BRPI0714655A2 - composiÇço, e, kit - Google Patents

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BRPI0714655A2
BRPI0714655A2 BRPI0714655-8A BRPI0714655A BRPI0714655A2 BR PI0714655 A2 BRPI0714655 A2 BR PI0714655A2 BR PI0714655 A BRPI0714655 A BR PI0714655A BR PI0714655 A2 BRPI0714655 A2 BR PI0714655A2
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BR
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hydrogel
crosslinkable
crosslinkable component
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BRPI0714655-8A
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M. Rhee Woonza
J. Reich Cary
Edward Osawa A.
Vega Felix
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Baxter International Inc
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Abstract

COMPOSIÇçO, E, KIT. Composições, métodos, e kits proporcionados para aplicações de selagem. Composições são preparadas por combinação de um primeiro componente reticulável com um segundo componente reticulável para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e combinar a matriz porosa com um componente formador de hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. As composições exibem propriedades de intumescimento mínimo.

Description

"COMPOSIÇÃO, Ε, KIT" REFERÊNCIAS CRUZADAS AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade de Pedido de Patente U.S. de No. 60/821.190 depositado aos 2 de Agosto de 2006. Este pedido também é relacionado com as Patentes U.S. de Nos. 5.874.500, 6.063.061, 6.066.325, 6.166.130, e 6.458.889. Os conteúdos de cada um destes depósitos são por meio deste aqui incorporados como referências. DECLARAÇÃO SOBRE OS DIREITOS DOS INVENTORES FEITA SOB DESENVOLVIMENTO E PESQUISA FEDERALMENTE PATROCINADOS NÃO APLICÁVEL
REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS", UMA TABELA, OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR APRESENTADO EM UM DISCO COMPACTO. NÃO APLICÁVEL
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Patente U.S. de No. 5.162.430, publicada aos 10 de Novembro de 1992, de Rhee et al. discute conjugados de polímero sintético-colágeno preparados por ligação covalente de colágeno em polímeros hidrofílicos sintéticos tais como vários derivados de poli(etileno-glicol). Patente U.S. de No. 5.324.775, publicada aos 28 de Junho de 1994, de Rhee et al. discute vários polímeros biocompatíveis, naturalmente ocorrentes (tais como polissacarídeos) de inserção, covalentemente ligados em polímeros de poli(etileno-glicol) hidrofílicos, não-imunogênicos, sintéticos. Patente U.S. de No. 5.328.955, publicado aos 12 de Julho de 1994, de Rhee et al. discute várias formas ativadas de poli(etileno-glicol) e várias ligações que podem ser usadas para produzir conjugados de colágeno-polímero sintético tendo uma variedade de propriedades físicas e químicas.
Ser. No. 08/403,358, depositado aos 14 de Março de 1995, discute uma composição de biomaterial reticulada que é preparada usando um agente reticulante hidrofóbico, ou uma mistura de agentes reticulantes hidrofílicos e hidrofóbicos. Agentes reticulantes hidrofóbicos podem incluir qualquer polímero hidrofóbico que contém, ou pode ser quimicamente derivado para conter, dois ou mais grupos succinimidila.
Patente U.S. de No. 5.580.923, publicada aos 3 de Dezembro de 1996, de Yeung et al. discute uma composição útil na prevenção de adesões cirúrgicas compreendendo um material substrato e um agente de ligação de anti-adesão, onde o material substrato preferivelmente compreende colágeno e o agente de ligação preferivelmente compreende pelo menos um grupo funcional reativo a tecido e pelo menos um grupo funcional reativo a substrato.
Patente U.S. de No. 5.614.587, publicada aos 5 de Março de 1997, de Rhee et al. discute composições de bioadesivo compreendendo colágeno reticulado usando um polímero hidrofílico sintético multifuncionalmente ativado, bem como métodos de uso de tais composições para efetuar adesão entre uma primeira superfície e uma segunda superfície, sendo que pelo menos uma das primeira e segunda superfícies pode ser uma superfície de tecido nativo.
Publicação de Patente Japonesa de No. 07090241 discute uma composição usada para adesão temporária de um material de cristalino em um suporte, para montar o material em um dispositivo de usinagem, compreendendo uma mistura de poli(etileno-glicol), tendo um peso molecular médio dentro da faixa de 1.000-5.000, e poli-N-vinil-pirrolidona, tendo um peso molecular médio dentro da faixa de 30.000-200.000.
West e Hubbell, Biomaterials (1995) 16:1153-1156, discutem a prevenção de adesões pós-operativas usando um hidrogel de poli(etileno- glicol)-co-diacrilato-de-ácido-lático fotopolimerizado e um hidrogel de poli(etileno-glicol)-co-poli(propileno-glicol) fisicamente reticulado, Poloxamer 407®.
Patentes U.S. de Nos. 5.672.336 e 5.196.185 descrevem um curativo para ferimento compreendendo um colágeno fibrilar microparticulado tendo um tamanho de partícula de 0,5-2,0 μπι. Esta composição geralmente compreende uma fase aquosa e pode não formar um hidrogel como descrito na presente invenção. Patente U.S. de No. 5.698.213 descreve um hidrogel de poli-éster alifático reticulado útil como um dispositivo cirúrgico absorvível e veículo de liberação de droga. Patente U.S. de No. 5.674.275 descreve um adesivo de hidrogel baseado em acrilato ou metacrilato. Patente U.S. de No. 5.306.501 descreve um hidrogel termorreversível baseado em polioxialquileno útil como um veículo de liberação de droga.
Patentes U.S. de Nos. 4.925.677 e 5.041.292 descrevem um hidrogel compreendendo um componente de proteína reticulado com um polissacarídeo ou mucopolissacarídeo e útil como um veículo de liberação de droga.
Polímeros de liberação de droga injetável biodegradáveis são descritos em Patente U.S. de No. 5.384.333 e por Jeong et al. (1997) "Nature", 388:860-862. Hidrogéis biodegradáveis para liberação de droga controladamente liberada são descritos em Patente U.S. de No. 4.925.677. Sistemas de liberação de droga baseados em colágeno reabsorvíveis são descritos em Patentes U.S. de Nos. 4.347.234 e 4.291.013. Filmes biocompatíveis baseados em amino-polissacarídeo para liberação de droga são descritos em Patentes U.S. de Nos. 5.300.494 e 4.946.870. Veículos solúveis em água para a liberação de taxol são descritos em Patente U.S. de No. 5.648.506.
Polímeros têm sido usados como veículos de agentes terapêuticos para efetuar uma liberação localizada e prolongada (Langer, et al., Rev. Macro. Chem. Phys., C23 (1), 61, 1983; Controlled Drug Delivery, Vol. I e II, Brack, S.D., (ed.), CRC Press, Boca Raton, Fla., 1983; Leong et al, Adv. Drug Delivery Review, 1:199, 1987). Estes sistemas de liberação de agente terapêutico simulam infusão e oferecem o potencial de eficácia terapêutica intensificada e toxicidade sistêmica reduzida.
Outras classes de polímeros sintéticos que têm sido propostas
para liberação de droga controlada incluem poliésteres (Pitt, et al., em Controlled Release of Bioactive Materials, R. Baker, Ed., Academic Press, New York, 1980); poliamidas (Sidman, et al., Journal of Membrane Science, 7:227, 1979); poliuretanos (Maser, et al., Journal of Polimer Science, Polimer Symposium, 66:259, 1979); poliortoésteres (Heller, et al., Polimer Engineering Scient, 21:727, 1981); e polianidridos (Leong, et al., Biomaterials, 7:364, 1986).
Composições contendo colágeno que têm sido mecanicamente interrompidas para alterar suas propriedades físicas são descritas em Patentes U.S. de Nos. 5.428.024; 5.352.715; e 5.204.382. Estas patentes geralmente referem-se aos colágenos fibrilares e insolúveis. Uma composição de colágeno injetável é descrita em Patente U.S. de No. 4.803.075. Uma composição de cartilagem / osso injetável é descrita em Patente U.S. de No. 5.516.532. Uma matriz de liberação baseada em colágeno compreendendo partículas secas na faixa de tamanho de 850 μιη que podem ser suspensas em água e que tem uma densidade de carga de superfície particular é descrita em WO 96/39159. Uma preparação de colágeno tendo um tamanho de partícula de 1 μιτι a 50 μηι útil com um borrifo de aerossol para formar um curativo para ferimento é descrita em Patente U.S. de No. 5.196.185. Outras patentes descrevendo composições de colágeno incluem Patentes U.S. de Nos. 5.672.336 e 5.356.614. Um hidrogel não-erodível, polimérico que pode ser reticulado e injetado via uma seringa é descrito em WO 96/06883.
Os seguintes pedidos pendentes, cedidos ao cessionário do presente pedido, contêm a matéria de estudo relacionada: U.S. Ser. No. 08/903.674, depositado aos 31 de Julho de 1997; U.S. Ser. No. 60/050.437, depositado aos 18 de Junho de 1997; U.S. Ser. No. 08/704.852, depositado aos 27 de Agosto de 1996; U.S. Ser. No. 08/673.710, depositado aos 19 de Junho de 1996; U.S. Ser. No. 60/011.898, depositado aos 20 de Fevereiro de 1996; U.S. Ser. No. 60/006.321, depositado aos 7 de Novembro de 1996; U.S. Ser. No. 60/006.322, depositado aos 7 de Novembro del996; U.S. Ser. No. 60/006.324, depositado aos 7 de Novembro de 1996; e U.S. Ser. No. 08/481.712, depositado aos 7 de Junho de 1995. As descrições inteiras de cada um destes pedidos são aqui incorporadas como referências. Cada publicação citada acima e aqui é aqui incorporada como referência em sua totalidade. Há uma variedade de materiais adequados para uso como bioadesivos, para aumento de tecido, para a prevenção de adesões cirúrgicas, para revestimento de superfícies de implantes sintéticos, como matrizes de liberação de droga, para aplicações oftálmicas, e semelhantes. Ainda em muitos casos o tempo de assentamento para estes materiais pode ser menor do que o ótimo, enquanto que para aplicações cirúrgicas e outras aplicações médicas, um material de ação rápida é muitas vezes preferido. Em outros casos, materiais correntemente disponíveis podem exibir propriedades de intumescimento que são indesejáveis para certas aplicações cirúrgicas. Assim, o que é necessário é um material de ação rápida, para uso como, por exemplo, um selante de tecido para aplicações de selagem de ferimento e/ou hemostáticas. Também seria desejável a obtenção de materiais que exibem propriedades de intumescimento mínimo. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona composições para a
realização de hemostasia ou contenção de outro fluido em um contexto in vivo. As composições da invenção compreendem primeiro e segundo componentes reticuláveis e pelo menos um componente formador de hidrogel, em uma composição adequada para aplicar em um vertebrado para facilitar contenção de fluido. Composições incluem materiais de ação rápida, para uso como, por exemplo, um selante de tecido para aplicações de selagem de ferimento e/ou hemostáticas. Composições exibem propriedades de intumescimento mínimo.
Em um primeiro aspecto, modalidades da presente invenção
proporcionam uma composição que inclui um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação, e um componente formador de hidrogel. Os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. Em alguns aspectos, o pH do componente formador de hidrogel pode afetar um tempo de reação para formar uma barreira de matriz selante. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que inclui um componente formador de hidrogel tendo um pH de 6,75 proporciona um tempo de reação mais lento do que a composição que inclui um componente formador de hidrogel tendo um pH de 9,5.
O primeiro componente reticulável pode incluir múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável pode incluir múltiplos grupos eletrofílicos. Em alguns aspectos, o primeiro componente reticulável inclui um poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico tendo m grupos nucleofílicos, o segundo componente reticulável inclui um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico tendo η grupos eletrofílicos, onde m e η são cada um maior do que ou igual a dois, e sendo que m+n é maior do que ou igual a cinco. Em alguns aspectos, η é dois, e m é maior do que ou igual a três. O poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico pode ser tetrafuncionalmente ativado. Em alguns aspectos, m é dois, e η é maior do que ou igual a três. O poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico pode ser tetrafuncionalmente ativado. Em alguns casos, ambos o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico são tetrafuncionalmente ativados. O poli(óxido de alquileno) multi- nucleofílico pode incluir dois ou mais grupos nucleofílicos, por exemplo NH2,-SH,-H5-PH2, e/ou -CO-NH-NH2-Em alguns casos, o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico inclui dois ou mais grupos amino primário. Em alguns casos, o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico inclui dois ou mais grupos tiol. O poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico pode ser poli(etileno-glicol) ou um derivado do mesmo. Em alguns casos, o poli(etileno-glicol) inclui dois ou mais grupos nucleofílicos, que podem incluir um grupo amino primário e/ou um grupo tiol. O poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico pode incluir dois ou mais grupos eletrofílicos tais Como-CO2N(COCH2)2,-CO2H,-CHO,-CHOCH2,-N=C=O,-SO2CH-CH2,- N(COCH)2, e/ou -S-S-(C5H4N). O poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico pode incluir dois ou mais grupos succinimidila. O poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico pode incluir dois ou mais grupos maleimidila. Em alguns casos, o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico pode ser um poli(etileno- glicol) ou um derivado do mesmo.
Em alguns aspectos, a composição inclui um polissacarídeo ou uma proteína. O polissacarídeo pode ser um glicosaminoglicano, tal como ácido hialurônico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, ceratossulfato, heparina, ou um derivado do mesmo. A proteína pode ser colágeno ou um derivado do mesmo. O poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico ou o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, ou ambos o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, pode(m) incluir um grupo de ligação. Em alguns casos, o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico pode ser dado pela fórmula: Polimero-Q1-Xm. O poli(óxido de alquileno) multi- eletrofílico pode ser dado pela fórmula: polímero-Q2-Yn. X pode ser um grupo eletrofílico e Y pode ser um grupo nucleofílico, m e η podem ser cada um 2 a 4, m+n pode ser <5, e cada um de Q1 e Q2 pode ser grupos de ligação tais Como-O-(CH2)n-,-S-,-(CH2)n-,-NH-(CH2)n-,-O2C-NH-(CH2)n-,-O2C-(CH2)n- ,-0-2C-CR1H, e/ou -O-R2-CO-NH. Em alguns casos, η pode ser 1 a 10, R1 pode ser-H,-CH3, OU-C2H5, R2 pode Ser-CH2- ou -CO-NH-CH2CH2-, e Q1 e Q2 podem ser iguais ou diferentes ou podem estar ausentes. Em alguns aspectos, Y pode Ser-CO2N(COCH2)2 OU-CO2N(COCH2)2. Em alguns casos, o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico ou o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, ou ambos o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, adicionalmente inclui(em) um grupo biodegradável. O grupo biodegradável pode ser um lactídeo, glicolídeo, ε-caprolactona, poli(a-hidróxi-ácido), poli(aminoácidos), ou um poli(anidrido). Em alguns aspectos, o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel biocompatível fragmentado que inclui gelatina e absorve água quando liberado em um sítio alvo de tecido úmido. O hidrogel pode incluir subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,01 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado e um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 5.000%. Em alguns casos, o hidrogel tem um tempo de degradação in vivo menor do que um ano. Em alguns casos, o hidrogel é pelo menos parcialmente hidratado com um meio aquoso e inclui um agente ativo, que pode incluir um agente coagulante, tal como trombina.
Em outro aspecto, modalidades da presente invenção proporcionam um método para liberar um agente ativo em um paciente. O método pode incluir administrar em um sítio alvo no paciente uma quantidade de uma composição como aqui descrito. Em alguns aspectos, modalidades incluem um método para liberar um agente selante em um paciente. O método pode incluir administrar a um sítio de sangramento uma quantidade de uma composição como aqui descrito em uma quantidade suficiente para inibir o sangramento. Em alguns aspectos, modalidades incluem um método para liberar trombina em um paciente. O método pode incluir administrar a um sítio de sangramento uma quantidade de uma composição como aqui descrito em uma quantidade suficiente para inibir o sangramento.
Em ainda outro aspecto, modalidades da presente invenção
incluem uma composição que inclui um poli(óxido de alquileno) multi- nucleofílico, um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, e um agente formador de hidrogel. O poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente pode incluir pelo menos um grupo amino primário e pelo menos um grupo tiol. Sob condições permissoras de reação o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico são capazes de reticulação substancialmente imediata. Modalidades incluem composições onde o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico inclui dois ou mais grupos tiol e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico inclui dois ou mais grupos eletrofílicos tal como um grupo succinimidila e/ou um grupo maleimidila. Modalidades também incluem composições onde o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico inclui dois ou mais grupos nucleofílicos tal como um grupo amino primário e/ou a grupos tiol. O poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico pode incluir dois ou mais grupos succinimidila. Em alguns casos, modalidades incluem composições que incluem um primeiro poli(etileno-glicol) tendo dois ou mais grupos tiol, um segundo poli(etileno- glicol) tendo dois ou mais grupos succinimidila ou grupos maleimidila, e um agente formador de hidrogel. A soma dos grupos tiol e grupos succinimidila ou grupos maleimidila pode ser pelo menos cinco, e sob condições permissoras de reação o primeiro poli(etileno-glicol) e segundo poli(etileno- glicol) pode ser capazes de reticulação substancialmente imediata. Em alguns casos, o primeiro poli(etileno-glicol) inclui quatro grupos tiol e o segundo poli(etileno-glicol) inclui quatro grupos succinimidila. Em alguns casos, a composição inclui uma proteína ou um polissacarídeo. O polissacarídeo pode ser um glicosaminoglicano, tal como ácido hialurônico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, ceratossulfato, heparina, ou um derivado do mesmo. A proteína pode ser colágeno ou um derivado do mesmo.
Em outro aspecto, modalidades da presente invenção incluem um método para selar um trato de tecido. O método pode incluir pelo menos parcialmente encher um trato de tecido com uma composição que inclui um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação, e um componente formador de hidrogel. Os primeiro e segundo componentes reticuláveis podem reticular para formar uma matriz porosa tendo interstícios, o componente formador de hidrogel pode ser capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. Em alguns casos, o hidrogel inclui subunidades que têm tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, que têm um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e que se degradam no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias. Em alguns casos, o primeiro componente reticulável inclui múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo polímero compreende múltiplos grupos eletrofílicos.
Em ainda outro aspecto, modalidades da presente invenção incluem um método para inibir sangramento em um sítio alvo em um corpo de paciente. O método pode incluir liberar uma composição no sítio alvo em uma quantidade suficiente para inibir o sangramento, onde a composição inclui um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação, e um componente formador de hidrogel. Os primeiro e segundo componentes reticuláveis podem reticular para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e o componente formador de hidrogel pode ser capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. O hidrogel pode incluir subunidades que têm tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, que têm um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e que se degradam no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias. O primeiro componente reticulável pode incluir múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável pode incluir múltiplos grupos eletrofílicos. Em outro aspecto, modalidades da presente invenção inclui um método para liberar uma substância bioativa em um sítio alvo em um corpo de paciente. O método pode incluir liberar uma composição em combinação com a substância bioativa no sítio alvo, onde a composição inclui um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação, e um componente formador de hidrogel. Os primeiro e segundo componentes reticuláveis podem reticular para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e o componente formador de hidrogel pode ser capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. O hidrogel pode ter subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e pode se degradar no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias. Em alguns casos, o primeiro componente reticulável inclui múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável inclui múltiplos grupos eletrofílicos. A substância bioativa pode ser um agente hemostático, tal como trombina.
Em outro aspecto, modalidades da presente invenção incluem um método para liberar uma composição intumescível no sítio alvo em tecido. O método pode inclui aplicar uma composição no sítio alvo, onde a composição inclui um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação, e um componente formador de hidrogel. Os primeiro e segundo componentes reticuláveis podem reticular para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e o componente formador de hidrogel pode ser capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. O hidrogel pode incluir subunidades que têm tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, que têm um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e que se degradam no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias. A composição pode ser hidratada em menos do que seu intumescimento em equilíbrio sob aplicação no sítio alvo onde ela se intumesce para um valor de intumescimento em equilíbrio. Em alguns aspectos, o primeiro componente reticulável inclui múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável inclui múltiplos grupos eletrofílicos. Em alguns aspectos, o sítio alvo em tecido pode ser músculo, pele, tecido epitelial, músculo liso, esquelético ou cardíaco, tecido de suporte ou conjuntivo, tecido nervoso, tecido oftálmico e outro tecido de órgão sensorial, tecido vascular e cardíaco, tecido e órgãos gastrointestinais, pleura e outro tecido pulmonar, rim, glândulas endócrinas, órgãos reprodutivos masculino e feminino, tecido adiposo, fígado, pâncreas, linfa, cartilagem, osso, tecido oral, e tecido mucosal, e baço e outros órgãos abdominais. Em alguns aspectos, o sítio alvo inclui uma região vazia dentro do tecido selecionado, tal como um pedaço de tecido, trato de tecido, espaço intravertebral, ou cavidade corporal. Em alguns casos, o hidrogel tem um grau de hidratação dentro da faixa de 50% a 95% da hidratação em intumescimento em equilíbrio. Em alguns casos o hidrogel inclui um plastificante, tal como poli(etileno-glicol), sorbitol, ou glicerol. O plastificante pode estar presente a de 0,1% em peso a 30% em peso da composição do componente hidrogel. Em alguns casos, o hidrogel inclui um hidrogel de proteína reticulada. A proteína pode incluir gelatina, colágeno solúvel, albumina, hemoglobina, fibrogênio, fíbrina, caseína, fibronectina, elastina, queratina, laminina, e derivados dos mesmos e combinações das mesmas. Em alguns casos, o hidrogel inclui um polissacarídeo reticulado. O polissacarídeo pode incluir glicosaminoglicanos, derivados de amido, derivados de celulose, derivados de hemicelulose, xilano, agarose, alginato, e quitosano e combinações das mesmas. Em alguns casos, o hidrogel inclui um polímero não-biológico reticulado. O polímero não- biológico reticulado pode incluir poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinila, polilactídeo-glicolídeos, policaprolactonas, polioxietilenos, e combinações das mesmas. Em alguns casos, o hidrogel inclui pelo menos dois componentes selecionados de um grupo que inclui proteínas reticuladas, polissacarídeos reticulados, e polímeros não-biológicos reticulados. O hidrogel pode incluir um polímero de hidrogel e um agente reticulante de hidrogel. O polímero de hidrogel e o agente reticulante de hidrogel podem ter sido reagidos sob condições que dão reticulação de moléculas de polímero de hidrogel. Em alguns casos, o hidrogel inclui um polímero de hidrogel reticulado molecular que tem sido produzido por irradiação do hidrogel sob condições que dão reticulação de moléculas de polímero de hidrogel. Em alguns casos, o hidrogel inclui um hidrogel reticulado molecular que tem sido produzido pela reação de monômeros de hidrogel monoinsaturados e poliinsaturados sob condições que dão reticulação de moléculas de polímero de hidrogel.
