BRPI0714581A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, processo para apreparaÇço de um composto e mÉtodo de tratamento e/ou prevenÇço de uma doenÇa ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural - Google Patents

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BRPI0714581A2
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Ana Castro Moreira
Miguel Medina Padilla
Pilar Munoz Ruiz
Javier Lopez Ogalla
Esther Garcia Palomero
Luque Celia De Austria De
Paola Usan Egea
Rita Valenzuela Liminana
Pablo Garcia Fernandez
Elena Delgado Hernandez
Daniel Ignacio Perez Fernandez
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPSOTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE UM COMPOSTO E MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENÇçO DE UMA DOENÇA OU UM TRANSTORNO CONGNITIVO, NEURODEGENERATIVO OU NEURAL. A presente invenção está relacionada a uma família de derivados de N-fenil-prenilamina de fórula (I), e ao seu uso no tratamento de doenças ou transtornos congnitivos, neurodegenerativos ou neurais, tais como doenças de Alzheimer ou doenças de Parkinson. A presente invenção também está relacionada a composições farmacêuticas que compreendem o mesmo. Além disso, a presente invenção é dirigida ao uso dos compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo,neurodegenerativo ou neural.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA OU UM TRANSTORNO COGNITIVO, NEURODEGENERATIVO OU NEURAL
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada a uma família de derivados de N-fenil-prenilamina de fórmula (I), e ao seu uso no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais, tais como doença de Alzheimer ou doença de Parkinson. A presente invenção também está relacionada a composições farmacêuticas que compreendem o mesmo. Além disso, a presente invenção é dirigida ao uso dos compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3) é uma proteína quinase serina-treonina, que compreende isoformas α e β, que fosforila diversas proteínas alvo, tais como enzimas ou fatores de transcrição. A GSK-3P desempenha um papel regulador importante em várias vias de sinalização de processos celulares, tais como iniciação de síntese protéica, proliferação celular, apoptosis ou desenvolvimento embrionário (Discovery and development of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes, Wagman et al., Curr. Pharm. Des. 2004; 10 (10) : 1105-37) . Transtornos em muitas destas vias reguladoras estão envolvidos em doenças humanas, tais como doença de Parkinson (GSK-3beta inhibition/beta- catenin stabilization in ventral mídbrain precursors increases differentiation ínto dopamine neurons, Castelo-Branco et al., J Cell Sei. 15 de novembro de 2004;117 (Pt 24):5731-7), doença de Alzheimer, diabetes
tipo II, transtornos bipolares, doenças causadas por parasitas unicelulares que expressam homólogos de GSK3 (Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinases 3, Maijer L et al., Trends Pharmacol. Sei. 2004;25 (9):471-80) ) ou neurodegeneração induzida por
prions (Prion peptide induces neuronal cell death through a pathway involving glycogen synthase kínase 3, Perez M. et al., Biochem. J. 2003; 372(Pt 1): 129-36).
Um importante processo regulador em que GSK-3 toma parte é a via das Wnt. As Wnt são uma família de
proteínas glicosiladas e ricas em cisteína que são ativadoras de diferentes processos, tais como diferenciação no crescimento, migração e destino celular (The Wnts, Miller JR, Genome Biol.
2 002;3 (1) :REVIEWS3001) . Uma proteína chave desta via é a
β-catenina, que se transloca ao núcleo e ativa diferentes genes quando uma Wnt se une ao seu receptor. Um complexo multiprotéico que inclui APC (polipose adenomatosa do colo) e axina, entre outras proteínas, facilita que a GSK-3 fosforile a β-catenina em vários sítios em seu
domínio N-terminal. Este evento dispara a união de ubiquitina à β-catenina fosforilada e sua subseqüente degradação no proteassoma.
A doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo caracterizado pela presença de
depósitos de proteína β-amilóide no núcleo de placas neuriticas e novelos neurofibrilares anormais no cérebro de pacientes com DA. A proteína β-amilóide (Αβ) é formada por duas clivagens endoproteolíticas do precursor de proteína β-amilóide (ΑβΡΡ) , uma proteína do tipo I transmembrana grande. Uma protease denominada β-secretase
cliva o ΑβΡΡ na porção N-terminal do domínio Αβ para gerar o ΑβΡΡ solúvel e os fragmentos C-terminais (FCT) ancorados na membrana. Então, uma segunda secretase, denominada γ-secretase, corta os FCT dentro da região transmembrana para formar Αβ, para formar Αβ, que é
secretada das células. A identificação de compostos capazes de prevenir ou reduzir este evento se tornou um importante objetivo para a pesquisa sobre o tratamento de DA.
Outras doenças também foram ligadas à presença de
depósitos beta-amilóides no cérebro. Alguns exemplos são CCL (comprometimento cognitivo leve), síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, outras demências degenerativas, incluindo demências de origem mista
vascular e degenerativa, demência associada com doença de Parkinson, demência associada com paralisia supranuclear progressiva, demência associada com degeneração basal cortical e doença de Alzheimer do tipo corpo de Lewy difuso (ver publicação US20040132782) .
BACE (enzima de clivagem de ΑβΡΡ no sítio β - "β site ΑβΡΡ cleaving enzyme") é uma aspartil protease com atividade β-secretase. A BACE é uma proteína de membrana integral de tipo I com um motivo aspartil protease típico em seu domínio luminal. A BACE hidrolisa ΑβΡΡ
especificamente no sítio Met-Asp, com um pH ácido ótimo. A BACE é altamente expressa no cérebro e se localiza em conjunto com os sítios intracelulares de produção de FCT e Αβ. A BACE se tornou um objetivo importante para o desenvolvimento de compostos terapêuticos contra a doença de Alzheimer.
Existem vários fatores que aumentam a expressão e a atividade de BACE. Agentes oxidantes e produtos oxidativos, tais como H2C>2 ou HNE (4-hidroxinonenal) , que é um produto final aldeídico de ácidos graxos poliinsaturados, mostraram aumentar os níveis de Αβ secretada e intracelular em células neurais e não neurais (Paola et al. 2000; Misonou et al. 2001; Frederikse et al. 1996). Muitos estudos foram levados a cabo para determinar os mecanismos celulares que fundamentam a superprodução de Αβ. Em 2002, Tamagno et al.
(Oxidative Stress Increases Expression and Activity of BACE in NT2 Neurons, 2002, Neurobiol. Dis., 10, 279-288) demonstraram que o estresse oxidativo induz atividade e níveis protéicos de BACE, e este evento é mediado pelo produto oxidativo HNE. De acordo com este estudo, a exposição de células NT2 a agentes oxidantes não influencia a expressão de ΑβΡΡ. 0 efeito destes agentes sobre Αβ está relacionado a um aumento da expressão de BACEl por meio de regulação transcricional positiva do gene BACEl (Oxidative stress potentiates BACEl gene expression and Αβ generation, Tong et al., 2004, J. Neural. Transm., 112 (3) :455-69) .
A identificação de compostos que são capazes de prevenir o efeito de agentes oxidativos se tornou um importante objetivo das pesquisas atuais sobre doença de Alzheimer. Entre estes compostos, a desidroepiandrosterona (DHEA) e seu papel no CNS foram estudados por Tamagno et al. {Dehydroepiandrosterone reduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed to oxidative stress, Tamagno et al.r 2003, Neurobiol. Dis., 14, 291-301). A DHEA é um esteróide adrenal que serve como um precursor tanto para andrógenos como estrógenos e é sintetizada a partir de precursores de esteróis no sistema nervoso (Balieu 1981). A DHEA é conhecida por melhorar a variedade de atividades funcionais no CNS, incluindo aprendizagem e memória aumentadas em diferentes modelos animais (Vallée et al. 2001) e proporciona proteção contra neurotoxicidade por aminoácidos excitatórios e Αβ. Neste estudo, foi demonstrado que um pré-tratamento com DHEA é capaz de diminuir a expressão, os níveis protéicos e a atividade de BACE induzida em neurônios NT2 por agentes oxidativos, tais como Asc/Fe e H202/Fe. Esta proteção parece ser devido às propriedades antioxidantes do esteróide, capaz de prevenir a produção dos produtos finais de oxidação lipídica, tais como HNE. Os produtos de estresse oxidativo induzem um aumento da atividade e níveis protéicos de BACE, e esta indução é devido a uma super-expressão gênica, como foi demonstrado por análise de PCR quantitativa. 0 declínio das concentrações de DHEA com a idade leva à sugestão de que poderia estar envolvido na longevidade e que sua diminuição progressiva pode estar relacionada com alguns dos transtornos degenerativos relacionados com a idade, incluindo DA. Em conclusão, a DHEA é capaz de prevenir o processamento amiloidogênico de ΑβΡΡ dependente de estresse oxidativo através da modulação negativa da expressão e atividade de BACE. O documento GB 2 062 622 revela compostos úteis para o tratamento de aterosclerose. Nenhuma menção é feita sobre sua utilidade no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais. O documento GB 2 062 622 revela o ácido 3-[ 1-(3,7,11-tri-
metildodeca-2,6,10-trienil)amino]-benzóico e o 3 — [ 1 — (3,7,ll-tri-metildodeca-2,6,10-trienil)amino]- benzaldeido.
O documento DE 2 338 819 revela o ácido 3-[l-(3,7- di-metilnona-2,6-dienil)amino]-benzóico e o ácido 3-
[bis[1-(3,7-di-metilnona-2,6-dienil)]amino]-benzóico. Nenhuma menção é feita sobre sua utilidade no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais.
Em Chemical Abstracts (número de registro
1979:163279) é revelado que o 3-[ 1-(3,7-di-metilocta- 2, 6-dienil)amino]-benzoato de etila tem atividade de hormônio juvenil. Nenhuma menção é feita sobre sua utilidade no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais.
0 documento US 6 613 313 revela a (3-isopropil- fenil)-(3-metil-but-2-enil)-amina como um intermediário sintético. Nenhuma menção é feita sobre sua utilidade no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais.
Em Chemical Abstracts (número de registro 1979:152372) é revelado que (3-metil-fenil)- ( 3, 7- dimetil-2,6-octadienil)-amina, (2-metoxi-fenil)-(3,7-
dimetil-2,6-octadienil)-amina, (3-metoxi-fenil)-(3,7-
dimetil-2,6-octadienil)-amina, (2,5-metoxi-fenil)- ( 3 , 7-
dimetil-2,6-octadienil)-amina, 3-[1-(3,7-di-metilocta- 2, 6-dienil)amino]-benzoato de metila e 3-[1-(3,7-di- metilocta-2,β-dienil)amino]-benzoato de etila têm atividade de hormônio juvenil. Nenhuma menção é feita sobre sua utilidade no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais.
