BRPI0714041A2 - derivados de heteroaril substituìdos - Google Patents

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Saskia Zemolka
Stefan Schunk
Werner Englberger
Babette Yvonne Koegel
Klaus Linz
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
Heinz Graubaum
Claudia Hinze
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Gruenenthal Gmbh
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Abstract

DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUìDOS. A presente invenção se refere a derivados de heteroaríl substituídos, métodos para sua preparação, medicamentos que contém estes compostos e a utilização de derivados de heteroaril substituídos para a elaboração de medicamentos.

Description

DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS
A presente invenção se refere aos derivados de heteroaril substituídos, métodos para sua preparação, medicamentos que contém estes compostos e a utilização de derivados de heteroaril substituídos para elaboração de medicamentos.
O tratamento de estados dolorosos crônicos e não crônicos tem uma grande importância na medicina. Existe uma demanda mundial de terapias analgésicas efetivas e boas. A necessidade terapêutica urgente em relação ao tratamento adequado para o paciente e orientado ao objetivo de estados dolorosos crônicos e não crônicos, entre os que deve compreender-se o tratamento analgésico exitoso e satisfatório para os pacientes, está documentada na grande quantidade trabalhos científica que tem aparecido nos últimos tempos no campo da analgesia aplicada ou da investigação básica sobre a nocicepção.
Os μ-opioides clássicos, como é o caso da morfina, são muito efetivos e de grande importância para a terapia analgésica de dores moderados a intensos. Porém pode ser vantajoso si aparte do receptor μ-opioides também pudesse exercer influencia sobre outros receptores opioides, especialmente sobre o receptor ORL-1, já que os μ-opioides puros não só apresentam efeitos secundários indesejados, tais como (constipação) prisão de ventre e depressão respiratória, senão que também podem causar dependência. Da mesma maneira, os receptores opioides C1He ORL1 têm participação nos estados dolorosos (Opioides: Introdução, pp. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 em: Analgesics - From Chemistre and Pharmacology to Clinicai Application, Wiley VCH1 2002).
Ademais, o receptor ORL-1 também participa na regulação de outros processos fisiológicos e fisiopatológicos. Aqui se inclui, entre outras cosas, o aprendizado e a formação da memória (Manabe e outros, Nature 394, 1997, pp. 577-581), a capacidade auditiva (Nishi e outros, ENBO J, 16, 1997, pp. 1858 - 1864), assim como vários outros processos. Em um artigo resumo de Calo e outros (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) revisam-se as indicações ou outros processos biológicos nos quais o receptor ORL-1 joga um papo ou poderia jogá-lo com grande probabilidade. Mencionam-se entre outros: analgesia, estimulação e regulação da ingestão de alimentos, influenciam sobre os μ-agonistas, tais como morfina, tratamento de fenômenos de supressão, redução do potencial de dependência de opioides, ansiolíticos, modulação da atividade motora, transtornos da memória, epilepsia; modulação da distribuição de neurotransmissores, especialmente de glutamato, serotonina e dopamina; e por isto de enfermidades neurodegenerativas; influxo no sistema cardiovascular, perdida da ereção, diurese, antinatriuresis, manutenção de eletrólitos, pressão arterial,l enfermidades hidropígenas, motilidade intestino (diarréia), efeitos relaxantes sobre as vias respiratórias, reflexo de micção (incontinência urinaria). Ademais, se discute o uso de agonistas e antagonistas, tais como anoréxicos, analgésicos (também em co- administração com opioides) ou nootrópicos.
Segundo avanço da tecnologia (WO 02090317) se conhece compostos estruturalmente aplicados que possui afinidade pelo receptor ORL-1, embora não se descreve nenhuma afinidade pelo receptor μ-opioides. Porém, em estes compostos o ano heteroaril se ume com o ano ciclohexano a través de um nitrogênio. A finalidade da presente invenção foi por à disposição outros medicamentos que tenham efeito sobre o sistema de receptores opioides e, por isto, medicamentos especiais para o tratamento de diferentes enfermidades que se vinculam a este sistema ou cuja utilização seja adequada em outras indicações relacionadas. Então, o objeto de esta invenção são os derivados de heteroaril substituídos da fórmula general I:
(Fórmula I)
Onde A representa N ouCR7"10, onde A quando máximo representa duas vezes N Wsignifica O, S ouNR4
Com a condição de que si é Wé O ou S, A significa CR7"10; Um dos resíduos B ou C representa H; Ci-8-alquil, em cada caso saturado não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; COR12; SO2R12; aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroaril, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; C3-8-cicloalquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído, e o outro resíduo B ou C representa
Onde
Representa o enlace simples ou um enlace duplo.
R1 e R2 representam independentemente um do outro H; Ci-5-alquil, em cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; C3-8-cicloalquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroaril, em cada caso substituído uma
a vez ou varias vezes ou não substituído; ou aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído;
Ou os resíduos R1 e R2 juntos representam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o
(CH2)3-S;
Onde R11 representa H; Ci-5-alquil, em todo caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; C3-8-cicloalquil em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroaril, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; ou aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3.alquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; C(O) fenil, C(O) heteroaril, C(0)Ci-5-alquil, em cada caso substituído ou não substituído; E
R3 representa Ci-s-alquil, em todo caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; Cs-s-cicloalquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroaril, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril, heteroaril, ouC3-8-cicloalquil úmido com um grupo Ci-3-alquil, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes;
R4 representa H; Ci-s-alquil, em todo caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, em cada caso substituído ou não substituído; aril, heteroaril, ou cicloalquil úmido com um grupo Ci-3-alquil, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; COR12; SO2R12; Onde R12 representa Η; Ci-5-alquil, em cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído uma vez ou varias vezes; C3-8-cicloalquil, em cada caso saturado ou não saturado, substituído ou não substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, em cada caso substituído ou não substituído uma vez ou varias vezes; ou um aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci.3.alquil, em cada caso substituído ou não substituído uma vez ou varias vezes; OR13; NR14R15;
R7, R81 R9 e R10 representam independentemente uns de outros H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15 NHC (O)NHR131 NHC (O)R13, NH (CNR13)NHRi3, SO2NHR13; Ci-5-alquil, C3-8-cicloalquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; Onde R13 representa H; Ci-5-alquil, em cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; C3-8-cicloalquil, em cada caso saturado ou não saturado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, C3-s-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; Ou R7, R8 e R9 tem o significado antes indicado e R10 junto com B representam CH2CH2CH2 e de esta forma R10 e B formam um ano de seis membros. R14 e R15 representam independentemente um do outro H; Ci-s-alquil, em cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; C3-8-cicloalquil, em cada caso saturado ou não saturado, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, C3-s-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3alquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes;
Ou R14 e R15 representam juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 o(CH2)3-6; Onde R16 representa Η; Ci-5-alquil saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; Em forma de racemato; de enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um só enantiómero ou diastereómero; bases ou sais de ácidos fisiologicamente compatíveis.
Quando um resíduo, por exemplo, R13, está presente dentro de um composto mais de uma vez, por exemplo, em NH (CNR13)NHRi3, o resíduo pode adotar diferentes significados dentro da mesma molécula. Sendo assim, NH (CNR13)NHRi3 pode significar, a modo de exemplo
Para os efeitos da presente invenção, as expressões "Ci-s-alquil", "Ci-3-alquil" e "C1-5- alquil" incluem resíduos de hidrocarburos saturados ou não saturados acíclicos que podem ser de corrente ramificada o corrente lineal, assim como não substituídos ou substituídos uma vez ou varias vezes, com 1 a 8 ou1 a 3 átomos C, ou1-5 átomos C, aliás, Ci-8-alcanilos, C2-8-alquenilos e C2-8-alquinilos, ou Ci-3-alcanilos, C2-3-alquenilos e C2-3-alquinilos, ou Ci-5-alcanilos, C2-5-alquenilos e C2-5-alquinilos. Ademais, os alquenilos apresentam pelo menos um enlace duplo C-C e os alquinilos pelo menos um enlace triplo C-C. De preferência, se junta um alquilo do grupo que compreende
N metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, isobutil, sec.-butil, terc.-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil, 2-hexil, n-heptil, n-octil, 1,1,3,3-tetrametilbutil, etilenil (vinil), etinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinil, (-CH-CDCH1 -CDC- CH3), butenil, butinil, pentenil, pentinil, hexenil, hexinil, heptenil, heptinil, octenil e octinil. Especialmente vantajosos são metil, etil, n-propil, n-butil, sec.-butil, iso-butil. A expressão "cicloalquil" ou "C3-8-cicloalquil" significa, para os efeitos da presente invenção, hidrocarburos cíclicos com 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, podendo os hidrocarburos ser saturados ou não saturados (mas não aromáticos), não substituídos ou substituídos uma vez ou varias vezes. Respeito ao cicloalquil, o conceito também inclui cicloalquilos saturados ou não saturados (mas não aromáticos) nos quais um dos átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo S, N u O. Algumas vezes, os anéis cicloalquil que possuem um heteroátomo, são referidos na literatura como "anéis heterociclil". De conformidade com a presente invenção, estes "anéis heterociclil" são expressamente compreendidos dentro do conceito C3-8-cicloalquil. "Pelo tanto, o conceito "C3-8- cicloalquil" representa na descrição e nas reivindicações ou bem ""C3-8-cicloalquil (sem um heteroátomo no ano)" e ao mesmo tempo também "um ano heterociclil de 3 a 8 membros". Assim mesmo, o ano cicloalquil pode condensar se com outro ano que pode ser saturado, não saturado (também aromático). Resulta vantajoso C3-S- cicloalquil do grupo que contém ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil e ciclooctenil, mas também tetrahidropiranil, dioxanil, dioxolanil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, isoindolinil, tiazolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirazolinonil e pirrolidinil. Especialmente vantajoso é ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, tetrahidroquinolinil, piperidil, tetrahidroisoquinolinil, isoindolinil, piperazinil, morfolinil e tiazolinil.
Para efeitos da presente invenção, a expressão "aril" significa hidrocarburos aromáticos, entre outros, feniles e naftiles. Os anéis aril também podem condensar se com outros sistemas de anéis saturados, (parcialmente) não saturados ou aromáticos. Todo resíduo aril pode existir não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes, podem do os substituintes de aril ser iguais ou diferentes, e estar em toda e qualquer posição passivo do aril. Idealmente, se escolhe um aril de grupo que contém fenil, 1-naftil, 2-naftil que em cada caso podem ser não substituídos ou substituídos uma vez ou varias vezes. Especialmente vantajoso é o resíduo fenil.
A expressão "heteroaril" representa um resíduo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 membros que pelo menos contém 1 ou, dado o caso, também 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, onde os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes e o heterociclo pode ser não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes. Em caso de substituição no heterociclo, os substituintes podem ser iguales ou diferentes e encontrar se em toda e qualquer posição passivo do heteroaril. Assim mesmo, o heterociclo pode ser parte de um sistema bi cíclico ou policíclico. Os heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigeno e enxofre. É preferível que o resíduo heteroaril seja unido ao grupo que contém pirrolil, indolil, furil (furanil), benzofuranil, tienil (tiofenil), benzotienil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzodioxolanil, benzodioxanil, benzimidazolil, ftalazinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, isoxazoil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, indazolil, purinil, indolizinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, carbazolil, fenazinil, fenotiazinil u oxadiazolil, podem do formar se o enlace nos compostos da estrutura geral I a través de todo e qualquer membro passivo do ano do resíduo heteroaril. Especialmente vantajosos são piridil, imidazolil, tienil, benzimidazolil, pirrolil, triazolil, pirazolil e tetrazolil.
Para os efeitos da presente invenção, a expressão "aril ou heteroaril úmido com C1-3- alquil" significa que Ci-3-alquil e aril ou heteroaril tem os significados antes mencionados e que o resíduo aril ou heteroaril está úmido com o composto da estrutura general I a través de um grupo C1-3 alquil. Especialmente vantajosos para os fins da presente invenção são benzil, metilpiridil e fenetil.
Respeito ao "alquil" ou "cicloalquil", se entende pelo conceito "substituído" para os fins da presente invenção a substituição de um resíduo de hidrogeno por F, Cl, Br, I, -CN1 NH2, NH-Ci-e-alquil, NH-Ci-e-alquil-OH, N(Ci-6-alquil)2, N(Ci-6-alquil-OH)2, NO2, SH, S-Ci-e-alquil, OC (=0)Ci-6-alquil, S-benzil, OCF3, 0-Ci-6-alquil, OH, O-Ci-e-alquil- OH, =0, Ci-e-alquil, benzil, O-benzil, O-fenil, C^Cve-alquil, CO2H, NHC (=0)Ci-6- alquil, C02-Ci-6-alquil, onde por resíduos substituídos varias vezes deve entender se os resíduos que sejam substituídos em átomos diferentes ou iguais varias vezes, aliás, duas ou três vezes, por exemplo, três vezes no mesmo átomo C, como no caso de CF3 Ou-CH2CF3 ou em diferentes lugares, como no caso de -CH (OH)- CH=CH-CHCI2. A substituição múltiple pode realizar se com substituintes iguais ou diferentes. Especialmente vantajoso para os fins da presente invenção significa "substituído uma vez ou varias vezes" em reação com o alquil F, Cl, NH2, SH, S-C1-6- alquil, OC (=0)Ci-6-alquil, OCi-6-alquil, OH, =0, C(=0)Ci-6-alquil, CO2H1 NHC (=0)Ci- e-alquil e C02Ci-6-alquil.
No sentido da presente invenção, com respeito à "aril" e "heteroaril" se entende por "substituído uma vez ou varias vezes" a substituição única ou múltiple, por exemplo, duplo, triplo ou quádruplo de um ou vários átomos de hidrogeno do sistema do ano por F1 Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-alquil, NH-Ci-6-alquil-OH, N(Ci-6-alquil)2, N(Ci-6- alquil-OH)2, NO2, SH1 S-C^-alquil, OH, 0-Ci-6-alquil, O-Ci-e-alquil-OH, C(=0)Ci-6- alquil, CO2H1 C02-Ci-6-alquil, CF3, OCF3, Ci-6-alquil; em um átomo ou, dado o caso, em diferentes átomos (podem do um substituinte, dado o caso, ser substituído a sua vez). Ademais, a substituição múltiple se realiza com substituintes iguais ou diferentes. No caso de "aril" e "heteroaril", são substituintes preferidos F, Cl, CN, NH2, NO2, SH, OH, O-Ci-6-alquil, C(=0)Ci-S-alquil, CO2H, C02-Ci-6-alquil, CF3, OCF3e Ci-6-alquil. Especialmente preferidos são -F e -Cl.
Os compostos conforme a invenção nos que R10 junto com B representam - CH2CH2CH2- e de esta maneira R10 e B formam um ano de seis membros, tem a seguinte Fórmula:
Onde os demais resíduos tem o significado antes mencionado. Para os efeitos da presente invenção, pelo conceito de sal formado com ácidos fisiologicamente compatíveis se entende sais do respectivo componente ativo com ácidos inorgânicos ou orgânicos que são fisiologicamente compatíveis sobre todo para uso em seres humanos e/ou mamíferos. Prefere-se ou cloridrato, ou citrato, ou hemicitrato e o metansulfonato. Especialmente se prefere o metansulfonato. São exemplo de ácidos fisiologicamente compatíveis: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido amigdálico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido glutamínico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1 D6- benzo [d] isotiazol-3-on (ácido sacarínico), ácido sebácico monometil, 5-oxo-prolin, hexan-1 -ácido sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido D-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico e/o ácido aspártico. Preferem o ácido cítrico, o ácido metanosulfónico e o ácido clorídrico. Especialmente se prefere o ácido metanosulfónico. Por o concepto (CH2)M Ou(CH2)^s deve entender se -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- e -Ch2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- OU-CH2-CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2.
Prefere-se que R1 e R2 não signifique H ao mesmo tempo. Preferem os compostos onde C representa
R1
E B representa H; Ci-a-alquil, em cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificada, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído, COR12; SO2R121 aril, Cs-s-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído, aril ou heteroaril, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; C3-8-cicloalquil, em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído. Ademais, se preferem os compostos donde representa um enlace simples. Para uma materialização física ideal dos compostos conforme a invenção se aplica que:
Os antes mencionados Ci-8-alquilos, Ci-5-alquilos, Ci-3-alquilos ou Ci-3-alquilenos ou resíduos de C3-8-cicloalquilos, em cada caso possam ser substituídos uma vez ou varias vezes por F, Cl1 Br, I, -CN1 NH2, NH-Ci-e-alquil, NH-Ci-e-alquil-OH, N(Ci-6- alquil)2, N(C1-6-alquil-OH)2, NO2, SH1 S-Ci-e-alquil, S-benzil, OCF3, O-Cve-alquil, OH1 O-Ci-e-alquil-OH, =0, Ci-6-alquil, benzil, O-benzil, O-fenil, C(=0)Ci-6-alquil, CO2H1 NHC (=0)Ci-6-alquil, OC (=0)Ci-6-alquil, C02-Ci-6-alquil;
Que os antes mencionados resíduos de aril ou heteroaril, em cada caso possam ser substituídos uma vez ou varias vezes por F, Cl, Br, I, CN1 NH2l NH-Ci-6-alquil, NH-Ci- e-alquil-OH, N(Ci-6-alquil)2l N(Ci-6-alquil-OH)2l NO2l SH1 S-Ci-e-alquil, OH1 O-Cv6- alquil, O-Ci-e-alquil-OH, C(=0)Ci-6-alquil, CO2H1 C02-Ci-6-alquil, CF3l OCF3l Ci-6-alquil
Em forma de racemato; de enantiómeros, diastereómeros, mescla de enantiómeros ou diastereómeros ou de um só enantiómeros ou diastereómeros; de bases e/ou sais e ácidos fisiologicamente compatíveis.
Nos compostos conforme a invenção, os resíduos e grupos ou substituintes que se descrevem como preferíveis a continuação podem ser combinados com o significado mais amplo dos demais resíduos, mas também com os significados preferentes de outros resíduos e grupos ou substituintes.
Preferem-se os derivados de heteroaril substituídos, onde W representa NR4. Assim mesmo, se preferem os derivados de heteroaril onde A representa CR7"10 ou a fórmula geral assume os significados das fórmulas gerais Ia e Ib:
ou fenoxi;
B
Ia
Ib
Assim mesmo, se preferem os derivados de heteroaril substituídos, onde. R1 e R2 representam independentemente um do outro H; Ci-5-alquil, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído.
Ou os resíduos R1 e R2 juntos formam um ano e significam CH2CH2OCH2CH2,
Ch2Ch2Nr11Ch2Ch2Ou(Ch2)3^
Preferem-se especialmente os derivados de heteroaril substituídos onde R1 e R2 representam independentemente um do outro CH3 ou H, onde R1 e R2 não significam H ao mesmo tempo, ou R1 e r2 formam um ano CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2N(CH3)CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 OUCH2CH2CH2CH2CH2. Em primeiro lugar, se preferem os derivados de heteroaril substituídos onde R1 e R2 representam CH3 ou H, onde R1 e R2 não significam H ao mesmo tempo. Ademais, se preferem os derivados de heteroaril substituídos, onde R3 representa Ci- e-alquil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, naftil, tiazolil, tiofenil, triazolil, benzimidazolil, benzotiofenil, furil, benzofuranil, benzodioxolanil, indolil, indanil, benzodioxanil, pirrolil, piridil, pirimidil ou pirazinil, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ciclopentil, ciclohexil, fenil, naftil, tiofenil, benzotiofenil, piridil, furil, benzofuranil, benzodioxolanil, indolil, indanil, benzodioxanil, pirrolil, pirimidil ou pirazinil úmido com um grupo Ci-3-alquil saturado, não ramificado, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; Sobre todo
R3 significa butil, fenil, tiofenil, tiazolil, ciclopentil, ciclohexil, naftil, benzil, benzofuranil, 1,2,4-triazolil, benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxolanil, piridil ou benzotiofenil, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; fenil, furil ou tiofenil úmido com um grupo Ci-3-alquil saturado, no ramificado, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes. Resultam especialmente preferidos os derivados de heteroaril substituídos, onde R3 significa fenil, 4-fluorofenil, benzil, butil ou benzotiofenil.
Assim mesmo, se preferem os derivados de heteroaril substituídos, donde B ou C representam Ci-e-alquil, em cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; de preferência significa Ci-4-alquil, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído. Assim mesmo preferem os derivados de heteroaril substituídos onde B ou C representam
Onde
X representa O, NR20, S OuCH2;
R5 representa =0; H; COOR13, COMR13, OR13; Cvs-alquil, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; Ca-e-cicloalquil, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, Cs-s-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes;
R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SO2R13, SO2OR13, CN1 COOR13, NR14R15; Ci- 5-alquil, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; C3-8-cicloalquil, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes;
19 O R5 e R6 juntos significam (CH2) com η = 2, 3, 4, 5 ó 6, onde um átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR131 CN ouCi-5- alquil;
R19 significa H; aril; benzil, C(=0)Ci-5-alquil, Ci-5-alquil; e R20 significa H ouCi-5-alquil.
Prefere-se que R5 represente H, CH3, CH2OH1 COOH ouCOOCHs, de preferência H. Assim mesmo, se preferem derivados de heteroaril substituídos, onde R6 representa H, Ci-5-alquil, aril ou um aril úmido com um grupo Ci-3-alquil, de preferência H. Assim mesmo, se preferem os derivados de heteroaril substituídos onde BeC representa (CH2)i-4-R21, onde R21 representa H, OH, SH, COOCi-6-alquil, COOH, OC (=0)Ci-6-alquil, NH2, NHC (=0)Ci-6-alquil; ou C3-8-cicloalquil, aril ou heteroaril, em cada não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes, de preferência fenil, benzimidazol, piridil, triazolil, fenil, pirazolil, tetrazolil ou imidazolil, pirrolidinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tiazolidinil, isoindolinil, piperazinil, morfolinil, ciclohexil, piperidil, pirrolidinil ou ciclopropil, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes.
Preferem-se especialmente os derivados de heteroaril substituídos, donde R21 representa OH1 SH, COOCH3, COOH, OC (=0)CH3, NH2, NHC (=0)CH3, NHC (=0)CH2C(CH3)3; ou fenil, benzimidazol, piridil, triazolil, fenil, pirazolil, tetrazolil ou imidazolil, em cada caso não substituído ou substituído com COOCH3, CH3; ou ciclopropil, ciclohexil, pirrolidinil, tetrahidroquinolinil, pirrolidinil, piperidil, tetrahidroisoquinolinil, isoindolinil, piperazinil, morfolinil ou tiazolinil, em cada não substituído ou substituído com O= OuCH3. Ademais, se preferem os derivados de heteroaril substituídos, onde B significa C3-8- cicloalquil, sobre todo ciclopropil.
Antes que nada, se preferem os derivados de heteroaril substituídos onde R71 R81 R9 e R10 reapresentam independentemente uns de outros H; metil; etil; propil; butil; piridil; o-benzil, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 ou N(CH3)2OuNO2.
Preferem-se especialmente os derivados de heteroaril substituídos, donde R71 R8, R9 e R10 reapresentam independentemente uns de outros H, F, Cl, NO2, CN1 CF3, OCH3 oOH.
Prefere-se especialmente os derivados de heteroaril substituídos donde R7, R8, R9 e R10 significam H.
Assim mesmo, se preferem os derivados de heteroaril substituídos donde R4 significa H; Ci-3-alquil-C3-8-cicloalquil, Ci-6-alquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ouS02-fenil ou CO-fenil, em cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes, especialmente R4 metiloxiran, CH2CH(OH)CH2N(CH3)2, S02-fenil, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2NHCH3 OuCH3. Ademais, se preferem os derivados heteroaril substituídos onde R4 representa H. Geralmente, se preferem os derivados de heteroaril substituídos do grupo (1) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) etanol, citrato (3) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3-il) etil acetato clorhidrato
(4) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(3-aminopropil)-1 H-indol, citrato
(6) (±)3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il) propan-1-ol, citrato
(7) (±) 2-(5,6-dicloro-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il) etanol, citrato (8) (±) 2-(2-(4-morfolino-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il) etanol, citrato
(9) (±) 2-(4,6-dicloro-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il) etanol, citrato
(10) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-flúor-1H-indol-3-il) etanol, citrato
(11) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il) etanol, citrato
(13) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-nitro-1 H-indol-3-il) etanol, citrato
(14) (±) 2-(2-(4-(benzo [b] tiofeno-2-il)-4-(dimetilamino) ciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il) etanol, citrato
(15) (±) 2-(2-(4-(benzo [b] tiofen-2-il)-4-(dimetilamino) ciclohex-1-enil)-5-flúor-1H- indol-3-il) etanol, citrato
(16) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-indol, citrato (17) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(18) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(19) 2-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il) etil) isoindolin-1,3-diona, citrato
(20) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il) etil) acetamida, citrato (21) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) etil) acetamida, Citrato
(22) (±)-2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo
(23) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo
(24) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-triflúorometil-1 H-indol (25) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-feniíciclohex-1-enil)-3-rnetil-5-triflúorometil-1 H-indol, citrato
(26) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol, citrato
(27) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol, citrato (28) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol, citrato
(29) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-metoxi-1 H-indol, citrato
(30) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, citrato
(31) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, citrato
(32) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina, citrato
(33) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-ciclopropil-1 H-indol clorhidrato
(34) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-ciclopropil-1 H-indol
(35) (±)-2-(4-dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-ciclopropil-1 H-indol
(36) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol
(37) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-benzil-1 H-indol clorhidrato
(38) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol
(39) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-benzil-1 H-indol
(40) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol clorhidrato
(41) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-benzil-1 H-indol clorhidrato (42) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-propil-1 H-indol (43) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-propil-1 H-indol
(44) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-propil-1 H-indol
(45) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol
(46) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol (47) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol
(48) (±)-3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il) propan-1-ol, citrato
(49) (±)-3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il) propan-1-ol, citrato
(51) (±) 2-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il) etil) isoindolin- 1,3-diona
(52) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(1H-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol
(53) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-(2-(1 Η-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol
(54) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-(2-(1 Η-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol
(55) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-5-flúor- 1 H-indol
(56) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-5-flúor-1H- indol
(57) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-5-flúor-1 H indol (58) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-1 H-indol, citrato
(59) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5- flúor-1 H-indol
(60) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5- flúor-1 H-indol
(61) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5- flúor-1 H-indol
(62) N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) etil)-3,3- dimetilbutanamida, citrato
(63) (±) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il) etil) acetamida
(64) (±) N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il) etil)-3,3- dimetilbutanamida
(65) (±)-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-flúor-6-metoxi-1H-indol-3-il) etanol, citrato
(66) (±)-2-(2-(4-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il) ciclohex-1-enil)-5-flúor-1 H-indol-3-il) etanol
(67) (±)-2-(5-flúor-2-(4-fenil-4-(pirrolidin-1-il) ciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il) etanol
(68) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato (69) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato
(70) 2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato
(71) 2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato
(72) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, citrato
(73) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (74) 1 -benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(75) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(76) N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(tnflúorometil)-1H-indol-2-il-fenilciclohexanamina, citrato
(77) 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato
(78) 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato
(79) 1 -butil-4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina clorhidrato
(80) 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (81) 4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(82) 4-(3-(2-(1H-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-butil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato
(83) 4-(3-(2-(1H-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(84) 4-(3-(2-(1 Η-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-
fenilciclohexanamina, citrato
(85) 1 -benzil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1 -il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato
(86) 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato
(87) 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato
(88) 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (89) 4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1 H-indoI-2-i l)-N, N-dimetil-1 - fenilciclohexanamina, citrato
(90) 4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1 -il) etil)-1 H-indol-2-il)-N ,N-dimetil-1 -
fenilciclohexanamina, citrato (91) 1 -benzil-4-(5-flúor-3-2(piperidin-1 -il)) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato
(92) 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3)
(93) 1 -butil-4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1 -il) etil)-1H-indol-2-il)-N,Ν- ΙΟ dimetilciclohexanamina, citrato (4:3)
(94) 1 -butil-4-(5-fiúor-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N, N-
dimetilciclohexanamina, citrato
(95) 4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-
fenilciclohexanamina, citrato (96) 4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-
fenilciclohexanamina, citrato
(97) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3)
(98) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -benzil-N,N
dimetilciclohexanamina, citrato
(99) 4-(3-(2-(1 H-Pirazol-1 -il) etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato
(100) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1 -il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -butil-N, N- dimetilciclohexanamina, citrato (101) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1 -il) etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(102) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(103) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il)
dimetilciclohexanamina, citrato
(104) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il) dimetilciclohexanamina, citrato
(105) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il) dimetilciclohexanamina, citrato (2:3)
(106) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1 -il) dimetillciclohexanamina, citrato
(107) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il) fenilciclohexanamina, citrato
(108) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il)
fenilciclohexanamina, citrato (2:3)
(109) 4-(3-(2-(1H-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (4:3)
(110) 4-(3-(2-(1 Η-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (2:3)
(111) 4-(3-(2-(1 Η-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (2:3)
(112) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) etil-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (4:1)
etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N
etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N
etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -butil-N, N
etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-butil-N,N
etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1·
etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- (113) 4-(3-(2-(1 Η-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato
(114) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato
(115) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato
(116) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5-flúor-1H-iridol-fenilciclohexanamiria, citrato
(117) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(118) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol
(119) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol
(120) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(121) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(122) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(123) N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(124) N N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(125) 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(126) 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(127) 4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (128) 4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (4:3)
(129) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(130) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (131) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(132) 1 -butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(133) 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(134) 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilcic!ohexanamina, Citrato
(135) 1-butil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N, N-dimetilciclohexanamina clorhidrato (136) 4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(137) Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) acetato, citrato
(138) Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) acetato, citrato
(139) 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(140) 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (141) 1-benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (142) 1-
benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(143) 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(144) 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina clorhidrato
(145) 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(146) 4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato
(147) 4-(3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(148) 4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(149) 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (150) 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (151) N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-(pirídin-2-ilmetil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina
(152) Ν,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina
(153) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) ácido propanoico clorhidrato
(156) 1 -benzil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(157) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina clorhidrato
(158) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(159) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(160) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(161) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(162) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il) etil)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(163) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(164) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il) etil)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(165) N, N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:4)
(166) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(167) N,N-dimetil-4-(3-(2-(1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato
(168) N,N-dimetil-4-(3-(2-(1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (169) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridiri-2-il) etil)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(170) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-2-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:3)
(171) 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) ácido butanóico clorhidrato
(172) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) ácido butanóico clorhidrato
(173) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) butan-1-ol clorhidrato
(174) 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) butil acetato clorhidrato
(175) 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) butil acetato clorhidrato
(176) 4-(2-(4-butel-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) butil acetato clorhidrato
(177) 4-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) butil acetato clorhidrato
(178) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) butil acetato clorhidrato (179) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) butil acetato clorhidrato
(180) 3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) propan-1-ol, citrato
(181) 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) propan-1-ol clorhidrato
(182) 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il) propan-1-ol clorhidrato
(183) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) propan-1-ol clorhidrato (184) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il) propan-1 -ol clorhidrato
(185) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) propil acetato clorhidrato
(186) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) propil acetato clorhidrato
(187) 1 -(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil-1 H-indol-3-il) etil) pirrolidina-2,5-diona
(188) 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) etil) pirrolidina-2,5-
25
diona (189) 4-(3-(2-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N, N-dimetil 1 -1 - fenilciclohexanamiria, citrato (4:3)
(190) 4-(3-(2-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(191) Metil 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il) etil)-1 H-1,2,3- triazol-4-carboxila to, citrato
(192) Metil 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) etil)-1 H-1,2,3- triazol-4-carboxila to, citrato
(193) 4-(3-(2-(isoindolin-2-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(194) 4-(3-(2-(isoindolin-2-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamiria, citrato
(195) 4-(3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(196) 4-(3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-
fenilciclohexanamina, citrato (2:3)
(197) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(198) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(199) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piperidin-1-il) etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(200) N,N-dimetil-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato
(201) N,N-dimetil-4-(3-(2-morfolinoetil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (202) N,N-dimetil-4-(3-(2-morfolinoetií)-1 H-indol-2-il)-1 -fenilciclohexanamina, citrato
(203) 4-(3-(2-(1H-benzo [d] imidazol-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(204) 4-(3-(2-(1H-benzo [d] imidazol-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(205) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1 -fenilciclohexanamina, citrato
(206) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(207) 4-(3-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(208) 4-(3-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(209) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(tiazolidin-3-il) eti!)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(210) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(tiazolidin-3-i) etil)-1 H-indoí-2-il) ciclohexanamina, citrato
(211) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato
(212) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato
(213) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina citrato
(214) 4-(3-(2-(1 H-Pirazol-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina citrato (215) 4-(3-(2-(1 Η-1,2,3-triazol-1-il) etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(216) 4-(3-(2-(1 H-1,2 ,3-triazol -1-it) etil)-1 H-indol-2-il) N-N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato
(217) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato
(218) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato
(219) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il) etanol
(220) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) etil acetato
(221) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(222) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-pirrolo [3,2,c] piridin-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(223) N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(224) N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(225) N,N-dimetil-4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(226) N,N-dimetil-4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato
(227) 4-(1 H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(228) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina
(229) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina
(230) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina, citrato
(231) (±)-4-(1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato (232) (±)-4-(1 H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohex-3-enamiria
(233) (±)-2-(3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil) benzo [b] tiofeno-2-il) etanol, clorhidrato
(234) (±)-2-(3-(4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-il) ciclohex-1-enil) benzo [b] tiofeno-2- il) etanol, clorhidrato
(235) 4-(1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(236) 4-(1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato
(237) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-3-il) ciclohexanamina, clorhidrato
(238) 1-buto-N,N-dimetil-4-(1H-pirrolo [3,2-b] piridin-3-il) ciclohexanamina, clorhidrato
(239) (±)-4-(benzofurano-2-il)-1-benzil-N,N-dimetilciclohex-3-enamina, clorhidrato
(240) (±)-N,N-dimetil-4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato
(241) (±)-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil) benzofurano-3-il) etanoetiol, citrato
(242) (±)-N,N-dimetil-4-(3-metilbenzo [b] tiofeno-2-il)-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato
(243) N,N-dimetil-4-(3-meti!benzo [b] tiofeno-2-il)-fenilciclohexanamina, citrato
(244) N,N-dimetil-1-fenil-4-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) ciclohexanamina, citrato
(246) 1-(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-1-il) propan-2-ol
(247) N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxirano-2-ilmetil)-1H-indol-fenilciclohexanamina
(248) 4-(1,3-dimetil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina
(249) 2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato
(250) 2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (251) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(tiofeno-2-il)-ciclohex-1 -enil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H- indol
(252) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-ciclohex-1 -enil)-3-(2-(piridin-4-i!) etil)- 1H-indol
(253) (±)-2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il) ciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol
(254) (±)-2-(4-(metilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol
(255) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(tiofeno-2-il)-ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, citrato
(256) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(tiofeno-2-il) ciclohexanamina, citrato
(257) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(tiofeno-2-il) ciclohexanamina, citrato (258) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il) ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol
(259) N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-fenilciclohexamina hidrobromuro)
(260) N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -fenilciclohexanamina, citrato
(261) 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato
(262) 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (263) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-ciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol
(264) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato
(265) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol, citrato
(266) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il) ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol, citrato
(267) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il) ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol, citrato (268) 2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato
(269) 2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato
(270) 2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il) etil-1 H-indol, clorhidrato
(271) 2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il) etil)-1 H-indol, clorhidrato
(272) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il) ciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato (273) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilcyclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propan-1-ol, citrato
(274) 1-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1H-indol-1-il)-3- (metilamino)propan-2-ol, citrato
(275) 1-benzil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)uréia, citrato
(276) 1-benzil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)uréi citrato
(277) 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)-3-fenil uréia, citrato
(278) 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)-3-fenil uréia, citrato
(279) 1 -ciclopentil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-iridol-3-il)etil) uréia, citrato
(280) 1 -ciclopentil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-i l)etil)uréia, citrato
(281) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil) ciclopentano sulfonamida, citrato
(282) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)ciclopentano sulfonamida, citrato
(283) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-feni!ciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)benzeno sulfonamida, citrato
(284) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)tiofeno-2- sulfonamida, citrato
(285) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)tiofeno-2- sulfonamida, citrato
(286) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)nicotinamida, citrato (287) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)nicotinamida, citrato
(288) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil-1 H-iridol-3-il)etil)benzamida, citrato
(289) 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2- il)ciclohexanamina
(290) 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2- il)ciclohexanamina, citrato
(291) N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato
(292) N-metil-1 -fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato
(293) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato
(294) N,N-dimetil-1-fenil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina
(295) N,N-dimetil-1-fenil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina
(296) N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxirano-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3- enamina
(297) N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxirano-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)-1 feriilciclohexanamina, citrato
(298) 1 -(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol 1-il)propan-2-ol, citrato
(299) 1 -(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-1 il)propan-2-ol, citrato
(300) 2-(3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-1 -il)etanol clorhidrato
(301) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-(1 -(fenilsulfonil)-l H-indol) clorhidrato
(302) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(1-metil-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enamina; clorhidrato (303) N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1 -(tiofeno-2- il)ciclohexanamina, clorhidrato
(304) N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)-1-(tiofeno-2- il)ciclohexanamina, clorhidrato
(305) N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina
(306) N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina
(307) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etanol.
Em forma de razemato; dos enantiómeros, diastereómeros, mescla de enantiómeros ou diastereómeros ou de um só enantiómero ou diastereómeros; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente ativos.
Hidrato da invenção são os medicamentos que contém, pelo menos, um derivado de heteroaril substituído conforme a invenção, assim como dado o caso componentes aditivos e/ou adicionais adequados e/ou outros princípios ativos, dado o caso.
Os medicamentos conforme a invenção quando mínimo contém, aparte do derivado de heteroaril substituído conforme a invenção, dado o caso componentes aditivos e/ ou adicionais adequados, assim como materiais de base, excipientes, solventes, diluentes, corantes e/ou veículos, e podem administrar se como presentações líquidas em forma de soluções injetáveis, gotas ou xaropes; como presentações semi-solidas em forma de granulados, tabletes, pellets, parches, cápsulas, empastes / empaste pulverizado ou aerossóis. A eleição dos componentes adicionais, etc., assim como as quantidades a utilizar se mesma defendem de si o medicamento deve ser aplicado por via oral, Peri oral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal, retal o tópica, por exemplo, sobre a pele as mucosas ou nos olhos. No caso da aplicação oral, resultam adequadas preparações em forma de tabletes, comprimidos, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes; no caso de aplicação parenteral, tópica o inhalatoria, resultam adequadas soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiblesligeras, assim como os aerossóis. Os derivados de heteroaril substituídos conforme a invenção em forma de depot, dilução ou empaste, dado o caso com a adição de agentes que facilitam a absorção dérmica, são preparações de aplicação percutânea adequadas. As presentações orais ou percutâneas possam liberar em forma retardada os derivados de heteroaril substituídos conforme a invenção. Os derivados de heteroaril substituídos conforme a invenção também pode utilizar se em formas depot prolongadas parenterais, como por exemplo, implantes ou bombas implantadas. Em principio, aos medicamentos conforme a invenção pode adicionar se outros princípios ativos conhecidos no campo da farmacologia.
A quantidade de principio ativo a aplicar se aos pacientes varia dependendo do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação e do grado de seriedade da enfermidade. Usualmente, se aplica quando mínimo 0,00005 a 50 mg/kg, de preferência 0.01 a 5 mg/kg de um derivado de heteroaril substituído conforme a invenção.
O receptor ORL-1 e o receptor μ-opioide foram especialmente identificados nos estados dolorosos. A propósito, os derivados de heteroaril substituídos conforme a invenção pode utilizar se para a preparação de medicamentos para o tratamento da dor, sobre todo da dor aguda, neuropático, crônico ou da dor por infamação. Pelo tanto, outro objeto da invenção é a utilização de um derivado de heteroaril substituído conforme a invenção para preparar um medicamento para o tratamento da dor, sobre todo da dor aguda, visceral, neuropático, crônico ou da dor por infamação. Outro objeto da invenção é a utilização de um derivado de heteroaril substituído conforme a invenção para elaborar um medicamento para o tratamento de estados de ansiedade, estresse e síndromes vinculados ao estresse, depressões, epilepsia, enfermidade de Alzheimer, demência senil, catalepsia, disfunções cognoscitivas generais, transtornos da aprendizagem e da memória (como nootrópicos), fenômenos de supressão, abuso e/ou dependência de álcool e/ou drogas e/ou medicamentos, disfunções sexuais, enfermidades cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, acúfenos, prurito, cefaléia, surdez, mala motilidade intestinal, transtorno da ingestão de alimentos, anorexia, obesidade, transtornos locomotores, diarréia, caquexia, incontinência urinaria ou como relaxante muscular, anti convulsivo ou anestésico, ou para administração concomitante no tratamento com analgésicos opiláceos ou com anestésicos, para diurese ouantinatriuresis, ansiolisis, para modulação da atividade motriz, para modulação da distribuição de neurotransmissores e tratamento de enfermidades neurodegenerativas associadas, para tratamento de fenômenos de supressão e/ou redução de potencial de toxicomania de opioides.
Ademais, uma das aplicações antes mencionadas pode ser ideal si se emprega um derivado de heteroaril substituído como diastereómero e/ou enantiómero puro, como razemato ou como mescla não equimolar ou equimolar do diastereómero e/ou enantiómero.
Outro objeto da invenção é um método para tratamento, sobre todo em uma das referidas indicações, de um mamífero no humano ou do homem que necessita uma terapia analgésica, sobre todo para dores crônicos, mediante aplicação de uma dose terapeuticamente eficaz de um derivado de heteroaril substituído conforme a invenção, ou de um medicamento conforme a invenção. Outro objeto da invenção são os métodos para elaboração de derivados de heteroaril substituídos conforme a invenção, como em indica na seguinte descrição e exemplos. Método 1
Para elaborar as aminas da fórmula general Ic1 as ketonas B e os heteroaromatos A são transformados em solventes orgânicos ou mesclas de solventes orgânicos, por exemplo, etilacetato, cloroformo, diclorometano (DCM), dicloretano (DCE), dietiléter (Et2O)1 acetonitril (MeCN) ou nitrometano mediante a adição de um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, HCI, HBr, ácido trifluormetanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético ou sem dissolvente em um ácido orgânico ou inorgânico ou um composto de ácidos orgânicos ou inorgânicos a temperaturas entre O0C e 150°C, dado ocaso, empregando radiação de microondas. Logo, se adiciona um redutor orgânico ou inorgânico, por exemplo, trietilsilano ou pó de estanho e se faz reagir a temperaturas entre O0C e 150°C, dado o caso usando radiação de microondas.
A
B
Ic
Método 2 β S* R Sâure B R
A J R,"" >í 3 «ler Λ / ' A Λ
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A transformação de heteroaromatos da fórmula general A ou A' com as ciclohexanonas da fórmula general B a heteroaromatos substituídos com ciclohexano da fórmula general Id ou Ie pode levar se a cabo com solventes orgânicos ou mesclas de solventes orgânicos, como por exemplo, cloroformo, diclorometano (DCM), dicloretano (DCE)1 dietiléter (Et2O), acetonitril (MeCN) ou nitrometano, adicionando um ácido orgânico ou inorgânico, como por exemplo, HCI, HBr, ácido trifluormetanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético a temperaturas entre O0C e 150°C, dado o caso com radiação microondas. Assim mesmo, a conversão pode realizar se, por exemplo, com a adição de ácido trifluormetanosulfónico trimetilsililester. De preferência, a transformação se realiza com a adição de ácido de Bronsted.
Como alternativa os compostos das fórmulas gerais Id e Ie também podem obter se sob condições básicas. Para isso, se dissolve uma base, como por exemplo, KOH ou NaOH, em um solvente orgânico, por exemplo, metanol. Em este médio, se transforma ou heteroaromatos da fórmula general A/A' e a ketona da fórmula general B a temperaturas entre 20 e 100°C. Dado o caso, o produto se depura mediante cromatografia e coluna. O enlace duplo pode reduzir se mediante hidrogeno em forma de HBr / ácido acético glacial //Sn ou HCI/Sn (hidrogeno nascente) OuH2 em presencia de um catalisador metálico como, por exemplo, paládio ao carbono, platino ao carbono, óxido platínico, níquel Raney, ródio ou complexo de rutênio em um solvente ou mescla de solventes adequado, como por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH), acetona, éteretil de ácido acético (AcOEt)1 HBr o ácido acético (AcOH) a temperaturas entre O0C e 150°C.
De esta forma, se geram os compostos das fórmulas gerais Ic e IF. Assim mesmo, o hidrogeno pode gerar se in situ a partir de transformadores de hidrogeno, como por exemplo, ol ciclohexano. Método 3 A transformação de A/A' + B depois de E/E' pode realizar se utilizando reativos básicos adequados, por exemplo, composto de lítio orgânico, dado o caso, com adição de aminas secundaria ou hexaalquidisilazanos, em solventes apróticos, por exemplo, butil lítio em hexanos/THF, LDA em hexano/THF ou heptano/THF/etil benzol ou LiHMDS em hexanos/THF a temperatura de -IOO0C a 50°C, de preferência a -IQ0C a O0C. No caso de índoles, primeiro se dota ao indol nitrogênio com um grupo protetor adequado conhecido no meio, por exemplo, ou grupo benzol sulfonil, grupos benzil substituídos ou não substituídos ou grupos alkoxi metil substituídos ou não substituídos ou grupos oxicarbonil substituídos. A transformação de E segundo Id ou Ie pode realizar se sob condições de dês acidificação ou desidratação ou mediante transporte do grupo hidroxi num grupo de desfeito. Para isso, podem utilizar se, por exemplo, ácidos minerais, como por exemplo, HCI OuH2SO4 OuP4Oio que extra-i água, ou se transformam in situ em cloruro os grupos hidroxi por meio de SOCb / piridina. Dado o caso, o enlace duplo pode reduzir se sob as condições antes descritas. Síntese mediante reação Arock: A transformação de F + B segundo G pode realizar se com reativos básicos adequados, por exemplo, composto de lítio orgânico, dado o caso, com a adição de aminas secundária ou hexaalquildisilazanos, em solventes apróticos, por exemplo, butil lítio em hexanos/THF, LDA em hexano/THF ou heptano/THF/etil benzol ou LiHMDS em hexanos/THF a temperaturas de -IOO0C a 50°C, de preferência de a -78°C a O0C. Outras condições adequadas são, por exemplo, reativos de Grignard em solventes apróticos, por exemplos, bromuro de etil magnésio em THF ou hidróxido alcalino finamente pulverizado, de preferência KOH, em éter seco, com congelamento ou sem congelamento; alcoolato de álcalis, como por exemplo, MeOK, EtOK em THF a O0C1 KOtBu em THF a -10°C.
No Passo 1, os compostos da fórmula geral H antes indicada, onde X representa um resíduo de alógeno ou um éster de ácido sulfónico, sobre todo de preferência iodo, bromo ou triofluoro metilsulfonato, no sentido de uma síntese de indol segundo Larock com alquinos de a fórmula general G em um meio reativo, de preferência escolhido do grupo conformado por metanol, etilacetato, etanol, isopropanol, n- butanol, dioxano, cloroformo, diclorometano, piridina, dimetil sulfóxido, toluol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dietiléter, água e as mesclas respectivas, de preferência especialmente escolhido do grupo conformado por dimetilformamida, etilacetato, tetrahidrofurano, água e as mesclas respectivas, de preferência com a adição de quando mínimo um catalisador de paládio, de preferencia escolhido do grupo conformado por (ll)-dicloruro de paládio [PdCI2], (II)- acetato de bis(trifenilfosfina)-paládio [Pd(PPh3)2(OAc)2], (ll)-cloruro de bis(trifenilfosfina)-paládio [PdCI2(PPh3)2], (ll)-acetato de paládio [Pd(OAc)2; Ac = acetato], (ll)-cloruro de bis(acetonitril)-paládio [(CH3CN)2)PdCI2], (ll)-cloruro de bis(benzonitril)-paladio [(PNC)2PdCI2] e paladio tetrakis(trifenilfosfina) [(PPh3)4Pd], de preferencia especialmente escolhido do grupo conformado por Pd(PPh3)2(OAc)2, (PPh3)4Pd e PdCI2(PPh3)2, dado o caso em presencia de quando mínimo uma fosfina, de preferencia uma fosfina escolhida do grupo conformado por trifenilfosfina, tri-(tert-butil)-fosfina, trifenilarsina e tri-(orto.toluil)-fosfina, especialmente preferido em presencia de trifenilfosfina e, dado o caso, com a adição de pelo menos uma sal inorgânica, de preferencia com a adição de cloruro de Iitio ou cloruro de tetrabutilamonio, dado o caso com a adição de quando mínimo uma base inorgânica, de preferencia escolhida do grupo conformado por carbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato de potássio, bicarbonato de sódio e carbonato de césio, e/ou adição de quando mínimo uma base inorgânica escolhida do grupo conformado por trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina e [1-4]-diazabiciclo-[2.2.2]octano a temperaturas preferentemente de -70°C a 300°C, sobre todo preferentemente de -70°C a 150°C, são transformados a compostos da fórmula general E/ou seus regioisômeros.
Os compostos da fórmula geral H podem adquirir se comercialmente ou são conhecidos na literatura. De modo de exemplo se descrevem as sínteses para obter os compostos de a fórmula general A na Secção Exemplos.
No Passo 2, para o caso de que o resíduo B no composto G corresponda a um grupo protetor silil, os compostos da fórmula geral E são transformados a compostos da fórmula geral E com B = H em um meio reativo de preferencia escolhido do grupo conformado por metanol, etilacetato, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloroformo, diclorometano, piridina, dimetilsulfóxido, toluol, tetrahidrofurano, dimetiiformamida, acetonitrilo, dietiléter, água e as mesclas respectivas, de preferência especialmente escolhido do grupo conformado por acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, etilacetato, piridina, água e as mesclas respectivas, em presencia de fluoruro, escolhido do grupo conformado por fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido fluorídrico (HF, Piridina), fluoruro de potássio e/ou fluoruro de sódio, fluoruro de césio ou em presencia de um ácido orgânico ou inorgânico, de preferencia HCI1 ácido acético, ácido trifluoracético, trifloruro de boro, a temperaturas preferentemente de -70°C a 300°C, de preferencia especialmente de -70°C a 150°C.
A transformação de E segundo Id ou Ic pode realizar se sob as condições antes indicadas.
As sínteses dos derivados de ciclohexanona com a fórmula general B se conhecem na literatura (W004043967, W00290317, US 4065573, Lednicer e outros, J.Med.Chem., 23, 1980, 424-430). Os derivados das fórmulas gerais AeA' podem adquirir se comercialmente ouse descrevem na literatura. Exemplos
Os exemplos que se presenta a continuação servem para explicar de melhor maneira a invenção, mas não se limitam ao conceito geral da invenção. Os rendimentos dos compostos preparados não estão otimizados. Nos casos em que se incluem isômeros, se designa ao isômero como "isômero apoiar" que em comparação com o "isômero polar" se seguem diluindo sobre as pacas de capa delgada de gel de sílice (fase normal). Como eluinte se utiliza, por exemplo, DCM / metanol 9:1, dado o caso com a adição de trietilamina aos 5%. Todas as temperaturas estão sem corrigir. Abreviaturas d dias
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida Éter dietiléter EtOAc Etilester de ácido acético H2O água MeOH metanol Net3 trietilamina RT temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutilamonio THF tetrahidrofurano TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilendiamina Elemento ketona Fases previas
8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo
Adicionou-se a uma mescla de 4 N de ácido acético (50 ml) e metanol (30 ml) se adicionou sob esfriamento uma solução líquida de dimetilamino ao 40% (116 ml, 0.92 mil), ciclohexano-1,4-dion-monoetilenoketal (30,0 g, 0.192 mol) e cianuro de potássio (30.0 g, 0.46 mol). A mescla se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente e logo se extraiu com éter (4 χ 100 ml) depois da adição de água (80 ml). Depois de concentrar a solução, se absorveu o resíduo em diclorometano (200 ml) e se dessecou com sulfato de magnésio durante a noite. A fase orgânica foi concentrada e se obteve ketal em forma de sustância sólida branca. Rendimento: 38.9 g (96%); Ponto de fusão: 86 - 88 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.57 (2 H, m); 1.72 (2 H; m); 1.85 (2 H, m); 1.99 (2 H, m); 2.25 (6 H, s); 3,87 (4 H, m)
13C-NMR (DMSO-de): 30.02; 31.32; 60.66; 63.77; 106.31; 118.40. 8-metilamino-1,4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo Adicionou-se sob refrigeração a uma mescla de 4N de ácido clorídrico (12.5 ml) e metanol (7.5 ml) uma solução líquida de metilamino ao 40% (29.0 ml, 0.23 mol), ciclohexano-1,4-dion-monoetilenoketal (7.50 g, 0.048 mol) e cianuro de potássio (7.50 g). A mescla foi agitada a temperatura ambiente durante 7 dias. Depois de adicionar água (20 ml) se extraiu com éter (4 χ 25 ml). Depois de concentrar a solução, se absorveu o resíduo em diclorometano (50 ml) e se dessecou com MgSC>4 durante toda a noite. A fase orgânica foi concentrada e se obteve ketal em forma de óleo que se cristalizou completamente. Rendimento: 7.05 g (80%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.54 (2 H1 m); 1.71 (4 H; m); 1.95 (2 H, m); 2.30 (3 H, d); 2.72 (1 H, q); 3,86 (4 H, s)
Elemento ketona (Ket-2):
1-metil-4-(8-[1, 2,3] triazol-1-il-1,4-diaxoespiro [4.5] dec-8-il) piperazina. Em um matraz esquentado, se esquentou uma solução de A/-metilpiperazina (2.60 g, 2.88 ml, 26 mmol), 1,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-on (3.90 g, 25 mmol) e 1,2,3-triazol (1.87 g, 27 mmol) em toluol (25 ml) durante 6 horas em um desidratador sob reciclagem.
Logo, a solução reativa se levou a um cilindro medidor de obturar o produto bruto seguiu transformando se.
1-(8-benzil-1,4-dioxaespiro [4.5]dec-8-il)-4-metilpiperazin.
A uma solução de 1-metil-4-(8-[1,2,3]triazol-1-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8- il)piperazina (12.5 mmol) em toluol (12 ml) se pipetou sob atmosfera de argón 2M de uma solução de cloruro de benzil magnésio em tetrahidrofurano (15 ml, 30 mmol), de tal modo que a temperatura interna permaneceu sob 24 0C. Depois de a adição, a mescla reativa foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, e logo esfriada a 0 0C e pipetada a uma solução de cloruro de amônio aos 20% (50 ml). Extraiu-se a fase líquida com dietiléter (3 χ 40 ml), todas as fases orgânicas se enxaguaram com 2 N de soda cáustica (70 ml) e água (70 ml), se dessecaram com sulfato de sódio e se concentraram ao vácuo. O produto bruto (4.28 g) seguiu transformando se. 4-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il) ciclohexanona (Ket-2).
Mesclou-se uma solução de 1-(8-benzil-1,4-dioxaespiro [4-5]dec-8-il)-4- metilpiperazin (4.28 g, 13.0 mmol) em acetona (15 ml), primeiro com água (2.5 ml) e logo com ácido clorídrico concentrado (2.5 ml) e se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite. Logo, se alcalinizou a mescla reativa (pH 10) com 2 M de solução de carbonato de potássio, se extraiu com dietiléter (3 χ 40 ml), todas as fases orgânicas se dessecaram com sulfato de sódio e se concentraram ao vácuo. O produto bruto se purificou com metanol mediante cromatografia instantânea (200 g, 20 χ 5.7 cm).
Rendimento: 2.63 g (71%), sustância sólida amarela (Ket-2); ponto de fusão: 113- 132°C
1H-NMR (DMSO-de): 1.36 (dt, 2H, J = 13.8, 4.6 Hz); 1.92 (dd, 2 H, J = 14.9, 4.1 Hz); 2.05 - 2.14 (m, 2H); 2.17 (s 3H); 2.34-2.47 (m, 6H); 2.61-2.69 (m, 4H); 2.72 (s, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H);
13C-NMR: 30.9 (2C); 35.8 (2 C); 37.3; 43.7 (2C); 45.6; 55.6 (2C); 56.7; 125.8; 127.7 (2C); 130.5 (2C); 138.3; 210.0. Elemento ketona (Ket-3):
Dimetil-(8-benzil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)Amin clorhidrato Sob atmosfera de argón e congelamento se adicionou a uma solução de 8- dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (39.8 g, 190 mmol) em THF (300 ml) durante 15 minutos 2 M de uma solução de cloruro de benzil magnésio em THF (3,285 ml, 570 mmol). Logo, esta mescla foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar a mescla reativa, se adicionou uma solução saturada de cloruro de amônio (200 ml) e água (100 ml) sob congelamento e se extraiu com dietiléter (3 χ 100 ml). Extraiu-se agitando a fase orgânica com água (50 ml) e uma solução saturada de NaCI (50 ml) e logo se concentrou. Ficou uma sustância sólida banca (68.34 g) que aparte do produto seguia contendo o educto. O produto bruto foi diluído em etil metil ketona (250 ml) e mesclado com CISiMe3 (30 ml, 238 mmol) sob congelamento. Al cabo de 16 horas, se isolou dimetil-(8-benzil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)amina clorhidrato com um rendimento de 52% (40,33 g) em forma de sustância sólida banca com um ponto de fusão de 276 - 280°C.
4-dimetilamino-4-benzil ciclo hexanona (Ket-3)
Diluiu-se o clorhidrato (40.33 g, 130 mmol) em água (55 ml), se mesclou com ácido clorídrico concentrado (100 ml, 1.21 mol) e se agitou durante 4 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolises, se extraiu a mescla reativa com dietiléter (2 χ 100 ml) se alcalinizou a fase líquida sob congelamento com 5N de soda cáustica, precipitando se o produto. Extraiu-se a sustância sólida, se enxaguou com H2O (3 χ 20 ml) e se dessecou. De este modo, pode se obter 4- dimetilamino-4-bencilciclohexanona (Ket-3) com um rendimento de 87% (26 g) em forma de sustância sólida amarela, com um ponto de fusão de 80 - 84°C. Elemento ketona (Ket-4):
(8-butil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-dimetil-amina clorhidrato
Adicionou-se sob atmosfera de argón congelamento 8-dimetilamino-1,4-dioxa- espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (10.5 g, 50 mmol) em THF (150 ml) sob. Al cabo de minutos, se pipetou 2 M de cloruro de butil magnésio em THF (62.5 ml, 125 mmol) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou sob congelamento com uma solução de cloruro de amônio aos 20% (37 ml) e água (50 ml) e se extraiu com éter (3 χ 50 ml). A fase orgânica se enxaguou com água (1 χ 50 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (1 χ 50 ml), a fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo.
O produto bruto (2.05 g) se diluiu em etil metil ketona (75 ml), se mesclou sob congelamento com CISiMe3 (9.5 ml, 75 mmol) e se agitou durante 6 horas a temperatura ambiente. O sedimento branco que se precipitou foi extraído e dessecado ao vácuo.
Rendimento: 3.1 g (22%)
1H-NMR (DMSO-de): 0.91 (3 H, t); 1.31 (4 H; m); 1.56 (2 H, m); 1.75 (8 H, m); 2.64 (6 H, s); 3,87 (4 H, s); 9.87 (1 H1 s) 4-butil-4-dimetilamino-ciclohexanona (Ket-4) Mesclou-se 8-butil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-dimetil-amina clorhidrato (3.10 g, 11.1 mmol) com H2O (4.7 ml) e HCL concentrado (7 ml), e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Extraiu-se a mescla com éter (1 χ 15 ml), se alcalinizou a fase líquida sob congelamento com 5N de NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). A fase orgânica se dessecou com Na2SO4 e se concentrou ao vácuo. Rendimento: 1.96 g (89%), óleo.
1H-NMR (DMSO-de): 0.88 (3 H, t); 1.23 (4 H; m); 1.40 (2 H, m); 1.68 (2 H, m); 1.91 (2 H1 m); 2,31 (2 H, m); 2.22 (6 H, s); 2.42 (2 H, m).
13C-NMR (DMSO-de); 13.91; 23.21; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37. Elemento Ketona (Ket-6): 2-iodo - benzo [b]tiofeno Em um matraz de três bocas de 500 ml, se levou sob atmosfera de argón butil Iitio1 1.6 M em hexano (112.5 ml, 180 mmol) e éter absoluto (70 ml). Esfriou-se a 0 0C em um banho de gel. Logo, se diluiu benzo tiofeno (20.1 g, 150 mmol) em éter absoluto (40 ml) e se pipetou sob congelamento no lapso de 30 minutos e se seguiu agitando durante 2.5 horas em um banho de gel. Deixou-se repousar a mescla reativa na geladeira durante toda a noite. Em um matraz de três bocas de 500 ml, se levou sob atmosfera de argón iodo (75.0) e éter absoluto (50 ml) e se pipetou solução de composto de lítio sob congelamento. O composto foi esquentado lentamente a temperatura ambiente, se hidrolisou com água, se enxaguou com uma solução de tio sulfato de sódio se dessecou a fase orgânica com sulfato de sódio. Por último, se concentrou ao vácuo a solução reativa e se depurou com ciclohexano mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 24.1 g (62%), cristais semi-sólidos de cor marrom caro.
1H-NMR (DMSO-ds): 7.32 (2 H1 m); 7.75 (1 H1 s); 7.81 (1 H, m); 7.93 (1 H, m). (8-benzo [b]tiofeno-2-il-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-dimetil-amina clorhidrato
Em um matraz de três bocas de 100 ml, se mesclou Mg (238 mg) iam éter absoluto (2 ml) sob atmosfera de argón e se pipetou lentamente 2-iodo - benzo [b]tiofeno (2.51 g, 9.6 mmol) em éter absoluto (8 ml). Depois de adicionar éter absoluto (10 ml) se levou a ferver a mescla durante 5 horas sob reciclagem. A solução reativa se esfriou em banho de gel e se adicionou por pingado 8-dimetilamino-1,4-dioxa- espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (1.03 g, 4.9 mmo) em THF (10 ml). O composto foi agitado a temperatura ambiente durante toda a noite, a mescla reativa foi mesclada sob congelamento com uma solução de NH4CI (5 ml) e água (7 ml) e extraída com éter (3 χ 30 ml). A fase orgânica foi enxaguada com água (30 ml) e logo enxaguada com uma solução saturada de NaCI (20 ml), dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo.
Rendimento: 1.99 g (66%)
O produto bruto foi diluído com etil metil ketona (19 ml), mesclado com trimetil clorosilano (1.63 ml, 12.8 mmol) sob congelamento e agitado a temperatura ambiente durante 5 horas. O sedimento resultante foi extraído e dessecado ao vácuo.
Rendimento: 600 mg (35%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.46 (2 H, m); 1.79 (2 H; m); 2.37 (2 H, m); 2.63 (6 H, s); 2.75 (2 H, m); 7,47 (2 H, m); 7.91 (1 H, s); 7.95 (1 H, m); 8.06 (1 H, m); 11.40 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-de); 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91; 139.58. 4-benzo[b]tiofeno-2-il-4-dimetilamino-ciclohexanona (Ket-9)
Diluiu-se (8-benzo[b]tiofen-2-il-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-dimetil-amina clorhidrato (0.60 g, 1.7 mmol) em água (0.8 ml), se mesclou com ácido clorídrico concentrado (1.04 ml, 151 mmol) e se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolises, se extraiu a mescla reativa com dietiléter (2 χ 25 ml) e se alcalinizou a fase líquida com 5N de soda cáustica, se extraiu com diclorometano (3 χ 25 ml), se dessecou com sulfato de sódio e se concentrou ao vácuo. Rendimento: 0.44 g (95%) Ket-6.
1H-NMR (DMSO-de): 2.19 (10 H, m); 2.52 (4 H, m); 7.35 (3 H, m); 7.84 (1 H, m); 7.91 (1 H, m).
13C-NMR (DMSO-de); 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.94; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50. Elemento Ketona (Ket-8): 8-pirrolidin-1-il-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo
A uma mescla de 4N de ácido clorídrico (17 ml) e metanol (10 ml) se agregou pirrolidina (22.5 ml, 0,306 mol), ciclohexano-1,4-dion-monoetilenoketal (10.0 g, 0.064 mol) e cianuro de potássio (10.0 g, 0.15 mol) sob congelamento. A mescla se agitou durante 74 horas a temperatura ambiente e logo se extraiu com dietiléter (4 χ 70 ml) depois da adição de água (80 ml). Depois de concentrar, se absorveu o resíduo em diclorometano (70 ml) e se dessecou com sulfato de magnésio durante a noite. A fase orgânica se concentrou e se obteve 8-pirrolidin-1-il-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan- 8-carbonitrilo em forma de sustância sólida branca com um ponto de fusão de 65 - 67°C e um rendimento de 68% (10,2 g).
4-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)pirrolidina clorhidrato
A 1.82 M de uma solução de cloruro de fenil magnésio em THF (70 ml, 0.127 mol) se agregou sob atmosfera de argón e congelamento no lapso de 15 minutos 8- pirrolidin-1 -il-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (10.0 g, 42.6 mmol), diluído em THF (90 ml), e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar a mescla reativa, se adicionou sob congelamento uma solução saturada de cloruro de amônio (100 ml) e logo se extraiu com dietiléter (3 χ 100 ml). A fase orgânica foi extraída agitando com água (70 ml) e uma solução saturada de NaCI (70 ml) e logo foi concentrada. Ficou uma pasta cristalizada amarela (11.8 g) que seguia contendo o educto aparte do produto desejado. O produto bruto se diluiu em etil metil ketona (70 ml) e se mesclou com CISiMe3 (8 ml, 0.063 mol) sob congelamento. Depois de um tempo de reação de 6 horas, pode isolar se 4-(8-fenil- 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)pirrolidina clorhidrato com um rendimento de 43% (5.9 g) em forma de sustância sólida branca. 4-pirrolidin-4-il-4-fenilciclohexanona (Ket-8) Diluiu-se 4-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-il)pirrolidina clorhidrato (5.8 g, 17.9 mmol) em 7.5 N de ácido clorídrico (16 ml) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla reativa com dietiléter (2 χ 50 ml), se alcalinizou a fase líquida sob congelamento com 5N de soda cáustica, se extraiu com diclorometano (3 χ 50 ml) e se concentrou. Pode isolar se a ketona Ket-8 em forma de sustância sólida amarela com um ponto de fusão de 75 - 70 0C e um rendimento de 96% (4.1 g). Elemento Ketona (Ket-9)
4-(8-(fenil-1,4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-il) morfolino clorhidrato Sob atmosfera de argón, se adicionou a uma mescla de magnésio (2.9 g, 0.119 mol) e THF desidratado (15 ml) bromo benzol (3.0 g, 0.019 mol) um pouco de iodo. Al cabo de 30 minutos, se esquentou a mescla a 50 C, gerando se a reação de Grignard sob temperatura de ebulição. No lapso de 20 minutos, se adicionou mais bromo benzol (15.7 g, 0.1 mol) diluído em THF (50 ml) se levou ebulição durante 1.5 horas sob reciclagem. Sob congelamento, se adicionou à mescla 8-pirrolidin-1-il- 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (10.0 g, 0.0396 mol) diluído em THF (60 ml), no lapso de 20 minutos. Logo, esquentou se a mescla reativa durante 4 horas a 70°C. A reação começou depois de um tempo de reação adicional de 16 horas a uma temperatura ambiente com a adição de uma solução de NH4CI (60 ml) sob congelamento. A fase líquida foi extraída com dietiléter (2 χ 70 ml), a fase orgânica foi extraída agitando com água (50 ml) a solução saturada de NaCI (50 ml) e concentrada. Ficou uma massa cristalizada amarela (11 g) que aparte do composto de fenil desejado também continha o educto no transformado de aminonitrilo. O produto bruto obtido se diluiu em metil etil ketona (140 ml) e se mesclou com trimetil clorosilano (7.5 ml, 0.059 mol). Al cabo de 15 minutos, começou a precipitar se um sedimento branco que foi extraído depois de 6 horas. Pode obter se 6.5 g (49%) do clorhidrato 5 com um ponto de fusão de 250 - 252°C. 4-morfolino-4-il-4-fenilciclohexanona (Ket-9)
O clorhidrato assim obtido (6.5 g, 19.1 mmol) foi diluído em 7.5N de ácido clorídrico (22 ml) e agitado durante 24 horas a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu agitando a mescla reativa com Et2O (2 χ 50 ml). A fase líquida foi alcalinizada sob congelamento com 5N de soda cáustica, extraída com diclorometano (3 χ 50 ml) e concentrada. A ketona (Ket-9) pode isolar se em forma de sustância sólida coloreada com um ponto de fusão de 116 - 119 0C e um rendimento de 84% (4.1 g). Elemento Ketona (Ket-10):
Dimetil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)amina clorhidrato
Sob atmosfera de argón e congelamento, se adicionou a uma solução de 1,82 M de cloruro de fenil magnésio em THF (109 ml, 0.198 mmol) no lapso de 15 min. 8- dimetilamino-1,4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (21 g, 0.1 mmol) diluído em THF (210 ml) e logo se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar a mescla reativa, se adicionou sob congelamento uma solução saturada de cloruro de amônio (150 ml) e se extraiu com dietiléter (3 χ 100 ml). A fase orgânica se extraiu agitando com água (100 ml) e uma solução saturada de NaCI (100 ml) e se concentrou. Obteve-se um óleo amarelo (25.2 g). o produto bruto foi diluído em etil metil ketona (280 ml) e mesclado com CISiMe3 (18.8 ml, 0.15 mol) sob congelamento. Depois de um tempo de reação de 6 horas, pode isolar se dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina clorhidrato com um rendimento de 35% (10.5 g) em forma de sustância sólida branca. 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (Ket-10) Diluiu-se dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro [4.5] dec-8-il)amina clorhidrato (10.5 g, 35.2 mmol) em 7.5N de ácido clorídrico (36 ml) e se agitou durante 96 horas a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla reativa com dietiléter (2 χ 50 ml). A fase líquida foi alcalinizada sob congelamento com 5N de soda cáustica, extraída com diclorometano (3 χ 50 ml) e concentrada. De este modo pode extrair se 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (Ket-10) em forma de sustância sólida amarelo com um ponto de fusão de 104 - 108 0C e um rendimento de 97% (7.4 g). Elemento Ketona (Ket-11): Levou-se uma solução de 4.5 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro [4-5]decan-8- carbonitrilO, 50 mg de ciclopentadienil-cicloocta-1,5.dieno-cobalto(l) [cpCo(cod)] e 100 ml de toluol a uma corrente inversa de gás protetor / acetileno no recipiente de reação. Depois de saturar com acetileno, se irradiou a solução reativa sob agitação enérgica a uma temperatura de 25°C durante um lapso de 6 horas. A reação se interrompeu ao desconectar as lâmpadas e a entrada de ar; logo, se concentrou a solução reativa. O produto bruto obtido (5.47 g) se diluiu em uma mescla de água (8.7 ml) e ácido clorídrico concentrado (15 ml) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Para acondicionar se enxaguou com dietiléter (3 χ 100 ml), se separaram as fases, a fase líquida se alcalinizou com soda cáustica aos 32%, se extraiu com diclorometano (3 χ 100 ml), e todos os extratos foram dessecados (Na2SO4), filtrados e concentrados. Obteve-se 3.72 g de 4-dimetilamino-4-piridin-2-ll ciclohexanona (Ket-11). Elemento Ketona (Ket-12)
Dimetil-(8-tiofeno-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina clorhidrato sob atmosfera de argón, se diluiu 2-iodo tiofeno (22.9 g, 109 mmol) em THF (80 ml) e no lapso de 30 minutos se mesclou a uma temperatura de 0 0C com 2M de cloruro de isopropil magnésio (35,7 ml, 72 mmol) em THF. Depois de um tempo de reação de 1 hora a 3-5°C se agregou 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8- carbonitrilo (10 g, 47.6 mmol) diluído em tetrahidrofurano (20 ml) e se agitou durante horas a temperatura ambiente. A mescla se recondicionou com a adição de uma solução saturada de Nh4cl (85 ml) e a extração de dietiléter (3 χ 100 ml). A fase orgânica se extraiu agitando com água (50 mil) e uma solução saturada de NaCI (50 ml) e se concentrou. Obteve-se um óleo marrom escuro (21.3 g). o produto bruto se diluiu em etil metil ketona (140 ml) e se mesclou com CISiMe3 (9.1 ml, 71.4 mmol). Depois de um tempo de reação de 6 horas, se isolou dimetil-(8-tiofeno-2-il-1,4- dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina clorhidrato em forma de composto cristalino branco, com um rendimento de 60% (8.74 g). 4-dimetilamino-4-tiofeno-2-ll - ciclohexanona (Ket-12) Terminada a hidrolise de dimetil-(8-tiofeno-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina clorhidrato (8.68 g, 26.6 horas), se extraiu a mescla reativa com ditetilester (2 χ 50 ml). Alcalinizou-se a fase líquida sob congelamento com 5N de soda cáustica, se extraiu com diclorometano (3 χ 50 ml) e se concentrou. Obteve-se Ket-12 em forma de sustância sólida amarela com um ponto de fusão de 108 - 1100C, com um rendimento de 89% (5.66 g) Elemento ketona (Ket-13):
Variante 1: [8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il]dimetil-amina clorhidrato Sob atmosfera de argón e congelamento, a uma solução de 8-dimetilamino-1,4- dioxaespiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (19.8 g, 94 mmol) em THF se adicionou no lapso de 15 minutos 0.5 M de uma solução de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio em THF (3,750 ml, 375 mmol) e logo se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar a mescla reativa, se adicionou sob congelamento uma solução saturada de cloruro de amônio (150 ml) e água (60 ml) e se extraiu com dietiléter (3 χ 100 ml). A fase orgânica se extraiu mediante agitação com água (50 ml) e uma solução saturada de NaCI (50 ml) e se concentrou. Ficou um óleo marrom (26.5 g) que além do composto de fenil 4 seguia contendo o ketal 2. Diluiu- se o produto bruto em etil metil ketona (156 ml) e se mesclou sob congelamento com CISiMe3 (17.8 ml, 141 mmol). Depois de um tempo de reação de 6 horas, pode isolar se o clorhidrato, com um rendimento de 55% (16.3 g) em forma de sustância sólida branca com um ponto de fusão de 275 - 278 0C.
Variante 2: [8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il]dimetil-amina clorhidrato Pipetou-se uma solução de 1-bromo-3-fluoro benzol (5.00 g, 28.6 mmol) em éter absoluto (15 ml) a uma suspensão de magnésio (694 mg, 28.6 mmol) em éter absoluto (10 ml) de tal modo que o éter entrou em ebulição. Depois de concluída a adição, se volveu a agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente e o magnésio se diluiu completamente. A solução reativa se esfria em um banho de gel e se adicionou por pingado 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (3.00 g, 14.3 mmol) em THF absoluto (30 ml). A mescla se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite, a mescla reativa foi combinada sob congelamento com uma solução de NH4CI ao 35% (20 ml) e água (30 ml) e se extraiu com éter (3 χ 50 ml). A fase orgânica foi enxaguada com água (50 ml) e logo com uma solução saturada de NaCI (50 ml), dessecada com Na2S04 e concentra ao vácuo.
Diluiu-se o produto bruto em etil metil ketona (25 ml), se mesclou sob congelamento com CISiMe3 (3.2 ml, 25 mmol) e se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. O sedimento resultante foi filtrado e dessecado ao vácuo. Rendimento: 2.8 g (62%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.91 (8 H1 m); 2.54 (6 H1 s); 3.91 (4 H1 d); 7.37 (1 H, m); 7.61 (3 H, m).
Variante 1: 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-ciclohexanona (Ket-13) Diluiu-se [8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-dimetil-amina clorhidrato (7.2 g, 22.85 mmol) em água (9.6 ml), se mesclou com ácido clorídrico concentrado (14 ml, 455 mmol) e se agitou durante 4 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla reativa com dietiléter (2 χ 50 ml), se alcalinizou a fase líquida sob congelamento com 5N de soda cáustica precipitando se o produto. Pode isolar se a ketona (Ket-13) em forma de sustância sólida amarela com um ponto de fusão de 83 - 88 0C e um rendimento de 50% (6.05 g). Variante 2: 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-ciclohexanona (Ket-13) Diluiu-se [8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il]-dimetil-amina clorhidrato (2.80 g, 8.86 mmol) em água (3.7 ml), se mesclou com ácido clorídrico concentrado (5.5 ml) e se agitou durante 4 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla reativa com éter (2x10 ml), se alcalinizou a solução líquida sob congelamento com 5N de soda cáustica, se extraiu a mescla reativa com diclorometano (3 χ 50 ml), se dessecou a fase orgânica com sulfato de sódio e se concentrou ao vácuo. O produto bruto se purificou com CHCU/MeOH (20:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento de Ket-13: 676 mg (32%), sustância sólida incolor; ponto de fusão: 62 - 67°C
1H-NMR (DMSO-de): 2.02 (6 H, s); 2.12 (5 H, m); 2.45 (3 H, m); 7.24 (3 H, m); 7.43 (1 H, m).
Elemento ketona (Ket-14): 1-(8-pirrolidin-1-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1 H-[1,2,3]triazol A uma solução de 1,4 dioxaespiro[4,5]decan-8-on (3.9 g, 25 mmol) em toluol (40 ml), se adicionou pirrolidina (1.95 g, 2.29 ml, 27.5 mmol), 1,2,3-triazol (2.07 g, 30 mmol) e criba molecular 4 A (7.14 g). A mescla se agitou durante 7 horas a 90 0C. Por último, a solução foi decantada e de imediatamente prosseguiu a transformação.
1 -(8-butil-1,4-dioxaespiro [4.5]dec-8-il)pirrolidina
A 2M de uma solução de cloruro de n-butil magnésio (25 ml, 50 mmol) em tetrahidrofurano, se pipetou sob congelamento e atmosfera de argón a solução reativa de 1-(8-pirrolidin-1-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1H-[1,2,3]triazol (aprox. 6.9 g, 25 mmol) em toluol (38 ml). A mescla reativa foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente e por último se verteu em uma solução saturada de cloruro de amônio (60 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi extraída com dietiléter (3 χ 70 ml). Todas as fases orgânicas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas ao vácuo e o resíduo (12 g) foi purificado mediante cromatografia instantânea (400 g, 20 χ 7.6 cm) com etilacetato / metanol (9:1). Rendimento: 2.70 g (40% em duas etapas)
1H-NMR (DMSO-de): 0.87 (t, 3 H1 J = 7.1 Hz); 1.12-1.29 (m, 4H); 1.30-1.45 (m, 4H); 1.46-1.60 (m, 4H); 1.61-1.75 (m, 6 H); 1.93 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 2.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 2.58 (br, s 2 H); 3.83 (s, 4 H). 4-butil-4-pirrolidin-1-ll - ciclohexanona (Ket-14) Mesclou-se uma solução de 1-(8-butil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)pirrolidina (2.70 g, 10.1 mmol) em acetona (100 ml) com água (10.0 ml) e ácido clorídrico aos 37% (14.0 ml) se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Por último, se pipetou lentamente á mescla 4 M de soda cáustica, atingindo se um pH de 10. Extraiu-se a mescla com dietiléter (4 χ 40 ml), se dessecou as fases orgânicas com sulfato de sódio e se concentrou ao vácuo. O produto bruto (2.6 g) se purificou com etilacetato / metanol (9:1) mediante cromatografia instantânea (260 g, 30 χ 5.6 cm). Rendimento: 1.06 g (47%), óleo marrom Ket-14
1H-NMR (DMSO-de): 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34 (m, 4H); 1.40-1.50 (m, 2H); 1.62-1.88 (m, 8H); 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5 Hz), 2.63 (t, 4H, J = 6.0 Hz). Elemento ketona (Ket-16) Acido 4-ciano-4-fenilheptanodioco dimetil éster
Mesclou-se fenilacetonitrilo (11.7 g, 0.1 mmol) e metilacrilato (47 ml, 0.5 mol) em butanol terciário (60 ml) e se esquentou hasta a ebulição . Logo, se retirou a fonte de calor. Pipetou-se tritão B (hidróxido de benziltrimetilamônio aos 40%, em metanol, 15.2 ml) diluído em butanol terciário (23 ml) primeiro lentamente e logo em forma sem interrupção. Depois de pipetar, se levou a ebulição a mescla durante 4 horas sob reciclagem. Durante a noite, a mescla reativa foi esfriada a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a mescla com toluol (100 ml) e água (70 ml). A fase orgânica foi separada e enxaguada com água (1 χ 70 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (1 χ 50 ml). Depois de dessecar com Na2SC>4 se destilou o solvente em uma campana de extração devido à forte moléstia olfativa. A depuração se realizou mediante destilação de tubo de boas a uma pressão de 7.8x10 2 mbar e uma temperatura de 235 0C. o ácido 4-ciano-4-fenilheptanodioco ditetilester desejado pode isolar se em forma de sustância semi-líquida incolor com um rendimento de 21.45 g (72%).
