JP7711074B2 - ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト - Google Patents

ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月１４日提出の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１０９３０４；および２０２０年２月７日提出の国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７４５３７（これらの各々が参照により全体が本明細書に取り込まれる）の利益を請求する
技術分野
本開示は、ＧＬＰ－１アゴニスト、医薬組成物、これらの使用方法に関する。
グルカゴン様ぺプチド－１（ＧＬＰ－１）およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）を含むインクレチン代謝ホルモンは、グルコースホメオスタシスの調節に重要である。ＧＬＰ－１アゴニストなどの胃管ぺプチドのこのファミリーを標的とする医薬は、グルカゴン生成を抑制し、胃運動を低下し、満腹感を増加させることが示されている。
糖尿病は、持続的な高血糖によって特徴付けられる代謝性疾患の一群を意味する。最も一般的な型である２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、糖尿病の症例の９０％以上の割合を占める後天的な病気である。典型的な発症は、肥満または座りがちな成人で生じ、インスリン耐性から始まる。生活スタイルの変化は、この疾患の管理に有用であり得るが、Ｔ２ＤＭ患者は、とりわけ、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびスルホニルウレアを含む糖尿病治療薬を摂取することが必要となり得る。
健全な個体では、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ぺプチド－１（ＧＬＰ－１）は、グルコース消化に対するインスリン分泌の反応の調節を供する。このインクレチン効果がＴ２ＤＭの場合（全ての場合）に著しく低下しているが、ＧＬＰ－１は、ＧＩＰに対する内分泌の膵臓反応が効果的に停止される場合であってもインスリン分泌特性を保持する。このように、インクレチン模倣物質およびその他のＧＬＰ－１系療法は、Ｔ２ＤＭ患者におけるインスリン産生を活性化することを補助することができる。
本出願は、ヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニスト、ならびに本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を記載する。ＧＬＰ－１に関連する疾患、障害、および病気を治療するための方法もまた提供される。
よって、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
［式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、下記（ＡＡ）または（ＢＢ）により定義される：
（ＡＡ）
Ｑ１およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択され；
Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
（ＢＢ）
Ｑ１は、結合であり；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、およびハロからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－３アルキルおよびハロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル；ならびに１～３個の独立して選択されるＣ１－３アルキルで適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリールからなる群から選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であって、前記環は、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよく；
各ＲＱＡは、独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）シアノ；（ｃ）ＯＨ；（ｄ）－ＮＲｃＲｄ；（ｅ）Ｃ（－Ｏ）ＮＲｃＲｄ；（ｆ）Ｓ（－Ｏ）０－２Ｒｅ；（ｇ）１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；（ｈ）ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；（ｉ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリル；（ｊ）１～３個の独立して選択されるＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）で適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリール；ならびに（ｋ）１～６個の独立して選択されるＲｇで適宜置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよく；
Ｌ２は、
からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、Ｑ１～Ｑ５を含む環への結合点を示し；
ｎ１は、１～３の整数であり；
Ｌ２Ａは、結合またはＣ１－１０アルキレンであり；
ＲＬａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
ＲＬｂおよびＲＬｃの各々は、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－７シクロアルキル、５～７員ヘテロサイクリル、または５～１０員ヘテロアリールであって、これらの各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～５個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、ならびにハロ、－ＯＨ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－６アルキル）－、および－Ｓ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
環Ｂは、
からなる群から選択されるものであって、
ｂｂは、Ｌ１への結合点を示し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、ハロ、およびＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｌ３は、結合またはＣ１－３アルキレンであり；
Ｌ４は、結合またはＣ１－５アルキレンであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、ならびにハロおよびＣ３－１５シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－１５シクロアルキル環を形成し、前記Ｃ１－６アルキルは、１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、（ＩＸ－１）、（ＩＸ－２）、（ＩＸ－３）、および（ＩＸ－４）：
からなる群から選択され；
Ｒ９ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０－２（Ｃ１－６アルキル）、またはシアノであり；
Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、およびＲ９ｇは、各々独立して、Ｈ；１～６個の独立して選択されるハロおよびＣ１－６アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ならびにＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
環Ｃは、３～１２員ヘテロサイクリル；Ｃ３－１５シクロアルキル；および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、これらの各々は、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよく；
各ＲＣａは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択されるか；あるいは
同一または異なる環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～８個の環原子を含む炭素環を形成し；
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）からなる群から独立して選択されるものであって、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）は、－ＯＨ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～６個の置換基で各々適宜置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、ハロ、－ＯＨ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ならびに－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、および３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ、ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物が本明細書で提供される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物もまた提供される。
治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。
患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。
患者における糖尿病の治療方法であって、患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し；次いで治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法もまた提供される。ある実施態様において、前記患者が２型糖尿病に罹っていることを決定する工程には、前記患者からの試料からの試料における分析物のレベルを決定するためのアッセイを行うことが含まれ、前記分析物が、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血中グルコース、非空腹時血中グルコース、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、前記方法は、前記患者からの試料を取得することをさらに含む。ある実施態様において、前記試料は、体液試料である。ある実施態様において、前記患者は、約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である。ある実施態様において、前記患者は、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。ある実施態様において、前記患者は、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上のＢＭＩを有する。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、空腹時血中グルコースレベルの減少を含む。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下まで減少させる。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、ＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約５．７％またはそれ以下まで減少させる。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、グルカゴンレベルの減少を含む。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、インスリンレベルの減少を含む。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、ＢＭＩの減少を含む。ある実施態様において、前記ＢＭＩは、約２５ｋｇ／ｍ２またはそれ以下まで減少させる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物は、経口で投与される。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、さらなる療法または治療薬を前記患者に投与することをさらに含む。ある実施態様において、前記さらなる療法または治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬、胃電気刺激（gastric electrical stimulation）、食事モニタリング、身体活動、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル（glitazar）、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤、メグリチナイド、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、インスリンまたはインスリン類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ビグアナイドは、メトホルミンである。ある実施態様において、前記抗肥満薬は、ニューロペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト前膵島ペプチド（huｍan proislet peptide）（ＨＩＰ）、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５類似体、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用薬、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）修飾因子、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター、ナトリウム－グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ－１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ＮＡＳＨ治療薬は、ＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素類似体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト、ナイアシン類似体、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物、およびさらなる治療薬は、別々の製剤としていずれかの順序で順次投与される。
調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。ある実施態様において、前記調節は、インスリンレベルの増加を生じる。
調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。ある実施態様において、前記調節は、グルコースレベルの減少を生じる。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気は、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気は、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加，痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、以下に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加s，痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
本明細書で記載の全ての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、または特許出願が参照により取り込まれることが具体的かつ個別に示されていた場合と同一の程度で参照により本明細書に取り込まれる。参照により取り込まれる刊行物、特許、および特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲においては、本明細書が、このような矛盾する文献のいずれかに対して優先し、および／または上位に位置するものとされる。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
詳細な説明
２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）およびＧＬＰ－１作用の活性化が有用である他の病気の処置における使用のためのヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニストが本明細書で提供される。
定義
数値が範囲として記載される場合、このような範囲内の全ての可能な部分範囲、ならびにこのような範囲内の特定の数値の記載は、具体的な数値または具体的な部分範囲が明確に示されているかどうかに関わらず含まれるものと理解される。
本明細書で用いられるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、－Ｆ（「フルオロ」または「フルオロ」とも本明細書では称される）、－Ｃｌ（「クロロ」または「クロロ」とも本明細書では称される）、－Ｂｒ（「ブロモ」または「ブロモ」とも本明細書では称される）、および－Ｉ（「ヨード」または「ヨード」とも本明細書では称される）を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキレン」は、示される数の炭素原子を含む二価アルキルを意味する。例えば、「Ｃ１－３アルキレン」は、１～３個の炭素原子を有する二価アルキル（例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐一価不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐一価不飽和炭化水素鎖を意味する。アルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはペンテニルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐二価不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐二価不飽和炭化水素鎖を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和または部分飽和環状炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有する飽和または部分飽和環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルには、複数の縮合および／または架橋環が含まれていてもよい。縮合／架橋シクロアルキルの非限定的な例には、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。シクロアルキルにはまた、スピロ環（例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環）が含まれる。スピロ環シクロアルキルの非限定的な例として、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［２．６］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．６］デカン、スピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクリル」は、１～３個のヘテロ原子（単環の場合）、１～６個のヘテロ原子（二環の場合）、または１～９個のヘテロ原子（三環または多環式の場合）を有する、示される数の環原子を含む一環、二環、三環、または多環式非芳香族環基（例えば、３～８員単環式、８～１２員二環式、または１１～１４員三環式環基）を意味するものであって、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、炭素原子および１～３個、１～６個、または１～９個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ））、各環の０、１、２、または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロサイクリル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。ヘテロサイクリルには、複数の縮合および架橋環が含まれ得る。縮合／架橋ヘテロサイクリルの非限定的な例として、２－アザビシクロ［１．１．０］ブタン、２－アザビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－アザビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－アザビシクロ［４．２．０］オクタン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサビシクロ［１．１．０］ブタン、２－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－オキサビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－オキサビシクロ［４．２．０］オクタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタンなどが挙げられる。ヘテロサイクリルにはまた、スピロ環（例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環）が含まれる。スピロ環ヘテロサイクリルの非限定的な例として、２－アザスピロ［２．２］ペンタン、４－アザスピロ［２．５］オクタン、１－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、６－アザスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン、７－アザスピロ［４．５］デカン、２，５－ジアザスピロ［３．６］デカン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、２－オキサスピロ［２．２］ペンタン、４－オキサスピロ［２．５］オクタン、１－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［４．４］ノナン、６－オキサスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デカン、２，５－ジオキサスピロ［３．６］デカン、１－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、示される数の炭素原子を含む一環、二環、三環、または多環式炭化水素基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族である基（例えば、Ｃ６単環式、Ｃ１０二環式、またはＣ１４三環式芳香族環基）を意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロアリール」は、示される数の環原子（例えば、５～６個の環原子；例えば、５、６、９、１０、または１４環原子）を有する単環、二環、三環、または多環基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族であり（ヘテロ原子を含む環（例えば、テトラヒドロイソキノリニル、例えば、テトラヒドロキノリニル）である必要はない）、当該基中の少なくとも１つの環が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。ヘテロアリール基は、置換されていないか、または１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例として、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］キサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換される本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチル、トリクロロエチル、ブロモメチル、およびヨードメチルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基であって、前記基が、酸素原子上にある基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）基であって、前記基が酸素原子上にある基を意味する。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。よって、本明細書で用いられるように、用語「ハロアルコキシ」は、－Ｏ－ハロアルキル基であって、前記基が酸素原子上にある基を意味する。
本明細書で用いられるように、「
」は、原子価が許容されるように、任意の単結合または二重結合を示す。本明細書で用いられるように、「
」は、親分子への結合点を示す。
本明細書で用いられるように、用語「化合物」は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むものとされる。１つの特定の互変異性体形態として名称または構造によって同定される本明細書の化合物は、特に示されていない限り、他の互変異性体型を含むものとされる。
本明細書で用いられる用語「互変異性体」は、化合物の構造が原子の配置において著しく異なるが、容易で迅速な平衡で存在する化合物を意味し、本明細書で供される化合物は、異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性体型を有する場合、全ての互変異性体型は、本発明の範囲内にあるものとされ、化合物の名称は、互変異性体を除くものではないことが理解される。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１Ｒ」または「ＧＬＰ－１受容体」は、以下に限定されないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ぺプチド、ポリぺプチド、タンパク質、相同および／またはオルソロガスなＧＬＰ－１Ｒ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、およびこれらの活性なフラグメントを含むものとされる。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１関連疾患」は、以下に限定されないが、グルカゴン様ぺプチド１（ＧＬＰ－１）受容体シグナル伝達の調節が、疾患、障害、または病気の病態および／または症状および／または進行を変化しうる全ての疾患、障害、または病気を含むものとされる。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１アゴニスト」または「ＧＬＰ－１ＲＡ」は、グルカゴン様ぺプチド１（ＧＬＰ－１）受容体のアゴニストを意味する。ＧＬＰ－１ＲＡは、グルコース依存性インスリン分泌を高め；空腹または食後の両方の状態で不適切に高まったグルカゴンレベルを抑制し；ならびに胃排出を遅延させる。Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 Mar-Apr; 20(2): 254-267。ＧＬＰ－１ＲＡは、２型糖尿病を治療することが示されている。ＧＬＰ－１ＲＡの例として、以下に限定されないが、アルビグルチド（ＴＡＮＺＥΜＭ（登録商標））、デュラグルチド（ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））、エフペグレナチド、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）、ＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標）、エキセンディン－４）、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）、ＮＮ２２１１）、リキシセナチド（ＬＹＸΜＭＩＡ（登録商標））、セマグルチド（ＯＺＥＭＰＩＣ（登録商標））、チルゼパチド、ＺＰ２９２９、ＮＮＣ０１１３－０９８７、ＢＰＩ－３０１６、およびＴＴ４０１が含まれる。例えば、米国特許第１０，３７０，４２６号；第１０，３０８，７００号；第１０，２５９，８２３号；第１０，２０８，０１９号；第９，９２０，１０６号；第９，８３９，６６４号；第８，１２９，３４３号；第８，５３６，１２２号；第７，９１９，５９８号；第６，４１４，１２６号；第６，６２８，３４３号；および第ＲＥ４５３１３号；ならびに国際公開第ＷＯ２０１９／２３９３１９；ＷＯ２０１９／２３９３７１；ＷＯ２０２０／１０３８１５；ＷＯ２０２０／２０７４７４；ＷＯ２０２０２／３４７２６；ＷＯ２０２０／０４４２６６；ＷＯ２０２０１１７９８７；およびＷＯ２０２０２６３６９５に記載のさらなるＧＬＰ－１受容体アゴニストも参照のこと。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を含む他の成分および／または治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
本明細書で用いられる用語「治療化合物」は、以下に限定されないが、式（Ｉ）の全ての化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、ならびに式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）が組成物の構成成分である全ての組成物（例えば、医薬組成物）を含むものとされる。
用語「投与」または「投与する」は、化合物または医薬組成物の用量を脊椎動物または無脊椎動物（哺乳類、鳥類、魚類、または両生類を含む）に付与するための方法を意味する。投与の方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の構成成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて変化させることができる。
本明細書で用いられる用語「有効量」、「有効用量」、「医薬的に有効な量」、または「治療上の有効量」は、治療される疾患または病気の症状の１つまたはそれ以上をある程度まで軽減し、疾患を治癒することを含み得る、投与される化学物質（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物））の十分な量を意味する。「治癒する」は、活性な疾患の症状が取り除かれることを意味する。当該結果には、疾患の徴候、症状または病因の軽減および／または緩和、あるいは生物系のいずれか他の所望される変化が含まれる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少を供するために必要とされる本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。いずれの各症例における適当な「有効」量は、用量漸増試験などのいずれか適切な技術を用いて決定される。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物の「治療上の有効量」は、単剤療法または併用療法として有効である化合物の量を意味する。
用語「賦形剤」または「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される物質、組成物、またはベヒクル、例えば、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒、またはカプセル物質を意味する。ある実施態様において、各構成成分は、医薬製剤のその他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスクの割合が釣り合う、ヒトおよび動物の組織または器官との接触による使用に適するという意味で「医薬的に許容される」。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照のこと。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、他の化学構成成分（本明細書では、「賦形剤」と総称する）、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、および／または充填剤などとの混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための多くの技術が、以下に限定されないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺、および局所投与を含む技術に存在する。
疾患、障害、または病気を治療する文脈における用語「治療する」、「治療している」、および「治療」は、障害、疾患、または病気、あるいは前記障害、疾患、または病気に関連する１つまたはそれ以上の症状を軽減し、または抑止することを含み；あるいは疾患、障害、または病気、あるいはその１つまたはそれ以上の症状の進行、拡散、または悪化を遅らせることとされる。
本明細書で用いられる用語「予防する」は、全体として、または一部の本明細書に記載の疾患または病気、あるいはその症状の開始、再発または拡散の予防である。
本明細書で用いられる用語「対象」、「患者」、または「個体」は、交換可能に用いられ、哺乳類、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを含むいずれの動物をも意味する。ある実施態様において、前記用語は、対象、特に、診断、予後、または治療が所望されるか、または必要とされる哺乳類対象を意味する。ある実施態様において、前記患者は、ヒトである。ある実施態様において、前記対象は、治療および／または予防されるべき疾患、障害、または病気の少なくとも１つの症状を経験しているか、および／または示している
用語「治療計画」および「投薬レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各治療薬の用量および投与タイミングを意味するために交換可能に用いられる。
本明細書で用いられる用語「医薬的組み合わせ」は、１つより多くの活性成分を混合し、または合わせることとなる医薬的治療を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。本明細書で用いられる用語「組み合わせ療法」は、２つの異なる治療活性薬剤（すなわち、前記組み合わせの構成成分または組み合わせの相手）の投薬レジメンを意味し、前記治療活性薬剤は、本明細書で定義されるように、医療従事者によって所望される方法または規制当局に従って、一緒にまたは別々に投与される。
本明細書で用いられる用語「調節」は、調節または調整（例えば、増加または減少）を意味し、例えば、受容体活性化作用、部分的な受容体活性化作用または拮抗作用を含み得る。
化合物
ある態様において、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
［式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、下記の（ＡＡ）または（ＢＢ）により定義される：
（ＡＡ）
Ｑ１およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択され；
Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
（ＢＢ）
Ｑ１は、結合であり；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、およびハロからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－３アルキルおよびハロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル；ならびに１～３個の独立して選択されるＣ１－３アルキルで適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリールからなる群から選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよく；
各ＲＱＡは、独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）シアノ；（ｃ）ＯＨ；（ｄ）－ＮＲｃＲｄ；（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；（ｆ）Ｓ（＝Ｏ）０－２Ｒｅ；（ｇ）１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；（ｈ）ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；（ｉ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリル；（ｊ）１～３個の独立して選択されるＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）で適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリール；ならびに（ｋ）１～６個の独立して選択されるＲｇで適宜置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよく；
Ｌ２は、
からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、Ｑ１－Ｑ５を含む環への結合点を示し；
ｎ１は、１～３の整数であり；
Ｌ２Ａは、結合またはＣ１－１０アルキレンであり；
ＲＬａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
ＲＬｂおよびＲＬｃの各々は、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－７シクロアルキル、５～７員ヘテロサイクリル、または５～１０員ヘテロアリールであって、これらの各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～５個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、ならびにハロ、－ＯＨ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－６アルキル）－、および－Ｓ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
環Ｂは、
からなる群から選択されるものであって；式中、
ｂｂは、Ｌ１への結合点を示し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、ハロ、およびＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｌ３は、結合またはＣ１－３アルキレンであり；
Ｌ４は、結合またはＣ１－５アルキレンであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、ならびにハロおよびＣ３－１５シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－１５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、（ＩＸ－１）、（ＩＸ－２）、（ＩＸ－３）、および（ＩＸ－４）：
からなる群から選択され；式中、
Ｒ９ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０－２（Ｃ１－６アルキル）、またはシアノであり；
Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、およびＲ９ｇは、各々独立して、Ｈ；１～６個の独立して選択されるハロおよびＣ１－６アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ならびにＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
環Ｃは、３～１２員ヘテロサイクリル；Ｃ３－１５シクロアルキル；および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、これらの各々は、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよく；
各ＲＣａは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択されるか；あるいは
同一または異なる環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～８個の環原子を含む炭素環を形成し；
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）からなる群から独立して選択されるものであって、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）は、－ＯＨ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～６個の置換基で各々適宜置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、ハロ、－ＯＨ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ならびに－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、および３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ、ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
ある実施態様において、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
［式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、下記（ＡＡ）または（ＢＢ）により定義される：
（ＡＡ）
Ｑ１およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択され；
Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
（ＢＢ）
Ｑ１は、結合であり；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、およびハロからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ならびに１～３個の独立して選択されるＣ１－３アルキルで適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリールからなる群から選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよく；
各ＲＱＡは、独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）シアノ；（ｃ）ＯＨ；（ｄ）－ＮＲｃＲｄ；（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；（ｆ）Ｓ（＝Ｏ）０－２Ｒｅ；（ｇ）１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；（ｈ）ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；（ｉ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリル；（ｊ）１～３個の独立して選択されるＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）で適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリール；ならびに（ｋ）１～６個の独立して選択されるＲｇで適宜置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよく；
Ｌ２は、
からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、Ｑ１－Ｑ５を含む環への結合点を示し；
ｎ１は、１～３の整数であり；
Ｌ２Ａは、結合またはＣ１－１０アルキレンであり；
ＲＬａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
ＲＬｂおよびＲＬｃの各々は、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－７シクロアルキル、５～７員ヘテロサイクリル、または５～１０員ヘテロアリールであって、これらの各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～５個の置換基から適宜置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、ならびにハロ、－ＯＨ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－６アルキル）－、および－Ｓ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
環Ｂは、
からなる群から選択されるものであって、式中、
ｂｂは、Ｌ１への結合点を示し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、ハロ、およびＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｌ３は、結合またはＣ１－３アルキレンであり；
Ｌ４は、結合またはＣ１－５アルキレンであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、ならびにハロおよびＣ３－１５シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択し；あるいは
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－１５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、（ＩＸ－１）、（ＩＸ－２）、（ＩＸ－３）、および（ＩＸ－４）：
からなる群から選択され；
Ｒ９ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０－２（Ｃ１－６アルキル）、またはシアノであり；
Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、およびＲ９ｇは、各々独立して、Ｈ；１～６個の独立して選択されるハロおよびＣ１－６アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ならびにＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
環Ｃは、３～１２員ヘテロサイクリルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよく；
各ＲＣａは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択されるか；あるいは
同一または異なる環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～８個の環原子を含む炭素環を形成し；
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から独立して選択されるものであって、前記Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）は、各々、－ＯＨ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、ハロ、－ＯＨ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ならびに－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、および３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ、ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
実施態様には、下記および／または特許請求の範囲に示される特徴の１つまたはそれ以上が含まれうる。
ある実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、（ＡＡ）により定義される。
ある実施態様において、Ｑ３は、ＣＲＱＢである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ４は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＱＡである。
ある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＢである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＱＡである。
ある実施態様において、Ｑ１は、ＣＨまたはＣＲＱＡである。ある実施態様において、Ｑ１は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｑ２は、ＣＨまたはＣＲＱＡである。ある実施態様において、Ｑ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｑ５は、ＣＨまたはＣＲＱＡである。ある実施態様において、Ｑ５は、ＣＨである。ある他の実施態様において、Ｑ５は、ＣＲＱＡである。
ある実施態様において、Ｑ３は、ＣＲＱＢであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれは、ＣＨである。
ある実施態様において（Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである場合）、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５の１つは、ＣＲＱＡであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つは、ＣＨである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ１、Ｑ２、およびＱ５は、ＣＨである。
ある実施態様において（Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの残りのそれぞれが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである場合）、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの２つは、独立して選択されるＣＲＱＡであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちおそれぞれ残りの１つは、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｑ３は、ＣＲＱＢであり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５の１つは、Ｎであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれ残りの１つは、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ４は、Ｎである。前記実施態様のいずれかにおいて、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ５は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｑ３は、ＣＲＱＢであり；ならびに前記
部分は、
からなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｑ３は、ＣＲＱＢであり；ならびに前記
部分は、
からなる群から選択される。
非限定的な例として、前記
部分は、
であり得る。
別の非限定的な例として、前記
部分は、
であり得る。
ある実施態様において、Ｑ３は、ＣＲＱＢであり；ならびに前記
部分は、
からなる群から選択される。
非限定的な例として、前記
部分は、
であり得る。
別の非限定的な例として、前記
部分は、
であり得る。
ある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＢであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれは、ＣＨである。
ある実施態様において（Ｑ４が、ＣＲＱＢであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである場合）、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの１つは、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれ残りの１つは、ＣＨである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｑ５は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ１、Ｑ２、およびＱ３は、ＣＨである。
ある実施態様において（Ｑ４が、ＣＲＱＢであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである場合）、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの２つは、独立して選択されるＣＲＱＡであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれは、ＣＨである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｑ２およびＱ３は、独立して選択されるＣＲＱａであり；ならびにＱ１およびＱ５は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＢであり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの１つは、Ｎであり；ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである。
ある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＢであり；ならびに前記
部分は、
からなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＢであり；ならびに前記
部分は、
からなる群から選択される。
ある実施態様において、前記
部分は、
であって、式中、Ｑ４およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択される。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ４およびＱ５の各々は、ＣＨである。ある他の実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ５は、ＣＨである。ある他の実施態様において、Ｑ４は、Ｎであり；ならびにＱ５は、ＣＲＱＡまたはＣＨである。ある実施態様において、Ｑ５は、ＣＨである。
