BRPI0714663A2 - composto e composiÇÕes como moduladores da via hedgehog - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO MODULADORES DA VIA HEDGEHOG. A presente invenção refere-se a um método para modulação da atividade da via de sinalização hedgehog. Em particular, a invenção fornece um método para a inibição de estados de crescimento aberrante resultantes de fenótipos, tal como, perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gil, que compreende o contato de uma célula com uma quantidade suficiente de um composto de fórmula I.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E COMPOSIÇÕES COMO MODULADORES DA VIA HEDGEHOG".

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório de Patente U.S. Número 60/833.318, depositado em 25 de julho de 2006, e para o Pedido Provisório de Patente U.S. Número 60/942.650, depositado em 07 de junho de 2007. Todas as descrições des- ses pedidos são aqui incorporadas por referência em sua totalidade e para todos os fins. Antecedentes da Invenção Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um método para modulação da atividade da via de sinalização hedgehog. Em particular, a invenção fornece um método para a inibição de estados de crescimento aberrante resultantes de fenótipos como, por exemplo, perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de "smoothened" ou ganho de função de Gli, que compreende o contato de uma célula com uma quantidade suficiente de um composto de Fórmula I. Antecedentes da Invenção Durante o desenvolvimento embrionário, a via de sinalização

hedgehog é essencial para vários processos como, por exemplo, o controle da proliferação celular, diferenciação e modelagem tecidual. A atividade a- berrante da via de sinalização hedgehog, por exemplo, em conseqüência de ativação aumentada, no entanto, pode ter conseqüências patológicas. A es- se respeito, a ativação da via hedgehog em tecidos adultos pode causar do- enças como psoríase e tipos específicos de câncer que incluem, sem limita- ção, Iinfoma maligno (LM), mieloma múltiplo (MM), cânceres do cérebro, músculo e pele, da próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáti- cos e carcinomas pulmonares de pequenas células. A ativação aumentada da via de sinalização hedgehog contribui para a patologia e/ou sintomatolo- gia de diversas doenças. Consequentemente, moléculas que modulem a atividade da via de sinalização hedgehog são úteis como agentes terapêuti- cos no tratamento dessas doenças. Sumário da Invenção

Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de

Fórmula I:

R3

X-J

Ri

(!)

em que:

η é selecionado de 0, 1 e 2; Yi é selecionado de uma ligação e C(O); Y2 é selecionado de uma ligação, C(O) e S(0)2; R1 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1-2 aiquiia e halo-Ci-2

alquila substituída;

R2 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1.3 alquila, C1.3 alcóxi, halo-substituído.ci-3 alquila, halo-Ci.3 alcóxi substituído, C6-io arila-Co-4 alquila, Cmo heteroarila-C0-4 alquila, C3-12 cicloalquila-Co-4 alquila, C3-8 hete- rocicloalquila-Co-4 alquila e fenóxi;

em que o referido arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalqui- Ia ou fenóxi de R2 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de C1-6 alquila, halo-Ci.6 alquila substituí- da, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi substituído, Ce-io arila-C0-4 alquila, Cmo hete- roarila-Co-4 alquila, C3-12 cicloalquila e C3.8 heterocicloalquila;

em que o referido substituinte arila-alquila de R2 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de halo, C1-6 alquila, halo-Ci.6 alquila substituída, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi substituído e metila-piperazinila;

R3 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, Ci_2 alquila, Ci_3

alcóxi e halo-Ci_2 alquila substituída; R4 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, Ci.2 alquila, C1.3 alcóxi e halo-Ci.2 alquila substituída;

R5 é selecionado de hidrogênio e C1-3 alquila; L é um radical divalente selecionado de:

em que os asterísticos indicam o ponto de ligação entre Y2 e R2; em que qualquer radical divalente de L pode ainda ser substituído com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de halo, hidróxi, ciano, C-m alqui- la, C1^ alquila-carbonila-amino, C1.4 alcóxi, C1-4 alcóxi-carbonila, halo-

substituído-a-4 alquila, C1.3 alquila-sulfonila, C1.3 alquila-sulfonila-amino, cia- no-Ci-4 alquila substituída e halo-substituído-Ci-4 alcóxi; e os derivados de N- óxido, derivados pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; e os sais e solvatos (por exemplo, hidratos) farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma

composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um de- rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com um ou mais excipi- entes adequados.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-

do de tratamento de uma doença em um animal em que a modulação da atividade da via hedgehog pode evitar, inibir ou atenuar a patologia e/ou sin- tomatologia das doenças, cujo método compreende a administração ao ani- mal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou de um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma doença em um animal em que atividade da via hedgehog contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-

so para a preparação de compostos de Fórmula I e dos derivados de N- óxido, derivados pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, e dos sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes.

Definições

A menos que definido de forma diferente, todos os termos técni- cos e científicos aqui utilizados possuem os mesmos significados normal- mente usados por aqueles versados na técnica à qual esta invenção perten- ce. As seguintes referências fornecem àqueles versados na técnica uma de- finição geral de muitos dos termos usados nesta invenção: "Oxford Dictio- nary of Biochemistry and Molecular Biology", Smith et al. (eds.), Oxford Uni- versity Press (ed. revisada, 2000); "Dictionary of Microbiology and Molecular Biology", Singleton et al. (Eds.), John Wiley & Sons (3a ed., 2002); e "A Dicti- onary of Biology" ("Oxford Paperback Reference"), Martin e Hine (Eds.), Ox- ford University Press (4a ed., 2000). Além disso, são fornecidas as seguintes definições para ajudar ao leitor na prática da invenção.

O termo "agente" ou "agente de teste" inclui qualquer substân- cia, molécula, elemento, composto, entidade, ou uma combinação destes. Ele inclui, sem limitação, por exemplo, proteína, polipeptídeo, pequena mo- lécula orgânica, polissacarídeo, polinucleotídeo, e similares. Ele pode ser um produto natural, um composto sintético ou um composto químico, ou uma combinação de duas ou mais substâncias. A menos que especificado de forma diferente, os termos "agente", "substância" e "composto" podem ser usados de forma intercambiável.

"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou- tros grupos, por exemplo, halo-alquila substituída e alcóxi, pode ser de ca- deia linear ou ramificada. CM-alcóxi inclui metóxi, etóxi e similares. Halo- alquila substituída inclui trifluorometila, pentafluoretila e similares.

"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido que contém seis a dez átomos de carbono no anel. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, de preferência fenila. "Arileno" signi- fica um radical divalente derivado de um grupo arila.

Como aqui usado, "contato" possui seu significado normal e refe- re-se à combinação de duas ou mais moléculas (por exemplo, um composto de pequena molécula orgânica e um polipeptídeo) ou à combinação de mo- léculas e células (por exemplo, um composto e uma célula). O contato pode ocorrer in vitro, por exemplo, a combinação de dois ou mais agentes ou a combinação de um composto e uma célula ou uma Iisado de células em um tubo de ensaio ou em outro recipiente. O contato também pode ocorrer em uma célula ou in situ, por exemplo, o contato de dois polipeptídeos em uma célula por co-expressão na célula de polinucleotídeos recombinantes que codificam os dois polipeptídeos, ou em um Iisado de células.

"Cicloalquila" significa uma montagem de anel saturado ou par- cialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico em ponte, que contém o número de átomos no anel indicado. Por exemplo, C3.10 ciclo- alquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila etc. "Heteroarila" é como definido para arila acima, em que um ou

mais dos membros do anel é um heteroátomo. Por exemplo, C5--I0 heteroarila é um mínimo de 5 membros como indicado pelos átomos de carbono, mas que esses átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo. Consequentemente, C5-I0 heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quino- xalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, ben- zo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila etc. "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos carbonos do anel indicados sejam substi- tuídos por uma porção selecionada de O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S- ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C^4 alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio.

Por exemplo, C3.8 heterocicloalquila, como usado neste pedido para a des- crição de compostos da invenção, inclui morfolino, pirrolidinila, pirrolidinila-2- ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec- 8-ila, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino etc.

"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor, mas também pode ser bromo ou iodo.

O termo "hedgehog" é usado para se referir genericamente a qualquer membro da família hedgehog, incluindo "sonic", "indian", "desert" e "tiggy winkle". O termo pode ser usado para indicar proteína ou gene. O ter- mo também é usado para descrever seqüências homólogas/ortólogas em diferentes espécies animais.

Os termos "via de sinalização hedgehog (Hh)" e "sinalização hedgehog (Hh)" são usados de forma intercambiável e referem-se à cadeia de eventos normalmente mediados por vários membros da cascata de sina- lização como, por exemplo, hedgehog, patched (Ptch), "smoothened" (Smo) e Gli. A via hedgehog pode ser ativada até mesmo na ausência de uma pro- teína hedgehog por ativação de um componente abaixo. Por exemplo, a su- perexpressão de Smo irá ativar a via na ausência de hedgehog.

Os componentes da sinalização Hh ou os membros da via de sinalização Hh referem-se aos produtos gênicos que participam na via de sinalização Hh. Um componente da sinalização Hh com freqüência afeta ma- terial ou substancialmente a transmissão do sinal de Hh em células/tecidos, tipicamente resultando em alterações no grau do nível de expressão gênica abaixo e/ou em alterações fenotípicas. Os componentes da sinalização Hh, dependendo de sua função biológica e dos efeitos sobre o resultado final da ativação/expressão gênica abaixo, podem ser divididos em reguladores posi- tivos e negativos. Um regulador positivo é um componente da sinalização Hh que afeta positivamente a transmissão do sinal de Hh, ou seja, estimula e- 10

15

ventos biológicos abaixo quando Hh está presente. Exemplos incluem hed- gehog, Smo e GH. Um regulador negativo é um componente da sinalização Hh que afeta negativamente a transmissão do sinal de Hh1 ou seja, inibe e- ventos biológicos abaixo quando Hh está presente. Exemplos incluem (sem limitação) Pteh e SuFu.

Antagonistas da sinalização Hedgehog, antagonistas da sinali- zação Hh ou inibidores da via de sinalização Hh referem-se aos agentes que inibem a bioatividade de um componente positivo da sinalização Hh (por e- xemplo, hedgehog, Ptch ou Gli) ou infrarregulam a expressão do componen- te da sinalização Hh. Eles também incluem agentes que suprarregulam um regulador negativo do componente da sinalização Hh. Antagonistas da sina- lização hedgehog podem ser dirigidos a uma proteína codificada por qual- quer um dos genes na via hedgehog, incluindo (sem limitação) hedgehog sonic, indian ou desert, smoothened, ptch-1, ptch-2, gli-1, gli-2, gli-3 etc.

"Ganho de função de Hedgehog" refere-se a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Ptc, gene hedgehog ou gene smoothe- ned, ou a uma diminuição (ou perda) no nível de expressão de um desses genes, o que resulta em um fenótipo similar ao contato de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, a ativação aberrante de uma via hed- gehog. O ganho de função pode incluir uma perda da habilidade do produto gênico Ptc para regular o nível de expressão de genes GU, por exemplo, Gli 1, Gli2 e Gli3. O termo "ganho de função de hedgehog" também é aqui utilizado para se referir a qualquer fenótipo celular similar (por exemplo, a exibição de proliferação em excesso) que ocorre em função de uma altera- ção em qualquer lugar na via de transdução do sinal hedgehog, incluindo, sem limitação, uma modificação ou mutação do próprio hedgehog. Por e- xemplo, uma célula tumoral com uma taxa de proliferação anormalmente elevada em conseqüência da ativação da via de sinalização hedgehog teria um fenótipo de "ganho de função de hedgehog', mesmo se hedgehog não estiver mutado naquela célula.

"Perda de função patched' refere-se a uma modificação ou mu- tação aberrante de um gene Ptc, ou a um nível de expressão diminuído do

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25 gene, o que resulta em um fenótipo similar ao contato de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, a ativação aberrante de uma via hed- gehog. A perda de função pode incluir uma perda da habilidade do produto gênico de Ptc para regular o nível de expressão de genes Gli, por exemplo, Gli 1, Gli2 e Gli3.

"Ganho de função de GIP' refere-se a uma modificação ou muta- ção aberrante de um gene Gli, ou a um nível de expressão aumentado do gene, o que resulta em um fenótipo similar ao contato de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, a ativação aberrante de uma via hed- gehog.

O termo "que inibe" ou "inibição", no contexto de crescimento tumoral ou crescimento de uma célula tumoral refere-se ao aparecimento retardado de tumores primários ou secundários, diminuição da velocidade de desenvolvimento de tumores primários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, gravidade diminuída ou mais lenta dos efeitos secundários da doença, ou interrupção do crescimento tumoral e re- gressão de tumores. O termo "evitar" ou "prevenção" refere-se a uma inibi- ção completa do desenvolvimento de tumores primários ou secundários ou de quaisquer efeitos secundários da doença. No contexto da modulação de atividades enzimáticas, a inibição está relacionada à supressão ou redução reversível de uma atividade enzimática, incluindo inibição competitiva, pouco competitiva e não-competitiva. Isso pode ser distinguido experimentalmente pelos efeitos do inibidor sobre a cinética de reação da enzima, o que pode ser analisado em termos da equação básica da taxa de Michaelis-Menten. A inibição competitiva ocorre quando o inibidor pode se combinar com a enzi- ma livre de tal forma que ele compete com o substrato normal pela ligação no sítio ativo. Um inibidor competitivo reage de forma reversível com a enzi- ma para formar um complexo enzima-inibidor [El], análogo ao complexo en- zima-substrato.

