Il 3 dias mais tarde por LPS. O composto X foi administrado por IC 3 vezes/semana por 2 se- manas começando no Dia 4, o primeiro dia em que os animais apresentaram evidência da doença. Por rato, cada pata foi medida quanto a doença usando uma escala de 0-4 e uma pontuação clínica total foi consignada para cada animal (pontuação máxima = 16). A admi- nistração de 6 mg/kg do composto 14 reduziu a gravidade da doença em -50% enquanto que o nível de dose de 20 mg/kg inibiu a doença em mais de 75%.
O efeito da administração do Composto 14 sobre o progresso da doença foi tam- bém avaliado em um modelo rato alternativo para a RA1 em que a doença se desenvolve 21- 30 dias após imunização com colágeno bovino tipo II (Kagari et al., J Immunol 169:1459- 1466, 2002). A administração de 6 ou 20 mg/kg do Composto 14 que começou após os pri- meiros sinais da doença inibiu a progressão da doença como comparado ao controle veículo (Figura 2 B). Novamente, a progressão da doença foi medida usando uma pontuação clínica total da condição da pata por rato. Como visto anteriormente, quantidades crescente do Composto 14 resultou em melhorada redução da gravidade da doença.
Equivalentes
Aqueles usualmente versados na arte irão reconhecer, ou serem capazes de verifi- car utilizando não mais que experimentação rotineira, numerosos equivalentes aos compos- tos e a seus métodos de uso como descritos aqui. Tais equivalentes são considerados esta- rem inseridos no escopo dessa invenção e estão cobertos pelas reivindicações apresenta- das adiante.
Todas as referências e publicações mencionadas aqui são desse modo incorpora- das por referência.

Claims (32)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que possui uma estrutura de Fórmula (I), ou A compound having a structure of formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, <formula>formula see original document page 92</formula> onde cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes; cada A é independentemente selecionado de C=O, C=S, e SO2; ou A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z; B é ausente ou é N(R9)R10; L é ausente ou é selecionado de C=O1 C=S, e SO2; M é ausente ou é C1-12alquila; Q é ausente ou é selecionado de O, NH, e N-C1-6alquila; X é selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila; Y é ausente ou é selecionado de C=O e SO2; cada Z é independentemente selecionado de O, S, NH, e N-C1-6alquila; ou Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A; R1 é selecionado de H, -C1-6alquil-B, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxialquila. arila, e C1- 6aralquila; R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de arila, heteroarila, e C1- 6heteroaralquila; R4 é N(R5)L-Q-R6; R5 é selecionado de hidrogênio, OH1 C1-6aralquilal e C1-6alquila; R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquilal C1-Balquenilal C1-6alquinila, Ar-Y-, carbociclila, heterociclila, um grupo protetor N-terminal, arila, C1-6aralquila, heteroarila, C1- sheteroaralquila, R11ZAZ-C1-6alquil-, R14Z-C1-6alquil-, (R11O)(R12O)PC=O)O-C1-8alquil-ZAZ-C1- 8alquil-, R11ZAZ-C1-8alquil-ZAZ-C1-6alquil-, heterociclilMZAZ-C1-8alquil-, (R11O)(R12O)P(=O)O- C1-6alquil-, (R13)2N-C1-12alquil-, (R13)3N+-C1-12alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14SO2C1- -8alquil-, e R14SO2NH; ou R5 e R6 juntos são C1-6alquil-Y-C1-6alquila, C1-6alquil-ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil- ZAZ-C1-6alquila, ZAZ-C1-6alquil-ZAZ, ou C1-6alquil-A, formando desse modo um anel; R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, e C1. 6aralquila; R9 é selecionado de hidrogênio, OH1 e C1-6alquila; e R10 é um grupo protetor N-terminal; R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cátion metálico, C1. 6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, arila, heteroarila, e C1-6heteroaralquila; cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; e R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquilal C1-Balquenila, C1. 6alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-6aralquila, e C1-6heteroaralquila; R15 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxila, - C(O)OC1-6alquila, -C(O)NHC1-6alquila, e C1-6aralquila; com a condição de que em qualquer ocorrência da seqüência ZAZ, pelo menos um elemento da seqüência precisa ser outro que uma ligação covalente.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8 são ambos hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R é selecionado de C1-6alquila e C1-6hidroxialquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R15 é selecionado de metila, etila, hidroximetila, e 2-hidroxietila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que L e Q são ausentes.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é um grupo protetor N-terminal.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado de t-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o carbono que abriga R1 possui uma configuração estereoquímica D.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado de -C1-6alquilB e C1-6aralquila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado de metila, etila, isopropila, carboximetila, e benzila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado de C1^aralquila e C1^heteroaralquila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado de C1-6alquil-fenila, C1-6alquil-indolila, C1-6alquil-tienila, C1-6alquil- tiazolila, e C1-6alquil-isotiazolila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado de <formula>formula see original document page 94</formula> onde D é selecionado de hidrogênio, metoxila, t-butoxila, hidroxila, ciano, trifluorometila, e C1^alquila; e R é hidrogênio ou um grupo protetor adequado.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado de Ci^aralquila e C1-6heteroaralquila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado de C1-6alquil-fenila e C1-6alquil-indolila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado de <formula>formula see original document page 94</formula> onde D é selecionado de hidrogênio, metoxila, t-butoxila, hidroxila, ciano, trifluorometila, e C1-4alquila; e R é hidrogênio ou um grupo protetor adequado.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado de heteroarila e C1-6heteroaralquila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é heteroarila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R é C1-6heteroaralquila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado de pirrolilmetila, furanilmetila, tienilmetila, imidazolilmetila, isoxazolilmetila, oxazolilmetila, oxadiazolilmetila, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila, triazolilmetila, pirazolilmetila, piridilmetila, pirazinilmetila, piridazinilmetila e pirimidinilmetila.
24. Método para o tratamento de uma doença imuno-relacionada, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
25. Método para o tratamento de câncer, CARACTERIZADO pelo fato de que com- preende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
26. Método para o tratamento de inflamação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
27. Método para tratar infecção, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
28. Método para tratar doença proliferativa, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
29. Método para tratar doença neurodegenerativa, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que uma relação EC5O do composto em um ensaio da atividade proteasoma constitutiva co- mo comparado ao EC50 do composto em um ensaio da atividade imunoproteasoma é maior que 1,0.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a relação EC50 é maior que 3,0.
32. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
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