BRPI0610568A2 - fenilacetamidas adequadas como inibidores de proteìna cinase - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula 1, em que as partes R1, R2, R3, R9, R1O e Q e X, Y e Z são como definido na especificação e sal do mesmo; bem como seu uso, métodos de uso para eles e método de sua síntese, e similares. Os compostos são inibidores de proteína cinase e podem, entre outros, ser empregados no tratamento de várias doenças proliferativas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FENILACE-TAMIDAS ADEQUADAS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA CINASE".
A presente invenção refere-se aos derivados de fenilacetil ami-da, seu uso como inibidores de proteína cinase, novas formulações farma-cêuticas compreendendo os referidos compostos, referidos compostos parauso no tratamento diagnóstico ou terapêutico de animais, especialmente emseres humanos, seu uso no tratamento de doenças ou para a fabricação deformulações farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que respondemà modulação de proteína cinases, especialmente um ou mais selecionadosdo grupo que consiste em tie-2 e/ou mais especialmente PDGFR, VEGFR-2,c-Abl, Flt3, Ret e kit, atividade, uma formulação farmacêutica, por exemplo,útil no tratamento de doenças que respondem à modulação de proteína ci-nase compreendendo o referido composto, métodos de tratamento compre-endendo administração dos referidos compostos ao animal homeotérmico,especialmente um ser humano, e/ou processos para a frabricação dos refe-ridos compostos.
Antecedentes da Invenção
Entre as proteína cinases, cinases tipo receptor e cinases tiponão receptor podem ser distingüidas, cavidade como também tirosina e seri-na/treonina cinases. Dependendo de sua localização, cinases nucleares,citoplásmicas e associadas à membrana podem ser distingüidas. Tirosinacinases associadas à membrana são freqüentemente ao mesmo tempo re-ceptores para fatores de crescimento.
Proteína cinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilaçãode resíduos de serina, treonina ou tirosina específicos em proteínas celula-res. Estas modificações pós-translacionais de proteínas de substrato agemcomo mudanças moleculares como uma etapa na regulação da proliferação,ativação e/ou diferenciação celular. Atividade de PK aberrante ou excessivaou mais geralmente imprópria foi observada em vários estados de doençaque incluem distúrbios proliferativos benignos e malignos. Em muitos casos,foi possível tratar doenças in vitro e em muitos casos in vivo, tais como dis-túrbios proliferativos, fazendo uso de inibidores de PK.O número de inibidores de proteína cinase é alto. Além disso,uma multidão de doenças proliferativas e outras relacionadas a PK existe.Em alguns casos, as doenças tratadas desenvolvem resistência contra tera-pêuticos. Da mesma forma, em alguns pacientes tratamentos muito específi-cos são requeridos. Assim, há uma necessidade contínua de fornecer clas-ses novas de compostos que são úteis como inibidores de PK e por conse-guinte no tratamento de doenças relacionadas à Proteína Tirosina Cinase(PTK) a fim de adicionar ao presente kit de fármacos disponíveis. O que érequerido são classes novas de compostos de inibição de PK farmaceutica-mente vantajosas.
O Cromossoma Filadélfia é um carimbo oficial para leucemiamielogenosa crônica (CML) e transporta um gene híbrido que contém exonsN-terminais do gene bcr e a parte C-terminal principal (exons 2,11) do genec-abl. O produto de gene é uma proteína de 210 kD (p210 Bcr-Abl). A parteAbi da proteína Bcr-Abl contém a abl-tirosina cinase que é firmemente regu-lada na c-abl tipo silvestre, porém constitutivamente ativada na proteína defusão Bcr-Abl. Esta tirosina cinase desregulada interage com trilhas de sina-lização celulares múltiplas que levam a transformação e proliferação desre-gulada das células (Lugo e outros, Science 247, 1079).
Formas mutantes da proteína Bcr-Abl foram da mesma formaidentificadas. Uma revisão detalhada de formas mutantes Bcr-Abl foi publi-cada (Cowan-Jones e outros, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4285-299). O tratamento por inibidores de c-abl e suas mutações é útil contraleucemias, por exemplo, AML e CML.
c-Kit é um receptor de tirosina cinase que pertence à família dereceptor PDGF e é ativado na ligação de seu SCF (fator de célula-tronco) deligando. O padrão de expressão de c-kit foi estudado, por exemplo, em umpainel de tumores sólidos primários diferentes. Uma expressão forte de kitpode ser constatada inter alia em sarcoma, tumores estromais gastrointesti-nais (GIST), seminoma e carcinóides (Weber e outros, J. Clin. Oncol.22(14S), 9642 (2004). GIST são tumores não epiteliais, diagnosticamenteseparados de outras formas comuns de câncer de intestino. Muitos ocorremno estômago, menos no intestino delgado e ainda menos no esôfago. A dis-seminação à cavidade do fígado, omento e peritoneal, pode ser observada.GISTS provavelmente surgem de Células Cajais Intersticiais (ICC) o qualnormalmente formam parte do sistema nervoso autonômico do intestino etoma parte no controle da motilidade. A maioria (50 a 80%) dos GISTs sur-gem devido a mutação de gene c-kit. No intestino, um manchamento positivopara c-kit/CD117 é provável ser um GIST. Mutações de c-kit podem prepararfunção de c-kit independente da ativação por SCF, levando a uma taxa dedivisão celular alta e instabilidade possivelmente genômica. Da mesma for-ma em tumores de mastócito, aberrações de c-kit podem observadas, bemcomo em mastocitose e síndrome mieloproliferativa associada e UrticáriaPigmentosa. Uma expressão e/ou aberrações de c-kit pode da mesma formaser encontrada em linfomas mielóicos agudos (AML) e linfomas malignos.
Uma expressão de c-kit pode da mesma forma ser demonstrada em carci-noma brônquico de célula pequena, seminomas, disgerminomas, neoplasiasintraepiteliais testiculares, melanomas, carcinomas de mamma, neuroblas-tomas, sarcoma de Ewing, algum sarcomas com parte amena bem comocarcinoma da tiróide papilar/folicular (vide Schütte e outros, innovartis3/2001).
Mutações herdadas do proto-oncogene de RET (redispostas du-rante transfecção) são, por exemplo, conhecidas ser tumorigênicas em paci-entes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2) que podem levar àfeocromocitoma, carcinoma da tireóide medular e hiperplasia/adenoma daparatireóide (vide Huang e outros, Res Câncer. 60, 6223-6 (2000)). Em paci-entes com MEN 2, mutações de linga germinativa e as vezes duplicação deum alelo de RET mutante em trissomia 10 ou perda do alelo de RET tiposelvagem são geralmente identificados e acreditados ser ativador, isto é,causando dimerização independente de ligando do receptor.
Receptores de fator de crescimento derivados de plaqueta taiscomo PDGFR-alfa e -beta são da mesma forma receptores de tirosina cina-se de transmembrana. Na ligação do ligando que é formado de duas A, duasB ou em heterodímeros de uma cadeia A e uma B (PDGF-A, PDGF-B ouPDGF-AB), o receptor dimeriza e sua tirosina cinase é ativada. Isto leva àsinalização a jusante e assim pode suportar o crescimento de tumor. Muta-ções neste gene levam em conta ativação de receptor independente de liga-ção de ligando e parecem ser forças condutoras na oncogenese (vide GISTpode da mesma forma ser caracterizado ativando-se mutações no gene doreceptor-alfa de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGRF). Umaexpressão de PDGF, o fator de crescimento que ativa PDGFR, foi observadaem várias linhagens celulares de tumor diferentes, inter alia em linhagenscelulares de mamma, cólon, ovário, carcinoma de próstata, sarcoma e glio-blastomas. Entre os tumores, tumores cerebrais e carcinoma de próstata(incluindo adenocarcinomas e metástase de osso) encontraram interesseespecial. Dados interessantes da mesma forma existem considerando glio-mas malignos (astrocitomas/glioblastomas anaplásticos). Dados pré-clínicosinteressantes foram da mesma forma obtidos no tratamento de Dermatofi-brosarcoma protuberans, um tumor de parte amena que é geneticamentecaracterizado por uma fusão do tipo colágeno Ia1 (COLIA1) com o PDGF-A.
VEGFRs (receptores de fator de crescimento endotelial vascular)são conhecidos por estar envolvidos no controle do início da angiogênese.Como tumores especialmente sólidos dependem do bom fornecimento desangue, a inibição de VEGFRs e desse modo angiogênese está sob investi-gação clínica no tratamento de tais tumores, ao mesmo tempo que mostran-do resultados promissores. VEGF é da mesma forma um fator principal emleucemias e linfomas e altamente expresso em uma variedade de tumoresmalignos sólidos, correlatando cavidade com progresso de doença maligna.exemplos de doenças de tumor com expressão de VEGFR-2 (KDR) são car-cinomas pulmonares, carcinomas de mama, linfomas de não Hodgkin, carci-noma de ovário, câncer pancreático, mesotelioma pleural maligno e mela-noma. Além de sua atividade angiogênica, o ligando de VEGFR, VEGF, po-de promover o crescimento de tumor por efeitos pró-sobrevivência diretosem células de tumor. Várias outras doenças estão associadas com angiogê-nese desregulada, por exemplo, como mencionado abaixo.
FLT3 é um membro da família do receptor tirosina cinase tipo III(RTK). FLT3 (tirosina cinase similar a fms) é da mesma forma conhecidocomo FLk-2 (cinase de fígado fetal 2). Expressão aberrante do gene FLT3 foiinter alia documentada tanto em leucemias em adultos e na infância incluin-do leucemia mielóide aguda (AML), AML com mielodisplasia de trilinhagem(AMLVTMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e síndrome mielodisplásti-ca (MDS), bem como MLL (leucemia de idade de linhagem mista). Mutaçõesativadoras do receptor de FLT3 foram encontradas em cerca de 35% dospacientes com leucemia mieloblástica aguda (AML) e estão associadas comum prognóstico inferior. A mutação mais comum envolve uma duplicaçãoem-estrutura dentro do domínio de justamembrane, com um adicional de 5-10% de pacientes que têm uma mutação pontual em asparagina 835. Ambasdestas mutações estão associadas com ativação constitutiva da atividade detirosina cinase de FLT3 e resultam em sinais de proliferação e viabilidade naausência de ligando. Pacientes expressando a forma mutante do receptormostraram ter uma chance diminuída para cura. Desse modo, há evidênciaacumulada quanto a um papel para atividade de FLT3 cinase hiperativada(mutada) em leucemias humanas e síndrome mielodisplástica.
Angiopoietinas (ligands de Tie-2) e Tie-2 estão envolvidas naestabilização de vaso e remodelamento vascular. Sabe-se que Tie-2 é ativa-do por um de seus ligandos, angiopoietina-1, que é antagonizada por umsegundo ligando, angiopoietina-2 (ang2). Em sítios onde a angiogênese o-corre, o antagonista ang2 é supra-regulado.
É um problema a ser resolvido pela presente invenção fornecernovos inibidores proteína cinases, especialmente um ou mais desses recen-temente descritos e para desse modo adicionar novos compostos aos pou-cos compostos disponíveis que existem até agora.
Descrição Geral da Invenção
Foi constatado agora que os compostos de fórmula I mostraminibição de várias proteína cinases. Os compostos de fórmula I, descritosabaixo em mais detalhes, mostram especialmente a inibição de uma ou maisdas seguintes proteína cinases: tie-2, preferivelmente c-Abl, Bcr-Abl, c-kit, oproto-oncogene de RET, Receptores de Fator de Crescimento derivado dePlaqueta (PDGFRs), cinase de receptor FLT3 e os Receptores de Fator deCrescimento Endotelial Vascular (VEGFRs) tal como em particular VEGFR2.Os compostos de fórmula I da mesma forma inibem mutantes das referidascinases. Devido a estas atividades, os compostos de fórmula I podem serempregados para o tratamento de doenças relacionadas à atividade especi-almente aberrante ou excessiva de tais tipos de cinases, especialmente a-queles mencionados.Descrição Detalhada da Invenção
A invenção especialmente se refere a um ou mais compostos daformula I,
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
cada dentre R1 e R2, independentemente do outro, é seleciona-do a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila;
R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), éhidrogênio, arila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ounão substituída;
X é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),
Y é CH ou N,
Z é C ou N e
Q é uma parte da fórmula (A)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R4 é hidrogênio, halo, amina substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, cicloalquilasubstituída ou não substituída, alquila substituída ou não substituída, alque-nila substituída ou não substituída ou alquinila substituída ou não substituída;
R5 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, aminasubstituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou hete-rociclila substituída ou não substituída; e
R6 é hidrogênio, cicloalquila substituída ou não substituída oualquila não substituída ou (preferivelmente) substituída;ou uma parte da fórmula (B)
<formula>formula see original document page 8/formula>
em que
R7 é arila substituída ou não substituída ou heterociclila substi-tuída ou não substituída e
R8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marca a ligação através da qual aparte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e
(A) cada dentre R9 e R10, independentemente do outro, é se-lecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou
(b) R9 e R10 juntos representam oxo; ou
R1 e R9 juntos formam um grupo, -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila e R10 representa hidrogênio;
ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
A invenção da mesma forma se refere a um composto da fórmu-Ia I como definido acima ou abaixo no tratamento diagnóstico ou terapêuticode um animal, especialmente um animal homeotermico ou um ser humano,especialmente de uma doença ou distúrbio que responde à modulação, es-pecialmente inibição, de uma proteína cinase, preferivelmente uma ou maisproteína cinases selecionadas do grupo que consiste em tie-2 e/ou mais es-pecialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret e kit, e/ou uma ou mais for-mas alteradas ou mutadas de qualquer uma ou mais destes.
Outra modalidade da invenção se refere a uma formulação far-macêutica que compreende um composto da fórmula I como definido acimaou abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um pelo menos ummaterial de veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra modalidade da invenção se refere ao uso de umcomposto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, napreparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma do-ença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente imprópria) deuma proteína cinase, especialmente uma proteína tirosina cinase, mais es-pecialmente uma ou mais proteína cinases selecionadas a partir do grupoque consiste em tie-2 e/ou mais especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl,Flt3, Ret e kit, e/ou uma ou mais formas alteradas ou mutadas de qualquerum ou mais destes; ou o uso dos referidos compostos no tratamento de umadoença que depende da atividade (especialmente imprópria) de uma proteí-na cinase, especialmente uma proteína tirosina cinase, especialmente comorecentemente definido.
A presente invenção também se refere a um método de trataruma doença proliferativa e/ou dependente de cinase compreendendo admi-nistrar um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, a um animal, preferivelmente um animal homeotérmico, especialmen-te um ser humano.
Outras modalidades da invenção podem ser encontradas nadescrição subseqüente.
Listadas abaixo são definições de vários termos empregadospara descrever os compostos da presente invenção bem como seu uso esíntese, materiais de partida e intermediários e similares. Estas definições,substituindo-se um, mais que um ou todas as expressões gerais ou símbolosempregados na descrição presente e desse modo produzir modalidades pre-feriradas da invenção, preferivelmente aplicar aos termos quando eles sãoempregados ao longo da especificação a menos que eles sejam de outramaneira limitados em exemplos específicos individualmente ou como partede um grupo maior. Em outros termos: Independentemente um do outro,uma ou mais dentre as expressões mais gerais podem ser substituídos pelasdefinições mais específicas, desse modo levando às modalidades preferidasda invenção.
O termo "inferior" ou "C1-C7 -" define uma parte com até e inclu-indo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, átomosde carbono, a referida parte sendo de cadeia ramificada (uma ou mais ve-zes) ou reta e ligada por meio de um carbono terminal ou um de não termi-nal. Inferior ou CrC7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptilaou preferivelmente Ci-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila,sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente flúor, cloro ou bromo, se não definido de outra maneira.
Em arila substituída ou não substituída, arila é preferivelmenteum sistema carbocíclico insaturado de não mais de 20 átomos de carbono,especialmente não mais de 16 átomos de carbono, é preferivelmente mono-,bi- ou tri-cíclico e é não substituído ou, como arila substituída, substituídopreferivelmente por um ou mais, preferivelmente até três, por exemplo, umou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em fenila, naftila, fenil- ou naftil-alquila inferior, tal como benzila;hidróxi-alquila inferior, tal como hidroximetila; alcóxi inferior-alquila inferior,(alcóxi inferior)-alcóxi inferior-alquila inferior, alcanoíla inferior-alquila inferior,halo-alquila inferior, tal como trifluorometila; fenóxi- ou naftilóxi-alquila inferi-or, fenil- ou naftil-alcóxi inferior-alquila inferior, tal como benzilóxi-alquila infe-rior; alcóxi inferior-carbonilóxi-alquila inferior, tal como terc-butoxicarbonilóxi-alquila inferior; fenil- ou naftil-alcoxicarbonilóxi inferior-alquila inferior, tal co-mo benziloxicarbonilóxi-alquila inferior; ciano-alquila inferior, alquenila inferi-or sendo substituído ou não substituído por amina substituída ou não substi-tuída, alquinila inferior, alcanoíla inferior, tal como acetila; hidróxi, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior-alcóxi inferior, (alcóxi inferior)-alcóxi inferior-alcóxi inferior,fenóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-alcóxi inferior, tal como benzilóxi; amino-alcóxiinferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, naftoilóxi, nitro, halo, especialmenteflúor, cloro, bromo ou iodo, amina, amina mono- di-substituída em que ossubstituintes de amina são independentemente selecionados a partir de al-quila inferior, alcanoíla inferior, fenila, naftila, fenil- and naftil-alquila inferior;ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, por exemplo, metoxicarbonila, n-propoxicarbonila, iso-propoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila; fenil- ou naftil-alcoxicarbonila inferior, tal como benziloxicarbonila; alcanoíla inferior, ben-zoíla, naftoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída, talcomo carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituída em que os substituintes sãoselecionados a partir de alquila inferior e hidróxi-alquila inferior; amidino,guanidino, ureído, mercapto, alquiltio inferior, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-alquiltio inferior, alquila inferior-feniltio, alquila inferior-naftiltio, halogênio-alquilmercapto inferior, alquilsulfinila inferior, fenil- ou naftil-sulfinila, fenil- ounaftil-alquilsulfinil inferior, alquila inferior-fenilsulfinila, alquila inferior-naftilsulfinila, sulfo, alcanossulfonila inferior, fenil- ou naftil-sulfonila, fenil- ounaftil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila, halogênio-alquila inferior-sulfonila, tal como trifluorometanossulfonila; sulfonamido e benzossulfonami-do; onde cada fenila ou naftila (da mesma forma em fenóxi ou naftóxi) men-cionado acima como substituinte ou parte de um substituinte de arila substi-tuída é por si mesmo não substituída ou substituída por um ou mais, por e-xemplo, até três, preferivelmente 1 ou 2, substituintes independentementeselecionados a partir de halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, ha-lo-alquila inferior, tal como trifluorometila, hidróxi, alcóxi inferior, amina, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior, fenila, naftila, fenil-alquila inferior e/ou naf-til-alquila inferior)amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil carbamoíla inferior, cia-no e/ou sulfamoíla.
Em heterociclila substituída ou não substituída, heterociclila épreferivelmente um radical heterocíclico que é insaturado, saturado ou parci-almente saturado e é preferivelmente um monocíclico ou em um aspectomais amplo da invenção anel bicíclico de tricíclico; tem 3 a 24, mais preferi-velmente 4 a 16, ainda mais preferivelmente 4 a 10 átomos no anel; em queum ou mais, preferivelmente um a quatro, especialmente um ou dois átomosno anel de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado a par-tir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel de ligaçãopreferivelmente tendo 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos no anel; onde he-terociclila é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente 1a 3, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em substituintes definidos acima sob "arila substituída"; e onde he-terociclila é especialmente um radical de heterociclila selecionado a partir dogrupo que consiste em oxiranila, azirinila, aziridinila, 1,2-oxatiolanila, tienila,furila, tetraidrofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzo-furanila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila,imidazolidinila, benzimidazolila, pirazolila, pirazinjla, pirazolidinila, tiazolila,isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila,piperidila, piperazinila, piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S,S-dioxo)-tiomorfolinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazo-lila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoqui-nolila, quinolila, traidroquinolila, tetraidroisoquinolila, decaidroquinolila, octai-droisoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofeni-la, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila,pteridinila, carbazolila, beta-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila,fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, iso-cromanila e cromanila, cada destes radicais sendo substituído ou não substi-tuído por um a dois radicais selecionados a partir do grupo que consiste emalquila inferior, especialmente metila, etila, iso-propila ou terc-butila, alcóxiinferior, especialmente metóxi e halo, especialmente bromo ou cloro. No ca-so de R4, heterociclila não substituída ou substituído não é ligado preferi-velmente por meio de um átomo no anel diferente de um nitrogênio no anel,porém preferivelmente por meio de um carbono para evitar a sobreposiçãocom a definição de amino substituído.
Em cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquila é pre-ferivelmente um grupo de hidrocarboneto mono ou bicíclico saturado com 3a 16, mais preferivelmente 3 a 9 átomos de carbono no anel, por exemplo,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila, e ésubstituída por um ou mais, preferivelmente um a três, substituintes inde-pendentemente selecionados daqueles descritos para arila substituída ou é(preferivelmente) não substituída.
Amina substituída ou não substituída ou é amino (-NH2) ou ami-no em que um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos por um substi-tuinte independentemente selecionado a partir de alquila substituída ou nãosubstituída, especialmente como descrito abaixo, arila substituída ou nãosubstituída, especialmente como descrito acima, heterociclila substituída ounão substituída, especialmente como descrito acima, cicloalquila substituídaou não substituída, especialmente como descrito acima, e/ou acila, especi-almente como descrito abaixo (onde preferivelmente apenas um dos átomosde hidrogênio é substituído por acila, o outro é hidrogênio ou uma parte da-queles recentemente mencionados exceto acila), ou amino substituído naforma de uma heterociclila substituída ou não substituída como definido aci-ma com pelo menos um átomo de anel de nitrogênio que é ligado por meiode um átomo de nitrogênio no anel (preferivelmente não carregado, que estáincluindo a ligação do terciário de união) ao restante da molécula (assim aamina substituída é um dos substituintes do qual junto com o nitrogênio deamina forma um anel de heterociclila correspondente (não substituído outambém substituído)), especialmente selecionado a partir do grupo que con-siste em aziridinila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila,benzimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, piperidila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S,S-dioxo)-tiomorfolinila, isoindolila, indo-lila, benzimidazolila, triazolila, tetrazolila, traidroquinolila, tetraidroisoquinolila,decaidroquinolila, octaiodroisoquinolila, preferivelmente uma heterociclilasaturada monocíclica com pelo menos um átomo de nitrogênio daqueles re-centemente mencionados; onde a heterociclila é substituída ou não substitu-ída por um ou mais, preferivelmente um ou dois radicais independentementeselecionados daqueles mencionados como substituintes para arila, preferi-velmente a partir do grupo que consiste em alquila inferior, especialmentemetila ou terc-butila, alcóxi inferior, especialmente metóxi e halo, especial-mente bromo ou cloro. Especialmente preferidos quando amina substituídaou não substituída são amina, N-mono- ou N,N-di-[alquila inferior, N-mono -ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenila-alquila inferior)-amino-alquila in-ferior, (não substituída ou alquila inferior-substituída)-piperidinila, fenila e/oufenila-alquila inferior]-amino, tal como N,N-dimeti|amino, N,N-dietilamino, 3-[N-(N,N-dimetilamino)-propilamino, 2-[N-(N,N-dimetilamino)-etilamino ou N-(N,N-dimetilamino)-metilamino, N-[(N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-arnino)-CrC7-alquil]-N-(não substituído ou CrC7-alquil)-amino, tal como N-3-[N-(N,N-dimetilamino)-propil-N-metil-amino, N-2-[N-(N,N-dimetilamino)-etil-N-metil-amino ou N-(N,N-dimetilamino)-metil-N-metil-amino, N-piperidinilaminoou N-alquila inferior-N-piperidin-ilamino em que piperidinila é não substituídaou substituída por alquila inferior, por exemplo, N-alquila inferior-N-(1-alquilainferior-piperidin-4-il)-amino, pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-alquila infe-rior-piperazino, tal como 4-(metil, etil ou isopropil)-piperazino, morfolino outiomorfolino.
Alquila substituída ou não substituída é preferivelmente Cr aC2o-alquila, mais preferivelmente alquila inferior que pode ser linear ou rami-ficada uma ou mais vezes (contanto que o número de átomos de carbonopermita isto) e que seja substituída ou não substituída por um ou mais, pre-ferivelmente até três, substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em heterociclila substituída ou não substituída comodescrito acima, cicloalquila substituída ou não substituída como descrito a-cima, arila substituída ou não substituída como definido acima, especialmen-te fenila ou naftila; de alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, talcomo acetila; hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior, (alcóxi infe-rior)- alcóxi inferior-alcóxi inferior, fenóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-alcóxi inferi-or, tal como benzilóxi; amino-alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi,naftoilóxi, nitro, halo, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, por exemplo,metoxicarbonila, n-propoxicarbonila, iso-propoxicarbonila ou terc-butoxicar-bonila; fenil- ou naftil-alcoxicarbonila inferior, tal como benziloxicarbonila;alcanoíla inferior, benzoíla, naftoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ouN,N-dissubstituída, tal como carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída emque os substituintes são selecionados a partir de alquila inferior e hidróxi-alquila inferior; amidino, guanidino, ureído, mercapto, alquiltio inferior, fenil-ou naftiltio, fenil- ou naftil-alquiltio inferior, alquila inferior-feniltio, alquila infe-rior-naftiltio, halogênio-alquilmercapto inferior, alquilsulfinil inferior, fenil- ounaftil-sulfinila, fenil- ou naftil-alquilsulfinil inferior, alquila inferior-fenilsulfinila,alquila inferior-naftilsulfinila, sulfo, alcanossulfonila inferior, fenil- ou naftil-sulfonila, fenil- ou naftil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila, halogênio-alquilsulfonila inferior, tal como trifluorometanossulfonila; sulfonamido, ben-zossulfonamido, amina, N-mono- ou N,N-di-[alquila inferior, piperidinila, N-alquilpiperidin-ila inferior em que piperidinila é substituída ou não substituídapor alquila inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenila-alquila inferior)-amino]-alquila inferior, fenila e/ou fenila-alquila inferior)-amino, tal como N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, 3-[N-(N,N-dimetilamino)-propilamino, 2-[N-(N,N-dimetilamino)-etilamino ou N-(N,N-dimetilamino)-metilamino, pirrolidino, piperidino, piperidinila substituída por N-alquila inferi-or ligada por meio de um átomo de carbono no anel, tal como 1-isopropil-piperidin-4-ila, piperazino, 4-alquil piperazino inferior, tal como 4-(metil, etilou isopropil)-piperazino, morfolino ou tiomorfolino; onde cada fenila ou naftila(da mesma forma em fenóxi ou naftóxi) mencionada acima como substituinteou parte de um substituinte de alquila substituída é por si mesma substituídaou não substituída por um ou mais, por exemplo, até três, preferivelmente 1ou 2, substituintes independentemente selecionados a partir de halo, especi-almente flúor, cloro, bromo ou iodo, halo-alquila inferior, tal como trifluorome-tila, hidróxi, alcóxi inferior, amina, N-mono- ou N,N-di-( alquila inferiior, fenila,naftila, fenila-alquila inferior e/ou naftila-alquila inferior)-amino, nitro, carbóxi,alcoxicarbonil carbamoíla inferior, ciano e/ou sulfamoíla. Especialmente pre-feridos são alquila inferior, halo-alquila inferior, tal como trifluorometila, ami-no-alquila inferior, tal como 3-aminopropila, 2-aminoetila ou 2-aminometila,N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior, piperidinila, N-alquilpiperidinila inferior,fenila e/ou fenil-alquila inferior)-amino-inferior, tal como 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-etila, N,N-dimetil aminometila, N,N-dietila-minometila ou N-metil-N-piperidin-4-il-amino-metila, pirrolidino-alquila inferi-or, piperidino-alquila inferior, 1-alquilpiperidina inferior-4-il-alquila inferior,piperazino-alquila inferior, tal como piperazino-metila, 4-alquilpiperazino-alquila inferior, tal como 4-(metil, etil ou isopropil)-piperazino-metila, ou (mor-folino ou tiomorfolino)-alquila inferior.
Acila é preferivelmente uma parte orgânica selecionada de alqui-la substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, hetero-ciclila substituída ou não substituída ou cicloalquila substituída ou não substi-tuída, cada qual preferivelmente como descrito acima, ligado por meio de umgrupo carbonila (-C(=0)-) ou sulfonila (-S(=0)2-) ao restante da molécula,isto é, uma parte derivada de um ácido carboxílico ou sulfônico orgânico.