Acido 5-ciano-2-oxo-5-fenilciclohexanocarbónico metilester
Diluiu-se ácido 4-ciano-4-fenilheptanodioco dimetilester (14.45 g, 0.05 mol) em tetrahidrofurano seco (350 ml). Logo, se adicionou de a poucos butiato de sódio terciário (9.6 g, 0.1 mol). Com esta adição, a mescla reativa se tingiu de cor alaranjada. Logo, se levou a ebulição a mescla durante 5 horas sob reciclagem. Durante a ebulição , se originou uma suspensão pastosa corante. A mescla reativa se esfriou durante toda a noite a temperatura ambiente. Sob congelamento se pipetou lentamente a mescla reativa 2.5 N de ácido acético (170 ml). Por último, se mesclou com toluol (100 ml). Separou-se a fase orgânica e se enxaguou com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (3 χ 70 ml), água (3 χ 50 ml) e uma solução de cloruro de sódio (1 χ 70 ml). Depois de secar com Na2SO4, se destilou o solvente em um vaporizador giratório e se recristalizou o resíduo a partir de metanol. Pode obter se o produto desejado com um rendimento de 10.7 g (83%) em forma de sustância sólida amarela com um ponto de fusão de 75 - 80°C. 4-ciano-4-fenilciclohexanona
Diluiu-se ácido 5-ciano-2-oxo-5-fenilciclohexacarbónico metilester (7.71 g, 0.03 mol) em H2SO4 aos 10% e ácido acético concentrado (240 ml). A mescla reativa se agitou durante 24 horas a 100 0C. o desenvolvimento de a reação se observou mediante cromatografia de capa delgada. Para recondicionar, se diluiu a mescla sob congelamento com água (400 ml) e se extraiu com etilacetato (3 χ 100 ml). Por último, se enxaguou a fase orgânica basicamente com água (6 χ 100 ml), uma solução saturada de hidrogeno carbono de sódio (10 χ 100 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (1 χ 100 ml). Depois de dessecar com Na2SO4 se destilou o solvente em o vaporizador giratório. O produto desejado pode isolar se com um rendimento de 5.46 g (92%) com um ponto de fusão de 106 - 107°C. 8-ciano-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
Absorveu-se 4-ciano-4-fenilciclohexanona (5.97 g, 30 mmol) em toluol (200 ml) e se mesclou com etileno glicol (4 ml, 71.6 mmol). Depois de a adição de ácido sulfónico de p-tolueno (86 mg, 0.5 mmol), se esquentou a mescla em o vaporizador de água hasta a ebulição . o desenvolvimento de a reação se observou mediante cromatografia de capa delgada. Al cabo de 20 horas, já não podia apreciar se nenhum produto de partida em a cromatografia de capa delgada. Depois de esfriar se, se extraiu mediante agitação a solução de toluol com água (5 χ 30 ml) e uma solução líquida saturada de NaCI (3 χ 20 ml) e se dessecou com Na2SO4. Depois de retirar o solvente em vaporizador giratório, o ketal desejado se precipitou com um rendimento de 6.8 g (94%) em forma de sustância sólido banca com um ponto de fusão de 108 - 1100C. 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8 ácido carbônico
(Schneider, Woldenar, Krombholz, Gottfried, ARPMAS, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.); 313; 6; 1980; 487-498)
Dissolveu-se 8-ciano-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano (4.86 g, 20 mmol) em etileno glicol (40 ml), se mesclou com NaOH (4 g, 100 mmol) e por último se esquentou hasta ebulição sob reciclagem. O desenvolvimento de a reação se observou mediante cromatografia de cada delgada. Al cabo de 20 horas, já no podia observar se nenhum nitrilo. Para recondicionar, se combinou a mescla com gelo (aprox. 100 g), tapou se com éter (40 ml) e se acidificou mediante a adição lenta de HCI (50 ml) semi concentrado. Extraiu-se a fase líquida com éter (3 χ 30 ml). Enxaguaram-se todos os extratos orgânicos com uma solução saturada de NH4CI (2 χ 30 ml), se dessecou mediante Na2SO4 e se levou ao vaporizador giratório hasta secar se. Mediante a recristalização de a sustância sólida resultante do toluol, se obteve o ácido carbônico desejado em forma de sustância sólida cristalina com um ponto de fusão de 134 - 139°C, com um rendimento de 3.1 g (59%). 8-isocianato-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano Levou-se 8-fenil-1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8 ácido carbônico (3, 11.5 mmol) em anisol (30 ml). A suspensão obtida se esfriou em um banho de gel sal de cozinha a uma temperatura de 0 0C e se mesclou com trietilamina (2.25 ml, 16 mmol). Originou-se uma sustância transparente que foi agitada durante 15 minutos mais a 0 0C. Logo, se combinou a mescla no lapso de 5 minutos com ácido fosfórico difenilesterazida (2.5 ml, 11.5 mmol). A mescla reativa foi agitada durante 20 minutos a 0 0C e no lapso de 20 minutos se deixou repousar a temperatura ambiente. Finalmente, se esquentou num banho de óleo de 2 horas de duração a 100 0C (temperatura do banho). Para recondicionar, se destilou o anisol ao vácuo em bomba de óleo. A depuração cromatográfica se realizou com gel de sílice em toluol. Obteve-se o produto desejado em forma de sustância sólida cristalina com um ponto de fusão de 38 - 41 0C, com um rendimento de 2.7 g (91 %). Metil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amino
Suspendeu-se LiAIH4 (535 mg, 14.08 mmol) mediante exclusão de umidade atmosférica em THF seco (4 ml). Pipetou-se 8-isocianato-8-fenil-1,4-dioxaespiro [4.5]decan (2.29 g, 8.8 mmol, diluído em 40 ml de THF seco) no lapso de 20 minutos. Depois de concluída a adição, se esquentou até ferver a mescla reativa durante 4 horas sob reciclagem. Depois de esfriar se, se mesclou cuidadosamente a mescla reativa sob congelação primeiro com THF líquido (1 ml de H2O em 3 ml), logo com 1.7 ml de soda cáustica aos 15% e por último com 5 ml de H2O. A mescla se agitou durante 20 minutos e logo se filtrou com kieselgur. A mescla de solventes obtida depois do lavado repetido da torta de filtro com etilacetato se concentrou no vaporizador giratório até secar se. Obteve-se o produto desejado em forma de óleo viscoso com um rendimento de 2.1 g (97%). 4-metilamino-4-fenilciclohexanona (Ket-15) (Upjohn_Lednicer, US4065573A1, 1977)
Receou-se metil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro [4.5]dec-8-il)amina (2.1 g, 8.4 mmol) com uma mescla de HCI concentrado (15 ml) e água (8 ml) e se agitou durante 5 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla reativa com água (20 ml) e se extraiu com éter (3 χ 30 ml). Descartou-se a fase etérea. Logo, se basificou a fase líquida com 2N de NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). A fase orgânica assim obtida se dessecou com Na2S04 e logo se concentrou no vaporizador giratório. Pode obter se a ketona (Ket-15) mediante depuração cromatográfica com gel de sílice com etilacetato / etanol (4:1), com um rendimento de 1.38 g (81%) em forma de sustância sólida com um ponto de fusão de 32 - 38 0C. Elemento Ketona (Ket-16):
8-azetidin-1 -il-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo
Sob congelamento se adicionou a uma mescla de 4N de ácido clorídrico (8.1 ml), metanol (4.9 ml) e azetidin (8.5 g, 10 ml, 149 mmol) primeiro 1-4-dioxaespiro [4,5] decan-8-ona (4.84 g, 31 mmol) e logo cianuro de potássio (4.85 g, 74.4 mmol) em água (15 ml). A mescla se agitou durante 5 dias a temperatura ambiente, logo se mesclou com água (50 ml) e se extraiu com dietiléter (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo. Rendimento: 6.77 g (98%), óleo. 1H-NMR (DMSO-de): 1.45-1.63 (m, 4H); 1.67-1.82 (m, 4H); 1.99 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 3.21 (t, 4H, J = 7.1 Hz); 3.86 (s, 4H). 1 -(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)azetidin
Mesclou-se por pingado 2M de uma solução de cloruro de fenil magnésio em tetrahidrofurano (12 ml, 24 mmol) sob atmosfera de argón e congelamento com uma solução do nitrilo assim obtido (2.20 g, 9.9 mmol) em tetrahidrofurano desidratado (25 ml) e logo se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite. Depois adicionar uma solução saturada de cloruro de amônio (5 ml) e água (5 ml) se separaram as fases e se extraiu a fase líquida com dietiléter (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo. O produto bruto se enxaguou mediante cromatografia instantânea (100 g, 20 χ 4.0 cm) com etilacetato / ciclohexano (1:1). Rendimento: 670 mg (25%), óleo incolor. 1H-NMR (DMSO-de): 1.27-1.40 (m, 2H); 1.55-2.00 (m, 8H); 2.86 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.76-3.89 (m, 4H); 7.24-7.45 (m, 5H). 4-azetidin-1-il-4-fenilciclohexanona (Ket-16) Mesclou-se uma solução do acetal assim obtido (370 mg, 1.3 mmol) em acetona (30 ml) com 6N de ácido clorídrico (2 ml) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Mediante a adição de 5N de soda cáustica, se graduou o pH em 10 e se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo. Rendimento: 274 mg (92%), sustância sólida branca (Ket-16)
1H-NMR (DMSO-de): 1.67 (td, 2H, J = 13.8, 6.9 Hz); 195-2.13 m (m, 4H); 2.20-2..33 (m, 2H); 2.40-2.47 (m, 1H); 2.52-2.57 (m, 4H); 2.94 (t, 4H; J = 6.9 Hz); 7.28-7.47 (m, 5H).
Elemento Ketona (Ket-17): 1-(8-pirrolidin-1-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1H-[1,2,3]triazol
A uma solução de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (3.9 g, 25 mmol) em toluol (40 ml) se adicionou pirrolidina (1.95 g, 2.29 ml, 27.5 mmol), 1,2,3-triazol (2.07 g, 30 mmol) e criba molecular 4 A (7.14 g). A mescla se agitou durante 7 horas a uma temperatura de 90 0C. Logo, se decantou a solução e se prosseguiu com a transformação. 1-(8-butil-1,4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-il)pirrolidina
Sob congelamento e atmosfera de argón, se pipetou a uma solução de 2M de cloruro de n-butil magnésio (25 ml, 50 mmol) em tetrahidrofurano a solução reativa do derivado de triazol assim preparado (aprox. 6.9 g, 25 mmol) em toluol (38 ml). A mescla reativa se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente e logo se verteu em uma solução saturada de cloruro de amônio (60 ml). As fases foram separadas e se extraiu a fase líquida com dietiléter (3 χ 70 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo. O resíduo se purificou com etilacetato / metanol (9:1) mediante cromatografia instantânea (400 g, 20 χ 7.6 cm).
Rendimento: 270 g (40% em duas etapas), óleo marrom
1H-NMR (DMSO-de): 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.12-1.29 m (m, 4H); 1.30-1.40 (m, 4H); 1.46-1.60 (m, 4H); 1.61-1.75 (m, 6H); 1.93 (t, 1H; J = 7.1 Hz); 2.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 2.58 (br s, 2H), 3.83 (s, 4H). 4-butil-4-pirrolidin-1-ll - ciclohexanona (Ket-17)
Mesclou-se uma solução do acetal assim obtido (2.70 g, 10.1 mmol) em acetona (100 ml) com água (10.0 ml) e ácido clorídrico aos 37% (14.0 ml) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Logo, se pipetou lentamente à mescla 4M de soda cáustica até alcançar mn pH de 10. A mescla se extraiu com dietiléter (4 χ 40 ml), se dessecaram todas as fases orgânicas com sulfato de sódio e se concentraram ao vácuo. O produto bruto (2.6 g) se enxaguou com etilacetato / metanol (9:1) mediante cromatografia instantânea (260 g, 30 χ 5.6 cm). Rendimento: 1.06 g (47%), óleo marrom (Ket-17) 1H-NMR (DMSO-de): 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34 (m, 4H); 1.40-1.50 (m, 2H); 1.62-1.88 (m, 8H); 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15,5 Hz); 2.63 (t, 4H; J = 6.0 Hz). Elemento Ketona (Ket-18): Variante 1 :Metil-[8-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il].amina
Sob uma atmosfera de argón, se agregou butil lítio (2.5 M em hexano, 9.2 ml, 23.0 mmol) e se esfriou em um banho frio a uma temperatura de -78°C. Diluiu-se 4- metiltiazol (2.09 ml, 23 mmol) em tetrahidrofurano absoluto (60.0 ml) e se adicionou por pingado sob congelamento a uma temperatura de -78°C e se seguiu agitando a esta temperatura durante 10 minutos.
A esta solução, se pipetou rapidamente 8-metilamino-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- carbonitrilo (2.12 g, 10.8 mmol) em tetrahidrofurano absoluto (15 ml) a uma temperatura de -78°C. Depois da adição, a solução reativa seguiu agitando se durante 1 hora em um banho frio e logo se esquentou lentamente até alcançar O0C. A mescla reativa se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite. Logo, se hidrolisou a 0 0C com água (10 ml), se extraiu a fase líquida com cloroformo (3 χ 50 ml), se enxaguou a fase orgânica com água (1 χ 50 ml) e com uma solução saturada de NaCI (50 ml), se dessecou mediante Na2SO4 e se concentrou ao vácuo. O produto se depurou mediante cromatografia instantânea com ciclohexano / éter acético (1:4) e se enxaguou com éter acético. Rendimento: 2.71 g (94%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.54 (2 H, m); 1.82 (4 H, m); 2.02 (2 H, m); 2.08 (3 H, d); 2.32 (3 H, s); 2.38 (1 H, q), 3.86 (4 H, s), 7.09 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-de): 16.96; 28.92; 30.04; 33.03; 58.29; 63,48; 63.59; 107,67; 113.69; 151.07; 178.75. 4-(metilamino)-4-(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanona (Ket-18) Mesclou-se metil-[8-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il]-amina (100 mg, 0.37 mmol) com ácido sulfúrico a 5% (6 ml) e se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla reativa com éter (1x5 ml), se alcalinizou com 5N de NaOH a solução líquida sob congelamento, se extraiu a mescla reativa com diclorometano (3 χ 10 ml), se dessecou a fase orgânica mediante Na2SÜ4 e se concentrou a vácuo. Rendimento: 74 mg (88%), óleo.
13C-NMR (DMSO-de): 17.19; 29.52; 35.48; 37.00; 58.58; 113,06; 152.54; 176.03; 210.85.
Variante 2: Etil-5-ciano-5-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxociclohexano carboxilato Mesclou-se de a poucos uma solução de (4-metiltiazol-2-il)-acetonitrilo (24.2 g, 0.175 mol) e ácido bromo-propiónico Etilester (51.6 ml, 0.4 mol) em toluol absoluto (700 ml) a 0 - 5 0C com amida sódica (58.0 g, 1.48 mol) e por último se levou a ebulição durante 3 horas sob reciclagem. Esfriou-se a solução reativa a 0 0C e se hidrolisou lentamente com ácido acético / água (2/ 1, 240 ml). Separou-se a fase orgânica, se enxaguou com uma solução saturada de NaHCO3 (2 χ 400 ml) e água (2 χ 400 ml), se dessecou com sulfato de sódio e se concentrou ao vácuo. Rendimento: 45.0 g (88%), óleo marrom
1H-NMR (DMSO-de): 1.26 (3 H, t); 2.30-2.62 (4 H, m); 2.38 (3 H, s); 2.84 (1 H, d); 2.93 (1 H, d); 4.22 (2 H, q), 7.39 (1 H, s), 12.21 (1 H, s). 1-(4-metiltiazol-2-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo
Diluiu-se etil-5-ciano-5-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxociclohexanocarboxilato (45.0 g, 0.153 mol) em ácido acético (1.23 L) e ácido sulfúrico ao 10% (540 ml) e se levou a ebulição durante 4 dias sob reciclagem. Para recondicionar, se combinou a mescla sob congelamento com água (850 ml) e se extraiu com ácido acético de Etilester (3 χ 300 ml) (para uma melhor separação de fases se adicionou uma solução de NaCI). Enxaguou-se a fase orgânica com água (6 χ 100 ml), se seguiu agitando com uma solução saturada de NaHCO3 (1 L) durante 20 minutos, e por último se enxaguou a fase orgânica outra vez com uma solução saturada de NaHCO3 e uma solução saturada de NaCI1 se dessecou mediante sulfato de sódio e se concentrou ao vácuo. Rendimento: 13.3 g (39%), sustância sólida marrom cara 1H-NMR (DMSO-de): 2.38-2.69 (11 H, m); 7.39 (1 H, s). 13C-NMR (DMSO-de): 16.68; 34.88; 37.32; 41.43; 115.76; 120.09; 166.26; 206.05. 8-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo
Diluiu-se 1 -(4-metiltiazol-2-il)-1,4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (13.3 g, 61 mmol) e etileno glicol (6.8 ml, 122 mmol) em toluol (250 ml), se mesclou com uma cantidad catalítica de ácido p-toluolsulfónico e se levou a ebulição durante 3 horas em um
extrator de água.
Para recondicionar, se enxaguou a solução orgânica com água (125 ml), uma solução saturada de NaHCO3, água e uma solução saturada de NaCI, se dessecou com sulfato de sódio e se concentrou a vácuo. Rendimento: 15.8 g (99%), óleo marrom caro
1H-NMR (DMSO-de): 1.80 (4 H, m); 2.11-2.42 (7 H, m); 4.22 (4 H, s); 7.35 (1 H1 s). 8-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ácido carbônico uréia amida Mesclou-se 8(-4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (15.2 g, 58 mmol), diluído em etanol (200 ml), com uma solução de KOH (12.9 g, 230 mmol) em água (200 ml) e se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente. Devido a que segundo a cromatografia de capa delgada (EE / ciclohexano 4:1) ainda tinha educto presente, se seguiu agitando a mescla a uma temperatura de 80 0 C durante 3 horas.
Para recondicionar, se extraiu o etanol ao vácuo da solução líquida se precipitou
uma sustância sólida que foi separada e levada à ebulição por breve tempo com
ácido acético semi concentrado, esfriada e extraída.
Rendimento·. 6.5 g (40%), cristais incolores; Ponto de fusão: 167 -170 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.61 (4 H, m); 2.10 (2 H, m); 2.38 (5 H, m); 3.91 (4 H, s); 7.12 (3
H, m).
13C-NMR (DMSO-de): 16.84; 31.57; 31.92; 34.12; 50.93; 66.65; 107.17; 114.11; 151.12; 172.27; 173.14.
Metil 8(-4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il carbamato Diluiu-se 8-(-4metil-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ácido carbônico uréia amida (2.82 g, 10 mmol) e patino (ll)-acetato (4.58 g, 12 mmol) em DMF absoluto (50 ml). Adicionou-se a temperatura ambiente metanol (12 ml, 300 mmol) e uma solução de N-bromosuccinimida (1.96 g, 11 mmol) em DMF absoluto (15 ml) e se agitou durante 18 horas.
Para recondicionar se retirou ao vácuo ao solvente se extraiu o resíduo sólido com éter (4 χ 50 ml). A fase orgânica foi concentrada a mescla de produtos separada mediante cromatografia instantânea com EE / ciclohexano (1:2). Rendimento: 541 mg (19%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.66 (2 H, m); 1.72 (2 H, m); 2.03 (2 H, m); 2.25 (5 H, m); 3.57 (3 H, s); 3.87 (4 H, s); 7:09 (1 H, s)
13C-NMR (DMSO-de): 16.84; 31.57; 31.92; 34.12; 50.93; 66.65; 107.17; 114.11; 151.12; 172.27; 173.14.
Metil-[8-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il]-amina Mesclou-se de a pouco metil 8-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il- carbamato (520 mg, 1.7 mmol) em THF absoluto (20 ml) com LiAIH4 (125 mg, 3.3 mmol) e se levou a ebulição durante 5 horas com reciclagem. A mescla reativa foi hidrolisada com uma solução saturada de Na2SO4 a O0C, se filtrou a través de corte, se enxaguou com THF e se concentrou ao vácuo. Absorveu-se o resíduo em EE, se enxaguou com água se dessecou com sulfato de sódio. A depuração se realizou mediante cromatografia instantânea com EE / ciclohexano (4:1). Rendimento: 106 mg (24%), óleo.
1H-NMR (DMSO-de): 1.55 (2 H, m); 1.82 (4 H, m); 1.98 (2 H, m); 2.05 (3 H, s); 2.32 (3 H, s); 3.86 (4 H, s); 7:10 (1 H, s). Elementos indol
Etapas para formação de bloques de indol 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1H-indol
Diluiu-se 2-(5-flúor-1H-indol-3-il)-etanol (20.0 g, 112 mmol) em CH2CI2 absoluto (250 ml) e se mesclou com tetrabromometano (56.0 g, 170 mmol) a temperatura ambiente. Logo, se adicionou de a pouco trifenil fosfina (44.0 g, 165 mmol) sob esfriamento por água a temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 2.5 horas a temperatura ambiente e finalmente se concentrou ao vácuo. O resíduo se decantou sobre gel de sílice e se dividiu em dos partes iguales. O produto bruto se enxaguou mediante cromatografia instantânea sobre duas colunas, cada uma com 500 g de gel de sílice e com ciclohexano / éter acético (9:1 - 4:1). Rendimento: 25.4 g (93%), sustância sólida roja
1H-NMR (DMSO-de): 3.18 (2 H, t); 3.69 (2 H, t); 6.91 (1 H, m); 7.32 (3 H1 m); 11.03 (3 H,s). 13C-NMR (DMSO-de): 28.36; 34.22; 102.83; 106.96; 111.96; 125.55; 126.95; 132.74; 155.60; 157.90. Elemento Indol —(Ind-1):
2-(2-(1 H-indol-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona (lnd-1) Levou-se a ebulição triptamina (3.04 g, 19.0 mmol) e ácido ftálico uréia anidrido (3.00 g, 20.2 mmol) durante 12 horas em um extrator de água. O solvente foi destilado ao vácuo e o resíduo diluído em cloruro de metileno. Mediante a adição de ciclohexano, se precipitou o produto, se extraiu o sedimento e se dessecou.
Rendimento·. 4.46 g (lnd-1: 87%) 1H-NMR (DMSO-de): 3.03 (2 H, t); 3.85 (2 H, t); 7.04 (2 H, m); 7.18 (1 H, s); 7.34 (1 H, d); 7.54 (1 H, d); 7.83 (4 H1 m); 10.83 (1 H, s). Elemento Indol -(lnd-2): N-(2-(1 H-indol-3-il)etil)acetamida (lnd-2)
Levou-se triptamina (192 mg/ 1.2 mmol) a THF absoluto (5 ml) e se mesclou com trietilamina (179 pL/1.3 mmol). Logo, se adicionou o ácido acético uréia anidrido (132 mg/ 1.3 mmol) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. A mescla foi concentrada ao vácuo hasta secar se. O resíduo se absorveu com éter acético e esta solução se enxaguou com uma solução saturada de NaHCO3 (2 χ 20 ml) e com uma solução de NaCI (2 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada mediante Na2SO4 e se concentrou ao vácuo.
Rendimento·. 236 mg (lnd-2; 97%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.81 (3 H, s); 2.83 (2 H, m); 3.33 (2 H, m); 6.96 (1 H, m); 7.05 (1 H, m); 7.14 (1 H, s); 7.35 (1 H, m); 7.53 (1 H1 d); 7.92 (1 H, t, NH); 10.79(1 H, s). 13C-NMR (DMSO-de): 22.65; 25.19; 33.11; 39.50; 111.31; 118.16; 120.84; 122.52; 127.21; 136.21; 168.99. N-(2-(1 H-indol-3-il)etil)acetamida (lnd-2)
Colocou-se triptamina (192 mg/ 1.2 mmol) em THF absoluto (5 ml) e se mesclou com trietilamina (179 μΙ_/1.3 mmol). Logo, se adicionou ácido acético uréia anidrido (132 mg/1.3 mmol) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. A mescla se concentrou ao vácuo hasta secar se. O resíduo foi absorvido em éter acético e esta solução se enxaguou com uma solução saturada de NaHCO3 (2 χ 20 ml) e com uma solução de NaCI (2 χ 20 ml). A fase orgânica se dessecou mediante Na2SO4 e se concentrou ao vácuo. Rendimento: 236 mg (lnd-2; 97%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.81 (3 H, s); 2.83 (2 H, m); 3.33 (2 H, m); 6.96 (1 H, m); 7.05 (1 H, m); 7.14 (1 H, s); 7.35 (1 H, m); 7.53 (1 H, d); 7.92 (1 H, t, NH); 10.79 (1 H1 s). 13C-NMR (DMSO-de): 22.65; 25.19; 33.11; 39.50; 111.31; 111.86; 118.16; 120.84; 122.52; 127.21; 136.21; 168.99. Elemento Indol (lnd-4): (5-flúor-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il) ácido acético etil éster
Diluiu-se 5-fluorindolin-2,3-diona (10 mmol) em uma mescla de etanol /piridina / ácido acético (50 ml, 15:5:2), se mesclou com maio nato de etil potássio (1.87 g, 11 mmol) e se esquentou segundo correspondia durante 14 horas sob reciclagem. O desenvolvimento da reação se controlou mediante cromatografia de capa delgada (eluinte: etilacetato / hexano 1:1). Para recondicionar, se destilou a mescla de solventes ao vácuo. O resíduo se absorveu em etilacetato (50 ml) e extraiu por agitação com água (50 mil). Depois da separação de fases, se extraiu duas vezes a fase líquida com etilacetato (cada uma com 30 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com 2N de HCI (50 ml), se dessecou com Na2SO4 e se concentrou a 20 ml a vácuo. Adicionou-se hexano a esta solução hasta que houve cristalização. Para completar a cristalização, se esfriou a mescla durante 12 horas a 10 0C. Extraiu-se a sustância sólida e se dessecou ao vácuo (Veja se J. Garden, R.B. da Silva, A. C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412 (sobre todo a página 8406)). Rendimento (5-flúor-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)ácido acético Etilester: 89%, Ponto de fusão: 133 - 135 0C
2-(5-flúor-1 H-indol-3-il)etanol (lnd-4)1
Sob atmosfera de argón, se diluiu (5-flúor-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3- il)ácido acético etilester (10 mmol) em THF absoluto (20 ml). Logo, a mescla se combinou com BH3XTHF (40 ml, 1M de solução, 40 mmol) sob esfriamento por banho Maria e se agitou a temperatura ambiente durante 14 horas. O desenvolvimento da reação se supervisou mediante cromatografia de capa delgada. Depois de concluída a reação, se agregou a solução reativa a uma mescla de etilacetato (50 ml) e H2O (50 ml). Depois da separação de fases, a fase líquida se extraiu duas vezes com etilacetato (cada uma com 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo. O resíduo se filtrou com gel de sílice com etilacetato. Depois de retirar o solvente, o produto obtido se precipitou em forma de óleo suficientemente puro e se cristalizou em forma espontânea.
Rendimento: (lnd-4): 95%; Ponto de fusão: 47 - 50 0C. Elemento Indol (lnd-5): 2-(1H-indol-3-il)etanol (lnd-5)
Comercialmente disponível como CAS 526-55-6, por exemplo, em Sigma-AIdrich. Elemento Indol (lnd-6):
3-metil-2-trimetilsilanil-1H-indol-5-carbonitrilo
Sob atmosfera de argón, se adicionou 1 -(trimetilsilil)propina (2.23 ml, 1.68 g, 15.0 mmol), 4-amino-3-iodobenzonitrilo (3.33 g, 13.65 mmol), cloruro de lítio (606 mg, 75/407
14.3 mmol) e carbonato de sódio (4.35 g, 40.95 mmol) um trás outro em dimetilformamida absoluto (60 ml). A esta mescla, se agregou Pd(dppf)CI2 (1.116 g, 1.365 mmol), se esquentou até 100 0C a mescla reativa durante 6 horas sob exclusão de umidade e logo se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar a mescla, se adicionou água (150 ml) e etilacetato (300 ml) e se agitou durante 10 minutos. Depois da separação de fases, se extraiu a fase líquida com etilacetato (3 χ 100 ml). Enxaguaram-se todas as fases orgânicas com uma solução saturada de cloruro de sódio (3 χ 100 ml), se dessecaram e se concentraram. O resíduo foi um óleo marrom (5.5 g) que aparte da mancha de 3- metil-2-trimetilsilanil-1H-indol-5-carbonitrilo do isômero continha 2-metil-3- trimetilsilanil-1 H-indol-5-carbonitrilo e DMF. 3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo (lnd-6)
O desdobramento dos grupos trimetilsilil se realizou em duas etapas. A mescla de nitrilo resultante da etapa previa (5.15 g, produto bruto) se diluiu em tetrahidrofurano (60 ml), se mesclou com fluoruro de tetrabutilamônio χ 3 H2O (5.58 g, 17.7 mmol) e se agitou a temperatura ambiente durante 4 horas. A mescla reativa se mesclou com água (50 ml) e se agitou durante 10 minutos. Depois da adição de dietiléter (50 ml), se separaram as fases. A fase líquida se extraiu com dietiléter (3 χ 150 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas e concentradas. O resíduo foi um óleo marrom (3.4 g) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (170 g): etilacetato / ciclohexano (1:10, 1600 ml), etilacetato / ciclohexano (1:4, 500 ml)]. Logo, se obteve 3-metil-2-trimetilsilanil-1H-indol-5-carbonitrilo em forma de sustância sólida corada, com um rendimento de 60% (1.92 g) com um ponto de fusão de 128 - 131°C. Ademais, se isolou uma mescla de produtos de 3-metil-1H-indol-5- carbonitrilo e 2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (264 mg) que praticamente se
15
20 encontrava em uma proporção de 1:1. O composto silil 3-metil-2-trimetilsilanil-1H- indol-5-carbonitrilo (1.9 g, 8.32 mmol) se diluiu en tetrahidrofurano (60 ml) e se esquentou durante 2 horas a uma temperatura de 60 0C. Por último, se concentrou a mescla, se combinou com água (150 ml) e se agitou durante 10 minutos. Depois da adição de dietiléter (100 ml), se separaram as fases. Se extraiu a fase líquida com dietiléter (2 χ 50 ml). As fases orgânicas foram dessecadas concentradas. Obteve-se 3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (lnd-6) en forma de sustância sólida coloreada com um rendimento de 99% (1.33 g), com um ponto de fusão de 110 -112 0C.
Elemento Indol (lnd-7): 3-metil-5-triflúorometil-2-trimetilsilanil-1 H-indol
Combinou-se 2-iodo-4-trifluormetilanilina (1.15 g, 4 mmol), trimetilsililpropina (494 mg, 0.656 ml, 4.4 mmol), cloruro de lítio (178 mg, 4.2 mmol) e carbonato de sódio (1.27 g, 12 mmol) em dimetilformamida absoluta (20 ml) sob uma atmosfera de argón. Logo, se adicionou [Pd(dppf)CI2 χ CH2CH2]; 327 mg, 0.4 mmol). A mescla reativa se agitou durante 6 horas a 100 0C (temperatura do banho de óleo) e durante 18 horas a temperatura ambiente. Logo, se esfriou a mescla reativa com água geada, se mesclou com água (50 ml) etilacetato (100 ml) e se agito durante 30 minutos. Para separar o catalisador, se filtrou a mescla marrom transparente a través de celite. As fases do filtrado foram separadas. A fase líquida foi extraída com etilacetato (5 χ 35 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com uma solução saturada de cloruro de sódio (3 χ 35 ml), logo dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. O óleo marrom escuro obtido (1.8 g) que aparte da mancha de 3-metil-5-triflúorometil-2-trimetilsilanil-1 H-indol de DMF também continha o isômero 2-metil-5-triflúorometil-3-trimetilsilanil-1 H-indol, se aplicou como produto bruto para a seguinte etapa. 3-metil-5-triflúorometiI-1 H-indol (lnd-7)
O desdobramento do grupo trimetilsilil se realizou em duas etapas. O produto bruto da etapa anterior (1.8 g, 4 mmol respeito à etapa previa) se agitou com THF (20 ml) e fluoruro de tetrabutil amônio (1.64 g, 5.5 mmol) durante 5 horas a temperatura ambiente. Logo, se acondicionou a mescla. Depois de adicionar água (20 ml), se agitou a mescla durante 15 minutos. Logo, se separaram as fases. A fase líquida se extraiu com dietiléter (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. Obteve-se 1.8 g de um óleo marrom escuro viscoso que foi separado em seus componentes mediante cromatografia [gel de sílice 60 (60 g); ciclohexano / etilacetato (15:1; 500 ml, 10:1; 500 ml)]. Obteve-se 763 mg (2.8 mmol, 70% respeito à etapa anterior) de 3-metil-5- triflúorometil-2-trimetilsilanil-1 H-indol. Este foi mesclado de novo com THF (20 ml) e fluoruro de tetrabutil amônio (1, 15 g, 3.6 mmol) esquentado durante 2 horas mediante reciclagem. Depois do recondicionamento antes descrito, se obteve 550 mg (69%) de 3-metil-5-rifluorometil-1 H-indol (lnd-7) em forma de sustância sólida coloreada com um ponto de fusão de 63 - 65° C. Elemento Indol (lnd-8): 5-fluoro-3-metilindol (lnd-8)
Disponível comercialmente como CAS N0 392-13-2 como, por exemplo, Chempur. Elemento Indol (lnd-9)°
5-metoxi-3-metil-1 H-indol (5 metoxiescatol) (lnd-9)
Diluiu-se 4-metoxifenilhidrazina clorhidrato (3.5 g, 20 mmol) em H2O (100 ml) e se mesclou com carbonato de sódio (2.1 g, 20 mmol). A mescla foi agitada, originando se uma solução transparente depois da precipitação temporal da base livre no lapso de uns quantos minutos. A esta mescla, se adicionou propionaldehido (0.98 g, 16.8 mmol) e etanol (5 ml como mediador da solução). A mescla foi agitada durante 14 horas a temperatura ambiente precipitando se da solução um sedimento oleoso. Para recondicionar, se extraiu a mescla com etilacetato (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas mediante MgSO4 e logo concentradas no vaporizador giratório até secar se. O resíduo marrom obtido (3.2 g) se diluiu sim mais depuração em DMF (20 ml), se esquentou a 1100C (temperatura do banho) e se mesclou com ácido sulfúrico ao 12% (10 ml). Observou-se uma descoloração imediata. Para completar a reação, se agitou a mescla 3 horas mais a 110 0C e logo se deixou repousar toda a noite a temperatura ambiente. Para recondicionar, se adicionou gel (100 g) à solução de reação. A mescla líquida originada se extraiu com etilacetato (4 χ 20 ml) e se dessecaram todas as fases orgânicas com MgSO4. O resíduo (3.3 g) obtido depois da evaporação do solvente se depurou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (100 g); ciclohexano / EtOAc 4:1 (300 ml)]. De este modo, se obteve 5- metoxi-3-metil-1 H-indol (lnd-9) en forma de sustância sólida pegajosa com um rendimento de 2.3 g (85%). Elemento Indol (lnd-10): 3-metil-1 H-indol (Ind. 10)
Disponível comercialmente como CAS N0 83-34-1 como por exemplo Sigma Aldrich. Elemento Indol (lnd-11): 3-ciclopropil-2-trimetilsilanil-1 H-indol
Sob atmosfera de (argón, se adicionou ciclopropiletinil) trimetilsilan (1.38 g, 10.0 mmol), 2-iodoanilina (1.94 g, 9.1 mmol), cloruro de lítio (404 mg, 9.54 mmol) e carbonato de sódio (2.9 g, 27.3 mmol) um trás outro em dimetilformamida absoluta (40 ml). A esta mescla se agregou Pd(dppf)Cl2 (744 mg, 0.91 mmol). Esquentou-se a mescla reativa durante 6 horas sob exclusão de umidade a 100 0C e logo se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar a mescla, se adicionou água (100 ml) e etilacetato (200 ml). Logo, se agitou durante 10 minutos. A mescla se filtrou a través de celite. Depois da separação de fases, se extraiu a fase líquida com etilacetato (3 χ 70 ml). Todas as fases foram enxaguadas com uma solução saturada de cloruro de sódio (3 χ 70 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi um óleo marrom (3.6 g) que seguia contendo a mancha dos produtos derivados e de dimetilformamida. Depois da depuração cromatográfica [gel de sílice 60 (120 g); etilacetato / ciclohexano 1:20 (700 ml)], se obteve 3- ciclopropil-2-trimetilsilanil-1 H-indol em forma de sustância sólida coloreada, com um rendimento de 75% (1.56 g) com um ponto de fusão de 78 -81 0C. 3-ciclopropil-1 H-indol (lnd-11)
Se diluiu 3-ciclopropil-2-trimetilsilanil-1 H-indol (1.56 g, 6.8 mmol) em tetrahidrofurano (40 ml), se mesclou com fluoruro de tetrabutil amônio χ 3 H2O (2.79 g, 8.84 mmol) e se agitou durante 2 horas a uma temperatura de 70 0C. Concentrou-se a mescla reativa, se mesclou com água (90 ml) e dietiléter (70 ml) e se agitou durante 10 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida se extraiu com dietiléter (2 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas. Isolou-se lnd-11 em forma de óleo marrom com um rendimento de 99% (1.04 g). Elemento Indol (lnd-12):
(3-cíclohexilprop-1 -inil) trimetilsilan
Mesclou-se prop-2-inilciclohexano (5.00 g, 40.9 mmol) em tetrahidrofurano (60 ml) a uma temperatura de -25 0C e se pipetou n-butil lítio (17.2 ml, 43.0 mmol; 2.5 M em hexano). A temperatura se manteve a -15 a -20° (aprox. 5 minutos). Se agitou a mescla reativa a 0 a - 5 0C durante 30 minutos. Logo, se pipetou a uma temperatura de 0 a -5 0C trietilclorosilano (6.6 g, 43.8 mmol) (aprox. 5 minutos) e logo se seguiu agitando durante toda a noite a temperatura ambiente. A solução reativa se concentrou ol vácuo e o resíduo se mesclou com água (50 ml). A mescla foi extraída com ciclohexano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com suItato de sódio. Os componentes líquidos foram completamente separados ao vácuo. Obteve-se (3-ciclohexilprop-1-inil) trimetilsilan em forma de óleo amarelo (9.61 g, 99%).
3-ciclohexilmetil-2-trimetilsilanil-1H-indol
Enxaguou-se 2-eodoanilina (5.48 g, 25.02 mmol), (3-ciclohexilprop-1-inil) trietilsilano (6.50 g, 27.45 mmol), cloruro de lítio (1.11 g, 26.19 mmol) e carbonato de sódio (7.95 g, 75.01 mmol) em dimetilformamida (absoluto, 70 ml) em uma atmosfera de argón. Logo, se colocou o catalisador [Pd(dppf)CI2 χ CH2CH2], 2.05 g, 2.51 mmol). A solução foi agitada por 6 horas a uma temperatura de 100 - 106 0C. Na mescla reativa negra que se esfriou a temperatura ambiente se colocou um trás outra água (300 ml) e etilacetato (150 ml). Depois de agitar durante uma hora, se filtrou a mescla a través de celite. As fases foram separadas. A fase liqüida se extraiu com etilacetato (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Depois da filtração, se retiraram por completo os componentes líquidos ao vácuo. O resíduo se separou mediante cromatografia (10.8 g, óleo marrom) [gel de sílice 60 (300 g); ciclohexano / etilacetato 20:1 (1050 ml), ciclohexano / etilacetato 10:1 (500 ml), ciclohexano / etilacetato 3:1 (750 ml)]. Isolar-se 3-ciclohexilmetil-2- trimetilsilanil-1 H-indol em forma de óleo marrom (5.79 g, 71%). 3-ciclohexilmetil-1 H-indol (lnd-12)
A uma solução de 2-ciclohexilmetil-2-trimetilsilanil-1 H-indol (5.70 g, 17.40 mmol) em MeOH (106 ml) se adicionou 5N de ácido clorídrico (20 ml, 100 mmol). A mescla reativa foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente. Destilou-se o metanol, se extraiu o resíduo líquido com diclorometano (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sultato de sódio. Depois de filtração, se retiro por completo os componentes líquidos ao vácuo. O resíduo sólido (sustância sólida marrom, 4.50 g) se recristaliza a partir de hexano (15 ml). Obteve-se 2.70 g (73%) de 3-ciclohexilmetil-1 H-indol (lnd-12) (Ponto de Fusão: 71 - 73°C). Elemento Indol (lnd-13): 3-propil-2-trimetilsilanil-1 H-indol
Concentrou se 2-eodoanilina (4.65 g, 21.2 mmol), trimetil (pent-1-inil) silano (3.27 g, 23.3 mmol), cloruro de lítio (0.96 g, 22,6 mmol) e carbonato de sódio (6.75 g, 63.7 mmol em dimetilformamida (absoluto, 64 ml) em uma atmosfera de argón. Logo, se adicionou o catalisador [Pd(dppf)CI2 χ CH2CH2], 1.78 g, 2.2 mmol). A solução se agitou durante 7 horas a uma temperatura de 105 - 112 0C (temperatura de banho de óleo). Na mescla reativa negra que se esfriou a temperatura ambiente se adicionou um trás outra água (200 ml) e etilacetato (200 ml). Depois de agitar durante uma hora, se filtrou a mescla a través de celite. As fases foram separadas. A fase orgânica se enxaguou com uma solução de ácido cítrico aos 10% (100 ml) e com uma solução saturada de cloruro de sódio (100 ml). A fase orgânica se dessecou com sulfato de sódio. Depois da filtração, se retiraram por completo os componentes líquidos ao vácuo. O resíduo (7.03 g, óleo marrom) se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (150 g); ciclohexano / triclorometano 10:1 (550 ml), ciclohexano / triclorometano 5:1 (1650 ml)]. Isolou-se 2.35 g (50%) de 3- propil-2-trimetilsilanil-1 H-indol em forma de óleo marrom (impuro). 3-propil-1 H-indol (lnd-13) Diluiu-se 3-propil-2-trimetilsilanil-1H-indol (3.76 g, 16.25 mmol) em MeOH (70 ml) e se adicionou 2N de ácido clorídrico (45 ml, 90 mmol). A mescla reativa se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Destilou-se metanol e se extraiu o resíduo líquido com diclorometano (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Depois de filtrar, se retiraram por completo ao vácuo os componentes voláteis. Obteve-se 2.66 g (100%) de 3-propil-1H-indol (Ind- 13) em forma de óleo marrom. Elemento Indol (lnd-14): 3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (lnd-14) Diluiu-se o indol (5.58 g, 50 mmol) e a 4-vinil piridina (5.80 g, 55 mmol) em ácido acético (25 ml). A mescla reativa foi levada a ebulição durante 6 horas sob reciclagem. Para recondicionar, se destilou o ácido acético glacial. Logo, se completou a mescla com uma solução saturada de NaHCO3 (75 ml) e água (15 ml). A mescla foi extraída com etilacetato (1 χ 100 ml, 3 χ 15 ml). (O óleo indissolúvel que ficou entre uma fase e outra unicamente continha impurezas polar). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e logo se evaporou. O resíduo foi duas vezes recristalizado a partir de etilacetato (usando cada vez 30 ml). Obteve-se o produto lnd-14 em forma de sustância sólida amarela cara com um rendimento de 7.06 g (31.8 mmol, 63%; Ponto de fusão: 154 -158 0C). Elemento Indol (lnd-15):
3-(1H-indol-3-il)ácido propanoico cianometilester
Diluiu-se 3-(1 H-indol-3-il)ácido propanoico (5 g, 26 mmol) em acetato (50 ml) e se mesclou um trás outro com carbonato de césio (4.2 g, 13.0 mmol), cloroacetonitrilo (1.8 ml, 28.6 mmol) e ioduro de sódio (20 mg). Depois de um tempo de reação de 3 dias a temperatura ambiente sob exclusão de umidade, se retiraram os resíduos sólidos mediante filtração e se concentrou o filtrado. Logo, se obteve o produto bruto do éster só em um rendimento de 3.6 g. o filtrado foi absorvido varias vezes em acetona (25 ml) e para uma melhor solubilidade do sal de césio formada como produto derivado, se adicionou DMF (25 ml). A esta solução, se adicionou resíduo antes separado, cloroacetonitrilo (1.8 ml, 18.6 mmol) ioduro de potássio (20 mg). A mescla reativa foi agitada durante 3 horas a 60 0C e durante 16 horas a temperatura ambiente, com exclusão de água. Os resíduos sólidos foram separados mediante filtração e o filtrado foi concentrado. Pode obter se outro produto bruto do Ester que seguia contendo DMF. Ambos os produtos brutos foram concentrados e depurados mediante cromatografia em gel de sílice com etilacetato / ciclohexano (1:3). O éster cianometil desejado se obteve como composto coloreado com um ponto de fusão de 72°C, com um rendimento de 91% (5.36 g). 3-(indol-3-il)propionasa-uréiamida
Adicionou-se o ester cianometil asó obtido (5.1 g, 22.3 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml) agitando constantemente a uma solução de amoníaco aos 25% (125 ml) e se agitou durante 20 horas a temperatura ambiente. Depois de este tempo de reação, a transformação foi completa. A mescla se recondicionou mediante separação de fases e extração da fase líquida com tetrahidrofurano (2 χ 30 ml). As fases orgânicas foram enxaguadas, dessecadas e concentradas. O resíduo foi enxaguado com água (3 χ 10 ml) e dietiléter (3 χ 10 ml) e dessecado. A amida desejada ficou como sustância sólida branca com um rendimento de 76% (3.2 g) com um ponto de fusão de 140°C. 3-(indol-3-il)propilamina (lnd-15)
Sob atmosfera de argón, se agregou por partes anidrido de Iitioaluminio (1.42 g, 34 mmol) sempre agitando a THF absoluto (70 ml). Adicionou-se uma solução de a amida assim obtida (3.2 g, 17 mmol) em THF (60 ml) sempre agitando no lapso de minutos a 60 0C à suspensão de LiAIH4. Depois de um tempo de reação de 12 horas a 60 0C sob atmosfera de argón se combinou a mescla com THF (30 ml) e se adicionou lentamente água (35 ml) sob congelamento. Os compostos de alumínio assim obtidos foram separados mediante filtração e enxaguados com THF (3x10 ml). O filtrado foi concentrado até que se precipitou um óleo. Depois de adicionar água (30 ml), se extraiu a amina com etilacetato (3 χ 40 ml), se enxaguou o extrato e se enxaguou com água (40 ml). Depois de dessecar e concentrar a fase orgânica, se obteve 3-(indol-3-il)propilamina (lnd-15) em forma de sustância sólida incolor com um rendimento de 94% (2.77 g) com um ponto de fusão de 65 0C. Elemento Indol (lnd-16): 3-(1 H-indol-3-il)propanol
Levou-se LiAIH4 (1.21 mg, 31.71 mmol) a THF seco (50 ml). À suspensão se pipetou uma solução de ácido 3-indolpropionoico (2.5 g, 13.21 mmol) em THF seco (80 ml) em o lapso de 30 minutos. Logo, se esquentou a mescla reativa durante 3 horas sob reciclagem, logo se agitou durante 18? A temperatura ambiente. Por último, se adicionou H2O (60 ml), logo uma mescla de H2SO4 concentrado (10 ml) e H2O (30 ml). A mescla foi agitada durante 20 minutos e finalmente mesclada com éter (50 ml). A fase orgânica foi retirada e a fase líquida foi extraída com éter (3 χ 40 ml). Todos os extratos etéreos foram dessecados com Na2CO4 e concentrados em um vaporizador giratório hasta secar se depois de filtrar o agente secador. Se obteve 3-(1H-indol-3-il)propanol en forma de óleo viscoso (2.28 g, 99%). 3-(3-trimetilsilaniloxipropil)-1 H-indol (lnd-16)
Se levou 3-(1 H-indol-3-il)propanol (1.75 g, 10 mmol) a THF seco (30 ml) e se mesclou a temperatura ambiente primeiro com hexametildisilazan (10 ml, 47 mmol) seguido por trietilclorosilano (2 ml, 15.7 mmol). Se agitou durante 20 horas a temperatura ambiente, logo se retirou o solvente no vaporizador giratório e se basificou resíduo com uma solução saturada de NaHCCh. A solução líquida se extraiu com éter (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas se enxaguaram com H2O (2 χ 20 ml) e se dessecaram com Na2SO4. Al retirar o solvente com o vaporizador giratório se obteve 3-(3-trimetilsilaniloxipropil)-1 H-indol (2.46 g 100%, ponto de fusão: 34 - 38 0C) como sustância sólida cristalina. Elemento Indol (lnd-18): 2-(2-(1 H-indol-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona Se levou a ebulição uma solução de triptamina (3.04 g, 19.0 mmol) e anidrido de ácido ftálico uréia (3.0 g, 20.2 mmol) em toluol (300 ml) durante 12 horas sob reciclagem no vaporizador de água. O solvente foi retirado ao vácuo e o resíduo de diclorometano / ciclohexano se recristalizou. Rendimento: 4.46 g (81%). Elemento Indol (lnd-19): 1-(2-(5-flúor-1 H-indol-3-il)etil)-1 H-benzo[d]imidazol (lnd-19)
Levou-se a ebulição uma solução de 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1 H-indol (7.26 g, 30 mmol), benzo-imidazol (3.54 g, 30 mmol) e etil-diisopropilamina (5.1 ml, 30 mmol) en cloroformo absoluto (80 ml) durante 20 horas sob reciclagem. Logo, se enxaguou duas vezes a solução reativa com água, se dessecou com Na2SO4, se concentrou ao vácuo e o resíduo remanente se enxaguou mediante cromatografia instantânea com CHCb/MeOH (50:1).
Na água, se precipitou uma sustância sólida insolúvel que foi absorvida e também purificada com uma coluna de gel de sílice. Neste caso, se tratou do produto desejado. Rendimento: 2.95 g (35%) 1H-NMR (DMSO-de): 3.21 (2 Η, t); 4.51 (2 Η, t); 6.90 (1 H1 m); 7.21 (5 Η, m); 7.62 (1 H1 d); 8.09 (1 H1 s); 10.95(1 H1 s). Elemento Indol (lnd-20): 5-flúor-3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-1 H-indol (lnd-20) Diluiu-se piperidin (3.52 g, 4.08 ml, 41.3 mmol) em dioxano absoluto (100 ml), se mesclou a temperatura ambiente com 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1 H-indol (5.00 g, 20.7 mmol) e se agitou durante 16 horas a 70°C. A solução foi concentrada, absorvida em CHCI3 (150 ml) e enxaguada com água (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, filtrada e concentrada ao vácuo. O resíduo obtido foi depurado mediante cromatografia instantânea com 200 g de gel de sílice e ácido acético glacial / etanol (9:1 -1:2).
Rendimento: 3.80 g (75%), sustância sólida incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1.43 (2 H, m); 1.59 (4 H, m); 2.67 (6 H, m); 2.92 (2 H, t); 6.89 (1 H, m); 7.24 (1 H, s); 7.31 (2 H, m); 11.05 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-21):
3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-1 H-indol (lnd-21)
Adicionou-se a uma solução de 3-(2-bromo-etil)-indol (5.00 g, 22.31 mmol) em cloroformo seco (25 ml) pipiridina (11.2 ml, 113 mmol) a temperatura ambiente e logo se esquentou até ebulição a mescla durante 5 horas. Depois de esfriar se, se extraiu a fase orgânica com ácido sulfúrico diluído (2 χ 50 ml).
A fase líquida se alcalinizou com 5N de NaOH sob congelamento se extraiu com éter (3 χ 50 ml). A fase orgânica se dessecou com Na2SO4 e se concentrou ao vácuo. Para seguir depurando, o resíduo de toluol (100 ml) foi recristalizado. Rendimento: 2.00 g (40%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.38 (2 H1 m); 1.52 (4 Η, m); 2.42 (4 Η, m); 2.55 (2 Η, t); 3.31 (1 Η, t); 7.03 (3 H1 m); 7.31 (1 Η, d); 10.73 (1 H1 s). Elemento Indol (lnd-22):
3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol (lnd-22) Levou-se a ebulição uma solução de 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1 H-indol (7.26 g, 30 mmol), 1,2,3-triazol (2.07 g, 30 mmol) e etil-diisopropilamina (5.1 ml, 30 mmol) em cloroformo absoluto (70 ml) durante 24 horas sob reciclagem. Logo, se enxaguou duas vezes a solução reativa com água, se dessecou com Na2SO4, se concentrou ao vácuo e se enxaguou o resíduo sobrante mediante cromatografia instantânea com EE / ciclohexano (1:1-4:1). Rendimento: 2.35 g (34%)
1H-NMR (DMSO-de): 3.24 (2 H, m); 4.64 (2 H, t); 6.89 (1 H, m); 7.12 (1 H, s); 7.30 (2 H, m); 7.67 (1 H, s); 8.07 (1 H, s); 10.96 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-26): (4-flúor-3-metoxifenil)clorhidrato de hidrazina
Todos os passos de trabalho se realizaram a 0 0C. Adicionou-se 4-flúor-3-metoxi- anilina (4.92 g, 34.8 mmol) agitando em ácido clorídrico concentrado (30 ml). Depois de 10 minutos, se pipetou a suspensão uma solução líquida de nitrito de sódio (10 ml, 2.41 g, 34.8 mmol). Al cabo de 10 minutos se adicionou uma solução de (II)- cloruro de estanho (10 ml, 13.6 g, 73 mmol) em ácido clorídrico concentrado. Depois de formado um sedimento amarelo, se adicionou mais ácido clorídrico concentrado (30 ml). O sedimento foi filtrado, enxaguado com ácido clorídrico e dessecado ao vácuo mediante a adição reiterada de toluol.
Rendimento: 9.81 g (146%), sustância sólida incolor. Ponto de fusão: 123 -127 0C 1H-NMR (DMSO-de): 3.80 (s, 3H); 6.53 (ddd, J = 11.2, 5.2, 2.4 Hz1 1H). 6.99 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz1 1H), 7.11 (dd, J = 11.4, 8,8 Hz1 1 H), 8.20 (s, 1H), 10.28 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, de-DMSO): 55.9; 101.9; 106.3; 115.7 (J = 19 Hz); 142.5; 146.2; 147.2 (J = 237 Hz); 147.3. 2-(5-flúor-6-metoxi-1H-indol-3-il)etanol (lnd-26)
Pipetou-se a uma solução de (4-flúor-3-metoxifenil) clorhidrato hidrazina [1.00 g, 3.46 mmol (com referencia a uma pureza do educto de 68%] em acetonitrilo (30 ml) e ácido sulfúrico líquido aos 4% (30 ml), a temperatura ambiente, uma solução de dihidrofurano (242 mg, 3.46 mmol) em acetonitrilo (10 ml). Logo, se elevou a temperatura a 80°C e se agitou a mescla reativa durante 2 horas a esta temperatura. Logo, se esfriou a temperatura ambiente e se extraiu ao vácuo o solvente. O resíduo se mesclou com uma solução de carbonato de sódio hidrogeno e se extraiu com etilacetato (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas se dessecaram com sulfato de sódio e se concentraram ao vácuo. Rendimento: 570 mg (78%) Elemento Indol (lnd-27 e 28):
(3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)ácido acético etil éster (Veja se J. Garden, R. B. da Silva, A. C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412 (especialmente a Página 8406))
COOK
(15:5: 2) RT
R'
1a -Id
2a-2d
20
Tábua 1
Produto
Tempo de Rendimento reação Ponto de fusão
2a R1 = H, R2 = Br1 R3 = H, 15 h 80%
(5-bromo-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- 168-170
indol-3-il)ácido acético etil ester 0C
2b R1 = H, R2 = F, R3 = H1 14 h 89%
(5-flúor-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- 133-135
indol-3-il)ácido acético etil ester 0C
2c R1 = Me, R2 = H1 R3 = H, 36 h 73%
(3-hidroxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- 97-98 0C
indol-3-il)ácido acético etil ester
2d R1 = H1 R2 = N02, R3 = H1 26 h 86%
(3-hidroxi-5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- 194-197
indol-3-il)ácido acético etil ester 0C
Se diluiu a respectiva isatina 1a-1d (10 mmol) em uma mescla de etanol / piridina / ácido acético (50 ml, 15:5:2), se mesclou com malonato de etil potássio (1.87 g, 11 mmol) e se esquentou segundo correspondia os tempos indicados na tábua sob reciclagem. Controlou se o desenvolvimento da reação mediante cromatografia de cada delgada (eluinte: etilacetato / hexano 1:1). Para recondicionar, se destilou a mescla de diluente ao vácuo. O resíduo foi absorvido em etilacetato (50 ml) e extraído por agitação com água (50 ml). Depois de separar as fases, se extraiu duas vezes a fase líquida com etilacetato (usando 30 ml cada vez). Todas as fases orgânicas se enxaguaram com 2N de HCI (50 ml), se dessecaram com Na2SÜ4 e se concentraram ao vácuo a 20 ml. Se adicionou hexano na solução hasta obter a cristalização do respectivo (3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)ácido acético etil ester (2a-2d). Para completar a cristalização, se esfriou a mescla durante 12 horas a 10 0C. A sustância sólida se extraiu e se dessecou ao vácuo. (1 H-indol-3-il) etanol CO2Et
BH3 χ THF
2a -2d
THF RT
Tábua 2:
Produto
5- R1 = H, R2 = Br, R3 = H,
bromo 2-(5-bromo-1 H-indol-3-il)etanol triptofo
I
lnd-27
R1 = H, R2 = F, R3 = H,
2-(5-flúor-1 H-indol-3-il)etanol R1 = Me, R2 = H, R3 = H,
2-(1 -metil-1 H-indol-3-il)etanol R1 = H, R2 = N02, R3 = H,
2-(5-nitro-1 H-indol-3-il)etanol
Tempo de Rendiment
reaçao
12 h
Ponto de
fusão 75%
78-79 0C
14 h
h
24 h
95
47-50 0C 98%
Óleo 70%
78-81 0C
10
** Depuração mediante cromatografia em coluna, gel de sílice; eluinte: etilacetato / ciclohexano (1:4)
O produto aldol 2a-2d (10 mmol) se diluiu sob uma atmosfera de argón em THF absoluto (20 ml). Logo, a mescla se combinou sob esfriamento por banho de água com BH3XTHF (40 ml, 1M de solução, 40 mmol) e se agitou a temperatura ambiente segundo correspondia os tempos indicados na tábua. O desenvolvimento da reação se supervisou mediante cromatografia de capa delgada. Depois de concluída a reação, se adicionou a solução reativa a uma mescla de etilacetato (50 ml) e H2O (50 ml). Depois da separação de fases, a fase líquida se extraiu duas vezes com etilacetato (usando 30 ml cada vez). Todas as fases orgânicas foram, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo. O resíduo foi filtrado com etilacetato usando gel de sílice. O produto obtido depois de retirar o solvente se mostrou como óleo suficientemente limpo e, geralmente, se cristalizou em forma espontânea. Quando foi necessário, se realizou uma depuração mediante cromatografia em coluna usando gel de sílice com os eluintes indicados na tabua. 2-(5-piridin-4-il-1 H-indol-3-il)etanol (lnd-28)
Suspendeu-se 5-bromotriptofol (1.05 g, 4.39 mmol; veja se Tabuas 1 e 2) e ácido piridin-4-boron (10 mg, 6.59 mmol) em tetrahidrofurano (65 ml) e se mesclou com uma solução de Na2CO3 (4.65 g, 43.9 mmol em 44 ml de H2O). Logo, se adicionou diclorhidrato de bistripfenilfosfinpaladio (456.2 mg, 0.65 mmol). Levou-se a ebulição a mescla reativa transparente obtida ao calor sempre agitando a 65 0C durante 14 horas. Observou-se o desenvolvimento da reação mediante cromatografia de capa delgada. Para recondicionar, se filtrou a solução reativa. O filtrado foi bifásico. A fase orgânica foi separada. O solvente foi destilado em um vaporizador giratório. O resíduo viscoso se depurou mediante cromatografia instantânea [gel de sílice 60 (45 g); eluinte: EtOAc (800 ml)].
Rendimento: 282 mg (27%), lnd-28, sustância sólida amarela; Ponto de fusão: 169 - 171 0C.
Elemento Indol (lnd-31): N-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxiiminoacetamida
A uma solução de hidrato clórico (11 g, 0.066 mol) e sulfato de sódio (70 g) em água (240 ml) se adicionou uma suspensão de 3,5-dicloroanilina (10 g, 0.0617 mol) em água (40 ml) e ácido clorídrico aos 37% (5,3 ml, 0.066 mol). A esta mescla se agregou uma solução de clorhidrato de hidroxilmina (13.5 g, 0.195 mol) em água (60 ml). A mescla reativa se levou a ebulição durante 1 hora sob reciclagem originando se uma solução reativa transparente da que resultou um produto reativo já com o calor. A mescla foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente e se obteve a ótima desejada em forma de sustância sólida amarela depois de filtração e enxágüe com água (3 χ 50 ml) com um rendimento de 84% (12.1 g) com um ponto de fusão de 179 0C.
4,6-dicloro-1 H-indol-2,3-diona
A N-(3,5 diclorofenil)-2-hidroxiiminoacetamida (12.1 g, 0.052 mol) assim obtida foi adicionada no lapso de 15 minutos a 50 -75 0C em ácido sulfúrico aos 96% (56 ml). Logo, se esquentou a mescla reativa durante 15 minutos agitando a 90 0C. Logo de esfriar se, a mescla se verteu lentamente sobre gel (500 g). A sustância sólida resultante foi extraída depois de 30 minutos. A isatina desejada foi isolada em um rendimento de 81% (9.12 g) como sustância sólida de cor alaranjada. Não se pode determinar o ponto de fusão.
(4,6-dicloro-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)ácido acético etilester Se mesclou uma solução de 4,6-dicloro-1H-indol-2,3-diona (4.5 g, 20.8 mmol) em uma mescla de etanol / piridina / ácido acético [(15:5:2), 100 ml] com ácido malónico - monoetilester - sal de potássio (3.9 g, 22.88 mmol) e se levou a ebulição durante 7 horas sob reciclagem. A mescla reativa foi concentrada, absorvida em etilacetato (50 ml) e enxaguada com água (50 ml). A fase líquida se extraiu com etilacetato (2 χ ml). A fase orgânica foi depurada e enxaguada com 2N de ácido clorídrico (50 ml), dessecada concentrada. Obteve-se ou hidroxiester desejado como óleo amarelo, com um rendimento de 82% (5.19 g). 2-(4,6-dicloro-1H-indol-3-il)etanol (lnd-31) A solução assim preparada (4,6-dicloro-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3- il)ácido acético etil ester (5.19 g, 17.0 mmol) em tetrahidrofurano absoluto (50 ml) se mesclou em um banho geado no lapso de 20 minutos com uma solução de 1M de borano / THF (68 ml, 68 mmol). A solução reativa se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente e para recondicionar se adicionou, sempre sob agitação, uma mescla de etilacetato (100 ml) e água (100 ml). As fases foram separadas e se extraiu a fase líquida com etilacetato (2 χ 50 ml). As fases orgânicas foram purificadas, dessecadas e concentradas. O resíduo foi varias vezes absorvido em uma mescla de água (50 ml) e etilacetero (50 ml). As fases orgânicas foram lavadas com água (3 χ 50 ml), dessecadas e concentradas. Então, se obteve o elemento indol bruto lnd-31 em forma de óleo amarelo (3.74 g). Com uma depuração cromatográfica [gel de sílice G (120 g); etilacetato / ciclohexano 1:2 (3.5 I)] se obteve 2-(4,6-dicloro-1H-indol-il)etanol como óleo coloreado, com um rendimento de 69% (2.4 g).
Elemento Indol (lnd-36):
5-flúor-3-(2-pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-indol (lnd-36)
Diluiu-se pirrolidina (2.94 g, 3.4 ml, 41.3 mmol) em dioxano absoluto (100 ml), se mesclou a temperatura ambiente com 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1 H-indol (5.00 g, 20.7 mmol) e se agitou durante 8 horas a 70 0C. A solução foi concentrada, absorvida em CHCI3 (150 ml) e enxaguada com água (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, filtrada e concentrada ao vácuo. O resíduo obtido foi depurado mediante cromatografia instantânea com 500 g de gel de sílice e cloroformo / metanol (20:1 - 9:1 - 4:1). Recém com o metanol se obteve um sal do composto que finalmente pode ser liberado mediante agitação com 2N de NaOH e CHCI3. As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com CHCI3 e todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo. De fato, o cloroformo empregado estava contaminado com HCI. Rendimento: 3.27 g (lnd-36, 68%); sustância sólida incolor.
1H-NMR (DMSO-de): 1.72 (4 H, m); 2.62 (4 H, m); 2.83 (4 H, m); 6.89 (1 H, m); 7.25 (3 H, m); 10.93 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO- d6) 23.05; 23.90; 53.39; 56.07; 102.25; 124.68; 127.29; 132.84; 155.46; 157.75. Elemento Indol (lnd-28):
3-(2-(1 H-pirazol-1 -il)etil)5-flúor-1 H-indol (lnd-38) Agitou-se uma solução 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1 H-indol (7.26 g, 30 mmol), pirazol (2.04 g, 30 mmol) e etil-diisopropilamina (5.1 ml, 30 mmol) em cloroformo absoluto (80 ml) durante 12 horas a 90 0C. Logo, se enxaguou duas vezes a solução reativa com água, se dessecou com Na2SO4, se concentrou ao vácuo e o resíduo remanente se recombinou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1).
Rendimento: 1.91 g (lnd-38, 28%)
1H-NMR (DMSO-de): 3.16 (2 H, t); 4.35 (2 H, t); 6.17 (1 H, s); 6.86 (1 H, m); 7.24 (3 H, d); 7.44 (1 H, s); 7.64 (1 H, s); 10.93 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-39): 3-(2-(1 H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol (lnd-39)
Agitou-se uma solução 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1 H-indol (4.84 g, 20 mmol), imidazol (1.36 g, 20 mmol) e etil-diisopropilamina (3.4 ml, 20 mmol) em dioxano absoluto (50 ml) durante 8 horas a 90 0C hasta que segundo a cromatografia de capa delgada já não houve nenhum educto. Logo, se retirou ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCb (100 ml) e se enxaguou duas vezes a fase orgânica com água. A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, concentrada ao vácuo e o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com CHCI3/ MeOH (9:1). Rendimento: 1.29 g (lnd-39, 28%)
1H-NMR (DMSO-de): 3.10 (2 H, t); 4.20 (2 H, t); 6.90 (2 H1 m); 7.12 (1 H, s); 7.20 (1 H1 s); 7.33 (2 H, m); 7.55 (1 H, s); 10.9 (1 H1 s). Elemento Indol (lnd-40):
1-(2-(5-flúor-1 H-indol-3-il)etil)-1 H-benzol[d]imidazol (lnd-40)
Se levou a ebulição uma solução de 3-(2-bromo-etil)-5-flúor-1 H-indol (7.26 mg, 30 mmol), benzo-imidazol (3.54 g, 30 mmol) e etil-diisopropilamina (5.1 ml, 30 mmol) em cloroformo absoluto (80 ml) durante 20 horas sob reciclagem. Logo, se enxaguou duas vezes a solução reativa com água, se dessecou com Na2SO4, se concentrou ao vácuo e ol resíduo remanente se depurou mediante cromatografia instantânea com CHCI3/ MeOH (50:1).
Na água, se precipitou uma sustância sólida indissolúvel que foi extraída e também enxaguada mediante uma coluna de gel de sílice. Então, se obteve o produto desejado. Rendimento: 2.95 g (35%)
1H-NMR (DMSO-de): 3.21 (2 H, t); 4.51 (2 H, t); 6.90 (2 H, m); 7.21 (5 H, m); 7.21 (5 H, m); 7.62 (1 H1 d); 8.09 (1 H, s); 10.95 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-43): 3-metil-5-triflúorometoxi-2-trimetilsilanil-1 H-indol
Sob uma atmosfera de argón, se combinou 2-eodo-4-trifluormetoxianilina (1, 2.42 g, 8 mmol), trimetilsililpropina (2, 988 mg, 1.31 ml, 8.8 mmol), cloruro de lítio (356 mg, 8.4 mmol) e carbonato de sódio (2.54 g, 24 mmol) em dimetilformamida absoluto (20 ml). Logo, se adicionou o catalisador ([Pd(dppf)CI2 χ CH2CH2]; 654 mg, 0.8 mmol). A mescla reativa foi agitada durante 6 horas a 100 0C (temperatura do banho de óleo) e 18 horas a temperatura ambiente. Logo1 se esfriou a mescla reativa com água geada, se mesclou com água (100 ml) e etilacetato (200 ml) e se agitou durante 30 minutos. Para separar o catalisador, se filtrou a mescla marrom escura a través de corte. Separaram-se as fases de filtrado. A fase líquida foi extraída com etilacetato (5 χ 35 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com uma solução saturada de cloruro de sódio (3 χ 35 ml), logo dessecadas com sulfato de cloro, filtradas e concentradas ao vácuo. O óleo marrom escuro obtido (2.95 g) que aparte de 3-metil-5-triflúorometoxi-2-trimetilsilanil-1H-indol também continha o isômero 2-metil-5-(trifluorometoxi)-3-(trimetilsilil)-1H-indol, se usou como produto bruto para a seguinte etapa.
3-metil-5-trifluorometoxi-1 H-indol (lnd-43)
O desdobramento do grupo trimetilsilil se realizou em duas etapas. O produto bruto de os compostos silil (3-metil-5-triflúorometoxi-2-trimetilsilanil-1 H-indol e 2-metil-5- (trifluorometoxi)-3-(trimetilsilil)-1 H-indol (2.95 g, 8 mmol, respeito à etapa anterior) se agitou com THF (40 ml) e fluoruro de tetrabutilamônio (3.28 g, 11 mmol) durante 4 horas a temperatura ambiente. Logo, se recondicionou a mescla. Depois de adicionou água (40 ml), se adicionou a mescla durante 15 minutos. Logo, se separaram as fases. A fase líquida se extraiu com dietiléter (3 χ 60 ml). Todas as fases frias foram dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. Se obteve um óleo marrom caro pastoso que foi separado em seus componentes mediante cromatografia [gel de sílice 60 (100 g); ciclohexano / etilacetato (15:1:1000 ml; 10:1:400 ml)]. Se obteve 1.44 g (5 mmol, 63% com respeito à etapa anterior) de 3-metil-5-triflúorometoxi-2-trimetilsilanil-1 H-indol puro. Este tornou se a mesclar com THF (30 ml) e fluoruro de tetrabutilamônio (2.05 g, 6.5 mmol) e se esquentou durante 2 horas sob reciclagem. Depois do recondicionamento antes mencionado, se obteve 1,018 g (59% respeito à primeira etapa) 3-metil-5-trifluorometoxi-1H-indol (lnd-43) en forma de óleo marrom. Elemento Indol (lnd-47): Metil-2-(1 H-indoI-3-il)acetato (lnd-47) Disponível comercialmente como CAS N0 1912-33-0 como, por exemplo, donde Fluka.
Elemento Indol (lnd-49):
3-hidroxi-3-piridin-2-il-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
Esquentou-se uma mescla de isatina (12.0 g, 82 mmol) e 2-picolina (25.1 g, 24 ml, 0.27 mol) durante 5 horas sob reciclagem. Logo, a mescla reativa foi concentrada ao vácuo, se mesclou o resíduo varias vezes com toluol e se volveu a concentrar ao vácuo. A 2-picolina remanente se destilou mediante destilação em tubo de boas a 60 0C. o resíduo se mesclou com cloroformo (100 ml) e 1M de ácido clorídrico (80 ml), se separou a fase líquida e se mesclou de novo a fase de cloroformo com 1M de ácido clorídrico (40 ml) e se extraiu. O pH de todas as fases líquidas ácidas foi ajustado a 10 com uma solução de amônio aos 25% o produto precipitado foi filtrado, enxaguado com água e dessecado a 100 0C. Rendimento: 21.0 g (100%), sustância sólida amarela; Ponto de fusão: 165-170 0C
1H-NMR (DMSO-de): 3.17 (d, 1H, J = 13.0 Hz); 3.30 (d, 1 H, J = 13.1 Hz); 6.29 (s, 1H); 6.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 6.82 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.91 (d, 1H. J = 6.9 Hz); 7.04 - 7.17 (m, 3H), 7.57 (dt, 1H, J = 6.9 e 1.4 Hz); 8.29 (d, 1H, J = 4.3 Hz); 10.13 (s, 1H) 3-piridin-2-ilmetil-1 H-indol (lnd-49)
Mesclou-se uma solução de 3-hidroxi-3-piridin-2-ilmetil-1,3-dihidroindol-2-ona (4.80 g, 20 mmol) em tetrahidrofurano anidro (250 ml) com 2M de uma solução do complexo borano - dimetilsulfuro (20 ml, 40 mmol) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. A mescla reativa foi mesclada cuidadosamente com metanol (10 ml) e concentrada ao vácuo. O resíduo foi mesclado varias vezes com metanol e cada vez foi concentrado ao vácuo e absorvido em 1 N de ácido clorídrico (40 ml). A suspensão líquida foi extraída com etilacetato (2 χ 40 ml). O pH de a fase líquida foi ajustado a 10 com uma solução saturada de carbonato de potássio que foi extraído com etilacetato (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo. O produto bruto (4.0 g) foi purificado mediante cromatografia instantânea (400 g, 20 χ 7.6 cm) com etilacetato / ciclohexano (2:1) e logo com cloroformo. Rendimento (lnd-49): 2.00 g (48%), sustância sólida roja; Ponto de fusão: 80-82 0C 1H-NMR (DMSO-de): 4.18 (s, 2H); 6.92 (ddd, 1 H, J = 8.0, 7.0 e 1.1 Hz); 7.05 (ddd, 1H J = 8.2, 7.1 e 1.2 Hz); 7.15 (m, 1H); 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.34 (dt, 1H, J = 8.1 e 0.9 Hz); 7.45 (br d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.64 (dt, 1H, J = 7.7 e 1.9 Hz); 8.47 (ddd, 1H, J = 4.9, 1.8 e 0.9 Hz); 10.86 (s, 1H) Elemento de Indol (lnd-50):
3-(1 H-indol-3-il)ácido propionoico (lnd-50)
Disponível comercialmente como CAS N0 830-96-9 como, por exemplo, donde Fluka.
Elemento de indol (lnd-54) 2-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (lnd-54):
Se agitou uma mescla de ácido 3-indolpropionoico (2.85 g, 15 mmol) e n-metil-1,2- fenilendiamina (611 mg, 5.0 mmol) a uma temperatura de 130 0C durante 5 horas, logo se originou uma massa pastosa de cor marrom escuro, a qual se diluiu em cloroformo (100 ml). Logo, se enxaguou a solução orgânica com uma solução de Na2CO3 aos 10% (2 χ 30 ml) e se enxaguou com água, se dessecou com Na2SO4, se concentrou ao vácuo e o resíduo se purificou com ciclohexano / EE (1:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 863 mg (lnd-54, 63%), sustância sólida incolor.
1H-NMR (DMSO-de): 3.22 (4 H, t); 3.65 (3 H, s); 6.95 - 7.56 (5 H1 m); 7.35 (1 H, d); 7.45 (1 H, d); 7.59 (2 H, m); 10.81 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-55):
2-(2-(1 H-indol-3-il)etil)1-metil-1H-benzol[d]imidazol (lnd-61)
Disponível comercialmente como CAS N0 16571-51-0 como por exemplo donde
Sigma-Aldrich.
Elemento Indol (lnd-56):
4-(1 H-indol-3-il)ácido butanóico (lnd-56)
Disponível obter se comercialmente como CAS N0 133-32-4 como, por exemplo,
donde ACROS.
Elemento Indol (lnd-57):
4-(1 H-indol-3-il)butan-1 -ol (lnd-57)
Levou-se LiAIH4 (1.14 g, 30 mmol) a THF seco (100 ml) sob exclusão de oxigeno. A suspensão se pipetou 4-(1 H-indol-3-il)ácido butanóico (2.03 g, 10 mmol, diluído em 80 ml de THF seco) em o lapso de 30 minutos. Logo, se levou a mescla a temperatura de ebulição durante 3 horas sob reciclagem. A mescla reativa se agitou toda a noite a temperatura ambiente. Logo, se combinou cuidadosamente a mescla com água (30 ml). A mescla foi agitada durante 20 minutos e mesclada com 2 N de NaOH (10 ml). A fase orgânica foi separada e a solução líquida remanente extraída com dietilester (3 χ 40 ml). A solução etérea se dessecou com Na2SO4, e se concentrou hasta secar se em um vaporizador giratório. De este modo, se obteve o produto lnd-27 com um Rendimento de 1.8 g (95%) en forma de óleo incolor. Elemento Indol (lnd-61):
1-(2-(1 H-indol-3-il)etil)pirrolidin-2,5-diona (lnd-61)
A solução quente de triptamina (3.30 g, 20.6 mmol) e acetato de potássio (2.23 g, 22.7 mmol) em ácido acético (10 ml) se adicionou aos pouco anidrido de ácido succínico uréia anidrido (2.27 g, 22.7 mmol). A solução reativa se esquentou hasta temperatura de ebulição durante 3 horas, se seguiu agitando durante toda a noite a temperatura ambiente, se filtrou o precipitado resultante e se enxaguou com ácido acético e EtOH. Rendimento: 3.00 g (lnd-61, 60%)
1H-NMR (DMSO-de): 2.61 (4 H, s); 2.88 (2 H, t); 3.61 (2 H, t); 7.01 (2 H, m); 7.20 (1 H, s); 7.36 (1 H, d); 7.53 (1 H, t);10.86 (1 H, bs).
13C-NMR (DMSO- d6) 23.06; 27.98; 38.60; 110.60; 111.41; 117.86; 118.33; 120.95; 122.83; 127.01; 136.19; 177.54. Elemento Indol (lnd-62):
1-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (lnd-62) A uma solução de 3-(2-brometil)-indol (5.00 g. 22.3 mmol) se adicionou 1,2,3,4- tetrahidroquinolina (5.94 g, 5.6 ml, 44.6 mmol) em cloroformo seco (25 ml) a temperatura ambiente e logo se agitou durante 5 horas sob reciclagem. A mescla reativa se esfriou durante a noite. A fase orgânica foi extraída com ácido sulfúrico diluído (2 χ 50 ml). A fase líquida foi basificada com 5N de NaOH sob congelamento e extraída com éter (3 χ 50 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo. Rendimento: 5.35 g (lnd-62, 88%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.83 (2 H, m); 2.67 (2 H, m); 2.92 (2 H, m); 3.50 (2 H, m); 6.47 (1 H, m); 6.66 (1 H, m); 6.87 (1 H, m);7.08 (3 H, m); 7.20 (1 H, m); 7.36 (1 H, m); 7.55 (1 H, m); 10.86 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-63): Metil 1 -(2-(1 H-indol-3-il)etil)-1 Η-1,2,3-triazol-4-carboxilato (lnd-63) Se suspendeu a resina (4-(bromometil)-fenoxietil-poliestireno HL) (5.00 g, 5.5 mmol) em Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA) (30 ml), se mesclou com azida sódico (1.78 g, 27.5 mmol, 5 equ.) e se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente. A resina foi filtrada, enxaguada com metanol e dessecada. A resina foi novamente suspendida em DMA (100 ml), se adicionou 3-(2-bromometil) indol (0.60 g, 2.67 mmol) e se agitou durante 5 dias a temperatura ambiente. Logo, se mesclou com ácido propíloico metilester (0.24 ml, 2.67 mmol), se agitou durante 20 horas a uma temperatura de 80a e se retirou o solvente ao vácuo. O resíduo foi separado mediante cromatografia instantânea com CHCI3/MeOH (9:1). Aparte do produto desejado, se obteve 3-(2-bromometil)indol (103 mg, 17%). Rendimento: 342 mg (lnd-63, 47%)
1H-NMR (DMSO-de): 3.36 (2 H, m); 3.80 (3 H, m); 4.73 (2 H, m); 7.03 (3 H, m); 7.33 (1 H, d); 7.53 (1 H, d); 8.73 (1 H, s); 10.85 (1 H, s). 13C-NMR (DMSO-de) 25.65; 50.29; 51.63; 109.60; 111.39; 118.09; 121.05; 123.18; 126.80; 129.00; 136.11; 137.34; 138.30; 160.73. Elemento Indol (lnd-64): 3-(2-(isoindolin-2-il)etil-1 H-indol (lnd-64)
Agitou-se uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol (4.48 g, 20 mmol) e isoindol (4.76 g, 40 mmol) em dioxano absoluto (50 ml) durante 6 horas a 80 0C. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCIs (100 ml) e se enxaguou dos vezes com água. A fase orgânica foi dessecada com Na2S04, concentrada ao vácuo e o resíduo remanente depurado com CHCb/ MeOH (20:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 3.01 g (lnd-64, 57%), sustância sólida marrom. 1H-NMR (DMSO-de): 2.95 (4 Η, m); 3.93 (4 Η, m); 7.18 (2 Η, m); 7.20 (5 Η, m); 7.35 (1 H1 d); 7.57 (1 Η, d); 10.79 (1 Η, s). Elemento Indol (lnd-65):
2-(2-1 H-indol-3-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (lnd-65) Agitou-se uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1H-indol (4.48 g, 20 mmol) e isoquinolina (5.33 g, 40 mmol) em dioxano absoluto (50 ml) durante 6 horas a 80° C. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCI3 (100 ml) e se enxaguou dos vezes com água. A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, concentrada ao vácuo e o resíduo remanente se depurou com CHCI3/ MeOH (50:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 4.78 g (lnd-65, 86%); sustância sólida banca.
1H-NMR (DMSO-de): 2.76 (6 H, m); 2.95 (2 H, m); 3.66 (2 H, s); 7.06 (6 H, m); 7.18 (1 H, s); 7.34 (1 H, d); 7.56 (1 H, d); 10.77 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-66): 3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol (lnd-66)
Diluiu-se pirrolidin (3.17 g, 3.7 ml, 44.6 mmol) em dioxano absoluto (100 ml), se mesclou a temperatura ambiente com 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol (5 g, 22.3 mmol) e se agitou durante 8 horas a 70 0C. A solução foi concentrada, absorvida em CHCI3 (150 ml) e enxaguada com água (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, filtrada e concentrada ao vácuo.
Rendimento: 3.00 g (lnd-66, 63%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.73 (4 H, m); 2.54 (4 H1 m); 2.74 (2 H, t); 2.61 (2 H, t); 6.99 (2 H, m); 7.15 (1 H, s); 7.35 (1 H, d); 7.52 (1 H, d); 10.79 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-68): 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1 H-indol (lnd-68) Se levou 3-(2-bromo-etil)-indol (3.00 g, 13.39 mmol) a CHCI3 (25 ml) e se mesclou com 1-metilpiperazin (2.68 g, 26.8 mmol). Com uma temperatura de banho de 75 0C se agitou durante 5 horas e durante toda a noite a temperatura ambiente. A mescla foi extraída com ácido sulfúrico diluído (2 χ 30 ml), se alcalinizou a fase líquida ácida com 5N de NaOH sob congelamento e se extraiu com éter (3 χ 30 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo. Rendimento: 1.45 g (lnd-68, 45%).
1H-NMR (DMSO-de): 2.18 (3 H, s); 2.38 (4 H, m); 2.58 (4 H, m); 2.83 (2 H, t); 3.43 (2 H, t); 6.98 (2 H, m); 7.13 (1 H, s); 7.34 (1 H, m); 7.49 (1 H, m); 10.77 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-69):
4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)morfolino (lnd-69)
Diluiu-se morfolino (2.33 g, 2.33 ml, 26.8 mmol) em dioxano absoluto (50 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com 3-(2-bromo-etil)-1H-indol (3.00 g, 13.4 mmol). A solução se agitou durante 14 horas a 70 0C se concentrou ao vácuo, se absorveu em CHCI3 (100 ml) e se enxaguou com água (2 χ 30 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, filtrada e concentrada ao vácuo. O resíduo remanente foi recristalizado a partir de metanol líquido. Rendimento: 1.09 g (35%)
1H-NMR (DMSO-de): 2.45 (4 H, s); 2.58 (2 H, t); 2.38 (2 H, t); 3.59 (4 H, m); 7.04 (2 H, m); 7.15 (1 H, s); 7.32 (1 H, m); 7.50 (1 H, d); 10.77 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-70):
1-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-1 H-benzo[d]imidazol (lnd-70)
Agitou-se uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1H-indol (4.48 g, 20 mmol) e benzimidazol (4.72 g, 40 mmol) em dioxano absoluto (50 ml) durante 13 horas a 90 0C. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCI3 (200 ml) e se enxaguou duas vezes com água. A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, concentrada ao vácuo e o resíduo sobrante se depurou com CHCI3/ MeOH (40:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 1.32 g (25%), sustância sólida de cor marrom caro.
1H-NMR (DMSO-de): 3.24 (2 H, t); 4.53 (2 H1 t); 7.10 (3 H, m); 7.27 (3 H, m); 7.62 (3 H, m); 8.09 (1 H, s); 10.85 (1 H, s).
Elemento Indol (lnd-71): 3-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil-1 H-indol (lnd-71) Se agitou uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol (1.12 g, 5 mmol) e imidazol (0.68 g, 10 mmol) em dioxano absoluto (10 ml) durante 4 horas a 80 0C hasta que segundo a cromatografia de capa delgada já não ficou nenhum educto. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCIa (100 ml) e se enxaguou duas vezes com água. A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, concentrada ao vácuo e o resíduo remanente se depurou com CHCU/ MeOH (20:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 507 mg (lnd-71, 48%), sustância sólida incolor.
1H-NMR (DMSO-de): 3.16 (2 H, t); 4.23 (2 H, t); 6.86 (1 H, s); 7.05 (3 H, m); 7.19 (1 H, s); 7.32 (1 H, m); 7.55 (2 H, m); 10.86 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-72):
3-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)etil-1 H-indol (lnd-72)
Se agitou uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol (4.92 g, 22 mmol) e 1,2,4-triazol (3.03 g, 44 mmol) em dioxano absoluto (50 ml) durante 24 horas a 80 0C. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCI3 (100 ml) e se enxaguou duas vezes com água. A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, concentrada ao vácuo e o resíduo remanente se depurou com CHCI3/ MeOH (50:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 0.792 mg (lnd-72, 17%), óleo incolor.