"Ganho de função smoothened' refere-se a uma modificação ou

mutação aberrante de um gene Smo, ou um nível de expressão aumentado do gene, o que resulta em um fenótipo similar ao contato de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, a ativação aberrante de uma via hed- gehog.

O termo "indivíduo" inclui mamíferos, especialmente seres hu- manos. Ele também engloba outros animais não-humanos como, por exem- pio, vacas, cavalos, carneiros, porcos, gatos, cães, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, macacos.

O termo "tratar" ou "tratamento" refere-se à interrupção do cres- cimento tumoral e à regressão parcial ou completa de tumores. O termo "que trata" inclui a administração de compostos ou agentes para evitar ou retardar o surgimento dos sintomas, complicações ou indícios bioquímicos de uma doença (por exemplo, Iinfoma e mieloma), o alívio dos sintomas ou à inter- rupção ou inibição do desenvolvimento adicional da doença, condição ou distúrbio. O tratamento pode ser profilático (para evitar ou retardar o surgi- mento da doença, ou para evitar a manifestação de seus sintomas clínicos ou subclínicos) ou supressão terapêutica ou alívio de sintomas após a mani- festação da doença.

A presente invenção está relacionada à descoberta de que vias de transdução de sinal reguladas por hedgehog, patched (Ptc), gli e/ou "smoothened" podem ser moduladas por compostos de Fórmula I. DESCRIÇÃO DE MODALIDADES PREFERIDAS

Os métodos terapêuticos da invenção empregam um antagonis- ta da via de sinalização hedgehog para inibir o crescimento e a proliferação de câncer de pele não melanoma, mieloma, linfoma, psoríase, câncer pan- creático, câncer de próstata, meduloblastoma, carcinoma de célula basal e câncer de pulmão de pequenas células. Esses métodos envolvem o contato de uma célula tumoral desse tipo (in vitro ou in vivo) com um inibidor da via de sinalização Hh, um composto de Fórmula I. Em uma modalidade, com relação aos compostos de Fórmula I: η é selecionado de O e 1; Yi é selecionado de uma ligação e C(O);

Y2 é selecionado de uma ligação, C(O) e S(O)2; Ri é selecionado de hidrogênio, halo e Ci_2 alquila; R2 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1.3 alquila, C1-3 alcóxi, halo-substituído-ci-3 alquila, halo-Ci.3 alcóxi substituído, C6-io arila-C0-4 alquila, Cmo heteroarila-Co-4 alquila, C3.12 cicloalquila-Co-4 alquila, C3-8 hete- rocicloalquila-Co-4 alquila e fenóxi;

em que o referido arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalqui- Ia ou fenóxi de R2 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de Ci_6 alquila, halo-Ci.6 alquila substituí- da, C1-6 alcóxi e halo-Ci_6 alcóxi substituído;

R3 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C-1-2 alquila, C1-3 alcóxi, halo-Ci_2 alquila substituída e -NR6aReb! em que R6a e R6b são sele- cionados independentemente de hidrogênio e Cm alquila;

R4 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1-2 alquila e halo- C1-2 alquila substituída;

R5 é selecionado de hidrogênio e C1-3 alquila;

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L ê um radical divalente selecionado de:

em que os asterísticos indicam o ponto de ligação entre Y2 e R2; em que qualquer radical divalente de L pode ainda ser substituído com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de halo, hidróxi, ciano, C1.4 alqui- la, C1-3 alquila-sulfonila, C1-3 alquila-sulfonila-amino, C1-3 alquila-carbonila- amino, C1-3 alcóxi, Ci_3 alcóxi-carbonila, halo-substituído.Ci-3 alquila, ciano-Ci- 10

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3 alquila substituída e halo-Ci.3 alcóxi substituído.

Em outra modalidade, η é selecionado de 0 e 1; Yi é seleciona- do de uma ligação e C(O); Y2 é selecionado de uma ligação, C(O) e S(O)2; e Ri é selecionado de hidrogênio, cloro e metila.

Em outra modalidade, R2 é selecionado de hidrogênio, halo, me- tila, etila, ciano, metóxi, etóxi, trifluorometila, trifluormetóxi, fenóxi, morfolino, morfolino-metila, ciclohexila, tiomorfolino, 1H-tetrazol-1-ila, piperidinila e a- zepan-1-ila; em que o referido fenóxi, morfolino, morfolino-metila, ciclohexila, tiomorfolino, 1H-tetrazol-1-ila, piperidinila ou azepan-1-ila de R2 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 metila radicais; em que o referido enxo- fre de tiomorfolino pode estar ligado a O, 1 ou 2 átomos de oxigênio.

Em outra modalidade, R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, flúor, ciano, trifluorometila, metóxi e dietilamino; R4 é selecionado de hidro- gênio e cloro; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; e L é um radical diva- Iente selecionado de:

■χ , Xs

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ι X^

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20

S-N

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í X

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N

em que os asterísticos indicam o ponto de ligação entre Y2 e R2; em que qualquer radical divalente de L pode ainda ser substituído com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de hidróxi, bromo, cloro, flúor, me- tila, etila, ciano, metila-carbonila-amino, butila, metóxi, trifluorometila, trifluo- retóxi, 2-cianopropan-2-ila, trifluormetóxi, metóxi-carbonila, propóxi, metila- sulfonila, metiía-sulfonila-amino, etila-sulfonila, propila-sulfonila, isopropila- sulfonila, isopropóxi e etóxi.

Compostos de Fórmula I preferidos são selecionados de [4- Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2-metila-morfolin-4-ila)- isoquinolin-1 -ila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2- metila-morfolin-4-ila)-quinolin-5-ila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)-[1,6]naftiridin-5-ila]-amina, [4-Cloro-3- (5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2,6-dime

1 -ila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-(6-morfolin-4-ila- isoquinolin-1 -ila)-amina, N-[4-Cloro-3-(4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-4- morfolin-4-ila-benzamida, N-[4-Cloro-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-4- ciclohexila-benzamida, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(2- morfolin-4-ila-quinolin-5-ila)-amina, [4-Metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-(6-piperidin-1 -ila-isoquinolin-1 -ila)-amina, (6-Azepan-1 -ila-isoquinolin- 1 -ila)-[4-metila-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, N-[4-Metila-3-(4- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-4-morfolin-4-ila-benzamida, 4-Ciclohexila-N- [4-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzamida, N-{3-[5-(4-Cloro- fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4-morfolin-4-ila-benzamida, [4- Metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(2-morfolin-4-ila-[1,6]naftiridin-5- ila)-amina, (6-Azepan-1-ila-isoquinolin-1-ila)-[4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol- 2-ila)-fenila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(7-morfolin- 4-ila-isoquinolin-1 -ila)-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-(6- piperidin-1 -ila-isoquinolin-1 -ila)-amina, 3,5-Dimetóxi-N-[4-metila-3-(5-fenila- 1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzamida, N-{3-[4-(4-Dietilamino-fenila)-1 H- imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4-morfolin-4-ila-benzamida, N-{4-Cloro-3-[4-(4- cloro-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-fenila}-4-morfolin-4-ila-benzamida, (6-

Morfolin-4-ila-isoquinolin-1-ila)-[3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-ami N-{3-[5-(4-Flúor-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4-morfolin-4-ila- benzamida, (6-Morfolin-4-ila-isoquinolin-1 -ila)-[3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)- fenila]-amina, (2-Morfolin-4-ila-quinolin-5-ila)-[3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)- fenila]-amina, 6-Morfolin-4-ila-N-[3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-

nicotinamida, N-{3-[5-(3-Cloro-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4- morfolin-4-ila-benzamida, 4-Ciclohexila-N-[3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)- fenila]-benzamida, 4-Morfolin-4-ila-N-[3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]- benzamida, N-{3-[5-(2-Cloro-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4- morfolin-4-ila-benzamida, 4-Ciclohexila-N-{3-[4-(4-flúor-fenila)-1H-imidazol-2- ila]-fenila}-benzamida, N-{3-[5-(4-Ciano-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-4-metila- fenila}-3,5-dimetóxi-benzamida, 6-Azepan-1-ila-N-[3-(4-fenila-1H-imidazol-2- ila)-fenila]-nicotinamida, 4-Morfolin-4-ila-N-[3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-benzamida, N-{4-Metila-3-[5-(4-trifluorometila-fenila)-1H-imidazol-2- ila]-fenila}-4-morfolin-4-ila-benzamida, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-isoquinolin-1 -ila-amina, 4-Ciclohexila-N-{3-[4-(4-metóxi-fenila)-1 H- imidazol-2-ila]-fenila}-benzamida, [3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amida de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinila-5'-carboxílico, 6-Azepan-1-ila- N-[2-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-nicotinamida, N-{3-[4-(4- Ciano-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-fenila}-4-ciclohexila-benzamida, 4-Morfolin-4- ila-N-[3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzenossulfonamida, [2-Metila-3- (5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(6-morfolin^-ila-isoquinolin-1^^ N-[4-Cloro-3-(5-metila-4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-4-morfolin-4-ila- benzamida, N-[4-Metila-3-(5-metila-4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-4- morfolin-4-ila-benzamida, N-(6-Morfolin-4-ila-piridin-3-ila)-3-(4-fenila-1H- imidazol-2-ila)-benzamida, N-[2-Metila-3-(4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-6- morfolin-4-ila-nicotinamida, [2-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]- amida de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinila-5'-carboxílico, 4- Ciclohexila-N-[2-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzamida, [4- Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)- quinolin-5-ila]-amina, [4-Cloro-3-(4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2,6- dimetila-morfolin-4-ila)-[1,6]naftiridin-5-ila]-amina, N-[4-Cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-2-metóxi-isonicotinamida, 2-Cloro-N-[4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-6-metila-isonicotinamida, 2,6-Dicloro-N-[4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-isonicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-2-metóxi-isonicotinamida, 6-Cloro-N-[4-cloro- 3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-nicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-6-trifluorometila-nicotinamida, 2-Cloro-N-[4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-6-metóxi-isonicotinamida, [4-cloro-3-(5-fenila- 1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amida de ácido quinolina-3-carboxílico, N-[4-Cloro-

3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-nicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-5-metóxi-2-(2,2>2-trifluor-etóxi)-benzamida, N-[4-Cloro-

3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-3,4-dietóxi-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3-metóxi-4-metila-benzamida, 4-Cloro-N-[4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3-metóxi-benzamida, [4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amida de ácido 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-4- carboxílico, N-[4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3-metóxi-2- metila-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-2,5-

dimetóxi-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3,5- dimetóxi-4-metila-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]- amida de ácido 6-metila-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, [4-Cloro-3-(4-fenila- 1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[7-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-quinolin-4-ila]-ami [4-Cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-[8-metila-2-(2-metila-morfolin-4- ila)-quinolin-5-ila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2- metila-morfolin-4-ila)-quinazolin-5-ila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1 H-

imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-quinazolin-5- [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)- quinoxalin-5-ila]-amina, [2-(2,6-Dimetila-morfolin-4-ila)-quinoxalin-5-ila]-[4- metila-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-[3-(2-metila-morfolin-4-ila)-benzo[d]isoxazol-7-ila]- amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2-metila-morfolin-4- ila)-benzo[d]isoxazol-3-ila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)-benzooxazol-4-ila]-amina, [4-Cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)-1H-benzoi

4-ila]-amina, [2-(2,6-Dimetila-morfolin-4-ila)-benzotiazol-4-ila]-[4-metila-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, [2-(2,6-Dimetila-morfolin-4-ila)- benzotiazol-7-ila]-[4-metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, [4-

Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[3-(2-metila-morfolin-4-ila)-

benzo[d]isoxazol-5-ila]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]- [2-(2-metila-morfolin-4-ila)-benzooxazol-5-ila]-amina, [2-(2,6-Dimetila- morfolin-4-ila)-1H-benzoimidazol-4-ila]-[4-metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

(trifluorometila)benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)- 2,3-dimetoxibenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-

ila)fenila)benzo[d]tiazol-6-carboxamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-3- (trifluormetóxi)benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4- metóxi-2-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-2- hidroxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-hidróxi- 6-metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-

metoxiisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-3- metilpicolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)feriila)-3-etóxi-2- metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-6-(2,2,2- trifluoretóxi)nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)-6-(trifluorometila)nicotinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)-6-cianonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)-6-metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)- 6-hidroxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- metoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-5-

metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-5-

fluornicotinamida, 5-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-2- etoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-etila-3- metoxibenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6-

metoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-

fluornicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)- 6-metilnicotinamida, 5,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-

ila)-fenila]-amina,

metoxibenzamida,

metilbenzamida,

N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-3- N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-

etoxiisonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)isonicotinamida, metila 6-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenilcarbamoila)nicotinato, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)- 2-(2-cianopropan-2-ila)isonicotinamida, 2-terc-butila-N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, 4'-ciano-2-metila-N-(6-

tiomorfolinopiridin-3-ila)bifenila-3-carboxamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-3-fluorisonicotinamida, 2-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1 H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-2-fluorbenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-3,4-dimetoxibenzamida, 3-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1 H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)-2-metilisonicotinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol- 2-ila)fenila)nicotinamida, 2,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- (1 H-tetrazol-1 -ila)isonicotinamida, 4-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-

imidazol-2-ila)fenila)picolinamida, 2,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-4-metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)- 2-hidróxi-6-(trifluorometila)nicotinamida, 2-acetamido-N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1 H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-2-metilbenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-6-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-3-(trifluorometila)benzamida, N-(4-cloro-3-(4-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)-3-(morfolinometila)piridin-2-amina, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-

imidazol-2-ila)fenila)-6-hidroxipicolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-

imidazol-2-ila)fenila)-3-hidroxipicolinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1 H-imidazol-2-ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)-6-metilpicolinamida, 5-butila-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)picolinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2,6- dimetoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6- fenoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2,6-

dimetoxiisonicotinamida, 6-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- fluorisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-6-

etoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-(2,2,2- trifluoretóxi)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6- isopropoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6- propoxinicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-

ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-2- hidróxi-6-metilisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)- 2-propoxiisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- metila-6-(trifluorometila)nicotinamida, 5-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-2-metoxiisoriicotinamida, 3-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1 H-imidazol-2-ila)fenila)-2-metoxiisonicotinamida, 3,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-IH-imidazol^-ilaJfenilaJisonicotinamida, 2,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-4-(metilsulfonila)benzamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol- 2-ila)fenila)-4-isopropóxi-2-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-

imidazol-2-ila)fenila)-3-isopropóxi-2-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-isopropoxiisonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6-metoxinicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4-etoxibenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-4-isopropoxibenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3- (5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6-isopropoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6-metóxi-2-metilnicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4-(etilsulfonila)benzamida, 2-

((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-N-(4-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)tiazol-5-carboxamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)-4-(etilsulfonila)benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-

imidazol-2-ila)fenila)-4-(isopropilsulfonila)berizamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-4-(propilsulfonila)benzamida e 2-cloro-N-(4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4-(metilsulfonamido)-benzamida.