Preferidos são alcanoíla, especialmente alcanoíla inferior, por exemplo, ace-tila, benzoíla (= fenilcarbonila), naftoíla (= naftilcarbonila), fenil-Ci-Cyalquilacarbonila, naftil-CrC7-alquilacarbonila, fenilsulfonila ou alcanossulfoni-la inferior, onde cada alcanoíla inferior como acila ou cada fenila ou naftilamencionada como parte de acila é substituído ou não substituído por um oumais, por exemplo até três, preferivelmente 1 ou 2, substituintes independen-temente selecionados a partir de halo, especialmente flúor, cloro, bromo ouiodo, halo-alquila inferior, tal como trifluorometila, hidróxi, alcóxi inferior, ami-na, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior, fenila, naftila, fenila-alquila inferior ounaftila-alquila inferior)amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoí-la, ciano e/ou sulfamoíla. Preferidos são alcanoíla, benzoíla, fenilsulfonila outolilsulfonila inferior.
Em alquenila substituída ou não substituída, alquenila tem umaou ligações duplas e preferivelmente tem 2 a 20, mais preferivelmente até12, átomos de carbono; é linear ou pode ser ramificada uma ou mais vezes(contanto que o número de átomos de carbono permita isto). Preferida é C2-C7-alquenila, especialmente C3 ou C4-alquenila, tal como alila ou crotila. Al-quenila pode ser não substituída ou substituída, especialmente por um oumais, mais especialmente até três, dos substituintes mencionados acimacomo substituintes para alquila substituída, com a condição que N, S ou Ocom um hidrogênio não seja preferivelmente ligado em um átomo de carbo-no do qual uma ligação dupla aparece (visto que isto levaria ao tautomeris-mo). Da mesma forma outros substituintes que não são suficientemente es-táveis são preferivelmente excluídos. Alquenila não substituída, em particularC2-C7-alquenila, é preferida.
Alquinila substituída ou não substituída é preferivelmente umaparte com uma ou mais ligações triplas e preferivelmente tem 2 a 20, maispreferivelmente até 12, átomos de carbono; é linear ou pode ser ramificadauma ou mais vezes (contanto que o número de átomos de carbono permitaisto). Preferido é C2-C7-alquinila, especialmente C3 ou C4-alquinila, tal comoetinila ou propin-2-ila. Alquinila pode ser substituída ou não substituída, es-pecialmente por um ou mais, mais especialmente até três, dos substituintesmencionados acima para alquila substituída. Substituintes tais como aminoou hidróxi (com hidrogênio dissociável livre) preferivelmente não são ligadosaos átomos de carbono que precipitam em uma ligação tripla e da mesmaforma outros substituintes que não são suficientemente estáveis são preferi-velmente excluídos. Alquinila não substituída, em particular, C2-C7-alquinila,ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenil alquila inferior)-C3-C7-alquinila, talcomo 3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-inila, é preferida.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde grupos formadoresde sal, tais como grupos básicos ou ácidos, estão presentes os quais podemexistir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, em umafaixa de pH de 4 a 10 em ambiente aquoso, ou pode ser isolado especial-mente em forma sólida.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosde fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais far-maceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exem-plo, ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácidofosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxíli-cos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético. ácidopropiônico, ácido lático, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido cítrico, amino-ácidos, tal como ácido glutâmico ou como ácido aspártico, ácido maléico,ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido metano ouetanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, áci-do 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexil-sulfâmico, ácido N-metil, N-etil ou N-propilsulfâmico, ou outros ácidos protô-nicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal comocarbóxi ou sulfo, sais podem da mesma forma ser formados com bases, porexemplo, sais de metal ou amônio, tal como sais de metal alcalino ou alcali-no terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou saisde amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tal como monoa-minas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou basesheterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula I pode da mesma forma formarsais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação é da mesma formapossível usar sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos oupercloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveisou compostos livres são empregados (onde aplicáveis compreendidos empreparações farmacêuticas) e estes são portanto preferidos.
Devido à relação íntima entre os compostos em forma livre e naforma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser empregados comointermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostosou sais destes, qualquer referência para "compostos" (incluindo da mesmaforma materiais de partida e "intermediários") mais acima e em seguida, es-pecialmente para o(s) composto(s) da fórmula I, deve ser entendido comoreferindo-se da mesma forma a um ou mais sais destes ou uma mistura deum composto livre e um ou mais sais, cada dos quais é pretendido incluir damesma forma qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou ami-da do composto da fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, quandoapropriado e conveniente e se não explicitamente mencionado de outra ma-neira. Formas de cristal diferentes e solvatos podem ser obteníveis e emseguida são da mesma forma incluídos.
Onde a forma plural é empregada para compostos, sais, prepa-rações farmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, que é pretendida sig-nificar da mesma forma um único composto, preparação farmacêutica, do-ença ou similar, onde "um" ou "uma" é empregado, isto pretende referir-seao artigo indefinido, ou preferivelmente para "um."
Em alguns casos, um composto da presente invenção podecompreender um ou mais contros quirais em substituintes ou mostra outraassimetria (levando aos enantiômeros) ou pode outra maneira ser capaz deexistir na forma de mais que um estereoisômero, por exemplo, devido a maisque um centro quiral ou mais que outro tipo de assimetria ou devido aos a-néis ou ligações duplas que isomerismo (diastereômeros) de Z/E (ou cis-trans). As presentes invenções incluem ambas as misturas de dois ou maistais isômeros, tais como misturas de enantiômeros, especialmente racema-tos, bem como preferivelmente isômeros purificados, especialmente enanti-ômeros purificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas.
Os compostos de fórmula I têm valiosas propriedades farmaco-lógicas e são úteis no tratamento de cinase, especialmente tie-2 e/ou maisespecialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret e/ou kit, doenças depen-dentes, por exemplo, como fármacos para tratar uma ou mais doençasproliferativas.
Os termos "tratamento" ou "terapia" (especialmente distúrbios oudoenças dependentes de tirosina proteína) referem-se ao tratamento profilá-tico (incluindo preventivo, por exemplo, em pacientes onde as mutações oumudanças foram constatadas que indicam que elas são ou podem estar pro-pensas ao desenvolvimento de uma doença) ou preferivelmente terapêutico(incluindo porém não limitado a paliativo, curativo, aliviador do sintoma, redu-tor do sintoma, supressor do sintoma ou doença, retardador da progressão,regulador da cinase e/ou inibidor da cinase) das referidas doenças, especi-almente de uma ou mais das doenças mencionadas abaixo.
O termo "curativo" quando empregado aqui significa eficácia notratamento de episódios contínuos que envolvem (especialmente desregula-dos) atividade de receptor tirosina cinase.
O termo "meios profiláticos" significa a prevenção do começo ouretorno de doenças que envolvem atividade de tirosina cinase de receptordesregulado.
O termo "retardamento do progressão" quando empregado aquiespecialmente significa administração do composto ativo em pacientes queestão em um pré-estágio ou em uma fase precoce da doença a ser tratada,em que os pacientes, por exemplo, uma pré-forma da doença corresponden-te é diagnosticada ou cujos pacientes estão em uma condição, por exemplo,durante um tratamento médico ou uma condição que resulta de um acidente,sob o qual é provável que uma doença correspondente desenvolverá, ouonde, por exemplo, metástase pode esperada sem tratamento.
Um animal é preferivelmente um animal homeotérmico (ou paci-ente), mais preferivelmente um mamífero, especialmente um ser humano.
Onde subseqüentemente ou acima, o termo "uso" é mencionado(como verbo ou substantivo) (relativo ao uso de um composto da fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável deste), isto (se não indicado diferen-temente ou sugerido diferentemente pelo contexto) inclui qualquer uma oumais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente (se não de-clarado de outra maneira): o uso no tratamento de uma doença dependentede proteína (tirosina) cinase, o uso para a fabricação de composições farma-cêuticas para uso no tratamento de uma doença dependente de proteínacinase, métodos de uso de um ou mais compostos da fórmula I no tratamen-to de uma doença proliferativa e/ou dependente de proteína cinase, prepara-ções farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da fórmula Ipara o tratamento da referida doença dependente de proteína cinase e umou mais compostos da fórmula I no tratamento da referida doença depen-dente de proteína cinase, quando apropriado e conveniente, se não declara-do de outra maneira. Em particular, doenças a ser tratadas e desse modopreferidas para "uso" de um composto de fórmula I são selecionados a partirde doenças dependentes de (especialmente tirosina) proteína cinase ("de-pendente" significando da mesma forma "suportado", não apenas "única-mente dependente", incluindo da mesma forma situações onde uma doençaestá respondendo à modulação, especialmente inibição, de uma proteínacinase) mencionadas abaixo, especialmente doenças proliferativas mencio-nadas abaixo.
Onde uma proteína cinase é mencionada, esta se refere a qual-quer tipo de proteína cinase, especialmente serina/treonina e/ou preferivel-mente proteína tirosina cinases, mais preferivelmente uma ou mais tirosinacinases selecionadas a partir do grupo que consiste em tie-2 e/ou mais es-pecialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret e kit, que incluem uma oumais formas alélicas ou mutadas ou alteradas de qualquer uma ou mais des-tas (por exemplo, aquelas que resultam na conversão do proto-oncogenerespectivo em um oncogene, tais como mutantes constitutivamente ativados,por exemplo, Bcr-Abl). Especialmente uma anormalmente altamente expres-sa, constitutivamente ativada ou normal mas no dado contexto de outro me-canismo regulador em um paciente relativamente superativo e/ou forma mu-tada é abrangida.
A utilidade dos compostos da presente invenção na modulação,especialmente como inibidores, de proteína cinases pode especialmente ede forma paradigmal ser demonstrada pelos seguintes sistemas de testepara as proteína cinases mencionadas como preferido acima:c-Abl, Bcr-Abl
A eficácia dos compostos de fórmula I como inibidores de ativi-dade c-Abl proteína tirosina cinase pode ser demonstrada como segue:
Um ensaio de enzima in vitro é realizada em placas de 96 cavi-dades como um ensaio de ligação de filtro como descrito por Geissler e ou-tros em Câncer Res. 1992; 52:4492-4498, com as seguintes modificações. Odomínio de cinase alvejado por His de c-Abl é clonado e expresso no siste-ma de baculovírus/Sf9 como descrito por Bhat e outros em J.Biol.Chem.1997; 272:16170-16175. Uma proteína de 37 kD (c-Abl cinase) é purificadopor um procedimento de duas etapas em uma coluna de quelato de meta!Cobalto seguido por uma coluna de troca aniônica com um rendimento de 1-2 mg/L de células Sf9 (Bhat e outros, referência citada). A pureza do c-Ablcinase é >90% como julgado por SDS-PAGE depois de manchamento deazul Coomassie. O ensaio contém (volume total de 30 jjL): c-Abl cinase(50 ng), 20 mM de TrisHCI, pH 7,5, 10 mM de MgCI2, 10 |xM de Na3V04,1 mM de DTT e 0,06 u.Ci/ensaio [y 33P]-ATP (5 \lM de ATP) empregando-se30 u.g/mL de poli-Ala, Glu, Lis, Tir-6:2:5:1 (Polyi-AEKY, Sigma P1152) napresença de DMSO a 1%. Reações são terminadas adicionando-se 10 jxL de250 mM de EDTA e 30 [± da mistura de reação são transferidos para amembrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA.) previamenteembebida durante 5 minutos com metanol, enxaguada com água, em segui-da embebida durante 5 minutos com H3P04 a 0,5% e montado em tubulaçãoà vácuo com a fonte de vácuo desconectada. Depois de manchar todas asamostras, o vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 \iL deH3PO4 a 0,5%. Membranas são removidas e lavadas em um agitador comH3PO4 a 0,5% (4 vezes) e uma vez com etanol. Membranas são contadasdepois de secar em temperatura ambiente, montando em estrutura de 96cavidades Packard TopCount e adição de 10 jiL/cavidade de Microscint TM(Packard). Empregando este sistema de teste, os compostos de fórmula Imostram valores de ic50 de inibição na faixa de 0,002 a 100 ^M, normalmen-te entre 0,01 e 5 jiM.
Inibição de Bcr-Abl pode ser determinada por um ELISA de cap-tura como segue: A linhagem celular progenitora mielóide de murino 32Dcl3transfectada com o vetor de expressão de pGDp210 Bcr-Abl pGDp210 B-cr/Abl (32D-bcr/abl) é obtida de J Griffin (Bazzoni e outros, J. Clin Invest. 9JL521-8 (1996); Zhao e outros, Blood 90, 4687-9 (1997)). As células expres-sam a proteína bcr-abl de fusão com uma abi cinase constitutivamenteativa e proliferam independente do fator de crescimento. As células sãoampliadas em RPMI 1640 (AMIMED; cat #1-41F01), 10% de soro de be-zerro fetal, 2 mM de glutamina (Gibco) ("médio completo") e uma ação defuncionamento é preparada congelando-se alíquotas de 2 x 106 de célulaspor frasconete em meio de congelamento (soro de bezerro fetal a 95%, di-metilsulfóxido a 5% (SIGMA, D-2650). Depois do descongelamento, as célu-las são empregadas durante maximamente 10-12 passagens para as expe-riências. O domínio anti-abl SH3 de anticorpo cat. #06-466 de Upstate Biote-chnology é empregado para o ELISA. Para detecção de fosforilação de bcr-abl, o anticorpo antifosfotirosina Ab PY20, rotulado com fosfatase alcalina(PY10(AP)) de ZYMED (cat. #03-7722) é empregado. Como comparação ecomposto de referência, (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, na forma do sal de metanossulfo-nato (monomesilato) (STI571) (comercializado como Gleevec® ou Glivec®,Novartis), é empregado. Uma solução de matéria-prima de 10 mM é prepa-rada em DMSO e armazenada a -20°C. Para os ensaios celulares, a soluçãode matéria-prima é diluída em meio completo em duas etapas (1: 100 e 1:10) para produzir uma concentração de partida de 10 |iM seguido por prepa-ração de diluições em série de três vezes em meio completo. Nenhum pro-blema de solubilidade é encontrado empregando este procedimento. O com-posto teste é encontrado. Os compostos teste de de fórmula I são tratadosanalogamente. Para o ensaio, 200'000 células 32D-bcr/abl em 50 jxL sãosemeadas por cavidade em placas de cultura de tecido de base arredondadade 96 cavidades. 50 fil por cavidade de diluições em série de três vezes docomposto teste são adicionados às células em triplicata. A concentração fi-nal do composto teste varia, por exemplo, de 5 jiM até 0,01 U.M. Células nãotratadas são empregadas como controle. O composto é incubado junto comas células durante 90 minutos a 37°C, CO2 a 5%, seguido por centrifugationdas placas de cultura de tecido em 1300 rpm (centrífuga Beckman GPR) eremoção dos sobrenadantes por aspiração cuidadosa tomando cuidado paranão remover nenhum das células peletizadas. As péletes de célula são lisa-das por adição de 150 |iL de tampão de lise (50 mM de Tris/HCI, pH 7,4,150mM de cloreto de sódio, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, NP-40 a 1% (de-tergente não iônico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany), 2 mMde orto-vanadato de sódio, 1 mM de sulfonilfluoreto de fenilmetila, 50 |ig/mLde aprotinina e 80 fxg/mL de leupeptina) e empregadas imediatamente parao ELISA ou armazenadas congeladas a -20 °C até o uso. O anticorpo dedomínio anti-abl SH3 é revestido em 200 ng em 50 (iL de PBS por cavidadeem placas ELISA pretas (Placas pretas Packard HTRF-96; 6005207) durantea noite a 4°C. Depois de lavar 3x com 200 (xl/cavidade de PBS contendoTween 20 a 0,05% (PBST) e TopBlock a 0,5% (Juro, Cat. #TB 232010), sí-tios residuais de proteína residual são bloqueados com 200 (lUcavidade dePBST, TopBlock a 3% durante 4 horas em temperatura ambiente, seguidopor incubação com 50 (iL de lisados ou células tratadas com composto testeou não tratadas (20 |ig de proteína total por cavidade) durante 3-4 horas a4°C. Depois de lavar 3 x, 50 ^L/cavidade de PY20(AP) (Zimed) diluídos em0,5 u.g/ml em tampão de bloqueio são adicionados e incubados durante noite(4°C). Para todas as etapas de incubação, as placas são cobertas com sela-dores de placa (Costar, cat. #3095). Finalmente, as placas são lavadas maistrês vezes com tampão de lavagem e uma vez com água deionizada antesda adição de 90 |iL/cavidade do substrato de AP CPDStar RTU com Es-merald II. As placas agora seladas com seladores de placa Packard TopSeal®-A (cat. #6005185) são incubadas durante 45 minutos em temperaturaambiente no escuro e luminescência é quantificada medindo-se as conta-gens por segundo (CPS) com uma Contadora de Cintilação de MicroplacaPackard Top Count (Top Count). Para a versão otimizada final de ELISA, 50dos lisados das células cultivadas, tratadas e lisadas em placas de cultu-ra de tecido de 96 cavidades, são transferidos diretamente dessas placaspara as placas de ELISA que são pré-revestidas com 50 ng/cavidade dodomínio ant-abl-SH3 policlonal de coelho AB 06-466 de Upstate. A concen-tração de antifosfotirosina AB PY20 (AP) pode ser reduzida para 0,2 (ig/mL.
A lavagem, bloqueio e incubação com o substrato luminescente são comoanteriormente. A quantificação é obtida como segue: A diferença entre a lei-tura de ELISA (CPS) obtida com os lisados das células 32D-bcr/abl não tra-tadas e a leitura para a base de ensaio (todos os componentes, porém semlisado de célula) é calculada e tirada como 100% refletindo a proteína bcr-ablconstitutivamente fosforilada presente nestas células. A atividade do com-posto na atividade de bcr-abl cinase é expressa como percentual de reduçãoda fosforilação de bcr-abl. Os valores para IC50 são determinados das curvasde resposta a dose por inter ou extrapolação gráfica.
RETInibição de RET cinase pode ser determinada como segue:
Clonagem e expressão: O vetor de doador de baculovírus pFB-GSTX3 éempregado para gerar um baculovírus recombinante que expressa a regiãode aminoácido 658-1072 (Swiss prot No. Q9BTB0) do domínio de cinasecitoplásmico de RET-Men2A humano que corresponde ao domínio de cinasetipo silvestre de RET (wtRET) e RET-Men2B que difere de wtRET pela mu-tação ativadora na alça de ativação M918T. A seqüência de codificação parao domínio citoplásmico de wtRET é ampliada por PCR de uma biblioteca decDNA que emprega iniciadores específicos. RET-Men2B é gerado atravésda mutagênese direcionada ao sítio que resulta na mutação de M918T. Osfragmentos de DNA amplificados e o vetor de pFB-GSTX3 são tornadoscompatíveis para ligação por digestão com Sall e Kpnl. A ligação destesfragmentos de DNA resulta nos plasmíduos doadores de baculovírus pFB-GX3-RET-Men2A e pFB-GX3-RET-Men2B, respectivamente.
Produção de vírus: Os plasmídeos doadores de baculovírus quecontêm os domínios de cinase são transfectados na linhagem celularDHlOBac (GIBCO) e as células transfectadas são semeadas em placas deágar seletivas. As colônias sem inserção da seqüência de fusão no genomavirótico (transportado pelas bactérias) são azuis. Colônias brancas, únicassão são escolhidas e DNA virótico (bacmid) é isolado das bactérias por pro-cedimentos de purificação de plasmídeo padrões. Células Sf9 ou célulasSf21 (American Type Culture Colletion) são em seguida transfectadas emfrascos de 25 cm2 com o DNA virótico empregando reagente Cellfectin.
Expressão de proteína em células Sf9. Meios contendo vírus sãocoletados da cultura de célula transfectada e empregados para infecção paraaumentar seu título. Meios contendo vírus obtidos depois de dois ciclos deinfecção são empregados para expressão de proteína em grande escala.Para expressão de expressão em grande escala, placas de cultura de tecidoredondas de 100 cm2 são semeadas com 5 x 107 células/placa e infectadascom 1 mL de meios contendo vírus (aproximadamente 5 Mois). Depois de 3dias, as células são postas fora da placa e centrifugadas em 500 rpm duran-te 5 minutos. Péletes de célula de 10-20 placas de 100 cm2 são ressuspen-sas em 50 ml_ de tampão de lise gelado (25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 2 mMde EDTA, NP-40 a 1%, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF). As células são agi-tadas em gelo durante 15 minutos e em seguida centrifugadas em 5.000rpms durante 20 minutos.
Purificação de proteínas rotuladas por GST: O lisado de célulacentrifugado é carregado sobre uma coluna de glutationa-sefarose de 2 ml_(Pharmacia) e lavado 3 x com 10 mL de 25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 2 mMde EDTA, 1 mM de DTT, 200 mM de NaCI. As proteínas rotuladas por GSTsão em seguida eluídas por 10 aplicações (1 mL cada) de 25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 10 mM de glutationa reduzida, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT,glicerol a 10% e armazenadas a -70°C.
Medida da atividade de enzima: Ensaios de tirosina proteína ci-nase com proteína GST-wtRET ou GST-RET-Men2B são realizados em umvolume final de 30 uL que contêm 15 ng de proteína GST-wtRET ou GST-RET-Men2B, 20 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 1 mM de MnCI2, 10 mM de MgCI2,1 mM de DTT, 3 ug/mL de poli(Glu.Tir) 4:1, DMSO a 1%, 2,0 uM de ATP (y-[33P]-ATP 0,1 uCi). A atividade é analisada na presença ou ausência de ini-bidores, medindo-se a incorporação de 33P de [y^P] ATP em poli(Glu,Tir)4:1. O ensaio é realizado em placas de 96 cavidades em temperatura ambi-ente durante 15 minutos sob condições descritas acima e terminadas pelaadição de 20 uL de 125 mM de EDTA. Subseqüentemente, 40 uL da misturade reação são transferidos sobre a membrana Immobilon-PVDF (Millipore)previamente embebida durante 5 minutoes com metanol, enxaguados comágua, em seguida embebidos durante 5 minutos com H3PO4 a 0,5% e mon-tada em tubulação a vácuo com a fonte de vácuo desconectada. Depois demanchar todas as amostras, o vácuo é conectado e cada cavidade enxa-guada com 200 uL de H3PO4 a 0,5%. As membranas são removidas e lava-das 4 x em um agitador com H3PO4 a 1,0%, uma vez com etanol. Membra-nas são contadas depois de secar em temperatura ambiente, montando emestrutura de 96 cavidades Packard TopCount e adição de 10 uL/cavidade deMicroscint TM (Packard). Valores de IC50 são calculados por análise de re-gressão linear da inibição de porcentagem de cada composto em duplicata,em 4 concentrações (normalmente 0,01, 0,1, 1 e 10 uM). Uma unidade deatividade de proteína cinase é definida como 1 nmole de 33P transferido de[f3P] ATP para a proteína de substrato/minuto/mg de proteína a 37°C. Oscompostos de fórmula I aqui mostram valores de IC5o na faixa entre 0,07 e20 |j,M, especialmente entre 0,1 e 5 |iM.
PDGFR
A eficácia dos compostos da fórmula I como inibidores de ativi-dade de c-kit e PDGFR tirosina cinase pode ser demonstrada como segue:BaF3-Tel-PDGFRbeta é um derivado de célula de linfoma de proB-célula demurino BaF3 [a linhagem de célula BaF3 está disponível da German Collec-tion of Microorganisms e Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germany]que foi tornado independente de IL-3 por transdução estável com PDGFR-pativado por fusão de Tel tipo silvestre (Golub T.R. e outros, Cell 77(2): 307-316, 1994) ou c-kit ativado por mutação de D816V, respectivamente. As cé-lulas são cultivadas em RPMI-1640 (Animed #1 -14F01 -I) suplementado comL-glutamina a 2% (Animed #5-10K50-H) e soro de bezerro fetal a 10% (FCS,Animed #2-01F16-I). Células BaF3 não transfectadas, tipo silvestre são man-tidas nos meios acima mais 10 U/ml de IL-3 (lnterleucina-3 de camundongo,Roche #1380745).
As células são diluídas em meio fresco para uma densidade finalde 3 x 105 células por ml e 50 ul de alíquotas semeadas em placas de 96cavidades (1,5 x 104 de células por cavidade). 50 ul de soluções de compos-to 2x são adicionados. Como controle interno, o inibidor de cinase PKC412 éhabitualmente empregado. Células de controle ratadas com DMSO (0,1% deconcentração final) servem como referência de crescimento (determinadocomo 100% de crescimento). Além disso, um valor nulo da placa é habitual-mente determinado em uma cavidade contendo apenas 100 ul de meio enenhuma célula. Determinações de IC50 são realizadas com base em emoito diluições seriais de 3 vezes do composto teste, começando em 10 uM.Seguindo a incubação das células durante 48 horas a 37°C e C02 a 5%, oefeito de inibidores sobre a viabilidade de célula é avaliado pelo ensaio deredução de tintura de sal sódico de resazurin (comercialmente conhecidocomo ensaio AlamarBIue) basicamente como previamente descrito (0'BrienJ. e outros, Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000). 10 pl de AlamarBIuesão adicionados por cavidade e as placas incubadas durante 6 horas a 37°Ce CO2 5%. Depois disso, a fluorescência é medida empregando uma leitorase placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices) com as seguintes co-locações: Excitação 544 nm e Emissão 590 nm. Dados brutos adquiridossão exportados para o formato de arquivo do Excel. Para análise de dados,o valor nulo da placa é subtraído de todos os pontos de dados. O efeito anti-proliferativo de um composto pela leitura de AlamarBIue foi em seguida cal-culado como porcentagem do valor das células de controle fixado como100%. Valores de IC50 são determinados empregando o programa de soft-ware XLfit. Os compostos da fórmula I mostram um IC50 para PDGFR-p nafaixa de 0,001 a 20 |a.M, especialmente entre 0,002 e 0,1 uM.
c-kit pode ser medido analogamente empregando derivados decélula de linfoma proB de murino BaF3-KitD816V.
Cinase de receptor FLT3
Para procurar compostos alvejados por FLT3, dois tipos diferen-tes de ensaios podem ser empregados:
Atividade de Flt3 cinase é determinada como segue: O vetor do-ador de baculovírus pFbacGOl (GIBCO) é empregado para gerar um bacu-lovírus recombinant que expressa a região de aminoácido de 563-993 ami-noácidos do domínio de cinase citoplásmico de Flt3 humano. A seqüência decodificação para o domínio citoplásmico de Flt3 é amplificado por PCR debibliotecas de c-ADN humanas (Clontech). Os fragmentos de DNA amplifi-cados e o vetor pFbacGOl são tornados compatíveis para ligação por diges-tão com BamH1 e Hindlll. A ligação destes fragmentos de DNA resulta noplasmídeo doador de baculovírus Flt-3(1.1). A produção destes vírus, a ex-pressão de proteína em células Sf9 e a purificação da proteína fundida porGST são realizadas como segue:
Produção de vírus: Vetor de transferência) pFbacGOl -Flt-3) con-tendo o domínio de Flt3-cinase é transfectado na linhagem celular DHlOBac(GIBCO) e as células transfectadas são semeadas em placas de ágar seleti-vas. As colônias sem inserção da seqüência de fusão no genoma virotico(transportado pelas bactérias) são azuis. Colônias brancas, únicas são esco-lhidas e DNA virotico (bacmid) é isolado das bactérias por procedimentos depurificação de plasmídeo padrões. Células Sf9 ou Sf21 (American Type Cul-ture Colletion) são em seguida transfectadas em frascos com o DNA viroticoempregando reagente Cellfectin.
Determinação de expressão de proteína em células Sf9: Meioscontendo vírus são coletados da cultura de célula transfectada e emprega-dos para infecção para aumentar seu título. Meios contendo vírus obtidosdepois de dois ciclos de infecção são empregados para expressão de prote-ína em grande escala. Para expressão de expressão em grande escala, pla-cas de cultura de tecido redondas de 100 cm2 são semeadas com 5 x 107células/placa e infectadas com 1 ml_ de meio contendo vírus (aproximada-mente 5 Mois), Depois de 3 dias, as células são postas fora da placa e cen-trifugadas em 500 rpm durante 5 minutos. Péletes de célula de 10-20 placascom cada 100 cm2 são ressuspensas em 50 ml_ de tampão de lise gelado(25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM de EDTA, NP-40 a 1%, 1 mM de DTT,1 mM de PMSF). As células são agitadas em gelo durante 15 minutos e emseguida centrifugadas em 5.000 rpms durante 20 minutos.