1H-NMR (DMSO-de): 3.20 (2 H, t); 4.44 (2 H, t); 7.05 (1 H, s); 7.35 (1 H1 d); 7.49 (1 H, s); 7.96 (1 H, s); 8.37 (1 H, s); 10.83 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-73): 3-(2-(1 H-indol-3-il)etil)tiazolidina (lnd-73)
Agitou-se 3-(2-(bromo-etil)-indol (3.00 g, 13.4 mmol) e tiazolidina (2.38 g, 26.8 mmol) em CHCI3 absoluto (25 ml) durante 5 horas a uma temperatura do banho de 75 °C. A mescla foi esfriada a temperatura ambiente e extraída com ácido sulfúrico diluído (2 χ 30 ml). A fase líquida ácida foi alcalinizada com 5N de NaOH e sob esfriamento, e extraída com éter (3 χ 30 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, concentrada ao vácuo e depurada com CHCI3/ MeOH (20:1 - 4:1 - MeOH) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 564 mg (lnd-73, 18%). 1H-NMR (DMSO-de): 2.68 - 3.05 (10 H, m); 6.97 (2 H, m); 7.18 (1 H, m); 7.32 (1 H, m); 7.57 (1 H1 m); 10.84 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-74):
3-2-(5-metíl-2H-tetrazol-2-il)etil)-1 H-indol (Ind 74)
Se agitou uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol (2.24 g, 10 mmol), 5-metil- 1,2,3,4-tetrazol (0.84 g, 10 mmol) e etil-diisopropilamina (1.7 ml, 10 mmol) em dioxano absoluto (25 ml) durante 8 horas a 90 0C, hasta que segundo a cromatografia de capa delgada já não existia nenhum educto. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCI3 (100 ml) e se enxaguou duas vezes a fase orgânica com água. A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4, concentrada em vácuo e o resíduo remanente se depurou com EE / ciclohexano (1:4 - 1:1 - MeOH) mediante cromatografia instantânea.
Rendimento: 843 mg (37%), 3-[2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etil]-1 H-indol (lnd-74) 936 mg (41%), 3-[2-(5-metil-tetrazol-1 -il)-etil]-1 H-indol (lnd-77). lnd-74
1H-NMR (DMSO-de): 2.44 (3 H1 s); 3.36 (2 H, t); 4.87 (2 H1 t); 7.05 (3 H, m); 7.35 (1
H, m); 7.49 (1 H, m); 10.85 (1 H1 s).
lnd-77
1H-NMR (DMSO-de): 2.16 (3 H, s); 3.25 (2 H, t); 4.58 (2 H, t); 7.07 (3 H, m); 7.36 (1 H, m); 7.43 (1 H, m); 10.87 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-75): 3-(2-1 H-pirazol-1 -il)etil)-1 H-indol (lnd-75)
Agitou-se uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol (2.24 g, 10 mmol) e pirazol (1.36 g, 20 mmol) em dioxano absoluto (20 ml) durante 16 horas a 80 0C. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCI3 (100 ml) e se enxaguou duas vezes com água. A fase orgânica foi dessecada mediante Na2SO4, concentrada ao vácuo e o resíduo remanente se depurou com CHCI3 / MeOH (50:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 0.62 g (lnd-75, 29%), óleo marrom 1H-NMR (DMSO-de): 3.20 (2 H1 t); 4.37 (2 H, t); 6.18 (1 H, s); 7.04 (3 H, m); 7.32 (1 H, d); 7.44 (1 H, s); 7.52 (1 H , d); 7.66 (1 H, s); 10.80 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-76): 3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil-1 H-indol (lnd-76)
Se agitou uma solução de 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol (4.92 g, 22 mmol) e 1,2,3-triazol (3.03 g, 44 mmol) em diaxano absoluto (50 ml) durante 22 horas a 80 0C. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente, se mesclou o resíduo com CHCI3 (100 ml) e se enxaguou duas vezes com água. A fase orgânica se dessecou com Na2SO4, se concentrou ao vácuo e o resíduo remanente se depurou com CHCI3/ MeOH (50:1) mediante cromatografia instantânea. Rendimento: 0.50 g (lnd-76, 11%), óleo marrom.
1H-NMR (DMSO-de): 3.31 (2 H1 t); 4.67 (2 H, t); 6.97 (1 H, m); 7.08 (2 H, m); 7.34 (1 H, d); 7.51 (1 H, d); 7.65 (1 H , s); 8.01 (1 H, s); 10.72 (1 H, s). Elemento Indol (lnd-77):
3-(2-(5-metil-1 h-tetrazol-1 -il)etil)-1 H-indol (lnd-77) A síntese do indol lnd-77 se descreveu junto com a síntese do elemento indol 74. Elemento Indol (lnd-83):
N-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxiiminoacetamida
A uma solução de hidrato de cloral (11 g, 0.066 mol) e sulfato de sódio (70 g) em água (240 ml) se adicionou uma suspensão de 3,4-dicloroanilina (10 g, 0.0617 mol) em água (40 ml) e ácido clorídrico aos 37% (5.3 ml, 0.064 mol). A esta mescla se adicionou uma solução de clorhidrato de hidroxilmina (13,5 g, 0.195 mol) em água (60 ml). A mescla reativa foi levada a ebulição durante 1 hora sob reciclagem, originando se uma solução reativa transparente que se precipitou em produto reativo com o calor. A mescla foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente, obtendo se a oxima desejada como sustância sólida amarela depois de filtração e enxágüe com água (3 χ 50 ml), com um rendimento de 91% (13.1 g) com um ponto de fusão de 179 0C.
5-6-dicloro-1 H-indol-2,3-diona e 4,5-dicloro-1 H-indol-2,3-diona
A oxima assim obtida (13 g, 0.055 mol) foi levada em o lapso de 15 minutos a 50 - 60 0C em ácido sulfúrico aos 96% (60 ml). Logo, se esquentou a mescla reativa 15 minutos sempre agitando a uma temperatura a 80 0C. Depois de esfriar, se verteu lentamente a mescla sobre gelo (500 g). A sustância sólida resultante foi extraída ao cabo de 30 minutos. Obteve-se uma mescla de 5,6-dicloro-1H-indol-2,3-diona e 4,5-dicloro-1 H-indol-2,3-diona (10.6 g 90%). Ambas isatina se encontravam em uma proporção de 1:4. Mediante separação cromatográfica do composto de isômeros [gel de sílice G (500 g); etilacetato / ciclohexano 1: 2 (4,8 I); 1:1 (2,0 I); etilacetato (1,8 I)], se obteve 5,6-dicloro-1H-indol-2,3-diona em um rendimento de 14% (1.7 g) e 4,5-dicloro-1 H-indol-2,3-diona em um rendimento de 22% (2.55 g, Fp. 252-253 °C). Ambos compostos foram sustâncias sólidas de cor alaranjadas. (5,6-dicloro-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)ácido acético etilester
Se combinou uma solução de 5,6-dicloro-1H-indol-2,3-diona (1.7 g, 7.9 mmol) em uma mescla de etanol / ácido acético [(15:5:2), 39.5] com ácido maçônico - sal de potássio de monoetilester (1.49 g, 8.74 mmol) e se levou a ebulição durante 23 horas sob reciclagem. A mescla reativa foi concentrada e destilada com toluol (3 χ 10 ml). Obteve-se um resíduo vermelho sólido que foi agitado em uma mescla de água (30 ml) e etilacetato (30 ml) durante 20 minutos. A fase líquida foi extraída com etilacetato (2 χ 20 ml). As fases orgânicas foram depuradas, enxaguadas com 2N de ácido clorídrico, dessecadas e concentradas, ouhidroxiester desejado se obteve como sustância sólida roja com um rendimento de 89% (2.13 g) com um ponto de fusão de 204 -208 0C.
2-(5,6-dicloro-1 H-indol-3-il)etanol (lnd-83)
Se mesclou a solução assim obtida de (5,6-dicloro-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-3-il)ácido acético etilester (2.13 g, 7.0 mmol) em tetrahidrofurano absoluto (15 ml) em um banho de gelo em lapso de 15 minutos com uma solução de 1M de borano / THF (28.0 ml, 28.0 mmol). A mescla reativa foi agitada durante 57 horas a uma temperatura ambiente e para recondicionar se adicionou sempre agitando uma mescla de etilacetato (50 ml) e água (50 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi extraída com etilacetato (2 χ 30 ml). As fases orgânicas foram depuradas, dessecadas e concentradas. Logo, se obteve o indol bruto um óleo amarelo (1.9 g). Com uma depuração cromatográfica [gel de sílice G (80 g); etilacetato / ciclohexano 1:2 (2 I)] se obteve ou2-(5,6-dicloro-1 H-indol-3-il)etanol (lnd-83) desejado como sustância sólida coloreada com um rendimento de 60% (0.96 g) (Ponto de fusão. 65 - 67 0C).
Elemento Indol (lnd-85): 1H-inaol (lnd-85)
Disponível comercialmente como CAS N0 120-72-9 como, por exemplo, em Sigma
Aldrich.
Elemento Indol (lnd-86): 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (lnd-86) 7-azaindol pode obter se comercialmente como CAS Nc 271-63-6 como, por exemplo, em Sigma Aldrich. Elemento Indol (lnd-89): 2-(benzo[b]tiofen-2-il)etanol (lnd-89)
Sob atmosfera de argón, se adicionou a uma solução de benzo tiofeno (5 g, 37.2 mmol) em dietilester (40 ml) em o lapso de 10 minutos 2,5 M de solução de n-butil lítio em hexano (18 ml, 45 mmol) a -70 0C. Al cabo de 30 minutos, se esquentou lentamente a mescla reativa a -15 0C (30 minutos). A esta mescla se adicionou uma solução de óxido de etileno (4.88 g, 112 mmol) em dietilester (20 ml) a -10 0C em o lapso de 20 minutos. A solução de óxido de etileno se preparou mediante condensação do óxido de etileno gasoso a -40 0C e com absorção de dietilester. A mescla reativa foi lentamente esquentada a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mescla se recondicionou adicionando uma solução saturada de NH4CI (30 ml) sob atmosfera de argón e esfriamento. A solução ligeiramente pouco clara foi filtrada e logo mesclada com água (10 ml) e dietilester (10 ml). As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com dietilester (2 χ 30 ml). As fases orgânicas foram purificadas e enxaguadas com 2N de HCI (30 ml) e uma solução saturada de NaCI (30 ml). A fase orgânica foi concentrada depois do secado, obtendo se o produto bruto do álcool em forma de sustância sólida amarela. Depois de depuração cromatográfica com gel de sílice (160 g) com etilacetato / ciclohexano (1:5) se obteve o álcool em forma de sustância sólido banca com um ponto de fusão de 82 - 84 0C em um rendimento de 59%. Elemento Indol (lnd-90): 1-fenilsulfonil-1 H-indol (lnd-90)
Disponível comercialmente como CAS N0 40899-71-6 como, por exemplo, em Sigma
Aldrich.
Elemento Indol (lnd-92): Benzofurano (lnd-92)
Disponível comercialmente como CAS N0 271-89-6 como, por exemplo, em Sigma Aldrich.
Elemento Indol (lnd-94):
Benzofurano-3-il-ácido acético metilester
Diluiu-se KOtBu (0.673 g, 6 mmol) com exclusão de oxigeno em DMF seco (10 ml). Logo, a mescla se combinou com ácido fosfono-acético trietilester (0.87 ml, 6 mmol). Al cabo de 20 minutos, se adicionou a esta mescla uma solução de benzofurano- 3(2H)-ona (0.536 g, 4 mmol) em DMF seco (10 ml, atmosfera de argón). A mescla reativa foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e logo para recondicionar se verteu sobre gelo (50 ml). A mescla obtida se extraiu com dietiléter (4 χ 20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (4 χ 20 ml), dessecada com Na2SO4 e logo concentrada. O produto gerado foi depurado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g); ciclohexano, etilacetato (4:1)] e obtido em forma de óleo amarelo com um rendimento de 0.372 g (48%).
2-(benzofurano-3-il)etanol
Suspendeu-se LiAIH4 (1.025 g, 37.25 mmol) com exclusão de oxigeno em dietiléter. Logo, se combinou lentamente a mescla com uma solução do benzofurano-3-il-ácido 0 acético metilester assim obtido (2,546 g, 13.4 mmol) em dietiléter (15 ml) e se agitou durante 30 minutos a temperatura ambiente. O desenvolvimento de a reação se observou mediante cromatografia de capa delgada. Para a hidrólise completa do hidruro excedente, se pipetou com cuidado ao composto uma mescla de água (2 ml) e dietiléter (5 ml). A solução etérea assim obtida foi filtrada em kieselgur e a torta de filtro foi enxaguada com dietiléter. Depois de separar o solvente, se obteve o álcool desejado com um rendimento de 1.93 g (89%) em forma de óleo amarelo calor e sem depuração ulterior empregou se em outra síntese.
3-(2-brometil)benzofurano
Suspendeu-se dibromuro de trifenilfosfano (5.52 g, 14.41 mmol) em acetonitrilo absoluto (15 ml), se levou a um banho Maria a 19 0C e em o lapso de 15 minutos se mesclou com 2-(benzofurano-3-il)etanol (2.11 g, 13.1 mmol) diluído em acetonitrilo absoluto (7 ml). Durante a adição, se manteve a temperatura de a mescla reativa entre 19 e 21 0C. Logo, se deixou repousar a mescla durante 12 horas sem congelamento. O trifenilfosfano precipitado durante este lapso se extraiu de a mescla reativa mediante filtração. O filtrado obtido foi concentrado. Para eliminar completamente o fosfato, se absorveu o resíduo obtido em ciclohexano (20 ml) e se filtrou a través de uma capa de gel de sílice de uns 3 cm de grosso (15 g). o gel de sílice foi enxaguado com ciclohexano (5 χ 20 ml). A solução assim obtida que continha o bromuro desejado em forma pura, foi concentrada em o vaporizador giratório. Isolou-se em forma de óleo amarelo com um rendimento de 2.47 g (87%). Ácido tiosulfúrico-S-[2-(benzofurano-3-il)etil]ester - sal de sódio Diluiu-se tiosulfato de sódio (5.44 g, pentahidrato, 21.9 mmol) em água (22 ml) e no lapso de 10 minutos sempre agitando se mesclou com 3-(2-brometil)benzofurano (2.90 g, 12.9 mmol) diluído em etanol (40 ml). Logo, se levou a ebulição a mescla reativa sob reciclagem. Al cabo de 4 horas, se concluiu a transformação (controles com cromatografia de capa delgada). Para recondicionar se destilou ao vácuo o etanol obtido em a mescla de solvente. O resíduo líquido foi extraído com dietiléter (3 χ 20 ml) e as fases orgânicas foram enxaguadas com água (2 χ 20 ml). Todas as fases líquidas foram evaporadas no vaporizador giratório. O resíduo branco amarelo assim obtido (3.63 g) continha χ mol de água. A transformação a tiol se realizou
sem purificação ulterior. 2-(benzofurano-3-il)etanoetiol (lnd-94)
Sob exclusão de oxigeno, (atmosfera de argón), se suspendeu o ácido tiosulfúrico-s- [2-(benzofurano-3-il)etil]ester - sal de sódio (3.63 g, contido χ mol de água) assim obtido em ácido fosfórico aos 50% (60 ml). Logo, a mescla reativa obtida foi dotada de dietiléter (75 ml) e esquentada sob agitação vigorosa em reciclagem durante 7 horas hasta que já no pudera observar se nenhuma sustância sólida em a fase líquida. Depois de esfriar se, ambas fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com dietiléter (4x15 ml). Todas as fases etéreas foram enxaguadas com água (2 χ 10 ml) e dessecadas com sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de eliminar o solvente (óleo amarelo, 1.71 g) continha segundo NMR aprox. 80% do tiol desejado lnd-94. As análises fáceis de depuração e desprendimento mostraram que o lnd-94 é reativamente instável e já desde sua aparição em uma solução etérea gera produtos derivados (comprobação mediante espectroscopia NMR). Por isso, o produto bruto obtido se usou sem recondicionamento ulterior para a síntese de tioéter.
Elemento Indol (lnd-95): 3-metilbenzo[b]tiofeno (lnd-95)
Disponível comercialmente como CAS N0 1455-18-1 como, por exemplo, em Across Organics.
Elemento Indol (lnd-100): 1-benzil-3-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-uréia (lnd-100)
Diluiu-se triptamina (1.04 g, 6.5 mmol) sob uma atmosfera de oxigeno em uma mescla de acetona (20 ml) e trietilamina (1 ml). A 0 0C se pipetou rapidamente benzil isocianato (952 mg, 7.15 mmol, 0.88 ml), logo se seguiu agitando a mescla durante 2 horas sob congelamento e 2 horas a temperatura ambiente. Uma cromatografia de capa delgada consecutiva com cloroformo / metanol 20:1 mostrou só pequenas quantidades de triptamina. A mescla foi concentrada ao vácuo. O resíduo obtido foi depurado mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de sílice e cloroformo / metanol 20:1 - 9:1 - 4:1. Rendimento: 1-72 g (90%) Elemento Indol (lnd-101): 1 -(2-(1 H-indol-3-il)etil)-3-fenil-uréia (lnd-101)
Diluiu-se triptamina (1.04 g, 6.5 mmol) sob atmosfera de oxigeno em uma mescla de acetona (20 ml) e trietilamina (1 ml). A 0 0C, se pipetou rapidamente fenilisocianato (852 mg, 7.15 mmol, 0.78 ml), logo se seguiu agitando a mescla durante 2 horas sob congelamento e durante toda a noite a temperatura ambiente. Uma cromatografia de capa delgada consecutiva com cloroformo / metanol 20:1 mostrou que ainda tinha pequenas quantidades de triptamina. A mescla foi concentrada ao vácuo. O resíduo obtido foi depurado mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de sílice e cloroformo / metanol 50:1 - 9:1. Rendimento: 928 mg (51%) Elemento Indol (lnd-102):
1-ciclopentil-3-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-uréia (lnd-102)
Diluiu-se triptamina (1.04 g, 6.5 mmol) sob uma atmosfera de oxigeno em uma mescla de acetona (20 ml) e trietilamina (1 ml). A 0 0C1 se pipetou rapidamente ciclopentil isocianato (795 mg, 715 mmol, 0.81 ml), logo se seguiu agitando a mescla durante 2 horas sob congelamento e durante toda a noite a temperatura ambiente. De a solução se precipitou uma sustância sólida banca que foi extraída e enxaguada com acetona. Tratou-se de 641 mg de produto puro. O filtrado foi concentrado ao vácuo e logo enxaguado com acetona, assim que se obteve outros 612 mg de produto puro. Rendimento: 1.25 g (71%) Elemento Indol (lnd-103):
Acido ciclopentasulfónico [2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida (lnd-103) Se levou triptamina (950 mg, 5.93 mmol) a THF absoluto (30 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com trietilamina (0.82 ml, 5.93 mmol). Logo, se pipetou rapidamente a temperatura ambiente ciclopentansulfonil cloruro (1.00 g, 5.93 mmol) e se agitou a mescla durante um dia a temperatura ambiente. Mediante uma cromatografia de capa delgada imediata com cloroformo / metanol 20:1 se comprovou que só ficavam umas pequenas quantidades de triptamina. A mescla foi concentrada ao vácuo, o resíduo resultante foi absorvido em éter acético (20 ml) e enxaguado com uma solução saturada de NaHCO3 (2 χ 20 ml). Precipitou-se um sedimento de a solução que foi extraído. Porem, não se tratou do produto segundo a cromatografia de capa delgada. A fase orgânica foi enxaguada com uma solução saturada de NaCI (2 χ 20 ml), dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo. Rendimento: 749 mg (43%) Elemento Indol (lnd-104):
N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-benzenosulfonamida[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amida (lnd-104) Se levou triptamina (955 mg, 5.96 mmol) a THF absoluto (30 ml). Logo se adicionou TEA (888 μ!_, 6.45 mmol) e cloruro de ácido benzosulfónico (826 μΙ, 6.45 mmol) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. A mescla foi concentrada ao vácuo hasta secar se. O resíduo resultante foi absorvido em EE (20 ml) e enxaguado com uma solução saturada de NaHCO3 (2 χ 20 ml) e uma solução de NaCI (2 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo.
Rendimento: 1.80 g (100%) Elemento Indol (lnd-105):
Tiofeno-2-ácido sulfónico [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amida[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amida (lnd-105)
Se levou triptamina (640 mg, 4.0 mmol) a THF absoluto (30 ml). Logo se adicionou TEA (596 pL, 4.3 mmol) e 2-tiofensulfonil cloruro (785 mg, 4.3 mmol) e se agitou durante 5 horas a temperatura ambiente. A mescla foi concentrada ao vácuo hasta secar se. O resíduo foi absorvido em EE (20 ml) e enxaguado com uma solução saturada de NaHCO3 (2 χ 20 ml) e uma solução de NaCI (2 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo. Rendimento: 1.38 g (100%) Elemento Indol (lnd-106): N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-nicotinamida (lnd-106)
Se levou triptamina (640 mg, 4.0 mmol) a THF absoluto (30 ml). Logo se adicionou TEA (596 μΙ_, 4.3 mmol) e cloruro de ácido nicotínico clorhidrato (770 mg, 4.3 mmol) e se agitou durante 5 horas a temperatura ambiente. A mescla foi concentrada ao vácuo hasta secar se. O resíduo foi absorvido em EE (20 ml) e enxaguado com uma solução saturada de NaHCO3 (2 χ 20 ml) e uma solução de NaCI (2 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo. Rendimento·. 482 mg (45%) Elemento Indol (lnd-107): 2-(1-benzosulfonil-1H-indol-2-il)etanol
Em um matraz sulfonado previsto de agitador magnético, termômetro interno, contador de gotas, tubo de admissão de gases e desviação de gases, e tapa tabique, se prepararam sob atmosfera de argón a -5 0C LDA a partir de diisopropilamina (6.7 ml, 48 mmol) e 2.5 M de uma solução de n-butil lítio em hexano (17.6 ml, 44 mmol) em THF seco (100 ml). Seguiu-se agitando durante 20 minutos a -5 0C, logo se esfriou a -75 0C e se pipetou 1-(fenilsulfonil)indol (10.3 g, 40 mmol) em THF seco (80 ml) durante em período de 2 horas, de tal modo que a temperatura interna no subisse de -70 0C. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando durante 90 minutos a esta mesma temperatura. Logo, se pipetou a -15 0C oxido de etileno (6 ml, 120 mmol) em THF seco (25 ml). A mescla reativa se deixou durante toda a noite em um banho frio. A solução marrom avermelhada transparente foi vertida a uma solução saturada de NH4CI (100 ml). Depois de adicionar água (30 ml) se realizou a separação de fases. A fase líquida foi extraída com dietiléter (2 χ 50 ml) e a fase orgânica com 2N de HCI (30 ml) e enxaguada com uma solução saturada de NaCI (30 ml). A fase orgânica foi concentrada depois de secar se, representando o produto bruto uma mescla de 2-(1 -fenilsulfonil)-(1 H-indol-2-il)etanol, 2-(1 H-indol-1 -il)etanol e o produto de partida. Mediante cromatografia (gel de sílice G (300 g); ciclohexano / EtOAc (7:1)] pode separar se o produto de partida. A mescla resultante de ambos os alcoóis (4.7 g) foi empregada para a etapa sub seguinte.
2-(1 H-indol-1 -il)etanol (lnd-107)
Para separar o resíduo fenilsulfonil de 2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)etanol se dissolveu a mescla assim obtida (4.7 g) em etanol (80 ml) e 2M de soda cáustica (80 ml) e se esquentou sempre agitando durante 32 horas sob reciclagem. Em o vaporizador giratório, se extraiu o etanol e se diluiu o resíduo com água (20 ml). A solução líquida foi extraída com éter (3 χ 70 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (30 ml) e uma solução saturada de NaCI (30 ml). As fases orgânicas foram concentradas depois de secar se. Se obteve um óleo de cor marrom caro (3.08 g) que foi separado com gel de sílice G (200 g); ciclohexano / EtOAc (3:1) no produto secundário (1.23 g, 16%, respeito à primeira etapa) e o álcool 2-(1 H-indol-1-il)etanol desejado (1.12 g, 14%). Elemento Indol (lnd-108): Trietil-(3-fenilprop-1-inil)silano
A uma solução de prop-2-inilbenzol (5.00 g, 43.0 mmol) em tetrahidrofurano (60 ml) se pipetou a -25 0C n-butil lítio (18.1 ml. 45.3 mmol, 2.5M em hexano). A temperatura se manteve em -15 a -20 0C (durante aprox. 5 minutos). Logo, se agitou a mescla reativa a uma temperatura de 0 - -5o C durante 30 minutos. Logo se pipetou a uma temperatura de 0 - a -5o C trietilclorsiano (6.9 g, 45.8 mmol) (aprox. 5 minutos) e logo se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. A mescla reativa se concentrou ao vácuo e o resíduo se mesclou com água (50 ml). A mescla foi extraída com ciclohexano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Os componentes líquidos foram completamente retirados ao vácuo. Se obteve trietil-(3-fenilprop-1-inil)silano como óleo amarelo (9.46 g, 95%, AS 11024). 3-benzil-2-trietilsianil-1 H-indol
Se mesclou 2-eodoanilina (5.48 g, 25.02 mmol), trietil-(3-fenilprop-1-inil)silano (6.34 g, 27.51 mmol), cloruro de lítio (1.11 g, 26.19 mmol) e carbonato de sódio (7.95 g, 75.01 mmol) em dimetilformamida (absoluta, 70 ml) em uma atmosfera de argón. Logo, se adicionou o catalisador [Pd(dppf)CI2 x CH2CH2], 2.05 g, 2.51 mmol). A solução se agitou durante 6 horas a 100 - 106 0C. A mescla reativa negra que se esfriou a temperatura ambiente se adicionou um trás outra água (300 ml) e etilacetato (150 ml). Depois de agitar durante 1 hora, se filtrou a mescla a través de celite. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com etilacetato (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Depois de filtrar, os componentes líquidos foram totalmente retirados ao vácuo. O resíduo (10.5 g de óleo marrom) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (300 mg); ciclohexano / etilacetato 10:1 (2200 ml)]. 3-benzil-2-trietilsianil-1 H-indol se isolou como óleo marrom (6.44 g, 80%). 3-benzil-1 H-indol (lnd-108)
Se diluiu 3-benzil-2-trietilsianil-1 H-indol (6.37 g, 19.81 mmol) em MeOH (119 ml) e se dossificou ácido clorídrico (5N, 22 ml, 110 mmol). A mescla reativa foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente. Destilou-se o metanol, se extraiu o resíduo líquido com diclorometano (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Depois de filtrar, os componentes líquidos foram totalmente retirados ao vácuo. O resíduo (4.97 g de sustância sólida marrom) foi recristalizado a partir de toluol / hexano (5 .+ 30 ml). Obteve-se 3.53 g (86%) de 3- benziMH-indol (Ponto de fusão: 108 - 110 0C). Exemplos
Exemplo 1: 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etanol citrato (1:1) mescla de diastereómeros.
A uma suspensão de N,N-dimetil-N-[4-fenil-2',3',4',9'-tetrahidroespiro[ciclohexano- 1,1'-pirano[3.4-b]indol]-4-il]-amina (diastereómero apoiar, veja se W02004043967) (0.72 g, 2.00 mmol) em HCI concentrado (60 ml) se adicionou sucessivamente em o lapso de 2 horas pó de Sn (3.00 g, 25.40 mmol). Durante a adição, se originou uma solução transparente que foi agitada durante 2 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se basificou a mescla com uma solução saturada de Na2CO3 e se combinou a mescla assim obtida com EtOAc (50 ml). Devido a que a separação de fases era incompleta, se separaram os componentes insolúveis tanto em H2O como em EtOAc mediante filtração. A torta de filtro foi lavada com EtOAc (5 χ 20 ml), se extraiu a fase líquida com as respectivas frações de etilacetato (5 x). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4. Depois de filtrar o dessecante, se extraiu o solvente em o vaporizador giratório e se recristalizou o resíduo (600 mg) a partir de toluol (100 ml). Se obteve 2-(2-(4-(dimetilamino)-4- fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etanol como mescla de diastereómeros (0.22 g, 30%). Diluiu-se a sustância sólida (0.22 g, 0.60 mmol) em EtOH (30 ml) fervendo e se mesclou com ácido cítrico (0.13 mg, 0.67 mmol), diluído em EtOH quente (5 ml). A solução etanólica foi concentrada (a aproximadamente 10 ml) e mesclada com éter (10 ml). O sedimento resultante foi separado mediante um filtro e dessecado. Obteve-se citrato (Exemplo 1) (0.20 g, 60%, ponto de fusão: a partir de 114 0C) como sustância sólida banca.
Exemplo 3: (±)-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etil acetato clorhidrato.
Sob atmosfera de argón se diluiu triptofol (lnd-5) (161 mg, 1 mmol) e ketona (Ket-10) (217 mg, 1 mmol) a O0 C em HBr / ácido acético glacial (33%) (5 ml). A mescla se armazenou durante toda a noite a temperatura ambiente. Sob agitação, se adicionou de a poucos NaHCO3 e se destilou ao vácuo os componentes líquidos. O resíduo se diluiu em EtOAc (20 ml) e se enxaguou com uma solução saturada líquida de NaHCO3 (3 χ 10 ml). Depois de retirar o solvente em o vaporizador giratório, se depurou o resíduo mediante recristalização a partir de MeOH (15 ml). A base livre do produto desejado se obteve como sustância sólida banca (289 mg, 72%). Esta se suspendeu em etil metil ketona (5 ml) e se mesclou com clorotrimetilsilano (137 μΙ, 1.1 mmol). O produto desejado (Exemplo 3) se precipitou como sustância sólida que foi extraída e dessecada (315 mg, 100%, ponto de fusão: 120 - 122 0C).
Exemplo 4: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3/3-aminopropil)-1 H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu ketona (Ket-10) (435 mg, 2 mmol) e 3-(1H-indol-3-il)propan-1-amina (Ind- 15) (348 mg, 2 mmol) em DCE (20 ml). Logo, se realizou uma adição rápida de ácido metanosulfonoico (4 ml). A mescla foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A mescla reativa roja transparente foi diluída com H2O (10 ml) e graduada a um pH 11 com 2N de NaOH. Depois de separar as fases, se extraiu a fase líquida com DCE (3 χ 20 ml). Os estratos orgânicos foram recombinados, dessecados com Na2SO4 e se extraiu o solvente em o vaporizador giratório. O resíduo foi depurado mediante cromatografia em coluna (MeOH) e se obteve a base livre do produto desejado como sustância sólida amarela (400 mg, 54%).
Para preparar o citrato se diluiu a ofelina assim obtida (380 mg, 1.02 mmol) em EtOH quente (10 ml) e se mesclou com uma solução quente de ácido cítrico (196 mg, 1.02 mmol) em EtOH. A mescla foi finalmente armazenada durante 16 horas a 0C. o etanol se extraiu em o vaporizador giratório e se obteve o citrato desejado (exemplo 4) em forma de sustância sólida amarela (576 mg, 100%, ponto de fusão: 150 -155 0C).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): □ ppm: 1.33 (s, amplio, 2H); 1.43 - 1.57 (m, 2H), 165 - 182 (m, 2H), 6.11 -6.19(m, 1H), 6.75 - 7.02 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 10.52 (s, 1H) 13C-NMR (101 MHz DMSO-de) □ ppm: 21.8; 26.6; 27.0; 32.7, 35.2, 38.5, 41.74, 60.1, 110.4, 110.8, 117.8, 117.9, 120.5, 124.6, 126.0, 126.8, 129.7, 134.8, 134.9, 142.5. Exemplo 6: (±)-3~(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3-il)propan-1 -ol clorhidrato
Sob atmosfera de argón se mesclou uma solução de ketona (Ket-10) (1.1 g, 5.07 mmol) e indol (lnd-16) (1.48 g, 6.0 mmol) em DCM (30 ml) a -78 0C em um lapso de minutos com ácido trifluormetanosulfónico metilsililester (1 ml, 5 mmol). Agitou-se a mescla reativa durante 60 minutos a -78 0C e finalmente se mesclou com trietilsilano (0.9 ml, 5.6 mmol). A mescla se esquentou durante aprox. 4 horas a temperatura ambiente e se agitou outras 10 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se 1N de NaOH (40 ml) e se agitou durante 60 minutos. Formou-se um precipitado que se diluiu parcialmente ao adicionar DCM (30 ml). Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com DCM (3 χ 30 ml), se concentraram os extratos orgânicos e se enxaguou com 1N de NaOH (1 χ 30 ml) e H2O (2 χ 30 ml). Logo de dessecar com Na2SO4, se extraiu o solvente em o vaporizador giratório e se purificou o resíduo mediante cromatografia em coluna (EtOAc, logo EtOAc / EtOH (8 : 2)) e se obteve a olefina desejada (134 mg, 7%, ponto de fusão: 163 - 167 0C). Para transformar a clorhidrato se diluiu a olefina (120 mg, 0.31 mmol) em etil metil ketona (10 ml), se mesclou com Me3SiCI (76 μΙ, 0.6 mmol) e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Logo, se precipitou o clorhidrato (Exemplo 6) como sustância sólida banca (67 mg, 52%, ponto de fusão: 212-216 0C). Exemplo 7: (±)-2-(5,6-dicloro-2(-4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3- il)etanol, citrato (1:1)
Sob atmosfera de argón se mesclou ketona (Ket-10) (217 mg, 1 mmol) e indol (Ind- 83) (230 mg, 1 mmol) em DCM absoluto (50 ml) com ácido trifluormetanosulfónico (0.1 ml, 1.1 mmol). Agitou-se a mescla reativa durante 21 horas a temperatura ambiente. Precipitou-se uma sustância sólida marrom. A mescla reativa se mesclou com 1N de NaOH (20 ml) e se agitou durante 1 hora a temperatura ambiente. Separaram-se as fases e se extraiu a fase líquida com DCM (20 ml). As fases orgânicas foram concentradas, dessecadas com Na2SO4 e se retirou o solvente depois de filtrar o dessecante em o vaporizador giratório. O resíduo se agitou com 2-propanol (3 ml) durante 10 minutos, se separou mediante filtração e se enxaguou com 2-propanol (3x2 ml). O filtrado foi concentrado em o vaporizador giratório (312 mg) e depurado mediante cromatografia (MeOH = 10:1 (1.0 I), 4:1 (0.5 I), MeOH (0.5 I). Logo, se obteve a olefina desejada (67 mg, 20%, ponto de fusão: 116-119 0C) como sustância sólida amarela. Para preparar o citrato, se mesclou a olefina com EtOH (15 ml) e se esquentou a 50 0C. Se obteve uma solução pouco clara da qual se precipitou uma sustância sólida ao esfriar se a temperatura ambiente. Se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente e a mescla se conservou durante 2 horas a 5 0C. o citrato desejado foi extraído e enxaguado com EtOH (2x5 ml) (59 mg, 48%, ponto de fusão: 210-212 0C).
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de): □ ppm: 1.64- 1.78 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.60 (dd, 4H), 2.73 - 2.88 (m, 3H), 6.16 (t, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 10.97 (s, 1H)
Exemplo 8: (±)-2-(2-(4-morfolino-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etanol, citrato (1:1)
Se levou ketona (Ket-9) (259 mg, 1 mmol) e triptofol (lnd-5) (1 mg, 1 mmol) em DCM absoluto (50 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.1 ml, 1.1 mmol). Agitou-se durante 15 horas a temperatura ambiente. Formou-se um precipitado de cor marrom caro. Se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (20 ml) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com DCM (2 χ 20 ml). As fases orgânicas foram depuradas e dessecadas com Na2SO4. Ao extrair se o solvente em o vaporizador giratório se obteve a olefina desejada como sustância sólida coloreada (401 mg, 99%). Esta se diluiu em EtOH (5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (211 mg, 1.1 mmol) diluído em EtOH (5 ml). Se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente e se conservou a mescla durante 2 horas a 5 0C. A sustância sólida foi filtrada, o filtrado se concentrou a 5 ml e se mesclou com éter (50 ml). A sustância sólida precipitada foi extraída e enxaguada com Etoh (2x10 ml). O citrato desejado (Exemplo 8) pode isolar se como sustância sólida amarela (269 mg, 45%, ponto de fusão: 125-137
0C).
Exemplo 9: (±)-2-(4,6-dicloro-2(-4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3- il)etanol, citrato (1:1) Se levou ketona (Ket-10) (217.3 mg, 1 mmol) e indol (lnd-31) (230.1 mg, 1 mmol) em DCM absoluto (40 ml). Logo se adicionou ácido trifluormetanosulfónico (0.1 ml, 1.1 mmol). A mescla se agitou durante 20 horas a temperatura ambiente. A solução marrom caro transparente se mesclou com 1N de NaOH (20 ml) e se agitou vigorosamente durante uma hora mais. Entre as fases, se precipitou uma sustância sólida banca que foi extraída, enxaguada com DCM (20 ml) e de esta forma se obteve a olefina desejada (416 mg, 97%, ponto de fusão 255 - 258 0C). Para preparar o citrato, se diluiu parte de a sustância sólida (341 mg, 0.79 mmol) em EtOH (60 ml) sob esquentamento e se mesclou com ácido cítrico (168 mg, 0.87 mmol) diluído em EtOH (5 ml). Agitou-se durante 6 horas a temperatura ambiente e se conservou a mescla durante 20 horas a 5 0C. A solução se concentrou a aprox. ml em o vaporizador giratório, se mesclou com éter (20 ml) e se agitou durante 1 hora. A sustância sólida precipitada foi extraída e enxaguada com éter (10 ml). O citrato (9) se precipitou em forma de sustância sólida banca (444 mg, 91%, ponto de fusão: 151 - 154 0C).
Exemplo 10: (±)-2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-5-flúor-1 H-indol-3- il)etanol, citrato (1:1)
Uma suspensão de N,N-dimetil-N-D4-fenil-6'-flúor-1\3',4\9'-
tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-il Damino (diastereómero
apoiar, veja se W02004043967) (400 mg, 1.06 mmol) (20 ml) se agitou em HCI concentrado durante 18 horas a temperatura ambiente. A solução inicialmente pouco clara se aclarou com o transcurso do tempo. Logo se basificou com uma solução saturada de Na2CO3. A sustância sólida precipitada foi separada mediante um filtro e assim pode obter se a olefina desejada (340 mg, 84%, ponto de fusão: 216-221 0C). Esta olefina (340 mg, 0.89 mmol) foi diluída em 3 ml de isopropanol fervendo e mesclada com ácido cítrico (170 mg, 0.89 mmol) diluído em isopropanol quente (5 ml). A mescla reativa foi esfriada a temperatura ambiente e concentrada a aprox. 10 ml em o vaporizador giratório. De este modo se obteve um sedimento que foi extraído mediante um filtro. Depois de dessecar ao vácuo se obteve o Exemplo
10 (180 mg, 42%).
Exemplo 11: 2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(fenil)-6'-(piridin-4-il)-
espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino (mescla de diastereómeros)
Se levou a ketona (Ket-10) (245.4 mg, 1.13 mmol) com o indol (lnd-28) (270.0 mg, 1.13 mmol) em 1,2-dicloretano absoluto (35 ml). Logo, se adicionou por pingado o ácido metanosulfónico (220.6 μΙ, 3.39 mmol). A mescla se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. A mescla reativa se esquentou a 75 0C e se agitou durante 7 horas a esta temperatura. De este modo, se precipitou um sedimento amarelo caro. Este se extraiu a temperatura ambiente e se enxaguou com 1,2-dicloretano (3x2 ml) e dietiléter (2x2 ml) e finalmente se dessecou. Rendimento (mescla de diastereómeros): 660 mg (93%); Ponto de fusão: 190 - 197 0C.
(±)-2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-(piridin-3-il)etanol, citrato (1:1) O sulfonato assim obtido (763 mg, 1.21 mmol) foi caramente solúvel em água (28 ml). A solução se mesclou com 1N de soda cáustica (pH 11) e se agitou vigorosamente durante 1 hora. O sedimento voluminoso se diluiu em diclorometano (100 ml). As fases transparentes foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (3x10 ml). Os extratos orgânicos foram depurados, dessecados e logo concentrados. O resíduo foi uma sustância sólida amarela cara (477.5 ml) que em a cromatografia de capa delgada correspondia à mescla de espiro éter e à olefina desejada. A separação de a mescla se realizou mediante uma cromatografia instantânea dupla [gel de sílice 60 (50 g cada uma); eluinte de a primeira coluna: MeOH / EtOAc (1:7; 400 ml), MeOH / EtOAc (1:1; 1000 ml); eluinte de a segunda coluna: CH2CI2/MeOH /EtOAe (10:1:1; 480 ml), CH2CI2/MeOH /EtOAe (2:1:1; (800 ml)]. A olefina se obteve com um rendimento de 20 mg, ponto de fusão 202 - 207
0C, 4%.
1H-NMR (300 MHz, CDCIa-de): □ ppm: 1.61 - 1.78 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.32 - 2.46 (m, 1H), 2.58 - 2.85 (m, 2H), 3.03 (t, H = 6.93, 6.93 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.75, 6.75 Hz, 2H), 6.21 - 6.34 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 4H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 4.78, 1.56 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.64 Hz, 1H). 13C-NMR (101 MHz CDCI3) □ ppm: 27.1; 27.5; 28.2; 33.2, 38.5, 60.9, 63.2, 108.4, 111.1, 117.3, 121.5, 123.4, 126.7, 127.1, 127.2, 127.8, 130.1, 134.4, 137.8, 142.6, 147.5, 148.5.
O razemato de a olefina I assim obtida (20 mg, 0.046 mmol) se diluiu em etanol (5 ml) sob esquentamento e se mesclou com ácido cítrico (19.3 mg, 0.101 mmol) diluído em etanol (1 ml). A mescla se agitou durante 1 hora a temperatura ambiente. Assim mesmo, ao esfriar se no se precipitou nenhum sedimento. A solução foi concentrada a aprox. 1 ml, mesclada com dietiléter (3 ml) e agitada durante 2 horas. A Iejía madre sobre a sustância sólida precipitada foi decantada com cuidado. A sustância sólida se enxaguou duas vezes com dietiléter (2 ml) e se volveu a recolher com a pipeta a solução excedente. O resíduo foi dessecado ao vácuo. O citrato da olefina (Exemplo 11) se obteve como sustância sólida amarela com um rendimento de 98% (28.2 mg, ponto de fusão não determinável).
Exemplo 13: (±)-2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-5-nitro-1 H-indol-3- il)etanol Se diluiu a ketona (Ket-10) (1.305 g, 6.0 mmol) junto com o indol (lnd-27) (1.24 g, 6 mmol) em diclorometano seco (60 ml). A temperatura ambiente se adicionou ràpidamente ácido trifluormetanosulfónico (1.19 ml, 6 mmol) tingindo se a solução de cor marrom. A mescla se seguiu agitando durante 48 horas mais a temperatura ambiente. A reação foi controlada com cromatografia de capa delgada. Para recondicionar, se mesclou a mescla com 5N de NaOH (50 ml) e se agitou durante 30 minutos. As fases orgânicas foram separadas. A fase líquida se extraiu com diclorometano (5 χ 30 ml). A fase orgânica se dessecou com Na2SO4 e logo se evaporou. O óleo amarelo restante foi uma mescla de a olefina desejada e um produto derivado. A mescla pode separar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (200 g); MeOH (2000 ml)] e purificar se. A olefina se obteve como sustância sólida amarela com um rendimento de 1.23 g (51%). 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-de): □ ppm: 1.58 - 1.83 (m, 1H), 1.94-2.18 (m, 8H), 2.32 - 2.46 (m, 1H), 2.52 - 2.70 (m, 2H), 2.85- 3.03 (m, 2H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 6.18 - 6.27 (m, 2H), 6.18 - 6.27 (m, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.41 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.92, 2.27 Hz1 1H), 8.45 (t, J = 2.01 Hz1 1H), 11.43 (s, 1H)
(±)-2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-5-nitro-1 H-indol-3-il)etanol citrato
(2:1)
Para elaborar o citrato, se diluiu a olefina (360 mg, 1 mmol) em etanol quente (50 ml) e se mesclou com uma solução também quente de ácido cítrico (194 mg, 1 mmol) em etanol (5 ml). Depois de esfriar a 5 0C se deixou repousar a mescla durante 16 horas. A sustância sólida resultante foi extraída e dessecada. Assim se obteve o hemicitrato desejado com um rendimento de 276 mg (50%) como sustância sólida banca (Ponto de fusão: 199 - 203 0C). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de): □ ppm: 1.58 - 1.82 (m, 1 H), 2.00 - 2.21 (m, 8H), 2.33 - 2.82 (m), 2.82 - 3.02 (m, 2H), 3.25 - 3.48 (m, 2H), 6.14 - 6.29 (m. 1H), 7.10 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 8.95, 2.22, Hz1 1H), 8.41 -8.58 (m, 1H), 11.47 (s, 1H)
Exemplo 14: (±)-2-(2-(4-(benzo[b]tiofeno-2-il)-4-(dimetilamino)ciclohex-1-enil)-1H-
indol-3-il)etanol citrato (1:1)
Sob atmosfera de argón, se levou a ketona (Ket-6) (0.220 g, 0.804 mmol) e ou triptofol (lnd-5) (0.130 g, 0.084 mmol) em diclorometano absoluto (10 ml) e logo se mesclou com ácido trifluormetariosulfónico (0.078 ml, 0.881 mmol) e se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite. Combinou-se a mescla com 1 N de NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 15 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4, concentradas ao vácuo e o produto foi depurado mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (9:1). Rendimento: 0.07 g, 21.2%
1H-NMR (DMSO-de): 2.01 (2 H, m), 2.19 (1 H, m; 2.24 (6 H, s); 2.73 (2 H, s); 2.91 (2 H, t), 3.34 (1 H, m), 3.56 (2 H, m), 4.71 (1 H, t, OH), 6.25 (1 H, bs), 6.96 (2 H, m), 7.27 (4 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.73 (1 H, m), 7.88 (1 H, m); 10.66 (1 H, bs) 13C-NMR (DMSO-de): 26.44; 28.74; 28.97; 33.81, 38.32, 59.98, 61.84, 79.12, 107.53, 110.65, 118.09, 118.26, 121.46, 122.07, 123.12, 124.39, 128.72, 129.29, 135.18, 135.81, 138.87, 139.17, 150.93.
A olefina assim obtida (0.07 g, 0.168 mmol) se diluiu em etanol quente (2.5 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com ácido cítrico (0.033 g, 0.168 mmol) diluído em etanol quente (1 ml). Logo, se concentrou a solução reativa ao vácuo e se obteve uma sustância sólida marrom.
Rendimento: 99 mg (97%) Exemplo 14; Ponto de fusão: 95 - 97 0C Exemplo 15: (±)-2-(2-(4-(benzo[b]tiofeno-2-il)-4-(dimetilamino)ciclohex-1 -enil)-5-flúor- 1H-indol-3-il)etanol citrato (1:1)
Sob atmosfera de argón, se levou a ketona (Ket-6) (0.220 g, 0.804 mmol) e o indol (lnd-4) (0.194 g, 0.804 mmol) em diclorometano absoluto (10 ml), logo se mesclou com ácido metanosulfóriico (0.078 ml, 0.881 mmol) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. A mescla se combinou com 1N de NaOH e se extraiu com diclorometano (3x15 ml), se dessecaram as fases orgânicas com Na2SO4 e se concentraram ao vácuo, logo se purificou o produto mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (9:1). Rendimento·. 0.130 g (37%). 1H-NMR (DMSO-de): 2.01 (2 H, m), 2.25 (7 H1 m); 2.74 (2 H, s); 2.97 (2 H, t); 3.29 (1 H, m), 3.53 (2 H, m), 4.63 (1 H, t, OH), 6.26 (1 H, bs), 6.82 (2 H, m), 7.20 (3 H, m), 7.73 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 10.72 (1 H, bs)
13C-NMR (DMSO-de): 26.38; 28.61; 28.97; 33.77, 38.31, 59.94, 61.70, 79.12, 102.72, 102.95, 108.08, 108.65, 108.90, 111.54, 121.48, 123.13, 123.85, 125.09, 129.10, 131.78, 137.91, 138.88, 150.83, 157.79.
A olefina assim obtida (0.130 g, 0.298 mmol) se diluiu em etanol quente (2.5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (0.058 g, 0.298 mmol) diluído em etanol quente (1.5 ml). Logo, se concentrou a solução reativa ao vácuo e se obteve uma sustância sólida
marrom.
Rendimento: 0.151 g (83%) Exemplo 15; Ponto de fusão: 92-104 0C
Exemplo 16: (±)-2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-indol citrato (1:1)
Se diluiu eskatol (lnd-10) (262 mg, 2 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.2 ml, 2.3 mmol). A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml). Depois de a separação das fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados. A olefina desejada (Exemplo 16) foi obtida com um rendimento de 412 mg (62%) com um ponto de fusão de 168 - 180 0C.
A precipitação de citrato teve lugar em forma análoga ao Exemplo 15. Exemplo 17: N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) Exemplo 18: N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) Variante 1
(±)-N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina
Se diluiu 3-metilindol (lnd-10) (262 mg, 2 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.2 ml, 2.3 mmol). A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml). Depois de a separação das fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (720 mg) se recristalizou a partir de metanol (20 ml). De este modo, se obteve (±)-N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1 H- indol-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina com um rendimento de 412 mg (62%) com um ponto de fusão de 168 - 180 0C.
N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexil]amina (diastereómero polar e apoiar)
Sediluiu N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina (550 mg,
1.66 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr, 20 ml). Logo, se adicionou pouco a pouco à mescla a temperatura ambiente pó de Sn (1 g, 8.5 mmol) no lapso de 30 minutos. Para recondicionar, se concentrou a mescla no vaporizador giratório hasta secar se. O resíduo remanente foi basificada mediante a adição de 2N de NaOH (20 ml). A mescla líquida obtida foi extraída com etilacetato (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. O resíduo obtido (530 mg) se recristalizou a partir de metanol (60 ml). De este modo, se obteve N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexil]amina (isômero mais apoiar) en um rendimento de 222 mg (40%, ponto de fusão: a partir de 204 0C). Concentrou-se a lejía madre metabólica. Os análises de NMR do resíduo remanente (rendimento 305 mg, 55%) mostraram que basicamente se tratou do segundo diastereoisomero mais polar. O composto se utilizou para preparação de citrato sem maior depuração. Variante 2
N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexil]amina (diastereómero apoiar) Se mesclou 3-metilindol (lnd-10) (262 mg, 2 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) com HBr / ácido acético glacial (33%, HBr, 20 ml) e se agitou durante 22 horas a temperatura ambiente.*) Logo, se adicionou de poucos a mescla pó de Sn (0.5 g) a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos. Para recondicionar, se concentrou a mescla reativa no vaporizador giratório hasta secar se. A mescla foi basificada com 2N de NaOH. A mescla líquida se combinou com etilacetato (20 ml). Os componentes indissolúveis de a mescla foram retirados mediante um filtro. A torta do filtro foi lavada com etilacetato (3 χ 20 ml). As fases de a lejía madre foram separadas e se extraiu a fase líquida com etilacetato (4 χ 20 m). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSO4 e logo concentradas. O resíduo obtido (550 mg) foi recristalizado a partir de metanol (70 ml, a sustância sólida seguiu diluindo se). De esta forma, se isolou 110 mg do produto. A partir de a lejía madre metanólica se isolaram mediante cromatografia instantânea (eluinte: etilacetato) outros 40 mg de dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexil]amina. (Rendimento: 150 mg, 28%, Ponto de fusão: a partir de 204 0C). N, N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -fenilciclohexanamina, citrato (2:1)
diastereómero apoiar (Exemplo 17)
Se diluiu N,N-dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexil]amina (isômero apoiar) (222 mg, 0.68 mmol) a temperatura de ebulição em 2-propanol (50 ml) e se mesclou com ácido cítrico (129 mg, 1 mmol) diluído em isopropanol quente (2 ml). A solução se esfriou a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 12 horas. O sedimento obtido foi separado mediante um filtro. De este modo, se obteve o Exemplo 17 com um rendimento de 283 mg (99%, ponto de fusão: 244 - 252 0C).
N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1)
diastereómero polar
Diluiu-se N,N-dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexil]amina (isômero polar) (290 mg, 0.87 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (150 ml) e se mesclou com ácido cítrico (254 mg, 1.32 mmol, diluído em 5 ml de isopropanol). A mescla reativa se agitou durante 10 minutos. Depois de esfriar se, se armazenou a solução durante 1 hora a temperatura ambiente e logo se deixou repousar durante toda a noite a 5 0C. A sustância sólida originada foi extraída e descartada. A lejía madre foi concentrada hasta secar se. Mesclou-se o resíduo com água (7 ml) e se agitou durante 30 minutos a temperatura ambiente. A sustância sólida amarela obtida foi extraída e dessecada. De este modo, se obteve o Exemplo 18 com um rendimento de 185 mg (49%) como sustância sólida amarela com um ponto de fusão de 224 - 236 0C. Exemplo 19: (±)-2-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3- il)etil)isoindolin-1,3-dion-2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
Sob atmosfera de argón, se diluiu a ketona (Ket-10) (898 mg, 4.13 mmol) e o indol (lnd-1) (1.20 g, 4.13 mmol) em diclorometano absoluto (50 ml). Logo, se adicionou rapidamente ácido trifluormetanosulfónico (480 μΙ/ 5.5 mmol) e se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite. A mescla se alcalinizou com a adição de 1 N de NaOH e se seguiu agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia instantânea com CHCb / MeOH (9:1). Rendimento·. 1.10 g (55%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.63 (2 H, m), 2.09 (6 H, m); 2.48 (2 H, s); 2.64 (2 H, m); 3.00 (2 H, m), 3.69 (2 H, m), 6.24 (1 H, s), 6.97 (2 H, m), 7.20 - 7.47 (5 H, m), 7.68 (4 H, m), 10.66 (1 H, s)
2-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona, citrato (1:1) Um de dois diastereomeros possíveis
Diluiu-se a olefina assim obtida (1.10 g, 2.24 mmol) em HBr / ácido acético glacial (55 ml). Agitou-se em o lapso de 30 minutos estanho (2.60 g, 2.24 mmol) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou com etanol e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Logo se concentrou ao vácuo a mescla, se mesclou 5N de NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). A fase orgânica se dessecou com Na2SO4 e se concentrou ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia instantânea EE / EtOH (1:2 - MeOH + TEA ao 1%). Resultado 177 mg (16 mg) (fração mista) 432 mg (39 mg) diastereómero polar O diastereómero polar assim obtido (80 mg, 0.162 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml). Diluiu-se o ácido cítrico (30 mg, 0.162 mmol) em etanol quente (1 ml) e se adicionou. A mescla foi refrigerada, concentrada à metade e o sedimento precipitado foi extraído e dessecado ao vácuo.
Rendimento: 111 mg (Exemplo 19; 100%); Ponto de fusão: 108 - 110 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.46 (2 H, m), 1.74 (2 H, m); 1.89 (2 H, s); 2.37 (6 H, s); 2.45 - 2.65 (4 H, m); 2.97 (2 H, m), 3.75 (2 H, t), 6.89 (2 H, m), 7.13 (1 H, d), 7.46 (6 H, m), 7.64 (4 H, s), 10.44 (1 H, s), citrato. Exemplo 20: (±)-N-2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-
il)etil)acetamida)
Se diluiu a ketona (Ket-10) (234 mg, 1.08 mmol) e o indol (lnd-2) (219 mg, 1.08 mmol) em diclorometano absoluto (10 ml) sob atmosfera de argón e se mesclou rapidamente com ácido trifluormetanosulfónico (188 μΙ_. 2.16 mmol) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Logo, se alcalinizou com 1N de NaOH e se seguiu agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia instantânea com CH/EE (1:1 - 1:4), EE / EtOH (4:1-1:1), EtOH, (metanol + TEA ao 1%). As frações foram mescladas com 1 N de NaOH e extraídas com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo. Rendimento: 86 mg (19%)
N-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)acetamida, citrato (1:1) - Diastereómero apoiar Se diluiu a olefina assim obtida (436 mg, 1.08 mmol) em HBr / ácido acético glacial (25 ml), se mesclou com estanho (1.25 g, 1.08 mmol) em o lapso de 30 minutos e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Combinou-se a mescla com etanol e se agitou toda a noite a temperatura ambiente. Logo, a mescla se concentrou ao vácuo hasta secar se. O resíduo se mesclou com 5 N de NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SCM e concentrada ao vácuo. A sustância sólida existente em a fase líquida foi extraída e concentrada ao vácuo (diastereómero apoiar). A lejía madre foi purificada mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (4:1 - MeOH - MeOH + TEA ao 1%). Resultado 185 mg (42 %) diastereómero apoiar 250 mg (57 %) diastereómero polar O diastereómero apoiar assim obtido (76 mg, 0.188 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml). Diluiu-se o ácido cítrico (36 mg, 0.188 mmol) em etanol quente (1 ml) e se adicionou. A mescla foi refrigerada e mesclada com éter. O sedimento precipitado foi extraído e dessecado ao vácuo. Rendimento·. 43 mg (Exemplo 20; 38%) Ponto de fusão: 245 - 247 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.77 (5 H, m), 2.35 (6 H, s); 2.65 - 2.80 (6 H, m); 2.97 (2 H, m); 3.18 (2 H, m), 6.96 (2 H, m), 7.30 - 7.58 (6 H, m); 7.89 (1 H, s), citrato. Exemplo 21: N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)acetamida, citrato (1:1) - Diastereómero polar
Se diluiu o diastereómero polar obtido em o Exemplo 20 (63 mg / 0.155 mmol) em etanol quente (5 ml) / dioxano (5 ml). Se diluiu ácido cítrico (30 mg / 0.155 mmol) em etanol quente (1 ml) e se adicionou. A mescla foi esfriada e mesclada com éter e logo se precipitou o sedimento. O sedimento foi extraído e dessecado ao vácuo. Rendimento: 52 mg (Exemplo 21; 56%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.47 (2 H, m), 1.81 (5 H1 m); 2.23 (2 H, m); 2.43 (6 H, s); 2.58 - 2.71 (4 H, m); 2.92 (1 H, t); 3.11 (2 H, m); 6.90 (2 H, m); 7.14 (1 H, d); 7.57 (3 H, m); 7.74 (2 H, m); 8.02 (1 H, s); 10.40 (1 H1 s). Exemplo 22: (±)-N-2-(4-benzil-4-(dimetilamino)-ciclohex-1-enil)-3-metil-1H-indol-5- carbonitrilo
Se diluiu a ketona (Ket-3) (606 mg, 2.62 mmol) e o indol (lnd-2) (410 mg, 2.62 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.256 ml, 432 mg, 2.88 mmol) e se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Em a mescla reativa se formou um precipitado de cor caro. A mescla se combinou com água (10 ml) e 1 N de soda cáustica (10 ml) e se agitou durante 1 hora. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (40 ml). A fase orgânica foi purificada, enxaguada com água (20 ml), dessecada e concentrada. O resíduo foi um óleo marrom (950 mg) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (80 g); etilacetato (500 ml), etilacetato / metanol (4:1, 500 ml)]. De este modo, se obteve o exemplo 22 como sustância sólida incolor, com um rendimento de 34% (318 mg) com um ponto de fusão de 120 - 123 0C. Exemplo 23: (±)-N-2-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol-5- carbonitrilo
Se diluiu a ketona (Ket-10) (658 mg, 2.62 mmol) e o indol (lnd-6) (410 mg, 2.62 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml), se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.256 ml, 432 mg, 2.88 mmol) e se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Em a mescla reativa se formou um precipitado de cor caro. A mescla se combinou com água (20 ml) e 1 N de soda cáustica (15 ml) e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (30 ml). A fase orgânica foi purificada, enxaguada com água (20 ml), dessecada e concentrada. O resíduo foi um óleo marrom (983 mg) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (120 g); tricloroetano / metanol (40:1,1600 ml), triclorometano / metanol (40:1,1600 ml) triclorometano / metanol (20:1,400 ml), triclorometano / metanol (10:1, 700 ml)]. De este modo, se obteve o exemplo 23 em forma de sustância sólida incolor, com um rendimento de 84% (824 mg) com um ponto de fusão de 180 - 185 0C.
Exemplo 24: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-triflúorometil- 1H-indol
Se diluiu a ketona (Ket-4) (395 mg, 2 mmol) junto com o indol (lnd-7) (398 mg, 2 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml). Logo, se adicionou ácido trifluormetanosulfónico (0.2 ml, 338 mg, 2.25 mmol) tingindo se a mescla de cor escuro. Se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (10 ml) e se agitou durante 10 minutos. A cor mudou de vermelho escuro a marrom caro. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. Se obteve 741 mg de sustância sólida de cor marrom caro que foi separada mediante cromatografia [gel de sílice 60 (80 g); etilacetato / metanol (15:1, 1.5 I); (10:1; 500 ml); (1:1:500 ml)]. De este modo, se obteve o exemplo 24 (140 mg, 18%, ponto de fusão 118- 120 0C)
Exemplo 25: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-triflúorometil- 1 H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu a ketona (Ket-10, 599 mg, 2.76 mmol) junto com o indol (lnd-7) (550 mg, 2.76 mmol) em diclorometano (20 ml). Logo, se adicionou ácido trifluormetanosulfónico (0.276 ml, 3,1 mmol) tingindo se a mescla de cor escuro. Se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente, o desenvolvimento de a reação se observou mediante cromatografia de capa delgada. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (10 ml) e se agitou durante 10 minutos.
A cor mudou de vermelho escuro a marrom caro. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. Obteve- se 1.1 g de sustância sólida de cor marrom que foi separada mediante cromatografia [gel de sílice 60 (80 g); etilacetato / metanol (15:1, 900 ml)]. De este modo, se obteve 740 mg (67%) N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1 H-indol-2-il)-1- fenilciclohex-3-enamina que seguia contendo aprox. 10% de Ket-10. O (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-54riflúorometil-1H-indol (150 mg, 0.375 mmol) diluído em etanol (5 ml) se mesclou com ácido cítrico (80 mg, 0.413 mmol) diluído em etanol (2 ml). A solução verde caro se agitou durante 20 horas a temperatura ambiente, logo se concentrou a aprox. 0.5 ml e logo se mesclou com dietiléter (5 ml) hasta cristalizar se. o exemplo 25 se obteve depois de extração, com um rendimento de 56% (124 mg) com um ponto de fusão que no pode ser determinado. A ketona (Ket-10) existente em a etapa previa no pode ser separada em a preparação do citrato. Exemplo 26: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu 5-flúor-3-metilindol (lnd-8) (596 mg, 4 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (932 mg, 4 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.4 ml, 4,6 mmol). A mescla se agitou durante 22 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml) e se agitou durante 20 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com MgSO4 e logo concentrados ao vácuo, o produto bruto obtido (1.50 g) se absorveu em etanol (10 ml) sob esquentamento. A solução transparente foi refrigerada e se deixou repousar durante 14 horas a 5 0C. A pasta cristalina resultante foi mesclada com mais EtOH (10 ml) e separada mediante um filtro. De este modo, se obteve (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3- metil-5-flúor-1 H-indol com um rendimento de 558 mg (38%, ponto de fusão: 62 - 65 0C) em forma de cristais. Mediante a separação por cromatografia em coluna (eluinte: etilacetato) se obteve outro produto (109 mg), de tal modo que se alcançou um rendimento total de 667 mg (46%). Diluiu-se (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4- benzilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol (150 mg, 0.41 mmol) em metanol (10 ml) sob esquentamento e se mesclou com ácido cítrico (80 mg, 0.42 mmol) diluído em metanol (2 ml). Logo, se concentrou o solvente em um vaporizador giratório, o resíduo obtido se mesclou com H2O (aprox. 5 ml). Se originou um óleo viscoso que se converteu em uma sustância sólida vítrea ao ser secado ao vácuo. De este modo, se obteve o exemplo 26 com um rendimento de 161 mg (70%). Exemplo 27: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu 5-flúor-3-metilindol (lnd-8) (596 mg, 4 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (788 mg, 4 mmol) em diclorometano (30 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (400 μΙ, 4,6 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (30 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2S04 e logo concentradas, o produto bruto obtido (1.4 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g); etilacetato (500 ml)]. De este modo, se obteve (±)-(2- (4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1H-indol com um rendimento de 160 mg (13%) como sustância sólida banca.
Se diluiu (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol (160 mg, 0.49 mmol) em isopropanol (10 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (94 mg, 0.49 mmol) diluído em isopropanol quente (2 ml) quente. A solução se esfriou a 5 0C e se armazenou durante 16 horas em o refrigerador. De este modo, se obteve o exemplo 27 com um rendimento de 254 mg (100%, ponto de fusão: 31-35 0C).
Exemplo 28: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu 5-flúor-3-metilindol (lnd-8) (498 mg, 2 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.2 ml, 2,3 mmol). A mescla se agitou durante 22 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml) e se agitou durante 20 minutos mais. Depois de a separação de fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido (710 mg) se absorveu em etanol fervendo (18 ml). A solução transparente se esfriou e se deixou repousar durante 14 horas a 5 0C. o sedimento originado foi retirado mediante um filtro. Obteve-se (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4- fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol com um rendimento de 399 mg (57%, ponto de fusão: 171 - 175 0C) em forma de cristal. Se diluiu (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1H-indol (150 mg, 0.43 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (100 mg, 0.52 mmol) diluído em isopropanol quente (5 ml). O volume do solvente se reduziu a aprox. 6 ml e logo se esfriou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar 12 horas, o sedimento foi separado mediante um filtro e logo dessecado. De este modo, se obteve o exemplo 28 com um rendimento de 151 mg (79%, ponto de fusão: 88 - 93 0C).
Exemplo 29: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-metoxi-1 H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu 5-metoxiescatol (lnd-9) (644 mg, 4 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (868 mg, 4 mmol) em diclorometano (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.4 ml, 4,5 mmol). A mescla se agitou durante 2,5 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (20 ml) e se agitou durante 60 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSO4 e logo concentradas. o produto bruto obtido (1.2 g) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 G (10 g); ciclohexano / EtOAc 1:1 (100 ml)]. Se obteve (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-metoxi-1 H- indol com um rendimento de 400 mg (27%) em forma de sustância sólida (Ponto de fusão: 175 - 185 0C).
Diluiu-se (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-metoxi-1 H-indol (150 mg, 0.41 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (15 ml) e se mesclou com ácido cítrico (80 mg, 0.42 mmol) diluído em isopropanol quente (2 ml). Depois de esfriar se, a solução se precipitou formando um sedimento. Para completar a precipitação, se esfriou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas a esta temperatura, o sedimento foi separado mediante um filtro e logo dessecado. De este modo, se obteve o exemplo 29 com um rendimento de 124 mg (65%) em forma de sustância sólida rosada, com um ponto de fusão de 204-209 0C).
Exemplo 30: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-metoxi-1 H- indol, citrato (2:1)
Se diluiu 3-metilindol (lnd-10) (524 mg, 4 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (932 mg, 4 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.4 ml, 4.6 mmol). A mescla se agitou durante 22 horas a temperatura ambiente. Para acondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou 10 minutos mais. Depois de a separação de fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSCU e logo concentradas, o produto bruto obtido (1,28 g) foi mesclado com metanol (7 ml) e a mescla resultante se deixou repousar durante 14 horas a 5 0C. A sustância sólida originada que se volveu vítrea ao secar se, foi separada mediante um filtro. Se obteve (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1- enil)-3-metil-5-metoxi-1H-indol com um rendimento de 510 mg (37%) com uma pureza suficiente.
Se diluiu (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-metil~1 H-indol (100 mg, 0.29 mmol) em metanol (10 ml) ligeiramente esquentado e se mesclou com ácido cítrico (58 mg, 0.3 mmol) diluído em metanol (1 ml). Logo, se concentrou o solvente em um vaporizador giratório, o resíduo obtido se mesclou com H2O (aprox. 5 ml). Se originou uma sustância sólida banca que se isolou mediante um filtro. De este modo, se obteve o exemplo 30 com um rendimento de 78 mg (61%) Exemplo 31: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu 3-metilindol (lnd-10) (524 mg, 4 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (788 mg, 4 mmol) em diclorometano (30 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.4 ml, 4.6 mmol). A mescla se agitou durante 22 horas a temperatura ambiente. Para acondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou 20 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido (1,21 g) foi purificado mediante cromatografia em coluna (eluinte: etilacetato). Se obteve (±)-(2- (4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-indol como uma fração impura de Ket-4 assim ao 0%, com um rendimento de 315 mg (23%) como sustância semi sólida.
Se diluiu (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-indol (120 mg, 0.39 mmol) em metanol (10 ml) ligeiramente esquentado e se mesclou com ácido cítrico (80 mg, 0.42 mmol) diluído em metanol (1 ml). Devido a que depois de esfriar se a solução (5 0C) no se originou nenhum sedimento, o solvente foi concentrado em um vaporizador giratório, o resíduo obtido se absorveu em 4 ml de isopropanol quente. Depois de esfriar se, se precipitou um sedimento pegajoso que ao ser dessecado vácuo se solidificou formando uma sustância sólida vítrea. o exemplo 31 que a arejar se de novo se volveu pegajoso, se obteve em forma de citrato com um rendimento de 105 mg (53%)
Exemplo 32: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3- bjpiridina, citrato (1:1) 4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(prop-1-inil) ciclohexanol Se levou a ketona (Ket-10) (3000 mg, 13.81 mmol) a tetrahidrofurano (absoluto, 50 ml) a 78 0 C. Sob uma atmosfera de argón se pipetou prop-1-inil magriésio bromuro (31.8 ml, 15,88 mml; 0.5 M em tetrahidrofurano). Logo, se agitou a solução reativa a -78 0C durante 15 minutos. Posteriormente, se esquentou a temperatura ambiente e se agitou durante 1 hora a esta temperatura. Logo, se adicionou uma solução de cloruro de amônio (50 ml; 1.0 M). As fases foram separadas. A fase liquida foi extraída com tetrahidrofurano (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e logo se retirou por completo os componentes líquidos ao vácuo. Ficou um óleo marrom caro que se mesclou com dietiléter (20 ml). Se precipitou uma sustância sólida banca (990 mg, 4-dietilamino-4-fenil-1- (prop-l-inil)ciclohexanol, diastereómero apoiar). A solução de enxágüe se concentrou ao vácuo a 5 ml. Porem, se precipitou uma sustância sólida banca (1350 mg; mescla de diastereómeros). A solução de enxágüe foi lentamente vaporizada hasta 3 ml. De novo se precipitou uma fração do produto (410 mg; ambos diastereoisomeros). Rendimento: 2750 mg (10.68 mmol; 77%, mescla de diastereomeros)
4-(dimetilamino-1-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-4-fenilciclohexanol Se mesclou 2-amino-3-eodopiridina (3108 mg, 14.13 mmol), 4-(dimetilamino)-4-fenil- 1 -(prop-1 -inil)ciclohexanol (4000 mg, 15.54 mmol), cloruro de lítio (630 mg, 14.83 mmol) e carbonato de sódio (4.49 g, 42.38 mmol) em dimetilformamida (absoluto, 60 ml) sob uma atmosfera de argón. Logo, se adicionou o catalisador [Pd(dppf)Cl2 χ CH2CH2], 1154 mg, 1.41 mmol). A solução roja se esquentou durante 5 horas a 79 0C (temperatura do banho de óleo). Para completar a reação, se adicionou 0.3 equivalentes de 2-amino-3-eodopiridina (932 mg, 4.24 mmol) e 0.05 equivalentes de catalisador (577 mg, 0.71 mmol). Logo, se agitou durante 2 horas mais a 99 0C (temperatura do banho de óleo). A mescla reativa negra que se esfriou a temperatura ambiente se adicionou um trás outro água (50 ml, 10 minutos de agitação) e diclorometano (50 ml). As fases foram separadas (a mescla se filtrou com kiesogur) e se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com uma solução saturada de NaCI (3 χ 20 ml) e dessecadas com sulfato de sódio. Depois de filtrar, se retiraram por completo os componentes líquidos ao vácuo, o resíduo se absorveu em kiesogur e se separou mediante cromatografia (gel de sílice [200 g]; cloroformo / etanol [9:1, 1000 ml]). Se isolou 1200 mg (3.43 mmol; 22% do diastereoisomero apoiar como sustância sólida incolor.
(±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, citrato (1:1)
Se diluiu 4-dimetilamino-1-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-4-fenilciclohexanol (900 mg, 2.58 mmol) em ácido metanosulfónico (20 ml), se adicionou P4Oio (aprox. 1 g) e se agitou a solução ligeiramente coloreada (marrom escuro) durante 3 horas a 77 0C (temperatura do banho de óleo). Se basificou a mescla reativa com 5M de uma solução de hidróxido de sódio. Logo, se adicionou diclorometano (30 ml) e se agitou durante 10 minutos. As fases foram separadas. Extraiu-se a fase líquida com diclorometano (3 χ 35 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e logo se retiraram completamente os componentes líquidos ao vácuo. Ficaram 805 mg (2.43 mmol; 94%) de uma sustância sólida marrom escuro ((±)-(2- (4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina). Se diluiu (±)-N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-fenilciclohex-3- enil]amina (43 mg, 0.13 mmol) em etanol (10 ml). Se mesclou a solução escura com ácido cítrico (27 mg, 0.14 mmol). Se agitou durante 1 hora sob temperatura de ebulição . A mescla reativa foi esfriada a temperatura ambiente e concentrada ao vácuo a aprox. 3 ml. o matraz se armazenou a temperatura ambiente e a 0 0C. A solução se recobriu com aprox. 5 ml de dietiléter e se deixou repousar durante 3 dias a temperatura ambiente. Precipitou-se uma sustância sólida corada. A solução excedente foi sifonada e descartada. A sustância sólida pulverizada foi dessecada ao vácuo. Se obteve 30 mg (0.057 mmol, 44%) do composto objetivo Exemplo 32 {Ponto de fusão: 107 0C).
1H-NMR (400 MHz1 RT1 CD3OD) □ ppm: 2.08 (s, br, 1H), 2.19 (s, 3H); 2.72 (s, 6H); 2.79 (dd, 4H); 2.60-2.85 (entre eles, br, outras 2 H), 2.97 (d, br, 1H), 3.86 (d, br, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.08 (s, br 1H).
Exemplo 33: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-ciclopropil-1 H-indol, clorhidrato
Se diluiu a ketona (Ket-3) (693 mg, 3 mmol) junto com o indol (lnd-11) (472 mg, 3.0 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml), se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol) e se agitou durante 67 horas a temperatura ambiente. Devido a que a transformação no foi completa, se volveu a adicionar ácido trifluormetanosulfónico (0.586 ml, 990 mg, 6.6 mmol) e se agitou durante 5 horas a temperatura ambiente. A mescla foi combinada com água (20 ml) e 1 N de soda cáustica (15 ml) e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (30 ml). As fases orgânicas foram depuradas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi um óleo marrom (1.17 g) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (70 g), etilacetato (500 ml), etilacetato / metanol 4:1 (400 ml)]. Obteve-se (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3- ciclopropil-1 H-indol como sustância sólida incolor (100 mg). Uma fração mista obtida de a ketona (Ket-3) e do produto se volveu a separar mediante cromatografia [gel de sílice 60 (70 g); etilacetato (500 ml), etilacetato / metanol 4:1 (300 ml)]. Aparte do produto (102 mg), se obteve outra fração mista (490 mg) que de novo foi separada mediante cromatografia. [Gel de sílice 60 (70 g); etilacetato / ciclohexano 1: 1 (800 ml), metanol 1:1 (500 ml)]. Se obteve só uma pequena cantidad (26 mg) de produto puro. A fração mista (286 mg) se diluiu em etilacetato (30 ml), se mesclou com água (30 ml) e 1N de ácido clorídrico (5 ml) e se agitou durante 1 hora a temperatura ambiente. Se separou mediante filtração uma sustância sólida incolor que se formou entre uma e outra fase e se enxaguou com água (2 χ 10 ml) e com etilacetato (2x10 ml). Se obteve o clorhidrato, Exemplo 33 (221 mg) com um ponto de fusão de 222 - 224 0C, com um rendimento total de 39%. Exemplo 34: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-ciclopropil-1 H-indol Se diluiu a ketona (Ket-4) (592 mg, 3 mmol) junto com o indol (lnd-11) (472 mg, 3.0 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml), se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol) e se agitou durante 67 horas a temperatura ambiente. Devido a que a transformação no foi completa, se volveu a adicionar ácido trifluormetanosulfónico (0.586 ml, 990 mg, 6.6 mmol) e se agitou durante 5 horas a temperatura ambiente. A mescla foi combinada com água (20 ml) e 1 N de soda cáustica (15 ml) e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (30 ml). As fases orgânicas foram depuradas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi um óleo marrom (1.06 g) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (80 g); etilacetato (800 ml); etilacetato / metanol 4:1 (500 ml); metanol (300 ml)], o exemplo 34 se obteve como sustância sólida coloreada (226 mg). Uma fração mista (236 mg) se mesclou com n-hexano (5 ml) e se agitou durante 10 minutos, o exemplo 34 se ficou sem dissolver sendo separado mediante filtração e lavado com n-hexano (2x3 ml). Rendimento: 348 mg (34%), ponto de fusão: 126 - 130 0C.
Exemplo 35: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-ciclopropil-1H-indol
Variante 1: Se diluiu a ketona (Ket-10) (652 mg, 3.0 mmol) junto com o indol (Ind- 11) (472 mg, 3.0 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml), se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol) e se agitou durante 4 dias a temperatura ambiente. Nao pode reconhecer se nenhuma transformação. A mescla foi mesclada com água (20 ml) e 1N de soda cáustica (15 ml) e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas foram depuradas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi um óleo marrom (1.1 g) que foi diluído com 1,2-dicloroetano absoluto (40 ml). Uma parte de a solução (20 ml, 1.5 mmol do educto) se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.44 ml, 743 mg, 4.95 mmol) e se agitou durante 23 horas a temperatura ambiente. A mescla se agitou com água (10 ml) e 1 N de soda cáustica (10 ml) e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi um óleo marrom (593 mg) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (50 g); triclorometano / metanol 40:1 (600 ml), triclorometano / metanol 20:1 (400 ml)], o exemplo 35 se obteve como sustância sólida coloreada, com um rendimento de 60% (302 mg) e um ponto de fusão de 180 - 187 0C. Variante 2: Se mesclou uma solução de Ket-10 e lnd-11 (1.5 mmol, 20 ml) com ácido trifluormetanosulfónico (0.147 ml, 248 mg, 1.65 mmol) e se esquentou durante 4 dias a 70 0C. Se adicionou mais ácido trifluormetanosulfónico (0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com água (10 ml) e 1N de soda cáustica (10 ml) e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi um óleo marrom (572 mg) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (50 g); triclorometano / metanol 40:1 (650 ml), triclorometano / metanol 20:1 (400 ml)], o exemplo 35 se obteve como sustância sólida coloreada, com um rendimento de 43% (217 mg). Exemplo 36: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-ciclohexilmetil-1 H- indol, clorhidrato
Se diluiu 3-ciclohexilmetil-1H-indol (lnd-12) (640 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (694 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.396 ml, 4.51 mmol). A mescla se agitou durante 90 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 5N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2S04 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.34 g de óleo marrom) foi diluído em dietiléter (30 ml). A temperatura ambiente se adicionou 2,5 N de HCI (20 ml). A mescla foi agitada durante 5 horas a temperatura ambiente, o sedimento foi filtrado, enxaguado com um pouco de água e dietiléter e dessecado. Se obteve o exemplo 36 (761 mg, 55%, ponto de fusão de 152 -160 0C como sustância sólida corada. Exemplo 37: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-benzil-1 H-indol, clorhidrato
Se diluiu 3-benzil-1 H-indol (lnd-108) (622 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (694 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.396 ml, 4.51 mmol). A mescla se agitou durante 81 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 5N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SÜ4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.30 g de óleo marrom) foi diluído em toluol (5 ml). A temperatura ambiente se adicionou 1 N de HCI (10 ml). Logo, se adicionou mais dietiléter (25 ml). A mescla foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, o sedimento foi filtrado, enxaguado com algo de água e dietiléter e dessecado. Obteve-se o exemplo 37 (824 mg, 60%, ponto de fusão de 235-250 0C como sustância sólida coloreada).
Exemplo 38: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-(ciclohexilmetil)-1 H- indol, clorhidrato
Se diluiu o indol (lnd-12) (640 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (592 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.396 ml, 4.51 mmol). A mescla se agitou durante 90 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 5N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2S04 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.33 g de óleo marrom) foi diluído em dietiléter (30 ml). A temperatura ambiente se adicionou 2,5 N de HCI (20 ml). A mescla foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, o sedimento foi filtrado, enxaguado com um pouco de água e dietiléter e dessecado. Se obteve o exemplo 38 (836 mg, 65%, ponto de fusão de 241-244 0C como sustância sólida coloreada.
Exemplo 39: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-benzil-1H-indol (39)
Se diluiu 3-benzil-1H-indol (lnd-108) (622 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (592 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.396 ml, 4.51 mmol). A mescla se agitou durante 81 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 5N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.17 g de óleo marrom) pode depurar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (80 g); etilacetato / metanol 5:1 (1800 ml)]. Se obteve o exemplo 39 (464 mg, 40%, ponto de fusão de 107 - 115 0C como sustância sólida de cor alaranjado.
Exemplo 40: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(ciclohexilmetil)-1 H- indol, clorhidrato (40)
Se diluiu 3-ciclohexilmetil-1H-indol (lnd-12) (640 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (652 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.396 ml, 4.51 mmol). A mescla se agitou durante 90 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 5N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.34 g) foi diluído em toluol quente (5 ml). A temperatura ambiente se adicionou 2,5 N de HCI (20 ml) e dietiléter (25 ml). A mescla foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida foi filtrada, enxaguada com um pouco de água e dietiléter e dessecada. Se obteve o exemplo 40 (968 mg, 72%, ponto de fusão de 235 - 238 0C).
Exemplo 41: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-benzil-1 H-indol, clorhidrato (41)
Se diluiu 3-benzil-1 H-indol (lnd-108) (622 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (652 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.396 ml, 4.51 mmol). A mescla se agitou durante 81 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 5N de NaOH (10 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SC>4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.24 g) foi diluído em toluol (5 ml). A temperatura ambiente se adicionou 1 N de HCI (10 ml) e dietiléter (25 ml). A mescla foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A mescla foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida precipitada foi filtrada, enxaguada com um pouco de água e dietiléter e dessecada. Obteve-se o exemplo 41 (840 mg, 63%, ponto de fusão de 163 - 166 0C).
Exemplo 42: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-propil-1 H-indol Se diluiu 3-propil-1 H-indol (lnd-13) (797 mg, 5.0 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (1157 mg, 5.5 mmol) em diclorometano absoluto (60 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.485 ml, 5.52 mmol). A mescla se agitou durante 88 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se extraiu a solução reativa com água (3 χ 40 ml). Logo, se enxaguou a fase orgânica com uma solução de 1 N de NaOH (40 ml), se dessecou com Na2SO4 e se concentrou, o produto bruto obtido (1.68 g de óleo marrom) pode depurar se mediante cromatografia [gel de sílice 60 (140 g); etilacetato / metanol 20:1 (1260 ml)]. Obteve-se o exemplo 42 (1031 mg, 55%, ponto de fusão: 104-107 0C).
Exemplo 43: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-propil-1 H-indol Se diluiu 3-propil-1 H-indol (lnd-13) (797 mg, 5.0 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (987 mg, 5.0 mmol) em diclorometano absoluto (60 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.485 ml, 5.52 mmol). A mescla se agitou durante 88 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se extraiu a solução reativa com água (3 χ 40 ml). Logo, se enxaguou a fase orgânica com uma solução de 1 N de NaOH (40 ml), se dessecou com Na2SO4 e logo se concentrou, o produto bruto obtido (1.44 g de óleo marrom) foi depurado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (140 g); etilacetato / metanol 10:1 (550 ml), etilacetato / metanol 5:1 (600 ml), etilacetato / metanol 2:1 (1200 ml)]. Obteve-se o exemplo 43 (808 mg, 48%, ponto de fusão: 114-120 0C).