0 documento W02004/103352 revela um antagonista de RAS útil para o tratamento de transtornos neurodegenerativos. Os comopostos representados no documento podem ser heterociclos ou benzeno mono, di, tri, tetra, penta ou hexasubstituidos, em que um dos substituintes pode ser um grupo oxi, tio, sulfinila, sulfonila, amina, ou selenila substituído. Todos os compostos revelados compreendem um grupo alquiltio. Nenhuma referência é feita a atividade de GSK-3 ou de BACE.
0 documento WO 2005/112915 revela composições, métodos e kits para reducir o estresse oxidativo que compreendem derivados de prenila. Nenhuma menção é feita sobre sua utilidade no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais, ou a sua possível atividade de GSK-3 ou de BACE.
A expressão de BACE tem sido localizada no cérebro, em particular em neurônios, indicando que os neurônios são a principal fonte de peptídeos β-amilóide no cérebro. Os astrócitos, por outro lado, são conhecidos por serem importantes para depuração e degradação de β-amilóide, para proporcionar suporte trófico aos neurônios e para formar uma barreira protetora entre depósitos β-amilóides e neurônios. No entanto, de acordo com Rossner et al. (Alzheimer's disease β-secretase BACEl is not a neuron specific enzyme, Rossner et al., J Neurobiochem. 2005, 92, 226-234), os astrócitos também podem representar uma fonte celular alternativa de peptideos β-amilóides. 0 papel dos astrócitos na patogênese de DA permanece indeterminado e pode diferir caso a caso devido a dependência de um amplo espectro de eventos interativos em neurônios, astrócitos e microglia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada a uma nova família de derivados de N-fenil-prenilamina de fórmula geral (I) . Eles mostraram exibir um efeito inibidor nos alvos enzimáticos GSK-3, e a maioria deles também em BACE, em ensaios in vitro. GSK-3, tal como se detalhou acima, é conhecida por desempenhar um importante papel em numerosas doenças e condições de natureza bastante diversa, especialmente doenças cognitivas,
neurodegenerativas ou neurais, e assim a inibição desta enzima é conhecida por ser uma boa abordagem terapêutica para o tratamento de ditas doenças e condições. Além disso, a inibição da enzima BACE, tal como se detalhou acima, é também um bom alvo terapêutico para o tratamento de várias doenças e condições. Portanto, levando em conta que estas enzimas são conhecidas por estarem envolvidas em uma variedade de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais, e que sua inibição é conhecida por ajudar a prevenir e tratar estas doenças, os compostos de fórmula (I) são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais.
Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto novo de fórmula (I) (também referido como o composto da invenção) formula 1
Ri
10
15
20
25
em que
m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6;
Ri é selecionado de hidrogênio, alquila C1-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, alcoxila Ci-Ci2, -NHC (=0) R5, C(=0)0R5, -C (=0)N (Rio) (R11) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-Ri2, - C (=0)-N (H)-C (=NH)-Ri3 e -C(=0)R5;
R5 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2,
Ri0 sendo selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C^, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2;
Rii sendo selecionado de uma alquila Ci-Ci2, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; ou
tanto Ri0 como Rii juntos formam um grupo heterociclila substituído;
Ri2 sendo selecionado de alquila Ci-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; Ri3 sendo selecionado de alquil Ci-Ci2-amino e heterociclila;
R2 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, acila C1-C12, alcoxila C1-C12, alcoximetil éter, nitro, amino, alquil Ci-Ci2-amino e dialquil Ci-Ci2-amino,
R3 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, -C (=0) OR14, em que Ri4 é alquila Ci-Ci2, e um grupo prenila de fórmula II
fórmula II
em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6;
R4 e R7 são independentemente selecionados de -CH3, -CH2- CH3, -(CH2)q-OR15, -(CH2)q-SO2-R6 e -(CH2)q-NH-SO2-R8,
R6 e R8 sendo independentemente selecionados de alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, fenila substituída ou não substituída e N- piperazina substituída ou não substituída, R15 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila C1-C12, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-C12; e q é 1 ou 2;
com a condição de que pelo menos um de R1, R2 e R3 não
seja hidrogênio e o composto não seja definido por:
- R1 = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3;
- R1 = -CH2COOH, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3;
- R1 = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
- R1 = -H, R2 = -NO2, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; Ri = -Η, R2 = -Η, R3 é um grupo prenila de fórmula II em que R7 é -CH3 en=0, m = 0, R4 = -CH3;
- Ri = -C (=0) OH, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3;
- Ri = -C (=0) 0H, R2 = -H, R3 é um grupo prenila de fórmula II em que R7 é -CH2-CH3 e η = 1, m = 1, R4 = -CH2-
CH3;
- Ri = -C(=0)OH, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH2-CH3;
- Ri = -C (=0) O-CH2-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
- Ri = -C (=0) O-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; - Ri = -C (=0) H, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3;
- Ri = -CH(CH3)2, R2 = -H, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3;
- Ri = -CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
- Ri = -OMe, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
- Ri = -OMe, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos
farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Os compostos de fórmula I podem compreender substituintes assimétricos, isto é, substituintes assimétricos em Ri, R2, R3 e/ou R4, que pode dar lugar à presença de diferentes estereoisômeros (enantiômero,
estereoisômeros, etc.). A presente invenção compreende todos tais estereoisômeros.
Um aspecto adicional da presente invenção é um novo composto de fórmula (I) como definido acima, para uso como um medicamento.
A presente invenção está relacionada adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos de fórmula (I) como definido acima, ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos, e pelo menos um veiculo, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente
aceitável. 10
15
Um aspecto adicional da presente invenção é um processo para a síntese de um composto de fórmula (I) como definido acima, que compreende reagir a anilina correspondente de fórmula (A)
R1
R'
(A)
NH
R=
em que Ri, R2 e R3 são como definido acima; com um brometo de alquila insaturado adequado de fórmula (B)
Br'
(B)
em que m é como definido acima; em presença de uma base.
Outro aspecto da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) Ri
em que
m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; 10
15
20
25
Ri é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-Ci2, alcoxila Ci-Ci2, -NHC (=0) R5, C(=0)0R5, -C(=O)N(R10) (R11) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-R12, C (=0)-N (H)-C (=NH)-R13 e -C(=0)R5;
R5 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12,
R10 sendo selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12;
R11 sendo selecionado de uma alquila C1-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; ou
tanto R10 como R11 juntos formam um grupo heterociclila substituído;
R12 sendo selecionado de alquila C1-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila;
R13 sendo selecionado de alquil C!-C12-amino e heterociclila;
R2 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, acila Ci-C12, alcoxila C1-C12, alcoximetil éter, nitro, amino, alquil C1-C12-amino e dialquil C1-C12-amino,
R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, -C (=0) OR14, em que R14 é alquila C1-C12, e um grupo prenila de fórmula II
η
fórmula II em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R4 e R7 são independentemente selecionados de -CH3, -CH2- CH3, -(CH2)q-ORi5, -(CH2)q-SO2-R6 e -(CH2)q-NH-SO2-R8,
Rg e Rs sendo independentemente selecionados de alquila Ci-Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, fenila substituída ou não substituída e N- piperazina substituída ou não substituída, Ris sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2; e q é 1 ou 2;
e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural.
Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada a um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento deste tipo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido anteriormente ou uma composição farmacêutica do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Na definição acima de compostos de fórmula (I) os seguintes termos têm os significados indicados:
0 termo "alquila Ci-C12" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, que não contém insaturação, tendo de um a doze átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por meio de uma ligação simples. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a grupos alquila tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l-
propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-l-butila, 3-metil-l- butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-l-propila, 2- metil-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-l-pentila, 2- metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l-butila, 3,3-dimetil-l-butila, 2-etil-l-
butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila, heptila e octila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados como definido abaixo.
0 termo "alquenila C2-Ci2" significa um radical de cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear tendo um ou mais duplas ligações carbono-carbono na mesma e tendo desde dois até doze átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por meio de uma ligação simples. A
dupla ligação de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os grupos alquenila adequados incluem, mas não estão limitados a grupos alquenila tais como vinila, alila, butenila (por exemplo, 1-butenila, 2-butenila, 3-
butenila), pentenila (por exemplo, 1-pentenila, 2- pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila), hexenila (por exemplo, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila), butadienila, pentadienila (por exemplo, 1,3-pentadienila, 2,4-pentadienila), hexadienila (por
exemplo, 1,3-hexadienila, 1,4-hexadienila, 1,5-
hexadienila, 2,4-hexadienila, 2,5-hexadienila), 2- etilhexenila (por exemplo, 2-etilhex-l-enila, 2-etilhex- 2-enila, 2-etilhex-3-enila, 2-etilhex-4-enila, 2- etilhex-5-enila), 2-propil-2-butenila, 4,6-dimetil-oct- 6-enila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados como
definido abaixo.
0 termo "alcoxila C1-C12" se refere a um radical de fórmula -ORa, em que Ra é um radical alquila como definido acima, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, etc.
O termo "alcila C1-C12" se refere a um radical de fórmula -OC (=0) Ra em que Ra é um radical alquila como definido acima, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, etc.
0 termo "alcoximetil éter" se refere a um radical
de fórmula -CH2-0-R' , em que R' é um radical alquila, alquenila, arila, aralquila ou trialquilsilila como definido no presente documento, tais como metoximetil éter, 2-metoxietoximetil éter, benziloximetil éter, p- metoxibenziloximetil éter, 2-(trimetilsilil)etoximetil
éter.
0 termo "alquinila C2-Ci2" significa um radical de cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear tendo um ou mais triplas ligações carbono-carbono na mesma e desde dois até doze átomos de carbono, e que está ligado
ao resto da molécula por meio de uma ligação simples. A tripla ligação de um grupo alquinila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os grupos alquinila adequados incluem, mas não estão limitados a grupos alquinila tais como etinila,
propinila (por exemplo, 1-propinila, 2-propinila) , butinila (por exemplo, 1-butinila, 2-butinila, 3- butinila), pentinila (por exemplo, 1-pentinila, 2- pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila), hexinila (por exemplo, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila), metilpropinila, 3-metil-l-butinila, 4- metil-2-heptinila e 4-etil-2-octinila. Um grupo
alquinila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados como definido abaixo.