Purificação de proteína rotulada por GST: O lisado de célulacentrifugado é carregado sobre uma coluna de glutationa-sefarose de 2 ml_(Pharmacia) e lavado três vezes com 10 mL de 25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 2mM de EDTA, 1 mM de DTT, 200 mM de NaCI. A proteína rotulada por GSTé em seguida eluída por 10 aplicações (1 mL cada) de 25 mM de Tris-HCI,pH 7,5, 10 mM de glutationa reduzida, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT, gli-cerol a 10% e armazenada a -70°C.
Medida da atividade de enzima: Ensaios de tirosina proteína ci-nase com GST-Flt2 são realizados em um volume final de 30 uL que contêm200 - 1800 ng de proteína de enzima (dependendo da atividade específica),20 mM de Tris-HCI, pH 7,6, 3 mM de MnCI2, 3 mM de MgCI2, 1 mM de DTT,10 uM de Na3V04l 3 |xg/mL de poli(Glu.Tir) 4:1, DMSO a 1%, 6,0 uM de ATPe 0,1 uCi de (y-[ P]-ATP). A atividade é analisada na presença ou ausênciade inibidores, medindo-se a incorporação de 33P de [y^P] ATP no substratode poli(Glu,Tir). O ensaio (30 |iL por cavidade) é realizado em placas de 96cavidades em temperatura ambiente durante 20 minutos sob condições des-critas abaixo e terminadas pela adição de 20 uL de 125 mM de EDTA. Sub-seqüentemente, 40 uL de cada mistura de reação são trasnferidos paramembrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA.) previamenteembebida durante 5 minutos com metanol, enxaguada com água, em segui-da embebida durante 5 minutos com H3P04 a 0,5% e montado em tubulaçãoà vácuo com a fonte de vácuo desconectada. Depois de manchar todas asamostras, o vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 uL deH3PO4 a 0,5%. Membranas são removidas e lavadas 4 x em um agitadorcom H3PO4 a 1,0%, uma vez com etanol. Membranas são em seguida con-tadas individualmente depois de secar em temperatura ambiente, montandoem estrutura de 96 cavidades Packard TopCount e adição de 10 uL/cavida-de de Microscint TM (Packard). Valores de IC50 são calculados por análisede regressão linear da inibição de porcentagem de cada composto em dupli-cata, em 4 concentrações (normalmente 0,01, 0,1, 1 e 10 uM). Uma unidadede proteína cinase é definida como 1 nmol de 33P ATP transferida de [f3P]ATP para o polipeptídeo de substrato por minuto por mg de proteína a 37°C.Os compostos de fórmula I aqui mostram valores de IC50 na faixa entre 0,03e 100 ^iM, especialmente entre 0,2 e 10 uM.
Alternativamente ou além disso, um ensaio com base em célulapode ser utilizado para identificar inibidores de receptores de FLT3 tirosinacinase mutantes. A técnica geral envolve comparar os efeitos de possíveisinibidores em linhagens celulares que dependeram de FLT3 mutante paraproliferação, versus linhagens celulares que não dependem de FLT3 mutan-te para proliferação. Linhagens celulares expressando duas formas diferen-tes de FLT3 ativado, mutado são empregadas:
- Células Ba/F3-FLT3-ITD que expressam um mutante de FLT3com uma "Duplicação Tandem Interna" (ITD) dentro do domínio de justa-membrana do receptor.-Células Ba/F3-FLT3-D835Y que expressam um receptor deFLT3 que contém uma mutação que converte Asparagina na posição 835para Tirosina.
Compostos testados da fórmula I podem ser mostrados para ini-bir a proliferação de ambas células Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-D835Y enquan-to por outro lado eles normalmente não inibem o crescimento de célulasBa/F3 não transformadas em concentrações de até 500nM e os efeitos inibi-dores de crescimento de um composto da fórmula I sobre células Ba/F3-FLT3-ITD podem ser invertidos pela adição de concentrações altas de IL-3para fornecer um sinal de viabilidade alternativo. Nas concentrações reque-ridas para inibir a proliferação de linhagens celulares dependentes de FLT3,compostos da fórmula I podem ser mostrados para ser não citotóxicos contravárias leucemias humana e linhagens celulares de linfoma que não têm re-ceptores de FLT3 mutantes (cinases hiperativadas), sugerindo que o fárma-co tenha um grau alto inesperado de especificidade como um agente citotó-xico. Geralmente, estes resultados indicam que compostos da fórmula I po-dem ser inibidores potentes de atividade de tirosina cinase de receptor deFLT3 mutante e são um candidato promissor para uso no tratamento em pa-cientes com receptores de FLT3 mutantes. Em particular, compostos testa-dos da fórmula I podem ser mostrados para inibir a atividade de tirosina ci-nase de receptor de FLT3 em concentrações na faixa de 0,00015 a 1,0 uM.
Autofosforilacão de VEGF-R (KDR)
A inibição de autofosforilacão de receptor induzido por VEGFpode ser confirmada com experiências in vitro em células tais como célulasde CHO transfectadas que permanentemente expressam VEGF-R2 (KDR)humano, são semeadas em meio de cultura completo (com soro de bezerrofetal a 10% = FCS) em placas de cultura de célula de 6 cavidades e incuba-das a 37°C sob C02 a 5% até que elas mostrem cerca de 80% de confluên-cia. Os compostos a ser testados são em seguida diluídos em meio de cultu-ra (sem FCS, com albumina de soro bovina a 0,1%) e adicionados às célu-las. (Controles compreendem meio sem composto teste). Depois de duashoras de incubação a 37°C, VEGF recombinante é adicionado; a concentra-ção de VEGF final é de 20 ng/ml. Depois de um adicional de cinco minutos a37°C, as células são lavadas duas vezes com PBS gelado (solução salinatamponada por fosfato) e imediatamente lisadas em 100 ul de tampão delise por cavidade. Os lisados são em seguida centrifugados para remover osnúcleos da célula e as concentrações de proteína dos sobrenadantes sãodeterminados empregando-se um ensaio de proteína comercial (BIORAD).Os lisados podem em seguida ser imediatamente empregados ou, se neces-sário, armazenados a-20°C.
Um ELISA sanduíche é realizado para medir a fosforilação deVEGF-R2: um anticorpo monoclonal para VEGF-R2 (por exemplo, Mab1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis ou anticorpo monoclonalcomparável) é imobilizado em placas de ELISA pretas (OptiPlate® HTRF-96de Packard). As placas são em seguida lavadas e os sítios de ligação deproteína livres restantes são saturadas com TopBlock® a 3% (Juro, Cat.#TB232010) em solução salina tamponada de fosfato com Tween 20® (mo-nolaurato de polioxietilen(20)sorbitano, ICI/Uniquema) (PBST). Os lisados decélula (20 ug de proteína por cavidade) são em seguida incubados nestasplacas durante a noite a 4°C junto com um anticorpo antifosfotirosina aco-plado com fosfatase alcalino (PY20:AP de Zymed). As (placas são lavadasnovamente e a) ligação do anticorpo antifosfotirosina ao receptor fosforiladocapturado é em seguida demonstrada empregando um substrato AP lumi-nescente (CDP-Star, pronto para uso, com Esmerald II; Applied Biosystems).
A luminescência é medida em uma Contadora de Cintilação de MicroplacaPackard Top Count. A diferença entre o sinal do controle positivo (estimula-do com VEGF) e aquele do controle negativo (não estimulado com VEGF)corresponde a fosforilação de VEGF-R2 induzida por VEGF (= 100%). A ati-vidade das substâncias testadas é calculada como percentual de inibição defosforilação de VEGF-R2 induzida por VEGF, em que a concentração desubstância induz a metade da inibição máxima é definida coo IC5o (dose ini-bidora para 50% de inibição). Os compostos de fórmula ! aqui mostram umaIC50 na faixa de 0,01 a 20 uM, especialmente entre 0,1 e 1,0 \M.
VEGF-R1Inibição de VEGF-R1 pode ser mostrada como segue: o teste éconduzido empregando tirosina cinase de receptor de VEGF de Flt-1. O pro-cedimento detalhado é como segue: 30 ^.L de solução de cinase (domínio decinase de FIM, Shibuya e outros, Oncogene 5, 519-24 [1990], de acordocom a atividade específica para alcançar uma atividade de 4000-6000 con-tagens por minuto [cpm] na amostra sem inibidor) em 20 mM de TrisHCI pH7,5, 3 mM de dicloreto de manganês (MnCI2), 3 mM de cloreto de magnésio(MgCI2) e 3 u.g/mL de poli(Glu,Tir) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland), 8 |iiM de[33P]-ATP (0,2 |iCi/batelada), 1% de dimetil sulfóxido e 0 a 50 [iM do com-posto a ser testado são incubados juntos durante 10 minutos em temperatu-ra ambiente. A reação é em seguida terminada pela adição de 10 |^M de0,25 M de etilenodiaminatetraacetato (EDTA) pH 7. Empregando um distribu-idor de múltiplos canais (LAB SYSTEMS, USA), uma alíquota de 20 |iL éaplicada em uma membrana Immobilon P (Millipore, USA) de PVDF (= diflu-oreto de polivinila) que é incorporada em uma tubulação de filtro de microti-tulação Millipore e conectada a um vácuo. Seguindo a eliminação completado líquido, a membrana é lavada 4 vezes sucessivamente em um banho quecontém ácido fosfórico (H3P04) a 0,5%, incubada durante 10 minutos cadavez ao mesmo tempo que agitando, em seguida montada em uma Tubula-ção Hewlett Packard TopCount e a radioatividade medida depois da adiçãode 10 uJVI de Microscint® (contadora de R-cintilação líquida; Packard USA).Valores de IC5o são determinados por análise de regressão linear das por-centagens para a inibição de cada composto em três concentrações (comouma regra 0,01, 0,1 e 1 jliM).
A eficiência dos compostos da fórmula I como inibidores decrescimento de tumor pode ser demonstrada empregando vários modelos invivo, por exemplo, como segue:
Por exemplo, para testar se um composto da fórmula I, por e-xemplo, de acordo com um dos exemplos dados abaixo, inibe angiogênesemediada por VEGF in vivo, seu efeito sobre a resposta angiogênica induzidopor bi VEGF em um modelo de implante de fator de crescimento em camun-dongos é testado: Uma câmara de Teflon porosa (volume 0,5 ml_) é preen-chida com 0,8 % em p/v de ágar contendo heparina (20 unidades/ml) com ousem fator de crescimento (2 ug/ml de VEGF humano) é implantada subcuta-neamente no flanco dorsal de camundongos C57/C6. Os camundongos sãotratados com o composto teste (por exemplo, 25, 50 ou 100 mg/kg p.o. umavez diariamente) ou veículo começando no dia do implante da câmara e con-tinuando por mais 4 dias. Ao término do tratamento, os camundongos sãomortos e as câmaras são removidas. O tecido vascularizado crescendo aoredor da câmara é cuidadosamente removido e pesado e o teor de sangue éavaliado medindo-se o teor de hemoglobina do tecido (método de Drabkins;Sigma, Deisenhofen, Germany). Foi mostrado previamente que estes fatoresde crescimento induzem aumentos dependentes de dose em peso e teor desangue deste crescimento de tecido (caracterizado histologicamente porconter fibroblastos e vasos sangüíneos pequenos) ao redor das câmaras eque esta resposta é bloqueada por anticorpos que especificamente neutrali-zam VEGF (vide Wood JM e outros, Câncer Res. 60(8), 2178-2189, (2000);e Schlaeppi e outros, J. Câncer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)).
Com tais tipos de modelo, é possível mostrar inibição de cresci-mento de tumor com compostos da fórmula I se testado.Autofosforilação de receptor de Tie-2
A inibição de autofosforilação de receptor de Tie-2 pode ser con-firmada com experiências in vitro em células tal como células de COS trans-fectadas (Número de ATCC: CRL-1651), que permanentemente expressamTie-2 humano (SwissProt AccNo Q02763), são semeadas em meio de cultu-ra completo (com 10% de soro de bezerro fetal = FCS) em placas de culturade célula de 6 cavidades e incubadas a 37°C sob 5% de CO2 até que elasmostram cerca de 90% de confluência. Os compostos a serem testados sãoem seguida diluídos em meio de cultura (sem FCS, com 0,1% albumina desoro bovino) e adicionados as células. Controles compreendem meios semcompostos teste. Depois de 40 minutos de incubação a 37°C, vanadato deorto é adicionado para produzir a concentração fina! de 10 mm. Depois deuma outra incubação durante 20 minutos a 37°C, as células são lavadas du-as vezes com PBS gelado (solução salina tamponada por fosfato) e imedia-tamente lisadas em 100 ul de tampão de lise por cavidade. Os lisados sãoem seguida centrifugados para remover os núcleos da célula e as concen-trações de proteína dos sobrenadantes são determinados empregando umensaio de proteína comercial (BIORAD). Os lisados podem em seguida serimediatamente empregados ou, se necessário, armazenados a -20°C.
Um sanduíche de ELISA é realizado para medir a fosforilação deTie-2: um anticorpo monoclonal para Tie-2 (por exemplo clone anti-Tie2AB33, Upstate, Cat Nr. 05-584 ou anticorpo monoclonal comparável) é imo-bilizado empregando-se 0,1 ml de uma solução de 2 ng/ml em placas de E-LISA preta (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). As placas são em seguidalavadas e os sítios de ligação de proteína livres restantes são saturados com3% de TopBlock® (Juro, Cat. #TB232010) em solução salina tamponada porfosfato com Tween 20® (monolaurato de polioxietilen(20)sorbitano, ICI/Uni-quema) (PBST). Os lisados de célula (100 ug de proteína por cavidade) sãoem seguida incubados nestas placas durante a noite a 4°C junto com umanticorpo antifosfotirosina acoplado com fosfatase alcalina (PY20:AP de Zi-med). As (placas são lavadas novamente e a) ligação do anticorpo antifosfo-tirosina ao receptor fosforilado capturado é em seguida demonstrada empre-gando um substrato de Ap luminescente (CDP-Star, pronto para uso, comEmerald II; Applied Biosystems). A luminescência é medida em uma Conta-dora de Cintilação de Microplaca Packard Top Count. A diferença entre osinal do controle positivo (estimulado com vanadato) e aquele do controlenegativo (não simulado) corresponde a fosforilação de Tie-2 máxima (=100%). A atividade das substâncias testadas é calculada como inibição per-centual de fosforilação de Tie-2 máxima e a concentração de substância queinduz a metade da inibição máxima está definida como o IC50 (dose inibitóriapara inibição de 50%). Para compostos da fórmula I, preferivelmente valoresde IC50 na faixa de 0,05 a 20 |iM podem ser constatados, por exemplo maispreferivelmente de 0,1 a 10 M.M.
Devido as suas propriedades de modulação de proteína cinase(especialmente inibindo) e/ou possivelmente outros mecanismos ainda nãoconhecidos, o uso dos presentes compostos no tratamento de uma varieda-de de doenças proliferativas, que incluem aquelas mencionadas abaixo, e/oudoenças que dependem da atividade de proteína cinase (especialmente im-própria) é possível.
Por exemplo, os compostos da presente invenção podem serempregados no tratamento de leucemias (de tipo adulto ou infância), especi-almente leucemia mielogenosa crônica (CML), AML (leucemia mieloide agu-da), AML com mielodisplasia de trilinhagem (AML/TMDS), leucemia linfo-blástica aguda (ALL), síndrome mielodisplástica (MDS), bem como MLL(leucemia de linhagem misturada); diferente (especialmente primário, porémda mesma forma derivado) tumores sólidos (incluindo tipos benignos ou es-pecialmente malignos) tal como sarcoma (por exemplo sarcoma de Ewing,sarcoma de Kaposi ou sarcomas macios tal como Dermatofibrosarcoma pro-tuberans), tomores estromais gastrointestinais (GIST), seminoma, carcinói-des, tumores de mastocitos, carcinomas de pulmão, tal como carcinoma dopulmão de célula pequena ou grande, carcinomas bronquiais, tal como car-cinoma bronquial de célula pequena,seminomas, disgerminomas, neoplasiasintraepiteliais testicular, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas,carcinoma da toreóide papilar/folicular, linfomas malignos, linfoma de NonHodgkin's, neoplasia endócrima múltipla tipo 2 (MEN 2), feocromocitoma,carcinoma da tiroide, por exemplo, carcinoma da tiroide medular, hiperplasiaparatiróide/adenoma, carcinoma de mamma, câncer de cólon, adenoma co-lorretal, câncer de ovário, carcinoma da próstata, gliobastoma, tumores ce-rebrais, carcinoma da próstata (da mesma forma incluindo adenocarcinomase metastase óssea), gliomas malignos (astrocitomas anaplásticos/glioblast-ornas), câncer pancreático, mesotelioma pleural maligno, haemangioblasto-ma, haemangioma, carcinoma do rim, fígado, glândula supra-renal, bexiga,estômago (especialmente tumores gástricos), reto, vágina, cerviz, endomé-trio, mieloma múltiplo, tumores do pescoço e cabeça, por exemplo carcino-ma esquamoso da cabeça e pescoço, incluindo neoplasias, especialmentede caráter epitelial, por exemplo, no caso de carcinoma mamário, nefroscle-rose maligna; ou de outras doenças de hiperplasias ou proliferativas, tal co-mo mastocitose, síndrome mieloproliferativa associada, Urticária Pigmento-sa, uma hiperproliferação epidérmica (diferente de câncer), especialmentepsoríase; hiperpasia da próstata; doenças inflamatórias, tal como doençainflamatória reumática ou reumatóide, especialmente artrite, tal como artritereumatóide, outros distúrbios inflamatórios crônicos, tal como asma crônica,aterosclerose pós-transplante ou arterial, outras doenças associadas comangiogênese desregulada, por exemplo fibrose (especialmente pulmonar,porém da mesma forma outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angi-ogênese, proliferação do músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como este-nose ou (por exemplo induzida por stent) reestenose seguindo angioplastia;(por exemplo isquêmica) retinopatias, (por exemplo, relacinada a idade) de-generação macular outras doenças do olho, tais como glaucoma neovascu-lar e retinopatia diabética; doenças renais, tais como glomerulonefrite; nefro-patia diabética; doença inflamatória do intestino, tal como doença de Crohn,síndromes microangiopáticas trombóticas; (por exemplo crônicas) rejeiçõesa transplante e glomerulopatia; doenças fibróticas, tal como cirrose do fíga-do; doenças proliferativas de célula mesangial e ou lesões do tecido nervo-so.
Além disso, eles podem ser úteis como imunossupressores, co-mo uma ajuda em aquecimento de ferimento livre de cicatriz e para tratarmanchas do envelhecimento e dermatite de contato.
A despeito do mecanismo mencionado no "Antecedente da In-venção", surpreendentemente da mesma forma a inibição de Tie-2 pode sermostrada ser útila contra doenças proliferativas, especialmente tumores sólidos.
Processo de fabricação
Um composto da fórmula I pode ser preparado analogamente amétodos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técni-ca, de forma que para os novos compostos da fórmula I o processo é novocomo processo de analogia, preferivelmente reagindo-se um composto deácido carboxílico da fórmula !!,<formula>formula see original document page 38/formula>
ou um derivado reativo deste, em que R1, R2, R3, R9, R10, X, Ye Z são como definido para um composto da fórmula I,
com um composto de amina da fórmula III,
Q-NH2 (III)
em que Q é como definido para um composto da fórmula I,e, se desejou, transformar um composto obtenível da fórmula I em um com-posto diferente da fórmula I, transformar um sal de um composto obtenívelda fórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformar um compostolivre obtenível da fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obte-nível de isômeros de um composto da fórmula I em isômeros individuais;
onde em qualquer um ou ambos materiaispartida dos gruposfuncionais da fórmula II e/ou III que não tomarão parte na reação podem es-tar presentes na forma protegida e grupos de proteção são removidos paraobter um composto da fórmula I.
A condensação de um ácido da fórmula II, ou um derivado reati-vo deste, sob () preferivelmente acontece sob condições de condensaçãohabituais, onde entre os derivados ativos possíveis de um ácido dos ésteresreativos da fórmula II (tal como os éster de hidroxibenzotriazol (HOBT), pen-tafluorofenila, 4-nitrofenila ou N-hidroxissucinimida), halogenidas de ácido(tal como o crometo ou cloreto de ácido) ou anidridos reativos (tal como ani-dridos misturados com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos)são preferidos. Derivados de ácido carbônico reativos podem da mesmaforma e preferivelmente ser formado in situ. A reação pode em seguida serrealizada dissolvendo-se os compostos das fórmulas II e III em um solventeadequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto demetileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona,cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais tais solventes e pelaadição de uma base adequada, por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina(DIEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reativo do ácido da fórmula II forformado in situ, um agente de acoplamento adequado que forma um deriva-do reativo preferido do ácido carbônico da fórmula III in situ, por exemplodicicloexilcarbodiimide/1-hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotria-zol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1 -ilóxi)-tripirrolidino-fosfônio-hexafluorofosfato (PyBOP), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol ou /1-hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt apenas, ou com (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possí-veis, veja por exemplo Klauser; Bodanski, Synthesis 1972, 453-463. A mistu-ra de reação é preferivelmente agitada em uma temperatura de de aproxi-madamente -20 a 50°C, especialmente de -5°C durante 30°C, por exemplo a0°C em temperatura ambiente. A reação pode preferivelmente ser realizadasob um gás inerte, por exemplo nitrogênio ou argônio. Se requerido, a remo-ção subseqüente de grupos de proteção acontece. A remoção subseqüentede um grupo de proteção, tal como terc-butoxicarbonila, metoximetila, benzi-la, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila ou terc-butilmetilsilila, se requerido, acontecesob condições padrões, veja da mesma forma a literatura mencionada abai-xo sob Condições de Processo Gerais.
Reações Opcionais e Conversões
Compostos da fórmula I, ou formas protegidas destes diretamen-te obtidos de acordo com o procedimento anterior ou depois de introduzirgrupos de proteção novamente, que estão incluídos subseqüentemente co-mo materiais de partida para conversões mesmo que também não mencio-nadas especificamente, podem ser convertidos em compostos diferentes dafórmula I de acordo com procedimentos conhecidos, onde requerido seguidoremoção grupos de proteção.
Por exemplo, em um composto da fórmula ! em que Q é arilaque é substituída por iodo ou bromo e possivelmente um ou mais outrossubstitutintes, tal como trifluoro, por exemplo onde Q é 4-iodo-3-trifluoro-metilfenila, o bromo ou iodo pode ser substituído com fenila substituída ounão substituída, tal como 4-cianofenila, por reação de acoplamento com oácido fenilborônico não substituído ou substituído correspondente da fórmula IV,
Phe-B(OH)2 (IV)
em que Phe é arila não substituída ou substituída, na presença de um catali-sador, especialmente PdCkídppf) e preferivelmente da mesma forma umabase, tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato desódio, em um solvente apropriado ou mistura de solvente, por exemplo tolu-eno/água, em, por exemplo, temperaturas elevadas, por exemplo entre 30°Ce a temperatura de refluxo (preferida).
Sais de compostos da fórmula I tendo pelo menos um grupo deformação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por siprópria. Por exemplo, sais de compostos da fórmula I tendo grupos de ácidopodem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com compos-tos de metal, tal como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgâni-cos adequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, comcompostos de metal alcalino terroso ou metal alcalino orgânico, tal como oshidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonates de hidrogênio, talcomo hidróxido de potássio ou sódio, carbonato ou carbonato de hidrogênio,ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estoiquio-métricas ou apenas um excesso pequeno do agente de formação de sal pre-ferivelmente sendo empregado. Sais de adição de ácido de compostos dafórmula I são obtidos de uma maneira habitual, por exemplo, tratando-se oscompostos os compostos com um ácido ou um reagente de troca aniônicaadequado. Sais internos de compostos da fórmula I contendo ácido e gruposde formação de sal básicos, por exemplo, um grupo de carbóxi livre e umgrupo de amina, pode ser formado, por exemplo, pela neutralisação de sais,tal como sais de adição de ácido, ao ponto isoelétrico, por exemplo com ba-ses fracas, ou por tratamento com trocadores tônicos.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido demaneira habitual no composto livre; sais de metal e amônio podem ser con-vertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados e sais de adi-ção de ácido, por exemplo, por tratamento com agente básico adequado. Emambos os casos, trocadores iônicos adequados podem ser empregados.
Misturas etereoisoméricas, por exemplo misturas de diastereô-meros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de umamaneira conhecida por si própria por meios de métodos de separação apro-priados. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser preparadas emseus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, croma-tografia, distribuição de solvente e procedimentos similares. Esta separaçãopode acontecer ao nível de um dos compostos de partida ou em um com-posto da fórmula I propriamente dito. Enantiômeros podem ser separadosatravés da formação de sais diastereoméricos, por exemplo por formação desal com um ácido quiral puro de enantiômero, ou por meios de cromatografi-a, por exemplo por HPLC, empregando-se substratos cromatográficos comligandos quirais.
Intermediários e produtos finais podem ser trabalhados e/ou pu-rificados de acordo com métodos padrões, por exemplo empregando-se mé-todos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e simila-res.
Materiais de partida
Materiais de partida, incluindo intermediários, para compostos dafórmula I, tal como os compostos das fórmulas II e III, podem ser prepara-dos, por exemplo, de acordo com métodos que são conhecido na técnica, deacordo com métodos descritos nos exemplos ou métodos análogos aquelesdescritos nos exemplos, e/ou eles são conhecidos ou comercialmente dispo-nibilizados.
Na descrição subseqüente de materiais de partida e intermediá-rios e sua síntese, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Z e Q têm os signi-ficados dados acima ou nos exemplos para os respectivos materiais de par-tida ou intermediários, se não de outra maneira indicado diretamente ou pelocontexto. Grupos de proteção, se não especificamente mencionados, podemser introduzidos e removidos em etapas apropriadas para prevenir gruposfuncionais, a reação da qual não é desejada nas etapas ou etapa de reaçãocorrespondente, empregando-se grupos de proteção, métodos para sua in-trodução e sua remoção são como descritos acima ou abaixo, por exemplonas referências mencionadas sob "Condições de Processo Geral". A pessoaversada na técnica será facilmente capaz de decidir se e o quais grupos deproteção são úteis ou requeridos.
Um material de partida da fórmula II pode ser preparado, porexemplo, a partir de um éster correspondente (que, se for um éster ativo,pode ser empregado diretamente como um derivado reativo de um compostoda fórmula II no processo de fabricação de um composto da fórmula I) dafórmula V,
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em que R é o resto de um álcool, por exemplo alquila ou fenila-alquila inferior, tal como metila, etila ou benzila, por hidrólise, por exemplo napresença de bases, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplohidróxido de lítio, em um solvente apropriado, tal como um éter, por exemplotetraidrofurano, em temperaturas habituais, por exemplo de 20 a 50°C, ou napresença de ácidos, tais como ácidos hidroálicos, por exemplo ácido clorídri-co, em um solvente apropriado, tal como água, em temperaturas habituais,por exemplo de 50°C a temperatura de refluxo da mistura de reação.
Um composto da fórmula V pode, por exemplo, ser preparado apartir de um composto de amina da fórmula VI,
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em que R é como definido para um composto da fórmula V, porreação com uma forma apropriada de ácido fórmico, especialmente ortofor-miato de alquila tri-inferior, tal como ortoformiato de trietila, preferivelmenteem temperaturas elevadas, por exemplo sob condições de refluxo, e na pre-sença ou preferivelmente na ausência de um solvente apropriado.
Um compostos de amino da fórmula VI pode, por exemplo, serpreparado reduzindo-se um composto precursor de nitro correspondente dafórmula VII,
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em que R é como definido para um composto da fórmula V, pre-ferivelmente por hidrogenação catalítica, por exemplo, com hidrogênio napresença de catalisador de Raney, tal como níquel de Raney, em um solven-te apropriado, tal como um álcool, por exemplo metanol, em temperaturashabituais, por exemplo de 0 a 50°C.
Um composto de nitro da fórmula que VII pode, por exemplo, serpreparado reagindo-se um composto de halo da fórmula VIII,
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em que Hal é halo, especialmente flúor, cloro ou bromo, sobcondições de substituição com um amina da fórmula IX,
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em que R é como definido para um composto da fórmula V, sobcondições apropriadas por exemplo, onde Z é N e cada dentre Y e X é CH eHal é cloro ou bromo em um composto da fórmula VIII, em temperaturas pre-ferivelmente elevadas, por exemplo de 30°C a temperatura de refluxo damistura de reação, em um solvente apropriado, tal como um álcool e/ou uméter, por exemplo metanol e/ou dioxano; no caso onde X em um compostoda fórmula VIII é N, Y é CH e Z é C, na presença ou (especialmente se R2for halo) ausência de um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solventeapropriado, tal como um álcool e/ou um éter, por exemplo metanol e/ou dio-xano, preferivelmente temperaturas elevadas, por exemplo de 30°C a tempe-ratura de refluxo da mistura de reação; ou onde X e Y são CH e Z é C e Halé F em um composto da fórmula VIII, na presença ou preferivelmente au-sência de um solvente apropriado em temperaturas elevadas, por exemploem um tubo selado a 100 a 150°C; ou empregando-se variações apropria-das destas condições de reação. Um composto da fórmula VII pode estar damesma forma preparado como descrito em WO 97/21665 que, especialmen-te relativo a esta síntese, está preferivelmente incluído aqui por referência.