É, portanto, especificamente contemplado que os compostos de Fórmula I que interferem com aspectos da atividade de transdução de sinal hedgehog, Ptc ou "smoothened" serão, do mesmo modo, capazes de inibir a proliferação (ou outras conseqüências biológicas) em células normais e/ou em células que possuem um fenótipo de perda de função patched, um fenó- tipo de ganho de função de hedgehog, um fenótipo de ganho de função de "smoothened" ou um fenótipo de ganho de função de Gli. Dessa forma, é contemplado que, em certas modalidades, esses compostos podem ser úteis para a inibição da atividade hedgehog em células normais, por exemplo, que não possuam uma mutação genética que ative a via hedgehog. Em modali- dades preferidas, os compostos são capazes de inibir pelo menos algumas das atividades biológicas de proteínas hedgehog, de preferência especifica- mente em células-alvo.

Dessa forma, os métodos da presente invenção incluem o uso de compostos de Fórmula I que agonizam a inibição Ptc da sinalização hed- gehog, por exemplo, por inibição da ativação de componentes "smoothened" ou abaixo da via de sinalização, na regulação de reparo e/ou do desempe- nho funcional de uma ampla gama de células, tecidos e órgãos, incluindo células, tecidos e órgãos normais, além daqueles que possuem o fenótipo de perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de "smoothened" ou ganho de função de Gli. Por exemplo, o método em ques- tão possui aplicações terapêuticas e cosméticas que variam de regulação de tecidos neurais, formação e reparo de osso e cartilagem, regulação de es- permatogênese, regulação dos músculos lisos, regulação do pulmão, fígado e outros órgãos que surgem do intestino primitivo, regulação da função he- matopoiética, regulação do crescimento cutâneo e capilar etc. Além disso, os métodos em questão podem ser realizados em células que são fornecidas em cultura (in vitro), ou em células em um animal inteiro (in vivo).

Em outra modalidade, o método em questão pode ser usado para o tratamento de células epiteliais que possuem um fenótipo de perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoo- thened, ganho de função de Gli, ou uma superexpressão de fenótipo de Ii- gantes de hedgehog. Por exemplo, o método em questão pode ser usado no tratamento ou prevenção de carcinoma de célula basal ou de outros distúr- bios relacionados à via hedgehog.

Em certas modalidades, um composto de Fórmula I pode inibir a ativação de uma via hedgehog por inibição da proteína "smoothened" ou de suas proteínas abaixo. Em certas modalidades, um antagonista em questão pode inibir a ativação de uma via hedgehog por ligação a patched. Em outra modalidade preferida, o método em questão pode ser

usado como parte de um regime de tratamento para meduloblastomas ma- lignos e outros tumores neuroectodérmicos malignos primários do SNC (sis- tema nervoso central).

Em outro aspecto, a presente invenção fornece preparações farmacêuticas que compreendem, como um ingrediente ativo, um modulador da sinalização hedgehog como, por exemplo, um composto de Fórmula I, um agonista de Ptc, um antagonista de "smoothened" ou um antagonista de uma proteína abaixo da via hedgehog como aqui descritos, formulado em uma quantidade suficiente para inibir, in vivo, a proliferação ou outras con- seqüências biológicas da perda de função de Ptc, ganho de função de hed- gehog, ganho de função de "smoothened" ou ganho de função de Gli.

Os tratamentos em questão que utilizam um composto de Fór- mula I, agonistas de patched, antagonistas de "smoothened" ou antagonistas de proteína abaixo da via hedgehog podem ser eficazes tanto para seres humanos quanto para animais. Os indivíduos animais aos quais a invenção é aplicável englobam tanto animais domésticos quanto animais de criação, criados como animais de estimação ou para fins comerciais. Exemplos in- cluem cães, gatos, gado, cavalos, carneiros, suínos e cabras. Farmacologia e Utilidade A presente invenção torna disponíveis métodos e compostos

para a inibição da ativação da via de sinalização hedgehog, por exemplo, para inibir estados de crescimento aberrante resultantes de fenótipos como, por exemplo, perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de "smoothened" ou ganho de função de Gli, que compreendem o contato da célula com um composto de Fórmula I, em uma quantidade sufi- ciente para ter uma ação agonista à atividade de Ptc normal, antagonizar uma atividade de hedgehog normal, antagonizar atividade de "smoothened" ou antagonizar atividade de Gli, por exemplo, para reverter ou controlar o estado de crescimento aberrante.

Membros da família Hedgehog de moléculas de sinalização me- deiam processos de padronização de curto e longo prazo muito importantes durante o desenvolvimento de vertebrados. A formação do padrão é a ativi- dade pela qual as células embrionárias formam arranjos espaciais ordena- dos de tecidos diferenciados. A complexidade física de organismos superio- res surge durante a embriogênese por meio da interação da sinalização de linhagem celular intrínseca e extrínseca. Interações indutivas são essenciais para a padronização embrionária no desenvolvimento de vertebrados desde o estabelecimento mais precoce do projeto do corpo, até a padronização de sistemas orgânicos, até a geração de diversos tipos de células durante a diferenciação tecidual. Os efeitos das interações celulares do desenvolvi- mento são variados: as células responsivas são desviadas de uma via de diferenciação celular para outra por indução das diferentes células dos esta- dos não induzidos e induzidos das células responsivas (induções). Algumas vezes as células induzem as células vizinhas a se diferenciar como elas pró- prias (indução homeogenética); em outros casos, uma célula inibe a diferen- ciação das células vizinhas como ela própria. As interações celulares no de- senvolvimento inicial podem ser seqüenciais, de tal forma que uma indução inicial entre dois tipos de células leve a uma amplificação progressiva de di- versidade. Além disso, ocorrem interações indutivas não somente em embri- ões, mas também em células adultas, que podem atuar para estabelecer e manter padrões morfogenéticos, bem como induzir diferenciação. A família de genes hedgehog de vertebrados inclui três membros

que existem em mamíferos, conhecidos como hedgehogs Desert (Dhh), So- nic (Shh) e Indian (Ihh), todos codificando proteínas secretadas. Essas vá- rias proteínas Hedgehog consistem em um peptídeo sinalizador, uma região do terminal N altamente conservada, e um domínio do terminal C mais di- vergente. Estudos bioquímicos demonstraram que a clivagem autoproteolíti- ca da proteína precursora de Hh prossegue por meio de um intermediário tioéster interno que, subseqüentemente, é clivado em uma substituição nu- cleofílica. É provável que o nucleófilo seja uma pequena molécula lipofílica que se torna ligada covalentemente à extremidade do terminal C do N- peptídeo, anexando-o à superfície celular. As implicações biológicas são profundas. Em conseqüência dessa anexação, é gerada uma alta concen- tração local de peptídeo Hedgehog do terminal N na superfície das células produtoras de Hedgehog. É esse peptídeo do terminal N que é necessário e suficiente para as atividades de sinalização Hedgehog de longo alcance e de curto alcance.

Uma via de sinalização Hedgehog inativa é quando o receptor da proteína transmembrana Patched (Ptc) inibe a atividade de Smoothened (Smo), uma proteína de sete transmembranas. O fator de transcrição Gli, um componente abaixo da sinalização Hh1 é impedido de entrar no núcleo por meio de interações com proteínas citoplasmáticas, incluindo Fused e Su- pressor de fused (Sufu). Em conseqüência, a ativação da transcrição de ge- nes Hedgehog-alvo é reprimida. A ativação da via é iniciada por meio da li- gação de qualquer um dos três Iigantes de mamíferos (Dhh, Shh ou Ihh) a Ptc. A ligação de Iigante resulta em uma reversão da repressão de Smo ati- vando, dessa forma, uma cascata que leva à translocação da forma ativa do fator de transcrição Gli ao núcleo. Gli nuclear ativa a expressão gênica do alvo, incluindo os próprios Ptc e Gli.

Níveis aumentados de sinalização Hedgehog são suficientes para iniciar a formação de câncer e são necessários para a sobrevivência do tumor. Esses cânceres incluem, sem limitação, câncer de próstata ("Hedge- hog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhad- kar S.S., Bova G.S., Abdallah N., Dhara S., Gardner D., Maitra A., Isaacs J.T., Berman D.M., Beachy P.A., Nature. 7 de outubro de 2004; 431(7009): 707-12; "Inhibition of prostate câncer proliferation by interference qith SONIC HEDGEH0G-GLI1 signalling", Sanchez P., Hernandez Α.Μ., Stecca B., Ka- hler A.J., DeGueme Α.Μ., Barrett Α., Beyna M., Datta M.W., Datta S., Ruiz i Altaba Α., Proc. Nati Acad. Sei. U.S.Α. 24 de agosto de 2004; 101(34): 12.561-6), câncer de mama ("Hedgehog signalling pathway is a new thera- peutic target for patients with breast câncer", Kubo M., Nakamura M., Tasaki

A., Yamanaka N., Nakashima H., Nomura M., Kuroki S., Katano M., Câncer Res. V de setembro de 2004; 64(17): 6.071-4), meduloblastoma ("Medullo- blastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman D.M., Karhadkar S.S., Hallahan A.R., Pritchard J.I., Eberhart C.G., Watkins D.N.,

Chen J.K., Cooper M.K., Taipale J., Olson J.M., Beaehy P.A., Science. 30 de agosto de 2002; 297(5586): 1.559-61), carcinoma de célula basal ("Identifica- tion of a small molecule inhibitor of the hedgehog signalling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams J.A., Guicherit O.M., Zaharian

B.I., Xu Y., Chai L., Wichterle H., Kon C., Gatehalian C., Porter J.A., Rubin L.L., Wang F.Y., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 15 de abrila de 2003; 100(8):

4.616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcino- ma", Xie J., Murone M., Luoh S.M., Ryan A., Gu Q., Zhang C., Bonifas J.M., Lam C.W., Hynes M., Goddard A., Rosenthal A., Epstein E.H. Jr, de Sauva- ge F.J., Nature. V de janeiro de 1998; 391(6662): 90-2), câncer pancreático ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic câncer tumorigêne- se", Thayer S.P., di Magliano M.P., Heiser P.W., Nielsen C.M., Roberts D.J., Lauwers G.Y., Qi Y.P., Gysin S., Fernandez-del Castillo C., Yajnik V., Anto- niu B., McMahon M., Warshaw A.L., Hebrok M., Nature. 23 de outubro de 2003; 425(6960): 851-6; "Widespread requirement for Hedgehog Iigand sti- mulation in growth of digestive tract tumours", Berman D.M., Karhadkar S.S., Maitra A., Montes De Oca R., Gerstenblith M.R., Briggs K., Parker A.R., Shimada Y., Eshleman J.R., Watkins D.N., Beachy P.A., Nature. 23 de outu- bro de 2003; 425(6960): 846-51) e câncer de pulmão de pequenas células ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell Iung câncer", Watkins D.N., Berman D.M., Burkholder S.G., Wang B., Bea- chy P.A., Baylin S.B., Nature. 20 de março de 2003; 422(6929): 313-7).

Demonstrou-se que os inibidores da via Hedgehog (por exemplo, ciclopamina) são úteis no tratamento de psoríase ("Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis" Cutis, 2006, 78(3): 185-8; Br. J. Dermatology, abrila de 2006; 154(4): 619-23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor GIM: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H., Momota Y., Oikawa A., Shinkai H.).