"Arila" se refere a um radical de hidrocarboneto aromático tal como fenila, naftila ou antracila. "Aralquila" se refere a um grupo arila ligado a um
grupo alquila tal como benzila e fenetila.
"Heterociclila" se refere a um anel de 3 a 15 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
preferivelmente um anel de 4 a 8 membros com um ou mais heteroátomos, mais pref erivelmente um anel de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos. Para os propósitos desta invenção, o heterociclo pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode
incluir sistemas de anéis fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterocíclico pode ser parcial ou totalmente saturado ou
aromático. Exemplos de tais heterociclos incluem, mas não estão limitados a, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano.
O termo "alquil Ci-Ci2-amino" pretende significar "monoalquil Ci-Ci2-amino", e se refere a um grupo amino ligado ao resto da molécula por meio de uma ligação simples, substituído com uma cadeia alquila simples como definido acima.
0 termo "dialquil Ci-Ci2-amino" se refere a um grupo amino ligado ao resto da molécula por meio de uma
ligação simples, substituído com duas cadeias alquila, cada uma igual ou diferente como definido acima.
Referências no presente documento a grupos substituídos nos compostos da presente invenção se referem à fração especificada que pode ser substituída
em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, por exemplo, halogênio tais como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; hidroxila; nitro; azido; alcanoíla tais como um grupo alcanoíla Ci_6, tal como acila e similares; carboxamido; grupos alquila
incluindo aqueles grupos tendo de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente β átomos de carbono e mais preferivelmente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenila e alquinila incluindo grupos tendo uma ou mais ligações insaturadas e desde 2 até
aproximadamente 12 carbonos ou desde 2 até aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxila tendo uma ou mais ligações com oxigênio e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxila tal como
fenoxila; grupos alquiltio incluindo aquelas frações tendo uma ou mais ligações tioéter e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinila incluindo aquelas frações tendo uma ou
mais ligações sulfinila e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente 6 10
15
átomos de carbono; grupos alquilsulfonila incluindo aquelas frações tendo uma ou mais ligações sulfonila e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente β átomos de carbono; grupos aminoalquila tais como grupos tendo um ou mais átomos de N e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono; arila carbociclica tendo 6 ou mais carbonos, particularmente fenila ou naftila e aralquila tais como benzila. A menos que se indique de outra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e cada substituição é independente da outra.
De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um novo composto de fórmula geral (I)
Ri
,-"X1
Fórmula (I)
em que
m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6;
Ri é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, alcoxila C1-Ci2, -NHC (=0) R5, C(=0)0R5, -C (=0) N(Ri0) (Rn) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-Ri2, C (=0)-N(H)-C (=NH)-Ri3 e -C (=0) R5; R5 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12,
Rio sendo selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2;
Rii sendo selecionado de uma alquila C1-C12, opcionalmente
substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; ou tanto R10 como R11 juntos formam um grupo heterociclila substituído;R12 sendo selecionado de alquila C1-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila;R13 sendo selecionado
de alquil C1-C12-amino e heterociclila;
R2 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, acila C1-C12, alcoxila C1-C12, alcoximetil éter, nitro, amino, alquil C;L-C12-amino e dialquil C1-C12-amino, R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, -C (=OOR14,
em que R14 é alquila C1-C12, e um grupo prenila de fórmula II
20
fórmula II
em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6;
R4 e R7 são independentemente selecionados de -CH3, -CH2- CH3, -(CH2)q-OR15, -(CH2)q-SO2-R6 e -(CH2)q-NH-SO2-R8, R6 e R8 sendo independentemente selecionados de alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, fenila substituída ou não substituída e N-piperazina
substituída ou não substituída, Ri5 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2; e q é 1 ou 2;
com a condição de que pelo menos um de Ri, R2 e R3 não
seja hidrogênio e o composto não seja definido por:
- Ri = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = O, R4 = -CH3;
- Ri = -CH2COOH, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3;
- Ri = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; - Ri = -H, R2 = -NO2, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3;
Ri = -H, R2 = -H, R3 é um grupo prenila de fórmula II em que R7 é -CH3 en = 0, m=0, R4 = -CH3;
- Ri = -C (=0) 0H, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3;
- Ri = -C (=0) 0H, R2 = -H, R3 é um grupo prenila de fórmula II em que R7 é -CH2-CH3 e η = 1, m = 1, R4 = -CH2-
CH3;
- Ri = -C(=0)0H, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH2-CH3;
- R1 = -C (=0) O-CH2-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
- Ri = -C (=0) O-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; - Ri = -C (=0) H, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3;
- Ri = -CH(CH3)2, R2 = -H, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3;
- Ri = -CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
- R1 = -OMe, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
- R1 = -OMe, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3;
e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos
farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) são aqueles em que Ri é selecionado de alquila Ci-C12, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, alcoxila Ci-C12, NHC(=0)R5, -C (=0) OR5, -C (=0)N (R10) (Rii) , -C (=0)-N=C (NH2) " N(H)-Ri2, -C (=0)-N (H)-C (=ΝΗ)-R13 e -C(=0)R5, R5, Rio, Rn. R12 e R13 sendo como definidos acima.
De acordo com uma modalidade preferida adicional, Ri é selecionado de -NHC (=0) R5, -C (=0) OR5, -C (=0) N (R10) (Rn) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-R12, -C (=0)-N (H)-C (=NH)-Ri3 e
C (=0) R5, R5, R1O, Rn, Ri2 e Ri3 sendo como definidos acima.
De acordo com uma modalidade preferida adicional, Ri é -C(=0)R5, R5 sendo alquila C1-C6 ou hidrogênio.
Também são compostos preferidos aqueles em que R2 é selecionado de hidroxila, acila Ci-C12, alcoxila Ci-Ci2,
alcoximetil éter, nitro, amino, alquil Ci-Ci2-amino e dialquil Cx-C^-amino.
De acordo com uma modalidade preferida adicional, R2 é alcoxila Ci-C6.
Um grupo adicional de compostos preferidos é aquele
em que R3 é hidrogênio.
Um grupo adicional de compostos preferidos é aquele em que R3 é selecionado de alquila Ci-C12, -C (=0) ORi4, em que R14 é alquila C1-C12, e um grupo prenila de fórmula II. Um grupo adicional de compostos preferidos é aquele
em que R4 é -CH3.
Preferivelmente, m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 0 ou 1; de acordo com uma outra modalidade preferida, η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são os seguintes: Composto 6
Composto 7
Composto
Composto 10
Composto 12
OCH3
Composto 13
O^/OH Composto 14
Composto 15
Composto 16
Composto 17
O^ ,o.
Composto 18 Composto 19
Composto 20
Composto 21
Composto 23
Composto 24
Composto 25
Composto 26
Composto 27 Composto 33 V Composto 34 V Composto 35 Composto 36 v\ Composto 37 Composto 38 ^cr^o Composto 39 Composto 40 O N-N ΟγΝπΓΝΗ Composto 41 \ H Composto X 42 Composto 43 cjx Composto r 44 H Composto X NH2 45 Composto 46 Λ NH2 I I Composto 47 0. OH Composto T 48 H OH
e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A menos que se indique de outra forma, os compostos da invenção também significam que incluem compostos que diferem somente em presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto pela troca de um hidrogênio por um deutério ou tritio, ou a troca de um carbono por um carbono enriquecido com 13C- ou 14C- ou nitrogênio enriquecido com 15N- estão dentro do escopo desta invenção.
0 termo "sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo" se refere a sais, solvatos, ou pró-fármacos que, pela administração ao destinatário, são capazes de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto como descrito no presente documento. No entanto, será notado que sais não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção, uma vez que aqueles podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais, pró-fármacos e derivados pode ser levada a cabo por meio de métodos conhecidos na técnica. Preferivelmente, "farmaceuticamente aceitável" se refere a entidades moleculares e composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou reação desfavorável similar, tais como transtorno gástrico, vertigem e similares, quando administradas a um ser humano. Preferivelmente, como usado no presente documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou de um Estado ou listado na Farmacopéia dos E.U.A ou outra farmacopéia reconhecida
geralmente para uso em animais, e mais particularmente em seres humanos.
Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos proporcionados no presente documento são sintetizados a partir de um composto original que contém
uma fração básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente
orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido minerais tais como, por exemplo, clorídrico, bromídrico,
iodídrico, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato. Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais
inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio, alumínio e lítio, e sais de álcali orgânicos tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos.
O termo "pró-fármaco" como usado nesta descrição é definido no presente documento como significando um composto químico que sofreu uma derivação química, tal como substituição ou adição de um grupo químico adicional para mudar (para uso farmacêutico) quaisquer de suas propriedades físico-químicas, tais como solubilidade ou biodisponibilidade, por exemplo,
derivados de éster e de éter de um composto ativo que rende o composto ativo composto per se após a administração a um sujeito. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um dado composto ativo são conhecidos aos técnicos no assunto e
podem ser encontrados por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Tailor & Francis (abril de 2002). 0 termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser entendido como significando qualquer forma do composto da invenção que tem outra
molécula (mais provavelmente um solvente polar) unida a esta via ligação não covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos, por exemplo, metanolato.
Pró-fármacos particularmente favoritos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta
invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que melhora a administração de um composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o
cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies de origem.
A preparação de sais, solvatos e pró-fármacos pode ser levada a cabo por meio de métodos conhecidos na técnica. Será notado que sais, solvatos ou pró-fármacos
não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção uma vez que aqueles podem ser úteis na preparação de sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção podem estar em forma cristalina ou como compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as
formas estejam dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade particular o solvato é um hidrato.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção ou seus sais ou solvatos estão preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Forma farmaceuticamente aceitável significa, entre outros, ter um nivel farmaceuticamente
aceitável de pureza excluindo aditivos farmacêuticos normais tais como diluentes e carreadores, e não incluindo material considerado tóxico em niveis de dosagem normais. Niveis de pureza para a substância de fármaco são preferivelmente superiores a 50%, mais
preferivelmente superiores a 70%, o mais preferivelmente superior a 90%. Em uma modalidade preferida é superior a 95% do composto de fórmula (I), ou de seus sais, solvatos ou pró-fármacos. Os compostos da presente invenção representados
pela fórmula (I) descrita anteriormente pode incluir enantiômeros dependendo da presença de centros quirais ou isômeros dependendo da presença de múltiplas ligações (por exemplo, Ζ, E). Os isômeros, enantiômeros ou diaestereoisômeros individuais e misturas dos mesmos
estão dentro do escopo da presente invenção. Outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula (I) como definido acima, para uso como um medicamento.
A presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um
novo composto de fórmula (I) da presente invenção, ou sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um veiculo, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente aceitável, para administração a um paciente.
0 termo "veiculo, adjuvante e/ou carreador" se refere a substâncias ou entidades moleculares com as quais o ingrediente ativo é administrado. Tais veículos, adjuvantes e/ou carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo
aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares, excipientes, desintegrantes, agentes umectantes ou diluentes. São descritos carreadores farmacêuticos adequados em
"Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.
Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos etc.) ou líquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica
ou parenteral.
Em uma modalidade preferida, as composições farmacêuticas estão em forma oral. Formas de dosagem adequadas para administração oral podem ser comprimidos ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais
conhecidos na técnica tais como agentes aglutinantes, por exemplo, xarope, goma-arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de comprimido, por exemplo, estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, amido glicolato de
sódio ou celulose microcristalina; ou agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis, tal como lauril sulfato de sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadas por meio de métodos convencionais de combinação, carga
ou comprimido. Operações de combinação repetidas podem ser usadas para distribuir o agente ativo por todas aquelas composições que empregam grandes quantidades de cargas. Tais operações são convencionais na técnica. Os comprimidos, por exemplo, podem ser preparados por
granulação seca ou úmida e, opcionalmente, recobertos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular, com recobrimento entérico.
As composições farmacêuticas também podem ser
adaptadas para administração parenteral, tais como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma farmacêutica unitária apropriada. Podem ser usados excipientes, tais como agentes de carga, agentes de tamponamento ou tensoativos.
As formulações mencionadas serão preparadas usando métodos padrão tais como aqueles descritos ou referidos nas Farmacopéia Espanhola ou dos E.U.A e textos de referência similares. A administração dos novos compostos de fórmula (I)
ou composições da presente invenção pode ser por meio de qualquer método adequado, tais como infusão intravenosa, 10
15
20
preparações orais, e administração intraperitoneal e intravenosa. A administração oral é preferida devido a conveniência para o paciente e o caráter crônico de muitas doenças a serem tratadas.
Os novos compostos e composições desta invenção podem ser usados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição, ou ser proporcionados como uma composição separada para a administração no mesmo momento ou em momentos diferentes.
Um aspecto adicional é o uso de um composto de fórmula (I)
Ri
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fórmula I
em que
m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6;
Ri é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, alcoxila Ci-Ci2, -NHC (=0) R5, C(=0)0R5, -C (=0) N (R10) (Rii) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-Ri2, C (=0)-N (H)-C (=NH)-Ri3 e -C(=0)R5;
R5 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2,
Ri0 sendo selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2; Rn sendo selecionado de uma alquila C1-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; ou
tanto Ri0 como Rn juntos formam um grupo heterociclila substituído;
R12 sendo selecionado de alquila Ci-C^, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila;
Ri3 sendo selecionado de alquil Ci-Ci2-amino e heterociclila;
R2 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, acila C1-C12, alcoxila Ci-C12, alcoximetil éter, nitro, amino, alquil Ci-Ci2-amino e dialquil Ci-Ci2-amino,
R3 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, -C (=0) ORi4, em que R14 é alquila C1-C12, e um grupo prenila de fórmula
II
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fórmula II
em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6;
R4 e R7 são independentemente selecionados de -CH3, -CH2- CH3, -(CH2)q-ORi5, -(CH2)q-SO2-R6 e -(CH2)q-NH-SO2-R8,
R6 e R8 sendo independentemente selecionados de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, fenila substituída ou não substituída e N- piperazina substituída ou não substituída, R1S sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila,
heterociclila, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2; e q é 1 ou 2;
e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo
ou neural.
Dentro do marco da presente invenção, "uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural" se refere a qualquer doença, transtorno ou condição selecionada de, mas não limitado a, condições
neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalitico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalitico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência
de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos
de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral (por exemplo, devido a angiopatia amilóide cerebral isolada), comprometimento cognitivo leve, hemorragia cerebral
hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral,
especialmente lesão cerebral traumática, sindrome de Down, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
Doenças ou transtornos preferidos são diabetes, condições neurodegenerativas crônicas, incluindo demências tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças
neurotraumáticas, tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como
depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral (por exemplo, devido a angiopatia amilóide cerebral isolada), comprometimento cognitivo leve, isquemia, lesão cerebral, especialmente
lesão cerebral traumática, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
Doenças especialmente preferidas são doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, epilepsia, transtornos de
humor, isquemia, lesão cerebral e doenças inflamatórias crônicas.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados sinteticamente partindo de compostos comercialmente disponíveis; todos
os compostos podem ser sintetizados por meio de alquilação direta de anilinas comercialmente disponíveis substituídas diferentemente com os brometos de alquila insaturados correspondentes. No entanto, para alguns dos compostos é necessário uma hidrólise subseqüente do
grupo metil éster.
Por exemplo, a uma solução da anilina en THF anidro, foram adicionados 2,5 eq de carbonato de potássio em pó e a mistura resultante é agitada por 10 minutos. 1,1 eq do brometo de alquila insaturado correspondente em THF
foram adicionados e a mistura resultante é deixada em agitação por 16-18 horas adicionais. 0 solvente foi 10
15
20
evaporado sob pressão reduzida, HCl 1 M foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução de NaCl saturada, secos (Na2SO4) e o solvente foi evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash empregando misturas de eluentes conforme indicado em cada caso.
Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido acima, que compreende reagir a anilina correspondente de fórmula (A)
R1
R2
(A)
'NH
U
R3
em que Ri, R2 e R3 são como definidos acima; com um brometo de alquila insaturado adequado de fórmula (B)
Br'
(B)
25
em que m é como definido acima; em presença de uma base.
O processo da invenção pode compreender transformações adicionais. Por exemplo, de acordo com uma modalidade, os compostos de fórmula (I) que resultam de uma reação entre a anilina de fórmula (A) e o brometo de alquila de fórmula (B) , podem ser adicionalmente transformados em outros compostos de fórmula (I). De acordo com uma modalidade, o método da invenção adicionalmente compreende a etapa de alquilar o nitrogênio do grupo anilina. Se R2 e/ou R3 são hidroxila ditos grupos podem ser alquilados simultaneamente ou por etapas. Também, o nitrogênio do grupo anilina, R2 e/ou R3 podem ser alquilados simultaneamente ou por etapas. Os compostos 40, 43 e 44 podem ser sintetizados seguindo este procedimento. Ver o esquema 1.
OvO.
Esquema 1
De acordo com uma modalidade adicional, quando Ri é C(=0)0H, dito ácido carboxilico pode ser transformado na amida correspondente por meio de reação com uma amina seguindo métodos conhecidos por um técnico. Os compostos 38, 39, 41, 42 e 46 podem ser sintetizados seguindo este procedimento. Aminas adequadas são, por exemplo, dialquilaminas, alquiaminas, aminas cíclicas ou derivados de guanidina de fórmula H2N-C (=NH)-Ri3, em que R13 é como definido acima. Ver o esquema 2. Esquema 2
De acordo com uma modalidade adicional, os derivados de guanidina como obtidos acima (por exemplo, composto 41) podem reagir adicionalmente com uma alquilamina para dar compostos em que Ri é -C(=0)- N=C(NH2)-N(H)-Ri2, em que Ri2 é como definido acima. Os compostos 45 e 47 podem ser sintetizados seguindo este procedimento. Ver o esquema 3. 10
15
20
VnYnh
~ .NH
O^lsy Ν^^ΟΗ
composto 45 composto 47
Esquema 3
Alternativamente, a anilina de partida de fórmula (A) pode ser N protegida, por exemplo, por um grupo Boc ou um grupo alquila. 0 composto 33 pode ser sintetizado seguindo este procedimento.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento deste tipo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido acima ou uma composição farmacêutica do mesmo.
0 termo "transtorno ou doença cognitiva, neurodegenerativa ou neural" deve ser interpretado como indicado acima.
A doença ou o transtorno é preferivelmente selecionado de, mas não limitado a, condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalitico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalítico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica,
esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral,
tais como hemorragia cerebral, devido a angiopatia amilóide cerebral isolada, comprometimento cognitivo leve, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática,
síndrome de Down, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
Geralmente uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo dependerá da eficácia relativa do composto
escolhido, a severidade do transtorno a ser tratado e o peso do doente. No entanto, compostos ativos tipicamente serão administrados uma ou mais vezes por dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias totais típicas no intervalo de desde 0,1 até
1000 mg/kg/dia.
O termo "tratamento" ou "tratar" no contexto deste relatório descritivo significa administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção para prevenir, melhorar ou eliminar a doença ou um ou mais
sintomas associados com dita doença. "Tratamento" também engloba prevenir, melhorar ou eliminar as seqüelas fisiológicas da doença.
0 termo "melhorar" no contexto desta invenção é entendido como significando qualquer melhora na situação do paciente tratado - ou subjetivamente (sentimento de ou no paciente) ou objetivamente (parâmetros medidos).
A seguir, a presente invenção é ilustrada adicionalmente por meio de exemplos. Não devem em nenhum caso ser interpretados como uma limitação do escopo da invenção como definida nas reivindicações.