Em ainda outro aspecto, modalidades da presente invenção incluem um método para formar uma matriz de polímero sintético tridimensional. O método inclui proporcionar um primeiro componente reticulável contendo m grupos nucleofílicos e um segundo componente reticulável contendo η grupos eletrofílicos. Os grupos eletrofílicos reagem com os grupos nucleofílicos para formarem ligações covalentes com os mesmos, m e η são cada um maior do que ou igual a dois, e m+n é maior do que ou igual a cinco. O método também inclui combinar o primeiro componente reticulável e o segundo componente reticulável, adicionar um agente formador de hidrogel no primeiro componente reticulável e no segundo componente reticulável, e permitir que o primeiro componente reticulável e o segundo componente reticulável se tornem reticulados um no outro para formarem uma matriz tridimensional. O método também pode incluir contatar uma primeira superfície de tecido e uma segunda superfície com o primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, e o componente formador de hidrogel. Em alguns casos, a segunda superfície é uma superfície de tecido nativo. Em alguns casos, a segunda superfície é uma superfície de tecido não-nativo, tal como um implante sintético. O implante sintético pode ser uma córnea de doador, um vaso sangüíneo artificial, uma válvula de coração, um órgão artificial, uma prótese de ligação, um lentículo implantável, um enxerto vascular, um stent, ou uma combinação de stent/enxerto. Em alguns casos, o primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, e o componente formador de hidrogel são cada um aplicados na forma de pó na primeira superfície de tecido. Em alguns casos, o primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, e o componente formador de hidrogel são cada um aplicados como um pó em uma formulação em pó misturada combinada única na primeira superfície de tecido. A formulação em pó misturada pode incluir uma proteína e/ou um polissacarídeo. A primeira superfície de tecido pode estar sobre ou dentro de um tecido mole ou um tecido duro. A primeira superfície de tecido pode incluir, circundar ou estar adjacente a um sítio cirúrgico. O método também pode incluir fechar o sítio cirúrgico. Em alguns casos, a formulação em pó misturada inclui colágeno. Em alguns casos, a formulação em pó misturada inclui um agente biologicamente ativo. Em alguns aspectos, modalidades da presente invenção incluem uma a composição em pó misturada que inclui um primeiro componente reticulável na forma de pó tendo múltiplos grupos nucleofílicos, um segundo componente reticulável na forma de pó tendo múltiplos grupos eletrofílicos, e um agente formador de hidrogel na forma de pó. Sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis são capazes de reticulação substancialmente imediata.
Em aspecto relacionado, o primeiro componente reticulável
adicionado no segundo componente reticulável proporciona uma composição de componentes reticuláveis combinados. O primeiro componente reticulável pode estar presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados. Em alguns casos, o segundo componente reticulável pode estar presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados. Uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável pode estar dentro da faixa de cerca de 45% a cerca de 55%. Relacionadamente, uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável pode ser cerca de 50%. Em alguns casos, uma razão em peso entre os primeiro e segundo componentes reticuláveis e o componente formador de hidrogel pode estar dentro da faixa de cerca de 28% a cerca de 42% p/p. Relacionadamente, uma razão em peso entre os primeiro e segundo componentes reticuláveis e o componente formador de hidrogel pode estar dentro da faixa de cerca de 20% a cerca de 30% p/p. Em alguns aspectos, o primeiro componente reticulável pode estar presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados. Relacionadamente, o segundo componente reticulável pode estar presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados. Uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável pode estar dentro da faixa de cerca de 45% a cerca de 55%. Similarmente, uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável pode ser cerca de 50%.
Em outro aspecto, modalidades da presente invenção kits de composição de matriz selante. A kit pode incluir, por exemplo, um recipiente e uma a composição em pó misturada posicionada dentro do recipiente. A composição pode incluir um primeiro componente reticulável tendo múltiplos grupos nucleofílicos e um segundo componente reticulável tendo múltiplos grupos eletrofílicos. O primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, ou ambos, podem estar na forma de pó. O kit também pode incluir um agente formador de hidrogel na forma de pó. Sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis podem ser capazes de reticulação substancialmente imediata. Em alguns casos, o recipiente inclui um cilindro de seringa e um êmbolo de seringa. Um kit também pode incluir instruções escritas para aplicação da a composição em pó misturada em um sítio alvo de sangramento em um paciente. Em alguns casos, o pó misturado inclui um agente ativo. O agente ativo pode incluir trombina. Em outro aspecto, um kit pode incluir uma esponja de colágeno ou outro suporte adequado, e uma a composição em pó misturada fixada com uma superfície da esponja ou do suporte. A composição pode incluir um primeiro componente reticulável tendo múltiplos grupos nucleofílicos e um segundo componente reticulável tendo múltiplos grupos eletrofílicos. O primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, ou ambos, podem estar na forma de pó. O kit também pode incluir um agente formador de hidrogel na forma de pó. Sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis podem ser capazes de reticulação substancialmente imediata.
Para um entendimento adicional da natureza e das vantagens da presente invenção, referência deve ser feita à seguinte descrição detalhada tomada conjuntamente com os desenhos acompanhantes. A presente invenção inclui mas não é limitada a: Uma composição compreendendo: um primeiro componente reticulável;
um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação; e
um componente formador de hidrogel;
sendo que os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e sendo que o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios.
A composição de parágrafo 31, sendo que o primeiro componente reticulável compreende múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável compreende múltiplos grupos eletrofílicos.
A composição de parágrafo 31, sendo que o primeiro componente reticulável compreende um poli(óxido de alquileno) multi- nucleofílico tendo m grupos nucleofílicos, o segundo componente reticulável compreende um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico tendo η grupos eletrofílicos, sendo que m e η são cada um maior do que ou igual a dois, e sendo que m+n é maior do que ou igual a cinco. A composição de parágrafo 33, sendo que η é dois, e sendo
que m é maior do que ou igual a três.
A composição de parágrafo 34, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico está tetrafuncionalmente ativado.
A composição de parágrafo 33, sendo que m é dois, e sendo que η é maior do que ou igual a três.
A composição de parágrafo 36, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico está tetrafuncionalmente ativado.
A composição de parágrafo 33, sendo que ambos o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico estão tetrafuncionalmente ativados.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos nucleofílicos selecionados do grupo consistindo de NH2,-SH,-H9-PH2, e-CO- NH-NH2.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos amino primário.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos tiol.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico é poli(etileno-glicol) ou um derivado do mesmo.
A composição de parágrafo 42, sendo que o poli(etileno- glicol) adicionalmente compreende dois ou mais grupos nucleofílicos selecionados do grupo consistindo de um grupo amino primário e um grupo tiol.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos eletrofílicos selecionados do grupo consistindo de CO2N(COCH2)29-CO2H,- CHO,-CHOCH29-N=C=O,-SO2CH=CH2, N(COCH)2, e-S-S-(C5H4N).
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos succinimidila.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos maleimidila.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico é um poli(etileno-glicol) ou um derivado do mesmo.
A composição de parágrafo 33 adicionalmente compreendendo um polissacarídeo ou uma proteína.
A composição de parágrafo 33 adicionalmente compreendendo um polissacarídeo, sendo que o polissacarídeo é um glicosaminoglicano.
A composição de parágrafo 49, sendo que o glicosaminoglicano é selecionado do grupo consistindo de ácido hialurônico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, ceratossulfato, heparina, e derivados dos mesmos.
A composição de parágrafo 33 adicionalmente compreendendo uma proteína, sendo que a proteína é colágeno ou um derivado do mesmo.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico ou o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, ou ambos o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, adicionalmente compreende(m) um grupo de ligação.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico é dado pela fórmula:
Polimero-Q1-Xm
e sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico é dado pela fórmula:
polímero-Q -Yn
sendo que X é um grupo eletrofílico e Y é um grupo
nucleofílico;
sendo que m e η são cada um 2 a 4; sendo que m+n <5; sendo que cada um
de Q1 e Q2 são grupos de ligação selecionados do grupo consistindo de-0-(CH2)n-,-S-,-(CH2)n-,-NH-(CH2)n-,- 0-2C-NH-(CH2)n-,-0-2C-(CH2)n-,-O2C-CR1H, e -O-R2-CO-NH;
sendo que n-1 a 10; sendo que R1 =-H,-CH3, OU-C2H5; sendo que R2 =-CH2- ou -CO-NH-CH2CH2-; e sendo que Q1 e Q2 podem ser iguais ou diferentes ou podem estar ausentes.
A composição de parágrafo 53, sendo que Y é dado pela fórmula:-C02N(C0CH2)2.
A composição de parágrafo 53, sendo que Y é dado pela fórmula:-N(COCH)2.
A composição de parágrafo 33, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico ou o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico ou ambos o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico adicionalmente compreende(m) um grupo biodegradável.
A composição de parágrafo 56, sendo que o grupo biodegradável é selecionado do grupo consistindo de lactídeo, glicolídeo, □- caprolactona, poli(a-hidróxi-ácido), poli(aminoácidos), e poli(anidrido).
A composição de parágrafo 31, sendo que o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel biocompatível fragmentado que compreende gelatina e absorverá água quando liberado em um sítio alvo de tecido úmido, e sendo que o hidrogel compreende subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,01 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado e tem um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 5.000%.
A composição de parágrafo 58, sendo que o hidrogel tem um tempo de degradação in vivo menor do que um ano.
A composição de qualquer um dos parágrafos 58 e 59, sendo que o hidrogel é pelo menos parcialmente hidratado com um meio aquoso compreendendo um agente ativo.
A composição de parágrafo 60, sendo que o agente ativo é um agente coagulante.
A composição de parágrafo 61, sendo que o agente coagulante
é trombina.
Um método para liberar um agente ativo em um paciente, o método compreendendo administrar a um sítio alvo no paciente uma quantidade da composição de parágrafo 60.
Um método para liberar um agente selante em um paciente, o método compreendendo administrar em um sítio alvo de sangramento uma quantidade da composição de parágrafo 31 suficiente para inibir sangramento.
Um método para liberar trombina em um paciente, o método compreendendo administrar em um sítio alvo de sangramento uma quantidade da composição de parágrafo 62 suficiente para inibir sangramento.
Uma composição compreendendo um poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico, um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, e um agente formador de hidrogel, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende pelo menos um grupo amino primário e pelo menos um grupo tiol, e sendo que sob condições permissoras de reação o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e poli(óxido de alquileno) multi- eletrofílico são capazes de reticulação substancialmente imediata.
Uma composição compreendendo um poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico, um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, e um agente formador de hidrogel, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos tiol e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos eletrofílicos selecionados do grupo consistindo de grupos succinimidila e grupos maleimidila, e sendo que sob condições permissoras de reação o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e poli(óxido de alquileno) multi- eletrofílico são capazes de reticulação substancialmente imediata.
Uma composição compreendendo um poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico, um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico, e um agente formador de hidrogel, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos nucleofílicos selecionados do grupo consistindo de grupos amino primário e grupos tiol, e o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos succinimidila, e sendo que sob condições permissoras de reação o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e poli(óxido de alquileno) multi- eletrofílico são capazes de reticulação substancialmente imediata.
Uma composição compreendendo um primeiro poli(etileno- glicol) compreendendo dois ou mais grupos tiol, um segundo poli(etileno- glicol) compreendendo dois ou mais grupos succinimidila ou grupos maleimidila, e um agente formador de hidrogel, sendo que a soma dos grupos tiol e succinimidila ou grupos maleimidila é pelo menos cinco, e sendo que sob condições permissoras de reação o primeiro poli(etileno-glicol) e segundo poli(etileno-glicol) são capazes de reticulação substancialmente imediata.
A composição de parágrafo 69, sendo que o primeiro poli(etileno-glicol) adicionalmente compreende quatro grupos tiol e o segundo poli(etileno-glicol) adicionalmente compreende quatro grupos succinimidila.
A composição de parágrafo 69 adicionalmente compreendendo uma proteína ou um polissacarídeo.
A composição de parágrafo 69 adicionalmente compreendendo um polissacarídeo, sendo que o polissacarídeo é um glicosaminoglicano.
A composição de parágrafo 72, sendo que o glicosaminoglicano é selecionado do grupo consistindo de ácido hialurônico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, ceratossulfato, heparina, e derivados dos mesmos.
A composição de parágrafo 69 adicionalmente compreendendo uma proteína, sendo que a proteína é colágeno ou um derivado do mesmo.
Um método para selar um trato de tecido, o método compreendendo pelo menos parcialmente encher um trato de tecido com uma composição compreendendo:
um primeiro componente reticulável;
um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação; e um componente formador de hidrogel;
sendo que os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios, o hidrogel compreendendo subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, tendo um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e se degradando no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias.
O método de parágrafo 75, sendo que o primeiro componente reticulável compreende múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo polímero compreende múltiplos grupos eletrofílicos.
Um método para inibir sangramento em um sítio alvo em um corpo de paciente, o método compreendendo liberar uma composição no sítio alvo em uma quantidade suficiente para inibir o sangramento, a composição compreendendo:
um primeiro componente reticulável;
um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação; e um componente formador de hidrogel; sendo que os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios, o hidrogel compreendendo subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, tendo um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e se degradando no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias.
O método de parágrafo 77, sendo que o primeiro componente reticulável compreende múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável compreende múltiplos grupos eletrofílicos.
Um método para liberar uma substância bioativa em um sítio alvo em um corpo de paciente, o método compreendendo liberar uma composição em combinação com a substância bioativa no sítio alvo, a composição compreendendo:
um primeiro componente reticulável;
um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação; e um componente formador de hidrogel;
sendo que os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios, o hidrogel compreendendo subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, tendo um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e se degradando no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias.
O método de parágrafo 79, sendo que o primeiro componente reticulável compreende múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável compreende múltiplos grupos eletrofílicos.
Um método como em parágrafo 79, sendo que a substância bioativa é um agente hemostático.
Um método como em parágrafo 79, sendo que a substância bioativa é trombina.
Um método para liberar uma composição intumescível em um sítio alvo em tecido, dito método compreendendo aplicar a composição no sítio alvo, a composição compreendendo:
um primeiro componente reticulável;
um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação; e um componente formador de hidrogel;
sendo que os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios, o hidrogel compreendendo subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado, tendo um intumescimento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 1.300%, e se degradando no trato de tecido após cerca de 1 a cerca de 120 dias, a composição sendo hidratada em menos do que suo intumescimento em equilíbrio sob aplicação no sítio alvo onde ela se intumesce para um valor de intumescimento em equilíbrio.
O método de parágrafo 83, sendo que o primeiro componente reticulável compreende múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável compreende múltiplos grupos eletrofílicos.
O método de parágrafo 83, sendo que o sítio alvo em tecido é selecionado do grupo consistindo de músculo, pele, tecido epitelial, tecido de suporte ou conjuntivo, tecido nervoso, tecido oftálmico e outro tecido de órgão sensorial, tecido vascular e cardíaco, tecido e órgãos gastrointestinais, pleura e outro tecido pulmonar, rim, glândulas endócrinas, órgãos reprodutivos masculino e feminino, tecido adiposo, fígado, pâncreas, linfa, cartilagem, osso, tecido oral, e tecido mucosal, e baço e outros órgãos abdominais.
O método de parágrafo 85, sendo que o sítio alvo é uma região vazia dentro do tecido selecionado.
O método de parágrafo 86, sendo que a região vazia é selecionada do grupo consistindo de pedaços de tecido, tratos de tecido, espaços intravertebrais, e cavidades corporais.
O método de parágrafo 83, sendo que o hidrogel tem um grau de hidratação dentro da faixa de 50% a 95% da hidratação em intumescimento em equilíbrio.
O método de parágrafo 83, sendo que o hidrogel compreende um plastificante.
O método de parágrafo 89, sendo que o plastificante é selecionado do grupo consistindo de poli(etileno-glicol), sorbitol, e glicerol.
O método de parágrafo 89, sendo que o plastificante está presente a de 0,1% em peso a 30% em peso da composição do componente hidrogel.
Um método como em qualquer um dos parágrafos 75-91, sendo que o hidrogel compreende um hidrogel de proteína reticulada.
Um método como em parágrafo 92, sendo que a proteína é selecionada do grupo consistindo de gelatina, colágeno solúvel, albumina, hemoglobina, fibrogênio, fibrina, caseína, fibronectina, elastina, queratina, laminina, e derivados dos mesmos e combinações das mesmas.
Um método como em qualquer um dos parágrafos 75-91, sendo que o hidrogel compreende um polissacarídeo reticulado.
Um método como em parágrafo 94, sendo que o polissacarídeo é selecionado do grupo consistindo de glicosaminoglicanos, derivados de amido, derivados de celulose, derivados de hemicelulose, xilano, agarose, alginato, e quitosano e combinações das mesmas.
Um método como em qualquer um dos parágrafos 75-91, sendo que o hidrogel compreende um polímero não-biológico reticulado.
Um método como em parágrafo 96, sendo que o polímero não- biológico reticulado selecionado do grupo consistindo de poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinila, polilactídeo- glicolídeos, policaprolactonas, polioxietilenos, e combinações das mesmas.
Um método como em qualquer um dos parágrafos 75-91, sendo que o hidrogel compreende pelo menos dois componentes selecionados do grupo consistindo de proteínas reticuladas, polissacarídeos reticulados, e polímeros não-biológicos reticulados.
Um método como em qualquer um dos parágrafos 75-91, sendo que o hidrogel compreende um polímero de hidrogel e um agente reticulante de hidrogel, sendo que o polímero de hidrogel e o agente reticulante de hidrogel têm sido reagidos sob condições que dão reticulação de moléculas de polímero de hidrogel.
Um método como em qualquer um dos parágrafos 75-91, sendo que o hidrogel compreende um polímero de hidrogel reticulado molecular que tem sido produzido por irradiação do hidrogel sob condições que dão reticulação de moléculas de polímero de hidrogel.
Um método como em qualquer um dos parágrafos 75-91, sendo que o hidrogel compreende um hidrogel reticulado molecular que tem sido produzido pela reação de monômeros de hidrogel monoinsaturados e poliinsaturados sob condições que dão reticulação de moléculas de polímero de hidrogel.
Um método para formar uma matriz de polímero sintético tridimensional compreendendo as etapas de:
proporcionar um primeiro componente reticulável contendo m grupos nucleofílicos e um segundo componente reticulável contendo η grupos eletrofílicos, sendo que os grupos eletrofílicos reagem com os grupos nucleofílicos para formarem ligações covalentes com os mesmos, sendo que m e η são cada um maior do que ou igual a dois, e sendo que m+n é maior do que ou igual a cinco;
combinar o primeiro componente reticulável e o segundo componente reticulável;
adicionar um agente formador de hidrogel no primeiro componente reticulável e no segundo componente reticulável;
permitir que o primeiro componente reticulável e o segundo componente reticulável se tornem reticulados um no outro para formarem uma matriz tridimensional.
O método de parágrafo 102, adicionalmente compreendendo contatar uma primeira superfície de tecido e uma segunda superfície com o primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, e o componente formador de hidrogel.
O método de parágrafo 103, sendo que a segunda superfície é uma superfície de tecido nativo.
O método de parágrafo 103, sendo que a segunda superfície é uma superfície de tecido não-nativo.
O método de parágrafo 105, sendo que a superfície de tecido não-nativo é um implante sintético.
O método de parágrafo 106, sendo que o implante sintético é selecionado do grupo consistindo de uma córnea de doador, um vaso sangüíneo artificial, uma válvula de coração, um órgão artificial, uma prótese de ligação, um lentículo implantável, um enxerto vascular, um stent, e uma combinação de stent/enxerto.
O método de parágrafo 102, sendo que o primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, e o componente formador de hidrogel são cada um aplicados na forma de pó na primeira superfície de tecido.
O método de parágrafo 102, sendo que o primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, e o componente formador de hidrogel são cada um aplicados como um pó em uma formulação em pó misturada combinada única na primeira superfície de tecido.
O método de parágrafo 109, sendo que a formulação em pó misturada adicionalmente compreende uma proteína ou um polissacarídeo.
O método de parágrafo 102, sendo que a primeira superfície de tecido está sobre ou dentro de um tecido mole ou um tecido duro.
O método de parágrafo 102, sendo que a primeira superfície de tecido compreende, circunda ou está adjacente a um sítio cirúrgico, e sendo que o método adicionalmente compreende a etapa de fechar o sítio cirúrgico.
O método de parágrafo 102, sendo que a formulação em pó misturada adicionalmente compreende colágeno.
O método de parágrafo 102, sendo que a formulação em pó misturada adicionalmente compreende um agente biologicamente ativo.
Uma a composição em pó misturada compreendendo: um primeiro componente reticulável compreendendo múltiplos grupos nucleofílicos, o primeiro componente reticulável na forma de pó;
um segundo componente reticulável compreendendo múltiplos grupos eletrofílicos, o segundo componente reticulável na forma de pó; e um agente formador de hidrogel na forma de pó; sendo que sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis são capazes de reticulação substancialmente imediata.
A composição em pó misturada de parágrafo 115, sendo que o primeiro componente reticulável adicionado no segundo componente reticulável proporciona uma composição de componentes reticuláveis combinados, e o primeiro componente reticulável está presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados.
A composição em pó misturada de parágrafo 115, sendo que o primeiro componente reticulável adicionado no segundo componente reticulável proporciona uma composição de componentes reticuláveis combinados, o segundo componente reticulável está presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados.
A composição em pó misturada de parágrafo 115, sendo que uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável está dentro da faixa de cerca de 45% a cerca de 55%.
A composição em pó misturada de parágrafo 115, sendo que uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável é cerca de 50%.
A composição em pó misturada de parágrafo 115, sendo que uma razão em peso entre os primeiro e segundo componentes reticuláveis e o componente formador de hidrogel está dentro da faixa de cerca de 28% a cerca de 42% p/p.
A composição em pó misturada de parágrafo 115, sendo que uma razão em peso entre os primeiro e segundo componentes reticuláveis e o componente formador de hidrogel está dentro da faixa de cerca de 20% a cerca de 30% p/p.
A composição em pó misturada de parágrafo 121, sendo que o primeiro componente reticulável adicionado no segundo componente reticulável proporciona uma composição de componentes reticuláveis combinados, e o primeiro componente reticulável está presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados. A composição em pó misturada de parágrafo 121, sendo que o primeiro componente reticulável adicionado no segundo componente reticulável proporciona uma composição de componentes reticuláveis combinados, o segundo componente reticulável está presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis combinados.
A composição em pó misturada de parágrafo 121, sendo que uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável está dentro da faixa de cerca de 45% a cerca de 55%.
A composição em pó misturada de parágrafo 121, sendo que uma razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável é cerca de 50%.
Um kit compreendendo: um recipiente; e
uma a composição em pó misturada posicionada dentro do recipiente, a composição compreendendo:
um primeiro componente reticulável compreendendo múltiplos grupos nucleofílicos, o primeiro componente reticulável na forma de pó;
um segundo componente reticulável compreendendo múltiplos grupos eletrofílicos, o segundo componente reticulável na forma de pó; e um agente formador de hidrogel na forma de pó; sendo que sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis são capazes de reticulação substancialmente imediata.
O kit de parágrafo 126, sendo que o recipiente compreende um cilindro de seringa e um êmbolo de seringa.
O kit de parágrafo 126, adicionalmente compreendendo instruções escritas para aplicação da composição em pó misturada em um sítio de sangramento em um paciente. O kit de parágrafo 126, sendo que o pó misturado adicionalmente compreende um agente ativo.
O kit de parágrafo 129, sendo que o agente ativo compreende
trombina.
Um kit compreendendo: uma esponja de colágeno; e
uma composição em pó misturada fixada com uma superfície da esponja, a composição em pó misturada compreendendo:
um primeiro componente reticulável compreendendo múltiplos grupos nucleofílicos, o primeiro componente reticulável na forma de pó;
um segundo componente reticulável compreendendo múltiplos grupos eletrofílicos, o segundo componente reticulável na forma de pó; e um agente formador de hidrogel na forma de pó; sendo que sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis são capazes de reticulação substancialmente imediata.
Uma composição para a manufatura de um medicamento compreendendo:
um primeiro componente reticulável;
um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação; e um componente formador de hidrogel;
sendo que os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e sendo que o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios.
A composição de parágrafo 132, sendo que o primeiro componente reticulável compreende múltiplos grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável compreende múltiplos grupos eletrofílicos. A composição de parágrafo 133, sendo que o primeiro componente reticulável compreende um poli(óxido de alquileno) multi- nucleofílico tendo m grupos nucleofílicos, o segundo componente reticulável compreende um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico tendo η grupos eletrofílicos, sendo que m e η são cada um maior do que ou igual a dois, e sendo que m+n é maior do que ou igual a cinco.