ある実施態様において、前記
部分は、
であって、式中、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択される。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５の各々は、ＣＨである。ある他の実施態様において、Ｑ５は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ２およびＱ３の各々は、ＣＨである。ある他の実施態様において、Ｑ５は、ＣＨであり；ならびにＱ２およびＱ３は、独立して、ＣＲＱＡから選択される。
ある実施態様において、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ１－６アルキルである。ある実施態様において、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ１－３アルキルである。
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、同一である。
これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲａおよびＲｂは、各々、メチルである（すなわち、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）Ｍｅ２である）。
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、各々、エチルである（すなわち、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）Ｅｔ２である）。
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、各々、プロピル、例えば、イソプロピルである。例えば、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ｉＰｒ２であり得る。
ある実施態様において、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであり；ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ１－６アルキルであり；ならびにＲａおよびＲｂは、異なる。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒａは、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；ならびにＲｂは、Ｃ４－６アルキル（例えば、ブチル、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル）である。例えば、Ｒａは、メチルであり得；ならびにＲｂは、ｔｅｒｔ－ブチルであり得る（すなわち、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）（ｔＢｕ）であり得る）。ある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して選択されるＣ１－３アルキルであるが、但し、ＲａおよびＲｂは、異なるものとする。
ある実施態様において、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一である。例えば、ＲａおよびＲｂは、両方ともシクロプロピルであり得る（すなわち、ＲＱＢは、
であり得る）。
ある実施態様において、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよい。
これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成するものであって、０～１個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよい。
前記実施態様の非限定的な例として、ＲＱＢは、
であってもよく、ＬＱは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１－６アルキル）である。例えば、ＲＱＢは、
であり得る。
ある実施態様において、各ＲＱＡは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＯＨ、およびＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
ある実施態様において、各ＲＱＡは、ハロ、シアノ、ＯＨ、およびＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、ハロである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡの１つは、－Ｆである。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、－ＯＨである。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、ＮＲｃＲｄである。
これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡの１つは、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）（例えば、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、またはＮＨｉＰｒ）である。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、ＮＨ２である。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）である。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＮＨＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）からなる群から選択される。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）（シクロプロピル））、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）（例えば、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ）である。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡの１つは、モルホリニルである。
ある実施態様において、ＲＱＡの１つは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡの１つは、１～６個（例えば、１～３個）の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである。前記実施態様の非限定的な例として、ＲＱＡは、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、または－ＯＣＨＦ２であり得る。例えば、ＲＱＡは、－ＯＭｅであり得る。例えば、ＲＱＡは、－ＯＣＦ３であり得る。別の非限定的な例として、ＲＱＡは、－ＯＣＨＦ２であり得る。
ある実施態様において、ＲＱＡは、１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡは、Ｃ１－３アルキルである。前記実施態様の非限定的な例として、ＲＱＡは、メチルであり得る。
これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡの１つは、１～６個の独立して選択されるハロで置換されたＣ１－３アルキルである。例えば、ＲＱＡは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆ（例えば、ＣＦ３またはＣＨＦ２）であり得る。
これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡの１つは、ＮＲｃＲｄで置換されたＣ１－３アルキルである。例えば、ＲＱＡは、ＣＨ２ＮＨＭｅであり得る。
ある実施態様において、それぞれ残りのＲＱＡは、存在する場合、独立して選択されるハロ、例えば、－Ｆである。
ある実施態様において、隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成するものであって、１～２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよい。
これらの実施態様のいずれかにおいて、隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって
を形成する。
ある実施態様において、隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、
を形成する。
ある実施態様において、それぞれ残りのＲＱＡは、存在する場合、独立して、ハロ、シアノ、またはＣ１－３アルキルである。
ある実施態様において、Ｌ２は、
である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｌ２Ａは、結合である。ある他の実施態様において、Ｌ２Ａは、ＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｌ２は、
である。
ある実施態様において、Ｌ２は、
である。これらの実施態様のいずれかにおいて、ｎ１は、１である。ある他の実施態様において、ｎ１は、２または３である。ある実施態様において、Ｌ２Ａは、結合である。ある他の実施態様において、Ｌ２Ａは、Ｃ１－２アルキレンである。
ある実施態様において、Ｌ２は、
である。ある実施態様において、Ｌ２Ａは、結合である。ある他の実施態様において、Ｌ２Ａは、Ｃ１－２アルキレンである。
ある実施態様において、Ｌ２は、
である。
ある実施態様において、環は、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであって、これらの各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
ある実施態様において、環Ａは、フェニルまたはピリジルであって、これらの各々は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
前記実施態様のいずれかにおいて、環Ａは、ハロ（例えば、－Ｆ）およびＣ１－６アルキル（例えば、Ｃ１－３アルキル）からなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである。前記実施態様の非限定的な例として、環Ａは、
であってもよく、式中、ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣは、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルである。例えば、ＲＡＡおよびＲＡＣは、独立して、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり得；および／またはＲＡＢは、ハロ（例えば、－Ｆ）であり得る。
ある実施態様において、環Ａは、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよいピリジルである。例えば、環Ａは、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよい４－ピリジルであり得る。別の例として、環Ａは、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよい３－ピリジルであり得る。さらに別の例として、環Ａは、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよい２－ピリジルであり得る。
ある実施態様において、Ｒ１は、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ２は、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ３は、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル（例えば、Ｃ１－３アルキル、例えば、メチル）である。
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈである。ある他の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり；ならびにＲ３は、Ｃ１－６アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ３は、メチルである。
ある実施態様において、Ｒ１は、Ｈであり；ならびにＲ２およびＲ３は、独立して選択されるＣ１－６アルキルである。
ある実施態様において、Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）である。
ある実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｃ１－６アルキル）－である。
ある実施態様において、Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２である。
ある実施態様において、環Ｂは、
である。
これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、Ｈまたはハロである。ある実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、Ｈまたは－Ｆである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、Ｈである。別の非限定的な例として、Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；ならびにＲ６は、－Ｆである。ある実施態様において、Ｒ７は、Ｈである。ある他の実施態様において、Ｒ７は、－Ｆである。
ある実施態様において、環Ｂは、
であり；ならびにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、Ｈである。
ある他の実施態様において、環Ｂは、
であり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、Ｈであり；ならびにＲ７は、－Ｆである。
ある実施態様において、環Ｂは、
（例えば、環Ｂは、
であり得る）
からなる群から選択される。
これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、存在する場合、－Ｈおよびハロからなる群から独立して選択される。例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、存在する場合、－Ｈおよび－Ｆからなる群から独立して選択されうる。
ある実施態様において、Ｌ３およびＬ４の少なくとも１つは、結合である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｌ３およびＬ４の両方が結合である。
ある実施態様において、Ｌ３は、結合であり；ならびにＬ４は、Ｃ１－２アルキレンである。
ある他の実施態様において、Ｌ４は、結合であり；ならびにＬ３は、Ｃ１－２アルキレンである。
ある実施態様において、Ｌ３およびＬ４は、各々独立して、Ｃ１－２アルキレンである。
ある実施態様において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい。
ある実施態様において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい。
ある実施態様において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－４シクロアルキル環を形成する。
前記実施態様の非限定的な例として、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
を形成する。例えば、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
を形成する。
ある実施態様において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、両方ともＨであり得る。別の例として、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して選択されるＣ１－６アルキル（例えば、Ｃ１－３アルキル）であり得る。さらに別の例として、Ｒ８ａは、Ｈであり得；ならびにＲ８ｂは、Ｃ１－６アルキル（例えば、Ｃ１－３アルキル）であり得る。
ある実施態様において、前記Ｌ３－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－Ｌ４－Ｒ９部分は、
である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ９ｄは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。例えば、Ｒ９ｄは、Ｈであり得る。
ある実施態様において、前記Ｌ３－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－Ｌ４－Ｒ９部分は、
である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ９ｄは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。例えば、Ｒ９ｄは、Ｈであり得る。
ある実施態様において、Ｒ９は、
（ＩＸ－２）
である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ９ｄは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。例えば、Ｒ９ｄは、Ｈであり得る。
ある実施態様において、Ｒ９は、
（ＩＸ－１）
である。ある実施態様において、Ｒ９は、
（ＩＸ－３）
である。ある実施態様において、Ｒ９は、
（ＩＸ－４）
である。
ある実施態様において、Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）である。
ある実施態様において、Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ９ａは、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ９ｂは、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ９ｂは、Ｃ１－６アルキルである。ある実施態様において、Ｒ９ｂは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０－２（Ｃ１－６アルキル）、およびシアノからなる群から選択される。
ある実施態様において、前記
部分は、
であって、式中、環Ｄは、Ｃ３－６シクロアルキルであり；ならびにＲ８ｃは、Ｈ、ならびに１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される。非限定的な例には、
が含まれる。
ある実施態様において（前記
部分が、
である場合）、Ｒ９は、
（ＩＸ－２）
である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ９ｄは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。例えば、Ｒ９ｄは、Ｈであり得る。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルである。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい４～８員ヘテロサイクリルである。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立したＲＣａで適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。例えば、環Ｃは、
からなる群から選択されうる。別の非限定的な例として、環Ｃは、
であり得る。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよいモルホリニルである。例えば、環Ｃは、
であり得る。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルである。
ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルである。例えば、環Ｃは、
であり得る。
ある実施態様において、各ＲＣａは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、各ＲＣａは、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、各ＲＣａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである。例えば、各ＲＣａは、メチルであり得る。
ある実施態様において、各ＲＣａは、独立して選択されるハロである。例えば、各ＲＣａは、－Ｆであり得る。
ある実施態様において、同一または異なる環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～６個の環原子を含む炭素環を形成する。ある実施態様において、同一環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～５個の環原子を含む炭素環を形成する。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
式（ＩＡ）
［式中、Ｑ４およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＡ）のある実施態様において、Ｑ４およびＱ５の各々は、ＣＨである。
式（ＩＡ）のある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ５は、ＣＨである。
式（ＩＡ）のある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ５は、ＣＲＱＡである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ５は、Ｃ－ハロ、例えば、ＣＦである。
式（ＩＡ）のある実施態様において、Ｑ４は、Ｎであり；ならびにＱ５は、ＣＲＱＡまたはＣＨである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ５は、ＣＨである。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：
式（ＩＢ）
［式中、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＢ）のある実施態様において、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５の各々は、ＣＨである。
式（ＩＢ）のある実施態様において、Ｑ５は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ２およびＱ３の各々は、ＣＨである。
式（ＩＢ）のある実施態様において、Ｑ５は、ＣＨであり；ならびにＱ２およびＱ３は、独立して選択されるＣＲＱＡである。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、環Ｂは、
である。
これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｌ３およびＬ４の少なくとも１つは、結合である。前記実施態様の非限定的な例として、Ｌ３およびＬ４の両方ともが結合である。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい。
これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－４シクロアルキル環を形成する。
前記実施態様の非限定的な例として、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
を形成する。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルである。ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである。ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立したＲＣａで適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。前記実施態様の非限定的な例として、環Ｃは、
からなる群から選択されうる。ある実施態様において、環Ｃは、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよいモルホリニルである。例えば、環Ｃは、
であり得る。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、環Ｃは、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルである。例えば、環Ｃは、
であり得る。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、各ＲＣａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである。例えば、各ＲＣａは、Ｈであり得る。別の非限定的な例として、各ＲＣａは、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）である。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、各ＲＣａは、独立して選択されるハロ（例えば、－Ｆ）である。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、同一または異なる環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～６個の環原子を含む炭素環を形成する。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のある実施態様において、同一の環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～５個の環原子を含む炭素環を形成する。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：
式（ＩＣ）
［式中、
環Ｄは、Ｃ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ８ｃは、Ｈ、ならびに１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択され；ならびに
各ＲＣｂは、ＨおよびＲＣａからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
。
式（ＩＣ）のある実施態様において、環Ｄは、シクロプロピルである。
式（ＩＣ）のある実施態様において、環Ｄは、シクロブチルである。
式（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ８ｃは、Ｈである。
式（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ８ｃは、Ｃ１－３アルキルである。例えば、Ｒ８ｃは、メチルであり得る。
式（ＩＣ）のある実施態様において、各ＲＣｂは、Ｈである。
式（ＩＣ）のある実施態様において、各ＲＣｂは、独立して、Ｃ１－６アルキル（例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル））である。
式（ＩＣ）のある実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、（ＡＡ）により定義される。
式（ＩＣ）の実施態様において、前記
部分は、
であって、式中、Ｑ４およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択される。
これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ４およびＱ５の各々は、ＣＨである。
ある他の実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ５は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ５は、ＣＲＱＡである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ４は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ５は、Ｃ－ハロ、例えば、ＣＦである。
ある他の実施態様において、Ｑ４は、Ｎであり；ならびにＱ５は、ＣＲＱＡまたはＣＨである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ５は、ＣＨである。
式（ＩＣ）のある実施態様において、前記
部分は、
であって、式中、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から独立して選択される。
これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５の各々は、ＣＨである。
ある他の実施態様において、Ｑ５は、ＣＲＱＡであり；ならびにＱ２およびＱ３の各々は、ＣＨである。
ある他の実施態様において、Ｑ５は、ＣＨであり；ならびにＱ２およびＱ３の各々は、独立して選択されるＣＲＱＡである。
式（ＩＣ）のある実施態様において、Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ１－３アルキルである。例えば、ＲａおよびＲｂは、各々、メチルであり得る。別の非限定的な例として、ＲａおよびＲｂは、各々、エチルであり得る。さらなる非限定的な例として、ＲａおよびＲｂは、各々、イソプロピルであり得る。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒａは、メチルであり；ならびにＲｂは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して選択されるＣ３－６シクロアルキルである。例えば、ＲａおよびＲｂは、両方ともシクロプロピルであり得る。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、各ＲＱＡは、ハロ；シアノ；ＯＨ；ＮＲｃＲｄ；１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択される。
これらの実施態様のいずれかにおいて、各ＲＱＡは、－Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）（シクロプロピル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびモルホリニルからなる群から選択される。
これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡは、－Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（シクロプロピル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、およびモルホリニルからなる群から選択される。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、各ＲＱＡは、ハロ、シアノ、ＯＨ、およびＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
これらの実施態様のいずれかにおいて、各ＲＱＡは、－Ｆ、ＯＨ、およびＮＨＭｅからなる群から選択される。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成するものであって、１～２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよい。例えば、隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、
を形成することができる。別の限定的な例として、隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、
（例えば、Ｒｈは、メチルである）
を形成することができる。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｌ２は、
である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、環Ａは、フェニルまたはピリジルであって、これらの各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、環Ａは、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである。
前記実施態様の非限定的な例として、環Ａは、
であって、式中、ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣは、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルである。例えば、ＲＡＡおよびＲＡＣの各々は、独立して、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり得；および／またはＲＡＢは、ハロ（例えば、－Ｆ）であり得る。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ３は、Ｈである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり；ならびにＲ３は、Ｃ１－６アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルであり得る。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、Ｈまたはハロである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、Ｈまたは－Ｆである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、Ｈである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；ならびにＲ６は、－Ｆである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ７は、Ｈである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ７は、－Ｆである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある実施態様において、Ｒ９は、
（ＩＸ－２）
である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ９ｄは、Ｈである。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
式（ＩＤ）
［式中：
ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣは、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルであり；
ＲＱＣは、Ｈまたはハロであり；ならびに
各ＲＣｂは、ＨおよびＲＣａからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＤ）のある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｒ３は、メチルである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、Ｒ９ｄは、Ｈである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＡＡおよびＲＡＣは、独立して、Ｃ１－６アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＡＡおよびＲＡＣは、メチルである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＡＢは、ハロである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＡＢは、－Ｆである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、各ＲＣｂは、Ｈである。式（ＩＤ）のある実施態様において、各ＲＣｂは、Ｃ１－３アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、各ＲＣｂは、メチルである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－３アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲａおよびＲｂは、メチルである。ある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、エチルである。ある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、イソプロピルである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、Ｒａは、メチルであり；ならびにＲｂは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ３－６シクロアルキルである。例えば、ＲａおよびＲｂは、両方ともシクロプロピルであり得る。
式（ＩＤ）のある実施態様において、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂは、
であって、式中、ＬＱは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１－６アルキル）である。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂは、
である。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＡは、－Ｆである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＡは、－ＯＨである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＡは、ＮＲｃＲｄである。ある実施態様において、ＲＱＡは、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）（例えば、ＮＨＭｅまたはＮＨＥｔ）である。ある実施態様において、ＲＱＡは、ＮＨ２である。ある実施態様において、ＲＱＡは、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）である。ある実施態様において、ＲＱＡは、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）である。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＡは、Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＡは、１～６個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡは、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、または－ＯＣＨＦ２である。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＡは、Ｃ１－３アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡは、メチルである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＡは、１～３個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－３アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＡは、－ＣＦ３または－ＣＨＦ２である。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＣは、Ｈである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、ＲＱＣは、ハロである。これらの実施態様のいずれかにおいて、ＲＱＣは、－Ｆである。ある実施態様において、ＲＱＣは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂに対してメタである。ある実施態様において、ＲＱＣは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂに対してメタであり、ＲＱＡに対してオルトである。ある実施態様において、ＲＱＣは、ＲＱＡに対してオルトである－Ｆである。ある実施態様において、ＲＱＣは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂに対してメタであり、ＲＱＡに対してオルトである－Ｆである。
式（ＩＤ）のある実施態様において、前記化合物は、式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＤ）
式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＤ）
［式中、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＥ）：
式（ＩＥ）
［式中：
ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣは、各々独立して、ハロまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
ＲＱＣは、Ｈまたはハロであり；
ＲＱＤは、（ａ）Ｈ；（ｂ）－ＮＨ２；（ｃ）－ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）；（ｄ）ハロ；（ｅ）１～３個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ；ならびに（ｆ）１～３個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－３アルキルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ１－４アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～１個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ８ｃは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
ＸＢは、ＣＨまたはＮであり；ならびに
各ＲＣｂは、ＨおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＡＡおよびＲＡＣは、各々独立して、Ｃ１－３アルキルである。例えば、ＲＡＡおよびＲＡＣは、各々、メチルであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＡＢは、ハロである。例えば、ＲＡＢは、Ｆであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＡＡおよびＲＡＣは、各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり；ならびにＲＡＢは、ハロである。例えば、ＲＡＡおよびＲＡＣは、各々、メチルであり得；ならびにＲＡＢは、Ｆであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＱＤは、Ｈである。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＱＤは、－ＮＨ２および－ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）からなる群から選択される。例えば、ＲＱＤは、－ＮＨ２であり得る。別の非限定的な例として、ＲＱＤは、－ＮＨＭｅであり得る。さらなる非限定的な例として、ＲＱＤは、－ＮＨＥｔであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＱＤは、ハロである。例えば、ＲＱＤは、－Ｆまたは－Ｃｌであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＱＤは、１～３個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－３アルコキシである。例えば、ＲＱＤは、－ＯＭｅであり得る。別の非限定的な例として、ＲＱＤは、ＯＣＦ３であり得る。さらなる非限定的な例として、ＲＱＤは、ＯＣＨＦ２であり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＱＤは、１～３個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－３アルキルである。例えば、ＲＱＤは、メチルであり得る。別の非限定的な例として、ＲＱＤは、ＣＦ３であり得る。別の非限定的な例として、Ｒ３は、－ＣＨＦ２であり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して選択されるＣ１－４アルキルである。例えば、ＲａおよびＲｂは、各々、メチルであり得る。別の非限定的な例として、ＲａおよびＲｂは、各々、エチルであり得る。さらなる非限定的な例として、ＲａおよびＲｂは、各々、イソプロピルであり得る。さらなる非限定的な例として、Ｒａは、メチルであり得；ならびにＲｂは、ｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して選択されるＣ３－６シクロアルキルである。例えば、ＲａおよびＲｂは、各々、シクロプロピルであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～１個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子である。例えば、ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、
を形成し得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＱＣは、Ｈである。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＲＱＣは、ハロである。例えば、ＲＱＣは、－Ｆであり得る。ある実施態様において、ＲＱＣは、ＲＱＤに対してオルトである。ある実施態様において、ＲＱＣは、ＲＱＤに対してパラである。ある実施態様において、ＲＱＣは、ＲＱＤに対してメタである。
式（ＩＥ）のある実施態様において、Ｒ８ｃは、Ｈである。式（ＩＥ）のある実施態様において、Ｒ８ｃは、Ｃ１－３アルキルである。例えば、Ｒ８ｃは、メチルであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＸＢは、ＣＨである。式（ＩＥ）のある実施態様において、ＸＢは、Ｎである。
式（ＩＥ）のある実施態様において、各ＲＣｂは、Ｈである。式（ＩＥ）のある実施態様において、各ＲＣｂは、独立して選択されるＣ１－３アルキルである。例えば、各ＲＣｂは、メチルであり得る。
式（ＩＥ）のある実施態様において、ＸＢは、ＣＨであり；ならびに各ＲＣｂは、Ｈである。式（ＩＥ）のある実施態様において、ＸＢは、ＣＨであり；ならびに各ＲＣｂは、独立して選択されるＣ１－３アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＥ）のある実施態様において、ＸＢは、Ｎであり；ならびに各ＲＣｂは、Ｈである。式（ＩＥ）のある実施態様において、ＸＢは、Ｎであり；ならびに各ＲＣｂは、独立して選択されるＣ１－３アルキル（例えば、メチル）である。
式（ＩＥ）のある実施態様において、前記化合物は、式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＥ）
式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＥ）
［式中、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
式（ＩＥ）のある実施態様において：
ＲＡＡおよびＲＡＣは、メチルであり；
ＲＡＢは、－Ｆであり；
Ｒ３は、メチルであり；
ＲＱＣは、Ｈまたは－Ｆであり；
ＲＱＤは、Ｈ；－ＮＨＭｅ；－ＮＨＥｔ；－ＮＨ２；－ＯＭｅ；－ＯＣＦ３；－ＯＣＨＦ２；－Ｍｅ；－ＣＦ３；および－ＣＨＦ２からなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈまたはメチルであり；
ＸＢは、ＣＨであり；ならびに
各ＲＣｂは、独立して、Ｈまたはメチルである。
これらの実施態様のいずれかにおいて、前記化合物は、式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＥ）で示される化合物である。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、表Ｃ１の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
表Ｃ１












ある実施態様において、前記化合物は、表Ｃ２の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
表Ｃ２












式（Ｉ）の化合物には、その医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物には、必ずしも医薬的に許容される塩ではないこのような化合物の他の塩も含まれ、式（Ｉ）の化合物を調製し、および／または精製し、および／または式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体化合物として有用であり得る。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。
さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、よって、このような溶媒和物のいずれもが本発明の発明の範囲内に含まれるものと理解される。例えば、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと溶媒和された形態で存在することができる。
医薬組成物および投与
医薬品として用いられる場合、式（Ｉ）の化合物（その医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む）は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうか、ならびに治療されるべき領域に応じて様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送法（ネブライザーを含む）；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与のために製剤化された製剤が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射または注入；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回急速投与量の形態であってもよく、あるいは、例えば、持続型の灌流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、座薬、スプレー、液体および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、充填剤などが、必要とされるか、または所望されてもよい。
活性成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤（担体）と組み合わせて含む医薬組成物もまた、本明細書で提供される。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて調製された医薬組成物である。ある実施態様において、前記組成物は、局所投与に適切である。本明細書で供される組成物を調製する際、前記活性成分は、典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でこのような担体内に包まれる。前記賦形剤が希釈剤として供される場合、活性成分のベヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。よって、前記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、軟膏剤（例えば、１０重量％の活性の化合物を含む）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座薬、無菌注射用溶液、および無菌包装散剤の形態であり得る。ある実施態様において、前記組成物は、経口投与のために製剤化される。ある実施態様において、前記組成物は、固形経口製剤である。ある実施態様において、前記組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物が本明細書でさらに提供される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、活性成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬担体と密接に混合することによって調製することができる。前記担体は、所望される投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範囲で様々な形態であり得る。ある実施態様において、前記組成物は、固形経口組成物である。
適切な医薬的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Associationおよびthe Pharmaceutical Society of Great Britainにより出版）で見出すことができる。
医薬組成物を製剤化するための方法は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.などの多くの刊行物に記載されている。
ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、１つまたはそれ以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与することができる。医薬的に許容される賦形剤として、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸、医薬製剤で用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、ポロクサマーまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α－、β、およびγ－シクロデキストリン、または化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化された誘導体はまた、本明細書に記載の化合物の送達を高めるために用いることができる。本明細書に記載の化学物質を、０．００５％～１００％の範囲で非毒性賦形剤から構成されるバランスをとりながら含む組成物の製剤が調製され得る。意図されている組成物は、本明細書で供される化合物を０．００１％～１００％、１の実施態様において、０．１～９５％、別の実施態様において、７５～８５％、さらなる実施態様において、２０～８０％で含んでいてもよい。このような製剤を調製するための実際の方法は、公知でああるか、当業者にとって明らかであり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照のこと.