O Iinfoma maligno (ML) envolve as células do sistema linfático, e é o quinto câncer mais comum nos Estados Unidos. O Iinfoma maligno inclui a doença de Hodgkin, e doenças não Hodgkin, que são um grupo heterogê- neo de doenças linfóides proliferativas. A doença de Hodgkin é responsável por aproximadamente 14% de todos os Iinfomas malignos. Os Iinfomas não Hodgkin são um grupo diverso de malignidades que se originam predomi- nantemente de células B. No esquema de classificação da Formulação de Trabalho, esses Iinfomas foram divididos em categorias como de grau baixo, intermediário e elevado em virtude de suas histórias naturais (vide "The Non- Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project", Câncer 49: 2.112- 2.135, 1982). Os Iinfomas de baixo grau são indolentes, com uma sobrevi- vência média de 5 a 10 anos (Horning e Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311: 1.471-1.475, 1984). Embora a quimioterapia possa induzir remissões na maioria dos Iinfomas indolentes, as curas são raras e a maioria dos pacien- tes eventualmente apresenta recidivas, necessitando de terapia adicional. Os Iinfomas de grau intermediário e elevado são tumores mais agressivos, mas eles possuem uma chance maior de cura com quimioterapia. No entan- to, uma proporção significativa desses pacientes apresenta recidiva e ne- cessita de tratamento adicional. O mieloma múltiplo (MM) é um tumor maligno composto de célu-

las plasmáticas do tipo normalmente encontrado na medula óssea. Essas células plasmáticas malignas se acumulam na medula óssea e tipicamente produzem moléculas monoclonais de IgG ou IgA. As células plasmáticas malignas voltam para a medula óssea e nela se expandem, causando ane- mia e imunossupressão em função da perda da hematopoiese normal. Indi- víduos que sofrem de mieloma múltiplo freqüentemente apresentam anemia, lesões osteolíticas, insuficiência renal, hipercalcemia e infecções bacterianas recorrentes. O mieloma múltiplo representa a segunda malignidade hemato- poiética mais comum.

A presente invenção se baseia, em parte, nas descobertas pelos presentes inventores de que as doenças Iinfoma e mieloma múltiplo são de- pendentes da via de sinalização hedgehog (Hh) usando células de Iinfoma e plasmacitoma isoladas de camundongos transgênicos Εμ-Myc e camundon- gos knockout Cdkn2a, e na descoberta de que Iigantes de hedgehog medei- am a interação entre células estromais e de linfoma. O mesmo foi constata- do para amostras de linfoma e mieloma múltiplo isoladas de amostras de pacientes dos ossos (mieloma múltiplo) ou de linfonodos, da medula óssea ou de baços de pacientes com linfoma não Hodgkin (NHL) e também para amostras de leucemia linfocítica crônica (CLL). Além disso, verificou-se que a inibição da via de sinalização Hh induz apoptose de células de linfoma de- pendentes do estroma, e que a superexpressão de membros da via hedge- hog inibe a apoptose induzida por ciclopamina de células de linfoma in vitro. Além disso, os inventores verificaram que o tratamento de camundongos com inibidores da via hedgehog interrompe a expansão do linfoma in vivo. Finalmente, os inventores descobriram que não há expressão de G//3 em células B do baço e na maioria dos Iinfomas que respondem à ciclopamina, mas uma expressão predominante em todos os Iinfomas resistentes à ciclo- pamina.

Esses dados indicam que a sinalização Hh fornece um sinal anti- apoptótico importante para as etapas iniciais da transformação por c-Myc, e tem uma participação importante para a manutenção do linfoma. Dessa for- ma, a ruptura da via de sinalização Hh fornece um novo meio para o trata- mento de Iinfomas (por exemplo, NHL), mieloma múltiplos, CLL e outras ma- Iignidades hematopoiéticas. Além disso, a expressão de G//3 nos Iinfomas fornece um fator preditivo negativo para a capacidade de resposta à inibição de Hh e um meio importante para a estratificação dos pacientes.

De acordo com essas descobertas, a invenção fornece métodos para a inibição de crescimento de células tumorais, por exemplo, células de linfoma e de mieloma. A invenção fornece métodos e composições para o tratamento de Iinfoma ou mieloma em um indivíduo por inibição do cresci- mento de células tumorais. Os métodos também são úteis para evitar tumo- rigênese em um indivíduo. Alguns dos métodos se dirigem ao tratamento de Iinfomas que não possuem expressão significativa de GIiZ em relação às células B do baço. Os métodos envolvem a administração ao indivíduo que necessita de tratamento de uma composição farmacêutica que contém um agente que antagoniza a sinalização Hh (por exemplo, um composto de Fórmula I). O Composto da invenção infra-regula no nível celular ou inibe uma atividade biológica de um membro da via de sinalização Hh. Esta invenção fornece métodos de tratamento profilático ou te-

rapêutico de cânceres do sistema sangüíneo e do sistema linfático, incluindo linfomas, leucemia e mielomas. Os métodos empregam um antagonista da via de sinalização hedgehog para inibir o crescimento e a proliferação de células de linfoma, células de leucemia ou células de mieloma. O Iinfoma é um tumor maligno de Iinfoblastos derivado de linfócitos Β. O mieloma é um tumor maligno composto por células plasmáticas do tipo normalmente en- contrado na medula óssea. A leucemia é uma doença aguda ou crônica que envolve os órgãos que formam o sangue. Os NHLs são caracterizados por um aumento anormal no número de leucócitos nos tecidos do corpo, com ou sem um aumento correspondente daqueles no sangue circulante, e são classificados de acordo com o tipo de leucócito mais predominantemente envolvido.

Como exemplo, indivíduos que sofrem de ou em risco para o desenvolvimento de linfoma (por exemplo, linfoma de células B, plasmoblas- toma, plasmacitoma ou CLL) podem ser tratados com métodos da invenção. De preferência, o indivíduo é um ser humano. Os métodos envolvem a ad- ministração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I para inibir a via de sinaliza- ção hedgehog. O indivíduo pode ter sido diagnosticado com linfoma, com ou sem metástase, em qualquer estágio da doença (por exemplo, estágio I a IV, "Ann Arbor Staging System"). Linfomas adequados para tratamento com os métodos da invenção incluem, sem limitação, doença de Hodgkin e doença não Hodgkin. A doença de Hodgkin é um distúrbio maligno humano do teci- do linfático (Iinfoma) que aparentemente se origina em um Iinfonodo em par- ticular e posteriormente se dissemina para o baço, fígado e medula óssea. Ela ocorre em indivíduos entre 15 e 35 anos de idade. É caracterizada por aumento progressivo e indolor dos Iinfonodos1 baço e tecido linfático geral. A doença de Hodgkin clássica é dividida em quatro subtipos: (1) doença de Hodgkin com esclerose nodular (NSHD); (2) doença de Hodgkin de celulari- dade mista (MCHD); (3) doença de Hodgkin com eliminação de linfócitos (LDHD); e (4) doença de Hodgkin clássica rica em linfócitos (cLRHD).

Em algumas modalidades preferidas, os presentes métodos são usados para o tratamento de Linfoma não Hodgkin (NHL). A doença não Hodgkin também é denominada linfossarcoma, e refere-se a um grupo de Iinfomas que diferem em formas importantes da doença de Hodgkin e que são classificados de acordo com a aparência microscópica das células can- cerosas. O Iinfoma não Hodgkin inclui, sem limitação: (1) Iinfomas de cres- cimento lento e leucemia linfóide (por exemplo, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica de pequenas células, Iinfoma linfoplasmocitóide, Iinfoma folicular central, Iinfoma folicular de pequenas células clivadas, Iinfoma foli- cular de células mistas, Iinfoma de células B da zona marginal, leucemia de células pilosas, plasmacitoma, mieloma, leucemia de linfócitos granulares grandes, micose fungóide, síndrome de Szary); (2) Iinfomas moderadamente agressivos e leucemia linfóide (por exemplo, leucemia prolinfocítica, Iinfoma de células do manto, Iinfoma folicular central, folicular de pequenas células clivadas, Iinfoma folicular central, leucemia linfocítica crônica/leucemia prolin- focítica, Iinfoma angiocêntrico, Iinfoma angioimunoblástico); (3) Iinfomas a- gressivos (por exemplo, Iinfoma de células B grandes, Iinfomas de células T periféricas, Iinfoma de células T intestinais, Iinfoma de células grandes ana- plásicas); e (4) Iinfomas altamente agressivos e leucemia linfóide (por exem- plo, leucemia/linfoma linfoblastóico B de precursores de célula B, Iinfoma de Burkitt, Iinfoma de células B de alto grau, leucemia/linfoma linfoblastóico T de precursores de célula T Burkitt-//7ce). Os métodos da presente invenção podem ser usados para as formas adultas ou da infância de linfomas, bem como em Iinfomas em qualquer estágio, por exemplo, estágio I, II, Ill ou IV. Os métodos aqui descritos também podem ser empregados para o tratamen- to de outras formas de leucemia, por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL).

Alguns dos métodos terapêuticos da invenção são particular- mente dirigidos ao tratamento de Iinfomas ou mielomas que não expressam G//3. Como revelado nos Exemplos abaixo, foi observado que, embora Gli 1 e Gli2 fossem expressos em todos os linfomas, a expressão detectável de G//3 estava presente principalmente em linfomas que eram resistentes à inibição da via Hh por ciclopamina. Não há expressão de Gli3 em células B normais do baço e na maioria dos linfomas que respondem à ciclopamina. Dessa forma, antes do tratamento com antagonistas de Hh, os indivíduos com lin- fomas podem ser inicialmente examinados quanto à expressão de G//3 em uma amostra de célula de Iinfoma obtida do indivíduo. O nível de expressão de G//3 na amostra pode ser comparado com o nível de expressão de G//3 em células B normais do baço obtidas do indivíduo. Os níveis de expressão de Gli3 nas amostras de Iinfoma ou mieloma e nas células de controle po- dem ser determinados com a utilização de métodos bem-conhecidos na téc- nica, por exemplo, como descrito nos Exemplos abaixo. Uma provável capa- cidade de resposta ao tratamento com antagonistas de Hh aqui descritos é indicada pela ausência de expressão detectável de G//3 nas amostras de Iinfoma ou mieloma ou por um nível de expressão que não é significativa- mente maior (por exemplo, no máximo 25%, 50% ou 100% maior) do que o nível de expressão de Gli3 nas células B normais. Além de ser uma etapa adicional dos métodos terapêuticos da invenção, a pré-verificação da ausên- cia de expressão de G//3 pode ser usada independentemente como um mé- todo para a estratificação dos pacientes.

Além dos linfomas, os métodos e composições descritos acima também são adequados para o tratamento de mielomas. O mieloma múltiplo é uma neoplasia fatal caracterizada por um acúmulo de um clone de células plasmáticas, freqüentemente acompanhado pela secreção de cadeias de Ig. A invasão da medula óssea pelo tumor está associada à anemia, hipogama- globulinemia e granulocitopenia, com infecções bacterianas concomitantes. Um ambiente anormal de citocina, principalmente níveis elevados de IL-6 e IL-Ιβ, freqüentemente resulta em osteoclase aumentada que leva à dor ós- sea, fraturas e hipercalcemia. Apesar da quimioterapia agressiva e do trans- plante, o mieloma múltiplo é um distúrbio plasmático proliferativo universal- mente fatal.

De acordo com o que foi apresentado anteriormente, a presente invenção ainda fornece um método para a prevenção ou o tratamento de qualquer uma das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo que necessita desse tratamento, cujo método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz (vide "Ad- ministração e composições farmacêuticas", infra) de um composto de Fór- mula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem necessária irá variar, dependendo do modo de administração, da condição em particular a ser tratada e do efeito desejado. Administração e composições farmacêuticas:

Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modos usuais e aceitáveis na técnica, isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, da idade e da sa- úde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e de outros fato- res. Em geral, resultados satisfatórios são obtidos sistemicamente em dosa- gens diárias a partir de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada em um mamífero maior, por exemplo, seres huma- nos, está na faixa a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, adminis- trada convenientemente, por exemplo, em doses divididas em até quatro vezes ao dia ou de forma retardada. Formas adequadas de dosagem unitá- ria para administração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.

Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular por via enteral, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, por via tópica, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável em asso- ciação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma forma convencional por métodos de mistura, de granulação ou de revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junto com: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma- nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, também: c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilce- Iulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado: d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efer- vescentes; e/ou e) absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes. Com- posições injetáveis podem ser soluções ou suspensões aquosas isotônicas e supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gra- xas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, por exemplo, agentes conservantes, estabilizantes, umidificantes ou emulsifican- tes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias tera- peuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmi- cas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes absorvíveis farmacologi- camente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, há dispositivos transdérmicos na forma de uma bandagem que compreende um forro, um reservatório que contém o composto, opcional- mente com veículos, opcionalmente uma barreira para controle da taxa de penetração para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa con- trolada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo à pele. Também podem ser usadas formula- ções de matriz transdérmica. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e nos olhos, são preferivelmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Essas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes intensificadores da tonicidade, tam- pões e conservantes.

Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti- dades terapeuticamente eficazes em combinação com outras terapias como, por exemplo, radioterapia, transplante de medula óssea ou terapia hormonal.

Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti- dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, podem ocorrer efei- tos sinérgicos com agentes imunomoduladores, substâncias antiinflamató- rias, outros agentes terapêuticos antitumorais, agentes quimioterápicos, a- blação ou outros hormônios terapêuticos, agentes antineoplásicos e/ou anti- corpos monoclonais úteis contra Iinfomas ou mielomas. Alguns dos fármacos anticâncer bem-conhecidos são descritos na técnica, por exemplo, "Câncer Therapeutics: Experimental and Clinicai Agents", Teicher (Ed.), Humana Press (1a ed., 1997); e "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", Hardman et ai (Eds.), McGraw-HiII Professional (10a ed., 2001). Exemplos de fármacos anticâncer adequados incluem 5-fluoruracila, sulfato de vinblastina, fosfato de estramustina, suramina e estrôncio-89. E- xemplos de agentes quimioterápicos adequados incluem asparaginase, sul- fato de bleomicina, cisplatina, citarabina, fosfato de fludarabina, mitomicina e estreptozocina.