A composição de parágrafo 134, sendo que η é dois, e sendo que m é maior do que ou igual a três.
A composição de parágrafo 135, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico está tetrafuncionalmente ativado.
A composição de parágrafo 134, sendo que m é dois, e sendo que η é maior do que ou igual a três.
A composição de parágrafo 137, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico está tetrafuncionalmente ativado.
A composição de parágrafo 134, sendo que ambos o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico e o poli(óxido de alquileno) multi- eletrofílico estão tetrafuncionalmente ativados.
A composição de parágrafo 134, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos nucleofílicos selecionados do grupo consistindo de NH2,-SH,-H3-PH2, e-CO- NH-NH2.
A composição de parágrafo 134, sendo que o poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico adicionalmente compreende dois ou mais grupos amino primário.
Uma composição compreendendo:
uma esponja de colágeno compreendendo fibras de colágeno
nativo; e
uma composição em pó misturada fixada com uma superfície da esponja, a composição em pó misturada compreendendo: um primeiro componente reticulável compreendendo múltiplos grupos nucleofílicos, o primeiro componente reticulável na forma de pó e compreendendo cerca de 10% do pó misturado;
um segundo componente reticulável compreendendo múltiplos grupos eletrofílicos, o segundo componente reticulável na forma de pó e compreendendo cerca de 10% do pó misturado; e
um agente formador de hidrogel na forma de pó, compreendendo cerca de 80% do pó misturado;
sendo que sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis são capazes de reticulação substancialmente imediata para formar uma matriz porosa tendo interstícios, o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
FIG. 1 ilustra um primeiro componente reticulável de acordo com algumas modalidades da presente invenção.
FIG. 2 ilustra um segundo componente reticulável de acordo com algumas modalidades da presente invenção.
FIG. 3 mostra a formação de uma composição de matriz reticulada de um polímero hidrofílico de acordo com algumas modalidades da presente invenção.
FIG. 4 mostra a formação de uma composição de matriz reticulada de um polímero hidrofóbico de acordo com algumas modalidades da presente invenção.
FIG. 5 ilustra uma subunidade de componente formador de hidrogel de acordo com algumas modalidades da presente invenção.
FIG. 6 ilustra a correlação entre intumescimento percentual e os sólidos percentuais de um gel polimérico reticulado fragmentado como um componente formador de hidrogel em uma composição selante de acordo com algumas modalidades da presente invenção.
FIGS. 7A-E ilustram a aplicação de uma composição de matriz selante para tratar uma punctura de artéria esplênica de acordo com as modalidades da presente invenção.
FIGS. 8A-E ilustram a aplicação de uma composição de matriz selante para tratar uma ressecção hepática de acordo com as modalidades da presente invenção.
FIG. 9 ilustra o processamento e a embalagem de uma composição de matriz selante de acordo com as modalidades da presente invenção.
FIG. 10 ilustra o processamento e a embalagem de uma composição de matriz selante de acordo com as modalidades da presente invenção.
FIG. 11 ilustra o efeito de concentração de PEG sobre a resistência de gel, de acordo com as modalidades da presente invenção.
FIG. 12 ilustra o efeito de concentração de PEG sobre a taxa de intumescimento, de acordo com as modalidades da presente invenção.
FIG. 13 ilustra o efeito de concentração de PEG sobre a taxa de intumescimento, de acordo com as modalidades da presente invenção.
FIG. 14 ilustra o efeito de concentração de PEG sobre a taxa de intumescimento, de acordo com as modalidades da presente invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com algumas modalidades, a presente invenção proporciona composições de matriz selante secas para a realização de hemostasia ou contenção de outro fluido em um contexto in vivo pela selagem de um defeito ou brecha de tecido. As composições de some modalidades da invenção compreendem primeiro e segundo componentes reticuláveis e pelo menos um componente formador de hidrogel, em uma composição seca adequada para aplicação em um tecido de um vertebrado para facilitar contenção de fluido. Os primeiro e segundo componentes nas composições da invenção reagem sob condições in-vivo para formarem uma matriz reticulada, enquanto que o componente formador de hidrogel rapidamente absorve o fluido biológico proveniente da brecha de tecido, bem como reforça a barreira de matriz selante física resultante formada à medida que os primeiro e segundo componentes reticulam. Como descrito neste pedido, "composições de matriz selante" podem se referir às composições da invenção antes da aplicação no sítio de tecido in vivo, e "barreira de matriz selante" pode se referir à barreira de matriz resultante após as composições da invenção contarem fluidos biológicos e os primeiro e segundo componentes reticularem para formarem uma matriz reticulada porosa contendo o hidrogel. Composições de matriz selante podem ser produzidas em uma variedade de formatos, incluindo pós, bolos, almofadas, e semelhantes. Modalidades de bolo incluem amostras de pó de composição de matriz selante que têm sido aquecidas ou cozidas para formarem um corpo agregado. Modalidades de almofada incluem amostras de pó de composição de matriz selante que têm sido posicionadas sobre uma esponja tal como uma esponja de colágeno ou outro suporte, que é então cozido para criar um pó solidificado que é fundido na esponja ou no suporte.
Embora a presente invenção possa ser usada para conter fluidos biológicos de não-sangue (e.g., Iinfa ou fluido espinhal), a matriz selante formada pelas composições de algumas modalidades da presente invenção também pode ser chamada de uma "matriz hemostática", visto que este é o uso primário aqui descrito.
Em adição à obtenção de hemostasia rápida e uma barreira com aderência com alta em tecidos circundantes, a matriz selante de algumas modalidades da presente invenção têm várias vantagens sobre os materiais previamente descritos usados para obtenção de hemostasia. Primeira, a matriz selante de algumas modalidades da presente invenção pode ser usada sob condições onde a brecha de tecido está totalmente úmida (e.g., sangramentos arteriais jorrando ou escoando rapidamente, tal como trauma abrasivo ou agudo em um órgão interno). Em comparação, muitas composições correntemente comercializadas para hemostasia exigem um sítio relativamente seco para aderência apropriada da composição e a manutenção da hemostasia. Por exemplo, em alguns casos certas misturas de PEG podem ser posicionadas em um sítio rapidamente sangrando, contudo é provável que elas sejam removidas para longe do sítio. Similarmente, em alguns casos certas composições de gelatina poderiam se hidratar em um sítio rapidamente sangrando, contudo, é provável que elas tenham dificuldade de permanecerem no sítio. Vantajosamente, tem sido descoberto que preparações que incluem um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável, e um componente formador de hidrogel podem proporcionar um material que em condições permissoras de reação permanecem imobilizadas até mesmo com sangramento substancial para formarem um material similar a coágulo mecanicamente estável para estancar o sangramento. Segunda, a matriz selante de algumas modalidades da presente invenção funciona por selagem física da brecha de tecido, sem depender de qualquer capacidade coagulante endógena do vertebrado. Assim, a matriz selante pode ser utilizada em vertebrados com concentração baixa de fibrinogênio em seu sangue, ou até mesmo com substitutos de sangue que não contêm fibrinogênio. Por exemplo, quando primeiro e segundo componentes reticuláveis são combinados com um agente formador de hidrogel e aplicados em uma superfície sangrando, pode ocorrer uma interação sinérgica entre os componentes reticuláveis e o componente formador de hidrogel. De acordo com algumas modalidades, os primeiro e segundo componentes reticuláveis podem, na presença de seu componente formador de hidrogel, reagir e reticular no sítio alvo de sangramento para formarem uma estrutura relativamente rígida. Relacionadamente, o componente formador de hidrogel pode preencher a estrutura relativamente rígida e mediar a formação de uma selagem física.
De acordo com algumas modalidades da presente invenção, composições de matriz selante podem ser preparadas misturando um primeiro componente reticulável com um segundo componente reticulável e um componente formador de hidrogel sob condições nas quais os primeiro e segundo componentes reticuláveis não reticulam (i.e., falta de umidade, pH apropriado, temperatura apropriada, etc.). Sob o contato com o fluido biológico, ou em outras condições permissoras de reação, os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formarem uma matriz porosa tendo interstícios, o componente formador de hidrogel é hidratado para formar um hidrogel preenchendo pelo menos alguns dos interstícios. Opcionalmente, os componentes reticuláveis também podem reticular com o componente formador de hidrogel e/ou os tecidos circundantes. I. Componentes Reticuláveis de Matriz Selante
Muitas vezes, o primeiro componente reticulável contém dois ou mais grupos nucleofílicos e o segundo componente reticulável contém dois ou mais grupos eletrofílicos capazes de covalentemente se ligarem com os grupos nucleofílicos no primeiro componente reticulável. Os primeiro e segundo componentes podem reticular para formarem uma matriz porosa. Primeiro e segundo componentes exemplares e matrizes porosas são descritos em Patentes U.S. de Nos. 5.874.500; 6.166.130; 6.312.725;.6.328.229;. e 6.458.889; cujos conteúdos são por meio deste aqui incorporados como referências.
Os primeiro e segundo componentes são tipicamente selecionados para serem não-imunogênicos e, como tais, podem não exigir um "teste de pele" antes de iniciar o tratamento. Ademais, estes componentes e o componente formador de hidrogel podem ser selecionados para resistirem à clivagem enzimática pelas metaloproteinases (e.g., colagenase) da matriz para proporcionarem persistência de duração mais longa in vivo do que as composições de colágeno correntemente disponíveis. Alternativamente, os primeiro e segundo componentes e os componentes formadores de gel podem ser selecionados para serem eliminados ou reabsorvidos durante a cicatrização do ferimento com o objetivo de se evitar a formação de tecido fibroso ao redor de uma matriz selante in vivo.
Em uma modalidade, o primeiro componente pode ser um polímero sintético contendo múltiplos grupos nucleofílicos (representados abaixo por "X") que pode reagir com um segundo componente polímero sintético contendo múltiplos grupos eletrofílicos (representados abaixo por "Y"), resultando em uma rede de polímero covalentemente ligada, como segue:
polímero-Xm + polímero-Yn —»· polímero-Z-polímero
sendo que
m >2, η >2, e m + η >5;
X =-NH2,-SH,-OH,-PH2,-CO-NH-NH2, etc., e podem ser iguais ou diferentes;
Y =-C02N(C0CH2)2,-CO2H,-CHOrCHOCH2,-N=CO, SO2 CH=CH2,-N(COCH)2),-S-S-(C5H4N), etc., e podem ser iguais ou diferentes; e
Z = grupo funcional resultante da união de um grupo nucleofílico (X) e um grupo eletrofílico (Y).
Como observado acima, XeY podem ser iguais ou diferentes, i.e., o primeiro componente pode ter dois grupos nucleofílicos diferentes e/ou o segundo componente pode ter dois grupos eletrofílicos diferentes. Um primeiro componente polímero ou primeiro componente reticulável exemplar é ilustrado em FIG. 1. Um segundo componente polímero ou segundo componente reticulável exemplar é ilustrado em FIG. 2.
A estrutura principal dos primeiro e segundo componentes polímeros pode ser um óxido de alquileno, particularmente, óxido de etileno, de propileno, e suas misturas. Exemplos de óxidos de alquileno difuncionais podem ser representados por:
X-polímero-X Y-polímero-Y
sendo que X e Y são como definidos acima, e o termo "polímero" Tepresenta-(CH2CH2O)n- ou -(CH(CH3)CH20)„-ou-(CH2CH20)n- (CH(CH3)CH2O)n-.
O grupo funcional X ou Y é comumente copulado na estrutura principal do polímero por um grupo de ligação (representado abaixo por "Q"), muitos dos quais são conhecidos ou possíveis. Embora os componentes da invenção tenham dois ou mais grupos funcionais, os exemplos abaixo mostram apenas um grupo funcional e a reticulação resultante com o objetivo de simplificar. Há muitas maneiras para preparar os vários polímeros funcionalizados, algumas das quais são listadas abaixo: Polimero-Q1-X + polímero-Q2-Y -» Polimero-Q1-Z-Q2-Polimero
sendo que Q =_Estrutura inteira =
-O-(CH2)n- Polimero-O-(CH2)n-X (ou Y)
-S-(CH2)n- Polimero-S-(CH2)n-X (ou Y)
-NH-(CH2)n- Polimero-NH-(CH2)n-X (ou Y)
-0-2C-NH-(CH2)n- Polimero-O-O2C-NH-(CH2)n-X (ou Y)
-0-2C-(CH2)n- Polimero-O2C-(CH2)n-X (ou Y)
-O2C-CR1H- Polimero-O2C-CRH-X (ou Y)
-O-R2-CO-NH- polímero-O-R-CO-NH-X (ou Y)_
sendo que
η = 1 -10 em cada caso;
R = H, CH3, C2H5,. . . CpH2p+. 1;
R2 = CH2, CO-NH-CH2CH2.
1 2
QeQ podem ser iguais ou diferentes.
Por exemplo, quando Q2 = OCH2CH2 (não haverá Qi neste caso); Y ^-CO2N(COCH2)2; e X --NH2rSH, ou -OH, as reações e grupos Z resultantes seriam como segue:
Polimero-NH2 + Polimero-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2 -»-NH- OCH2CH2CO-polímero (amida)
polímero-SH + Polimero-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2 OCH2CH2CO-polímero (tio-éster) polímero-OH + Polimero-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2-^-O- OCH2CH2 CO-polímero (éster)
Um grupo adicional, representado abaixo por "D", pode ser inserido entre o polímero e o grupo de ligação para aumentar a degradação da composição de polímero reticulado in vivo, por exemplo, para uso em aplicações de liberação de droga:
polímero-D-Q-X + polímero-D-Q-Y polímero-D-Q-Z-Q-D-polímero-
Alguns grupos biodegradáveis úteis "D" incluem lactídeo, glicolídeo, ε-caprolactona, poli(a-hidróxi-ácido), poli(aminoácidos), poli(anidrido), e vários di- ou tripeptídeos.
A. Primeiro e Segundo Componentes Com Estruturas Principais de Polímero
Como observado acima, com o propósito de preparar as composições da presente invenção, é útil proporcionar um primeiro componente polímero contendo dois ou mais grupos nucleofílicos, tais como grupos amino primário ou grupos tiol, e um segundo componente polímero contendo dois ou mais grupos eletrofílicos capazes de se ligarem covalentemente com os grupos nucleofílicos no primeiro componente polímero. Os primeiro e segundo componentes polímeros podem ser sintéticos.
Como usado com respeito aos primeiro e segundo componentes polímeros, o termo "polímero" refere-se inter alia às polialquilas; di-, tri-, oligo-, e poli(aminoácidos); e tri-, oligo-, ou polissacarídeos.
Como usado com respeito aos primeiro e segundo componentes polímeros, o termo "polímero sintético" inclui polímeros que não são naturalmente ocorrentes e que são produzidos via síntese química. Como tais, proteínas naturalmente ocorrentes tal como colágeno e polissacarídeos naturalmente ocorrentes tal como ácido hialurônico pode ser excluído. Colágeno sintético e ácido hialurônico sintético, e derivados dos mesmos, estão incluídos. Polímero sintéticos contendo grupos quer nucleofílicos quer eletrofílicos incluem " polímeros sintéticos multifuncionalmente ativados". O termo "multifuncionalmente ativados" (ou, simplesmente, "ativados") podem se referir aos polímeros sintéticos que têm, ou têm sido quimicamente modificados para terem, dois ou mais grupos nucleofílicos ou eletrofílicos que são capazes de reagirem uns com os outros (i.e., os grupos nucleofílicos reagem com os grupos eletrofílicos) para formarem ligações covalentes. Tipos de polímeros sintéticos multifuncionalmente ativados incluem polímeros ramificados em estrela, tetrafuncionalmente ativados, difuncionalmente ativados.
Polímeros sintéticos multifuncionalmente ativados para uso na presente invenção muitas vezes contêm pelo menos dois, ou pelo menos três, grupos funcionais com o objetivo de formar uma rede reticulada tridimensional com polímeros sintéticos contendo múltiplos grupos nucleofílicos (i.e., "polímeros multi-nucleofílicos"). Em outras palavras, são tipicamente pelo menos difuncionalmente ativados, ou trifuncionalmente ou tetrafuncionalmente ativados. Se o primeiro polímero sintético é um polímero sintético difuncionalmente ativado, o segundo polímero sintético tipicamente contém três ou mais grupos funcionais com o objetivo de obter uma rede reticulada tridimensional. Ambos o primeiro e o segundo componentes polímero podem conter pelo menos três grupos funcionais. B. Primeiro Componente Polímero
Primeiros componentes polímeros contendo múltiplos grupos nucleofílicos são também aqui chamados de "polímeros multi-nucleofílicos". Para uso na presente invenção, polímeros multi-nucleofílicos muitas vezes contêm pelo menos dois, ou pelo menos três, grupos nucleofílicos. Se um polímero sintético contendo apenas dois grupos nucleofílicos é usado, um polímero sintético contendo três ou mais grupos eletrofílicos muitas vezes será usado com o objetivo de obter uma rede reticulada tridimensional. Polímeros multi-nucleofílicos para uso nas composições e nos métodos da presente invenção incluem polímeros sintéticos que contêm, ou têm sido modificados para conterem, múltiplos grupos nucleofílicos tais como grupos amino primário e grupos tiol. Tais polímeros multi-nucleofílicos podem incluir: (i) polipeptídeos sintéticos que têm sido sintetizados para conterem dois ou mais grupos amino primário ou grupos tiol; e (ii) poli(etileno-glicóis) que têm sido modificados para conterem dois ou mais grupos amino primário ou grupos tiol. Em geral, reação de um grupo tiol com um grupo eletrofílico tende a proceder mais lentamente do que reação de um grupo amino primário com um grupo eletrofílico.
Polipeptídeos multi-nucleofílicos podem ser polipeptídeos sintéticos que têm sido sintetizados para incorporarem aminoácidos contendo grupos amino primário (tal como lisina) e/ou aminoácidos contendo grupos tiol (tal como cisteína). Por exemplo, o primeiro componente polímero pode ser uma dilisina, trilisina, quatralisina, pentalisina, ou uma dicisteína, tricisteína, tetracisteína, pentacisteína, ou oligopeptídeos ou polipeptídeos compreendendo duas ou mais lisinas ou cisteínas e outros aminoácidos (e.g., glicina, alanina), preferivelmente aminoácidos não-hidrofóbicos. Poli(lisina), um polímero sinteticamente produzido do aminoácido lisina (MW 145), é muitas vezes usado. Poli(Iisinas) têm sido preparadas tendo quaisquer de cerca de 6 a cerca de 4.000 grupos amino primário, correspondendo aos pesos moleculares de cerca de 870 a cerca de 580.000. Poli(Iisinas) de pesos moleculares variados estão comercialmente disponíveis na Península Laboratories, Inc. (Belmont, Calif.).
Poli(etileno-glicol) pode ser quimicamente modificado para conter grupos amino primário ou grupos tiol de acordo com os métodos descritos, por exemplo, em Chapter 22 de Poli(ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. Milton Harris, ed., Plenum Press, N.Y. (1992). Poli(etileno-glicóis) que têm sido modificados para conterem dois ou mais grupos amino primário são aqui chamados de "multi- amino PEGs". Poli(etileno-glicóis) que têm sido modificados para conterem dois ou mais grupos tiol são aqui chamados de "multi-tiol PEGs". Como aqui usado, o termo "poli(etileno-glicóis)" inclui poli(etileno-glicóis) derivados e modificados.
Várias formas de multi-amino PEG estão comercialmente disponíveis na Shearwater Polímeros (Huntsville, Ala.) e na Texaco Chemical Company (Houston, Tex.) sob o nome "Jeffamine". Multi-amino PEGs úteis na presente invenção incluem diaminas Jeffamine (série "D" series) e triaminas Jeffamine (série "T") da Texaco, que contêm dois e três grupos amino primário por molécula, respectivamente.
Poliaminas tais como etileno-diamina (H2N-CH2CH2-NH2), tetrametileno-diamina (H2N-(CH2)4-NH2), pentametileno-diamina (cadaverina) (H2N-(CH2)5-NH2), hexametileno-diamina (H2N-(CH2)6-NH2), bis(2-hidróxi-etil)-amina (HN-(CH2CH2OH)2), bis(2)amino-etil)-amina (HN- (CH2CH2NH2)2), e tris(2-amino-etil)-amina (N-(CH2CH2NH2)3) também podem ser usadas como o primeiro componente polímero sintético contendo múltiplos grupos nucleofílicos. C. Segundo Componente Polímero
Segundos componentes polímeros contendo múltiplos grupos eletrofílicos também são aqui chamados de "polímeros multi-eletrofílicos". Para uso na presente invenção, os polímeros multi-eletrofílicos muitas vezes contêm pelo menos dois, ou pelo menos três, grupos eletrofílicos com o objetivo de formarem uma rede reticulada tridimensional com polímeros multi-nucleofílicos.
Polímeros multi-eletrofílicos para uso nas composições da invenção podem ser polímeros que contêm dois ou mais grupos succinimidila capazes de formarem ligações covalentes com grupos nucleofílicos em outras moléculas. Grupos succinimidila são elevadamente reativos com materiais contendo grupos amino primário (-NH2), tais como multi-amino PEG, poli(lisina), ou colágeno. Grupos succinimidila são ligeiramente menos reativos com materiais contendo grupos tiol (-SH), tais como multi-tiol PEG ou polipeptídeos sintéticos contendo múltiplos resíduos de cisteína.
Como aqui usado, o termo "contendo dois ou mais grupos
succinimidila" significa a inclusão de polímeros que estão comercialmente disponíveis contendo dois ou mais grupos succinimidila, bem como aqueles que são quimicamente derivados para conterem dois ou mais grupos succinimidila. Como aqui usado, o termo "grupo succinimidila" é intencionado para inclui grupos sulfo-succinimidila e outras tais variações do grupo succinimidila "genérico". A presença do grupo sulfito de sódio no grupo sulfo-succinimidila serve para aumentar a solubilidade do polímero. D. Polímeros Hidrofílicos Para Uso Como As Estruturas Principais de Primeiro e Segundo Componentes Polímeros hidrofílicos e, em particular, vários poli(etileno-
glicóis), podem ser usados nas estruturas principais poliméricas de primeiro e segundo componentes de acordo com algumas modalidades da presente invenção. Como aqui usado, o termo "PEG" inclui polímeros tendo a estrutura repetida (OCH2CH2)n. Uma estrutura para uma forma tetrafuncionalmente ativada de
PEG é mostrada em FIG. 3, que é um produto de reação generalizado obtido pela reação de um PEG tetrafuncionalmente ativado com um multi-amino PEG. Como exibido na figura, o grupo succinimidila é uma estrutura de anel de cinco membros representada por-N(COCH2)2-. Em FIG. 3, o símbolo ^aa denota uma ligação aberta.
Modalidades incluem a reação de glutarato de PEG tetrafuncionalmente ativado-succinimidila, aqui chamado de SG-PEG, com multi-amino PEG, e o produto de reação obtido pelo mesmo. Outra forma ativada de PEG é chamada de propionato de PEG succinimidila (SE-PEG). Modalidades incluem SE-PEG tetrafuncionalmente ativado e o produto de reação obtido pela reação dele com multi-amino PEG. Em algumas modalidades há três grupos CH2 repetidos em cada lado do PEG. Outras modalidades incluem um conjugado que inclui uma ligação "éter" que é menos sujeita à hidrólise. Este é distinto do conjugado mostrado em FIG. 3, sendo que uma ligação éster é obtida. A ligação éster é sujeita à hidrólise sob condições fisiológicas. Outras formas funcionalmente ativadas de poli(etileno-glicol) são contempladas pelas modalidades da presente invenção, como o são os conjugados formados pela reação de PEG tetrafuncionalmente ativados com um multi-amino PEG. Em algumas modalidades, um conjugado inclui ambas uma ligação éter e uma ligação éster. Estas ligações são estáveis sob condições fisiológicas.
