BRPI0714580A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, processo para a preparaÇço de um composto e mÉtodo de tratamento e/ou prevenÇço de um adoenÇa ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural - Google Patents

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Pilar Munoz Ruiz
Javier Lopez Ogalla
Laura Rubio Arrieta
Esther Garcia Palomero
Pablo Garcia Fernandez
Luque Celia De Austria De
Elena Delgado Hernandez
Paola Usan Egea
Rita Valenzuela Liminana
Jorge Sanchez-Quesada
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE UM COMPOSTO E MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENÇçO DE UMA DOENÇA OU UM TRANSTORNO COGNITIVO, NEURODEGENERATIVO OU NEURAL. A presente invenção está relacionada a uma família de derivados de fenil-pernil-éter de fórmula (I), e ao seu uso no tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais, tais como doenças de Alzheimer ou doenças de Parkison. A presente invenção também está relacionada a compsições farmacêuticas que compreendem o mesmo. Além disso, a presente invenção é dirigida ao uso dos compsotos na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural.

Description

COMPOSTO, COMPOSigAO FARMACEUTICA, USO DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAgAO DE UM COMPOSTO E METODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENQAO DE DMA DOENgA OU ϋΜ TRANSTORNO COGNITIVP, NEURODEQENERATIVO OU NEURAL CAMPO DA INVENgAO
A presente invengao esta relacionada a uma famiIia de derivados de fenil-prenil-eter de formula (I) , e ao seu uso no tratamento de doengas ou transtornos cognitivos, neurodegeneratives ou neurais, tais como doenga de Alzheimer ou doenga de Parkinson. A presente invengSo tambem esta relacionada a composig3es farmaceuticas que compreendem ο mesmo. Alem disso, a presente invengao e dirigida ao uso dos compostos na fabricagao de um medicamento para ο tratamento e/ou a prevengao de uma doenga ou um transtorno cognitivo, neurodegenerative* ou neural·
ANTECEDENTES DA INVENgAO
A glicogenio sintase quinase 3 (GSK-3) e uma protexna quinase serina-treonina, que compreende isoformas α e β, que fosforila diversas proteinas alvo, tais como enzimas ou fatores de transcrigao. A GSK-3β desempenha um papel regulador importante em varias vias de
sinalizagao de processos celulares, tais como iniciagao de sintese proteica, proliferagao celular, apoptosis ou desenvolvimento embrionario (Discovery and development of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes, Wagman et al · , Curr. Pharm. Des · 2004；10(10) ：1105-37). Transtornos em muitas destas vias reguladoras estao envolvidos em doengas humanas, tais como doenga de Parkinson (GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrain precursors increases differentiation into dopamine neurons, Castelo-Branco et al. , J Cell Sci. de novembro de 2004；117(Pt 24):5731-7), doenga de Alzheimer, diabetes tipo II, transtornos bipolares, doengas causadas por parasitas unicelulares que expressam homologos de GSK3 (Pharmacol ogi cal inhibitors of glycogen synthase kinases 3, Maijer L et al. , Trends Pharmacol. Sci. 2004；25 (9):471-80)) ou neurodegeneragao induzida por prions (Prion peptide induces neuronal cell death through a pathway involving glycogen synthase kinase 3, Perez M. et al., Biochem. J· 2003; 372 (Pt 1): 129-36).
Um importante processo regulador em que GSK-3 toma parte e a via das Wnt. As Wnt sao uma f ami Iia de proteinas glicosiladas e ricas em cistexna que sao ativadoras de diferentes processos, tais como diferenciagao no crescimento, migragao e destino celular (The Writs, Miller JR, Genome Biol. 2002;3(1):REVIEWS3001). Uma proteina chave desta via e a β-catenina, que se transloca ao nlicleo e ativa diferentes genes quando uma Writ se une ao seu receptor. Um complexo multiproteico que inclui APC (polipose adenomatosa do colo) e axina, entre outras proteinas, facilita que a GSK-3 fosforile a β-catenina em varios sitios em seu dominio N-terminal. Este evento dispara a uniao de ubiquitina a β-catenina fosforilada e sua subsequente degradagao no proteassoma.
A doenga de Alzheimer (DA) e um transtorno neurodegenerative* caracterizado pela presenga de dep0sitos
de proteina β-amiloide no nucleo de placas neurxticas e novelos neurofibrilares anormais no cerebro de pacientes com DA. A proteina β-amiloide (Αβ) e formada por duas clivagens endoproteoliticas do precursor de proteina β- amiloide (ΑβΡΡ) , uma proteina do tipo I transmembrana grande. Uma protease denominada β-secretase cliva ο ΑβΡΡ na porgao N-terminal do dominio Αβ para gerar ο ΑβΡΡ soliivel e os fragmentos C-terminais (FCT) ancorados na membrana. Entao, uma segunda secretase, denominada γ-secretase, corta os FCT dentrο da regiao transmembrana para formar Αβ, para formar Αβ, que e secretada das celulas. A identificagao de compostos capazes de prevenir ou reduzir este eventο se tornou um importante objetivo para a pesquisa sobre ο tratamento de DA.
Outras doengas tambem foram ligadas a presenga de depositos beta-amiloides no cerebro· Alguns exemplos sao CCL (comprometimento cognitivo leve), sindrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria com amiloidose de tipo holandes, angiopatia amiloide cerebral, outras demencias degenerativas, incluindo demencias de origem mista vascular e degenerativa, demencia associada com doenga de Parkinson, demencia associada com paralisia supranuclear progressiva, demencia associada com degeneragao basal cortical e doenga de Alzheimer do tipo corpo de Lewy difuso (ver publicagao US20040132782).
BACE (enzima de clivagem de ΑβΡΡ no sitio β _、、β
site ΑβΡΡ cleaving enzyme“) e uma asparti 1 protease com atividade β-secretase. A BACE e uma proteina de membrana integral de tipo I com um motivo aspartil protease tipico
em seu dominio luminal · A BACE hidrolisa ΑβΡΡ especificamente no sitio Met-Asp, com um pH acido otimo. A BACE e altamente expressa no cerebro e se localiza em conjunto com os sitios intracelulares de produgao de FCT e Αβ. A BACE se tornou um objetivo importante para ο desenvolvimento de compostos terapeuticos contra a doenga de Alzheimer.
Existem varios fatores que aumentam a expressao e a atividade de BACE. Agentes oxidantes e produtos oxidativos, tais como H2O2 ou HNE (4-hidroxinonenal) · que e um produto final aldeidico de acidos graxos poliinsaturados, mostraram aumentar os niveis de Αβ secretada e intracelular em celulas neurais e nao neurais (Paola et al. 2 00 0; Misonou et al. 2001； Frederikse et al. 1996) . Muitos estudos foram levados a cabo para determinar os mecanismos celulares que fundament am a superprodugao de Αβ. Em 2002, Tamagno et al.(Oxidative Stress Increases Expression and Activity of BACE in NT2 Neurons, 2002, Neurobiol. Dis., 10, 279-288) demonstraram que ο estresse oxidative* induz atividade e niveis proteicos de BACE, e este eventο e mediado pelo produto oxidative* HNE. De acordo com este estudo, a exposigao de celulas NT2 a agentes oxidantes nao influencia a expressao de ΑβΡΡ. O efeito destes agentes s ob re Αβ esta relacionado a um aumento da expressao de BACEl por meio de regulagao transcricional positiva do gene BACEl (Oxidative stress potentiates BACEl gene expression and Αβ generation, Tong et al. , 2004, J. Neural - Transm·, 112 (3) :455-69) ·
A identificagao de compostos que sao capazes de
prevenir ο efeito de agentes oxidativos se tornou um importante objetivo das pesquisas atuais sobre doenga de Alzheimer· Entre estes compostos, a desidroepiandrosterona (DHEA) e seu papel no CNS foram estudados por Tamagno et al. (Dehydroepiandrosterone reduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed to oxidative stress, Tamagno et al. , 2003, Neurobiol. Dis. , 14, 291-301) . A DHEA e um ester0ide adrenal que serve como um precursor tanto para androgenos como estrogenos e e sintetizada a partir de precursores de esterois no sistema nervoso (Balieu 1981) · A DHEA e conhecida por melhorar a variedade de atividades funcionais no CNS, incluindo aprendi zagem e memoria aumentadas em diferentes modelos animais (Vallee et al. 2001) e proporciona protegao contra neurotoxicidade por aminoacidos excitatorios e Αβ. Neste estudo, foi demons tr ado que um pre-tratamento com DHEA e capaz de diminuir a expressao, os niveis proteicos e a atividade de BACE induzida em neur0nios NT2 por agentes oxidativos, tais como Asc/Fe e H2O2/Fe. Esta protegao parece ser devido as propriedades antioxidantes do esteroide, capaz de prevenir a produgao dos produtos finais de oxidagao lipidica, tais como HNE. Os produtos de estresse oxidative* induzem um aumento da atividade e niveis proteicos de BACE, e est a indugao e devido a uma super-expressao genica, como foi demonstrado por analise de PCR quantitativa. O declinio das concentragoes de DHEA com a idade leva a sugestao de que poderia estar envolvido na longevidade e que sua diminuigao progressiva pode estar relacionada com alguns dos transtornos degener at ivos relacionados com a idade · incluindo DA. Em conclusao, a DHEA e capaz de prevenir ο processamento amiloidogenico de ΑβΡΡ dependente de estresse oxidative» atraves da modulagao negativa da expressao e atividade de BACE.