Exemplo 44: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-propil-1 H-indol (44) Se diluiu 3-propil-1 H-indol (lnd-13) (1035 mg, 6,50 mmol) junto com a ketona (Ket- 10) (1413 mg, 6.50 mmol) em diclorometano absoluto (80 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.630 ml, 7.17 mmol). A mescla se agitou durante 88 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se extraiu a solução reativa com água (3 χ 40 ml). Logo, se enxaguou a fase orgânica com uma solução de 1 N de NaOH (40 ml), se dessecou com Na2SO4 e logo se concentrou, o produto bruto obtido (1.90 g de óleo marrom) foi depurado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (140 g); triclorometano / metanol 10:1 (550 ml), triclorometano / metanol 5:1 (600 ml)]. Obteve-se o exemplo 44 (1130 mg, 48%, ponto de fusão: 168-178 0C). Exemplo 45: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-(2-piridin-4-il)etil)-1 H- indol
Se diluiu 3-(2-piridin-4-iletil)-1 H-indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (652 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (45 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.533 ml, 6.3 mmol). A mescla se agitou durante 67 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 1 N de NaOH (10 ml) e THF (10 ml). A mescla foi agitada durante 60 minutos mais. Depois de a separação de as fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos se dessecaram com Na2S04 e logo se concentraram, o produto bruto obtido (1.22 g) foi depurado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (100 g); etilacetato / metanol 10:1 (1100 ml), etilacetato / metanol 2:1 (500 ml), etilacetato / metanol 1:2 (750 ml)]. Aparte do composto bisindol (152 mg, ponto de fusão: 314- 317 0C) se obteve o produto 45 como sustância sólida banca (379 mg, 29%, ponto de fusão: 154-157 0C).
Exemplo 46: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-piridin-4-il)etil)-1 H- indol
Se diluiu 3-(2-piridin-4-iletil)-1 H-indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (592 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (45 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.533 ml, 6.3 mmol). A mescla se agitou durante 67 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 1 N de NaOH (10 ml) e THF (10 ml). A mescla foi agitada durante 60 minutos mais. Depois de a separação de as fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos se dessecaram com Na2SO4 e logo se concentrou, o produto bruto obtido (1.24 g) foi depurado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g); etilacetato / metanol 10:1 (1200 ml), etilacetato / metanol 5:1 (600 ml), etilacetato / metanol 2:1 (700 ml), etilacetato / metanol 1:2 (750 ml), metanol (800 ml)] Aparte do composto bisindol (121 mg, ponto de fusão: 274-282 0C) se obteve o produto 46 como sustância sólida banca (437 mg, 36%, ponto de fusão: 145-149 0C). 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3) □ ppm: 0.93 (t, j = 6.89, Hz, 3H), 1.16 - 1.60 (m, 3H); 1.63 - 1.87 (m, 2H); 1.92 - 2..06 (m, 1H); 2.06 - 2.51 (m, 9H), 2.95 (t, J ) 7.82, Hz1 2H), 3.12 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 5.82 (m, 1H), 7.02-7.20 (m, 4H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.00 Hz, 1H). 13C-NMR (101 MHz, CDCI6): □ ppm: 14.2, 23.7; 25.6; 26.0, 26.9, 28.5, 30.5, 32.2, 36.4, 38.0, 55.9, 110.6, 118.3, 119.4, 121.8, 124.0, 126.5, 128.7, 129.2, 135.1, 129.2, 135.1, 136.3, 149.5, 151.2 Exemplo 47: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-piridin-4-il)etil)-1 H- indol
Se diluiu 3-(2-piridin-4-iletil)-1H-indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (652 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (45 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (0.533 ml, 6.3 mmol). A mescla se agitou durante 64 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 1 N de NaOH (10 ml) e THF (10 ml). A mescla foi agitada durante 60 minutos mais. Depois de a separação de as fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos se dessecaram com Na2SO4 e logo se concentraram, o produto bruto obtido (1.34 g) foi depurado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g); etilacetato / metanol 20:1 (500 ml), etilacetato / metanol 5:1 (870 ml), etilacetato / metanol 2:1 (320 ml), etilacetato / metanol 1:2 (550 ml)]. Obteve-se o produto 47 desejado como sustância sólida incolor (339 mg, 27%, ponto de fusão: 193-198 0C). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.61 - 1.83 (m, 1H), 1.97 - 2.23 (m, 8H); 2.27 - 2.44 (m, 1H); 2.50 - 2.82 (m, 4H); 2.82 - 3.06 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.86 - 7.06 (m, 1H), 7.02 -7.15 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.41 - 7.54 (m, 3H), 8.41 (dd, J = 4.43, 1.51 Hz1 2H), 10.63 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): □ ppm: 25.5, 26.6; 27.1; 32.6, 35.9, 60.1, 109.3, 110.7, 117.9, 118.3, 120.8, 123.8, 125.6, 126.3, 127.0, 127.4, 128.1, 129.7, 135.1, 135.8, 142.6, 149.3, 150.5
Exemplo 48: (±)-(3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)-ciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3-il)propan- 1-ol, citrato (1:1)
Se diluiu o indol (lnd-16) (350 mg, 2 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (463 mg, 2 mmol) em diclorometano (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (270 μΙ, 3 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 2N de NaOH (30 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x15 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2S04 e logo concentrados, o produto bruto obtido (780 mg) pode depurar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g); MeOH (500 ml)]. Se obteve (±)-(3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)-ciclohex-1- enil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol com um rendimento de 356 mg (46%) como sustância sólida banca.
(±)-(3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)-ciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)propan-1-ol (50 mg, 0.13 mmol) se diluiu a temperatura de ebulição em isopropanol (4 ml) e se mesclou com ácido cítrico (25 mg, 0.13 mmol), diluído em isopropanol quente (1 ml). A solução se esfriou a 5 0C em o refrigerador e se deixou repousar 16 horas, o sedimento banco resultante foi separado mediante um filtro. De este modo se obteve o exemplo 48 com um rendimento de 50 mg (67%, ponto de fusão: 95 - 98
0C).
Exemplo 49: (±)-(3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)-ciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3-il)propan- 1-ol, citrato (1:2) (49)
Se diluiu o indol (lnd-16) (350 mg, 2 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (395 mg, 2 mmol) em diclorometano (40 ml) e se mesclou com ácido trifluormetanosulfónico (270 μΙ, 3 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 2N de NaOH (30 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x15 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SÜ4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (710 mg) se depurou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g); MeOH (500 ml)]. Se obteve (±)-(3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)-ciclohex-1-enil)-1H- indol-3-il)propan-1-ol com um rendimento de 344 mg (49%) como sustância sólida banca.
A sustância sólida se diluiu a temperatura de ebulição em isopropanol (4 ml) e se mesclou com ácido cítrico (187 mg, 0.97 mmol), diluído em isopropanol quente (2 ml). A solução se esfriou a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar 16 horas. Se destilou o isopropanol em o vaporizador giratório. De este modo se obteve o exemplo 49 com um rendimento de 531 mg (100%), ponto de fusão: 50-54 0C. Exemplo 51: (±)-(2-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3- il)etil)isoindolin-1,3)-diona) Se diluiu a ketona (Ket-10) (461 mg, 2.12 mmol) e o indol (lnd-18) (615 mg, 2.12 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) sob atmosfera de argón. Logo, se adicionou rapidamente ácido trifluormetanosulfónico (230 μΙ, 2.64 mmol) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se basificou a mescla com 1N de NaOH e se seguiu agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. As fases foram separadas e se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2S04 e logo dessecadas ao vácuo, o resíduo se depurou mediante cromatografia instantânea com CHCb/ MeOH (9:1-4:1-1:1). Rendimento: 560 mg (54%). Exemplo 52: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-1 Η-benzo [d] imidazol-1-il)etil)-5flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-19) (668 mg, 2.39 mmol) e a ketona (Ket-3) (553 mg, 2.39 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluormetanosulfónico (0.64 ml, 7.2 mmol). A mescla se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom caro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais. Se separaram as fases, se extraiu a fase líquida duas vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (9:1 - 1:2).
Rendimento: 395 mg (52, 33%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de) □ ppm: 1.23 (2H, m), 2.06 (2H, m); 2.41 (6H, bs); 3.22 (2H, t); 3.22 (2H, t), 3.33 (2H, s), 4.43 (2H, t), 5.58 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.08 (3H, m), 7.29 (6H, m), 7.40 (1H, d); 7.56 (1H, d); 7.86 (1H, s); 10.92 (1H, s). Exemplo 53: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-1 H-benzo [d]imidazol-1 -il)etil)-5flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-19) (977 mg, 3.5 mmol) e a ketona (Ket-4) (690 mg, 3.5 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluormetanosulfónico (0.93 ml, 10.5 mmol). A mescla se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais, se separaram as fases, se extraiu a fase líquida dos vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e se concentrou a solução ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4). Rendimento: 522 mg (33%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de) □ ppm: 0.88 (3 H, t), 1.23 (10 H1 m); 2.11 (3 H, bs); 2.22 (6 H, bs); 3.22 (2 H, t), 4.43 (2 H, t), 5.62 (1 H, s), 6.86 (1 H, m), 7.20 (4 H, d, 7.41 (1 H, d), 7.86 (1 H, s); 10.83 (1 H, s).
Exemplo 54: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-1H-
benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-19) (600 mg, 2.14 mmol) e a ketona (Ket-10) (466 mg, 2.14 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluormetanosulfónico (0.57 ml, 6.4 mmol). A mescla se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais, se separaram as fases, se extraiu a fase líquida dos vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e se concentrou a solução ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (9:1 - 1:2) Rendimento: 886 mg (87%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.66 (2 H1 m), 1.91 (2 H, m); 2.08 (6 H, bs); 3.13 (2 H, t); 4.31 (2 H, t), 5.85 (1 H1 s), 6.82 (1 H, m), 7.20 (9 H, m), 7.64 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 10.76 (1 H, s).
Exemplo 55: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)- 1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-20) (739 mg, 3.00 mmol) e a ketona (Ket-3) (694 mg, 3.0 mmol) a temperatura ambiente em CH2CI2 absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluormetanosulfónico (1.35 g, 0.80 ml, 9.0 mmol). Logo se precipitou um óleo negro. A mescla se agitou durante 2 dias a temperatura ambiente. Adicionou-se 1N de NaOH (30 ml) e se agitou a mescla durante 20 minutos. As fases orgânicas foram separadas e se extraiu a fase líquida com CH2CI2, (2 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas se enxaguaram com água (15 ml), se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo. Mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e acetonitrilo / metanol / 1 N de uma solução líquida de cloruro de amônio (9:1:1) se obteve como primeira fração lnd-20 e como segunda fração o produto purificado. A segunda fração se concentrou ao vácuo, se basificou com 2N de NaOH, se extraiu dos vezes com CH2CI2, se dessecou com Na2SO4 e se concentrou em vácuo. Rendimento: 764 mg (55, 55%) sustância sólida incolor.
1H-NMR (DMSO-de): 1.37 (2 H1 m), 1.49 (4 H, m); 1.95 (2 H, m); 2.31 (6 H, s); 2.41 (8 H, m), 2.80 (4 H, m), 5.91 (1 H, s), 6.83 (1 H, m), 7.20 (7 H, m), 10.73 (1 H, s). Exemplo 56: (±)-(2-(4-(dimetilamino)^-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-5- flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-20) (1.06 mg, 4.30 mmol) e a ketona (Ket-4) (848 mg, 4.30 mmol) a temperatura ambiente em CH2CI2 absoluto (50 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.96 g, 1.15 ml, 12.9 mmol). Logo se precipitou um óleo negro. A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Adicionou-se 1N de NaOH (50 ml) e se agitou a mescla durante 20 minutos. As fases orgânicas foram separadas e se extraiu a fase líquida com CH2CI2 (2 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas se enxaguaram com água (20 ml), se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo. Mediante cromatografia instantânea (9:1:1) se obteve como primeira fração indol (lnd-20) e como segunda fração o produto purificado. A segunda fração se concentrou ao vácuo, se basificou com 2N de NaOH, se extraiu dos vezes com CH2CI2, se dessecou com Na2SO4 e se concentrou em vácuo. Rendimento: 1.08 mg (56, 59%) sustância sólida incolor.
1H-NMR (DMSO-de): 0.89 (3 H, t), 1.25-1.61 (10 H, m); 1.79 (2 H, m); 1.96 (2 H, m); 2.21 (6 H, s), 2.39 (8 H, m), 2.83 (2 H, m), 5.97 (1 H1 s), 6.81 (1 H, m), 7.16 (2 H, m), 10.79 (1 H1 s).
Exemplo 57: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-5- flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-20) (640 mg, 2.60 mmol) e a ketona (Ket-10) (565 mg, 2.60 mmol) a temperatura ambiente em CH2CI2 absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.17 g, 0.69 ml, 7.8 mmol). Logo se precipitou um óleo negro. A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Se adicionou 1N de NaOH (30 ml) e se agitou a mescla durante 20 minutos. A fase orgânica foi separada e se extraiu a fase líquida duas vezes com CH2CI2, (cada vez com 30 ml). Todas as fases orgânicas se enxaguaram com água (15 ml), se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo. Mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e acetonitrilo / metanol / 1N de solução líquida de cloruro de amônio (9:1:1) se obteve como primeira fração
0 indol (lnd-20) e como segunda fração o produto purificado. A segunda fração se concentrou ao vácuo, se basificou com 2N de NaOH1 se extraiu duas vezes com CH2CI2, se dessecou com Na2SO4 e se concentrou em vácuo.
Rendimento: 4.04 mg (35%) sustância sólida incolor. 1H-NMR (DMSO-ds): 1.37 -1.49 (6 H, m), 1.74 (2 H, m); 2.06 (6 H, s); 2.27 (6 H, m), 2.73 (4 H, m), 6.21 (1 H, s), 6.81 (1 H, m), 7.08 -7.47 (7 H, m), 10.72 (1 H, s). Exemplo 58: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-
1 H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu a ketona (Ket-10) (1.73 mg, 8.0 mmol) e o indol (lnd-21) (1.82 mg, 8.0 mmol) em diclorometano (100 ml). Logo se adicionou pouco a pouco ácido trifluorometanosulfónico (em total, 3.12 ml, 36 mmol em o lapso de 3 dias). Para acondicionar se combina a mescla com 2N de NaOH (150 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a fase líquida foi extraída com diclorometano (2x25 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e se concentraram ao vácuo, o resíduo se purificou mediante cromatografia instantânea com metanol Rendimento: 0.209 g (7%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.49 -1.69 (6 H, m), 2.02 - 2.18 (10 H, m); 2.44 (4 H, m); 2.70 (2 H, m), 2.93 (2 H, t), 3.43 (2 H, t), 6.14 (1 H, m), 7.07 (2 H, m), 7.26 (5 H, m), 7.47 (2 H, m); 8.40 (1 H, s). Exemplo 59: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-1,2,3-triazoM- il)etil)-5-flúor-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-22) (750 mg, 3.25 mmol) e a ketona (Ket-3) (752 mg, 3.25 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml). Mesclou-se rapidamente com ácido trifluorometariosulfónico (0.87 ml, 9.8 mmol). A mescla se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente, precipitando se o óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1 N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando durante 20 minutos mais. As fases foram separadas, se extraiu duas vezes a fase líquida com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram com Na2SC^ e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4). Rendimento: 387 g (27%) sustância sólida incolor. Ponto de fusão: 175 - 183 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.37 (1 H1 m), 1.97 (3 H, m); 2.31 (6 H, bs); 2.72 (4 H, m), 3.24 (2 H, t), 4.56 (2 H, t), 6.86 (1 H, m), 7.22 (7 H, m), 7.62 (1 H, s), 8.00 (1 H, s); 10.91 (1 H, s).
Exemplo 60: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 - il)etil)-5-flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-22) (825 mg, 3.58 mmol) e a ketona (Ket-4) (707 mg, 3.58 mmol) em diclorometano absoluto (25 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.96 ml, 10.8 mmol). A mescla se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente, precipitando se o óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1 N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando durante 20 minutos mais. As fases foram separadas, se extraiu duas vezes a fase líquida com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram com Na2SÜ4 e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4). Rendimento: 514 g (35%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 0.89 (3 H, t), 1.33 (6 H, m); 1.77 (3 H, m); 1.99 (1 H, m), 2.28 (6 H, bs), 2.38 (2 H, m), 3.25 (2 H11), 5.83 (1 H, s), 6.87 (1 H, m), 7.22 (2 H, m); 7.64 (1 H1 s), 7.98 (1 H,s), 10.92 (1 H, s).
Exemplo 61: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)^ il)etil)-5-flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-22) (600 mg, 2.6 mmol) e a ketona (Ket-10) (565 mg, 2.6 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.7 ml, 7.8 mmol). A mescla se agitou durante 20 horas a temperatura ambiente, precipitando se o óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1 N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando durante 20 minutos mais. As fases foram separadas, se extraiu duas vezes a fase líquida com CH2CI2l se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram com Na2S04 e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4).
Rendimento: 803 g (72%) sustância sólida incolor, ponto de fusão: 90 - 97 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.68 (1 H, m), 2.10 (6 H, s); 2.39 (1 H, m); 2.62 (2 H, m), 3.20 (2 H, t), 4.47 (2 H, t), 6.06 (1 H, t), 6.81 (1 H, m), 7.16 (5 H, m), 7.46 (2 H, m); 7.66 (1 H, s), 7.95 (1 H,s), 10.82 (1 H, s).
Exemplo 62: 2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1 '(1Ή)- pirido[3,4,b]indol]-4-amina, diastereómero mais apoiar
Se diluiu triptamina (lnd-1) (2.43 g, 15.2 mmol) e a ketona (Ket-14) (3.0 g, 15.2 mmol) en metanol absoluto (90 ml) e se agitou durante 25 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla reativa foi concentrada, o resíduo se diluiu em 1,2- dicloroetano absoluto (150 ml), se mesclou rapidamente com ácido trifluoracético (10.4 ml, 15.5 g, 136 mmol) e se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. A solução marrom foi mesclada sob congelamento com 1 N de soda cáustica (130 ml) e agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. As fases de a solução foram separadas. A fase líquida foi extraída com 1,2-diclorometano (2 χ 70 ml). As fases orgânicas foram purificadas, enxaguadas com água (50 ml), dessecadas e concentradas. o resíduo oleoso marrom se mesclou com metanol (60 ml) produzindo se uma cristalização. A suspensão seguiu agitando se durante 10 minutos mais. Os cristais incolores foram extraídos e enxaguados com metanol (60 ml) (128 g). Tratou-se de uma espiroamina mais apoiar pura. o filtrado foi concentrado e a sustância sólida marrom foi mesclada de novo com metanol (50 ml) e agitada durante 1 hora em um banho de gelo. Depois de extrair e enxaguar com metanol frio (20 ml), pode extrair se 673 mg de a espiroamina mais apoiar, o filtrado foi concentrado e o resíduo separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (130 g): metanol (500 ml), metanol / trietilamina (100 : 1, 1.5 I)]. A espiroamina mais apoiar se obteve junto com impurezas (1.02 gol). Esta fração foi mesclada com metanol frio (10 ml) e extraída. A sustância sólida obtida (332 mg) foi um produto apoiar puro. Se obteve a espiroamina mais apoiar com um rendimento general de 44% (2.28 g) com um ponto de fusão de 180 - 182° C. A espiroamina mais polar se obteve em outra fração com um rendimento de 12% (622 mg) com um ponto de fusão de 93 - 96 0C.
(±)-N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etil-3,3- dimetilbutanamida Se diluiu ácido 3,3-dimetilbutírico cloruro (0.246 ml, 238 mg, 1.77 mmol) sob atmosfera de argón em diclorometano absoluto (5 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com a espiroamina apoiar assim obtida (200 mg, 0.59 mmol), diluída em diclorometano (15 ml) em o lapso de 30 minutos. Depois de um tempo de reação de 24 horas, se mesclou a solução reativa amarela com água (10 ml) e 1N de soda cáustica (5 ml) e se agitou durante 1 hora. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (20 ml), dessecadas e concentradas. De este modo se obteve um óleo coloreado (322 mg) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (40 g): etilacetato / metanol (4:1, 400 ml), metanol (300 ml)]. A olefina desejada foi isolada com um rendimento de 58% (150 mg) com um ponto de fusão de 139- 142 0C.
(±)-N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)etil-3,3-dimetilbutanamida Se diluiu a olefina assim obtida (82 mg, 0.187 mmol) em metanol (20 ml) e se mesclou com paladio ao carbono 5% (16 mg). A mescla reativa foi hidratada a temperatura ambiente, durante 4,5 horas a uma pressão de 3 bar. A transformação foi completa, o catalisador foi separado a través de celite e o filtrado foi concentrado, o resíduo sólido (84 mg) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g): etilacetato / metanol (4:1, 150 ml), metanol (300 ml)]. Obteve-se a amida mais polar com um rendimento de 83% (68 mg).
(±)-N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)etil-3,3- dimetilbutanamida, citrato (1:1) (62; diastereómero mais polar) Se diluiu a amida mais polar assim obtida (47 mg, 0.107 mmol) em etanol (1 ml) e se mesclou com ácido cítrico (23 mg) diluído em etanol (1 ml). Devido a que ao cabo de 6 horas no se realizou nenhuma cristalização, se combinou lentamente a mescla com dietiléter (15 ml) e se agitou a temperatura ambiente durante 16 horas, o solvente foi decantado. A sustância sólida incolor obtida foi levada ao tubo de descarga e dessecada. Obteve-se o citrato 62 com um rendimento de 69% (46 mg). Exemplo 63: (±)-N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3- il)etil)acetamida
Se diluiu a ketona (Ket-10) (234 mg, 1.08 mmol) e o indol (lnd-2) (219 mg, 1.08 mmol) em diclorometano absoluto (10 ml) sob atmosfera de argón, e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (188 μΙ_/2.16 mmol) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Logo, se alcalinizou com 1 N de NaOH e se seguiu agitando durante 15 minutos mais a temperatura ambiente. As fases foram separadas. Se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SÜ4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com CH/EE (1:1 - 1:4), EE / EtOH (4:1 - 1:1), (metanol + TEA ao 1%). As frações foram mescladas com 1N de NaOH e extraídas com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2S04 e concentradas ao vácuo. Rendimento: 86 g (63, 19%).
Exemplo 64: (±)-N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil-1 enil)-1 H-indol-3-il)etil-3,3- dimetilbutanamida
A sustância descrita em o exemplo 62 (±)-N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)- 1H-indol-3-il)etil-3,3-dimetilbutanamida também se usa como Exemplo 64. Exemplo 65: (±)-N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-flúor-6-metoxi-1 H- indol-3-il)etanol, citrato (1:1)
Diluiu-se uma solução de lnd-26 (160 g, 7.63 mmol) e a Ket-10 (165 g, 7.63 mmol) em diclorometano anidro (40 ml) a temperatura ambiente e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (1.52 g, 10.1 mmol) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Logo, se mesclou a solução reativa com 0.5 M de soda cáustica (10 ml) e se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. As fases foram separadas e se extraiu a fase líquida com etilacetato (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sultato de sódio e concentradas ao vácuo, o resíduo se purificou mediante cromatografia instantânea (200 g, 20 χ 5.6 cm) com cloroformo / metanol (10:1). o resíduo foi absorvido em 1 N de soda cáustica e extraído com diclorometano (3 χ 40 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo, o resíduo (100 mg, 0.24 mmol) se mesclou com DL-metionina (107 ml, 0.72 mmol) em diclorometano (10 ml) com ácido metanosulfónico (69 mg, 0.72 mmol) e se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. Depois de adicionar mais ácido metanosulfónico (69 mg, 0.72 mmol), se agitou a mescla reativa durante o fim de semana, logo se mesclou com 1 N de soda cáustica (30 ml) e se extraiu com diclorometano (3 χ 40 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sultato de sódio e concentradas ao vácuo.
Rendimento (Exemplo 65): 63 mg (66%). Sustância sólida incolor 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de): 1.57 - 1.80 (m, 3H), 2.09 (s, 6H); 2.41 (d, J = 17.1 Hz, 2H); 2.62 (t, J = 16.6 Hz, 2H); 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz1 2H), 3.79 (s, 3H); 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d. J = 7.4 Hz1 2H), 10.52 (s, 1H).
Exemplo 66. (±)-(2-(2-(4-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohex-1-enil)-5-flúor-1H- indol-3-il)etanol Se mesclou uma solução de Ket-2 (700 mg, 2.44 mmol) e 5-fluorotriptofol (lnd-4) (449 mg, 2.5 mmol) em diclorometano anidro (25 ml) e se mesclou sob congelamento com ácido trifluorometanosulfónico (450 mg, 265 μί, 3 mmol) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Para controlar a transformação, se tomou uma mostra (0.5 ml), se avó com 0.5 N de soda cáustica e se dessecou a fase orgânica com sulfato de sódio. Sob congelamento se adicionou ácido trifluorometanosulfónico (450 mg, 265 μΙ_, 3 mmol) e se agitou a mescla durante o fim de semana a temperatura ambiente. Logo, se combinou a mescla reativa com 0.5 N de soda cáustica (10 ml), se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml), se dessecaram todas as fases orgânicas com sulfato de sódio e se concentraram ao vácuo, o produto bruto se purificou mediante cromatografia instantânea (200 g, 20 χ 5.7 cm) com metanol. Rendimento (66): 60 mg (0.1%), sustância sólida amarela. Ponto de fusão: 91-97 0C 1H-NMR (CDCI3): 1.48 - 1.75 (m, 2H), 1.93 - 2.21 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.38 - 2.50 (m, 4H), 2.69 - 2.87 (m, 7H), 3.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.48 (s, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 5.92 (s, 1H), 6.82-6.95 (m, 1H), 7.16 -7.32 (m, 7H), 7.92 (s, 1H). Exemplo 67. (±)-(2-(flúor-2(4-fenil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etanol (67)
Se mesclou uma solução de Ket-8 (486 mg, 2 mmol) e 5-fluorotriptofol (lnd-4) (358 mg, 2 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) a -5 - 10 0C com ácido trifluorometanosulfónico (399 mg, 232 μΙ_, 2.66 mmol) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Depois de adicionar 0.5 M de soda cáustica (10 ml), se separaram as fases e se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo, o produto bruto (546 mg) se purificou mediante cromatografia instantânea (18 g, 20 χ 1.5 cm) com etilacetato / ciclohexano (1:9 - 2:1) e se purificou com trietilamina ao 1%.
Rendimento: 140 mg (17%), sustância sólida branca. Ponto de fusão: 188-191 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.59 (br, s 4H), 1.76 - 1.88 (m, 1H); 2.08 - 2.20 (m, 2H); 2.34 - 2.48 (m, 3H), 2.52 - 2.60 (m, 2H), 2.66 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 2.80 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 3.47 (dd, 2H, J = 13.1, 7.3 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.22 (s, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 6.81 (dt, 1H), J = 8.8, 1.9 Hz); 7.12-7.24 (m, 3H); 7.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 7.48 (d, 2H, J = 7.9 Hz); 10.07 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-de): 22.9, 26.0; 28.6; 28.9, 33.4, 44.8, 58.2, 61.7, 102.7, (d, J = 24 Hz), 107.9 (d, J = 6 Hz), 108.7 (d, J = 26 Hz); 111.4 (d, J = 10 Hz), 125.7, 126.2, 126.8, 127.5, 129.1 (d, J = 10 Hz), 129.3, 131.7, 138.0, 142.2, 156.6 (d, J = 231 Hz). Exemplo 68: 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitril, citrato (1:1), diastereómero apoiar
Exemplo 69: 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitril, citrato (1:1), diastereómero polar
2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 22 (280 mg, 0.758 mmol) em metanol (100 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (5%; 110 mg). Hidratou-se a mescla reativa durante 4.5 horas a 40 0C e a uma pressão de 3 bar. A transformação foi completa. O catalisador foi separado a través de celite e o filtrado foi concentrado, o resíduo sólido foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (30 g): etilacetato / metanol (20:1, 200 ml), etilacetato / metanol (10:1, 200 ml), etilacetato / metanol (4:1, 350 ml), metanol (200 ml)]. Se obteve o diastereómero mais apoiar com um rendimento de 27% (77 mg) com um ponto de fusão de 205 - 213 0C e o diastereómero mais polar com um rendimento de 55% (155 mg) com um ponto de fusão de 175- 182 0C.
2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, citrato (1:1), diastereómero apoiar (68)
Se diluiu 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, (diastereómero apoiar) (72 mg, 0.194 mmol) a 60 0C in etanol (9 ml) e se mesclou com uma solução etanólica (2 ml) de ácido cítrico (41 mg, 0.213 mmol). De imediato começou a precipitação. Depois de um tempo de reação de 16 horas a temperatura ambiente, se separou o citrato incolor mediante filtração e se enxaguou com etanol (2 ml). Se obteve o exemplo 68 com um rendimento de 46% (50 mg) com um ponto de fusão de 249-255 0C.
2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato (1:1), diastereómero polar (69)
Se diluiu 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, (diastereómero polar) (158 mg, 0.425 mmol) a 60 0C in etanol (7 ml) e se mesclou com uma solução etanólica (2 ml) de ácido cítrico (91 mg, 0.47 mmol). Depois de um tempo de reação de 16 horas a temperatura ambiente, se separou o citrato incolor mediante filtração e se enxaguou com etanol (3 ml). Se obteve o exemplo 69 com um rendimento de 51% (122 mg) com um ponto de fusão de 193 - 195 0C. Exemplo 70: 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitril, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 71: 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitril, citrato (1:1), diastereómero polar
(±)-2-(4-butil-4-dimetilaminociclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo Se diluiu a ketona (Ket-4) (517 mg, 2.62 mmol) e o indol (lnd-6) (410 mg, 2.62 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml), se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.256 ml, 432 mg, 2.88 mmol) e se agitou durante 5 dias a temperatura ambiente. Mesclou-se a mescla transparente com água (20 ml) e 1N de soda cáustica (15 ml) e agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas foram purificadas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas e concentradas, o resíduo remanente foi um óleo marrom (942 mg) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (70 g): etilacetato (700 ml), etilacetato / metanol (10:1, 200 ml), etilacetato / metanol (4:1: 750 ml), metanol (200 ml)]. Se obteve (±)-2-(4-butil-4- (dimetilamino)ciclohex-3-enil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo como um óleo coloreado, com um rendimento de 33%, (289 mg).
2-(4-butil-4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (diastereómero apoiar e polar)
Diluiu-se (±)-2-(4-butil-4-dimetilaminociclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo (266 mg, 0.79 mmol) em metanol (85 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (5%; 110 mg). Hidratou-se a mescla reativa durante 40 0C a uma pressão de 3 bar. A transformação foi completa, o catalisador foi separado a través de celite e se concentrou o filtrado. o resíduo sólido (239 mg) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (40 g): etilacetato / metanol (10:1, 200 ml), etilacetato / metanol (4:1, 250 ml), metanol (400 ml)]. Obteve-se 2-(4-butil-4- dimetilaminociclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (diastereoisomero mais apoiar) com um rendimento de 11% (30 mg) com um ponto de fusão de 176 - 180 0C e o diastereoisomero mais polar com um rendimento de 57% (151 mg) com um ponto de fusão de 162- 166 0C. 2-(4-butil-4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Se diluiu 2-(4-butil-4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo (diastereoisomero mais apoiar) (30 mg, 0.089 mmol) em metanol (3 ml) a 60 0C e se mesclou com uma solução etanólica (2 ml) de ácido cítrico (19 mg, 0.098 mmol). Depois de um tempo de reação de 20 horas, se concentrou a solução a 1 ml, se mesclou com dietiléter (20 ml) e se agitou durante 15 minutos, o citrato incolor foi separado mediante filtração e enxaguado com dietiléter (2 ml). Obteve-se o exemplo 70 com um rendimento de 45% (21 mg). 2-(4-butil-4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato (1:1), diastereómero polar
Se diluiu 2-(4-butil-4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo (diastereoisomero mais apoiar) (144 mg, 0.426 mmol) em metanol (6 ml) a 60 0C e se mesclou com uma solução etanólica (3 ml) de ácido cítrico (90 mg, 0.47 mmol). Depois de um tempo de reação de 18 horas, se concentrou a solução pouco clara a 1 ml, se mesclou com dietiléter (20 ml) e se agitou durante 15 minutos, o citrato incolor foi separado mediante filtração e enxaguado com dietiléter (3 ml). Obteve-se o exemplo 71 com um rendimento de 76% (171 mg).
Exemplo 72: 2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, citrato (2:1), diastereómero polar
2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (diastereómero polar)
Se diluiu o exemplo 23 (200 mg, 0.562 mmol) em metanol (30 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (5%; 75 mg). Hidratou-se a mescla reativa durante 20 horas a uma pressão de 3 bar. A transformação foi completa, o catalisador foi separado a través de celite e se concentrou o filtrado, o resíduo sólido (150 mg) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (30 g): etilacetato / metanol (4:1, 250 ml), metanol (300 ml)]. Se obteve 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-metil-1H-indol-5- carbonitrilo (diastereómero polar) com um rendimento de 50% (100 mg) com um ponto de fusão de 235 - 240 0C.
2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, Citrato (2:1), diastereómero polar
Se diluiu 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo (diastereómero polar) (95 mg, 0.265 mmol) em etanol (7 ml) e se mesclou com ácido cítrico (56 mg) diluído em etanol (2 ml). Devido a que depois de 16 horas não teve cristalização, se concentrou a mescla a 2 ml, se mesclou com dietiléter (30 ml) e se agitou a temperatura ambiente durante 10 minutos, o solvente foi decantado. A sustância sólida incolor resultante foi levada umedecida ao tubo de descarga e dessecada. Se obteve o exemplo 72 com um rendimento de 75% (90 mg) com um ponto de fusão de 257 - 261 0C.
Exemplo 73: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 74: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (±)-[1 -benzil-4-(3-metil-5-trifluorometil-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]-dimetilamina
Se diluiu a ketona (Ket-3) (393 mg, 1.7 mmol) junto com o indol (lnd-7) (340 mg, 1.7 mmol) en diclorometano (20 ml). Logo, se adicionou ácido trifluorometanosulfónico (0.17 ml, 287 mg, 1.9 mmol) e a mescla tornou se escura. Se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente, o desenvolvimento de a mescla se observou mediante cromatografia de capa delgada. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 1N de NaOH (10 ml) e se agitou durante 10 minutos. A cor trocou de vermelho escuro a marrom claro. Depois de a separação de fases, a fase líquida foi extraída com diclorometano (2 χ 10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas, filtradas e concentradas ao vácuo. Obteve-se 1,25 g de um óleo marrom que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (80 g): etilacetato / metanol (10:1; 1500 ml)]. Se obteve (±)-[1-benzil-4-(3-metil-trifluorometil-1H-indol-2-il)-ciclohex-3- enil]-dimetilamina como sustância sólida incolor, com um rendimento de 31%, (220 mg) com um ponto de fusão de 119 - 120 0C.
N-[1-benzil-4-(3-metil-5-trifluorometil-1H-indol-2-il)ciclohex]-N,N-dimetiamina (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu (±)-[1 -benzil-4-(3-metil-5-triflúorometil-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]- dimetiamina (220 mg, 0.53 mmol) sob esquentamento em metanol (50 ml) e se mesclou com Pd/C (5%, 100 mg) sob atmosfera de argón. Se hidratou a uma pressão de 3 bar durante 4 horas a uma temperatura de 40 0C. Logo, se extraiu o catalisador a través de celite e se concentrou o filtrado, o resíduo incolor sólido foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (30 g): etilacetato / metanol (20:1; 500 ml); (4:1, 300 ml); (2:1, 300 ml)]. Se isolou N-[1-benzil-4-(3-metil-5-triflúorometil- 1H-indol-2-il)ciclohexil]-N,N.dimetiamina (diastereoisomero mais apoiar) com um rendimento de 46 mg (21 %) como sustância sólida incolor, com um ponto de fusão de 180 - 210 0C. o diastereoisomero mais polar se obteve com um rendimento de 152 mg (69%) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 166 - 174 0C.
1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-triflúorometil)-1 H-indol-2-il)ciclohexamina, citrato (2:1) - diastereómero apoiar (73) Se diluiu N-[1-benzil-4-(3-metil-5-triflúorometil-1 H-indol-2-il)ciclohexil]-N,N- dimetiamina (diastereoisomero apoiar) (46 mg, 0.11 mmol) em metanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (23 mg, 0.122 mmol) diluído em etanol quente (2 ml). Depois de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, começou a precipitar se uma sustância sólida incolor. A mescla reativa foi mesclada com dietiléter (5 ml) e agitada durante 16 horas. Logo, se extraiu. Se obteve o exemplo 73 com um rendimento de 42% (28 mg) com um ponto de fusão de 201-203 0C. 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-triflúorometil)-1H-indol-2-il)ciclohexamina, citrato (1:1)- diastereómero polar Se diluiu N-[1-benzil-4-(3-metil-5-triflúorometil-1 H-indol-2-il)ciclohexil]-N,N- dimetiamina (diastereoisomero polar) (135 mg, 0.33 mmol) em etanol (20 ml) e se mesclou com ácido cítrico (70 mg, 0.36 mmol) diluído em etanol quente (5 ml). A solução incolor transparente foi agitada durante 24 horas e logo se concentrou quase à metade. Depois de agitar durante 2 horas mais a temperatura ambiente, pode extrair se o sedimento precipitado. Se obteve o exemplo 74 com um rendimento de 76% (151 mg) com um ponto de fusão de 158-165 0C. Exemplo 75: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-triflúorometil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexamina, citrato (1:1) - diastereómero polar 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-triflúorometil)-1H-indol-2-il)ciclohexamina (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 24 (110 mg, 0.29 mmol) sob atmosfera de argón em metanol (25 ml) e se mesclou com Pd/C (5%, 50 mg). Hidratou-se a uma pressão de 3 bar durante 3 horas a temperatura ambiente. Logo, se extraiu o catalisador a través de celite e se concentrou o filtrado. Se separou o resíduo incolor sólido mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g): etilacetato / metanol (4:1; 500 ml); (1:1, 300 ml)]. Se obteve 1 -butil-N, N-dimetil-4-(3-metil-5-triflúorometil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexamina (diastereómero polar) com um rendimento de 83 mg (75%) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 141-146 0C. O diastereoisomero mais apoiar se isolou com um rendimento de 10 mg (9%) como óleo incolor. 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-triflúorometil)-1H-indol-2-il)ciclohexamina, citrato (1:1) diastereómero polar
Se diluiu (1 r,4s)-1-butil-N, N-dimetil-4-(3-metil-5-triflúorometil)-1 H-indol-2- il)ciclohexamina mais polar (82 mg, 0.21 mmol) em metanol (10 ml) e se mesclou com ácido citrico (44 mg, 0.23 mmol), diluído em etanol quente (2 ml). Se agitou a solução incolor transparente durante 24 horas e logo se concentrou. Depois de adicionar dietiléter (10 ml) se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente e logo se extraiu o sedimento. Se obteve o exemplo 75 com um rendimento de 78% (94 mg) com um ponto de fusão de 191 - 193 0C.
Exemplo 76: N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1 H-indol-2-il)-1-
fenilciclohexamina, citrato (1:1) diastereómero polar
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se mesclou o exemplo 25 (420 mg, 1.05 mmol) com HBr / ácido acético glacial 33%, HBr, 22 ml). Agitou-se a suspensão uns 10 minutos hasta que se dissolveu completamente. Logo, se adicionou a mescla à temperatura ambiente pó de Sn (1.22 g, 10.5 mmol) em o lapso de 40 minutos pouco a pouco. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla reativa 1.5 horas mais e para recondicionar se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. Se basificou o resíduo resultante mediante a adição de 5N de NaOH (40 ml). A solução obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na3SO4 e logo concentradas. o resíduo (420 mg) se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (30 g): etilacetato / ciclohexano (1:1; 500 ml); etilacetato (500 ml); etilacetato / metanol (2:1: 450 ml)]. Se obteve N,N-dimetil-4-(3- metil-5-triflúorometil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereómero polar) com um rendimento de 176 mg (42%) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 244-251 0C. Se obteve o diastereoisomero mais apoiar com um rendimento de 13 mg (3%) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 204-217 0C.
N,N-dimetil-4-(3-metil-54riflúorometil)-1H-indol-2-il)fenilciclociclohexamina, citrato (1:1) - diastereómero polar
Se diluiu N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereoisomero polar) (170 mg, 0.42 mmol) em etanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (89 mg, 0.46 mmol) diluído em etanol quente (2 ml). Depois de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, começou a precipitar se uma sustância sólida incolor. Al cabo de uma hora, se extraiu. Se obteve o exemplo 76 com um rendimento de 76% (188 mg) com um ponto de fusão de 243 - 247 0C. Exemplo 77: 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 78: 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero apoiar e polar) Hidratação com HBr/Sn
Se diluiu o exemplo 26 (200 mg, 0.55 mmol) com HBr / ácido acético glacial 33%, HBr, 20 ml). Logo, se adicionou a mescla à temperatura ambiente pó de Sn (700 mg, 5.9 mmol) en o lapso de 60 minutos pouco a pouco. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla reativa 60 minutos mais. Para recondicionar, se combinou a mescla com etanol (20 ml) e se concentrou a mescla reativa em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou mediante a adição de 5N de NaOH (40 ml). A solução obtida se mesclou e extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSC>4 e logo concentradas, o resíduo obtido (200 mg) se purificou mediante cromatografia em coluna (eluinte: isômero apoiar EtOAc, isômero polar EtOAc/EtOH 2:1)). Se obteve 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (o diastereoisomero mais apoiar) com um rendimento de 87 mg (43%). o diastereoisomero mais polar se precipitou com um rendimento de 35 mg (17%). Hidratação com H2/Pd
Se diluiu o exemplo 26 (137 mg, 0.38 mmol) em etanol (30 ml), se mesclou com o catalisador (Pd/carbono, 5%, 100 mg) e se hidratou durante 2 horas a temperatura ambiente com uma pressão de hidrogeno de 3 bar. o resíduo sólido obtido depois de separar o catalisador e retirar o solvente (128 mg) foi purificado mediante cromatografia em coluna (eluinte: isômero apoiar EtOAc, isômero polar EtOAc/EtOH 2:1). Se obteve o diastereoisomero mais apoiar com um rendimento de 40 mg (29%) e o diastereoisomero mais polar se precipitou com um rendimento de 55 mg (40%).
1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1) (diastereómero apoiar)
Se diluiu 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (isômero apoiar, 72 mg, 0.2 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (40 mg, 0.21 mmol), diluído em isopropanol quente (1 ml). Se esfriou a solução a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento originado se separou mediante um filtro. Se obteve o exemplo
77 com um rendimento de 87 mg (94%, ponto de fusão: 228-233 0C, a partir de 140 0C, transformação a cristal).
1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) (diastereómero polar)
Se diluiu (1s,4s)-1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (isômero polar, 80 mg, 0.22 mmol) a temperatura de ebulição en isopropanol (3 ml) e se mesclou com ácido cítrico (60 mg, 0.31 mmol), diluído en isopropanol quente (2 ml). Esfriou-se a solução a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento originado se separou mediante um filtro. Se obteve o exemplo
78 com um rendimento de 84 mg (68%, ponto de fusão: 183-184 0C).
Exemplo 79: 1-butil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexamina, clorhidrato
1-butil-4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexamina (1 diastereómero)
Se diluiu 5-flúor-3-metilindol (lnd-8) (596 mg, 4 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (788 mg, 4 mmol) em diclorometano (30 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (500 μΙ, 5.63 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Logo, se adicionou a mescla trietilsilano (2 ml, 12.4 mmol). A solução reativa se agitou durante 60 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 2N de NaOH (30 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases, a fase líquida foi extraída com diclorometano (3x15 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SCU e concentradas, o produto bruto obtido (1,4 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g): etilacetato (500 ml)]. Obteve-se 1-butil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetciclohexanamina como sustância sólida banca, com um rendimento de 266 mg (22%). Obteve-se só um de dois diastereoisomeros possíveis.
1-butil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexamina, clorhidrato Se diluiu 1-butil-4-(5-flúor-3-metil-1H—indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (266 mg, 0.8 mmol) em etil metil keton (30 ml). Logo, a temperatura ambiente se pipetou Me3SiCI (205 μΙ, 1.6 mmol) e se agitou durante 1 hora. Precipitou-se um sedimento banco. Se extraiu o sedimento, se enxaguou com etil metil ketona (2x5 ml) e logo se dessecou. o exemplo 79 (193 mg, ponto de fusão: 255-265 0 C) foi uma sustância sólida banca.
Exemplo 80: 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 81: 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1H-indol (base livre do Exemplo 28) (420 mg, 1,2 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33% HBr, ml). Logo, se adicionou à mescla a temperatura ambiente pó de Sn (1.4 g, 12 mmol) em o lapso de 40 minutos de a pouco. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa durante outros 60 minutos. Para recondicionar, se basificou o resíduo com a adição de 5N de NaOH (40 ml). A solução obtida foi mesclada com diclorometano e extraída (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram mescladas com MgSO4 e logo concentradas, o resíduo obtido (360 mg) se levou a ebulição em etanol (30 ml) precipitando se só parcialmente a sustância em forma de solução. Se deixou repousar a mescla durante 1 hora a 5 0C e logo se separo a sustância sólida. De este modo, se obteve 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexamina (isômero mais apoiar) com um rendimento de 256 mg (60%, ponto de fusão: 199 - 205 0C).
A soda cáustica etanólica foi concentrada, o resíduo resultante (162 mg) se purificou mediante cromatografia em coluna (eluinte: EtOAc /EtOH 2:1). De este modo se obteve 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexamina (isômero mais polar) com um rendimento de 150 mg (35%).
4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexamina, citrato (2:1) diastereómero apoiar
Se diluiu 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (isômero mais apoiar) (250 mg, 0.71 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (300 ml) e se mesclou com ácido cítrico (138 mg, 0.72 mmol), diluído em isopropanol quente (5 ml). Se concentrou a solução a aprox. 130 ml, se esfriou a solução a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento originado foi retirado mediante um filtro. Se obteve o exemplo 80 com um rendimento de 218 mg (68%, ponto de fusão: 224 - 229 0C1 a partir de 205 0C, transformação a cristal). 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1) diastereómero polar
Se diluiu 4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (isômero mais polar, 150 mg, 0.43 mmol) a temperatura de ebulição em metanol (5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (84 mg, 0.44 mmol), diluído em metanol quente (2 ml). Se concentrou a solução, o resíduo obtido se esquentou com isopropanol (10 ml) depois de que a sustância seguiu sem dissolver se. Se deixou repousar a mescla durante 1 hora a 5 0C. Logo, a sustância sólida foi retirada mediante um filtro. Se obteve o exemplo 81 com um rendimento de 131 mg (56%, ponto de fusão: 190 - 194 0C).
Exemplo 82: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-
benzo[b]imidazol-1 -il)etil)-5-flúor-1 H-indol Se diluiu 1-[2-(5-flúor-1H-indol-3-il)-etil]-1H-benzimidazol (lnd-19) (977 mg, 3.5 mmol) junto com a ketona (Ket-4) (690 mg, 3.5 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.93 ml, 10.5 mmol). A mescla se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente, depois do qual se precipitou um óleo marrom caro. Depois de a adição de 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando uns 20 minutos mais, se separaram as fases, se extraiu a fase líquida dos vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram com Na2SO4 e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com EE/EtOH (1:4). Rendimento: 522 mg (33%), sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 0.88 (3 H, t), 1.23 (10 H, m); 2.11 (3 H, bs); 2.22 (6 H, bs), 3.22 (2 H, t), 4.43 (2 H, t), 5.62 (1 H, s), 6.86 (1 H, m), 7.20 4 H, m), 7.41 (1 H, d), 7.86 (1 H, s), 10.83 (1 H, s).
4-(-3-(2-(1H-benzo[b]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (450 mg, 0.98 mmol) em HBr / ácido acético glacial (35 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.25 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (50 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SCU e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4 - EtOH). Rendimento: 304 mg (67%), diastereómero apoiar 110 mg (26%), diastereómero polar
O composto polar (107 mg, 0.232 mmol) se diluiu em etanol quente (4 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (45 mg, 0.232 mmol) em etanol quente (3 ml). Depois de mesclar com éter e deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida originada e se dessecou ao vácuo.
Rendimento: 115 mg (Exemplo 82; 76%), sustância sólida mais porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 0.92 (3 H, t), 1.07 (2 H, m); 1.23 (4 H, m); 1.34 (2 H, m), 1.48 (2 H, m), 1.62 (2 H, m), 1.80 (2 H, m), 2.08 (1 H, m), 2.57 (10 H, m), 3.17 (2 H, t), 4.46 (2 H, t), 6.85 (1 H, m), 7.24 (4 H, m), 7.52 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.79 (1 H, s), 10.77 (1 H, s), citrato.
Exemplo 83: 4-(-3-(2-(1H-benzo[b]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil- 1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar Se adicionou à olefina o exemplo 54 (836 mg, 1.74 mmol) em HBr / ácido acético glacial (70 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (2.20 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a
mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (9:1 - 1:4).
Rendimento: 244 mg (29%), diastereómero apoiar 367 mg (44%), diastereómero polar O composto mais apoiar assim obtido (225 mg, 0.468 mmol) se diluiu em etanol quente (8 m) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (90 ml, 0.469 mmol) diluído em etanol quente (5 ml). Depois de repousar duas horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida originada- Rendimento: 206 mg (83, 65) Ponto de fusão: 115 - 125 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.17 (2 H1 m), 1.45 (2 H, m); 2.10 (6 H, s); 2.28 (1 H, t), 2.64 (6 H, m), 3.19 (2 H, t), 4.44 (2 H, t), 6.84 (1 H, m), 7.11 (2 H, m), 7.26 (8 H, m), 7.48 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 10.67 (1 H, s), citrato.
Exemplo 84: 4-(-3-(2-(1 H-benzo[b]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil- 1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu em quente o composto mais polar obtido em o exemplo 83 (346 mg, 0.72 mmol) em etanol (10 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (138 mg, 0.72 mmol) em etanol quente (6 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida originada e se dessecou em vácuo. Rendimento: 348 mg (72%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.21 (2 H, m), 1.45 (2 H, m); 2.27 (6 H, s); 2.70 (4 H, m), 3.13 (2 H, t), 4.43 (2 H, t), 6.78 (1 H, m), 7.08 (1 H, m), 7.24 (3 H, m), 7.46 (5 H, d), 7.66 (1 H, d), 7.82 (1 H, s), 10.41 (1 H, s), citrato.
Exemplo 85: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-(2-pirrolidin-1 -il)etil)-5- flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-36) (700 mg, 3.0 mmol) e a ketona (Ket-3) (697 mg, 3.0 mmol) a temperatura ambiente em CH2Cb absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.36 g, 0.80 ml, 9.0 mmol). Logo, se precipitou um óleo negro. A mescla se agitou durante 2 dias a temperatura ambiente. Se adicionou 1 N de NaOH (30 ml) e se seguiu agitando a mescla durante 20 minutos mais. Se separou a fase orgânica e a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (2 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (15 ml), dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo. Se obteve o indol como primeira fração mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e acetonitril / metanol / solução líquida de 1N de cloruro de amônio (9:1:1) e como segunda fração o produto purificado. A segunda fração foi concentrada ao vácuo, basificada com 2N de NaOH, dos vezes extraída com CH2CI2, dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo.
Rendimento: 672 mg (50%), sustância sólida incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1.40 (2 H, m), 1.67 (4 H, m); 2.01 (4 H, M); 2.31 (6 H, m), 2.45 (5 H, m), 2.75 (4 H, m), 5.89 (1 H, bs), 6.83 (1 H, m), 7.20 (7 H, m),10.76 (1 H1 s). 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2-pirrolidin-1-etil)-1H-indol)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
Se diluiu a olefina assim obtida (650 mg, 1.46 mmol) em HBr / ácido acético glacial (ao 33%, 30 ml) e se mesclou a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos pouco a pouco com estanho (1.90 g). A mescla se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se etanol, se separou o solvente ao vácuo e se dissolveu o resíduo com 5N de NaOH (60 ml) e CH2CI2 (80 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (20:1 -4:1, cada + trietilamina ao 1%). Rendimento: 351 mg (54%), composto apoiar que continha trietilamina 108 mg (17%), composto polar que continha trietilamina Se diluiu em quente o composto mais apoiar assim obtido (274 mg, 0.61 mmol) em etanol (4 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (118 mg, 0.61 mmol) em etanol (2 ml). Al cabo de 2 horas, se extraiu a temperatura ambiente o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter. Rendimento: 339 mg (85, 87%) Ponto de fusão: 200 - 202 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.17 (2 H, m), 1.43 (2 H, m); 1.67 (2 H, m); 1.96 (8 H1 m), 2.38 (6 H, s), 2.59 (4 H, m), 2.86 (2 H, m), 3.11 (2 H, t), 6.81 (1 H, m), 7.24 (7 H, ), 10.79 (1 H, bs), 11.1 (1 H, bs), citrato.
Exemplo 86: 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu em quente o composto mais polar obtido no Exemplo 85 (94 mg, 0.21 mmol) em etanol (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (40 mg, 0.21 mmol) en etanol (1 ml). Al cabo de 2 horas, se extraiu o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter.
Rendimento: 76 mg (86, 57%); Ponto de fusão: sustância sólida amorfa 1H-NMR (DMSO-de): 1.73 (4 H, m), 1.91 (3 H, m); 2.02 (2 H, m); 2.36 (6 H, m), 2.36 (6 H, s), 2.57 (4 H, m), 2.85-3.19 (7 H, m), 6.85 (1 H, m), 7.29 (7 H, m), 11.0 (1 H, s), 11.2 (2 H, bs), citrato.
Exemplo 87: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-5- flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-36) (1.00 g, 4.3 mmol) e a ketona (Ket-4) (849 mg, 4.3 mmol) a temperatura ambiente em CH2CI2 absoluto (50 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.93 g, 1.15 ml, 12.9 mmol). Logo, se precipitou um óleo negro. A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Se adicionou 1 N de NaOH (50 ml) e se seguiu agitando a mescla durante 20 minutos mais. Se separou a fase orgânica e a fase líquida se extraiu com CH2Cb (2 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo. Se obteve o indol como primeira fração mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e acetonitril / metanol / solução líquida de 1N de cloruro de amônio (9:1:1) e como segunda fração o produto purificado. A segunda fração foi concentrada ao vácuo, basificada com 2N de NaOH, dos vezes extraída com CH2CI2, dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo.
Rendimento: 668 mg (37%), sustância sólida incolor
1H-NMR (DMSO-de): 0.90 (3 H, t), 1.24- 1.60 (6 H, m); 1.91 (4 H, m); 2.11 (2 H1 m), 2.38 (2 H, m), 2.38 (6 H, s), 2.57 (4 H, m), 6.83 (1 H, m), 7.22 (2 H, m),10.82 (1 H, s). 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) (87: diastereómero mais apoiar)
Se diluiu a olefina assim obtida (640 mg, 1.55 mmol) em HBr / ácido acético glacial (ao 33%, 35 ml) e se mesclou a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos pouco a pouco com estanho (2.02 g). A mescla se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se adicionou etanol, se separou ao vácuo a mescla de solventes e se dissolveu o resíduo com 5N de NaOH (60 ml) e CH2CI2 (80 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo. o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (20:1 - 4:1, cada + trietilamina ao 1%). Rendimento: 285 mg (44%), composto apoiar que continha trietilamina 174 mg (27%), composto polar que continha trietilamina Se diluiu em quente o composto mais apoiar assim obtido (261 mg, 0.63 mmol) en etanol ( ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (121 mg, 0.63 mmol) en etanol ( ml). Al cabo de 2 horas, se extraiu a temperatura ambiente o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter. Rendimento: 242 mg (63%); Ponto de fusão: 168 - 186 0C
1H-NMR (DMSO-de): 0.94 (3 H, t), 1.25- 1.55 (10 H, m); 1.98 (6 H, m); 2.38 (6 H, m), 2.38 (6 H, s), 2.57 (4 H, m), 2.97 (1 H, m), 3.09 (2 H, t), 3.13 (2 H, t), 6.82 (1 H, m), 10.89 (1 H, s), 11.1 (1 H, bs), citrato.
Exemplo 88: 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) (88, diastereómero mais polar) Se diluiu em quente o composto mais polar obtido em o exemplo 87 (176 mg, 0.43 mmol) em etanol ( ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (82 mg, 0.43 mmol) em etanol ( ml). Al cabo de 2 horas, se extraiu o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter.
Rendimento: 138 mg (88, 54%): sustância sólida amorfa
1H-NMR (DMSO-de): 1.04 (3 H, t), 1.40 (4 H, m); 1.76 (12 H, m); 2.02 (2 H, m), 2.47 (6 H, s), 2.59 (4 H, m), 2.88-3.17 (5 H, m), 6.85 (1 H, m), 7.28 (2 H, m), 10.9 (1 H, s), 11.1 (2 H, bs), citrato.
Exemplo 89: (±) 2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-pirrolidin-1-il)etil)-5- flúor-1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-36) (600 mg, 2.60 mmol) e a ketona (Ket-10) (561 mg, 2.60 mmol) a temperatura ambiente em CH2CI2 absoluto (30 ml), se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.16 gl, 0.69 ml, 7.7 mmol). Logo, se precipitou um óleo negro de a solução. Agitou-se a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Se adicionou 1N de NaOH (30 ml) e se seguiu agitando a mescla durante minutos. A fase orgânica foi separada e a fase líquida foi extraída com CH2CI2 (2 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (15 ml), dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo. A cromatografia instantânea do resíduo com 50 g de gel de sílice e cloroformo / metanol (9:1 + trietilmetil ao 1%) deu como resultado uma mescla de indol e o produto. Com uma segunda cromatografia instantânea de as frações mistas concentradas ao vácuo com 50 g de gel de sílice e acetonitril / metanol /1 N de solução líquida de cloruro de amônio (9:1:1), se obteve o indol como primeira fração e o produto depurado como segunda fração. A segunda fração foi concentrada ao vácuo, basificada com 2N de NaOH, extraída dos vezes com CH2CI2, dessecada com Na2SO4 e concentrada em vácuo.
Rendimento: 621 mg (55%): sustância sólida incolor 1H-NMR (DMSO-ds): 1.66 (6 H1 m), 2.09 (8 H, m); 2.40 (6 H, m); 2.61 (4 H, m), 6.20 (1 H, bs), 6.82 (1 H, m), 7.21 (5 H, m), 7.45 (2 H, m), 10.73 (1 H, s).
4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina,
citrato (1:1): diasteromero mais apoiar
Se mesclou de a poucos a olefina assim obtida (600 mg, 1.40 mmol) em HBr / ácido acético glacial (ao 33%, 30 ml) a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos com estanho (1.82 g). A mescla se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se adicionou etanol, se separou ao vácuo a mescla de solventes e se dissolveu o resíduo com 5N de NaOH (60 ml) e CH2CI2 (80 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (20:1 -4:1 + trietilamina ao 1%). Rendimento: 352 mg (58%), composto apoiar que continha trietilamina 213 mg (35%), composto polar que continha trietilamina Se diluiu em quente o composto mais apoiar assim obtido (295 mg, 0.68 mmol) em etanol (7 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (131 mg, 0.68 mmol) em etanol (2 ml). Al cabo de 2 horas, se extraiu a temperatura ambiente o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter. Rendimento: 193 mg (45%); Ponto de fusão: 219 - 222 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.55 (2 H, m), 1.67 (2 H, m); 1.93 (4 H, bs); 2.06 (6 H, s), 2.14 (2 H, m), 2.57 (2 H, m), 2.86 (2 H, d), 3.03 (4 H, m), 3.20 (2 H, t), 6.84 (1 H, m), 7.32 (7 H, m), 10.94 (1 H, bs), 11.1 (1 H, bs), citrato.
Exemplo 90: 4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diasteromero mais polar Se diluiu em quente o composto mais polar obtido em o exemplo 89 (166 mg, 0.38 mmol) em etanol (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (74 mg, 0.38 mmol) em etanol (1 ml). Al cabo de 2 horas, se extraiu o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter.
Rendimento: 109 mg (90, 46%); Ponto de fusão: 196 - 198 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.41 (2 H, m), 1.82 (2 H, m); 1.96 (4 H, m); 2.10 (2 H, s), 2.35 (6 H, s), 2.61 (4 H, m), 3.08 (6 H, t), 3.18 (2 H, m), 6.77 (1 H, m), 7.13 (1 H, m), 7.32 (1 H, m) 7.55 (3 H, m), 7.67 (2 H, m), 10.6 (1 H, s).
Exemplo 91: 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2(piperidin-1-il))etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar Se diluiu a olefina do Exemplo 55 (691 mg, 1.5 mmol) em HBr / ácido acético glacial (ao 33%, 30 ml) e se mesclou a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos com estanho (1.96 g). Agitou-se durante 4 horas a temperatura ambiente. Se adicionou a mescla etanol, se retirou ao vácuo a mescla de solventes e o resíduo se mesclou com 5N de NaOH (60 ml) e CH2CI2 (80 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2, as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2S04, filtradas e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e cloroformo / metanol (50:1 - metanol). Resultado 512 mg (74%), composto apoiar; 130 mg (19%), composto polar.
O composto mais apoiar assim obtido (420 mg, 0.91 mmol) se diluiu em quente em etanol (4 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (175 mg, 0.91 mmol) em etanol (2 ml). Al cabo de 2 horas a temperatura ambiente, se extraiu o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter. Rendimento·. 426 mg (72%); Ponto de fusão·. 191 - 194 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.54- 1.75 (8 H, m), 2.10 (6 H, s); 2.56-2.65 (4 H, m); 2.90 (4 H, m); 3.06 (4 H, bs); 6.85 (1 H, m), 7.29 (3 H, m), 7.40 (4 H, m), 11.02 (1 H, s), citrato.
Exemplo 92: 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2(piperidin-1-il))etil)-1 H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3): diastereómero mais polar
Se diluiu em quente o composto mais polar obtido em o exemplo 91 (111 mg, 0.24 mmol) em etanol (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (46 mg, 0.24 mmol) em etanol (1 ml). Se adicionou éter e depois se precipitou um sedimento que foi extraído e se seguiu enxaguando com éter. Rendimento: 80 mg (51%); Ponto de fusão: sustância sólida amorfa 1H-NMR (DMSO-de): 1.50 (4 Η, m), 1.72 (8 Η, m); 2.13 (4 Η, m); 2.46 (2 H1 s), 2.90 (6 Η, m), 3.02 (3 Η, m), 6.77 (1 Η, m), 7.14 (2 Η, m), 7.23 (5 Η, m), 10.61 (Η, bs), citrato.
Exemplo 93: 1-butil-4-(5-flúor-3-(2(piperidin-1-il))etil)-1H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (4:3): diastereómero mais apoiar
Se diluiu a olefina do Exemplo 56 (972 mg, 2.30 mmol) em HBr / ácido acético glacial (aos 33%, 50 ml) e se mesclou a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos pouco a pouco com estanho (2.98 g). A mescla se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se adicionou etanol, se separou ao vácuo o solvente e se dissolveu o resíduo com 5N de NaOH (120 ml) e CH2CI2 (160 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de sílice e cloroformo / metanol (50:1 - metanol), o diastereómero apoiar era puro pero o diasteromero polar continha clorhidrato de trietiamino que presumivelmente estava contida em o gel de sílice utilizado, estava muito contaminado, o diasteromero apoiar foi absorvido em CHCI3 e se enxaguou com 1 N de NaOH. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com CHCh. Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo.
Rendimento: 472 mg (48%), composto apoiar
45 mg (5%), composto polar Se diluiu em quente o composto apoiar assim obtido (444 mg, 1.04 mmol) em etanol (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (200 mg, 1.04 mmol) em etanol (2 ml). Adicionou-se éter e depois se precipitou o sedimento que foi extraído e enxaguado com éter.
Rendimento·. 390 mg (93, 61%); sustância sólida amorfa
1H-NMR (DMSO-de): 0.96 (3 H, t), 1.33 (6 H, m); 1.62 (6 H, m); 1.88 (6 H, m), 2.01 (2 H, m), 2.29 (2 H, m), 2.73 (6 H1 s), 3.08 (6 H, m), 6.84 (1 H, m), 7.21 (1 H, m), 7.39 (1 H, m), 11.66 (1 H, s), citrato.
Exemplo 94: 1-butil-4-(5-flúor-3-(2(piperidin-1-il))etil)-1H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu em quente o composto mais polar obtido em o exemplo 93 (43 mg, 0.10 mmol) em etanol (1 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (19 mg, 0.10 mmol) em etanol (1 ml). Depois de a adição de éter apenas se precipitou um pouco de sedimento pelo que se retirou o solvente ao vácuo. Rendimento: 45 mg (94, 72%); sustância sólida amorfa
1H-NMR (DMSO-de): 0.96 (3 H, t), 1.42 (6 H, m); 1.75 - 1.93 (14 H, m); 2.53 - 2.70 (10 H, m), 3.16 ou3.34 (4 H, m), 6.84 (1 H, m), 7.28 (1 H1 m), 7.40 (1 H, m), 11.22 (1 H, s), citrato.
(A mostra seguia contendo TEA χ HCI).
Exemplo 95: 4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar Se diluiu a olefina do Exemplo 57 (354 mg, 0.8 mmol) em HBr / ácido acético glacial (ao 33%, 15 ml) e se mesclou a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos pouco a pouco com estanho (1.03 g). A mescla se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se etanol, se separou a mescla de solventes ao vácuo e se dissolveu o resíduo com 5N de NaOH (30 ml) e Ch2cl2 (40 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com Ch2cl2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4, se filtraram e se concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice, cloroformo / metanol (20:1 - metanol) e só se obteve o diastereómero apoiar muito impuro. Então, se purificou de novo mediante cromatografia instantânea do resíduo com 25 g de gel de sílice e cloroformo / metanol (50:1). o diastereómero polar era puro. Rendimento: 161 mg (45%), composto apoiar 109 mg (30%), composto polar Se diluiu em quente o composto mais apoiar assim obtido (140 mg, 0.31 mmol) em etanol (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (60 mg, 0.31 mmol) em etanol (1 ml). Al cabo de 2 horas, se extraiu a temperatura ambiente o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com éter. Rendimento: 127 mg (63%); Ponto de fusão: 220 - 223 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.54 (8 H1 m), 2.10 (6 H, s); 2.56 - 2.65 (4 H, m); 2.90 (4 H, m), 3.06 (4 H, bs), 6.85 (1 H, m), 7.29 (3 H, m), 7.40 (4 H, m), 11.02 (1 H, s), citrato.
Exemplo 96: '4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu em quente o composto polar obtido em o exemplo 95 (93 mg, 0.21 mmol) em etanol (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (40 mg, 0.21 mmol) em etanol (1 ml). Al cabo de 2 horas a temperatura ambiente se precipitou o sedimento resultante e se seguiu enxaguando com etanol. Rendimento: 73 mg (55%); Ponto de fusão: 153 - 167 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.50 (4 H, m), 1.72 (8 H, m); 2.13 (4 H, m); 2.46 (2 H, s), 2.90 (6 H, m), 3.02 (3 H, m), 6.77 (1 H, m), 7.14 (2 H, m), 7.23 (5 H, m), 10.61 (H, bs), citrato. Exemplo 97: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-2-(1 H-pirazol-1 -il)etil)- 5-flúor-1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-38) (600 mg, 2.62 mmol) e a ketona (Ket-3) (605 mg, 2.62 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.70 g, 7.9 mmol). A mescla se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente e logo se precipitou um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1 N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando a mescla durante 20 minutos mais. Separaram-se as fases e a fase líquida se extraiu duas vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO-I1 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com Chcl3/ MeOH (20:1).
Rendimento: 259 mg, (22%), óleo viscoso
1H-NMR (DMSO-de): 1.96 (2 H, m), 2.32 (6 H, bs); 2.77 (6 H, m); 3.17 (2 H, t), 4.28 (2 H, t), 5.78 (1 H, bs), 6.12 (2 H, m), 7.17 (6 H, d), 7.54 (1 H1 s),10.85 (1 H, s). 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1 -il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -benzil-N, N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3): diastereómero mais apoiar Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (250 mg, 0.565 mmol) en HBr / ácido acético glacial (25 ml) en o lapso de 20 minutos estanho (0.70 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu en 5N de NaOH (30 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2S04 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3/ MeOH (9:1 - MeOH). o composto apoiar se obteve en forma de sal (159 mg) que logo pode ser liberada depois de agitar com 1 N de NaOH e CH2CI2. As fases foram separadas, a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo. O cloroformo empregado aparentemente estava contaminado com HCI.
Rendimento: 85 mg (34%), diastereómero apoiar 37 mg (15%), diastereómero polar A mescla mais apoiar assim obtida (63 mg, 0.14 mmol) se diluiu em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (27 mg, 0.14 mmol) em etanol quente (2 ml). Devido a que no se precipitou nenhum sedimento, se concentrou ao vácuo e se dessecou a mescla reativa.
Rendimento: 90 mg (Exemplo 97; 100%), sustância sólida porosa. 1H-NMR (DMSO-de): 1.18 (2 H, m), 1.31 (2 H1 m); 1.80 (2 H, m); 2.03 (1 H, m), 2.59 (6 H, s), 2.79 (2 H, m), 3.02 (2 H, t), 4.19 (2 H, t), 6.04 (1 H, s), 6.78 (1 H, m), 7.09 (8 H, m), 11.50 (1 H, s), base livre.
Exemplo 98: 4-(3-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu o composto mais polar obtido em o exemplo 97 (37 mg, 0.08 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (16 mg, 0.08 mmol) em etanol quente (2 ml). Devido a que no se precipitou nenhuma sustância sólida, a mescla reativa se concentrou ao vácuo e se dessecou. Rendimento: 53 mg (98, 100%); sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.24 (4 H1 m), 1.66 (4 H, m); 1.95 (4 H, m); 2.57 (6 H, s), 3.16 (2 H, t), 4.26 (2 H, t), 6.14 (1 H, s), 6.62 (1 H, m), 6.85 (2 H, m), 7.25 (7 H, m), 10.91 (1 H, s), citrato. Exemplo 99: (±)-(2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-(2-1 H-pirazol-1 -il)etil)-5- flúor-1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-38) (730 mg, 3.18 mmol) e a ketona (Ket-4) (628 mg, 3.18 mmol) em diclorometano absoluto (25 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.85 ml, 9.6 mmol). A mescla se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais. Se separaram as fases, se extraiu a fase líquida dos vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e se concentrou ao vácuo a solução, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com Chcl3/ Meoh (20:1 - 9:1). Rendimento: 402 mg (31%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 0.89 (3 H, t), 1.12 - 1.68 (6 H, m); 2.00 (4 H, m); 2.69 (6 H, bs); 3.18 (2 H, t), 4.33 (2 H, t), 5.80 (1 H, s), 6.16 (1 H, s), 6.88 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.44 (1 H, d); 7.56 (1 H, s); 11.07 (1 H, s).
4-(3-(2-(1H-Pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (385 mg, 0.94 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.20 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Combinou-se a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2S04 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3/ MeOH (9:1 - MeOH). o composto apoiar se obteve en forma de sal (173 mg) que logo foi liberada depois de agitar com 1 N de NaOH e CH2CI2. As fases foram separadas, a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo. O cloroformo empregado aparentemente estava contaminado com HCI.
Rendimento: 122 mg (32%), diastereómero apoiar
46 mg (12%), diastereómero polar A mescla mais apoiar assim obtida (104 mg, 0.25 mmol) se diluiu em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (49 mg, 0.25 mmol) em etanol quente (2 ml). Devido a que no se precipitou nenhum sedimento, a mescla reativa se concentrou ao vácuo e se dessecou. Rendimento: 153 mg (99; 100%), sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 0.95 (3 H, t), 1.23 - 1.96 (14 H, m); 2.64 (6 H, s); 3.32 (2 H, t), 4.27 (2 H, t), 6.14 (1 H, t), 6.82 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.28 (1 H, m), 7.44 (1 H, d), 7.54 (1 H, d), 10.6 (1 H, s), citrato.
Exemplo 100: 4-(3-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu o composto mais polar obtido em o exemplo 99 (46 mg, 0.11 mmol) en etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (21 mg, 0.11 mmol) en etanol quente (2 ml). Depois de mesclar com éter e deixar repousar durante 2 horas en o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante.
Rendimento: 48 mg (100, 73%); sustância sólida porosa. 1H-NMR (DMSO-de): 0.96 (3 Η, t), 1.29 (2 Η, m); 1.37- 1.83 (11 Η, m); 2.57 (7 H1 m), 3.12 (2 Η, t), 4.24 (2 Η, t), 6.14 (1 Η, s), 6.83 (1 Hj m), 7.20 (2 H1 m), 7.45 (1 Η, d), 7.52 (1 Η, d), 10.82 (1 Η, s), citrato.
Exemplo 101: (±)-2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1H-pirazol-1-il)-etil)- 5-flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-38) (500 mg, 2.18 mmol) e a ketona (Ket-10) (473 mg, 2.18 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.58 ml, 6.54 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando durante 20 minutos mais. Se separaram as fases, se extraiu a fase líquida dos vezes com CH2Cb, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SCXt) e se concentrou a solução ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com CHCh/MeOH (9:1). Rendimento: 454 mg (49%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.71 (2 H1 m), 2.14 (8 H, m); 2.67 (H, d); 3.09 (2 H, t); 4.16 (2 H, t), 6.03 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 6.80 (1 H, m), 7.07 - 7.32 (6 H, m), 7.52 (3 H, m), 10.8 (1 H, s).
4-(3-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (450 mg, 1.05 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.31 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Combinou-se a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (20 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SÜ4 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou e purificou mediante cromatografia instantânea com CHCh/MeOH (9:1). Rendimento: 178 mg (39%), diastereómero apoiar 209 mg (46%), diastereómero polar
A mescla mais apoiar assim obtida (167 mg, 0.387 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (74 mg, 0.387 mmol) em etanol quente (4 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 155 mg (76%); Ponto de fusão: 218 - 220 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.56 (2 H, m), 1.71 (2 H, m); 2.19 (2 H, m); 2.34 (6 H, s), 2.65 -2.71 (5 H, m), 2.92 (2 H, d), 3.15 (2 H, t), 4.26 (2 H, t), 6.13 (1 H, s), 6.82 (1 H, m), 7.19 (2 H, m), 7.46 (7 H, m), 11.0 (1 H, bs), hemicitrato.
Exemplo 102: 4-(3-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o composto mais polar obtido em o exemplo 101 (190 mg, 0.44 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (85 mg, 0.44 mmol) en etanol quente (5 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante. Rendimento: 90 mg (33%); Ponto de fusão: 115 - 116 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.34 (2 H, m), 1.58 (2 H1 m); 1.91 (2 H, m); 2.40 (6 H, s), 2.61 (5 H, m), 2.99 (2 H, m), 3.09 (2 H, t), 4.23 (2 H, t), 6.15 (1 H, s), 6.76 (1 H, m), 7.10 (2 H, m), 7.54 (7 H, m), 10.5 (1 H, s), citrato.
Exemplo 103: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-pirizol-1- il)etil)-5-flúor-1 H-indol Se diluiu o indol (lnd-39) (600 mg, 2.62 mmol) e a ketona (Ket-3) (605 mg, 2.62 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.70 ml, 7.9 mmol). A mescla se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais. Se separaram as fases, se extraiu a fase líquida duas vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e se concentrou a solução ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com Chcl3/ Meoh (9:1). Rendimento: 558 mg (48%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.42 (1 H, m), 1.95 (1 H, m); 1.99 (1 H1 m); 2.27 - 2.40 (9 H, m); 2.80 (2 H, q), 3.13 (2 H, t), 4.13 (2 H, t), 5.71 (1 H, s), 6.85 (2 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.25 - 7.29 (7 H, m), 7.47 (1 H, s), 10.8 (1 H, s). 4-(3-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar)
Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (530 mg, 1.2 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.5 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (40 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída duas vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou e purificou mediante cromatografia instantânea com CHCI3/ MeOH (9:1 - MeOH).
Rendimento·. 248 mg (46%), diastereómero apoiar 62 mg (12%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (320 mg, 0.517 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (99 mg, 0.517 mmol) em etanol quente (4 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 180 mg (55%); Ponto de fusão: 190 - 192 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.30 (4 H1 m), 2.01 (4 H, m); 2.37 - 2.80 (9 H, m); 2.98 (2 H, t), 4.0 (2 H, t), 6.80 (2 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.15 - 7.41 (8 H, m), 11.0 (1 H, bs), base livre.
IO Exemplo 104: 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu o composto mais polar obtido em o exemplo 103 (62 mg, 0.138 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (27 mg, 0.139 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de mesclar com éter e deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante.
Rendimento: 53 mg (60%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.56 (4 H, m), 1.90 (2 H, m); 2.26 (8 H, m); 2.62 (1 H, m), 3.06 (2 H, t), 3.41 (3 H, m), 4.11 (2 H, t), 6.82 (2 H, m), 7.13 - 7.41 (9 H, m), 11.01 (1 H1 s), (base livre).
Exemplo 105: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-imidazol-1- il)etil-5-flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-39) (800 mg, 3.49 mmol) e a ketona (Ket-4) (690 mg, 3.46 mmol) em diclorometano absoluto (25 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.93 ml, 10.5 mmol). A mescla se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais. Se separaram as fases, se extraiu a fase líquida duas vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com CHCb/ MeOH (9:1). Rendimento: 548 mg (39%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 0.91 (3 H, t), 1.27 (6 H, m); 1.56 (2 H, m); 1.83 (2 H, m); 2.05 (2 H, m), 2.31 (6 H, s), 3.11 (2 H, t), 4.15 (2 H, t), 5.77 (1 H, s), 6.87 (2 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.26 (2 H, m), 7.45 (1 H, s), 10.84 (1 H, s).
4-(3-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -butil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (105, diastereómero mais apoiar) Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (528 mg, 1.29 mmol) em HBr / ácido acético glacial (35 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.60 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (50 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCb/ MeOH (9:1 - 1:1 + TEA ao 1%). o composto apoiar se obteve em forma de sal (350 mg) que logo pode liberar se agitando com 1 N de NaOH e CH2CI2. As fases foram separadas, a fase líquida se extraiu dos vezes com CH2CI2 e todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo. Tal parece que o cloroformo empregado esteve contaminado com Hcl. Rendimento: 285 mg (54%), diastereómero apoiar 123 mg (23%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (285 mg, 0.694 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (133 mg, 0.694 mmol) em etanol quente (5 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento·. 220 mg (53%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 0.96 (3 H, t), 1.37 (6 H, m); 1.73 (4 H, m); 1.94 (5 H, m), 2.71 (6 H, m), 3.08 (2 H, t), 4.12 (2 H, t), 6.85 (2 H, m), 7.24 (3 H, s), 7.54 (1 H, s); 11.4 (1 H1 bs), base livre.
Exemplo 106: 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-butil-N, N dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero mais polar Se diluiu o composto mais polar obtido em o exemplo 105 (123 mg, 0.30 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (58 mg, 0.3 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante. Rendimento: 129 mg (106, 71%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 0.95 (3 H, t), 1.23 (8 H, m); 1.63 (7 H, m); 2.19 (6 H, m), 3.05 (2 H, t), 4.09 (2 H1 t), 6.81 (2 H, m), 7.21 (3 H, m), 7.41 (1 H, s), 10.08 (1 H, s), base livre.
Exemplo 107: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1H-imidazol-1- il)etil-5-flúor-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-39) (667 mg, 2.91 mmol) e a ketona (Ket-4) (631 mg, 2.91 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.78 ml, 8.7 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais. Se separaram as fases, se extraiu a fase líquida dos vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com Chcl3/ Meoh (9:1 -4:1). Rendimento: 941 mg (75%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.71 (1 H, m), 2.18 (8 H, m); 2.39 (1 H, d); 2.58 (1 H, s); 2.83 (1 H, d), 2.98 (2 H, m), 3.95 (2 H, m), 6.02 (1 H, s), 6.83 (2 H, m), 7.04 (1 H, s), 7.18 - 7.50 (8 H, m), 10.82 (1 H, s).
4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il) etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N dimetil-1-
fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (900 mg, 2.1 mmol) em HBr / ácido acético glacial (35 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (2.54 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (80 ml) e diclorometano (50 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2S04 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3/ MeOH (9:1-1:4). Rendimento: 182 mg (22%), diastereómero apoiar 157 mg (17%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (172 mg, 0.4 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (77 mg, 0.4 mmol) em etanol quente (4 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 185 mg (74%); Ponto de fusão: 236 - 238 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.48 (4 H, m), 2.10 (7 H, m); 2.74 (3 H, m); 3.05 (2 H, t), 4.10 (2 H, t), 6.83 (2 H1 m), 7.20 - 7.52 (9 H, m); 10.65 (1 H, s), base livre.
Exemplo 108: 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:3): diastereómero mais polar
Se diluiu o composto obtido em o exemplo 107 (144 mg, 0.33 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (64 mg, 0.33 mmol) em etanol quente (4 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante. Rendimento: 120 mg (57%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.40 (2 H, m), 1.62 (2 H, m); 1.90 (6 H, s); 2.71 (3 H, m), 3.01 (2 H, t), 4.07 (2 H, t), 6.73 (1 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.11 - 7.43 (9 H, m); 10.47 (1 H, s), base l'vre.
Exemplo 109: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-(2-(1 H-
benzo[d]imidazol-1-il)etil-5-flúor-1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-40) (668 mg, 2.39 mmol) e a ketona (Ket-3) (553 mg, 2.39 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.64 ml, 7.2 mmol). A mescla se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de adicionar 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando 20 minutos mais. Se separaram as fases, se extraiu a fase líquida duas vezes com CH2CI2, se enxaguaram todas as fases orgânicas com água, se dessecaram (Na2SO4) e a solução se concentrou ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com EE/ EtOH (9:1 - 1:2). Rendimento: 395 mg (33%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.23 (2 H, m), 2.06 (2 H, m); 2.41 (6 H, bs); 3.22 (2 H, t); 3.33 (2 H, s), 4.43 (2 H, t), 5.58 (1 H, s), 6.84 (1 H, m), 7.08 (3 H, m), 7.29 (6 H, m), 7.40 (1 H, d), 7.56 (1 H, d), 7.86 (1 H, s), 10.92 (1 H, s).
4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (4:3) : diastereómero mais apoiar Se adicionou a uma solução de a olefina assim obtida (305 mg, 0.8 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.00 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2Cb1 todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2S04 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (9:1 - 1:4). Rendimento: 173 mg (44%), diastereómero apoiar 57 mg (147%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (155 mg, 0.313 mmol) se diluiu em etanol quente (4 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (60 mg, 0.313 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 107 mg (50%); Ponto de fusão: 215 - 217 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.60 (2 Η, m), 1.75 (2 Η, m); 2.43 (6 Η, s); 2.63 (6 Η, m), 3.05 (2 Η, t), 3.20 (1 Η, m), 4.36 (2 H1 t), 6.79 (1 Η, m), 7.08 - 7.44 (8 Η, m), 7.55 (1 Η, d), 7.61 (1 Η, s), 10.46 (1 Η, s), citrato.
Exemplo 110: 4-(3-(2-(1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -benzil- N1N dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero polar obtido em o exemplo 109 (56 mg, 0.11 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (22 mg, 0.11 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante. Rendimento: 54 mg (110, 69%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.11 (2 H1 m), 1.58 (2 H, m); 1.73 (2 H, m); 2.11 (2 H, m), 2.39 (6 H, s), 2.58 (4 H, m), 3.10 (2 H, bs), 3.21 (2 H, t), 3.45 (1 H, m); 4.45 (2 H, t), 6.85 (1 H, m), 7.19 (9 H1 m), 7.60 (2 H, m), 7.76 (1 H, s), 10.83 (1 H, s), citrato. Exemplo 111: 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereómero mais apoiar
Se adicionou a uma solução segundo o exemplo 82 (450 mg, 0.98 mmol) em HBr / ácido acético glacial (35 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.25 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (50 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2S04 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4 - EtOH). Rendimento: 304 mg (67%), diastereómero apoiar 119 mg (26%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (275 mg, 0.597 mmol) se diluiu em etanol quente (10 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (115 mg, 0.597 mmol) em etanol quente (5 ml). Depois de mesclar com éter e deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo.