Outra forma funcionalmente ativada de PEG é chamada de PEG-succinimidil-succinamida (SSA-PEG). Modalidades incluem a forma tetrafuncionalmente ativada deste composto e o produto de reação obtido pela reação dele com multi-amino PEG. Estes compostos e compostos relacionados também podem ser usados em composições de acordo com as modalidades da invenção. Modalidades também incluem um conjugado que inclui uma ligação "amida" que, como a ligação éter previamente descrita, é menos sujeita à hidrólise e é portanto mais estável do que uma ligação éster. Ainda outra forma ativada de PEG é proporcionada em uma modalidade de composto chamada de carbonato de PEG-succinimidila (SC-PEG). Modalidades incluem SC-PEG tetrafuncionalmente ativado e o conjugado formado pela reação dele com multi-amino PEG. Como discutido acima, derivados de poli(etileno-glicol)
ativados para uso em modalidades da invenção podem conter grupos succinimidila como os grupos reativos. Contudo, grupos ativados diferentes podem ser ligados nos sítios ao longo do comprimento da molécula de PEG. Por exemplo, PEG pode ser derivado para formar PEG funcionalmente ativado-propionaldeído (A-PEG). Modalidades incluem a forma tetrafuncionalmente ativada bem como o conjugado formado pela reação de A-PEG com multi-amino PEG. A ligação pode chamada de uma ligação- (CH2)m-NH-, onde m = 1-10.
Ainda outra forma de poli(etileno-glicol) ativado é PEG
funcionalmente ativado-glicidil-éter (E-PEG). Modalidades incluem o composto tetrafuncionalmente ativado, bem como o conjugado formado pela reação de tal com multi-amino PEG. Outro derivado ativado de poli(etileno- glicol é PEG funcionalmente ativado-isocianato (I-PEG). Modalidades incluem conjugado formado pela reação de tal com multi-amino PEG. Outro derivado ativado de poli(etileno-glicol) é PEG funcionalmente ativado-vinil- sulfona (V-PEG). Modalidades incluem o conjugado formado pela reação de tal com multi-amino PEG.
Poli(etileno-glicóis) multifuncionalmente ativados para uso em composições e outras modalidades da presente invenção podem incluir poli(etileno-glicóis) contendo grupos succinimidila, tais como SG-PEG e SE- PEG, que podem estar na forma trifuncionalmente ou tetrafuncionalmente ativada. Muitas das formas ativadas de poli(etileno-glicol) descritas acima agora estão comercialmente disponíveis na Shearwater Polymers, Huntsville, Ala., e Union Carbide, South Charleston, W.Va.
E. Derivação dos Primeiro e Segundo Componentes Polímeros para Conterem Grupos Funcionais
Certos polímeros, tais como poliácidos, podem ser derivados para conterem dois ou mais grupos funcionais, tais como grupos succinimidila. Poliácidos para uso na presente invenção incluem, sem limitação, ácido tricarboxílico baseado em trimetilol-propano, ácido tetracarboxílico baseado em di(trimetilol-propano), ácido heptanodióico, ácido octanodióico (ácido subérico), e ácido hexadecanodióico (ácido tápsico). Muitos destes poliácidos estão comercialmente disponíveis na DuPont Chemical Company.
De acordo com um método geral, poliácidos podem ser quimicamente derivados para conterem dois ou mais grupos succinimidila pela reação com uma quantidade molar apropriada de N-hidróxi-succinimida (NHS) na presença de Ν,Ν'-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC).
Polialcoóis tais como trimetilol-propano e di(trimetilol- propano) podem ser convertidos na forma de ácido carboxílico usando vários métodos, então adicionalmente derivados pela reação com NHS na presença de DCC para produzir polímeros trifuncionalmente e tetrafimcionalmente ativados, respectivamente, como descrito no Pedido U.S. de Ser. No. 08/403.358. Poliácidos tais como ácido heptanodióico (HOOC-(CH2)2- COOH), ácido octanodióico (HOOC-(CH2)2-COOH), e ácido hexadecanodióico (HOOC-(CH2) 14-COOH) são derivados pela adição de grupos succinimidila para produzir polímeros diíuncionalmente ativados.
Poliaminas tais como etileno-diamina (H2N-CH2CH2-NH2), tetrametileno-diamina (H2N-(CH2)4-NH2)5 pentametileno-diamina (cadaverina) (H2N-(CH2)5-NH2), hexametileno-diamina (H2N-(CH2)6-NH2), bis(2-hidróxi-etil)-amina (HN-(CH2CH2OH)2), bis(2)amino-etil)-amina (HN- (CH2CH2NH2)2), e tris(2-amino-etil)-amina (N-(CH2CH2NH2)3) podem ser quimicamente derivadas para poliácidos, que podem ser então derivados para conterem dois ou mais grupos succinimidila pela reação com as quantidades molares apropriadas de N-hidróxi-succinimida na presença de DCC, como descrito no Pedido U.S. de Ser. No. 08/403.358. Muitas destas poliaminas estão comercialmente disponíveis na DuPont Chemical Company.
Em algumas modalidades, um primeiro componente reticulável (e.g. multi-amino PEG) está presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis total, e um segundo componente reticulável está presente em uma concentração dentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso da composição de componentes reticuláveis total. Por exemplo, uma composição de componentes reticuláveis final tendo um peso total de 1 grama (1.000 miligramas) poderia conter entre cerca de 5 e cerca de 200 miligramas de primeiro componente reticulável (e.g. multi-amino PEG), e entre cerca de 5e cerca de 200 miligramas de segundo componente reticulável.
Em algumas modalidades, a razão em peso de o primeiro componente reticulável para o segundo componente reticulável está dentro da faixa de cerca de 20% a cerca de 80%. Em modalidades relacionadas, esta razão está dentro da faixa de cerca de 45% a cerca de 55%. Em alguns casos, a razão é cerca de 50%. A razão em peso é determinada baseando-se em um teste de resistência de gel. O primeiro componente reticulável e o segundo componente reticulável podem ter o mesmo peso molecular. II. Componentes Formadores de Hidrogel Para Uso Em Uma Composição de Matriz Selante
Componentes formadores de hidrogel para uso de acordo com a presente invenção podem incluir hidrogéis e géis reticulados moleculares biocompatíveis reabsorvíveis como discutidos em Patentes U.S. de 4.640.834; 5.209.776; 5.292.362; 5.714.370; 6.063.061; e. 6.066.325, que são por meio deste aqui incorporados como referências. Materiais feitos por técnicas descritas nestas patentes estão comercialmente disponíveis sob a marca comercial FLOSEAL na Baxter Healthcare Corporation, em um kit para mistura com solução de trombina para uso como um agente hemostático. Alternativamente, quaisquer polímeros reticulados hidratáveis podem ser usados como componentes formadores de hidrogel na invenção. Por exemplo, alginatos, agaroses, gelatinas (e.g., pó SURGIFOAM™), ou outros polímeros reticulados hidratáveis baseados em proteína ou carboidrato, sintéticos podem ser usados. As características primárias de componentes formadores de gel úteis são biocompatibilidade, rápidas absorção e retenção de fluido. Assim, embora poliacrilamida possa ser usada como um componente formador de hidrogel na invenção, ela seria menos preferível devido à sua biocompatibilidade inferior em muitas aplicações internas. Muitas vezes, os polímeros reticulados hidratáveis para uso como o componente formador de hidrogel têm um tamanho de partícula de cerca de 70 a cerca de 300 micrômetros, e um pH de cerca de 6,8 a cerca de 9,5. Componentes formadores de hidrogel podem proporcionar estabilidade mecânica aos primeiro e segundo componentes reticuláveis, particularmente quando uma matriz selante é sujeita às forças, pressões, ou diluições.
Em algumas modalidades, a razão em peso entre os primeiro e segundo componentes reticuláveis, o componente formador de hidrogel, está dentro da faixa de cerca de 28% a cerca de 42% p/p. Em alguns casos, uma composição pode conter uma concentração de primeiro e segundo componentes reticuláveis combinados que é cerca de 5% a cerca de 75% da massa total da composição, e uma concentração de componente formador de hidrogel que é cerca de 95% a cerca de 25% da massa total da composição. Relacionadamente, uma composição pode conter uma concentração de primeiro e segundo componentes reticuláveis combinados que é cerca de 5% a cerca de 40% da massa total da composição, e uma concentração de componente formador de hidrogel que é cerca de 95% a cerca de 60% da massa total da composição. Similarmente, uma composição pode conter uma concentração de primeiro e segundo componentes reticuláveis combinados que é cerca de 10% a cerca de 30% da massa total da composição, e uma concentração de componente formador de hidrogel que é cerca de 90% a cerca de 70% da massa total da composição. Por exemplo, uma composição pode conter cerca de 20% primeiro e segundo componentes reticuláveis combinados, e cerca de 80% de componente formador de hidrogel. Em algumas modalidades, a primeira composição de primeiro e segundo componentes combinados pode ter uma razão em peso fixada de 50:50%, e a razão p/p da composição de primeiro e segundo componentes reticuláveis combinados para o componente formador de hidrogel pode estar dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 30%. A razão p/p da composição de primeiro e segundo componentes reticuláveis combinados para o componente formador de hidrogel pode ser selecionada baseado em um teste de aderência/resistência de gel. O componente formador de hidrogel pode atuar como um absorvente para proporcionar uma superfície semi-seca para os primeiro e segundo componentes reticuláveis polimerizarem. Modalidades da presente invenção incluem kits de composição de matriz selante seca que incluem componentes reticuláveis e componentes formadores de hidrogel em quantidades de acordo com estas razões.
De acordo com algumas modalidades, o termo "biocompatível" refere-se aos materiais que atendem aos critérios no padrão # ISO 10993-1 promulgado pela International Organization for Standardization (NAMSA, Northwood, Ohio). De acordo com algumas modalidades, o termo "reabsorvível" refere-se às composições que se degradam ou se solubilizam, quando posicionadas diretamente no sítio alvo em um corpo de paciente (e não protegido dentro de um dispositivo de implante tal como um implante de mama), no decorrer de um período de tempo menor do que um ano, normalmente de 1 a 120 dias. Protocolos para medir reabsorção e degradação são conhecidos. De acordo com algumas modalidades, o termo "reticulado molecular" refere-se aos materiais que incluem moléculas de polímero (i.e. cadeias individuais) que são ligados por pontes compostas de quer um elemento, um grupo, quer um composto, onde os átomos da estrutura principal das moléculas de polímero são unidos por ligações químicas primárias. Reticulação pode ser realizada em uma variedade de maneiras, como será descrito com mais detalhe abaixo.
De acordo com algumas modalidades, o termo "hidrogel" inclui composições que incluem um colóide de fase aquosa única no qual um polímero biológico ou não-biológico, como definido com mais detalhe abaixo, absorve água ou um tampão aquoso. Um hidrogel pode compreender múltiplas sub-redes, onde cada sub-rede é um hidrogel reticulado molecular tendo dimensões que dependem do grau de hidratação e estão dentro das faixas citadas acima. Muitas vezes, os hidrogéis terão pouca ou nenhuma água livre, i.e., água não pode ser removida do hidrogel por filtração simples.
"Intumescimento percentual" pode ser definido como o peso seco subtraído do peso úmido, dividido pelo peso seco e multiplicado por 100, onde peso úmido é medido após um agente umectante ter sido removido tão completamente quanto possível do material, e.g., por filtração, e onde o peso seco é medido após expor a uma temperatura elevada por um tempo suficiente para evaporar o agente umectante, e.g., 2 horas a 120°C.
"Intumescimento em equilíbrio" pode ser definido como o intumescimento percentual em equilíbrio após o material de polímero reticulado hidratável ter sido imerso em um agente umectante por um período de tempo suficiente para o teor de água se tornar constante, tipicamente 18a 24 horas.
"Sítio alvo" é tipicamente a localização na qual a composição de matriz selante é para ser liberada, normalmente um defeito ou uma brecha de tecido. Muitas vezes, o sítio alvo será a localização de tecido de interesse, mas em alguns casos a composição de matriz selante pode ser administrada ou dispensada em uma localização próxima da localização de interesse, e.g. ,quando o material intumesce in situ para cobrir a localização de interesse.
Os polímeros reticulados hidratáveis para uso como componentes formadores de hidrogel em pelo menos algumas modalidades da presente invenção podem ser formados de polímeros biológicos e não- biológicos. Polímeros biológicos adequados incluem proteínas, tais como gelatina, colágeno solúvel, albumina, hemoglobina, caseína, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, elastina, queratina, laminina, e derivados dos mesmos e combinações das mesmas. Colágeno não-fibrilar solúvel é similarmente adequado. Formulações de exemplares são descritas abaixo. Outros polímeros biológicos apropriados incluem polissacarídeos , tais como glicosaminoglicanos (e.g., ácido hialurônico e sulfato de condroitina), derivados de amido, xilano, derivados de celulose, derivados de hemicelulose, agarose, alginato, quitosano, e derivados dos mesmos e combinações das mesmas. Polímeros não-biológicos adequados podem ser selecionados para serem degradáveis por qualquer um de dois mecanismos , i.e. (1) decomposição da estrutura principal polimérica ou (2) degradação das cadeias laterais que resulta em solubilidade aquosa. Polímeros não-biológicos exemplares incluem sintéticos, tais como poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinila, polilactídeo-glicolídeos, policaprolactonas, polioxietilenos, e derivados dos mesmos e combinações das mesmas.
As moléculas de polímero reticulado hidratável para uso como componentes formadores de hidrogel podem ser reticuladas em qualquer maneira apropriada para formar um hidrogel aquoso. Por exemplo, estas moléculas poliméricas podem ser reticuladas usando agentes reticulantes bi- ou polifuncionais que covalentemente ligam duas ou mais cadeias de moléculas de polímero. Agentes reticulantes bifuncionais exemplares incluem aldeídos, epóxidos, succinimidas, carbodiimidas, maleimidas, azidas, carbonatos, isocianatos, divinil-sulfona, alcoóis, aminas, imidatos, anidridos, haletos, silanos, diazoacetato, aziridinas, e semelhantes. Alternativamente, reticulação pode ser realizada pelo uso de oxidantes e outros agentes, tais como periodatos, que ativam grupos ou cadeias laterais no polímero de modo que possam reagir com outros grupos ou cadeias laterais para formarem as ligações de reticulação. Um método adicional de reticulação compreende a exposição dos polímeros à radiação, tal como radiação gama, para ativar o polímero lateral para permitir reações de reticulação. Métodos de reticulação desidrotérmica também são adequados. Reticulação desidrotérmica de gelatina pode ser realizada mantendo-a em uma temperatura elevada, tipicamente de 120°C, por um período de pelo menos 8 horas. Aumento da extensão de reticulação, como manifestado em um declínio na intumescimento percentual em equilíbrio, pode ser realizado por elevação da temperatura de manutenção, prolongando a duração do tempo de manutenção, ou uma combinação de ambos. Operação sob pressão reduzida pode acelerar a reação de reticulação. Métodos preferidos para reticulação de moléculas de gelatina são descritos abaixo.
Hidrogéis podem incluir um plastificante para aumentar a maleabilidade, flexibilidade, e velocidade de degradação do hidrogel. O plastificante pode ser um álcool, tal como poli(etileno-glicol), sorbitol, ou glicerol. Muitas vezes, o plastificante será poli(etileno-glicol) tendo um peso molecular variando de cerca de 200 a 1.000 D, ou tendo um peso molecular de cerca de 400 D. Os plastificantes podem estar presentes no hidrogel a de cerca de 0,1% em peso a cerca de 30% em peso, preferivelmente de 1% em peso a 5% em peso da composição de polímero. Os plastificantes podem ser particularmente benéficos para uso com hidrogéis tendo um teor de sólidos alto, tipicamente acima de 10% em peso da composição (sem plastificante).
Métodos exemplares para produzir gelatinas reticuladas moleculares são como segue. Gelatina é obtida e adicionada em um tampão aquoso para formar um gel não-reticulado, tipicamente tendo um teor de sólidos de cerca de 1% a cerca de 70% em peso, ou de cerca de 3% a cerca de 10% em peso. A gelatina é reticulada, tipicamente pela exposição a quer glutaraldeído (e.g. 0,01%) a 0,05%) p/p, durante a noite a de 0o C a 15° C em tampão aquoso), periodato de sódio (e.g. 0,05 M, mantido a de 0°C a 8o C por 48 horas) ou l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida ("EDC") (e.g., 0,5% a 1.5% p/p, durante a noite na temperatura ambiente), ou pela exposição a cerca de 0,3 a 3 megarads de radiação gama ou de feixe de elétrons. Alternativamente, partículas de gelatina podem ser suspensas em um álcool, tal como metil-álcool ou etil-álcool, a um teor de sólidos de cerca de 1% a cerca de 70%> em peso, ou cerca de 3% a cerca de 10% em peso, e reticulada pela exposição a um agente reticulante, tipicamente glutaraldeído(e.g., 0,01% a 0,1 %> p/p, durante a noite na temperatura ambiente). No caso de aldeídos, o pH é tipicamente mantido a de cerca de 6 a cerca de 11, ou de cerca de 7 a cerca de 10. Quando se reticula com glutaraldeído, as reticulações são formadas via bases de Schiff que podem ser estabilizadas por redução subseqüente, e.g. pelo tratamento com boro-hidreto de sódio. Após reticulação, os grânulos resultantes podem ser lavados em água e opcionalmente enxaguados em um álcool, secos e ressuspensos para um grau de hidratação desejado em um meio aquoso tendo um pH e um tampão desejados. Os hidrogéis resultantes podem ser então carregados nos aplicadores da presente invenção, como descrito com mais detalhe em seguida. Alternativamente, os hidrogéis podem ser mecanicamente quebrados antes da ou após a reticulação, também como descrito com mais detalhe em seguida.
Métodos exemplares para produzir composições de gelatina reticulada molecular tendo intumescimentos percentuais em equilíbrio dentro da faixa de cerca de 400% a cerca de 1.300%, ou de cerca de 600% a cerca de 950%, são como segue. Gelatina é obtida e adicionada em um tampão aquoso (tipicamente a um pH de cerca de 6 a cerca de 17, ou a um pH entre cerca de 7 e cerca de 10) contendo um agente reticulante em solução (muitas vezes glutaraldeído, tipicamente em uma concentração de 0,01% a 70% p/p) para formar um gel, tipicamente tendo um teor de sólidos de 1% a 70% em peso, normalmente de 3% a 10% em peso. O gel é bem misturado e mantido durante a noite a de 0°C a 15°C à medida que a reticulação ocorre. Ele é então enxaguado três times com água deionizada, duas vezes com álcool (preferivelmente metil-álcool, etil-álcool, ou isopropil-álcool) e seguido por secagem na temperatura ambiente. Opcionalmente, o gel pode ser tratado com boro-hidreto de sódio para adicionalmente estabilizar a reticulação. Em alguns casos, o componente formador de hidrogel pode incluir uma gelatina tendo, por exemplo, um número grande de resíduos de glicina (e.g. 1 em 3 posicionado a cada terceiro resíduo), resíduos de prolina, e resíduos de 4- hidróxi-prolina. Uma subunidade de gelatina exemplar é mostrada em FIG. 5. Modalidades de gelatina incluem moléculas tendo uma composição de aminoácidos de: glicina 21 %, prolina 12 %, hidróxi-prolina 12 %, ácido glutâmico 10 %, alanina 9 %, arginina 8%, ácido aspártico 6 %, lisina 4 %, serina 4 %, leucina 3 %, valina 2 %, fenil-alanina 2 %, treonina 2 %, isoleucina 1 %, hidróxi-lisina 1 %, metionina e histidina <1% e tirosina < 0,5 %. FIG. 6 ilustra a correlação entre intumescimento percentual e os sólidos percentuais de uma modalidade de gel polimérico reticulado fragmentado útil como um componente formador de hidrogel em uma composição selante. Os hidrogéis reticulados moleculares são preferivelmente
mecanicamente quebrados em um processo em batelada antes do uso como um componente formador de hidrogel. O propósito primário desta etapa de quebra mecânica é criar múltiplas subunidades de hidrogel tendo um tamanho que aumenta a capacidade para preencher e ocupar o espaço no qual ele está sendo liberado. Sem quebra mecânica, os hidrogéis reticulados moleculares terão dificuldade para se conformarem aos e preencherem os espaços alvo irregularmente formados que estão sendo tratados. Pela quebra do hidrogel em subunidades de tamanho menor, tais espaços podem ser preenchidos muito mais eficientemente enquanto retêm a integridade mecânica e a persistência do hidrogel reticulado.
Reticulação molecular das cadeias de polímero do hidrogel pode ser realizada antes ou após sua quebra mecânica. Os hidrogéis podem ser mecanicamente quebrados em operações em batelada, tal como misturação, desde que a composição de hidrogel seja quebrada em subunidades tendo um tamanho dentro da faixa de 0,01 mm a 5,0 mm descrita acima. Outros processos de quebra mecânica em batelada incluem bombeamento através de um homogeneizador ou misturador ou através de uma bomba que comprime, estira, ou cisalha o hidrogel para um nível que ultrapassa um limite de escoamento de fratura do hidrogel. Em alguns casos, extrusão da composição polimérica faz com que o hidrogel seja convertido de uma rede substancialmente contínua, i.e. uma rede que abarca as dimensões da massa de hidrogel original, a uma coleção de sub-redes ou subunidades tendo dimensões dentro das faixas anunciadas acima.
Em uma modalidade presentemente preferida, o polímero reticulado hidratável pode ser inicialmente preparado (e.g. por secagem por pulverização) e/ou ser mecanicamente quebrado antes de ser reticulado, muitas vezes normalmente antes da hidratação para formar um hidrogel. O polímero reticulado hidratável pode ser proporcionado como um sólido seco em pó ou finamente dividido que pode ser quebrado por cominuição adicional para proporcionar partículas tendo um tamanho desejado, normalmente estando estreitamente confinado dentro de uma faixa pequena. Outras etapas de modificação e seleção de tamanho, tais como peneiração, classificação por ciclone, etc., também podem ser realizadas. Para materiais de gelatina exemplares descritos a seguir, o tamanho de partícula seca está preferivelmente dentro da faixa de cerca de 0,01 mm a cerca de 1,5 mm, mais preferivelmente de cerca de 0,05 mm a cerca de 1,0 mm. Uma distribuição de tamanhos de partícula exemplar será tal que mais do que cerca de 95% em peso das partículas estão dentro da faixa de cerca de 0,05 mm a cerca de 0,7 mm. Métodos para cominuir o material inicial polimérico incluem homogeneização, moagem, coacervação, trituração, moagem a jato, e semelhantes. Materiais iniciais poliméricos em pó também podem ser formados por secagem por pulverização. A distribuição de tamanhos de partícula pode ser adicionalmente controlada e refinada por técnicas convencionais tais como peneiração, agregação, moagem adicional, e semelhantes.
O sólido em pó seco pode ser então suspenso em um tampão líquido, como descrito aqui alhures, e reticulado. Em outros casos, o polímero reticulado hidratável pode ser suspenso em um tampão aquoso, reticulado, e então seco. O polímero reticulado, seco pode ser então quebrado, e o material quebrado subseqüentemente ressuspenso em um tampão aquoso. Em todos os casos, o material resultante compreende um hidrogel reticulado tendo sub- redes discretas tendo as dimensões anunciadas acima.