O document ο US 6 001 880 revel a derivados de pirazolina titeis como sequestrantes de radicais· Sao revelados como produtos intermediaries para a sintese de ditos derivados de pirazolina acido 3,4—
digeraniloxibenzoico e 3,4-digeraniloxibenzoato de etila- Nenhuma mengao e feita sobre sua utilidade no tratamento de doengas ou transtornos cognitivos, neurodegenerativos ou neurais.
Em Chemical Abstract (niimero de registro 2001:184028) e revelado que ο acido etil-4-hidroxi-3 - preniloxibenzoico e 辽七土1 na analise 3D-HPLC. Nenhuma mengao e feita sobre sua utilidade no tratamento de doengas ou transtornos cognitivos· neurodegenerativos ou neurais.
Baek, S. H. , et al, J. of Nat· Prod. , 1998, 1143-1145 revelam compostos com atividade citotoxica. Como intermediaries na sintese de ditos compostos, sao mencionados como intermediarios sinteticos 3,4- digeraniloxibenzoato de metila, 4-hidroxi-3 -
geranilniloxibenzoato de metila e 4-metoxi-3 - geranilniloxibenzoato de metila. Nenhuma mengao e feita sobre qualquer atividade terapeutica de ditos intermediarios sinteticos.
O documento EP 0 869 118 revel a at ividade antibacteriana de derivados de pirrolidina. Como intermediaries para a sintese de ditos derivados de
pirrolidina, sao revelados acido 3,A—preniloxibenzSico, acido 3,4-geraniloxibenz0ico e acido 4-metoxi-3- geraniloxibenzoico. Nenhuma mengao e feita sobre sua utilidade no tratamento de doengas ou transtornos cognitivos, neurodegeneratives ou neurais.
O documento WO 94/02465 A revela compostos para
inibir fator de necrose tumoral. E revelado como um intermediario sintetico dos compostos ativos acido 4- metoxi-3-preniloxibenzoico· Nenhuma mengao e feita sobre quaIquer atividade terapeutica de dito intermediario sintetico.
A expressao de BACE tem sido localizada no cerebro, em particular em neurSnios, indicando que os neur0nios sao a principal fonte de peptxdeos β-amiloide no cerebro. Os astrocitos, por outro Iado, sao conhecidos por serem importantes para depuragao e degradagao de P_amil0ide, para proporcionar suporte tr0fico aos neuronios e para formar uma barreira protetora entre depositos P_amil0ides e neuronios · No entanto, de acordo com Rossner et al. (Al zheimer^ s disease β-secretase BACEl is not a neuron specific enzyme, Rossner et al. , J Neurobiochem. 2005, 92, 226-234), os astrocitos tambem podem representar uma fonte celular alternativa de peptIdeos p-amiloides. O papel dos astrocitos na patogenese de DA permanece indeterminado e pode diferir caso a caso devido a dependencia de um amplo espectro de eventos interativos em neuronios, astrocitos e
microglia. SUMARIO DA INVEN?AO
A presente invengao esta relacionada a uma nova famiIia de derivados de fenil-prenil-eter de formula geral (I) . Eles mostraram exibir um efeito inibidor nos alvos enzimaticos GSK-3, e a maioria deles tambem em BACE, em ensaios in vitro. GSK-3, tal como se detalhou acima, e conhecida por desempenhar um importante papel de numerosas doengas e condigoes de natureza bastante diversa, especialmente doengas cognitivas, neurodegenerativas ou neurais, e assim a inibigao desta enzima e conhecida por ser uma boa abordagem terapeutica para ο tratamento de ditas doengas e condic?5es· Alem disso, a inibieao da enzima BACEf tal como se detalhou acima, e tambem um bom alvo terapeutico para ο tratamento de varias doengas e condigoes. Portanto# levando em conta que estas enzimas sao conhecidas por estarem envolvidas em uma variedade de doengas ou transtornos cognitivos, neurodegeneratives ou neurais, e que sua inibigao e conhecida por ajudar a prevenir e tratar estas doengas, os compostos de formula (I) sao iiteis para a prevengao e/ou ο tratamento de doengas ou transtornos cognitivos, neurodegeneratives ou neurais.
Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invengao esta relacionada a um composto novo de formula (工） (tambem referido como ο composto da invengao)
25
(I) 15
em que
m e um ntimero inteiro selecionado deO, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 ; Ri e selecionado de hidroggnio, -C (=0) OCH2OCH3 · - (CH2) rC(=0) OR5 e - (CH2) rC(=0) NHR7, em que
r e um ntimero inteiro selecionado de O, 1, 2, 3 e 4 ； e R5 e selecionado de hidrogenio, alquila Ci-Ci2 / alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, e
em que η e um niimero inteiro selecionado de O, 2, 3, 4, 5 e 6; R7 e selecionado de hidrogenio e
em que η e um niimero inteiro selecionado de O 2, 3, 4, 5 e 6; R2 e selecionado de hidrogenio, -NH2, -NHC (=O) R6 e -OR6, R6 sendo selecionado de hidrogenio, alquila C1-C6 e
1 ‘
em que ρ e um niimero inteiro selecionado de O, 1 ‘ 2, 3, 4, 5 e 6;
R3 e selecionado de hidrogenio e em que q e um niimero inteiro selecionado de 0, 1
2, 3, 4, 5 e 6
e R4 e selecionado de -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH e -CH2-CH2-OH; com a condigao de que pelo menos um de Ri e R2 nao e hidrogenio, e as condigoes de que：
quando m e O, R2 e R3 sao hidrogenio e R4 e 一CH3, Rx nao pode ser -CH2-C (=0) O-CH2-CH3 ；
quando m e O, R1 e R3 sao hidrogenio e R4 e — CH3, R2 nao pode ser -OH nem 一OCH3;
quando me 1, Ri e R3 sao hidrogenio e R4 e -CH3, R2 nao pode ser -OH nem -OCH3 ；
quando m e 2, R1 e R3 sao hidrogenio e R4 e -CH3, R2 nao pode ser -OH；
quando m e O, Ri e R3 sao hidrogenio, R4 e 一CH3, R2 nao pode ser -O-CH2-CH=C (CH3) 2；
quando m e O, Ri e R3 sao hidrogenio, R4 e 一CH3, R2 nao pode ser -NH2 ;
“ e -CO (=OH) # R4 e -CH3 /
quando m e 1, R3 e hidrogenio, R1 e -CO (=OEt) , R4 e —
quando m e 1, R3 e hidrogenio, Rx e 一CO (=OMe), R4 e —
quando m e O, R3 e hidrogenio, R1 e -CO (=0H) , R4 e -CH3f R2 nao pode ser -OH ；
quando m e 1, R3 e hidrogenio, Rx e -CO (=OH) , R4 e -CH3/
R2 nao pode ser hidrogenio,· quando m e 1, R3 e hidrogenio, Ri e 一CO (=OMe), R4 e - CH3, R2 nao pode ser hidrogenio;
quando m e O, R3 e hidrogenio, Ri e -CO(=OPrenil) , R4 e -CH3, R2 nao pode ser hidrogenio,·
quando m e 1, R3 e hidrogenio, Ri e 一CO (=OMe), R4 e _ CH3, R2 nao pode ser -OH;
quando m e 1, R3 e hidrogenio, R1 e 一CO (=OMe), R4 e — CH3, R2 nao pode ser -OMe;
quando m e O, R3 e hidr<f>genio, Ri e 一 C0(=0H), R4 e -CH3 # R2 nao pode ser —
quando m e 1, R3 e hidrogenio, R1 e -CO (=OH) , R4 e —CH3, R2 nao pode ser -OMe;
quando m e 1, R3 e hidrogenio, R1 e -CO (=OEt) , R4 e - CH3, R2 nao pode ser hidrogenio;
quando m e O, R3 e hidrogenio, Ri e -CO (=OH) , R4 e -CH3 R2 nao pode ser -OMe； e sais, preferivelmente quaisquer sais, solvatos e pro- farmacos farmaceuticamente aceitaveis do mesmo.
Os compostos de formula I podem compreender substituintes assimetricos, is to e, substituintes assimetricos em R1, R2, R3 e/ou R4, que pode dar lugar a presenga de diferentes estereoisSmeros (enant iome r ο, estereoisSmeros, etc.) . A presente invengao compreende todos tais estereoisSmeros.
Um aspecto adicional da presente invengao e um novo composto de formula (I) como definido acima, para uso como um medicamento.
A presente invengao esta re1ac ionada
adicionalmente a uma composigao farmaceutica que compreende pelo menos um dos compostos de formula (I) como definido acima, ou sais, solvatos ou pro-farmacos dos mesmos, e pelo menos um veiculo, adjuvante e/ou carreador
farmaceuticamente aceitavel,
Um aspecto adicional da presente invengao e um processo para a preparagao de um composto de formula (I) como definido acima, que compreende reagir ο fenol correspondente de formula (A)
R3
OH
R2
(A)
em que R1, R2 e R3 sao como def inido acima； com um brometo de alquila insaturado adequado de formula (B)
em que m e como definido acima； em presenga de uma base. Outro aspecto da presente invengao e ο uso de um
composto de formula (工） R1
R2
R3
(I)
em que m e um ntimero inteiro selecionado deO, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 ； R1 e selecionado de hidrogenio, —C(=O)OCH2OCH3 # - (CH2) rC(=0) OR5 e - (CH2)r C (=0) NHR7, em que
r e um niimero inteiro selecionado de O, 1, 2, 3 e 4 ； e R5 e selecionado de hidrogenio, alquila C1-C12 /
em que η e um ntimero inteiro selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R7 e selecionado de hidrogenio e
em que η e um niimero inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6； R2 e selecionado de hidrogenio -NH27 -NHC(=0)R6 e -OR6, R6 sendo selecionado de hidrogenio, alquila C1-C6 e
em que ρ e um niimero inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6；
R3 e selecionado de hidrogenio e em que q e um ntimero inteiro selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e R4 e selecionado de -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH e -CH2-CH2-OH; e sais, preferivelmente quaisquer sais, solvatos e pro- farmacos farmaceuticamente aceitaveis do mesmo； na f abricagao de um medicament ο para ο tratamento e/ou a profilaxia de uma doenga ou um transtorno cognitivo, neurodegenerative) ou neural.