EXEMPLOS
Preparação sintética
Seguindo os métodos gerais indicados acima, os seguintes compostos foram obtidos:
Composto 1 fl Composto 2 y\ Composto 3 Composto 10
O^OH
Composto 11
Composto 12
OCH3
Composto 13
Composto 14
Composto 15
Composto 16 OH Composto 17 Composto 18 Composto 19 Composto 20
Composto 21
Composto 22
Composto 23
10^vZ0h Composto 24
Composto 25
Composto 26
Composto 27 Composto 28
cVzck
Composto 29
Composto 30
Composto 31
Composto 32 H Composto 33 v\ i /L=o O λ- Composto 34 V Composto 35 Composto 36 Composto 37 T-Ca^O Composto 38 ^cr^o Composto 39 Sirk Composto 40 X Composto 41 O N-N ΟγΝΗ"ΝΗ Composto 42 \ H ÇLk-J—Λ Composto 43 \ Composto 44 γ\ Composto 45 0YnYNsZS^oh Composto 46 (JxcA^ Composto 47
Composto 48
A preparação detalhada de alguns dos compostos é descrita a seguir no presente documento:
GRUPO I
Reação entre uma anilina de fórmula (A) e um brometo de alquila insaturado adequado de fórmula (B):
R1
+ -► composto de fórmula (I)
NH2 (B)
R2 (A)
Exemplo 1: Síntese do composto 3
Ester metilico do ácido 4-metoxi-3- (3,7, ll-trimetil- dodeca-2,6,10-trienilamino)-benzóico
Δ uma solução de éster metilico do ácido 3-amino-4- metoxi-benzóico (500 mg, 3,31 mmol) em tetrahidrofurano (THF) anidro (25 mL) foi adicionado carbonato de potássio em pó (950 mg, 6,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Brometo de geranila (3,03 mmol, 0,82 mL) em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação por 16-18 horas adicionais. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (DCM) (2 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL),
solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (NaaSO4) e o solvente evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash empregando hexano:acetado de etila (4:1). Rendimento: 13%
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,43 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,36 (dt, 1H, J = 1,3 Hz, J = 6,7 Hz), 5,09 (m, 2H) , 4,15 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) , 3,76 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 2,06 (m, 8H) , 1,74 (s, 3H) , 1,68 (s,
3H) , 1, 60 (s, 3H) , 1, 60 (s, 3H) .
13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167, 5, 150, 5, 139, 3, 137,9, 135,2, 131,2, 124,3, 123,8, 122,9, 121,0, 119,2, 110,4, 108,2, 55,5, 51,7, 41,5, 39,6, 39,5, 26,7, 26,3, 25, 6, 17, 6, 16, 4, 16, 0.
Exemplo 2: Síntese do composto 12 (2-Metoxi-feni1)-(3,7,ll-trimetil-dodeca-2,6,10- trienil)-amina
A uma solução de 2-metoxi-fenilamina (500 mg, 4,06
mmol) em THF anidro (25 mL) , foi adicionado carbonato de potássio em pó (950 mg, 6,89 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Brometo de farnesila (4,5 mmol, 1,22 mL) em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em
agitação por 16-18 horas adicionais. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL) , solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por
meio de cromatograf ia de coluna flash empregando hexano:DCM (1:2) e DCM em 3% de MeOH. Rendimento: 32%.
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 6,88 (tt, 1H, J= 1,4 Hz, J = 7,6 Hz), 6,77 (dt, 1H, J = 1,3 Hz, J = 7,9 Hz),
6,68 (td, 1H, J = 1,4 Hz, J = 2,3 Hz), 6,62 (dt, 1H, J = 1,4 Hz, J = 7,8 Hz), 5,38 (dt, 1H, J =1,3 Hz, J = 6,6 Hz), 5,11 (m, 2H), 4,14 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,73 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,07 (m, 8H) , 1,72 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 1,61 (s, 6H) .
13C-RMN (2 5 ° C; CDCl3; 100 MHz; ppm) 146, 8, 138, 7, 138, 4, 135,2, 131,2, 124,3, 123,8, 121,7, 121,2, 116,2, 109,9, 109,2, 55,3, 41,6, 39,6, 39,5, 26,7, 26,3, 25,6, 17,6, 16,3, 16,0.
20
Exemplo 3: Síntese do composto 13
Ácido 3- (3,7-dimetil-octa-2 , 6-dienilamino) -benzóico
Preparação do derivado de éster metílico do composto 13
A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino- benzóico (500 mg, 3,31 mmol) em THF anidro (25 mL) , foi
adicionado carbonato de potássio em pó (950 mg, 6,89 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Brometo de geranila (3,64 mmol, 0,86 mL) em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação por 16-18 horas adicionais. O solvente foi
evaporado sob pressão reduzida, uma solução de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL) , solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash empregando
hexano:EtOAc (30:1). Rendimento: 8%
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,36 (dt, 1H, J = 1,3 Hz, J = 7,7 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,78 (ddd, 1H, J = 0,9 Hz, J = 2,5 Hz, J =
8,0 Hz), 5,32 (dt, 1H, J= 1,2 Hz, J= 6,7 Hz), 5,08 (dt, 1H, J= 1,4 Hz, J= 6,8 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,74 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,08 (m, 4H) , 1,72 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1, 60 (s, 3H) .
13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz) 167, 5, 148, 3, 139, 5, 131, 7,
130, 9, 129, 0, 123, 8, 120, 9, 118,3, 117, 3, 113,3, 51, 9, 41, 9, 39, 5, 26, 4, 25, 6, 17, 6, 16, 3.
Hidrólise do derivado de éster metílico do composto 13 O derivado de éster metílico obtido (50 mg, 0,174
mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (2,5 mL) , MeOH (1 mL) e água (1,5 mL) , e hidróxido de lítio monohidratado (110 mg, 2,61 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada em agitação por 16 horas e a mistura de reação foi neutralizada até pH = 4 com
solução de HCl 1 Μ. A mistura resultante foi extraída com DCM (3 χ 25 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL) , solução de NaCl saturada (25 mL) e secos (Na2SO4) . A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu um resíduo que foi purificado por
meio de cromatografia de coluna flash (eluente DCM em 5% MeOH) dando o composto do título em 95% de rendimento. 1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,45 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, J = 7,6 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,83 (ddd, 1H, J = 0,8 Hz, J = 2,5 Hz, J = 8,1 Hz), 5,33 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, J = 6,6 Hz), 5,09 (dt, 1H, J =1,4 Hz, J = 6,8 Hz), 3,75 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,09 (m, 4H) , 1,73 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , l,61(s, 3H) .
13C-RMN (25°C, CDCl3,100 MHz, ppm) 172,3, 148, 4, 139, 6, 131,7, 130,1, 129,1, 123,8, 120,9, 119,0, 118,1, 113,8, 41, 9, 39, 5, 26, 4, 25, 6, 17, 7, 16, 4.
Exemplo 4: Síntese do composto 19
Ácido_3- [bis- (3,7, ll-trimetil-dodeca-2 , 6,10-trienil) -
amino]-4-metoxi-benzóico
Preparação do derivado de éster metílico do composto 19
A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-4- metoxi-benzóico (500 mg, 2,76 mmol) em THF anidro (25 mL) , foi adicionado carbonato de potássio em pó (950 mg, 6,89 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Brometo de farnesila (3,03 mmol, 0,82ml) em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação por 16-18 horas adicionais. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL) , solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna flash empregando hexano:EtOAc (4:1). Rendimento: 13% 1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,68 (dd, IH, J =1,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,5 Hz). 5,20 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 5,07 (tt, 4H, J = 3,2 Hz, J = 10,8 Hz), 3,92 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,73 (d, 4H, J = 6,3 Hz). 1,97 (m, 16 Η) , 1,67 (s, 6H) , 1,63
(s, 6H), 1,58 (s, 6H), 1,55 (s, 6H).
13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167, 2, 156, 7, 139, 8, 138,2, 135,0, 131,2, 124,7, 124,3, 124,0, 122,3, 122,1, 121,1, 110,2, 55,5, 51,7, 49,1, 39,7, 39,6, 26,7, 26,5, 25, 6, 17, 6, 16,2, 15,9.
Hidrólise do derivado de éster metílico do conqposto 19
O derivado de éster metílico obtido (240 mg, 0,407 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (5 mL) , MeOH (2 mL) e água (3 mL), e hidróxido de litio monohidratado
(170 mg, 4,07 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada em agitação por 48 horas e a mistura de reação foi neutralizada até pH = 4 com solução de HCl 1 Μ. A mistura resultante foi extraída com DCM (3 χ 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL),
solução de NaCl saturada (25 mL) e secos (Na2SO4) . A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (eluente DCM em 2% MeOH) dando o composto do título em 94% de rendimento.
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,68 (dd, 1H, J =1,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,84 (d, IHf J = 8,5 Hz), 5,20 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 5,07 (tt, 4H, J = 3,2 Hz, J = 10,8 Hz), 3,92 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,73 (d, 4H, J = 6,3 Hz), 1,97 (m, 16H) , 1,67 (s, 6H) , 1,63
(s, 6H), 1,58 (s, 6H), 1,55 (s, 6H). 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167, 2, 156, 7, 139, 8, 138,2, 135,0, 131,2, 124,7, 124,3, 124,0, 122,3, 122,1, 121, 1, 110, 2, 55, 5, 51, 7, 49, 1, 39, 7, 39, 6, 26, 7, 26, 5, 25,6, 17,6, 16,2, 15,9.
5
Exemplo 5: Sintese do composto 20
Ester metilico do ácido 3- [bis-(3 , 7-dimetil-octa-2 , 6- dienil)-amino]-benzóico
A uma solução de éster metilico do ácido 3-amino- benzóico (500 mg, 3,31 mmol) em THF anidro (25 mL) , foi
adicionado carbonato de potássio em pó (950 mg, 6,89 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Brometo de geranila (4,5 mmol, 1,22 mL) em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação por 16-18 horas adicionais. 0 solvente foi
evaporado sob pressão reduzida, uma solução de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL) , solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado
até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna flash empregando hexano:EtOAc (30:1). Rendimento: 4 6%
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,39 (dd, 1H, J = 1,5
Hz, J = 2,7 Hz), 7,32 (td, 1H, J = 1,1 Hz, J = 7,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 8,6 Hz), 5,18 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 5,06 (dt, 2H, J = 1,4 Hz, J= 6,8 Hz), 3,91 (d, 4H, J= 6,2 Hz), 3,88 (s, 3H) , 2, 06 (m, 8H), 1,71 (s, 6H) , 1,65 (s, 6H) , 1,58 (s, 6H) . 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167, 8, 149, 0, 138, 0,
131,5, 130,7, 128,9, 123,9, 121,1, 117,2, 117,0, 113,8,
51, 9, 48, 1, 39,6, 26,4, 25, 6, 17, 6, 16, 2.