Os polímeros reticulados hidratáveis úteis como componentes formadores de hidrogel, após quebra mecânica, tipicamente serão reabsorvíveis, i.e., eles se biodegradarão dentro do corpo do paciente, em um período menor do que um ano, normalmente de 1 a 120 dias, preferivelmente de 1 a 90 dias, e mais preferivelmente de 2 a 30 dias após sua aplicação inicial. Técnicas para medir a duração de tempo exigido para reabsorção são conhecidas.
III. Preparação e Uso de Um Grupo de Modalidades das Composições de Matriz Selante: Combinação de Matriz Porosa e Polímero Reticulado Hidratável
Composições de acordo com a presente invenção compreendem um primeiro componente reticulável combinado com um segundo componente reticulável que são capazes de reticularem para formarem uma matriz porosa tendo interstícios, que é combinada com um polímero reticulado hidratável que é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios. Será apreciado que as composições da presente invenção podem ser usadas para uma variedade de aplicações biomédicas, incluindo cada uma das aplicações discutidas acima com referência à alteração de (1) os primeiro e segundo componentes (i.e. matriz porosa); e, (2) o polímero reticulado hidratável. Por exemplo, tais composições podem atuar como um selante mecânico para parar ou inibir sangramento pela formação de uma barreira física rápida ao sangue. Conseqüentemente, algumas modalidades da presente invenção podem proporcionar resultados sem um efeitos "hemostático" direto (e.g., efeito bioquímico sobre cascata de coagulação; envolvendo iniciadores de coagulação).
O componente formador de hidrogel pode servir como um absorvente (e.g. para sangue e outros fluidos e tecidos). Por absorção de sangue, o componente formador de hidrogel pode garantir que uma concentração mais alta de os primeiro e segundo componentes reticuláveis seja mantida no sítio de tratamento, e pode garantir que uma superfície semi- seca seja proporcionada para os primeiro e segundo componentes reticuláveis para reticularem entre si e nos tecidos circundantes. Em algumas modalidades, os primeiro e segundo componentes podem reticular ao mesmo tempo que o componente formador de hidrogel estiver absorvendo sangue. Estas absorção e reticulação podem ocorrer dentro de uma questão de segundos, e a barreira de matriz selante resultante pode alcançar a resistência total em 30 minutes a uma hora.
Geralmente, as composições de matriz selante estão "secas", embora algum teor mínimo de umidade possa estar presente, e.g., no componente formador de hidrogel. Em alguns casos, é possível parcialmente reidratar o polímero reticulado hidratável antes da aplicação, embora possa ser necessário realizar isto em um pH mais alto do que o pH fisiológico, ou sob condições que evitarão que os primeiro e segundo componentes se reticulem antes da aplicação no sítio alvo. Muitas vezes, composições de matriz selante estarão em uma forma de bolo fundido ou em pó.
As condensações do primeiro componente e do segundo componente usados para preparar as composições de matriz selante podem variar dependendo de numerosos fatores, incluindo os tipos e os pesos moleculares dos componentes reticuláveis particulares usados e da aplicação de uso fina desejada. Em algumas modalidades, a razão em peso de os primeiro e segundo componentes para o componente formador de hidrogel varia de 10-50% p/p, 15-45% p/p, 20-42% p/p, 30-40% p/p e 28 a cerca de 42 % p/p. Em algumas modalidades, tamanhos de partícula para os primeiro e segundo polímeros podem variar de cerca de 50 a cerca de 90 micrômetros. Em algumas modalidades, tamanhos de partícula para o polímero reticulado hidratável podem variar de cerca de 250 a cerca de 400 micrômetros.
Em algumas modalidades, os primeiro e segundo componentes podem ser obtidos como na forma de pó ou particulada seca. Nesta forma os primeiro e segundo componentes podem ser misturados juntos, e adicionalmente podem ser misturados com o componente formador de hidrogel, também na forma de pó ou particulada seca. Mistura dos componentes pode ser realizada por qualquer meio de misturação mecânica, tal como misturação com lâmina de moagem. A composição de matriz selante em pó seca resultante pode ser então embalada em vários recipientes, e.g., caixas de papelão, envelopes, jarros, e semelhantes. Misturação e enchimento podem ser feitos sob condições assépticas, ou a composição de matriz selante pode ser esterilizada após embalagem, e.g., por radiação gama. As modalidades de pó seco da invenção estão então prontas para uso. Os primeiro e segundo polímeros reticuláveis reagirão sob condições fisiológicas (e.g., pH do sangue), e assim a composição de matriz selante de três componentes da composição pode ser aplicada diretamente no sítio desejado na forma seca para selar um defeito de tecido, desde que esteja presente fluido corporal hidratante suficiente. Assim, a composição de matriz selante em pó pode ser simplesmente derramada sobre ou dentro do sítio alvo defeituoso, e mantida no local (e.g., com uma almofada de gaze ou luva cirúrgica) até que a barreira de matriz selante se forme. Isto é particularmente útil e conveniente em situações de trauma (e.g., em uma suíte de emergência ou campo de batalha) onde produtos prontos-para-uso que podem ser usados com vários tamanhos de defeito de tecido são desejáveis.
Em outras modalidades, os primeiro e segundo componentes e o componente formador de hidrogel podem estar imobilizados sobre um suporte, ou apoio, formando uma "almofada de matriz selante". Nestas modalidades, um suporte, tal como uma esponja de colágeno, é proporcionado, e então a composição de matriz selante é fixada sobre o suporte para uso. Devido ao fato de que as composições de matriz selante se ligam facilmente com tecidos, materiais orgânicos, e materiais sintéticos, estas modalidades podem ser vantajosas pelo fato de que um suporte mais facilmente manuseável pode ser usado para aplicar a composição de matriz selante. Devido ao fato de que uma quantidade relativamente pequena de composição de matriz selante é exigida para criar uma barreira eficaz de matriz selante, uma almofada relativamente fina de composição de matriz selante pode ser fixada no suporte. Por exemplo, nos exemplos anunciados abaixo, apenas cerca de 0,5-1,0 g de composição de matriz selante fixada sobre a superfície criou uma almofada de 3 cm χ 3 cm com propriedades hemostáticas muito boas. Como será apreciado por aquelas pessoas experientes na arte cirúrgica, estas modalidades são desejáveis em situações onde o tamanho do defeito de tecido é antecipado, e quando características de manuseio melhoradas em comparação com um pó são desejadas. Como as modalidades de pó seco, as modalidades de camada de matriz selante das composições de matriz selante podem ser aplicadas diretamente no defeito de tecido sem preparação adicional por prensagem de um lado da composição de matriz selante da camada contra o defeito de tecido até que os componentes reticuláveis tenham reticulado.
O suporte para as modalidades de almofada de matriz selante da invenção pode ser qualquer material biocompatível. Embora suportes de colágeno sejam descritos aqui em detalhe, outros materiais para suportes podem ser usados. Por exemplo, outro material de proteína ou polissacarídeo que seja biodegradável pode ser utilizado. Estes materiais de suporte podem se degradar aproximadamente na mesma velocidade in vivo que a da barreira de matriz selante, ou podem se degradas em velocidades diferentes que a da barreira de matriz selante. Esponjas de colágeno e sua preparação são bem conhecidas nas artes de cirurgia, e a preparação e o manuseio de colágeno são descritos completamente abaixo. Igualmente, esponjas preparadas de fibrina podem ser usadas. Materiais baseados em carboidrato tais como celulose (para aplicações externas) ou quitosano também podem ser utilizados. Em adição, polímeros sintéticos biocompatíveis e biodegradáveis podem ser usados. Aqueles pessoas experientes nas artes de cirurgia reconhecerão que formas diferentes de esponjas podem ser usadas para suportes em modalidades de almofada de matriz selante da invenção. Por exemplo, uma folha ou um filme de colágeno ou outro material pode ser usado. Em adição, o suporte pode tomar qualquer forma útil, tal como cones, hemisférios, bastões, cunhas, e semelhante, com o propósito de proporcionar uma almofada que se aproximará mais estritamente da forma do defeito de tecido. Por exemplo, uma almofada de matriz selante que utiliza uma esponja de colágeno cônica como um suporte pode ser útil no tratamento de um ferimento de bala.
Tipicamente, tais suportes atuam como um componente estrutural ou mecânico. Os suportes podem ter algum grau de porosidade, para permitir que sangue ou outros líquidos penetrem para dentro do suporte e tenham contato aumentado com as composições. Tais construções podem ter um fator de intumescimento de cerca de 1,3X a cerca de 1,5X, e portanto podem ser ideais para aplicações cirúrgicas. Por exemplo, as composições suportadas por esponja podem ser usadas em neurocirurgia para selar dura- máter, onde intumescimento excessivo pode ocasionar pressão indesejada sobre o cérebro. Em geral, os suportes devem ser suficientemente flexíveis para se conformarem a um defeito de tecido típico, e devem ter boas propriedades de manuseio no contexto cirúrgico.
As composições de matriz selante podem ser imobilizadas sobre o suporte por uma variedade de meios. Em algumas modalidades descritas abaixo, aquecimento suave é suficiente para imobilizar composições em pó de matriz selante contendo primeiro e segundo componentes de PEG de 4 braços, e um componente formador de hidrogel de gelatina reticulado. Nestas modalidades, a composição em pó de matriz selante foi posicionada sobre uma esponja de colágeno, e aquecida a 60- 70° C por cerca de 1-2 minutos. A matriz em pó seca fundiu ligeiramente sob este aquecimento, fixando-a na superfície da esponja de colágeno. Alternativamente, a composição de matriz selante pode ser fixada no suporte usando agentes aglutinantes, ou outros excipientes conhecidos nas artes farmacêuticas, Em geral, a técnica usada para a composição de matriz selante no suporte dependerá dos primeiro e segundo componentes e do componente formador de hidrogel da composição de matriz selante. O método usado para fixar a composição de matriz selante sobre o suporte não deve diminuir apreciavelmente a capacidade dos primeiro e segundo componentes em reticularem quando expostos às condições fisiológicas, ou a capacidade do componente formador de hidrogel para absorver fluidos biológicos.
Em outras modalidades, a composição de matriz selante pode ser transformada em uma folha ou um filme sem um suporte. Tal transformação da composição de matriz selante pode ser realizada usando os métodos descritos acima para fixar uma composição de matriz selante em um suporte para as modalidades de almofada de matriz selante. IV. Adição de Componentes Adicionais na Composição de Matriz Selante
Em modalidades adicionais da presente invenção, componentes diferente do primeiro e segundo componentes reticuláveis e do componente formador de hidrogel podem ser adicionados nas composições de matriz selante da invenção. Em geral, estes componentes adicionais podem ser misturados com os primeiro e segundo componentes reticuláveis e componentes formadores de hidrogel na forma seca. Componentes adicionais podem adicionar resistência mecânica adicional ou diferentemente melhorar o desempenho das composições de matriz selante da invenção para aplicações particulares. Por exemplo, pelo fato de ser opaco e menos pegajoso do que o colágeno não-fíbrilar, o colágeno fibrilar pode algumas vezes ser menos preferido para uso em composições de bioadesivo. Contudo, como descrito em Patente U.S. de No. 5.614.587, colágeno fibrilar, ou misturas de colágenos não-fíbrilar e fibrilar, podem ser preferidos para uso em composições de adesivo intencionadas para persistência de longa duração in vivo. Vários derivados de glicosaminoglicano desacetilado e/ou dessulfatado podem ser incorporados na composição em uma maneira similar àquela descrita acima para colágeno.
Proteínas naturalmente ocorrentes, tal como colágeno, e derivados de vários polissacarídeos naturalmente ocorrentes, podem ser incorporados na barreira de matriz selante quando os primeiro e segundo componentes da invenção reagem sob condições fisiológicas para reticularem. Quando estes outros componentes também contêm grupos funcionais que reagirão com os grupos funcionais sobre os polímeros sintéticos, sua presença durante reticulação dos primeiro e segundo componentes no sítio alvo resultará na formação de uma matriz reticulada de polímero sintético- polímero naturalmente ocorrente. Em particular, quando o polímero naturalmente ocorrente (proteína ou polissacarídeo) também contém grupos nucleofílicos tais como grupos amino primário, os grupos eletrofílicos no segundo componente reticulável reagirão com os grupos amino primário nestes componentes, bem como os grupos nucleofílicos no primeiro componente reticulável, para fazer com que estes outros componentes se tornem parte da barreira de matriz selante. Em geral, glicosaminoglicanos são tipicamente quimicamente derivados por desacetilação, dessulfatação, ou ambas com o objetivo de conterem grupos amino primário disponíveis para reação com os grupos eletrofílicos no segundo componente reticulável. Glicosaminoglicanos que podem ser derivados de acordo com qualquer um dos ou ambos os métodos acima mencionados incluem os seguintes: ácido hialurônico, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B (sulfato de dermatano), sulfato de condroitina C, quitina (pode ser derivada para quitosano), sulfato de queratano, ceratossulfato, e heparina. Derivação de glicosaminoglicanos por desacetilação e/ou dessulfatação e ligação covalente dos derivados de glicosaminoglicano resultantes com polímeros hidrofílicos sintéticos é descrita com mais detalhe em Patente U.S. de No. 5.510.418 comumente cedida, cujo conteúdo é por meio deste aqui incorporados como referências.
Similarmente, grupos eletrofílicos no segundo componente reticulável podem reagir com os grupos amino primário em resíduos de lisina ou grupos tiol em resíduos de cisteína de certas proteínas naturalmente ocorrentes. Proteínas ricas em lisina tais como colágeno e derivados dos mesmos são especialmente reativas com grupos eletrofílicos em polímeros sintéticos. Como aqui usado, o termo "colágeno" é intencionado para incluir colágeno de qualquer tipo, de qualquer fonte, mas não é limitado a, colágeno extraído de tecido ou produzido recombinantemente, análogos de colágeno, derivados de colágeno, colágenos modificados, e colágenos desnaturados tal como gelatina. Ligação covalente de colágeno em polímeros hidrofílicos sintéticos é descrita em detalhe em Patente U.S. de No. 5.162.430 comumente cedida, publicada aos 10 de Novembro de 1992, de Rhee et al.
Em geral, colágeno de qualquer fonte pode ser usado nas composições da invenção; por exemplo, colágeno pode ser extraído e purificado de humano ou de outra fonte de mamífero, tal como córion bovino ou porcino e placenta de humano, ou pode ser recombinantemente ou diferentemente produzido. A preparação de colágeno purificado, substancialmente não-antigênico em solução de pele bovina também é conhecida na arte. Patente U.S. de No. 5.428.022, publicada aos 27 de Junho de 1995, de Palefsky et al., mostra métodos de extração e purificação de colágeno da placenta de humano. Patente U.S. de No. 5.667.839 mostra métodos de produção de colágeno recombinante de humano no leite de animais transgênicos, incluindo vacas transgênicas. O termo "colágeno" ou "material de colágeno" como aqui usado refere-se a todas as formas de colágeno, incluindo aquelas que têm sido processadas ou diferentemente modificadas.
Colágeno de qualquer tipo, incluindo, mas limitado aos, tipos I, II, III, IV, ou qualquer sua combinação, pode ser usado nas composições da invenção, embora o tipo I muitas vezes seja preferido. Qualquer colágeno contendo telopeptídeo ou atelopeptídeo pode ser usado; contudo, quando colágeno de uma fonte xenogênica, tal como colágeno bovino, é usado, colágeno de atelopeptídeo é muitas vezes preferido, por causa de sua imunogenicidade reduzida comparado com o colágeno contendo telopeptídeo.
Colágeno que não tem sido previamente reticulado pelos métodos tais como calor, irradiação, ou agentes reticulantes químicos pode ser usado nas composições da invenção, e colágeno previamente reticulado também pode ser utilizado. Colágeno fibrilar de atelopeptídeo não-reticulado está comercialmente disponível na Collagen Corporation (Paio Alto, Calif.) em concentrações de colágeno de 35 mg/mL e 65 mg/mL sob as marcas comerciais Zyderm® I Collagen e Zyderm II Collagen, respectivamente. Colágeno fibrilar de atelopeptídeo reticulado por glutaraldeído está comercialmente disponível na Collagen Corporation em uma concentração de colágeno de 35 mg/mL sob a marca comercial Zyplast® Collgen. Colágenos para uso na presente invenção estão geralmente na forma de pó liofinizada seca. Por causa de sua consistência pegajosa, colágeno não-fibrilar é tipicamente usado em composições da invenção que são intencionadas para uso como bioadesivos. O termo "colágeno não-fibrilar" inclui qualquer material de colágeno modificado ou não modificado que esteja substancialmente na forma não-fibrilar em pH 7, como indicado por claridade óptica de uma suspensão aquosa do colágeno.
Colágeno que já está na forma não-fibrilar pode ser usado nas composições da invenção. Como aqui usado, o termo "colágeno não-fibrilar" é intencionado para incluir tipos de colágeno que são não-fibrilares na forma nativa, bem como colágenos que têm sido quimicamente modificados de tal modo que estejam na forma não-fibrilar em ou ao redor de pH neutro. Tipos de colágeno que são não-fibrilares (ou microfibrilares) na forma nativa incluem tipos IV, VI, e VII.
Colágenos quimicamente modificados que estão na forma não- fibrilar em pH neutro incluem colágeno succinilado e colágeno metilado, ambos os quais podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em Patente U.S. de No. 4.164.559, publicada aos 14 de Agosto de 1979, de Miyata et al., que é por meio deste aqui incorporada em sua totalidade como referência. Devido à sua pegajosidade inerente, colágeno metilado é tipicamente usado em composições de bioadesivo, como mostradas em Patente U.S. de No. 5.614.587.
Colágenos para uso nas composições de matriz selante da presente invenção podem começar na forma fibrilar, então serem tornados não-fibrilares pela adição de um ou mais agentes desmontadores de fibra. O agente desmontador de fibra está tipicamente presente em uma quantidade suficiente para tornar o colágeno substancialmente não-fibrilar em pH 7, como descrito acima. Agentes desmontadores de fibra para uso na presente invenção incluem, mas sem limitação, vários alcoóis, aminoácidos, sais inorgânicos, e carboidratos biocompatíveis, com alcoóis biocompatíveis sendo preferidos. Alcoóis biocompatíveis preferidos incluem glicerol e propileno-glicol. Em alguns casos, alcoóis não-biocompatíveis, tais como etanol, metanol, e isopropanol, podem não ser desejáveis para uso nos primeiro e segundo polímeros da presente invenção, devido aos seus efeitos potencialmente prejudiciais sobre o corpo do paciente recebendo-os. Exemplos de aminoácidos incluem arginina. Exemplos de sais inorgânicos incluem cloreto de sódio e cloreto de potássio. Embora carboidratos, tais como vários açúcares incluindo sacarose, possam ser usados na prática da presente invenção, eles não são tão preferidos quanto os outros tipos de agentes desmontadores de fibra porque podem ter efeitos citotóxicos in vivo.
Para uso em adesão de tecido, em adição à selagem, também pode ser desejável incorporar proteínas tais como albumina, fibrina ou fibrinogênio na composição de matriz selante para promover adesão celular. Em adição, a introdução de hidrocolóides tal como carbóxi-metil-celulose pode promover adesão e/ou capacidade de intumescimento de tecido.
As composições de matriz selante da presente invenção também podem compreender um ou mais compostos ou agentes biologicamente ativos adicionais. Em uma modalidade, agentes biologicamente ativos tais como derivados de taxol podem ser adicionados na composição de matriz selante para prevenir adesão no sítio de defeito de tecido. Em outras modalidades, agentes biologicamente ativos tais como agentes antibióticos ou antimicrobianos podem ser adicionados na matriz selante para uso, e.g., em situações de ferimento induzido por trauma (e.g., ferimentos de bala ou faca) onde organismos patogênicos têm entrado no sítio de defeito de tecido, ou ferimento. Em outras modalidades, agentes biologicamente ativos tais como fatores de crescimento podem ser liberados da composição para um sítio de tecido local com o propósito de facilitar regeneração e cicatrização de tecido. Em outras modalidades, agentes coagulantes de sangue, tal como trombina, podem ser adicionados para adicionalmente melhorar selagem e regeneração de tecido pela ativação de cascata de coagulação. Componentes bioativos exemplares incluem, mas não são limitados a, proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos, e moléculas biologicamente ativas orgânicas e inorgânicas tais como enzimas, antibióticos, agentes antineoplásticos, agentes bacteriostáticos, agentes de anti-formação de adesão (tais como derivados de taxol), agentes bactericidas, agentes antivirais, agentes hemostáticos, anestésicos locais, agentes antiinflamatórios, hormônios, agentes antiangiogênicos, anticorpos, neurotransmissores, drogas psicoativas, drogas afetadoras de órgãos reprodutores, e oligonucleotídeos, tais como oligonucleotídeos de anti-senso. O termo "agente biologicamente ativo" ou "agente ativo" como aqui usado inclui moléculas orgânicas ou inorgânicas que exercem efeitos biológicos in vivo. Exemplos de agentes ativos incluem, sem limitação, enzimas, agonistas ou antagonistas de receptor, hormônios, fatores de crescimento, medula óssea autógena, antibióticos, agentes de anti-formação de adesão, agentes antimicrobianos, outros agentes farmacêuticos, e anticorpos. O termo "agente ativo" também é intencionado para incluir combinações ou misturas de dois ou mais agentes ativos, como definidos acima.
Tais componentes bioativos tipicamente estarão presentes em concentrações relativamente baixas, tipicamente abaixo de 10% em peso das composições, normalmente abaixo de 5% em peso, e muitas vezes abaixo de 1% em peso. Dois ou mais de tais agentes ativos podem ser combinados em uma única composição e/ou duas ou mais composições podem ser usadas para liberarem componentes ativos diferentes onde ditos componentes interagem no sítio de liberação. Agentes hemostáticos exemplares incluem trombina, fibrinogênio e fatores coagulantes. Agentes hemostáticos como trombina podem ser adicionados em concentrações variando, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 10.000 Unidades de trombina por mL de hidrogel, ou de cerca de 100 a cerca de 1.000 Unidades de trombina por mL hidrogel. As composições de primeiro e segundo polímeros também podem ser preparadas para conterem vários agentes de imagem tais como iodo, sulfato de bário, ou flúor, com o propósito de auxiliar na visualização das composições após administração via raios-X, ou 19F-MRI, respectivamente.
Agentes ativos preferidos para uso nas composições da presente invenção incluem fatores de crescimento, tais como fatores de crescimento transformante (TGFs), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), fatores de crescimento derivados de plaqueta (PDGFs), fatores de crescimento de epiderme (EGFs), peptídeos ativados por tecido conjuntivo (CTAPs), fatores osteogênicos, e análogos biologicamente ativos, e derivados de tais fatores de crescimento. Membros da família de supergenes de fator de crescimento transformante (TGF), que são proteínas regulatórias multifuncionais, são particularmente preferidos. Membros da família de supergenes de TGF incluem os fatores de crescimento transformante beta (por exemplo, TGF-/pl, TGF-/p2 , TGF-/p3); proteínas morfogenéticas de osso (por exemplo, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); fatores de crescimento de ligação de heparina (por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento de epiderme (EGF), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)); Inibinas (por exemplo, Inibina A, Inibina B); fatores de diferenciação de crescimento (por exemplo, GDF-1); e Ativinas (por exemplo, Ativina A, Ativina B, Ativina AB).
Fatores de crescimento podem ser isolados de fontes naturais ou nativas, tais como células de mamífero, ou podem ser preparados sinteticamente, tal como por técnicas de DNA recombinante ou por vários processos químicos. Em adição, análogos, fragmentos, ou derivados destes fatores podem ser usados, desde que exibam pelo menos alguma atividade biológica da molécula nativa. Por exemplo, análogos podem ser preparados pela expressão de genes alterados por mutagênese sítio-específica ou outras técnicas de engenharia genética.