Em um aspecto adicional# a presente invengao esta relacionada a um metodo de tratamento e/ou prevengao de uma doenga ou um transtorno cognitivo, neurodegenerative) ou neural, cujo metodo compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento deste tipo uma quant idade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de formula (I) como definido anteriormente ou uma composigao farmaceutica do mesmo. DESCRigAO DETALHADA DA INVENgAO
Na definigao acima de compostos de formula (I) os seguintes termos tem os significados indicados： O termo "alquila Ci-C12" se refere a um radical de
cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear que consiste em atomos de hidrogenio e car bono, que nao contem insaturagao, tendo de um a doze atomos de carbono, e que esta ligado ao resto da molecula por meio de uma ligagao simples· Exemplos de grupos alquila incluem, mas nao estao limitados a grupos alquila tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l-propila, 2-metil-2-propila/ 2-metil-l-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-
dimetil-1-propila, 2-metil-pentila, 3-metil-l-pentila, 4 - metil-l-pentila, 2-metil—2-pentila, 3-metil—2-pentila, 4- metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l-butila, 3,3-dimetil-l- butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila, heptila e octila · Um grupo alquila pode ser nao substituido ou substituido com um ou dois substituintes adequados como descrito abaixo.
O termo "alquenila C2-C12" significa um radical de cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear tendo um ou mais duplas ligagoes carbono-carbono na mesma e tendo desde dois ate doze atomos de carbono, e que esta ligado ao resto da molecula por meio de uma ligagao simples · A dupla ligagao de um grupo alquenila pode ser nao conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os grupos alquenila adequados incluem, mas nao estao limitados a grupos alquenila tais como vinila, alila, butenila (por exemplo, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila), pentenila (por exemplo, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4 - pentenila), hexenila (por exemplo, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila), butadienila,
pentadienila (por exemplo, 1,3-pentadienila, 2,4- pentadienila) , hexadienila (por exemplo, 1,3_hexadienila, 1,4-hexadienila, 1, 5-hexadieni1a, 2,4-hexadienila, 2,5- hexadienila), 2-etilhexenila (por exemplo, 2-etilhex-l- enila, 2-etilhex-2-enila, 2-etilhex-3-enila, 2-etilhex-4 - enila, 2-etilhex-5-enila)· 2-propil-2-butenila, 4,6- dimet i1-oc t-6-eni1a. Um grupo alquenila pode ser nao substituido ou substituido com um ou dois substituintes
adequados como descrito abaixo· O termo "alcoxila C1-C12" se refere a um radical de formula -ORa, em que Ra e um radical alquila como definido acima, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, etc .
O termo "alcoximetil eter〃 se refere a um radical
de formula -CH2-O-R' , em que R' e um radical alquila, alquenila, arila, aralquila ou trialquilsilila como definido no presente documento, tais como metoximetil eter,
2-metoxietoximetil eter, benziloximetil eterf p- metoxibenziloximetil eter, 2-(trimetilsilil)etoximetil
eter.
O termo "alquinila C2-C12" significa um radical de cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear tendo um ou mais triplas ligagoes carbono-carbono na mesma e desde dois ate doze atomos de carbono, e que esta ligado ao resto da molecula por meio de uma ligagao simples. A tripla ligagao de um grupo alquinila pode ser nao conj ugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os grupos alquinila adequados incluem, mas nao estao limitados a grupos alquinila tais como etinila, propinila (por exemplo, 1-propinila, 2- propinila)· butinila (por exemplo, 1-butinila, 2-butinila#
3-butinila), pentinila (por exemplo, 1-pentinila, 2 - pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila)· hexinila (por exemplo, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-
hexinila) , metilpropinila, 3-metil-1-butinila, 4-metil-2- heptinila e 4-etil-2-octinila. Um grupo alquinila pode ser nao substituido ou substituido com um ou dois substituintes
adequados como descrito abaixo· O termo "alquil C1-C12^amino" pretende significar "monoalquil C1-C12-amino", e se refere a um grupo amino ligado ao res to da molecula por meio de uma ligac?ao simples, substituido com uma cadeia alquila simples como definido acima.
O termo Mialquil C1-C12-Smino" se refere a um grupo amino ligado ao resto da molecula por meio de uma ligagiao simples, substituido com duas cadeias alquila, cada uma igual ou diferente como definido acima.
Referencias no presente documentο a grupos substituidos nos compostos da presente invengao se referem a fragao especificada que pode ser substituida em uma ou mais posigoes disponiveis por um ou mais grupos adequados, por exemplo, halogenio tais como f ΙύοΓ, cloro, bromo e iodo； ciano； hidroxila； nitro； azido； alcanoila tais como um grupo alcanoila Ci_6, tal como acila e similares ; carboxamido； grupos alquila incluindo aqueles grupos tendo de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono ou desde 1 ate aproximadamente 6 atomos de carbono e mais preferivelmente 1-3 atomos de carbono； grupos alquenila e alquinila incluindo grupos tendo uma ou mais ligagoes insaturadas e desde 2 ate aproximadamente 12 carbonos ou desde 2 ate aproximadamente 6 atomos de carbono； grupos alcoxila tendo uma ou mais IigagSes com oxigenio e desde 1 ate aproximadamente 12 atomos de carbono ou de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono； ariloxila tal como fenoxila； grupos alquiltio incluindo aquelas fragoes tendo uma ou mais ligagoes tioeter e desde 1 ate aproximadamente 12 atomos de carbono ou desde 1 ate aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinila incluindo aquelas frações tendo uma ou mais ligações sulfinila e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonila incluindo aquelas frações tendo uma ou mais ligações sulfonila e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquila tais como grupos tendo um ou mais átomos de N e desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono ou desde 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono; arila carbocíclica tendo 6 ou mais carbonos, particularmente fenila ou naftila e aralquila tais como benzila. A menos que se indique de outra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e cada substituição é independente da outra.
De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um novo composto de fórmula geral (!)
R2
(D
em que
m é um número inteiro selecionado deO, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; Ri é selecionado de hidrogênio, -C(=O)OCH2OCH3, (CH2) rc(=0) OR5 e - (CH2) rc (=O) NHR7, em que 10
15
20
r é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4; e R5 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-C12, e
em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R7 é selecionado de hidrogênio e
em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R2 é selecionado de hidrogênio, -NH2, -NHC (=0) R6 e -OR6, R6 sendo selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6 e
em que ρ é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 ; R3 é selecionado de hidrogênio e
em que q é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 , 3 , 4, 5 e 6 ;
e R4 é selecionado de -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH e -CH2-CH2-OH; com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 não seja hidrogênio, e as condições de que: quando m é 0, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é -CH3, Ri não pode ser -CH2-C (=0) O-CH2-CH3 ;
quando m é 0, R1 e R3 são hidrogênio e R4 é -CH3, R2 não pode ser -OH nem -OCH3; quando m é 1, Ri e R3 são hidrogênio e R4 é -CH3, R2
não pode ser -OH nem -OCH3;
quando m é 2, R1 e R3 são hidrogênio e R4 é -CH3, R2 não pode ser -0H;
quando m é 0, R1 e R3 são hidrogênio, R4 é -CH3, R2 não pode ser -O-CH2-CH=C(CH3)2;
quando m é 0, R1 e R3 são hidrogênio, R4 é -CH3, R2 não pode ser -NH2 ;
quando m é 1, R3 é hidrogênio , R1 é -CO (=OH) , R4 é -CH3, R2 não pode ser
quando m é 1, R3 é hidrogênio, R^ é -CO (=OEt) , R4 é -
CH3, R2 não pode ser —o-
quando m é 1, R3 é hidrogênio, Rll é -CO (=0Me), R4 é - CH3, R2 não pode ser — quando m é 0, R3 é hidrogênio, R1 é -CO (=0H), R4 é -CH3, R2 não pode ser -OH;
quando m é 1, R3 é hidrogênio, R1 é -CO (=0H), R4 é -CH3, R2 não pode ser hidrogênio;
quando m é 1, R3 é hidrogênio, R1 é -CO (=OMe), R4 é - CH3, R2 não pode ser hidrogênio; quando m é 0, R3 é hidrogênio, R1 é -CO (=OPrenila) , R4
é -CH3, R2 não pode ser hidrogênio;
quando m é 1, R3 é hidrogênio, R1 é -CO (=0Me), R4 é - CH3, R2 não pode ser -0H; 10
15
quando m é 1, R3 é hidrogênio, Ri é -CO(=OMe), R4 é - CH3, R2 não pode ser -OMe;
quando m é 0, R3 é hidrogênio, Ri é -CO(=0H), R4 é -CH3, R2 não pode ser — o^^n^^V;
quando m é 1, R3 é hidrogênio, Ri é -CO (=0H), R4 é -CH3, R2 não pode ser -OMe;
quando m é 1, R3 é hidrogênio, Ri é -CO (=0Et), R4 é - CH3, R2 não pode ser hidrogênio;
quando m é 0, R3 é hidrogênio, Ri é -C0(=0H), R4 é -CH3, R2 não pode ser -OMe; e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
De acordo com uma modalidade, Ri é selecionado de -C (=0) OCH2OCH3, - (CH2) rC(=0) OR5 e - (CH2) rC (=0) NHR7, em que R5 e R7 são como definidos na reivindicação 1.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) são aqueles em que Ri é C(=0)0R5, em que R5 é hidrogênio ou
20
25
em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 e 3.