Materiais de partida da fórmula III podem ser preparado por ouem analogia a métodos que são descritos na literatura, por exemplo em WO03/099771 ou WO 00/09495 que, especialmente quanto a fabricação de taismateriais de partida, estão preferivelmente incorporados aqui por referência.
Materiais de partida da fórmula III em que Q é uma parte da fór-mula (A) determinada acima em que R4 é arila não substituída ou substituí-da, cicloalquila não substituída ou substituída, uma heterociclila não substitu-ída ou substituída, alquila não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída podem serpreparadas sob condições de acoplamento comuns, por exemplo, sob con-dições de acoplamento de Suzuki. Por exemplo, um composto da fórmula X,
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em que R4 é como exatamente definido, especialmente arila nãosubstituída ou substituída e BA2 é B(OD)2 em que D é hidrogênio ou alquilainferior, 9>borabiciclo[3,3,1]nQnanila ou B(CHCH3CH(CH3)2)2, pode ser rea-gido na presença de um catalisador apropriado, por exemplo Pd(PPh3)4 ouPdCI2(dppf), na presença de uma base, por exemplo um carbonato de metalalcalino, tal como carbonato de sódio, um alcoolato de metal alcalino, porexemplo etanolato de sódio, um hidróxido, tal como TIOH, uma amina terciá-ria, tal como trietilamina, ou um fosfato de metal alcalino, tal como fosfato depotássio, em um solvente apropriado, tal como tolueno e/ou água, preferi-velmente em temperaturas elevadas, por exemplo sob condições de refluxo,com um composto da fórmula XI,
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em que Hal é halo, especialmente bromo; isto resulta em umcomposto da fórmula XII,
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em que R4 é como descrito para um composto da fórmula X queé um composto da fórmula III.
Um composto da fórmula III em que Q é uma parte da fórmula(A) determinado acima em que R5 é arila não substituída ou substituída ouheterociclila não substituída ou substituída, pode ser preparado sob condi-ções de acoplamento padrão, por exemplo sob condições de acoplamentode Suzuki, por exemplo como exatamente descrito para a reação de umcomposto da fórmula X com um composto da fórmula XI, por reação de umcomposto da fórmula XIII,
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que Hal é halo, especialmente bromo e R4 é como descritopara um composto da fórmula I, preferivelmente é hidrogênio, com um com-posto da fórmula XIV,<formula>formula see original document page 46/formula>
em que R5 é como exatamente descrito e BA2 é como descrito para umcomposto da fórmula X.
Um composto da fórmula III em que Q é uma parte da fórmula(A) em que R4 é amina não substituída ou substituída por exemplo pode serpreparado a partir de um composto da fórmula XV,
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em que Hal é halo, especialmente bromo, com um composto deamina da fórmula XVI,
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em que R4 * é amino não substituído ou (preferivelmente) substi-
tuído, na presença de preferivelmente ausência de um solvente apropriado,preferivelmente em temperaturas elevadas, por exemplo de 100 a 150°C,por exemplo, em um tubo selado, resultando em um composto da fórmulaXVII,
<formula>formula see original document page 46/formula>
em que R4 * é como descrito para um composto da fórmula XVI;grupo de nitro neste composto pode em seguida ser reduzido a amino paraproduzir um composto de amina correspondente da fórmula III, por exemplo,por hidrogenação cataiítica, por exemplo, na presença de hidrogênio e umcatalisador de hidrogenação, por exemplo um catalisador de Raney, tal co-mo Ranei-Ni, ou um catalisador de metal nobre, por exemplo paládio, prefe-rivelmente em um veículo, tal como carvão, em um solvente apropriado, porexemplo um álcool, tal como metanol ou etanol, em temperaturas por exem-pio de 0 a 50°C.
Um composto da fórmula XI (que da mesma forma cai sob umcomposto da fórmula III) em que Hal é halo, especialmente iodo, pode, porexemplo, ser preparado reduzindo-se o grupo de nitro em um composto denitro da fórmula XVIII,
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em que Hal é halo, especialmente iodo, ao grupo amino, por e-xemplo sob condições como descrito para a hidrogenação de um compostoda fórmula XVII. Um composto da fórmula XVIII (por exemplo em que R5 étrifluorometila, Hal é iodo e R6 é hidrogênio) pode, por exemplo, ser obtidocomo ou em analogia ao método descrito em WO 00/09495 que está, espe-cialmente com referência à síntese, preferivelmente incorporado aqui porreferência.
Outros materiais de partida, por exemplo aqueles da fórmula VII-I, IX, X, XI, XIII, XIV, XVI e XVIII, são conhecidos na técnica, comercialmentedisponibilizados e/ou podem ser preparados de acordo com procedimentosconhecidos ou padrão, por exemplo em analogia a ou por métodos descritosnos exemplos.
Condições de processo gerais
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos mencionadoanteriormente e em seguida, ao mesmo tempo que condições de reação es-pecificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em quaisquer das reações mencionados anteriormente e emseguida, grupos de proteção podem ser empregados onde apropriado oudesejado, mesmo que isto não seja mencionado especificamente, para pro-teger grupos funcionais que não são destinados a tomar parte em uma de-terminada reação e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágiosapropriados ou desejados. Reações que compreendem o uso de grupos deproteção estão incluídas portanto quando possível onde quer que as reaçõessem mencionamento específico de proteção e/ou desproteção são descritasnesta especificação.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmenteremovível que não é um constituinte do produto final desejado particular defórmula I é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indi-que de outra maneira. A proteção de grupos funcionais por tais grupos deproteção, próprios grupos de proteção e as reações apropriadas para a suaremoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, talcomo J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", PlenumPress, London and New York 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Pro-tective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, New York1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), A-cademic Press, London and New York 1981, em "Methoden der organischenChemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit,"Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), VerlagChemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry ofCarbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é que eles podemser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de reações secundáriasindesejadas) por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamen-te sob condições lógicas (por exemplo, por clivagem enzimática).
Todas as etapas de processo supracitadas podem ser realizadassob condições de reação que são conhecidas p_or si próprias, preferivelmen-te aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, habitualmente, napresença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluentesque são inertes para os reagentes empregados e dissolvê-los, na ausênciaou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização,por exemplo, trocadores iônicos, tais como trocadores catiônicos, por exem-plo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou de reagentesem temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa detemperatura de cerca de cerca de -100 9C a cerca de 1909C, preferivelmentede aproximadamente -80eC a aproximadamente 1509C, por exemplo, de -80a -60QC, em temperatura ambiente, de -20 a 409C ou em temperatura de re-fluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sobpressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera deargônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara reação particular podem ser selecionados incluem aqueles menciona-dos especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como de alcanoa-tos alquila inferior inferior, por exemplo, acetato de etila, éteres, tais comoéteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, por exemplo,tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tal comobenzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol,nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarboneto halogenado, por exemplo, co-mo cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tal como dimetilfor-mamida ou dimetil acetamida, bases, tal como bases de nitrogênio heterocí-clicas, por example, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácidocarboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo, a-nhidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados tais comocicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo, solu-ções aquosas, a menos que de outra maneira indicado na descrição dosprocessos. Tais misturas de solvente podem da mesma forma ser emprega-dos na preparação, por exemplo, por cromatografia ou divisão.
Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou puri-ficados de acordo com os métodos padrão, por exemplo, empregando méto-dos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, distilação(sob pressão normal ou reduzida), distilação a vapor e similares.
A invenção refere-se da mesma forma àquelas formas do pro-cesso em que um composto obtenível como intermediário em qualquer está-gio do processo é empregado como material de partida e as etapas de pro-cesso restantes são realizadas, ou em que um material de partida é formadosob as condições de reação ou é empregado na forma de um derivado, porexemplo, em forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obte-nível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condiçõesde processo e processados também jn sjtu. No processo da presente inven-ção esses materiais de partida são preferivelmente empregados os quaisresultam em compostos de fórmula I descritos como sendo preferidos. Prefe-rência especial é dada às condições de reação que são idênticas ou análo-gas àquelas mencionadas nos exemplos. A invenção também se refere anovos intermediários bem como sais destes onde grupos de formação de salestão presentes, bem como sua síntese.
Modalidades preferidas de acordo com a invenção:
Nas seguintes modalidades preferidas bem como nas modalida-des anteriores e seguintes de escopo mais geral, qualquer um ou mais outodas as expressões gerais podem ser substituídas pelas definições maisespecíficas correspondentes fornecida acima e abaixo, desse modo produ-zindo modalidades preferidas mais fortes da invenção.
A invenção se refere em particular a um composto da fórmula I
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em que
cada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e d-Cy-alquila;
R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio, arila não substituída ou substituída ou heterociclila não substituí-da ou substituída;
R9 e R10 ambos representam hidrogênio; e
X é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),YéCHouN,
ZéCouN,
e
Q é uma parte da fórmula (A) em que
R4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substituída, arilanão substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, cicloalquila nãosubstituída ou substituída, alquila não substituída ou substituída, alquenilanão substituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;
R5 é hidrogênio, arila não substituída ou substituída ou heteroci-clila não substituída ou substituída; e
R6 é cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila nãosubstituída ou (preferivelmente) substituída;ou uma parte da fórmula (B) em que
R7 é arila não substituída ou substituída ou heterociclila nãosubstituída ou substituída e
R8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marcam a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I.
A invenção especialmente se refere a um composto da fórmula I
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em que
cada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e CrC7-alquila;
R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio ou arila não substituída ou substituída;
R9 e R10 ambos representam hidrogênio,X é N ou CH,
YéCH,ZéCouN,e
Q é uma parte da fórmula (A)em que R4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substi-
tuída, arila não substituída ou substituída, alquila não substituída ou substitu-ída ou alquinila não substituída ou substituída;
R5 é hidrogênio ou arila não substituída ou substituída; eR6 é alquila não substituída ou preferivelmente substituída;ou uma parte da fórmula (B)
em que
R7 é arila não substituída ou substituída eR8 é alquila;
ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) destes.
A invenção muito preferivelmente se refere a um composto dafórmula I, em que
R1 é hidrogênio, halo, especialmente cloro ou CrC7-alquila,
R2 é hidrogênio, halo, especialmente cloro ou d-Cy-alquila,R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio, fenila que é não substituída ou substituída por um ou mais, porexemplo até três, partes independentemente selecionadas a partir de CrC7-alquila, por exemplo, metila, halo, por exemplo cloro ou bromo, hidróxi, d-C7-alcóxi, por exemplo, metoxi e ciano, preferivelmente por até três partesde CrC7-alcóxi,
R9 e R10 ambos representam hidrogênio,X é N ou CH,Y é CH,
ZéCouN,Qé
um parte da fórmula (A) em que
R4 é hidrogênio, halogênio, especialmente iodo, fenila que é nãosubstituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, partes inde-pendentemente selecionadas a partir de CrC7-alquila, por exemplo, metila,halo, por exemplo cloro ou bromo, hidróxi, d-C7-alcóxi, por exemplo, metoxie ciano; N,N-di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, especialmente N,N-dime-tilaminometila ou N,N-dietilaminometila, N-[(N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-al-quil)-amino)-Ci-C7-alquil]-N-CrC7-alquilamino, tal como N-3-[N-(N,N-dimeti-lamino)-propil-N-metil-amino, N-2-[N-(N,N-dimetilamino)-etil-N-metil-aminoou N-(N,N-dimetilamino)-metil-N-metil-amino, pirrolidino, piperidino, pipera-zino, 4-CrC7-alquilpiperazino, 1-Ci-C7-alquilpiperidin-4-ila, morfolino, tiomor-folino, pirrolidino-Ci-C7-alquila, tais como pirrolidinometila, piperidino-CrC7-alquila, tais como piperidinometila, piperazino-Ci-C7-alquila, 4-Cr-C7^alquil-piperazino-CrC7-alquila, tal como 4-metil-, 4-etil- ou 4-isopropil-piperazino-CrC7-alquila, morfolino-Ci-C7-alquila, tiomorfolino-CrC7-alquila, N-piperidin-(2, 3 ou preferivelmente 4)-il-amino, N-Ci-C7-alquil-N-piperidin-ilamino emque piperidinila é ligada por meio de um carbono de anel e é não substituídaou substituída por alquila inferior, por exemplo, N-alquila inferior-N-(1-alquilpiperidina inferior-(2, 3 ou preferivelmente 4)-il)-amino ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenil alquila inferior)-C3-C7-alquinila, tal como 3-(N,N-dimetilamino)-prop-1 -inila;
R5 é hidrogênio ou fenila que é não substituída ou substituídapor uma ou mais, por exemplo até três, partes independentemente selecio-nadas a partir de CrC7-alquila, por exemplo, metila, halo, por exemplo cloroou bromo, hidróxi, CrC7-alcóxi, por exemplo, metóxi e ciano; e
R6 é d-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou especialmente halo-CrC7-alquila, preferivelmente trifluorometila,
ou uma parte da fórmula (B) em que
R7 é fenila que é não substituída ou substituída por uma oumais, por exemplo até três, partes independentemente selecionadas a partirde d-C7-alquila, por exemplo, metila, halo, por exemplo cloro ou bromo, hi-dróxi, CrC7-alcóxi, por exemplo, metóxi e ciano; e
R8 é C3-C8cicloalquila ou especialmente CrC7-alquila, preferivelmente iso-butila;
ou um (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) sal destes.
Muito especialmente, a invenção se refere a um composto dafórmula I em que
a invenção se refere muito preferivelmente a um composto dafórmula I, em que
R1 é hidrogênio,
R2 é hidrogênio ou halo, especialmente cloro,
R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C, é hidrogênio,fenila que é não substituída ou substituída por CrC7-alcóxi, por exemplo me-tóxi,
R9 e .R10-am.bos-rep.cesen.tam hidrogênio,
Xé Nou CH,YéCH,Z é C ou N,Qé
um parte da fórmula (A) em que
R4 é hidrogênio, halogênio, especialmente iodo, fenila que é nãosubstituída ou substituída por halo, por exemplo cloro ou bromo ou ciano; N-[(N-mono- ou N.N-di-ÍCrCy-alquiO-aminoJ-CrCT-alquill-N-CrCy-alquilamino,tais como N-3-[N-(N,N-dimetilamino)-propil-N-metil-amino, N-2-[N-(N,N-dime-tilamino)-etil-N-metil-amino ou N-(N,N-dimetilamino)-metil-N-metil-amino, pir-rolidino-CrC7-alquila, tais como pirrolidinometila, piperidino-CrC7-alquila,tais como piperidinometila, piperazino-Ci-C7-alquila, 4-CrC7-alquilpi-perazino-CrC7-alquila, tais como 4-metil-, 4-etil- ou 4-isopropil-piperazino-d-C7-alquila, N-CrC7-alquil-N-piperidin-ilamino em que piperidinila é ligadapor meio de um carbono de anel e é não substituída ou substituída por alqui-la inferior, por exemplo, N-alquila inferior-N-(1-alquilpiperidina inferior-(2, 3ou preferivelmente 4)-il)-amino ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenilalquila inferior)-C3-C7-alquinila, tal como 3-(N,N-dimetilamino)-prop-1 -inila;R5 é hidrogênio, e
R6 é halo-CrC7-alquila, preferivelmente trifluorometila,ou uma parte da fórmula (B) em que
R7 é fenila que é não substituída ou substituída por d-C7-alquila, por exemplo metila; e
R8 é CrC7-alquila, preferivelmente isobutila;ou um (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) sal destes.
Uma outra modalidade da presente invenção pertence preferi-velmente a um composto da fórmula I em quecada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e d-C7-alquila;
R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio ou arila não substituída ou substituída;
X é N (nitrogênio) ou CH(carbono substituído porJiidrogênio),
YéCH,Z é C ou N eQ é uma parte da fórmula (A) em que
R4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substituída, arilanão substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, cicloalquila nãosubstituída ou substituída, alquila não substituída ou substituída, alquenilanão substituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;
R5 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, aminanão substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída ou hete-rociclila não substituída ou substituída; e
R6 é hidrogênio, cicloalquila não substituída ou substituída oualquila não substituída ou (preferivelmente) substituída;ou uma parte da fórmula (B) em que
R7 é arila não substituída ou substituída ou heterociclila nãosubstituída ou substituída e
R8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marcam a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e
(a) cada um dentre R9 e R10, independentemente do outro, éselecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou
(b) R9 e R10 juntos representam oxo; ou
R1 e R9 juntos formam um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila e RIO representa hidrogênio;
ou um sal desta.
Em tal modalidade, composto da fórmula I são preferidos, emque
cada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e CrC7-alquila;
R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio ou arila não substituída ou substituída;
X é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),Y é CH,
Z é C ou N e
Q é uma parte da fórmula (A) em que
R4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substituída, arilanão substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, alquila nãosubstituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;
R5 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, aminanão substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída ou hete-rociclila não substituída ou substituída; e
R6 é hidrogênio ou alquila substituída;ou uma parte da fórmula (B) em que
R7 é arila não substituída ou substituída e
R8 é alquila ou cicloalquila;
onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marcam a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e
(a) cada um dentre R9 e R10, independentemente do outro, éselecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou
(b) R9 e R10 juntos representam oxo; ou
R1 e R9 juntos formam um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila e R10 representa hidrogênio.
Em tal modalidade, composto da fórmula I são ajnda mais prefe-ridos, em que
cada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e CrC7-alquila;
R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio ou arila não substituída ou substituída;
X é N-(nitrogênio) ou GH (carbono substituído por-hidrogênio),
Y é CH,
Z é C ou N eQ é uma parte da fórmula (A) em que
R4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substituída, arilanão substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, alquila nãosubstituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;
R5 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, aminanão substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída ou hete-rociclila não substituída ou substituída; e
R6 é hidrogênio ou alquila substituída;
ou uma parte da fórmula (B) em que
R7 é arila não substituída ou substituída e
R8 é alquila ou cicloalquila;
onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marcam a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e
(a) cada um dentre R9 e R10, independentemente do outro, e
selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou
(b) R9 e R10 juntos representam oxo; ou
R1 e R9 juntos formam um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila e R10 representa hidrogênio.
Além dos antecedentes, na fórmula I os seguintes significadossão preferidos independentemente, coletivamente ou em qualquer combina-ção ou sub-çombinação:
(a) Y é preferivelmente CH;
(b) R1 é preferivelmente hidrogênio ou halo, preferivelmentecloro ou junto com formas R9 um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-;
(c) R2 é preferivelmente hidrogênio, halo, preferivelmente cloroou Ci-4alquila, preferivelmente metila;
(d)-R3 está preferivelmente ausente, alcoxifenila-inferior ou hi-drogênio, preferivelmente hidrogênio;
(e) R4 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, especialmenteflúor ou iodo, fenila que é não substituída ou substituída por halo, por exem-plo cloro ou bromo ou ciano; N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino)-CrC7-alquila; N-[(N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-amino)-CrC7-alquil]-N-CrC7-alquilamino,tais como N-3-[N-(N,N-dimetilamino)-propil-N-metil-amino, N-2-[N-(N,N-dimetilamino)-etil-N-metil-amino ou N-(N,N-dimetilamino)-metil-N-metil-ami-no, pirrolidino-Ci-C7-alquila, tais como pirrolidinometila, piperidino-CrC7-al-quila, tais como piperidinometila, piperazino-CrC7-alquila, 4-CrC7-alquil-piperazino-CrC7-alquila, tais como 4-metil-, 4-etil- ou 4-isopropil-piperazino-Ci-C7-alquila, N-CrC7-alquil-N-piperidin-ilamino em que piperidinila é ligadapor meio de um carbono de anel e é não substituída ou substituída por alqui-la inferior, por exemplo, N-alquila inferior-N-(1 -alquilpiperidina inferior-(2, 3ou preferivelmente 4)-il)-amino, 4-CrC7-alquilpiperazino- ou N,N-di-(alquilainferior, fenila e/ou fenilalquila inferior)-C3-C7-alquinila, tal como 3-(N,N-dimetilamino)-prop-1 -inila;
(f) R5 é preferivelmente hidrogênio, alcoxifenila inferior, 4-d-C7-alquilpiperazino, N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino)-Ci-C7-alquila, pirrolidino-d-C7-alquila, tais como pirrolidinometila, imidazolila, 2-d-C7-alquil imidazolila,2,4-di(CrC7-alquil)imidazolila, 4-Ci-C7-alquilpiperazino-Ci-C7-alquila; maispreferivelmente hidrogênio;
(g) R6 é preferivelmente trifluorometila ou hidrogênio;
(h) R7 é preferivelmente fenila que é opcionalmente mono- oudissubstituída por Ci-C4-alcóxi, CrC4-alquila, trifluorometila, halo, especial-mente flúor ou cloro, morfolinil CrC4-alquila, di-(CrC4-alquil)amino d-C4-alquila ou CrC4-alquil piperazinil d-C4-alquila;
(i) R8 é preferivelmente CrC7-alquila, mais preferivelmentemetila ou terc-butila ou C3-C4-cicloalquila;
(j) R9 é preferivelmente hidrogênio, Ci-4alquila, preferivelmen-te metila, hidroxila, juntos com R1 formam um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, ou juntos com R10 representam oxo, e
(k)—R-10 é preferivelmente hidrogênioouCi-4alquila,-preferi-velmente metila, ou junto com R9 representa oxo.
Especialmente preferidos são compostos da fórmula I, ou os sais(especialmente farmaceuticamente aceitáveis) destes, novos materiais departida e novos processos mencionados nos exemplos.
Composições Farmacêuticas
A invenção se refere da mesma forma às composições farma-cêuticas que compreendem um composto de fórmula I, para o uso de umcomposto da fórmula I no tratamento terapêutico (em um aspecto mais am-plo da invenção da mesma forma profilático) ou um método de tratamento deuma doença ou distúrbio que depende (especialmente impróprio) da ativida-de de proteína cinase ou responde à modulação, especialmente inibição, deuma tal proteína cinase, especialmente os distúrbios ou doenças menciona-das como preferidas acima, aos compostos para o referido uso e às prepa-rações farmacêuticas e sua fabricação, especialmente para os referidos u-sos. Mais geralmente, preparações farmacêuticas são úteis no caso decompostos da fórmula I, que podem da mesma forma estar presentes naforma de seus sais (especialmente farmaceuticamente aceitáveis), e sãodesse modo uma modalidade da invenção.
Os compostos farmacologicamente ativos da fórmula I podemestar presentes em ou empregados, por exemplo, para a preparação decomposições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz deum composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,como ingrediente ativo junto ou em mistura com um ou mais veículos (mate-riais de veículo) farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, inorgânico ouorgânico, sólido ou líquido).
A invenção se refere da mesma forma a uma composição far-macêutica que é adequada para administração a um animal homeotérmico,especialmente um ser humano (ou em células ou linhagens celulares deriva-das de um animal homeotérmico, especialmente um ser humano, por exem-plo, linfócitos), para o tratamento (isto, em um aspecto mais amplo da inven-ção, da mesma forma incluindo prevenção de (= profilaxia contra)) uma do-ença que responde-à-inibição de—uma—atividade proteína-cinase, com*preendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, preferivelmente em uma quantidade que é eficaz contra a referidadoença, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas administração enteral, tal como nasal, retal ou oral, ou parenteral, talcomo intra-articular, intramuscular ou intravenoso, em animais homeotérmi-cos (especialmente um ser humano), que compreende uma dose terapeu-ticmente eficaz do ingrediente farmacologicamente ativo, sozinho ou juntocom uma quantidade significante de um veículo farmaceuticamente aceitá-vel. A dose do ingrediente ativo depende das espécies de animal homeotér-mico, do peso corporal, da idade e da condição individual, dados farmacoci-néticos individuais, da doença a ser tratada e do modo de administração.
A invenção se refere da mesma forma ao método de tratamentopara uma doença que responde à inibição de uma doença que depende (es-pecialmente imprópria) da atividade de uma proteína cinase; que compreen-de administrar uma quantidade profilaticamente ou especialmente terapeuti-camente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, a um animal, especialmente a um animal homeotérmico, porexemplo um ser humano que, por causa de uma ou mais das doenças men-cionadas, está em necessidade de tal tratamento.
A dose de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste a ser administrado aos animais homeotermicos, porexemplo, os seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal,preferivelmente é de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, maispreferivelmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, aindamais preferivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg/pessoa/dia,dividida preferivelmente em 1-3 doses únicas que podem, por exemplo, serdo mesmo tamanho. Normalmente, crianças recebem a metade da dose doadulto.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 96%, preferivelmente de aproximadamente20% a aproximadamente-95%, do-ingrediente-ativo. Composiçõesfarmacêu^ticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de do-sagem unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drá-geas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida por si própria, por exemplo, por meios deprocessos de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção.
Soluções do ingrediente ativo e da mesma forma suspensões eespecialmente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são preferivel-mente empregadas, isto sendo possível, por exemplo no caso de composi-ções liofilizadas que compreendem o ingrediente ativo sozinho ou junto comum veículo, por exemplo, manitol, para tais soluções ou suspensões a serproduzidas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterili-zadas e/ou compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabili-zantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizadores, sais pararegular a pressão osmótica e/ou tampões e são preparados de uma maneiraconhecida por si própria, por exemplo, por meios de processos de dissolu-ção ou liofilização. As referidas soluções ou suspensões podem compreen-der substâncias de aumento de viscosidade, tal como carboximetilcelulosesódica, carboximetilcelulose, dextrana, polivinilpirrolidona ou gelatina.
Suspensões em óleo compreendem como o componente de óleoos óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos para propósitos de injeção.
Podem ser mencionados como tais ésteres de ácido graxo especialmentelíquidos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeialonga de 8-22, especialmente de 12-22, átomos de carbono, por exemplo,ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácidopalmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênicoou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo, ácido oléico, ácidoelaídico, ácido erúcico, ácido brasídico ou ácido linoléico, se desejado, coma adição de antioxidantes, por exemplo, vitamina E, p-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. O componente de álcool desses ésteres de ácidograxo têm um máximo de 6 átomos de carbono e é um mono- ou poli-hidróxi,por exemplo^-um-mono-, di- ou trihidróxválcoo!,-por exemplo, metanoI,-eta^nol, propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros destes, porém especial-mente glicol e glicerol. Os exemplos seguintes de ésteres de ácido graxo sãoportanto mencionados: oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato deisopropila, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietileno glicerol, Gattefossé,Paris), "Migliol 812" (triglicerídeo de ácidos graxos saturados com um com-primento de cadeia de C8 a C12, Hüls AG, Germany), porém especialmenteóleos vegetais, tais como óleo de caroço de algodão, óleo de amêndoa, a-zeite de oliva, óleo de rícino, óelo de gergelim, óleo de soja e óleo de amen-doim.
As composições de injeção ou infusão são preparadas de ma-neira habitual sob condições estéreis; as mesmas aplicam-se da mesma for-ma para introduzir as composições em ampolas ou frascos e selar os recipi-entes.
Composições farmacêuticas para administração oral podem serobtidas combinando-se o ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejadogranulando-se uma mistura resultante e processando-se a mistura, se dese-jado ou necessário, depois da adição de excipientes apropriados, em com-primidos, núcleos de drágeas ou cápsulas. É da mesma forma possível paraeles serem incorporados em veículos de plástico que permitem para os in-gredientes ativos difundirem-se ou ser liberados em quantidades medidas.
Portadores adequados são especialmente cargas, tais como a-çúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações decelulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de cálcio ou fosfato dehidrogênio de cálcio e aglutinantes, tais como pastas de amido que empre-gam, por exemplo, milho, trigo, arroz ou amido de batata, gelatina, tragacan-to, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/oupolivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tais como os amidossupracitados, e/ou amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, á-gar, ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio. Excipientessão especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo,ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais destes, tal como estearato demagnésio ou-cálGio-e/ou-polietileno glicol. Núcleos de drágeassão-forneckdos com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, sendo empre-gados, inter alia, soluções de açúcar concentradas que podem compreendergoma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titâ-nio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados, ou,para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações decelulose adequadas, tal como ftalato de etilcellulose ou ftalato de hidroxipro-pilmetilcelulose. As cápsulas são cápsulas preenchidas secas feitas de gela-tina e cápsulas seladas macias feitas de gelatina e um plasticizador, tal co-mo glicerol ou sorbitol. As cápsulas preenchidas secas podem compreendero ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo, com cargas, tais co-ou estearato de magnésio e se desejado com estabilizadores. Em cápsulasmacias o ingrediente ativo é preferivelmente dissolvido ou suspenso em ex-cipientes oleosos adequado, tal como óleos graxos, óleo de parafina ou poli-etileno glicóis líquidos, sendo possíveis da mesma forma para estabilizado-res e/ou agentes bacterianos a serem adicionados. Tinturas ou pigmentospodem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas paraas coberturas de cápsula, por exemplo, para propósitos de identificação oupara indicar doses diferentes de ingrediente ativo.