Agentes biologicamente ativos podem ser incorporados na composição de matriz selante por misturação. Em uma modalidade, agentes ativos podem ser misturados em composições em pó de matriz selante em uma forma seca ou liofilizada. Em outra modalidade, esta mistura pode ser fixada em um suporte sólido tal como colágeno como descrito acima para as composições de matriz selante. Em outras modalidades, os agentes podem ser incorporados nas composições de matriz selante, como descrito acima, por ligação destes agentes com os grupos funcionais no primeiro ou segundo componente polímeros sintéticos. Processos para covalentemente ligar agentes biologicamente ativos tais como fatores de crescimento usando poli(etileno-glicóis) funcionalmente ativados são descritos em Patente U.S. de No. 5.162.430, comumente cedida, publicada aos 10 de Novembro de 1992, de Rhee et al. Tais composições preferivelmente incluem ligações que podem ser facilmente biodegradadas, por exemplo como um resultado de degradação enzimática, resultando na liberação do agente ativo para dentro do tecido alvo, onde ele exercerá seu efeito terapêutico desejado.
Um método simples para incorporar agentes biologicamente ativos contendo grupos nucleofílicos na composição de polímero reticulado envolve misturar o agente ativo com o primeiro componente, segundo componente, e componente formador de hidrogel antes da administração em um estado seco. Sob aplicação da composição de matriz selante no defeito de tecido e do contato com o fluido biológico, o agente biologicamente ativo reagirá com o segundo componente e será reticulado na matriz reticulada porosa dos primeiro e segundo componentes, à medida que o componente formador de hidrogel absorve o fluido biológico. Este procedimento resultará em ligação covalente do agente ativo na porção de matriz de polímero de componente reticulado da barreira de matriz selante que é formada, produzindo uma composição de liberação controlada elevadamente eficaz.
O tipo e a quantidade de agente ativo usado dependerão, dentre outros fatores, do sítio particular e da condição a ser tratada(o) e da atividade biológica e da farmacocinética do agente ativo selecionado.
V. Uso de Composições de Matriz Selante como Bioadesivos
As composições de matriz selante da presente invenção são geralmente adesivas e se ligam fortemente em tecidos, porque os grupos eletrofílicos do segundo componente reticulável reagem com os grupos nucleofílicos de colágeno no tecido do sítio alvo. Algumas composições de matriz porosa da invenção podem ter pegajosidade anormalmente alta. Assim, em adição ao uso como uma matriz barreira para hemostasia, as composições de matriz selante da presente invenção são úteis como bioadesivos para ligarem tecidos úmidos ou umedecidos sob condições fisiológica. Como aqui usado, os termos "bioadesivo", "adesivo biológico", e "adesivo cirúrgico" podem ser usados intercambiavelmente para incluírem composições biocompatíveis capazes de efetuarem ligação temporária ou permanente entre as superfícies de dois tecidos nativos, ou entre uma superfície de tecido nativo e uma superfície de tecido não-nativo ou uma superfície de um implante sintético.
Em um método geral para realizar a fixação de uma primeira
superfície em uma segunda superfície, a composição de matriz selante (por exemplo, na forma de folha ou pó seco) é aplicada em uma primeira superfície. A primeira superfície é então contatada com a segunda superfície, preferivelmente imediatamente, para realizar adesão entre as duas superfícies. Pelo menos uma das primeira e segunda superfícies é preferivelmente uma superfície de tecido nativo. Quando um componente formador de hidrogel mecanicamente estável é usado na composição, tal como a gelatina reticulada usada nos exemplos, a matriz porosa resultante exibe resistência mecânica aumentada contrariamente a uma composição contendo os primeiro e segundo componentes reticuláveis sozinhos. Assim, a resistência da adesão entre os das superfícies de tecido também é aumentada, porque a camada da matriz porosa entre os tecidos provavelmente se separará menos internamente sob estresses mecânicos fisiológicos.
As duas superfícies podem ser mantidas juntas manualmente, ou usando outro meio apropriado, enquanto a reação de reticulação estiver sendo processada até a completitude. Reticulação está tipicamente completa dentro de 5 a 60 minutos após aplicação da composição de matriz selante. Contudo, o tempo requerido para ocorrer a reticulação completa é dependente de numerosos fatores, incluindo os tipos e os pesos moleculares dos primeiro e segundo componentes reticuláveis e, mais particularmente, as concentrações eficazes dos dois componentes no sítio alvo (i.e., concentrações mais altas resultarão em tempos de reticulação mais rápidos).
Pelo menos uma das primeira e segunda superfícies é preferivelmente uma superfície de tecido nativo. Como aqui usado, o termo "tecido nativo" inclui tecidos biológicos que são nativos para o corpo do paciente específico sendo tratado. Como aqui usado, o termo "tecido nativo" inclui tecidos biológicos que têm sido elevados ou removidos de uma parte do corpo de um paciente para implantação em outra parte do corpo do mesmo paciente (tal como auxoenxertos de osso, autoenxertos de aba de pele, etc.). Por exemplo, as composições de algumas modalidades da invenção podem ser usadas para aderir um pedaço de pele de uma parte do corpo de um paciente para outra parte do corpo, como no caso de uma vítima de queimadura.
A outra superfície pode ser uma superfície de tecido nativo, uma superfície de tecido não-nativo, ou uma superfície de um implante sintético. Como aqui usado, o termo "tecido não-nativo" inclui tecidos biológicos que têm sido removidos do corpo de um paciente doador (que pode ser de mesma espécie ou de uma espécie diferente do paciente recipiente) para implante no corpo de um paciente recipiente (e.g., transplantes de órgãos e tecidos) . Por exemplo, as composições de polímero reticulado da presente invenção podem ser usadas para fixar uma válvula de coração de xenoenxerto no coração de um paciente e vedar ao redor da válvula de coração para prevenir vazamento.
Como aqui usado, o termo "implante sintético" inclui qualquer
material biológico intencionado para implantação no corpo de um paciente não incluído pelas definições acima para tecido nativo e tecido não-nativo. Implantes sintéticos incluem, por exemplo, vasos sangüíneos artificiais, válvulas cardíacas artificiais, órgãos artificiais, próteses de osso, lentículos implantáveis, enxertos vasculares, stents, e combinações de stent/enxerto, etc. VI. Uso das Composições de Matriz Selante em Adesões Preventivas
Outro uso das composições selantes da invenção é revestimento de tecidos com o propósito de prevenir a formação de adesões após cirurgia ou lesão em tecidos ou órgãos internos. Em um método geral para revestir tecidos para prevenir a formação de adesivos após cirurgia, os primeiro e segundo polímeros sintéticos são misturados com o polímero reticulado hidratável ou pré-misturados, então uma camada fina da mistura reacional é aplicada nos tecidos compreendendo, circundando, e/ou adjacente ao sítio cirúrgico antes de reticulação substancial ter ocorrido entre os grupos nucleofílicos no primeiro polímero sintético e os grupos eletrofílicos no segundo polímero sintético. Aplicação da mistura reacional no sítio de tecido pode ser por extrusão, aspersão, escovação, pulverização (como descrito acima) para composições em pó, pelo posicionamento de um filme fino ou folha fina da composição de matriz selante sobre o tecido, ou por qualquer outro meio conveniente.
Após aplicação da mistura reacional no sítio cirúrgico, reticulação é permitida continuar in situ antes do fechamento da incisão cirúrgica. Uma vez tendo a reticulação alcançado equilíbrio, tecidos que estão em contato com os tecidos revestidos não aderem nos tecidos revestidos. Neste instante de tempo, o sítio cirúrgico pode ser fechado usando meio convencional (suturas, etc.).
Em geral, composições que alcançam reticulação completa dentro de um período de tempo relativamente curto (i.e., 5-15 minutos após a mistura dos primeiro polímero sintético e segundo polímero sintético) podem ser preferidas para uso na prevenção de adesões cirúrgicas, de modo que o sítio cirúrgico possa ser fechado rela tão logo após a completitude do procedimento cirúrgico. Ademais, é preferido que um polímero reticulado hidratável com uma resistência mecânica relativamente alta seja usado nas composições, tal como a gelatina reticulada usada nos exemplos, aumente a estabilidade mecânica do revestimento.
Os exemplos seguintes descrevem a produção e a caracterização de um primeiro componente reticulável com um segundo componente reticulável e um componente formador de hidrogel para formar as composições de matriz selante, e são divulgados de modo a proporcionarem àquelas pessoas experientes na arte com uma redação completa e uma descrição completa de como preparar as modalidades preferidas dos conjugados, das composições, e dos dispositivos e não são intencionados para limitarem o escopo de o que os inventores consideram sua invenção. Esforços têm sido feitos para garantir acurácia com respeito aos números usados (e.g., quantidades, temperatura, peso molecular, etc.) mas alguns desvios e erros experimentais devem ser considerados. A não ser que seja indicado de outro modo, partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular médio, temperatura está em graus Centígrados, e pressão está na ou próxima da atmosférica. VII. Exemplos
Exemplo 1: Composições de Primeiro e Segundo componentes para Uso em Matriz Selante: Preparação de Composições de Multi-amino PEG Reticulado
As seguintes soluções de estoque de vários di-amino PEGs foram preparadas: dez (10) gramas de Jeffamine ED-2001 (obtida de Texaco Chemical Company, Houston, Tex.) foram dissolvidos em 9 mL de água. Dez (10) gramas de Jeffamine ED-4000 (também obtida de Texaco Chemical Company) foram dissolvidos em 9 mL de água. 0,1 grama de di-amino PEG (MW 3400, obtido de Shearwater Polymers, Huntsville, Ala.) foi dissolvido em 300 μί de água. Cada uma das três soluções de di-amino PEG preparadas acima foi misturada com soluções aquosas de SC-PEG trifuncionalmente ativado (TSC-PEG, MW 5.000, também obtido de Shearwater Polymers) como informado em Tabela 1, abaixo.
TABELA 1
Preparação de Composições de Polímero Reticulado
Di-amino PEG TSC-PEG + Solvente Aquoso_
50 μΐ, 0 mg + 50 μι de água
0 μΐ^ 10 mg+ 50 μι de PBS
50 μι IOmg+100 μι de PBS
250 μΙ,_50 mg + 500 μΙ, de PBS_
As soluções de di-amino PEG e TSC-PEG foram misturadas usando misturação de seringa-para-seringa. Cada um dos materiais foi extrusado da seringa e permitido endurecer por 1 hora a 37° C. Cada um dos materiais formou um gel. Em geral, os géis se tornaram mais macios com teor de água crescente; os géis contendo o teor de solvente aquoso mais (água ou PBS) foram mais firmes.
Exemplo 2: Composições de Primeiro e Segundo Componentes para Uso em Matriz Selante: Preparação de Composições de Poliflisina) Reticulada
Dez (10) miligramas de bromidrato de poli-L-lisina (MW 8.000, obtido de Península Laboratories, Belmont, Calif.) em 0,1 mL de tampão fosfato (0,2M, pH=6,6) foram misturados com 10 mg de SE-PEG tetrafuncionalmente ativado (MW 10.000, obtido de Shearwater Polymers, Huntsville, Ala.) em 0,1 mL de PBS. A composição formou um gel macio quase imediatamente. Exemplo 3: Composições de Primeiro e Segundo Componentes para Uso em Matriz Selante: Efeito do pH sobre a Formação de Gel de Formulações de Tetra-amino PEG/Tetra SE-PEG
Géis compreendendo várias concentrações de tetra-amino PEG e tetra SE-PEG em pH 6, 7, e 8 foram preparados em placas de petri. Após misturação dos tetra-amino PEG e tetra SE-PEG, as placas foram inclinadas repetidamente; o tempo de gelificação foi considerado como sendo o ponto no qual a formulação cessou de fluir. O efeito do pH sobre o tempo de geliflcação das várias formulações de tetra-amino PEG/tetra SE-PEG na
temperatura ambiente é mostrado em Tabela 2, abaixo.
TABELA 2
Efeito do pH sobre a Formação de Gel de Formulações de Tetra-amino PEG/Tetra SE-PEG Tetra-amino PEG Tetra SE-PEG pH Tempo de Geliflcação
Concentração (mg/mL) Concentração
(mg/mL)
20 6 >90,0 min 20 7 20,0 min 20 8 1,4 min 50 50 6 24,0 min 50 50 7 3 ,5 min 50 50 8 10,0 s 100 100 6 9,0 min 100 100 7 47,0 s 100 100 8 10,0 s 200 200 6 2,0 min 200 200 7 9,0 s 200 200 8 5,0 s
O tempo exigido para formação de gel diminui com o pH crescente e concentrações crescentes de tetra-amino PEG e de tetra SE-PEG. Exemplo 4: Avaliação de Materiais de Componente Formador de Hidrogel e Métodos de Reticulação e Medição de Intumescimento Percentual Partículas de gelatina foram permitidas intumescer em um
tampão aquoso (e.g., tampão fosfato de sódio 0,2 M, pH 9,2) contendo um agente reticulante (e.g., 0,005 a 0,5% em peso de glutaraldeído). A mistura reacional foi mantida refrigerada durante a noite e então foi enxaguada três vezes com água deionizada, duas vezes com etil-álcool, e permitida secar na temperatura ambiente. A gelatina reticulada, seca foi ressuspensa em um tampão aquoso em uma concentração de sólidos baixa (2-3%) na temperatura ambiente por um período de tempo fixado. Tampão estava em excesso substancial da concentração necessária para intumescimento em equilíbrio, e duas fases (uma fase de hidrogel e um tampão) estavam presentes. A suspensão contendo hidrogel úmido foi filtrada pela aplicação de vácuo sobre uma membrana de filtro de corte nominal de 0,8 μηι (Millipore, Bedford, Mass.). Após remoção de tampão estranho, o peso combinado do hidrogel úmido retido e a membrana de filtro úmida foi registrado. O hidrogel e a membrana foram então secos a aproximadamente 120°C por pelo menos duas horas, e o peso combinado do resíduo de hidrogel sem membrana de filtro umedecida e a membrana de filtro seca foi registrado. Várias medições de amostras da membrana de filtro úmida sem resíduo de hidrogel e de membrana de filtro seca em hidrogel também foram realizadas e foram usadas para deduzir o peso líquido de hidrogel úmido e de hidrogel seco. "Intumescimento percentual" foi então calculado como segue:
Intumescimento percentual = 100 X [(peso úmido de hidrogel- peso seco de hidrogel)/peso seco de hidrogel]
Medições de intumescimento foram conduzidas pelo menos três vezes e tomadas na média para uma dada amostra de gelatina. O valor de intumescimento percentual para amostras ressuspensas em tampão por 18 a 24 h antes da medição de peso úmido foi definido como "intumescimento em equilíbrio".
Os materiais de gelatina reticulada resultantes exibiram valores de intumescimento em equilíbrio dentro da faixa de 400% a 1.300%. O grau de intumescimento em equilíbrio dependeu do método e da extensão de reticulação. Exemplo 5: Componentes Formadores de hidrogel para Uso em uma Matriz Selante: Produto Polimérico Reticulado Hidratável Composto de Gelatina Reticulada Usando EDC
Gelatina (Atlantic Gelatin, General Foods Corp., Woburn, Mass.) foi permitida se dissolver em água destilada a de 1 a 10% de sólidos (p/p) (mais preferivelmente a 8%) a 70°C. l-Etil-3-(3-dimetil-amino-propil)- carbodiimida (EDC) (Sigma, St. Louis, Mo.) a de 0,2% a 3,5% (ou 0,2%) a 0,3%) foi então adicionada. O hidrogel resultante formado sob agitação foi deixado na temperatura ambiente por uma hora. O hidrogel foi seco usando um sistema de secagem por congelamento Freezone 12, (Labconco, Mo.) e moído finamente utilizando um Misturador Waring modelo No. 31BC91 (VWR, Willard, Ohio). A composição polimérica seca foi então carregada para dentro de seringas e equilibrada com tampão. O intumescimento em equilíbrio determinado foi de pelo menos 1.000%. Os resultados são mostrados em Tabela 3.
TABELA 3 Gelatina (mg) EDC Intumescimento (%) 500 (8%) 13,5 mg (0,25%) 1.080 500 (8%) 13,5 mg (0,25%) 1.126 100 (7,4%) 0,945 mg (0,35%) 1.620 100 (7,4%) 9,45 mg (3,5%) 1.777
Exemplo 6: Componentes Formadores de Hidrogel para Uso em uma Matriz Selante: Produto Polimérico Reticulado Hidratável Composto de Gelatina e PolifÁcido L-Glutâmico), Reticulado Usando EDC
Gelatina (Atlantic Gelatin, General Foods Corp., Woburn, Mass.) foi permitida se dissolver em água destilada a de 1 a 10% de sólidos(p/p) (mais preferivelmente a de 6 a 8%) a 70° C. 0 a 10% (p/p) (mais preferivelmente 2-5%) de Poli(ácido-L-glutâmico) (PLGA) (Sigma, St. Louis, Mo.) e l-Etil-3-(3-dimetil-lamino-propil)-carbodiimida (EDC) (Sigma) a de 0,2 a 3,5% (ou 0,2 a 0,4%o) foram então adicionados. O hidrogel resultante formado sob agitação foi deixado na temperatura ambiente por uma hora. O hidrogel foi permitido intumescer em solução salina em excesso por um período de tempo fixado (por exemplo 20 h). O hidrogel foi então filtrado por aplicação de vácuo sobre uma membrana de filtro (Millipore, Bedford, Mass.)· O intumescimento em equilíbrio determinado foi de pelo menos 1500%. Os resultados são mostrados em Tabela 4.
TABELA 4
Gelatina (mg) PLGA (mg) EDC Intumescimento (%) 375 (6%) 125 (2%) 13,5 mg (0,25% 1.510 375 (6%) 125 (2%) 13,5 mg (0,25%) 1.596 250 (4%) 250 (4%) 13,5 mg (0,25% 2.535 250 (4%) 250 (4%) 13,5 mg (0,25% 2.591 250 (4%) 250 (4%) 13,5 mg (0,25% 2.548 250 (4%) 250 (4%) 13,5 mg (0,25% 2.526 200 (3,2%) 300 (4,8%) 13,5 mg (0,25%) 2.747 200 (3,2%) 300 (4,8%) 13,5 mg (0,25%) 2.677 200 (3,2%) 300 (4,8%) 13,5 mg (0,25%) 2.669 150(2,4%) 350 (5,6%) 13,5 mg (0,25%) 3.258 150(2,4%) 350 (5,6%) 13,5 mg (0,25%) 3.434 150 (2,4%) 350 (5,6%) 13,5 mg (0,25%) 3.275 75 (5,5%) 25 (1,9%) 0,945 mg (0,35%) 2.437 50 (3,7%) 50 (3,7%) 0,945 mg (0,35%) 2.616 (1,9%) 75 (5,5%) 0,945 mg (0,35%) 5.383 75 (5,5%) 25 (1,9%) 9,45 mg (3,5%) 1.976 50 (3,7%) 50 (3,7%) 9,45 mg (3,5%) 2.925 (1,9%) 75 (5,5%) 9,45 mg (3,5%) 4.798
Exemplo 7: Componentes Formadores de Hidrogel para Uso em uma Matriz Selante: Produção de um Hidrogel Polimérico Reticulado Hidratável Fragmentado
Córion bovino (Spears Co. PA) foi agitado em uma solução aquosa de hidróxido de sódio (Spectrum Chemical Co., CA) (0,1 Ma 1,5 M, ou 0,4 a 1,2M) por um período de uma a 18 horas (ou uma a quatro horas) na temperatura de 2°C a 3O0C (preferivelmente 22°C a 30°C). A pasta de córion foi então neutralizada usando um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfurico (Spectrum Chemical Co., CA.) e a fase líquida neutralizada foi então separada do córion insolúvel por filtração através de uma peneira. O córion foi então lavado com água não-pirogênica e um álcool tal como isopropil-álcool (Spectrum Chemical Co., CA.). Após três a doze lavagens, o córion foi suspenso em água não-pirogênica e a pasta de córion, água foi então aquecida para 50°C a 90°C preferivelmente 60°C a 80°C para termicamente gelatinizar o córion. Durante o ciclo de gelatinização, o pH da pasta de córion, água foi ajustado e controlado para de pH 3 a pH 11, ou pH 7 a pH 9. Também, o córion insolúvel na pasta pode ser quebrado por agitação e/ou homogeneização. A quebra pode ocorrer antes ou após o ciclo de gelatinização térmica. A gelatinização térmica foi conduzida por uma a seis horas. Após gelatinização, a pasta foi clarificada por filtração. A pasta de gelatina foi desaguada por secagem em ar a de 15°C a 40°C, preferivelmente 20°C a 35°C. A gelatina seca, onde seco implica um teor de umidade menor do que 20% em peso, foi então quebrada por moagem. Gelatina seca foi adicionada em uma solução aquosa fria (5°C
a 15°C) contendo glutaraldeído (Amresco hie, OH.) a de 0,0025% a 0,075% em peso e em um pH entre 7 e 10. A concentração de gelatina nesta solução ficou entre 1% e 10% em peso. O glutaraldeído reticula os grânulos de gelatina durante um período de uma a 18 horas após as quais a gelatina foi separada da fase aquosa por filtração ou sedimentação. As partículas de gelatina foram então adicionadas em uma solução aquosa contendo 0,00833% a 0,0667% em peso de boro-hidreto de sódio (Spectrum Chemical Co., CA.) com uma concentração de gelatina de novo estando entre 1% e 10% em peso e o pH estando entre 7 e 12, ou entre 7 e 9. Após uma a seis horas, a gelatina reticulada foi separada da fase aquosa por filtração ou sedimentação. A gelatina pode então ser ressuspensa em água não-pirogênica com concentração de gelatina estando entre 1% e 10% em peso para remover agentes redutores e reticulantes residuais seguido por separação da fase aquosa por filtração ou sedimentação. Coleta final da gelatina reticulada foi feita sobre uma peneira ou tela de filtro e a gelatina recebeu um enxágüe final com água não-pirogênica. A gelatina reticulada, úmida foi então deixada em uma câmara de secagem a de 15°C a 40°C. Gelatina reticulada, seca (i.e. gelatina reticulada com um teor de umidade abaixo de 20% em peso) foi removida da câmara de secagem e então moída usando um moinho de moagem mecânica para produzir um pó com uma distribuição de tamanhos de
partícula de 0,020 mm a 2,000 mm.
Exemplo 8: Pó Selante Hemostático Seco de Ação Rápida
Um pó selante hemostático seco de ação rápida foi preparado pela combinação de um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável, e um componente formador de hidrogel. O primeiro polímero reticulável (PEG-A) foi um pó de PEG-succinimidil, o segundo polímero reticulável (PEG-B) foi um pó de PEG-tiol, o componente formador de hidrogel foi um pó de gelatina reticulada. Exemplo 9: Almofada de Selante Seco de Ação Rápida
Uma almofada de selante seco de ação rápida foi preparada pela combinação de um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável, e um componente formador de hidrogel. A composição resultante, uma composição em pó de matriz selante, foi posicionada sobre uma esponja de colágeno liofilizado, e aquecida a 60-70°C por cerca de 1-2 minutos. A matriz em pó seco fundiu ligeiramente neste aquecimento, fixando-se na superfície da esponja de colágeno, formando assim uma almofada de matriz selante. Alternativamente, a composição de matriz selante pode ser fixada no suporte usando agentes aglutinantes, ou outros excipientes conhecidos nas artes farmacêuticas. Em geral, a técnica usada para fixar a composição de matriz selante no suporte pode depender dos primeiro e segundo componentes e do componente formador de hidrogel da composição de matriz selante. Modalidades de almofada de matriz selante da presente invenção proporcionam um formato conveniente pelo qual as composições de matriz selante podem ser manuseadas e liberadas para um sítio cirúrgico via uma esponja ou outro meio de suporte adequado. Exemplo 10: Pó Selante Para Tratar Punctura de Artéria Esplênica
FIGS. 7A-E ilustram a aplicação de uma composição de matriz selante para tratar uma punctura de artéria esplênica de acordo com as modalidades da presente invenção. O porco foi heparinizado para aproximadamente 3X linha base. Como representado em FIG. 7A, uma punctura de artéria esplênica foi cirurgicamente induzida em um porco com uma agulha de 18g 700. Após a punctura, sangramento excessivo 705 foi observado da artéria 710. Como mostrado em FIGS. 7B e 7C, aproximadamente 700 mg de uma composição de matriz selante em pó 720 foram aplicados no sítio de punctura via uma seringa 730, e cuidadosamente comprimidos ou posicionados contra o sítio por dois minutos usando um dedo vestido com luva 740. O pó selante formou um coágulo 750 que foi observado em interromper adequadamente o sangramento. O sítio foi irrigado 5 minutos após a aplicação com um dispositivo de irrigação 760, como ilustrado em FIG. 7D, e excesso de composição em pó foi removido por lavagem. Quando o coágulo foi agarrado com fórceps, ele pareceu aderir bastante bem no tecido e teve boa integridade. Como mostrado em Fig. 7E, o coágulo 750 foi removido 44 minutos após aplicação, por despela com fórceps, sangramento recomeçado 715 foi observado.