De acordo com outra modalidade preferida, Ri é selecionado de -C (=0) OCH2OCH3 e C(=0)0R5, em que R5 é alquila Ci-C6.
De acordo com outra modalidade preferida, R2 é selecionado de -NH2, -NHC (=0) R6 e -OR6, em que R6 é como definido na reivindicação 1.
Também são compostos preferidos aqueles em que R2 é -OR6, em que R6 é 10
15
em que ρ é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 ou 3 .
De acordo com outra modalidade, R2 é selecionado de -OH ou -OR6, em que R6 é alquila C1-C6.
De acordo com outra modalidade, R2 é selecionado de NH2, -NHC (=0) R6, em que R6 é alquila Ci-C6.
Um grupo adicional de compostos preferidos é aquele em que R3 é hidrogênio.
Um grupo adicional de compostos preferidos é aquele em que R4 é -CH3.
Preferivelmente, m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são os
seguintes:
Composto 1
Composto 2
Composto 3
OCH3
Composto 4
OCH,
Composto 5
0S^
A1
Composto 6
0 OH
Composto 7
0^/OH
Λ
Composto 8
NH2
Composto 9
NH2
Composto 10
Composto 11
Composto 12
Composto 13 Composto 14
Composto 15
CO2CH3
Composto 16
CO2H
NH2
Composto 17
CO2H
Composto 18
CO2CH3 CO2CH3 Composto 19
Composto 20
CO2CH3
HN- ,CH3
Composto 21
COOH
HN 0
A1
Composto 22
Composto 23 Composto 24 27/64
O^OH
Composto 26
Composto 27
Composto 28
e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A menos que se indique de outra forma, os compostos da invenção também significam que incluem compostos que diferem somente em presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto pela troca de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a troca de um carbono por um carbono enriquecido com 13C- ou 14C- ou nitrogênio enriquecido com 15N estão dentro do escopo desta invenção.
0 termo "sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo" se refere a sais, solvatos, ou pró-fármacos que, pela administração ao destinatário, são capazes de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto como descrito no presente documento. No entanto, será notado que sais não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção, uma vez que aqueles podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais, pró-fármacos e derivados pode ser levada a cabo por meio de métodos conhecidos na técnica. Preferivelmente, "farmaceuticamente aceitável" se refere a entidades moleculares e composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou reação desfavorável similar, tais como transtorno gástrico, vertigem e similares, quando administradas a um ser humano. Preferivelmente, como usado no presente documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou de um Estado ou listado na Farmacopéia dos E.U.A ou outra farmacopéia reconhecida geralmente para uso em animais, e mais particularmente em seres humanos. Por exemplo, sais farmaceuticamente
aceitáveis de compostos proporcionados no presente documento são sintetizados a partir de um composto original que contém uma fração básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido minerais tais como, por exemplo, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato. Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio, alumínio e lítio, e sais de álcali orgânicos tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-
dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos.
O termo "pró-fármaco" como usado nesta descrição é definido no presente documento como significando um composto químico que sofreu uma derivação química, tal como substituição ou adição de um grupo químico adicional para mudar (para uso farmacêutico) quaisquer de suas propriedades físico-químicas, tais como solubilidade ou biodisponibilidade, por exemplo, derivados de éster e de éter de um composto ativo que rende o composto ativo composto per se após a administração a um sujeito. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um dado composto ativo são conhecidos aos técnicos no assunto e podem ser encontrados por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Tailor & Francis (abril de 2002). 0 termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser entendido como significando qualquer forma do composto da invenção que tem outra molécula (mais provavelmente um solvente polar) unida a esta via ligação não covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos, por exemplo, metanolato.
Pró-fármacos particularmente favoritos são
aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que melhora a administração de um composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies de origem.
A preparação de sais, solvatos e pró-fármacos pode ser levada a cabo por meio de métodos conhecidos na técnica. Será notado que sais, solvatos ou pró-fármacos não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção uma vez que aqueles podem ser úteis na preparação de sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção podem estar em forma cristalina ou como compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as formas estejam dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade particular o solvato é um hidrato.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a
presente invenção ou seus sais ou solvatos estão preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Forma farmaceuticamente aceitável significa, entre outros, ter um nível farmaceuticamente aceitável de pureza excluindo aditivos farmacêuticos normais tais como diluentes e carreadores, e não incluindo material considerado tóxico em níveis de dosagem normais. Níveis de pureza para a substância de fármaco são preferivelmente superiores a 50%, mais preferivelmente superiores a 70%, o mais preferivelmente superior a 90%. Em uma modalidade preferida é superior a 95% do composto de fórmula (I), ou de seus sais, solvatos ou pró-fármacos.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) descrita anteriormente pode incluir enantiômeros dependendo da presença de centros quirais ou isômeros dependendo da presença de múltiplas ligações (por exemplo, Ζ, E) . Os isômeros, enantiômeros ou diaestereoisômeros individuais e misturas dos mesmos estão dentro do escopo da presente invenção. Outro aspecto da presente invenção é um
composto de fórmula (I) como definido acima, para uso como um medicamento.
A presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um novo composto de fórmula (I) da presente invenção, ou sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um veículo, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente aceitável, para administração a um paciente.
O termo "veículo, adjuvante e/ou carreador" se refere a substâncias ou entidades moleculares com as quais o ingrediente ativo é administrado. Tais veículos, adjuvantes e/ou carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares, excipientes, desintegrantes, agentes umectantes ou diluentes. São descritos carreadores farmacêuticos adequados em "Remington1S Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.
Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos etc.) ou líquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
Em uma modalidade preferida, as composições farmacêuticas estão em forma oral. Formas de dosagem adequadas para administração oral podem ser comprimidos ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica tais como agentes aglutinantes, por exemplo, xarope, goma-arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de comprimido, por exemplo, estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, amido glicolato de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis, tal como lauril sulfato de sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadas por meio de métodos convencionais métodos de combinação, carga ou comprimido. Operações de combinação repetidas podem ser usadas para distribuir o agente ativo por todas aquelas composições que empregam grandes quantidades de cargas. Tais operações são convencionais na técnica. Os comprimidos, por exemplo, podem ser preparados por granulação seca ou úmida e, opcionalmente, recobertos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular, com recobrimento entérico.
As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parenteral, tais como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma farmacêutica unitária apropriada. Podem ser usados excipientes, tais como agentes de carga, agentes de tamponamento ou tensoativos.
As formulações mencionadas serão preparadas usando métodos padrão tais como aqueles descritos ou referidos nas Farmacopéia Espanhola ou dos E.U.A e textos de referência similares.
A administração dos novos compostos de fórmula (I) ou composições da presente invenção pode ser por meio de qualquer método adequado, tais como infusão intravenosa, preparações orais, e administração intraperitoneal e intravenosa. A administração oral é preferida devido a conveniência para o paciente e o caráter crônico de muitas doenças a serem tratadas.
Os novos compostos e composições desta
invenção podem ser usados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição, ou ser proporcionados como uma composição separada para a administração no mesmo momento ou em momentos diferentes.
Um aspecto adicional é o uso de um composto de
fórmula (I)
R2
(!)
em que
m é um número inteiro selecionado deO, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; Ri é selecionado de hidrogênio, -C(=O)OCH2OCH3, (CH2) rc(=0) OR5 e - (CH2) rc(=0) NHR7, em que
r é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4; e R5 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2,
em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R7 é selecionado de hidrogênio e
2, 3, 4, 5 e 6; R2 é selecionado de hidrogênio -NH2, -NHC(=0)R6 e -OR6,
R6 sendo selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6 e
2, 3, 4, 5 e 6; R3 é selecionado de hidrogênio e
4 , 5 e 6 ;
e R4 é selecionado de -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH e -CH2-CH2-OH; e sais, preferivelmente quaisquer sais, solvatos e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural.
Dentro do marco da presente invenção, "uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural" se refere a qualquer doença, transtorno ou condição selecionada de, mas não limitado a, condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalítico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral, tais como hemorragia cerebral devido a angiopatia amilóide cerebral isolada, comprometimento cognitivo leve, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, sindrome de Down, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas. Doenças ou transtornos preferidos são diabetes,
condições neurodegenerativas crônicas, incluindo demências tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas, tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral, comprometimento cognitivo leve, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, inflamação e doenças inflamatórias
10
15
crônicas.