Exemplo 6: Síntese do composto 28
Ester metilico do ácido 3- [bis-(3 , 7 ,11-trimetil-dodeca- 2,6,10-trienil)-amino]-4-hidroxi-benzóico
A uma solução de éster metilico do ácido 3-amino-4- hidroxi-benzóico (500 mg, 2,99 mmol) em THF anidro (25 mL), carbonato de potássio em pó (950 mg, 6,89 mmol) foi
adicionado, e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Brometo de farnesila (2,99 mmol, 0,81 mL) em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação por 16-18 horas adicionais. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução
de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL) , solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por
meio de cromatografia de coluna flash empregando hexano:EtOAc (4:1). Rendimento: 27%
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 1H,
J = 8,5 Hz), 5,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 5,08 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 5,03 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,47 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 2,00 (m, 16H) , 1,67 (s, 6H) , 1,59 (s, 6H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (s, 6H). 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 166, 9, 157, 6, 140, 0,
137,5, 135,2, 131,2, 128,7, 125,5, 124,3, 123,8, 121,5, 119, 9, 113, 1, 52, 4, 51, 7, 39, 6, 39, 6, 26,7, 26, 4, 25, 6, 17,6, 16,3, 15,9.
Exemplo 7: Síntese do composto 32 (3-Metil-but-2-enil)-fenil-amina
A uma solução de fenilamina (500 mg, 5,37 mmol) em THF anidro (25 mL) foi adicionado carbonato de potássio em pó (950 mg, 6,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Brometo de prenila (5,91 mmol, 0, 88 mg) em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura
resultante foi deixada em agitação por 16-18 horas adicionais. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL) ,
solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (Na2S04) e o solvente evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash empregando hexano:DCM (2:1). Rendimento: 23%
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,18 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,62 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,69 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 3,59 (s, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 148, 4, 135, 5, 129, 1,
121,6, 117,2, 112,8, 41,9, 25,6, 17,9.
Exemplo 8: Síntese do composto 34
Éster metílico do ácido_4-metoxx-3- (3,7,11,15-
tetrametil-hexadeca-2,6,10,14-tetraenilamino)-benzóico
Seguindo a mesma metodologia como no exemplo 1, o éster metílico do ácido 4-metoxi-3-(3,7,11, 15- tetrametil-hexadeca-2,6,10,14-tetraenilamino)-benzóico foi sintetizado usando o brometo de geranilgeranila e o éster metílico do ácido 3-amino-4-metoxi-benzóico como materiais de partida. 1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,43 (dd; 1H; J=2, 0 Hz;
J=8,3 Hz; H4); 7,25 (d; 1H; J=2,l Hz; H2); 6,75 (d; 1H; J=8, 3 Hz; H3); 5,35 (m; 1H; H8); 5,10 (m; 3H; H12; H16 H20); 4,14 (s; 1H; H6) ; 3,89 (s; 3H; H5); 3,87 (s; 3H Hl); 3,76 (m; 2H; H7); 2,05 (m; 12H; H10; Hll; H14; H15 Hl8; Hl9) ; 1,74 (d; 3H; J=0,7 Hz; H9) ; 1,68 (d; 3H;
J=I,1 Hz; H22); 1,60 (m; 9H; H13; H17; H21). 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 67, 58; 150, 51, 139, 38, 137,99; 135,31, 134,92; 131,24; 124,37, 124,20 e 123,82; 122,97; 121,02; 119,20; 110,40; 108,25; 55,51; 51,75; 41,57; 39,71, 39,68 e 39,59; 26,76, 26,64 e 26,39; 25,68;
17,67; 16,43; 16,02, 15,99.
Exemplo 9: Síntese do composto 36
Éster metílico do ácido 3-[3,7-dimetil-8-(tetrahidro- piran-2-iloxi) -octa-2 , 6-dienilamino] -4-metoxi-benzóico
Seguindo a mesma metodologia como no exemplo 1, o éster metílico do ácido 3-[3,7-dimetil-8-(tetrahidro- piran-2-iloxi)-octa-2,6-dienilamino] -4-metoxi-benzóico foi sintetizado usando o derivado de brometo correspondente e o éster metílico do ácido 3-amino-4-
metoxi-benzóico como materiais de partida.
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,43 (dd; 1H; J=2,0 Hz; J=8, 3 Hz); 7,25 (d; 1H; J=2,0 Hz); 6,75 (d; 1H; J=8,4 Hz); 5,42 (dt; 1H; J=I, 2 Hz; J=6, 9 Hz); 5,36 (dt; 1H; J=I,2 Hz; J=6,7 Hz); 4,60 (m; 1H) ; 4,15 (s; 1H) ; 4,09 (d;
1H; J=Il,6 Hz); 3,89 (s; 3H); 3,87 (s; 3H); 3,91 (m; 1H); 3,84 (dd; 1H; J=0, 6 Hz; J=Il, 6 Hz); 3,76 (d; 2H; J=6,6 Hz); 3,50 (m; 1Η) ; 2,19 (dd; 2Η; J=6, 5 Hz; J=14,5 Hz); 2,09 (m; 2H); 1,83 (ddd; 1H; J=4,8 Hz; J=8,9 Hz; J=Il,9 Hz); 1,74 (d; 3H; J=O, 7 Hz); 1,69 (m; 1H) 1,66 (d; 3H; J=O,6 Hz); 1,56 (m; 4H). 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167, 57; 150,51;
139,02; 137,95; 132,20; 127,39; 122,96; 121,27; 119,23; 110,41; 108,26; 97,42; 72,86; 62,15; 55,52; 51,75; 41,56; 39,14; 30,66; 26,11; 25,49; 19,53; 16,40; 14,05.
Exemplo 10: Síntese do composto 35
Éster metilico do ácido 3- [bis-(3, 7 ,11,15-tetrametil- hexadeca-2 ,6,10,14-tetraenil) -amino] -4-metoxi-benzóico
Seguindo a mesma metodologia como no exemplo 1, o éster metilico do ácido 3-[bis-(3, 7 , 11, 15-tetrametil- hexadeca-2,6,10,14-tetraenil)-amino]-4-metoxi-benzóico
foi sintetizado usando o derivado de brometo correspondente e o composto 33 como materiais de partida. 1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,68 (dd; 1H; J=2, 0 Hz; J=8, 5 Hz) 7,54 (d; 1H; J=2,l Hz) 6,84 (d; 1H; J=8,6 Hz) 5,20 (t; 2H; J=6,3 Hz) 5,08 (m; 6H) 3,92 (s; 3H) 3,86 (s;
3H) 3,74 (d; 4H; J=4,0 Hz) 2,01 (m; 24H) 1,68 (s; 6H) 1,63 (s; 6H) 1,59 (s; 18H).
13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167, 23; 156,72 139,84; 138,22; 135,06; 134,86; 131,21; 124,70; 124,39 124,24; 123,94; 122,36; 121,09; 110,20; 124,03; 67,96
55,59; 51,71; 49,12; 39,81; 39,71; 39,67; 26,75; 26,66 26,56; 25,68; 25,60; 17,66; 16,29; 15,97.
»
Exemplo 11: Síntese do composto 37 Éster metilico do ácido 3-{bis- [3,7-dimetil-8·
(tetrahidro-piran-2-iloxi)-octa-2,6-dienil]-amino)-4- metoxi-benzóico Seguindo a mesma metodologia como no exemplo 1, o éster metilico do ácido 3-{bis-[3, 7-dimetil-8- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-octa-2, 6-dienil]-amino}-4- metoxi-benzóico foi sintetizado usando o derivado de brometo correspondente e o composto 35 como materiais de
partida.
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,68 (dd; 1H; J=2,l Hz; J= 8, 5 Hz) 7,52 (d; 1H; J=2,l Hz) 6,84 (d, 1H, J=8,5 Hz) 5,36 (dt; 2H; J=I,1 Hz; J=6,8 Hz) 5,20 (dt; 2H; J=O,6 Hz; J=6,3 Hz) 4,58 (m; 2H) 4,05 (d; 2H; J=Il,5 Hz) 3,92 (s;
3H) 3,87 (s; 3H) 3,85 (m; 2H) 3,79 (d; 2H; J=Il, 6 Hz) 3,72 (d; 4H; J=6,6 Hz) 3,49 (m; 2H) 2,09 (dd; 4H; J=7, 0 Hz; J=I5,1 Hz) 2,00 (dd; 4H; J=6,2 Hz; J=9,l Hz) 1,82 (m; 2H) 1,69 (m; 2H) 1,63 (d; 6H; J=0, 8 Hz) 1,62 (s; 6H) 1,54 (m; 14H).
13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167,21; 156,75; 139,75; 137,97; 131,99; 127,68; 124,77; 122,40; 122,14; 121,27; 110,23; 97,43; 72,94; 62,12; 55,62; 51,75; 49,16; 39,37; 30,66; 26,31; 25,50; 19,52; 16,27; 14,00.
20
GRUPO II
Reação entre uma anilina N-protegida e um brometo de alquila insaturado adequado de fórmula (B):
25 R1
Pr = Grupo protetor
Exemplo 12: Sintese do composto 33
Ester metilico do ácido 3-[terc-butoxicarbonil-(3,7,11- trimetil-dodeca-2 , 6,10-trienil) -amino] -4-metoxi-benzóico
Éster metilico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-
4-metoxi-benzóico (520 mg; 2,00 mmol) em
tetrahidrofurano (THF) anidro (8 mL) foi adicionado em uma suspensão de NaH (2,22, mmol, 89 mg) em THF (8 mL) a 0°C e a agitação continuou por 20 minutos nesta temperatura. Brometo de farnesila (3,03 mmol, 0,82 mL)
em THF (6 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação por 16 horas adicionais a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução de HCl 1 M (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com
diclorometano (DCM) (2 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL) , solução de NaCl saturada (100 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna flash empregando
hexano:acetado de etila (10:1).
1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,93 (dd, J = 8,63, 2,16 Hz, 1H, Ar), 7,76 (s, 1H, Ar), 6,89 (d, J = 8,27 Hz, IHf Ar), 5,24 (t, J = 6,87 Hz, 1Η, C=C), 5,13-4,99 (m, 2Η, C=C), 4, 46-3, 94 (dois b s, 2H, CH2) , 3,87 (s, 6H, CH3) , 2, 09-1,85 (m, 8H, CH2) , 1,67 (d, J = 1,08 Hz, 3H, CH3), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,56 (s, 3H, CH3), 1,37 (bd, 9H, NHBoc).