Rendimento: 165 mg (42%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 0.97 (5 H, m), 1.06 (4 H, m); 1.42 (4 H, m); 1.82 (4 H, m), 2.07 (1 H, m), 2.59 (10 H1 m), 3.19 (2 H, t), 4.45 (2 H, t), 683 (1 H, m), 7.21 (4 H, m), 7.62 (2 H, d), 7.77 (1 H, s), 10.99 (1 H, s), citrato. Exemplo 112: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (4:1): diastereómero mais apoiar Se adicionou a uma solução segundo o exemplo 59 (356 mg, 0.8 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.00 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (40 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4 - 1:2 - TEA aos 2%).
Rendimento: 237 mg (66%), diastereómero apoiar
73 mg (20%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (234 mg, 0.525 mmol) se diluiu em etanol quente (10 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (101 mg, 0.525 mmol) em etanol quente (5 ml). Depois de mesclar com éter e deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo.
Rendimento: 173 mg (112, 61%); Ponto de fusão: 262 - 167 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.34 (4 H, m), 2.11 (2 H, m); 2.46 (1 H, m); 2.56 (2 H, m), 2.75 (6 H, s), 2.92 (2 H, m), 3.14 (2 H, t), 4.44 (2 H, t), 6.79 (1 H, m), 7.13 (2 H, m), 7.13 (2 H1 d), 7.28 (5 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 11.41 (1 H, s), hemicitrato. Exemplo 113: 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (4:1): diastereómero mais polar Se diluiu o diastereómero polar obtido em o exemplo 112 (73 mg, 0.163 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (31 mg, 0.163 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante. Rendimento: 79 mg (113, 76%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.64 (4 H, m), 1.89 (4 H, m); 2.47 (112 H, m); 3.22 (2 H, t), 4.55 (2 H, t), 6.85 (1 H, m), 7.27 (7 H, m), 7.65 (1 H, s), 8.01 (1 H1 s), 10.98 (1 H, s), citrato.
Exemplo 114: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais apoiar Se adicionou a uma solução segundo o exemplo 60 (440 mg, 1.07 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (1.40 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (40 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2Cb1 todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SO4 e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (1:4 - 1:2 - TEA ao 2%).
Rendimento: 265 mg (60%), diastereómero apoiar 134 mg (30%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (245 mg, 0.595 mmol) se diluiu em etanol quente (10 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (114 mg, 0.595 mmol) em etanol quente (5 ml). Depois de mesclar com éter e deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 121 mg (40%); Ponto de fusão: 221 - 223 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.03 (3 H, t), 1.33 (6 H, m); 1.57 (2 H, m); 1.70 (2 H, m), 1.99 (2 H, m), 2.16 (2 H, m), 2.66 (11 H, m), 3.21 (2 H, t), 4.53 (2 H, t), 6.85 (1 H, t), 6.85 (1 H, m), 7.21 (2 H, m), 7.21 (2 H, m), 7.64 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 11.43 (1 H, s), hemicitrato.
Exemplo 115: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu o diastereómero polar obtido em o exemplo 114 (130 mg, 0.315 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (61 mg, 0.315 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante. Rendimento: 110 mg (57%); Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.03 (3 H, t), 1.35 (6 H, m); 1.86 (8 H, m); 2.65 (11 H, m), 3.22 (2 H, t), 4.54 (2 H, t), 6.85 (1 H, m), 7.26 (2 H, m), 7.65 (1 H, s), 8.05 (1 H, s), 10.90 (1 H, s), citrato. Exemplo 116: 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)eti[-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou a uma solução segundo o exemplo 61 (730 mg, 1.7 mmol) em HBr / ácido acético glacial (70 ml) em o lapso de 20 minutos estanho (2.10 g) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (70 ml) e diclorometano (70 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2Cb, todas as fases orgânicas se enxaguaram com água, se dessecaram com Na2SC^ e concentraram ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com EE / EtOH (9:1 - EtOH Rendimento: 181 mg (25%), diastereómero apoiar 265 mg (36%), diastereómero polar O diastereómero mais apoiar assim obtido (168 mg, 0.386 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (75 mg, 0.389 mmol) em etanol quente (3 ml). Depois de mesclar com éter e deixar repousar durante 2 horas no refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo.
Rendimento: 89 mg (37%); Ponto de fusão: 228 - 229 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.47 (4 H, m), 2.04 (2 H, m); 2.12 (6 H, s); 2.67 (7 H, m), 3.21 (2 H, t), 4.54 (2 H, t), 6.83 (1 H, m), 7.30 (7 H, m), 7.64 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 10.8 (1 H, s), citrato.
Exemplo 117: 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etil-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1 - fenilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar obtido em o exemplo 116 (248 mg, 0.574 mmol) em etanol quente (8 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (110 mg, 0.574 mmol) em etanol quente (6 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante.
Rendimento: 262 mg (73%); Sustância sólida porosa 1H-NMR (DMSO-ds): 1.33 (2 H, t), 1.53 (2 H1 m); 1.80 (2 H, m); 2.29 (6 H, m), 2.57 (5 H, m), 2.89 (2 H1 m), 3.19 (2 H, t), 4.50 (2 H, t), 6.77 (1 H, m), 7.13 (2 H, m), 7.45 (5 H, s), 7.67 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 10.5 (1 H1 s), citrato.
Exemplo 118: 2-(4-dimetilamino)-4-(fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol,
diastereómero apoiar
Se adicionou a uma solução de a base livre segundo o exemplo 127 (diastereoisomero apoiar, 205 mg, 0.57 mmol) em diclorometano seco (30 ml).a temperatura ambiente e sempre agitando e com exclusão de umidade aprox. 1 M de solução de BBr3 em diclorometano (3 ml, aprox. 3 mmol). Al cabo de 10 minutos se precipitou um sedimento. A mescla foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se adicionou mescla uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) e se agitou durante 30 minutos. A sustância sólida do limite de fase (156 mg) foi separada e agitada em uma mescla de solução saturada de NaHCO3 (20 ml) e metanol (20 ml) durante 3 dias. De a mescla, se retirou o metanol mediante o vaporizador giratório e se extraiu o resíduo liquido com diclorometano (5 χ 10 ml). Todas as fases orgânicas foram separadas mediante MgSO4 e logo concentradas, o resíduo obtido se volveu a cristalizar a partir de metanol (1 ml). De este modo, se obteve o exemplo 118, com um rendimento de 62 mg (31%) e ponto de fusão: 227 - 235 0C como sustância sólida verde / bege.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): □ ppm: 1.20 - 1.55 (m, 2H); 1.57 - 1.69 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 2.05 - 2.15 - 2.1 (m, 5H), 2.73 - 2.90 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 8.49, 2.27 Hz, 1 Η), 6.66 (d = J = 2-07 Hz1 1Η), 7.06 (d, J = 8.47, Hz1 1H), 7.37 (d, J = 4.20 Hz1 4H),
8.40 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz DMSO) ppm: 8,5; 27.1; 33.2; 35.5, 37.7, 58.0, 101.5, 102.7, 109.6, 110.9, 126.2, 126.4, 127.2, 129.5, 129.6, 139.7, 140.9, 149.9. Exemplo 119: 2-(4-dimetilamino)-4-(fenilciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol,
diastereómero polar
Se adicionou a uma solução de a base livre segundo o exemplo 128 (diastereoisomero mais polar, 340 mg, 0.94 mmol em diclorometano seco) (40 ml).a temperatura ambiente e sempre agitando e com exclusão de umidade aprox. 1 M de solução de BBr3 em diclorometano (5 ml, aprox. 5 mmol). A mescla foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou com água (10 ml) e se adicionou a mescla resultante uma solução saturada de NaHCO3 (30 ml). A mescla se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente e logo se separou mediante um filtro. As fases do filtrado foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (2 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas mediante Mgso4 e logo concentradas em o vaporizador giratório. Mediante a purificação por cromatografia em coluna cromatografia [gel de sílice 60 G (10 g); EtOAc / EtOH 1:1 (100 ml)] pode extrair se outro produto (90 mg). Depois de a recristalização de todas as frações do produto (metanol, 3 ml), se obteve o exemplo 119, com um rendimento de 92 mg (28% e ponto de fusão: 164 - 169 0C) como sustância sólida cor ocre.
1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): □ ppm: 1.35 - 1.52 (m, 2H); 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.94 - 2.05 (s, 6H), 2.28 - 2.45 (m, 5H), 2.81 - 2.87 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 6.37 -
6.41 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.46 - 7.71 (m, 5H), 8.40 (s, 1H), 9.99 (s, 1H). 13C-NMR (101 MHz DMSO) □ ppm: 8.4; 28.1; 30.9; 35.0, 37.4, 101.5, 103.2, 109.9, 110.7, 128.8, 129.4, 138.5, 149.96.
Exemplo 120: l-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2- il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (±)-N-[1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]- N,N-dimetiamina
Se diluiu a ketona (Ket-3) (430 mg, 2 mmol) e o indol (lnd-43) (430 mg, 2 mmol) iam diclorometano (25 ml). Logo, se adicionou ácido trifluorometanosulfónico (0.2 ml, 338 mg, 2.25 mmol) e a mescla se tingiu de cor escura. A solução se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente, o desenvolvimento de a reação se observou mediante cromatografia de capa delgada. Para separar a ketona não convertida, se agitou a mescla reativa com água (3x15 ml) durante 10 minutos. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. Se obteve 620 mg de um óleo marrom que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (60 g): etilacetato / metanol (10:1, 500 ml)]. Se obteve (±)-N-[1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi-1H-indol-2-il)ciclohex- 3-enil]-N,N-dimetiamina com um rendimento de 27% (233 mg) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 74 - 75 0C. (±)-N-[1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi-1H-indol-2-il)ciclohexanamina
(diastereómero polar)
Se diluiu (±)-N-[1-benzil-4-(3-metil-5-trifluorometoxi-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil)]- N,N-dimetiamina (230 mg, 0.53 mmol) sob esquentamento em metanol (40 ml) e etanol (10 ml) e se mesclou com Pd/C (5%, 100 mg) sob atmosfera de argón. Hidratou-se durante 4 horas a 40 0C com uma pressão de 3 bar. Logo, se extraiu o catalisador a través de celite e se concentrou o filtrado, o resíduo incolor sólido (227 mg) se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (30 g): etilacetato / metanol (20:1, 400 ml); (4:1, 500 ml) (2:1, 300 ml)]. Se obteve 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3- metil-5-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereoisomero mais polar) com um rendimento de 175 mg (77%) como sustância sólida incolor. 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
Se diluiu 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-trifluorometoxi-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina (diastereoisomero mais polar) (159 mg, 0.37 mmol) sob esquentamento em etanol (8 ml) e se mesclou com ácido cítrico (78 mg, 0.4 mmol), diluído em etanol quente (5 ml). Al cabo de aprox. 30 minutos, começou a precipitar se o sedimento. A mescla foi agitada durante 20 horas e se extraiu o sedimento, o filtrado foi concentrado à metade e mesclado com dietiléter (10 ml). Depois de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, pode extrair se o sedimento precipitado. Ambas as frações foram purificadas, o exemplo 120 se obteve com um rendimento de 66% (153 mg).
Exemplo 121: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero apoiar
Exemplo 122: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
(±)-N-[1-butil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]-N,N- dimetiamina
Se diluiu a ketona (Ket-4) (513 mg, 2.6 mmol) e o indol (lnd-43) (550 mg, 2.6 mmol) em diclorometano (30 ml). Logo, se adicionou ácido trifluorometanosulfónico (0.26 ml, 439 mg, 2.86 mmol). A solução se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente, o desenvolvimento de a reação se observou mediante cromatografia de capa delgada. Para separar a ketona, se adicionou água (15 ml) e se agitou vigorosamente a mescla durante 10 minutos. Depois de a separação de fases, se volveu a agitar a fase orgânica com água (15 ml). Em total, o procedimento se realizou três vezes. Logo, se mesclou a fase orgânica com 1 N de NaOH (10 ml) e se agitou durante 10 minutos. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. Se obteve 840 mg de um óleo marrom que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (60 g): etilacetato / metanol (10:1, 500 ml) (1:1, 500 ml)]. Se obteve (±)-N-[1-butill-4-(3- metil-5-(trifluorometoxi-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]-N,N-dimetiamina com um rendimento de 31% (321 mg) como óleo marrom caro.
1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereómero apoiar e polar) Se diluiu em quente (±)-N-[1-butil-4-(3-metil-5-trifluorometoxi-1 H-indol-2-il)ciclohex-3- enil]-N,N-dimetiamina (320 mg,. 0.81 mmol) em etanol (50 ml) e se mesclou com Pd/ C (5%, 140 mg) sob atmosfera de argón. Se hidratou durante 1.5 hora a 3 bar. Logo, se extraiu o catalisador a través de celite e se concentrou o filtrado, o resíduo sólido marrom caro (341 mg) se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (30 g), etilacetato / metanol (1:1, 500 ml), (1:2, 300 ml)]. Se obteve 1-butil-N,N- dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 28 mg (9%) e o diastereoisomero mais polar com um rendimento de 237 mg (74%) em forma de sustância sólida incolor. 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero apoiar Se diluiu 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-
il)ciclohexanamina, (diastereoisomero mais apoiar) (28 mg, 0.07 mmol) sob esquentamento em etanol (5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (15 mg, 0.08 mmol) diluído em etanol quente (1 ml). Se agitou a solução incolor transparente durante 24 horas e logo se concentrou a aprox. 0.5 ml. Depois de a adição de dietiléter (5 ml) se agitou durante 1 hora a temperatura ambiente e logo se extraiu o sedimento, o exemplo 121 se adquiriu com um rendimento de 75 % (31 mg) com um ponto de fusão de 246 - 253 0C.
1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
Se diluiu 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-trifluorometoxi)-1H-indol-2-
il)ciclohexanamina (230 mg, 0.58 mmol) sob esquentamento em etanol (15 ml) e se mesclou com ácido cítrico (122 mg, 0.64 mmol), diluído en etanol quente (2 ml). A solução incolor transparente se agitou durante 24 horas e logo se concentrou hasta quase 0.5 ml. Depois de a adição de dietiléter (5 ml), se agitou durante 1 hora a temperatura ambiente e logo se extraiu o sedimento, o exemplo 122 se obteve com um rendimento de 74% (252 mg) com um ponto de fusão de 166 - 168 0C. Exemplo 123: N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-
il)fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar Exemplo 124: N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-
il)fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
(±)-N,N-dimetil-N-[4-3-(3-metil-5-(trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3- enilamina
Se diluiu a ketona (Ket-10) (313 mg, 1.44 mmol) e o indol (lnd-43) (310 mg, 1.44 mmol) em diclorometano (15 ml). Logo, se adicionou ácido trifluorometanosulfónico (0.144 ml, 1.6 mmol). A solução se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1 N NaOH (10 ml) e se agitou durante 10 minutos. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas ao vácuo. Se obteve 676 mg de uma sustância sólida marrom caro que foi separada mediante cromatografia [gel de sílice 60 (30 g): etilacetato / metanol (10:1, 500 ml)]. Se obteve 491 mg (82%) de (±)-N,N-
dimetil-N-[4-(3-metil-5-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)1-fenilciclohex-3-enil]amina. N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina
(diastereómero apoiar e polar)
Se agitou (±)-N,N-[1-dimetil-N-[4-(3-metil-5-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-1-
fenilciclohex-3-enil]amina (350 mg, 0.84 mmol) com HBr / ácido acético glacial (33%, HBr 18 ml) hasta que se diluiu por completo. Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (0.98 g, 8.4 mmol) em o lapso de 30 minutos.
Depois de concluída a adição, se seguiu agitando durante 1.5 horas e para recondicionar se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5 N de NaOH (40 ml), o resíduo obtido se extraiu com diclorometano (4 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se separou o resíduo (410 mg) mediante
cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (30 g): etilacetato / ciclohexano (1:1, 500 ml); etilacetato / metanol (2:1, 450 ml)]. Se obteve N,N-dimetil-4-(3-metil-5- trifluorometoxi-1H-indol-2-il)fenilciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar) com um rendimento de 132 mg (38%) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 78 - 84 0C. o diastereoisomero mais polar se obteve com um rendimento de 151 mg (43%) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 219-221 0C.
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina citrato (2:1), diastereómero apoiar Se diluiu N,N-dimetil-4-(3-metil-5-trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il)fenilciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar) (132 mg, 0.317 mmol) em etanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (67 mg, 0.349 mmol), diluído em etanol quente (2 ml). Depois de agitar 30 minutos a temperatura ambiente começou a precipitar se uma sustância sólida incolor. Depois de agitar 20 horas, se extraiu, o exemplo 123 se obteve com um rendimento de 52% (84 mg) com um ponto de fusão de 209 - 211 0C.
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina citrato (1:1), diastereómero polar
Se diluiu N,N-dimetil-4-(3-metil-5-trifluorometoxi-1 H-indol-2-il)fenilciclohexanamina (diastereoisomero mais polar) (151 mg, 0.36 mmol) em etanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (77 mg, 0.4 mmol), diluído em etanol quente (2 ml). Depois de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente começou a precipitar se uma sustância sólida incolor precipitada, o exemplo 124 se obteve com um rendimento de 50% (109 mg) com um ponto de fusão de 198 - 199 0C. Exemplo 125: 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero apoiar
Exemplo 126: 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero polar
(±)-N-[1-butil-4-(3-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]-N,N-dimetiamina Se diluiu 5-metoxiescatol (lnd-9) (806 mg, 5 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (985 mg, 5 mmol) em diclorometano (40 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.65 ml, 7.5 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2 N de NaOH (20 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de a fase orgânica, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto se obteve como óleo amarelo com um rendimento de 1.69 g (99%) e se utilizou sem maior depuração em a reação sub seguinte. 1 -butil-4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero apoiar e polar)
Se suspende (±)-N-[1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]-,N- dimetiamina (1.5 g, 4.4 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr 20 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (2.6 g, 22 mmol) en o lapso de 30 minutos. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla reativa durante 24 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo obtido se basificou com a adição de 5N de NaOH (100 ml). A mescla líquida obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se purificou o resíduo obtido (1.5 mg) mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (70 g): EtOAc (400 ml), metanol (400 ml)]. Se obteve 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 141 mg (10%) como óleo marrom . o produto mais polar deveu ser purificado mediante uma segunda cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g): metanol (200 ml), solução de MeCN / metanol /1 M de solução de NH4CI 9:1:1 (250 ml)]. Se obteve com um rendimento de 125 mg (8%) como óleo amarelo.
1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina citrato (1:1) (diastereómero apoiar)
Se diluiu 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) (50 g, 0.14 mmol) em isopropanol quente (20 ml) e se mesclou com uma solução isopropanolica de ácido cítrico (28 mg, 0.14 mmol en 2 ml). A mescla se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. Extraiu-se a sustância sólida banca, o exemplo 125 se obteve com um rendimento de 56 mg (71%) com um ponto de fusão de 115 - 121 0C
4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina citrato (1:1) (diastereómero polar)
Se diluiu 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero mais polar) (125 mg, 0.36 mmol) em isopropanol quente (30 ml) e se mesclou com uma solução isopropanolica de ácido cítrico (70 mg, 0.36 mmol em 2 ml). A mescla se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. Extraiu-se a sustância sólida precipitada, o exemplo 126 se obteve com um rendimento de 130 mg (65%).
Exemplo 127: 4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina citrato (1:8.65) (diastereómero apoiar)
Exemplo 128: 4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina citrato (4:3) (diastereómero polar)
4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereómero apoiar e polar) Se suspendeu a base livre do Exemplo 29 (385 mg, 1.07 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr aos 33%, 15 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (1.8 g, 15 mmol) em o lapso de 30 minutos. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla reativa durante 30 minutos mais a temperatura ambiente. Então, se originou uma solução transparente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou en o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (60 ml), o composto líquido obtido se extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se levou a ebulição o resíduo obtido (360 mg) em metanol fervendo (30 ml) com o qual não toda a sustância se dissolveu. A mescla se levou a temperatura ambiente e para completar a cristalização se deixou em o refrigerador durante 17 horas. Se separou 4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (163 mg, 42%)) (diastereoisomero apoiar) mediante filtração em forma de sustância sólida banca com um ponto de fusão de 156 - 163 0C (a partir de isopropanol). A lejía madre metabólica foi concentrada e purificada mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 G (10 g): EtOAc / EtOH 1:1 (150 ml)]. De este modo, se obteve o diastereómero mais polar com um rendimento de 82 mg (21%) em forma de sustância sólida banca, com um ponto de fusão de 227 -226 0C.
4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina citrato (1:0.85) (diastereómero apoiar)
Se diluiu 4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereómero apoiar) (156 mg, 0.43 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (82 mg, 0.43 mmol) diluído em isopropanol quente (1 ml). Al esfriar se, precipitou um sedimento. Para completar a precipitação, se esfriou a mescla a 5o C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas a esta temperatura, o sedimento foi retirado mediante um filtro e logo dessecado. De este modo, se obteve o exemplo 127 com um rendimento de 175 mg (75%) com um ponto de fusão de 221 - 225 0C
4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina citrato (4:3) (diastereómero polar)
Se diluiu 4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereómero polar) (82 mg, 0.22 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (41 mg, 0.22 mmol) diluído em isopropanol quente (1 ml). Ao esfriar, se precipitou um sedimento. Para completar a precipitação, se esfriou a mescla a 5o C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas a esta temperatura, o sedimento foi retirado mediante um filtro e logo dessecado. De este modo, se obteve o exemplo 128 com um rendimento de 85 mg (85%) com um ponto de fusão de 146 - 151 0C
Exemplo 129: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
Exemplo 130: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu a base livre do Exemplo 30 (280 mg, 0.81 mmol) em etanol (30 ml), se mesclou com o catalisador (Pd/carbono aos 5%, 200 mg) e se hidratou durante 3 horas (a mostra depois de 1 hora não apresentou nenhuma transformação) a temperatura ambiente e uma pressão de hidrogeno de 3 bar. o resíduo sólido obtido (270 mg) depois de retirar o catalisador e extrair o solvente foi separado mediante cromatografia em coluna (eluinte: EtOAc). De este modo, e obteve 1-benzil-N,N- dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, (diastereoisomero apoiar) com um rendimento de 71 mg (25%) e o diastereoisomero mais polar se precipitou com um rendimento de 145 mg (51%).
1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1)
diastereómero polar
Se diluiu 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (isômero polar) (130 mg, 0.38 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (4 ml) e se mesclou com ácido cítrico (80 mg, 0.41 mmol) diluído em isopropanol quente (2 ml). A solução se esfriou a 5o C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento resultante foi separado mediante um filtro. De este modo, se obteve o exemplo 129 com um rendimento de 72 mg (61%, ponto de fusão: 167 - 16996 0C). 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1)
diastereómero apoiar
Se diluiu 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (isômero apoiar) (68 mg, 0.20 mmol) a temperatura de ebulição em metanol (30 ml) e se mesclou com ácido cítrico (60 mg, 0.31 mmol) diluído em metanol quente (5 ml). A solução se esfriou a 5o C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento resultante foi separado mediante um filtro. De este modo, se obteve o exemplo 130 com um rendimento de 72 mg (63%, ponto de fusão: 193- 196 0C). Exemplo 131: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero apoiar
Exemplo 132: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero polar 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu 3-metilindol (lnd-10) (524 mg, 4 mmol) e a ketona (Ket-4) (788 mg, 4 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.4 ml, 4.6 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Logo se adicionou à mescla trietilsilano (2 ml, 12.6 mmol). A mescla reativa se agitou durante 60 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar se mesclou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml) e se seguiu agitando durante 20 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com MgSO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.8 g) que continha compostos trietilsilil se purificou mediante cromatografia em coluna (eluinte: etilacetato). Se obteve 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (isômero apoiar) com um rendimento de 122 mg (9%). O isômero polar se precipitou com um rendimento de 230 mg (18%).
1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero polar) Se levou o exemplo 31 (base livre, 210 mg, 0.68 mg) junto com o catalisador (Pd/C ao 5%, 100 mg) em metanol (50 ml) e se hidratou a temperatura ambiente a uma pressão de hidrogeno de 3 bar. Depois de um tempo de reação de 1 hora, se observou pouca ou nenhuma transformação. Depois de hidratar durante 6 horas a temperatura ambiente no se detectou nenhum produto de partida. Para recondicionar, se separou o catalisador mediante um filtro e se enxaguou com metanol (2 χ 20 ml). Depois de retirar o solvente, se obteve um resíduo de 198 mg. Os análises NMR mostraram que o produto bruto era 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil- 1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (isômero polar) (rendimento de 94%) em forma quase pura.
1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1),
diastereómero apoiar
Se diluiu 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereómero apoiar, 102 mg, 0.33 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (4 ml) e se mesclou com ácido cítrico (62 mg, 0.32 mmol) diluída em isopropanol quente (1 ml). A solução se esfriou a 5o C (refrigerador) e se deixou repousar durante 3 horas, o sedimento resultante foi separado mediante um filtro. De este modo, se obteve ou hemicitrato do isômero apoiar Exemplo 131 com um rendimento de 108 mg (80%, ponto de fusão: 208 - 211 0C).
1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1),
diastereómero polar
Se diluiu 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereómero polar, 200 mg, 0.63 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (2 ml) e se mesclou com ácido cítrico (120 mg, 0.63 mmol) diluído em isopropanol quente (1 ml). Depois de refrigerar a solução, se precipitou um sedimento pegajoso que se converteu em uma sustância sólida vítrea ol ser dessecada ao vácuo. Se absorveu a sustância em H2O (6 ml) e se mesclou em um morteiro. A sustância sólida obtida foi separada mediante um filtro. De este modo, se obteve o citrato do isômero apoiar Exemplo 132 com um rendimento de 152 mg (59%, ponto de fusão: 124 - 129 0C).
Exemplo 133: 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero apoiar Exemplo 134: 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu a base livre do Exemplo 33 (210 mg, 0.567 mmol) em metanol (35 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (5%, 90 mg). A mescla reativa foi hidratada durante 5 horas a uma pressão de 3 bar o catalisador foi retirado a través de celite e o filtrado foi concentrado, o resíduo sólido (185 mg) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 G (40 g): Etilacetato / metanol 10:1 (250 ml), etilacetato / metanol 4:1 (250 ml)]. Se obteve 1 -benzil-4-(3-ciclopropil-1 H-indol-2-il)- Ν,Ν-dimetilciclohexanamina, (diastereoisomero mais polar) com um rendimento de 50% (105 mg), com um ponto de fusão de 65 - 70 0C. o diastereoisomero mais apoiar se isolou junto com o produto derivado com um rendimento de 26% (54 mg). Esta fração foi purificada varias vezes mediante cromatografia [gel de sílice 60 G (20 g): triclorometano / metanol 40:1 (250 ml)]. De este modo, se obteve o diastereoisomero mais apoiar com um rendimento de 43 mg (20%) com traças de impurezas e assim se usou para preparar o citrato.
1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero apoiar
Se diluiu 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)dimetilciclohexanamina (isômero apoiar) (41 mg, 0.11 mmol, impuro) a 60 0C em etanol (7 ml) e se mesclou com uma solução etanólica (3 ml) de ácido cítrico (24 mg, 0.12 mmol). Depois de um tempo de reação de 2 horas a temperatura ambiente, se separou a sustância sólida incolor mediante filtração e se enxaguou com etanol (2 ml) e dietiléter (2 ml). De este modo, se obteve o exemplo 133 com um rendimento de 48% (30 mg) e um ponto de fusão: 237 - 242 0C.
1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero polar
Se diluiu 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)N,N-dimetilciclohexanamina (isômero mais polar) (105 mg, 0.29 mmol) a 40 0C em etanol (5 ml) e se mesclou com uma solução etanólica (3 ml) de ácido cítrico (62 mg, 0.32 mmol). Depois de um tempo de reação de 16 horas a temperatura ambiente, no se precipitou nenhuma sal. A mescla reativa se concentrou, o resíduo se diluiu em etanol (1.5 ml). Logo, se adicionou dietiléter (20 ml) Al cabo de 30 minutos, a sustância sólida incolor foi separada mediante filtração e enxaguada com dietiléter (2x3 ml). De este modo, se isolou o citrato (Exemplo 134) com um rendimento de 56% (91 mg). Exemplo 135: 1-butil-4-(3-ciclopropil-1-1H-indol-2-il)dimetilciclohexanamina, clorhidrato (diastereómero polar) Se diluiu o exemplo 34 (337 mg, 1.0 mmol) em metanol (35 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (aos 5%, 144 mg). A mescla reativa se hidratou durante 4 horas a uma pressão de 3 bar. Devido a que no pode observar se nenhuma transformação se adicionou varias vezes o catalisador (Pd/C aos 5% 144 mg) e se hidratou durante 2 horas a uma pressão de 3 bar. Al cabo de 2 horas, no pode observar se nenhum educto. o catalisador se separou a través de celite e se concentrou o filtrado. o resíduo sólido (297 mg) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (50 g): metanol (600 ml)]. Se obteve 1-butil-4-(3- ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero polar) com um rendimento de 62% (209 mg) com um ponto de fusão de 257 - 263 0C. No se obteve outro diastereómero. Se diluiu 1 -butil-4-(3-ciclopropil-1 -1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero polar) (135 mg, 0.398 mmol) em triclorometano (15 ml) e metanol (10 ml) e se mesclou com 5 N de ácido clorídrico (0.16 ml, 0.8 mmol) em propano-2-ol. A solução cor lia foi concentrada e mesclada com dietiléter (40 ml). Al cabo de 30 minutos, se separou o clorhidrato mediante filtração e enxágüe com dietiléter (2x2 ml) em forma de sustância sólida de cor lia. De este modo, se obteve o exemplo 135 com um rendimento de 56% (84 mg) com um ponto de fusão de 274 - 276 0C. Exemplo 136: 4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero polar Se diluiu o exemplo 35 (329 mg, 0.92 mmol) em metanol (100 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (aos 5%, 124 mg). A mescla reativa foi hidratada durante 5 horas a uma pressão de 3 bar. Devido a que a transformação no foi completa, se adicionou varias vezes o catalisador (40 mg) e se hidratou 16 horas mais. o catalisador foi filtrado a través de celite e o filtrado foi concentrado, o resíduo sólido (306 mg) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 G (45 g): Etilacetato / metanol 4:1 (500 ml), metanol (200 ml)]. Se obteve 4-(3-ciclopropil-1 H-indol-2-il)- N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereoisomero polar) com um rendimento de 62% (205 mg). Se diluiu 4-(3-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-
fenilciclohexanamina (diastereoisomero polar) (246 mg, 0.686 mmol) a 60 0C em etanol (36 ml) e se mesclou com uma solução etanólica (3 ml) de ácido cítrico (146 mg, 0.76 mmol). Depois de um tempo de reação de 16 horas a temperatura ambiente, se separou a sustância sólida incolor mediante filtração e se enxaguou com etanol (2 ml) (150 mg). Se concentrou o filtrado a 5 ml e se mesclou com dietiléter (50 ml). Al cabo de 30 minutos, se separou outra sustância sólida e se enxaguou com dietiléter (2x5 ml) (91 mg). Ambas frações foram concentradas. De este modo se obteve o exemplo 136 com um rendimento de 64% com um ponto de fusão de 238 - 245 0C.
Exemplo 137: Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)acetato, citrato (2:1), diastereómero apoiar Exemplo 138: Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)acetato, citrato (2:1), diastereómero polar
(±)-metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1-enil)-1H-indol-3-il)acetato Se diluiu metil 2-(1H-indol-3-il)acetato (lnd-47) (757 mg, 4 mmol) e a ketona (Ket-10) (868 mg, 4 mmol) em diclorometano (80 ml) e se mesclou rapidamente com ácido IO trifluorometanosulfónico (540 μΙ, 6 mmol). A mescla se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (50 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de fase orgânica, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SC>4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.52 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g): MeOH (500 ml)]. Se obteve (±)-metil 2-(2-(4- (dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1-enil)-1H-indol-3-il)acetato com um rendimento de 936 mg (60%) como sustância sólida amarela.
Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)acetato (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu (±)-metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil-1-enil)-1H-indol-3-il)acetato (936 mg, 2.4 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 30 ml). Logo, se mesclou de aos poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (2.88 g, 24 mmol) em o lapso de 1 hora. Depois de concluir a adição, a mescla reativa se seguiu agitando durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla reativa com EtOH (10 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 2N de NaOH (100 ml). A mescla líquida obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 40 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2S04 e logo concentradas, o produto bruto obtido (900 mg) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g): MeOH (1000 ml)]. Se obteve metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4- fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)acetato (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 290 mg (31%). o diastereómero mais polar se obteve com um rendimento de 200 mg (21%). Ambos produtos foram óleos incolores. Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)acetato citrato (2:1) diastereómero apoiar
Se diluiu metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)acetato (diastereómero mais apoiar) (290 mg, 0.74 mmol) em diclorometanol quente (150 ml) e se mesclou com ácido cítrico (143 mg, 0.74 mmol). A solução transparente se deixou repousar durante 16 horas a 4 0C. A sustância sólida incolor precipitada foi extraída e dessecada. De este modo, o exemplo 137 se obteve com um rendimento de 250 mg (67%), com um ponto de fusão de 226 - 229 0C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.52 - 1.73 (m, 4H), 2.12 (s, 2H); 2.43- 2.75 (m, 4H); 2.76 - 2.88 (m, 2H), 2.90 - 3.02 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 6.87 - 7.97(m, 2H), 7.23 - 7.51 (m, 7H,), 10.76 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 27.0; 29.5; 32.7; 34.7, 37.8, 43.2, 51.4, 56.0, 72.0, 102.0, 110.9, 117.5, 118.3, 120.1, 126.8, 127.5 (s, 1C), 128.0, 135.2, 141.4, 171.2, 172.1, 175.3.
Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)acetato, citrato (2:1) diastereómero polar Se diluiu [metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)acetato (diastereómero mais polar) (200 mg, 0.51 mmol) em diclorometanol quente (100 ml) e se mesclou com ácido cítrico (99 mg, 0.96 mmol). A solução transparente se deixou repousar durante 16 horas a 4 0C. A sustância sólida incolor precipitada foi extraída e dessecada. De este modo, o exemplo 138 se obteve com um rendimento de 170 mg (57%), com um ponto de fusão de 190 - 193 0C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.38 - 1.56 (m, 2H), 1.73 - 1.90 (m, 4H); 2.22 (s, 6H); 2.46 - 2.62 (m, 4H), 2.85 - 3.02 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 6.83 - 7.01(m, 1H), 7.17 (d, J = 7.78 Hz1 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4H), 10.54 (s,1H).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-ds) □ ppm: 28.5; 29.4; 31.9; 35.3, 37.7, 44.2, 51.4, 64.4, 71.2, 102.2, 110.7, 117.4, 118.3, 120.1, 127.8, 127.9, 128.6, 133.8, 135.0, 140.4, 171.2, 172.0, 176.8.
Exemplo 139: 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 140: 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar) Se diluiu o exemplo 36 (705 mg, 1,522 mmol) em bromuro de hidrogeno / ácido acético glacial (HBr aos 33%, 35 ml). Logo, se mesclou de poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (1.808 g, 15.23 mmol) em o lapso de 40 minutos e se agitou durante 20 minutos mais. Logo, se diluiu a mescla com água (300 ml). A mescla foi agitada durante 1 hora a 5 0C. o produto se precipitou como bromuro de hidrogeno que se filtrou e se enxaguou com água (2x5 ml). A sustância sólida úmida de cor rosado (5.0 g), se adicionou 1 N de NaOH (50 ml). A mescla foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo filtradas. Os componentes líquidos foram totalmente retirados ao vácuo, o óleo amarelo (630 mg) se mesclou com metanol (10 ml) durante 1 hora a 5 0 C. Se precipitou 1-benzil-4-(3-ciclohexilmetil)-1 H-indol- 2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar) como sustância sólida banca. Extraiu-se e enxaguou com metanol (2 χ 1 ml) (326 mg, 48%, ponto de fusão de 120 - 126 0C). o filtrado foi concentrado (165 mg de óleo). Depois de a separação cromatográfica de esta mescla [gel de sílice 60 (20 g): cloroformo / metanol 40:1 (410 ml)], se obteve o diastereoisomero mais polar (95 mg, 15%) como óleo amarelo.
1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero apoiar
Se diluiu 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) (285 mg, 0.641 mmol) em etanol quente (12 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (135 mg, 0.703 mmol em 2 ml). Logo se agitou a mescla durante toda a noite a temperatura ambiente, logo se filtrou e se enxaguou com um pouco de etanol. De este modo, se obteve o exemplo 139 com um rendimento de 99% (334 mg) com um ponto de fusão de 208 - 213 0C. 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero polar
Se diluiu 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero mais polar) (92 mg, 0.215 mmol) e ácido cítrico (44 mg, 0.229 mmol) em etanol quente (0.5 ml). A solução transparente se pipetou lentamente a temperatura ambiente dietiléter (10 ml). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Precipitou-se uma sustância sólida banca que foi filtrada e enxaguada com dietiléter. De este modo, se obteve o exemplo 140 com um rendimento de 66% (88 mg) com um ponto de fusão de 110 - 115 0C. Exemplo 141: 1-benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero apoiar
Exemplo 142: 1-benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero polar
1 -benzil-4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 37 (750 mg, 1,64 mmol) em bromuro de hidrogeno / ácido acético glacial (HBr aos 33%, 40 ml). Logo, se mesclou a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (1,950 g, 16.43 mmol) em o lapso de 40 minutos e se agitou durante 20 minutos mais. Logo, se diluiu a mescla com água (300 ml). A mescla foi agitada durante 1 hora a 5 0C. o produto se precipitou como bromuro de hidrogeno que se filtrou e se enxaguou com água (2x5 ml). A sustância sólida úmida de cor rosado (5.0 g), se adicionou 1 N de NaOH (50 ml). A mescla foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo filtradas. Os componentes líquidos do filtrado foram totalmente retirados ao vácuo. A sustância sólida (615 mg) se mesclou com metanol (6 ml) durante toda a noite a temperatura ambiente. Se precipitou 1-benzil-4-(3- benzil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexamina (diastereoisomero mais apoiar) como sustância sólida coloreada. Filtrou-se e enxaguou com metanol (2 χ 1 ml) e dietiléter (2 χ 1 ml) (277 mg), o filtrado foi concentrado (330 mg de óleo). Depois de a separação cromatográfica de este óleo [gel de sílice 60 (40 g): etilacetato (1500 ml)], se obtiveram outras quantidades do diastereoisomero mais apoiar (61 mg, em total 49%, ponto de fusão: 140- 143 0C) e do diastereoisomero mais polar (207 mg, 30%, óleo).
1-benzil-4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero apoiar
Se diluiu 1-benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina
(diastereómero mais apoiar) (304 mg, 0.719 mmol) em uma mescla de diclorometano (4 ml) e etanol (2 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (145 mg, 0.755 mmol em 4 ml). A solução foi concentrada a aprox. 2 ml. A sustância sólida foi precipitada e enxaguada com etanol (2 χ 0.5 ml). De este modo, o exemplo 141 se obteve com um rendimento de 72% (320 mg) como sustância sólida banca, com um ponto de fusão de 214 - 217 0C. 1-benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
Se diluiu 1-benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina
(diastereómero mais polar) (85 mg, 0.201 mmol) e ácido cítrico (43 mg, 0.224 mmol) em etanol (2 ml). A solução transparente se pipetou lentamente dietiléter (20 ml) a temperatura ambiente. A mescla se agitou a temperatura ambiente durante 1 hora. Precipitou-se uma sustância sólida coloreada, se filtrou e se enxaguou com dietiléter (2 χ 1 ml). De este modo, o exemplo 142 se obteve com um rendimento de 69% (76 mg) com um ponto de fusão de 110 - 115 0C.
Exemplo 143: 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 144: 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, clorhidrato (1:1), diastereómero polar 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 38 (777 mg, 1,811 mmol) em bromuro de hidrogeno / ácido acético glacial (HBr aos 33%, 40 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estariho (2,150 g, 18.1 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 40 minutos e se agitou durante 20 minutos mais. Logo, se diluiu o composto com água (250 ml) e se agitou durante 1 hora a 5 0C. o produto se precipitou como bromuro de hidrogeno que se filtrou e se enxaguou com água (2x5 ml). A sustância sólida úmida coloreada (5.0 g), se adicionou 1 N de NaOH (50 ml). A mescla foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SC>4 e filtradas. Os componentes líquidos do filtrado foram totalmente retirados ao vácuo. Obteve-se um óleo amarelo (650 mg). Depois de a separação cromatográfica de esta mescla [gel de sílice 60 (80 g): etilacetato / metanol 10:1 (1100), etilacetato / metanol 2:1 (540 mg)], se obteve 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, (diastereómero mais apoiar, 306 mg, 43%, ponto de fusão: 155 - 165 0C) e o diastereoisomero mais polar (163 mg, 23%, ponto de fusão 258 - 264 0C) como sustância sólida banca.
1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero apoiar
Se diluiu 1-butil-4-(3-ciclohexilmetil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar) (277 mg, 0.702 mmol) e ácido cítrico (142 mg, 0.739 mmol) em etanol quente (20 ml). Uma sustância sólida se precipitou a temperatura ambiente. A mescla se deixou repousar toda a noite a 5 0C, logo se filtrou e se enxaguou com um pouco de etanol. De este modo, o exemplo 143 se obteve com um rendimento de 72% (298 mg) com um ponto de fusão de 228 - 232 0C. 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, clorhidrato (1:1), diastereómero polar
Se diluiu 1-butil-4-(3-ciclohexilmetil-1H.indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero polar) (135 mg, 0.342 mmol) e ácido cítrico (71 mg, 0.370 mmol) em etanol quente (4 ml). A solução transparente se pipetou lentamente dietiléter (26 ml) a temperatura ambiente. A mescla se agitado a temperatura ambiente durante toda a noite. A sustância sólida banca se filtrou e se enxaguou com dietiléter. De este modo, se obteve com um rendimento de 50% (101 mg) com um ponto de fusão de 268 - 272 0C. Este produto foi identificado como clorhidrato. Exemplo 145: 4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero apoiar
Exemplo 146: 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 39 (438 mg, 1,133 mmol) em bromuro de hidrogeno / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 25 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (1,345 g, 11.330 mmol) em o lapso de 40 minutos e se agitou durante 20 minutos mais. Logo, se diluiu a mescla com água (100 ml). A mescla se agitou durante 1 hora a 5 0C. o produto se precipitou como bromuro de hidrogeno que foi filtrado e se enxaguado com água (2x5 ml). A sustância sólida amarela úmida (4.0 g), se adicionou 1 N de NaOH (50 ml). A mescla foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SC>4 e filtradas. Os componentes líquidos do filtrado foram totalmente retirados ao vácuo. Obteve-se um óleo (425 mg). Depois de a separação cromatográfica de esta mescla [gel de sílice 60 (40 g): etilacetato (500 ml) etilacetato / metanol 4:1 (750)], se obteve 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero mais apoiar, 210 mg, impuro) e o diastereoisomero mais polar (178 mg, 40%) como óleo amarelo. O diastereoisomero mais apoiar foi novamente purificado. Se mesclou com metanol quente (6 ml) e se deixa repousar toda a noite a 10 0C. A sustância sólida incolor resultante (144 mg, 33%, ponto de fusão de 72 - 78 0C e 97 - 99 0C) foi absorvida e enxaguada com metanol frio (2 χ 0.5 ml).
4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), (diastereómero apoiar)
Se diluiu 4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciciohexanamina,
(diastereómero mais apoiar) (121 mg, 0.311 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (63 mg, 0.328 mmol em 1 ml). A solução foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida precipitada foi absorvida e enxaguada com dietiléter (2 χ 1 ml). De este modo, o exemplo 145 se obteve com um rendimento de 61% (111 mg) com um ponto de fusão de 167-171 0C.
4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), (diastereómero polar)
Se diluiu 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina,
(diastereómero mais polar) (157 mg, 0.404 mmol) em dietiléter (10 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (83 mg, 0.432 mmol em 5 ml). A mescla foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida precipitada foi absorvida e enxaguada com dietiléter (2 χ 1 ml). De este modo, o exemplo 146 (sustância sólida coloreada) se obteve com um rendimento de 55% (130 mg) com um ponto de fusão de 90 - 95 0C (Purificação mediante HPLC aprox. 88%) Exemplo 147: 4-(3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar Exemplo 148: 4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 40 (913 mg, 2.033 mmol) em bromuro de hidrogeno / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 46 ml). Logo, se adicionou de a pouco pó de estanho a temperatura ambiente (2,415 g, 20,344 mmol) em o lapso de 40 minutos e se agitou durante 20 minutos mais. Logo, se diluiu a mescla com água (300 ml). A mescla foi agitada durante 1 hora a 5 0C. o produto se precipitou como bromuro de hidrogeno que se filtrou e se enxaguou com água (2x5 ml). A sustância sólida rosada úmida (5.7 g), se adicionou 1 N de NaOH (50 ml). A mescla foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2S04 e filtradas. Os componentes líquidos do filtrado foram totalmente retirados ao vácuo. Obteve-se um óleo amarelo (776 mg). Depois de a separação cromatográfica de esta mescla [gel de sílice 60 (80 g): etilacetato (500 ml) etilacetato / metanol 20:1 (525), etilacetato / metanol 5:1 (600 ml), etilacetato / metanol 2:1 (600 ml)], se obteve 4-(3- (ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, (diastereoisomero mais apoiar) (472 mg, impuro) e o diastereoisomero mais polar (269 mg, 32%, ponto de fusão: 195- 198 0C) como sustância sólida banca.
O diastereómero mais apoiar foi novamente purificado. Foi mesclada com metanol (15 ml), agitado toda a noite e logo filtrado, o resíduo se enxaguou com metanol (3 χ 1 ml). A sustância sólida banca se obteve com um rendimento de 40% (366 mg) e um ponto de fusão de 206 - 209 0C).
4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Se diluiu 4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, (diastereómero apoiar) (294 mg, 0.706 mmol) e ácido cítrico (141 mg, 0.734 mmol) en etanol quente (7 ml). Uma sustância sólida se precipitou a temperatura ambiente. A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, logo se filtrou e se enxaguou com um pouco de etanol. De este modo, o exemplo 147 se obteve com um rendimento de 99% (355 mg) com um ponto de fusão de 224 - 228 0C como sustância sólida banca.
4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
Se diluiu 4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, (diastereómero polar) (245 mg, 0.588 mmol) e ácido cítrico (122 mg, 0.635 mmol) em etanol quente (2 ml). A sustância transparente se pipetou lentamente a temperatura ambiente dietiléter (12 ml). A mescla se deixou repousar toda a noite à temperatura ambiente. A sustância sólida banca se filtrou e se enxaguou com dietiléter. De este modo, o exemplo 148 se obteve com um rendimento de 81% (290 mg) com um ponto de fusão de 190 - 192 0C.
Exemplo 149: 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 150: 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 41 (768 mg, 1,733 mmol) em bromuro de hidrogeno / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 40 ml). Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho a temperatura ambiente (2,060 g, 17,353 mmol) em o lapso de 40 minutos e se agitou durante 20 minutos mais. Logo, se diluiu a mescla com água (100 ml). A mescla foi agitada durante 1 hora a 5 0C. o produto se precipitou como bromuro de hidrogeno que foi filtrado e enxaguado com água (2x5 ml). À sustância sólida úmida coloreada (4.3 g), se adicionou 1 N de NaOH (50 ml). A mescla foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo filtradas. Os componentes líquidos do filtrado foram totalmente retirados ao vácuo. Obteve-se um óleo (619 mg). Depois de a separação cromatográfica de esta mescla [gel de sílice 60 (80 g): etilacetato (500 ml) etilacetato / metanol 20:1 (525 ml), etilacetato / metanol 5:1 (600 ml), etilacetato / metanol 2:1 (600 ml)], se obteve 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, (diastereómero mais apoiar) (186 mg, 26%, ponto de fusão: 194 - 199 0C) e o diastereómero mais polar (214 mg, 34%, ponto de fusão 205 - 209 0C) como sustância sólida coloreada.
4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1 -fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar (149)
Se diluiu 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina,
(diastereómero mais apoiar) (146 mg, 0.358 mmol) em uma mescla de diclorometano (4 ml) e etanol (0.5 ml) e se combinou com uma solução etanólica de ácido cítrico (73 mg, 0.380 mmol em 3.5 ml). A solução foi concentrada a aprox. 2 ml. A sustância sólida que se precipitou foi absorvida e enxaguada com etanol (2 χ 0.5 ml). De este modo, o exemplo 149 se obteve com um rendimento de 96% (174 mg) como sustância sólida banca e com um ponto de fusão de 220 - 223 0C. 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1),
diastereómero polar (150) Se diluiu 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina,
(diastereómero mais polar) (150 mg, 0.367 mmol) em diclorometano (10 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (77 mg, 0.401 mmol em 10 ml). A solução foi concentrada a aprox. 2 ml. A sustância sólida precipitada foi absorvida e enxaguada com etanol (2 χ 0.5 ml) e com dietiléter (2 χ 0.5 ml). De este modo, o exemplo 150 se obteve com um rendimento de 74% (163 mg) com um ponto de fusão de 140- 143 0C.
Exemplo 151: N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, diastereómero apoiar
Exemplo 152: N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, diastereómero polar
(±)-dimetil-[1-fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]amina Se adicionou a uma solução de indol (lnd-49) (2.17 g, 10.4 mmol) e ketona (Ket-10) (2.70 mg, 12.5 mmol) em diclorometano anidro (80 ml) sob congelamento ácido trifluorometanosulfónico (3.95 g, 2.30 mg, 26 mmol). A solução reativa se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente e logo se mesclou com 0.5 N de soda cáustica (50 ml) e se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia instantânea (400 g, 20 χ 7.6 cm) com cloroformo / metanol (9:1). Rendimento: (±)-dimetil-[1-fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-
enil]amina: 949 mg (22%), óleo coloreado
1H-NMR (DMSO-de): 1.67 - 1.85 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (s, 6H); 2.57 - 2.77 (m, 2H); 2.09 (s, 6H), 2.57 - 2.77 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.85 - 6.90 (dt, 1H, J = 7.0 e 1.0 Hz), 7.14 (ddd, 1H J = 7.4, 4.8 e 0.8 Hz), 7.18-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, 2H J = 7.7 Hz), 7.55 (dt, 1H, J = 7.6 e 1.8 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 3.9 Hz). 10.76 (1H, s). N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)ciclohexamina, diastereómero apoiar (Exemplo 151) e
N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-2-il)ciclohexamina, diastereómero polar (Exemplo 152)
Se diluiu (±)-dimetil-[1 -fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]amina (200 mg, 0.49 mmol) agitando 1 hora a temperatura ambiente em uma solução de bromuro de hidrogeno ao 33% em ácido acético glacial. Logo, se mesclou de a poucos a solução com pó de estanho (622 mg) em o lapso de 30 minutos. Logo, se agitou a mescla durante toda a noite a temperatura ambiente. A mescla foi mesclada com etanol (10 ml) e concentrada ao vácuo, o resíduo pouco solúvel foi mesclado com 5 N de soda cáustica (25 ml) e diclorometano (30 ml), as fases foram separadas e a fase líquida extraída com diclorometano (5 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sultato de sódio e concentradas ao vácuo, o produto bruto (135 mg) se purificou mediante cromatografia instantânea (10 g, 20 χ 2.1 cm) com cloroformo / metanol (4:1). o diastereómero apoiar e ou diasteromero polar puderam ser separados e se precipitaram como clorhidrato devido ao cloroformo empregado. Para obter a base livre, se adicionou uma solução de carbonato de sódio hidrogeno e se extraiu com diclorometano (3x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas ao vácuo. Rendimento: 25 mg (12 %), sustância sólida amorfa amarela
1H-NMR (DMSO-de): 1.46 (t, H2, J = 13.0 Hz), 1.58 (d, 2H, J = 11.0 Hz); 2.01 (s, 6H); 2.11 (q, 2H), J = 12.5 Hz), 2.79 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 3.04 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 6.86 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.96 (t, 1H J = 7.5 Hz), 7.06 - 7.16 (m, 2H), 7.22 - 7.43 (m, 7H); 7.43 (m, 7H), 7.59 (dt, 1H, J = 7.7 e 1.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 3.9 Hz). 10.77 (s, 1H). Rendimento (Exemplo 152): 43 mg (21%), sustância sólida banca. Ponto de fusão: 205 -210 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.48 (t, H2, J = 12.3 Hz), 1.65 (t, 4H, J = 12.1 Hz); 1.92 (s, 6H); 2.77 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 3.03 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 4.11 (s, 2H), 6.83 (t, 1H J = 7.3 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.03 (d, 1H J = 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 7.9 e 4.9 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 7.59 (dt, 1H, J = 7.6 Hz e 1.8 Hz). 8.45 (d, 1H J = 3.8 Hz); 10:45 (s, 1H).
Exemplo 153: 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)ácido propanoico clorhidrato, diastereómero polar 3-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il]ácido propanoico (diasteromero mais polar)
Se diluiu a ketona (Ket-10) 1.9 g, 8.75 mmol) e o indol (1.66 g, 8.75 mmol) en HBr/ ácido acético glacial (33%, HBr 50 ml) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho a temperatura ambiente (10.5 g, 87.5 mmol) en o lapso de 2 horas. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa durante 48 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou en o vaporizador giratório hasta secar se. o produto bruto obtido pode purificar se mediante cromatografia en coluna [gel de sílice 60 (300 g): MeOH (3000)], se obteve 3-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il]ácido propanoico clorhidrato (diastereómero mais polar) com um rendimento de 419 mg (12%) como sustância sólida banca.
3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)ácido propanoico (diasteromero polar) (153)
Se diluiu 3-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il]ácido propanoico (diasteromero mais polar) (419 mg, 108 mmol) en etilacetato (50 ml). A temperatura ambiente, se pipetou Me3SiCI (276 μΙ, 1.16 mmol) e se agitou durante 16 horas, o solvente se destilou en o vaporizador giratório se obtém o exemplo 153 (458 mg, ponto de fusão 242 - 245 0C1 100%) en forma de sustância sólida banca. Exemplo 156: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1), 1 diastereómero
1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero 1) Se diluiu o exemplo 42 (956 mg, 2.57 mmol) en metanol (60 ml), se mesclou com Pd/C (ao 5%, 300 mg) e se hidratou agitando a 3 bar de pressão e 40 0C. Para recondicionar, se filtrou o catalisador a través de celite e se retirou o metanol ao vácuo. Depois de a separação cromatográfica do resíduo restante (834 mg de óleo amarelo) [gel de sílice 60 (70 g); ciclohexano / etilacetato 2: 1 (450 ml) ciclohexano / etilacetato 1:1 (1000 ml), etilacetato (500 ml), etilacetato / metanol 1:1 (300 ml)], se obteve uma sustância sólida coloreada (432 mg). Esta sustância foi suspendida en etilacetato (3 ml), logo filtrada e enxaguada com etilacetato (3 χ 0.5 ml). Se obteve um dos diastereoisomeros possíveis como sustância sólida coloreada (208 mg, 22%, ponto de fusão: 232 - 250 0C).
Se diluiu 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (200 mg, 0.534 mmol) e ácido cítrico (105 mg, 0.547 mmol) en metanol quente (6 ml). A solução transparente foi concentrada gel ao vácuo, o resíduo foi agitado com metilacetato (5 ml) durante toda a noite e enxaguado com dietiléter (2x2 ml). De este modo, se obteve o exemplo 156 com um rendimento de 61% (185 mg) com um ponto de fusão de 250 - 265 0C (e se sublimou por encima de 230 0C). Exemplo 157: l-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina
clorhidrato, 1 diastereómero
Exemplo 158: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina citrato (1:1) , 1 diastereómero
1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina citrato, 1 diastereómero e
1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina clorhidrato, 1 diastereómero (157)
Se diluiu uma solução do Exemplo 43 (736 mg, 2.17 mmol) en metanol (50 ml) com Pd/C (aos 5%, 230 mg) e se hidratou agitando a 3 bar de pressão e 40 0C. Para recondicionar, se filtrou o catalisador e se retirou o metanol ao vácuo. Depois da separação cromatográfica do resíduo restante (796 mg de óleo amarelo) [gel de sílice 60 (70 g); etilacetato / metanol 100:1 (500 ml) etilacetato / metanol 20:1 (525 ml), etilacetato / metanol 10:1 (1100 ml), etilacetato / metanol 5:1 (350 ml), etilacetato / metanol 1:1 (300 ml)] se obteve uma mescla amarela a partir do óleo e a sustância sólida (550 mg). Esta sustância foi suspendida em dietiléter (10 ml), logo suspendida e filtrada. A sustância sólida filtrada se enxaguou com dietiléter (2x2 ml) e se volveu a cristalizar a partir de álcool isopropil. Obteve-se o exemplo 157 como sustância sólida coloreada (244 mg, 16%, ponto de fusão: 256 - 272 0C). Concentrou-se o filtrado etéreo e o resíduo de ciclohexano (3 ml) se volveu a cristalizar. Se obteve uma sustância sólida banca (1-butil-N;N-dimetil-4-(3-propil-1H- indol-2-i!)ciclohexanamina, 1 diasteromero, 78 mg, 8%, ponto de fusão: 127 - 130 0C.
Se diluiu 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (1 diasteromero) (73 mg, 0.214 mmol) e ácido cítrico (43 mg, 0.224 mmol) em metanol quente (5 ml). A solução transparente foi concentrada ao vácuo, o resíduo foi agitado com dietiléter (15 ml) durante toda a noite, logo filtrado e enxaguado com dietiléter (2 χ 1 ml). De este modo, se obteve o exemplo 158 como sustância sólida banca com um rendimento de 71% (81 mg) com um ponto de fusão de 83 - 90 0C. Exemplo 159: N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero apoiar
Exemplo 160: N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero polar
N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 44 (1057 mg, 2.948 mmol) em bromuro de hidrogeno / ácido acético glacial (33%, HBr 70 ml). Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho a temperatura ambiente (5,520 g, 44.2 mmol) en o lapso de 1 hora e se agitou durante 1 hora mais. Logo, se diluiu a mescla com dicloroetano (250 ml). Sob refrigeração, se adicionou 3 N de uma solução de hidróxido de sódio (750 ml). A mescla foi agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados (976 mg de sustância sólida coloreada). Depois de a separação cromatográfica de esta mescla [gel de sílice 60 (100 g): etilacetato / metanol 1:10 (550 ml) etilacetato / metanol 20:3 (575 ml), etilacetato / metanol 5:1 (1200 ml), etilacetato / metanol 3:1 (400 ml)], se obteve N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar (318 mg, 30%, ponto de fusão: 177 - 181 0C) e o diastereoisomero mais polar (267 mg, 25%, ponto de fusão 211 - 215 0C) como sustância sólida banca e coloreada.
N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1)
(diastereómero apoiar (159)
Se diluiu N.N-dimetil-1 -fenil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina
(diastereoisomero mais apoiar) (155 mg, 0.430 mmol) em metanol quente (80 ml) e se mesclou com uma solução metabólica de ácido cítrico (85 mg, 0.442 mmol en 5 ml). Logo, a mescla foi agitada durante 2 horas e filtrada. De este modo, se obteve o exemplo 159 como sustância sólida banca, com um rendimento de 77% (182 mg) com um ponto de fusão de 243 - 249 0C.
N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1)
(diastereómero apoiar)
Se diluiu N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina
(diastereoisomero mais polar) (248 mg, 0.688 mmol) e ácido cítrico (136 mg, 0.707 mmol) em metanol quente (5 ml). A solução transparente foi concentrada ao vácuo, o resíduo foi agitado com metilacetato (5 ml) durante 1 hora, logo se filtrou e enxaguou com dietiléter. De este modo, se obteve o exemplo 160 como sustância sólida coloreada com um rendimento de 60% (187 mg) com um ponto de fusão de 188- 192 0C.
Exemplo 161: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etií)-1 H-indol-2-il)
ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar
Se diluiu uma solução de a olefina do Exemplo 45 (335 mg, 0.769 mmol) em metanol (40 ml) com o catalisador (110%, Pd/C ao 5%) e se hidratou agitando a 3 bar de pressão e 40 0C. Para recondicionar, se filtrou o catalisador e se retirou ou metanol ao vácuo. Depois de a separação cromatográfica do resíduo restante [gel de sílice 60 (40 g); etilacetato / metanol (10:1, 550 ml) etilacetato / metanol (1:1, 450 ml), etilacetato / metanol (1:2, 480 ml), metanol (750 ml)] se obteve o diastereoisomero mais apoiar (93 mg, 27%, ponto de fusão: 233 - 237 0C) e o diastereoisomero mais polar (150 mg, 44%, ponto de fusão: 198 - 203 0C) como sustância sólida banca. Diastereómero mais apoiar
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.10 - 1.35 (m, 4H), 1.72 - 1.95 (m, 4H); 2.22- 2.48 (m, 7H); 2.67 (s, 2H), 2.81 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.40 (m, 4H), 7.44 - 7.52 (m. 4H), 7.488 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.33 (s, amplio, 1H), 8.39 (dd, J = 4.48, 1.48 Hz, 1H) 13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 25.1; 27.0; 32.0; 34.8, 36.4, 36.8, 37.0, 57.7 (amplio), 108.4, 110.8, 118.9, 120.9, 124.1, 125.9, 127.9, 128.0, 135.3, 138.9 (amplio), 140.2, 149.4. Diastereómero mais polar
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.16 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.69 (m, 5H); 1.69- 1.87 (m, 2H); 2.22 - 2.50 (m, 6H), 2.50 - 2.72 (m, 1H), 2.78 - 2.96 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.76 Hz1 1H), 7.03 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 5H), 7.50 (d, J = 7.51 Hz1 1H), 7.79 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.79, Hz, 1H) 13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 25.5; 28.6; 31.8; 34.0, 36.27, 36.30, 37.8, 57.7, 108.4, 110.5, 117.9, 119.2, 121.1, 124.2, 126.0, 128.0, 135.2, 139.2, 139.9, 149.4, 151,2.
Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (70 mg, 0.160 mmol) en uma mescla de metanol (2 ml) e cloroformo (2 ml) e se mesclou com ácido cítrico (33 mg, 0.172 mmol) diluído em metanol (2 ml). A solução transparente foi concentrada ao vácuo, o resíduo foi agitado com etanol quente (4 ml). Para dissolver, se pipetou lentamente a temperatura ambiente etilacetato (4 ml) e dietiléter (4 ml), o citrato desejado se precipitou em forma de sustância sólida banca. A mescla seguiu agitando se durante 2 horas mais a temperatura ambiente, logo se filtrou e enxaguou com dietiléter. De este modo, se obteve a sustância sólida banca com um rendimento de 81% (82 mg) com um ponto de fusão de 150 - 155 0C. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.10 - 1.32 (m, 4H), 1.71 - 1.90 (m, 4H); 1.71- 1.90 (m, 2H), 1.91 - 2.08 (m, 2H), 2.40 - 2.53 (m, 7H), 2.63 (dd, J = 35.78, 15,32 Hz1 4H), 2.72 - 2.83 (m, 4H), 2.84 - 2.94 (m. 2H), 6.86 - 6.94 (Μ, 1H), 6.94 - 7.01 (m, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 7.19 - 7.46 (m, 7H), 8.28 - 8.36 (m, 2H), 10.3 (s, 1H)
Exemplo 162: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)
ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar obtido em o exemplo 161 (135 mg, 0.308 mmol) e ácido cítrico (60 mg, 0.312 mmol) em metanol (4 ml). A solução transparente foi concentrada ao vácuo, o resíduo foi diluído com isopropanol quente (10 ml). A mescla se agitou a 5 0C durante 2 horas, o citrato desejado se precipitou en forma de sustância sólida banca que foi filtrada e enxaguada com dietiléter. De este modo, se obteve o produto com um rendimento de 61% (119 mg) com um ponto de fusão de 122 - 150 0C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.04 (d, J = 6.10 Hz1 3H), 1.34 - 1.49 (m, 2H); 1.53 - 1.72 (m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2.06 (m, 2H), 2.50 (m, desob, DMSO), 2.55 (dd, J = 32.28, 17.12 Hz, 4H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 3.23 (s,), 6.91 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2Η), 7.23 - 7.44 (m, 6Η), 7.48 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.38 Hz1 2 Η), 10.74 (s, 1H)
Exemplo 163: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar Se diluiu uma solução de a olefina do Exemplo 46 (390 mg, 0.971 mmol) em metanol (40 ml) com o catalisador (140%, Pd/C ao 5%) e se hidratou agitando a 2 bar de pressão e 40 0C. Para recondicionar, se filtrou o catalisador e se retirou o metanol ao vácuo. Depois de a separação cromatográfica do resíduo restante [gel de sílice 60 (50 g); etilacetato / metanol (5:1, 250 ml) etilacetato / metanol (1:1, 450 ml), metanol (1800 ml)] se obteve o diastereoisomero mais apoiar (89 mg, 23%, ponto de fusão: 210 - 250 0C) (se sublimou encima de 200 0C) e o diastereoisomero mais polar (221 mg, 56%, ponto de fusão: 206 -212 0C) como sustância sólida banca. Diastereómero mais polar
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 □ ppm: 0.75 - 0.92 (m, 3H), 0.97 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 1.11 - 1.65 (m, 15H); 1.75 - 1.90 (m, 1H); 2.08 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.79 (m, 3H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 3.10 (m, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 7.16 (m, 2H), 7.39 - 7.57 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.08 Hz), 10.59 (s, amplio, 1H) 13C-NMR (101 MHz, CDCI3 □ ppm: 13.9; 23.4; 25.6; 26.1, 26.6, 29.7, 31.1, 34.2, 36.4, 37.2, 107.6, 111.5, 118.4, 120.8, 124.4, 127.3, 135.9, 138.8 (amplio), 149.3, 151,5.
Para preparar o citrato se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (63 mg, 0.156 mmol) e ácido cítrico (31 mg, 0.161 mmol) em metanol quente (20 ml). A solução transparente foi concentrada ao vácuo e o resíduo se diluiu em etanol quente (2 ml). Para dissolver, se pipetou lentamente etilacetato (8 ml) e dietiléter (30 ml) a temperatura ambiente, o citrato desejado se precipitou em forma de sustância sólida banca. A mescla seguiu agitando se durante toda a noite a temperatura ambiente, logo se filtrou e se enxaguou com dietiléter. o pó amarelo se obteve com um rendimento de 61% (57 mg) com um ponto de fusão de 184 - 187 0C. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 0.87 - 1.04 (m, 3H), 1.28 - 1.47 (m, 4H); 1.54 - 1.68 (m, 2H); 1.68 - 1.83 (m, 3H), 1.93 - 2.08 (m, 3H), 2.14 - 2.34 (m, 3H), 2.42 - 2.58 (m, 3H), 2.42 - 2.58 (m), 2.61 - 2.80 (m), 2.82 - 2.93 (m), 6.88 - 6.97 (m, 1H), 6.97- 7.06 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 8.36-8.46 (m, 2H), 11.14 (s, 1H).
Exemplo 164: 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar obtido em o exemplo 163 (234 mg, 0.508 mmol) e ácido cítrico (113 mg, 0.588 mmol) em metanol quente (20 ml). A solução transparente foi concentrada ao vácuo e o resíduo foi diluído com etanol quente (20 ml). Para dissolver, se pipetou lentamente etilacetato (6 ml) e dietiléter (20 ml) a temperatura ambiente. A mescla se agitou a temperatura ambiente durante toda a noite, o citrato desejado se precipitou em forma de pó amarelo que foi filtrado e enxaguado com dietiléter. De este modo, se obteve o produto com um rendimento de 76% (261 mg) com um ponto de fusão de 97- 103 0C.
Exemplo 165: N.N-dimetil-1 -fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:4): diastereómero mais apoiar
Se diluiu o exemplo 47 (400 mg, 0.95 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr aos 33%, 25 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (1,126 g, 9.49 mmol) em o lapso de 40 minutos. Devido a que a transformação no foi completa segundo a cromatografia de capa delgada, se adicionou mais pó de estanho (0.57 g, 4.8 mmol) e se agitou a mescla durante 1 hora mais. Logo, se diluiu a mescla com diclorometano (250 ml). Logo, se adicionou lentamente uma solução de 3N de NaOH (280 ml) sob refrigeração, de tal modo que a temperatura nunca excedeu de 25 0C. A mescla se agitou durante 20 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com diclorometano (3 x 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e filtradas. Os componentes líquidos do filtrado foram totalmente retirados ao vácuo. Obteve-se uma sustância sólida amarela (369 mg). Depois de a separação cromatográfica de esta mescla [gel de sílice 60 (50 g): cloroformo / metanol (50:1, 250 ml), cloroformo / metanol (25:1, 250 ml), etilacetato / metanol (10:1, 250 ml) etilacetato / metanol (5:2, 320 ml], se obteve o diastereoisomero mais apoiar (148 mg, 37%, ponto de fusão: 267 - 270 0C) e o diastereoisomero mais polar (81 mg, 20%, ponto de fusão: 228 - 232 0C) como sustância sólida banca. Diastereómero mais apoiar
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de + 0.02 ml de DCI ao 20% em D2O) □ ppm: 1.51 (d, J = 12.42 Hz, 2H), 1.75 - 2.05 (m, 2H); 2.25 - 2.69 (m, 9H); 2.86 - 3.33 (m, 6H), 6.83 - 7.13 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.81, Hz, 1H), 7.38 - 7.63 (m, 4H), 7.63 - 7.81 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.18, Hz, 1H), 7.38 - 7.63 (m, 4H), 7.63 - 7.31 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.18 Hz, 1H)
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de + 0.02 ml de DCI ao 20% em D2O) Z ppm: 24.4; 26.7; 30.9; 32.1, 36.3, 37.1, 38.1, 66.5, 107.0, 117.9, 118.3, 120.6, 127.1, 127.8, 128.6, 128.7, 1.29.7, 134.1, 135.2, 140,4, 140.5, 163.4 Diastereómero mais polar
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de + 0.02 ml de DCI ao 20% em D2O) Π ppm: 1.29 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.71 (m, 2H); 2.09 - 2.31 (m, 2H); 2.31 - 2.59 (m, 7H), 2.66 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 3.23 (m, 5H), 6.78 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 7.26 (m, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 1 Η), 7.47 - 7.65 (m, 3Η), 7.65 - 7.81 (m, 2Η), 7.81 - 7.99 (m, 2Η), 8.82 (d, J = 4.83 Hz1 1 Η)
13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de + 0.02 ml de DCI ao 20% em D2O) □ ppm: 24.4; 28.6; 30.4; 34.8, 36.8, 37.2, 38.9, 68.5, 107.2, 110.8, 117.6, 118.3, 120.4, 127.3, 127.6, 129.2, 1.29.6, 130.4, 135.1, 138,7, 140.5, 163.2
Para preparar o citrato desejado, se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (122 mg, 0.288 mmol) e ácido cítrico (57 mg, 0.297 mmol) em metanol (200 ml) sob esquentamento. A solução foi concentrada a 10 ml ao vácuo e se deixou repousar durante toda a noite a 5 0C. o citrato precipitado foi absorvido e enxaguado com metanol (2 χ 0.5 ml). A sustância sólida banca se obteve com um rendimento de 86% (153 mg) com um ponto de fusão de 198 - 203 0C e 273 - 278 0C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.26 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.67 (m, 2H); 1.87 - 2.26 (m, 9H); 2.65 (dd, J = 30.24, 15.31 Hz, 4H), 2.77 - 2.92 (m, 4H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 6.88 - 7.05 (m, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.54 (m, 5H), 8.39 (d, J = 5.76 Hz, 2H)
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 25.1; 27.2; 32.6; 34.7, 36.0, 37.8, 43.1, 72.0, 107.6, 110.8, 117.4, 118.0, 119.9, 124.1, 126.9, 127.8, 1.35.4, 140.2, 149.1, 150,8, 166.8, 171.2, 175.2.
Exemplo 166: N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar obtido em o exemplo 165 (58 mg, 0.137 mmol) e ácido cítrico (28 mg, 0.146 mmol) em metanol (80 ml). A solução foi concentrada a ml e se deixou repousar durante toda a noite a 5 0C. o citrato precipitado foi extraído e enxaguado com metanol (2 χ 0.5 ml). De este modo, se obteve a sustância sólida banca com um rendimento de 65% (55 mg) com um ponto de fusão de 223-225 0C.
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.28 - 158 (m, 3H), 1.60 - 1.82 (m, 1H); 2.05 - 2.29 (m, 3H), 2.42 - 2.62 (m), 2.62 - 2.74 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 2.84 - 6.99 (m, 2H), 7.06 - 7.20 (m, 3H), 7.33 - 7.60 (m, 6H), 8.42 (d, J = 5.50 Hz1 2H), 10.33 (s, 1H)
Exemplo 167: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1-metil-1 H- benzo[d]imidazol-2-il)etil)-1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-54) (0.850 g, 3.08 mmol) e a ketona (Ket-10) (688 mg, 3.08 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.82 ml, 9.24 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (15 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando durante 60 minutos, as fases foram separadas, a fase líquida se extraiu com CH2Cbe todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SCU e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo restante foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 /MeOH (9:1). Rendimento: 777 mg (53%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.74 (1H, m), 2.12 (8H, m); 2.37 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.98 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.49 (3H, s), 6.08 (1H, m), 6.88 (1H, t), 7.01 (1H, m), 7.22 (6H, m), 7.44 (4H, m), 7.67 (1H, d), 10.66 (1H, s)
N,N-dimetil-4-(3-(2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
A uma solução de a olefina assim obtida (770 mg, 1.62 mmol) em HBr / ácido acético glacial (40 ml) se adicionou estanho (1.92 g) em o lapso de 30 minutos e se agitou durante 5 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e se diluiu o resíduo em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com CH2CI2. Todas as fases foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia com CHCI3 / MeOH (20:1 - 1:1). Rendimento: 223 mg (29%), diastereómero apoiar 176 mg (23%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (200 mg, 0.42 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (80 mg, 0.42 mmol) en etanol quente (5 ml). Depois de deixar repousar 2 horas em o refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 152 mg (54%); Ponto de fusão: 171 - 172 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.48 (4 H, m), 2.18 (8 H, m); 2.72 (7 H, m); 3.16 (4 H1 m), 3.52 (3 H, s), 6.98 (2 H, m), 7.01 (2 H, m), 7.16 (2 H, m), 7.44 (9 H, m), 10.67 (1 H, s). Citrato (etanol)
Exemplo 168: N, N-d imeti l-4-(3-(2-( 1 -meti 1-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-1 H-indol-2- il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar Se diluiu o diastereómero mais polar obtido em o exemplo 167 (168 mg, 0.35 mmol) em metanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (68 mg, 0.35 mmol) em etanol quente (3 ml). Depois de mesclar com dietiléter (20 ml) e deixar repousar em o refrigerador durante 2 horas, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo.
Rendimento: 87 mg (37%); Ponto de fusão: >270 0C (separação) 1H-NMR (DMSO-de): 1.35 (2 H1 m), 1.54 (2 Η, m); 2.00 (2 Η, m); 2.37 (6 Η, s), 2.61 (2 Η, m), 2.83 (4 Η, m), 3.14 (4 Η, m), 3.53 (3 Η, s), 6.88 (3 Η, m), 7.19 (3 Η, m), 7.49 (7 Η, m), 10.36 (1 Η, s). Citrato (etanol)
Exemplo 169: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-2-ii)etil)-1H-
indol
Se diluiu 3-(2-(piridin-2-il)etil)-1 H-indol (lnd-55) (444 mg, 2.0 mmol) e a ketona (Ket- 10) (434 mg, 2.0 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfóriico (0.54 ml, 6.0 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (10 ml) se seguiu agitando durante 30 minutos, as fases foram separadas, a fase líquida se extraiu com CH2CI2 e todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 /MeOH (9:1). Rendimento: 320 mg (38%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.75 (2H, m), 2.12 (8H, m); 2.40 - 2.69 (3H, m), 2.90 (2H, m), 3.06 (2H, m), 6.15 (1H, bs), 6.89 (1H, m), 6.98 (1H, t), 7.09 (1H, m), 7.22 (5H, m), 7.39 (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.64 (1H, m), 8.52 (1H, m), 10.58 (1H, s) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou estanho (0.9 g) a uma solução de a olefina assim obtida (300 mg, 0.71 mmol) em HBr / ácido acético glacial (15 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com etanol, se concentrou a mescla reativa hasta secar se e se diluiu o resíduo em 5N de NaOH (20 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com CH2CI2. Todas as fases foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCb / MeOH (9:1 - 4:1). Rendimento: 141 mg (47%), diastereómero apoiar
58 mg (19%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (116 mg, 0.27 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (53 mg, 0.27 mmol) em etanol quente (3 ml). Depois de deixar repousar 2 horas no refrigerador, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 120 mg (71%); Ponto de fusão: 139 - 140 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.42 (2 H, m), 1.56 (2 H, m); 2.01 (2 H, m); 2.15 (6 H, s), 2.64 - 2.27 (6 H, m), 3.04 (2 H, t), 3.45 (2 H, t), 6.93 (2 H, m), 7.14 (2 H, m), 7.42 (6 H, s), 7.62 (1 H, m), 8.49 (1 H, m), 10.67 (1 H, s). Citrato (etanol)
Exemplo 170: N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-2-il)etil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (2:3): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar obtido em o exemplo 169 (58 mg, 0.14 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (27 mg, 0.14 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar em o refrigerador durante 2 horas, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 40 mg (47%); sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.40 (2 H, m), 1.58 (2 H, m); 1.88 (2 H, m); 2.41 (6 H, s), 2.54 - 2.66 (4 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.99 (6 H, m), 6.87 (2 H, m), 7.04 - 7.23 (3 H, m), 7.41 (1 H, m); 7.61 (6 H, m), 10.30 (1 H, s). Citrato (etanol), sustância sólida porosa
Exemplo 171: 4-(2-(4-benzil-4-dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)ácido butanóico, clorhidrato, 1 diastereómero
4-[2-(4-benzil-4-dimetilaminociclohex-1-enil)-1H-indol-3-il]ácido butanóico Se diluiu 4-(1 H-indol-3-il)ácido butanóico (lnd-56) (813 mg, 4 mmol) junto com a ketona (Ket-3) (926 mg, 4 mmol) em diclorometano (80 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (540 μΙ, 6 mmol). A mescla se agitou durante 48 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com H2O (20 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, a fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido foi purificado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g): MeOH (1000 ml)]. Se obteve 4-[2-(4-benzil-4-dimetilaminociclohex-1- enil)-1 H-indol-3-il]ácido butanóico com um rendimento de 1.35 g (81%) como uma espuma amarela.
4-(2-(4-benzil-4-dimetilaminociclohexil)-1 H-indol-3-il)ácido butanóico (1
diastereómero)
Se mesclou 4-[2-(4-benzil-4-dimetilaminociclohex-1 -enil)-1 H-indol-3-il)ácido butanóico (300 mg, 0.7 mmol) em metanol absoluto (30 ml) junto com o paladio como catalisador (Pd/C ao 5%, 120 mg) e se hidratou a temperatura ambiente durante 6 horas (pressão de hidrogeno: 3 bar). Se retirou o catalisador mediante um filtro provido de uma capa de celite de 1 cm de espessura. Logo, se enxaguou profusamente com metanol (500 ml), o solvente foi destilado ao vácuo. Se obteve 4- (2-(4-benzil-4-dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)ácido butanóico com um rendimento de 260 mg (86%) como sustância sólida amarela (um dos dois diastereoisomero possíveis).
4-(2-(4-benzil-4-dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)ácido butanóico clorhidrato, (1 diastereómero) (171)
Se diluiu 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)ácido propanoico (260 mg, 0.6 mmol) em etilacetato (50 ml). A temperatura ambiente, se pipetou Me3SiCI (153 μΙ, 1.2 mmol) e se agitou durante 1 hora. Precipitou-se um sedimento banco, o sedimento foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. Obteve-se o exemplo 171 (197 mg, ponto de fusão 90 - 93 0C, 70%) como sustância sólida banca (Pureza < 95%).
Exemplo 172: 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)ácido butanóico clorhidrato, 1 diastereómero
(±)-4-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il]ácido butanóico Se diluiu 4-(indol-3-il)ácido butanóico (lnd-56) (1,626 mg, 8 mmol) junto com a ketona (Ket-10) (1,736 mg, 8 mmol) em diclorometano (160 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (1.08 ml, 12 mmol). A mescla se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com H2O (40 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, a fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (2 g) foi purificado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g): MeOH (1000 ml)]. Se obteve (±)-4-[2-(4-(dimetilamino)-4- fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il]ácido butanóico com um rendimento de 500 mg (15%) como sustância sólida amarela. 4-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il]ácido butanóico (1
diastereómero)
Se mesclou (±)-4-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)ácido butanóico (500 mg, 1.2 mmol) em metanol (50 ml) junto com o paladio como catalisador (Pd/C aos 5%, 200 mg) e se hidratou a temperatura ambiente durante 6 horas (pressão de hidrogeno: 3 bar). Se retirou o catalisador mediante um filtro provido de uma capa de celite de 1 cm de grossura. Logo, se enxaguou profusamente com metanol (500 ml), o solvente foi destilado ao vácuo. Se obteve 4- [2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)ácido butanóico com um rendimento de 340 mg (68%) como sustância sólida banca (um dos dois diastereoisomeros possíveis).
4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)ácido butanóico clorhidrato, 1 diastereómero
Se diluiu 4-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il] ácido butanóico (340 mg, 0.81 mmol) em etilacetato (50 ml). Logo, se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (207 μΙ, 1.62 mmol) e se agitou durante 16 horas. Se destilou o solvente em o vaporizador giratório, o exemplo 172 (370 mg, Ponto de fusão 227 - 230 °C, 100%) foi uma sustância sólida coloreada.
Exemplo 173: 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)butan-1-ol clorhidrato, diastereómero apoiar
(±)-4-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il]butan-1-ol Se diluiu 4-(1H-indol-3-il)butan-1-ol (lnd-57) (797 mg, 4.21 mmol) e a ketona (Ket-10) (914 mg, 4.21 mmol) em diclorometano (80 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (540 μΙ, 6 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 5N de NaOH (30 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, a fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SC>4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (2 g) foi purificado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g): MeOH (1000 ml)]. Se obteve (±)-4-[2-(4- dimeti!amino-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il]butan-1-ol com um rendimento de 600 mg (37%) como uma espuma banca.
4-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il]butan-1 -ol, (diastereómero apoiar) Se diluiu (±)-4-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il] butan-1-ol (600 mg, 1.54 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 10 ml). Logo, se mesclou aos poucos com pó de estanho (1,81 g, 15.4 mmol) a temperatura ambiente en o lapso de 2 horas. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla reativa durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com Etoh (10 ml) e se concentrou hasta secar se em o vaporizador giratório. Se basificou o resíduo remanente com a adição de 5N de NaOH (40 ml). A mescla líquida obtida se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e finalmente filtradas, o produto bruto obtido pode depurar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g): MeOH (500 ml)], se obteve 4-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il]butan- 1 -ol, (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 173 mg (29%) como sustância sólida banca.
4-(2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il]butan-1-ol, clorhidrato,
diastereómero apoiar
Se diluiu 4-[2-(4-(dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il]butan-1-ol
(diasteromero mais apoiar) (170 mg, 0.43 mmol) em etilacetato (50 ml). A temperatura ambiente, se pipetou Me3SiCI (108 μΙ, 0.86 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 173 (170 mg, ponto de fusão 223 - 226 0C1 91%) se obteve como sustância sólida banca.