Doenças especialmente preferidas são doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, epilepsia, transtornos de humor, isquemia, lesão cerebral e doenças inflamatórias crônicas.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados sinteticamente partindo de compostos comercialmente disponíveis; os compostos podem ser sintetizadas por meio de alquilação
-e fenó^p^alrrv atemente com os brom
sponíveis substituídos
os
R4
filentes, e eventual derijvatização subseqüente
em que Ri, R2, R3, R4 e m são como definidos acima. Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido acima, que
compreende reagir o fenol correspondente de fórmula (A)
(A)
em que Ri, R2 e R3 são como definidos acima; com um brometo de alquila insaturado adequado de fórmula (B) (B)
em que m é como definido acima; em presença de uma base.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento deste tipo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido acima ou uma composição farmacêutica do mesmo.
O termo "transtorno ou doença cognitiva, neurodegenerativa ou neural" deve ser interpretado como indicado acima.
A doença ou o transtorno é preferivelmente selecionado de, mas não limitado a, condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalítico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral, tais como hemorragia cerebral, devido a angiopatia amilóide cerebral isolada, comprometimento cognitivo leve, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, síndrome de Down, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
Geralmente uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo dependerá da eficácia relativa do composto escolhido, a severidade do transtorno a ser tratado e o peso do doente. No entanto, compostos ativos tipicamente serão administrados uma ou mais vezes por dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias totais típicas no intervalo de desde 0,1 até 1000 mg/kg/dia.
0 termo "tratamento" ou "tratar" no contexto deste relatório descritivo significa administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção para prevenir, melhorar ou eliminar a doença ou um ou mais sintomas associados com dita doença. "Tratamento" também engloba prevenir, melhorar ou eliminar as seqüelas fisiológicas da doença.
0 termo "melhorar" no contexto desta invenção é entendido como significando qualquer melhora na situação do paciente tratado - ou subjetivamente (sentimento de ou no paciente) ou objetivamente (parâmetros medidos).
A seguir, a presente invenção é ilustrada adicionalmente por meio de exemplos. Não devem em nenhum caso ser interpretados como uma limitação do escopo da
invenção como definida nas reivindicações.
EXEMPLOS
Preparação
Seguindo o esquema geral de reação indicado acima, os seguintes compostos foram obtidos:
Composto 1
Composto 2
Composto 3
OCH3
Composto 4
OCH3 Composto 5
Composto 6
O^^OH
^S1
Composto 7
O^OH
Composto 8
NH2
^iS1
Composto 9
NH2
Composto 10 . I
Composto 11
Composto 12
Composto 13
Composto 14
CO2CH3
Composto 15
NH2 Composto 16 CO2H
Composto 17
COjH
Composto 18
CO2CH3
HN ^CH3
Composto 19
CO2CH3
HN -CH3
CO2CH3 COOH Composto 21
HN 0
Composto 22
OH
Composto 23
O^^OH
Composto 24
O^^OH
Composto 25 Composto 26
10
Composto 27
Composto 28
A preparação detalhada de alguns dos compostos é descrita a seguir no presente documento: Exemplo 1: Preparação do composto 8
Ester metílico do ácido 4-amino-3-(3,7-dimetil-octa-2,6- dieniloxi)-benzóico
CO2CH3
CO2CH3
Composto 8
Uma solução de éster metílico do ácido 4-amino- 3-hidroxi-benzóico (500 mg, 3,00 mmol) em tetrahidrofurano anidro (3 mL) foi adicionada sob nitrogênio a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 132 mg, 3,30 minol) em tetrahidrofurano seco (5 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 0 minutos seguida pela adição de uma suspensão de iodeto de tetrabutilamônio (240 mg, 0,65 mmol) e 18-coroa-6 (4 mg, 0,02 mmol) em tetrahidrofurano anidro (4 mL) e uma solução de brometo de geranila (716 mg, 3,3 0 mmol) em tetrahidrofurano seco (2 mL) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi distribuído em água e cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca com sulfato de sódio anidro e evaporada. A cromatografia flash (SiO2, acetato de etila/ hexanos 1:10) rendeu 525 mg (58% de rendimento) de material puro como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) :
7,52, 7,46, 6,64, 5,49, 5,09, 4,60, 4,26, 3,85, 2,10, 1,74, 1,67, 1,60
13C-RMN (100 MHz, CDCl3) : 167,56, 145,54, 141,70, 141,56, 132,00, 124,22, 123,99, 119,57, 119,53, 113,32, 112,74, 65,59, 51,85, 39,77, 26,54, 25,88, 17,92, 16,88
Exemplo 2: Preparação do composto 19
Ester metílico do ácido 4-acetilamino-3- (3,7-dimetil-octa- 2, 6-dieniloxi)-benzóico
Composto 8 Composto 19
A uma solução de composto 8 [ver exemplo 1] (120 mg, 0,40 mmol) em cloreto de metileno anidro (2 mL) foram adicionados piridina (39 μL/ 0,4 8 mmol) e anidrido acético (49 μL, 0,51 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, diluída com cloreto de metileno e lavada seqüencialmente com HCl INe uma solução de cloreto de sódio saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada proporcionando o material desejado como um sólido branco (130 mg, 95% de rendimento) . 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) :
8,42, 7,95, 7,61, 7,51, 5,43, 5,04, 4,62, 3,85, 2,18, 2,07, 1,74, 1,63, 1,57 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) :
168,26, 166,60, 146,16, 142,15, 132,12, 131,74, 124,62, 123,44, 123,07, 118,49, 118,39, 111,86, 65,70, 51,86, 39,41, 26,10, 25,52, 24,89, 17,57, 16,56 Exemplo 3: Preparação do composto 9 Ester metílico do ácido 4-amino-3-(3,7,11-trimetil-dodeca- 2,6,10 -trieniloxi)-benzóico
Composto 9
0 composto foi sintetizado a partir de éster metílico do ácido 4-amino-3-hidroxi-benzóico (500 mg, 3,0 mmol) e brometo de farnesila (941 mg, 3,3 mmol) seguindo o procedimento descrito para a preparação de éster metílico do ácido 4-amino-3-(3,7-dimetil-octa-2,6-dieniloxi) - benzóico (composto 8) . 0 composto 9 puro (650 mg, 58% de rendimento) foi isolado como um óleo incolor após a purificação por meio de cromatografia flash (SiO2, acetato de etila/hexanos 1:16). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) :
7,53, 7,56, 6,64, 5,49, 5,09, 4,60, 4,22, 3,85, 2,15-1,95, 1,75, 1,68, 1,60 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) : 167,56, 145,54, 141,19, 141,60, 135,64, 131,51, 124,54, 124,22, 123,88, 119,56, 113,31, 112,72, 65,59, 51,85, 39,91, 39,79, 26,95, 26,47, 25,91, 17,91, 16,91, 16,24 Exemplo 4: Preparação do composto 17
Ácido 4 -amino-3 - (3,7,11- trimetil-dodeca-2 , 6,10-trieniloxi) - benzõico
Composto 9 Composto 17
A uma solução de éster metiIico do ácido 4-amino- 3 -(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trieniloxi)-benzóico [composto 9] (165 mg, 0,4 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio monohidratado (280 mg, 6,7 mmol) em água (2 mL) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, diluída com água e ajustada a pH 4 com HCl INe extraída duas vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secas com sulfato de sódio anidro e evaporadas proporcionando o composto 17 ácido puro como um sólido semelhante a cera branco (160 mg) com um rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 7,64, 7,53, 6,68, 5,51, 5,10, 4,63, 2,12, 1,99, 1,77, 1,69, 1,62, 1,61
13C-RMN (100 MHz, CDCl3) :
172,46, 145,20, 142,23, 141,48, 135,40, 131,26, 125,00, 124,28, 123,62, 119,21, 118,33, 113,01, 112,85, 65,35, 39,64, 39,53, 26,68, 26,21, 25,65, 17,64, 16,66, 15,99 Exemplo 5: Preparação do composto 21
Ácido_4-acetilamino-3- (3,7,11- trimetil-dodeca-2 , 6,10-
trieniloxi)-benzóico
CO2H CO2H
NH2 HN^O
Composto 17 I Composto 19
A reação de N-acetilação de ácido 4-amino-3- (3,7,ll-trimetil-dodeca-2,6,10-trieniloxi)-benzóico [composto 17] (105 mg, 0,29 mmol) foi realizada empregando o mesmo procedimento sintético descrito previamente para a preparação do éster metílico do ácido 4-acetilamino-3-(3,7- dimetil-octa-2,6-dieniloxi)-benzóico [composto 19]. Sólido semelhante a cera (94 mg, 80% de rendimento) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 10,29, 8,49, 7,99, 7,75, 7,60, 5,48, 5,08, 4,67, 2,24, 2,14, 2,04, 1,96, 1,79, 1,67, 1,60, 1,59 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) :
171,42, 168,58, 146,24, 142,49, 135,56, 132,88, 131,31, 124,19, 124,13, 123,98, 123,43, 118,54, 118,46, 112,31, 65,87, 39,64, 39,55, 26,66, 26,16, 25,63, 25,01, 17,63, 16,72, 15,99
Exemplo 6: Preparação do composto 2 Ester metílico do ácido 3-(3,7-dimetil-octa-2,6-dieniloxi)- 4-metoxi-benzóico