13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 166,50, 159,22, 154,92, 139,19, 135,09, 131,26, 131,08, 130,98, 130,04, 124,32, 123,96, 122,24, 119,84, 110,48, 55,57, 51,87, 46,21, 39,66, 39,60, 28,23, 28,13, 26,72, 26,58, 25,67, 17,66, 15,97, 15,90.
GRUPO III
Transformação do composto da invenção em que Rl é — C(=Q)OH em uma amida:
Exemplo 13: Síntese do composto 38
{3- [Bis- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -amino] -4-metoxi- fenil}-[4-(3-fenil-alil) -piperazin-l-il]-metanona
Em um frasco de lOOml, foi adicionada trietilamina (0,14 mL; 1,00 mmol) o ácido de composto 17 (400 mg;
0.91 mmol) em THF anidro (15 mL) ; a mistura foi agitada sob nitrogênio por 10 minutos a temperatura ambiente.
1, 1'-Carbonil diimidazol (CDI; 147 mg; 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após 16 horas a piperazina correspondente (221 mg, 1,09 mmol) dissolvida em THF
R2 R3
amina
R2 R3 anidro foi adicionada (5 mL) A mistura foi agitada por 2 4 horas a temperatura ambiente. 0 solvente então foi evaporado e o resíduo purificado por meio de coluna de silica gel (diclorometano com metanol a 5%) . 1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,36 (dd; 2H; J=I,2 Hz;
J=8,3 Hz; H18) 7,30 (dt; 2H; J=I, 8 Hz; J=7,6 Hz; H19) 7,23 (t; 1H; J=7,2 Hz; H20) 7, 06 (dd; 1H; J=2,0 Hz1 J=8,3 Hz; H3) 6,89 (d; 1H; J=2,0 Hz; H2) 6,83 (d; IH J=8,4 Hz; H4) 6,52 (d; 1H; J=15,9 Hz; H17) 6,24 (td; 1H; J=6,8 Hz; J=15,8 Hz; H16) 5,18 (dd; 2H; J=5,4 Hz; J=6,4
Hz; H6) 5,02 (dt; 2H; J=I, 4 Hz; J=6,7 Hz; HlO) 3,8 8 (s; 3H; Hl) 3,70 (d; 4H; J=6,4 Hz; H5) 3,63 (bs; 4H; H13) 3,17 (dd; 2H; J=I, 0 Hz; J=6,8 Hz; H15) 2,47 (bs; 4H; H14) 2,02 (dd; 4H; J=6,6 Hz; J=15,l Hz; H9) 1,94 (dd; 4H; J=9,0 Hz; J=15,8 Hz; H8) 1,63 (d; 6H; J=0, 9 Hz; H12)
1,60 (d; 6H; J=0,8 Hz; H7) 1,56 (d; 6H; J=0,6 Hz; ). 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 170, 67 (P); 154, 01 (B); 139, 73 (C); 137, 82 (J); 136, 64 (V); 133, 44 (U); 131,39 (N); 128, 53 (X); 127, 59 (Y); 127, 49 (E); 126, 27 (W); 125, 86 (T); 124, 04 (M); 121,90 (F); 121,30 (I); 120,07
(D); 110,69 (G); 60,95 (S); 55, 50 (A); 53,21 (R); 49,16 (H); 47,75 (Q); 42,01 (Q); 39,67 (L); 26,49 (LL); 25,63 (O); 17,64 (N); 16,29(K)
Exemplo 14: Síntese do composto 39
{3- [Bis- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -amino] -4-metoxi- fenil}- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona
Seguindo a mesma metodologia como no exemplo 13, foi sintetizado o {3-[bis-(3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) - amino]-4-metoxi-fenil}-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-
il] -metanona éster. 1H-RMN (25°C, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7,06 (dd; 1H; J=2,0 Hz; J=8,3 Hz) 6,89 (d; 1H; J=2,0 Hz) 6,84 (d; 1H; J=8,3 Hz) 5,19 (t; 2H; J=5,8 Hz) 5,04 (dt; 2H; J=I,3 Hz; J=6,8 Hz) 3,89 (s; 3H) 3,71 (d; 4H; J=6, 4 Hz) 3,64 (m; 2H) 3,60 (bs; 4H) 2,57 (m; 2H) 2,49 (bs; 4H) 2,03 (dd; 4H; J=6,2 Hz; J=I 4, 9 Hz) 1,95 (m; 4H) 1,65 (s; 6H) 1,60 (s; 6H) 1, 57 (s; 6H) .
GRUPO IV
Alquilação de RI, R2 e/ou R3:
Exemplo 15: Síntese do composto 40
Éster metilico do ácido 4-sec-butoxi-3-(3, 7 ,11-trimetil- dodeca-2,6,10-trienilamino)-benzóico
Uma solução do álcool (200 mg; 0,54 mmol) em THF anidro (1 ml) foi esfriada até 0°C e a suspensão de hidreto de sódio (26 mg; 0,65 mmol) foi adicionada em THF anidro (4 mL) . A reação então foi agitada por 10 minutos e INBu4 (50 mg; 0,13 mmol); 18-coroa-6 (1,4 mg; 5,37 mmol) e derivado de brometo (0, 064 ml; 0,59 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 16 h sob atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente. A reação então foi aquecida até 70°C por duas horas. A reação então foi parada adicionando 5 ml de água. A mistura foi extraída com diclorometano (2 χ 25 ml), 15 ml de salmoura foram adicionados. A mistura foi purificada por meio de cromatotron usando uma mistura de acetato de etila:hexano (1:10).
1H-RMN (400 MHz) 7,39 (dd; 1H; J=2,l Hz; J=8,4 Hz) 7,25 (d; 1H; J=2,l Hz) 6,74 (d; 1H; J=8,4 Hz) 5,34 (dt; 1H;
J=I,2 Hz; J=6,6 Hz) 5,09 (m; 2H) 4,40 (sext,; 1H; J=6,l
Hz) 4,20 (s; 1H) 3,87 (s; 3H) 3,77 (d; 2H; J=6, 6 Hz) 2,05 (m; 8H) 1,79 (ddd; 2H; J=6,l Hz; J=7,5 Hz; J=13,7 Hz) 1,74 (d; 3H; J=I, 1 Hz) 1,68 (d; 3H; J=I, 1 Hz) 1,60 (s; 6H) 1,32 (d; 3H; J=6,1 Hz) 0,98 (t; 3H; J=7,5 Hz). 13C-RMN (25°C, CDCl3, 100 MHz, ppm) 167, 61, 148, 92,
139,07, 138,75, 135,25, 131,27, 124,33, 123,85, 122,50, 121,36, 119,05, 110,75, 110,36, 75,60, 51,71, 41,70, 39,69, 39,60, 29,13, 26,73, 26,40, 25,68, 19,29, 17,67, 16, 44, 16, 00, 9, 76.
15
Métodos biológicos ENSAIO DE BACE
O objetivo deste ensaio é determinar se um composto, ou sintético ou de origem marinha, é um inibidor de BACE-1, para evitar a formação de Αβ. Este
ensaio está baseado em tecnologia FRET (Transferência de energia de ressonância de fluorescência - Fluorescence Resonance Energy Transfer) . A FRET é usada para medir a clivagem de um substrato peptidico, entre outros usos. O substrato peptidico mostra dois fluoróforos, um doador
de fluorescência e um aceptor de extinção. A distância entre estes dois fluoróforos foi selecionada de modo que em excitação luminosa, a energia do doador de fluorescência é extinta de modo significante pelo aceptor. Quando uma clivagem do peptideo do substrato
ocorre, o equilíbrio de energia é quebrado e toda a fluorescência do doador pode ser observada. O aumento na fluorescência está relacionado linearmente com a taxa de proteólise (Gordon, GW et al., 1998). Neste ensaio, a reação ocorre entre uma enzima, BACE-I purificada, e um substrato peptidico fluorogênico que apresenta a "mutação sueca". A clivagem do peptideo por BACE-I produz energia de fluorescência e a atividade enzimática pode ser quantificada.
Os reagentes que são usados neste ensaio são os seguintes:
• β-Secretase humana recombinante rhBACE-1 (R&D
Systems. Ref. 931-AS).
• Substrato peptidico fluorogênico IV (R&D Systems.
Ref. ES004).
• INIBIDOR de Beta-SECRETASE H-4848. (BACHEM. Ref. H-
4848, 0001) .
• Acetato de sódio.
O ensaio é levado a cabo em uma microplaca de 96 poços. A concentração final do substrato é de 3,5 μΜ por poço, e a concentração de enzima é de 0,5 μg/mL. O volume final do ensaio é de 100 μΐ^ por poço e todos os reagentes são diluídos em um tampão de reação. Os compostos são testados em uma concentração de 10~5 e 10~6 Μ. 0 controle no ensaio é o inibidor de β-Secretase comercial, inibidor H-4848 de BACHEM, que é testado em 300 nM. Todas as amostras e controles são estudados em duplicata.
A placa é misturada suavemente e as mudanças de fluorescência são medidas usando um leitor de placa de fluorímetro, com filtro de excitação de 320 nm e filtro de emissão de 405 nm. A temperatura preferivelmente deve ser mantida entre 25°C e 30°C. As medições são levadas a cabo a cada dez minutos durante uma hora. A primeira medição é subtraída da última para calcular o aumento de fluorescência, avaliando a atividade enzimática. 0 100% de atividade é calculado como a média dos resultados dos poços sem amostra ou inibidor.
Nos casos onde efeitos anormais na fluorescência foram detectados, a atividade de inibição de BACE foi submetida a ensaio usando o kit de ensaio FRET de BACE-I (beta-Secretase) (Invitrogen, Ref. P2985). A
fluorescência foi medida com um leitor de placa de
fluorímetro, com filtro de excitação de 544 nm e filtro de emissão de 580 nm.
Informação adicional com relação a este ensaio pode ser encontrada nas seguintes referências, que são incorporadas como referência na presente descrição:
Andrau, D et al; "BACEl- and BACE2-expressing human cells: characterization of beta-Amyloid precursor protein-derived catabolites, design of a novel fluorimetric assay, ande Identification of new in vitro inhibitors". J Biol Chem. 11 de julho de
2003;278 (28) :25859-66.
Gordon, GW et al; "Quantitative fluorescence resonance energy transfer measurements using f luorescence microscopy." Biophys J. maio de 1998; 74:2702-13.