Quando os compostos da invenção forem administrados em con- junto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, evidentemente, variar, dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição tratada e assim por diante.

A invenção também fornece combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, que compreende: a) um primeiro agente que é um compos- to da invenção como aqui revelado, em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit pode compreender instruções para sua administração.

Os termos "coadministração" ou "administração combinada", ou similares, como aqui utilizados, visam englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados e um único paciente, e visam incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são administrados necessariamente na mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

O termo "combinação farmacêutica", como aqui usado, significa um produto que resulta da mistura ou da combinação de mais de um ingre- diente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não-fixas dos ingredien- tes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos admi- nistrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas, simultânea, con- comitante ou seqüencialmente, sem limites de tempo específicos, em que essa administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compos- tos no corpo do paciente. Esse último também se aplica à terapia em coque- tel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos. Processos para a Produção dos Compostos da Invenção

A presente invenção também inclui processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro- teger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando esses forem desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Podem ser usados grupos de pro- teção convencionais de acordo com a prática padronizada, por exemplo, vi- de T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemis- try", John Wiley e Sons, 1991.

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados efetuando-se os seguintes Esquemas de Reação: Esquema de Reação I:

R-i

Γ

X L—Rj

X = halogênio ou OTf

R,,.

NH

N

......

Jj V--NHf1 Rf-

OU

X-Y2-L-R2

X' = Cl OU OH

3'

(I)

Esquema de Reação Il

R.=

jí ^ («Jn

R3

Aí RJn

R

MH

\

N-

+ H2N L R2

Vffrx

rS-^NH

N—^

R;

X' = Cl OU OH

R

[I T-Yf ^L"

4 5 (I)

em que L, n, Y1, Y2, Ri, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para a Fórmula I no Sumário da invenção. No Esquema de Reação I, um compos- to de Fórmula I pode ser preparado por reação de um composto de fórmula 2 com um composto de fórmula 3 (ou 3') na presença ou ausência de um catalisador adequado (por exemplo, acetato de paládio, ou similares) e um Iigante (por exemplo, trifenilfosfina, ou similares) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, Λ/,/V-dimetilformida, ou similares), em uma fai- xa de temperatura de cerca de -20 a cerca de 180C. A reação pode levar até cerca de 48 horas até seu término. No Esquema de Reação II, um com- posto de Fórmula I pode ser preparado por reação de um composto de fór- mula 4 com um composto de fórmula 5 na presença de base (por exemplo, trietilamina, ou similares) em um solvente adequado (por exemplo, dicloro- metano, A/,A/-dimetilformida, ou similares), em uma faixa de temperatura de cerca de -20 a cerca de 100 C. A reação pode levar até cerca de 48 horas até seu término.

Exemplos detalhados da síntese de compostos de Fórmula I po- dem ser encontrados nos Exemplos, infra. Processos Adicionais para a Produção dos Compostos da Invenção

Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far- maceuticamente aceitável.

Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas com a utilização de sais dos materiais de partida ou de intermediários.

As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da in- venção podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou do sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um com- posto da invenção na forma de um sal de adição de ácido pode ser converti- do na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e simila- res). Um composto da invenção na forma de um sal de adição pode ser con- vertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequa- do (por exemplo, ácido clorídrico etc.).

Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenila fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrome- to, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a O a 80°C.

Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para mais detalhes, vide Saulnier et ai, (1994), "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters", Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró- fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um composto da invenção não-derivatizado com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-acilóxi alquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).

Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma descri- ção detalhada de técnicas aplicáveis para a criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3aedição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.

Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos co- mo, por exemplo, dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.

Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do com- posto com um agente de resolução opticamente ativo, para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereoisômeros e recupe- rando os enantiômeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiô- meros possa ser realizada com o uso de derivados diastereoisoméricos co- valentes dos compostos da invenção, preferem-se complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoisoméricos cristalinos). Diastereoisômeros pos- suem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.), e podem ser facilmente separa- dos aproveitando-se dessas diferenças. Os diastereoisômeros podem ser separados por cromatografia ou, de preferência, por técnicas de separa- ção/resolução com base nas diferenças na solubilidade. O enantiômero opti- camente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resultasse na racemização. Uma descri- ção mais detalhada das técnicas aplicáveis para a resolução de estereoisô- meros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Re- solutions", JohnWiIeyAnd Sons, Inc., 1981. Em sumário, os compostos de Fórmula I podem ser feitos por um processo que envolve:

(a) aqueles dos esquemas de reação I e II; e

(b) opcionalmente, conversão de um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;

(c) opcionalmente, conversão de uma forma de sal de um com- posto da invenção em uma forma não-sal;

(d) opcionalmente, conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;

(e) opcionalmente, conversão de uma forma de N-óxido de um

composto da invenção em sua forma não oxidada;

(f) opcionalmente, resolução de um isômero individual de um composto da invenção de uma mistura de isômeros;

(g) opcionalmente, conversão de um composto da invenção não- derivatizado em um derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e

(h) opcionalmente, conversão de um derivado pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não-derivatizada.

Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa- rados de forma análoga aos métodos conhecidos na técnica ou como reve- lado nos Exemplos que serão descritos a seguir.

Aqueles versados na técnica irão observar que as transforma- ções acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos podem ser similarmente usados. Exemplos

A presente invenção é ainda exemplificada, sem limitação, pelos exemplos a seguir, que ilustram a preparação de compostos de Fórmula I de acordo com a invenção. Exemplo 1 ,^-V

NH

\ --χ H

fi V-N

Cl-

N

// ^

N O

\.....J

R-[4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2-metila-morfolin-4-ila)-

isoquinolin-1-ila]-amina

Etapa 1: Cloridrato de R-2-metilmorfolino:

\ t o

O

"N" H

HCI

Pli

HCI7 N

/

O

KOH. TDA

-w

Dioxane, O C -RT

TDA: tris{3,6-dioxaheptyl)amine

Hg/C/Pd. 50 psi EtOH

""N

,H

O,

HCI

recrystalizalion to obtain hsgh ee

N-Benziletanolamina (9,06 g, 60 mmol) é agitada com oxido de (R)-(+)-propileno (6,96 g, 99%, 120 mmol) em um tubo lacrado a 45°C de um dia para o outro. A evaporação do excesso de óxido de propileno em vácuo gera o resíduo de diol, que é usado diretamente para a etapa seguinte.

O diol é dissolvido em dioxano (60 ml, anidro). KOH (10,08 g, 180 mmols, pó) e tris(3,6-dioxaheptila)amina (200 mg, 0,62 mmol) são adi- cionados, e a mistura é resfriada até 0°C, quando então cloreto de tosila (12,58 g, 66 mmols, em 60 ml de dioxano anidro) é adicionado gota a gota. A mistura de reação é agitada a 0°C por 45 minutos, e depois ela é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas. A mistura de reação é filtrada (para a remoção de material insolúvel, KCI, KOH) e o filtrado é e- vaporado em vácuo. HCI (2 N, 200 ml) é adicionado ao produto, e uma solu- ção aquosa ácida resultante é lavada com acetato de etila (150 ml χ 2), uma solução resfriada até O0C e neutralizada por adição de NaOH (pH monitora- do com papel de pH). O produto é então extraído com acetato de etila. A fase orgânica é seca com Na2SO4 e depois submetida à evaporação. O resí- duo é submetido à cromatografia (acetato de etila 5-20% em DCM), para 10

15

>0

gerar o produto ciclizado.

A base livre é convertida no sal de HCI e re-cristaIizada da se- gumte forma: a base livre obtida acima é tratada com HCI (2 M em éter 50 ml) e submetida à evaporação para gerar o sal de HCI. O sal (6,0 g) é mistu- rado com acetato de etila (120 ml) e aquecido até o refluxo. EtOH é adicio- nado gota a gota cuidadosamente até que todo o sólido seja dissolvido Ele e então resfriado até a temperatura ambiente e mantido no refrigerador de um d,a para o outro. O precipitado obtido é filtrado, para gerar produto puro.

Uma solução do sal recristalizado (1,35 g, 5,94 mmols) em eta- nol (30 ml) é hidrogenada sobre Pd/C a 10% (0,20 g) sob pressão 379,21 kPa (55 psi) em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é filtrada através de celite (lavada com EtOH), e o filtrado é evaporado para gerar um óleo. A adição de éter e a evaporação subsequente geram cloridra- to de R-2-metilmorfolino como um sólido. 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 4 08-

4,01 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,35-3,21 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2 86- 2,77 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Etapa2: 4-Cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenilamina

Ol X HN^NH2HC,

if·^, 1 NaQMeMeOM T íi

. ———-Ox Jx^ . ^jJx r, KHCO3 α L Ji

NH4CI t ΊΥ V-Br --Í-*. _/ N^^

^ Ul .. U TWVHiO f\

ncjJ micro-ondas ysss/

α j)

Snai H-S^

EtOH

. > <J

HeN

/ Μ- Η

A uma solução de 2-cloro-5-nitro-benzonitrila (913 mg 5 00 mmols) em MeOH (10 ml), é adicionado metóxido de sódio em pó (135 mg, 2,50 mmols) em temperatura ambiente. A solução é agitada a 65 C por um dia. A seguir, cloreto de amônio (294 mg, 5,5 mmols) é adicionado, e a mis- tura é refluxada por outro dia. A mistura é resfriada até a temperatura ambi- ente, e o solvente removido em vácuo para gerar o cloridrato de 2-cloro-5- nitro-benzamidina bruto, que é dissolvido em THF (20 ml) e água (2 ml). Es- sa solução é transferida para um vaso de reação de quartzo (20 ml) e 2- bromoacetofenona (800 mg, 4 mmols) e hidrogencarbonato de potássio (1,5 g, 15 mmols) são adicionados. O vaso de reação é então colocado na cavi- dade de um reator de micro-ondas (otimizador Emrys) e irradiado por 15 mi- nutos a 120°C. Após a mistura ser resfriada até a temperatura ambiente, o solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em EtOAc (50 ml). A solução orgânica é lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada, para gerar um óleo escuro bruto, que é submetido à croma- tografia (EtOAc/DCM = 1/50) para gerar 2-(2-cloro-5-nitro-fenila)-5-fenila-1H- imidazol como um sólido vermelho.

Uma mistura de 2-(2-cloro-5-nitro-fenila)-5-fenila-1H-imidazol (430 mg, 1,43 mmol) e diidrato de cloreto de estanho (II) (1,15 g, 5,002 mmol) em EtOH (15 ml) é aquecida no refluxo por 3 horas. A mistura é res- friada até a temperatura ambiente, e o solvente é removido em vácuo. O re- síduo obtido é tratado com acetato de etila (80 ml), e solução de NaOH a 1 N é adicionada até que o pH se eleve até aproximadamente 12. A suspensão é mantida em agitação por 10 minutos, e depois filtrada através de um bolo de Celite. A solução obtida é concentrada, para gerar 4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)-fenilamina como um sólido similar a uma espuma vermelho- escuro.

Etapa 3: R-[4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2-metila-morfolin- 4-ila)-isoquinolin-1 -ila]-amina

n-H Y^ Pdjidbab, Xantphos ^ Ci N~\\

O^J + OjVN ,BuONa, Tolueno " ^"ΥΥ^ + ^Y^N 1O

HCt 1Wn Ij H

O

Cl

Pcydbai3, Xantphos V^ ,NH K3POa, 1,4-dioxano d '-"-A /—\

/ V.......< /Vn P

u > yJ ^

V=-:/

Uma mistura de 1-cloro-6-bromo-isoquinolina (242 mg, 1,00 mmol), que é preparada de acordo com procedimento da literatura [1], clori- drato de R-2-metilmorfolino (138 mg, 1,00 mmol), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol), xantphos 34,7 mg, 0,06 mmol) e f-BuONa (288 mg, 3,00 mmols), é submetida a vácuo e preenchida com argônio. Tolueno (1,8 ml) é então adi- cionado, e a mistura foi aquecida a 100°C por 2 horas. Após a mistura de reação ser resfriada até a temperatura ambiente, ela é carregada diretamen- te em uma coluna de sílica-gel, e é submetida à cromatografia (DCM: EtOAC = 100 : 3) para gerar 1-cloro-6-(2-R-metila-morfolin-4-ila)-isoquinolina como um óleo.

Uma mistura de 1-cloro-6-(2-R-metila-morfolin-4-ila)-isoquinolina (26,3 mg, 0,1 mmol), 4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenilamina (27,0 mg, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), xantphos 17 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 (64 mg, 0,3 mmol) é submetida a vácuo e preenchida com argônio. 1,4-Dioxano (0,4 ml) é então adicionado, e a mistura é aquecida sob agita- ção a 96°C de um dia para o outro. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação é redistribuída entre acetato de etila (30 ml) e solução saturada de cloreto de amônio (30 ml). A fase orgânica é separada, seca com Na2SO4, e evaporada, para gerar um resíduo que é submetido à LC-MS preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila/água/TFA 10- 90% CH3CN em 7,5 min, Ultro 120 5 μΜ C18Q, 75 χ 30 mm ID). A solução coletada de água/MeCN do sal de TFA do produto é evaporada para a re- moção da acetonitrila. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 é adicio- nada para elevar o pH até 8-9. A seguir, acetato de etila é usado para extra- ir o produto, e a fase orgânica é seca com Na2SO4. A evaporação do solven- te gera a base livre de R-[4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2- metila-morfolin-4-ila)-isoquinolin-1-ila]-amina. 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,90-3,64 (m, 4H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz1 3H). LRMS m/z 496,3 (MH+). Exemplo 2

R-[4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)- quinolin-5-ila]-amina ο

^-'WlsW mCP8A^ ^v-iH PQCi3 ΡΙΕΑ

^ DCM íl ^ J KjÁ*^ * hI1 T (CHjjOHfe Γ -- DCH, refluxio · ^ '

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^ + rT N ί -ν NH

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« —ν —/

Etapa 1: A uma solução de 5-iodoquinolina (1,02 g, 4,00 mmol) em dicloro- metano (20 ml) a O0C, é adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (1,35 g, 77% máximo, -1,5 eq.), e a mistura é agitada até que reação esteja comple- ta (monitorada por LC-MS). A seguir, a mistura é distribuída entre DCM (100 ml) e solução 10% de Na2CO3 (2 χ 50 ml). A fase orgânica é ainda lavada com HCI (1 N, 50 ml) para extrair a pequena quantidade de derivados não oxidados de quinolina, e seca com Na2SO4.