Um composto da fórmula I pode da mesma forma ser emprega-do em vantagem em combinação com outros agentes antiproliferativos. Taisagentes antiproliferativos incluem, porém não são limitados a inibidores dearomatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de to-poisomerase II; agentes ativos de microtúbulo; os agentes de alquilação;inibidores de histone desacetilase; compostos que os processos de diferen-ciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores demTOR; antimetabolitos antineoplasticos; compostos de platina; compostosde alvejamento/diminuição de uma proteína ou atividade de lipídeo cinase etambém compostos antiangiogenicos; compostos que alvejam, diminuem ouinibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gona-dorelina; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfo-natos; modifieadores de resposta biológiear-antieorpos antiproliferativoSr ini-bidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibido-res de telomerase; inibidores de proteassoma; agentes empregados no tra-tamento de malignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuemou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; e temozolomida (TE-MODAL®).
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), compos-tos de fórmula I podem ser empregados em combinação com terapias paraleucemia padrão, especialmente em combinação com terapias empregadaspara o tratamento de AML. Em particular, compostos de fórmula I podem seradministrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesiltransferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais comoDaunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idar-rubicina, Carboplatina e PKC412.
A estrutura dos agentes ativos identificada por nos. de código,nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição atual do com-pêndio padrão "The Merck Index" ou da base de dados, por exemplo, Paten-tes Internationais (por exemplo, Publicações Mundiais IMS).
Os compostos supracitados que podem ser empregados emcombinação com uma composto da fórmula I, podem ser preparados e ad-ministrados como descrito na técnica tal como nos documentos citados aci-ma.
Um composto da fórmula I pode ser empregado da mesma for-ma em vantagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos,por exemplo, a administração de hormônios ou especialmente radiação.
Um composto de fórmula I pode em particular ser empregadocomo um radiossensibilizador, especialmente para o tratamento de tumoresque exibem sensibilidade inferior à radioterapia.
Por "combinação", é pretendido uma combinação fixa em umaforma de unidade de dosagem, ou um kit de partes para a administraçãocombinada onde um composto da fórmula I e um par de combinação podemser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamentedentro deintervalos-detempo que especialmente-permitem-que os pares decombinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergístico.oufazendo-se uso de horários de administração que representam qualquercombinação destes. Por exemplo, combinações podem estar da mesmaforma presentes na forma de um /c/f de partes, isto é, um produto que permi-te a administração simultânea, seqüencial e/ou independente de pelo menosum composto da fórmula I e um ou mais pares de combinações, por exem-pio, selecionados dos agentes antiproliferativos mencionados acima.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limi-tar o escopo desta.
Temperaturas são medidas em graus Célsius. A menos que deoutra maneira indicado, as reações ocorrem em temperatura ambiente.
Condições de TLC: Os valores de Rf que indicam a relação dadistância movida por cada substância à distância movido pela frente de elu-ente são determinado em placas de camada fina de sílica-gel, placas de TLCde 5 x 10 cm, sílica-gel F254 (Merck, Darmstadt, Germany) por cromatografiade camada fina empregando os sistemas de solvente indicados abaixo.
Condições de HPLC analítica:
Sistema 1
Gradiente linear CH3CN a 20-100% em 5 minutos + 1,5 minutoCH3CN a 100% (TFA a 0,1%); detecção em 215 nm, taxa de fluxo 1 mL/mina 30°C. Coluna: Nucleosil 100-3 C18 (70 x 4,0mm)
Sistema 2
Gradiente linear CH3CN a 5-95% em 2,20 minutos + 0,5 minutoCH3CN a 95% (TFA a 0,1%); detecção em 215 nm, taxa de fluxo 2 mL/min a35°C. Coluna: Sun Fire (waters) 3,5um C18 (3,0x20mm)
Sistema 3
Gradiente linear CH3CN a 5-100% em 8 minutos + 1,8 minutoCH3CN a 100% (HCOOH a 0,1%); detecção em 215 nm, taxa de fluxo 2mL/min a 40°C. Coluna: XERRA-MS (waters) 5um C18 (50 x 4,6mm)
Sistema 4
Gradiente linear CH3CN a 20-100% em 5 minutos + 1 minuto—GH3CN a 100%-(-TFA a 0,1%)rdeteeção em 215-nm-taxa de fluxo-1-mL/mina 30°C. Coluna: Nucleosil 100-3 C18 (70 x 4,0mm)Abreviações e Acrônimos:
ACN Acetonitrila (CH3CN)
AcOH Ácido acético
salmoura solução saturada de NaCI em água
f-Bu3P tri-íerc-òuí/7fosfina
cone. Concentrado
Cul iodeto de cobre(l)
DCM diclorometano(CH2CI2)
DIEA Diisopropiletilamina
DMAP 4-(dimetilamina)piridina
DMF dimetilformamida
DMP 1 .S-dimetil-SAõ.e-tetraidro-a-O H)-pirimidinona
DMSO dimetilsulfóxido
equiv equivalente(s)
Et3N trietilamina
Et2NH dietilamina
Et20 éter de dietila
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
h hora(s)
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
L litro(s)
Me metila
MeOH metanol
ml_ mililitro(s)
min minuto(s)
MPLC cromatografia líquida de média pressão
MS espectro de massa
RMN Ressonância Magnética Nuclear
NMP1 metil-2-pirrolidona
PdCI2(dppf)2 [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)
Pd(PhCN)2CI2 cloreto de bis(benzonitrila)paládio(ll)<table>table see original document page 67</column></row><table>
Exemplo 1: 2-(4-lmidazof4,5-c1piridin-1-il-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenill-aceta-mida
DIEA (0,15 mL, 0,87 mmol, 4,0 equiv) é adicionado em gotas auma mistura fria (0°C) de ácido (4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-fenil)-acético(55 mg, 0,22 mmol), 3-aminobenzotrifluoreto (39 mg, 0,24 mmol, 1,1 equiv) eTBTU (77 mg, 0,24 mmol, 1,1 equiv) em DMF (0,5 mL). A mistura de reaçãoé permitida aquecer em temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, dilu-ída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03,H20 e salmoura. A fase orgânica é secada (Na2S04), filtrada e concentradaem vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(CH2CI2/MeOH, 94:6) para proporcionar o composto do título como um sólidobranco: ES-EM: 397,0 [M+H]+; pico único a tR = 3,52 minutos (Sistema 1);
Rf = 0,18 (CH2CI2/MeOH, 94:6).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa-1^1^Áeido-(4-imidazoF4,5-clDiridin-1-il-feniiy-aGéti
Uma mistura de éster de metila de ácido (4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-fenil)-acético (0,349 g, 1,31 mmol) e uma solução aquosa de 6 N de HCI(3,5 ml_) é agitada e refluxada durante 3 horas. A mistura é permitida resfriarem temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer o sal ácidoclorídrico do composto do título: ES-EM: 254,0 [M+H]+; pico único atR= 1,20minuto (Sistema 1).
Etapa 1.2: Ester de metila de ácido (4-imidazor/4,5-c1piridin-1-il-fenil)-acético
Uma mistura de éster de metila de ácido [4-(3-amino-piridin-4-ilamino)-fenil]-acético (0,356 g, 1,39 mmol) e ortoformiato de trietila (9,2 ml_,55,4 mmols, 40 equiv) é agitada e refluxada durante 2 horas. A mistura re-sultante é permitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada em vá-cuo para fornecer o composto do título como um sólido bege: ES-EM: 268,1[M+H]+; pico único atR= 2,03 minutos (Sistema 1).
Etapa 1.3: Éster de metila de ácido [4-(3-amino-piridin-4-ilamino)-fenill-acético
Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-piridina (0,500 g, 3,06 mmols)(LANCASTER) e ácido (4-amino-fenil)-acético (0,467 g 3,06 mmols) (Aldrich)em MeOH/dioxano (10 ml_, 1/1 v/v) é agitada e refluxada durante 6 horas.A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada emvácuo para proporcionar éster de metila de ácido [4-(3-nitro-piridin-4-ilamino)-fenil]-acético cru. Uma suspensão do éster cru (0,569 g) e Ni deRaney (~ 0,140 g) em MeOH (15 mL) é agitada durante 21 horas em tempe-ratura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação éfiltrada através de uma almofada de Celite e concentrada. Trituração do re-síduo em CH2CI2 proporciona o composto do título como um sólido bege:ES-EM: 258,0 [M+H]+: pico único atR = 2,54 minutos (Sistema 1).
Exemplo 2: 2-(4-lmidazor4,5-c1piridin-1 -il-fenil)-N-í4-(4-metil-piperazin-1 -ilme-til)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenilami-na (vide WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 506,9 [M-H]"; pico úni-co atR=2,32 minutos-(Sistema 1)
Exemplo 3: N-(3'-Cloro-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazoí4.5-c1piridin-1 -il-fenil)-acetamidaO composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se 3'-cloro-2-trifluorometil-bifen-4-ilamina. Composto dotítulo: ES-EM: 507,2 [M]+; pico único a tR = 4,39 minutos (Sistema 1); Rf =0,10 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 3.1: 3'-Cloro-2-trifluorometil-bifenil-4-amina
Uma mistura de 5-amino-2-bromobenzotrifluoreto (Produtos deDakwood, Inc.) (500 mg, 2,1 mMoIs), ácido 3-clorofenilborônico (970 mg, 6,2mMoIs, 3 equiv) (Aldrich), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,018 mMol, 0,03 equiv),Na2C03 (solução de 2 M em H20, 5 ml_, 10 mMoIs, 4,76 equiv) e tolueno (14ml_) é agitado em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação é permitidaresfriar em temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celi-te, lavando o massa filtrante com CH2C!2 e H20= As camadas são separadase a fase aquosa é extraída com CH2CI2 (2 x 60 ml_). A fase orgânica combi-nada é lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada emvácuo. Purificação por MPLC (CH3CN/H20/TFA) do material cru proporcionao composto do título: EM: 270,0 [M-2]~; HPLC DW = 4,9.
Exemplo 4: N-(3'-Bromo-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo[4,5-c1piridin-1-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se 3'-bromo-2-trifluorometil-bifen-4-ilamina (vide etapa3.1). Composto do título: ES-EM: 552,8 [M+H]+; pico único atR = 4,50 minutos(Sistema 1); Rf = 0,10 (CH2CI2/MeOH, 94:6).
Exemplo 5: N-(4-í(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino1-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-imidazor4,5-c1piridin-1-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se 4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-3-trifluoro-metil-fenilamina. Composto do título: ES-EM: 511,0 [M+H]+; pico único a tR =2,72 minutos (Sistema 1); Rf = 0,12 (CH2CI2/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).
O material de partidaé preparado-comosegue:
Etapa 5.1:4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-aminol-3-trifluorometil-fenilamina
Uma suspensão de N,N,N'-trimetil-N'-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-propanò-1,3-diamina (1 g, 3,28 mmols) e Ni de Raney (~ 0,300 g) emMeOH (20 ml_) é agitada durante 2 horas e 40 minutos em temperatura am-biente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada a-través de uma almofada de Celite e concentrada para proporcionar o com-posto do título como um óleo marrom: ES-EM: 276,2 [M+H]+; pico único atR =1,30 minuto (Sistema 1).
Etapa 5.2: N,N,N'-Trimetil-N'-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-propano-1,3-diami-na
Uma mistura de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoreto (ALFA ACSAR)(1 g, 3,70 mmols) e N,N,N'-trimetilpropilenodiamina (ALDRICH) (0,65 ml_,4,40 mmols, 1,2 equiv) é agitada em um tubo selado a 130°C durante 18horas. A mistura de reação é permitida resfriar em temperatura ambiente,triturada com Et20 e filtrada. O filtrado é concentrado para produzir o com-posto do título como um óleo amarelo. O resíduo no filtro é purificado porcromatografia de coluna em sílica (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 97:3) paraproporcionar uma quantidade adicional do composto do título por um rendi-mento combinado: ES-EM: 306,1 [M+H]+; Rf = 0,30 (CH2CI2/MeOH + 1% deNH3aq, 97:3).
Exemplo 6: N-{4-f(2-Dimetilamino-etil)-metil-aminol-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-imidazor4.5-c1piridin-1-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se 4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenilamina. Composto do título: ES-EM: 497,0 [M+H]+; pico único a tR = 2,53minutos (Sistema 1); Rf = 0,12 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 6.1:4-í(2-Dimetilamino-etil)-metil-aminol-3-trifluorometil-fenilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 5.1porém começando com 4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-3-trifluorometil-anilina. Composto do título: ES-EM: 262,3 [M+H]+; pico único a tR = 1,20 mi-nuto-(Sistema-l-).
Etapa 6.2: N.N,N'-Trimetil-N'-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-etano-1.2-diamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 5.2,porém empregando-se N,N,N'-trimetiletilenodiamina (Fluka). Composto dotítulo: ES-EM: 292,1 [M+H]+; tR = 3,19 minutos (Sistema 1); Rf = 0,19 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Exemplo 7: N-(3'-Bromo-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazor4,5-blpiridin-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se 3'-bromo-2-trifluorometil-bifen-4-ilamina e ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético. Composto do título: ES-EM: 552,8[M+H]+; tR = 5,24 minutos (Sistema 1); Rf = 0,20 (CH2CI2/MeOH, 96:4).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 7.1: Ácido (4-imidazor4,5-b1piridin-3-il-fenil)-acético
Procedimento A
O composto do totulo e preparado como decrito na etapa 1.1,porém empregando-se éster de metila de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético. Composto do título: ES-EM: 254,0 [M+H]+; tR = 2,35 minutos(Sistema 1).
Procedimento B
Uma mistura de ácido 4-iodofenilacético (400 mg, 1,53 mmol), 4-azabenzimidazol (273 mg, 2,29 mmols, 1,5 equiv), trans.trans-dibenzili-denoacetona (17,9 mg, 0,0763 mmol, 0,05 equiv) 1,10-fenantrolina (303 mg,1,53 mmol), complexo de trifluorometanossulfonatobenzeno de cobre (I)(19,2 mg, 0,0763 mmol, 0,05 equiv) e Cs2C03 (547 mg, 1,68 mmol) em xile-no (1,5 ml_) é agitada durante 80 horas a 125°C. A mistura de reação é per-mitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduoé dissolvido em uma solução aquosa de NaOH de 1N e extraída com EtOAc.
A camada aquosa é tornada acídica por adição de uma solução aquosa deHCI de 1N e extraída com CH2CI2. A fase orgânica é secada (Na2S04), filtra-da e concentrada. O resíduo é purificado por MPLC de fase reversa(CH3CN/H20/TFA) para fornecer o composto do título.
Etapa-7-2f-Éster-de metila"de-áGido-(4-imidazQl:4T5-blpiridin-3-il-fenil)-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 1.2porém empregando éster de metila de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético. Composto do título: ES-EM: 268,0 [M+H]+; tR = 3,20 minutos(Sistema 1).
Etapa 7.3: Ester de metila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-fenin-acético
Uma suspensão de éster de metila de ácido [4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenil]-acético (2 g, 9,50 mmols) e Ni de Raney (~ 0,600 g) em MeOH(40 mL) é agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, sob uma at-mosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almo-fada de Celite e concentrada para proporcionar o composto do título comoum sólido cinzento: ES-EM: 258,0 [M+H]+; tR = 2,30 minutos (Sistema 1); Rf =0,15 (Hexano/EtOAc, 1:1).
Etapa 7.4: Éster de metila de ácido f4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenill-acéticoUma mistura de 2-c!oro-3-n!tro-pindina (5,0 g, 31,4 mmols), áci-do (4-amino-fenil)-acético (4,75 g, 31,4 mmols) e uma solução de 4 N de HCIem dioxano (7,85 mL, 31,4 mmols) em MeOH/dioxano (100 mL; 1:1, v/v) éagitada e refluxada durante 30 horas. Ácido (4-amino-fenil)-acético (4,75 g31,4 mmols) é adicionado e a mistura de reação é agitada e refluxada duran-te 18 horas adicionais. A mistura de reação é permitida resfriar em tempera-tura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc,lavado com uma solução aquosa saturada de NaHC03, secada (Na2S04),filtrada e concentrada. Purificação do produto cru por cromatografia de colu-na em sílica-gel (Hexano/EtOAc, 85:15 -> 60:40) fornece o composto do títu-lo como um sólido vermelho: ES-EM: 288,0 [M+H]+; tR = 4,71 minutos (Siste-ma 1): Rf = 0.20 (Hexano/EtOAc. 4:1).
Etapa 7.5: 3'-Bromo-2-trifluorometil-bifenil-4-amina
O composto do título é preparado como descrito no Ex. 3 (etapa3.1) para 1-(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetilamino-butila-mino)-pirimidin-4-ilóxiJ-2-metil-fenil}-uréia, porém empregando-se ácido 3-bromofenilborônico (Aldrich). O composto do título: EM: 315,9 [M-1]"; HPLCDtRet=4,9; Rf=0,16 (hexano/EtOAc, 4:1).
Exemplo 8: 2-(4-lmidazor4,5-b1piridin-3-il-fenil)-N-í4-(4-metil-piperazin-1 -ilme-til)-3-trifluorometil-fenin-acetamidaO composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa7.1) e 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (vide WO03/099771). Composto do título: ES-EM: 509,0 [M+H]+; tR = 3,07 minutos(Sistema 1); Rf = 0,10 (CH2CI2/MeOH, 9:1).
Exemplo 9: N-í4-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-2-(4-imidazof4,5-blpiridin-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa7.1) e 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (vide WO03/099771). Composto do título: ES-EM: 523,0 [M+H]+; pico único a tR= 3,00minutos (Sistema 1); Rf = 0,12 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 95:5).
Exemplo 10: 2-(4-!midazor4,5-blpiridin-3-i!-feni!)-N-r4-(4-isopropi!-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenin-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa7.1) e 4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (vide WO03/099771). Composto do título: ES-EM: 537,0 [M+H]+; pico único a tR = 3,08minutos (Sistema 1); Rf = 0,12 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 95:5).
Exemplo 11: N-(4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-aminol-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-imidazor4,5-b1piridin-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa7.J_)_e^4(3~di^ (Etapa 5.1). Composto do título: ES-EM: 511,0 [M+H]+; pico único atR= 3,33 mi-nutos (Sistema 1).
Exemplo 12: 2-(4-lmidazo[4.5-blpiridin-3-il-fenil)-N-(4-iodo-3-trifluorometil-fe-nil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,—pôrém-empregando-se-áeido-(4-imidazo[4^7.1) e 4-iodo-3-trifluorometil-fenilamina. Composto do título: ES-EM: 522,7[M+H]+; pico único a tR= 4,72 minutos (Sistema 1); Rf = 0,25 (CH2CI2/MeOH,95:5).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 12.1: 4-lodo-3-trifluorometil-fenilamina
Uma suspensão de 1-iodo-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (videWO 00/09495) (0,500 g, 1,58 mmol) e Ni de Raney (-0,100 g) em MeOH(10 ml_) é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente sob uma at-mosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almo-fada de Celite e concentrada para proporcionar o composto do título comoum sólido marrom: ES-EM: 285,8 [M-H]"; pico único atR= 4,49 minutos (Sis-tema 1); Rf = 0,33 (Hexano/CH2CI2, 2:3).
Exemplo 13: N-(4'-Ciano-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazor4.5-blpiridin-3-il-fenil)-acetamida
Uma mistura de ácido 4-cianofenilborônico (62 mg, 0,42 mmol,2 equiv) em EtOH (0,2 mL) é adicionada em gotas a uma mistura de 2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-(4-iodo-3-trifluorometil-fenil)-acetamida (E-xemplo 12) (110 mg, 0,21 mmol), PdCI2(dppf)2 (5 mg, 0,01 mmol, 0,03 e-quiv), Na2C03 (solução de 2 M em H20, 0,42 mL, 0,84 mmol, 4 equiv) emtolueno (1 mL) em refluxo. A mistura de reação é agitada em refluxo durante1 hora, é permitida resfriar em temperatura ambiente e é diluída com EtOAce H20. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com EtOAc. Afase orgânica combinada é lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtradae concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2CI2/MeOH, 96:4) fornece o composto do título como um sólido bran-co: ES-EM: 495,9 [M-H]"; pico único a tR= 4,68 minutos (Sistema 1); Rf = 0,15(CH2CI2/MeOH, 96:4).
Exemplo 14: 2-(4-lmidazoí4.5-blpiridin-3-il-fenil)-N-(4'-metóxi-5-trifluorometil-bifen-3-il)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa7vl-)-e-4'-metóxi-5-trifluorometil-bif502,9 [M+H]+; tR= 5,00 minutos (Sistema 1); Rf = 0,21 (Hexano/EtOAc, 1:4).
O material de partida é preparado como segue:Etapa 14.1: 4'-Metóxi-5-trifluorometil-bifen-3-ilamina
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 13,porém empregando-se 3-amino-5-bromobenzotrifluoreto (RYAN SCIENTI-FIC) e ácido 4-metoxifenilborônico (Aldrich). Composto do título: ES-EM:266,0 [M-H]"; pico único a tR = 4,61 minutos (Sistema 1); Rf = 0,20 (Hexa-no/EtOAc, 3:1).
Exemplo 15: 2-(4-lmidazoí4,5-blpiridin-3-il-fenil)-N-(4-ímetil-(1 -metil-piperidin-4-il)-aminol-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa7.1) e 4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-3-trifluorometil-fenilamina. Com-posto do título: ES-EM: 523,0 [M+H]+; pico único a tR = 3,33 minutos (Sistema1); R, = 0,18 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 15.1: 4-rMetil-(1-metil-piperidin-4-il)-aminol-3-trifluorometil-fenilamina
Uma suspensão de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-(4-nitro-2-trifluo-rometil-fenil)amina (0,812 g, 2,56 mmols) e Pd/C (10%) (0,200 g) em EtOH(20 mL) é agitada durante 1 hora e 25 minutos em temperatura ambiente,sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através deuma almofada de Celite e concentrada para proporcionar o composto do títu-lo como um óleo amarelo: ES-EM: 288,1 [M+H]+; pico único atR= 1,50 minu-tos (Sistema 1).
Etapa 15.2: Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)amina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 5.2,porém empregando-se 1-metil-4-(metilamino)-piperidina (Aldrich). Compostodo título: ES-EM: 318,0 [M+H]+; pico único a tR = 3,44 minutos (Sistema 1);
Rf = 0,42 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 95:5).
Exemplo 16: 2-(2-Cloro-4-imidazoí4.5-b1piridin-3-il-fenil)-N-f4-(4-isopropil-pi-perazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
0-eomposto-do-título-é-preparado-Gomo-desGrito-no-exemplo-Vporém empregando-se ácido (2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético e 4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (videWO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 570,9 [M+H]+; pico único atR =3,46 minutos (Sistema 1); Rf = 0,26 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 16.1: Ácido (2-cloro-4-imidazor4,5-b1piridin-3-il-fenil)-acético
Uma mistura de éster de etila de ácido (2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (0,325 g, 1,03 mmol), solução aquosa de 0,5 N deLiOH (2 ml_) e THF (2 ml_) é agitada durante 1 hora a 40 °C. A mistura dereação é permitida resfriar em temperatura ambiente e em seguida acidifica-da por adição de solução aquosa de HCI de 0,5 N. O precipitado resultante écoletado por filtração a vácuo para fornecer o composto do título como umsólido branco: ES-EM: 288,0 [M+H]+; pico único a tR = 3,00 minutos (Sistema 1).
Etapa 16.2: Éster de etila de ácido (2-cloro-4-imidazo[4,5-blpiridin-3-il-feniD-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 1.2,porém empregando-se éster de etila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-2-cloro-fenil]-acético. Composto do título: ES-EM: 316,1 [M+H]+; pico único atR = 4,24 minutos (Sistema 1); Rf = 0,16 (Hexano/EtOAc, 1:1).
Etapa 16.3: Éster de etila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-2-cloro-fenill-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 7.3,porém empregando-se éster de etila de ácido [2-cloro-4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenil]-acético e EtOH como o solvente. A mistura de reação é agita-da durante 22 horas em temperatura ambiente. Composto do título: ES-EM:306,1 [M+H]+; pico único a tR = 3,06 minutos (Sistema 1); Rf = 0,16 (Hexa-no/EtOAc, 1:1).
Etapa 16.4: Éster de etila de ácido í2-cloro-4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenill-acético
Uma mistura de 2-cloro-3-nitro-piridina (0,600 g, 3,80 mmols)(-Aldrieh)-e-ésterde etila-de-áGido--(4-amino-2-Gloro4enil)=aGético (vide WO97/21665) (0,800 g 3,80 mmols) em EtOH/dioxano (20 ml_; 1:1, v/v) é agita-da e refluxada durante 72 horas. A mistura é permitida resfriar em tempera-tura ambiente e concentrada em vácuo. O material cru é purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel (Hexano/EtOAc, 7/3) para proporcionarum sólido vermelho, que em trituração com Et20 fornece o composto do títu-lo como um sólido laranja: ES-EM: 336,0 [M+H]+; pico único a tR = 5,59 minu-tos (Sistema 1); Rf = 0,39 (Hexano/EtOAc, 7:3).
Exemplo 17: 2-(2-Cloro-4-imidazor4,5-blpiridin-3-il-fenil)-N-r4-(4-metil-pipera-zin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acé-tico (Etapa 16,1) e 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina(vide WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 542,9 [M+H]+; pico únicoa tR = 3,31 minutos (Sistema 1); Rf = 0,16 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
Exemplo 18: 2-(2-Cloro-4-imidazof4.5-blpiridin-3-il-fenil)-N-r4-(4-etil-pipera-zin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenin-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acé-tico (Etapa 16.1) e 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (vi-de WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 556,9 [M+H]+; pico único atR= 3,36 minutos (Sistema 1); Rf = 0,13 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
Exemplo 19: 2-(2-Cloro-4-imidazor4.5-blpiridin-3-il-fenil)-N-(4-r(3-dimetilami-no-propil)-metil-aminol-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acé-tico (Etapa 16.1) e 4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa 5.1). Composto do título: ES-EM: 544,9 [M+H]+; pico únicoa tR = 3,66 minutos (Sistema 1); Rf = 0,28 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq,9:1).
Exemplo 20: 2-(4-Benzoimidazol-1 -il-fenil)-N-r4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil-acetamida.
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético e 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (vide WO 03/099771). Compos-to do título: ES-EM: 508,0 [M+H]+; pico único a tR = 2,84 minutos (Sistema 1);Rf = 0,10 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 20.1: Ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético
Procedimento A
O composto do título é preparado como descrito na etapa 1.1,porém empregando-se éster de metila de ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético. O composto do título: ES-EM: 253,1 [M+H]+; pico único a tR = 2,36minutos (Sistema 1).
Procedimento B
Uma mistura de éster de metila de ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético (0,535 g, 2,01 mmols), uma solução aquosa de LiOH (1 N, 2ml_, 2,00 mmol) e THF (2 ml_) é agitada durante 3 horas a 45 °C. A misturade reação é permitida resfriar em temperatura ambiente e acidificada em pH5 por adição de HCI aquoso de 0,5 N. O precipitado branco resultante é cole-tado por filtração a vácuo para fornecer o composto do título: ES-EM: 253,1[M+H]+; pico único atR= 2,36 minutos (Sistema 1).
Procedimento C
Uma mistura de ácido 4-iodofenilacético (4,4 g, 16,8 mmols),benzoimidazol (2,98 g, 25,2 mmols, 1,5 equiv), trans.trans-dibenzilidenoace-tona (197 mg, 0,840 mmol, 0,05 equiv) 1,10-fenantrolina (3,33 g, 16,8 mmols),complexo de trifluorometanossulfonatobenzeno de cobre (I) (211 mg, 0,840mmol. 0.05 eauiv) e Cs?C03 (6 q, 18,5 mmols) em xileno (12 ml_) é agitadadurante 88 horas a 125°C. A mistura de reação é permitida resfriar em tem-peratura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em umsolução aquosa de NaOH de 1N e extraído com EtOAc. A camada aquosa étornada acídica por adição de uma solução aquosa de HCI de 1N . O precipi-tado resultante (batelada 1) é coletado por filtração a vácuo. A fase aquosa étrada. O resíduo (batelada 2) é combinado com a batelada 1 e triturado emEt20 para proporcionar 3,58 g do composto do título.Etapa 20.2: Ester de metila de ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 1.2,porém empregando-se éster de metila de ácido [4-(2-amino-fenilamino)-fenil]-acético. O composto do título: ES-EM: 267,1 [M+H]+; pico único atR =3,00 minutos (Sistema 1).