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物またはその医薬組成物は、いずれかの許容される投与経路によりこれを必要とする患者に投与することができる。許容可能な投与経路として、以下に限定されないが、バッカル、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻（例えば、鼻腔内）、鼻腔胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣が挙げられる。
ある実施態様において、投与の好ましい経路は、非経口（例えば、腫瘍内）である。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、またはその医薬組成物は、非経口投与のために製剤化し、例えば、動脈内、胸骨内、脳内、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内経路による注射のために製剤化することができる。例えば、このような組成物は、注射可能な液体溶剤または懸濁液のいずれかとして調製することができ；射前に液体を加えることにより溶剤または懸濁液を調製するための使用に適切な固形形態もまた調製するｋとができ；ならびに製剤は乳化されていてもよい。このような製剤の調製は、本開示を考慮して当業者に公知である。ある実施態様において、装置が非経口投与のために用いられる。例えば、このような装置として、ニードルインジェクター、マイクロニードルインジェクター、ニードルなしインジェクター、および注入技術が挙げられ得る。
ある実施態様において、注射のために適する医薬形態には、無菌水溶液または分散剤；製剤（ゴマ油、落花生油、またはプロピレングリコール溶液を含む）；および無菌注射溶剤または分散剤の即時調製のための無菌散剤。ある実施態様において、前記形態は、滅菌され、容易に注射され得る程度まで流動性を有している必要がある。ある実施態様において、前記形態は、製造および保存の条件下で安定である必要であり、微生物、例えば、細菌および真菌などの混入作用に対して保存されなくてはならない。
ある実施態様において、前記担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適する混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。ある実施態様において、適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散時に必要とされる粒径の維持、ならびに界面活性剤の使用によって保つことができる。ある実施態様において、微生物の作用は、様々な抗細菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。ある実施態様において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムが含まれる。ある実施態様において、注射組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中の使用によって達成することができる。
ある実施態様において、無菌注射溶液は、適切な溶媒中の必要とされる量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、上記に列挙される様々な他の成分に取り込み、必要に応じて、続いて滅菌濾過することによって調製される。ある実施態様において、分散剤は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体を含む無菌ベヒクルおよび上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分に取り込むことによって調製される。ある実施態様において、無菌散剤は、無菌注射溶液の調製のために用いられる。ある実施態様において、調製方法は、活性成分およびその以前に滅菌濾過した溶液からのさらなる所望される成分の粉末を得るための真空乾燥および凍結乾燥技術である。
ある実施態様において、ゲル、クリーム、かん腸剤、または直腸座薬として直腸組成物で用いることができる薬理学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ軟膏剤）、グリセリン、グリセリンゼラチン、水素化植物油、ポロクサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物、ヴァセリン、無水ラノリン、鮫肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ（anoxid SBN）、バニラエッセンシャルオイル）、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、ｐ－オキソ安息香酸メチルナトリウム、ｐ－オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、オキシ安息香酸メチル、マクロゴール セトステアリルエーテル、ココイル カプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ－メタ重亜硫酸、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥ、ならびに酢酸カリウムのうちのいずれか１つまたはそれ以上が挙げられる。
ある実施態様において、座薬は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）または医薬組成物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと混合することによって調製することができる。ある実施態様において、直腸投与のための組成物は、かん腸剤の形態である。
ある実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）またはその医薬組成物は、経口投与による消化管またはＧＩ管への局所送達のために製剤化される（例えば、固体または液体製剤）。ある実施態様において、経口投与のための固体製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、is mixed with １つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは：ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤（solution retarding agent）、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。例えば、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製剤はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。ある実施態様において、同様のタイプの固形組成物は、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に、例えば、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを充填剤として用いられていてもよい。
ある実施態様において、前記医薬組成物は、丸剤または錠剤などの単位製剤の形態であり、それゆえ前記組成物は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）とともに、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含んでいてもよい。ある実施態様において、別の固形製剤、粉末、丸剤（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロクサマー１２４またはトリグリセリド中）は、カプセル（ゼラチンまたはセルロース系カプセル）中でカプセル化される。ある実施態様において、１つまたはそれ以上の本明細書に供される化合物および医薬組成物またはさらなる活性薬剤が物理的に分離されている単位製剤、例えば、顆粒剤カプセル剤と顆粒剤（またはカプセル中の錠剤）の各薬；二層錠；２コンパートメントゲルカプセル（two-compartment gel cap）などもまた包含される。ある実施態様において、腸溶性または徐放性経口製剤もまた含まれる。
ある実施態様において、他の生理学的許容される化合物は、微生物の増殖または作用を防止するために特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤、または保存剤が含まれ得る。例えば、様々な保存剤が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が含まれる。
ある実施態様において、前記賦形剤は、無菌であり、一般に、望ましくない物質を含まない。例えば、これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。錠剤およびカプセル剤などの様々な経口製剤賦形剤のためのある実施態様において、滅菌は要求されない。例えば、米国薬局方／国家規格（ＵＳＰ／ＮＦ）標準が十分であり得る。
ある実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいはその医薬組成物は、点眼のために製剤化される。ある実施態様において、点眼組成物には、下記に限定されないが、下記：ビスコーゲン（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）；安定剤（例えば、プルロニック（トリブロックコポリマー）、シクロデキストリン）；保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐｕｒｉｔｅ（安定化オキシロロ錯体；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．））のいずれかのうちの１つまたはそれ以上が含まれ得る。
ある実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいはその医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所投与（例えば、皮膚または経皮で）のために製剤化される。ある実施態様において、局所組成物は、軟膏剤およびクリームを含み得る。ある実施態様において、軟膏剤は、典型的に、ワセリンまたは他の石油誘導体を基にした半固形調製物である。ある実施態様において、選択された活性薬剤を含むクリームは、典型的に、粘稠性液体または半固形乳濁液であり、多くの場合、水中油型または油中水型のいずれかである。例えば、クリーム基剤は、典型的に、水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。例えば、前記油相はまた、「内部」相とも呼ばれ、一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールから構成され、水相は、通常、必ずしも必要なことではないが、油相の容量より多く、一般に、湿潤剤を含む。ある実施態様において、クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。ある実施態様において、他の担体またはベヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性である必要がある。
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される医薬組成物は、下記：脂質、二重内部層架橋多重層ベヒクル（interbilayer crosslinked multilamellar vesicle）、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系ナノ粒子またはミクロ粒子、およびナノ多孔性粒子支持脂質二層のうちの１つまたはそれ以上を含み得る。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）のための用量は、以下に限定されないが、患者のタイプ、年齢、体重、性別、医学的状態、患者の医学的状態の重症度、投与経路、および化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の活性を含む多くの因子に基づいて決定される。ある実施態様において、特定の状況のための適性な用量は、医薬分野の当業者によって決定することができる。ある実施態様において、合計の１日用量は、分割され、１日を通して分けて投与されるか、または持続送達を供する手法により投与されてもよい。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、約０．０１～約１０００ｍｇの用量で投与される。例えば、約０．１～約３０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約０．５～約１５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、または約７００ｍｇ～約１０００ｍｇである。ある実施態様において、前記用量は、治療上の有効量である。
ある実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約０.５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の用量で投与される。ある実施態様において、本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、約１００ｍｇ／Ｋｇの用量として投与される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の前記用量は、１日を基礎として（例えば、単一用量または２回またはそれ以上の分割用量として）または１日を基礎とせず（例えば、１日置き、２日置き、３日置き、１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、１ヶ月に１回）投与することができる。
ある実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間またはそれ以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間またはそれ以上である。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、患者に一定期間投与とされ、続いて式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与が中止される分離期間がある。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、第１の期間投与され、続いて第１の期間後の第２の期間があり、第２の期間中投与が中止され、次に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与が開始される第３の期間があり、次いで投与が中止される第３の期間後の第４の期間がある。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与期間、続いて投与が停止される期間は、所定期間または定められていない期間繰り返される。ある実施態様において、投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、またはそれ以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、またはそれ以上である。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、１日１回またはそれ以上（例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量）を患者に経口投与される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、１日１回またはそれ以上（例えば、１日１～４回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量）を患者に非経口される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、１週間に１回患者に非経口投与される。
治療方法
ある実施態様において、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒの調節（例えば、阻害されもしくは障害され、および／または増加されもしくは所望されないＧＬＰ－１Ｒ）が、疾患、障害、または病気の根底にある病態および／または症状および／または進行の治療に有益である疾患、障害、または病気に罹っている患者（例えば、ヒト）の治療方法を特徴とする。ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の病気のうちのいずれか１つまたはそれ以上に関連し、併存し、または続発する１つまたはそれ以上の病気を含むか、またはさらに含み得る。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の治療方法であって、有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、肥満症（視床下部性肥満および単一遺伝子肥満を含む）、他の薬剤の使用による体重増加、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が含まれる。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患（例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管に対する炎症促進変化）、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法は、血中グルコースレベルの減少（例えば、血中グルコースレベルの減少）、血中ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルの減少、インスリン合成の促進、インスリン分泌の活性化、β細胞の集団の増加、胃酸分泌の調節、胃排出の調節、肥満度指数（ＢＭＩ）の減少、および／またはグルカゴン生成（例えば、レベル）の減少のうちの１つまたはそれ以上を生じる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法は、血中グルコースレベルを減少させ、血中ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを減少させ、インスリン合成を促進し、インスリン分泌を活性化し、β細胞の集団を増加させ、胃酸分泌を調節し、胃排出を調節し、肥満度指数（ＢＭＩ）を減少させ、グルカゴン生成（例えば、レベル）を減少させ、これらのいずれかの組み合わせを生じることができる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法は、血清グルコースおよび血清インスリンレベル（例えば、血清グルコースおよび血清インスリン濃度）を安定化する。調節を必要とする患者におけるグルコースまたはインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、または医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法もまた提供される。
ある実施態様において、減少を必要とする患者における主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％まで）減少させるための方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。これらの実施態様のいずれかにおいて、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および心疾患に罹っている。
適応症
肥満症
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肥満症および肥満症に付随するか、または関連する病気、疾患または障害である。肥満症および肥満症関連状態の非限定的な例には、症候性肥満症、単純性肥満症、小児肥満症、病的肥満症、および腹部肥満症（腹部の脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満症）が含まれる。症候性肥満症の非限定的な例として、内分泌性肥満症（例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満性２型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、生殖機能不全）、視床下部性肥満、遺伝性肥満症（例えば、プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群）、および薬物誘発性肥満症（例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア薬剤、またはβ遮断薬誘発性肥満症）が挙げられる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肥満症に関連する。かかる病気、疾患または障害の例には、以下に限定されないが、グルコース耐性障害、糖尿病（例えば、２型糖尿病、肥満性糖尿病）、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧症、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む）、冠動脈心疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（例えば、脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨または関節疾患（例えば、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、月経障害（例えば、異常な月経周期、月経出血および周期の異常、無月経症、月経随伴性症状の異常）、内臓肥満症候群、尿失禁、およびメタボリックシンドロームが含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、肥満症およびインスリン欠乏の両方の症状を示す患者を治療するために用いることができる。
糖尿病
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病である。糖尿病の非限定的な例には、１型糖尿病、２型糖尿病（例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、より進行した段階の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病）、糖尿病（例えば、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、肥満性糖尿病、自己免疫性糖尿病、および境界型糖尿病が含まれる。ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、２型糖尿病（例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、より進行した段階の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病）である。
患者における糖尿病の治療方法であって、（ａ）患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し、次いで（ｂ）治療上の有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた提供される。
ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、空腹時血中グルコースレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、非空腹時血中グルコースレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＨｂＡ１ｃレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、グルカゴンレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、インスリンレベルを増加させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＢＭＩを減少させる。
ある実施態様において、約５％～約９５％の空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％の空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％の空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、約１１０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、あるいは約９０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下までの空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％の非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％の非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％の非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、約１５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、あるいは約１３０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下までの非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約６．５％またはそれ以下、約６．０％またはそれ以下、あるいは約５．０％またはそれ以下までのＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約５％～約９５％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約４０またはそれ以下、約３０またはそれ以下、あるいは約２０またはそれ以下までのＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病に関連する（例えば、糖尿病の合併症）。糖尿病に関連する障害の非限定的な例には、肥満症、肥満症関連障害、メタボリックシンドローム、神経障害、腎障害（例えば、糖尿病性腎症）、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力障害、脳血管障害、糖尿病性悪液質、創傷治癒の遅延、 糖尿病性脂質異常症、末梢血循環障害、心血管リスク因子（例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧症、ならびに制御されないコレステロールおよび／または脂質レベル、および／または炎症に関連するリスク因子）、ＮＡＳＨ、骨折、および認知機能障害が含まれる。
糖尿病に関連する障害の他の非限定的な例には、前糖尿病、高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＬＤＬコレステロール血症、食後脂質異常症）、メタボリックシンドローム（例えば、ＧＬＰ－１Ｒの活性化が有益である代謝障害、メタボリックシンドロームＸ）、高血圧症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン耐性、およびサルコペニアが含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病および肥満症（ダイアベシティ）である。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物は、メトホルミンの治療上の有効性を改善させるために有用である。
代謝上重要な組織の障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、代謝上重要な組織の障害である。代謝上重要な組織の非限定的な例には、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸が含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、脂肪肝疾患である。脂肪肝疾患には、以下に限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満症から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン耐性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無ベータリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、糖原病、ウェーバ・クリスチャン病、ウォールマン病、妊娠の急性脂肪肝、およびリポジストロフィーが含まれる。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコール乱用が存在しない中で生じる一連の疾患を示し、典型手には、脂肪肝（肝臓中の脂肪）の存在によって特徴付けられる。ＮＡＦＬＤは、様々な病気、例えば、メタボリックシンドローム（肥満症、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含む）およびインスリン耐性に関連すると考えられている。これは、成人および子供において肝疾患を引き起こし得、最終的に、肝硬変を生じ得る（Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9）。ＮＡＦＬＤの重症度は、比較的良性の主に単離される大滴性脂肪肝（すなわち、非アルコール性脂肪肝またはＮＡＦＬ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）までである（Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl:S186-90）。
代謝上重要な組織の障害の他の非限定的な例には、関節症（例えば、骨関節炎、二次的骨関節炎）、脂肪肝（例えば、肝臓）；線維症（例えば、肝臓）；肝硬変（例えば、肝臓）；胆石；胆嚢疾患；胃食道逆流；睡眠時無呼吸；肝炎；脂肪肝；骨代謝の変化を特徴とする骨障害、例えば、骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症を含む）、骨強度の減少、骨減少症、パジェット病、がん患者の溶骨性転移、肝疾患における骨異栄養症および腎不全または血液透析によって引き起こされる骨代謝の変化、骨折、骨の外科手術、加齢、妊娠、骨折からの保護、および栄養不良多嚢胞性卵巣症候群；腎疾患（例えば、慢性腎不全、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患）；筋ジストロフィー、狭心症、急性または慢性下痢、精巣機能障害、呼吸機能障害、フレイル、性機能障害（例えば、勃起機能障害）、および老年症候群が含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、外科手術後の回復を改善し、および／または外科手術による外傷により生じる異化反応を予防することによって外科手術による外傷を治療するために用いることができる。
心血管および血管疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、循環器疾患である。循環器疾患の非限定的な例には、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症、心不全、脳血管障害（例えば、脳梗塞）、血管機能不全、心筋梗塞、血圧の上昇（例えば、１３０／８５ｍｍＨｇまたはそれ以上）、および血栓形成促進状態（例えば、血中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤）が含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、血管疾患に関連する。血管疾患の非限定的な例には、末梢血管疾患、巨大血管性合併症（例えば、脳卒中）、血管機能不全、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、脳血管障害（例えば、脳梗塞）、肺塞栓症、慢性静脈不全、重症虚血肢、網膜症、腎障害、および神経障害が含まれる。
神経疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、神経障害（例えば、神経変性障害）または精神障害である。神経障害の非限定的な例には、突発性頭蓋内圧亢進症（ＩＩＨ）、脳インスリン耐性、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、心配、認知症（例えば、老年認知症）、外傷性脳損傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病（Morbus Parkinson）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群（steel-Richard syndrome）、ダウン症候群、重症筋無力症、神経外傷、脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、および中枢神経系のアポトーシス介在変性疾患（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症（狂牛病）、および慢性消耗症候群）が含まれる。例えば、米国公開番号第２００６０２７５２８８Ａ１号を参照のこと。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、突発性頭蓋内圧亢進症である。突発性頭蓋内圧亢進症は、頭蓋内圧亢進およびうっ血乳頭によって特徴付けられる。例えば、Virdee et al. Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781を参照のこと。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、突発性頭蓋内圧亢進症の患者における脳脊髄液の分泌を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、突発性頭蓋内圧亢進症の患者における脳圧を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、突発性頭蓋内圧亢進症の患者における１つまたはそれ以上の症状を減少させる。突発性頭蓋内圧亢進症の症状は、重度の頭痛および視力障害を含み得る。ある実施態様において、突発性頭蓋内圧亢進症の患者は、女性である。ある実施態様において、突発性頭蓋内圧亢進症の患者は、約２０～約３０歳である。ある実施態様において、突発性頭蓋内圧亢進症の患者は、肥満である。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、ウォルフラム症候群である。ウォルフラム症候群は、ウォルフラミンＥＲ膜貫通型糖タンパク質（Ｗｆｓ１）遺伝子の両アレル変異によって引き起こされる。例えば、Seppa et al. Sci Rep 9, 15742 (2019)を参照のこと。ウォルフラム症候群は、最初に糖尿病、続いて視神経委縮、難聴、および神経変性の症状として出現し得る。ウォルフラム症候群の患者は、脳幹委縮による運動失調の症状、睡眠時無呼吸、嚥下障害、難聴、および味覚消失を示し得る。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における神経炎症を減少させる。ある実施態様において、前記神経炎症は、患者の下オリーブで減少する。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における網膜神経節細胞死を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における軸索変性を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における１つまたはそれ以上の症状（例えば、本明細書に記載される症状のいずれか）を減少させる。
精神障害の非限定的な例には、薬物依存症／中毒（麻薬およびアンフェタミン）および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）が含まれる。本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、依存性薬物に対する行動反応を改善し、薬物依存を軽減し、薬物乱用の再発を予防し、および一定の依存物質の非存在によって引き起こされる不安を緩和するために有用であり得る。例えば、米国公開番号第２０１２００２１９７９Ａ１号を参照のこと。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、神経可塑性および細胞分化の促進を高めることによって学習と記憶を改善し、また、パーキンソン病（Morbus Parkinson）におけるドーパミン神経および運動機能を維持するために有用である。
インスリン関連
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、空腹時血中グルコース不良（ＩＦＧ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、高血糖、インスリン耐性（グルコースホメオスタシス障害）、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症によって引き起こされる異常知覚、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、グルコース不耐性、空腹時グルコースの上昇、脂質異常症（例えば、高脂血症、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロールを特徴とするアテローム生成脂質異常症）、グルカゴノーマ、高尿酸血症、低血糖（例えば、夜間低血糖）、およびインスリンに関連する付随性の昏睡終点（concomitant comatose endpoint）である。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、境界型の空腹時血中グルコース不良または空腹時高血糖の糖尿病への進行を減少させ、または遅延させることができる。
自己免疫疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患の非限定的な例には、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎が含まれ、自己免疫疾患は、免疫拒絶、移植片対宿主病、ブドウ膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびグレーブス病を付随する。例えば、米国公開番号第２０１２０１４８５８６Ａ１号を参照
胃腸関連障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例には、いずれかの病因の潰瘍（例えば、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、感染または他の病原体に関連する潰瘍）、消化器疾患、吸収障害、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および／または放射線療法誘発性粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎、胃粘膜傷害（例えば、アスピリンによる胃粘膜傷害）、小腸粘膜傷害、および悪液質（例えば、がん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染症に関連する悪液質、および後天性免疫不全症候群によって引き起こされる悪液質）が含まれる。
体重
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、患者（例えば、それを必要とする患者）において、体重（例えば、過剰体重）を減少させ、体重増加を防止し、体重減少を生じ、体脂肪を減少させ、または食物摂取を減少させるために用いることができる。ある実施態様において、患者の体重増加は、食物の過剰摂取またはアンバランスな食事を原因としていてもよく、あるいは併用薬（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト類似作用を有するインスリン感受性改善薬、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど）に由来する体重増加であってもよい。ある実施態様において、前記体重増加は、肥満症になる前の体重増加であってもよく、あるいは肥満の患者における体重増加であってもよい。ある実施態様において、前記体重増加はまた、薬物誘発性の体重増加または禁煙後の体重増加であり得る。ある実施態様において、前記体重増加は、ステロイドまたは抗精神病薬の使用によって引き起こされる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、摂食障害、例えば、過食、大食、過食症、強制過食、または症候性肥満症、例えば、プラダー・ウィリー症候群およびバルデ・ビードル症候群である。
炎症疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、炎症疾患である。炎症疾患の非限定的な例には、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛症、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、代謝上重要な組織（肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および腸を含む）の炎症、および炎症促進状態（例えば、血中の炎症類似Ｃ反応性タンパク質の炎症促進性サイトカインまたはマーカーのレベル上昇）が含まれる。
がん
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、がんである。がんの適切な例には、乳がん（例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん）、膵臓がん（例えば、膵管がん）、胃がん（例えば、乳頭状腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫）、結腸がん（例えば、消化管間質腫瘍）、直腸がん（例えば、消化管間質腫瘍）、大腸がん（例えば、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍）、小腸がん（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍）、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん（例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん）、唾液腺がん、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫）、神経鞘腫、肝臓がん（例えば、原発性肝臓がん、肝外胆管がん）、腎臓がん（例えば、腎細胞がん、腎盂および尿管の移行上皮がん）、胆管がん、子宮体がん、子宮頚がん、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞性腫瘍、悪性可能性の低い卵巣腫瘍）、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん（例えば、眼球内（眼球）メラノーマ、メルケル細胞がん）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性メラノーマ、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がん）、副甲状腺がん、鼻腔がん、洞がん、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫）、血管線維腫、網膜の肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳによって引き起こされるカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病）が含まれる。