Etapa 2: O N-óxido obtido é dissolvido em DCM anidro (15 ml), e POCI3 (920 mg, 1,5 eq.) é então adicionado. A mistura é refluxada por 1 hora e resfriada até a temperatura ambiente, antes de ser derramada em uma solução de Na2CO3 (10% aquosa, 80 ml) a 0°C. Após 30 minutos, ela é diluída com DCM (50 ml), e a fase orgânica separada e seca com Na2SO4. Após evapo- ração, o resíduo é submetido à cromatografia em coluna (sílica-gel, DCM : hexanos = 1:1), para gerar o produto desejado 2-cloro-5-iodoquinolina (4- cloro-iodoquinolina isomérica é detectada e isolada).

Etapa 3: 2-Cloro-5-iodoquinolina (460 mg, 1,59 mmol) é então aquecida com cloridrato de R-2-metilmorfolino (262 mg, 1,90 mmol), diisopropiletilamina (328 mg, 2,54 mmols) com etileno glicol (3,0 ml) como solvente a 118°C de um dia para o outro. A mistura de reação é distribuída entre acetato de etila (60 ml) e uma solução saturada de cloreto de amônio (40 ml). A fase orgâni- ca é lavada mais uma vez com água (50 ml) e seca com Na2SO4. A evapo- ração gerou um produto bruto (518 mg, 92%), que é usado diretamente para a etapa seguinte.

Etapa 4: Uma mistura da 5-iodo-2-(2-R-metila-morfolin-4-ila)-quinolina (35,4 mg, 0,1 mmol), 4-cloro-3-(5-fenila-1/-/-imidazol-2-ila)-fenilamina (27,0 mg, 0,1 mmol), Pd2(Ciba)3 (18 mg, 0,02 mmol), xantphos 34 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 (64 mg, 0,3 mmol) é submetida a vácuo e preenchida com argônio. 1,4- Dioxano (0,4 ml) é então adicionado, e a mistura é aquecida sob agitação a 96°C de um dia para o outro. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação é redistribuída entre acetato de etila (30 ml) e solução saturada de cloreto de amônio (30 ml). A fase orgânica é separada, seca com Na2SO4, e evaporada, para gerar um resíduo que é submetido à LC-MS preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila/água/TFA 10-70% CH3CN em 7,5 min, Ultro 120 5 μΜ C18Q, 75 χ 30 mm ID). A solução cole- tada de água/MeCN do sal de TFA do produto é evaporada para a remoção da acetonitrila. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 é adicionada para elevar o pH até 8~9. A seguir, acetato de etila é usado para extrair o produ- to, e a fase orgânica é seca com Na2SO4. A evaporação do solvente gera a base livre de R-[4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila- morfolin-4-ila)-quinolin-5-ila]-amina. 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,50-6,95 (m, 11H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,30- 4,24 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,72- 2,64 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LRMS m/z 496,3 (MH+). Exemplo 3

í j 0 °

L^J OCM IOt-KJ 'C μ I J MN' "X CH^OHCWjOH „ _ J Λ

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tubo lacrado f N N ~

R-[4-Cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)- [1,6]naftiridin-5-ila]-amina

Etapa 1: A uma solução de 6-metila-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (feita de acordo com a literatura [3], 2,40 g, 15,0 mmol) em DCM (50 ml) a 0°C, é adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (5,50 g, 77% máximo, -1,6 eq.). Após 1 hora de agitação a O0C1 a mistura de reação é evaporada, e o resíduo é carregado seco em uma coluna de sílica-gel curta, e submetido à cromatografia (DCM : metanol = 100 : 6), para gerar a 6-metila-1-óxi-6H-[1,6]naftiridin-5-ona. Etapa 2: O N-óxido obtido (2,20 g, 12,5 mmols) é aquecido com POCI3 (8,0 ml) a 105-1100C, até que todo o N-óxido sólido esteja dissolvido. Ele é então resfriado e mantido a 60°C ao longo do fim de semana. Após ser resfriado até a temperatura ambiente, ele é derramado em uma solução de Na2CO3 (10% aquosa, 700 ml) a 0°C. Após 30 minutos, ele é extraído com DCM (250 ml χ 2), e a fase orgânica separada e seca com Na2SO4. Após evaporação, o resíduo é submetido à coluna cromatografia (sílica-gel, DCM : metanol = 100 : 3) para gerar a 2-cloro-6-metila-6H-[1,6]naftiridin-5-ona desejada. A 4-cloro- 6-metila-6H-[1,6]naftiridin-5-ona isomérica também é obtida.

Etapa 3: 2-Cloro-6-metila-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (424 mg, 2,18 mmol) é en- tão aquecida com cloridrato de R-2-metilmorfolino (316 mg, 2,30 mmols), diisopropiletilamina (664 mg, 2,5 eq.) e etileno glicol (2,0 ml) como solvente a 110°C de um dia para o outro. A mistura de reação é distribuída entre aceta- to de etila (60 ml) e uma solução saturada de cloreto de amônio (40 ml). A fase orgânica é seca com Na2SO4. O resíduo obtido após evaporação é submetido à cromatografia (DCM : metanol = 100 : 1) para gerar R-6-metila- 2-(2-metila-morfolin-4-ila)-6/-/-[1,6]naftiridin-5-ona.

Etapa 4: R-6-metila-2-(2-metila-morfolin-4-ila)-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (172 mg, 0,66 mmol) é aquecida com POCI3 (2,0 ml) em um tubo lacrado a 165°C por 18 horas, antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e derrama- da em uma solução de Na2CO3 (10%, 100 ml) a O0C. Após 30 minutos, ela é extraída com acetato de etila (40 ml χ 2), e as fases orgânicas combinadas são secas com Na2SO4 e submetidas à evaporação, para gerar R-5-cloro-2- (2-metila-morfolin-4-ila)-[1,6]-naftiridina bruta, que é usada diretamente na etapa seguinte.

Etapa 5: Uma mistura da R-5-cloro-2-(2-metila-morfolin-4-ila)-[1,6]naftiridina (26,3 mg, 0,1 mmol), 4-cloro-3-(5-fenila-1/-/-imidazol-2-ila)-fenilamina (27,0 mg, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol), xantphos 34 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 (64 mg, 0,3 mmol) é submetida a vácuo e preenchida com argônio. 1,4-Dioxano (0,4 ml) é então adicionado, e a mistura é aquecida sob agita- ção a 96°C de um dia para o outro. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação é redistribuída entre acetato de etila (30 ml) e solução saturada de cloreto de amônio (30 ml). A fase orgânica é separada, seca com Na2SO4 e evaporada, para gerar um resíduo que é submetido à LC-MS preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila/água/TFA 10- 70% CH3CN em 7,5 min, Ultro 120 5 μΜ C18Q, 75 χ 30 mm ID). A solução coletada de água/MeCN do sal de TFA do produto é evaporada para a re- moção da acetonitrila. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 é adicio- nada para elevar o pH até 8-9. A seguir, acetato de etila é usado para extra- ir o produto, e a fase orgânica é seca com Na2SO4. A evaporação do solven- te gera a base livre de R-f4-cloro-3-r5-fenila-1H-imiriazol-2-ilaVfenilal-p-(7- metila-morfolin-4-ila)-f1.6] naftiridin-5-ilal-amina 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,14-8,00 (m, 3H), 7,77-7,70 (m, 3H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,38-4,20 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 1,27 (d, J= 6,0 Hz, 3H). LRMS m/z 497.2 (MH+).

Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando os materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes com- postos de Fórmula I, como identificados na Tabela 1: Tabela 1

Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 1 JDf JDO K V | 510,2 2 Tl H 482,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 3 0 ^NH O ιΛ Cl HN 459,2 4 O Cl HN-Jj Ç==} 456,2 Ό ^Ίι Η ΪΛ-^λ 482,2 6 0^tVK) 460,2 7 XX κ /vJH] 474,3 8 0 OxX 0^j VVvn I HN-y 439,2 9 0 ,^NH TTn V-/^) I HN^/ 436,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 0 V-NH rf M sTXci o-7 473,2 11 vI » iw^ ^N H 463,2 12 —' N^ κι—λ .-. TAh li V-^Λ ^ JK Ν / \ ν W ΥΎ N X=-/ U Ua" 494,2 13 ò N IAh » 482,2 14 W1N \ACIH 480,2 Q CT tT Η Λ o 414,2 16 O —\ r\-f~T H ΓΤ 510,3 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 17 r? rvfr H ifY Cl^^^ 0 493,1 18 ΗΝ-Ο-γ^ ifY^ hnV-, O^u o 448,2 19 0 ^—NH K^nι o ^ Uf 457,2 ηνΌ^Ν qxáj 5 448,2 21 rrS HN oQ O 448,2 22 ^ JLj H ΗΝ—ν v=/ r Ν ^^ 426,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 23 O V—NH o "V O^ CI 473,2 24 f Γ H ftí^ 422,2 U 425,2 26 0 V-NH M KJQ (J) Cl-^j o-7 473,2 27 0 r~~) HN 440,2 28 / O Ν WJl Η TA 439,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 29 rv/τ Η fY n^ 438,2 Q ^0 hH Η rr0 \ N Jk^ JJ K^ O 425,2 31 0 ^—NH O o-7 F F 507,2 32 U 400,1 33 0 -/ HN 452,2 34 ^ J^J H HN—v O 424,2 rvrr ι » Pr^ 452,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 36 /TAsn H HN-y \=/ 447,2 37 /W^NY_/ o _ U H iÍN-f-fyNo, o ^=7 N-' 461,2 38 ΗΝ -jVVnX ΓΛ hXV O^ o 462,2 39 473,2 40 453,2 41 /=ATNH HN^n V-J/^N^-^Jj-^O 426,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 42 O rvrr ι Η 440,2 43 rwr ι » í^1^ Vjkn--YVbYj^n 438,2 44 rvrr ι * ifY^ 436,2 45 HnOtN ifvS hK O 510,2 46 CVNH /=V , N=K N )=N r-\ )=\ /—(\ /)—N O 511,2 47 cI rr h O Cl^ ° 405,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 48 O W/ ci tr H irS ^Us J^ O 423,1 49 q /T H [fS o cr ^^ 443,0 51 Tr η fVcl V-lYYnyV C^jj 0 409,1 52 Q V tr η rVv νγγ»γν Cl^ 0 443,1 53 q tr h ifS VVyNYA>o/ Cl^ 0 439,1 54 0 V-NH v_y N ^^ ΗI^Jl 425,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 55 r^N V/^VIÍ H 375,1 56 / O π P (2 H hZnH 0^F ^YVfS fF N y=/ cl 502,1 57 Q O^ rr η fV"" VVvNyV Cl^ ° 462,2 58 tr h ifY νγγ»^/ C^ 0 418,1 59 Tr « nrcl '^YYuY......A3- 438,1 60 xo O^NH OTr^ VN ci 454,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 61 q 418,1 62 cI χ tT H JM vVrW C|AJ O O^ 434,1 63 Γι H JíV 448,1 64 Q ... 432,1 65 C^NH /=N , N=C CKM 510,2 66 íTYS hnV-, '"■■ry nV O Oj 1 w 510,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 67 Wl-^ o 68 HN^OCfN N^A «Ν-/ Wl-^ O 69 HN^CfN vyÇÒ 5 70 hn^OÇN 491,3 71 hnXX^n hK nAJ K X^ SJ α a Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 72 Oir "l) / ν ν—? Q 73 HN^OC^N 74 HN^CfN 75 hn^OÇn 496,2 76 HN^ÇN 496,2 77 HN^CrN O-A1 o N-O Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 78 HN^XrN £ X> O 79 479,3 80 500,2 81 500,2 82 N<s^NH K ULnO 510,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 83 N<s,NH CIyL ^ ^^ N T^ N 0 530,1 84 N^NH C-Y<L ^Xj ILJ^sJL 514,1 85 H1-jOyv CF3 564,2 86 Λ) OMe 526,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 87 jcc F 514,2 88 HiOCfN CN 521,2 89 Cl 530,2 90 H1-CC ÇHÒ mU ^NH2 O 539,2 91 Ol H Cl 404,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 92 η í3 ίΛ H JInH ^ry^i 0 Cl 388,1 93 q o Cl ^^ 442,1 94 cI 'JC rr Η ° YS Cl ^^ 434,1 95 O y—NH ^n CI " X) 431,1 96 O-^ru-Sx" 375,1 97 q 'γ ΓΤ η ÍJ 458,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 98 Q „ . -JcraT0r 418,1 99 Qk H Cl 391,1 100 -Vzl1 o=< O 405,1 101 cI CT H J) Ϊ VVy^o^ 405,1 102 Ol h jrC Cl 389,1 103 Q ^ Cl^^^ 0 432,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 104 br η JTnT0^f Cl^j ° 473,1 105 cI λ- o Cl ^^ 477,0 106 NH «ρ Çyn Br Cl H T Jj 453,0 107 O V-NH O Ò-ÍJL·. f Cl hU 400,1 108 er » fX hVynYv Cl ^^ 389,1 109 q V /Nv^oh ΓΓ H f Y o Cl ^ 391,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 110 ^ vP Q η ψ-Í xi^V-Nx Λ K O Cl 405,1 111 rr η Λ VV^yN^^N Cl^^^ 0 389,1 112 cI Λ tT H (|Ί cA^ 0 393,1 113 ν<ΎΒγ G-àr* ° 453,0 114 xkt/ o Cl ^^ 419,1 115 Q α ci'^^ 0 432,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 116 Tr » rY^ C^ 0 405,1 117 Q H ^γΝ /Γ^λ ° N Cl 393,1 118 Η rl T^ Cl 0 409,1 119 q V Clx .Nx/ <HH Η Y T νγνΝγν 423,1 120 í j H Cl Cl HN ^ O 443,0 121 . -p Qk H JfH^ ^yzi ° Ν y=* Cl 389,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 122 cI ^ fT η οΛ^ 0 419,1 123 /=N η Sha I 1 H HnH ν y=* Cl 409,0 124 375,1 125 cI -a tv H I^i 0^ Vx0r^ Cl ^^ 433,1 126 cI ^ CT H / cA^ 0 442,1 127 /=N η P~ IΛ H JJnH 0 Cl 431,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 129 Q H Jf1^C Cl 393,1 130 ^N Br Ο^Γ^η ° 453,0 131 O \=/ Br ΓΓ H fYII νγγΝγν 470,0 132 Q ^ Cl^ 0 468,1 133 h ciY^l Y^c 409,1 134 /=N Ci η Cl 389,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 135 Cl—</ nN CJ. η x^V-N Λ—K O [/HJ Cl 409,1 136 /=N ciHJ^ci Cl H HN^Í x^Y V/Λ 0 N )=/ Cl 443,0 137 Ol H Cl\ vYnvM /=V ^n ν y—y Nn HN ^ O 443,1 138 O-CiT^s ° 453,0 139 cI Λ tv H Il Ϊ VCorV^ci Cl ^^ 443,0 140 O. Η s^YV-M 0 Cl 389,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 141 cI Λ- V-NH HCVNyA // \ H T I F Oottj 459,1 142 Q CI^*^ 0 432,1 143 cL -Λ Cl ^^ 466,0 144 Λ S Cl 422,1 145 O F+F νγγΝγΟ Cl^^^ 0 442,1 146 O1 „ jÇ 446,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 147 tT H lSM SA0T-Y^ Cl 391,1 148 HO-Q Q H HN-^T Cl 391,1 149 Cü tR izV 453,0 150 (T H Π Cl ^^ 389,1 151 tr η ϊ If^ X^Sfc/ O Cl ^^ 431,2 152 Λ ΠΗ η ίη vXrT^ Cl ^^ 409,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 153 hH η Vr0- o Cl ^^ 435,1 154 y1—NH O Qko ci K ^D 467,1 155 (T H o 435,1 156 <HH Η lJ' η VXcr^ Cl ^^ 409,1 157 /=N O H s^V-M 0 Cl 393,1 158 Q V /N./O. / πΗ Η r τ N"rTN Cl^j 0 419,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 159 q tx h jTjl ciaj o 473,1 160 CI-^j 0 433,1 161 Q „ _ -fxrir1 433,1 162 rNycl /-Λ "ciTlr O-Cl^ 0 443,0 163 cI ΛΗ tv H fl 405,1 164 Q Í^/X/ 433,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 165 cI Λ' ff h YN1Pf νλ^ΝγΛ^ Cl^ ° 457,1 166 rr ηαντΓΐ o Cl ^^ 439,1 167 Cl ^^ 439,1 168 Ck Xv H Yn 0 ?' Cl 443,0 169 Q V Clv___,Nv____Cl t T H Y Y nVtnT^ 443,0 170 V0 π η LJl Cl 486,0 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 171 Q CtI nVY8' Cl^ 0 442,0 172 Cl^ 0 446,2 173 "jXTbT0 Cl ^^ 446,2 174 Qm Cl^ 0 433,1 175 Cl^^^ 0 439,1 176 Tr »clry0^ Vx0rY Cl ^^ 452,1 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 177 ScrAonr 466,1 178 rr «c,TNr°r 467,1 179 Cl"^^ 0 419,1 180 o"sWcl Q- ° QV^ Cl 534,0 181 Cv \ NH Λ O -N 474,2 Número do composto Estrutura Dados físicos MS (m/z)/(M+1) 182 Q ,j rr «Tí^ 500,0 183 Q ^ OOTkTu 514,1 184 Q CX^1Or ° Cl^ ° 514,1 185 Q /τ η YY ^ 0 Cl^ 0 501,1

Materiais e métodos gerais para a análise de compostos da in- venção são descritos no pedido PCT número PCT/US2007/038171 "Com- pounds and Compositions for Treating Lymphoma and Myeloma"; Dierks e Warmuth. As descrições completas deste pedido são aqui incorporadas por referência em sua totalidade e para todos os fins. Os compostos da presente invenção foram testados para avaliar sua capacidade para inibir a via de si- nalização hedgehog.

Ensaio repórter Gli-Luc para inibiçlão da via Hh

Células de camundongo TM3 (obtidas da "American Type Cultu- re Collection", ATCC, Manassas, VA) são cultivadas em meio DMEM/F12 (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad1 CA) suplementado com soro de cavalo inativado por aquecimento 5% e FBS 2,5% (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), 50 uni- dades/ml de penicilina e 50 pg/ml de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Car- lsbad, CA) a 37°C com CO2 5% em atmosfera de ar. As células TM3 foram transfectadas com plasmídeo repórter pTA-8xG//'-Luc. Um clone transfectado de forma estável denominado TMHh-12 foi selecionado. O clone TMHh-12 mostrou boa resposta à estimulação com Shh-N. Para avaliar as IC50S dos antagonistas, 8.000 células TMHh-12 foram plaqueadas em cada placa de placas de 384 cavidades com meio DMEM/F12 50% suplementado com FBS 2%. Após 12 horas, a via Hh é ativada por adição de proteína Shh recombi- nante de camundongo (expressa em E. coli, 8 pg/ml) ou por adição de ago- nistas de Smo. Os compostos de teste são adicionados nas placas com dife- rentes concentrações. Após 48 horas, as atividades de Iuciferase de vaga- Iume são testadas com o Sistema de Ensaio de Luciferase Bright-GIo™ (Promega, Madison, Wl). A IC5o é medida quando o efeito do composto re- duz o sinal de luminescência por 50%. A toxicidade desses compostos é a- valiada em células TM3 com o uso de ensaios CeIITiter Glo ou pela linhagem celular TM3-Luc (uma célula TM3 transfectada de forma estável com um ve- tor de expressão constitutiva de luciferase).

Os compostos de Fórmula I possuem preferivelmente uma EC50 de menos de 500 nM, mais preferivelmente de menos de 200 nM. A inibição da via Hh interrompe a expansão de Iinfoma in vivo

Ligantes de hedgehog produzidos pelo estroma são fatores de crescimento e de sobrevivência importantes para células primárias de Iinfo- ma sob condições de cultura in vitro. O crescimento e a expansão de células de Iinfoma in vivo também são dependentes da sinalização de Hh. Células de Iinfoma 1e6 que expressam luciferase foram injetadas em camundongos C57BL/6 singênicos. No 2° dia pós-injeção, os camundongos foram tratados com controle de veículo ou com um composto da invenção (50, 25, 10 e 5 mg/kg/duas vezes ao dia) por 10 dias por administração oral. Os níveis de luciferase foram medidos por imagens de bioluminescência 3 vezes por se- mana. Dez dias pós-injeção, o grupo de controle mostra luminescência ele- vada nos Iinfonodos e baços de todos os camundongos injetados. Os ca- mundongos tratados com um composto da invenção a 50, 25 e 10 mg/kg/duas vezes ao dia mostraram uma redução do sinal de luminescência até menos de 10%, comparados com o grupo de controle (T/C abaixo de 10%). O grupo de dosagem de 5 mg/kg duas vezes mostrou uma resposta parcial com uma T/C de 40%. Portanto, conclui-se que a inibição da via hed- gehog reduz o crescimento do Iinfoma em camundongos. Ensaio de Perfuração Cutânea Embrionária

Os compostos da invenção foram testados quanto à sua habili- dade para tratar câncer de pele não melanoma, isto é, lesões de carcinoma de célula basal com a utilização do ensaio de perfuração cutânea. Embriões de camundongos de camundongos Ptch+l'-LacZ são coletados e mortos em gestação avançada (17,5° dia embrionário), e suas peles removidas. Foram retiradas perfurações circulares (4 mm de diâmetro colocadas em um Transwell revestido com colágeno ("BIOCOAT Cell Culture lnsert", Becton Dickinson Labware, Bedford, MA)) e cultivadas na interface ar-líquido, com a epiderme voltada para cima. O meio de cultura contém FBS 5% em DMEM/F12 (3:1), com fator de crescimento epidérmico adicionado, insulina, e hidrocortisona. Para induzir a formação de ninhos basalóides, o material das perfurações cresce na presença de 1-2 μg/ml de Shh por 4 ou mais dias. Os efeitos de compostos da invenção são testados no momento da adição de Shh ou após 6 dias do pré-tratamento com Shh. Os compostos da inven- ção mostram inibição completa (evitando a formação da lesão) em concen- trações de 1 μΜ ou menos.

De preferência, os compostos de Fórmula I possuem uma EC50 de menos de 500 nM, mais preferivelmente, de menos de 200 nM, para o bloqueio da formação de basanóide. Ensaio de Psoríase

Os compostos da invenção foram testados quanto à sua habili- dade para o tratamento de lesões cutâneas psoriáticas de acordo com o en- saio descrito em Tas & Avci, "Pharmacology and Treatment, Dermatology" 2004; 209:126-131.

Deve-se entender que os exemplos e as modalidades aqui des- critos possuem finalidade apenas ilustrativa, e que várias modificações ou alterações à luz desta invenção serão sugeridas por aqueles versados na técnica, e essas devem ser incluídas dentro do espírito e do escopo deste pedido de patente e do escopo das reivindicações em anexo. Todas as pu- blicações, patentes e pedidos de patente aqui citados são aqui incorporados por referência para todos os fins.