hidroxi-4-metoxi-benzóico (2 g, 11 mmol) em 20 mL de dimetilformamida (DMF) , foi adicionado K2CO3 (3,8 g, 27,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 45 minutos. Então foi adicionado brometo de geranila (3,6 g, 16,5 mmol,) e a mistura foi refluída por 4 horas. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionada água (250 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (DCM) (2 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturada, secos (Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o composto do titulo (1,5 g, 43% de rendimento).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 7,65 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,52-5,50 (m, 1H) , 5, 09-5,05 (m, 1H) , 4,65 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 2,11-2,04 (m, 4H) , 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,65 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 167,1, 153,0, 148,0, 141, 5, 132,0, 124,0, 123,7, 122,7, 119,5, 114,0, 110,6, 66,1, 56,2, 52,1, 39,8, 26,5, 25,8, 17,8, 17,0. Exemplo 7: Preparação do composto 25
Composto 2
A uma solução de éster metílico do ácido 3- Ácido 3- (3,7-dimetil-octa-2,6-dieniloxi) -4-metoxi-benzóico
O^ ^O^ O^OH
LiOHxH2O
Composto 2
Composto 25
10
15
20
25
A uma solução de ácido 3- (3,7-dimetil-octa- 2,6-dieniloxi)-4-metoxi-benzóico [composto 25, ver exemplo 6] (1,2 g, 3,7 mmol) em MeOH (5,5 mL) foi adicionado LiOH χ H2O (1,2 g, 28,3 mmol) e a suspensão branca resultante foi agitada por 3 dias. Após a evaporação do solvente a mistura de reação foi acidifiçada com HCl 0,1 M até pH = 3-4 e a suspensão branca resultante foi extraída com DCM (3 χ 2 5 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaCl saturada (50 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o composto do título (1,1 g, 95%) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 7,73 (m, 1H) , 7,60 (bs, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 5,51-5,49 (m, 1H) , 5,09-5,05 (m, 1H) , 4,63 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 2,09-2,05 (m, 4H) , 1,73 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 172,0, 153,7, 148,0, 141,4,
131,7, 124,3, 123,8, 123,2, 119,1, 114,1, 110,3, 65,8,
59,4, 55,9, 39,6, 26,3, 25,6, 17,6, 16,0. Oiv-OH
Exemplo 8:jPreparação do composto 11 Ester 3 , 7Id^geUliocta-j, 6 -dieijíÜco dd ác&Po°33-é
, ' Br - - „ , DMF
Dimetil-octo^-2,6-dieniloxi)-4-metoxi-benzoico
Composto 25 Composto 11
A uma solução de ácido 3-(3,7-dimetil-octa-2, 6- dieniloxi)-4-metoxi-benzóico [composto 25, ver exemplo 6] (300 mg, 0,99 mmol) em DMF (5 mL) , foi adicionado K2CO3 (169 mg, 0,99 mmol) e a mistura resultante foi agitada por minutos. Então foi adicionado brometo de geranila (0,15 mL, 0,99 mmol) e a mistura foi agitada por sete horas a temperatura ambiente. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com dietil éter (3 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o composto do título (224 mg, 51%).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ) : 7,67 (dd, 1H, J = 8,4 Hz y J = 2 Hz) , 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz) , 6, 87 (1H, J= 8,4 Hz), 5, 52- 5,44 (m, 2H) , 5,11-5,06 (m, 2H) , 4,81 (d, 2H) , 4,66 (d, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 2,12-2,04 (m, 8H) , 1,76 (6H) , 1,67 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 3H)
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm) : 166,7, 153,5, 147,9, 142,22, 141,4, 132,0, 131,9, 124,0, 123,9, 123,6, 123,0, 119,5, 118,8, 113,9, 110,5, 66,0, 62,0, 56,2, 40,0, 39,7, 26,5, 26,0, 25,8, 18,0, 17,0 " * ~ -
dieniloxi)-4-metoxi-benzóico [composto 25, ver exemplo 6] (300 mg, 0,99 mmol) em tetrahidrofurano seco (THF) (5 mL) foi adicionada 1,l'-carbonidiimidazol (CDI) (168 mg, 1,04 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Uma solução de geranilamina (92 mg,
Composto 25
Composto 12
A uma solução de ácido 3-(3,7-dimetil-octa-2 , 6- 0,60 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada e a solução âmbar resultante agitada por 7 horas adicionais. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e o solvente removido sob pressão reduzida dando o composto do título (290 mg, 67%) como um sólido marrom. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ): 7,42 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8, J = 2 Hz), (6,85, d, 1H, J = 8 Hz), 5,90- 5,88 (m, 1H) , 5,54-5,51 (m, 1H) , 5,31-5,28 (m, 1H) , 5,09- 5,07 (m, 2H) , 4,66 (d, 2H) , 4,05-4,02 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 2,12-2,06 (m, 8H) , 1,74 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm) : 167,0, 152,0, 148, 1, 141, 2, 140,2, 131,8, 131,7, 127,2, 123,8, 120,2, 119,2, 119,1, 112,6, 110,3, 66,0, 56,0, 39,6, 38,0, 26,4, 26,2, 25,7, 25,6, 17,6, 16,7, 16,3 Exemplo 10; Preparação do composto 23
Ester metoximetílico do ácido 3-(3/7-dimetil-octa-2#6- dieniloxi)-4-metoxi-benzóico
A uma solução de ácido 3-(3,7-dimetil-octa-2 , 6- dieniloxi)-4-metoxi-benzóico [composto 25, ver exemplo 6] (172 mg, 0,56 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (83 mg, 0,67 mmol) em THF seco(2 mL) foi adicionada clorometil
CI-MOM THF
DIPEA
Composto 25
Composto 23 metil éter (54 mg, 0,67 mmol) a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraida com acetato de etila (3 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e o solvente removido sob pressão reduzida dando o composto do título, (117 mg, 60%) como um sólido marrom. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ): 7,72 (dd, 1H, J = 8,4, J = 2,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,53-5,46 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,15-2,02 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm) : 165,8, 153,7, 147,8, 141,3, 131,7, 123,7, 122,0, 119,1, 113,8, 110,3, 90,7, 65,9, 57,6, 56,0, 39,5, 26,2, 25,6, 17,6, 16,7
Exemplo 11; Preparação do composto 26
Ester etílico do ácido 3,4-bis-(3,7,11-trimetil-dodeca-
Composto 26
A uma solução de éster etílico do ácido 3,4-
dihidroxi-benzóico (1,0 g, 5,5 mmol,) em DMF (20 mL) , foi adicionado K2CO3 (1,5 g, 11,0 mmol,) e a mistura resultante foi agitada por 4 5 minutos. Então foi adicionado brometo de farnesila (1,8 mL 6,6 mmol,) e a mistura foi refluída por 2 horas. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturada, secos (Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o composto 26 (335 mg, 10%).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 7,55 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,86 (d, IH, J = 8,5 Hz), 5,50 (m, 2H,), 5,08 (m, 4H), 4,67 (t, 4H, J = 6,6 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,09 (m, 12H) , 1,95 (m, 4H) , 1,76 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 1,67 (s, 6H), 1,59 (s, 12H), 1,38 (t, 3H, J= 7,1 Hz). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 166,49, 152,75, 148,14, 140,85, 140,78, 135,43, 135,34, 131,28, 124,34, 124,30, 123,74, 123,64, 123,37, 122,74, 119,63, 119,47, 114,44, 112,22, 66,08, 65,99, 60,66, 39,67, 39,63, 39,52, 26,71,
Composto 26 Composto 24
A uma solução de composto 26, derivado de éster etílico (142 mg, 0,24 mmol) em metanol/H20 (3 mL, 2:1), foi adicionado LiOHxH2O (160 mg, 3,84 mmol) e a suspensão branca resultante foi aquecida até 600C por 4 dias. Após a evaporação do solvente a mistura de reação foi acidificada com HCl 0,1 M até pH = 3-4 e a suspensão branca resultante foi extraída com DCM (3 χ 25 mL) . Os extratos combinados foram lavados com solução de NaCl saturada (50 mL) , secos (Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o ácido carboxílico correspondente, composto 24 (13 0 mg, 96%), como um sólido branco.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,60 (s, 1H) , 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,51 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 5,08 (m, 4H), 4,70 (dd, 4H, J= 6,2 Hz), 4,67 (dd, 4H, J = 6,6 Hz), 2,10 (m, 12H) , 1,96 (m, 4H) , 1,77 (s, 6H) , 1,75 (s, 6H), 1,67 (s, 6H), 1,59 (s, 12H).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 153,58, 148,18, 141, 07, 140,94, 135,44, 135,35, 131,28, 131,24, 124,39, 124,34, 124,29, 123,72, 123,59, 121,37, 119,42, 119,32, 114,74, 112,16, 66,07, 66,02, 39,66, 39,61, 39,50, 26,70, 26,27, 26,18, 25,67, 17,66, 16,77, 16,75, 15,99. Dados espectrais adicionais de compostos sintetizados
Seguindo procedimentos análogos aos descritos acima, foram sintetizados compostos adicionais. Seus dados espectrais são resumidos abaixo: Composto 1
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 7,67 (dd, 1H, J = 2,0 Hzi J = 8,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J"= 2,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,52 (dt, 1H, J= 1,1 Hz, J = 6,6 Hz), 5,09 (dd, 2H, J = 6,9 Hz, J = 14,2 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,92 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 2,08-1,94 (m, 8H) , 1,77 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).