視床下部下垂体障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。例えば、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体卵巣軸に関連する。別の例において、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体精巣軸に関連する。視床下部下垂体性腺軸の疾患には、以下に限定されないが、生殖機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、性機能障害、およびクッシング病が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する病気、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。
肺疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肺疾患に関連する。肺疾患には、以下に限定されないが、喘息、特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、肺気腫、慢性気管支炎、および難治性（非可逆性）喘息）が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する病気、疾患または障害は、肺疾患である。
併用療法
ある実施態様において、本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方が含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、１つまたはそれ以上のさらなる療法（例えば、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬および／または１つまたはそれ以上の治療レジメン）を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することがさらに含まれ得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、本明細書に記載の化合物を、食事療法（例えば、糖尿病のための食事モニタリング、食事療法）、運動療法（例えば、身体活動）、血糖モニタリング、胃電気刺激（gastric electrical stimulation）（例えば、ＴＡＮＴＡＬＵＳ（登録商標））、および食事改善のうちの１つまたはそれ以上と組み合わせて投与することが含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。
代表的なさらなる治療薬には、以下に限定されないが、抗肥満薬、糖尿病のための治療薬、糖尿病合併症のための治療薬、高脂血症のための治療薬、降圧剤、利尿薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗炎症薬、抗血栓薬、抗酸化薬、骨粗鬆症のための治療薬、ビタミン、認知症治療薬、勃起不全治療薬、尿意頻数または尿失禁のための治療薬、ＮＡＦＬＤのための治療薬、ＮＡＳＨのための治療薬、および排尿障害のための治療薬が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗肥満薬として有用なものが含まれる。非限定的な例として、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、トラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体修飾因子、ＧＡＢＡ修飾因子（例えば、トピラメート）（ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）を含む）、ニューロぺプチドＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリト）、ペプチドＹＹまたはその類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン、タラナバント（taranabant））、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ－１５２１４９８、ナルトレキソン）、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ－４０１７、ＢＶＴ－３４９８、ＩＮＣＢ－１３７３９）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット、セチリスタット）、β３アゴニスト（例えば、Ｎ－５９８４）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＷＯ２０２０／２３４７２６、ＷＯ２０２０／０４４２６６、および米国特許第８，８５９，５７７号に記載の化合物）、ステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば、Ｒ－２５６９１８）、ナトリウム・グルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤（例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、ＡＳＰ１９４１、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴ－１阻害剤、ＭＣＲ－４アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、食欲低下薬（例えば、ボンベシンアゴニスト）、甲状腺ホルモン様薬剤（thyromimetic agent）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ニューロメジンＵアゴニスト、ＮＦＫ阻害剤（例えば、ＨＥ－３２８６）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＧＦＴ－５０５、ＤＲＦ－１１６０５、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７、およびＳＢ－２１９９９４）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスクエミン）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７、ＷＯ２０１０／１４００９２、ＷＯ２０１０／１２８４２５、ＷＯ２０１０／１２８４１４、ＷＯ２０１０／１０６４５７に記載の化合物）、グルコキナーゼアクチベーター（例えば、ピラグリアチン、 ＡＺＤ－１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ５４７、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ－００１、ＷＯ２０１０／１０３４３７、ＷＯ２０１０／１０３４３８、ＷＯ２０１０／０１３１６１、ＷＯ２００７／１２２４８２、ＷＯ２００６／１１２５４９、ＷＯ２００７／０２８１３５、ＷＯ２００８／０４７８２１、ＷＯ２００８／０５０８２１、ＷＯ２００８／１３６４２８およびＷＯ２００８／１５６７５７に記載の化合物）、レプチン、レプチン誘導体（例えば、メトレレプチン）、レプチン耐性改善薬、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、アミリン調製物（例えば、プラムリンチド、ＡＣ－２３０７）、ニューロぺプチドＹアゴニスト（例えば、ＰＹＹ３－３６、ＰＹＹ３－３６誘導体、オビネプチド（obineptide）、ＴＭ－３０３３９、ＴＭ－３０３３５）、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）調製物、食欲抑制薬（例えば、エフェドリン）、ＦＧＦ２１調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物ＦＧＦ２１調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトＦＧＦ２１調製物；ＦＧＦ２１のフラグメントまたは誘導体）、食欲抑制剤（例えば、Ｐ－５７）、ヒト前膵島ペプチド（huｍan proislet peptide）（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、セロトニン作用薬（例えば、シブトラミン、ロルカセリン）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸、トロピフェクサー、シロフェキソール、ＬＹ２５６２１７５、Ｍｅｔ４０９、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ３０５、ＷＯ２０２０／２３４７２６およびＷＯ２０２０／０４４２６６に記載の化合物）、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン）、ＧＤＦ－１５類似体、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブまたはＺＧＮ－１０６１）、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）修飾因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体修飾因子、グルカゴン受容体アゴニスト、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＷＯ２００５／１１６０３４および米国公開番号２００５／０２８７１００に記載の化合物）、およびＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーターが挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗糖尿病薬として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、インスリンおよびインスリン調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトインスリン調製物；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例えば、ＩＮＳ－１）、経口インスリン調製物、合成ヒトインスリン）、インスリン感受性改善薬（例えば、ピオグリタゾンまたはその塩）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、グルカゴン類似体（例えば、ＷＯ２０１０／０１１４３９に記載のグルカゴン類似体のいずれか）、グルカゴンの作用に拮抗するか、またはグルカゴンの分泌を減少させる薬剤、スルホニルウレア薬剤（例えば、クロロプロパミド、トラザミド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド、グリピジド）、チアゾリジンジオン薬剤（例えば、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、トログリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾンまたはピオグリタゾン）、グリタザル（glitazar）（例えば、アレグリタザル、チグリタザル（chiglitazar）、サログリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、ＡＳＰ１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、ＬＸ４２１１、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、ＷＯ２０１０／０２３５９４に記載の化合物）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、プラディマイシン－Ｑ、サルボスタチン、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、インスリン分泌促進物質、例えば、食事グルコース調節因子（「短時間作用型分泌促進物質」とも称されることもある）、例えば、メグリチナイド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ－１／ＧＩＰ受容体二重アゴニスト（例えば、ＬＢＴ－２０００、ＺＰＤ１－７０）、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、ＡＶＥ－００１０、Ｓ４ＰおよびＢｏｃ５）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、ビルダグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アドグリプチン（adogliptin）、アナグリプチン（ＳＫ－０４０３）、テネリグリプチン、オマリグリプチン、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ－５１３、ＰＦ－００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＡＬＳ２－０４２６、ＴＡ－６６６６、ＴＳ－０２１、ＫＲＰ－１０４、トレラグリプチン）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、ＮＡＦＬおよびＮＡＳＨの治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＦ－０５２２１３０４、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート（例えば、アランコール（aramchol））、抗リジル酸化酵素類似体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ（simtuzuｍab））、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＪ３０３７ＭＯ）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６、ならびにＷＯ２００９／１４４５５４、ＷＯ２００３／０７２１９７、ＷＯ２００９／１４４５５５、およびＷＯ２００８／０６５５０８に記載の化合物）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤（例えば、ＷＯ２０２０／２３４７２６に記載の化合物）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（例えば、セニクリビロク）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤（例えば、ＷＯ２０２０／２３４７２６および米国公開第２０１８００５１０１２号に記載の化合物）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、グリチルリチン、マツブサ属、アスコルビン酸、グルタチオン、シリマリン、リポ酸、およびｄ－アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンＢ錯体、グリタゾン／チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾン）、メトホルミン、システアミン、スルホニルウレア、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、メグリチナイド、ビタミンＥ、テトラヒドロリプスタチン、マリアアザミタンパク質、抗ウイルス薬、および抗酸化薬が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、糖尿病合併症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット、リドレスタット）、これらの神経栄養因子および増殖因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載の神経栄養生成／分泌促進薬剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシル）プロピル］オキサゾール）、ＷＯ２００４／０３９３６５に記載の化合物）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンメシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン、ピリドキサミン）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラコサミド）、活性酸素消去剤（例えば、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例えば、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）、およびアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ－１）阻害剤が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、高脂血症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ＨＭＧ－ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－クロロ－５－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセチル］ピペリジン－４－酢酸）、フィブラート系化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）、アニオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、ニコチン酸薬物（例えば、ニコモール、ニセリトロール、ナイアスパン）、フィトステロール（例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール（γ－オリザノール））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ゼチーア）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ）、およびオメガ－３脂肪酸調製物（例えば、オメガ－３脂肪酸エチルエステル９０）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、降圧薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピン）およびβ－遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）が含まれる。降圧剤のさらなる非限定的な例として、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルサリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、ムソリミン（musolimine）、アミロライド、スピロノラクトン）、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびアムロジピン）、血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、レニン阻害剤、ＡＴ－１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン、米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に開示の化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重アンタゴニスト（例えば、ＷＯ２０００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、Ｉｆチャネル遮断薬（If channel blocker）イバブラジン、およびバソペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ－ＡＣＥ二重阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよび硝酸塩）が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、利尿薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系薬剤（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン系薬剤（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド）、およびクロロベンゼンスルホンアミド系薬剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、免疫治療薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、微生物または細菌化合物（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫亢進活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝学的操作法によって得られたサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２）、およびコロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗血栓薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例えば、ワルファリンカリウム）；アンチトロンビン薬物（例えば、アルガトロバン、ダビガトラン、ボロアルギニン（boroarginine）誘導体、ボロペプチド（boropeptide）、ヘパリン、ヒルジン、およびメラガトラン）、ＦＸａ阻害剤（例えば、 リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、ＷＯ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ２００５／０５８８２３、およびＷＯ２００５／１１３５０４に記載の化合物）、血栓溶解剤（例えば、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、第ＶＩｌａ因子阻害剤、ＰＡＩ－１阻害剤、アルファ２プラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体）、および血小板凝集阻害剤（例えば、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、およびサルポグレラート塩酸塩）が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、骨粗鬆症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、およびリセドロン酸二ナトリウムが挙げられる。ビタミンの適切な例には、ビタミンＢ１およびビタミンＢ１２が含まれる。勃起不全治療薬の適切な例には、アポモルヒネおよびクエン酸シルデナフィルが含まれる。尿意頻数または尿失禁の治療薬の適切な例には、フラボキサート塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩およびプロピベリン塩酸塩が含まれる。排尿障害のための治療薬の適切な例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ジスチグミン）が含まれる。抗炎症薬の適切な例には、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンが含まれる。
他の例示的なさらなる治療薬には、肝臓グルコースバランスを調節する薬剤（例えば、フルクトース１，６－ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター）、持続的な高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタットおよびラニレスタット）、細小血管症に関連する合併症を治療するために用いられる薬剤、脂質異常症治療薬、例えば、ＨＭＧ－ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えば、ロスバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ－４５２２）、ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素阻害剤、コレステロール低下薬、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、クエストラン、コレスチポール、およびコレセベラム）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、フィトステロールなどの植物ステロール）、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、回腸胆汁酸輸送系阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤（例えば、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ＷＯ２００９／０１６４６２、ＷＯ２０１０／０８６８２０に記載の化合物）、モノアシルグリセロール Ｏ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ－３６８８）、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、ＳＩＲＴ－１活性化因子、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＴＧＲ５受容体修飾因子（例えば、記載の化合物）、ＧＰＢＡＲ１受容体修飾因子、ＧＰＲ１２０修飾因子、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）アクチベーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１修飾因子、ＧＰＲ３９修飾因子、ＧＰＲ４３修飾因子、ＧＰＲ４１修飾因子、ＧＰＲ１０５修飾因子、Ｋｖ１．３修飾因子、レチノール結合タンパク質４修飾因子、ソマトスタチン受容体修飾因子、ＰＤＨＫ２修飾因子、ＰＤＨＫ４修飾因子、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１ファミリー修飾因子（例えば、ＩＬＩベータ修飾因子）、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジリオタピド（diriotapide）、ミトラタピド、およびインプリタピド（implitapide））、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＰＣＳＫ９修飾因子（例えば、アリロクマブおよびエボロクマブ）、ＲＸＲアルファ修飾因子、システアミン、シスタミン、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ビタミンＢ複合体、ペントラキシンタンパク質、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤（例えば、トロダスクエミン、海綿抽出物（hyrtiosal extract）、およびZhang et al. Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381に記載の化合物）、エゼチミブ（ezitimbe）、ベタイン、ペントキシフィリン、アルファデルタ－９不飽和化酵素（alpha delta-9 desaturase）、ＢＣＫＤＫ阻害剤、分岐鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＢＫ）阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＦＧＦ１９類似体、ＳＣＤ１阻害剤、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸（ナイアシン）およびその類似体、抗酸化薬（例えば、プロブコール）、オメガ３脂肪酸、降圧剤、例えば、アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、ベータ遮断薬（例えば、アテノロール）、アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン）、および混合型アルファ／ベータ遮断薬（例えば、ラベタロール）、アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルファ２アゴニスト（例えば、クロニジン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リシノプリル）、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン）、フェニルアルキルアミン（例えば、ベラパミル）、およびベンゾチアゼピン（例えば、ジルチアゼム）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えば、エプレレノン、スピロノラクトン）、中枢作用アドレナリン系薬物、例えば、中枢性アルファアゴニスト（例えば、クロニジン）、利尿薬（例えば、フロセミド、トルセミド、ブメタニド（bemetanide）、エタクリン酸、チアジド系利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド）、フタルイミジン系利尿薬（例えば、クロルサリドン、メトラゾン）、キナゾリン系利尿薬（例えば、キネタゾン）、カリウム保持性利尿薬（例えば、トリアムテレンおよびアミロライド）、甲状腺受容体アゴニスト（例えば、ＷＯ２０２０／１１７９８７に記載の化合物）、止血修飾因子（抗血栓薬（例えば、線維素溶解活性化因子）を含む）、トロンビンアンタゴニスト、第ＶＩＩａ因子阻害剤、抗凝血剤（例えば、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、ワルファリン）、ヘパリンおよびその低分子量アナログ、第Ｘａ因子阻害剤、ならびに直接トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバン）、抗血小板薬（例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アスピリン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、トロンボキサン－Ａ２－受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン－Ａ２－合成酵素阻害剤、ＰＤＥ阻害剤（例えば、プレタール、ジピリダモール））、プリン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（例えば、クロピドグレル）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、アデノシン再取り込み阻害剤（例えば、ジピリダモール）、ノルアドレナリン作動薬（例えば、フェンテルミン）、セロトニン作用薬（例えば、シブトラミン、ロルカセリン）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、摂食行動改善薬、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（ＰＤＫ）修飾因子、セロトニン受容体修飾因子、モノアミン輸送修飾薬、例えば、選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン－セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、トロキサトンおよびアミフラミン）、ＷＯ２００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２００８／０９３６３９およびＷＯ２００８／０９９７９４に記載の化合物、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファムまたはその水和物、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２００７／０１３６８９およびＷＯ２００８／００１９３１に記載の化合物）、ＳＧＬＴ－１阻害剤、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤（例えば、ＡＳ－２８６８）、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ＡＣＣ２阻害剤、悪液質改善薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例えば、酢酸メゲストロール）、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、メトクロプラミド薬剤、テトラヒドロカンナビノール薬剤、脂肪代謝を改善するための薬（例えば、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、悪液質誘発因子ＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、およびオンコスタチンＭに対する抗体、代謝改善タンパク質またはぺプチド、例えば、グルコキナーゼ（ＧＫ）、グルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＫＲＰ）、脱共役タンパク質２および３（ＵＣＰ２およびＵＣＰ３）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲα）、ＭＣ４ｒアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、グリケーション阻害剤（例えば、ＡＬＴ－７１１）、神経再生促進薬（例えば、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド（prosaptide））、抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリギン、トリレプタル、ケプラ、ゾネグラン、プレガバリン、ハーコセライド（harkoseride）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例えば、Ｋ＋チャネル開口薬、メキシレチン、プロパフェノン、メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（carvadiol）、プロプラノロール、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミライド、イブチリド、ジルチアゼム（ditiazem）、およびベラパミル）、アセチルコリン受容体リガンド（例えば、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ－６２７）、麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、α２受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、局所麻酔薬（例えば、カプサイシン）、抗不安薬（例えば、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ドパミン受容体アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、細胞傷害性抗体（例えば、Ｔ細胞受容体およびＩＬ－２受容体特異的抗体）、Ｂ細胞枯渇療法薬（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキサン）、ｉ－ＢＬｙＳ抗体）、Ｔ細胞遊走に影響する薬（例えば、抗インテグリンアルファ４／ベータ１抗体（例えば、タイサブリ）、イムノフィリンに作用する薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－β）、免疫調節薬（例えば、グラチラマー）、ＴＮＦ－結合タンパク質（例えば、循環受容体）、免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸）、メタグリダセン（metaglidasen）、ＡＭＧ－１３１、バラグリタゾン、ＭＢＸ－２０４４、リボグリタゾン、アレグリタザル、チグリタザル（chiglitazar）、サログリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ロベグリタゾン、ＰＬＸ－２０４、ＰＮ－２０３４、ＧＦＴ－５０５、ＴＨＲ－０９２１、エキセナチド、エキセンディン－４、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシド、ピロキシカム、ＮＯ供与剤（例えば、硝酸エステル）、およびＮＯ促進剤（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤）が挙げられる。
ある実施態様において、前記さらなる治療薬またはレジメンは、前記化合物および医薬組成物の接触前または投与前（例えば、約１時間前、約６時間前、約１２時間前、約２４時間前、約４８時間前、約１週間前、または約１ヶ月前）に患者に投与される。
ある実施態様において、前記さらなる治療薬またはレジメンは、前記化合物および医薬組成物の接触または投与とほぼ同時に患者に投与される。一例として、前記さらなる治療薬またはレジメンならびに前記化合物および医薬組成物は、同一製剤中で同時に患者に供される。別の例として、前記さらなる治療薬またはレジメンならびに前記化合物および医薬組成物は、別個の製剤中で同時に患者に供される。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、（例えば、血液アッセイ、肥満度指数、または他の当該技術分野で公知の従来方法により）このような治療を必要とする患者（例えば、対象）を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、本明細書で供される疾患、障害、または病気（例えば、ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気）に罹っている患者（例えば、患者）を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、２型糖尿病に罹っている患者（例えば、患者）を同定する工程がさらに含まれる。ある実施態様において、２型糖尿病に罹っている患者の決定には、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベル、空腹時血中グルコース、非空腹時血中グルコース、またはこれらのいずれかの組み合わせを決定するためのアッセイを行うことが含まれる。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％～約２４．０％である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約８．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１０．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１２．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１４．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１６．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１８．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２０．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２２．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２４．０％またはそれ以上である。
ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約１２０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約５００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約３００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約１９０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約２５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約４５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約４００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、患者が２型糖尿病に罹っているかどうかを決定することには、患者のＢＭＩを決定することがさらに含まれる。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約１００ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約９０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約４０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約８０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約５０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約７０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である.