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE GSK-3 beta
A atividade de GSK-3 beta dos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção foi determinada por meio de incubação de uma mistura de enzima GSK-3
humana recombinante, uma fonte de fosfato e substrato GSK-3 em presença e em ausência do composto de teste correspondente, e pela medição da atividade de GSK-3 desta mistura. Os compostos foram testados em concentrações finais de 25 e 50 μΜ.
A glicogênio sintase quinase 3 beta humana recombinante foi submetida a ensaio em MOPS 11 mM, pH 7,4, EDTA 0,2 mM, EGTA 1,25 mM, MgCl2 26, 25 mM e ortovanadato de sódio 0,25 mM em presença de 62,5 μΜ de fosfo-glicogênio sintase do peptídeo-2 (GS-2), 0,5 μΟί de gama-33P-ATP e ATP não marcado em uma concentração final de 12,5 μΜ. 0 volume de ensaio final foi 20 μΙ>. Após a incubação por 30 minutos a 30°C, alíquotas de 15 μΐ, foram salpicadas sobre papéis de f osf ocelulose P81. Os filtros foram lavados quatro vezes por pelo menos 10 minutos cada um e contados com 1,5 mL de coquetel de cintilação em um contador de cintilação.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção foram submetidos aos ensaios indicados acima, a fim de determinar tanto sua atividade de inibição de GSK-3 como atividade de inibição de BACE. Os resultados são indicados na tabela I, em percentagem da respectiva atividade enzimática.
Tabela I
% de atividade de GSK-3 beta % de atividade de BACE 25 μΜ 50 μΜ 1 μΜ 10 μΜ Composto 3 41, 61 28, 52 100 68 ± 11 Composto 5 70, 19 52, 83 50 ± 9 0 Composto 7 / 54, 72 0 0 Composto 9 84, 14 39, 63 89,5 ± 9 25, 5 ± 6 Composto 12 74,79 56, 66 94 ± 8 64, 5 ± 9 Composto 13 55, 55 35,46 75 ± 5 70 ± 19 Composto 14 61, 75 25,41 60 ± 17 4 ± 6 Composto 17 73, 2 42, 14 43 ± 15 0 Composto 18 56, 64 5,35 100 100 Composto 19 30,57 15,29 60 ±14 46 ± 28 Composto 20 67, 32 36,25 76 ± 25 3 ± 5 Composto 23 37, 44 21,56 41 ± 12 0 Composto 24 37, 44 24, 61 24 ± 12 1, 6 ± 2 Composto 27 90, 7 59, 58 88,5 ± 0,7 51 ± 16 Composto 28 48, 52 20,7 83 ± 12 40,5 ± 19 Composto 29 71,3 40, 4 2,5 ± 3,5 0 ± 0 Composto 30 17, 31 0,17 48 ± 6 33 ± 7 Composto 31 108,11 17,43 89,5 ± 18 4, 5 ± 6
Tabela II % de atividade de GSK-3 beta % de atividade de BACE 25 μΜ 50 μΜ 1 μΜ 10 μΜ Composto 33 27, 88 19, 81 92 ± 4 61 ± 17 Composto 34 34, 68 19, 14 100 100 Composto 35 104,76 97, 9 91 ± 9 41 ± 14 Composto 36 79, 67 80,06 45 ± 12 7 ± 7 Composto 37 24, 65 1,71 50 ± 4 6,5 ± 1 Composto 38 23, 56 2, 51 81,5 ± 9 35 ± 10 Composto 39 55, 09 13, 19 100 100 Composto 40 110,81 99,42 100 100 Composto 41 88,9 98, 37 73 ± 2 75 ± 9 Composto 42 106,08 110,33 / / Composto 43 102,53 98, 17 88,3 ± 3,8 27,5 ± 9,2 Composto 44 79, 59 8,26 / / Composto 45 124,51 111,4 / / Composto 46 27, 88 19,81 122,5 ± 23,3 115,5 ±29 % de atividade de GSK-3 beta % de atividade de BACE 25 μΜ 50 μΜ 1 μΜ 10 μΜ Composto 47 34, 68 19, 14 / / Composto 48 104,76 97, 9 100 36,5 ± 0,7

Claims (20)

1. Composto de fórmula (!) fórmula I <formula>formula see original document page 79</formula> caracterizado pelo fato de que m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e ; Ri é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, alcoxila C1-Ci2, -NHC (=0) R5, - C(=0)0R5, -C (=0)N (Ri0) (R11) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-R12, C (=0) -N (H) -C (=NH) -R13 e -C(=0)R5; R5 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12, R1O sendo selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12; R11 sendo selecionado de uma alquila C1-Ci2, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; ou tanto Ri0 como Rii juntos formam um grupo heterociclila substituído; Ri2 sendo selecionado de alquila Ci-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; Ri3 sendo selecionado de alquil Ci-Ci2-amino e heterociclila; R2 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, acila Ci-Ci2, alcoxila Ci-Ci2, alcoximetil éter, nitro, amino, alquil Ci-Ci2-amino e dialquil Ci-Ci2-amino, R3 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, -C (=0) ORi4, em que Ri4 é alquila Ci-Ci2, e um grupo prenila de fórmula II <formula>formula see original document page 80</formula> fórmula II em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R4 e R7 são independentemente selecionados de -CH3, -CH2- CH3, -(CH2)q-ORi5, -(CH2)q-SO2-R6 e -(CH2)q-NH-SO2-R8, R6 e Rs sendo independentemente selecionados de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, fenila substituída ou não substituída e N- piperazina substituída ou não substituída, Ris sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2 e alquinila C2-Ci2; e q é 1 ou 2; com a condição de que pelo menos um de Ri, R2 e R3 não seja hidrogênio e o composto não seja definido por: - Ri = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; - Ri = -CH2COOH, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3; - Ri = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; - Ri = -H, R2 = -NO2, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; Ri = -Η, R2 = -Η, R3 é um grupo prenila de fórmula II em que R7 é -CH3 e η = 0, m = 0, R4 = -CH3; - Ri = -C (=0) OH, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3; Ri = -C (=0) 0H, R2 = -H, R3 é um grupo prenila de fórmula II em que R7 é -CH2-CH3 e η = 1, m = 1, R4 = -CH2- CH3; - Ri = -C (=0) 0H, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH2-CH3; - Ri = -C (=0) O-CH2-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; - Ri = -C (=0) O-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; . R1 = -C (=0) H, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3; - Ri = -CH(CH3)2, R2 = -H, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; - Ri = -CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; - Ri = -OMe, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; - R1 = -OMe, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; e sais, pref erivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado de alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, alcoxila Ci-Ci2, -NHC (=0) R5, -C (=0) OR5, -C (=0) N (R10) (Rn) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-Ri2, -C (=0) -N (H) -C (=NH) -R13 e C(=0)R5, R5, R10, Rn, R12 e R13 sendo como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de -NHC(=0)R5, -C (=0) OR5f -C (=0) N (R10) (R11) , - C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-R12, -C (=0)-N (H)-C (=NH)-R13 e -C(=0)R5, R5, R10, R11, R12 e R13 sendo como definidos na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores , caracterizado pelo fato de que Ri é -C (=0) OR5, R5 sendo alquila Ci-C6 ou hidrogênio.
5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é hidroxila, acila Ci-Ci2, alcoxila Ci-Ci2, alcoximetil éter, nitro, amino, alquil Ci-Ci2-Smino e dialquil Ci-Ci2-amino.
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é alcoxila Ci-C6-
7. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que que R3 é hidrogênio.
8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de alquila Ci-C12, -C (=0) ORi4, em que Ri4 é alquila C1-Ci2, e um grupo prenila de fórmula II.
9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH3.
10. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracteriζado pelo fato de que m é selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4, preferivelmente 0 e 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado de <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
12. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um dos compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos, junto com pelo menos um veiculo, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto de fórmula (I) <table>table see original document page 91</column></row><table> caracterizado pelo fato de que m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; Ri é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, alcoxila Ci-Ci2, -NHC (=0) R5, C(=0)0R5, -C (=0) N (Rio) (Rn) , -C (=0)-N=C (NH2)-N (H)-Ri2, C (=0)-N (H)-C (=NH)-Ri3 e -C(=0)R5; R5 sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12, Rio sendo selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12; Rn sendo selecionado de uma alquila C1-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; ou tanto Rio como Rn juntos formam um grupo heterociclila substituído; R12 sendo selecionado de alquila C1-C12, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo heterociclila; Ri 3 sendo selecionado de alquil Ci-Ci2-amino ou heterociclila; R2 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, acila C1-C12, alcoxila Ci-Ci2, alcoximetil éter, nitro, amino, alquil Ci-Ci2-amino e dialquil Ci-Ci2-amino, R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12, -C(=0)0Ri4, em que Ri4 é alquila Ci-Ci2, e um grupo prenila de fórmula II <formula>formula see original document page 92</formula> fórmula II em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R4 e R7 são independentemente selecionados de -CH3, -CH2- CH3, -(CH2)q-OR15, -(CH2)q-SO2-R6 e -(CH2)q-NH-SO2-R8, R6 e Ra sendo independentemente selecionados de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, fenil.a substituída ou não substituída e N- piperazina substituída ou não substituída, Ris sendo selecionado de hidrogênio, hidroxila, heterociclila, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 e alquinila C2-C12; e q é 1 ou 2; e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalítico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral (por exemplo, devido a angiopatia amilóide cerebral isolada) , comprometimento cognitivo leve, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, síndrome de Down, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral, comprometimento cognitivo leve, doença cardiovascular aterosclerótica, hipertensão, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, epilepsia, transtornos de humor, isquemia, lesão cerebral e doenças inflamatórias crônicas.
18. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 11 caracterizado pelo fato de que compreende reagir a anilina correspondente de fórmula (A) <formula>formula see original document page 95</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1; com um brometo de alquila insaturado adequado de fórmula (B) <formula>formula see original document page 95</formula> em que m é como definido na reivindicação 1; em presença de uma base.
19. Método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural caracter i zado pelo fato de que o método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento deste tipo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 11 ou uma composição farmacêutica do mesmo.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de condições associadas com condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalitico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalitico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral (por exemplo, devido a angiopatia amilóide cerebral isolada), comprometimento cognitivo leve, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, sindrome de Down, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
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