Exemplo 174: 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato, diastereómero apoiar
Exemplo 175: 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato, diastereómero polar
4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato, (diastereómero
apoiar e polar)
Se diluiu a ketona (Ket-3) (463 mg, 2 mmol) e o indol (lnd-57) (379 mg, 2 mmol) en HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 2 ml) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Logo, se adicionou aos poucos pó de estanho (2.4 g, 20 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 1 hora. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com Etoh (10 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente foi neutralizado com NaHCO3 sólido e mesclado com H2O (40 ml). A mescla líquida obtida foi extraída com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido (800 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g): MeOH (500 ml)]. Se obteve 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato (produto mais apoiar) com um rendimento de 120 mg (13%) como sustância sólida banca, o diastereómero mais polar se obteve com um rendimento de 87 mg (10%) como sustância sólida banca. 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato, diastereómero apoiar
Se diluiu 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, (diastereómero mais apoiar) (120 mg, 0.27 mmol) em etilacetato (10 ml), se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (68 μΙ, 0.54 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 174 (117 mg, ponto de fusão 187-191 0C, 90%) se precipitou em forma de uma sustância sólida banca.
4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato,
diastereómero polar (175)
Se diluiu 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, (diastereómero mais polar) (87 mg, 0.19 mmol) em etilacetato (7 ml). Se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (49 μΙ, 0.39 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 175 (85 mg, ponto de fusão 194- 197 0C, 90%) se precipitou em forma de uma sustância sólida banca.
Exemplo 176: 4-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato, diastereómero polar
Exemplo 177: 4-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato
clorhidrato, diastereómero apoiar
4-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato, (diastereómero
apoiar e polar)
Se diluiu a ketona (Ket-4) (395 mg, 2 mmol) e o indol (lnd-57) (379 mg, 2 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 2 ml) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Logo, se adicionou aos poucos pó de estanho (2.4 g, 20 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 1 hora. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com Etoh (10 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente foi neutralizado com NaHCO3 sólido e mesclado com H2O (40 ml). A mescla líquida obtida foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g): MeOH (500 ml)]. Se obteve 4-(2-(4- butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato (diastereómero apoiar) com um rendimento de 206 mg (25%) como sustância sólida banca. o diastereómero mais polar se obteve com um rendimento de 124 mg (15%) como sustância sólida banca.
4_(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato,
diastereómero polar (176) Se diluiu ácido acético 4-[2-(4-butil-4-(dimetilaminociclohexil)-1 H-indol-3-il)butil ester, (diastereómero polar) (124 mg, 0.3 mmol) em etilacetato (50 ml). Se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (76 μΙ, 0.39 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 176 (100 mg, ponto de fusão 173- 176 °C, 74%) se precipitou em forma de uma sustância sólida banca.
4-(2-(4-butil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato, diastereómero apoiar (177)
Se diluiu ácido acético 4-[2-(4-butil-4-(dimetilaminociclohexil)-1 H-indol-3-il)butil ester (diastereómero apoiar) (206 mg, 0.5 mmol) em etilacetato (50 ml). Se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (126 μΙ, 1 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 177 (150 mg, ponto de fusão 128-131 0C1 67%) se precipitou em forma de uma sustância sólida banca.
Exemplo 178: 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato, diastereómero apoiar
Exemplo 179: 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato, diastereómero polar
4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato, (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) e o indol (lnd-57) (379 mg, 2 mmol) en HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 1.75 ml) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho (2.4 g, 20 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 1 hora. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (10 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente foi neutralizado com NaHCO3 sólido e mesclado com H2O (40 ml). A mescla líquida obtida foi extraída com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido (865 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g): MeOH (800 ml)]. Se obteve 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)butil acetato
(diastereómero apoiar) com um rendimento de 234 mg (27%) como sustância sólida banca, o diastereómero mais polar se obteve com um rendimento de 112 mg (13%) como sustância sólida banca. 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato, diastereómero apoiar
Se diluiu 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato (diastereómero apoiar) (234 mg, 0.54 mmol) em etilacetato (50 ml). Se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (136 μΙ, 1.08 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 178 (155 mg, ponto de fusão 238
- 241 0C, 61%, pureza NMR < 95%) se obteve em forma de uma sustância sólida banca.
4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato, diastereómero polar
Se diluiu 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato, clorhidrato (diastereómero polar) (112 mg, 0.26 mmol) em etilacetato (20 ml). Se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (65 μΙ, 0.52 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 179 (97 mg, ponto de fusão 165
- 169 0C, 80%) foi uma sustância sólida banca.
Exemplo 180: 3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol, citrato (1:1), diastereómero apoiar Se diluiu a base livre do Exemplo 48 (300 mg, 0.77 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 10 ml). Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho (906 mg, 7.7 mmol) em o lapso de 1 hora a temperatura ambiente. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (10 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. Se basificou o resido remanente com a adição de 2N de NaOH (40 ml). A mescla líquida obtida foi extraída com diclorometano (4 χ ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. o produto bruto obtido (250 mg) pode purificar se mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g); MeOH (500 ml)]. Se obteve 3-(2-(4-benzil-4- (dimetilamino) ciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol (diastereómero apoiar) com um rendimento de 129 mg (43 mg) como óleo incolor.
O diastereómero mais apoiar (129 mg, 0.33 mmol) se diluiu em isopropanol (4 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (64 mg, 0.33 mmol) diluído em isopropanol quente (2 ml). A solução foi esfriada a 5 0C em o refrigerador e se deixou repousar durante 16 horas, o sedimento banco resultante se separou mediante um filtro. Se obteve o exemplo 180 com um rendimento de 100 mg (52%, ponto de fusão: 82 - 85 0C).
Exemplo 181: 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol clorhidrato, diastereómero polar Exemplo 182: 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1-ol
clorhidrato, diastereómero apoiar
Se diluiu a base livre do Exemplo 49 (300 mg, 0.85 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 20 ml). Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho (1 g, 8.5 mmol) no lapso de 1 hora a temperatura ambiente. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (10 ml) e se concentrou no vaporizador giratório hasta secar se. Se basificou o resido remanente com a adição de 2N de NaOH (80 ml). A mescla líquida obtida foi extraída com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido (300 mg) pode purificar se mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g); MeOH (500 ml)]. Se obteve 3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H- indol-3-il)propan-1 -ol (diastereómero apoiar) com um rendimento de 111 mg (37 mg) como óleo incolor. o produto mais polar se obteve com um rendimento de 54 mg (18 mg) como óleo incolor.
3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1 -ol clorhidrato,
diastereómero polar
Se diluiu 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1-ol, (diastereómero mais polar) (54 mg, 0.15 mmol) em etilacetato (5 ml). Se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (38 μΙ, 0.3 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x3 ml) e logo dessecado. o exemplo 181 (57 mg, ponto de fusão 128 - 132 0C1 95%) se precipitou em forma de uma sustância sólida banca.
3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol clorhidrato,
diastereómero apoiar
Se diluiu 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1-ol,
(diastereómero mais apoiar) (110 mg, 0.25 mmol) em etilacetato (10 ml). Se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (63 μΙ, 0.5 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 182 (104 mg, ponto de fusão 218 - 222 0C, 85%) se precipitou em forma de uma sustância sólida banca.
Exemplo 183: 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1-ol clorhidrato, diastereómero polar
Exemplo 184: 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1 -ol clorhidrato, diastereómero apoiar (±)-3-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol Se diluiu o indol (lndol-16) (701 mg, 4 mmol) e a ketona (Ket-10) (868 mg, 4 mmol) em diclorometano (80 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (540 μΙ, 6 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 5N de NaOH (30 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, a fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.55 g) foi purificado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g): MeOH (500
ml)]. Se obteve (±)-3-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il]propan-
1 -ol com um rendimento de 985 mg (66%) como uma sustância sólida banca.
3_(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol (diastereómero
apoiar e polar)
Se diluiu (±)-3-[2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol
(500 mg, 1.335 mmol) em HBr/ácido acético glacial (HBr ao 33%, 10 ml). Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho (1.57 g, 13.35 mmol) a temperatura ambiente en o lapso de 2 horas. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla reativa durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla reativa com EtOH (10 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou mediante a adição de 5N de NaOH (40 ml). A mescla líquida obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido foi purificado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g): MeOH (600 ml)]. Se obteve 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1H-indol-3- il)propan-1-ol (diastereómero apoiar) com um rendimento de 160 mg (32%) como uma sustância sólida banca, o diastereómero mais polar se obteve com um rendimento de 130 mg (26%) como uma sustância sólida banca
3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol clorhidrato,
diastereómero polar (Exemplo 183) Se diluiu 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1-ol
(diastereómero polar) (130 mg, 0.35 mmol) em etilacetato (15 ml). Logo, se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (88 μΙ, 0.7 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 183 (125 mg, Ponto de fusão 210 - 214 0C, 87%, pureza NMR < 95%) foi uma sustância sólida banca.
3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol clorhidrato,
diastereómero apoiar (Exemplo 184)
Se diluiu 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1 -ol (diastereómero apoiar) (160 mg, 0.43 mmol) em etilacetato (20 ml). Logo, se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (108 μΙ, 0.86 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 184 (159 mg, Ponto de fusão 248 - 250 0C, 90%, pureza NMR < 95%) se precipitou em forma de uma sustância sólida branca. Exemplo 185: 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propil acetato clorhidrato, diastereómero polar
Exemplo 186: 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propil acetato clorhidrato, diastereómero apoiar
3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propil acetato, (diastereómero apoiar e polar) Se diluiu a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) e o indol (lnd-16) (350 mg, 2 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 2 ml) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho (2.4 g, 20 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 1 hora. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa 16 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (10 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente foi neutralizado com NaHCO3 e mesclado com 40 ml de H2O. A mescla líquida obtida foi extraída com diclorometano (4 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido (640 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice G (50 g): MeOH (600 ml)]. Se obteve 3-(2-(4- (dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propil acetato (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 190 mg (25%) como sustância sólida banca, o diastereómero mais polar se obteve com um rendimento de 60 mg (8%) como sustância sólida banca.
3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propil acetato, clorhidrato, diastereómero polar (Exemplo 185)
Se diluiu 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propil acetato (diastereómero mais polar) (60 mg, 0.16 mmol) em etilacetato (20 ml). Logo, se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (40 μΙ, 0.32 mmol) e se agitou durante 1 hora. Precipitou-se um sedimento branco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (1x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 185 (55 mg, Ponto de fusão 229 - 232 0C, 84%) foi uma sustância sólida branca.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.40 - 1.59 (m, 2H), 1.71 - 1.87 (m, 3H); 1.87 - 2.02 (m, 1H); 2.07 (s, 3H), 2.19 - 2.22 (m, 2H), 2.44 (d, J = 4.73, 6H), 2.58 - 2.70 (m, 2Η), 2.82 - 2.96 (m, 1Η), 3.09 (d, J = 12.32 Hz1 2H), 3.91 (t, J = 6.36, Hz1 2H), 6.81 - 6.98 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.52 - 7.65 (3H), 7.70-7.81 (m, 2H), 10.40 (s, 1H), 11:31 (m, 1H).
13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 19.7; 20.9; 28.6; 29.3, 30.4, 34.8, 37.0, 63.1, 68.3, 108.1, 110.7, 117.4, 118.0, 120.0, 127.7, 129.0, 1.29.4, 130.4, 135.3, 138.4, 170.4
3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propil acetato, clorhidrato, diastereómero apoiar
Se diluiu 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propil acetato (diastereómero mais apoiar) (190 mg, 0.51 mmol) em etilacetato (50 ml). Logo, se pipetou a temperatura ambiente Me3SiCI (128 μΙ, 1.02 mmol) e se agitou durante 1 hora. Precipitou-se um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 186 (120 mg, Ponto de fusão 217 - 220 0C, 58%) foi uma sustância sólida banca. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) Dppm: 1.68-2.03 (m, 10H), 2.37-2.47 (m, 1H); 2.54 -2.62 (m, 6H); 2.68-278 (m, 2H), 2.98-3.11 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.50, 6.50 Hz1 2H), 6.87 - 7.06 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.80, Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.80 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.67 -7.82 (m, 2H), 10.00 (s, 1H), 11.34 (s, 1H)
Exemplo 187: 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-
il)etil)pirrolidina-2,5-diona
Se diluiu o indol (lndol-61) (3.00 mg, 4 mmol) e a aminoketona (Ket-10) (2.70 g, 12.4 mmol) em diclorometano (160 ml) e se adicionou ácido trifluorometanosulfónico (3.0 ml) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com 3.5 N de NaOH (50 ml) e se separou a fase líquida e se extraiu com CH2CI2 (2 χ 140 ml). Todos os extratos orgânicos foram purificados, dessecados com Na2SO4 e logo concentrados ao vácuo, o resíduo foi purificado mediante cromatografia instantânea com MeOH / éter acético (1:1). Rendimento·. 3.30 (57%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.68 (2 H, m), 2.18 (8 H, m); 2.62 (6 H, m); 2.85 (2 H, t), 3.47 (2 H, t), 6.30 (1 H1 s), 6.96 (2 H, m), 7.21 (4 H, m), 7.46 (2 H, m), 10.69 (1 H, bs). 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2,5-diona: diastereómero mais apoiar
Se diluiu a olefina assim obtida (1.50 mg, 3.00 mmol) em HBr ao 33% em ácido acético glacial (50 ml). Sob congelamento, se adicionou aos poucos pó de estanho (3.56 g, 30 mmol) no lapso de 1 hora. Al cabo de 1 hora, se concentrou ao vácuo. Depois de a adição de 5N de NaOH (100 ml) e CH2CI2 (50 ml) se separou a fase líquida, se extraiu com CH2CI2 (2 χ 50 ml), as fases líquidas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo se separou mediante cromatografia instantânea com metanol / éster de ácido acético (1:1). Obteve-se tanto diastereómero mais polar como diastereómero mais apoiar. Rendimento: 350 mg (27%), diastereómero apoiar 484 mg (37%), diastereómero polar Se introduziu o diastereómero mais apoiar assim obtido como Exemplo 187. 1H-NMR (DMSO-de): 1.47 (2 H1 m), 1.68 (2 H, m); 2.13 (8 H, m); 2.46 (2 H, m), 2.87 (4 H, m), 3.51 (2 H, t), 6.98 (2 H, m), 7.38 (7 H, m), 10.67 (1 H, bs). Exemplo 188: 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)pirrolidin- 2,5-diona: diastereómero mais polar
Introduzimos o diastereómero mais polar obtido segundo o exemplo 187 como Exemplo 188. Rendimento: 484 mg (37%)
1H-NMR (DMSO-de): 1.48 (2 H, m), 1.66 (4 H, m); 1.99 (6 H, s); 2.59 (4 H, m), 2.81 (4 H, m), 3.50 (2 H, m), 6.91 (2 H1 m), 7.17 (1 H, m), 7.38 (6 H, m), 10.42 (1 H, bs). Exemplo 189: (±)-2-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-(2-(3,4-dihidroquinolina- 1 (2H)-il)etil)-1 H-indol
Se diluiu a aminoketona (Ket-10) (2.58 g, 11.9 mmol) com o indol (lndol-62) (3.28 g, 11.9 mmol) em diclorometano (200 ml). Logo, se realizou uma adição rápida a temperatura ambiente de ácido trifluorometanosulfónico (3.62 ml, 4.17 mmol) e se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar se combinou a mescla com 2 N de NaOH (200 ml) e se agitou a temperatura ambiente durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 25 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas ao vácuo hasta secar se. o produto em bruto foi purificado mediante cromatografia instantânea com ciclohexano / EE (2:1 - 1:1 - EE) e metanol, obtendo se por completo o produto recém com metanol. Rendimento: 2.22 g (40%)
1H-NMR (CDCI-a: 1.80 (4 H, m), 2.09 (8 H, m); 2.64 (4 H, m); 2.87 (2 H, m), 3.09 (2 H, m), 6.22 (1 H, s), 6.48 (1 H, t), 6.61 (1 H, d), 7.02 (4 H, m), 7.26 (4 H, m), 7.45 (3 H, m), 10.69 (1 H, s). 4-(3-(2.-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (4:3): diastereómero mais apoiar
Adicionou-se estanho (5.00 g) a uma solução de olefina assim obtida (2.00 g, 4.2 mmol) en HBr / ácido acético glacial (85 ml) no lapso de 20 minutos. Logo, a mescla reativa se agitou a temperatura ambiente durante 2 horas. Combinou-se a mescla com etanol e se concentrou ao vácuo hasta secar se. o resíduo se mesclou com 5 N de NaOH (120 ml) e se extraiu com diclorometano (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas se dessecaram com Na2SO4. o produto bruto se separou mediante cromatografia instantânea com ciclohexano / EE (3:1 - 1:1 - metanol), obtendo se o produto apoiar com ciclohexano / EE (1:1) e o produto polar com metanol. Rendimento·. 0.140 g (7%), diastereómero apoiar
0.650 g (33%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (0.140 g, 0.293 mmol) em etanol quente (4 ml) e se diluiu com ácido cítrico (0.056 g, 0.29 mmol) diluído em etanol (2 ml) a temperatura ambiente. A mescla se agitou a temperatura ambiente durante 2 horas. Devido a que no se observou nenhum sedimento, a solução foi concentrada ao vácuo e o resíduo agitado com éter. Ficou uma sustância sólida que foi absorvida e dessecada ao vácuo.
Rendimento: 74 mg (Exemplo 189, 8%), sustância sólida porosa. 1H-NMR (DMSO-de): 1.66 (6 H, m), 2.11 (6 H, m); 2.58 (4 H, m); 2.63 (4 H1 m), 2.88 (4 H, m), 6.41 (2 H, m), 6.63 (1 H, m), 6.95 (3 H, m), 7.34 (6 H, m), 10.64 (1 H, s), citrato.
Exemplo 190: 4-(3-(2-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 189 (0.650 g, 1.36 mmol) em etanol quente (20 ml) e se mesclou com ácido cítrico (0.260 g, 1.36 mmol) diluído em etanol quente (10 ml). A mescla se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. Devido a que no se observou nenhum sedimento, a solução foi concentrada ao vácuo e o resíduo agitado com éter. Ficou uma sustância sólida que foi absorvida e dessecada ao vácuo. Rendimento: 272 mg (Exemplo 190, 30%), sustância sólida porosa. 1H-NMR (DMSO-de): 1.52 (2 Η, m), 1.80 (6 Η, m); 2.36 (6 Η, s); 2.64 (4 H1 m), 2.86 (4 H1 m), 2.97 (4 H1 m), 6.50 (1 Η, t), 6.62 (1 Η, d), 6.91 (2 Η, m), 7.03 (1 Η, s), 7.17 (1 Η, m), 7.54 (6 Η, m), 10.46 (1 H1 s) citrato.
Exemplo 191: Metil 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato
Se diluiu 3-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-3H-[1,2,3]triazol-4-ácido carbônico - metilester (320 mg, 1.18 mmol) e 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (256 mg, 1.18 mmol) em diclorometano absoluto (15 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.21 ml, 2.4 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente precipitando se um óleo escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (10 ml) e se seguiu agitando durante 20 minutos mais. As fases foram separadas e a fase líquida foi extraída dos vezes com CH2CI2, enxaguadas as fases orgânicas com água, dessecadas com Na2SO4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (9:1). Rendimento: 245 mg (44%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.71 - 2.60 (12 H, m), 3.28 (2 H, m); 3.80 (3 H, s); 4.49 (2 H, m), 6.06 (1 H1 bs), 6.92 (2 H, m), 7.24 (4 H, m), 7.44 (3 H, m), 8.62 (1 H, s), 10.72 (1 H,s)
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de): 25.61; 26.53; 27.00, 32.43, 38.14, 50.30, 51.63, 60.11, 105.42, 110.82, 117.74, 118.54, 121.08, 126.13, 126.36, 126.97. 127.43, 127.99, 128.99, 129.29, 135.07, 138.31, 142.57, 160.74
Metil 1 -(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)-1 H-1,2,3-triazol-4- carboxilato, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar Se adicionou estanho (0.60 g) a uma solução de olefina assim obtida (2.18 mg, 0.46 mmol) en HBr / ácido acético glacial (10 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla se combinou com etanol, o solvente se concentrou hasta secar se. o resíduo se mesclou com 5 N de NaOH (20 ml) e se extraiu com diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi duas vezes extraída com CH2CI2. Todas as fases orgânicas se dessecaram com Na2SO4. A fase de diclorometano foi extraída a través de celite (era pouco clara) e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente se depurou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1 - 9:1). Rendimento: 70 mg (32%), diastereómero apoiar 39 mg (18%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (66 mg, 0.14 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (27 mg, 0.14 mmol) em etanol quente (2 ml). Devido a que no se precipitou o citrato, se retirou o solvente e se dessecou ao vácuo o resíduo. Rendimento: 93 mg (100%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.40 (4 H, m), 2.04 (8 H, m); 2.58 (1 H, m); 2.72 (2 H, m), 3.26 (2 H, t), 3.79 (3 H, m), 4.60 (2 H, t), 6.94 (2 H, t), 7.38 (6 H, m), 7.47 (1 H, m), 8.73 (1H, s), 10.73 (1 H, bs), base livre.
Exemplo 192: Metil 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxilato, citrato (1:1), diastereómero mais polar Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 191 (39 mg, 0.082 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (16 mg, 0.082 mmol), diluído em etanol quente (2 ml). Devido a que o citrato no se precipitou, se retirou o solvente e se dessecou ao vácuo o resíduo. Rendimento: 55 mg (100%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.39 (4 H, m), 1.64 (2 H1 m); 1.98 (6 H, m); 2.50 (1 H, m), 2.71 (2 H, m), 3.22 (2 H, t), 3.85 (3 H1 s), 4.57 (2 H, t), 7.17 (1 H, m), 7.42 (6 H, m), 8.72 (1 H, s), 10.40 (1 H, bs), base livre. Exemplo 193: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-isoindolin-2-il)etil)- 1H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-64) (1.05 g, 4.0 mmol) e a ketona (Ket-10) (868 mg, 4.0 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.06 ml, 12.0 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (30 ml) se seguiu agitando durante 30 minutos, as fases foram separadas, a fase líquida se extraiu duas vezes com CH2CI2 e todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SCX e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo restante foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCb /MeOH (20:1). Rendimento: 605 mg (33%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.83 (1H, m), 2.16 (7H, m); 2.57 (1H, m), 2.72 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.80 (4H, s), 6.22 (1H, s), 6.98 (2H, s), 7.26 (8H, m), 7.47 (3H, m), 10.66 (1H, s)
4-(3-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diasteromero apoiar
Se adicionou estanho (1.50 g) a uma solução de olefina assim obtida (588 mg, 1.27 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 30 minutos e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se diluiu com 5 N de NaOH (40 ml) e com diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi duas vezes extraída com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1-9:1).
Rendimento: 304 mg (52%), diastereómero apoiar 108 mg (18%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (264 mg, 0.57 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (109 mg, 0.57 mmol) em etanol quente (5 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 289 mg (77%), Ponto de fusão: 225 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.66 (4 H, m), 2.08 (6 H, m); 2.18 (2 H, m); 2.57 - 2.66 (4 H, m), 2.85 (2 H, d), 3.04 (3 H, m), 3.20 (2 H, t), 4.36 (4 H, s), 6.98 (2 H, s), 7.32 (10 H, m), 7.49 (1H, m), 10.75 (1 H, s). Citrato (etanol).
Exemplo 194: 4-(3-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-
fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diasteromero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 193 (93 mg, 0.20 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (38 mg, 0.20 mmol), diluído em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante.
Rendimento: 103 mg (78%), sustância sólida porosa 1H-NMR (DMSO-de): 1.50 (2 Η, m), 1.80 (2 Η, m); 1.98 (2 Η, m); 2.32 (6 Η, s), 2.58 (4 Η, m), 2.96 (6 Η, m), 4.15 (4 Η, s), 6.91 (2 Η, s), 7.15 - 7.34 (5 Η, m), 7.43 - 7.65 (5 Η, m), 10.48 (1 Η, s). Citrato (etanol), sustância sólida porosa. Exemplo 195: (±)-2-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etil)-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-65) (1.10 g, 4.0 mmol) e a ketona (Ket-10) (868 mg, 4.0 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.06 ml, 12.0 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (30 ml) se seguiu agitando durante 30 minutos, as fases foram separadas, a fase líquida se extraiu dos vezes com CH2CI2 e todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SC>4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo restante foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 /MeOH (20:1). Rendimento: 637 mg (33%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.75 (2H, m), 1.94 (2H, m); 2.11 (6H, s), 2.55 - 2.89 (8H, m), 3.82 (1H, m), 6.22 (1H, s), 6.91 (13H, m), 10.62 (1H, s) 4-(3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou estanho (1.50 g) a uma solução de olefina assim obtida (600 mg, 1.26 mmol) en HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 30 minutos e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se mesclou com 5 N de NaOH (40 ml) e se diluiu com diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1 -9:1). Rendimento: 207 mg (34%), diastereómero apoiar
128 mg (21%), diastereómero polar Diluiu-se o diastereómero mais apoiar assim obtido (195 mg, 0.41 mmol) em etanol quente (10 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (78 mg, 0.41 mmol) em etanol quente (3 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 197 mg (72%), Ponto de fusão: 153 - 154 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.60 (4 H1 m), 2.08 (6 H, m); 2.17 (2 H, m); 2.57 - 2.61 (6 H, m), 3.02 (8 H, d), 4.14 (2 H, s), 6.98 (2 H, m), 7.16 (3 H, m), 7.34 (6 H, m), 7.49 (1 H, m), 10.77(1 H, s). Citrato (etanol) Exemplo 196: 4-(3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:3): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 195 (102 mg, 0.21 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (41 mg, 0.21 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida resultante. Rendimento: 75 mg (52%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.53 (2 H, m), 1.81 (2 H, m); 2.01 (2 H, m); 2.37 (6 H, s), 2.60 (4 H, m), 2.90 (10 H, m), 4.00 (2 H, t), 6.93 (2 H, m), 7.18 (5 H, m), 7.17 - 7.68 (6 H, m), 10.48 (1 H, s). Citrato (etanol), sustância sólida porosa. Exemplo 197: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-(2-pirrolidin-1 -il)etil)- 1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-66) (1.00 mg, 4.7 mmol) e a ketona (Ket-10) (1.01 g, 4.7 mmol) em CH2CI2 (50 ml) a temperatura ambiente e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico. Posteriormente, se precipitou um óleo negro. A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente, se adicionou 1N de NaOH (50 ml) e se seguiu agitando durante 20 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (2 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo, o resíduo restante foi purificado mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (9:1 + trietilamina ao 1%). Rendimento: 789 mg (41%), sustância sólida amarela
1H-NMR (DMSO-de): 1.75 (4H, m), 2.09 (8H, m); 2.62 (6H, m), 2.82 (4H, m), 6.19 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.21 -7.48 (7H, m), 10.62 (1H, s) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais a polar
Se diluiu a olefina assim obtida (666 mg, 1.6 mmol) em HBr ao 33% / ácido acético glacial (35 ml) e em o lapso de 30 minutos se mesclou com estanho (2.10 g) a temperatura ambiente. Logo, a mescla se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se etanol e se extraiu ao vácuo o solvente, o resíduo se diluiu com 5 N de NaOH (70 ml) e CH2CI2 (100 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi duas vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separa mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (20:1 - 9:1). Rendimento: 544 mg (82%), composto apoiar que continha trietilamina e impurezas 259 mg (39%), composto polar que continha trietilamina e impurezas Durante a transformação do diastereómero mais apoiar assim obtido, com uma cantidad molar de ácido cítrico em etanol se precipitou o citrato em forma de sustância sólida amarela.
Rendimento·. 308 mg, diastereómero apoiar; Ponto de fusão: 209 - 210 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.57 (4 H, m), 1.94 (4 H, m); 2.08 (8 H, m); 2.58 (4 H1 m), 2.83 - 3.41 (10 H, m), 6.99 (2 H1 m), 7.41 (6 H, m), 7.51 (1 H, m), 10.88 (1 H, s). Exemplo 198: N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Durante a transformação do diastereómero mais polar obtido em o exemplo 197, com uma cantidad molar de ácido cítrico em etanol se precipitou só um pouco de sedimento e depois de adicionar éter se precipitou o citrato em forma de sustância sólida amarela.
Rendimento: 204 mg, diastereómero polar; Ponto de fusão: sustância sólida amorfa 1H-NMR (DMSO-de): 1.15 (2 H, m), 1.44 (2 H, m); 1.94 - 2.06 (5 H, m); 2.30 (4 H, m), 2.58 (4 H, m), 3.09 (6 H, m), 3.43 (5 H, m), 6.94 (2 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.53 (6 H, m), 10.55 (1 H, s).
Exemplo 199: N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1): um de dois diastereómeros possíveis
Se adicionou pó de Sn (0.57 g) a uma solução segundo o exemplo 58 (0.209 g, 0.488 mmol) em HBr / ácido acético glacial (10 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou a mescla reativa durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla se combinou com etanol e reativa se concentrou ao vácuo hasta secar se. o resíduo se mesclou com 5 N de NaOH (20 ml) e se diluiu com diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (15:1). Rendimento: 0.05 g (24%) Diluiu-se o redutor assim obtido (0.050 g, 0.116 mmol) em etanol quente (1.4 ml) e se mesclou com ácido cítrico (0.022 mg, 0.116 mmol) em etanol quente (0.865 ml). Al cabo de 2 horas, se originou um sedimento que foi filtrado, lavado com etanol (0.865 ml) e dessecado ao vácuo. Rendimento: 0.055, Ponto de fusão: 214 - 215 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.51 - 1.72 (10 H, m), 2.05 (6 H, m); 2.19 (6 H, m); 2.56 (4 H, m), 2.92 (4 H, m), 3.04 (2 H, s), 6.94 (3 H, m), 7.29 (2 H, m), 7.40 (3 H, m), 7.48 (1 H1 m), 10.82 (1 H, s).
Exemplo 200: (±)-2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-4-metilpiperazin-1-
ii)etil)-1 H-indol
Se levou o indol (lnd-68) (1.23 g, 5.05 mmol) e a ketona (Ket-10) (1.09 g, 5.05 mmol) em CH2CI2 absoluto (60 ml) sob atmosfera de argón e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (1.77 ml, 20.2 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução com 1N de NaOH e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (3 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo, o resíduo foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3/MeOH (1:1) Rendimento: 382 mg (17%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.77 (2H, m), 2.10 (6H, m); 2.16 (3H, s), 2.06 - 2.44 (12H, m), 2.77 (2H, s), 3.27 (2H, m), 6.18 (1H, m), 6.96 (2H, m), 7.22 (6H, m), 7.46 (2H, m), 10.61 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-de): 22.01; 26.50; 27.03, 32.69, 38.18, 45.78, 52.52, 54.76, 59.11, 60.17, 108.51, 110.71, 117.83, 118.28, 120.86, 125.25. 127.00, 127.46, 128.49, 129.83, 135.17, 135.63, 142.72
N,N-dimetil-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) um de dois diastereómeros possíveis
Se diluiu a olefina assim obtida (375 mg, 0.847 mmol) em HBr ao 33% / ácido acético glacial (18 ml) e em o lapso de 30 minutos se mesclou com estanho (988 mg) a temperatura ambiente. Logo, a mescla se diluiu com etanol, se agitou durante minutos a temperatura ambiente e se concentrou ao vácuo, o resíduo se mesclou com 5 N de NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram separadas dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo se purificou mediante cromatografia instantânea com CHCIs / MeOH (9:1). Rendimento: 160 mg (43%)
Durante a transformação, com uma cantidad molar de ácido cítrico em etanol se precipitou o citrato em forma de sustância sólida banca. Rendimento: 151 mg (70%); Ponto de fusão: 210 - 213 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.53 (4 H, m), 2.06 (6 H, m); 2.54 - 2.69 (10 H, m); 2.81 (10 H, m), 6.96 (2 H, s), 7.29 (2 H, m), 7.40 (5 H, m), 10.72 (1 H, s).
Exemplo 201: (±)-2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-morfolinoetil)-1 H- indol
Se levou o indol (lnd-69) (1.05 g, 4.56 mmol) e a ketona (Ket-10) (0.99 g, 4.56 mmol) em CH2CI2 absoluto (50 ml) a temperatura ambiente e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (2.05 ml, 2.2 ml, 13.7 mmol). Logo, se precipitou um óleo negro. A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. Depois de a adição de 1N de NaOH (50 ml), se agitou a mescla durante minutos. As fases orgânicas foram separadas e a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (2 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas ao vácuo, o resíduo obtido foi purificado mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de sílice e cloroformo / metanol (9:1). Rendimento: 644 mg (33%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.78 (2H, m), 2.11 (6H, m); 2.37 (8H, s), 2.80 (4H, d), 3.59 (4H, d), 6.19 (1H, s), 6.94 (2H, m), 7.21-7.50 (7H, m), 10.64 (1H, s)
N,N-dimetil-4-(3-(2-morfolinoetil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar
Se diluiu a olefina assim obtida (617 mg, 1.4 mmol) em HBr ao 33% / ácido acético glacial (30 ml) e em o lapso de 30 minutos se mesclou de a poucos com estanho (1.87 g) a temperatura ambiente. Logo, a mescla se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se etanol, se retirou ao vácuo o solvente e o resíduo se diluiu com 5 N de NaOH (60 ml) e CH2CI2 (90 ml). As fases foram separadas, a fase líquida se extraiu duas vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente se purificou mediante cromatografia instantânea com cloroformo / metanol (9:1 -4:1). Rendimento: 334 mg (54%), composto apoiar 119 mg (19%), composto polar Durante a transformação do diastereómero mas apoiar assim obtido, com uma cantidad molar de ácido cítrico em etanol se precipitou o citrato em forma de sustância sólida incolor.
Rendimento: 346 mg, composto apoiar; Ponto de fusão: 234 - 242 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.63 (4 H, m), 2.11 (8 H, m); 2.55 - 2.91 (14 H, m); 3.68 (4 H1 m), 6.96 (2 H, m), 7.37 (7 H, m), 10.71 (1 H1 s).
Exemplo 202: N,N-dimetil-4-(3-(2-morfolinoetil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina,
citrato (1:1), diastereómero polar
Durante a transformação do diastereómero mais polar obtido em o exemplo 201, com uma cantidad molar de ácido cítrico em etanol se precipitou o citrato em forma de sustância sólida incolor.
Rendimento: 75 mg, composto polar; Ponto de fusão: 224 - 228 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.51 (2 H, m), 1.83 (2 H, m); 2.00 (2 H, m); 2.36 (6 H, s), 2.59 (8 H, m), 2.78 (2 H, t), 3.02 (3 H, m), 3.65 (4 H, m), 6.90 (2 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.35 (1 H, d), 7.56 (5 H, m), 10.44 (1 H, s).
Exemplo 203: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-(3-(2-(1H-benzo [d] imidazol-1-il)etil)-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-70) (650 mg, 2.5 mmol) e a ketona (Ket-10) (542 mg, 2.5 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.66 ml, 7.5 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (20 ml) se agitou a mescla durante 30 minutos mais. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu dos vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4, e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (9:1). Rendimento: 454 mg (39%) sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 2.09 (10H, m), 2.41 (2H, m); 3.19 (2H, m), 4.29 (2H, m), 5.83 (1H, s), 6.89-7.28 (7H, m), 7.41 (6H, m), 7.65 (1H, s), 10.64 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-de): 30.41; 30.91; 42.48, 47.93, 63.48, 71.61, 108.19, 125.46, 126.90, 127.96, 144.23.
4-(3-(2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar Se adicionou estanho (1.20 g) a uma solução de olefina assim obtida (429 mg, 0.93 mmol) em HBr / ácido acético glacial (20 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi duas vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1 - 9:1). Rendimento: 165 mg (38%), diastereómero apoiar 144 mg (33%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (143 mg, 0.31 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (59 mg, 0.31 mmol) em etanol quente (3 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 101 mg (50%), Ponto de fusão: 227 - 228 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.19 (4 Η, m), 1.89 (2 Η, m); 2.09 (6 Η, s); 2.33 (2 H1 t), 2.67 (4 Η, m), 3.21 (2 Η, t), 4.45 (2 Η, t), 7.00 (2 Η, m), 7.14 (2 Η, m), 7.32 - 7.61 (9 Η, m), 7.84 (1 Η, s), 10.55 (1 Η, s). Citrato (etanol)
Exemplo 204: 4-(3-(2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado no Exemplo 203 (135 mg, 0.27 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (52 mg, 0.27 mmol) diluído em etanol quente (3 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas no refrigerador, se extraiu e dessecou ao vácuo a sustância sólida
resultante.
Rendimento: 68 mg (36%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.61 (2 H, m), 2.33 (2 H, m); 2.41 (6 H, s); 2.63 - 2.83 (6 H, m), 3.18 (2 H, t), 4.43 (2 H, t), 6.93 (3 H, m), 7.20 (3 H, m), 7.42 - 7.67 (7 H, m), 7.83 (1 H, s), 10.33 (1 H, s). Citrato (etanol), sustância sólida porosa. Exemplo 205: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1H-imidazol-1- il)etil-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-71) (490 mg, 2.32 mmol) e a ketona (Ket-10) (503 mg, 2.32 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.62 mg, 7 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (20 ml), se seguiu agitando durante 90 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu duas vezes com CH2CI2 (2 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4, e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 /MeOH (4:1).
Rendimento: 311 mg (33%), óleo pastoso
1H-NMR (DMSO-de): 1.68 (2H, m), 1.88 (1H, m); 2.08 (6H, m), 2.38 (1H, d), 2.60 (2H, d), 3.06 (2H, m), 4.01 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.78 - 7.03 (4H, m), 7.19 - 7.48 (8H, m), 10.70 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-de): 29.59; 26.77; 27.23, 32.42, 38.15, 46.61, 60.21, 106.31, 110.73, 117.92, 118.45, 119.15, 120.99, 126.00, 126.40, 127.07, 127.43, 128.11, 129.41, 135.09, 136.64. 136.88, 142,29. 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)-1 H-indol-2-il)N,N-dimetil-1 -fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou estanho (0.90 g) a uma solução de olefina assim obtida (300 mg, 0.708 mmol) em HBr / ácido acético glacial (15 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (20 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi duas vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3/ MeOH (20:1 - 1:1). Rendimento: 111 mg (38%), diastereómero apoiar
33 mg (11%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (87 mg, 0.21 mmol) en etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (40 mg, 0.21 mmol) en etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas en o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 91 mg (72%), Ponto de fusão: 203 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.46 (4 H, m), 2.03 (6 H, s); 2.10 (1 H, m); 2.70 (3 H1 m), 3.08 (2 H, t), 4.13 (2 H, t), 6.85 (1 H, s), 6.99 (2 H, m), 7.15 (1 H, s), 7.25 - 7.49 (8 H1 m), 10.74 (1 H, s). Base livre Citrato (etanol)
Exemplo 206: 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)-1 H-indol-2-il)N, N-dimetil-1 -
fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado segundo o exemplo 205 (33 mg, 0.08 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido citrico (15 mg, 0.08 mmol) diluído em etanol quente (2 ml). Devido a que o citrato no se precipitou, se retirou o solvente e se dessecou ao vácuo o resíduo. Rendimento: 48 mg (100%), sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.39 (2 H1 m), 1.51 (2 H, m); 1.60 (2 H, m); 1.99 (6 H, s), 2.69 (3 H, m), 3.04 (2 H, t), 4.08 (2 H, t), 6.91 (3 H1 m), 7.18 (2 H1 m), 7.42 (7 H, m), 10.40 (1 H, s), (base livre).
Citrato (etanol), sustância sólida porosa.
Exemplo 207: (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1- il)etil)-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-72) (800 mg, 3.77 mmol) e a ketona (Ket-10) (819 mg, 3.77 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.02 mg, 11.3 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml), se seguiu agitando durante 30 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu duas vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4, e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 /MeOH (9:1). Rendimento: 465 mg (30%), sustância sólida incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1.70 (2H, m), 2.11 (8H, m); 2.63 (2H, m), 3.17 (2H, t), 4.25 (2H, t), 6.08 (1H, s), 6.94 (2H, m), 7.32 (5H, m), 7.48 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.28 (1H, s), 10.74 (1H, s)
4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-l -il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1 -fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar
Se adicionou estanho (1.3 g) a uma solução de olefina assim obtida (450 mg, 1.09 mmol) em HBr / ácido acético glacial (25 ml) em o lapso de 30 minutos e se agitou durante 6 horas a temperatura ambiente. Logo, a mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (40 ml) e diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separo mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1 - 9:1). Rendimento: 191 mg (42%), diastereómero apoiar 131 mg (29%), diastereómero polar Diluiu-se o diastereómero mais apoiar assim obtido (174 mg, 0.42 mmol) em etanol quente / dioxano (1:1, 10 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (81 mg, 0.42 mmol) em etanol quente (3 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 107 mg (42%), Ponto de fusão: 234 - 236 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.47 (4 Η, m), 2.01 (2 Η, m); 2.36 (6 Η, s); 2.58 - 2.64 (6 Η, m), 3.12 (2 Η, t), 4.33 (2 Η, t), 6.92 (2 Η, m), 7.15 (1 Η, s), 7.39 - 7.64 (6 Η, m), 8.00 (1 Η, s), 8.21 (1 Η, s), 10.43 (1 Η, s). Citrato (etanol / dioxano).
Exemplo 208: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 207 (120 mg, 0.29 mmol) em etanol quente (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (56 mg, 0.29 mmol) diluído em etanol quente (3 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, se retirou a sustância sólida e se dessecou ao vácuo. Rendimento: 80 mg (45%); Ponto de fusão: 183 - 184 0C.
1H-NMR (DMSO-ds): 1.52 (4 H, m), 2.06 (2 H, m); 2.12 (6 H, s); 2.51 - 2.83 (6 H, s), 3.17 (2 H, t), 4.34 (2 H, t), 6.99 (2 H, m), 7.41 (7 H, m), 7.94 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 10.68 (1 H, s), Citrato (etanol).
Exemplo 209: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-(2-(tiazolidin-3-il)etil- 1H-indol
Se levou o indol (lnd-73) (542 mg, 2.33 mmol) e a ketona (Ket-10) (503 mg, 2.33 mmol) a CH2CI2 absoluto (50 ml) sob atmosfera de argón e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (6.12 μΐ_, 6.99 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução com 1N de NaOH e se agitou durante 30 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (3 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3/MeOH (1:1). Rendimento: 417 mg (17%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.77 (2H, m), 2.08 (8H, m); 2.10 - 2.68 (8H, m), 2.92 (2H, m), 3.17 (2H, s), 6.18 (1H, bs), 6.94 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.48 (3H, m), 10.67 (1H, s)
N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-(2-(tiazolidin-3-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1) (209, diastereómero mais apoiar
Se levou uma solução de olefina assim obtida (417 mg, 0.96 mmol) a HBr / ácido acético glacial (30 ml), se adicionou estanho (1.13 g) em o lapso de 30 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com etanol, se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente e se dessecou ao vácuo, o resíduo se mesclou com 5N de NaOH e se extraiu com CH2CI2 (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se depurou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (4:1 - 1:1). Rendimento: 86 mg (20%), diastereómero apoiar 1H-NMR (DMSO-de): 1.51 (2H, m), 1.67 (2H, m); 2.03 (6H, s), 2.16 (2H, m), 2.85 (10H, m), 6.95 (2H, m), 7.32 (5H, m), 7.60 (2H, m), 10.74 (1H, s) Rendimento: 119 mg (28%), Diastereómero polar
1H-NMR (DMSO-de): 1.50 (2 H, m), 1.75 (6 H, m); 1.94 (6 H, s); 2.54 - 2.72 (10 H, m), 3.89 (2 H, m), 7.17 (1 H, m), 7.34 (6 H, m), 10.38 (1 H, s).. Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (86 mg, 0.198 mmol) em etanol quente (5 ml) e se diluiu ácido cítrico (37 mg, 1.198 mmol) em etanol quente (1 ml) e se adicionou. A mescla foi esfriada a temperatura ambiente, precipitando se um sedimento que foi dessecado ao vácuo.
Rendimento: 69 mg (55%), diastereómero apoiar, Ponto de fusão: 185 0C Exemplo 210: N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(tiazolidin-3-il)etil)-1 H-indol-2-
il)ciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 209 (119 mg, 0.274 mmol) em etanol quente (5 ml) e se diluiu uma solução de ácido cítrico (51 mg, 0.274 mmol) em etanol quente (1 ml) e se adicionou. A mescla se esfriou a temperatura ambiente precipitando se um sedimento que foi dessecado ao vácuo. Rendimento: 58 mg (34%); Ponto de fusão: polar, 183 - 141 0C.
Exemplo 211: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(5-metil-2H-tetrazol- 2-il)etil)-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-74) (620 mg, 2.72 mmol) e a ketona (Ket-10) (592 mg, 2.72 mmol) em diclorometano absoluto (15 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.73 mg, 8.2 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (20 ml), se seguiu agitando durante 60 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu dos vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2S04, e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (9:1). Rendimento: 443 mg (lnd-74, 80%) 1H-NMR (DMSO-de): 1.74 (2H, m), 2.13 (8H, m); 2.42 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.31 (2H, t), 4.63 (2H, t), 6.07 (1H, s), 6.90 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.24 (5H, m), 7.50 (2H, m), 10.76 (1H, s)
N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais apoiar Se adicionou estanho (1.20 g) a uma solução de olefina assim obtida (418 mg, 0.98 mmol) em HBr / ácido acético glacial (30 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Diluiu-se a mescla com etanol, a mescla reativa se concentrou hasta dessecar se, o resíduo se mesclou com 5N de NaOH (40 ml) e se diluiu com diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases líquidas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCb / MeOH (20:1 - 1:1). Rendimento: 91 mg (22%), diastereómero apoiar
139 mg (33%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (91 mg, 0.212 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (41 mg, 0.212 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 72 mg (211, 54%), Ponto de fusão: 208 - 209 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.46 (2 H, m), 1.65 (2 H, m); 2.17 (4 H, m); 2.28 (8H, s), 2.41 (3H, 5), 2.93 (2H, m), 4.47 (2 H1 t), 6.98 (2 H, m), 7.27 (1 H, d), 7.43 (4 H, m), 7.55 (2H, m), 10.92 (1 H, s).Citrato. Exemplo 212: N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado no Exemplo 211 (133 mg, 0.31 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (60 mg, 0.31 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar em o refrigerador durante 2 horas, se extraiu a sustância sólida resultante e se dessecou ao vácuo.
Rendimento: 103 mg (212, 53%); Sustância sólida porosa.
1H-NMR (DMSO-de): 1.40 (4 H, m), 1.88 (2 H, m); 2.41 (9 H, m); 2.57 (4 H, m), 3.01 (2 H, m), 3.34 (2 H, m), 4.73 (2 H, t), 6.91 (2 H, m), 7.13 (1 H, m), 7.39 (1 H, m), 7.53 (5 H, m), 10.45 (1 H, s)..Citrato.
Exemplo 213: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4fenilciclohex-1 -enil)-3-((1 H-pirazol-1 -il)etil)- 1H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-75) (615 mg, 2.9 mmol) e a ketona (Ket-10) (632 mg, 2.9 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.77 mg, 8.7 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml), se seguiu agitando durante 60 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu dos vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCb / MeOH (9:1). Rendimento: 233 mg (20%), sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.74 (2H, m), 2.11 (9H, m); 3.13 (2H, t), 3.85 (1H, m), 4.18 (2H, t), 6.01 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.90 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.22 - 7.49 (9H, m), 10.68 (1H, s)
4-(3-(2-(1 H-pirazol-1 -il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou estanho (0.8 g) a uma solução de olefina assim obtida (230 mg, 0.56 mmol) em HBr / ácido acético glacial (10 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluiu a mescla com etanol, a mescla reativa se concentrou hasta dessecar se e o resíduo se mesclou com 5N de NaOH (20 ml) e se diluiu com diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases líquidas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (9:1).
Rendimento·. 48 mg (21%), diastereómero apoiar 47 mg (20%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (48 mg, 0.116 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (22 mg, 0.116 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 34 mg (47%), Ponto de fusão: 130 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.51 (4 H, m), 2.04 (2 H, m); 2.17 (6 H, m); 2.60 - 2.83 (7 H, m), 3.18 (2 H, t), 4.00 (2 H, t), 6.15 (1 H, d), 6.99 (2 H, m), 7.31 - 7.55 (9 H, m), 10.61 (1 H, s)..Citrato (etanol).
Exemplo 214: 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1 -il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-
fenilciclohexanamina, citrato (1:2): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 213 (47 mg, 0.114 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (22 mg, 0.114 mmol) diluída em etanol quente (2 ml). Devido a que no se precipitou o citrato, o resíduo foi retirado e dessecado ao vácuo. Rendimento: 74 mg (100%); Óleo viscoso 1H-NMR (DMSO-de): 1.41 (2 Η, m), 1.61 (2 Η, m); 1.95 (9 Η, m); 2.14 (2 Η, m), 2.61 (6 Η, s), 2.66 - 2.70 (5 Η, m), 3.03 (2 Η, t), 4.23 (2 Η, t), 6.17 (1 H1 d), 6.93 (2 Η, m), 7.14 (1 Η, m), 7.41 - 7.60 (6 Η, m), 7.68 (2 Η, m), 10.39 (1 Η, s)..Citrato (etanol), óleo viscoso
Exemplo 215: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenil^ il)etil)-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-76) (500 mg, 2.35 mmol) e a ketona (Ket-10) (511 mg, 2.35 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.62 mg, 7.0 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (20 ml), se seguiu agitando durante 60 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu duas vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4, e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCb / MeOH (9:1) Rendimento: 327 mg (34%) Óleo incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1.70 (2H, m), 2.14 (6H, m); 2.37 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.23 (2H, t), 4.45 (2H, t), 6.04 (1H, s), 6.95 (2H, m), 7.21 - 7.51 (7H, m), 7.67 (1H, s), 7.94 (2H1 s), 10.74 (1H, s)
4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou estanho (0.90 g) a uma solução de olefina assim obtida (300 mg, 0.73 mmol) em HBr / ácido acético glacial (20 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 5 horas a temperatura ambiente. Se diluiu a mescla com etanol, a mescla reativa se concentrou hasta dessecar se e o resíduo se mesclou com 5N de NaOH (40 ml) e se diluiu com diclorometano (30 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases líquidas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1-9:1).
Rendimento: 96 mg (32%), diastereómero apoiar 77 mg (26%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero mais apoiar assim obtido (84 mg, 0.20 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (39 mg, 0.20 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 86 mg (70%), Ponto de fusão: 230 - 232 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.47 (4 H, m), 2.02 (2 H, m); 2.16 (6 H, s); 2.57-2.83 (6 H, m), 3.21 (2 H, t), 4.55 (2 H, t), 6.97 (2 H, m), 7.39 (7 H, m), 7.65 (1 H, s), 8.02 (1 H, s),
10.70 (1 H, s)..Citrato (etanol).
Exemplo 216: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1):
diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 215 (73 mg, 0.17 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (34 mg, 0.17 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar em o refrigerador durante 2 horas, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo.
Rendimento: 62 mg (58%); Sustância sólida porosa 1H-NMR (DMSO-de): 1.40 (2 Η, m), 1.58 (2 Η, m); 1.88 (2 H1 m); 2.40 (6 H1 m), 2.57 (8 Η, m), 2.99 (1 Η, m), 3.20 (2 Η, t), 4.54 (2 Η, t), 6.91 (1 Η, m), 7.14 - 7.67 (8 Η, m), 7.95 (1 Η, s), 10.45 (1 Η, s). Citrato (etanol), sustância sólida porosa. Exemplo 217: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(5-metil-1 H-tetrazol-
1-ii)etil)-1 H-indol
Diluiu-se o indol (lnd-77) (900 mg, 3.96 mmol) e a ketona (Ket-10) (860 mg, 3.96 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.06 mg, 12 mmol). A mescla se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (20 ml) e CH2CI2 (40 ml), se seguiu agitando durante 60 minutos. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu duas vezes com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4, e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (9:1). Rendimento: 700 mg (41%) Sustância sólida porosa
1H-NMR (DMSO-de): 1.69 (2H, m), 2.02-2.32 (1IH1 m); 2.61 (2H, m), 3.19 (2H, m), 4.36 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.90 (1H, m), 7.22 (5H, m), 7.48 (2H, m), 10.78 (1H, s).
N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-1H-tetrazol-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina,
citrato (2:1): diastereómero mais apoiar
Se adicionou estanho (1.90 g) a uma solução de olefina assim obtida (670 mg, 1.57 mmol) em HBr / ácido acético glacial (40 ml) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluiu a mescla com etanol, a mescla reativa se concentrou hasta dessecar se. o resíduo se mesclou com 5N de NaOH (40 ml) e se diluiu com diclorometano (30 ml). As fases foram separadas, a fase líquida foi dos vezes extraída com CH2CI2 Todas as fases líquidas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente se separou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (9:1 - 1:1) Rendimento: 107 mg (16%), diastereómero apoiar
145 mg (22%), diastereómero polar Se diluiu o diastereómero apoiar assim obtido (103 mg, 0.24 mmol) em etanol quente (2 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (46 mg, 0.24 mmol) em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar durante 2 horas em o refrigerador, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 86 mg (217, 58%), Ponto de fusão: 198 - 199 0C
1H-NMR (DMSO-ds): 1.40 (2 H, m), 1.59 (2 H, m); 1.97 (3 H, s); 2.10 (2 H, m), 2.25 (6 H, s), 2.57 - 2-74 (4 H, m), 3.31 (2 H, t), 4.52 (2 H, t), 6.96 (2 H, m), 7.39 (7 H, m), 10.86 (1 H, s)..Citrato.
Exemplo 218: N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-1H-tetrazol-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais polar
Se diluiu o diastereómero mais polar preparado em o exemplo 217 (130 mg, 0.30 mmol) em etanol quente (3 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (58 mg, 0.30 mmol) diluída em etanol quente (2 ml). Depois de deixar repousar no refrigerador durante 2 horas, a sustância sólida resultante foi extraída e dessecada ao vácuo.
Rendimento: 106 mg (218, 56%); Ponto de fusão: 252 - 253 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.41 (2 H, m), 1.50 (2 H, m); 1.96 (3 H, s); 2.05 (2 H, m), 2.37 (6 H, s), 2.61 (2 H, m), 3.02 (2 H, m), 3.17 (2 H, t), 4.50 (2 H, t), 6.93 (2 H, m), 7.16 (1 H, m), 7.29 (1 H, m), 7.51 (3 H, m), 7.68 (2 H1 m), 10.48 (1 H, s). Citrato. Exemplo 219: 2-[2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il]etanol, 1 diastereómero (219a)
Se suspendeu o exemplo 220 (1.70 g, 4.2 mmol) em metanol (35 ml). Logo, se mesclou com uma solução de 10 KOH (800 mg, 14.4 mmol) em água (7 ml) e se levou a ebulição sob reciclagem. Al cabo de 16 horas, se adicionou mais KOH (2.66 g, 47 mmol) em forma sólida e se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente. Se extraiu o sedimento e logo foi enxaguado com água diluindo se. A solução líquida foi extraída seis vezes com CHCI3, e as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4, filtradas e concentradas.
Rendimento: (219) 645 mg (42%, 1 diastereómero); Ponto de fusão: 125 - 127 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.47 (2 H, m), 1.70 (4 H, m); 1.93 (6 H1 s); 2.78 (4 H, m), 2.92 (1 H, t), 3.51 (2 H, m), 4.57 (1 H, s), 6.91 (2 H, m), 7.15 (1 H, m), 7.38 (6 H, m), 10.31 (1 H, bs).
13C-NMR (DMSO-de): 117.36; 117.85; 119.61, 126.16, 127.85, 127.85, 128.20, 135.20, 136.82, 140.14.
Exemplo 220: 2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil acetato, 1 diastereómero
2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3-il)etil acetato Se diluiu 2-(1 H-indol-3-il)-etanol (lnd-5) (6.44 g, 40 mmol) e a ketona (Ket-10) (8.68 g, 40 mmol) sob atmosfera de argón e congelamento em HBr ao 33% / ácido acético glacial e se agito durante 3 dias a temperatura ambiente. Sob congelamento, para neutralizar o HBr se adicionou de a poucos as quantidades necessárias de NaHCO3 (93.7 g, 1.12 mmol) em forma sólida. A mescla se agitou durante 3 horas a 40 0C hasta que já não se formara mais gás. Retirou-se o ácido acético glacial, se mesclou o resíduo com éter acético e se agitou com NaHCO3 saturado durante 1 hora a 40 0C hasta que já no se formara gás. Separou-se a fase líquida e se extraiu três vezes com éter acético. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com uma solução saturada de NaHCO3 e água, e dessecadas com Na2SO4. A fase orgânica se filtrou, se concentrou ao vácuo e se purificou mediante cromatografia instantânea com 500 g de gel de sílice e cloroformo / metanol (20:1).
Rendimento: 2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etil) acetato: 17.5 g (98%), sustância sólida amarela, ponto de fusão: 146 - 148 0C. 1H-NMR (DMSO-de): 1.72 (2 H, m), 1.98 (3 H, m); 2.14 (7 H, m); 2.58 (1 H, m), 2.77 (1 H,m), 3.01 (2 H, m), 4.08 (2 H, t), 6.22 (1 H, bs), 6.94 (2 H, m), 7.31 (4 H, m), 7.45 (3 H, m), 10.7 (1 H, bs).
13C-NMR (DMSO-de): 20.70; 24.04; 26.61; 27.00: 32.61; 37.93; 60.19; 63.93; 105.68; 110.77, 117.84, 118.45, 120.96, 125.81, 126.32, 127.42, 128.42, 129.48, 135.14, 136.51, 142.61, 170.20.
2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil acetato, 1 diastereómero (220)
Se diluiu 2-(2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etil acetato, (6.80 g, 16.9 mmol) em ácido acético (300 ml), se mesclou com paladio / carbono ativo ao 10% (2.10 g) e se hidratou com hidrogeno durante 16 horas a 50 0C. Logo, se seguiu hidratando durante 16 horas mais a temperatura ambiente. Finalmente, se filtrou o catalisador a través de celite. Extraiu-se ao vácuo o ácido acético. A mescla de diastereómeros obtida (6.24 g, 90%) estava um pouco contaminada e por isso teve que ser enxaguada com éter. Logo, se isolou um diastereómero. Rendimento: (220) 17.0 g (25%), ponto de fusão: 164- 172 0C. 1H-NMR (DMSO-de): 1.51 (2 Η, m), 1.70 (3 Η, m); 1.90 - 1.99 (10 Η, m); 2.79 (2 Η, m), 2.89 (3 Η, m), 4.08 (2 Η, t), 6.88 (2 Η, m), 6.95 (1 Η, m), 7.31 (6 Η, m), 10.44 (1 Η, bs).
Exemplo 221: N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1-
fenilciclohexanamina, citrato (1:2), diastereómero apoiar
Exemplo 222: N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1-
fenilciclohexanamina, citrato (1:2), diastereómero polar 4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(prop-1-inil)ciclohexanol
Se levou a ketona (Ket-10) (3000 mg, 13.81 mmol) a tetrahidrofurano (absoluto 50 ml) a -78 0C. Sob atmosfera de argón, se pipetou bromuro de prop-1-inil magnésio (31.8 ml, 15.88 mmol e 0.5 M em tetrahidrofurano). Logo, se agitou a mescla reativa a -78 0C durante 15 minutos. Posteriormente, se esquentou a temperatura ambiente e se agitou durante 1 hora a esta temperatura. Logo, se adicionou uma solução de cloruro de amônio (50 ml, 1.0 M). As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com tetrahidrofurano (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e os componentes líquidos foram totalmente extraídos ao vácuo. Se precipitou um óleo marrom caro que foi mesclado com dietiléter (20 ml). Se precipitou uma sustância sólida banca (990 mg, 4- dimetilamino-4-fenil-1-(prop-1-inil) ciclohexanol, diastereómero apoiar). A solução de enxágüe foi concentrada ao vácuo a 5 ml. Logo, também se precipitou uma sustância sólida banca (1350 mg, composto de diastereómero). A solução de enxágüe se evaporou lentamente a 3 ml. De novo se precipitou uma fração do produto (410 mg, ambos diastereómeros).
Rendimento: (4-(dietilamino-4-fenil-1-prop-1-inil)ciclohexanol: 2750 mg (10.68 mmol; 77%, mescla de diastereómeros). 4-dimetilamino-1-(3-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-in)-4-fenilciclohexanol
Se mesclou 4-amino-3-eodopiridina (2331 mg, 10.60 mmol), 4-(dimetilamino)-4-fenil- 1 -(prop-1 -inil) ciclohexanol (3000 mg, 11.66 mmol, mescla de diastereómeros), cloruro de lítio (472 mg, 11.13 mmol) e carbonato de sódio (3369 mg, 31.70 mmol) em dimetilformamida (absoluta, 45 ml) sob uma atmosfera de argón. Logo, se adicionou o catalisador ([Pd(dppf)CI2 x CH2CI2] 865 mg, 1.06 mmol). A solução roja se esquentou durante 4 horas a 100 0C (temperatura do banho de óleo) e logo se esfriou a temperatura ambiente. Se adicionou a mescla reativa negra água (50 ml, agitando 10 minutos), diclorometano (50 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (100 ml para uma melhor separação de fases). As fases foram separadas. A mescla se filtrou primeiro com kiesogur. A fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com uma solução de cloruro de sódio (3 χ 20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e filtradas. Os componentes líquidos foram totalmente extraídos ao vácuo, o resíduo se mesclou com gel de sílice e se separou mediante cromatografia (gel de sílice [200 g], cloroformo / etanol [9:1, 1000 ml, 5:1, 500 ml; 3:1, 500 ml, 1:1, 500 ml e 1:3 500 ml], Se isolou 800 mg de 4-dimetilamino-1-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-4- fenilciclohexanol (diastereoisomero apoiar) como sustância sólida incolor e 765 mg do diastereoisomero polar como sustância sólida incolor.
(±)-N,N-dimetil-N-(4-(3-metil-1H-pirrolo[3,2,c]piridin-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina
A uma solução de 4-dimetilamino-1-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-4- fenilciclohexanol (600 mg, 1.72 mmol) em ácido metanosulfónico (20 ml) se adicionou P4Oio (aprox. 1 g, duas pontas de espátula). Agitou-se a solução marrom ligeiramente caro durante 3 horas a 77 0C (temperatura do banho de óleo). A mescla reativa se adicionou água (10 ml) e se basificou com uma solução de hidróxido de sódio (5 M). Logo, se adicionou diclorometano (30 ml) e se agitou durante 10 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 35 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sultato de sódio. Logo os componentes líquidos foram totalmente extraídos ao vácuo. Se obteve 425 mg de (±)-N,N-dimetil-N-[4-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1- fenilciclohex-3-enil]amina (sustância sólida marrom escuro, levemente contaminada). (±)-N,N-dimetil-N-(4-(3-metil-1H-pirrolo[3,2,c]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereómero apoiar e polar)
Se adicionou estanho em pó (3.00, 45 mmol) a N,N-dimetil-N-[4-3-metil-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina (525 mg, 158 mmol) em HBr / ácido acético glacial (ao 33%, 30 ml) em o lapso de 150 minutos (formação sustentada de gás). A mescla reativa se precipitou como sustância marrom escura. Agitou-se durante toda a noite a temperatura ambiente. Logo a mescla reativa se concentrou ao vácuo hasta dessecar se e o resíduo se mesclou com 5N de uma solução de NaOH (20 ml). A suspensão transparente foi mesclada com diclorometano (20 ml) e agitada durante 10 minutos. Logo, se filtrou um pó gris indissolúvel. Posteriormente, as fases do filtrado foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (2 χ 20 ml) e triclorometano / etanol (2 χ 20 ml, 1:1). Todas as fases líquidas foram dessecadas com sulfato de sódio e os componentes líquidos totalmente extraídos ao vácuo, o resíduo (250 mg de pó amarelo caro) foi separado mediante cromatografia [gelo de sílice 60 (100 g), etilacetato / metanol 1:1 (500 ml); metanol (1000)]. Isolou-se 20 mg (0.06 mmol; 4%) de N,N-dimetil-(4-(3- metil-1H-pirrolo[3,2.c]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereómero mais apoiar), assim como 78 mg (0.41 mmol; 15%) do diastereoisomero mais polar. N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H-pirrolo[3,2,c]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina, citrato (1:2), diastereómero apoiar
Se suspendeu dimetil-(4-(3-metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereoisomero mais apoiar) (20 mg, 0.06 mmol) em etanol (5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (13 mg, 0.07 mmol). A mescla reativa se agitou vigorosamente durante 1 hora sob temperatura de ebulição , se esfriou a temperatura ambiente e se concentrou ao vácuo a 3 ml. A solução se deixou repousar a temperatura ambiente toda à noite. Se precipitou uma sustância sólida incolor. A precipitação se completou mesclando com dietiléter (5 ml). A mescla se deixou repousar durante 3 horas a temperatura ambiente. A solução excedente foi sifonada. A sustância sólida se enxaguou com dietiléter (10 ml) e se dessecou ao vácuo. Se obteve o exemplo 221 (Ponto de fusão: 103 - 105 0C) em forma de sustância sólida marrom caro (28 mg, 0.04 mmol, 89%).
1H-NMR (400 MHz1 TA, piridin-D) 5 ppm: 1.70 (psqt, 2 H), 1.94 (psd, 2 H); 2.60 (pst 2 H); 2.60 (pst, 2H), 2.19 (s 6H), 229 (s 3H), 2.85 (psd, 2H), 3.17 (pst, 1H), 3.67 (dd, 8H), 7.28 (t, 2H), T35 (psd, 2H), 7.39 - 7.46 (m, IH), 7.48 - 7.54 (m, IH), 8.44 (psq, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.20 - 10.4 (s, br, 12 [H 12.38 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, piridin-d, □ ppm: 8.3; 29.3; 33.0; 36.2: 38.0; 45.0; 63.3; 45.0; 63.3; 74.3, 106.3, 106.9, 126.6, 127.6, 128.5, 137.0, 138.9, 140.7, 142.9, 173.7, 178.1.
N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H-pirrolo[3,2,c]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina, citrato (1:2), diastereómero polar
Se suspendeu N,N-dimetil-(4-(3-metil-1 H-pirrolo-fenilciclohexamina
(diastereoisomero mais apoiar 5) (78 mg, 0.23 mmol) em etanol (5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (49 mg, 0.26 mmol). Se agitou vigorosamente durante 1 hora sob temperatura de ebulição . A mescla reativa se esfriou a temperatura ambiente e se deixou repousar durante toda a noite a temperatura ambiente. Se precipitou uma sustância sólida incolor. A precipitação se completou mesclando com dietiléter (5 ml). A mescla se deixou repousar durante 3 horas a temperatura ambiente. A solução excedente foi sifonada. A sustância sólida se enxaguou com dietiléter (10 ml) e se dessecou ao vácuo. Se obteve o exemplo 222 (Ponto de fusão: 116 - 119 0C) em forma de sustância sólida cor ocre (114 mg, 0.16 mmol, 93%). 1H-NMR (400 MHz1 TA, piridin-D) 8 ppm: 1.69 (pst, 2 H), 1.86 (psd, 2 H); 2.32 (s, br, 9H); 2.64 (psd, 2H), 2.69 (psd, 2H), 3.11 (pst, 1H), 3.67 (dd, 8H), 7.42 - 7.59 (m, 6H), 8.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H subjacente à seguinte sinal), 8.80 - 10.0 (s, br, 10 [H, 13,37 (s, 1H)
13C-NMR (101 MHz1 piridin-d, □ ppm: 8.3; 27.3; 33.1; 34.7: 37.8; 44.8; 61.0 (br); 74.3; 106.5, 107.4, 127.6, 127.9, 128.3, 137.7, 141.2, 144.4, 173.7, 178.1, Sinais a nível aromático (n. b.)
Exemplo 223: N,N-dimetil-(4-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3,b]piridin-2-il)-1-
fenilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero apoiar
Exemplo 224: N,N-dimetil-(4-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3,b]piridin-2-il)-1-
fenilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero polar N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se adicionou estanho em pó (1500 mg) a uma suspensão de a base livre do Exemplo 32 (325 mg, 0.98 mmol) em HBr / ácido acético glacial (35%, 20 ml) em o lapso de 90 minutos. A mescla reativa se volveu marrom escura. Agitou-se durante 3 horas. Logo se evaporou ao vácuo a mescla reativa hasta secar se e o resíduo se mesclou com 5N de uma solução de hidróxido de sódio (20 ml). A suspensão cara se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). Extraíram-se os componentes indissolúveis em forma de pó gris. Todas as fases orgânicas foram completamente retiradas ao vácuo, o resíduo (pó amarelo caro) se separou mediante cromatografia instantânea (gel de sílice [100 g]; [cloroformo / etanol (19:1, 500 ml), (9:1, 500, ml), (5:1, 1000)]. Pode isolar se 85 mg (0.26 mmol, 26%) de N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereómero apoiar) e 137 mg (0.41 mmol, 42%) do diastereoisomero polar em forma de pó incolor. N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1) diastereómero apoiar (223) Se suspendeu N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-
fenilciclohexamina (diastereómero apoiar) (70 mg, 0.18 mmol) en etanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (44 mg, 0.23 mmol). Se agitou vigorosamente durante 1 hora sob temperatura de ebulição . A mescla reativa se esfriou a temperatura ambiente e se deixou repousar durante toda a noite. Se sifoneou a solução excedente de a sustância incolor e se descartou. Se isolou o exemplo 223 (25 mg, 23%) como sustância sólida incolor (Ponto de fusão: 176- 179 0C). N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero polar (224)
Se suspendeu N,N-dimetil-(4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-
fenilciclohexamina, (diastereómero polar) (100 mg, 0.30 mmol) en etanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (63 mg, 0.32 mmol). Se agitou vigorosamente durante 1 hora sob temperatura de ebulição . A mescla reativa se esfriou a temperatura ambiente e se deixou repousar durante toda a noite. Se precipitou uma sustância sólida incolor. Se sifões a solução excedente de a sustância incolor e se descartou. Se isolou 114 mg (0.22 mmol, 72%) do Exemplo 224 (Ponto de fusão: 194- 197 °C). Exemplo 225: N,N-dimetil-(4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero mais polar
Se diluiu a olefina do Exemplo 240 (500 mg, 1.9 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 20 ml) e se mesclou de a poucos com pó de estanho (1.4 g, 12 mmol) em o lapso de 30 minutos a temperatura ambiente. Depois de concluída a adição, a mescla reativa se seguiu agitando 14 horas mais. Para recondicionar, se concentrou a mescla em o vaporizador giratório hasta secar se. Se basificou o resíduo remanente mediante a adição de 5 N de NaOH (40 ml). A solução obtida se mesclou com diclorometano e se extraiu (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSO e logo concentradas, o resíduo obtido (442 mg) foi purificado mediante cromatografia en coluna (eluinte: 1. EtOAc / EtOH 10:1; 2. EtOAc / EtOH 2:1). De este modo, se obteve o diastereoisomero apoiar 35 (156 mg, 31%, ponto de fusão: a partir de 128 0C1 cantidad principal 136 - 141 0C) e o diastereoisomero polar (250 mg, 49%, ponto de fusão: 136 -138 0C). O diastereómero mais polar assim obtido (157 mg, 0.47 mmol) se diluiu em isopropanol (4 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (96 mg, 0.5 mmol) diluído em isopropanol quente (5 ml), o volume de solventes se reduziu a uns 5 ml. A solução resultante foi esfriada a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento resultante se separou mediante um filtro. De este modo, o citrato de a amina polar se obteve com um rendimento de 135 mg (54%, ponto de fusão: 169 - 171 0C).
Exemplo 226: N,N-dimetil-(4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar
O diastereómero mais apoiar de a amina obtido em o exemplo 225 (146 mg, 0.44 mmol) se diluiu em isopropanol (10 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (96 mg, 0.5 mmol) diluído en isopropanol quente (1 ml). A solução foi esfriada a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento resultante se separou mediante um filtro. De este modo, o hemicitrato de a amina apoiar se obteve com um rendimento de 167 mg (88%, ponto de fusão: 184-185 0C).
Exemplo 227: 4-(1 H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1): um de dois diastereómeros possíveis
Se diluiu 1H-indol (351 mg, 3 mmol) e a ketona (Ket-10) (651 mg, 3 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com trifluorometanosulfónico (0.3 ml, 3.4 mmol). Al cabo de 30 minutos, se precipitou um sedimento. A mescla se agitou durante 17 horas a temperatura ambiente. Logo se adicionou trietilsilano (1 ml, 6.2 mmol) e se agitou durante 2 dias a temperatura ambiente. Devido a que todo o tempo houve um sedimento, se combinou a mescla com etanol (10 ml) hasta que se originou uma solução transparente. A solução reativa obtida se mesclou com trietilsilano (1 ml, 6.2 mmol) e se agitou durante 20 horas (de fato, este tratamento foi desnecessário porque com um intento se obteve uma solução homogênea mediante etanol que era igual à da primeira adição de silano, no pudendo isolar se o produto desejado.) Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml) e se seguiu agitando durante 10 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com MgSO4 e logo se concentrados, o produto bruto obtido (1.12 g) se mesclou com etilacetato (aprox. 20 ml) e as porções indissolúveis foram retiradas mediante um filtro. A solução obtida foi concentrada e o resíduo foi purificado mediante cromatografia em coluna (eluinte: EtOAc). Obteve-se um dos dois isômeros possíveis com um rendimento de 144 mg (11%, Ponto de fusão: 210 - 214 0C1 depois de a cristalização a partir de 2-propanol).
A amina assim obtida (120 mg, 0.38 mmoi) se diluiu em isopropanol (10 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (80 mg, 0.4 mmol) diluído em isopropanol quente (4 ml). Imediatamente depois de a adição do ácido, se precipitou um sedimento. Para completar a precipitação, se esfriou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar 12 horas, o sedimento resultante se separou mediante um filtro e se dessecou. De este modo, o produto desejado se obteve com um rendimento de 111 mg (71%, ponto de fusão: 197 - 201 0C) em forma de hemicitrato.
Exemplo 228: (±)-3-4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-1H-pirrolo(2,3-b]piridina Se diluiu 7-azaindol (lnd-86) (637 mg, 5.39 mmol) e a ketona (Ket-3) (1,247 g, 5.39 mmol) em 2N de KOH / MeOH (50 ml) e se levou a ebulição durante 16 horas sob reciclagem. Para recondicionar se destilou MeOH (3 χ 30 ml) e se combinou a mescla reativa com H2O (60 ml). A fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com NaOH e concentrados, o resíduo foi recristalizado a partir de MeOH (20 ml). De este modo se obteve o exemplo 228 com um rendimento de 929 mg como sustância sólida banca (52%, Ponto de fusão: 222 - 225 0C). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 1.25 - 1.52 (m, 2 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H); 1.99 - 2.13 (m, 1H); 2.30 (s, 6H), 2.32 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.42, 6.72 Hz1 2H), 5.97-6.12 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.92, 4.71 Hz, 1H), 7.10- 7.22 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 8.12-8.22 (m, 2H), 11.54 (s, H). Exemplo 229: (±)-3-4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Se diluiu 7-azaindol (lnd-86) (591 mg, 5 mmol) e a ketona (Ket-3) (987 mg, 5 mmol) en 2N de KOH / MeOH (50 ml) e se levou a ebulição durante 16 horas sob reciclagem. Para recondicionar, se destilou MeOH (3 χ 30 ml) e se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (100 ml). A fase líquida se extraiu com diclorometano (4 χ 30 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com NaOH e logo concentrados, o resíduo foi recristalizado a partir de MeOH (20 ml). De este modo se obteve o exemplo 229 com um rendimento de 553 mg como sustância sólida banca (37%, Ponto de fusão: 142 - 145 0C).
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de) 8 ppm: 0.87 (t, J = 6.91 Hz, 3H), 1.10 - 1.55 (m, 6 H); 1.55 - 1.68 (m, 1H); 1.68 - 1.48 (m, 1H), 1.85 - 2.02 (m, 1H), 2.03 - 2.60 (m, 9H), 6.02 - 6.23 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.91, 4.70 Hz1 1H), 7.45 (s, 1H), 8.13 - 8.23 (m, 2H), 11.54 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de): 14.1; 23.0; 25.1; 28.2: 29.8; 31.8; 37.9; 55.2; 115.3; 115.5, 116.9, 122.4, 128.3, 130.1, 142.4, 149.0.
Exemplo 230: (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, citrato (1:2)
(±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Se diluiu 7-azaindol (lnd-86) (294 mg, 2.49 mmol) e a ketona (Ket-10) (540 mg, 2.58 mmol) em 2N de KOH / MeOH (20 ml) e se levou a ebulição durante 10 horas sob reciclagem. Para recondicionar, se destilou MeOH e se combinou a mescla reativa com H2O (40 ml). A fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e finalmente concentrados. De este modo, se obteve (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina com um rendimento de 740 mg (94%) como sustância sólida bege. (±)-N,N-dimetil-N-(1-fenil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohex-3-enil]amônio citrato Se diluiu (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin^ (640 mg, 2 mmol) em isopropanol (20 ml) e se mesclou com ácido cítrico (385 mg, 2 mmol) diluído em isopropanol quente (5 ml). Se deixou repousar a mescla durante 16 horas a 5 0C. o sedimento banco resultante se retirou mediante um filtro. De este modo, se obteve o exemplo 230 com um rendimento de 670 mg (65%, Ponto de fusão: 107- 110 0C).
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de) 8 ppm: 1.78 - 1.90 (m, 1H), 216 - 2.32 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.53 - 2.70 (m, 6H); 2.72 - 2.90 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.90, 4.62 Hz, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.49 Hz1 2H), 8.12 - 8.23 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.49 Hz, 2H), 8.12-8.23 (m, 2H), 11.58 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 25.9; 27.9; 30.1; 37.8: 38.9; 43.6; 71.7; 114.3; 115.6, 116.7, 123.0, 127.9, 130.6, 136.5, 142.6, 148.9, 171.2, 176.0. Exemplo 231: (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol Se diluiu 1H-indol (468 mg, .4 mmol) e a ketona (Ket-10) (868 mg, 4 mmol) em diclorometano (40 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.4 ml, 4.6 mmol). Agitou-se a mescla durante 20 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (20 ml). A mescla se seguiu agitando durante 20 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2S04 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.2 g) se mesclou com etilacetato (aprox. 10 ml) e as porções indissolúveis foram separadas mediante um filtro. A solução transparente obtida se purificou mediante cromatografia em coluna (eluinte: EtOAc). Se obteve uma mescla (230 mg) que aparte do produto desejado continha pequenas quantidades de um isômero (de fato, substituição em a segunda posição do indol). Diluindo com etanol (aprox. 5 ml) se obteve o produto desejado com um rendimento de 173 mg (13%); Ponto de fusão: 164 -172 0C em forma cristalina.
A olefina assim obtida (158 mg, 0.5 mmol) se diluiu em isopropanol (20 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (100 mg, 0.52 mmol) diluído em isopropanol quente (4 ml). Imediatamente depois de a adição do ácido, se precipitou um sedimento. Para completar a precipitação, se esfriou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 12 horas, o sedimento resultante se separou mediante um filtro e logo se dessecou. De este modo, o produto desejado se obteve com um rendimento de 109 mg (52%, ponto de fusão: a partir de 98-102 0C) em forma de hemicitrato.
Exemplo 232: (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol Se diluiu KOH (56 mg, 1 mmol) em MeOH (10 ml). Logo, se adicionou 1 H-indol (234 mg, 2 mmol) e a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) e a mescla se levou a ebulição durante 12 horas sob reciclagem. Se observou o desenvolvimento de a reação mediante cromatografia de capa delgada. A sustância sólida banca resultante se absorveu e se enxaguou com H2O (3x5 ml). Depois de secar a sustância sólida, se obteve a olefina desejada com um rendimento de 250 mg (39%). Para preparar o clorhidrato, se diluiu a olefina (250 mg, 0.785 mmol) em etil metil ketona e se mesclou com 1.85 N de EtOH / HCI (0.65 ml). A sustância sólida banca resultante foi dessecada. Se obteve o produto desejado 265 mg (37%) com um ponto de fusão de 193- 195 0C.
Exemplo 233: 2-(3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)benzo[b]tiofen-2-il)etanol clorhidrato Sob atmosfera de argón, se diluiu a ketona (Ket-10) (217 mg, 1 mmol) junto com 2- benzo[b]tiofen-2-ll etanol (lnd-89), (178 mg, 1 mmol) em diclorometano absoluto (5 ml). Logo, se adicionou ácido metanosulfónico (3 ml). Se agitou a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com gelo (30 g), precipitando se uma sustância sólida incolor que foi suspendida en 1N de soda cáustica (10 ml) e triclorometano (30 ml) e se agitou durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase líquida se extraiu com triclorometano (30 ml). Os extratos orgânicos foram concentrados depois de secar se. o resíduo (295 mg) foi separado mediante cromatografia en gel de sílice (40 g) com etilacetato / metanol (4:1). A olefina desejada se obteve com um rendimento de 14% (45 mg) como sustância sólida incolor com um ponto de fusão de 151 - 153 0C).
A olefina isolada (47 mg, 0.124 mmol) se diluiu em etanol (5 ml) e se mesclou com ácido clorídrico isopropanolizado (0.04 ml, 0.2 mmol). Al cabo de 1 hora, a solução transparente foi concentrada a 1 ml, mesclada com dietiléter (40 ml) e agitada durante 1 hora. o clorhidrato desejado se obteve com um rendimento de 75% (38 mg) com um ponto de fusão de 219 - 221 0C em forma de sustância sólida incolor. Exemplo 234: 2-(3-(4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-il)ciclohex-1 -enil)benzo[b]tiofen-2- il)etanol clorhidrato
Sob atmosfera de argón, se diluiu a ketona (Ket-11) (218 mg, 1 mmol) junto com 2- benzo[b]tiofen-2-ll etanol (lnd-89), (178 mg, 1 mmol) em diclorometano absoluto (5 ml). Logo, se adicionou ácido metanosulfónico (3 ml). Se agitou a mescla durante 3 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com gelo (5 g) e água (30 ml). Depois de neutralizar com NaHCO3 (4.4 g, 52 mmol) e de adicionar 5N de NaOH (1 ml), se adicionou diclorometano (10 ml). A fase orgânica foi separada e a fase líquida se extraiu com diclorometano (2 χ 30 ml). Os extratos orgânicos foram concentrados depois de secar se. o resíduo (375 mg) foi separado mediante cromatografia em gel de sílice (45 g) com etilacetato / metanol (10:1) (4:1) e metanol. A olefina desejada se obteve com um rendimento de 26% (100 mg) como composto oleoso incolor.
A olefina assim isolada (100 mg, 0.264 mmol) se diluiu em etanol (5 ml) e se mesclou com 5N de ácido clorídrico isopropanolizado (0.104 ml, 0.52 mmol). Al cabo de 2.5 horas, a solução transparente foi concentrada a 3 ml, mesclada com dietiléter (30 ml) e agitada durante 1.5 horas, o clorhidrato desejado se obteve com um rendimento de 67% (73 mg) en forma de sustância sólida incolor. No pode determinar se o ponto de fusão.