ある実施態様において、患者が２型糖尿病に罹っているかどうかを決定するために用いられるさらなる因子（例えば、リスク因子）には、患者の年齢および民族性がさらに含まれる。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約１０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約１５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約２０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約２５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約３０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約３５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約８０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約８５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約９０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約９５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の民族性は、may be アフリカ系アメリカ人、アメリカインディアンもしくはアラスカ先住民、アジア系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ人、またはハワイ先住民もしくは太平洋諸島の住民であり得る。
ある実施態様において、前記患者は、小児患者である。本明細書で用いられる用語「小児患者」は、診断または治療時に２１歳以下である患者を意味する。用語「小児」は、新生児（誕生から生後１ヶ月まで）；幼児（１ヶ月から２歳まで）；子供（２歳から１２歳まで）；および思春期（１２歳から２１歳（２２歳を含むがこれに限定されない））を含む様々な部分集団にさらに分けることができる（Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.）ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から２歳まで、２歳から１２歳まで、または１２歳から２１歳（２２歳を含むがこれに限定されない）である。ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から１歳まで、生後１ヶ月から４か月まで、生後３ヶ月から７ヶ月まで、生後６箇月から１歳まで、１歳から２歳まで、２歳から３歳まで、２歳から７歳まで、３歳から５歳まで、５歳から１０歳まで、６歳から１３歳まで、１０歳から１５歳まで、または１５歳から２２歳までである。ある実施態様において、前記患者は、成人患者である。
本発明は、以下の実施例でさらに記載され、請求項に記載の本発明の範囲に限定されない。
スキーム１～３は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体を調製するための例示的な方法を示す。
スキーム１に関して、エステルＩ１（式中、Ｒ４は、式Ｉで定義されるとおりであり；
は、
［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式Ｉで定義されるとおりである］
からなる群から選択される）を、適当なカップリングパートナー、例えば、式（環Ｃ）－Ｙ（式中、環Ｃは、式Ｉで定義されるとおりであり；ならびにＹは、Ｂ（ＯＨ）２またはボラン酸エステル（例えば、ＢＰｉｎ）である）を有する試薬を用いて金属触媒クロスカップリング反応（例えば、炭酸カリウムの存在下でＰｄ（ｄｐｐｆ）ＣｌＣＨ２Ｃｌ２を用いるスズキカップリング）に付して、化合物Ｉ２が供される。必要に応じて、環Ｃが飽和ヘテロサイクリルである場合、化合物Ｉ１は、式（環Ｃ’）－Ｙ［式中、環Ｃ’は、部分飽和ヘテロサイクリルである］の試薬とカップリングし、次いで水素化（例えば、パラジウム炭素を用いる）して、化合物Ｉ２を生成することができる。非限定的な例として、環Ｃが、テトラヒドロピラン－４－イルである場合、化合物Ｉ１は、式：
の（環Ｃ’）－Ｙとカップリングさせることができる。
次に、化合物Ｉ２と化合物Ｉ３との反応により（例えば、ＤＭＦ中のＮａＨの存在下）、化合物Ｉ４が供され、前記エステル基を標準的な条件（例えば、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ中のＬｉＯＨ）下で加水分解して、化合物Ｉ５を生成する。化合物Ｉ５を、ＮＨＭｅＰｈと標準的な条件（例えば、ＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基）下でアミドカップリングさせて、化合物Ｉ６が供される。化合物Ｉ６を、試薬Ｉ６ｂ（式中、破線の曲線Ｌｘは、Ｃ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ２－５アルキレンを示し、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい）と塩基性条件（例えば、ＫＨＭＤＳ、ＤＭＰＵ）下で反応させて、化合物Ｉ７（式中、環Ｄ’は、Ｃ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい）が供される。非限定的な例として、化合物Ｉ６ｂは、
であり得るものであって、対応する生成物における環Ｄ’は、
である。
化合物Ｉ７を、ヒドロキシルアミン供給源（例えば、還流下でＥｔＯＨ中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ）で処理し、次いでホスゲン等価物（例えば、ＣＤＩ（例えば、８０℃でＤＢＵおよびＤＭＳＯの存在中））と反応させて、化合物Ｉ８が供される。化合物Ｉ８のアミド基を（例えば、例えば、１２５℃でＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ中のＫＯＨで）加水分解して、化合物Ｉ９が供される。
スキーム２に関して、カルボン酸Ｉ１０（式中、Ｒ３は、式Ｉについて定義されるとおりである）を、アンモニウム供給源（例えば、ＮＨ４Ｃｌ）を用いて、アミド結合形成のための標準的な条件（例えば、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下でカルボキシル活性剤（例えば、ＨＡＴＵ）を用いる）下でアミド化に付して、化合物Ｉ１１が供される。脱水条件（例えば、室温でＴＦＡＡおよびピリジンによる）下において、化合物Ｉ１１を化合物Ｉ１２に変換させ、酸性条件（例えば、（例えば、６５℃で）ＴＨＦ中のＭｅＳＯ３Ｈ）に付して、化合物Ｉ１３を生成する。次いで、化合物Ｉ１３を、化合物Ｉ１３ｂ（Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで定義されるとおりである）とマイケル型付加（例えば、７０℃などの高温における極性プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨなど）中のＮＥｔ３の存在下）でカップリングさせて、化合物Ｉ１４が供され、次いで、アミノ窒素を適当な保護基（すなわち、Ｐｇ）で保護する。非限定的な例として、Ｐｇは、Ｂｏｃなどのカルボニル保護基であり得る。塩基性条件下において、化合物Ｉ１４を、分子内ディークマン型縮合に付して（例えば、室温でｔ－ＢｕＯＫ）、化合物Ｉ１５が供される。保護されたヒドラジン化合物Ｉ１６ｂ（式中、環Ａは、式Ｉについて定義されるとおりであり；ならびに各Ｐｇは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃなどのカルボニル保護基）を化合物Ｉ１５と縮合して、化合物Ｉ１６を得る（例えば、室温でＤＣＭ中のＴＦＡで処理し、続いて還流下でＥｔＯＨ中のＰｙ－ＨＣｌで処理する）。化合物Ｉ１６と化合物Ｉ１７ｂとを反応させて（例えば、極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＡ）の存在下）、化合物Ｉ１７が供され、酸性下で処理し（例えば、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＴＨＦ、６０℃）、続いて第２のアミノ基を再保護して（例えば、Ｂｏｃ２Ｏ）、化合物Ｉ１８（式中、Ｐｇは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃなどのカルボニル保護基である）が供される。次いで、化合物Ｉ１８を、化合物Ｉ１８ｂ（式中、Ｑ１－Ｑ５は、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘは、ハロ（例えば、－Ｂｒまたは－Ｉ）またはシュードハロ（例えば、－ＯＴｆ）である）とカップリングさせて（例えば、当該技術分野で公知の典型的なウルマンカップリング条件下）、化合物Ｉ１９が供される。非限定的な例として、前記カップリングは、（例えば、１３０℃で）ＮＭＰ中のＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、および
の存在下で行うことができる。化合物Ｉ１９における窒素保護基（すなわち、Ｐｇ）を除去して（例えば、酸性条件下、例えば、ジオキサン中のＨＣｌ）、化合物Ｉ２０が供される。
スキーム３に関して、化合物Ｉ２０を、化合物Ｉ９と標準的なアミド結合形成条件（例えば、カルボキシル活性化剤、例えば、ＨＡＴＵの存在中（例えば、極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中）下でカップリングさせて、式Ｉの化合物である化合物Ｉ２１が供される。
上記に示される合成手順（スキーム１～３を参照）において、反応基（例えば、ＮＨ２、ＮＨ、およびＯＨ）は、適当な保護基で保護し、続いて合成の適切な段階で脱保護工程を行うことができることは当業者に明らかである。他の式Ｉの化合物を合成するための前記方法の改変を考慮することもまた、当業者の範囲内である。例えば、化合物Ｉ６ｂを他の求電子試薬に置換することにより、他のＬ３－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－Ｌ４－Ｒ９基を有する化合物を得ることができる。別の例として、化合物Ｉ１６を他の適当な試薬に置換することにより、他のＬ２部分を有する化合物を得ることができる。
一般的な情報
全ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈ 化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いてδ値（ｐｐｍ）で報告する。データは、以下のとおり報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝広域シグナル、ｍ＝多重項）、結合定数（Ｈｚ）、統合。ＬＣＭＳスペクトルは、特に示されていない限り、エレクトロスプレーイオン化によるＡｇｉｌｅｎｔシリーズを用いて取得した。
略語


実施例１：３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１０１ａ）の合成
ステップＡ：エチル ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ／６０ｍＬ）中のエチル ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１０．０ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．６０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．４ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をＮ２で排出と充填を３回繰り返した。反応混合液を、Ｎ２雰囲気において８０℃で２．５時間攪拌し、その後、これを濾過し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～４／１）、エチル ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを白色から黄色の固形物として得た（７．００ｇ，収率６９％）。
LC-MS: m/z 272.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 - 6.17 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップＢ：エチル ５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中のエチル ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（７．００ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗ／ｗ％のＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｈ２雰囲気において室温で終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨでスラリーにし、濾過して、エチル ５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを白色の固形物として得た（６．００ｇ，収率８５％）。
LC-MS: m/z 274.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 1.80 - 1.90 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップＣ：エチル １－（シアノメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中のエチル ５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６．００ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（油中で６０％）（１．３０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで２－クロロアセトニトリル（３．３０ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を０℃にてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。該懸濁液を濾過し、乾燥させて、エチル １－（シアノメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートをクリーム色から白色の固形物として得た（６．３０ｇ，収率９２％）。
LC-MS: m/z 313.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 1.70 - 1.75 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップＤ：１－（シアノメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（４０ｍＬ／７０ｍＬ）中のエチル １－（シアノメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート （４．９０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ（５６４ｍｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、ＴＨＦを減圧中で留去し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液で約４～５に調整した。該懸濁液を濾過して、１－（シアノメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸をオフホワイト色の固形物として得た（４．３０ｇ，収率９７％）。
LC-MS: m/z 285.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.3 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 1.71 - 1.76 (m, 4H).
ステップＥ：１－（シアノメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の１－（シアノメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４．７０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．４３ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（８．６５ｍＬ，４９．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＮ－メチルアニリン（２．６８ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、その後、これを水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ＊３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して（ＰＥ／ＥＡ＝６／１～４／１）、表題化合物を黄色の固形物として得た（４．３０ｇ，収率７０％）。
LC-MS: m/z 374.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.04 - 4.07 (m, 2H), 3.47 - 3.54 (m, 5H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 1.72 - 1.84 (m, 4H)
ステップＦ：１－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
ＤＭＰＵ（１５ｍＬ）中の１－（シアノメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド （２．９０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－４－メチル－１，３，２－ジオキサチオラン ２，２－ジオキシド（２．７０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気において０℃でＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０ｍｏｌ／Ｌ、３１．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２時間攪拌した。反応混合液をＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、粗生成物１－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３．２０ｇ）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。
LC-MS: m/z 414.1 (M+H)+
ステップＧ：Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の粗生成物１－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３．２０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．７０ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．９０ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。該懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させた。該固形物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでカルボニルジイミダゾール（２．５０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（３．００ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１時間攪拌した。ギ酸（５ｍＬ）を加え、次いで該混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝７／３，０．１％ ギ酸）、Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを白色の固形物として得た（１．００ｇ，収率２７％）。
LC-MS: m/z 473.1 (M+H)+
ステップＨ：１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１．００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．２０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で１時間攪拌した。反応混合液を５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に酸性にし、褐色の沈殿物が見られた。固形物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を褐色の固形物として得た（７００ｍｇ，収率８６％）。
LC-MS: m/z 384.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (s, 1H), 12.29 (s, 0.4H), 12.02 (s, 0.6H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 11.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.54 - 1.82 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 1.3 H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 1.7H).
ステップＩ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１０．０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（２２．５ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（６．６０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にてＮ２下で終夜攪拌し、その後、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（５０ｍＬ＊３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートを黄色の固形物として得た（１２．２ｇ，収率１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.84 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップＪ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノプロパン２－イル）カルバメート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１０．０ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（６．９０ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．００ｍＬ，９９．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ＊３）。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノプロパン－２－イル）カルバメートを白色の固形物として得た（６．００ｇ，収率６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.74 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップＫ：（Ｓ）－３－アミノブタンニトリル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノプロパン２－イル）カルバメート（２．１０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮して、（Ｓ）－３－アミノブタンニトリルＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（１．５０ｇ，収率１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br. s, 2H), 3.38 - 3.53 (m, 1H), 2.90 - 3.06 (m, 2H), 1.27 - 1.38 (m, 3H).
ステップＬ：（Ｓ）－エチル ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－シアノプロパン２－イル）アミノ）プロパノエート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（ｓ）－３－アミノブタンニトリル（２．８０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（３．５０ｇ，３４．６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびアクリル酸エチル（２．３３ｇ，２３．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。７０℃で３時間攪拌し、該反応混合物を室温に冷まし、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．１０ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。該溶液を室温で終夜攪拌し、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊３）。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、（ｓ）－エチル ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－シアノプロパン２－イル）アミノ）プロパノエートを得た（４．００ｇ，収率６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 - 4.18 (m, 3H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 2.51 - 2.78 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34 - 1.36 (m, 3H), 1.25 - 1.29 (m, 3H).
ステップＭ：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ）－３－シアノ－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（ｓ）－エチル ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－シアノプロパン２－イル）アミノ）プロパノエート（３．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．２０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチした。該混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ＊３）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ）－３－シアノ－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートを得た（２．６０ｇ，収率１００％）。
ステップＮ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－アミノ－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル １－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（４．４６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮した。Ｐｙ・ＨＣｌ（１４５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ）－３－シアノ－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を８５℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、飽和ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合わせ、減圧中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－アミノ－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを得た（２．７０ｇ，収率５７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.01 - 5.12 (m, 1H), 4.02 - 4.16 (m, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.46 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.24 - 1.26 (m, 3H).
ステップＯ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（２，２－ジメトキシエチル）ウレイド）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－アミノ－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ－（２，２－ジメトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（４２６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔ－ＢｕＯＫ（３５８ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で４８時間攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（２，２－ジメトキシエチル）ウレイド）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（１８１ｍｇ，収率３３％）。
LC-MS: m/z 506.4 (M+H)+
ステップＰ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（２，２－ジメトキシエチル）ウレイド）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１８１ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。メタンスルホン酸（３５．０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を外部温度６０℃で加えた。該混合物を２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、次いで該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊３）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（１３９ｍｇ，収率８８％）。
LC-MS: m/z 442.3 (M+H)+
ステップＱ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Ｎ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１３９ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、（４－ブロモフェニル）ジメチルホスフィン オキシド（１１０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６７．０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８８．０ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でヨウ化銅（Ｉ）（９０．０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２で再充填を３回行った。次いで、該混合物を、Ｎ２雰囲気下において１３０℃で３時間攪拌した。反応混合液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（７６．０ｍｇ，収率４１％）。
LC-MS: m/z 594.4 (M+H)+
ステップＲ：（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イウム クロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（７６．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液の混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イウム クロリドを黄色の固形物として得た（５４．０ｍｇ，収率３４％）。
LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+
ステップＳ：３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イウム クロリド（５４．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４６．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２２０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。該混合物を水（３０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊３）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを黄色の固形物として得た（２９．０ｍｇ，収率３３％）。
LC-MS: m/z 859.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 7.79 - 7.90 (m, 4H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 4H), 6.95 (br, 1H), 6.57 (br, 1H), 5.41 - 5.52 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 2.98 - 3.01 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.71 - 1.76 (s, 4H), 1.56 - 1.70 (m, 8H), 1.15 - 1.40 (m, 6H).
実施例２：３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２１ａ）の合成
ステップＡ：（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジエチルホスフィン オキシド
１，４－ジオキサンの４０ｍＬ中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（２．００ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）、ジエチルホスフィン オキシド（７７５ｍｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（３８２ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージした。次いで、トリエチルアミン（１．３０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をアルゴン雰囲気下において６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。該混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ／メタノール＝１：２：０．１）、（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジエチルホスフィン オキシドが淡い白色の固形物として供された（１．５０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，収率８０．６％）。
LCMS: m/z = 279.0, 281.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.73 (m, 3 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 0.80 - 1.10 (m, 6 H).
ステップＢ：（４－ブロモ－２－（メチルアミノ）フェニル）ジエチルホスフィン オキシド
メタノールの２ｍＬ中の（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジエチルホスフィン オキシド（３６０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルアミン（メタノール中で９．８Ｍ，４ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、マイクロ波リアクター内で８０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより出発物質の大半が消費されたことが示された。該混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ／メタノール＝１：２：０．１）、（４－ブロモ－２－（メチルアミノ）フェニル）ジエチルホスフィン オキシドが白色の固形物として供された（１７９ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ，収率４７．９％）。
LCMS: m/z = 290.0, 292.0 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.76 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.63 - 6.80 (m, 2 H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3 H), 1.88 - 1.94 (m, 4 H), 0.90- 1.05 (m, 6 H).
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－（メチルアミノ）フェニル）ジエチルホスフィン オキシド（３１０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（４２８ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２０８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて１３０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより該反応の完了が示された。該混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水で洗浄した（５０ｍＬ＊３）。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ／メタノール＝１：４：０．３）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートが淡黄色の固形物として供された（５３０ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ，収率８４．０％）。
LCMS: m/z = 651.3 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.12 (br. s, 1 H), 4.13 - 4.34 (m, 1 H), 3.02 - 3.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.74 (m, 4 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 1.89 - 1.95 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 1.17 - 1.18 (m, 3 H), 0.95 - 1.05 (m, 6 H).
ステップＤ：（Ｓ）－１－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－３－（２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン塩酸塩
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（５２０ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化水素（１，４－ジオキサン中で４Ｍ，１２ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより該反応の完了が示された。該混合物を濃縮し、残渣をエチルエーテルの４０ｍＬ中に分散させた。生じた固形物を収集し、減圧中で乾燥させて、（Ｓ）－１－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－３－（２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン塩酸塩が淡黄色の固形物として供された（４３０ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ，収率９１．７％）。
LCMS: m/z = 551.2 (M + H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1 H), 9.46 - 9.53 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.90 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.87 (m, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.28 - 3.33 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 2.90-3.05 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6 H), 1.88 - 1.97 (m, 4 H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 - 1.05 (m, 6 H).
ステップＥ：３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
５０ｍＬのフラスコ（フラスコＡ）内の１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２７２ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８１０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌した。別の５０ｍＬのフラスコ（フラスコＢ）内において、ＤＭＦの７ｍＬ中の（Ｓ）－１－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－３－（２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン塩酸塩（４２０ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９０ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を室温で１０分間攪拌した。次いで、フラスコＢ内の混合物をフラスコＡに滴下して加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより出発物質の大半の消費が示された。該混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬ＊３）。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して（水およびアセトニトリル中の０．０１％ 塩酸）、３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンが白色の固形物として供された（２９０ｍｇ）。
LCMS: m/z = 916.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.30 (m, 5 H), 6.70 - 6.95 (m, 4 H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.45 (br. s, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 2 H), 3.40 - 3.70 (m, 3 H), 2.83 - 2.90 (m, 3 H), 2.60-2.80 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6 H), 1.88 - 1.96 (m, 4 H), 1.58 - 1.80 (m, 7 H), 1.43 (br. s, 3 H), 1.17 (br. s, 3 H), 0.95 - 1.10 (m, 6 H).
下記の化合物は、化合物１２１ａについて実施例２に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（３－（ジメチルホスホリル）－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１０７ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.84 (br. s, 1H), 11.60 (br. s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (br. s, 1H), 6.80 - 6.95(m, 2H), 6.72 (br. s, 1H), 5.60 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 3.40 - 3.70 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.55 - 1.90 (m, 14H), 1.47 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 875.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－メトキシフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１８ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43 - 3.65 (m, 3H), 2.98 - 3.16 (m, 1H), 2.81 - 2.97 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 1.58 - 1.82 (m, 7H), 1.40 - 1.50 (br. s, 3H), 1.09 - 1.30 (m, 3H), 0.90 - 1.00 (m, 6H). LC-MS: m/z 917.4 (M+H)+ .
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（エチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２０ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.57 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 - 6.89 (m, 4H), 5.56 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 3.08 - 3.11 (m, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 1.71 - 1.81 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z = 466.0 (M/2+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（６－（ジメチルホスホリル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１３ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.62 (br. s, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.59 (m, 3H), 3.01 - 3.11 (m, 1H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.61 - 1.79 (m, 12H), 1.56 (br. s, 1H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 860.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（イソプロピルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１９ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.93 (m, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 5H), 3.07 (br. s, 1H), 2.84 - 3.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.88 - 1.96 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 6H), 1.64 (s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.15 - 1.17 (m, 9H), 1.00 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944.4 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）－３－モルホリノフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２５ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.61 (br. s, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 3.50 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 4H), 2.80 - 3.10 (m, 6H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.65 - 1.78 (m, 13H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 944.4 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２３ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.76 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 3H), 3.12 - 3.14 (m, 2H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.61 - 1.78 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 943.3 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（６－（ジメチルホスホリル）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１０５ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.94 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 3H), 2.97 - 3.16 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.56 - 1.81(m, 13H), 1.42 -1.43 (m, 3H), 1.16 (s, 3H). LC-MS: m/z 860.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１０６ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.59 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 3H), 2.74 (br. s, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.64 - 1.77 (m, 13H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 888.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１０８ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.44 - 3.56 (m, 3H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.59 - 1.78 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). LC-MS: m/z 877.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（３－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１０９ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 2H), 3.05 (br. s, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.82 - 1.57 (m, 13H), 1.43 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). LC-MS: m/z 859.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２９ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 - 6.87 (m, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.71 -1.76 (m, 6H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 6H). LCMS: m/z = 444.2 (M/2+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジイソプロピルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２８ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.53 - 3.57 (m 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 2.97 - 3.16 (m, 1H), 2.81- 2.94 (m, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.70 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.65(m, 1H), 1.42 - 1.43(m 3H), 1.07 - 1.15 (m, 9H), 0.85 - 1.00 (m, 6H). LC-MS: m/z 915.3 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２４ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (br. s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.54 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 2.89 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.68 - 1.75 (m, 13H), 1.41 - 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 873.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）－２－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２２ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.60 - 7.80 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.67 - 1.74 (m, 13H), 1.44 - 1.45 (m 3H), 1.17 (s, 3H). LC-MS: m/z 877.2 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（ジメチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンＨＣｌ塩（化合物１１７ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.85 (br. s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 -7.42 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.93 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 3H), 2.84 - 2.89(m, 8H), 2.19 - 2.24 (m, 6H), 2.04 - 2.14 (m, 4H), 1.60 - 1.80 (m, 7H), 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 6H). LC-MS: m/z 930.4 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－モルホリノフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１４ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.56 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 10.8, 3.2 Hz, 2H), 3.02- 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.88 (m, 6H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.95 - 2.12 (m, 4H), 1.60 - 1.75 (m, 7H), 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 0.92 - 1.02 (m, 6H). LC-MS: m/z 972.4 (M+H)+ .
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（３－アミノ－４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１１ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.55 (br. s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.70 - 6.90 (m, 3H), 5.53 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.44 - 3.49 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.80 (m, 6H), 1.67 (br. s, 3H), 1.61 - 1.62 (m, 4H), 1.35 - 1.45 (m, 3H), 1.16 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 874.2 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジメチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１０２ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (s, 1H), 7.80 - 7.81 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.88 (m, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.00 - 3.03 (m, 2H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.62 - 1.72 (m, 12H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.41 - 1.42 (m, 3H), 1.27 (br. s, 3H), 1.15 - 1.18 (m, 5H). LC-MS: m/z 887.3 (M+H)+.
（Ｓ）－３－（１－（２－（３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３５ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.81 (br. s, 1H), 7.49 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.92 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.98 - 4.00 (m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 3H), 2.82 - 2.92 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.90 - 1.95 (m, 4H), 1.75 - 1.79 (m, 7H), 1.54 (br. s, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 901.8 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３６ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.57 (s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.96 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.42 - 3.65 (m, 3H), 2.88 - 2.92 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.84 - 2.09 (m, 4H), 1.60 - 1.82 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.18 (br. s, 3H), 0.91 - 1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 952.9 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（３－アミノ－４－（ジエチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３８ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.39 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.42 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.40 - 3.55 (m, 3H), 2.95 - 3.01 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.85 - 1.94 (m, 4H), 1.70 - 1.75 (m, 6H), 1.62 (br. s, 1H), 1.39 (br. s, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 6H). LC-MS: m/z 452.0 (M/2+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（６－（ジエチルホスホリル）－５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３９ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.90 - 4.10 (m, 2H), 3.43 - 3.62 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 3H), 2.75 (br. s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.88 - 2.01 (m, 5H), 1.56 - 1.80 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 3H), 0.90 - 1.09 (m, 6H). LCMS: m/z = 917.4 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－メチル－５－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４０ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.67 - 7.00 (m, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 2.87 - 2.91 (m, 3H), 2.67 (br. s, 3H), 2.27 (br. s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 1.60 - 1.81 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 6H). LC-MS: m/z 466.0 (M/2+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジイソプロピルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４１ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.56 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 3H), 6.87 (br. s, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.94 - 4.03 (m, 2H), 3.54 (br. s, 1H), 3.49 (td, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.71 (br. s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.72 - 1.77 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.44 (br. s, 3H), 0.97 - 1.20 (m, 9H), 0.95-1.20 (m, 6H). LC-MS: m/z 473.2 (M/2+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４２ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.60 (br. s, 1H), 7.77 - 8.27(m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.58 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.96 - 4.03 (m, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 4H), 1.64 - 1.77 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 3H), 0.80 - 1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 937.2 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４３ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 8.39 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 3H), 2.85 - 2.95 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 4H), 1.60 - 1.79 (m, 7H), 1.42 (m, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 1.02 - 1.15 (m,6H). LC-MS: m/z 934.4 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－２－フルオロ－５－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４４ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.60 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.97 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 6.62 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (br. s, 3H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.94 - 2.03 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 934.3(M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４５ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 6.74 - 6.93 (m, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 6H), 2.25 (s, 6H), 1.94 - 2.00 (m, 4H), 1.64 - 1.75 (m, 7H), 1.45 (br. s, 3H), 1.15 - 1.31 (m, 4H), 1.01 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 934.2 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４６ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.57 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.56 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.99 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 1.69 - 1.77 (m, 4H), 1.59 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (br. s, 3H), 1.30 (br. s, 3H), 1.27 (br. s, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 2H), 0.99 - 1.08 (m, 6H). LC-MS: m/z 473.0 (M/2+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４６ｂ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.59 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 1H), 2.72 (br. s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.88 - 1.96 (m, 4H), 1.51 - 1.77 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (br. s, 3H), 0.95 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944.4 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（３－（ジメチルホスホリル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４７ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.56 (br. s, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.20 - 7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87(br. s, 1H), 6.77(br. s, 1H), 6.59(br. s, 1H), 5.50(br. s, 1H), 4.82(br. s, 2H), 4.43 (br. s, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H). 3.45 - 3.54 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.16 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 1.72 - 1.77 (m, 6H), 1.61 - 1.65 (m, 8H), 1.36(br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LCMS: m/z = 873.3(M+H)+.