Claims (13)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 79</formula> em que: η é selecionado de 0, 1 e 2; Yi é selecionado de uma ligação e C(O); Y2 é selecionado de uma ligação, C(O) e S(0)2; Ri é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1-2 alquila e halo- substituída Ci_2 alquila; R2 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1-3 alquila, C1.3 al- cóxi, halo-substituído C1.3 alquila, halo-substituído C1-3 alcóxi, Ce-io arila-Co-4 alquila, Cm0 heteroarila-Co-4 alquila, C3-12 cicloalquila-C0-4 alquila, C3_8 hete- rocicloalquila-Co-4 alquila e fenóxi; em que o referido arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila ou fenóxi de R2 pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais sele- cionados independentemente de Ci-6 alquila, halo-substituído C1.6 alquila, Ci- -6 alcóxi, halo-substituído Ci_6 alcóxi, Ce-ιο arila-C0-4 alquila, Cmo heteroarila- C0-4 alquila, C3.12 cicloalquila e C3_8 heterocicloalquila; em que o referido arila-alquila substituinte de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de halo, C1-6 alquila, halo-substituído Ci_6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-substituído Ci_6 alcóxi e metila-piperazinila; R3 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1-2 alquila, C1-3 al- cóxi e halo-substituído Ci_2 alquila; R4 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1.2 alquila, Ci_3 al- cóxi e halo-Ci_2 alquila substituída; R5 é selecionado de hidrogênio e Ci„3 alquila; L é um radical divalente selecionado de: em que os asterísticos indicam o ponto de ligação entre Y2 e R2; em que qualquer radical divalente de L pode ser também substituído por ra- dicais de 1 a 3 independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, C1-4 alquila, C-m alquila-carbonila-amino, C1^ alcóxi, C1-4 alcóxi-carbonila, halo- substituído.d-4 alquila, C1.3 alquila-sulfonila, C1.3 alquila-sulfonila-amino, cia- no-Ci-4 alquila substituída e halo-substituído-Ci_4 alcóxi; e os sais farmaceu- ticamente aceitáveis destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: η é selecionado de 0 e 1; Yi é selecionado de uma ligação e C(O); Y2 é selecionado de uma ligação, C(O) e S(0)2; R1 é selecionado de hidrogênio, halo e C1-2 alquila; R2 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1.3 alquila, C1-3 al- cóxi, halo-substituído-Ci-3 alquila, halo-C-1-3 alcóxi substituído, C6-io arila-Co-4 alquila, Cmo heteroarila-C0-4 alquila, C3-12 cicloalquila-C0-4 alquila, C3.8 hete- rocicloalquila-Co-4 alquila e fenóxi; em que o referido arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalqui- Ia ou fenóxi de R2 pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de Ci.6 alquila, halo-Ci.6 alquila substituí- da, C1-6 alcóxi e halo-Ci.6 alcóxi substituído; R3 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1.2 alquila, C1-3 al- cóxi, halo-substituído Ci_2 alquila e -NR6aRebI em que R6a e R6b são selecio- nados independentemente de hidrogênio e C1-4 alquila; R4 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1.2 alquila e halo- substituído C1.2 alquila; R5 é selecionado de hidrogênio e C1-3 alquila; L é um radical divalente selecionado de: em que os asterísticos indicam o ponto de ligação entre Y2 e R2; em que qualquer radical divalente de L pode ser também substituído por ra- dicais de 1 a 3 independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, C1-4 alquila, C1.4 alquila-sulfonila, C1-3 alquila-sulfonila-amino, C1.3 alquila- carbonila-amino, C1.3 alcóxi, C1.3 alcóxi-carbonila, halo-substituído-C-1-3 alqui- Ia, ciano-Ci-3 alquila substituída e halo- substituído Ci_3 alcóxi.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: η é sele- cionado de 0 e 1; Yi é selecionado de uma ligação e C(O); Y2 é selecionado de uma ligação, C(O) e S(O)2; e Ri é selecionado de hidrogênio, cloro e me- tila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é se- lecionado de hidrogênio, halo, metila, etila, ciano, metóxi, etóxi, trifluorometi- la, trifluormetóxi, fenóxi, morfolino, morfolino-metila, ciclohexila, tiomorfolino, 1 H-tetrazol-1-ila, piperidinila e azepan-1-ila; em que o referido fenóxi, morfo- lino, morfolino-metila, ciclohexila, tiomorfolino, 1H-tetrazol-1-ila, piperidinila ou azepan-1-ila de R2 pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 metila radicais; em que o referido enxofre de tiomorfolino pode estar ligado a 0, 1 ou 2 átomos de oxigênio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que: R3 é se- lecionado de hidrogênio, cloro, flúor, ciano, trifluorometila, metóxi e dietilami- no; R4 é selecionado de hidrogênio e cloro; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; e L é um radical divalente selecionado de: <formula>formula see original document page 82</formula> em que os asterísticos indicam o ponto de ligação entre Y2 e R2; em que qualquer radical divalente pode ser substituído com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de hidróxi, bromo, cloro, flúor, metila, etila, ciano, metila-carbonila-amino, butila, metóxi, trifluorometila, trifluoretóxi, 2- Cianopropan-2-ila, trifluormetóxi, metóxi-carbonila, propóxi, metila-sulfonila, metila-sulfonila-amino, etila-sulfonila, propila-sulfonila, isopropila-sulfonila, isopropoxi e etóxi.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2-metiia-morfolin-4-ila)- isoquinolin-1 -ila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2- metila-morfolin-4-ila)-quinolin-5-ila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)-[1,6]naftiridin-5-ila]-amina, [4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-isoquinoli ila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(6-morfolin-4-ila- isoquinolin-1 -ila)-amina, N-[4-cloro-3-(4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-4- morfolin-4-ila-benzamida, N-[4-cloro-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-4- ciclohexila-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-(2- morfolin-4-ila-quinolin-5-ila)-amina, [4-metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-(6-piperidin-1-ila-isoquinolin-1-ila)-amina, (6-azepan-1-ila-isoquinolin- -1 -ila)-[4-metila-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, N-[4-Metila-3-(4- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-4-morfolin-4-ila-benzamida, 4-ciclohexila-N- [4-metila-3-(4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzamida, N-{3-[5-(4-cloro- fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4-morfoiin-4-ila-benzamida, [4- Metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(2-morfolin-4-ila-[1,6]naftiri^ ila)-amina, (6-Azepan-1 -ila-isoquinolin-1 -ila)-[4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol- -2-ila)-fenila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(7-morfolin- - 4-ila-isoquinolin-1-ila)-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-(6- piperidin-1-ila-isoquinolin-1-ila)-amina, 3,5-dimetóxi-N-[4-metila-3-(5-fenila- -1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzamida, N-{3-[4-(4-dietilamino-fenila)-1 H- imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4-morfolin-4-ila-benzamida, N-{4-dloro-3-[4-(4- dloro-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-fenila}-4-morfolin-4-ila-benzamida, (6- morfolin-4-ila-isoquinolin-1 -ila)-[3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, N-{3-[5-(4-flúor-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4-morfolin-4-ila- benzamida, (6-Morfolin-4-ila-isoquinolin-1-ila)-[3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-amina, (2-Morfolin-4-ila-quinolin-5-ila)-[3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-amina, 6-Morfolin-4-ila-N-[3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]- nicotinamida, N-{3-[5-(3-cloro-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4- morfolin-4-ila-benzamida, 4-ciclohexila-N-[3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-benzamida, 4-morfolin-4-ila-N-[3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]- benzamida, N-{3-[5-(2-cloro-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila-fenila}-4- morfolin-4-ila-benzamida, 4-ciclohexila-N-{3-[4-(4-flúor-fenila)-1H-imidazol-2- ila]-fenila}-benzamida, N-{3-[5-(4-ciano-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-4-metila- fenila}-3,5-dimetóxi-benzamida, 6-azepan-1-ila-N-[3-(4-fenila-1H-imidazol-2- ila)-fenila]-nicotinamida, 4-morfolin-4-ila-N-[3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)- fenilaj-benzamida, N-{4-metila-3-[5-(4-trifluorometila-fenila)-1H-imidazol-2- ila]-fenila}-4-morfolin-4-ila-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)- fenila]-isoquinolin-1 -ila-amina, 4-ciclohexila-N-{3-[4-(4-metóxi-fenila)-1 H- imidazol-2-ila]-fenila}-benzamida, [3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amida de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinila-5'-carboxílico, 6-azepan-1-ila- N-[2-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-nicotinamida, N-{3-[4-(4- ciano-fenilaJ-IH-imidazol^-ilaJ-fenilaH-ciclohexila-benzamida, 4-morfolin-4- ila-N-[3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzenossulfonamida, [2-metila-3- (5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-(6-morfolin-4-ila-isoquinolin^ N-[4-cloro-3-(5-metila-4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-4-morfolin-4-ila- benzamida, N-[4-metila-3-(5-metila-4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-4- morfolin-4-ila-benzamida, N-(6-morfolin-4-ila-piridin-3-ila)-3-(4-fenila-1H- imidazol-2-ila)-benzamida, N-[2-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-6- morfolin-4-ila-nicotinamida, [2-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]- amida de ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinila-5'-carboxílico, 4- ciclohexila-N-[2-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-benzamida, [4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)- quinoiin-5-ila]-amina, [4-cloro-3-(4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2,6- dimetila-morfolin-4-ila)-[1,6]naftiridin-5-ila]-amina, N-[4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-2-metóxi-isonicotinamida, 2-cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenila- 1H-imidazol-2-ila)-fenila]-6-metila-isonicotinamida, 2,6-dicloro-N-[4-cloro-3- (5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-isonicotinamida, N-[4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-2-metóxi-isonicotinamida, 6-cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenila- -1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-nicotinamida, N-[4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)-fenila]-6-trifluorometila-nicotinamida, 2-cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-6-metóxi-isonicotinamida, [4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)-fenila]-amida de ácido quinolina-3-carboxílico, N-[4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-nicotinamida, N-[4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-5-metóxi-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzamida, N-[4-cloro- -3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3,4-dietóxi-benzamida, N-[4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3-metóxi-4-metila-benzamida, 4-cloro-N-[4- cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-3-metóxi-benzamida, [4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amida de ácido 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-4- carboxílico, N-[4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3-metóxi-2-metila- benzamida, N-[4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-2,5-dimetóxi- benzamida, N-[4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-3,5-dimetóxi-4- metila-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amida de ácido 6-metila-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, [4-cloro-3-(4-fenila-1 H- imidazol-2-ila)-fenila]-[7-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-quinolin-4-ila]-amin [4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[8-metila-2-(2-metila-morfolin-4-ila)- quinolin-5-ila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2- metila-morfolin-4-ila)-quinazolin-5-ila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol- -2-ila)-fenila]-[2-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-quinazolin-5-ila]-amina, [4-cloro-3- (5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)-quinoxa ila]-amina, [2-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-quinoxalin-5-ila]-[4-metila-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)- fenila]-[3-(2-metila-morfolin-4-ila)-benzo[d]isoxazol-7-ila]-amina, [4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[6-(2-metila-morfolin-4-ila)-benzo[d]isoxazol- -3-ila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila- morfolin-4-ila)-benzooxazol-4-ila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)-1H-benzoimidazol-4-ila]-amina, [2-(2,6- dimetila-morfolin-4-ila)-benzotiazol-4-ila]-[4-metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)-fenila]-amina, [2-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-benzotiazol-7-ila]-[4-metila- -3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, [4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol- -2-ila)-fenila]-[3-(2-metila-morfolin-4-ila)-benzo[d]isoxazol-5-ila]-amina, [4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-[2-(2-metila-morfolin-4-ila)- benzooxazol-5-ila]-amina, [2-(2,6-dimetila-morfolin-4-ila)-1 H-benzoimidazol- -4-ila]-[4-metila-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-fenila]-amina, N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-3-metoxibenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-2-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-2-(trifluorometila)benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-2,3-dimetoxibenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)benzo[d]tiazol-6-Carboxamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-3- (trifluormetóxi)benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4- metóxi-2-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- hidroxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-hidróxi- -6-metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- metoxiisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-3- metilpicolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-3-etóxi-2- metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6-(2,2,2- trifluoretóxi)nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-6-(trifluorometila)nicotinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)-6-cianonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-6-metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)- -6-hidroxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- metoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-5- metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-5- fluornicotinamida, 5-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- etoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-etila-3- metoxibenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6- metoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-2- fluornicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)- -6-metilnicotinamida, 5,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-2- etoxiisonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)isonicotinamida, 6-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenilcarbamoila)nicotinato de metila, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-2-(2-cianopropan-2-ila)isonicotinamida, 2-terc-butila-N-(4-cloro-3- (5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, 4'-ciano-2-metila-N-(6- tiomorfolinopiridin-3-ila)bifenila-3-carboxamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-3-fluorisonicotinamida, 2-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila- -1 H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-2-fluorbenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-3,4-dimetoxibenzamida, 3-cloro-N-(4-cioro-3-(5-fenila- -1 H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)-2-metilisonicotinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol- -2-ila)fenila)nicotinamida, 2,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- (1H-tetrazol-1-ila)isonicotinamida, 4-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)picolinamida, 2,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-4-metilnicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)- -2-hidróxi-6-(trifluorometila)nicotinamida, 2-acetamido-N-(4-cloro-3-(5-fenila- -1 H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-2-metilbenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-6-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-3-(trifluorometila)benzamida, N-(4-cloro-3-(4-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-3-(morfolinometila)piridin-2-amina, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-6-hidroxipicolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-3-hidroxipicolinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenila- -1 H-imidazol-2-ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2- ila)fenila)-6-metilpicolinamida, 5-butila-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)picolinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2,6- dimetoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-6- fenoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2,6- dimetoxiisonicotinamida, 6-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- fluorisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6- etoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-(2,2,2- trifluoretóxi)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6- isopropoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-6- propoxinicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- hidróxi-6-metilisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)- 2-propoxiisonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-2- metila-6-(trifluorometila)nicotinamida, 5-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-2-metoxiisonicotinamida, 3-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-metoxiisonicotinamida, 3,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)isonicotinamida, 2,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H- imidazol-2-ila)fenila)-4-(metilsulfonila)benzamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol- 2-ila)fenila)-4-isopropoxi-2-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-3-isopropoxi-2-metilbenzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenila- 1H-imidazol-2-ila)fenila)-2-isopropoxiisonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-6-metoxinicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4-etoxibenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4-isopropoxibenzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3- (5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6-isopropoxinicotinamida, N-(4-cloro-3-(5- fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-6-metóxi-2-metilnicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4- cloro-3-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-4-(etilsulfonila)benzamida, 2- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-N-(4-metila-3-(4-fenila-1H-imidazol-2- ilajfenilajtiazol-õ-carboxamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2- ila)fenila)-4-(etilsulfonila)benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenila-1H- imidazol-2-ila)fenila)-4-(isopropilsulfonila)benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenila-1 H-imidazol-2-ila)fenila)-4-(propilsulfonila)benzamida, e 2-cloro-N-(4- cloro-3-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)fenila)-4-(metilsulfonamido)benzamida.

7. Método de inibição da via hedgehog em uma célula, que com- preende o contato da célula com um composto como definido na reivindica- ção 1.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a célula possui um fenótipo de perda de função de Ptc, ganho de função de hedge- hog, ganho de função de smoothened, ganho de função de Gli ou superex- pressão de Iigantes de hedgehog.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a célula é colocada em contato com o antagonista de hedgehog in vivo ou in vitro.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o composto é administrado a um animal como parte de uma aplicação terapêutica.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a aplica- ção terapêutica é selecionada de câncer de pele não melanoma, mieloma, linfoma, psoríase, câncer pancreático, câncer de próstata, meduloblastoma, carcinoma de célula basal e câncer de pulmão de pequenas células.

12. Método para a inibição de proliferação indesejada de uma célula, que compreende o contato da célula com um composto como defini- do na reivindicação 1.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a célula é selecionada de câncer de pele não melanoma, mieloma, linfoma, psoríase, câncer pancreático, câncer de próstata, meduloblastoma, carcinoma de célu- la basal e câncer de pulmão de pequenas células.