Exemplo 11: Pó selante Para Tratar Ressecção Hepática
FIGS. 8A-E ilustram a aplicação de uma composição de matriz selante para tratar uma ressecção hepática de acordo com as modalidades da presente invenção. Um porco foi heparinizado para aproximadamente 3X linha base. Como mostrado em FIG. 8A, a ponta 800, ou extremidade, do lobo médio do fígado 805 foi ressecada no porco usando tesoura 810. Após ressecção , sangramento excessivo 815 foi observado no sítio. Como representado em FIG. 8B, aproximadamente 6 mL (2 g) de uma composição de matriz selante 820 foram aplicados no sítio, e mantidos no lugar com a ponta de uma seringa 825 por 2 minutos. Como mostrado em FIG. 8C, um dedo vestido de luva pode ser usado para comprimir ou manter o pó contra a lesão. O pó selante formou um coágulo 835 que foi observado em interromper adequadamente o sangramento. O sítio foi irrigado 8 minutos após a aplicação com um dispositivo de irrigação 840, como ilustrado em FIG. 8D. Quando o coágulo foi agarrado com fórceps, ele pareceu aderir bem no tecido e teve integridade boa. O coágulo 835 foi removido 28 minutos após aplicação, por despela com fórceps 845, e sangramento reiniciado 850 foi observado. Exemplo 12: Pó selante Para Tratar Lesão Esplênica
Uma lesão esplênica foi cirurgicamente induzida em um porco com uma punção de tecido de biopsia de 6 mm, e o núcleo de tecido foi removido com tesoura. O porco foi heparinizado para aproximadamente 2,5X linha base. Após punção de tecido, sangramento excessivo foi observado do baço. Aproximadamente 700 mg (2 mL) de uma composição de matriz selante em pó foram aplicados na punctura usando a extremidade de uma seringa de 12 mL. Não foi usada compressão para manter o material no lugar. O pó selante formou um coágulo que foi observado em parar adequadamente o sangramento. O sítio foi irrigado 4 minutos após aplicação. Quando o coágulo foi agarrado com fórceps, ele pareceu aderir bastante bem no tecido e teve integridade boa. O coágulo foi removido 25 minutos após aplicação, por despela, e sangramento reiniciado foi observado. Exemplo 13: Teste de Tensão Mecânica
Barreira de matriz selante foi preparada pela reação de 0,60 a 0,65 g de uma composição de matriz selante em pó com 1 mL de plasma porcino em um molde de plástico. A mistura foi permitida curar na temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Ambas as extremidades de um bloco de gel de 3 cm χ 1 cm χ 0,3 cm foram unidas com fita de cola de cianoacrilato para criar espaços de agarrar para puxar à parte (1 cm χ 1 cm). As extremidades de fita foram agarradas com as garras pré- montadas. Um instrumento testador Chatillon TCD2000 foi usado para aplicar um teste de estresse normal na forma retangular de gel até fratura, para determinar a resistência à tração. Força de pico (N) e deflexão na carga máxima (mm) foram medidas para estender o gel até ruptura. A área superficial efetiva do gel foi 1 cm χ 0,3 cm, e o comprimento efetivo original do gel foi 1 cm. A resistência à tração do gel selante foi aproximadamente 15,3 N/cm . Um teste similar foi realizado em uma composição de gel incluindo um primeiro componente reticulável e um segundo componente reticulável, na ausência de um componente formador de hidrogel, a resistência à tração observada foi de aproximadamente 5,1 N/cm2. Exemplo 14: Teste de Resistência à Despela
Em algumas modalidades, um pó misto inclui primeiro e segundo componentes reticuláveis e um componente formador de hidrogel, e é auto-polimerizável à medida que se dissolve em um líquido fisiológico tal como sangue ou outro fluido corporal. O material pode aderir firmemente em um tecido ou outro sítio de aplicação por ligação covalente. A resistência mecânica da aderência em tecido pode ser examinada usando um jigue mecânico para puxar uma matriz selante de um tecido tal como pele. Neste exemplo, múltiplos testes de tração foram realizados após formação de barreiras de matriz selante como segue. Uma série de pós de três componentes contendo um primeiro componente reticulável (glutarato de pentaeritritol-poli(etileno-glicol)-éter-tetra-succinimidila) e um segundo componente reticulável (pentaeritritol-poli(etileno-glicol)-éter tetra-tiol), e uma gelatina reticulada (FloSeal™) foi preparada, por misturação dos componentes reticuláveis e a gelatina reticulada em três concentrações diferentes (10%, 20%, e 30% do componente reticulável). Cerca de 0,40 g a cerca de 0,45 g do pó de três componentes foi adicionado em cerca de 0,6 mL de plasma porcino em um molde de plástico de 3 cm χ 1 cm χ 0,3 cm posicionado sobre o topo de uma amostra de pele de galinha, e permitido curar na temperatura ambiente por aproximadamente 60 minutos. Uma barreira de matriz selante formou e firmemente aderiu na pele. A barreira de matriz selante formada foi colada em uma placa que foi segurada em um instrumento testador Chatillon TCD200. Força de pico máxima (N) foi medida como pele que foi puxada da barreira de matriz selante. Um aumento na resistência de adesão foi observado em estar quase linearmente correlacionado com um aumento em concentração da mistura de PEG (primeiro e segundo componentes reticuláveis). Resultados são mostrados
em Tabela 4A.
Tabela 4A Concentração de mistura de PEG Pele Velocidade, mm/min Tempo de Cura, min Lado de puxar, cm Força N 10% galinha 12,7 80 1 2,00 10% galinha 12,7 80 1 2,10 10% galinha 12,7 80 1 1,70 Média 1,93 Desvio Padrão 0,21 20% galinha 12,7 60 1 3,24 20% galinha 12,7 60 1 2,13 20% galinha 12,7 60 1 3,41 20% galinha 12,7 70 1 2,10 Média 2,72 Desvio Padrão 0,71 30% galinha 12,7 70 3,86 30% galinha 12,7 70 7,86 30% galinha 12,7 80 1,53 30% galinha 12,7 80 2,65 30% galinha 12,7 80 2,59 30% galinha 12,7 80 3,83 30% galinha 12,7 105 3,32 30% galinha 12,7 107 3,00 Média 3,58 Desvio Padrão 1,89
Exemplo 15: Preparação de Colágeno Fibrilar Para Apoio de Esponja de
Almofada Fundida
Uma primeira amostra de colágeno fibrilar foi preparada como segue. 40 g de NaOH foram dissolvidos em 450 cm3 de H2O na temperatura de 25°C. Aproximadamente 50 g de córion bovino fatiado foram adicionados na solução de NaOH. O córion foi agitado por 80 minutos. A solução de NAOH foi decantada e o córion foi lavado com H2O. O córion foi dissolvido em HCl 2M trazendo o pH para dentro da faixa de 2,3 a 2,4. Agitação foi continuada por 18 horas. 1.250 mL de colágeno espesso em solução (CIS) foram titulados para pH 7,25 com NaOH IM a 18°C. Fibra de colágeno foi formada durante um período de 10 horas, e filtrada. 240 mL de [sic] foram precipitados em pH 7,4, e reticulados com 33 μΐ. de solução de glutaraldeído (GA) 25% a 8°C por 23 horas. Colágeno fibrilar foi liofilizado usando um Liofilizador Virtis por um ciclo de receita.
Uma segunda amostra de colágeno fibrilar foi preparada como segue. Colágeno fibrilar foi reticulado usando 240 g de solução viscosa (e.g. CIS). A solução foi diluída pela adição de 60 cm3 de H2O. O pH foi elevado para 9,2 pela adição de cerca de 1,8 cm3 de NaOH 2M. A temperatura da solução foi ajustada para 8°C, e 33 μL de GA 25% foram adicionados. A solução foi agitada por 23 horas, e cerca de 54 g de fibras precipitadas foram obtidos. Colágeno fibrilar foi liofilizado usando um Liofilizador Virtis por um ciclo de receita.
Exemplo 16: Destamponamento do Componente Formador de Hidrogel
Em algumas modalidades, pode ser desejável remover o sal de fosfato de um componente formador de hidrogel tal como FloSeal™ de modo que o pH do componente formador de hidrogel possa ser facilmente influenciado pelo líquido circundante . Reticulação in-situ de componentes formadores de hidrogel pode ajudar na adesão de um composto de matriz selante em tecido após aplicação. Em alguns casos, a adesão pode ser mais eficaz em certos valores de pH. Por exemplo, alguns materiais baseados em gelatina podem sofrer adesão mais prontamente em valores de pH menores do que 6 ou 7. FloSeal™ foi lavado com H2O em uma razão de 1:50, e pasta teve pH ajustado ou foi acidulada com HCl 0,0 IM ou O5OlM NaOH para um pH entre 2 e 7. Bolo de gelatina úmida foi filtrado e seco em forno de ar forçado a 32°C por 12 a 20 horas e ligeiramente moído com almofariz e pilão. Pó de gelatina seco foi adicionado na solução de PEG misturado para reticulação in situ. Uma pasta foi misturada por 30 segundos e imediatamente aplicada na superfície de papel de pesagem totalmente saturado com tampão fosfato 25 m em pH 7,4. Tempos de polimerização foram registrados, e os resultados são mostrados em Tabela 5.
Tabela 5 Amostra pH de FloSeal™ pH de tampão para PEG (A/B) Tempo (minutos) de gelificação 1 7,6 6 3 2 7,6 6 5 3 6,0 6 30 4 6,5 6 20 4,0 6 90
Exemplo 17: Preparação de Bolo de PEG
Em uma modalidade, 0,8g de pó de PEG-succinimida e 0,8g de pó de PEG-tiol foram totalmente misturados, e adicionados em um frasco de fundo redondo de 100 mL que foi totalmente carregado com N2. O pó misturado foi fundido em um banho de óleo a 40°C-50°C com agitação manual cuidadosa por 30 minutos, e permitido esfriar. Um filme sólido foi removido do frasco usando uma espátula. Em outra modalidade, um pó misturado de PEG-succinimida e PEG-tiol foi dissolvido em uma solução ácida de colágeno (e.g. 0,3%) ou gelatina (e.g. 2%), e liofilizado. É considerado que o colágeno fibrilar ou a gelatina pode ajudar a soltar a matriz e melhorar o manuseio do bolo de PEG.
Em uma composição comparativa, 1,2 g de fibra de colágeno foram dissolvidos em 100 cm3 de HCl de pH 2, aquecidos em um banho de água a 3 50C por 1 a 2 horas, e diluídos com HCl de pH 2 para alcançar um produto de CIS 0,3%. 0,2 g de PEG-succinimida e 0,2g de PEG-tiol foram dissolvidos em 2 cm de CIS 0,3%. A mistura resultante foi derramada em uma bandeja, e liofilizada através de um ciclo de 22 horas para produzir um bolo de PEG. Em ainda outra modalidade, 2 g de gelatina foram dissolvidos
o
em 100 cm de HCl de pH 2, em um banho de água a 35°C. 4 g de uma mistura de pó de PEG de dois componentes foram dissolvidos em 2 cm3 de solução de gelatina solution, e liofilizados para produzir um bolo de PEG.
Em uma modalidade relacionada, bolos de PEG foram preparados pela liofilização de soluções misturadas de PEG-SG, PEG-SH, e colágeno em pH 2,0. Estudos em animal foram realizados sobre cápsulas de fígado abradadas em um modelo porcino heparinizado.Duas goras de tampão fosfato 0,2M (pH 9,0) foram adicionadas na superfície de fígado, que estava sangrando lentamente. Um pedaço de bolo foi posicionado sobre o sítio sem qualquer compressão. Em 5 e 10 minutos, a adesão de cada um dos bolos de PEG no sítio foram testadas. Foi observada que a atividade de PEG-SG não foi reduzida durante o processo de preparação, e que o bolo de PEG aderiu no tecido de fígado abradado por ligação covalente. A composição e o desempenho in vivo das amostras testadas são resumidos em Tabela 6.
Tabela 6 Amostra Concentração Concentração Concentração Concentração Massa % Desempenho de PEG-GS de PEG-SH de gelatina de CIS (%, colágeno in (%, p/v) (%, p/v) (%, p/v) p/v) em PEG após vivo (adesão) liofilização 1 20 20 2 0 1,0% Excelente 2 20 20 0 0,29 1,5% Excelente 3 20 20 0 0,52 2,6% Boa
Exemplo 18: Material de Bolo de PEG Pulverizado
400 mg de CoSeal™ pré-misturado, 1 g de FloSeal™ (e.g. pH
7,1 a 9,5; diâmetro de partícula de 70 a 400 μηι), e 2 a 3 cm3 de H2O foram combinados em uma pasta misturada, e liofilizados sob um ciclo de 22 horas para formar um bolo. Como mostrado em FIG. 9, o bolo 900 foi então quebrado 910, triturado, e transformado em pó 920, e adicionado em uma seringa 930 (e.g. seringa de 5 cm3 ou 10 cm3). A ponta do cilindro da seringa 940 foi removida com uma lâmina, e a mistura em pó 920 foi aplicada em um sítio de lesão 950, e atividade de selante foi observada in situ. Resultados exemplares são discutidos em Exemplos 10-12. Em outra modalidade, bolos foram preparados a partir de uma pasta de três componentes como descrito em Tabela 7. Tabela 7 Amostra PEG de Dois Componentes Pré- Misturados FloSeal™ H2O PEG % 1 360 mg 500 mg 2,3 cm3 42% 2 200 mg 500 mg 1,2 cm3 48%
Resultados de teste sobre as formulações exemplares de
acordo com algumas modalidades revelaram as seguintes características em
Tabela 8.
Tabela 8 Amostra FloSeal™ pH Peso de (razão) FloSeal™ Peso de PEG Misturado Diâmetro de partícula de FloSeal™ 1 9,2 5g 2,5 g 294 μιτι 2 7,7 5g 2,5 g 308 μπι
Exemplo 19: Preparação de Almofadas Fundidas de Composição de Matriz
Selante
Almofadas de PEG foram preparadas com pré-misturas fundidas de CoSeal™. Pós de três componentes foram preparados por misturação de pó de FloSeal™ de valores de pH diferentes e CoSeal™ pré- misturado (e.g. ambos os componentes de PEG na forma de pó) de acordo com várias razões em peso. Esponjas de colágeno liofílizado foram usadas como uma almofada de suporte auxiliar para montar a mistura de três componentes fundida. Em uma modalidade, como mostrado em FIG. 10, 0,5 a 1 g de composição de matriz selante 1000 foi posicionado sobre o topo de uma seção de 3 cm X 3 cm de esponja 1010. A esponja e a matriz selante foram cozidas em um forno a de 60 a 70°C por 1 a 2 minutos, e permitidas esfriar em um dessecador para minimizar ou evitar contato com o ar. Foi observado que o pó de matriz selante forma um filme grosso e fixa na esponja para formar uma almofada fundida 1020. Em modalidades relacionadas, várias esponjas foram preparadas, cada uma tendo dimensões de 3 cm X 3 cm X 0,3 cm. Algumas esponjas foram revestidas com uma mistura de três componentes de primeiro e segundo componentes reticuláveis e um componente formador de hidrogel. Alguns esponjas foram revestidas apenas com uma mistura de dois componente de primeiro e segundo componentes reticuláveis. Todas as almofadas fundidas foram testadas in situ em um sítio de lesão de fígado. Resultados são mostrados em Tabela 9.
Tabela 9 Amostra de esponja de bolo fundida Formulações de três componentes Desempenho in vivo pH de FloSeal™ peso (g) de FloSeal™ peso (g) de CoSeal™ Peso de três componentes montados sobre esponja (g) Fluxo de Sangramento 1 9 0,5 0,2 0,4 mínimo ou sem selagem 2 8 0,5 0,2 0,4 mínimo ou sem selagem 3 8 0,5 0,2 0,4 mínimo ou sem selagem 4 n/a 0 0,5 0,4 mínimo ou sem selagem n/a 0 0,5 0,4 mínimo ou sem selagem 6 9 1 0,4 0,8 selagem
Em modalidades relacionadas, várias composições em pó foram preparadas. Algumas composições incluíram uma mistura de três componente s de primeiro e segundo componentes reticuláveis e um componente formador de hidrogel. Algumas composições incluíram apenas uma mistura de dois componentes de primeiro e segundo componentes reticuláveis. Todas as composições foram testadas in situ em um sítio de lesão de fígado. Resultados são mostrados em Tabela 10.
Tabela 10 Amostra Formulações de três componentes Desempenho in vivo pH de FloSeal™ peso (g) de FloSeal™ peso (g) de CoSeal™ Peso de três componentes aplicados na lesão (g) Fluxo de sangramento 1 9 0,5 0,2 0,4 a 0,5 mínimo ou sem selagem 2 8 0,5 0,2 0,4 a 0,5 mínimo ou sem selagem 3 9 0,5 0,2 0,4 a 0,5 mínimo ou sem selagem 4 n/a 0 0,5 0,4 a 0,5 mínimo ou sem selagem n/a 0,01 lisina 0,5 0,4 a 0,5 mínimo ou sem selagem Exemplo 20: Efeito de Radiação-γ Sobre o Desempenho In vivo
Composições de matriz selante em pó e composições a de matriz selante montadas em esponja foram preparadas e algumas foram γ- irradiadas para determinar os efeitos de raios-γ sobre o desempenho in vivo. Nenhuns efeitos foram observados, como mostrado em Tabela 11.
Tabela 11 Amostra de esponja Formulações de três componentes Desempenho in vivo PH deFloSeal™ peso (g) de FloSeal™ peso (g) de CoSeal™ Peso de três componentes montados sobre esponja (g) Fluxo de Sangramento 1 9 0,5 0,2 0,7 selagem 2 8 0,5 0,2 0,7 selagem 3(γ) 9 0,5 0,2 0,7 selagem 4(γ) 8 0,5 0,2 0,7 selagem 9 0,5 0,2 0,7 selagem 6 8 0,5 0,2 0,65 selagem 7 8 0,5 0,2 0,6 selagem Amostra de Pó Formulações de três componentes Desempenho in vivo pH de FloSeal™ peso (g) de FloSeal™ Fluxo de Sangramento Peso de três componentes aplicados sobre lesão (g) Fluxo de Sangramento 1 9 0,5 0,2 0,5 selagem 2 8 0,5 0,2 0,5 selagem 3(γ) 9 0,5 0,2 0,5 selagem 4(γ) 8 0,5 0,2 0,5 selagem
Exemplo 21: Efeito de pH Sobre Desempenho In vivo
Estudos in vivo foram realizados para avaliar o efeito de valores de pH de um componente formador de hidrogel, e o efeito de métodos de aplicação manual, sobre reticulação in situ. Um Floseal™ de pH 6,75 em uma primeira composição selante e um FloSeal™ de pH 9,5 em uma segunda composição selante foram comparados. Em alguns casos, a composição de matriz selante foi manualmente mantida contra a lesão, e em outros casos a composição de matriz selante foi aplicada em ou posicionada sobre a lesão sem segurá-la. A composição tendo Floseal™ de pH 6,75 pareceu proporcionar tempo de reação mais lento de cerca de 10 a 30 segundos do que a composição tendo Floseal™ de pH 9,5. Resultados de estudo exemplar são mostrados em Tabela 12. E considerado que o pH de um componente formador de hidrogel pode desempenhar um papel nos estágios iniciais de uma reação de reticulação. O pH de um componente formador de hidrogel pode afetar a velocidade de formação de gel em um ambiente úmido (e.g. onde sangramento já está ocorrendo). Em alguns casos, se reticulação não ocorre suficientemente rápida, a composição selante pode ser solta do sítio de lesão.
Tabela 12 Amostra de pó Formulações de três componentes Desempenho in vivo pH de FloSeal™ peso (g) de FloSeal™ Fluxo de Sangramento Peso de três componentes aplicados em lesão (g) Fluxo de Sangramento Sítio de aplicação / método P 7 0,5 0,2 0,5 sem selagem quadrado de fígado (sem segurar) P 9 0,5 0,2 0,5 selagem quadrado de fígado (sem segurar) P 7 0,5 0,2 0,5 selagem quadrado de fígado (segurando) P 9 0,5 0,2 0,5 selagem quadrado de fígado (segurando) P 7 0,5 0,2 0,5 selagem veia esplênica (segurando) P 9 0,5 0,2 0,5 selagem veia esplênica (segurando)
Exemplo 22: Uso de SURGIFOAM™ como Componente Formador de Hidrogel
Misturas de COHl02 em pó (pentaeritritol-tetraquis-[l-(l oxo-5'-succinil-pentato)-2-poli(oxietileno)glicol]-éter), COH2C)6 em pó (pentaeritritol-tetraquis-[mercapto-etil-poli(oxietileno)glicol]-éter), e Pó de Gelatina Absorvível SURGIFOAM™ (Ethicon, Somerville, NJ) foram misturadas em razões de 1:1:2, 1:1:4, e 1:1:8 em peso e adicionadas em seringas de 5 mL modificadas até enchimento. As misturas resultantes foram pós de fluidez livre, substancialmente secos. Para cada composição, dois gramas foram aplicados com compressão cuidadosa em uma lesão cirurgicamente criada (aproximadamente 1 cm χ 1 cm χ 0,3 cm de profundidade) sobre o fígado de um porco. Para cada uma das composições, compressão foi removida após um minuto. Os COHl02 e COH2Oó em cada composição reagiram um com o outro no ambiente úmido da lesão, criando um hidrogel reticulado que incorporou o pó SURGIFOAM™ e fisicamente selaram o sítio de lesão. Nenhum sangramento foi observado de qualquer um dos sítios tratados com as composições. Após irrigação das lesões tratadas com solução salina 5 minutos após aplicação, nenhum ressangramento foi observado. Exame dos sítios tratados dois horas mais tarde também não mostrou sangramento.
Exemplo 23: Desempenho in vivo de Composição de Matriz Selante com Agente Coagulante
Um pó de composição de matriz selante foi preparado, contendo FloSeal™ e CoSeal™ (pré-misturados) em uma razão em peso de 4:1. Em algumas modalidades, esta razão proporciona um grau de reticulação eficaz para alcançar níveis desejados de polimerização química e aderência da composição em tecido. Pó de trombina foi adicionado na composição em pó de matriz selante em várias concentrações. A mistura resultante foi testada em um estudo animal em várias concentrações. A mistura resultante foi testada em um estudo animal que envolveu medição de escores de sangramento em quadrados de fígado e comparação de eficiência hemostática da mistura resultante com composições de matriz selante que não continham trombina.