実施例３：Ｎ－（２－（ジエチルホスホリル）－５－（３－（（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－５－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１５ａ）の合成
ステップＡ：（２－アミノ－４－ブロモフェニル）ジエチルホスフィン オキシド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨードアニリン（１．００ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ２（ｄｂａ）３（１５４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９４ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６８０ｍｇ，６．７１ｍｍｏｌ）およびジエチルホスフィン オキシド（３５６ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２雰囲気下にて６０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出）、表題化合物（２－アミノ－４－ブロモフェニル）ジエチルホスフィン オキシドを褐色の油状物として得た（１．１０ｇ，終夜，収率１００％）。
LC-MS: m/z 276.0, 278.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.75 - 6.81 (m, 3H), 5.63 (br. s, 2H), 1.84 - 2.01 (m, 4H), 1.12 - 1.20 (m, 6H).
ステップＢ：Ｎ－（５－ブロモ－２－（ジエチルホスホリル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２－アミノ－４－ブロモフェニル）ジエチルホスフィン オキシド（２００ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（２２１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニル クロリド（１１４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を水（１５ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物をＤＣＭで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１／２で溶出）、表題化合物Ｎ－（５－ブロモ－２－（ジエチルホスホリル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを黄色の油状物として得た（１２０ｍｇ，収率４８％）。
LC-MS: m/z 344.0, 346.0 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.85 (s, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 1.89 - 2.07 (m, 4H), 1.59 - 1.63 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 6H), 1.04 - 1.08 (m, 2H), 0.82 - 0.87 (m, 2H).
Ｎ－（２－（ジエチルホスホリル）－５－（３－（（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－５－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１５ａ）は、実施例２に記載の方法に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 12.01 (s, 1H), 11.59 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.25 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.47 (br. s, 1 H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 3H), 3.12 - 3.14 (m, 1H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.01 - 2.11 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 6H), 1.64 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 - 1.27 (m, 3H), 1.02 - 1.10 (m, 6H), 0.84 - 0.91 (m, 4H). LC-MS: m/z 970.4 (M+H)+
下記の化合物は、化合物１１５ａについて実施例２に記載される方法と同様の方法を用いて合成した。
Ｎ－（２－（ジエチルホスホリル）－５－（３－（（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－５－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１１６ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.51 - 11.62 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 3H), 2.99 - 3.20 (m, 2H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.04 - 2.12 (m, 5H), 1.65 - 1.77 (m, 8H), 1.44 (br. s, 3H), 1.18 (br. s, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 980.3 (M+H)+
実施例４
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（７－（ジメチルホスホリル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１０ａ）
ステップＡ：４－ブロモ－２－ヨード－６－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ニトロアニリン（４．４０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（８．８０ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出）、表題化合物４－ブロモ－２－ヨード－６－ニトロアニリンを黄色の固形物として得た（６．００ｇ，収率８８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H).
ステップＢ：５－ブロモ－３－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード－６－ニトロアニリン（３．００ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（６．００ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、黄色の固形物が出現した。該混合物を濾過し、該濾過ケーキを乾燥させて、５－ブロモ－３－ヨードベンゼン－１，２－ジアミンを黄色の固形物として得た（２．６０ｇ，粗生成物）。該粗生成物をさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。
LC-MS: m/z 312.8, 314.8 (M+H)+
ステップＣ：５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下において１００℃で３時間攪拌した。該反応物を濃縮して、過剰量のＨＣＯＯＨを除去した。次いで水を加え、該混合物をＥＡで抽出した。有機層を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、粗生成物の表題化合物５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色の固形物として得た（２．６０ｇ，収率７２％）。
LC-MS: m/z 322.8, 324.8 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（７－（ジメチルホスホリル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１０ａ）は、実施例２に記載される方法を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (br. s, 1H), 8.10 - 8.46 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 4H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 5.59 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.96 - 3.98 (m, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 3.02 - 3.11 (m, 1H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.83 - 1.74 (m, 13H), 1.47 (s, 3H), 1.10-1.25 (m, 3H). LC-MS: m/z 450.6 (M/2+H)+
下記の化合物は、化合物１１０ａについて実施例４に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（７－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１２ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 7.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (br. s, 2H), 5.60 - 5.63 (m, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.62 - 2.00 (m, 13H), 1.47 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 913.4(M+H)+
実施例５
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（３－（４－（１－オキシドホスホラン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２７ａ）
ステップＡ：（４－ブロモフェニル）ホスホン酸ジクロリド
ジエチル （４－ブロモフェニル）ホスホネート（４．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９４８ｍｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（４９．２ｇ，４１３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を４８時間加熱還流した。反応混合液を濃縮し、残渣を減圧中で乾燥させて粗生成物（４－ブロモフェニル）ホスホン酸ジクロリドを黄色の油状物として得て（３．８８ｇ）、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップＢ：ジアリル（４－ブロモフェニル）ホスフィン オキシド
－７０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）ホスホン酸ジクロリド（３．８８ｇ）の溶液に、塩化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ，４２．６ｍＬ，４２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を－７０℃で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより該反応の完了が示された。該混合物を－７０℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、該混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３で溶出）、表題化合物ジアリル（４－ブロモフェニル）ホスフィン オキシドを黄色の固形物として得た（１．８０ｇ，２ステップで収率４６％）。
LC-MS: m/z 285.2, 287.0(M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.75 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 5.58 - 5.70 (m, 2H), 5.06 - 5.10 (m, 4H), 2.82 - 2.98 (m, 4H).
ステップＣ：１－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジヒドロホスホル １－オキシド
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のジアリル（４－ブロモフェニル）ホスフィン オキシド（４００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、グラブス触媒（第２世代，７０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＡｒ雰囲気下にて５０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより該反応の完了が示された。該混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ／メタノール＝１／４／０．１で溶出）、表題化合物１－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジヒドロホスホル １－オキシドを淡白色の固形物として得た（１５４ｍｇ，収率３８％）。
LC-MS: m/z 257.0, 259.0 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.77 (m, 4H).
ステップＤ：１－（４－ブロモフェニル）ホスホラン １－オキシド
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジヒドロホスホル １－オキシド（１５４ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（１５．０ｍｇ，０．０６６０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＨ２雰囲気下において室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより当該反応の完了が示された。該固形物を濾過し、該濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ／メタノール＝１／４／０．２で溶出）、表題化合物１－（４－ブロモフェニル）ホスホラン １－オキシドを淡白色の固形物として得た（１０７ｍｇ，収率６９％）。
LC-MS: m/z 259.0, 261.0 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.73 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 4H), 1.77 - 1.90 (m, 4H).
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（３－（４－（１－オキシドホスホラン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１２７ａ）は、実施例２に記載の方法を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.81 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (br. s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 3H), 3.18 - 3.24 (m, 1H), 2.84 - 2.91 (m, 2H), 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.60 - 2.08 (m, 15H), 1.44 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H). LC-MS: m/z 885.3 (M+H)+
実施例６
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（３－（４－（１－メチル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンＨＣｌ塩（化合物１２６ａ）
ステップＡ：４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１，４－アザホスフィナン ４－オキシド
メタノール（１０ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）ジビニルホスフィン オキシド（５８５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（メタノール中で０．９８Ｍ，２．７９ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を６０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより該反応の完了が示された。該混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／メタノール＝１０／１で溶出）、表題化合物４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１，４－アザアザホスフィナン ４－オキシドを黄色の固形物として得た（２７８ｍｇ，収率４２％）。
LC-MS: m/z 288.0, 290.0 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.77 (m, 4H), 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.19 - 2.29 (m, 5H), 1.84 - 1.99 (m, 2H).
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－３－（３－（４－（１－メチル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンＨＣｌ塩（化合物１２６ａ）は、実施例２に記載の方法を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.62 (br. s, 2H), 7.92 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 2H), 3.59 - 3.81 (m, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 3H), 3.00 - 3.40 (m, 1H), 2.80 - 2.92 (m, 7H), 2.21 - 2.32 (m, 8H), 1.65 - 1.77 (m, 7H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 914.4 (M+H)+ .
下記の化合物は、化合物１２１ａについて実施例２に記載される方法と同様の方法を用いて合成した。
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３０ｂ）
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.47 (br. s, 1H), 7.79 - 7.80 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.73 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.82 - 2.04 (m, 4H), 1.52 - 1.76 (m, 7H), 1.35 - 1.50 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 3H), 1.18 - 1.21 (m, 6H), 0.92 - 1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 915.4 (M+H)+.
実施例７
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジシクロプロピルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３２ａ）
ステップＡ：ジエチル （４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ホスホネート
１，４－ジオキサン（２７ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（２．０２ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）、ジエチル ホスホネート（１．１１ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．３６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において６０℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、該混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、表題化合物ジエチル（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ホスホネートを黄色の油状物として得た（１．４０ｇ，収率６７％）。
LC-MS: m/z 311.0, 313.0 (M+H)+.
ステップＢ：（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ホスホン酸ジクロリド
塩化チオニル（４９．２ｇ，４１４ｍｍｏｌ）中のジエチル （４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ホスホネート（１．４０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（１．４２ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を７２時間加熱還流した。該混合物を濃縮し、減圧中で乾燥させて、（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ホスホン酸ジクロリドを無色の油状物として得て（１．５０ｇ，粗生成物）、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ステップＣ：（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジシクロプロピルホスフィン オキシド
－７０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ホスホン酸ジクロリド（１．５０ｇ，粗生成物）の混合物に、臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，５．１３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を－７０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより該反応の完了が示された。該混合物を－７０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、該混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２で溶出）、表題化合物（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジシクロプロピルホスフィン オキシドを黄色の固形物として得た（４２０ｍｇ，収率２７％）。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 1.12 (m, 2H), 0.71 - 0.97 (m, 6H).
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジシクロプロピルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３２ａ）は、実施例２に記載される方法を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 10.95 (br. s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.84 (m, 3H), 5.54 (br. s, 1H), 4.41 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.50 (m, 3H), 2.81 - 2.89 (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.62 - 1.74 (m, 7H), 1.40 (br. s, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 5H), 0.71 - 0.93 (m, 6H), 0.57 - 0.70 (m, 2H). LC-MS: m/z 940.4 (M+H)+.
下記の化合物は、化合物１２１ａについて実施例２に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。
（Ｓ）－３－（１－（２－（３－（３－（４－（ジシクロプロピルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４８ａ）
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.18 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.65 - 1.73 (m, 6H), 1.40 -1.55 (br. s, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 3H), 0.72 - 0.92 (m, 6H), 0.58 - 0.69 (m, 2H). LC-MS: m/z 926.4 (M+H)+
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（４Ｓ）－３－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）ホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３１ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ11.57 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.26 (m, 5H), 6.87 (br. s, 4H), 5.56 (br,s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.72 (br. s, 3H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.64 - 1.75 (m, 10H), 1.45 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (d, J = 14.4Hz, 9H). LCMS: m/z = 930.4 (M+H)+.
３－（１－（２－（（４Ｓ）－３－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）ホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４９ａ）
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ11.76 (br. s, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 5H), 6.79 - 6.87 (m, 4H), 5.54 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.82 (m, 10H), 1.52 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 11.8 Hz, 9H). LCMS: m/z = 916.4 (M+H)+.
実施例８
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３３ａ）
ステップＡ：５－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝５／１（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６２９．４ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２３７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．１ｍｇ，０．０８６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝３／１～２／１を用いてシリカゲルにより精製して、５－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを黄色の粘着物として得た（３６０ｍｇ，収率８３％）。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.19 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 5H), 7.15 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 505.2 (M+H)+.
ステップＢ：５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の５－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３６０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下において室温でＰｄ／Ｃ（１０％，６４ｍｇ）を加えた。続いて、得られた溶液を、Ｈ２下において室温で１６時間攪拌した。該反応物を濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して（ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを白色の固形物として得た（５０ｍｇ，収率１４％）。
LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+.
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３３ａ）は、実施例２に記載の方法を用いて合成した。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ11.57 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 5H), 6.84 (br. s, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.54 (br. s, 1H), 3.17 (br. s, 1H), 2.70 - 2.89 (m, 5H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.86 - 2.12 (m, 10H), 1.62 - 1.78 (m, 5H), 1.35 - 1.50 (m, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 3H), 1.01 (dt, J = 7.6, 16.4 Hz, 6H). LC-MS: m/z 950.4 (M+H)+.
実施例９
３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１５０ａ）
ステップＡ：５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５８５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルモルホリン（１７３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅｐｈｏｓ（９８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（２．８ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をマイクロ波照射により１００℃で４時間攪拌した。該混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１で溶出）、表題化合物５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを黄色の固形物として得た（３４１ｍｇ，収率５４％）。
LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+
ステップＢ：５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３４１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（１１６ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を濃縮し、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて４～５に調整した。該混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相により精製して、表題化合物５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色の固形物として得た（２２５ｍｇ，収率８０％）。
LC-MS: m/z 411.2 (M-H, 陰性モード)+.
ステップＣ：３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－３－（２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン（１１８ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチル－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２１ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物に、水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（３－（４－（ジエチルホスホリル）－３－（メチルアミノ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－５－（２，２－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを白色の固形物として得た（７１．０ｍｇ，収率３５％）。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.21 (m, 6H), 6.83 (br. s, 3H), 6.77 (br. s, 1H), 5.50 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 2.98 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 3H), 2.71 (br. s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.85 - 1.96 (m, 4H), 1.65 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (br. s, 1H), 1.42 (br. s, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 7H), 1.14 (br. s, 3H), 0.95 - 1.07 (m, 6H). LC-MS: m/z 473.2 (M/2+H)+.
実施例Ａ：ｃＡＭＰアッセイ
ＧＬＰ－１受容体の活性化は、Ｇタンパク質ヘテロ三量体のＧαｓサブユニットへの最初の結合を示す細胞における環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の生成を活性化することが公知である。Ｇαｓで誘導されたｃＡＭＰ活性化によるシグナル伝達が膵臓β細胞からのインスリン放出に関する望ましい薬理学的応答を示すことが示唆されている。
方法１：Ｇαｓ結合に関する機能活性を最適化するために、ＧＬＰ－１受容体を安定的に発現するＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発されたＣＨＯ－Ｋ１細胞株を使用する。ＧＬＰ－１受容体を発現する細胞を、３８４ウェルマイクロタイタープレートに入れ、５％ ＣＯ２において３７℃で終夜インキュベートして、細胞を接着させ、増殖させる。次いで、培地を細胞から吸引し、１５μＬのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）／５ｍＭのＨｅｐｅｓ：０．５ｍＭのＩＢＭＸ：０．１％のＢＳＡ（ｐＨ７．４）［活性化緩衝液］に交換する。プレートした細胞を、活性化緩衝液中で再懸濁し、該懸濁液の５マイクロリットル（５μＬ）を、以前調製した化合物試料に、活性化緩衝液中で４ｘ最終濃度にて加え、次いで前記細胞に加え、３７℃で３０または６０分間インキュベートさせる。
インキュベート後、該アッセイシグナルは、ＵＬｉｇｈｔ（登録商標）色素で標識したｃＡＭＰ特異的モノクローナル抗体の結合部位に対して、ｃＡＭＰと競合するユーロピウムキレート標識ｃＡＭＰトレーサーを用いて発生させる。抗体がＥｕ標識ｃＡＭＰトレーサーに結合する場合のＥｕキレートとＵＬＩｇｈｔ（登録商標）標識抗体との間のＦＲＥＴ移行を検出する。活性化した細胞から生成される遊離ｃＡＭＰは、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルの減少を生じるＵＬｉｇｈｔ－ｍＡｂへの結合について、用量依存的にＥｕ－ｃＡＭＰトレーサーと競合する。
Ｅｕ－キレート技術を用いるｃＡＭＰの検出方法には、Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー溶液＋ＵＬｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰ溶液と室温で１時間インキュベートすることが必要である。マイクロプレートを、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル検出を利用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてシグナル発生後に読み取る。活性パーセンテージは、下記式：
活性％＝１００％ｘ（試験試料の平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）
を用いて算出する。
方法２：Ｇαｓ結合に関する機能活性を最適化するために、ＧＬＰ－１受容体を安定的に発現するＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発されたＣＨＯ－Ｋ１細胞株を使用する。ＧＬＰ－１受容体を発現する細胞を、３８４ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングし、５％ ＣＯ２において３７℃で終夜インキュベートして、細胞を接着させ、増殖させる。次いで、培地を細胞から吸引し、１５μＬの２：１ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬に交換する。次いで活性化緩衝液中で４ｘ最終濃度の以前調製した化合物試料の５マイクロリットル（５μＬ）を、前記細胞に加え、３７℃で３０または６０分間インキュベートさせる。
インキュベート後、アッセイシグナルは、酵素フラグメント相補性（enzyme fragment complementation）（ＥＦＣ）を用いて発生させる。ＥＦＣにおいて、前記酵素Ｂ－ガラクトシダーゼは、２つの相補性部分（ＥＡおよびＥＤ）に分解する。前記フラグメントＥＤをｃＡＭＰに融合し、このアッセイ方法において、ｃＡＭＰ特異的な抗体への結合について内在性ｃＡＭＰと競合する。活性化されたＢ－Ｇａｌは、外因性ＥＡフラグメントが遊離のＥＤ－ｃＡＭＰ結合する場合（ｃＡＭＰ特異的な抗体には結合しない）、形成される。活性化された酵素レベルは、検出可能な発光シグナルを発生するＢ－ｇａｌ化学発光基質の変換により検出し、標準的なマイクロタイタープレートで読み取る。
ＥＦＣを用いるｃＡＭＰの検出方法は、室温で２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ溶解混合物と１時間インキュベートし、次いで２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＡと３時間インキュベートすることが必要である。マイクロプレートを、化学発光シグナル検出を利用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置によるシグナル発生後に読み取る。化合物の活性は、ＣＢＩＳデータ分析一式（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ，カリフォルニア州）を用いて解析する。活性パーセンテージは、以下の等式：
活性％＝１００％ｘ（試験試料の平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）
を用いて算出する。
方法３：ＧＬＰ－１受容体の活性化は、Ｇタンパク質ヘテロ三量体のＧαｓサブユニットへの最初の結合を示す細胞における環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の生成を活性化することが公知である。Ｇαｓで誘導されたｃＡＭＰ活性化によるシグナル伝達が膵臓β細胞からのインスリン放出に関する望ましい薬理学的応答を示すことが示唆されている。
Ｇαｓ結合に関する機能活性を最適化するために、ＧＬＰ－１受容体を安定的に発現するＨＤＢによって開発されたＨＥＫ２９３／ＣＲＥ－Ｌｕｃ細胞株を使用した。２００×濃度の化合物ワーキング溶液（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂｒａｖｏ）を、３８４ウェルＥｃｈｏ ＬＤＶプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｃａｔ＃ＬＰ－０２００）中で１／２ｌｏｇ連続希釈で調製した。５０ｎＬ／ウェルの２００×濃度の化合物ワーキング溶液を、Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯ５５０を用いて３８４ウェル白色低容積プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ＃７８４０７５）に移した。１×１０５細胞／ｍＬのＨＥＫ２９３／ＧＬＰ１Ｒ／ＣＲＥ－ＬＵＣ（ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）細胞懸濁液を、アッセイ緩衝液［０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｉ５８７９）および０．１％ ＢＳＡ（ＧＥＮＶＩＥＷ，Ｃａｔ＃ＦＡ０１６－１００ｇ）を含むＤＰＢＳ］で調製し、１０μＬの細胞懸濁液を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（１０００細胞／ウェル）を用いて、５０ｎＬの化合物を２００×濃度で含む以前調製したアッセイプレートの各ウェルに加えた。該プレートを密封し、５％ ＣＯ２にて３７℃で３０分間インキュベートする。
インキュベート後、ｃＡＭＰアッセイシグナルは、ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ ２ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて発生させた。５μＬのｃＡＭＰ－ｄ２ワーキング溶液を桑ウェルに加え、続いて、５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテートワーキング溶液を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて各ウェルに加えた。光から保護して室温で１時間インキュベートする。前記発光をＲｅａｄｅｒ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎを用いて６６５ｎｍおよび６１５ｎｍで読み取った。
活性％＝１００％ｘ（試験試料の平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）
表１は、ＧＬＰ－１ＲアゴニストのｃＡＭＰ活性化アッセイ（ＥＣ５０）［ｎＭ］における化合物の生物学的活性を示す（方法３）

注釈：
ＥＣ５０範囲：Ａ：０＜ＥＣ５０≦０．１；Ｂ：０．１＜ＥＣ５０≦０．２；Ｃ：０．２＜ＥＣ５０≦０．５；Ｄ：０．５＜ＥＣ５０＜５
ｐＥＣ５０範囲：Ａ：ｐＥＣ５０≧１０；Ｂ：９≦ｐＥＣ５０＜１０；Ｃ：８≦ｐＥＣ５０＜９
実施例Ｂ ラット薬物動態（ＰＫ）試験
薬物動態（ＰＫ）試験を、２つの送達経路：静脈内（ＩＶ）および／または強制経口投与（ＰＯ）により雄スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットを用いて行った。ＩＶ経路のラット（ｎ＝３）を餌と水を自由に摂取させた。ＰＯ経路のラット（ｎ＝３）を終夜絶食させ、投薬４時間後に餌を与えた。試験薬剤は、ＩＶ経路のための溶液およびＰＯ経路のための溶液もしくは懸濁液中でそれぞれ製剤化した。実験日において、試験薬剤を、ＩＶ経路については、静脈（例えば、足背側静脈）注射により（通常、０．２～１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍＬ／ｋｇ）、またはＰＯ経路については、強制経口投与により（通常、５～１００ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍＬ／ｋｇ）それぞれ投与した。血液試料を、投与後０．０８３～２４時間の～８時点で連続採血により採取した。約１５０μＬの血液／時点を、尾静脈によりＫ２ＥＤＴＡチューブ内に採取した。血液試料を湿った氷上に置き、遠心分離して血漿試料を得て、血漿試料を、試料分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに付した。クリアランス（ＩＶ）、曲線下面積（ＡＵＣ）および経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）などを含む薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いてノンコンパートメントモデルにより算出した。
式（Ｉ）の例示化合物（例えば、式（ＩＥ）の特定の化合物）を、上記プロトコールを用いて試験した。試験化合物は、０．２０～１．６０（例えば、０．２０～０．８０（例えば、０．３０～０．５０）；または１．００～１．６０（例えば、１．２０～１.６０））の範囲の血漿クリアランス（Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）；および０．４０～０．７０（Ｌ／Ｋｇ）の範囲の分布容積（Ｌ／Ｋｇ）を示した。
実施例Ｃ 非ヒト霊長類（ＮＨＰ）におけるグルコース耐性試験
カニクイザル（２．５～６．０ｋｇ）は、試験期間中、１８～２６℃の温度および３０～７０％の相対湿度を維持するように設定し、最低１０回の空気交換／時間の制御された環境下において、ステンレス鋼製のケージでそれぞれ飼育した。時間制御照明システムを用いて（光７：００ＡＭ～７：００ＰＭ）、規則的な１２時間光／１２時間暗の概日周期を提供した。前記サルに、朝９：００～１０：００に１００ｇの通常の餌、午後１４：００～１５：００に１回の通常の果物（１５０ｇ）、および午後１６：００～１７：００に１００ｇの通常の餌からなる１日あたり３回の餌を与えた。飲み水を自由に摂取できるように与えた。全ての動物に基準のｉｖＧＴＴを行い、次いで選択した動物を、基準のｉｖＧＴＴインスリンＡＵＣおよびそれらの体重に基づいて所定の群に割り当てた。一般的な試験の概略を下記表に示す：