Exemplo 235: (±)2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol Se diluiu 1 -fenilsulfonil-1 H-indol (lnd-90) (1.2 g, 4.66 mmol) em THF seco e em o lapso de 30 minutos se mesclou com n-butil lítio (2.2 ml, 2.5N de solução de THF, 5.5 mmol) a -5 0C (mescla de gelo e sal de cozinha). A mescla reativa se agitou a 0 0C durante 2 horas antes de adicionar a ketona (Ket-10) (986 mg, 4.66 mmol) diluído em THF seco (10 ml) mantendo a temperatura em o lapso de 15 minutos. Logo, se manteve a mescla reativa por uma hora mais a 0 0C e depois de retirar o esfriamento, se agitou durante 5 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou com uma solução saturada de NH4CI (30 ml) e se agitou durante 2 horas. A mescla reativa se mesclou com água (20 ml) e etilacetato (50 ml). As fases orgânicas foram separadas com MgSO4 , dessecadas e finalmente concentradas. Devido a que no pode isolar se o produto desejado com uma pureza suficiente a partir do produto bruto obtido (1.6 g) mediante cristalização de 2- propanol (10 ml), se realizou uma depuração por cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g), EtOAc (1000 ml)]. A olefina desejada se obteve com um rendimento de 490 mg (33%, ponto de fusão 141 - 146 0C.
4-(1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu a olefina assim isolada (450 mg, 1.42 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 20 ml). Logo se mesclou de a poucos com pó de estanho (2 g, 16.95 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 2 horas. Depois de concluída a adição, a mescla reativa se seguiu agitando 60 minutos mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se levou ao vaporizador giratório hasta secar se. Se basificou o resíduo remanente mediante a adição de 5 N de NaOH (60 ml). A mescla líquida obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com MgSO4 e logo concentradas. Depois de Haber se verificado que qualquer depuração mediante recristalização só era possível em forma condicionada, se purificou o produto bruto (400 mg) mediante cromatografia em coluna [gel de síiice 60 G (10 g), etilacetato, etilacetato / etanol 2:1, metanol (em total 250 ml). De este modo, se obteve o produto mais apoiar com um rendimento de 106 mg (23%, ponto de fusão de 159 -164 0C) e o produto mais polar com um rendimento de 135 mg (30%, ponto de fusão: 205 - 211 0C (a partir de 2-propanol). O diastereómero mais polar assim obtido (59 mg, 0.21 mmol) se diluiu em isopropanol (5 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (59 mg, 0.3 mmol) diluído em isopropanol quente (1 ml). Imediatamente depois de a adição do ácido, se precipitou um sedimento. Para completar a precipitação se esfriou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento resultante se separou mediante um filtro e logo se dessecou. De este modo, se obteve o produto desejado com um rendimento de 83 mg (76%, ponto de fusão: 194- 197 0C) em forma de citrato.
Exemplo 236: 4-(1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1): diastereómero mais apoiar
O diastereómero mais apoiar obtido em o exemplo 235 (100 mg, 0.31 mmol) se diluiu em isopropanol (10 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (60 mg, 0.31 mmol) diluído em isopropanol quente (2 ml). Imediatamente depois de a adição do ácido, se precipitou o sedimento. Para completar a precipitação, se esfriou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas, o sedimento resultante se retirou mediante um filtro e se dessecou. De este modo, o produto desejado se obteve com um rendimento de 103 mg (79%, ponto de fusão: desde 231 - 233 0C) em forma de hemicitrato.
Exemplo 237: 1-benzil-N,N-dimetil-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)ciclohexanamina clorhidrato, composto de diastereómeros
Se diluiu o exemplo 228 (540 mg, 1.63 mmol) em metanol (100 ml) e se mesclou com o catalisador paladio (Pd/C, 5%, 216 mg) e se hidratou durante 36 horas a temperatura ambiente (pressão de hidrogeno: 3 bar), o catalisador foi retirado mediante um filtro provido de uma capa de celite de 1 cm de alto. O filtro foi bem lavado com metanol (1000 ml), o solvente foi destilado ao vácuo. Se obteve 1- benzil-N,N-dimetil-4-(1 H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)ciclohexanamina com um rendimento de 350 mg (65%) em forma de sustância sólida banca. Tratou-se de um composto de ambos diastereómeros.
Se diluiu a mescla de diastereómeros (350 mg, 1.05 mmol) em etilacetato (100 ml). A temperatura ambiente se pipetou MesSiCI (265 μΙ, 2.1 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 237 (350 mg, ponto de fusão 215-219 0C1 90%, se obteve como sustância sólida banca.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.39 - 1.94 (m, 4H), 2.01 - 2.316 (m, 4H), 2.57, 2.58 (2s, 6H), 2.80 - 3.00 (m, 3H); 7.23 - 7.48 (m, 6H), 7.53 - 7.91 (m, Hz1 1H), 8.30-8.44 (m, 1H), 8.53 - 8.80 (m, 1H), 10.03, 10.89 (2s, 1H), 12.65 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 26.5; 28.8; 30.0; 31.4: 32.4; 32.6; 34.5, 37.3, 37.4, 66.02, 66.1, 114.6; 114.8, 119.8, 120.5, 123.1, 123.8, 124.8, 126.2, 127.0, 127.2, 128.2, 128.6, 130.7, 133.9, 134.2, 135.3, 136.0, 138.9, 140.2, Exemplo 238: 1-butil-N,N-dimetil-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)ciclohexanamina clorhidrato, diastereómero 1 (238)
Se diluiu o exemplo 229 (500 mg, 1.68 mmol) em metanol absoluto (100 ml) e se mesclou com o catalisador paladio (Pd/C, 5%, 200 mg) e se hidratou durante 36 horas a temperatura ambiente (pressão de hidrogeno: 3 bar), o catalisador foi retirado mediante um filtro provido de uma capa de celite de 1 cm de alto. O filtro foi bem lavado com metanol (1000 ml), o solvente foi destilado ao vácuo. Se obteve 1- butil-N,N-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)ciclohexanamina com um rendimento de 428 mg (85%) en forma de sustância sólida banca. Só se obteve um dos dois diastereómeros possíveis.
Se diluiu 1-butil-N,N-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)ciclohexanamina (425 mg, 1.42 mmol) em etilacetato (100 ml). A temperatura ambiente, se pipetou MesSiCI (358 μΙ, 2.84 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi extraído, enxaguado com etilacetato (2 χ 10 ml) e logo dessecado. o exemplo 238 (435 mg, 91%) foi sustância sólida incolor.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) □ ppm: 0.79 - 0.97 (m, 4H), 1.21 - 1.48 (m, 5H), 1.53 - 1.71 (m, 3H), 1.74 - 1.88 (m, 3H); 1.97 (s, 6H), 2.69 - 2.96 (m, 3H), 7.44 - 7.52 (m, 1 Η), 7.57 - 7.60 (m, 1 Η), 8.40 - 8.46 (m, 1Η), 8.68 (d, J = 7.51 Hz, 1 Η), 10.62 - 10.43 (m, 1 Η), 12.88 (s, 1Η).
13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 13.8; 22.6; 24.6; 26.7: 28.7; 29.5; 32.6, 37.1, 37.3, 66.00 (s, 1C), 114.8; 120.2, 123.7, 125.0, 134.9, 139.3.
Exemplo 239: 4-(benzofurano-2-il)-1 -benzil-N,N-dimetilciclohex-3-enamina clorhidrato
Sob uma corrente de argón, se esfriou a -8 0C uma solução de benzo[b]furano (Ind- 92) (612 mg, 5.12 mmol) em THF seco (40 ml). Logo, se pipetou com cuidado tert- butil lítio (6.22 mmol, 4.14 ml de 1.5 M de uma solução de pentano) de tal modo que a temperatura de reação no pode exceder de -5 0C. Depois de concluída a adição, a mescla reativa se agitou durante 2 horas a -5 0C. Logo, se pipetou uma solução de ketona (Ket-3) (1,198 g, 5.18 mmol) em THF seco (10 ml) a 0 0C. Se agitou a mescla durante 1 hora a 0 0C e logo 4 dias a temperatura ambiente. Conduziu-se a mescla reativa com uma solução saturada de cloruro de amônio (20 ml), se separou a fase orgânica e se extraiu a fase líquida com diclorometano (4 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Logo, se retirou ao vácuo o solvente. A depuração se efetuou mediante cromatografia instantânea [gel de sílice, ciclohexano / EtOAc (8:2)]. Se obteve 380 mg (21%) do ciclohexanol com um ponto de fusão de 121 -124 0C.
Uma solução do ciclohexanol assim isolado (250 mg, 0.72 mmol) se esquentou em ácido bromídrico (5 ml, 48%) sob reciclagem durante 15 minutos. O valor pH de a mescla reativa esfriada se fixou em 9 com 5N de uma solução de NaOH. Logo, se extraiu a mescla com diclorometano (4x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente. A depuração se efetuou mediante cromatografia instantânea [gel de silice, ciclohexano / EtOAc (1:1)]. Se obteve 170 mg (71%) de a olefina desejada. Para preparar o clorhidrato, se diluiu a olefina assim obtida (170 mg, 0.512 mmol) em etil metil ketona (5 ml), se mesclou com clortrimetilsiano (105 mg, 0.769 mmol) e se agitou durante 45 minutos a temperatura ambiente em um recipiente de reação aberto de donde se extraiu a sustância sólida resultante. Se obteve o clorhidrato com um rendimento de 160 mg (61%) em forma de sustância sólida banca, com um ponto de fusão de 115 - 119 0C.
Exemplo 240: N,N-dimetil-4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato (1:1)
Se diluiu 3-metilbenzofurano (354 mg, .3 mmol) e a ketona (Ket-10) (651 mg, 3 mmol) em diclorometano (25 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.3 ml, 3 mmol). Se agitou a mescla durante 20 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml). A mescla se seguiu agitando durante 20 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com MgSÜ4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (950 mg) se purificou mediante cromatografia em coluna (eluinte: EtOAc). Se obteve a olefina desejada (348 mg) com um rendimento de 35% em forma de óleo viscoso.
A olefina assim obtida (331 mg, 1 mmol) se diluiu em isopropanol (10 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (192 mg, 1 mmol) diluído em isopropanol quente (5 ml). A solução foi conservada durante 15 horas a 5 0C. Os cristais resultantes foram retirados mediante um filtro. Os cristais se derreteram no ar pelo qual foram rapidamente levados a provetas e logo secados ao vácuo. De este modo, se obteve o citrato desejado com um rendimento de 185 mg (35%) em forma de sustância sólida vítrea.
Exemplo 241: 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)benzofurano-3- il)etanoetiol, citrato (1:1) Sob atmosfera de argón, se diluiu a ketona (Ket-10) (2.06 g, 9.5 mmol) junto com 2- benzofurano-3-il)etanoetiol (lnd-94), (170 g) em diclorometano absoluto (25 ml). Logo, se adicionou ácido metanosulfónico (680 μΙ, 10.45 mmol). Se agitou a mescla durante 4 dias a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com H2O (15 ml). A fase líquida foi separada e extraída com diclorometano (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com 2N de H2SO4. A fase de diclorometano se concentrou en o vaporizador giratório, o resíduo amarelo pegajoso se enxaguou com dietiléter (3 χ 10). A solução de enxágüe etérea foi descartada, o resíduo remanente foi mesclado com 2N de NaOH (20 ml). A mescla obtida foi extraída com dietiléter (3x15 ml). A fase etérea foi dessecada com sulfato de sódio e concentrada em o vaporizador giratório. Do resíduo assim obtido, mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g), etilacetato, etanol (9:1)] se obteve a olefina desejada como óleo viscoso com um rendimento de 381 mg (10%, com reação à ketona utilizada).
A olefina assim isolada (350 mg, 0.928 mmol) se diluiu em etanol fervendo (8 ml), se mesclou com uma solução de ácido cítrico (178 ml, 0.928 mmol) em etanol quente (2 ml), se agitou durante 10 minutos e se deixou repousar a temperatura ambiente. Logo, se levou a mescla a 5 0C em o refrigerador. Precipitou-se um sedimento branco cuja consistência não era estável a temperatura ambiente. Por tal razão, se decantou o etanol a aprox. 5 0C e se dessecou ao vácuo o resíduo sólido remanente. Se obteve o citrato de a olefina como sustância sólida vítrea com um rendimento de 252 mg (47%) com um ponto de fusão de 55 - 57 0C.
Exemplo 242: N,N-dimetil-4-(3-metilbenzo[b]tiofeno-2-il)-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato (1:1)
Se diluiu 3-metilbenzo[b]tiofeno (lnd-95) (0.27 ml, 3 mmol) e a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.2 ml, 2.3 mmol). Se agitou a mescla durante 2 dias a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml). A mescla se seguiu agitando durante 20 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com MgSO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (856 mg) se purificou mediante cromatografia em coluna (eluinte: EtOAc). Se obteve a olefina desejada (380 mg) com um rendimento de 54% em forma de óleo viscoso. Mediante trituração com metanol (3 ml), se logrou uma cristalização. A sustância sólida obtida (295 mg, ponto de fusão: 49 - 52 0C) volveu a ser pegajosa depois de repousar. A olefina assim obtida (295 mg, 0.85 mmol) se diluiu en metanol (30 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (163 mg, 0.85 mmol) diluído en metanol quente (2 ml). Devido a que no se precipitou nenhum sedimento, se extraiu o solvente. De este modo, se obteve o citrato desejado (458 mg, 100%).
Exemplo 243: N,N-dimetil-4-(3-metilbenzo[b]tiofeno-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) Um de dos diastereómeros possíveis
Se diluiu 3-metilbenzo[b]tiofeno (lnd-95) (0.27 ml, 2 mmol) e a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 20 ml) e se agitou durante 50 horas a temperatura ambiente. Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho (1 g, 8.5 mmol) em o lapso de 30 minutos a temperatura ambiente. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla durante 20 horas mais. Para recondicionar, se concentrou a mescla em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (40 ml). A solução obtida se mesclou com diclorometano e extraiu (4 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com MgSO4 e logo concentrados, o resíduo obtido (552 mg) se purificou mediante cromatografia em coluna (eluinte: 1. EtOAc1 2. EtOAc / EtOH 2:1). Aparte de a olefina (120 mg), se obteve um dos dois diastereoisomeros possíveis, redutores com um rendimento de 200 mg (28%).
O produto redutor assim obtido (124 mg, 0.64 mmol) se diluiu em metanol (5 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (124 mg, 0.64 mmol) diluído en metanol quente (2 ml). Devido a que no se precipitou nenhum sedimento, se extraiu o solvente, o resíduo sólido obtido se extraiu com diclorometano. De este modo, se obteve o produto desejado (271 mg, 78%) em forma de citrato com um ponto de fusão de 178 - 179 0C.
Exemplo 244: N,N-dimetil-1-fenil-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero
Se mesclou a base livre do Exemplo 230 (300 mg, 0.95 mmol) em etanol absoluto (40 ml) com o catalisador de paladio (Pd/Co 5%, 120 mg) e se hidratou durante 36 horas a temperatura ambiente (pressão de hidrogeno: 3 bar). Observou-se o desenvolvimento de a reação mediante cromatografia de capa delgada. Se retirou o catalisador mediante um filtro provido de uma capa de celite de 1 centímetro de grossura. o filtro foi bem enxaguado com metanol (1000 ml). Destilou-se o solvente ao vácuo, o produto bruto obtido (310 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (20 mg), MeOH (500 ml], Se obteve N,N-dimetil-1-fenil-4- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanamina (diastereómero 1) com um rendimento de 180 mg (60%) em forma de sustância sólida banca. A sustância sólida (180 mg, 0.56 mmol) se diluiu em isopropanol (10 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (108 mg, 0.56 mmol) diluído em isopropanol quente (3 ml). A mescla se deixou repousar durante 16 horas a temperatura ambiente, o sedimento banco obtido se extraiu mediante um filtro. De este modo, se obteve o exemplo 244 com um rendimento de 173 mg (60%, ponto de fusão: 130 -133 0C). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.18-1.45 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.52 - 2.67 (m, 4H); 2.78 - 3.02 (m, 3H), 6.82 - 6.96 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.39-7.59 (m, 3H), 7.59-7.77 (m, 3H), 8.03-8.18 (m, 1H), 11.24 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 29.2; 31.1; 34.1; 37.5: 44.0; 66.6; 71.4, 114.5; 117.6, 118.1, 120.9, 126.6, 128.6, 129.2, 132.2, 142.2, 148.7, 171.21, 176.5. Exemplo 246: 1 -(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H- indol-1-il)propan-2-ol, diastereómero apoiar Se adicionou dimetiamina (324 mg, 2.36 mmol, ao 33% em etanol, 0.76 g/ml) a uma suspensão do Exemplo 247 (base livre) (115 mg, 0.40 mmol) em etanol (15 ml). A mescla reativa se agitou durante 9 horas a 59 0C (temperatura do banho de óleo). Logo se extraiu ao vácuo por completo os componentes líquidos de a mescla reativa. Mesclou-se o resíduo com dietiléter (3 ml). A mescla se armazenou durante 3 dias 0 °C. Se precipitou um sedimento. Decantou-se a solução excedente. Obteve-se o exemplo 244 (temperatura de fusão 54 - 77 0C como sustância sólida incolor com um rendimento de 50% (64 mg, 0.15 mmol).
Exemplo 247: (±)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxiran-2-ilmetil)-1 H-indol-
fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero apoiar Se diluiu a base livre do Exemplo 17 (diastereómero apoiar) (279 mg, 0.84 mmol) em dimetilformamida / tetrahidrofurano (20 ml, 1:1) e se mesclou a solução amarelo caro transparente com anidrido de sódio (suspensão ao 60% em óleo mineral, 70 mg, 1.75 mmol). Logo, se precipitou uma sustância sólida cara de a mescla reativa. Se agitou durante 1 hora a 57 0C (temperatura do banho de óleo). Logo, se adicionou epiclorohidrina (163 mg, 1.76 mmol, 1.183 g/ml) a esta temperatura. Agitou-se durante 1 hora a 57 0 C (temperatura do banho de óleo). Logo, se combinou a mescla reativa com água (30 ml) e dietiléter (20 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos. Logo, se separaram as fases. A fase líquida se extraiu com etilacetato (2 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas (etilacetato e dietiléter) foram enxaguadas com uma solução saturada de cloruro de sódio (3x10 ml), dessecadas com sulfato de sódio e filtradas. Logo, os componentes líquidos foram totalmente separados ao vácuo. Ficou 406 g de (±)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indol- fenilciclohexanamina. o produto bruto foi transformado sem purificação ulterior. (±)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indol-fenilciclohexanamina (62 mg, 0.16 mmol) foi dissolvido em etanol fervendo (5 ml). Logo, se adicionou ácido cítrico (34 mg, 0.18 mmol). A solução transparente se agitou durante 3 horas a temperatura de ebulição . Logo, se esfriou a mescla reativa a temperatura ambiente e se deixou repousar durante 24 horas a esta temperatura. Se precipitou um sedimento micro cristalino incolor que foi filtrado e enxaguado com etanol (2x5 ml). Se obteve 60 mg (0.12 mmol, 75%) do Exemplo 247 (Ponto de fusão: 175- 178 0C). Exemplo 248: 4-(1,3-dimetil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, diastereómero apoiar
Sob atmosfera de argón se diluiu a base livre do Exemplo 17 (diastereómero apoiar) (176 mg, 0.53 mmol) em dimetilformamida seca (15 ml) e se mesclou com anidrido de sódio (suspensão ao 60% em óleo mineral, 21 mg, 0.53 mmol). Logo, se agitou a mescla reativa durante 1 hora a temperatura ambiente e finalmente se esfriou a 0 0C com um banho de gelo. À solução amarela se adicionou metilodida (150 mg, 0.06 ml, 1.06 mmol, 2.28 g/ml) e se tingiu de imediato. A mescla reativa se esquentou a temperatura ambiente em o lapso de 2 horas e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Para recondicionar, se mesclou a solução reativa com 2N de solução hidróxido de sódio (10 ml) e água (10 ml), e se agitou durante 10 minutos. A mescla pouco clara se deixou repousar toda a noite e se filtrou o dia seguinte. A sustância sólida incolor obtida se dessecou ao vácuo. Se isolou 135 mg (0.39 mmol, 73%) do Exemplo 248 (Ponto de fusão: 209 - 212 0C).
Exemplo 249: 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (1:2), diastereómero apoiar
A uma solução de a base livre do Exemplo 125 (diastereoisomero mais apoiar) (115 mg, 0.33 mmol) em diclorometano seco (20 ml) se adicionou a temperatura ambiente, sempre agitando e com exclusão de umidade uma solução 1M de BBr3 em diclorometano (1 ml, 1 mmol). Al cabo de 10 minutos, se precipitou um sedimento. Agitou-se a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla com uma solução de NaHCO3 (15 ml) e se agitou durante 24 horas. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todas as fases foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se obteve 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol com um rendimento de 107 mg (99%).
Se diluiu 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol (diastereómero apoiar) (107 mg, 0.32 mmol) em isopropanol quente (50 ml) e se mesclou com uma solução isopropanolica de ácido cítrico (62 mg, 0.32 mmol em 2 ml). Agitou-se a mescla durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida banca precipitada foi extraída. De este modo, se obteve o exemplo 249 com um rendimento de 47 mg (27%, com um ponto de fusão de 197 - 208 0C). Exemplo 250: 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (1:1), diastereómero polar
A uma solução de a base livre do Exemplo 126 (diastereoisomero mais polar) (263 mg, 0.77 mmol) em diclorometano seco (40 ml) se adicionou a temperatura ambiente, sempre agitando e com exclusão de umidade uma solução 1M de BBr3 em diclorometano (0.66 ml, 0.66 mmol). Al cabo de 10 minutos, se precipitou um sedimento. Agitou-se a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla com uma solução de NaHCO3 (15 ml) e se agitou durante 24 horas. Se separou a sustância sólida existente em a separação de fases (100 mg) e se agitou em uma mescla de uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) e etilacetato (10 ml). A fase orgânica foi separada e a fase líquida foi extraída com etiacetaro (5x10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se obteve 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3- metil-1H-indol-5-ol com um rendimento de 35 mg (13%). o filtrado foi novamente extraído com diclorometano (4 χ 10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se obteve 2-(4-butil-4- (dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol (diastereómero mais polar) en um rendimento de 135 mg (53%).
Exemplo 251: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)-ciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4- il)etil)-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) e a ketona (Ket-12) (671 g, 3 mmol) em diclorometano absoluto (45 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.660 ml, 7.43 mmol). Agitou-se a mescla durante 64 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (30 ml) e metanol (10 ml). A mescla seguiu agitando se durante 60 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 30 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SCXt e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.33 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g), etilacetato / metanol 10:1 (1650 ml), etilacetato / metanol 5:1 (600 ml)]. De este modo se obteve o exemplo 251 como sustância sólida amarela (373 mg, 29%, Ponto de fusão: 189 - 193 0C).
Exemplo 252: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-ciclohex-1 -enil)-3-(2-(piridin-4- il)etil)-1 H-indol
Se diluiu o indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) e a ketona (Ket-13) (706 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (45 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.660 ml, 7.43 mmol). Se agitou a mescla durante 64 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (30 ml) e metanol (10 ml). A mescla seguiu agitando se durante 60 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.33 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g), etilacetato / metanol 10:1 (1100 ml), etilacetato / metanol 5:1 (900 ml)], o produto obtido (425 mg) se recristalizou a partir de metil etil keton (2.5 ml) (a -5 0C) e se obteve o exemplo 252 em forma de sustância sólida amarela (309 mg, 23%, Ponto de fusão: 194 - 198 0C). Exemplo 253: (±)-2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-ir)ciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H- indol
Se diluiu o indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) e a ketona (Ket-14) (671 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (45 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.613 ml, 6.9 mmol). Se agitou a mescla durante 64 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (30 ml) e metanol (10 ml). A mescla seguiu agitando se durante 60 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.35 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (90 g), etilacetato / metanol 1:1 (2400 ml)]. Se obteve o exemplo 253 em forma de sustância sólida coloreada (292 mg, 23%, Ponto de fusão: 187 - 195 0C).
Exemplo (254: (±)-2-(4-(metilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H- indol (254)
Se diluiu o indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) e a ketona (Ket-15) (610 mg, 3 mmol) em diclorometano absoluto (45 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.613 ml, 6.9 mmol). Se agitou a mescla durante 64 horas a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (30 ml) e metanol (10 ml). A mescla seguiu agitando se durante 60 minutos mais. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (1.47 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (90 g), etilacetato / metanol 5:1 (1200 ml), etiIacetato / metanol 1:1) (1200 ml)]. Se obteve o exemplo 254 em forma de sustância sólida amarelo caro (578 mg, 47%, Ponto de fusão: 168 - 172 0C). Exemplo 255: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)-ciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol, citrato (1:1)
Se diluiu o indol (lnd-10) (686 mg, 5.24 mmol) e a ketona (Ket-12) (1.17 g, 5.24 mmol) em diclorometano (40 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.5 ml, 5.6 mmol). Agitou-se a mescla durante 20 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com H2O (20 ml) precipitando se um sedimento pegajoso. A mescla seguiu agitando se durante 10 minutos mais. Logo se separou a fase líquida (< 100 mg) que continha pequenas quantidades de ketona no transformada. Mesclou-se a fase orgânica e a sustância sólida pegajosa com uma solução saturada de NaHCOs (20 ml). A mescla do solvente se agitou a temperatura ambiente (60 minutos) hasta que se diluísse toda a sustância. Depois de a separação de a fase orgânica, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram enxaguados com água, dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (2 g) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (10 g), EtOAc (100 ml)]. Se obteve (±)-2- (4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)-ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, com um rendimento de 882 mg (50%) em forma de sustância sólida (Ponto de fusão: 183- 192 °C). Diluiu-se (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)-ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol
(168 mg, 0.5 mmol) em isopropanol (15 ml) a temperatura de ebulição e se mesclou com ácido cítrico (102 mg, 0.53 mmol) diluído em isopropanol quente (2 ml). Depois de a adição de ácidos, se precipitou um sedimento. Para completar a precipitação, se refrigerou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 17 horas a esta temperatura, o sedimento foi retirado mediante um filtro e logo dessecado. De este modo, se obteve o exemplo 255 com um rendimento de 163 mg (61%) como sustância sólida.
Exemplo 256: N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 257: N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero polar
N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
A base livre do Exemplo 255 (436 mg, 1.3 mmol) se absorveu em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 30 ml). Logo se adicionou aos poucos pó de estanho (4 g, 33 mmol) a temperatura ambiente, em o lapso de 4 horas. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa durante 18 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou a aprox. m! o volume de solventes em o vaporizador giratório. Al resíduo remanente se adicionou 200 ml de água. Se separou a sustância sólida precipitada mediante filtração e logo se mesclou com NaHCO3 (50 ml). A mescla obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com MgSO4 e logo concentradas, o resíduo resultante (380 mg) se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 G (10 g); EtOAc (150 ml)]. Se obteve N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-
il)ciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 108 mg (24%) como sustância sólida banca, com um ponto de fusão de 191 - 197 0C (a partir de metanol), o diastereómero mais polar se obteve com um rendimento de 70 mg (16%) como sustância sólida banca com um ponto de fusão de 218 - 255 0C. N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero apoiar)
Se diluiu N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero apoiar) (91 mg, 0.27 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (4 ml) e se mesclou com ácido cítrico (60 mg, 0.31 mmol) diluído em isopropanol quente (1 ml). Logo, se precipitou um sedimento. Para completar a precipitação, se refrigerou a mescla a 5 0C (refrigerador) e se deixou repousar durante 2 horas a esta temperatura, o sedimento foi separado mediante um filtro e logo dessecado. De este modo, se obteve o exemplo 256 com um rendimento de 81 mg (68%, ponto de fusão: 196- 198 0C).
N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciciohexanamina, citrato (2:1) diastereómero polar
Se diluiu N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero polar) (64 mg, 0.19 mmol) a temperatura de ebulição em isopropanol (4 ml) e se mesclou com ácido cítrico (52 mg, 0.27 mmol) diluído em isopropanol quente (1 ml). Se retirou o solvente e se absorveu o resíduo em metanol (10 ml). Logo, se mesclou a solução com água (3 ml) e o metanol se evaporou em o vaporizador giratório, o sedimento assim obtido foi separado mediante um filtro e logo dessecado. De este modo, se obteve o exemplo 257 com um rendimento de 62 mg (75%, ponto de fusão: a partir de 168 0C).
Exemplo 258: (±)-2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol Se diluiu a ketona (Ket-14) (880 mg, 3.58 mmol) e o indol (lnd-10) (470 mg, 3.58 mmol) em diclorometano absoluto (50 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.953 ml, 1.61 g, 10.74 mmol) e se agitou durante 18 horas a temperatura ambiente. Logo se combinou a mescla com água (20 ml) e 1N de soda cáustica (15 ml) e se agitou durante 1 hora. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas foram purificadas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi um óleo marrom (1.24 g) que foi separado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (100 g): etilacetato / metanol 4: 1 (500 ml), metanol (600 ml)]. De este modo, se obteve o exemplo 258 como sustância sólida coloreada com um rendimento de 36% (426 mg).
Exemplo 259: N-metil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina hidrobromuro, diastereómero apoiar
Exemplo 260: N-metil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
(±)-N-metil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina Se diluiu 3-metilindol (lnd-10) (393 mg, 3 mmol) e a ketona (Ket-15) (609 mg, 3 mmol) em diclorometano (25 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.4 ml, 4.5 mmol). Se agitou a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (20 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto obtido (±)-N-metil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina com um rendimento de 945 mg (99%) em forma de óleo amarelo que se utilizou na seguinte sem mais depuração.
N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina hidrobromuro, diastereómero apoiar (259) e N-metil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereómero polar) Se diluiu (±)-N-metil-N-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3-enil]amina (900 mg, 2.8 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 30 ml). Logo se adicionou de poucos à mescla pó de estanho (1.66 g, 14 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 20 minutos. Depois de concluir a adição, se agitou a mescla reativa durante 9 dias (em efeito, um tempo de reação basicamente mais corto foi suficiente) a temperatura ambiente. Se originou uma sustância transparente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou hasta dessecar em o vaporizador giratório, o resíduo remanente se basificou mediante a adição de 5N de NaOH (50 ml). A mescla líquida obtida foi extraída com etilacetato (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com MgSO4 e logo concentradas, o produto bruto (1 g) se obteve em forma de composto a partir de a base e o hidrobromuro e pode separar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g); etilacetato (250 ml), metanol (250 ml)], o produto mais apoiar (259) se obteve em forma de hidrobromuro com um rendimento de 67 mg (6%) com um ponto de fusão: 288 - 298 0C. Se isolou o produto mais polar (N-metil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina) em forma de base com um rendimento de 390 mg (39%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.80 (psd, 2H), 2.03 (pst, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.21 (s, 3H), 2.36 - 2.70 (m 4H [ressonância com DMSO-d5], 3.05 (pst, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.32 - 7.58 (m, 4H), 7.68 (psd, 1H), 9.37 (s, vrb, 2H), 11.10 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, TA, DMSO-de), □ ppm: 8.3, 26.3, 26.8, 32.1, 32.4, 61.2, 103.8, 110.3, 117.6, 117.9, 120.2, 126.2, 128.4, 128.6, 135.1, 139.1, 139.2 [br], N-metil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina, citrato (1:1) diastereómero polar Se diluiu N-metil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexamina (diastereómero mais polar) (390 mg, 1.22 mmol) em isopropanol quente (250 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (234 mg, 1.22 mmol em 5 ml). A mescla reativa se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida precipitada foi extraída. Se obteve o exemplo 260 com um rendimento de 270 mg (43%, sustância sólida banca) com um ponto de fusão a partir de 189 0C.
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.54 (psq, 2H), 1.83 (psd, 2H); 2.05 - 2.20 (m, 8H), 2.76 - 3.03 (m, 3H), 3.38 (s, br, 3H [água entre eles], 6.91 (dqu, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (psd, 1H), 7.40-7.65 (m. 4H), 7.71 (psd, 1H), 10.41 (s, 1H). 13C-NMR (101 MHz1 TA, DMSO-de), □ ppm: 8.3, 25.8, 27.8, 32.2, 35.2, 61.7, 104.0, 110.5, 117.3, 117.9, 119.9, 128.3, 128.6, 129.0, 134.4, 135.0, 138.1.
Exemplo 261: 1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina,
citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 262: 1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina,
citrato (2:1), diastereómero polar
1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar)
Se suspendeu o exemplo 263 (450 mg, 1.3 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr 15 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (1.8 g, 15 mmol) em o lapso de 10 minutos. Depois de concluir a adição, se agitou a mescla reativa durante 48 horas a temperatura ambiente, originando se uma solução transparente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (30 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o produto bruto obtido (300 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (30 g); 1. etilacetato (150 ml), 2. metanol (150 ml)]. Se obteve 1-(3- flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar) com um rendimento de 130 mg (29%). o diastereoisomero mais polar se isolou com um rendimento de 130 mg (29%).
1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero apoiar (261)
Se diluiu 1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) (120 mg, 0.34 mmol) em isopropanol quente (110 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (66 mg, 0.34 mmol en 3 ml). A mescla reativa se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida precipitada foi extraída. Se obteve o exemplo 261 com um rendimento de 90 mg (59%, sustância sólida banca) com um ponto de fusão de 228 - 237 0C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.4 - 1.72 (m, 4H), 2.02 - 2.24 (m, 9H), 2.66 (dd, 2H), 2.78 (psd, 2H), 2.93 (pst, 1H), 6.90 (dqu, 2H), 7.14 (psd, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 2H), 7.46 - 7.69 (m. 3H), 10.38 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, TA, DMSO-ds), □ ppm: 8.4, 29.9, 32.8, 34.9, 37.7, 59.1 (br), 72.09, 103.7, 110.6, 113.4 (d), 117.2, 117.8, 119.7, 122.7 (d), 135.1, 139.5, 142.1 (br), 162.0 (d), 172.2, 175.1. 1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1) diastereómero polar (262)
Se diluiu 1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereómero mais polar) (120 mg, 0.34 mmol) em isopropanol quente (510 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (66 mg, 0.34 mmol en 3 ml). A mescla reativa se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida precipitada foi extraída. Se obteve o exemplo 262 com um rendimento de 64 mg (42%) com um ponto de fusão de 276 - 285 0C.
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-ds) □ ppm: 1.45 (psq, 4H), 1.81 (psd, 2H), 2.06 - 2.25 (m, 5H), 2.35 (s, br, 6H), 2.91 (pst, 1H), 2.99 (psd, 2H), 6.90 (dqu, 2H), 7.14 (psd, 1H), 7.27-7.43 (m, 2H), 7.46-7.69 (m, 3H), 10.38 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz, TA, DMSO-de), C ppm: 8.3, 28.1, 30.9, 34.8, 37.3, 66.4 (br),
104.0, 110.5, 115.7 (d), 116.5 (d), 117.9, 119.9, 125.5, 128.6, 130.6 (d), 135.0,
138.1, 162.6 (d), um Cipso, (n.b.)
Exemplo 263: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(3-flúorfenil)-ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol Se diluiu 3-metilindol (lnd-10) (393 mg, 3 mmol) e a ketona (Ket-13) (705 mg, 3 mmol) em diclorometano (25 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.4 ml, 4.5 mmol). Agitou-se a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (20 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2S04 e logo concentrados, o produto bruto se obteve com um rendimento de 1 g (100%) em forma de óleo amarelo que se diluiu em metanol quente (10 ml). A mescla se levou a temperatura ambiente e para completar a cristalização se deixou repousar em o refrigerador durante 17 horas. Mediante filtração, se separou o exemplo 263 com um rendimento de 480 mg (48%) em forma de sustância sólida amarelo caro com um ponto de fusão de 157 - 163 0C.
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.74 (pst, 1H), 2.05 - 2.15 (s sobre m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (m [entre DMSO-de], br.1H), 2.67 (psq, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.88 - 7.10 (m, 3H), 7.18-7.42 (m, 5H), 10.56 (s, 1H). Exemplo 264: 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (1:1), diastereómero polar
Exemplo 265: 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (1:1), diastereómero apoiar
(±)-N-[1-benzil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]N,N-dimetiamina
Se diluiu 5-metoxiescatol (lnd-9) (806, mg, 5 mmol) com a ketona (Ket-3) (1.15 mg, 5 mmol) em diclorometano (40 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.65 ml, 7.5 mmol). Se agitou a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (20 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto se obteve com um rendimento de 2 g (98%) em forma de óleo amarelo que se utilizou na seguinte reação sem mais depuração. 1-benzil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero apoiar e polar)
Se suspendeu (±)-N-[1-benzil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]N,N- dimetiamina (1.97 g, 5.26 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr, 30 ml). Logo, se mesclou com pó de estanho (3.12 g, 26.3 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos aos poucos. Depois de concluir a adição, se seguiu agitando a mescla reativa durante 48 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (100 ml). A mescla líquida obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o resíduo obtido (1.7 g) foi diluído em etilacetato (10 ml). Deixou-se a mescla em o refrigerador durante 2 horas para que se recristalize. Se separou 1-benzil-4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-
dimetilciclohexanamina (diastereoisomero apoiar) mediante filtração como sustância sólida bege com um rendimento de 500 mg (25%). A lejía madre foi concentrada e purificada mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 G (150 g): EtOAc (1000 ml)]. Se obteve o produto mais polar com um rendimento de 134 mg (7%) em forma de óleo marrom.
2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (1:1),
IO diastereómero polar (264)
A uma solução de 1-benzil-4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina (diastereoisomero mais polar) (130 mg, 0.345 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se adicionou a temperatura ambiente, sempre agitando e com exclusão de umidade uma solução 1M de BBr3 em diclorometano (1.03 ml, 1.03 mmol). Al cabo de 10 minutos, se precipitou um sedimento. Agitou-se a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla com uma solução saturada de NaHCO3 (15 ml) e se agitou durante 48 horas. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todas as fases foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se obteve 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol (diastereómero polar) com um rendimento de 63 mg (50%).
Se diluiu 2-(4-benzil-4-(dimetilamino) ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol (diastereómero polar) (63 mg, 0.173 mmol) em isopropanol quente (10 ml) e se mesclou com uma solução isopropanolica de ácido cítrico (34 mg, 0.173 mmol em 2 ml). Se agitou a mescla durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida banca foi extraída. De este modo, se obteve o exemplo 264 com um rendimento de 55 mg (57%) com um ponto de fusão de 165 - 173 0C).
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.64-2.08 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.54 (dd, 8H), 2.62 - 2.90 (m, 3H), 3.24 (s, br, 1H), 4.33 (s, br. 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 5H), 8.47 (s, br, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.50- 12.00 (s, vbr, 2H).
2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (1:1),
diastereómero apoiar (265)
A uma solução de 1-benzil-4-(5-metoxi-3-metil-1 H-indol-2-il)-N, Ν- ΙΟ dimetilciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar) (437 mg, 1.16 mmol) em diclorometano seco (50 ml) se adicionou a temperatura ambiente, sempre agitando e com exclusão de umidade uma solução 1M de BBr3 em diclorometano (3.48 ml, 3.48 mmol). Al cabo de 10 minutos, se precipitou um sedimento. Agitou-se a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla com uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) e se agitou durante 48 horas. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todas as fases foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. Se obteve 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol (diastereómero apoiar) com um rendimento de 291 mg (69%). Se diluiu N-[1-benzil-4-(5-hidroxi-3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexil]-N,N-dimetiamina (diastereoisomero mais apoiar) (291 mg, 0.8 mmol) em isopropanol quente (30 ml) e se mesclou com uma solução isopropanolica de ácido cítrico (154 mg, 0.8 mmol em 2 ml). Se agitou a mescla durante 2 horas a temperatura ambiente. A sustância sólida banca foi extraída. De este modo, se obteve o exemplo 265 com um rendimento de 300 mg (67%) com um ponto de fusão de 224 - 239 0C). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.25 (t, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.75 - 2.20 (m, br, 7H), 2.53 (s, br, 6H), 2.64 (dd, 4H), 2.71 - 2.89 (m, 3H), 6.47 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H), 8.82 (s, br, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.20- 11.80 (s, vbr, 4H). 13C-NMR (101 MHz1 TA, DMSO-de), □ ppm: 8.3, 25.9, 31.4, 34.7, 36.4, 36.9, 43.8, 59.7 (br), 71.7, 101.6, 102.9, 109.8, 110.8, 126.0, 127.9, 129.4, 130.8, 137.7, 139.9, 150.0, 171.4, 176.3.
Exemplo 266: 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol, citrato (1:1), diastereómero apoiar
Exemplo 267: 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol, citrato (1:1), diastereómero polar
2-[4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil]-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (diastereómero apoiar e polar)
Se diluiu o exemplo 253 (228 mg, 0.533 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 10 ml). Logo se adicionou de a poucos pó de estanho (0.633 g, 5.33 mmol) a temperatura ambiente, em o lapso de 40 minutos. Depois de concluída a adição, se agitou a mescla reativa durante 20 minutos mais. Se diluiu a mescla com diclorometano (100 ml). Posteriormente, se adicionou lentamente 5N de uma solução de NaOH (60 ml) sob congelamento de tal modo que a temperatura nunca sobrepassou de 25 0C. Se agitou a mescla durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSO<i, filtradas e logo concentradas. Os componentes líquidos foram completamente retirados ao vácuo. Obteve-se um óleo (230 mg). Depois de a purificação cromatográfica de a mescla [gel de sílice 60 (20 g); etilacetato / metanol 10:1 (550 ml), etilacetato / metanol 1:1 (500 ml), metanol (800 ml)] se obteve 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (diastereoisomero mais apoiar) (160 mg, sustância sólida banca, 46%, ponto de fusão 176 - 179 0C) e o diastereoisomero mais polar (46 mg, 20%, ponto de fusão: 165- 175 0C) em forma de sustância sólida coloreada.
2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol citrato (1:1) diastereómero apoiar (266)
Se diluiu 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (diastereoisomero mais apoiar) (80 mg, 0.186 mmol) em diclorometano (1 ml) e se mesclou com ácido cítrico (40 mg, 0.208 mmol), diluído em etilacetato (6 ml). Durante a adição do ácido, se precipitou um sedimento. Logo, se agitou a mescla durante 2 horas a 23 0C e se filtrou, o sedimento foi enxaguado com etilacetato (2 χ 0.5 ml). De este modo, se obteve o exemplo 266 com um rendimento de 94% (109 mg) com um ponto de fusão de 132 - 139 0C em forma de sustância sólida banca. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.01 (t, J = 6.94, 3H), 1.14 - 1.49 (m, 6H), 1.49 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 2.23 (m, 6H), 2.42 - 2.63 (m, 1H), 2.71 - 2.93 (m, 4H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 3.13 (m, 2H), 3.16 - 3.62 (m, 4H), 6.91 - 7.07 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.83 Hz, 2H).
13C-NMR (101 MHz, CD3OD) □ ppm: 14.3, 24.3, 25.6, 26.3, 27.2, 27.5, 32.4, 32.9, 35.0, 37.4, 45.0, 49.3, 67.3, 74.5, 109.1, 112.2, 118.7, 119.6, 121.9, 126.3, 129.3, 137.3, 140.2, 149.2, 154.8, 175.2, 179.4.
2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol citrato (1:1) diastereómero apoiar (267)
Se diluiu 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (diastereoisomero mais polar) (44 mg, 0.102 mmol) em diclorometano (0.5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (22 mg, 0.114 mmol), diluído em etilacetato (4 ml). Durante a adição do ácido, se precipitou um sedimento. Logo, se agitou a mescla durante 2 horas a 23 0C e se filtrou, o sedimento foi enxaguado com etilacetato (2 χ 0.5 ml). De este modo, se obteve o exemplo 267 com um rendimento de 93% (59 mg) com um ponto de fusão de 105 - 112 0C em forma de sustância sólida coloreada.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm: 1.04 (t, J = 7.05, Hz, 3H), 1.28 - 1.59 (m, 6H), 1.62 - 1.81 (m, 4H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 4H), 2.46 - 2.66 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 35.74, 15.44 Hz, 4H), 2.93 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 3.15 (m, 2H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 3.34 - 3.50 (m, 4H), 6.92 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 7.13 (d, J = 5.15 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.26-8.42 (m, 2H)
13C-NMR (101 MHz, CD3OD) □ ppm: 14.3, 24.1, 24.7, 25.6, 26.3, 29.3, 31.2, 32.2, 35.7, 37.3, 44.7, 48.4, 49.1, 67.1, 109.2, 111.7, 118.8, 119.6, 121.8, 126.3, 129.2, 137.5, 139.8, 149.2, 154.8, 174.7, 179.0. Exemplo 268: (±)-2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1H-indol
Se diluiu o indol (lnd-10) (525 mg, 4 mmol) com a ketona (Ket-16) (917 mg, 4 mmol) en diclorometano (80 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.54 ml, 6 mmol). Agitou-se a mescla durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 5N de NaOH (40 ml) e se agitou durante 20 minutos a temperatura ambiente. Depois de separar as fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (2 χ 30 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto se depurou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (50 g), metanol (500)]. Assim mesmo, se obteve a ketona educto (aprox. 40%). Se obteve 730 mg (53%) de composto olefina ketona que se utilizou η seguinte reação sem mais depuração. 2-(4-(azetidin-1 -il)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol, citrato (1:1): diastereómero mais polar
Se diluiu a olefina assim isolada (730 mg, 2.11 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 20 ml). Logo se adicionou de a poucos pó de estanho (2.5 g, 21 mmol) a temperatura ambiente no lapso de 40 minutos. Depois de concluída a adição, a mescla reativa se seguiu agitando durante 16 horas mais, originando se uma solução transparente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se levou ao vaporizador giratório hasta secar se. Se basificou o resíduo remanente mediante a adição de 5 N de NaOH. A mescla líquida obtida se extraiu com diclorometano (4 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com MgSO4 e logo concentradas, o produto bruto (0.6 g) pode depurar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 G (50 g), metanol (500 ml)]. De este modo, se obteve o produto mais apoiar com um rendimento de 220 mg (30%). o produto mais polar se obteve com um rendimento de 165 mg (22%).
Para preparar o citrato, se mesclou o diastereómero mais polar assim obtido (165 mg, 0.48 mmol) em metanol quente (100 ml) e o ácido cítrico (185 mg, 0.96 mmol). A solução transparente se deixou repousar a 16 horas a 4o C. o citrato banco precipitado foi extraído e dessecado. Se obteve o citrato (Exemplo 268) com um rendimento de 180 mg (67%) com um ponto de fusão de 150 - 155 0C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) □ ppm: 1.34 - 1.59 (m, 2H), 1.65 - 2.02 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 25.02, 15.10 Hz, 2H), 2.59 - 2.74 (m, 2H), 2.86 - 3.06 (m, 1H), 3.40 - 3.62 (m, 4H), 6.80 - 7.00 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.71 (m, 2H), 10.34 (s,1H). 13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 8.3, 15.4, 27.7, 29.5, 35.2, 44.3, 47.1, 62.4, 71.3, 103.8, 110.5, 117.2, 117.9, 119.8, 128.3, 128.6, 134.1, 135.0, 138.5, 171.3, 176.8.
Exemplo 269: 2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
Para preparar o citrato, se diluiu o diastereómero mais apoiar obtido com o exemplo 268 (220 mg, 0.63 mmol) em metanol quente (150 ml) e o ácido cítrico (243 mg, 1.26 mmol). A solução transparente se deixou repousar a 16 horas a 4 0C. o citrato banco precipitado foi extraído e dessecado. Se obteve o citrato (Exemplo 269) com um rendimento de 183 mg (54%) com um ponto de fusão de 165 - 167 0C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.51 - 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.92 (m, 2H), 2.05 - 2.34 (m, 6H), 2.34 - 2.49 (m, 1H), (dd, J = 29.23, 15.25 Hz, 2H), 2.78 - 2.99 (m, 1H), 3.02 - 3.58 (m, 4H), 6.82 - 7.09 (m, 2H), 7.22 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.62 (m, 4H), 10.68 (s, 1H). 13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 8.4, 15.3, 27.1, 30.8, 34.1, 43.3, 46.9, 58.5, 71.9, 103.7, 110.6, 117.3, 117.8, 119.8, 125.9, 127.2, 127.9, 128.7, 135.1, 139.5, 171.2, 175.5.
Exemplo 270: (±)-2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil-1H- indol
Se diluiu o indol (lnd-14) (667 mg, 3 mmol) com a ketona (Ket-16) (688 mg, 3 mmol) en diclorometano (45 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.613 ml, 6.9 mmol). Agitou-se a mescla durante 64 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (30 ml) e metanol (10 ml). A mescla se seguiu agitando durante 60 minutos mais. Depois de separar as fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3x10 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SÜ4 e logo concentrados, o produto bruto obtido se depurou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (90 g), etilacetato / metanol 5:1 (1800), etilacetato / metanol 2:1 (600 ml)]. Obteve-se a olefina como sustância sólida coloreada (315 mg, 24%, ponto de fusão: 213-219 0C).
2-(4-(azetidin-1 -il)-4-fenilciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil-1 H-indoi clorhidrato:
diastereómero mais polar
Se suspendeu a olefina assim obtida (288 mg, 0.66 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr 10 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho (797 mg, 6.6 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos. Depois de concluir a adição, se agitou a mescla reativa durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (75 ml) e se mesclou com diclorometano (70 ml). Esta mescla se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2S04 e logo concentradas, o produto bruto obtido (196 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (20 g); metanol (150 ml)]. Se obteve o diastereoisomero mais apoiar com um rendimento de 100 mg (35%). o diastereoisomero mais polar assim obtido (36 mg, 0.08 mmol) se diluiu em diclorometano (50 ml). A temperatura ambiente, se pipetou Me3SiCI (20 μΙ, 0.16 mmol) e se agitou durante 1 hora. Em vista de que a sustância sólida precipitada era higroscópica, se extraiu o solvente em o vaporizador giratório. O clorhidrato mais polar (Exemplo 270) (39 mg, ponto de fusão 250 - 254 0C1 rendimento 100%) se obteve em forma de sustância ativa branca. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) □ ppm: 1.33 - 1.51 (m, 2H), 1.52 - 1.67 (m, 2H), 1.72 - 1.89 (m, 1H), 1.94 - 2.12 (m, 2H), 2.68 - 2.88 (m, 3H), 2.94 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 3.58 - 3.73 (m, 2H), 3.81 - 4.00 (m, 2H), 6.83 - 6.99 (m, 2H), 7.11 - 7.19 (d, 1H), 7.37 - 7.46 (d, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 3H), 7.01 - 7.81 (m, 4H), 8.76 (d, J = 6.42 Hz1 2H), 10.44 (s, 1H), 11.53- 11.70 (m, 1H).
Exemplo 271: -(4-(azetidín-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil-1 H-indol clorhidrato: diastereómero mais apoiar
Se diluiu o diastereómero mais apoiar preparado segundo o exemplo 270 (100 mg, 0.23 mmol) em diclorometano (150 ml). A temperatura ambiente se pipetou Me3SiCI (50 μΙ, 0.4 mmol) e se agitou durante 1 hora. Visto que a sustância sólida precipitada foi higroscópica, se extraiu o solvente en o vaporizador giratório. O clorhidrato mais apoiar (Exemplo 271) (108 mg, ponto de fusão: 242 - 245 0C1 rendimento 100%) foi uma sustância sólida banca.
1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6) □ ppm: 6.89 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 7.21
- 7.29 (d, 1H), 7.44 - 7.53 (d, 2H), 7.53 - 7.66 (m, 2H), 7.71 - 7.88 (m, 4H), 8.65 - 8.74 (d, 2H), 10.64- 10.68 (m, 1H), 11.29 (s, 1H).
Exemplo 272: (±)-2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol Se diluiu a ketona (Ket-17) (880 mg, 3.58 mmol) e o indol (lnd-10) (470 mg, 3.58 mmol) em diclorometano absoluto (50 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.953 ml, 1.61 g, 10.74 mmol) e se agitou durante 18 horas a temperatura ambiente. Logo se combinou a mescla com água (20 ml) e 1N de soda cáustica (15 ml) e se agitou durante 1 hora. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas foram purificadas, enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi um óleo marrom (1.24 g) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (100 g): etilacetato / metanol 4: 1 (500 ml), metanol (600 ml)]. De este modo, se obteve a olefina como sustância sólida coloreada com um rendimento de 36% (426 mg). No pode determinar se o ponto de fusão. 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-metil-1H-indol, citrato (1:1): diastereómero mais polar Variante 1:
Se diluiu a olefina asó obtida (211 mg, 0.627 mmol) em metanol (30 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (5%, 50 mg). A mescla reativa foi hidratada durante 3.5 horas a uma pressão de 3 bar. o catalisador foi separado a través de celite e o filtrado concentrado, o resíduo (200 mg, óleo marrom caro) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g): Etilacetato / metanol 10:1 (200 ml), etilacetato / metanol 4:1 (200 ml), metanol (200 ml)]. Se obteve o diastereoisomero mais apoiar com um rendimento de 10% (20 mg) e o diastereoisomero mais polar com um rendimento de 67% (143 mg). Ambos diastereoisomeros apareceram em a cromatografia em forma de sais incolor. Variante 2:
Se diluiu a olefina assim obtida (180 mg, 0.535 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 10 ml) no lapso de 1 hora a temperatura ambiente. Logo, se adicionou de a poucos pó de estanho (64 mg, 0.535 mmol) no lapso de 10 minutos a temperatura ambiente. Depois de concluída a adição de a mescla reativa, se seguiu agitando 30 minutos mais. Sob congelamento se combinou a mescla com água (20 ml) e se agitou a temperatura ambiente, o resíduo coloreado precipitado foi absorvido, enxaguado com água (4x5 ml) e enxaguado com diclorometano (2x5 ml). O bromo hidrato de a mescla de diastereoisomeros se obteve com um rendimento de 69 % (155 mg). Se absorveu a sal numa mescla de diclorometano (30 ml), água (20 ml) e 1N de soda cáustica (2 ml) e se agitou durante 30 minutos a temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas foram reunidas, dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo (107 mg, óleo coloreado) foi retirado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g); etilacetato / metanol 10:1 (200 ml), etilacetato / metanol; 4:1 (200 ml)]. De este modo, se obteve o diastereoisomero mais apoiar com um rendimento de 31% (56 mg) e o diastereoisómero mais polar com um rendimento de 17% (31 mg). Ambos diastereoisomeros apareceram em a cromatografia como sais incolor. O diastereómero mais polar assim obtido (105 mg, 0.29 mmol) se diluiu em etanol (5 ml) e se mesclou com uma solução etanólica de ácido cítrico (63 mg, 0.326 mmol). Depois de um tempo de reação de 16 horas a temperatura ambiente, se separou o citrato (Exemplo 272) em forma de sustância sólida incolor mediante filtração e se enxaguou com dietiléter (2x2 ml). Se obteve a sal com um rendimento de 51% (80 mg) com um ponto de fusão de 239 - 240 0C).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 0.98 (t, 3H), 1.25 - 1.48 (m, 4H), 1.60 - 1.90 (m, 14H), 2.17 (s, 3H), 2.50 (dd, 4H), 2.85 (t, 1H), 2.90 - 3.08 (m, 4H), 6.88 - 6.95 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 10.61 (s, 1H). Exemplo 273: 4-(dimetilamino)-4-fenil-1 -(5-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pent-1 - inil)ciclohexanol
Sob uma atmosfera de argón se diluiu 2-(4-pentiniloxi)tetrahidro-2H-piran (2394 mg, 13.81 mmol, 17%) em tetrahidrofurano absoluto (50 ml) e se esfriou a solução a -78 0C. Logo, se pipetou lentamente uma solução de lítiodiisopropiamida (17.95 mmol, 9.9 ml, 1.8 M). Depois de concluída a adição, se esquentou provisional mente a solução roja a temperatura ambiente (15 min.) voltando se á solução mais cara. Se diluiu a ketona (Ket-10) (3000 mg, 13.81 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml) e se pipetou lentamente a -78 0C para a formação de lítio orgânico elaborado in situ. Al cabo de 10 minutos, se retirou o congelamento e se agitou a solução marrom caro durante 17 horas. Para recondicionar a mescla reativa, se adicionou sob congelamento uma solução saturada de cloruro de amônio (50 ml, originando se uma sustância sólida banca que foi dissolvida com um pouco de água (10 ml). As fases foram separadas e a fase líquida se extraiu com dietiléter (3 χ 50 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e os componentes líquidos totalmente retirados ao vácuo. Se obteve um óleo marrom avermelhado que foi purificado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (200 g); ciclohexano / etilacetato 5:1 (100 ml), cloroformo / etanol; 19:1 (1000 ml)]. De este modo, se obteve o álcool desejado com um rendimento de 50% (2643 mg, 6.86 mmol) em forma de pasta marrom avermelhada.
4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(3-(3-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil)-1H- pirrolo[2,3,b]piridin-2-il)ciclohexanol
Se diluiu 4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(5-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pent-1-
inil)ciclohexanol (700 mg, 1.82 mmol), 2-amino-3-eodopiridina (363 mg, 1.65 mmol), cloruro de lítio (74 mg, 1.73 mmol) e carbonato de sódio (525 mg, 4.95 mmol) em dimetilformamida (20 ml) sob uma atmosfera de argón. Logo, se circulou a solução com argón durante 10 minutos e se adicionou o catalisador ([Pd(dppf)CI2 χ CH2CI2], 135 mg, 0.17 mmol). A mescla reativa se esquentou durante 3 horas a 105 0C (temperatura do banho de óleo). A cromatografia de capa delgada mostrou que as sustâncias de partida haviam consumido. Se adicionou a mescla reativa negra esfriada a temperatura ambiente água (50 ml, agitando 10 minutos), diclorometano (50 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (80 ml para uma melhor separação de fases). As fases foram separadas e a fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (20 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (3 χ 20 ml), dessecadas com sulfato de sódio e filtradas. Os componentes líquidos foram totalmente extraídos ao vácuo, o resíduo se separou mediante cromatografia (gel de sílice 60 (200 g), cloroformo / etanol 19:1 (500 ml), 9:1 (500 ml); 4:1, (500 ml), metanol (1000 ml)]. Pode obter se um diastereoisomero de álcool (4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(3-(3- tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil)-1 H-pirrolo[2,3,b]piridin-2-il)ciclohexanol) (Ponto de fusão: 238 0C), com um rendimento de 28% (221 mg, 0.46 mmol) em forma de pó banco.
3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propan-1-ol Se diluiu o álcool assim obtido (662 mg, 1.39 mmol) em ácido metanosulfónico (45 ml) e se adicionou P4O10 (aprox. 2 g). Agitou-se a mescla reativa avermelhada durante 3 horas a 73 0C (temperatura do banho de óleo). A cor da mescla reativa no havia cambiado. Se adicionou a solução reativa sob congelamento 5N de uma solução de hidróxido de sódio (130 ml), água (70 ml) e diclorometano (40 ml) e se agitou durante 10 minutos. Logo, se separaram as fases. A fase líquida foi extraída com diclorometano (2 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e filtradas. Os componentes líquidos foram totalmente extraídos ao vácuo. Ficou uma espuma alaranjada (478 mg), o resíduo se mesclou com dietiléter (10 ml), se levou a banho ultra sônico durante 5 minutos, se retirou a fase etérea e se dessecou ao vácuo o resíduo remanente. Pode obter se a olefina desejada com um rendimento de 74% (386 mg, 1.03 mmol) em forma de pó amarelo. 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propan-1-ol, citrato (1:1): um de dois diastereoisomeros possíveis
A uma suspensão de a olefina assim obtida (341 mg, 0.91 mmol) em HBr / ácido acético glacial (20 ml, 35%) se adicionou estanho (1430 mg, 12.05 mmol) em o lapso de 60 minutos (desenvolvimento de gás). Agitou-se durante 20 horas a temperatura ambiente. A mescla reativa se volveu de cor marrom caro. Se evaporou ao vácuo a mescla reativa hasta secar se e o resíduo marrom caro se mesclou com 5N de uma solução de hidróxido de sódio (20 ml). A mescla foi filtrada e o resíduo obtido diluído em metanol (5 ml) e recombinado com a fase orgânica. A fase líquida foi separada e extraída com diclorometano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas foram recombinadas, dessecadas com sulfato de sódio e logo concentradas ao vácuo a aprox. 5 ml. De a solução se precipitou durante a noite uma sustância amarela cristalina. A sustância sólida foi retirada mediante um filtro, o filtrado amarelo foi completamente evaporado (706 mg) e separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (200 g), cloroformo / etanol 19:1 (500 ml), 9:1 (1000 ml), 4:1 (1000 ml), metanol (500 ml)]. Pode obter se o diastereoisomero de álcool desejado com um rendimento de 24% (83 mg, 0.22 mmol) em forma de pó amarelo.
Se diluiu o álcool assim obtido (76 mg, 0.20 mmol) em etanol (5 ml) e se esquentou a solução amarela pálida pouco clara sob temperatura de ebulição . Se adicionou ácido cítrico (39 mg, 0.20 mmol) e se agitou a mescla reativa durante 30 minutos sob temperatura de ebulição . A solução se esfriou a 5 0C e se deixou repousar 16 horas en o refrigerador. Precipitou-se um sedimento incolor. A solução excedente foi retirada e o resíduo dessecado ao vácuo. Pode isolar se 67 mg (0.12 mmol, 59%) do composto objetivo (ponto de fusão: 220 - 223 0C). 1H-NMR (400 MHz1 TA, DMSO-de): □ ρρρ: 1.64 (pst, br, 2H), 1.80 (psd, br 2H); 1.86 - 2.20 (m, 4H); 2.46 (s, br, 6H), 2.63 (dd, 4H), 2.67 - 2.78 (m, br, 2H), 2.88 - 3.13 (m, br, 2H), 2.46 (t, 2H), 4.16 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (psd, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 11.22 (s 1H), aparte de 1.5 - 4.5 (muito br). 13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 20.4, 28.2, 30.8, 33.3, 35.0, 37.4, 43.4, 44.9, 68.1, 71.9, 106.6, 114.7, 120.0, 125.3, 128.9, 129.3, 129.5, 139.6, 141.4, 148.1, 171.4, 175.7.
Exemplo 274: 1 -(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-1 -il)-3- (metilamino)propan-2-ol, citrato (1:1): diastereomer mais polar A uma suspensão do epóxido mais polar (220 mg, 0.57 mmol) em etanol (15 ml) se adicionou metiamina (49 mg, 1.59 mmol, 2M de tetrahidrofurano, 0.79 ml) a temperatura ambiente. Devido a que no se observou nenhuma reação a temperatura ambiente, se agitou a mescla reativa durante 5 horas a 59 0C (temperatura do banho de óleo). Logo, se concentrou ao vácuo a mescla reativa a aprox. 5 ml. Se precipitou uma sustância sólida incolor. Adicionou-se dietiléter (3 ml). Se armazenou a mescla durante 3 dias a 0 0C. Se decantou a solução excedente, o produto polar pode obter se quantitativamente (234 mg, 0.57 mmol). Se diluiu o aminoálcool polar assim obtido (298 mg, 0.71 mmol) em etanol fervendo (15 ml). Logo se adicionou ácido cítrico (150 mg, 0.78 mmol). A solução transparente se agitou durante 3 horas sob temperatura de ebulição. A mescla reativa se esfriou a temperatura ambiente e se deixou repousar 24 horas a esta temperatura. Se precipitou um sedimento micro cristalino incolor que foi filtrado e enxaguado com etanol. Pode obter se o produto desejado (Exemplo 274) como sustância sólida incolor (Ponto de fusão: 173 - 180 0C) com um rendimento de 60 % (260 mg, 0.43 mmol). 1H-NMR (400 MHz1 TA, DMSO-de): □ ρρρ: 150 - 2.00 (m, 9Η), 2.25 (s, 6H); 2.46 (s, br, 3H); 2.53 (dd, 4H), 2.80 - 3.10 (m, 4H), 3.90 - 4.25 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (pst„ 1H), 7.50 (pst, 2H), 8.00 - 11.00 (s, br, 6H). 13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 8.7, 26.8, 27.1, 31.4, 31.5, 32.9, 33.7, 37.6, 44.4, 46.4, 51.3, 64.9, 66.1, 71.5, 104.5, 109.5, 117.1, 118.4, 120.3, 127.9, 128.4, 128.4, 128.8, 129.1, 133.4, 135.3, 139.5, 171.6, 177.1.
Exemplo 275: (±)-1-benzil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3- il)etil) uréia
Se diluiu o indol (lnd-100) (820 mg, 2.8 mmol) e a ketona (Ket-10) (608 mg, 2.8 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.00 ml, 11.2 mmol). A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (50 ml) e CH2CI2 (20 ml) se seguiu agitando durante 1 hora até que se dissolveu o óleo. As fases foram separadas, a fase líquida se extraiu três vezes com CH2CI2 e todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo restante foi purificado mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e CHCU /MeOH (9:1 - 1:1). Rendimento: 647 mg (47%)
1-benzil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil) uréia Citrato (1:1): diastereómero mais apoiar
A uma solução de a olefina assim obtida (871 mg, 1.77 mmol) em HBr / ácido acético glacial (35 ml) se adicionou estanho (2.27 g) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. Se combinou a mescla reativa com etanol, se concentrou hasta secar se e o resíduo se mesclou com 5N de NaOH (100 ml) e diclorometano (150 ml). As fases foram separadas e a fase líquida foi três vezes extraída com CH2CI2. Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas ao vácuo, o resíduo remanente foi separado mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e CHCI3 / MeOH (20:1 - 9:1 - 4:1 - 1:1). Segundo NMR, ambos diastereómeros apareceram como sais. Pelo tanto, foram mesclados com 1N de NaOH (10 ml) e extraídos sete vezes com CH2CI2 . As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo.
Rendimento: 126 mg (14%), diastereómero apoiar (189 mg) (22%), diastereómero polar. Citrato apoiar:
O diastereómero mais apoiar assim obtido (108 mg, 0.22 mmol) se diluiu em etanol (10 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (42 mg, 0.22 mmol) em etanol (0.5 ml). Devido a que no precipitou nenhum sedimento, se concentrou ao vácuo a solução à metade e se deixou repousar no refrigerador toda a noite, o sedimento precipitado foi extraído e enxaguado com éter. Rendimento: 85 mg (57%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppm: 1.64 - 1.71 (4H, m), 2.20 (8H, s), 2.59 - 2.75 (4H, m), 2.74 - 2.86 (6H, m), 2.91 - 2.99 (1H, m) 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.19 (2H, d), 5.94 (1H, t), 6.32 (1H, t), 6.90 - 7.01 (2H, m), 7.12 - 7.49 (12H, m), 10.62 (1H, s), 11.10 (4H, bs).
Exemplo 276: 1-benzil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil) uréia Citrato (1:1): diastereómero mais polar Citrato polar:
O diastereómero mais polar obtido segundo o exemplo 275 (175 mg, 0.35 mmol) se diluiu em quente em etanol (5 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (68 mg, 0.35 mmol) em etanol (0.5 ml). Devido a que no precipitou nenhum sedimento, se concentrou ao vácuo a solução à metade e se deixou repousar no refrigerador toda a noite, o sedimento precipitado foi extraído e enxaguado com éter. Rendimento: 108 mg (44%). 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.44- 1.54 (2H, m), 1.79- 1.92 (4H, m), 2.30 (6H, s), 2.49 - 2.61 (4H, m), 2.76 (2H, s), 2.93 - 2.96 (3H, m) 3.17 - 3.18 (2H, m), 4.24 (2H, d), 5.93 (1H, t), 6.34 (1H, t), 6.87 - 6.94 (2H, m), 7.14 - 7.34 (6H, m), 7.41 -7.61 (6H, m), 10.37 (1H, s), 11.10 (4H, bs).
Exemplo 277: (±)-1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)-3-fenil uréia, citrato
Se diluiu o indol (lnd-101) (600 mg, 2.15 mmol) e a ketona (Ket-10) (467 mg, 2.15 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.76 ml, 8.6 mmol). A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (40 ml) e CH2CI2 (30 ml) se seguiu agitando durante 2 horas hasta que se dissolveu o óleo. As fases foram separadas, a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (3 χ 40 ml) e todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (10 ml), dessecadas com Na2SCX e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de silice e CHCI3 /MeOH (9:1). Rendimento: 927 mg (90%)
1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)-3-fenil uréia, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar
A uma suspensão de a olefina assim obtida (638 mg, 1.33 mmol) em HBr / ácido acético glacial (25 ml) se adicionou estanho (1.50 g) no lapso de 20 minutos e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (75 ml) e cloroformo (175 ml). Al cabo de 2 horas, se separaram as fases, e a fase líquida se extraiu com CHCI3 (3 χ 100 ml), todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (30 ml), dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo.
o resíduo remanente foi separado mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e CHCI3 / MeOH (20:1 - 9:1 - 4:1 - 1:1) Ambos diastereómeros apareceram em NMR como sais. o diastereómero apoiar se mesclou com 1 N de NaOH (10 ml) e se extraiu sete vezes com CH2CI2. As fases orgânicas foram dessecadas (Na2SO4) e concentradas ao vácuo. Se obteve 28 mg de uma sustância sólida no cristalina que foi posteriormente analisada. A fase líquida foi mesclada com éter acético (40 ml) pero as fases no se separaram finalmente. Al concentrar ao vácuo, se precipitou o diastereómero apoiar como sustância sólida banca que foi extraída, enxaguada com água e dessecada ao vácuo. Se mesclou o diastereómero polar com 1N de NaOH (10 ml) e se extraiu com CHCI3 (4 χ 20 ml). A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada em vácuo. Rendimento·. 62 mg (10%), diastereómero apoiar 261 mg (41%), diastereómero polar. Citrato apoiar:
O diastereómero mais apoiar assim obtido (61 mg, 0.13 mmol) se diluiu em quente em uma mescla de etanol (10 ml) e metanol (2 ml), se mesclou com ácido cítrico (24 mg, 0.13 mmol) e se seguiu esquentando. Devido a que com a adição de ácido cítrico pode melhorar se notavelmente a solubilidade de a sustância, se retirou ao vácuo o solvente hasta que a solução se pouco clara. Extraiu-se o sedimento que se precipitou depois de repousar em o refrigerador e se enxaguou com éter. Rendimento: 51 mg (60%). 1H-NMR (DMSO-de): 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.64 - 1.68 (2H, m), 2.56 - 2.71 (4H, m), 2.71 - 2.91 (5H, m) 3.26 - 3.32 (2H, m), 6.08 (1H, t), 6.84 - 7.01 (3H, m), 7.18 (2H, t), 7.28-7.37 (8H, m), 7.49 (1H, d), 8.37 (1H, s), 10.64 (1H, s), 11.10 (4H, bs). Exemplo 278: 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)-3-fenil uréia, citrato (1:1), diastereómero mais polar Citrato polar
O diastereómero mais polar obtido segundo o exemplo 277 (236 mg, 0.49 mmol) se diluiu em quente em etanol (5 ml) e se mesclou com ácido cítrico (94 mg, 0.49 mmol). A solução seguiu sendo esquentada por breve tempo. Devido a que no precipitou nenhum sedimento, se concentrou ao vácuo a solução à metade e se deixou repousar em o refrigerador toda a noite, o sedimento precipitado foi extraído e enxaguado com éter. Rendimento: 71 mg (21%).
1H-NMR (400 MHz1 DMSO-de): 1.44- 1.53 (2H, m), 1.79- 1.87 (4H, m), 2.25 (6H, s), 2.49 - 2.62 (4H, m), 2.78 - 2.96 (5H, m), 3.23 - 3.28 (2H, m), 6.11 (1H, t), 6.87 - 6.95 (3H, m), 7.15 - 7.25 (3H, m), 7.41 - 7.59 (8H, m), 8:42 (1H, s); 10.39 (1H, s), 11.10 (4H, bs).
Exemplo 279: (±)-1 -ciclopentil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H- indol-3-il)etil) uréia
Se diluiu o indol (lnd-102) (1.21 g, 4.5 mmol) e a ketona (Ket-10) (968 mg, 4.5 mmol) em diclorometano absoluto (50 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (1.58 ml, 17.8 mmol). A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (80 ml) e CH2Cb (120 ml) se seguiu agitando durante 3 horas hasta que se dissolveu o óleo. As fases foram separadas, a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (3 χ 80 ml) e todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de silicee CHCI3/MeOH (9:1 -1:1). Rendimento: 1.39 (66%)
1-ciclopentil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil) uréia, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar
A uma solução de a olefina assim obtida (1.37 g, 2.91 mmol) em HBr / ácido acético glacial (50 ml) se adicionou estanho (3.28 g) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (80 ml) e diclorometano (170 ml). Se separaram as fases, a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (3 χ 80 ml), todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (20 ml), dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente foi separado mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de sílice e CHCU / MeOH (20:1 - 9:1 - 4:1 - 1:1) Ambos diastereómeros apareceram em NMR como sais e também foram mesclados com 1N de NaOH (10 ml) e extraídos site vezes com CHCb. As fases orgânicas foram dessecadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo.
Rendimento: 125 mg (9%), diastereómero apoiar 293 mg (21%), diastereómero polar. Citrato apoiar:
O diastereómero mais apoiar assim obtido (109 mg, 0.23 mmol) se diluiu em quente em etanol (10 ml) e metanol (5 ml), se mesclou com ácido cítrico (44 mg, 0.23 mmol) e se esquentou brevemente a temperatura de ebulição . Devido a que no se precipitou nenhum sedimento, se concentrou ao vácuo a solução à metade e se deixou repousar en o refrigerador. Extraiu-se o sedimento precipitado e se enxaguou com éter. Rendimento: 95 mg (62%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.20 - 1.28 (2H, m), 1.43 - 1.57 (2H, m), 1.43 - 1.57 (4H, m), 2.14 - 2.17 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.60 - 2.74 (4H, m), 2.74 - 2.95 (5H, m), 3.13 - 3.18 (2H, m), 3.82 (1H, qu), 5.66 (1H, t), 5.77 (1H, d), 6.90 - 7.00 (2H, m), 7.31 - 7.50 (7H, m), 10.63 (1H, s), 11.10 (4H, bs).
Exemplo 280: 1-ciclopentil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3- il)etil) uréia, citrato (1:1), diastereómero mais polar Citrato polar
O diastereómero mais polar obtido segundo o exemplo 279 (274 mg, 0.58 mmol) se diluiu em quente em etanol (5 ml) e metanol (2 ml); se mesclou com ácido cítrico (111 mg, 0.58 mmol). A solução seguiu sendo esquentada a temperatura de ebulição por breve tempo. Devido a que no precipitou nenhum sedimento, se concentrou ao vácuo a solução à metade e se deixou repousar em o refrigerador, o sedimento precipitado foi extraído e enxaguado com éter. Rendimento: 230 mg (60%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.25 - 1.32 (2H, m), 1.44 - 1.61 (6H, m), 1.77 - 1.83 (4H, m), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.36 (6H, s), 2.52 - 2.64 (4H, m), 2.72 (2H, t), 2.90 - 3.00 (3H, m), 3.11 - 3.16 (2H, m), 3.87 - 3.92 (1H, m), 5.67 (1H, t), 5.80 (1H. d), 6.86 - 6.94 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.54-7.66 (5H, m); 10.36 (1H, s), 11.10 (4H, bs). Exemplo 281: N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etil) ciclopentano sulfonamida
Se diluiu o indol (lnd-103) (736 mg, 2.5 mmol) e a ketona (Ket-10) (547 mg, 2.5 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) e se mesclou rapidamente com ácido trifluorometanosulfónico (0.89 ml, 10.1 mmol). A mescla se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente, precipitando se um óleo marrom escuro. Depois de a adição de 1N de NaOH (40 ml) e CH2CI2 (30 ml) se seguiu agitando durante 2 horas hasta que se dissolveu o óleo. As fases foram separadas, a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (3 χ 40 ml) e todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (10 ml), dessecadas com Na2SO4 e a solução foi concentrada ao vácuo, o resíduo remanente foi purificado mediante cromatografia instantânea com 100 g de gel de sílice e CHCI3 / MeOH (9:1). Rendimento: 1.04 (84%)
N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil) ciclopentano
sulfonamida, citrato (1:1): diastereómero mais apoiar A uma solução de a olefina assim obtida (464 mg, 0.94 mmol) em HBr / ácido acético glacial (20 ml) se adicionou estanho (1.07 g) em o lapso de 20 minutos e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou com etanol e a mescla reativa se concentrou hasta secar se. o resíduo se diluiu em 5N de NaOH (50 ml) e diclorometano (150 ml). Se separaram as fases, a fase líquida se extraiu com CH2CI2 (3 χ 50 ml), todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente foi separado mediante cromatografia instantânea com 25 g de gel de sílice e CHCh / MeOH (100:1-1:1) Ambos diastereómeros apareceram em NMR como sais e pelo tanto também foram mesclados com 1N de NaOH (10 ml) e extraídos sete vezes com CHCI3. As fases orgânicas foram dessecadas (Na2SO4) e concentradas ao vácuo.
Rendimento: 177 mg (38%), diastereómero apoiar 203 mg (44%), diastereómero polar. Citrato apoiar: O diastereómero mais apoiar assim obtido (155 mg, 0.31 mmol) se diluiu en quente en uma mescla de etanol (5 ml) e metanol (15 ml), se mesclou com ácido cítrico (60 mg, 0.31 mmol) e se seguiu esquentando, o sedimento precipitado depois de deixar repousar em o refrigerador foi extraído e enxaguado com éter. Rendimento: 126 mg
(72%).
1H-NMR (DMSO-de): 1.47 - 1.71 (8H, m), 1.78 - 1.82 (4H, m), 2.15 (6H, s), 2.58 - 2.73 (4H, m), 2.83 - 3.00 (5H, m), 3.06 - 3.13 (2H, m), 3.38 - 3.49 (1H, m), 3.38 - 3.49 (1H, m), 6.91 - 3.49 (1H, m), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.08 (1H, t), 7.31 - 7.47 (7H, m), 10.69 (1H, s), 11.10 (4H, bs). Exemplo 282: N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-feniIciclohexil)-1H-indol-3-
il)etil)ciclopentano sulfonamida, citrato (1:1), diastereómero mais polar Citrato polar
O diastereómero mais polar obtido segundo o exemplo 281 (176 mg, 0.36 mmol) se diluiu em quente em etanol (5 ml) e metanol (15 ml); se mesclou com ácido cítrico (68 mg, 0.36 mmol). A solução seguiu sendo esquentada temperatura de ebulição por breve tempo e se levou ao refrigerador. Devido a que não precipitou nenhum sedimento, se concentrou a solução à metade e se deixou repousar no refrigerador toda a noite. o sedimento precipitado foi extraído e enxaguado com éter. Rendimento: 630 mg (26%). 1H-NMR (DMSO-de): 1.42 - 1.68 (6H, m), 1.80 - 1.92 (8H, m), 2.29 (6H, s), 2.48 - 2.61 (4H, m), 2.82 - 3.08 (7H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 6.87 - 6.95 (2H, m), 7.07 - 7.16 (2H, m), 7.35-7.62 (6H, m), 10.42 (1H, s), 11.10 (4H, bs). Exemplo 283: N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3- il)etil)benzeno sulfonamida Sob atmosfera de argón, se diluiu a ketona (Ket-10) (1.33 g, 6.15 mmol) junto com o indol (lnd-104), (1.85 g, 6.15 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml). Logo, se adicionou rapidamente ácido trifluorometanosulfónico (1.07 ml, 12.3 mmol) e se agitou a mescla durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se basificou a mescla 1N de NaOH e se seguiu agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. As fases orgânicas foram separadas e a fase líquida se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo se mesclou com CHCI3 / MeOH (9:1, 10 ml), precipitando se uma sustância sólida indissolúvel que foi extraída e dessecada ao vácuo. Rendimento: 1.14 g (37%)
N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)benzeno sulfonamida, citrato (1:1), diastereómero mais polar
Se diluiu a olefina assim obtida (1.14 g, 2.22 mmol) em HBr / ácido acético glacial (55 ml). No lapso de 30 minutos se adicionou estanho (2.64 g / 2.28 mmol) e se agitou durante 4 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou com etanol e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente (pero realmente 20 minutos). Logo, a mescla se concentrou hasta secar se, se diluiu com 5N de NaOH e diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente foi depurado mediante cromatografia 2u instantânea EE / EtOH (2:1)
Rendimento: 45 mg (4%) apoiar 285 mg (25%) polar.
Citrato polar
O diastereómero mais polar assim isolado (280 mg, 0.558 mmol) se diluiu em etanol quente (5 ml). Diluiu-se e adicionou ácido cítrico (106 mg, 0.558 mmol) em etanol quente (1 ml). A mescla foi esfriada a temperatura ambiente precipitando se um sedimento. Este sedimento foi extraído e dessecado ao vácuo. Rendimento: 154 mg (40%); ponto de fusão: 145 - 149 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.72 (2H, d), 1.85 (2H, t), 2.22 (6H, s), 2.40 - 2.59 (4H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 2.82 - 2.93 (5H, m), 6.83 - 6.92 (2H, m), 7.12 - 7.23 (2H, dd), 7.42 (1H, t), 7.49 - 7.64 (7H, m), 7.80 (2H, d), 10.38 (1H, s), 11.42 (4H, bs).
Exemplo 284: (±)-N-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3- il)etil)tiofen-2-sulfonamida Se diluiu a ketona (Ket-10) (975 mg, 4.5 mmol) e o indol (lnd-105) (1.38 g, 4.5 mmol) en diclorometano absoluto (40 ml) sob atmosfera de argón. Logo, se adicionou rapidamente ácido trifluorometanosulfónico (781 μΙ, 9.0 mmol) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se basificou a mescla com 1N de NaOH e se seguiu agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. As fases foram separadas. Afaseliquidafoiextraidacomdiclorometano (3 χ 20 ml). A fase orgânica se dessecou com Na2SO4 e se concentrou ao vácuo, o resíduo se depurou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (15:1, 1:1, MeOH + TEA ao 1%). Rendimento: 1.26 g (55%) N-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)tiofen-2-sulfonamida, citrato (1:1), diastereómero mais apoiar
Se diluiu a olefina assim isolada (1.26 g, 2.49 mmol) em HBr / ácido acético glacial (50 ml). No lapso de 30 minutos se adicionou estanho (2.88 g / 2.49 mmol) e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou com etanol e se agitou durante 10 minutos a temperatura ambiente. Logo, a mescla se concentrou ao vácuo hasta secar se, se mesclou com 5N de NaOH e se extraiu diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente foi depurado mediante cromatografia instantânea CHCI3 / MeOH (20:1, 4:1, MeOH + TEA ao 1%). Rendimento: 268 mg (22%) diastereómero apoiar
262 mg (25%) diastereómero polar.
Citrato apoiar
O diastereómero mais apoiar assim obtido (268 mg, 0.528 mmol) se diluiu em etanol quente (15 ml) e metanol (15 ml). Se diluiu e adicionou ácido cítrico (101 mg, 0.528 mmol) em etanol quente (1 ml). A mescla se esfriou a temperatura ambiente, precipitando se o sedimento, o sedimento foi extraído e dessecado ao vácuo. Rendimento: 232 mg (62%); Ponto de fusão: 233 - 235 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.51 - 1.64 (4H, m), 2.11 (8H, s), 2.57 - 2.72 (4H, m), 2.80 - 2.72 (4H, m), 2.80 - 2.97 (7H, m), 6.88 - 7.00 (2H, m), 7.13 - 7.15 (1H, m), 7.29 - 7.45 (7H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 7.87-7.95 (2H, m), 10.65 (1H, s), 11.10 (4H, bs). Exemplo 285: N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)tiofen-2- sulfonamida, citrato (1:1), diastereómero mais polar Citrato polar
O diastereómero mais polar obtido segundo o exemplo 284 (262 mg, 0.516 mmol) se diluiu em etanol quente (15 ml) e metanol (5 ml); se diluiu e adicionou ácido cítrico (98 mg, 0.516 mmol) em etanol quente (1 ml). A solução se esfriou a temperatura ambiente, precipitando se um sedimento, o sedimento foi extraído e dessecado ao vácuo
Rendimento: 229 mg (63%); Ponto de fusão: 143 - 145 0C 1H-NMR (DMSO-de): 1.40 - 1.52 (2H, m), 1.71 - 1.86 (4H, m), 2.21 (6H, s), 2.47 - 2.60 (4H, m), 2.74 - 2.94 (7H, m), 6.84 - 6.94 (2H, m), 7.13 - 7.28 (3H, m), 7.42 - 7.59 (6H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 10.41 (1H, s), 11.10 (4H, bs).