Etapa 20.3: Éster de metila de ácido [4-(2-amino-fenilamino)-fenil1-acético
Uma suspensão de éster de metila de ácido [4-(2-nitro-fenilamino)-fenil]-acético (0,700 g, 2,45 mmols) e Pd/C (10%) (0,240 g) emMeOH (20 ml_) é agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, sobuma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de umaalmofada de Celite e concentrada para proporcionar o composto do títulocomo um óleo preto: ES-EM: 257,1 [M+H]+; pico único a tR = 3,04 minutos(Sistema 1).
Etapa 20.4: Éster de metila de ácido í4-(2-Nitro-fenilamino)-fenill-acético
Uma mistura de ácido [4-(2-nitro-fenilamino)-fenil]-acético (1,0 g,3,68 mmols) e HCI cone. (0,4 ml_) em MeOH (20 ml_) é agitada e refluxadadurante 1 hora, permitida resfriar em temperatura ambiente e concentradaem vácuo. O resíduo é diluído com CH2Cl2, lavado com uma solução satura-da aquosa de NaHC03, H20 e salmoura, em seguida secada (Na2S04), fil-trada e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel(Hexano/EtOAc, 4:1) do produto cru proporciona o composto do título comoum óleo vermelho: ES-EM: 287,0 [M+H]+; pico único atR = 5,01 minutos (Sis-tema 1); Rf = 0,20 (Hexano/EtOAc, 4:1).
Etapa,2Q.5: ÁcidoJ4-(2-nitro-fenilamino)-fenill-acético
Uma mistura de 2-nitrofluorobenzeno (1,5 ml_, 14,2 mmols, 1,5equiv) (Aldrich), ácido 4-aminofenilacético (1,44 g, 9,5 mmols) e KF (0,550 g,9,5 mmols) é agitada a 170°C durante 16 horas em um tubo selado. A mistu-ra de reação é permitida resfriar em temperatura ambiente em seguida, tritu-rada em CH2CI2/MeOH (95:5) e filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduoé purificado por eromatografia de coluna em sílica gel (GH2GI2/MeOH(95:5) para fornecer o composto do título como um sólido vermelho: ES-EM:273,0 [M+H]+; pico único a tR = 4,44 minutos (Sistema 1); Rf = 0,20 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Exemplo 21: 2-(4-Benzoimidazol-1 -il-fenil)-N-(4-fmetil-(1 -metil-piperidin-4-il)-aminol-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético (Etapa 20.1)e 4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa 15.1).
Composto do título: ES-EM: 522,0 [M+H]+; pico único a tR = 3,15 minutos(Sistema 1); Rf = 0,19 (CH2CI2/MeOH + 1 % de NH3aq, 9:1).
Exemplo 22: 2-(4-Benzoimidazol-1 -il-fenil)-N-(4-f(3-dimetilamino-propil)-metil-aminol-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético (Etapa 20.1)4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa5,1). Composto do título: ES-EM: 510,0 [M+H]+; pico único atR= 3,12 minutos(Sistema 1); Rf = 0,14 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
Exemplo 23: 2-(4-Benzoimidazol-1 -il-fenil)-N-(4-f(2-dimetilamino-etil)-metil-aminol-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético (Etapa 20.1)e 4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa 6.1).
Composto do título: ES-EM: 496,0 [M+H]+; pico único a tR = 3,00 minutos(Sistema 1); Rf = 0,14 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
Exemplo 24: 2-(4-Benzoimidazol-1 -il-fenil)-N-(4'-ciano-2-trifluorometil-bifen-4-il)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-benzoimidazol-1-il-fenil)-acético (Etapa 20.1)e 4'-amino-2'-trifluorometil-bifenil-4-carbonitrila. Composto do título: ES-EM:496,9 [M+H]+; pico único atR = 4,37 minutos (Sistema 1); Rf = 0,12 (CH2CI2/MeOH, 96:4).
OmateriaLde-partida Aj^Qaradocomo segue:
Etapa 24.1:4'-amino-2'-trifluorometil-bifenil-4-carbonitrila
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 13,porém empregando-se 5-amino-3-bromobenzotrifluoreto (OAKWOOD PRO-DUCTS; Inc.) e 1,5 equiv de ácido 4-cianofenilborônico (MATRIZ SCIENTI-FIC). Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (Hexano/EtOAc,4:1) fornece o composto do título como um sólido branco: ES-EM: 262,0 [M-H]"; pico único a tR = 4,37 minutos (Sistema 1); Rf = 0,09 (Hexano/EtOAc,4:1).
Exemplo 25: 2-(4-r5-(4-Metóxi-fenil)-benzoimidazol-1 -il]-fenil}-N-f4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido {4-[5-(4-metóxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenil}-acético e 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (WO03/099771). Composto do título: ES-EM: 613,9 [M+H]+; pico único a tR= 3,56minutos (Sistema 1); Rf = 0,10 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 25.1: Ácido (4-r5-(4-metóxi-fenil)-benzoimidazol-1-ill-fenil)-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 20.1(Procedimento B), porém empregando-se éster de etila de ácido {4-[5-(4-metóxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenil}-acético. O composto do título: ES-EM:359,3 [M+H]+; pico único a tR = 3,60 minutos (Sistema 1); Rf = 0,26(CH2CI2/MeOH + 1 % NH3aq, 9:1).
Etapa 25.2: Éster de etila de ácido (4-f5-(4-metóxi-fenil)-benzoimidazol-1-ill-feniP-acético
Uma mistura de éster de etila de ácido [4-(5-bromo-benzoimi-jdazol-M)-fenil]-acético (0,300 g, 0,84 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico(0,152 g, 1,00 mmol, 1,2 equiv), PdCI2(dppf) (18 mg, 0,025 mmol, 0,03 e-quiv), Na2C03 (solução de 2M em H20, 1,7 ml_, 3,34 mmols, 4 equiv) emtolueno/EtOH (12 mL; 5:1, v/v) é agitada e refluxada durante 2 horas. Depoisda adição adicional de ácido de borônico (0,100 g, 0,66 mmol) em EtOH (1mL), a mistura de reação é agitada e refluxada durante 30 minutos, permitidavés de uma almofada de Celite. As camadas são separadas e a fase aquosaé extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com salmoura,secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por cromato-grafia de coluna em sílica-gel (Hexano/EtOAc, 3:1) fornece o composto dotítulo como um sólido amarelo: ES-EM: 387,1 [M+H]+; pico único atR = 4,27minutos (Sistema 1); Rf = 0,24 (Hexano/EtOAc, 3:1).
Etapa 25.3: Ester de etila de ácido [4-(5-bromo-benzoimidazol-1-il)-fenill-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 1.2,porém empregando-se éster de etila de ácido [4-(2-amino-4-bromo-fenilamino)-fenil]-acético. O composto do título: ES-EM: 361,0 [M+2]+; picoúnico a tR = 4,16 minutos (Sistema 1).
Etapa 25.4: Éster de etila de ácido í4-(2-amino-4-bromo-fenilamino)-fenill-acético
Uma suspensão de éster de etila de ácido [4-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-fenil]-acético (1,0 g, 2,64 mmols) e Ni de Raney (-0,300 g) emEtOH (20 ml_) é agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente, sobuma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de umaalmofada de Celite e concentrada. Purificação por cromatografia de colunaem sílica-gel (Hexano/EtOAc, 7:3) do produto cru proporciona o composto dotítulo como um sólido rosa pálido: ES-EM: 351,0 [M+2]+; pico único atR = 4,82minutos (Sistema 1); Rf = 0,16 (Hexano/EtOAc, 7:3).
Etapa 25.5: Éster de etila de ácido [4-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-fenil1-acético
Uma mistura de 1-bromo-4-flúor-3-nitrobenzeno (MATRIZ SCI-ENTIFIC) (10.7 g. 48.7 mmols) e éster de etila de ácido 4-aminofenilacético(8,7 g, 48,7 mmols) em NMP (50 ml_) é agitada durante 48 horas a 110 °C. Amistura de reação é permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída comEtOAc e H20. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída comEtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com salmoura, secada(Na2S04), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna em—síliGa-gel (Hexano/EtOAG,-4^1-) do produto-cru-proporciona-o composto-do-título como um óleo laranja: ES-EM: 380,9 [M+2]+; pico único a tR = 5,75 mi-nutos (Sistema 1); Rf = 0,27 (Hexano/EtOAc, 4:1).Exemplo 26: N-r4-(3-Dimetilamino-prop-1 -inil)-3-trifluorometil-fenil"|-2-(4-imi-dazof4,5-blpiridin-3-il-fenil)-acetamicla
Anidrido propilfosfônico (50% em DMF, 0,69 mL, 1,19 mmol, 2equiv) é adicionado a uma solução de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa 7.1) (0,150 g, 0,59 mmol), 4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-3-trifluorometil-fenilamina (0,138 g, 0,57 mmol, 0,95 equiv), DMAP (10 mg) eEt3N (0,82 mL, 5,93 mmols, 10 equiv) em DMF (2,0 mL), em temperaturaambiente e sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação é agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas, é diluída com EtOAc e lavadacom H20. A camada aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica combi-nada è lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada. Oresíduo é purificado por MPLC de fase reversa (CH3CN/H20/TFA) para for-necer o composto do título como um sólido branco: ES-EM: 477,9 [M+H]+;pico único a tR = 3,20 minutos (Sistema 1); Rf = 0,06 (CH2CI2/NH3(2 N emMeOH), 95:5).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 26.1:4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-3-trifluorometil-fenilamina
Uma mistura de dimetil-[3-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-prop-2-inil]-amina (2,0 g, 7,4 mmols), pó de ferro (1,65 g, 29,4 mmols, 4 equiv),AcOH (5 mL), H20 (10 mL) e EtOH (40 mL) é agitada durante 30 minutos a80°C. A mistura de reação é permitida resfriar em temperatura ambiente,basificada por adição de um solução aquosa de 1 M de NH3 e filtrada atra-vés de Celite. O filtrado é parcialmente concentrado e extraído com EtOAc.
Jase-orgânica éJavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concerL_trada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(CH2CI2/NH3(2 N em MeOH), 95:5) para fornecer o composto do título comoum óleo marrom: ES-EM: 243,0 [M+H]+; pico único atR = 2,49 minutos (Sis-tema 1); Rf = 0,10 (CH2CI2/NH3(2 N em MeOH), 95:5).
Etapa 26.2: Dimetil-í3-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-proD-2-inin-aminadimetilamino-1 -propina (FLUKA) (1,65 mL, 15,6 mmols, 1,4 equiv) e /-Pr2NH(2,0 mL, 14,4 mmols, 1,3 equiv) são adicionados seqüencialmente a umamistura de 5-nitro-2-bromobenzotrifluoreto (ALDRICH) (3 g, 11,1 mmols), Cul(0,148 g, 0,78 mmol, 0,07 equiv) e Pd(PhCN)2CI2 (0,427 g, 1,1 mmol, 0,1equiv) em dioxano (10 ml_). A mistura de reação é agitada durante 48 horasem temperatura ambiente. Em seguida, Pd(PhCN)2Cl2 (0,100 g) é adiciona-do. Depois de agitar durante 24 horas adicional, a mistura de reação é diluí-da com EtOAc e H20 e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtradoé extraído com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada(Na2S04), filtrada e concentrada. Purificação do material cru por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel (CH2CI2/NH3(2 N em MeOH), 95:5) proporciona ocomposto do título como um óleo marrom: ES-EM: 273,0 [M+H]+; pico únicoatR= 3,06 minutos (Sistema 1); Rf = 0,13 (CH2CI2/NH3(2 N em MeOH), 95:5).
Exemplo 27: N-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazor4.5-blpiridi-na-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1, porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa7.1) e 5-terc-Í7L/f//-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (vide J. Med. Chem. 45, 2994-3008 (2002)). Composto do título: ES-EM: 465,5 [M+H]+; 1H RMN (CDCI3)8,55 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, J= 8,2Hz, 2H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,45 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,39(s, 1H, NH), 7,16 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H),3,81 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Exemplo 28: N-(5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazor4,5-blpiridina-3-il-fenil)-propionamida
Uma solução de ácido (R/S-2-(4-imidazo[4.5-b]piridina-3-il-fenil)-propiônico (etapa 28.1) em 0,5 ml de DMF é adicionado a uma solução HA-TU (42 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) e Et3N (50 nl_, 0,36 mmol, 3 equiv) em 1 ml_de DMF e agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Uma solu-ção de 5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina (0,1 mmol) em DMF (1 ml_) éadicionada em seguida. A mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante-24-horas-em-segutàadicional de HATU (42 mg, 0,11 mmol, 1,1 equiv) e Et3N (50 ul, 0,36 mmol,3 equiv) em 1 ml_ de DMF e a mistura foi agitada durante 18 horas a 35°C. Amistura de reação foi em seguida filtrada através de um cartucho de SPE dealumina básica e purificada por HPLC preparativa. O composto do título: ES-EM: 465,01 [M+H]+; tR= 4,6 minutos (Sistema 3)
Etapa 28.1
Ester de metila de ácido R/S-2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-propiônico é dissolvido em MeOH (2 ml_) e 1M de LiOH (1 ml_) é adi-cionado. A mistura é agitada a 60°C durante 30 minutos. O solvente é eva-porado e o resíduo é acidificado em pH 4 e extraído duas vezes com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com salmoura e secada com MgS04, filtrada econcentrada. O produto cru é purificado por MPLC de fase reversa empre-gando-se ACN/água. Ácido (R/S-2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-propiô-nico é obtido como um sólido incolor. Composto do título: ES-EM: 268,24:
[M+H]+; tR = 1,3 minuto (Sistema 2).
Etapa 28.2: Ester de metila de ácido R/S-2-(4-imidazof4,5-b1piridina-3-il-feniD-propiônico e éster de metila de ácido 2-(4-imidazo[4,5-b1piridina-3-il-fenil)-2-metil-propiônico
Uma solução de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético(Etapa 7.1) (1 g, 3,95 mmols), KOH em pó (900 mg, 13,8 mmols) e iodome-tano (743 uL, 11,8 mmols) em DMSO (30 ml_) é agitada em temperaturaambiente durante 16 horas. Uma porção adicional de iodometano (743 |iL,11,8 mmols) é adicionada e agitada durante 2 horas. A reação é concentra-da em vácuo, apreendida em acetato de etila, lavada com água em seguidasecada, filtrada e concentrada. Os produtos brutos são purificados por MPLCempregando-se EtOAc/Hexano (1/1) para produzir éster de metila de ácidoR/S-2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-propiônico e éster de metila de áci-do 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-2-metil-propiônico.
Éster de metila de ácido R/S-2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fe-nil)-propiônico: ES-EM: 282,32 [M-H]+;tR= 1,3 minuto (Sistema 2).
Éster de metila de ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-2-metil-propiônieo
Exemplo 29: N-(5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazor4.5-b1piridina-3-il-fenil)isobutiramidaO composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-2-metil-propiônico. Composto do título: ES-EM: 479,05 [M+H]+; tR = 4,9 minutos (Sis-tema 3).
Etapa 29.1: Ácido 2-(4-imidazo[4,5-b1piridina-3-il-fenil)-2-metil-propiônico
O composto do título é preparado como na etapa 28.1, porémempregando-se éster de metila de ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-2-metil-propiônico. Composto do título: ES-EM: 282,38 [M+H]+; tR= 1,5minuto (Sistema 2).
Exemplo 30: (S/R)-N-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidróxi-2-(4-imi-dazoí4,5-b1piridin-3-il-fenil)-acetamida
N-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-2-oxo-acetamida (Exemplo 31) (28 mg, 0,059 mmol) é dissolvidoem MeOH (5 mL) e uma solução de NaBH4 (9,2 mg, 0,23 mmol) em água(0,5 mL) é adicionada. A mistura de reação é agitada em temperatura ambi-ente sob N2 durante 1 hora. A reação é em seguida resfriada a 0°C e 1N deHCI (0,25 mL) adicionado. O cru é apreendido com EtOAc e lavado com 1Mde LiOH e salmoura. A camada orgânica é secada com MgS04, filtrada econcentrada para proporcionar (S/R)-N-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidróxi-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acetamida como um sólido inco-lor. Composto do título: ES-EM: 481,07 [M+H]+; tR = 1,6 minuto (Sistema 2).
Exemplo 31: N-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo[4.5-blpiridin-3-il-fenil)-2-oxo-acetamida
Uma solução de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-oxo-acético, HATU (104 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv) e trietilamina (0,102 mL, 0,73mmol) em DMF (4 mL) é agitada durante 5 minutos sob N2. 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina é em seguida adicionado e depois de 2 horas, umadicional de 1,2 equiv. de HATU é adicionado e depois de mais 2 horas umadicional 1,2 equiv. de HATU é adicionado. Depois de 4 horas, DMF é remo-vido e o resíduo apreendido em EtGAe e lavado com 1N de HCL 1N de Na-OH e finalmente com salmoura. A camada orgânica é secada com MgS04,filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por MPLC em fase reversacom ACN/água para produzir N-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-2-oxo-acetamida como um óleo amarelo.Composto do título: 479,05 [M+H]+; tR= 1,9 minuto (Sistema 2).
Etapa 31.1: Ácido (4-imidazor4,5-blpiridina-3-il-fenil)-oxo-acético
Uma mistura de éster de etila de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-oxo-acético (123 mg, 0,417 mmol) e 1N de LiOH (0,5 ml_, 0,5 mmol)em THF (4 ml_) é agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. 1Mde HCI (500 ul) é em seguida adicionado e o precipitado resultante filtrado.
Ácido (4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-oxo-acético é obtido como um sólidocinzento. Composto do título: ES-EM = 268,05 [M+H]+; tR = 0,8 minuto (Sis-tema 2).
Etapa 31.2: Éster de etila de ácido (4-imidazoí4,5-blpiridina-3-il-fenil)-oxo-acético
Uma solução de éster de etila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-fenil]oxo-acético (195 mg, 0,547 mmol) em ortformato de trietila (5ml_) é aquecida a 144°C durante 5 horas. A mistura de reação é deixada norefrigerador durante a noite e em seguida refluxada durante 5 horas adicio-nais. O solvente é removido e o produto é purificado por MPLC de fase re-versa com ACN/água para proporcionar éster de etila de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-oxo-acético. ES-EM: 296,10 [M+H]+; tR = 1,4minuto (Sistema 2).
Etapa 31.3: Éster de etila de ácido r4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-fenill-oxo-acético
Pd/C^aJ 0% (9^mg)jéadicionado a uma solução de éster de etilade ácido [4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenil]oxo-acético (26 7 mg, 0,847 mmol)em etanol (2 ml_). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5hora sob H2. A mistura de reação é filtrada através de celite e o solvente re-movido sob vácuo para proporcionar éster de etila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-fenil]oxo-acético como um sólido amarelo. Composto do36—tftülot-ES-EMi^SerlOtM+HlVWOyg minuto-(Sistema-2),-
Etapa 31.4: Éster de etila de ácido í4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenill-oxo-acéticoUma mistura de éster de etila de ácido (4-amino-fenil)-oxo-acético (347 mg, 1,8 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (294 mg, 1,8 mmol) e 4Mde HCI em dioxano (0,45 ml_, 1,8 mmol) em etanol (4 ml_) é refluxada duran-te 14 horas. Um adicional de 0,45 mL de 4M de HCI em dioxano é adiciona-do e a mistura refluxada durante 5 horas. A mistura de reação é arrefecidaem temperatura ambiente e o precipitado resultante é filtrado. Éster de etilade ácido [4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenil]oxo-acético é obtido como um sóli-do laranja. Composto do título: ES-EM: 315,99 [M+H]+; tR= 1,7 minutos (Sis-tema 2).
Etapa 31.5: Éster de etila de ácido (4-amino-fenil)-oxo-acético
Uma mistura de éster de etila de ácido (4-nitro-fenil)-oxo-acético(500 mg, 2,2 mmols) e Pd/C a 10% (233 mg) em etanol (2 mL) é agitada du-rante 11 horas sob hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de celi-te e concentrada. O sólido amarelo de éster de etila de ácido (4-amino-fenil)-oxo-acético é obtido. Composto do título: tR = 1,1 minuto (Sistema 2).
Exemplo 32: (5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido (R/S)-5-imidazof4,5-b1piridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico
HATU (46,7 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (29,5 (xL, 0,21 mmol)são adicionados a uma solução de ácido (R/S)-5-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico (30 mg, 0,1 mmol) em DMF (2,5 mL). A reação éagitada em temperatura ambiente durante 2 minutos, em seguida 5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina (21,5 mg, 0,1 mmol) é adicionado. Depoisde agitar em temperatura ambiente durante 8 horas, DMF é removida emvácuo.-Q-_resíduo-é_purificado por MPLC de fase reversa empregando-seACN/Água como eluante e (5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido5-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico é obtido como um sóli-do branco. Composto do título: ES-EM: 491,00 [M+H]+, tR= 1,6 minuto (Sis-tema 2).
Etapa 32.1: Ácido 5-imidazof4,5-blpiridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico
-Uma-solução-de-éster-de"etila-de-áGido-5-imidazo[4T5-b]piridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico (297 mg, 0,924 mmol) e 1N de LiOH (1 mL, 1mmol) em THF (1,7 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 15 mi-nutos. THF é removido em vácuo, o resíduo apreendido em EtOAC e lavadocom 1N de LiOH. A camada aquosa foi acidificada com 1M de HCI e extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Mg-S04, filtrada e concentrada. Ácido (R/S)-5-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico é obtido como um sólido marrom. Composto do título: 1HRMN (DMSO-d6): 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (d, 1H)7,9 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H) 4,4 (m, 1H), 3,0 (m, 2H); tR = 0,9 minuto (Sistema 2).
Etapa 32.2: Ester de etila de ácido (R/S)-5-imidazoí4,5-blpiridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico
Uma solução de éster de etila de ácido (R/S)-5-(3-amino-piridin-2-ilamino)-3-oxo-indan-1-carboxílico (754 mg, 2,42 mmols) em ortoformiatode trietila (25 ml_) é aquecida a 145°C durante 30 minutos. O solvente é e-vaporado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea eluindo comHexano/EtOAc. Éster de etila de ácido (R/S)-5-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-3-oxo-indan-1-carboxílico é obtido como um sólido incolor. Composto do título:1H RMN: (DMSO-d6): 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (d,1H) 7,9 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H) 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,2 (t, 3H);tR= 1,2 minuto (Sistema 2).
Etapa 32.3: Éster de etila de ácido (R/S)-5-(3-amino-piridin-2-ilamino)-3-oxo-indan-1 -carboxílico
Pd/C a 10% (298 mg) é adicionado a uma solução de éster deetila de ácido (R/S)-5-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-3-oxo-indan-1-carboxílico(956 mg, 2,8 mmols) em etanol (25 ml_). A mistura é agitada em temperaturaambiente durante 2 horas sob H2 em seguida filtrada através de celite. Osolvente é removido sob vácuo para proporcionar éster de etila de ácido(R/S)-5-(3-amino-piridin-2-ilamino)-3-oxo-indan-1-carboxílico como um sólidoamarelo. Composto do título: ír= 0,9 minuto (Sistema 2).
Etapa 32.4: Éster de etila de ácido (R/S)-5-(3-Nitro-piridin-2-ilamino)-3-oxo-indan-1-carboxílico
Uma mistura de 2 cloro-3-nitropiridina (1, 48 g, 9, 03 mmols), ester de etila de ácido (R/S)-5-amino-3-oxo-indan-1 -carboxílico (1,98 g, 9,03mmols) e 4M de HCI em dioxano (2,3 ml_, 9,0 mmols) em etanol (15 mL) érefluxada durante 9 horas. A mistura de reação é deixada em temperaturaambiente durante a noite em seguida um adicional equivalente de 4M de HCIem dioxano é adicionado. Depois de 4 horas refluxando, o solvente é evapo-rado e a mistura crua purificada por MPLC eluindo com EtOAc/Hexano paraproduzir éster de etila de ácido (R/S)-5-(3-Nitro-piridin-2-ilamino)-3-oxo-indan-1-carboxílico como um sólido vermelho. Composto do título: ES-EM:342,19 [M+H]+, tn = 1,6 minuto (Sistema 2)
Etapa 32.5: Éster de etila de ácido (R/S)-5-amino-3-oxo-indan-1-carboxílico
Éster de etila de ácido (R/S)-5-nitro-3-oxo-indan-1-carboxílico (3g, 12 mmols) (Gadient, Fulvio; Suess, Rudolf. Indane carboxilic acids., DE2505447) é adicionado em porções durante 5 minutos a uma suspensão agi-tada de cloreto de estanho (II) (13,9 g, 60,2 mmols) em etanol (50 mL) emtemperatura ambiente sob nitrogênio. A reação é em seguida refluxada du-rante 30 minutos, resfriada em temperatura ambiente, derramada em águagelada e o pH ajustado em 9 com 1M de hidróxido de sódio. A mistura é ex-traída com éter de dietila e em seguida lavada com salmoura, secada e con-centrada em vácuo para produzir éster de etila de ácido (R/S)-5-amino-3-oxo-indan-1-carboxílico como um sólido amarelo claro. Composto do título:
ES-EM: 219,96 [M+H]+; tR = 0,8 minuto (Sistema 2).
Exemplo 33: (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido (R/SV5-imidazo[4.5-blpiridina-3-il-indan-1-carboxílico
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 31,porém empregando-se ácido 5-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-indan-1-carboxílico.
CompostoudoJítuloLES-EMi491,38 [M+H]';;JR =1J minuto jSistema 2)^Etapa 33.1: Ácido 5-imidazor4,5-b1piridina-3-il-indan-1-carboxílico
1M de LiOH (1,8 mL, 1,8 mmol) é adicionado a uma solução deéster de etila de ácido (R/S)-5-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-indan-1-carboxílico(550 mg, 1,8 mmol) em THF (2 mL). EtOH (2 mL) é adicionado e depois deminutos, 1N de NaOH (2,5 mL) é adicionado. A mistura é agitada em—temperatüra-ambiente-durante ^5-horaeejTi-seguida-acidificada aoroJlM^e^HCI. Água é adicionada à mistura de reação e o composto extraído com E-tOAc. As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, se-cadas com MgS04, filtradas e concentradas para produzir ácido (R/S)-5-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-indan-1-carboxílico como um sólido branco. Com-posto do título: ES-EM: 280,09 [M+H]+; TR = 1,0 minuto (Sistema 2).
Etapa 33.2: Ester de etila de ácido (FVS)-5-imidazoí4,5-b1piridina-3-il-indan-1 -carboxílico
O composto do título é preparado como descrito no exemplo32.2, porém empregando-se éster de etila de ácido (R/S)-(3-amino-piridin-2-ilamino)-indan-1 -carboxílico. Composto do título: ES-EM: 308,12 [M+H]+; TR =1,3 minuto (Sistema 2).
Etapa 33.3: Éster de etila de ácido (R/S)-(3-amino-piridin-2-ilamino)-indan-1-carboxílico
O composto do título é preparado como descrito no exemplo32.3, porém empregando-se éster de etila de ácido (R/S)-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-indan-1-carboxílico. ES-EM: 298,17 [M+H]+; TR = 1,0 minuto (Sistema 2).
Etapa 33.4: Éster de etila de ácido (R/S)-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-indan-1-carboxílico
O composto do título é preparado como descrito no exemplo32.4, porém empregando-se éster de etila de ácido (R/S)-5-amino-indan-1-carboxílico. Composto do título: ES-EM: 328,14 [M+H]+; TR = 1,9 minuto (Sis-tema 2).
Etapa 33.5: Éster de etila de ácido (R/S)-5-amino-indan-1-carboxílico
Etila de ácido (R/S)-5-nitro-3-oxo-indan-1 -carboxílico (10 g, 40,1mmols) (Gadient_Eulvio;_Suess,Rudolf. Indane carboxilic acíds., DE2505447) é dissolvido em ácido acético (120 ml_) e ácido perclórico (6 ml_).Pd/C a 10% (500 mg) é adicionado e a mistura é agitada sob 4 barras dehidrogênio durante 8 horas. Depois da filtração através de celite, a solução éconcentrada e o resíduo é basificado com hidróxido de amônio a 0°C. A faseaquosa é lavada com éter de dietila (2X) e acidificada em pH 4 com 6N deHCL. Agua e removida sob pressao reduzida. O residuo e apreendido emEtOH e o precipitado é filtrado, em seguida o filtrado é concentrado. O resí-duo é apreendido em 120 mL de EtOH e 5 mL de ácido sulfúrico são adicio-nados. A mistura é aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação éapreendida com EtOAc e lavada com 1M de NaOH (2X) e salmoura (1X). Acamada orgânica é secada com MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo épurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com DCM (100%) paraDCM/MeOH (97,5:2,5). O composto do título é obtido como um óleo marrom.