13C-RMN (25 °C, CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 166,9, 153,4, 147,8, 141,3, 135,3, 131,2, 124,3, 123,7, 123,5, 122,5, 119,2, 113,8, 110,4, 77,3, 77,0, 76,7, 65,9, 55,9, 51,8, 39,6, 26,7, 26,2 25,6, 17,6, 16,7, 15,9 Composto 3 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 6,91 (m, 4Η) , 5,53 (dt, IH1 J = 1,2 Ηζ, J = 6,4 Hz), 5,09 (dt, IHf J = 1,3 Hz, J = 6,7 Hz), 4,62 (d, 2Η, J = 6,5 Ηζ), 3,87 (s, 3Η), 2,08 (m, 4Η), 1,72 (s, 3Η), 1,67 (s, 3Η), 1,60 (s, 3Η). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 149,5, 148,2, 140,3, 131,7, 123,8, 120,8, 120,7, 119,9, 113,3, 111,5, 65,8, 55,8, 39,5, 26,2, 25,6, 17,6, 16,6 Composto 4
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 6,90 (m, 4Η) , 5,53 (dt, 1Η, J = 1,2 Hz, J" = 6,5 Ηζ) , 5,08 (m, 2Η) , 4,62 (d, 2Η, J = 5,9 Ηζ) , 3,87 (s, 3Η) , 2,06 (m, 8Η) , 1,73 (s, 3Η) , 1,68 (s, 3Η), 1,60 (s, 6Η).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 149,5, 148,2, 140,4, 135,3, 131,2, 124,3, 123,7, 120,8, 120,6, 119,9, 113,3, 111,5, 65,8, 55,8, 39,6, 39,5, 26,7, 26,2, 25,6, 17,6, 16,6, 16,0. Composto 5
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 7,70 (m, 1Η) , 7,63 (m, 1Η) , 7,37 (t, 1H, J=B Hz), 7,16 (m, 1H) , 5,52-5,44 (m, 1H) , 5,12-5,06 (m, 1H) , 4,58 (m, 2H) , 3,90 (m, 3H) , 2,18-2,06 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 167,0, 156,0, 141,6, 131, 5, 129,6, 129,4, 123,7, 122,0, 120,2, 116,2, 114,7, 65,0, 52,2, 39,5, 26,2, 25,6, 17,6, 16,6. Composto 6
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 7,40 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 5,42-5,38 (m, 1H) , 5,09-5,06 (m, 1H) , 4,45 (m, 2H) , 2,18-2,06 (m, 4H) , 1,74 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm):172,0, 158,8, 138,7, 130,4,
129.3, 122,5, 121,2, 119,2, 115,2, 114,1, 110,3, 65,0, 40,0, 26,5, 25,8, 18,2, 17,1.
Composto 7
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 7,70 (m, 1Η) , 7,63 (m, 1H) , 7,37 (t, 1H, J=8) , 7,16 (m, 1H) , 5,52-5,48 (m, 1H) , 4,57 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 172,0, 158,8, 138,7, 130,4,
129.4, 122,5, 121,2, 119,2, 115,1, 65,0, 25,8, 18,2. Composto 10
1H-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): (7,65, d, 1H, J = 8,4 Hz), (6,77, d, 1H, J = 8,8 Hz), (5,58-5,54, m, 1H) , (5,15-5,03, m, 3H), (4,45, d, 2H, J= 6,8 Hz), (3,88, s, 3H), (3,82, s, 3H), (3,77, d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,11-1,92, m, 8H), (1,74, s, 3H) , (1,70,S, 6H) , (1,63, s, 3H) , (1,60, s, 3H) , (1,55, s, 3H)
13C-RMN (CDCl3): 156,1, 146,5, 141,2, 139,0, 135,2, 131, 3,
127.5, 124,6, 124,2, 123,7, 123,2, 120,5, 109,0, 70,0, 56,0, 52,0, 40,0, 39,0, 27,0, 26,6, 26,2, 26,0, 25,8, 18,0,
16,6
Composto 13
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 7,66 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,52-5,44 (m, 2H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,66 (2H, m) , 3,91 (s, 3H) , 2,12-2,04 (m, 4H) , 1,78 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) . Composto 14
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm):7,66 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2 Hz) , 7,55 (d, 1H, J= 2 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 8,4Hz) , 5,52-5,44 (m, 2Η) , 5,13-5,06 (m, 3Η) , 4,81 (m, 2Η) , 4,66 (2Η, m) , 3,92 (s, 3Η) , 2,13-2,04 (m, 12Η) , 1,77 (s, 6Η) , 1,68 (S, 3Η) , 1,66 (s, 3Η) , 1,60 (s, 3Η) , 1,59 (s, 6Η) . 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm):166,4, 153,2, 147,7, 142,0, 141,2, 135,4, 131,7, 131,2, 124,6, 124,0, 123,6, 123,4, 123,0, 119,3, 118,6, 113,7, 110,36, 65,8, 62,0, 56,0, 39,6, 39,6, 39,5, 26,7, 26,2, 26,2, 25,7, 25,6, 17,6, 16,6, 16,5, 16, 0 .
Composto 15
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) :
7,52, 7,45, 6,62, 5,46, 4,54, 4,31, 3,83, 1,76, 1,72 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):
167,10, 145,08, 141,46, 137,90, 123,84, 119,39, 118,90, 112,87, 112,22, 65,07, 51,41, 25,56, 17,97 Composto 16
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) :
7,63, 7,52, 6,68, 5,50, 4,60, 1,80, 1,76 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) :
172,54, 145,17, 142,26, 138,27, 124,99, 119,41, 118,26, 113,02, 112,79, 65,27, 25,75, 18,18 Composto 18
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) :
8,41, 7,95, 7,62, 7,50, 5,44, 4,59, 3,86, 2,19, 1,78, 1,74 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) : 168,33, 166,63, 146,20, 138,95, 132,13, 124,63, 123,06, 118,67, 118,40, 111,78, 65,66, 51,89, 25,69, 24,91, 18,14 Composto 20
1H-RMN (4 00 MHz, CDCl3) : 8,42, 7,95, 7,62, 7,51, 5,44, 5,06, 4,62, 3,85, 2,18, 2,06, 1,99, 1,74, 1,64, 1,57, 1,56 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) :
168,21, 166,56, 146,15, 142,13, 135,37, 132,11, 131,13, 124,60, 124,10, 123,34, 123,05, 118,48, 118,36, 111,82, 65,69, 51,82, 39,53, 39,42, 26,54, 26,03, 25,52, 24,85, 17,52, 16,57, 15,86 Composto 22
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 7,63 (d, 1Η, J = 8,3 Hz), 7,56 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,48 (t, 1H, J" = 6,6 Hz), 5,10 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,17- 1,97 (m, 8H) , 1,76 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 1,38 (t, 3H, J- = 7, 1 Hz) . 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 166,42, 150,20, 145,35, 142,63, 135,57, 131,34, 124,25, 124,00, 123,49, 122,48, 118,56, 113,91, 113,02, 65,97, 60,71, 39,66, 39,55, 26,68, 26,18, 25,67, 17,67, 16,70, 16,01, 14,39. Métodos biológicos ENSAIO DE BACE
O objetivo deste ensaio é determinar se um composto, ou sintético ou de origem marinha, é um inibidor de BACE-1, para evitar a formação de Αβ. Este ensaio está baseado em tecnologia FRET (Transferência de energia de ressonância de f luorescência - Fluorescence Resonance Energy Transfer) . A FRET é usada para medir a clivagem de um substrato peptidico, entre outros usos. O substrato peptídico mostra dois fluoróforos, um doador de fluorescência e um aceptor de extinção. A distância entre estes dois fluoróforos foi selecionada de modo que em excitação luminosa, a energia do doador de fluorescência é extinta de modo significante pelo aceptor. Quando uma clivagem do peptídeo do substrato ocorre, o equilíbrio de energia é quebrado e toda a fluorescência do doador pode ser observada. 0 aumento na fluorescência está relacionado linearmente com a taxa de proteólise (Gordon, GW et al. , 1998) . Neste ensaio, a reação ocorre entre uma enzima, BACE-I purificada, e um substrato peptídico fluorogênico que apresenta a "mutação sueca" . A clivagem do peptídeo por BACE-I produz energia de fluorescência e a atividade enzimática pode ser quantificada.
Os reagentes que são usados neste ensaio são os
seguintes:
· β-Secretase humana recombinante rhBACE-1 (R&D Systems.
Ref. 931-AS).
• Substrato peptídico fluorogênico IV (R&D Systems. Ref.
ES004) .
• INIBIDOR de Beta-SECRETASE H-4848. (BACHEM. Ref. H- 4848,0001).
• Acetato de sódio.
O ensaio é levado a cabo em uma microplaca de 96 poços. A concentração final do substrato é de 3,5 μΜ por poço, e a concentração de enzima é de 0,5 μg/ml. O volume final do ensaio é de 100 μΐ; por poço e todos os reagentes são diluídos em um tampão de reação. Os compostos são testados em uma concentração de IO"5 e IO"6 Μ. O controle no ensaio é o inibidor de β-Secretase comercial, inibidor H- 4848 de BACHEM, que é testado em 300 nM. Todas as amostras e controles são estudados em duplicata.
A placa é misturada suavemente e as mudanças de fluorescência são medidas usando um leitor de placa de fluorímetro, com filtro de excitação de 320 nm e filtro de emissão de 405 nm. A temperatura preferivelmente deve ser mantida entre 25 0C e 30°C. As medições são levadas a cabo a cada dez minutos durante uma hora. A primeira medição é subtraída da última para calcular o aumento de fluorescência, avaliando a atividade enzimática. O 100% de atividade é calculado como a média dos resultados dos poços sem amostra ou inibidor.