試験開始前に、動物を１週間順化した。１日目、全ての動物に、ＩＶグルコース誘発前５分間ＩＶ注射によりベヒクルを投薬した。９日目、全ての動物に、ＩＶグルコース誘発前５分間ＩＶ注射によりベヒクルまたは化合物を投薬した。
ｉｖＧＴＴを１日目および９日目各々で行った。終夜絶食させた動物に麻酔をした（Ｚｏｌｅｔｉｌ ５０、筋肉内、５ｍｇ／ｋｇの最初の用量、次いで必要に応じて、２．５～５ｍｇ／ｋｇの維持用量）。
化合物またはベヒクルの投薬５分後、該動物に、５０％のグルコースを０．５ｇ／ｋｇ（１ｍＬ／ｋｇ）の用量で伏在静脈または適切な末梢静脈により３０秒間静脈内注射した。該全血試料（１．２ｍＬ）を、末下記時点で梢静脈からＥＤＴＡ－Ｋ２チューブに採取した：－６（化合物投与前）ならびに１、３、５、１０、２０、４０および６０分（グルコース誘発後）。
採取した血液サンプルを、湿った氷で保存し、次いで６０分以内に４℃にて３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。採取した血漿試料（各０．５ｍＬ）を、グルコース、インスリンおよびＣ－ぺプチドの分析まで冷凍庫で―８０℃を維持しながら保存した。
試験化合物群について、約１．０ｍＬの全血を、９日目にＩＶＧＴＴの各時点で伏在静脈または橈側皮静脈からＥＤＴＡ－Ｋ２チューブに採取した。採取した血液サンプルを遠心分離まで湿った氷上で維持した。血漿を、採取６０分以内の３５００ｒｐｍでの４℃における１０分間の遠心分離により分離した。該データの統計学的解析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン９，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ、カリフォルニア州、ラホーヤ）により行った。
式（Ｉ）の例示化合物（例えば、式（ＩＥ）の特定の化合物）は、上記プロトコールを用いて試験した。具体的には、試験化合物を、０．０３～０．３０ｍｇ／ｋｇから選択される用量（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇの用量）で健常なＮＨＰにｉｖで注射した。上記に記載の手順に従って、２．０～６．０倍（例えば、３．０～５．０倍）インスリン分泌をｉｖＧＴＴ内で誘発し、グルコースクリアランス速度の１０％～４０％（例えば、３０％～４０％）の増加が観察された。
他の実施態様
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前記記載は、例示することが意図されており、本発明の範囲を限定するものではなく、特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、下記の請求項の範囲内である。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
［項１］
式（Ｉ）：
式（Ｉ）
［式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、下記（ＡＡ）または（ＢＢ）により定義され：
（ＡＡ）
Ｑ１およびＱ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から選択され；
Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
（ＢＢ）
Ｑ１は、結合であり；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
各
は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、およびハロからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－３アルキルおよびハロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル；ならびに１～３個の独立して選択されるＣ１－３アルキルで適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリールからなる群から選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよく；
各ＲＱＡは、独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）シアノ；（ｃ）ＯＨ；（ｄ）－ＮＲｃＲｄ；（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；（ｆ）Ｓ（＝Ｏ）０－２Ｒｅ；（ｇ）１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；（ｈ）ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；（ｉ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリル；（ｊ）１～３個の独立して選択されるＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）で適宜置換されていてもよいＣ６－１０アリール；ならびに（ｋ）１～６個の独立して選択されるＲｇで適宜置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよく；
Ｌ２は、
からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、Ｑ１－Ｑ５を含む環への結合点を示し；
ｎ１は、１～３の整数であり；
Ｌ２Ａは、結合またはＣ１－１０アルキレンであり；
ＲＬａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
ＲＬｂおよびＲＬｃの各々は、独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－７シクロアルキル、５～７員ヘテロサイクリル、または５～１０員ヘテロアリールであって、これらの各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～５個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、ならびにハロ、－ＯＨ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－６アルキル）－、および－Ｓ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
環Ｂは、
からなる群から選択されるものであって、式中、
ｂｂは、Ｌ１への結合点を示し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ３は、結合またはＣ１－３アルキレンであり；
Ｌ４は、結合またはＣ１－５アルキレンであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、ならびにハロおよびＣ３－１５シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－１５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、（ＩＸ－１）、（ＩＸ－２）、（ＩＸ－３）、および（ＩＸ－４）：
からなる群から選択され；
Ｒ９ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０－２（Ｃ１－６アルキル）、またはシアノであり；
Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、およびＲ９ｇは、各々独立して、Ｈ；１～６個の独立して選択されるハロおよびＣ１－６アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ならびにＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
環Ｃは、３～１２員ヘテロサイクリル；Ｃ３－１５シクロアルキル；および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、これらの各々は、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよく；
各ＲＣａは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか；あるいは
同一または異なる環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～８個の環原子を含む炭素環を形成し；
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）からなる群から選択されるものであって、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）は、各々、－ＯＨ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、ハロ、－ＯＨ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ならびに－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、および３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ、ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
各Ｒｈは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－３ハロアルコキシからなる群から選択される］
で示される化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［項２］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５が、（ＡＡ）により定義される、項１に記載の化合物。
［項３］
Ｑ３が、ＣＲＱＢである、項２に記載の化合物。
［項４］
Ｑ４が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＱＡである、項３に記載の化合物。
［項５］
Ｑ４が、ＣＲＱＢであり、ならびにＱ３が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＱＡである、項２に記載の化合物。
［項６］
Ｑ１が、ＣＨである、項２～５のいずれか１項に記載の化合物。
［項７］
Ｑ２が、ＣＨである、項２～６のいずれか１項に記載の化合物。
［項８］
Ｑ５が、ＣＲＱＡである、項２～７のいずれか１項に記載の化合物。
［項９］
Ｑ５が、ＣＨである、項２～７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０］
Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである、項２に記載の化合物。
［項１１］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれが、ＣＨである、項１０に記載の化合物。
［項１２］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの１つが、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨである、項１０に記載の化合物。
［項１３］
Ｑ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、およびＱ５が、ＣＨである、項１２に記載の化合物。
［項１４］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの２つが、独立して選択されるＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨである、項１０に記載の化合物。
［項１５］
Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの１つが、Ｎであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである、項２に記載の化合物。
［項１６］
Ｑ４が、Ｎである、項１５に記載の化合物。
［項１７］
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ５が、ＣＨである、項１５または１６に記載の化合物。
［項１８］
Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、ならびに前記
部分が、
からなる群から選択される、項２に記載の化合物。
［項１９］
Ｑ４が、ＣＲＱＢであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ１つが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである、項２に記載の化合物。
［項２０］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ１つが、ＣＨである、項１９に記載の化合物。
［項２１］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの１つが、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨである、項１９に記載の化合物。
［項２２］
Ｑ５が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、およびＱ３が、ＣＨである、項２１に記載の化合物。
［項２３］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの２つが、独立して選択されるＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨである、項１９に記載の化合物。
［項２４］
Ｑ２およびＱ３が、独立して選択されるＣＲＱａであり、ならびにＱ１およびＱ５が、ＣＨである、項２３に記載の化合物。
［項２５］
Ｑ４が、ＣＲＱＢであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの１つが、Ｎであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡである、項２に記載の化合物。
［項２６］
Ｑ４が、ＣＲＱＢであり、ならびに前記
部分が、
からなる群から選択される、項２に記載の化合物。
［項２７］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
［項２８］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１－３アルキルである、項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
［項２９］
ＲａおよびＲｂが、同一である、項２８に記載の化合物。
［項３０］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）Ｍｅ２である、項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
［項３１］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）Ｅｔ２である、項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
［項３２］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ｉＰｒ２である、項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
［項３３］
ＲａおよびＲｂが、異なるものである、項２８に記載の化合物。
［項３４］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）（ｔＢｕ）である、項１～２７または３３のいずれか１項に記載の化合物。
［項３５］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルである、項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
［項３６］
ＲＱＢが、
である、項１～２７または３５のいずれか１項に記載の化合物。
［項３７］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環が、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよい、項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
［項３８］
ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成するものであって、０～１個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記環が、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよい、項１～２６または３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項３９］
ＲＱＢが、
であって、式中、ＬＱが、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１－６アルキル）である、項１～２６または３７～３８のいずれか１項に記載の化合物。
［項４０］
ＲＱＢが、
である、項１～２６または３７～３９のいずれか１項に記載の化合物。
［項４１］
ＲＱＡの１つが、ハロである、項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項４２］
ＲＱＡの１つが、－Ｆである、項４１に記載の化合物。
［項４３］
ＲＱＡの１つが、－ＯＨである、項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項４４］
ＲＱＡの１つが、ＮＲｃＲｄである、項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項４５］
ＲＱＡの１つが、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）である、項４４に記載の化合物。
［項４６］
ＲＱＡの１つが、ＮＨ２である、項４４に記載の化合物。
［項４７］
ＲＱＡの１つが、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２である、項４４に記載の化合物。
［項４８］
ＲＱＡの１つが、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＮＨＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）からなる群から選択される、項４４に記載の化合物。
［項４９］
ＲＱＡの１つが、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）である、項４８に記載の化合物。
［項５０］
ＲＱＡの１つが、Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである、項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項５１］
ＲＱＡの１つが、モルホリニルである、項５０に記載の化合物。
［項５２］
ＲＱＡの１つが、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである、項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項５３］
ＲＱＡの１つが、１～６個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである、項１～４０または５２のいずれか１項に記載の化合物。
［項５４］
ＲＱＡが、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、または－ＯＣＨＦ２である、項５３に記載の化合物。
［項５５］
ＲＱＡの１つが、１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項５６］
ＲＱＡの１つが、Ｃ１－３アルキルまたは１～６個の独立して選択されるハロで置換されたＣ１－３アルキルであり、適宜、ＲＱＡが、メチル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２である、項１～４０または５５のいずれか１項に記載の化合物。
［項５７］
それぞれ残りのＲＱＡが、存在する場合、独立して選択されるハロである、項４１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
［項５８］
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成するものであって、１～２個の環原子が、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環が、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよい、項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項５９］
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、
を形成する、項５８に記載の化合物。
［項６０］
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、
を形成する、項５８に記載の化合物。
［項６１］
Ｌ２が、
である、項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
［項６２］
環Ａが、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであって、これらの各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい、項１～６１のいずれか１項に記載の化合物。
［項６３］
環Ａが、フェニルまたはピリジルであって、これらの各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよい、項１～６２のいずれか１項に記載の化合物。
［項６４］
環Ａが、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、項６３に記載の化合物。
［項６５］
環Ａが、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよいピリジルである、項６３に記載の化合物。
［項６６］
環Ａが、
であって、式中、ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣが、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルである、項１～６４のいずれか１項に記載の化合物。
［項６７］
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｈである、項１～６６のいずれか１項に記載の化合物。
［項６８］
Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、ならびにＲ３が、Ｃ１－６アルキルである、項１～６６のいずれか１項に記載の化合物。
［項６９］
Ｒ３が、メチルである、項６８に記載の化合物。
［項７０］
Ｒ１が、Ｈであり、ならびにＲ２およびＲ３が、独立して選択されるＣ１－６アルキルである、項１～６６のいずれか１項に記載の化合物。
［項７１］
Ｌ１が、Ｃ（＝Ｏ）である、項１～７０のいずれか１項に記載の化合物。
［項７２］
環Ｂが、
である、項１～７１のいずれか１項に記載の化合物。
［項７３］
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々、Ｈまたはハロである、項１～７２のいずれか１項に記載の化合物。
［項７４］
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々、Ｈまたは－Ｆである、項１～７３のいずれか１項に記載の化合物。
［項７５］
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々、Ｈである、項１～７４のいずれか１項に記載の化合物。
［項７６］
Ｒ４およびＲ５が、Ｈであり、ならびにＲ６が、－Ｆである、項１～７４のいずれか１項に記載の化合物。
［項７７］
Ｒ７が、Ｈである、項１～７６のいずれか１項に記載の化合物。
［項７８］
Ｒ７が、－Ｆである、項１～７６のいずれか１項に記載の化合物。
［項７９］
Ｌ３およびＬ４の少なくとも１つが、結合である、項１～７８のいずれか１項に記載の化合物。
［項８０］
Ｌ３およびＬ４の両方が、結合である、項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
［項８１］
Ｌ３が、結合であり、ならびにＬ４が、Ｃ１－２アルキレンである、項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
［項８２］
Ｌ４が、結合であり、ならびにＬ３が、Ｃ１－２アルキレンである、項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
［項８３］
Ｌ３およびＬ４が、各々独立して、Ｃ１－２アルキレンである、項１～７８のいずれか１項に記載の化合物。
［項８４］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルが、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい、項１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
［項８５］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルが、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい、項１～８４のいずれか１項に記載の化合物。
［項８６］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－４シクロアルキル環を形成する、項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
［項８７］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
を形成する、項１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
［項８８］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
を形成する、項１～８３または８７のいずれか１項に記載の化合物。
［項８９］
Ｒ９が、
（ＩＸ－２）
である、項１～８８のいずれか１項に記載の化合物。
［項９０］
前記Ｌ３－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－Ｌ４－Ｒ９部分が、
である、項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
［項９１］
前記Ｌ３－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－Ｌ４－Ｒ９部分が、
である、項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
［項９２］
Ｒ９ｄが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、項８９～９１のいずれか１項に記載の化合物。
［項９３］
Ｒ９ｄが、Ｈである、項８９～９２のいずれか１項に記載の化合物。
［項９４］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルである、項１～９３のいずれか１項に記載の化合物。
［項９５］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい４～８員ヘテロサイクリルである、項１～９４のいずれか１項に記載の化合物。
［項９６］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである、項１～９５のいずれか１項に記載の化合物。
［項９７］
環Ｃが、１～３個の独立したＲＣａで適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
［項９８］
環Ｃが、
からなる群から選択される、項１～９７のいずれか１項に記載の化合物。
［項９９］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよいモルホリニルである、項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１００］
環Ｃが、
である、項１～９６または９９のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０１］
環Ｃが、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルである、項１～９３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０２］
環Ｃが、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルである、項１～９３または１０１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０３］
環Ｃが、
である、項１～９３または１０１～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０４］
各ＲＣａが、独立して、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から選択される、項１～１０３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０５］
各ＲＣａが、独立して、Ｃ１－６アルキルである、項１～１０４のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０６］
同一または異なる環原子上の一対のＲＣａが、各々が結合している環原子と一緒になって、３～６個の環原子を含む炭素環を形成する、項１～１０３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０７］
同一の環原子上の一対のＲＣａが、各々が結合している環原子と一緒になって、３～５個の環原子を含む炭素環を形成する、項１～１０３または１０６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０８］
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：
式（ＩＡ）
［式中、Ｑ４およびＱ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から選択される］
の化合物である、項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［項１０９］
Ｑ４およびＱ５の各々が、ＣＨである、項１０８に記載の化合物。
［項１１０］
Ｑ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ５が、ＣＨである、項１０８に記載の化合物。
［項１１１］
Ｑ４が、Ｎであり、ならびにＱ５が、ＣＲＱＡまたはＣＨであって、適宜、Ｑ５が、ＣＨである、項１０８に記載の化合物。
［項１１２］
Ｑ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ５が、ＣＲＱＡである、項１０８に記載の化合物。
［項１１３］
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）：
式（ＩＢ）
［式中、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から選択される］
の化合物である、項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［項１１４］
Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５の各々が、ＣＨである、項１１３に記載の化合物。
［項１１５］
Ｑ５が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ２およびＱ３の各々が、ＣＨである、項１１３に記載の化合物。
［項１１６］
Ｑ５が、ＣＨであり、ならびにＱ２およびＱ３が、独立して選択されるＣＲＱＡである、項１１３に記載の化合物。
［項１１７］
環Ｂが、
である、項１０８～１１６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１１８］
Ｌ３およびＬ４の少なくとも１つが、結合である、項１０８～１１７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１１９］
Ｌ３およびＬ４の両方が、結合である、項１０８～１１８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１２０］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルが、１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよい、項１０８～１１９のいずれか１項に記載の化合物。
［項１２１］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－４シクロアルキル環を形成する、項１２０に記載の化合物。
［項１２２］
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
を形成する、項１０８～１２１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１２３］
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）：
式（ＩＣ）
［式中、
環Ｄは、Ｃ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ８ｃは、Ｈ、ならびに１～３個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択され；ならびに
各ＲＣｂは、独立して、ＨおよびＲＣａからなる群から選択される］
の化合物である、項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［項１２４］
環Ｄが、シクロプロピルである、項１２３に記載の化合物。
［項１２５］
環Ｄが、シクロブチルである、項１２３に記載の化合物。
［項１２６］
Ｒ８ｃが、Ｈである、項１２３～１２５のいずれか１項に記載の化合物。
［項１２７］
Ｒ８ｃが、Ｃ１－３アルキルである、項１２３～１２５のいずれか１項に記載の化合物。
［項１２８］
Ｒ８ｃが、メチルである、項１２７に記載の化合物。
［項１２９］
各ＲＣｂが、Ｈである、項１２３～１２８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１３０］
各ＲＣｂが、独立して、Ｃ１－６アルキルである、項１２３～１２８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１３１］
前記
部分が、
であって、式中、Ｑ４およびＱ５が、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から選択される、項１２３～１３０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１３２］
Ｑ４およびＱ５の各々が、ＣＨである、項１３１に記載の化合物。
［項１３３］
Ｑ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ５が、ＣＨである、項１３１に記載の化合物。
［項１３４］
Ｑ４が、Ｎであり、ならびにＱ５が、ＣＲＱＡまたはＣＨであり、適宜、Ｑ５が、ＣＨである、項１３１に記載の化合物。
［項１３５］
Ｑ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ５が、ＣＲＱＡである、項１３１に記載の化合物。
［項１３６］
前記
部分が、
であって、式中、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５が、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から選択される、項１２３～１３０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１３７］
Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５の各々が、ＣＨである、項１３６に記載の化合物。
［項１３８］
Ｑ５が、ＣＲＱＡであり、Ｑ２およびＱ３の各々が、ＣＨである、項１３６に記載の化合物。
［項１３９］
Ｑ５が、ＣＨであり、ならびにＱ２およびＱ３が、独立して選択されるＣＲＱＡである、項１３６に記載の化合物。
［項１４０］
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される、項１０８～１３８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４１］
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｃ１－３アルキルである、項１０８～１４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４２］
ＲａおよびＲｂが、各々、メチルである、項１０８～１４１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４３］
ＲａおよびＲｂが、各々、エチルである、項１０８～１４１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４４］
ＲａおよびＲｂが、各々、イソプロピルである、項１０８～１４１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４５］
Ｒａが、メチルであり、ならびにＲｂが、ｔｅｒｔ－ブチルである、項１０８～１４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４６］
ＲａおよびＲｂが、独立して選択されるＣ３－６シクロアルキルである、項１０８～１４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４７］
ＲａおよびＲｂが、両方ともシクロプロピルである、項１０８～１４０または１４６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４８］
各ＲＱＡが、ハロ；シアノ；ＯＨ；ＮＲｃＲｄ；１～６個の独立して選択されるＲｆで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択される、項１０８～１４７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４９］
各ＲＱＡが、－Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）（シクロプロピル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびモルホリニルからなる群から選択される、項１０８～１４８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５０］
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成するものであって、１～２個の環原子が、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環が、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で適宜置換されていてもよい、項１０８～１４７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５１］
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、
を形成する、項１０８～１４７または１５０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５２］
隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、
を形成する、項１０８～１４７または１５０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５３］
Ｌ２が、
である、項１２３～１５２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５４］
環Ａが、フェニルまたはピリジルであって、これらの各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよい、項１０８～１５３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５５］
環Ａが、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、項１０８～１５４のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５６］
環Ａが、
であって、式中、ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣが、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルである、項１０８～１５５のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５７］
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、項１０８～１５６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５８］
Ｒ３が、Ｈである、項１０８～１５７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５９］
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルである、項１０８～１５７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６０］
Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、ならびにＲ３が、Ｃ１－６アルキルである、項１０８～１５６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６１］
Ｒ３が、メチルである、項１５９または１６０に記載の化合物。
［項１６２］
Ｌ１が、Ｃ（＝Ｏ）である、項１０８～１６１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６３］
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々、Ｈまたはハロである、項１０８～１６２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６４］
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々、Ｈまたは－Ｆである、項１０８～１６３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６５］
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々、Ｈである、項１０８～１６４のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６６］
Ｒ４およびＲ５が、Ｈであり、ならびにＲ６が、－Ｆである、項１０８～１６４のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６７］
Ｒ７が、Ｈである、項１０８～１６６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６８］
Ｒ７が、－Ｆである、項１０８～１６６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６９］
Ｒ９が、
（ＩＸ－２）
である、項１０８～１６８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７０］
Ｒ９ｄが、Ｈである、項１６９に記載の化合物。
［項１７１］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルである、項１０８～１２２または１４０～１７０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７２］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである、項１０８～１２２または１４０～１７１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７３］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、項１０８～１２２または１４０～１７２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７４］
環Ｃが、
からなる群から選択される、項１０８～１２２または１４０～１７３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７５］
環Ｃが、１～３個の独立して選択されるＲＣａで適宜置換されていてもよいモルホリニルである、項１０８～１２２または１４０～１７２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７６］
環Ｃが、
である、項１０８～１２２、１４０～１７２、または１７５のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７７］
環Ｃが、１～３個のＲＣａで適宜置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルである、項１０８～１２２または１４０～１７０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７８］
環Ｃが、
である、項１０８～１２２、１４０～１７０、または１７７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７９］
各ＲＣａが、独立して、Ｃ１－６アルキルである、項１０８～１２２または１４０～１７８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８０］
各ＲＣａが、－Ｆである、項１０８～１２２または１４０～１７８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８１］
同一または異なる環原子上の一対のＲＣａが、各々が結合している環原子と一緒になって、３～６個の環原子を含む炭素環を形成する、項１０８～１２２または１４０～１７８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８２］
同一の環原子上の一対のＲＣａが、各々が結合している環原子と一緒になって、３～５個の環原子を含む炭素環を形成する、項１０８～１２２または１４０～１７８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８３］
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）：
式（ＩＤ）
［式中、
ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣは、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルであり；
ＲＱＣは、Ｈまたはハロであり；ならびに
各ＲＣｂは、独立して、ＨおよびＲＣａからなる群から選択される］
の化合物である、項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［項１８４］
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、項１８３に記載の化合物。
［項１８５］
Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルである、項１８３または１８４に記載の化合物。
［項１８６］
Ｒ３が、メチルである、項１８３～１８５のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８７］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈである、項１８３～１８６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８８］
Ｒ９ｄが、Ｈである、項１８３～１８７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８９］