Composto do título: ES-EM 206,08 [M+H]+; TR = 0,9 minuto (Sistema 2).
Exemplo 34: N-(5-terc-butil-2-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imida2of4,5-b1piridi-na-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-o-tolil-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM: 465,07[M+H]+; TR= 3,1 minutos (Sistema 3).
Etapa 34.1: 5-terc-butil-2-o-tolil-2H-pirazol-3-ilamina
Uma solução de cloridrato de o-tolil-hidrazina (0,3 mmol) em 0,5mL de tolueno com 4,4-dimetil-3-oxopentanenitrila (375 mg, 3 mmols, 10 e-quiv.) e Et3N (84 (iL, 0,6 mmol, 2 equiv) é agitada a 110°C durante a noite. Osolvente é evaporado e o resíduo apreendido em EtOAC e lavado comNaHC03 saturado e salmoura. A camada orgânica é em seguida concentra-da e o resíduo diluído em 1 mL de etanol e 1 mL de 1M de HCI. A mistura foideixada em temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida foi con-centrada. 5-terc-butil-2-o-tolil-2H-pirazol-3-ilamina é empregado bruto na pre-paração do exemplo 34.
Exemplo 35: N-(5-terc-butil-2-(2-etil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazof4,5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(2-etil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM:479,10 [M+H]+;TR= 3,3 minuto (Sistema 3).
Etapa 35.1: 5-terc-butil-2-(2-etil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
Oeompostodo4íttilo-é-preparad©-eomo-deserite-na-etapa-34rVporém empregando-se cloridrato de 2-etil-fenilidrazina.
Exemplo 36: N-(5-terc-butil-2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo í4,5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM:469,04 [M+H]+; TR = 3,0 minuto (Sistema 3).
Etapa 36,1: 5-terc-butil-2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 34,1,porém empregando-se cloridrato de 2-flúor-fenilidrazina.
Exemplo 37: N-(5-terc-butil-2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazoí4,5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM:485,03 [M+H]+; TR= 3,08 minutos (Sistema 3).
Etapa 37,1: 5-terc-butil-2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 34,1,porém empregando-se cloridrato de 2-cloro-fenilidrazina.
Exemplo 38: N-(5-terc-butil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imi-dazoí4,5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título:ES-EM: 519,05 [M+H]+;TR= 3,08 minuto (Sistema 3).
Etapaj38.1: 5-terc-butil-2-(2-trifluorometil-fenin-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 34,1,porém empregando-se cloridrato de 2-trifluorometil-fenilidrazina.
Exemplo 39: N-(5-terc-butil-2-(2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazof4,5-bl piridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém^mpregando-se-áeid0--2-5-terc-butil-2-(2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM: 481,07 [M+H]+; TR= 3,02 minutos (Sistema 3).Etapa 39.1: 5-terc-butil-2-(2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 34,1,
porém empregando-se cloridrato de 2-metóxi-fenilidrazina.
Exemplo 40: N-(5-terc-butil-2-(2,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazoí4,5-bl piridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(2,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM: 479,11 [M+H]+; TR = 3,24 minuto (Sistema 3).
Etapa 40.1: 5-terc-butil-2-(2.4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 34.1,porém empregando-se cloridrato de 2,4-dimetil-fenilidrazina.
Exemplo 41: N-(5-terc-butil-2-(2.5-diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazor4,5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(2,5-diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-
EM: 487,01 [M+H]+;TR = 3,10 minutos (Sistema 3).
Etapa 41,1: 5-terc-butil-2-(2,5-diflÚor-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 34.1,porém empregando-se cloridrato de 2,5-diflúor-fenilidrazina.
Exemplo 42: N-(5-Metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazor4,5-blpiridina-3-il-feniO-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e .5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM: 409,50[M+H]+; TR= 1,21 minuto (Sistema 3).
Exemplo 43: N-(5-ciclopropil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazor4.5-b1piridi-na-3-il-fenil)-acetamida
0-composto do títuloé preparado como descrito no-exemplo 28^porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-ciclopropil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM: 435,50[M+H]+; TR= 1,34 minuto (Sistema 3).
Exemplo 44: N-(5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazof4.5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do título: ES-EM: 451,55[M+H]+; TR= 1,55 minuto (Sistema 3).
Exemplo 45: N-(5-terc-butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo[4,5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto dotítulo: ES-EM: 550,09 [M-H]+; Tr = 2,69 minutos (HPLC Sistema 3).
Etapa 45.1: Ácido 4-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il)-benzóico
Em uma suspensão de 2,4 g (16 mmols) de ácido 4-hidrazino-benzóico em 12 mL de tolueno, 2,0 g de pivaloil acetonitrila em temperaturaambiente. A suspensão é aquecida e mantida sob refluxo durante 12 horas.Depois da conclusão, a mistura de reação resultante é permitida resfriar emtemperatura ambiente. O produto precipitado é isolado por filtração, lavadocom tolueno frio e secada sob vácuo alto. [M+1]+ = 260.
Etapa 45.2: 5-r4-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-1 -ilHenin-morfolin-4-il-metanona
Em uma solução de 515 mg (1,98 mmol) de ácido 4-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1.)-benzáico e 259 uL (2,98 mMols) morfolina em 8 mL deTHF, 495 mg (2,58 mmols) de EDC são adicionado em temperatura ambien-te. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois daconclusão, a mistura de reação resultante é concentrada e o resíduo é apre-endido em CH2CI2, lavada com salmoura (2x), secada e concentrada. O pro-duto cru residual é purificado por cromatografia instantânea (Si02,CH2CL2/MeQH; gradiente 05% de Me0H) para produzir o eomposto do títulocomo um pó quase branco. EM: [M+1]+ = 329.
Etapa 45.3: 5-terc-£mf/7-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilaminaEm uma solução de 490 mg de 5-[4-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il)-fenil]-moríolin-4-il-metanona (1,49 mmol) em 13 mL de THF, 3 ml_ (2,98mmols) de borano (solução de 1M em THF) são adicionados em temperaturaambiente. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas,concentrada, apreendida em MeOH e concentrada novamente (3x). O produ-to cru residual é purificado por cromatografia instantânea (Si02, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-5% de MeOH) para produzir o composto do título comoum sólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 7,50 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J =7,2 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 3,73-3,70 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 2,47-2,44 (m, 3H),1,32 (s,9H).
Exemplo 46: N-(5-terc-butil-2-(4-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazoí4,5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(4-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto dotítulo: ES-EM: 506,49 [M-H]+; Tr = 1,30 minuto (HPLC Sistema 3).
Etapa 46.1:5-terc-butil-2-(4-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado de acordo com o exemplo 45(etapas 1-3) por substituição de morfolina com dimetil amina (33% em pesode solução em EtOH) na etapa 2.
ES-EM: 273,2 [M+H]+. 1H-RMN (CDCI3): 7,50 (d, 2H), 7,38 (d,2H), 5,51 (s, 1H), 3,72 (bs, 2H, NH), 3,44 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 47: N-r5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-in-2-(4-im idazor4,5-blpi ridin-3-i l-f en i l)-acetam ida_
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Composto do tí-tulo: ES-EM: 550,41 [M-H]+; Tr = 1,40 minuto (HPLC Sistema 3).
Etapa 47.1:5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto-do-tfttrio é prepafado-de-aeordo-eom-o^xemplo-45(etapas 1-3) por substituição de ácido 4-hidrazino-benzóico com ácido 3-hidrazino-benzóico na etapa 1. ES-EM: 215,2 [M+H]+; 1H-RMN (CDCI3): 7,39(s, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,78-3,74 (m, 6H), 3,54(s, 2H), 2,31-2,25 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 48: N-(5-terc-butil-2-f4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazor4.5-blpiridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Com-posto do título: ES-EM: 563,10 [M+H]+; TR = 2,66 minuto (Sistema 3).
Etapa 48.1: 5-terc-butil-2-r4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado de acordo com o exemplo 45(etapas 1-3) por substituição de morfolina com n-metil piperazina na etapa 2.
ES-EM: 238,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6): 7,59 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 5,40(s, 1H), 5,18 (bs, 2H, NH), 3,42 (s, 2H), 2,42-2,22 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,32(s, 9H).
Exemplo 49: N-(5-terc-butil-2-r3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazoí4.5-b1piridina-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 28,porém empregando-se ácido 2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acético e5-terc-butil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Com-posto do título: ES-EM: 563,12 [M+H]+; TR= 2,67 minutos (Sistema 3).Etapa 49.1: 5-terc-butil-2-í4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto do título é preparado de acordo com o exemplo 45(etapas 1-3) por substituição de ácido 4-hidrazino-benzóico com ácido 3-hidrazino-benzóico na etapa 1 e morfolina com N-metilpiperazina na etapa 2.
ES-EM: 238,2 [M+H]+; 1H-RMN (CDCI3): 7,45 (s, 1H), 7,42 (dd,1H), 7,00 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,62-2,58 (m, 4H),2,57-2,39 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo—50:—N^444^et4^piperazin^1JI^feniP-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se 4-(4-etil-piperazin-1-il)-anilina. Composto do título:ES-EM: 441,1 [M+H]+; TR = 2,57 minutos (Sistema 1).
Etapa 50.1: 4-(4-Etilpiperazin-1-il)-anilina
Uma suspensão de 1 -etil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (6,2 g, 26,35mmols) e Níquel de Raney (2 g) em MeOH (120 ml_) é agitada durante 7 ho-ras em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A misturade reação é filtrada através de uma almofada de celite e concentrada paraproporcionar o composto do título como um sólido violeta: ESI-EM: 206,1[MH]+; TLC: Rf = 0,15 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
Etapa 50.2: 1-Etil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
Uma mistura de 1 -bromo-4-nitrobenzeno (6 g, 29,7 mmols) e 1-etilpiperazina (7,6 ml_, 59,4 mmols, 2 equiv) é aquecida a 80°C durante 15horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação édiluída com água e DCM/MeOH, 9:1. A camada aquosa é separada e extraí-da com CH2Cl2/MeOH, 9:1. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada(sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Purificação do resíduo por croma-tografia de coluna em sílica-gel (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1) propor-ciona o composto do título como um sólido amarelo: ESI-EM: 236,0 [MH]+;TR= 2,35 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0,50 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq,9:1).
Exemplo 51: 2-(4-lmidazo[4,5-blpiridin-3-il-fenil)-N-r4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetiD-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porem empregando-se 4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina. Compos-to do título: ES-EM: 469,1 [M+H]+; TR = 2,27 minutos (Sistema 1).
Etapa 51.1: 4-(4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina
Uma suspensão de 1-isopropil-4-(4-nitro-benzil)-piperazina (5,7 g,21,65 mmols) e Níquel de Raney (2 g) em MeOH (100 ml_) é agitada durante6 horas em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mis-tura de reação é filtrada através de uma almofada de celite e concentradapara proporcionar 6,3 g do composto do título como um sólido branco: ESI-EM: 234,1 [M+H]+; TR= 0,95 minuto (Sistema 1).Etapa 51.2: 1-lsopropil-4-(4-nitro-benzil)-piperazina
Uma mistura de 4-nitrofenilcloreto (4,1 g, 23,90 mmols), N-isopropilpiperazina (3,6 g, 28,67 mmols, 1,2 eq.), carbonato de potássio (6,5g, 47,79, 2 equiv) e acetona (82 ml_) é agitada durante 16 horas em refluxo.
A mistura de reação é permitida resfriar em temperatura ambiente, filtrada econcentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1) proporciona 6,2 g do composto dotítulo como um sólido amarelo: para proporcionar o composto do título comoum sólido amarelo: ESI-EM: 264,1 [M+H]+; TR = 1,73 minuto (Sistema 1);TLC: Rf = 0,34 (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 9:1).
Exemplo 52: N-r3-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenill-2-(4-imidazor4,5-blpiridin-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (descrito emWO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 469,1 [M+H]+; TR= 2,31 minuto (Sistema 1).
Etapa 52.1: 3-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 51.1,porém empregando-se 1-etil-4-(3-nitro-benzil)-piperazina. Composto do títu-lo: ES-EM: 220,1 [M+H]+; TR= 0,98 minuto (Sistema 1).
Etapa 52.2: 1-Etil-4-(3-nitro-benzil)-piperazina
O composto do título é preparado como descrito na etapa 51.2,porém empregando-se N-etil-piperazina. Composto do título: ES-EM: 250,1[M+H]+: TR - 1,49 minuto (Sistema 1); TLC: Rf = 0,34 (CHoCI?/MeOH + 1% deNH3aq, 9:1).
Exemplo 53: N-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-imidazo[4,5-blpiridin-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se 4-flúor-3-(trifluorometil)anilina. Composto do título:
ES-EM: 415,0 [M+H]+; TR = 4,26 minuto (Sistema 1)
Exemplo 54: 2-(4-lmidazoí4.5-blpiridin-3-il-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-ace-tamidaO composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se 3-(trifluorometil)anilina. Composto do título: ES-EM:397,0 [M+H]+; TR = 4,19 minuto (Sistema 1).
Exemplo 55: N-(4-Dimetilaminometil-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-imidazof4.5-blpiridin-3-il-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se 4-dimetilaminometil-3-trifluorometil-fenilamina (descri-to em WO 2005/051366). O produto cru é purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 95:5): Composto do títu-lo: ES-EM: 454,0 [M+H]+; TR = 2,91 minuto (Sistema 1); TLC: Rf = 0,20(CH2CI2/MeOH + 1% de NH3aq, 97:3).
Exemplo 56: 2-(2,6-Dicloro-4-imidazoí4,5-blpiridin-3-il-fenil)-N-f4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (2,6-dicloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético e 4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (WO03/099771). Composto do título: ES-EM: 604,9/606,9 [M+H]+; TR= 3,89 minu-to (Sistema 1); Rf = 0,23 (CH2CI2/(2N de NH3 em MeOH), 95:5).
Etapa 56,1: Ácido (2,6-dicloro-4-imidazof4,5-blpiridin-3-il-fenil)-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 20.1(Procedimento B), porém empregando-se éster de metila de ácido (2,6-dicloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético. Composto do título: ES-EM:322,0/324,0 [M+H]+; TR= 3,61 minuto (Sistema 1).
Etapa 56.2: Éster de metila de ácido (2,6-dicloro-4-imidazo[415-blpiridin-3-il-fenil)-acético
Uma mistura de éster de metila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-2,6-dicloro-fenil]-acético (4,5 g, 13,8 mmols) e ortoformiato de trietila(60 mL, 361 mmols, 26 equiv) é agitada durante 13,5 horas em refluxo. Amistura resultante é permitida resfriar em temperatura ambiente e concen-trada em váüuo para fornecer o composto do titulo como um sólido escuro:ES-EM: 336,0/338,0 [M+H]+; TR = 4,58 minuto (Sistema 1); Rf = 0,28 (Hexa-no/EtOAc, 1:1).Etapa 56.3: Ester de metila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-2,6-di-cloro-fenin-acético
Uma suspensão de éster de metila de ácido [2,6-dicloro-4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenil]-acético (5 g, 14,0 mmols) e Ni de Raney (~ 1 g)em MeOH (100 ml_) é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente,sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através deuma almofada de celite e concentrada para proporcionar o composto do títu-lo como um sólido cinzento: ES-EM: 326,0/328,0 [M+H]+; TR = 3,09 minuto(Sistema 1); TLC: Rf = 0,42 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Etapa 56.4: Éster de metila de ácido r2,6-dicloro-4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenill-acético
Uma mistura de 2-cloro-3-nitro-piridina (5,0 g, 31,4 mmols), ésterde metila de ácido (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-acético (7,8 g 33,3 mmols) euma solução de 4 N de HCI em dioxano (12 ml_, 48,0 mmols, 2,9 equiv) emMeOH/dioxano (60 ml_; 1:1, v/v) é agitada durante 46,5 horas a 100°C. Amistura de reação é permitida resfriar em temperatura ambiente e concen-trada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com uma soluçãoaquosa saturada de NaHC03, secada (Na2S04), filtrada e concentrada. Puri-ficação do produto cru por cromatografia de coluna em sílica-gel (Hexa-no/EtOAc, 4:1), seguida por trituração em éter de dietila, fornece o compostodo título: ES-EM: 355,9/357,9 [M+H]+; TR= 5,33 minuto (Sistema 1); Rf = 0,25(Hexano/EtOAc, 4:1).
Etapa 56.5: Éster de metila de ácido (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-acético
Uma suspensão de éster de metila de ácido (2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (12,7 g, 47,13 mmols) e Níquel de Raney (3 g) em MeOH (500ml_) é agitada durante 3,5 horas em temperatura ambiente, sob uma atmos-fera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almofadade celite e concentrada para proporcionar o composto do título como um só-lido amarelo: ESI-EM: 232,0/234,0 [M-H]*; TR= 3,11 minuto (Sistema 2).
Etapa-56.6: Éster-de-roetila-de-ácido-(2,6-dicloro-nitro4enil-)-acético
Ácido sulfúrico concentrado (2 ml_, 37,33 mmols, 0,73 equiv) éadicionado em gotas a uma solução de ácido (2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (EP 87218) (14,2 g, 51,1 mmols) em MeOH (500 ml_). A soluçãomarrom resultante é agitada durante 6 horas em refluxo. A mistura de reaçãoé permitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Oresíduo é dissolvido em EtOAc (400 ml_) e um pouco de água, lavado comuma solução aquosa saturada de NaHC03, secado (Na2S04), filtrado e con-centrado. Purificação do produto cru por cromatografia de coluna em sílica-gel (Hexano/EtOAc, 2:1 -> 1:1) fornece o composto do título como um sólidoamarelo: ES-EM: 262,1/264,1 [M+H]+; TR = 3,78 minutos (Sistema 2); Rf =0,40 (Hexano/EtOAc, 2:1).
Exemplo 57: 2-(2.6-Dicloro-4-imidazoí4.5-blpiridin-3-il-fenil)-N-f4-(4-metil-pi-perazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenin-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (2,6-dicloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa 56,1) e 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenila-mina (WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 576,8/578,9 [M+H]+; TR =3,72 minutos (Sistema 1); Rf = 0,17 (CH2CI2/(2N de NH3 em MeOH), 95:5).
Exemplo 58: 2-(2,6-Dicloro-4-imidazo[4,5-blpiridin-3-il-fenil)-N-(3-trifluorome-til-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (2,6-dicloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa 56,1) e 3-(trifluorometil)anilina. Composto do título: ES-EM:462,9/464,9 [M-H]"; TR = 5,08 minuto (Sistema 1); Rf = 0,37 (CH2CI2/(2N deNH3 em MeOH), 95:5).
Exemplo 59: 2-(2,6-Dicloro-4-imidazor4,5-blpiridin-3-il-fenil)-N-(4-dietilamino-metil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (2,6-dicloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acético (Etapa 56,1) e 4-dietilaminometil-3-trifluorometil-fenilamina (descritoem WO2005/051366). Composto do título: ES-EM: 549,9/551,9 [M+H]+; TR =3,93-minutos-(Sistema 1); Rf=0,28 (CH2Cl/MeOH,95:5=0,1% de NH3 aq
Exemplo 60: N-(4-Dietilaminometil-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-imidazof4,5-b1pi-ridin-3-il-2-metil-fenil)-acetamidaO composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil-fenil)-acéticoe 4-dietilaminometil-3-trifluorometil-fenilamina (descrito em WO2005/051366).Composto do título: ES-EM: 496,0 [M+H]+; TR = 3,31 minutos (Sistema 1);
Rf = 0,43 (CH2CI2/MeOH, 95:5 + 0,1% de NH3aq).
Etapa 60.1: Ácido (4-imidazoí4,5-blpiridin-3-il-2-metil-fenil)-acético
O composto do título é preparado como descrito na etapa 20.1(Procedimento B), porém empregando-se éster de metila de ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil-fenil)-acético. Composto do título: ES-EM:268,1 [M+H]+; TR= 2,59 minuto (Sistema 1).
Etapa 60.2: Éster de metila de ácido (4-imidazof4.5-b1piridin-3-il-2-metil-feniD-acético
Uma mistura de éster de metila de ácido [4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-2-metil-fenil]-acético (1,92 g, 7,08 mmols) e ortoformiato de trietila(30 mL, 181 mmols, 26 equiv) é agitada durante 3 horas a 150°C. A misturaresultante é permitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada emvácuo para fornecer o composto do título: ES-EM: 282,1 [M+H]+; Tr = 3,39minuto (Sistema 1).
Etapa 60.3: Éster de metila de ácido í4-(3-amino-piridin-2-ilamino)-2-metil-fenin-acético
Uma suspensão de éster de metila de ácido [2-metil-4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenil]-acético (2,2 g, 7,30 mmols) e Ni de Raney (~ 220 mg)em MeOH (50 mL) é agitada durante 6,5 horas em temperatura ambiente,sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através deuma almofada de celite e concentrada para proporcionar o composto do títu-lo: ES-EM: 272,1 [M+H]+; TR = 2,53 minuto (Sistema 1).
Etapa 60.4: Éster de metila de ácido r2-metil-4-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-fenill-acético
Uma mistura de 2-cloro-3-nitro-piridina (1,5 g, 9,46 mmols), ésterde metilas de acido (4-amino-2-metil-fenil)-acetico (3,39g 18,9 mmols, 2 e-quiv) e uma solução de 4 N de HCI em dioxano (6,9 mL, 28,0 mmols, 2,9equiv) em MeOH/dioxano (30 mL; 1:1, v/v) é agitada durante 54 horas a100°C. A mistura de reação é permitida resfriar em temperatura ambiente econcentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com umasolução aquosa saturada de NaHC03, secada (Na2S04), filtrada e concen-trada. Purificação do produto cru por cromatografia de coluna em sílica-gel(CH2CI2/MeOH, 1:0 -> 98:2) fornece o composto do título: ES-EM: 302,1[M+H]+; TR= 4,79 minuto (Sistema 1); Rf = 0,43 (CH2CI2).
Exemplo 61: 2-(4-lmidazof4,5-blpiridin-3-il-2-metil-fenil)-N-f4-(4-metil-pipera-zin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil-fenil)-acético(Etapa 60.1) e 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (des-crito em WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 523,0 [M+H]+; TR =3,11 minutos (Sistema 1); R, = 0,18 (CH2CI2/MeOH, 95:5 + 0,1% de NH3aq).
Exemplo 62: 2-(4-lmidazof4.5-blpiridin-3-il-2-metil-fenin-N-f4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil1-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil-fenil)-acético(Etapa 60.1) e 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (descritoem WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 537,0 [M+H]+; TR = 3,18minutos (Sistema 1); Rf = 0,16 (CH2CI2/MeOH, 95:5 + 0,1% de NH3aq).
Exemplo 63: 2-(4-lmidazor4.5-blpiridin-3-il-2-metil-fenil)-N-(4-pirrolidin-1 -ilme-til-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (4-imidazof4.5-b1piridin-3-il-2-metil-fenil)-açétiçp(Etapa 60,1) e 4-pirrolidin-1-ilmetil-3-trifluorometil-fenilamina (descrito emWO2005/051366). Composto do título: ES-EM: 494,2 [M+H]+; TR = 3,23 minu-tos (Sistema 1); Rf = 0,15 (CH2CI2/MeOH, 95:5 + 0,1% de NH3aq).
Exemplo 64: 2-(4-lmidazof4,5-blpiridin-3-il-2-metil-fenil)-N-(3-trifluorometil-feniD-acetamida
O composto do titulo e preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil-fenil)-acético(Etapa 60.1) e 3-(trifluorometil)anilina. Composto do título: ES-EM: 411,1[M+H]+; TR= 4,19 minutos (Sistema 1); Rf = 0,28 (CH2CI2/MeOH, 95:5 + 0,1%de NH3aq).
Exemplo 65: N-(4-Dimetilaminometil-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-imidazor4,5-b1piridin-3-il-2-metil-fenil)-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil-fenil)-acético(Etapa 60.1) e 4-dimetilaminometil-3-trifluorometil-fenilamina (descrito emWO2005/051366). Composto do título: ES-EM: 468,2 [M+H]+; TR = 2,97 minu-tos (Sistema 1); Rf = 0,37 (CH2CI2/MeOH, 9:1 + 0,1% de NH3aq).
Exemplo 66: 2-(4-lmidazof4,5-blpiridin-3-il-2-metil-fenil)-N-f4-(4-isopropil-pi-perazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 7,porém empregando-se ácido (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil-fenil)-acético(Etapa 60.1) e 4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3*trifluorometil-fenilamina(descrito em WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 551,3 [M+H]+; TR =3,23 minutos (Sistema 1); Rf = 0,28 (CH2CI2/MeOH, 9:1 + 0,1% de NH3aq).
Exemplo 67: 2-(4-Benzoimidazol-1 -il-fenil)-N-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-acetamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 20,porém empregando-se 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina(descrito em WO 03/099771). Composto do título: ES-EM: 522,0 [M+H]+; TR =3,18 minutos (Sistema 1); Rf = 0,31 (CH2CI2/MeOH, 9:1 + 0,1% de NH3aq).
Exemplo 68: 2-(4-Benzoimidazol-1 -il-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamidaJD_comp_osto_doJítoporém empregando-se e 3-(trifluorometil)anilina. Composto do título: ES-EM:396,1 [M+H]+; TR = 3,98 minutos (Sistema 1); Rf = 0,51 (CH2CI2/MeOH, 9:1 +0,1% de NH3aq).
Exemplo 69: N-[4-(4-lsopropil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenin-2-(4-purin-9-il-fenil)-acetamida
O composto do-títuloé preparado como descrito no exemplo 1,porém empregando-se ácido (4-purin-9-il-fenil)-acético e 4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (descrito em WO 03/099771).Composto do título: ES-EM: 538,1 [M+H]+; TR = 2,93 minutos (Sistema 1);Rf = 0,12 (CH2Cl2/MeOH/NH3aq, 94:5:1).
Etapa 69.1: Ácido (4-Purin-9-il-fenil)-acético
Uma mistura de éster de etila de ácido [4-(6-cloro-purin-9-il)-fenil]-acético (182 mg, 0,60 mmol) e Pd/C (10%) em MeOH que contém a-mônio a 5% (15 ml_) é agitada durante 22 horas em temperatura ambiente esob hidrogênio (2 barras). A mistura de reação é filtrada através de uma al-mofada de celite e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguida por trituração em Et20para proporcionar uma mistura de éster de metila e etila de ácido 4-purin-9-il-fenil)-acético. Esta mistura é tratada com uma solução aquosa de 2 N deLiOH (0,5 ml_) e THF (1 ml_) durante 3 horas a 50 °C. A mistura de reação épermitida resfriar em temperatura ambiente e em seguida acidificada poradição de solução aquosa de HCI de 0,5 N. O precipitado resultante é cole-tado por filtração a vácuo para fornecer o composto do título como um sólidobranco: ES-EM: 255,1 [M+H]+; TR = 1,93 minuto (Sistema 1).
Etapa 69.2: Éster de etila de ácido r4-(6-cloro-purin-9-iO-feniH-acético
Uma mistura de éster de etila de ácido [4-(5-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acético (0,178 g, 0,58 mmol) e ortoformiato de trieti-Ia (4 mL, 23,3 mmols, 40 equiv) é agitada durante 1 hora em refluxo. A mis-tura resultante é permitida resfriar em temperatura ambiente e concentradaem vácuo para fornecer o composto do título como um sólido vermelho: ES-EM: 317,0 [M+H]+; TR = 4,06 minutos (Sistema 1).
Etapa 69.3:^És,ter„de_etila de ácido í4-(5-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenill-acético
Uma mistura de éster de etila de ácido [4-(6-cloro-5-nitro-piri-midin-4-ilamino)-fenil]-acético (0,400 g, 1,19 mmol) e Ni de Raney (~ 0,100 g)em THF (10 mL) é agitada durante 20,5 horas em temperatura ambiente,sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através deuma almofada em silica-gel (Hexano/EtoAc, 70:30) fornece o composto dografia de coluna em sílica-gel (Hexano/EtOAc, 70:30) fornece o composto dotítulo como um sólido amarelo: ES-EM: 307,1 [M+H]+; pico único atR = 3,81minutos (Sistema 1); Rf = 0,06 (Hexano/EtOAc, 70:30).