Nos casos onde efeitos anormais na fluorescência foram detectados, a atividade de inibição de BACE foi submetida a ensaio usando o kit de ensaio FRET de BACE-I (beta-Secretase) (Invitrogen, Ref. P2985) . A fluorescência foi medida com um leitor de placa de fluorímetro, com filtro de excitação de 544 nm e filtro de emissão de 580 nm. Informação adicional com relação a este ensaio
pode ser encontrada nas seguintes referências, que são incorporadas como referência na presente descrição:
Andrau, D et ai; "B ACEl- and BACE2-expressing human cells: characterization of beta-Amyloid precursor protein-derived catabolites, design of a novel fluorimetric assay, and identification of new in vitro inhibitors". J Biol Chem. 11 de julho de 2003;278 (28) :25859-66 . Gordon, GW et al; nQuantitative fluorescence resonance energy transfer measurements using fluorescence microscopy." Biophys J. maio de 1998; 74:2702-13. ENSAIO DE INIBIÇÃO DE GSK-3 beta A atividade de GSK-3 beta dos compostos de
fórmula (I) de acordo com a presente invenção foi determinada por meio de incubação de uma mistura de enzima GSK-3 humana recombinante, uma fonte de fosfato e substrato GSK-3 em presença e em ausência do composto de teste correspondente, e pela medição da atividade de GSK-3 desta mistura. Os compostos foram testados em concentrações finais de 25 e 50 μΜ.
A glicogênio sintase quinase 3 beta humana recombinante foi submetida a ensaio em MOPS 11 mM, pH 7,4, EDTA 0,2 mM, EGTA 1,25 mM, MgCl2 26,25 mM e ortovanadato de sódio 0,25 mM em presença de 62,5 μΜ de fosfo-glicogênio sintase do peptídeo-2 (GS-2) , 0,5 μΟί de gama-33P-ATP e ATP não marcado em uma concentração final de 12,5 μΜ. 0 volume de ensaio final foi 20 μΐι. Após a incubação por 3 0 minutos a 30°C, alíquotas de 15 μΐι foram salpicadas sobre papéis de fosfocelulose P81. Os filtros foram lavados quatro vezes por pelo menos 10 minutos cada um e contados com 1,5 ml de coquetel de cintilação em um contador de cintilação.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção foram submetidos aos ensaios indicados acima, a. fim de determinar tanto sua atividade de inibição de GSK-3 como atividade de inibição de BACE. Os resultados são indicados na tabela I, em percentagem da respectiva atividade enzimática. % de atividade de 6SK-3 beta % de atividade de BACE 25 μΜ 50 μΜ 1 μΜ 10 μΜ Composto 2 88, 06 67, 98 100 18,5 ± 2,1 Composto 5 94,37 80,7 13 , 3 0 Composto 6 70,28 79, 95 87,5 ± 17 36,5 ± 38 Composto 8 85,57 71, 01 100 81 ± 8 Composto 9 91,7 59,47 100 80 ± 13 Composto 10 55, 99 19, 48 86,5 ± 5 82 ± 10 Composto 11 84, 77 58 , 19 48 ± 2 8 ± 3 Composto 12 47,48 27,91 99 ± 7 42 ± 18 Composto 13 54, 56 7,36 49 ± 5 0 Composto 17 90,42 65, 51 100 79 ± 13 Composto 19 / 85,11 3,5 ± 5 0 Composto 20 74, 41 39, 99 2 ± 4,5 0 Composto 21 90 57, 5 68,5 ± 0,7 29 ± 10 Composto 23 53 18, 6 61 ± 33 0 Composto 24 12,45 4, 55 30 ± 7 26 ± 13 Composto 27 48, 34 7,61 100 50 ± 16 Composto 28 90, 83 95, 71 100 89 + 6

Claims (20)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 66</formula> caracterizado pelo fato de que m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; R1 é selecionado de hidrogênio, -C(=0)OCH2OCH3, (CH2) rC(=0) OR5 e - (CH2)rCi=O) NHR7, em que r é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4; e R5 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Cx2/ alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, e em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, 3, 4, 5 e 6 ; R7 é selecionado de hidrogênio e em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, 3, 4, 5 e 6 ; R2 é selecionado de -NH2, -NHC(=0) R6 e -OR6, R6 sendo selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6 e 2/13 <formula>formula see original document page 67</formula> em que ρ é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, 3, 4, 5 e 6; R3 é selecionado de hidrogênio e <formula>formula see original document page 67</formula> em que q é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, 3, 4, 5 e 6; e R4 é selecionado de -CH3f -CH2-CH3, -CH2-OH e -CH2-CH2-OH; com as condições de que se R3 é hidrogênio e R4 é -CH3: quando m é 0 e Ri é hidrogênio, R2 não pode ser -OH nem -OCH3; quando m é 1 e Ri é hidrogênio, R2 não pode ser -OH nem -OCH3 ; quando m é 2 e Ri é hidrogênio, R2 não pode ser -OH; quando m é 0 e Ri é hidrogênio, R2 não pode ser -O-CH2- CH=C (CH3) 2 i quando m é 0 e Ri é hidrogênio, R2 não pode ser -NH2; CTuando m é 1 e Ri é -C(=0)0H, R2 não pode ser quando m é 1 e Ri é -C(=0)0Et, R2 não pode ser quando m é 1 e Ri é -C (=0) OMe, R2 não pode ser quando m é 0 e Ri é -C(=0)0H, R2 não pode ser -0H; quando m é 1 e Ri é -C (=0) OMe, R2 não pode ser -0H; quando m é 1 e R1 é -C (=0) OMe7 R2 não pode ser -OMe; quando m é 0 e Rx é -C(=0)0H ou -C (=0) OEt, R2 não pode quando m é 1 e Ri é -C(=0)0H, R2 não pode ser -OMe; quando m é 0 e R1 é -C (=0) OHf R2 não pode ser -OMe; e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de C (=O) OCH2OCH3, - (CH2)rC (=0) OR5 e - (CH2) rC (=0) NHR7, em que R5 e R7 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é C(=0)0R5, em que R5 é hidrogênio ou em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 e 3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de C (=0) OCH2OCH3 e C(=0)0R5, em que R5 é alquila C1-C6.
5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é -OR6, em que R6 é
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de -OH ou -OR6, em que R6 é alquila C1-C6.
7. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de NH2, -NHC (=0) R6, em que R6 é alquila Ci-C6.
8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 e — CH3.
10. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado de Composto 1 <formula>formula see original document page 69</formula> Composto 3 <formula>formula see original document page 69</formula> Composto 4 <formula>formula see original document page 70</formula> Composto 7 <formula>formula see original document page 70</formula> Composto 8 <formula>formula see original document page 70</formula> Composto 9 <formula>formula see original document page 70</formula> Composto 10 <formula>formula see original document page 70</formula> Composto 11 <formula>formula see original document page 71</formula> Composto 12 <formula>formula see original document page 71</formula> Composto 13 <formula>formula see original document page 71</formula> Composto 14 <formula>formula see original document page 71</formula> Composto 15 <formula>formula see original document page 71</formula> <formula>formula see original document page 72</formula> Composto 17 <formula>formula see original document page 72</formula>Composto 18 <formula>formula see original document page 72</formula> Composto 19 <formula>formula see original document page 72</formula> Composto 20 <formula>formula see original document page 73</formula> Composto 22 <formula>formula see original document page 73</formula> Composto 23 <formula>formula see original document page 73</formula> Composto 24 <formula>formula see original document page 73</formula> Composto 26 <formula>formula see original document page 73</formula> Composto 27 <formula>formula see original document page 73</formula> Composto 28 ^H1 O^OH e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
12. Composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um dos compostos de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou sais, pró-fármacos ou solvatos dos mesmos, junto com pelo menos um veículo, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto de fórmula (I) Ri caracterizado pelo fato de que m é um número inteiro selecionado deO, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; Ri é selecionado de hidrogênio, -C (=0) OCH2OCH3, (CH2) rC(=0) OR5 e - (CH2)rCi =OJNHR7f em que r é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4; e R5 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, e em que η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 ; R7 é selecionado de hidrogênio e 2, 3, 4, 5 e 6; R2 é selecionado de hidrogênio -NH2, -NHC(=0)R6 e -OR6, R6 sendo selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6 e 2, 3, 4, 5 e 6; R3 é selecionado de hidrogênio e 2, 3, 4, 5 e 6; e R4 é selecionado de -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH e -CH2-CH2-OH; e sais, preferivelmente sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerat ivo ou neural.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de condições associadas com condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalitico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalítico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral, tal como hemorragia cerebral devido a angiopatia amilóide cerebral isolada, comprometimento cognitivo leve, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, síndrome de Dovm, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral, comprometimento cognitivo leve, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, epilepsia, transtornos de humor, isquemia, lesão cerebral e doenças inflamatórias crônicas.
18. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 caracterizado pelo fato de que compreende reagir o fenol correspondente de fórmula (A) <formula>formula see original document page 77</formula> em que Ri, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1; com um brometo de alquila insaturado adequado de fórmula (B) em que m é como definido na reivindicação 1; em presença de uma base.
19. Método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento deste tipo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 11 ou uma composição farmacêutica do mesmo.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado de condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo panencefalitico esclerosante subagudo, parkinsonismo pós-encefalitico, encefalite do pugilista, complexo parkinsonismo-demência de guam, doença de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, transtornos de humor tais como depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares, promoção da recuperação funcional pós-acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral, tais como hemorragia cerebral devido a angiopatia amilóide cerebral isolada, comprometimento cognitivo leve, m . hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral, isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebral traumática, sindrome de Down, doença por corpos de Lewy, inflamação e doenças inflamatórias crônicas.
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