Exemplo 286: (±)-N-(2-(2-(4-(dimetilamíno)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3- il)etil)nicotinamida
Se diluiu a ketona (Ket-10) (392 mg, 1.81 mmol) e o indol (lnd-1065) (482 mg, 1.81 mmol) em diclorometano absoluto (40 ml) sob atmosfera de argón. Logo, se adicionou rapidamente ácido trifluorometanosulfónico (471 μΙ, 5.43 mmol) e se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar, se basificou a mescla com 1N de NaOH e se seguiu agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 20 ml). A fase orgânica se dessecou com Na2SO4 e se concentrou ao vácuo, o resíduo se depurou mediante cromatografia instantânea com CHCI3 / MeOH (20:1, 1:1, MeOH). Rendimento: 277 mg (33%)
N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)nicotinamida citrato (1:1),
diastereómero mais apoiar
Se diluiu a olefina assim isolada (333 mg, 0.716 mmol) em HBr / ácido acético glacial (25 ml). No lapso de 30 minutos se adicionou estanho (828 mg / 0.716 mmol) e se agitou durante 3 horas a temperatura ambiente. A mescla se combinou com etanol e se agitou durante 10 minutos a temperatura ambiente. Logo, a mescla se concentrou ao vácuo hasta secar se, se mesclou com 5N de NaOH e se extraiu diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o resíduo remanente foi depurado mediante cromatografia instantânea CHCI3/MeOH (50:1). Rendimento: 91 mg (27%) diastereómero apoiar
248 mg (74%) diastereómero polar, ligeiramente contaminado.
Citrato apoiar
O diastereómero mais apoiar assim obtido (86 mg, 0.184 mmol) se diluiu en etanol quente (8 ml). Se diluiu e adicionou ácido cítrico (35 mg, 0.184 mmol) en etanol quente (1 ml). A mescla se concentrou ao vácuo hasta secar se e se mesclou com éter. o sedimento foi extraído e dessecado ao vácuo. Rendimento: 59 mg (48%); Ponto de fusão: 263 - 265 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.67 - 1.71 (4H, m), 2.33 (8H, s), 2.92 - 2.97 (5H, m), 2.92 - 2.97 (5H, m), 3.44 (2H, qu), 6.91 - 7.03 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.44 - 7.54 (7H, m), 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.67 - 8.69 (1H, m), 8.67 - 8.69 (1H, m), 8.82 (1H, t), 8.98 (1H, d), 11.10 (1H, s).
Exemplo 287: N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-
il)etil)nicotinamida citrato (1:1), diastereómero mais apoiar Citratopolar
O diastereómero mais polar obtido segundo o exemplo 286 (248 mg, 0.531 mmol) se diluiu em etanol quente (10 ml) e metanol (5 ml); se diluiu e adicionou ácido cítrico (101 mg, 0.531 mmol) em etanol quente (1 ml). A solução se esfriou a temperatura ambiente, precipitando se um sedimento, o sedimento foi extraído e dessecado ao vácuo.
Rendimento: 59 mg (48%); Ponto de fusão: 263 - 265 0C
1H-NMR (DMSO-de): 1.41 - 1.54 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.49 - 2.62 (4H, m), 2.86 - 3.16 (5H, m), 3.40 - 3.45 (2H, m), 6.88 - 6.93 (2H, m), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.48 - 7.59 (5H, m), 7.72 (2H, s), 8.24 - 8.27 (1H, m), 8.69-8.71 (1H, m), 8.99-9.03 (2H, m), 10.42 (1H, s), 11.45 (1H, bs). Exemplo 288: 4-(3-(2-(bromo-etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina Se diluiu 2-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il]etanol (Exemplo 219) (3.20 g, 8.8 mmol) em CH2CI2 absoluto (50 ml) e se mesclou com tetrabromometano (4.39 g, 13.2 mmol). Logo, se adicionou trifenilfosfina (3.61 g, 12.6 mmol) a temperatura ambiente. A solução se agitou durante 2.5 horas a temperatura ambiente e finalmente se concentrou ao vácuo. A cromatografia instantânea do resíduo com 300 g de gel de sílice e éter acético / etanol (1:2) deixou 1.98 g de produto impuro que foi mesclado com 1 N de NaOH e três vezes extraído com CHCI3. A fase orgânica se dessecou com Na2SO4 e se concentrou ao vácuo. Rendimento: 1.57 g (42%)
4-(3-(2-(aminoetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina O bromuro assim obtido (868 mg, 2.0 mmol) se diluiu em uma solução de 2N de NH3 em etanol (15 ml) e se levou a um recipiente de pressão durante 7 horas a 100 0C. A solução se concentrou ao vácuo, o resíduo se enxaguou em etanol e logo se dessecou ao vácuo.
Rendimento: 924 mg (>100%); composto de diastereómeros
1H-NMR (DMSO-de): 1.43 - 1.52 (2H, m), 1.76 - 1.79 (2H, m), 2.17 - 3.06 (7H, m), 6.91 - 6.95 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.39 - 7.62 (6H, m), 8.08 (2H, bs), 10.48 / 10.49 (1H, bs).
N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)benzamida citrato (1:1): um de dois diastereómeros possíveis
4-(3-(2-(aminoetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina assim obtida (200 mg, 0.55 mmol) se suspendeu em CH2CI2 absoluto (5 ml). Logo, se adicionou trietilamina (78 μΙ, 0.63 mmol) e cloruro de benzoilo (73 μΙ, 0.63 mmol) e se agitou durante 1 dia a temperatura ambiente. Se combinou a mescla com água e se extraiu três vezes com CH2CI2. A fase orgânica foi dessecada com Na2SO4 e concentrada ao vácuo, o resíduo obtido se purificou mediante cromatografia instantânea com 50 g de gel de sílice e éter acético / etanol (1:1 —1:2 — 1:4). Rendimento: 129 mg (50%), composto de diastereómeros Citrato
Devido a que o espectro do composto assim preparado se referia a uma sal, se mesclou esta com 1N de NaOH e se extraiu varias vezes com CH2CI2. As fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e concentradas ao vácuo, o composto puro obtido (52 mg, 0.11 mmol) se diluiu em quente em etanol (1 ml) e se mesclou com ácido cítrico (22 mg, 0.11 mmol) diluído em etanol (0.5 ml). Ao cabo de duas horas, se extraiu o sedimento precipitado e se enxaguou com éter. Rendimento: 15 mg (20%);
1H-NMR (DMSO-de): 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.74 - 1.84 (4H, m), 2.31 (6H, s), 2.49 - 2.63 (4H, m), 2.89 - 2.93 (5H, m), 3.36 - 3.42 (2H, m), 6.87 - 6.95 (2H, m), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.45 - 7.61 (9H, m), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.61 (1H, t), 10.48 (1H, s), 11.10 (4H, bs).
Exemplo 289: 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2- il)ciclohexanamina, diasteromero apoiar
Exemplo 290: 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2- il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diasteromero polar
1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (diasteromero polar) e
1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina,
diasteromero apoiar (289) Se diluiu o exemplo 252 (257 mg, 0.58 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 15 ml). Logo, se adicionou aos poucos à mescla pó de Sn (2 g, 16.8 mmol) en o lapso de 60 minutos a temperatura ambiente. A mescla se agitou durante toda a noite (18 horas) a temperatura ambiente. A sustância sólida amarela precipitada se retirou mediante um filtro. A crosta do filtro se avó com ácido acético glacial (10 ml), se esquentou hasta temperatura de ebulição em etanol (10 ml) e finalmente se separou mediante filtração. Combinou-se a sustância sólida com 2N de NaOH (10 ml) e etilacetato (20 ml) e se agitou durante 20 minutos. A sustância sólida existente en o limite de fases 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2- il)ciclohexanamina, diasteromero apoiar) mediante um filtro e dessecado (158 mg, ponto de fusão: 310-314 0C1 rendimento de 61%) e se utilizou para formar o citrato (ponto de fusão: 290). A solução de ácido acético glacial / HBr, as fases de etilacetato e a solução etanólica foram concentradas no vaporizador giratório hasta se secar se e se concentraram todos os resíduos. A mescla assim obtida se basificou com 5N de NaOH (10 ml) e se extraiu com etilacetato (5 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com MgSO4 e logo concentradas, o resíduo se purificou mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 G (10 g): EtALc / EtOH 1:1 (150 ml)]. De este modo, se obteve o exemplo 289 (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 30 mg (11%) em forma de sustância sólida banca com um ponto de fusão de 211 - 218 0C.
1H-NMR (300 MHz, CDCI-3) □ ppp: 1.18 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 1.58 - 1.74 (m, 2H), 2.08 (s, 6H); 2.46-2.50 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.86 - 3.08 (m, 4H), 6.90 - 7.15 (m, 6H), 7.18 - 7.32 (m, 1H), 7.34 - 7-45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 8.43 (dd, J = 4.44, 157 Hz1 2H). 13C-NMR (101 MHz1 CDCI-3) □ ppm: 25.5, 29.4, 33.5, 35.7, 36.2, 38.1, 61.5, 108.9, 110.5, 113.7, 113.9, 115.2, 117.9, 119.2, 121.2, 123.8, 124.2, 128.4, 129.4, 135.1, 139.0, 149.37, 151.2, 161.8, 164.3.
1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1) diasteromero polar (290)
Se esquentou hasta temperatura de ebulição 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2- (piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diasteromero mais polar) (140 mg, 0.36 mmol) em isopropanol (100 ml). As partículas não dissolvidas foram retiradas mediante um filtro. A solução obtida foi mesclada com ácido cítrico (160 mg, 0.83 mmol) diluído em isopropanol quente (3 ml). O volume do solvente se reduziu a aprox. 20 ml em o vaporizador giratório e logo se esfriou a mescla a 5 0C e se deixou repousar a esta temperatura, o sedimento resultante se separou mediante um filtro e logo se dessecou ao alto vácuo. De este modo se obteve o exemplo 290 com um rendimento de 84 mg (41 %) com um ponto de fusão de 143 - 151 0C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d3) □ ppp: 1.29 - 1.49 (m, 4H), 2.02 (s, 6H), 2.52 - 2.67 (m, 6H), 2.67 - 2.78 (m, 3H); 2.79 - 3.03 (m, 4H), 6.87 - 7.03 (m, 2H), 7.05 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.36 - 7.50 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 4.53, 1.36 Hz, 2H), 10.60 (s, 1H).
Exemplo 291: N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero apoiar
Exemplo 292: N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar
N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, (diastereómero apoiar e polar) Se diluiu o exemplo 254 (350 mg, 0.86 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr ao 33%, 18 ml). Logo, se adicionou aos poucos à mescla pó de Sn (1.02 g, 8.6 mmol) em o lapso de 40 minutos a temperatura ambiente. Precipitou-se uma suspensão amarela. A mescla se agitou durante 20 horas mais. Logo se diluiu a mescla com diclorometano (50 ml) e se alcalinizou sob congelamento com 5N de solução de hidróxido de sódio (50 ml). As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (3 χ 30 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com MgSO4 e logo filtradas. Os componentes líquidos do filtrado foram completamente retirados ao vácuo. Ficou uma sustância sólida amarelo calor (534 mg) que foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (50 g): Etilacetato / metanol 4:1 (500 ml), metanol / etilacetato 3:2 (500 ml), 4:1 (500 ml)]. De este modo, pode obter
se N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina
(diastereoisomero mais apoiar) (178 mg, 50%, ponto de fusão: 251 - 256 0C), assim como o diastereoisomero mais polar (97 mg, 28%, ponto de fusão: 224 -227 0C). N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:1), dastereomero apoiar
Se diluiu sob esquentamento N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2- il)ciclohexanamina (diastereoisomero mais apoiar) (178 mg, 0.43 mmol) em etanol (20 ml) e se mesclou com ácido cítrico (100 mg, 0.52 mmol) diluído em metanol (4 ml). A solução se agitou durante 17 horas, logo se concentrou a aprox. 3 ml e se mesclou com dietiléter (5 ml) hasta que se cristalize, o sedimento incolor assim obtido foi extraído e enxaguado com dietiléter (5 ml). De este modo, se obteve o exemplo 291 com um ponto de fusão de 267 - 277 0C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppp: 1.30 - 1.48 (m, 2H), 1.80 - 1.99 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); 2.21 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.49 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 33.53, 15.20 Hz1 2H), 7.72 - 2.93 (m, 3Η), 2.93 - 3.08 (m, 2Η), 6.90 - 6.99 (m, 1Η), 7.11 - 7.20 (m, 2Η), 7.23 - 7.31 (m, 1Η), 7.37 - 7.45 (m, 1Η), 7.45 - 7.55 (m, 3Η), 7.59 - 7.69 (m, 2Η). 8.39 (d, J = 5.09 Hz1 2H), 10.98 (s, 1H).
13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 24.8, 26.4, 26.9, 32.3, 32.5, 36.0, 43.7, 60.8, 71.6, 107.6, 110.5, 117.7, 118.1, 120.2, 124.2, 126.1, 127.4, 128.8, 135.2, 139.8, 149.1, 150.7, 171.2, 176.1.
N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:1), dastereomero polar (292)
Se diluiu sob esquentamento N-metil-1 -fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indoi-2- il)ciclohexanamina (diastereoisomero mais polar) (97 mg, 0.284 mmol) em etanol (10 ml) e se mesclou com ácido cítrico (55 mg, 0.284 mmol) diluído em metanol (2 ml). Depois de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, começou a precipitar se uma sustância sólida incolor que foi filtrada e enxaguada com dietiléter (5 ml). De este modo, se obteve o exemplo 292 com um rendimento de 52% (74 mg) com um ponto de fusão de 243 - 245 0C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) □ ppp: 1.33 - 1.58 (m, 4H), 1.62 - 1.87 (m, 2H), 2.01 (s, 3H); 2.51 (dd, J = 24.19, 15.02 Hz + DMSO), 2.60 - 2.75 (m, 3H), 2.75 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 6.84 - 7.01 (m, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H), 7.33-7.54 (m, 4H), 7.54-7.66 (m, 2H). 8.37-8.48 (m, 2H), 10.41 (s, 1H). 13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 25.1, 26.9, 28.5, 33.8, 35.7, 36.0, 44.6, 59.9, 71.1, 107.7, 117.4, 118.0, 120.0, 124.0, 127.7, 128.7, 135.2, 137.8, 139.2, 149.2, 150.7, 171.5, 177.2.
Exemplo 293: 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-metil-1H-indol, citrato (2:1), diastereómero apoiar 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-metil-1H-indol, (diastereómero apoiar) Variante 1:
Se diluiu o exemplo 258 (211 mg, 0.627 mmol) em metanol (30 ml) e se mesclou com paladio ao carbono (5%, 50 mg). A mescla reativa foi hidratada durante 3.5 horas a uma pressão de 3 bar. o catalisador foi separado a través de celite e o filtrado concentrado, o resíduo (200 mg, óleo marrom caro) foi separado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g): Etilacetato / metanol 10:1 (200 ml), etilacetato / metanol 4:1 (200 ml), metanol (200 ml)]. Se obteve 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1- il)clclohexil)-3-metil-1 H-indol, (diastereómero apoiar) com um rendimento de 10% (20 mg) e o diastereoisomero mais polar com um rendimento de 67% (143 mg). Ambos diastereoisomeros apareceram como sais incolores em a cromatografia. Variante 2:
Se diluiu o exemplo 258 (180 mg, 0.535 mmol) em HBr / ácido acético glacial (HBr aos 33%, 10 ml) em o lapso de 1 hora a temperatura ambiente. Logo se adicionou de a poucos a mescla pó de estanho (64 mg, 0.535 mmol) em o lapso de 10 minutos. Depois de concluída a adição, se seguiu agitando a mescla reativa durante minutos mais. Sob esfriamento se combinou a mescla com água (20 ml) e se agitou durante 15 minutos a temperatura ambiente. A sustância sólida coloreada precipitada foi extraída, enxaguada com água (4x5 ml) e diclorometano (2x5 ml). Obteve-se bromuro de hidrogeno do composto de diastereoisomeros com um rendimento de 69% (155 mg). A sal foi absorvida em um composto de diclorometano (30 ml), água (20 ml) e 1 N de soda cáustica (2 ml) e se agitou durante 30 minutos a temperatura ambiente. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo (107 mg, óleo coloreado) foi dessecado mediante cromatografia [gel de sílice 60 (20 g); etiIacetato / metanol 10:1 (200 ml), etilacetato / metanol 4:1 (200 ml), metanol (200 ml)]. Se obteve o diastereoisomero mais apoiar com um rendimento de 31% (56 mg) e o diastereoisomero com um rendimento de 17% (31 mg). Ambos diastereoisomeros apareceram em a cromatografia como sais incolores. 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato (2:1), diastereómero apoiar
A sal do diastereómero mais apoiar (76 mg) foi absorvida em um composto de diclorometano (30 ml), água (20 ml) e 1 N de soda cáustica (1 ml) e se agitou durante 1 hora a temperatura ambiente. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo (75 mg, 0.221 mmol, óleo coloreado) foi diluído em etanol (5 ml) e mesclado com uma solução etanólica (1.5 ml) de ácido cítrico (46 mg, 0.24 mmol). De imediato, se observou uma precipitação. Al cabo de 30 minutos, se adicionou dietiléter (15 ml). Depois de um tempo de reação de 1 hora a temperatura ambiente, se separou a sustância sólida mediante filtração e se enxaguou com dietiléter (2x2 ml). Se obteve o exemplo 293 com um rendimento de 70% (67 mg) com um ponto de fusão de 214 - 216 0C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) □ ppp: 0.94 (t, 3H), 1.12 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.70 (m, 7H), 1.70 - 2.03 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.54 (dd, 3H), 2.63 - 3.11 (m, 3H), 6.88 - 7.02 (m, 2H), 7.30 8 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
Exemplo 294: (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-(1 -(fenilsulfonil)-l H-indol) Se diluiu 1-benzosulfonil-1 H-indol (504 mg, 2 mmol) com a ketona (Ket-10) (434 mg, 2 mmol) em diclorometano (20 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.2 ml, 2.3 mmol). Agitou-se a mescla durante 15 horas a temperatura ambiente. Devido a que segundo a cromatografia de capa delgada a transformação não era completa, se agitou a mescla durante 3 dias mais. Para recondicionar, se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (10 ml) e se agitou durante 20 minutos mais. Depois de separar as fases orgânicas, se extraiu a fase líquida com diclorometano (3 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo concentrados, o produto bruto (917 mg) foi purificado mediante cromatografia em coluna (eluinte: EtOAc). Aparte do composto de bisindol (178 mg, ponto de fusão: 237 - 242 0C) se obteve a olefina desejada com um rendimento de 440 mg (48%, ponto de fusão: 165- 167 0C) en forma de cristais. N,N-dimetil-1-fenil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina: diastereoisomero mais apoiar
Se suspendeu a olefina assim obtida (300 mg, 0.66 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr 10 ml) (no toda a sustância se diluiu, por isso se utilizaram quantidades maiores de HBr). Logo, se adicionou de a poucos pó de Sn (0.8 g, 7 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 40 minutos. Depois de concluir a adição, se agitou a mescla reativa durante 3 horas mais. Para recondicionar, se concentrou o composto em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (20 ml). A solução obtida se mesclou e extraiu com diclorometano (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o resíduo obtido (290 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna (eluinte: 1) EtOAc; 2) EtOAc / EtOH 2:1; 3) EtOH.
Se obteve o diastereoisomero mais apoiar que em a cromatografia de capa delgada se encontrou perto do frente de solventes empregando EtOAc, com um rendimento de 29 mg (9%) en forma de óleo amarelo, o diastereoisomero mais polar que en a cromatografia de capa delgada se encontrou cerca de a mancha inicial se obteve com um rendimento de 132 mg (43%) em forma de sustância banca amarela (ponto de fusão: 139- 142 0C). o produto de partida se recuperou hasta em 40%. 1H-NMR (300 MHz1 CDCI6) □ ppm: 1.54 - 1.78 (m, 2H), 1.82 - 1.96 (m, 2H), 1.99 - 2.17 (m, 8H), 2.65 - 2.90 (m, 3H), 7.17 - 7.64 (m, 12H), 7.82 - 8.03 (m, 3H) 13C-NMR (101 MHz1 CDCI3) □ ppm: 27.7, 33.3, 34.7, 37.8, 58.8, 113.8, 119.9, 121.7, 122.9, 124.5, 126.8, 129.0, 130.6, 133.5, 135.4, 138.5, 139.8.
Exemplo 295: N,N-dimetil-1-fenil-4-(1-(fenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina: diastereoisomero mais polar
O diastereoisomero mais polar obtido em o exemplo 294 se processa pelo demais igual que o exemplo 295.
1H-NMR (300 MHz, CDCI6) □ ppm: 1.30-1.51 (m, 2H), 1.87-2.07 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.75 - 2.94 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.52 (m, 9H), 7.33 - 7.81 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.21 Hz, 1H)
13C-NMR (101 MHz1 CDCI3) □ ppm: 29.1, 33.0, 34.7, 38.1, 63.1, 113.7, 119.7, 121.2, 122.9, 124.5, 126.6, 127.3, 128.3, 129.1, 130.2, 133.5, 134.8, 135.4, 138.2.
Exemplo 296: (±)-2-(4-dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(metil)-(1-(oxiran-2- ilmetil)-1 H-indol: composto de diastereómeros
Se diluiu a base livre do Exemplo 16 (350 mg, 1.06 mmol) em dimetilformamida / tetrahidrofurano (20 ml, 1:1). Se mesclou a solução amarelo caro transparente com anidrido de sódio (suspensão aos 60% em óleo mineral, 110 mg, 2.75 mmol) a temperatura ambiente. A mescla reativa recém começou a gassificarse. Logo, se precipitou uma sustância sólida cara de a mescla reativa. Agitou-se durante 1 hora a 57 0C (temperatura do banho de óleo). Logo, se adicionou epiclorohidrina (255 mg, 0.22 ml, 2.75 mmol, 1183 g/ml) a esta temperatura. A mescla reativa começou a ferver. Agitou-se durante 1 hora a 57 0 C (temperatura do banho de óleo). Logo, se combinou a mescla reativa com água (30 ml) e dietiléter (20 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos. Logo, se separaram as fases. A fase líquida se extraiu com etilacetato (2 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com uma solução líquida saturada de NaCI (3 χ 10 ml), dessecadas com sulfato de sódio e filtradas. Logo, os componentes líquidos foram totalmente separados ao vácuo. Obteve-se um óleo amarelo caro que seguia contendo dimetilformamida. Durante a noite, do óleo cristalizado se originou uma sustância sólida incolor que no pode diluir se em metanol. Filtrou-se a sustância sólida e se dessecou ao vácuo (100 mg, 0.26 mmol, 25%, ambos diastereoisomeros). o filtrado se absorveu em gel de sílice tosco e se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (150 g); etilacetato (500 ml); etilacetato / metanol 5:1 (500 ml), 2:1 (500 ml)]. Se isolou mais epóxido (200 mg, 0.52 mmol. 49%, ambos diastereoisomeros; ponto de fusão: 147 - 150 0C). 1H-NMR (400 MHz, TA, DMSO-D6) □ ppm: 156 (s, br, 1H), 1.88-2.25 (m, br, 12H), 2.36 (psd. 1H), 2.57 - 3.03 (m, 4H), 3.77 - 3.83 (m, 1H), 3.90 - 4.14 (m, 1H), 5.96 (s, br, 1H), 6.97 (pst, 1H), 7.06 (pst, 1H), 7.27 (pst, 1H), 7.36 - 7.51 (pst. e psd, 6H)
13C-NMR (101 MHz, DMSO-de) □ ppm: 8.66, 8.68, 26.93, 26.99, 28.96, 29.01, 32.71, 32.75, 44.66, 44.84, 44.94, 45.19, 50.71, 60.18, 60.20, 106.12, 106.16, 110.08, 110.09, 117.94, 118.66, 118.67, 120.84, 126.45, 127.17, 127.19, 127.47, 127.49, 127.95, 129.23, 129.25, 131.00, 135.99, 136.02, 138.42, 138.49, 142.26. 142.27.
Exemplo 297: N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)-1-
fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero mais polar
Se diluiu a base livre do derivado escatol mais polar - Exemplo 18 (500 mg, 1.50 mmol) en dimetilformamida / tetrahidrofurano (20 ml, 1:1) e a solução amarelo caro transparente se mesclou com anidrido de sódio (suspensão ao 60% em óleo mineral, 210 mg, 3.13 mmol). A mescla reativa começou a gasificar se. Logo, se precipitou uma sustância sólida mais cara a partir de a mescla reativa. Agitou-se durante 1 hora a 57 0C (temperatura do banho de óleo). Logo, se adicionou a epiclorohidrina (290 mg, 0.122 ml, 3.13 mmol; 1,183 g/ml). A mescla reativa começou a ferver. Agitou-se durante 1 hora a 57 0C (temperatura do banho de óleo). Logo, se mesclou a sustância reativa com água (30 ml) e dietiléter (20 ml). A mescla se agitou durante 10 minutos. Logo, foram separadas as fases. A fase liquida se extraiu com etilacetato (2 χ 20 ml). Tratou-se de extrair a fase líquida com diclorometano, pero sem êxito. Não pode extrair se nenhum epóxido. Todas as fases orgânicas (etilacetato e dietiléter) foram enxaguadas com uma solução líquida saturada de NaCI (3 χ 10 ml), dessecadas com sulfato de sódio e logo filtradas. Logo, os componentes líquidos foram completamente retirados ao vácuo. Se tratou de separar mediante cromatografia o resíduo [gel de sílice 60 (150 g); etilacetato / metanol 1:1 (1500 ml)]. Pode isolar se 215 mg (0.55 mmol, 37%) do composto objetivo polar em forma de pó incolor. Citrato polar
O derivado de escatol mais polar assim obtido (50 mg, 0.1296 mmol) se dissolveu em etanol fervendo (3 ml). Adicionou-se com ácido cítrico (27 mg, 0.14 mmol). A solução transparente se agitou durante 30 minutos a temperatura de ebulição. Logo, se esfriou a mescla reativa a temperatura ambiente e se deixou repousar durante 24 horas a esta temperatura. Precipitou-se um sedimento micro cristalino incolor que foi filtrado e enxaguado com etanol (2x5 ml). Se obteve 52 mg (0.090 mmol, 69%) do citrato mais polar (Ponto de fusão: 182- 184 0C).
Exemplo 298: 1 -(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-metil- 1 H-indol-1 -il)propan-2-ol, citrato (1:1), razemato Se suspendeu o exemplo 296 (150 mg, 0.39 mmol) em etanol (15 ml). A suspensão se mesclou a temperatura ambiente com dimetiamina (35 mg, 0.78 mmol, 30%, em etanol, 0.14 ml, 0.76 g/ml). Devido a que no pode observar se nenhuma reação a temperatura ambiente, se agitou a mescla reativa durante 10 horas a 59 0C (temperatura do banho de óleo). Logo se concentrou ao vácuo a mescla reativa hasta secar se. O aminoálcool isolado em forma de óleo amarelo caro (120 mg, 0.26 mmol, 67%) estava um pouco contaminado mas se utilizou para preparar o citrato.
A uma solução do aminoálcool assim obtido (110 mg, 0.26 mmol) em etanol fervendo (3 ml) se adicionou ácido cítrico (54 mg, 0.28 mmol). ). A solução transparente se agitou durante 30 minutos a temperatura de ebulição. Logo, se esfriou a mescla reativa a temperatura ambiente. Precipitou-se uma sustância sólida amarelo caro que foi filtrado e enxaguado com etanol (3 χ 1 ml). Se isolou 48 mg (0.08 mmol, 30%) do citrato (Exemplo 298) (Ponto de fusão: 170- 173 0C). Exemplo 299: 1-(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1H- indol-1-il)propan-2-ol, citrato (1:1), diastereómero mais polar
Se adicionou dimetiamina (37 mg, 0.82 mmol, 33%, em etanol. 0.15 ml, 0.76 g/ml) a base livre do epóxido Exemplo 297 (160 mg, 0.41 mmol) em etanol (15 ml) a temperatura ambiente. Devido a que no houve nenhuma reação a temperatura ambiente, se agitou a mescla reativa durante 4 horas a 59 0C (temperatura do banho de óleo) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Logo, se concentrou ao vácuo a mescla reativa a aprox. 5 ml. Precipitou-se uma sustância sólida incolor que foi filtrada. Se obteve 132 mg (0.30 mol, 74%) do aminoálcool mais polar. Citrato polar A uma solução do aminoálcool mais polar assim isolado (112 mg, 0.26 mmol) em etanol fervendo (3 ml) se adicionou ácido cítrico (55 mg, 0.284 mmol). A solução transparente se agitou durante 30 minutos a temperatura de ebulição. Logo, se esfriou a mescla reativa a temperatura ambiente e se deixou repousar durante 24 horas a esta temperatura. Precipitou-se rapidamente do etanol quente um sedimento micro cristalino incolor que foi filtrado e dessecado ao vácuo. Se isolou 128 mg (0.21 mmol, 79%) do citrato mais polar (Exemplo 299).
Exemplo 300: (±)-2-(3-(4-(dímetiamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-1-il)etanol clorhidrato
Sob gás protetor, se a ketona (Ket-10) (217 mg, 1 mmol) e 2-indol-1-ll - etanol (Ind- 107) (1.61 mg, 1 mmol) em diclorometano absoluto (10 ml). Logo, se adicionou ácido trifluorometanosulfónico - trimetilsililester (0.2 ml, 1.03 mmol). Agitou-se a mescla reativa durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar se diluiu a solução lia transparente com 1N de soda cáustica (10 ml) observando se uma decoração. Agitou-se durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase líquida foi extraída com diclorometano (2x10 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água, dessecadas com Na2SO4 e concentradas, o produto se purificou mediante cromatografia [gel de sílice G [40 g, metanol / NH3 (500:1)]. Se obteve a olefina desejada em forma de óleo marrom caro com um rendimento de 30% (104 mg). Citrato
A uma solução de a olefina assim obtida (104 mg, 0.3 mmol) em etil metil ketona (5 ml) se adicionou clortrimetilsiano (0.06 ml, 0.45 mmol) e se agitou durante 2 horas a temperatura ambiente. A mescla reativa se tingiu de cor vermelho. Se obteve o clorhidrato (Exemplo 300) como sustância sólida cor Iaca com um rendimento de 68% (81 mg) com um ponto de fusão de 217 - 219 0C.
1H-NMR (400 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 1.84 - 2.04 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m), 6H), 2.80 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 3.08 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.53 Hz, 2H), 4.01 -4.20 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.10-6.21 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.07
- 7.17 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 - 7.56 (m, 4H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 10.64-10.88 (m, 1H).
Exemplo 301: (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-(1-(fenilsulfonil)-1 H-indol) clorhidrato, citrato (1:1)
Se diluiu a olefina preparada segundo o exemplo 294 N,N-dimetil-1-fenil-4-(1- (fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)ciclohex-3enamina (150 mg, 0.33 mmol) a temperatura de ebulição em etanol (20 ml) e se mesclou com ácido cítrico (65 mg, 0.34 mmol) diluído em etanol quente (3 ml). Devido a que depois de refrigerar a mescla no se precipitou nenhum sedimento, se concentrou o solvente em o vaporizador giratório. o resíduo se dissolveu em isopropanol (12 ml) a temperatura de ebulição . Ao esfriar se, se precipitou um sedimento pegajoso que se volveu cristalino depois de mesclar se e deixar se repousar prolongada mente. A sustância solida se retirou mediante um filtro e logo se dessecou. De este modo, se obteve o produto desejado com um rendimento de 171 mg (63%, ponto de fusão: 198 - 200 0C) em forma de citrato
(Exemplo 301).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) □ ppm: 1.68- 1.88 (m, 1H), 2.13-2.41 (m, 9H), 2.45
- 2.76 (m, 4H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.93 - 3.06 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.21 - 7.45 (m, 5H), 7.49 - 7.61 (m, 4H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.72 - 7.80 (m, 1H), 7.89 - 8.01 (m, 3H) 13C-NMR (101 MHz1 DMSO-de) □ ppm: 26.4, 27.8, 30.0, 38.0, 38.0, 62.7, 71.6 (s, 1C), 113.3, 121.2, 122.6, 123.0, 123.3, 124.9, 126.6, 127.5, 127.9, 128.9, 128.9, 129.8, 134.6, 134.7, 136.8, 138.5, 171.2. 176.2.
Exemplo 302: (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-1H-indol clorhidrato 4-benzil-4-dimetilamino-1-(1-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanol
Sob uma corrente de argón, se esfriou a -5 0C uma solução de 2-metilindol (500 mg, 3.81 mmol) em THF seco (20 ml). Logo, se pipetou com cuidado tert-butil lítio (4.19 mmol, 2.47 ml de 1.7 M de uma solução de pentano) de tal modo que a temperatura de reação no excedeu de 0 0C. Depois de concluída a adição, a mescla reativa se agitou durante 2 horas a 0 0C. Logo, se pipetou uma solução de 4-benzil-4- dimetilaminociclohexanol (Ket-3) (880 mg, 3.81 mmol) em THF seco (7 ml) a 0 0C. Se agitou a mescla durante 15 minutos a 0 0C e logo 4 dias a temperatura ambiente. Conduziu-se a mescla reativa com uma solução saturada de cloruro de amônio (20 ml), se separou a fase orgânica e se extraiu a fase líquida com cloruro de metileno (20 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com sulfato de sódio. Logo, se extraiu ao vácuo o solvente. A depuração se efetuou mediante cromatografia instantânea [gelo de sílice, ciclohexano / EtOAc 8:2]. Se obteve 456 mg (33%) do ciclohexanol desejado com um ponto de fusão de 105 -107 °C. Originou-se só 1 dos dois diastereoisomeros possíveis. [1 -benzil-4-(1 -metil-1 H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]dimetiamina
Se esquentou uma solução do ciclohexanol assim preparado (500 mg, 1.53 mmol) em ácido bromídrico (5 ml, 48%) durante 15 minutos sob reciclagem. O valor do pH de a mescla reativa esfriada se fixou em 9 com uma solução de 5N de NaOH. Logo se extraiu a mescla com diclorometano (4-10 ml). Todas as fases orgânicas foram dessecadas com NaOH e se extraiu ao vácuo o solvente. A depuração se realizou mediante cromatografia instantânea cromatografia [gel de sílice, ciclohexano / EtOAc (1:1)]. Se obteve 230 mg (44%) de a olefina desejada.
[1-benzil-4-(1-metil-1H-indol-2-il)ciclohex-3-enil]dimetiamina clorhidrato (302) Para elaborar o clorhidrato, se diluiu a olefina assim obtida (220 mg, 0.638 mmol) en etil metil ketona (5 ml), se mesclou com clortrimetilsiano (105, 0.96 mmol) e se agitou durante 1 hora a temperatura ambiente em um recipiente de reação aberto. Extraiu-se a sustância sólida general. De este modo, se obteve o clorhidrato (302) com um rendimento de 160 mg (66%) em forma de sustância sólida banca com um ponto de fusão de 244 - 246 0C. Exemplo 303: N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1-(tiofen-2- il)ciclohexanamina, clorhidrato, diastereómero apoiar
Exemplo 304: N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)-1-(tiofen-2- il)ciclohexanamina, clorhidrato, diastereómero polar
N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina,
clorhidrato, (diastereómero apoiar e polar)
Se suspendeu o exemplo 251 (316 mg, 0.74 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr 10 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho a temperatura ambiente (439 mg, 3,7 mmol) em o lapso de 10 minutos. Depois de concluir a adição, se agitou a mescla reativa durante 24 horas a temperatura ambiente, originando se uma solução transparente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (75 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (50 ml), dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas. o produto bruto obtido (220 mg) pode purificar se mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (30 g); metanol (300 ml)]. Se obteve N1N- dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) com um rendimento de 60 mg (19%). o diastereoisomero mais polar se assimilou com um rendimento de 43 mg (13%). N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)-1-(tiofen-2-il)ciclohexanamina, clorhidrato, diastereómero apoiar
Se diluiu N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1 -(tiofen-2-
il)ciclohexanamina (diastereómero mais apoiar) (60 mg, 0.13 mmol) em etilacetato (20 ml). Pipetou-se lentamente a temperatura ambiente Me3SiCI (25 μΙ, 0.2 mmol) e se agitou durante 1 hora. Se precipitou um sedimento banco que foi filtrado, enxaguado com etilacetato (2x5 ml) e logo dessecado. o exemplo 303 (59 mg, Ponto de fusão: 199 - 204 0C. rendimento 90%) foi uma sustância sólida banca. 1H-NMR (400 MHz1 TA, DMSO-de) _ ppm: 1.49 (psq, 2 H), 2.08 (pst, 1 H); 2.38 (psq 2 H); 2.65 (psd, 6H), 2.90 (psd, 2H), 2.99 (psqt, 1H), 3.08 (pst, 4H), 6.94 (pst, 1H), 7.02 (pst, 8H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.48 (psd, 1H), 7.51 (psd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.82 - 7.93 (m, 1H), 8.72 (d, J = 6.43 Hz, 2H), 10.57 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).
Exemplo 305: N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina, diastereómero polar
Exemplo 306: N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina, diastereómero apoiar (±)-2-(4-(metilamino)-4-(4-metiltiazol-2-il)ciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol
Se diluiu 3-metilindol (lnd-10) (367 mg, 2.8 mmol) e a ketona (Ket-18) (750 mg, 3.3 mmol) em diclorometano (25 ml) e se mesclou com ácido trifluorometanosulfónico (0.4 ml, 4.5 mmol). A mescla se agitou durante 24 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar se combinou a mescla reativa com 2N de NaOH (20 ml) e se seguiu agitando durante 20 minutos mais a temperatura ambiente. Depois de a separação de fases, se extraiu a fase líquida com etilacetato (2 χ 20 ml). Todos os extratos orgânicos foram dessecados com Na2SO4 e logo se concentraram, o produto bruto ((±)-2-(4-(metiamina)-4-(4-metiltiazol-2-il)ciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H- indol) se obteve como óleo amarelo com um rendimento de 940 mg (99%) e se utilizou na seguinte reação sem mais depuração.
N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina, diastereómero polar (305) e N-metil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina, diastereómero apoiar (306)
Se suspendeu (±)-2-(4-(metilamino)-4-(4-metiltiazol-2-il)ciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H- indol (935 mg, 2.7 mmol) em HBr / ácido acético glacial (33%, HBr, 40 ml). Logo, se mesclou de a poucos com pó de estanho (1.6 g, 13.8 mmol) a temperatura ambiente em o lapso de 30 minutos. Depois de concluir a adição, se seguiu agitando a mescla reativa durante 24 horas mais a temperatura ambiente. Para recondicionar, se diluiu a mescla com EtOH (20 ml) e se concentrou em o vaporizador giratório hasta secar se. o resíduo remanente se basificou com a adição de 5N de NaOH (100 ml) e se agitou 18 horas com etilacetato (30 ml) a temperatura ambiente. As fases foram separadas. A fase líquida se extraiu com etilacetato (4 χ 20 ml). Todas as fases orgânicas foram enxaguadas com água (30 ml), dessecadas com Na2SO4 e logo concentradas, o resíduo obtido (1 g) foi depurado mediante cromatografia em coluna [gel de sílice 60 (70 g); EtOAcI (400 ml), metanol (400 ml)]. Se obteve o exemplo 305 com um rendimento de 416 mg (30%) em forma de óleo amarelo. Se obteve o exemplo 306 com um rendimento de 249 mg (18%) em forma de óleo amarelo.
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-D6) □ ppm: 1.66- 1.87 (m, 3H), 1.89-2.01 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 2.42 - 2.47 (m, 3H), 2.56 - 2.72 (m, 2H), 2.82 - 2.98 (m, 1 Η), 6.83 - 7.01 (m, 2Η), 7.08 - 7.24 (m, 1Η), 7.34 (d, J = 7.22 Hz1 1 Η), 7.47 (s, 1 Η), 10.45 (s, 1Η)
1H-NMR (400 MHz1 DMSO-D6) □ ppm: 1.60- 1.67 (m, 2H), 1.91 -2.05 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 6.96 - 7.01 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H)
13C-NMR (101 MHz1 DMSO-ds) □ ppm: 8.3, 17.0, 26.9, 28.9, 34.1, 35.1, 58.6, 103.6, 110.4, 113.8, 117.4, 119.9, 128.6, 135.1, 139.8, 151.2, 180.2.
Exemplo 307: 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etanol, composto de diastereómeros
2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etanol, composto de
diastereómeros (219b)
Se diluiu a ketona (Ket-10) (8.8 g, 40.48 mmol) e o indol (lnd-5) (6.52 g, 40.48 mmol) em diclorometano absoluto (250 ml) a 0 0C. Logo, se adicionou rapidamente ácido trifluorometanosulfónico (8.76 ml, 44.52 mmol) em diclorometano absoluto (10 ml) e se agitou durante 20 minutos sob congelamento. Logo, se agitou a mescla durante toda a noite a temperatura ambiente. Para recondicionar se combinou a mescla reativa com 1N de NaOH (120 ml) e se agitou durante 10 minutos a temperatura ambiente, tingindo se de amarelo a mescla e precipitando se um sedimento. Seguiu-se agitando durante 20 minutos sob congelamento. Extraiu-se o sedimento precipitado, se suspendeu uma vez mais em etanol, se extraiu e se dessecou ao vácuo.
Este composto se utilizou para outras síntese.
Rendimento: 8.63 g (59%) (1:1) Composto de 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex- 1-enil)-1 H-indol-3-il)etanol e N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan- 1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amino). Levou-se o composto (8.63 g, 23.88 mmol) en HCI concentrado (730 ml) e se agitou durante toda a noite a temperatura ambiente. Logo, se adicionou de a poucos estanho (35.1 g, 303.33 mmol) em o lapso de 2 horas (sempre se precipitou um sedimento que volvia a diluir se depois de ser agitado em forma prolongada e ao final de a adição mudou a cor de vermelho / alaranjado a gris) e se seguiu agitando durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Para recondicionar se combinou a mescla com 5N de NaOH (aprox. 1500 ml) sob congelamento e se agitou durante 10 minutos a temperatura ambiente, precipitando se um sedimento banco, o sedimento foi extraído a través de celite e enxaguado com CH2CI2 (2 χ 100 ml) e levado a ebulição com etanol (3 χ 100 ml) e finalmente filtrado, o filtrado foi concentrado ao vácuo, o resíduo sólido se recristalizou a partir de toluol.
Rendimento (307): 4.29 g (49%, composto de diastereómeros; ponto de fusão: 205 - 2100C Diastereómero 1:
1H-NMR (DMSO-D6): 1.49 (2H, m), 1.62 (2H, m); 2.03 (6H, s); 2.15 (2H, m), 2.81 (4H, m), 3.49 (2H, m), 4.57 (1H, t, OH), 6.90 (2H, mn), 7.38 (5H, m), 10.64 (1H, s). Diastereómero 2:
1H-NMR (DMSO-D6): 1.48 (2H, m), 1.80 (2H, m); 1.96 (2H, m); 2.38 (6H, s), 2.56 - 2.64 (4H, m), 2.81 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.49 (3H, m), 6.89 (2H, m), 7.14 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.51 (5H, m), 10.35 (1H, s), citrato.
Os exemplos que se mencionam a continuação foram identificados mediante as análises HPLC-MS:
Exemplo Pico MS 1 363.2
3 403.2 8
9
10
16
17
18
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
48
49
51
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
395/407
375.2 403.2
428.1
379.2
286.3 333.3 288.3 370.2 311.2 379.2 399.2
363.2
329.3 304.2
316.2
345.3 311.3
371.2
337.3 312.3 427.2
421.2
393.3 387.3 368.2 407.2
373.2
339.3 314.3 298.2
389.2
355.3
490.2
440.3
402.2
438.3
409.2
448.3 405.2 372.2
372.2
338.3 338.3 358.3 415.2 415.2 381.2 401.2 365.2 78 365.2 79 331.3 80 351.2 81 351.2 120 431.2 121 397.2 122 397.2 123 417.2 124 417.2 125 343.3 126 343.3 127 363.2 128 318.2 129 347.3 130 347.3 131 313.3 132 313.3 133 373.2 134 373.2 135 339.3 136 314.3 139 429.3 140 429.2 141 423.2 142 423.2 143 395.3 144 395.3 145 389.3 147 415.3 148 415.3 149 409.2 150 409 153 391.2 156 375.2 157 341.3 158 341.3 159 361.3 160 316.3 164 359.3 171 419.2 172 405.2 173 433.2 174 447.2 175 447.2 176 413.3 177 41.3 178 443.3 179 433.2 180 391.2 181 357.3 182 357.3 183 377.3 184 377.3 219 363.2 220 405.2 223 289.3 224 289.3 225 289.3 226 334.3 227 274.3 231 272.3 232 272.3 233 378.2 234 379.1 235 274.3 236 274.3 239 332.3 240 287.3 241 333.2 242 303.2 243 350.2
Ensaios Farmacológicos Determinação da fixação a ORL1
A fixação a receptores conforme a invenção foi analisada em um ensaio de fixação de receptores com 3H-nioceptina / Orfanina FQ com membranas de as células recombinantes CHO-ORL1. Este sistema de ensaios se levou a cabo de conformidade com os métodos apresentados por Ardati e outros (Mol. Pharmacol., 51, 1997, P. 816 - 824). A concentração de 3H-nioceptina / Orfanina FQ foi de 0.5 nM em estes ensaios. Os ensaios de fixação se realizaram, cada um, com 20 pg de proteína de membrana por cada 100 μΙ de mescla em 50 mM , pH 7.4, 10 mM de MgCI2 e 1 mM de EDTA. Se determinou a fixação ao receptor ORL1 empregando 1 mg de WGA-SPA vedas (Amersham Pharmacia, Friburgo) mediante incubação de 1 hora de a mescla a temperatura ambiente e a medição final no escintilómetro Trilux (Walac, Finandia). Em a Taba 1, se indica a afinidade com valor Ki nano molar em % de inibição a c = 1 μΜ. Determinação de a fixação a μ
Determinou-se a afinidade por o recepto respeito ao receptor μ-opioide humano em uma mescla homogênea em lâminas de micro títulos. Para tal efeito, se encubou sucessões fluidificantes de a fixação a ensaiar respectiva com uma preparação de membranas receptoras (15-40 μ9 de proteína por 250 μΙ de mescla de incubação) de células CHO-K1 que expressam o receptor μ-opioide (Preparação de membranas receptoras RB-HOM de a companhia NEN1 Zaventen, Bélgica) en presencia de 1 nmol/l de um ligando radioativo [3H]-naxolona (NET719, companhia NEN1 Zaventen, Bélgica), assim como 1 mg de contas WGA-SPA (contas WGA de aglutinina de gérmen de trigo de a companhia Amersham / Pharmacia, Friburgo, Alemanha) num volume global de 250 μΙ durante 90 minutos a temperatura ambiente. Complementou-se como tampa de incubação 50 mmol/ Tris-HCI com 0.05 de percentagem de peso de azida sódica e 0.06 de percentagem de peso de albumina sérica bovina. Para determinar a fixação não específica se adicionou 25 μιηοΙ de naloxona. Depois de concluído o tempo de reação de 90 minutos se centrifugou as lâminas de microtitulación durante 20 minutos com 1000 g e se determinou a radioatividade en um β-comtador (Microbeta, Trilux, companhia PerkinOmer Walac, Friburgo, Alemanha). Indicou-se o desplazamento porcentual do ligando radioativo a partir de sua fixação com o receptor μ-opioide humano com uma concentração de as sustâncias de ensaio de 1 pmol/l e como inibição porcentual (% de inibição) de a fixação específica. Partindo de a inibição porcentual de diferentes concentrações dos compostos a ser analisados de a fórmula general I ICso se calculou parcialmente concentrações inibidoras que exercem um 50% de a inibição do ligando radioativo. Mediante a conversão de a reação Cheng-Prusoff , se obteve os valores Ki de as sustâncias de ensaio. Ensaio analgésico de a Prova de Retirada de Cauda em um rato Os ratos foram colocados en uma jaula de ensaio e se colocou a base de a cauda ante a radiação térmica enfocada de uma lâmpada elétrica (Tipo retirada de cauda 50/08/1 bc, Abtec, Dr. Hess). A intensidade da lâmpada foi fixada de tal forma que o tempo de aceso da lâmpada hasta o retiro da cauda (latência de dor) nos ratos não tratados foi de 3 a 5 segundos. Antes de aplicar as soluções que continham o composto conforme a invenção e as respectivas soluções comparativas, os ratos foram duas vezes submetidos a uma prova durante 5 minutos calculando se o valor médio de estas medições como valor médio prévio a prova. Aplicaram-se en forma intravenosa as soluciones do composto conforme a invenção de a fórmula general I1 assim como as soluciones comparativas. Efetuou-se uma medição do dor cada 10, 20, 40 e 60 minutos depois de a aplicação intravenosa. o efeito analgésico se determinou como aumento de a latência do dor (% de efeito antinociceptivo possível máximo) segundo a seguinte fórmula: [(T1 -T0 /T2 -To)] x 100
Donde o tempo T0 é o tempo de latência antes de a aplicação; o tempo Ti1 o tempo de latência depois de a aplicação de a combinação de sustâncias ativas; e o tempo T2, a duração máxima de exposição (12 segundos). Ensaio analgésico de Prova de Retirada de caudas en ratas Analisou-se a eficaciaanalgésica dos compostos de prova em a prova Brennstrahl en as ratas segundo o método de D1Amour e Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74, 77 (1941). Para tal efeito, se empregou ratas fêmea Sprague Dawlee com um peso entre 134 e 189 g. Os animais foram colocados en jaulas de ensaio especiais e a base da cauda se dispôs ao alcance de uma radiação térmica enfocada de uma lâmpada (tipo retirada de cauda 50/08/1 bc, Abtec, Dr. Hess). A intensidade de a lâmpada foi fixada de tal modo que o tempo de aceso de a lâmpada hasta a retirada repentina de a cauda (latência do dor) tomou de 2,5 a 5 segundos nos animais que no receberam tratamento. Antes de a administração de um composto de prova, os animais foram dos vezes submetidos a uma prova previa en o lapso de 30 minutos e se calculou o valor médio de estas medições como valor médio prévio a prova. Se efetuou uma medição latência da dor cada 20, 40 e 60 minutos depois de a aplicação intravenosa. O efeito analgésico se determinou como aumento da latência da dor (% de efeito antinociceptivo possível máximo) segundo a seguinte fórmula:
[(Ti -T0/T2-T0)] x 100 Onde o tempo T0 é o tempo de latência antes de a aplicação; o tempo Ti1 o tempo de latência depois de a aplicação de a combinação de sustâncias ativas; e o tempo T2, a duração máxima de exposição (12 segundos).
Para calcular a dependência da dose, se determinou com a ajuda da análise da regressão as respectivas fixações de prova en 3 - 5 doses ascendentes logarítmicas que incluem as dose efetiva e máxima aplicada e os valores ED50. O cálculo de EDso se realizou com o máximo efeito, 20 minutos depois de a administração intravenosa de a sustância.
O modo de exemplo se determinou os seguintes valores:
Exemplo % de inibição % de inibição (μ) a 1 Prova Retirada de
(ORL1) a 1 μ ou Ki μΜ ou Ki [μΜ]
Cauda, intravenosa
[μΜ] 0.0012
0.0044
99% MPE a 100 \jg/
kg (ratón)
2 4 6
7
8
58% 0.0200 66% 2
0.1100 0.0092 0.0240 40% 9 39% 0.0370 37% 0.0330 11 49% 0.3200 13 10% 23% 14 3 0.0360 - 64% 16 16% 51% 17 0.0009 0.0004 18 0.0140 0.0130 19 70% 89% 100% 102% 21 53% 60% 22 - 62% 23 87% 96% 24 73% 0.1400 27% 53% 26 - 61% 27 58% 93% 28 12% 39% 29 35% 60% 75% 89% 31 96% 100% 32 35% 60% 33 - 30% 34 26% 50% 17% 41% 36 - 20% 37 - 13% 38 11% - 39 55% 78% 40 - - 41 29% 40% 42 50% 73% 43 48% 0.5300 44 17% 37% 45 16% 97% 46 78% 101% 47 62% 92% 48 64% 95% 49 74% 98% 51 36% 61% 52 35% 100% 53 88% 100% 54 89% 95% 55 31% 90% Exemplo % de inibição % de inibição
79 MPE a 100 pg/kg (ratón)
a 1 Prova Retirada de (ORL1) a 1 μ ou Ki μΜ ou Ki [μΜ] Cauda, intravenosa
[μΜ] 56 80% 98% 57 66% 83% 58 90% 92% 59 84% 95% 60 52% 97% 61 52% 86% 62 78% 96% 63 79% 98% 64 63% 99% 65 65% 98% 66 - 21% 67 46% 98% 68 13% 83% 69 46% 98% 70 68% 97% 71 10% 50% 72 38% 54% 73 18% 60% 74 57% 67% 75 - 21% 76 18% 24% 77 - 75% 78 55% 90% 79 92% 102% 80 94% 0.0012 81 24% 0.5600 82 38% 74% 83 102% 97% 84 - - 85 81% 100% 86 32% 68% 87 99% 100% 88 19% 41% 89 98% 100% 90 27% 36% 91 89% 100% 92 26% 64% 93 99% 99% 94 91% 98% 95 100% 101% 96 87% 91% 97 57% 98% 98 19% 48% 99 98% 100% 100 10% 34% 101 99% 99% 102 50%
103 80%
104
105 99%
106 14%
107 99%
108 37%
109 62%
Exemplo % de inibição (ORL1) a 1 μ ou Ki
[μΜ]
110 23% 111 101% 112 72% 113 55% 114 99% 115 38% 116 99% 117 42% 118 87% 119 19% 120 - 121 30% 122 - 123 29% 124 67% 125 69% 126 - 127 70% 128 27% 129 15% 130 68% 131 97% 132 62% 133 63% 134 18% 135 18% 136 32% 137 98% 138 52% 139 - 140 11% 141 35% 142 28% 143 61% 144 - 145 95%
57% 99% 42% 100% 38% 98% 43%
Retirada de intravenosa
53% 100% 98% 83% 100% 62% 100% 55% 94% 56%
94% 16% 77% 65% 97% 61% 94% 38% 51% 93% 99% 85% 83% 35% 27% 28% 99% 72% 10% 21% 37% 47% 79% 12% 95%
% de inibição (μ) a 1 Prova μΜ ou Ki [μΜ] Cauda, 147
148
149
150
151
152
153
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
Exe
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
404/407
62% 87% 73% 87% 18% 29% 93% 94% 27% 26% 98% 100% 76% 92% 84% 99% 11% 41% - 76% 17% 54% 95% 98% - 29% 77% 98% 87% 100% 100% 102% 84% 99% 99% 101%
% de inibição % de inibição ζ (μ) a Prova Retirada de (ORL1) a 1 μ ou Ki 1 μΜ ou Ki [μΜ] Cauda, intravenosa
[μΜ] 98% 99% 45% 99%
88% 36% 83% 99% 55% 67% 66% 99% 99% 38% 86% 64% 99%
100% 99% 84% 101%
95% 88% 99% 100% 90% 96% 81% 100% 95% 66% 98% 91% 101%
100% MPE a 100
Mg/^9 (ratas)
100% MPE a 100
79% 99% 69% 98% 100%
μο^ (ratas)
82% 101% 65% 101% 100% 189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
Exei
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
405/407
41% 100% 76% 99% 71% 98% 96% 100% 95% 100% 78% 99% 99% 100% 72% 99&
87% 99%
87% 99%
56% 100% 63% 100% 73% 99% 82%
100%
%
68% 98% 87% 100% 86% 101% 96% 101% 99% 100% 80% 95% 0.0003 0.0003 0.1100 101%
98% 101%
94% 0.0003
96% MPE a 100 pg/ kg (ratas)
100% MPE a 100 Mg/kg (ratas) 100% MPE a 100 pg/kg (ratas)
de inibição (ORL1) a 1 μ ou Ki
0.4500 99% 65% 102% 65% 100% 89% 102%
% de inhibicao (μ) a 1 μΜ ou Ki [μΜ]
Prova Retirada de
Cauda, intravenosa
[μΜ] 72% 89% 99% 100% 43% 43% 54% 60% 23% 62% 81% 97% 35% 88% 80% 95% 31% 59% 15% 26% 226 40% 89%
227 50% 67%
228 32% 80%
229 12% 49%
230 37% 72%
231 16% 13%
232 27% η.d.
233 65% 0.2100
234 - 31%
235 47% 65%
236 96% 101%
237 22% 36%
238 74% 64%
239 - η.d.
240 - 20%
241 56% 0.0230
242 - 43%
243 - 14%
244 39% 62%
246 95% 97%
247 95% 97%
248 67% 91%
249 63% 97%
250 15% 54%
251 η.d. 92%
252 η.d. 67%
253 η.d. 35%
254 η.d. 85%
255 η.d. 64%
256 η.d. 99%
257 η.d. 29%
258 η.d. 20%
259 91% 101%
260 68% 73%
261 94% 99%
262 23% 11%
263 40% 38%
264 - 35%
265 - 58%
266 73% 97%
267 58% 78%
268 77% 79%
269 94% 97%
270 20% 49%
Exemplo % de inibição % de inhibicao (μ) a Prova Retirada de (ORL1) a 1 μ ou Ki 1 μΜ ou Ki [μΜ] Cauda, intravenosa
[μΜ] 271 90% 97% 272 - 15% 273 67% 88% 274 57% 57% 294 13% 67% 295 21% 25% 296 29% 64% 297 14% 42% 298 23% 43% 299 24% 52% 300 20% 0.8100 301 32% 18% 302 0.1300 0.1033 307 99% 99%
Solução parenteral de um derivado espiro cíclico conforme a invenção Diluem-se 3 g de um derivado de indol substituído conforme a invenção, en este caso, o exemplo 1, se diluiu em 1 litro de água para injetável a temperatura ambiente e logo se põem em condições isotônicas para injeção mediante a adição de glucosa
anidra.

Claims (17)

1. derivado de heteroaril substituído da fórmula geral i <formula>formula see original document page 409</formula> caracterizado por A representa N ouCR™, donde A quando máximo representa duas vezes N, W representa O, S ouNR< com a condição de que si W representa O ou S, A significa CR' '»; Um dos resíduos B ou C representa H; C«-alquil. en cada caso saturado ou η saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou nâo substituído; COR121 SOiR'2; aril. c,.-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-aiquií, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroarií, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; cM-cicloaiquil, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído, e ou outro resíduo B ou C representa <formula>formula see original document page 409</formula> Onde representa um enlace fácil ou um enlace dobre, R' e R2 representaram independentemente um do outro H; C„-alquil, en cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramif.cado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; Ca-e-cicloalquií, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroaril, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; ou um aril, C„-cicloalquil ou heteroaril úmido com C,,alquil, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou nâo substituído; os resíduos R' e R2 juntos representam CH2CH2OCH2CH2. CH2CH2NRnCH2CH2 Ou(CH2)m; Onde R" representa H; C,.s-alquil. en todo caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; Cw-cicloalquil em cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroaril, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; ou aril, C,,-cicloalquil ou heteroaril úmido com C,.,.alquil, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou no substituído; C(0)fenil, c(0)heteroaril, C(O)C,,-alquil, en cada caso substituído ou não substituído; e R' representa C,.,-alquil, en todo caso saturado ou η saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou no substituído; c,-,-cicloalquil, en cada caso substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído; aril ou heteroaril, en cada caso no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril, heteroaril ou c,.,cicloalquil úmido com um grupo C,-,-alquil, en cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; R' representa H; C,,-alquil, en todo caso saturado ou no saturado, ramificado ou no ramificado, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, en cada caso substituído ou no substituído; aril, heteroaril ou cicloalquil úmido com um grupo C,.,-alquil, en cada caso no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; COR12; SO2R'2; onde R'2 representa H; C,,-alquil, en cada caso saturado ou no saturado, ramificado ou no ramificado, substituído ou no substituído uma vez ou varias vezes; c,.-cicloalquil, en cada caso saturado ou no saturado, substituído ou no substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, en cada caso substituído ou no substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, c,-.-cicloalquil ou heteroaril úmido com C,-,alquil, en cada caso substituído ou não substituído uma vez ou varias vezes; 0R«; NR"R'S; R', Rs. R' β R« representam independentemente um de outros H. F, Cl, Br, I, NO2, CF„ OR". SR", SO2R" SO2OR", CN. COOR". NR14R15 NHC(O)NHR13, NHC(O)R131 NH(CNR13)NHR13, SO2NHR13; Ci-s-alquil, C3-S- cicloalquil, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; onde R13 representa H; Ci-5-alquil, en cada caso saturado ou no saturado, ramificado ou no ramificado, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; C3-8-cicloalquil, en cada caso saturado ou no saturado, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; o R7, R8 e R9 têm o significado antes indicado e R10 junto com B representam CH2CH2CH2 e de esta forma R10 e B Forman um anel de seis membros. R14 e R15 representam independentemente um do outro H; Ci-5-alquil, en cada caso saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; C3-8-cicloalquil, en cada caso saturado ou não saturado, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, C3-8-cicloalquil ou heteroaril úmido com Ci-3-alquil, não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; o R14 e R15 representam juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2Nr16CH2CH2 ou(CH2)3-6; onde r16 representa H; Ci-5-alquil saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; En forma de razemato; enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enaciómeros o diastereómeros ou de um só enantiómero o diastereómero; bases e/o sais de ácidos fisiologicamente compatíveis.
2. DERIVADO DE HETEROARIL SUBSTITUÍDO, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelos antes mencionados Ci-s-alquilos, Ci-5-alquilos, Ci-3-alquilos ouCi-3-alquilenos o resíduos de C3-8-ciclo alquilo, en cada caso podem ser substituídos uma vez ou varias vezes por F, Cl, Br, I, -CN1 NH2, NH-Ci-e-alquil, NH- Ci-e-alquil-OH, N(CWaIquiI)2, N(Ci-6-alquil-OH)2, NO2, SH1 S-Ci-6-alquil, S-benzil, OCF3, O-Ci-e-alquil, OH, O-Ci-e-alquil-OH, =0, Ci-6-alquil, benzil, O-benzil, O-fenil, C(=0)Ci-6-alquil, CO2H1 NHC(=0)C1-6-alquil, 0C(=0)Ci-6-alquil, C02-Ci-6-alquil; os antes mencionados resíduos de aril ou heteroaril, en cada caso podem ser substituídos uma vez ou varias vezes por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-alquil, NH-Ci- e-alquil-OH, N(Ci-6-alquil)2, N(Ci-6-alquil-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-alquil, OH1 O-C1-6- alquil, O-Ci-e-alquil-OH, C(=0)Ci-6-alquil, CO2H, C02-Ci-6-alquil, CF3, OCF3, Ci-6-alquil oufenoxi; En forma de razemato; de enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enantiómeros o diastereómeros ou de um só enantiómero o diastereómero; de bases e/o sais e ácidos fisiologicamente compatíveis.
3. DERIVADO DE HETEROARIL, conforme as reivindicações 1 ou2, caracterizado por: R1 e R2 representarem independentemente um de outro H; Ci-5-alquil, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído, os resíduos R1 e R2 juntos Forman um anel e significam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ou(CH2)3-6. Donde R11 significa Ci-5-alquil, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou não substituído.
4. DERIVADOS DE HETEROARIL, conforme a reivindicação 3, caracterizado por R1 e R2 representarem independentemente um do outro CH3 ou H, donde R1 e R2 no significam H ao mesmo tempo.
5. DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, conforme uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R3 significa butil, fenil, tiofenil, tiazolil, ciclopentil, ciclohexil, naftil, benzil, benzofuranil, 1,2,4-triazolil, benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxanil, piridil ou benzotiofenil, en cada caso não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; fenil, furil ou tiofenil úmido com um grupo Ci-3-alquil no ramificado, saturado, en cada caso no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes.
6. DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, conforme a reivindicação 5, caracterizado por R3 significar fenil, 4-flúorfenil, benzil, butil oubenzotiofenil.
7. DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, conforme as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por B ou C representar (CH2)i-4-R21, donde R21 representa H, OH1 SH, COOCi-6-alquil, COOH, 0C(=0)Ci-6-alquil, NH2, NHC(=0)Ci-6-alquil; ouC3.8- cicloalquil, aril ou heteroaril, en cada no substituído ou substituído uma vez ou varias vezes.
8. DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, conforme a reivindicação 7, caracterizado por R21 representar OH, SH, COOCH3, COOH, 0C(=0)CH3, NH2, NHC(=0)CH3, NHC(=0)CH2C(CH3)3; ou benzimidazol, piridil, triazolil, fenil, pirazolil, tetrazolil ou imidazolil, en cada caso não substituído ou substituído com COOCH3, CH3; ou ciclopropil, ciclohexil, pirrolidinil, tetrahidroquinolinil, pirrolidinil, piperidil, tetrahidroisoquinolinil, isoindolinil, piperazinil, morfolinil ou tiazolinil, em cada não substituído ou substituído com O= OuCH3.
9. DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, conforme uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R7, R8, R9 e R10 representarem independentemente uns de outros H; metil; etil; propil; butil; piridil; o-benzil, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 ou N(CH3)2 OuNO2.
10. DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, conforme a reivindicação 9 caracterizado por R7, R8, R9 e R10 representarem independentemente uns de outros H, F, Cl, NO2, CN, CF3, OCH3 ou OH.
11. DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo: (I) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etanol, citrato (3) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etil acetato clorhidrato (4) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(3-aminopropil)-1H-indol, citrato (6) (±) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)propan-1-ol, citrato (7) (±) 2-(5,6-dicloro-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etanol, citrato (8) (±) 2-(2-(4-morfolino-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etanol, citrato (9) (±) 2-(4,6-dicloro-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etanol, citrato (10) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-flúor-1H-indol-3-il)etanol, citrato (II) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-(piridin-3-il)-1 H-indol-3- il)etanol, citrato (13) (±) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-nitro-1 H-indol-3-il)etanol, citrato (14) (±) 2-(2-(4-(benzo[b]tiofeno-2-il)-4-(dimetilamino)ciclohex-1-enil)-1H-indol-3- il)etanol, citrato (15) (±) 2-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-(dimetilamino)ciclohex-1-enil)-5-flúor-1 H-indol- 3-il)etanol, citrato (16) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, citrato (17) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (18) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (19) 2-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona, citrato (20) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)acetamida, citrato (21) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)acetamida, Citrato (22) (±)-2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo (23) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo (24) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-5-triflúorometil-1H-i (25) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-triflúorometil-1 H-indol, citrato (26) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-fluor-1 H-indol, citrato (27) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol, citrato (28) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-flúor-1 H-indol, citrato (29) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-5-metoxi-1 H-indol, citrato (30) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, citrato (31) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, citrato (32) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, citrato (33) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-ciclopropil-1 H-indol clorhidrato (34) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-ciclopropil-1 H-indol (35) (±)-2-(4-dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-ciclopropil-1 H-indol (36) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol (37) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-benzil-1 H-indol clorhidrato (38) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(ciclohexilmetil)-1H-i clorhidrato (39) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-benzil-1 H-indol (40) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-(ciclohexilmetil)-1 H-indol clorhidrato (41) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-benzil-1 H-indol clorhidrato (42) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-propil-1 H-indol (43) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1 -enil)-3-propil-1 H-indol (44) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-3-propil-1 H-indol (45) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (46) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (47) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (48) (±)-3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol, citrato (49) (±)-3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol, citrato (51) (±) 2-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-indol-3-il)etil)isoindolin- 1,3-diona (52) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-benzo[d]imidazol-1- il)etil)-5-flúor-1 H-indol (53) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)- 5-flúor-1 H-indol (54) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)- 5-flúor-1H-indol (55) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-5-flúor- 1H-indol (56) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-5-flúor-1 H- indol (57) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-5-flúor-1H- indol (58) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol, citrato (59) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etil)-5- flúor-1 H-indol (60) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-5- flúor-1 H-indol (61) (±) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-5- flúor-1 H-indol (62) N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)-3,3- dimetübutanamida, citrato (63) (±) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etil)acetamida (64) (±) N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohex-1 -enil)-1 H-indol-3-il)etil)-3,3- dimetilbutanamida (65) (±)-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-5-flúor-6-metoxi-1H-indol-3- il)etanol, citrato (66) (±)-2-(2-(4-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohex-1-enil)-5-flúor-1 H-indol-3- il)etanol (67) (±)-2-(5-flúor-2-(4-fenil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohex-1-enil)-1 H-indol-3-il)etanol (68) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, citrato (69) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, citrato (70) 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, citrato (71) 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-carbonitrilo, citrato (72) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo, citrato (73) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1H-indol-2-il)ciclohexanami citrato (74) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (75) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (76) N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(triflúorometil)-1 H-indol-2-i!-fenilciclohexanamina, citrato (77) 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (78) 1-benzil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (79) 1-butil-4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina clorhidrato (80) 4-(5-flüor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (81) 4-(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (82) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (83) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (84) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-iI)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (85) 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (86) 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (87) 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (88) 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (89) 4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (90) 4-(5-flúor-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (91) 1-benzil-4-(5-flúor-3-2(piperidin-1-il))etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (92) 1-benzil-4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (93) 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (4:3) (94) 1-butil-4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (95) 4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (96) 4-(5-flúor-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (97) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-Ν,Ν- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (98) 4-(3-(2-(1H-perazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (99) 4-(3-(2-(1 H-Pirazol-1 -il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -butil-Ν,Ν- dimetilciclohexanamina, citrato (100) 4-(3-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (101) 4-(3-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (102) 4-(3-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (103) 4-(3-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (104) 4-(3-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (105) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (106) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (107) 4-(3-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (108) 4-(3-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:3) (109) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N, N- dimetüciclohexanamina, citrato (4:3) (110) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (111) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (112) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1-benzil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (4:1) (113) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -benzil-N,Ν- dimetilciclohexanamina, citrato (114) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etil)-5-flúor-1 H-indol-2-il)-1 -butil-Ν,Ν- dimetilciclohexanamina, citrato (115) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N- dimetilciclohexanamina, citrato (116) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-5-flúor-1 H-indol-fenilciclohexanamina, citrato (117) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-5-flúor-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (118) 2-(4-(dimetilamino)-4-feriilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol (119) 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol (120) 1-benzil-N, N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2- il)ciclohexanamina, citrato (121) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il)ciclohexanami citrato (122) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina citrato (123) N,N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-iI)-1 -fenilciclohexanamina, citrato (124) N N-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-il)-1 -fenilciclohexanamina, citrato (125) 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (126) 1-butil-4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (127) 4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1 -fenilciclohexanamina, citrato (128) 4-(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (4:3) (129) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (130) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (131) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (132) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (133) 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (134) 1-benzil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilcic!ohexanamina, Citrato (135) 1-butil-4-(3-ciclopropil-1H-indol-2-el)-N, N-dimetilciclohexanamina clorhidrato (136) 4-(3-ciclopropil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (137) Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)acetato, citrato (138) Metil 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)acetato, citrato (139) 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (140) 1-benzil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (141) 1-benzil-4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (142) 1-benzil-4-(3-benzil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (143) 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (144) 1-butil-4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N, N-dimetilciclohexanamina clorhidrato (145) 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (146) 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-1-butil-N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (147) 4-(3-(ciclohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (148) 4-(3-(cidohexilmetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (149) 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (150) 4-(3-benzil-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanarnina, citrato (151) N,N-dimetil-1 -fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina (152) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (153) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)ácido propanoico clorhidrato (156) 1 -benzil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (157) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina clorhidrato (158) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (159) N,N-dirnetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexariamina, citrato (160) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-propil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (161) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (162) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (163) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (164) 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (165) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2^iridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (1:4) (166) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (167) N,N-dimetil-4-(3-(2-(1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (168) N, N-dimetil-4-(3-(2-(1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1 - fenilciclohexanamina, citrato (169) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-2-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (170) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (2:3) (171) 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)ácido butanóico clorhidrato (172) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)ácido butanóico clorhidrato (173) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)butan-1 -ol clorhidrato (174) 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato (175) 4-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato (176) 4-(2-(4-butel-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato (177) 4-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato (178) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)butil acetato clorhidrato (179) 4-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il) butil acetato clorhidrato (180) 3-(2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol, citrato (181) 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol clorhidrato (182) 3-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1 -ol clorhidrato (183) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)propan-1 -ol clorhidrato (184) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propan-1-ol clorhidrato (185) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propil acetato clorhidrato (186) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)propil acetato clorhidrato (187) 1 -(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil-1 H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2,5-diona (188) 1 -(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2,5-diona (189) 4-(3-(2-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dirrietil1-1- fenilciclohexanamina, citrato (4:3) (190) 4-(3-(2-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (191) Metil 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)-1 H-1,2,3- triazol-4-carboxilato, citrato (192) Metil 1 -(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)-1 H-1,2,3- triazol-4-carboxilato, citrato (193) 4-(3-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (194) 4-(3-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (195) 4-(3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-1H-iridol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (196) 4-(3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:3) (197) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (198) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (199) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (200) N,N-dimetil-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (201) N,N-dimetil-4-(3-(2-morfolinoetil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (202) N,N-dimetil-4-(3-(2-morfolinoetil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (203) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (204) 4-(3-(2-(1H-benzo[d]imidazol-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (205) 4-(3-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (206) 4-(3-(2-(1 H-imidazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (207) 4-(3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (208) 4-(3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (209) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(tiazolidin-3-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (210) N,N-dimetil-1-fenil-4-(3-(2-(tiazolidin-3-i)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (211) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (212) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (213) 4-(3-(2-(1 H-pirazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (214) 4-(3-(2-(1H-Pirazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-N,N-dim citrato (215) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (216) 4-(3-(2-(1 H-1,2,3-triazol -1 -it)etil)-1 H-indol-2-il)N-N-dimetil-1 - fenilciclohexanamina, citrato (217) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (218) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)etil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (219) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etanol (220) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil acetato (221) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1 -fenilciclohexanamina, citrato (222) N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-pirrolo[3,2,c]piridin-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (223) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (224) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 -fenilciclohexanamina, citrato (225) N,N-dimetil-4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (226) N,N-dimetil-4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (227) 4-(1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (228) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-benzilciclohex-1-enil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (229) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-butilciclohex-1-enil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (230) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, citrato (231) (±)-4-(1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato (232) (±)-4-(1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohex-3-enamina (233) (±)-2-(3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)benzo[b]tiofeno-2-il)etanol, clorhidrato (234) (±)-2-(3-(4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-il)ciclohex-1-enil)benzo[b]tiofeno-2- il)etanol, clorhidrato (235) 4-(1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (236) 4-(1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (237) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)ciclohexanamina, clorhidrato (238) 1-buto-N,N-dimetil-4-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)ciclohexanamina, clorhidrato (239) (±)-4-(benzofurano-2-il)-1-benzil-N,N-dimetilciclohex-3-enamina, clorhidrato (240) (±)-N,N-dimetil-4-(3-metilbenzofurano-2-il)-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato (241) (±)-2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)benzofurano-3-il)etanoetiol, citrato (242) (±)-N,N-dimetil-4-(3-metilbenzo[b]tiofeno-2-il)-1-fenilciclohex-3-enamina, citrato (243) N,N-dimetil-4-(3-metilbenzo[b]tiofeno-2-il)-fenilciclohexanamina, citrato (244) N,N-dimetil-1-fenil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanamina, citrato (246) 1 -(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-1 - il)propan-2-ol (247) N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxirano-2-ilmetil)-1H-indol-fenilciclohexanam (248) 4-(1,3-dimetil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (249) 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol, citrato (250) 2-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol, citrato (251) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(tiofeno-2-il)-ciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-i indol (252) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-ciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il) indol (253) (±)-2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il)ciclohex-1 -enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (254) (±)-2-(4-(metilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol (255) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(tiofeno-2-il)-ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol, citrato (256) N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-(tiofeno-2-il)ciclohexanamina, citrato (257) N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-(tiofeno-2-il)ciclohexanamina, citrato (258) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol (259) N-metil-4-(3-metil-1H-indol-fenilciclohexamina hidrobromuro (260) N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanamina, citrato (261) 1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (262) 1-(3-flúorfenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (263) (±)-2-(4-(dimetilamino)-4-(3-flúorfenil)-ciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol (264) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1H-indol-5-ol, citrato (265) 2-(4-benzil-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol-5-ol, citrato (266) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol, citrato (267) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol, citrato (268) 2-(4-(azetidin-1 -il)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato (269) 2-(4-(azetidin-1 -il)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato (270) 2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil-1 H-indol, clorhidrato (271) 2-(4-(azetidin-1-il)-4-fenilciclohexil)-3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol, clorhidrato (272) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato (273) 3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilcyclohexil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propan-1-ol, citrato (274) 1 -(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1 H-indol-1 -il)-3- (metilamino)propan-2-ol, citrato (275) 1 -benzil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)uréia, citrato (276) 1 -benzil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)uréia, citrato (277) 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)-3-fenil uréia, citrato (278) 1-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)-3-fenil uréia, citrato (279) 1-ciclopentil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil) uréia, citrato (280) 1 -ciclopentil-3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)uréia, citrato (281) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil) ciclopentano sulfonamida, citrato (282) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)ciclopentano sulfonamida, citrato (283) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-feni!ciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)benzeno sulfonamida, citrato (284) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)tiofeno-2- sulfonamida, citrato (285) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)tiofeno-2- sulfonamida, citrato (286) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1 H-indol-3-il)etil)nicotinamida, citrato (287) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)nicotinam citrato (288) N-(2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil-1 H-indol-3-il)etil)benzamida, citrato (289) 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2- il)ciclohexanamina (290) 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2- il)ciclohexanamina, citrato (291) N-metil-1-fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (292) N-metil-1 -fenil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanamina, citrato (293) 2-(4-butil-4-(pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-3-metil-1 H-indol, citrato (294) N,N-dimetil-1-fenil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (295) N,N-dimetil-1-fenil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (296) N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxirano-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohex-3- enamina (297) N,N-dimetil-4-(3-metil-1-(oxirano-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)-1- fenilciclohexanamina, citrato (298) 1-(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-3-metil-1 H-indol^ 1-il)propan-2-ol, citrato (299) 1-(dimetilamino)-3-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-3-metil-1H-i il)propan-2-ol, citrato (300) 2-(3-(4-(dímetiamino)-4-fenilciclohex-1-enil)-1 H-indol-1 -il)etanol clorhidrato (301) (±)-3-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohex-1 -enil)-(1 -(fenilsulfonil)-l H-indol) clorhidrato (302) 1-benzil-N,N-dimetil-4-(1-metil-1H-indol-2-il)ciclohex-3-enamina; clorhidrato (303) N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)-1-(tiofeno-2- il)ciclohexanamina, clorhidrato (304) N,N-dimetil-4-(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)-1-(tiofeno-2- il)ciclohexanamina, clorhidrato (305) N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina (306) N-metil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclohexanamina (307) 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)-1H-indol-3-il)etanol. Em forma de razemato; dos enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enantiómeros o diastereómeros ou de um solo enantiómero o diastereómero; das bases e/o sais de ácidos fisiologicamente ativos.
12. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO O DE DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS DE A FÓRMULA IC <formula>formula see original document page 432</formula> caracterizado pelas ketonas de a fórmula geral B com os héteroaromáticos de a fórmula general A podem transformar-se em solventes orgânicos o compostos de solventes orgânicos, por exemplo, etilacetato, cloroformo, diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE)1 dietiéter (ΕϊςΟ), acetonitrilo (MeCN) o nitrometano com a adição de um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, HCI, HBr1 ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido triflúoroacético, ou sem dissolventes en ácidos orgânicos ou inorgânicos o compostos de ácidos orgânicos ou inorgânicos a temperaturas entre 0 0C e 150 0C1 dado o caso, empregando uma radiação de microondas e logo com a adição de um redutor orgânico ou inorgânico, por exemplo, trietilsilano ou pó de estanho, a temperaturas entre 0 0C e 150 0C, dado o caso empregando radiação de microondas.
13. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE HETEROARIL DERIVADOS, da fórmula geral Id ou le. <formula>formula see original document page 433</formula> caracterizado pelos heteroaromatos de a fórmula general A ou A' com as ciclohexanonas de a fórmula geral B podem transformar se en solventes orgânicos o compostos de solventes, por exemplo, cloroformo, diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE), dietiléter (Et2O), acetonitrilo (MeCN) ou nitrometano com a adição de ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HCI, HBr, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido triflúoroacético a temperaturas entre 0 0C e 105 0C e, dado o caso, empregando radiação de microondas, os heteroaromatos de a fórmula general A ou A' com as ciclohexanonas de a fórmula general B podem transformar se en um solvente orgânico, por exemplo, metanol, a temperaturas entre 0 0C e 105 0C com a adição de uma base, como por exemplo, KOH ou NaOH.
14. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE HETEROARIL SUBSTITUÍDOS, caracterizado pelas fórmulas gerais Ic ou If <formula>formula see original document page 434</formula> mediante redução dos compostos Id ou Ie com hidrogeno en forma de HBr / ácido acético glacial / Sn ou HCI / Sn (hidrogeno nascente) OuH2 en presencia de um catalisador metálico, como por exemplo, paladio ao carbono, platino ao carbono, óxido platínico, níquel Ranee, ródio ou complexos de rutênio en um solvente adequado ou uma mescla de solventes adequada, como metanol, etanol, acetona, etiléter de ácido acético, HBr ou ácido acético a temperaturas entre O 0C e 150 0C.
15. MEDICAMENTO QUE CONTEM QUANDO MÍNIMO UM DERIVADO DE HETEROARIL SUBSTITUÍDO, conforme as reivindicações 1 a 11, dado o caso, caracterizado pela forma do seu razemato, de estereoisômeros puros, sobre todo de enantiómeros e diastereómeros, en uma proporção de mescla determinada; en forma de seus ácidos ou de suas bases ou em forma de seus sais, sobre todo de sais fisiologicamente compatíveis ou ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis; ou em forma dos seus solutos, sobre todo de hidratos; o que dado o caso contém aditivos e/o veículos adequados e/o dado o caso outros princípios ativos.
16. UTILIZAÇÃO DE UM DERIVADO DE HETEROARIL SUBSTITUÍDO, conforme uma das reivindicações 1 a 11, dado o caso, caracterizado pela forma de razemato, de estereoisômeros puros, sobre todo de enantiómeros e diastereómeros, en uma proporção de mescla determinada; en forma de seus ácidos ou suas bases ou em forma dos seus sais, sobre todo de sais fisiologicamente compatíveis ou ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis; ou em forma de sues solventes, sobre todo de hidratos; para a preparação de um medicamentos para ou tratamento da dor, sobre todo de dores agudos, neuropáticos, crônicos ou de dores por inflamação.
17. UTILIZAÇÃO DE UM DERIVADO DE HETEROARIL SUBSTITUÍDO, conforme uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por preparar um medicamento para ou tratamento de estados de angustia, estresse e síndromes relacionados com ou estresse, depressões, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, catalepsia, transtornos cognoscitivos gerais, problemas de aprendizagem e memória (como nootrópicos), sintomas flogísticos, abuso e/o dependência de álcool e/o drogas e/o medicamentos, disfunções sexuais, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, acúfenos, prurito, falta de motilidade intestino, transtornos de alimentação, anorexia, obesidade, problemas locomotores, diarréia, caquexia, incontinência urinaria e como relaxante muscular, anticomvulsivo ou anestésico e para administração concomitante em ou tratamento com analgésicos opiláceos ou com anestésicos, para diéreses ou antinatriuresis, ansiolisis, para modulação de a atividade motriz, para modulação de a distribuição de neurotransmissores e ou tratamento de doenças degenerativas associadas, para ou tratamento de fenômenos de supressão e/o para a redução do potencial de toxicomania dos opioides.
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