ＲＡＡおよびＲＡＣが、独立して、Ｃ１－６アルキルである、項１８３～１８８のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９０］
ＲＡＡおよびＲＡＣが、メチルである、項１８３～１８９のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９１］
ＲＡＢが、ハロである、項１８３～１９０のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９２］
ＲＡＢが、－Ｆである、項１８３～１９１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９３］
各ＲＣｂが、Ｈまたはメチルであり、適宜、各ＲＣｂが、Ｈである、項１８３～１９２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９４］
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１－３アルキルである、項１８３～１９３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９５］
ＲａおよびＲｂが、メチルである、項１８３～１９４のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９６］
ＲａおよびＲｂが、エチルである、項１８３～１９４のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９７］
ＲａおよびＲｂが、イソプロピルである、項１８３～１９４のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９８］
Ｒａが、メチルであり、ならびにＲｂが、ｔｅｒｔ－ブチルである、項１８３～１９３のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９９］
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ３－６シクロアルキルである、項１８３～１９３のいずれか１項に記載の化合物。
［項２００］
ＲａおよびＲｂが、各々、シクロプロピルである、項１８３～１９３または１９９のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０１］
Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂが、
であって、式中、ＬＱが、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１－６アルキル）である、項１８３～１９３のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０２］
Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂが、
である、項２０１に記載の化合物。
［項２０３］
ＲＱＡが、－Ｆである、項１８３～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０４］
ＲＱＡが、－ＯＨである、項１８３～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０５］
ＲＱＡが、ＮＲｃＲｄである、項１８３～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０６］
ＲＱＡが、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）である、項１８３～２０２または２０５のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０７］
ＲＱＡが、ＮＨ２である、項１８３～２０２または２０５のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０８］
ＲＱＡが、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２である、項１８３～２０２または２０５のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０９］
ＲＱＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）である、項１８３～２０２または２０５のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１０］
ＲＱＡが、Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルである、項１８３～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１１］
ＲＱＡが、１～６個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである、項１８３～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１２］
ＲＱＡが、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、または－ＣＨＦ２である、項１８３～２０２または２１１のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１３］
ＲＱＡが、１～６個の独立して選択されるハロで適宜置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、項１８３～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１４］
ＲＱＡが、メチル、－ＣＦ３、またはＣＨＦ２である、項１８３～２０２または２１３のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１５］
ＲＱＣが、Ｈである、項１８３～２１４のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１６］
ＲＱＣが、－Ｆである、項１８３～２１４のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１７］
ＲＱＣが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂに対してメタである、項２１６に記載の化合物。
［項２１８］
ＲＱＣが、ＲＱＡに対してオルトである、項２１６または２１７に記載の化合物。
［項２１９］
前記化合物が、式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＤ）
式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＤ）
［式中、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである］
の化合物である、項１８３～２１８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［項２２０］
式Ｉの化合物が、表Ｃ１および表Ｃ２からなる群から選択される、項１～２１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［項２２１］
項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［項２２２］
治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項２２１に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
［項２２３］
患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項２２１に記載の医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む、方法。
［項２２４］
患者における糖尿病の治療方法であって、
ａ）患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し；次いで
ｂ）治療上の有効量の項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項２２１に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
［項２２５］
前記患者が２型糖尿病に罹っていることを決定する工程には、前記患者からの試料からの試料における分析物のレベルを決定するためのアッセイを行うことが含まれ、前記分析物が、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血中グルコース、非空腹時血中グルコース、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２２２～２２４のいずれか１項に記載の方法。
［項２２６］
前記ＨｂＡ１ｃレベルが、約６．５％またはそれ以上である、項２２５に記載の方法。
［項２２７］
前記空腹時血中グルコースレベルが、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である、項２２５～２２６のいずれか１項に記載の方法。
［項２２８］
前記非空腹時血中グルコースレベルが、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である、項２２５～２２７のいずれか１項に記載の方法。
［項２２９］
前記患者からの試料を取得することをさらに含む、項２２２～２２８のいずれか１項に記載の方法。
［項２３０］
前記試料が、体液試料である、項２２９に記載の方法。
［項２３１］
前記患者が、約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である、項２２２～２３０のいずれか１項に記載の方法。
［項２３２］
前記患者が、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の肥満度指数（ＢＭＩ）である、項２２２～２３１のいずれか１項に記載の方法。
［項２３３］
前記患者が、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上のＢＭＩである、項２２２～２３２のいずれか１項に記載の方法。
［項２３４］
前記２型糖尿病の治療が、空腹時血中グルコースレベルの減少を含む、項２２２～２３３のいずれか１項に記載の方法。
［項２３５］
前記空腹時血中グルコースレベルが、約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下まで減少させる、項２３４に記載の方法。
［項２３６］
２型糖尿病の治療が、ＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む、項２２２～２３５のいずれか１項に記載の方法。
［項２３７］
前記ＨｂＡ１ｃレベルが、約５．７％またはそれ以下まで減少させる、項２３６に記載の方法。
［項２３８］
２型糖尿病の治療が、グルカゴンレベルの減少を含む、項２２２～２３７のいずれか１項に記載の方法。
［項２３９］
２型糖尿病の治療が、インスリンレベルの増加を含む、項２２２～２３８のいずれか１項に記載の方法。
［項２４０］
２型糖尿病の治療が、ＢＭＩの減少を含む、項２２２～２３９のいずれか１項に記載の方法。
［項２４１］
前記ＢＭＩが、約２５ｋｇ／ｍ２またはそれ以下まで減少させる、項２４０に記載の方法。
［項２４２］
項１～１９０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項１９１に記載の医薬組成物が、経口で投与される、項２２２～２４１のいずれか１項に記載の方法。
［項２４３］
さらなる療法または治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、項２２２～２４２のいずれか１項に記載の方法。
［項２４４］
前記さらなる療法または治療薬が、抗糖尿病薬、抗肥満薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬、胃電気刺激（gastric electrical stimulation）、食事モニタリング、身体活動、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２４３に記載の方法。
［項２４５］
前記抗糖尿病薬が、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル（glitazar）、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤、メグリチナイド、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、インスリンまたはインスリン類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２４４に記載の方法。
［項２４６］
前記ビグアナイドが、メトホルミンである、項２４５に記載の方法。
［項２４７］
前記抗肥満薬が、ニューロペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト前膵島ペプチド（huｍan proislet peptide）（ＨＩＰ）、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５類似体、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用薬、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）修飾因子、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター、ナトリウム－グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ－１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２４４に記載の方法。
［項２４８］
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２４４に記載の方法。
［項２４９］
前記ＮＡＳＨ治療薬が、ＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素類似体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト、ナイアシン類似体、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２４４に記載の方法。
［項２５０］
項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項２２１に記載の医薬組成物、およびさらなる治療薬が、別々の製剤としていずれかの順序で順次投与される、項２４３～２４９のいずれか１項に記載の方法。
［項２５１］
調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項２２１に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
［項２５２］
前記調節が、インスリンレベルの増加を生じる、項２５１に記載の方法。
［項２５３］
調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節するための方法であって、有効量の項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項２２１に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
［項２５４］
前記調節が、グルコースレベルの減少を生じる、項２５３に記載の方法。
［項２５５］
ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の治療方法であって、有効量の項１～２２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項２２１に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［項２５６］
前記疾患、障害、または病気が、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２５５に記載の方法。
［項２５７］
前記疾患、障害、または病気が、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、項２５６に記載の方法。
［項２５８］
前記疾患、障害、または病気が、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、項２５７に記載の方法。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）：
    式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、下記（ＡＡ）または（ＢＢ）により定義され：
    （ＡＡ）
    Ｑ１およびＱ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から選択され；
    Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
    各
    は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
    （ＢＢ）
    Ｑ１は、結合であり；
    Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＣＨ、ＣＲＱＡ、およびＣＲＱＢからなる群から選択されるが、但し、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも１つは、ＣＲＱＢであり；
    各
    は、単結合または二重結合であるが、但し、Ｑ１－Ｑ５を含む環は、芳香族であり；
    ＲＱＢは、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、
    ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、およびハロからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－３アルキルおよびハロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル；ならびに１～３個の独立して選択されるＣ１－３アルキルで置換されていてもよいＣ６－１０アリールからなる群から選択されるか；あるいは
    ＲａおよびＲｂは、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで置換されていてもよく；
    各ＲＱＡは、独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）シアノ；（ｃ）ＯＨ；（ｄ）－ＮＲｃＲｄ；（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；（ｆ）Ｓ（＝Ｏ）０－２Ｒｅ；（ｇ）１～６個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；（ｈ）ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；（ｉ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリル；（ｊ）１～３個の独立して選択されるＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール；ならびに（ｋ）１～６個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは
    隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡは、各々が結合している原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成するものであって、０～２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環は、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で置換されていてもよく；
    Ｌ２は、
    からなる群から選択されるものであって、式中、
    ａａは、Ｑ１－Ｑ５を含む環への結合点を示し；
    ｎ１は、１～３の整数であり；
    Ｌ２Ａは、結合またはＣ１－１０アルキレンであり；
    ＲＬａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
    ＲＬｂおよびＲＬｃの各々は、独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－７シクロアルキル、５～７員ヘテロサイクリル、または５～１０員ヘテロアリールであって、これらの各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、ならびにハロ、－ＯＨ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－６アルキル）－、および－Ｓ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
    環Ｂは、
    からなる群から選択されるものであって、式中、
    ｂｂは、Ｌ１への結合点を示し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｌ３は、結合またはＣ１－３アルキレンであり；
    Ｌ４は、結合またはＣ１－５アルキレンであり；
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、ならびにハロおよびＣ３－１５シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ３－１５シクロアルキル環を形成するものであって、前記Ｃ１－６アルキルは、１～６個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、（ＩＸ－１）、（ＩＸ－２）、（ＩＸ－３）、および（ＩＸ－４）：
    からなる群から選択され；
    Ｒ９ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０－２（Ｃ１－６アルキル）、またはシアノであり；
    Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、およびＲ９ｇは、各々独立して、Ｈ；１～６個の独立して選択されるハロおよびＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ならびにＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され；
    環Ｃは、３～１２員ヘテロサイクリル；Ｃ３－１５シクロアルキル；および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、これらの各々は、１～３個のＲＣａで置換されていてもよく；
    各ＲＣａは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか；あるいは
    同一または異なる環原子上の一対のＲＣａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３～８個の環原子を含む炭素環を形成し；
    各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）からなる群から選択されるものであって、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）は、各々、－ＯＨ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～６個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    各Ｒｆは、独立して、ハロ、－ＯＨ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ならびに－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、および３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
    各Ｒｇは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ、ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
    各Ｒｈは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－３ハロアルコキシからなる群から選択される］
    で示される化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５が、（ＡＡ）により定義される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. （ｉ）Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、ならびに
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡであるか；または
    Ｑ １、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のそれぞれが、ＣＨであるか；または
    Ｑ １、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの１つが、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨであるか；または
    Ｑ ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、およびＱ５が、ＣＨであるか；または
    Ｑ １、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの２つが、独立して選択されるＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨであるか；あるいは
    （ｉｉ）Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、ならびに
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちの１つが、Ｎであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ４、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡであるか；または
    Ｑ ４が、Ｎであり、ならびにＱ １、Ｑ２、およびＱ５が、ＣＨであるか；あるいは
    （ｉｉｉ）Ｑ３が、ＣＲＱＢであり、ならびに前記
    部分が、
    からなる群から選択されるか；あるいは
    （ｉｖ）Ｑ４が、ＣＲＱＢであり、ならびに
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ１つが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡであるか；または
    Ｑ １、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ１つが、ＣＨであるか；または
    Ｑ １、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの１つが、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨであるか；または
    Ｑ ５が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、およびＱ３が、ＣＨであるか；または
    Ｑ １、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの２つが、独立して選択されるＣＲＱＡであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、ＣＨであるか；または
    Ｑ ２およびＱ３が、独立して選択されるＣＲＱＡ であり、ならびにＱ１およびＱ５が、ＣＨであるか；あるいは
    （ｖ）Ｑ４が、ＣＲＱＢであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちの１つが、Ｎであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のうちのそれぞれ残りの１つが、独立して、ＣＨまたはＣＲＱＡであるか；あるいは
    （ｖｉ）Ｑ４が、ＣＲＱＢであり、ならびに前記
    部分が、
    からなる群から選択される、
    請求項２に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、
    （ｉ）ＲａおよびＲｂが、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または
    （ｉｉ）ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１－３アルキルである、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ ＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）Ｍｅ２であるか；または
    ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）Ｅｔ２であるか；または
    ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ｉＰｒ２である、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ ＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）（ｔＢｕ）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ ＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルである；および／または
    ＲＱＢが、
    である、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. （ｉ）ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～８個の環原子を含む環を形成し、ここで０～２個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環が、１～３個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで置換されていてもよい；および／または
    （ｉｉ）ＲＱＢが、Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂであって、式中、ＲａおよびＲｂが、各々が結合しているリン原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成し、ここで０～１個の環原子（ＲａおよびＲｂに結合しているリンに加えて）が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記環が、１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで置換されていてもよい；および／または
    （ｉｉｉ）ＲＱＢが、
    であって、式中、ＬＱが、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１－６アルキル）である；および／または
    （ｉｖ）ＲＱＢが、
    である、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. ＲＱＡの１つが、
    （ｉ）ハロ；または
    （ｉｉ）－Ｆ；または
    （ｉｉｉ）－ＯＨ；または
    （ｉｖ）ＮＲｃＲｄ ；または
    （ｖ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）；または
    （ｖｉ）ＮＨ２；または
    （ｖｉｉ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２；または
    （ｖｉｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）１－２（Ｃ１－６アルキル）、およびＮＨＳ（Ｏ）１－２（Ｃ３－６シクロアルキル）からなる群から選択されるもの；または
    （ｉｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）もしくはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）；または
    （ｘ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリル；または
    （ｘｉ）モルホリニル；または
    （ｘｉｉ）ヒドロキシ、ハロおよびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；または
    （ｘｉｉｉ）１～６個の独立して選択されるハロで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；または
    （ｘｉｖ）－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３ もしくは－ＯＣＨＦ２ ；または
    （ｘｖ）１～６個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；または
    （ｘｖｉ）Ｃ１－３アルキルまたは１～６個の独立して選択されるハロで置換されたＣ１－３アルキル；または
    （ｘｖｉｉ）メチル、－ＣＦ３ もしくは－ＣＨＦ２
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｌ２が、
    である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. 環Ａが、
    （ｉ）各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリール；または
    （ｉｉ）各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジル；または
    （ｉｉｉ）ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で置換されていてもよい、フェニル；または
    （ｉｖ）ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択される２～４個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル；または
    （ｖ）下記構造：
    ［式中、ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣが、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルである］
    である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. （ｉ）Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、およびＲ３が、Ｃ１－６アルキルであるか；もしくは
    Ｒ １ およびＲ ２ が、Ｈであり、およびＲ３が、メチルである；および／または
    （ｉｉ）Ｌ１が、Ｃ（＝Ｏ）である；および／または
    （ｉｉｉ）環Ｂが、
    である；および／または
    （ｉｖ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々、Ｈである；および／または
    （ｖ）Ｒ７が、Ｈである；および／または
    （ｖｉ）Ｌ３およびＬ４の両方が、結合である、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
    （ｉ）１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル環を形成し、ここで前記Ｃ１－６アルキルが、１～３個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；または
    （ｉｉ）１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ３－５シクロアルキル環を形成し、ここで前記Ｃ１－６アルキルが、１～３個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；または
    （ｉｉｉ）１～２個の独立して選択されるＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ３－４シクロアルキル環を形成するか；または
    （ｉｖ）
    を形成するか；または
    （ｖ）
    を形成する、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ９が、
    （ＩＸ－２）
    である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 請求項１～１１または請求項１２の（ｖ）において、Ｌ３－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－Ｌ４－Ｒ９部分が、
    ；または
    である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｒ９ｄが、Ｈである、請求項１４または１５に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. 環Ｃが、
    （ｉ）１～３個の独立して選択されるＲＣａで置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルであるか；または
    （ｉｉ）１～３個の独立して選択されるＲＣａで置換されていてもよい４～８員ヘテロサイクリルであるか；または
    （ｉｉｉ）１～３個の独立して選択されるＲＣａで置換されていてもよい５～６員ヘテロサイクリルであるか；または
    （ｉｖ）１～３個の独立したＲＣａで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであるか；または
    （ｖ）
    からなる群から選択されるか；または
    （ｖｉ）１～３個の独立して選択されるＲＣａで置換されていてもよいモルホリニルであるか；または
    （ｖｉｉ）下記構造：
    であるか；または
    （ｖｉｉｉ）１～３個のＲＣａで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルであるか；または
    （ｉｘ）１～３個のＲＣａで置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルであるか；または
    （ｘ）下記構造：
    である、
    請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. 各ＲＣａが、独立して、ハロおよびＣ１－６アルキルからなる群から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：
    式（ＩＡ）
    ［式中、
    （ｉ）Ｑ４およびＱ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲＱＡからなる群から選択されるか；または
    （ｉｉ）Ｑ４およびＱ５の各々が、ＣＨであるか；または
    （ｉｉｉ）Ｑ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ５が、ＣＨであるか；または
    （ｉｖ）Ｑ４が、Ｎであり、ならびにＱ５が、ＣＲＱＡまたはＣＨであるか；または
    （ｖ）Ｑ５が、ＣＨであるか；または
    （ｖｉ）Ｑ４が、ＣＲＱＡであり、ならびにＱ５が、ＣＲＱＡである］
    の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. （ｉ）ＲａおよびＲｂが、各々、メチルであるか；または
    （ｉｉ）ＲａおよびＲｂが、各々、エチルであるか；または
    （ｉｉ）ＲａおよびＲｂが、各々、イソプロピルであるか；または
    （ｉｖ）Ｒａが、メチルであり、ならびにＲｂが、ｔｅｒｔ－ブチルであるか；または
    （ｖ）ＲａおよびＲｂが、独立して選択されるＣ３－６シクロアルキルであるか；または
    （ｖｉ）ＲａおよびＲｂが、両方ともシクロプロピルである、
    請求項１９に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. （ｉ）各ＲＱＡが、ハロ；シアノ；ＯＨ；ＮＲｃＲｄ；１～６個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；ならびにＣ１－６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい３～１２員ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；または
    （ｉｉ）各ＲＱＡが、－Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）（シクロプロピル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびモルホリニルからなる群から選択されるか；または
    （ｉｉｉ）隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、５～６個の環原子を含む環を形成し、ここで１～２個の環原子が、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環が、１～２個の独立して選択されるＲｈ基で置換されていてもよく；または
    （ｉｖ）隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、
    を形成するか；または
    （ｖ）隣接する炭素原子上の一対のＲＱＡが、各々が結合している原子と一緒になって、
    を形成する、
    請求項１９または２０に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）：
    式（ＩＤ）
    ［式中、
    ＲＡＡ、ＲＡＢ、およびＲＡＣは、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルであり；
    ＲＱＣは、Ｈまたはハロであり；ならびに
    各ＲＣｂは、独立して、ＨおよびＲＣａからなる群から選択され；
    および、
    （ｉ）Ｒ１およびＲ２が、Ｈであるか；もしくは
    Ｒ １ およびＲ ２ が、Ｈであり、およびＲ３が、Ｃ１－３アルキルであるか；もしくは
    Ｒ １ およびＲ ２ が、Ｈであり、およびＲ３が、メチルである；および／または
    （ｉｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈである；および／または
    （ｉｉｉ）Ｒ９ｄが、Ｈである；および／または
    （ｉｖ）ＲＡＡおよびＲＡＣが、独立して、Ｃ１－６アルキルであるか；もしくは
    Ｒ ＡＡおよびＲＡＣが、メチルである；および／または
    （ｖ）ＲＡＢが、ハロであるか；もしくは
    Ｒ ＡＢが、－Ｆである；および／または
    （ｖｉ）各ＲＣｂが、Ｈまたはメチルであるか；もしくは
    各ＲＣｂが、Ｈである］
    の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. （ｉ）ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１－３アルキルであるか；または
    （ｉｉ）ＲａおよびＲｂが、メチルであるか；または
    （ｉｉｉ）ＲａおよびＲｂが、エチルであるか；または
    （ｉｖ）ＲａおよびＲｂが、イソプロピルであるか；または
    （ｖ）Ｒａが、メチルであり、ならびにＲｂが、ｔｅｒｔ－ブチルであるか；または
    （ｖｉ）ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ３－６シクロアルキルであるか；または
    （ｖｉｉ）ＲａおよびＲｂが、各々、シクロプロピルである、
    請求項２２に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  24. （ｉ）ＲＱＡが、ＮＲｃＲｄであるか；もしくは
    Ｒ ＱＡが、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）である；および／または
    （ｉｉ）ＲＱＣが、Ｈである、
    請求項２２または２３に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  25. 化合物が、式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＤ）
    式（Ｓ，Ｓ，Ｓ）－（ＩＤ）
    ［式中、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである］
    の化合物である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  26. 式Ｉの化合物が、































    またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 化合物が、
    またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  28. 化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  29. 化合物が、
    またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  30. 化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  31. 化合物が、
    またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  32. 化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  33. 化合物が、
    またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  34. 化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  35. 化合物が、
    またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  36. 化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  37. 請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  38. 請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項３７に記載の医薬組成物を含む、２型糖尿病を治療するための医薬。
  39. 請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項３７に記載の医薬組成物が、経口で投与される、請求項３８に記載の医薬。
  40. 請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項３７に記載の医薬組成物を含む、インスリンレベルまたはグルコースレベルを調節するための医薬。
  41. 請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項３７に記載の医薬組成物を含む、ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気を治療するための医薬であって、
    疾患、障害、または病気が、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるか、あるいは
    疾患、障害、または病気が、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるか、あるいは
    疾患、障害、または病気が、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、医薬。
  42. 請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項３７に記載の医薬組成物を含む、肥満症を治療するための医薬。
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