Materiais de teste incluíram 0,1 g de pentaeritritol- tetraquis[mercapto-etil-poli(oxietileno)]-éter, 0,1 g de Pentaeritritol- tetraquis[l-r-oxo-5'-succinimidil-pentanoato)-2-poli(oxoetileno)-glicol]-éter, 0,8 g de partícula de gelatina reticulada (FloSeal™), e várias concentrações (5k, 2,5k, l,25k, e 0,625 k u/g) de trombina. Em um experimento de misturação, os quatro componentes da mistura resultante foram misturados com um misturador de tambor volteador. Em um experimento de reconstituição, quatro mL de solução de trombina (1250 u/mL) foram misturados com 0,8 g de FloSeal, e então secos por congelamento por 22 h. Então a mistura seca foi misturada com pó CoSeal™ usando um misturador de tambor volteador. Sem estar ligado a qualquer teoria particular, é considerado que formulação de trombina contém moléculas de trombina que têm penetrado dentro da matriz de FloSeal™ de modo que a trombina pode permanecer na barreira de matriz selante para intensificar a eficácia hemostática. Em um experimento de almofada, uma almofada foi preparada pela montagem da mistura de quatro componentes resultante (composição de matriz selante mais trombina) sobre o topo de uma esponja Gelfoam, fundindo a mistura, e permitindo que ela esfriasse e solidificasse. A temperatura de forno foi ajustada a de cerca de 60°C a cerca de 65°C por cerca de um minuto.
Em um teste in vivo, um animal foi heparinizado para ativar o tempo de coagulação para alcançar 3-5 vezes mais alto do que a linha base. Formulações foram examinadas sobre o espaço de sangramento de quadrado de fígado (1 cm χ 1 cm χ 0,2 cm) que foi cirurgicamente produzido sobre um fígado porcino. A lesão foi irrigada imediatamente após a leitura de 5 minutos para remover pó em excesso. Áreas de lesões tratadas foram classificadas a 1, 5, 10, e 30 minutos. Materiais foram polimerizados sob contato com sangue então firmemente aderidos na lesão. A barreira de matriz selante mecanicamente vedou as áreas de sangramento para atuar como um selante mecânico pela ligação nos tecidos. Em um teste in vitro, trombina foi aquecida a cerca de 60°C por 5 minutos e verificada ser totalmente ativa. Em uma almofada de Gelfoam preparada, foi verificado que a atividade de trombina foi perdida.
Resultados de uma avaliação aguda in-vivo são fornecidos em Tabela 13. Sangramentos das lesões foram classificados de "0" como sem sangramento a "4" como sangramento severo. Baseado nas classificações de sangramento observadas aqui, todas as amostras testadas não mostraram sangramento. Nenhuma vantagem significativa foi observada da adição de trombina na composição de matriz selante. O uso de trombina não mostrou quaisquer benefícios em hemostasia primária, embora possa aumentar a hemostasia secundária / formação de coágulo e cicatrização de ferimento.
Tabela 13 No. do Lote Composição de matriz selante Trombina (unidades/g) Misturada ou Reconstituída 1' 5' 10' 20' 1 sem trombina 0 0 0 0 2 com trombina 625, misturada 0 0 0 0 3 com trombina 2500, misturada 0 0 0 0 4 com trombina 5,000, misturada 0 0 0 0 com trombina 1250, misturada 0 0 0 0 1 sem trombina 0 0 0 0 0 com trombina 1250, misturada abortado com trombina 1250, misturada 0 0 0 0 4 com trombina 5,000, misturada 0 0 0 0 4 com trombina 5,000, misturada 0 0 0 0 1 sem trombina 0 0 0 0 0 6 com trombina 625, reconstituída 0 0 0 0 7 com trombina 2500, reconstituída abortado 7 com trombina 2500, reconstituída 0 0 0 0 7 com trombina 2500, reconstituída 0 0 0 0 8 sem trombina (esponja) 0 0 0 0 0 9 com trombina (esponja) 2500, misturada 0 0 0 0
Exemplo 24: Efeito de Concentração de PEG sobre Resistência do Gel
O efeito de concentração de PEG sobre a resistência de gel é mostrado em Tabela 14 e FIG. 11, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Os testes de tração foram realizados após a formação de gel. Géis foram preparados pela permissão da reação de pó de três componentes (e.g. composição de matriz selante que inclui primeiro e segundo componentes reticuláveis e um componente formador de hidrogel) em moldes de plástico (3 cm χ 1 cm χ 0,3 cm). Plasma porcino (1 mL, número animal Baxter S-264) foi adicionado em uma composição de matriz selante em pó (0,60-0,65 g) para iniciar a formação de gel então foi permitido curar na temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Ambas as extremidades do gel foram unidas com fita scotch usando cola de cianoacrilato para criar os espaços de agarrar para serem puxados à parte (1 cm χ 1 cm). Do teste de tração, Força de Pico (N) e deflexão em uma carga máxima (cm) foram medidas para estender o gel até a ruptura, 1 cm χ 0,3 cm é a área superficial efetiva. O comprimento efetivo original do gel é 1,0 cm. Aplicação de uma tensão normal na forma retangular do gel até que ele rompa pelo instrumento testador Chatillon TCD200 foi o fator de determinação da resistência à tração. Resultados do teste mostraram que uma concentração
mais alta de polímero pode aumentar a resistência do gel de composição de matriz selante.
Tabela 14 Número da Amostra Material Testado Área efeita, cm2 Velocidade mm/min Tempo de Cura min Força N F/0,3cm2 F/0, Icm2 334-25-1 10% PEG 1 x0,3 12,7 60 2,69 8,97 334-25-2 10% PEG 1 x0,3 12,7 60 2,12 7,07 334-25-3 10% PEG 1 x0,3 12,7 60 2,11 7,03 Média 2,31 7,69 Desvio Padrão 0,33 1,11 334-25-4 20%PEG 1 x0,3 12,7 55 3,80 12,67 334-25-5 20%PEG 1 x0,3 12,7 60 3,93 13,10 334-25-6 20%PEG 1 x0,3 12,7 55 3,47 11,57 334-25-7 20%PEG 1 x0,3 12,7 60 2,33 7,76 Média 3,38 11,28 Desvio Padrão 0,73 2,43 316-80-1 30%,PEG 1 x0,3 12,7 70 4,04 13,46 316-80-2 30%,PEG 1 x0,3 12,7 60 4,55 15,17 316-80-3 30%,PEG 1 x0,3 12,7 60 5,12 17,06 316-80-4 30%,PEG 1 x0,3 12,7 60 4,68 15,60 316-80-5 30%,PEG 1 x0,3 12,7 55 4,49 14,97 316-80-6 30%, PEG 1 x0,3 12,7 60 4,52 15,07 Média 4,57 15,68 Desvio Padrão 0,35 0,97
Exemplo 25: Efeito de Concentração de PEG Sobre a Taxa de Intumescimento
O efeito de concentração de PEG sobre a taxa de intumescimento é mostrado em FIGS. 12,13, e 14, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Estudos de intumescimento foram realizados para a classificação de géis de composição de matriz selante. Quando em contato com um ambiente aquoso, o polímero hidrofílico intumesce para formar um hidrogel. Uma vez formado um gel, moléculas de água se difundem livremente através de uma rede bastante solta formada pelas partículas FloSeal™ intumescidas. Sob mais adição de água, contatos de COH102-COH206 são quebrados e moléculas de polímero individuais são dissolvidas em água. Géis de composição de matriz selante foram preparados pela misturação de CoSeal™ e FloSeal™ em quatro concentrações diferentes (5%, 10%, 20%, e 30% p/p) de polímero e pelas reações com a mesma quantidade de plasma porcino (1,7 mL/g de pós). O gel foi curado por 30 minutos e então permitido intumescer em solução salina na temperatura ambiente. Periodicamente, tampão foi drenado e o peso do gel restante foi determinado. A mudança no peso de gel foi monitorada. A taxa de intumescimento, Q, foi calculada da seguinte equação: Q= W*/W
onde W* é o peso úmido e W é o peso original. A taxa de intumescimento aumentou com a concentração de polímero. Sem estar ligado a qualquer teoria particular, o declínio aparente na taxa de intumescimento pode ser interpretado como uma perda de material de gel, à medida que o gel era lentamente erodido. O final do experimento é classificado como o tempo quando o gel se desintegra em vários pedaços pequenos ou se torna lodoso e fraco de modo que é impossível decantar o tampão livre do gel. Água continua a penetrar na direção do núcleo e finalmente o gel é convertido em uma solução viscosa de PEG e partículas de gelatina. Demora cerca de 2-3 semanas para todos os materiais se separarem (FIG. 14). Parece que a percentagem de CoSeal™ em um pó de composição de matriz selante pode ter um impacto profundo sobre a estabilidade de um gel composição de matriz selante. A velocidade de dissolução de um gel de composição de matriz selante varia dependendo do grau de reticulação dos polímeros. Resultados mostraram que a concentração mais alta de CoSeal™ pode causar uma estabilidade de gel mais forte e também pode causar mais intumescimento. Pode ser esperado que a persistência relativa de tal gel in vitro é similar àquela in vivo.
Os exemplos acima proporcionam ilustração ampla de que as composições de acordo com a presente invenção podem ser selantes eficazes. As composições podem polimerizar in situ com líquido fisiológico ou sangue, e podem vedar ou aderir em tecido muito firmemente.
Embora a invenção precedente tenha sido descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplos, para propósitos de clareza de entendimento, será óbvio que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexadas. Todas as patentes, publicações, artigos, livros, e outros materiais de referência aqui discutidos são incorporados como referências para todos os propósitos. Exemplo 26: Avaliação de Propriedades Hemostáticas Em Modelos Animais de Certas Formulações
Formulação No. 334-77
Um grama de pó de PEG-A (Pentaeritritol-tetraquis[mercapto- etil-poli-oxietileno]-éter, MW 10.000), 1 g de pó de PEG-B (Pentaeritritol- tetraquis[l,r-oxo-5'-succinimidil-pentanoato-2-poli-oxoetileno-glicol]-éter, MW 10.000), e 8 g de FloSeal™ foram adicionados em uma garrafa de misturação (tamanho de 50 mL) e carregados para dentro de Misturador de Tambor Volteador Inversina para misturação. Mistura de três componentes foram misturadas por 10 minutos até misturação total. Seis seringas (tamanho de 5 mL) foram cheias com cerca de 1,5 g de mistura.
Formulação No. 334-77-1
Uma amostra de 1,5 g de Formulação No. 334-77 foi montada sobre um pedaço de Gelfoam (3 cm χ 4 cm, Gelfoam comprimida, manufaturada por Upjohn, NDC 0009-0353-01). Gelfoam sobreposta com a amostra foi cozida em um forno a vácuo a 60-650C por 1 min até que a amostra começasse a fundir. O material foi então permitido esfriar e solidificar. Dois pedaços do bolo resultante sobre Gelfoam foram posicionados em uma bolsa suplementada com dessecante e vedada.
Formulação No. 334-77-4
Uma amostra de Formulação No. 334-77 foi posicionada sobre um pedaço de esponja de colágeno e cozida. Esponjas foram preparadas por reticulação leve de fibras de colágeno por solução de glutaraldeído (5k ppm) e por secagem por congelamento de solução de colágeno (1,0%) usando Secadores por Congelamento VirTis Genesis. Uma almofada de colágeno (3 cm χ 4 cm ) foi cuidadosamente disposta em camadas com uma amostra de 1,5 g de Formulação No. 334-77, então aquecida em um forno a vácuo a 60- 650C por 1 min até a amostra começar a fundir. O material foi então permitido esfriar e solidificar. Cada almofada de colágeno resultante foi posicionada dentro de uma bolsa suplementada com dessecante e vedada. Métodos:
Procedimentos Cirúrgicos:
Animais (coelhos NZW, fêmeas, peso de aproximadamente 3 kg) foram anestesiados e receberam heparinização intravenosa em uma dose de 4.000 IU/kg 30 minutos antes da ressecção parcial de fígado. Modelo de Ressecção de Fígado:
Uma laparotomia média foi realizada e o lobo esquerdo do fígado foi exposto e preso com pinça. Parte do lobo lateral esquerdo do fígado foi ressecada. Escoamento de líquido foi controlado pela aplicação de item de teste. Tempo de aplicação e endurecimento foi padronizado para não ultrapassar 300 segundos. A preensão com pinça hemostática foi removida cinco minutos mais tarde quando foi esperado que hemostasia primária havia sido alcançada.
Modelo de Abrasão de Fígado:
Uma laparotomia média foi realizada e o lobo esquerdo do fígado foi exposto. Uma lesão circular superficial com um diâmetro de 2 cm e um comprimento de 2 mm foi abradada sobre a superfície do lobo do fígado. Isto foi realizado usando uma máquina de perfuração com um acessório de disco de desgastar (esmeril perfurador PROXXON FBS 230/E; tamanho de grão P40, velocidade de rotação de 5.000/min). O escoamento de líquido ou sangramento capilar ou de vaso pequeno resultante assim gerado foi tratado com uma das formulações.
Após permitir um período de observação de 15 minutos, o lobo esquerdo do fígado foi retornado para sua posição original na cavidade abdominal. Se hemostasia é alcançada, o abdome será fechado e o Omentum ressecado (Synthofil® 2/0). A incisão de pele e músculo e pele será suturada separadamente usando Synthofil® 2/0 como suturas interrompidas em uma maneira de nível-dois.
Após 24 horas, os animais foram mortos por anestesia com uma overdose de Pentobarbital Sódico (aprox. 320mg i.v./animal). Após eutanásia uma autópsia foi realizada. O abdome foi visualmente inspecionado para a presença de sangue e/ou coágulos de sangue resultantes de ressangramento. Se presentes, sangue e/ou coágulos de sangue foram absorvidos usando chumaços de algodão cirúrgicos pré-pesados, e o peso foi determinado. Se nenhuma hemostasia foi alcançada, os animais foram mortos por uma overdose de Pentobarbital Sódico (aprox. 320mg i.v./animal) e apenas os pontos finais primários serão avaliados. Resultados:
O presente estudo foi almejado para avaliar as propriedades hemostáticas de formulações #334-77, #334-77-1 e #334-77-4). Dois modelos de hemostasia muito severa foram usados: (1) a ressecção de fígado e (2) o modelo de superfície de fígado sem coelhos elevadamente heparinizados.
Após aplicação do pó de formulação #334-77 sobre o ferimento sangrando foi verificado útil a pressão da formulação sobre a superfície de ferimento para obter hemostasia. Foi difícil realizar esta pressão com uma luva de látex cirúrgica seca, porque o pó tinha mais aderência na luva do que no ferimento. Contudo, aplicação de pressão com uma luva úmida foi mais fácil. A formulação formou uma membrana compacta ela entrar em contato com a umidade do sangue. Após aplicação ela levou à hemostasia em muitos casos, até mesmo nos modelos severos usados neste exemplo. Se hemostasia não foi completamente alcançada após a primeira aplicação, e havia um sangramento escorrendo abaixo da camada formada, foi difícil parar adequadamente o sangramento simplesmente pela aplicação da formulação apenas no lugar onde ela é necessária para parar o sangramento porque a formulação em pó pode cair dentro da cavidade abdominal e aderir na cavidade abdominal se cuidado suficiente não for tomado. Portanto, aplicação apropriada de formulação #334-77 é útil.
Em contraste, formulação #344-77-4 pôde ser facilmente aplicada em uma camada de espessura constante sobre uma área grande de tecido e com pressão suficiente com o propósito de obter hemostasia. Formulação #344-77-4, com o apoio de almofada de colágeno nativo, permaneceu aderente no lobo de fígado após aplicação e atuou como uma cola e hemostato, colando a almofada sobre o ferimento e a cápsula de fígado. Um tal apoio biodegradável pode adicionar mais eficácia ao componente de pó na obtenção de hemostasia. O apoio biodegradável também pode proporcionar flexibilidade à formulação, permitindo que a formulação se dobre sobre as bordas de uma ressecção durante a aplicação. Dois animais foram tratados com esta formulação, uma no modelo de superfície e uma no modelo de ressecção. Hemostasia agora foi obtida em ambos os modelos. Hemostasia aguda foi obtida em ambos os modelos. Apenas o animal tratado no modelo de superfície sobreviveu sem sangramentos pós-cirúrgicos por 24 h. O velo de colágeno ainda estava no sítio de aplicação após 24 h. O animal tratado no modelo de ressecção sangrou durante a noite e o velo foi solto. Uma diferença entre os dois experimentos foi que no primeiro o velo foi pressionado no estado seco sobre o ferimento e no segundo foi usada pressão com um chumaço de gaze
úmida. As descobertas são mostradas em Tabela 15.
Animal Experimento TABELA 15 1 Ia Modelo de ressecção de fígado: (#334-77-1) Lobo esquerdo de fígado. Aplicação sem preensão com pinça. Durante aplicação a almofada de Gelfoam foi quebradiça e rija e não pôde ser dobrada no estado seco ao redor das bordas da ressecção . Foi pressionada 2 min com um chumaço de gaze úmida a (NaCl 0,9 %) sobre a superfície de ressecção e a cápsula de fígado intacta ao redor da ressecção . O pó aderiu firmemente na superfície de ferimento mas não no apoio de Gelfoam. Pó não aderente foi removido por lavagem com NaCl 0,9 %. Sangramento foi interrompido com exceção de um ponto sobre a borda da ressecção onde sangramento escoando foi observado. Ib Modelo de superfície: (#334-77-1) Lobo médio esquerdo do fígado. Aplicação sem preensão com pinça. Formulação #334-77-1 foi pressionada 2 min com um chumaço de gaze úmida (NaCl 0,9 %) sobre a superfície de ferimento. O apoio de Gelfoam foi removido. A formulação foi aderida no ferimento. Sangramento foi interrompido. 2 2a Modelo de ressecção de fígado: (#334-77) Lobo lateral esquerdo de fígado. Formulação #334-77 foi aplicada na superfície de sangramento e pressionada com a luva de látex seca. O pó aderiu mais fortemente na luva do que na superfície de ferimento. A camada de formulação foi removida com a luva. 2b Modelo de ressecção de fígado: (#334-77) Mesmo lobo lateral de fígado como em 2a. #334-77 foi aplicada com a luva úmida e pressionada 10 s na superfície de ferimento. Não houve aderência de pó na luva. Uma camada foi formada sobre a superfície de ferimento. Sangramento escorrendo abaixo do pó foi observado. 2c Modelo de ressecção de fígado (#334-77) Lobo médio esquerdo de fígado, aplicação com preensão com pinça. Formulação #334-77 foi aplicada sobre a superfície sangrando e pressionada sobre a superfície com uma folha metálica. A pinça foi liberada após 5 min. Ligeiro sangramento escorrendo na borda da ressecção . Foi tentado parar este sangramento pela aplicação de mais formulação. Sangramento não pôde ser parado completamente. A camada de pó foi removida. A camada formou uma membrana compacta mas com apenas pouca aderência na superfície de ferimento. 2d Modelo de ressecção de fígado: (#WR334-77) VIesmo lobo de fígado como em 2c, mas um corte novo foi feito com o jropósito de promover sangramento. Aplicação após preensão com pinça do lobo de fígado. Formulação foi pressionada 2 min com o escalpelo sobre o ferimento. Sangramento não pôde ser parado. 3 3a Modelo de superfície: #WR334-77+ almofada de colágeno de eqüino. Pó de #344-77 foi espalhado sobre uma camada fina de uma almofada de colágeno de eqüino. Orifícios foram perfurados na almofada de colágeno com uma agulha de injeção do lado com a camada de formulação. Alguma formulação foi pressionada para dentro dos orifícios. A camada de formulação foi mais fina do que como nas variantes de formulação. O velo foi aplicado seco, sem preensão com pinça do lobo do fígado. O velo foi pressionado com a luva por 2 min. Não foi observado sangramento. A almofada foi removida. Aderência boa na cápsula de fígado e aderência menor na superfície de ferimento foram observadas. 3b Modelo de superfície: Formulação-Almofada de Colágeno (#334-77-4) Mesmo ferimento como em 3a. A almofada foi aplicada no estado seco e pressionada por 2 min sobre a superfície de ferimento. A almofada foi mais flexível (dobrável) comparada com o velo com o apoio de Gelfoam. Isto foi favorável pela facilidade de aplicação. A formulação não soltou da almofada de colágeno. A formulação-almofada de colágeno inteira foi aderida no ferimento e na cápsula de fígado. Não foi observado sangramento. A almofada de colágeno foi umedecida com NaCl 0,9% e o coelho foi fechado. O animal sobreviveu 24 h antes de ser morto. No exame após a morte o velo estava no lugar e não ocorreu sangramento durante 24 h.

Claims (15)

1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender: um primeiro componente reticulável; um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições permissoras de reação; e um componente formador de hidrogel; sendo que os primeiro e segundo componentes reticuláveis reticulam para formar uma matriz porosa tendo interstícios, e sendo que o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para preencher pelo menos alguns dos interstícios.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente reticulável compreende um poli(óxido de alquileno) multi-nucleofílico tendo m grupos nucleofílicos, o segundo componente reticulável compreende um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico tendo η grupos eletrofílicos, sendo que m e η são cada um maior do que ou igual a dois, e sendo que m+n é maior do que ou igual a cinco.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico ou um poli(óxido de alquileno) multi-eletrofílico é, ou ambos são, um poli(etileno-glicol) ou um derivado do mesmo.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente formador de hidrogel é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel biocompatível fragmentado que compreende gelatina e absorverá água quando liberado em um sítio alvo de tecido úmido, e sendo que o hidrogel compreende subunidades tendo tamanhos variando de cerca de 0,01 mm a cerca de 5 mm quando totalmente hidratado e tem um inchamento em equilíbrio variando de cerca de 400% a cerca de 5.000%.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente reticulável compreende múltiplos grupos nucleofílicos e está na forma de pó, em que o segundo componente reticulável compreende múltiplos grupos eletrofílicos e está na forma de pó, em que o componente formador de gel está forma de pó, e que sob condições permissoras de reação, o primeiro e o segundo componentes são capazes de reticular imediatamente.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente reticulável adicionado ao segundo componente reticulável fornece uma composição de componente reticulável combinada, e o primeiro componente reticulável ou o segundo componente reticulável está presente em uma concentração na faixa de 0,5 a cerca de 20 porcento em peso da composição de componente reticulável combinada.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a relação em peso do primeiro componente reticulável com o segundo componente reticulável está na faixa de cerca de 45% a cerca de 55%.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a relação em peso entre primeiro e segundo componentes reticuláveis e o componente formador de hidrogel está dentro da faixa de cerca de 10% a cerca de 30% p/p.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um polissacarídeo ou uma proteína.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um polissacarídeo, em que o polissacarídeo é selecionado do grupo consistindo de ácido hialurônico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, ceratossulfato, heparina, e derivados dos mesmos.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente proteína, sendo que a proteína é colágeno ou um derivado do mesmo.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente reticulável, o segundo componente reticulável, e o componente formador de hidrogel estão em uma forma de pó mista que é fixada com uma superfície de uma esponja de colágeno compreendendo fibras de colágeno nativas.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição adicionalmente compreende um agente ativo.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo compreende trombina.
15. Kit, caracterizado pelo fato de compreender: um recipiente; e uma a composição em pó misturada posicionada dentro do recipiente, a composição compreendendo: um primeiro componente reticulável compreendendo múltiplos grupos nucleofílicos, o primeiro componente reticulável na forma de pó; um segundo componente reticulável compreendendo múltiplos grupos eletrofílicos, o segundo componente reticulável na forma de pó; e um componente formador de hidrogel na forma de pó; sendo que sob condições permissoras de reação os primeiro e segundo componentes reticuláveis são capazes de reticulação substancialmente imediata.
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