Etapa 69.4: Ester de etila de ácido r4-(6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-fenill-acético
Ester de etila de ácido 4-aminofenilacético (0,93 g, 5,2 mmols) éadicionado a uma solução de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina (2 g, 10,4 mmols, 2equiv). A mistura resultante é agitada durante 2 horas em temperatura ambi-ente e éster de etila de ácido 4-aminofenilacético (0,47 g, 2,6 mmols, 0,5equiv) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 15 minutos efiltrada. O filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em EtOAc e umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As camadas são separa-das. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é la-vada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada. Purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica-gel (Hexano/EtOAc, 4:1) for-nece o composto do título como um sólido amarelo: ES-EM: 335,0/337,0 [M-H]"; pico único a tR = 4,73 minutos (Sistema 1); Rf = 0,22 (Hexano/EtOAc,4:1).
Exemplo 70:
Selecionando-se materiais de partida adequados e aplicando-seos processos descritos nos exemplos 1 a 69, os seguintes compostos dafórmula l(A) podem ser preparados (R3, R9 e R10 representam hidrogênioem todos os casos).
<formula>formula see original document page 107</formula>
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplo 71:
Selecionando-se materiais de partida adequados e aplicando-seos processos descritos nos exemplos 1 a 69, os seguintes compostos dafórmula l(A) podem ser preparados (R3, R9 e R10 representam hidrogênioem todos os casos).
<formula>formula see original document page 108/formula>
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplo 72:
Selecionando-se materiais de partida adequados e aplicando-seos processos descritos nos exemplos 1 a 69, os seguintes compostos dafórmula l(A) podem ser preparados (R3, R9 e R10 representam hidrogenioem todos os casos).<formula>formula see original document page 109</formula>
<table>table see original document page 109</column></row><table>
Exemplo 73:
Selecionando-se materiais de partida adequados e aplicando-seos processos descritos nos exemplos 1 a 69, os seguintes compostos dafórmula l(A) podem ser preparados (R3, R9 e R10 representam hidrogênioem todos os casos).
<formula>formula see original document page 109</formula>
<table>table see original document page 109</column></row><table>
<formula>formula see original document page 109</formula>continuação
<table>table see original document page 110</column></row><table>
Exemplo 74: Comprimidos compreendendo um composto dos exemplos
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mgde qualquer um dos compostos dos exemplos 1 a 70 são preparados com aseguinte composição, seguindo os procedimentos padrões:
<table>table see original document page 110</column></row><table>
Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com os materiaisveículos e comprimido por meios de uma máquina de formação de compri-mido (Korsch EKO).
Avicel é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA).
PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany).
Aerosil é dióxido de silício (Degussa, Germany).
Exemplo 75: Cápsulas
Capsulas, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mg dequalquer um dos compostos dos exemplos 1 a 70, da seguinte composiçãosão preparadas de acordo com procedimentos padrões:<table>table see original document page 111/table>
A fabricação é feita misturando-se os componentes e os en-chendo em cápsulas de gelatina duras, tamanho 1.

Claims (19)

1. Composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 112</formula> em quecada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e Ci-C7-alquila;R3 está ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio, arila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ounão substituída;X é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),Y é CH ou N,Z é C ou N eQ é uma parte da fórmula (A) <formula>formula see original document page 112</formula> em queR4 é hidrogênio, halo, amina substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, cicloalquilsfsubstituída ou não substituída, alquila substituída ou não substituída, alque-nila substituída ou não substituída ou alquinila substituída ou não substituída;R5 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, aminasubstituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou hete-rociclila substituída ou não substituída; eR6 é hidrogênio, cicloalquila substituída ou não substituída oualquila não substituída ou (preferivelmente) substituída;ou uma parte da fórmula (B) <formula>formula see original document page 113</formula> em queR7 é arila substituída ou não substituída ou heterociclila substi-tuída ou não substituída eR8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marca a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e(A) cada dentre R9 e R10, independentemente do outro, é se-lecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou(b) R9 e R10 juntos representam oxo; ouR1 e R9 juntos formam um grupo, -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila e R10 representa hidrogênio;ou um sal do mesmo.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em quecada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e d-Cy-alquila;R3 e ausente se Z for nitrogenio ou, se Z for C (carbono), forhidrogênio, arila não substituída ou substituída ou heterociclila não substituí-da ou substituída;R9 e R10 ambos representam hidrogênio; eX é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),Y é CH ou N,Z é Cou N, eQ é uma parte da fórmula (A) em queR4 é hidrogênio, halo, amina não substituído ou substituído,arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substitu-ída ligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, cicloalquilanão substituída ou substituída, alquila não substituída ou substituída, alque-nila não substituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;R5 é hidrogênio, arila não substituída ou substituída ou hetero-ciclila não substituída ou substituída; eR6 é cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila nãosubstituída ou (preferivelmente) substituída;ou uma parte da fórmula (B) em queR7 é arila não substituída ou substituída ou heterociclila nãosubstituída ou substituída eR8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marca a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I;ou um sal do mesmo.
3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 2 em quecada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e CrC7-alquila;R3 é ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), for hi-drogênio ou arila não substituída ou substituída;R9 e R10 ambos representam hidrogênio:X éNouCH,Y éCH;Z é C ou NeQ é uma parte da fórmula (A)em que R4 é hidrogênio, halo, aminanão substituído ou substi-tuído, arila não substituída ou substituída, alquila não substituída ou substi-tuída ou alquinila não substituída ou substituída;R5 é hidrogênio ou arila não substituída ou substituída; eR6 é alquila não substituída ou preferivelmente substituída;ou uma parte da fórmula (B)em queR7 é arila não substituída ou substituída eR8 é alquila;ou um sal do mesmo.
4. Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3 em que, até onde mencionado em qualquer uma das refe-ridas reivindicações ou na presente reivindicação, em queo termo "inferior" ou "CrC7 -" define uma parte com até e inclu-indo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos decarbono, a referida parte que é de cadeia ramificada (uma ou mais vezes) oucadeia reta e ligada por meio de um carbono terminal ou não terminal;halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo;em arila não substituída ou substituída, arila é preferivelmenteum sistema carbocíclico não saturado de não mais do que 20 átomos decarbono, especialmente não mais do que 16 átomos de carbono, é preferi-velmente mono, bi ou tri-cíclico e é não substituído ou, como arila substituí-da, substituída preferivelmente por um ou mais, preferivelmente até três, porexemplo um ou dois substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em fenila, naftila, fenil- ou naftil-alquila inferior, hidró-xi-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, (alcóxi inferior)-alcóxi inferior-alquila inferior, alcanoila inferior-alquila inferior, halo-alquila inferior, fenoxi-ou naftilóxi-alquila inferior, fenil- ou naftil-alcóxi inferior-alquila inferior, alcóxiinferior-carbonilóxi-alquila inferior, fenil- ou naftil-alcoxicarbonilóxi inferior-alquila inferior, ciano-alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alca-noíla inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior, (alcóxi infe-rior)-alcóxi inferior-alcóxi inferior, fenóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-alcóxi inferi-or, amino-alcoxi inferior, alcanoiloxi inferio, benzoiloxi, naftoiloxi, nitro, aminamono- dissubstituído em que os substituintes de amina são indepen-dentemente selecionados a partir de alquila inferior, alcanoíla inferior, fenila,naftila, fenil- e naftil-alquila inferior; ciano, carbóxi, alcóxi carbonila inferior,fenil- ou naftil-alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, benzoíla, naftoíla,carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N.N-dissubstituída, em que os substitu-intes são selecionados a partir de alquila inferior e hidróxi-alquila inferior;amidino, guanidino, ureído, mercapto, alquiltio inferior, fenil- ou naftiltio, fenil-ou naftil-alquiltio inferior, alquil feniltio inferior, alquil naftiltio inferior, halogê-nio-alquilmercapto inferior, alquilsulfinila inferior, fenil- ou naftil-sulfinila, fenil-ou naftil-alquilsulfinila inferior, alquil fenilsulfinila inferior, alquil naftilsulfinilainferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, fenil- ou naftil-sulfonila, fenil- ou naftil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila, halogênio-alquila inferior-sulfonila,sulfonamido e benzossulfonamido; onde cada fenila ou naftila (da mesmaforma em fenóxi ou naftóxi) mencionado acima como substituinte ou parte deum substituinte de arila substituída é por si mesmo não substituída ou substi-tuída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partirde halo, halo-alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, amina, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior, fenila, naftila, fenil-alquila inferior e/ou naftil-alquila inferi-or)-amina, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil carbamoíla inferior, ciano e/ou sulfa-moíla.em heterociclila não substituída ou substituída, heterociclila épreferivelmente uma radical heterocíclico que é insaturado, saturado ou par-cialmente saturado e é preferivelmente um monocíclico ou em um aspectomais amplo da invenção, anel bicíclico ou tricíclico; e tem 3 a 24, mais prefe-rivelmente 4 a 16, ainda mais preferivelmente 4 a 10 átomos de anel; emque_um_o.u_mais.,-pieferiveJrae^ um ou doisátomos de anel de carbono são substituídos por um heteroátomo seleciona-do a partir do grupo que consistem em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anelde ligação que tem preferivelmente 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos deanel; onde heterociclila é não substituída ou substituída por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-—te-nos-sübstitüintes-definidos-aeima-sob—arila-substituída^e-onde-heteroci-clila é especialmente um radical de heterociclila selecionado a partir do gru-po que consiste em oxiranila, azirinila, aziridinila, 1,2-oxatiolanila, tienila, furi-Ia, tetraidrofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofura-nila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imida-zolidinila, benzimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, isotia-zolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piperidi-Ia, piperazinila, piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S,S-dioxo)-tiomorfolinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazolila,cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinoli-la, quinolila, traidroquinolila, tetraidroisoquinolila, decaidroquinolila, octaidroi-soquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila,ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pte-ridinila, carbazolila, beta-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fe-nantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, iso-cromanila e cromanila, cada destes radicais é substituído ou não substituídopor um a dois radicais selecionados a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alcóxi inferior e halo, onde no caso de R4, heterociclila não substitu-ída ou substituída não é ligada preferivelmente por meio de um átomo noanel diferente de um nitrogênio no anel para evitar a sobreposição com adefinição de amina substituída.Em cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquila é pre-ferivelmente um grupo de hidrocarboneto mono ou bicíclico saturado com 3a 16, mais preferivelmente 3 a 9 átomos de carbono no anel, por exemplo,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila, e ésubstituída por um ou mais, preferivelmente um a três, substituintes inde-pendentemente selecionados daqueles descritos Dara arila substituída ou énão substituída.Amina substituída ou não-substituída ou é amina (-NH2) ou ami-na em que um ou ambos átomos de hidrogênio são substituídos por umsubstituinte independentemente selecionado a partir de alquila substituída ounão substituída, como descrito abaixo, arila substituída ou não substituída,como-descrito-aGima—heteroGÍGlila-substituída-ou-não-substituída,-como-des^crito acima, cicloalquila substituída ou não substituída, como descrito acima,e/ou acila, como descrito abaixo ou amina substituída na forma de uma hete-rociclila substituída ou não substituída como definido acima com pelo menosum átomo de anel de nitrogênio que é ligado por meio de um átomo de nitro-gênio no anel ao restante da molécula, especialmente selecionado a partirdo grupo que consiste em aziridinila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazo-lila, imidazolidinila, benzimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, piperi-dila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S,S-dioxo)-tiomorfo-linila, isoindolila, indolila, benzimidazolila, triazolila, tetrazolila, traidroquinoli-la, tetraidroisoquinolila, decaidroquinolila, octaiodroisoquinolila, preferivel-mente uma heterociclila saturada monocíclica com pelo menos um átomo denitrogênio daqueles recentemente mencionados; onde a heterociclila é subs-tituída ou não substituída por um ou mais radicais independentemente sele-cionados daqueles mencionados como substituintes para arila substituída,preferivelmente a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi infe-rior e halo; onde quando amina substituída ou não substituída, as seguintesporções são especialmente preferidas: amina, N-mono- ou N,N-di-[alquilainferior, N-mono - ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenil-alquila inferior)-amino-alquila inferior, (não substituída ou alquila inferior-substituída)-piperidinila, fenila e/ou fenila-alquila inferior]-amino, N-[(N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino)-CrC7-alquil]-N-(não substituído ou CrC7-alquil)-amino,N-piperidinilamino ou N-alquila inferior-N-piperidinilamino em que piperidinilaé não substituída ou substituída por alquila inferior, pirrolidino, piperidino,piperazino, 4-alquil piperazino inferior, morfolino ou tiomorfolino.Alquila substituída ou não substituída é preferivelmente d- aC2o-alquila, mais preferivelmente alquila inferior que pode ser linear ou rami-ficada uma ou mais vezes (contanto que o número de átomos de carbonopermita isto) e que seja substituída ou não substituída por um ou mais, pre-ferivelmente até três, substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em heterociclila substituída ou não substituída comodescrito acima, cicloalquila substituída ou não substituída como descrito a-cima, arila substituida ou nao substituida como definido acima, especialmen-te fenila ou naftila; alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, hi-dróxi, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior, (alcóxi inferior)- alcóxi infe-rior-alcóxi inferior, fenóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-alcóxi inferior, amino-alcóxiinferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, naftoilóxi, nitro, ciano, carbóxi, alcoxi-carbonila inferior, fenil- ou naftil-alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior,benzoíla, naftoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída,em que os substituintes são selecionados a partir de alquila inferior e hidróxi-alquila inferior; amidino, guanidino, ureído, mercapto, alquiltio inferior, fenil-ou naftiltio, fenil- ou naftil-alquiltio inferior, alquil feniltio inferior, alquil naftiltioinferior, halogênio-alquilmercapto inferior, alquilsulfinila inferior, fenil- ou naf-til-sulfinila, fenil- ou naftil-alquilsulfinila inferior, alquil fenilsulfinila inferior, al-quil naftilsulfinila inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, fenil- ou naftil-sulfo-nila, fenil- ou naftil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila, halogênio-alquilsulfonila inferior, sulfonamido, benzossulfonamido, amina, N-mono- ouN,N-di-[alquila inferior, piperidinila, N-alquilpiperidin-ila inferior em que piperi-dinila é substituída ou não substituída por alquila inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenil-alquila inferior)-amino]-alquila inferior, fenilae/ou fenil-alquila inferior)-amino, pirrolidino, piperidino, piperidinila não subs-tituída ou substituída por N-alquila inferior ligada por meio de um átomo decarbono no anel, piperazino, 4-alquilpiperazino inferior, morfolino ou tio-morfolino; onde cada fenila ou naftila (da mesma forma em fenóxi ou naftóxi)mencionada acima como substituinte ou parte de um substituinte de alquilasubstituída é por si mesma substituída ou não substituída por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir de halo, halo-alquilainferior, hidróxi, alcóxi inferior, amina, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior,fenila. naftila, fenil-alquila inferior e/ou naftil-alquila inferior)-amina, nitro, car-bóxi, alcoxicarbonil carbamoíla inferior, ciano e/ou sulfamoíla; especialmentepreferido como alquila não substituída ou substituída são alquila inferior, ha-lo-alquila inferior, amino-alquila inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior,piperidinila, N-alquil piperidinila inferior, fenila e/ou fenila-alquila inferior)-amino-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior, piperidino-alquila inferior, 1-alquilpiperidin—inferior-4-il-alquila—inferior,—piperaz-!no=alquiJa—inferior,—4-alquilpiperazino inferior-alquila inferior ou (morfolino ou tiomorfolino)-alquilainferior;acila é preferivelmente uma parte orgânica selecionada a partirde alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída,heterociclila substituída ou não substituída ou cicloalquila substituída ou nãosubstituída, cada qual preferivelmente como descrito acima, ligada por meiode um grupo carbonila (-C(=0)-) ou sulfonila (- S(=0)2-) ao restante da molé-cula, isto é, uma parte derivada de um ácido carboxíliço ou sulfônico orgâni-co; onde alcanoíla, especialmente alcanoíla inferior, por exemplo, acetila,benzoíla naftoíla, fenil-d-Cy-alquilcarbonila, naftil-CrC7-alquilcarbonila, fe-nilsulfonila ou alcanossulfonila inferior são especialmente preferidas; e ondecada alcanoíla inferior como acila ou cada fenila ou naftila mencionada comoparte de acila é substituída ou não substituída por um ou mais substituintesindependentemente selecionados a partir de halo, halo-alquila inferior, hidró-xi, alcóxi inferior, amina, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior, fenila, naftila,fenila-alquila inferior ou naftil-alquila inferior)amino, nitro, carbóxi, alcoxicar-bonila inferior, carbamoíla, ciano e/ou sulfamoíla; e onde alcanoíla, benzoíla,fenilsulfonila ou tolilsulfonila inferior é muito preferida;em alquenila substituída ou não substituída, alquenila tem umaou mais ligações duplas e preferivelmente tem 2 a 20, mais preferivelmenteaté 12, átomos de carbono; e é linear ou pode ser ramificada uma ou maisvezes; preferida é C2-C7-alquenila, especialmente C3 ou C4-alquenila, talcomo alila ou crotila; e alquenila pode ser não substituída ou substituída porum ou mais dos substituintes mencionados acima como substituintes paraalquila substituída, com a condição que N, S ou O com um hidrogênio ativonão sejam preferivelmente ligados em um átomo de carbono do qual umaligação dupla apareça; onde alquenila não substituída, em particular C2-C7-alquenila, é particularmente preferida;alquinila substituída ou não substituída é uma parte com uma oumais ligações triplas e preferivelmente tem 2 a 20, mais preferivelmente até-12, átomos de carbono; é linear ou pode ser ramificada uma ou mais vezes;onde C2-C7-alquila, especialmente C3 ou C4-alquila, tal como etinila oupropin-2-ila é especialmente preferida; e onde alquinila pode ser substituídaou não substituída por um ou mais dos substituintes mencionados acimapara alquila substituída; onde substituintes tal como amina ou hidróxi (comhidrogênio dissociável livre) preferivelmente não são ligados aos átomos decarbono que precipitam em uma ligação tripla; onde alquinila especialmentenão substituída, em particular, C2-C7-alquinila, ou N,N-di-(alquila inferior, fe-nila e/ou fenil alquila inferior)-C3-C7-alquinila é preferida.
5. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em queR1 é hidrogênio, halo, especialmente cloro ou d-Cy-alquila,R2 é hidrogênio, halo, especialmente cloro ou CrC7-alquila,R3 é ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C, for hidrogênio,fenila que é não substituída ou substituída por uma ou mais partes indepen-dentemente selecionadas a partir de CrC7-alquila, halo, hidróxi, d-C7-alcóxie ciano,R9 e R10 ambos representam hidrogênio,XéNouCH,YéCH,ZéCouN,Q é uma parte da fórmula (A) em queR4 é hidrogênio, halogênio, especialmente iodo, fenila que é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais partes independentemente sele-cionadas a partir de CrC7-alquila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi e ciano; N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, N-[(N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-amino)-CrC7-alquil]-N-Ci-C7-alquilamino, pirrolidino, piperidino, piperazino,-4-Ci-C7-alquilpiperazino, 1_-Çi-C7-alquilpiperidin-4-ila, morfolino, tiomorfolino,pirrolidino-Ci-C7-alquila, piperidino-C-i-C7-alquila, piperazino-CrC7-alquila, 4-CrC7-alquilpiperazino-CrC7-alquila, morfolino-CrC7-alquila, tiomorfolino-CrC7-alquila, N-piperidin-(2, 3 ou 4)-il-amino, N-CrC7-alquil-N-piperidin-ilaminoem que piperidinila é ligada por meio de um carbono no anel e é não substi-tuída ou substituída por alquila inferior, ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/oufenil alquila inferior)-C3-C7-alquinila;R5 é hidrogênio ou fenila que é não substituída ou substituídapor uma ou mais partes independentemente selecionadas a partir de CrC7-alquila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi e ciano; eR6 é Ci-Cy-alquila, C3-C8-cicloalquila ou halo-CrC7-alquila, pre-ferivelmente trifluorometila, ou uma parte da fórmula (B) em queR7 é fenila que é não substituída ou substituída por uma ou maispartes independentemente selecionadas a partir de CrC7-alquila, halo, hi-dróxi, d-C7-alcóxi e ciano; eR8 é C3-C8cicloalquila ou especialmente CrC7-alquila, preferi-velmente isobutila;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) domesmo.
6. Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 2 a 5, em queR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio ou halo, especialmente cloro,R3 é ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C, for hidrogênio,fenila que é não substituída ou substituída por CrC7-alcóxi, por exemplo me-tóxi,R9 e R10 ambos representam hidrogênio,XéNou CH,Y é CH,ZéCouN,Q é uma parte da fórmula (A) em queR4 é hidrogênio, halogênio, especialmente iodo, fenila que é nãosubstituída ou substituída por halo, por exemplo cloro ou bromo ou ciano; N-[(N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino)-CrC7-alquil]-N-Ci-C7-alquilamino,tais como N-3-[N-(N,N-dimetilamino)-propil-N-metil-amino, N-2-[N-(N,N-dime-tilamino)-etil-N-metil-amino ou N-(N,N-dimetilamino)-metil-N-metil-amino, pir-rolidino-C-i-C7-alquila, tais como pirrolidinometila, piperidino-CrC7-alquila,tais como piperidinometila, piperazino-Ci-C7-alquila, 4-CrC7-alquilpipe-razino-GT-G7-alquilaT4al-Gom©-4-malquila, N-CrC7-alquil-N-piperidin-ilamino em que piperidinila é ligada pormeio de um carbono no anel e é não substituída ou substituída por alquilainferior, por exemplo, N-alquila inferior-N-(1-alquilpiperidina inferior-(2, 3 oupreferivelmente 4)-il)-amino, ou N,N-di-(alquila inferior, fenila e/ou fenil alqui-la inferior)-C3-C7-alquinila, tal como 3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-inila;R5 é hidrogênio ou fenila que é não substituído ou substituídopor CrC7-alcóxi, por exemplo metóxi, eR6 é halo-CrC7-alquila, preferivelmente trifluorometila,ou uma parte da fórmula (B) em queR7 é fenila que é não substituída ou substituída por d-C7-alquila, por exemplo metila; eR8 é CrC7-alquila, preferivelmente isobutila;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) domesmo.
7. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação I em quecada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e Ci-C7-alquila;R3 é ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), for hi-drogênio ou arila não substituída ou substituída;X é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),Y é CH,Z é C ou N eQ é uma parte da fórmula (A) em queR4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substituída, arilanão substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, cicloalquila nãosubstituída ou substituída, alquila não substituída ou substituída, alquenilanão substituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;R5 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, aminanão substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída ou hete-rociclila-não-substituída-ou-substituídafe;R6 é hidrogênio, cicloalquila não substituída ou substituída oualquila não substituída ou (preferivelmente) substituída;ou uma parte da fórmula (B) em queR7 é arila não substituída ou substituída ou heterociclila nãosubstituída ou substituída eR8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marca a ligação atra-vés da qual a parte está ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e(a) cada um dentre R9 e R10, independentemente do outro, éselecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou(b) R9 e R10 juntos representam oxo; ouR1 e R9 juntos formam um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo e d-C7-alquila eR10 representa hidrogênio;ou um sal do mesmo.
8. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação I em quecada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e CrC7-alquila;R3 é ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), for hi-drogênio ou arila não substituída ou substituída;X é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),YéCH,Z é C ou N eQ é uma parte da fórmula (A) em queR4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substituída, arilanão substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, alquila nãosubstituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;R5 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, aminanãO"Substituída-ou-substituída,-ariJa-não^ubstituída-ou-substituída-OU-hete^-rociclila não substituída ou substituída; eR6 é hidrogênio ou alquila substituída;ou uma parte da fórmula (B) em queR7 é arila não substituída ou substituída eR8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marca a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e(a) cada um dentre R9 e R10, independentemente do outro, éselecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou(b) R9 e R10 representam juntos oxo; ouR1 e R9 juntos formam um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila e R10 representa hidrogênio;ou um sal do mesmo.
9. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação I, em quecada um dentre R1 e R2, independentemente do outro, é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e Ci-C7-alquila;R3 é ausente se Z for nitrogênio ou, se Z for C (carbono), for hi-drogênio ou arila não substituída ou substituída;X é N (nitrogênio) ou CH (carbono substituído por hidrogênio),YéCH,Z é C ou N eQ é uma parte da fórmula (A) em queR4 é hidrogênio, halo, amina não substituída ou substituída, arilanão substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituídaligada por meio de um átomo de anel diferente de nitrogênio, alquila nãosubstituída ou substituída ou alquinila não substituída ou substituída;R5 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, aminanão substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída ou hete-rociclila não substituída ou substituída; eR6 é hidrogênio ou alquila substituída;ou uma parte da fórmula (B) em queR7 é arila não substituída ou substituída eR8 é alquila ou cicloalquila;onde o asterisco * nas fórmulas (A) e (B) marca a ligação atra-vés da qual a parte é ligada ao NH do grupo amida na fórmula I; e(a) cada um dentre R9 e R10, independentemente do outro, éselecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e C1-C7-alquila; ou(b) R9 e R10 juntos representam oxo; ouR1 e R9 juntos formam um grupo -C(0)-CH2- ou -CH2-CH2-, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo e C1-C7-alquila e R10 representa hidrogênio;ou um sal do mesmo.
10. Composto da fórmula I, selecionado a partir do grupo decompostos que consistem em,- 2-(4-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil]-acetamida;- 2-(4-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-tri-fluorometil-fenilj-acetamida;N-(3'-cloro-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-fenil)-acetamida;N-(3'-bromo-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-fenil)-acetamida;N-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenil}-2-(4-imida-zo[4,5-c]piridin-1 -il-fenil)-acetamida;N-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenil}-2-(4-imidazo[4,5-c] piridin-1 -il-fenil)-acetamída;N-(3'-bromo-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acetamida;- 2- (4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-tri-fluorometil-fenilj-acetamida;N-[4-(4-etil-piperaztn--1-ilmetil)-34rifluorometil-fenil]-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3- il-fenil)-acetamida;2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-acetamida;N-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenil}-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-acetamida;-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-(4-iodo-3-trifluorometil-fenil)-acetamida;N-(4'-ciano-2-trifluorometil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-ace-tamida;-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-(4'-metóxi-5-trifluorometil-bifen-3-il)-acetamida;-2-(4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-{4-[metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amino]--3-trifluorometil-fenil}-acetamida;-2-(2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ilme-til)-3-trifluorometil-fenil]-acetamida;-2- (2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N44-(4-metill-piperazin-1-ilmetil)--3- trifluorometil-fenil]-acetamida;-2-(2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-[4-(4-etill-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-acetamida;-2-(2-cloro-4-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-fenil)-N-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-3-trifluorometil-fenil}-acetamida;-2-(4-benzoimidazol-1-il-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-acetamida;-2-(4-benzoimidazol-1-il-fenil)-N-{4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-3-tri-fluorometil-fenilj-acetamida;-2-(4-benzoimidazol-1-il-fenil)-N-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-3-tri-fluorometil-fenil}-acetamida;-2-(4-benzoimidazol-1-il-fenil)-N-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metii-amino]-3-trifluo-rometil-fenilj-acetamida;-2-(4-benzoimidazol-1-il-fenil)-N-(4'-ciano-2-trifluorometil-bifen-4-il)-acetamida;-2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-benzoimidazol-1 -il]-fenil}-N-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-—metil)=34rifluorometil=fenil]=aGetamidaN-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-34rifluorometil-fenil]-2-(4-imidazo[4,5-b]piri-din-3-il-fenil)-acetamida eN-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo[4,5-b]piridina-3-il-fenil)-acetamida,ou um sal do mesmo
11. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmulaI como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
12. Preparação farmacêutica que compreende pelo menos umcomposto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um material ve-ículo farmaceuticamente aceitável.
13. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,para o tratamento de uma doença que responde a modulação de uma oumais proteína cinases, especialmente pelo menos uma selecionada a partirdo grupo que consiste em tie-2 e/ou mais especialmente PDGFR, VEGFR-2,c-Abl, Flt3, Ret e kit, bem como formas aberrantes das mesmas, tais comoformas mutante, ou variantes alélicas.
14. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 parauso no tratamento diagnóstico ou terapêutico de um animal, preferivelmenteum animal homeotérmico, especialmente um ser humano.
15. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 parauso no tratamento de um animal, preferivelmente um animal homeotérmico,especialmente um ser humano, que sofre de uma doença que responde amodulação, especialmente inibição, de uma ou mais tirosina cinases, espe-cialmente pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste emtie-2 e/ou mais especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret e kit, bemcomo formas aberrantes dos mesmos, tais como formas mutantes ou varian-tes alélicas.
16. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitavel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações--1 a 11, no tratamento ou na fabricação de um medicamento para o tratamen-to de uma doença que responde a modulação de uma ou mais proteína ci-nases, especialmente pelo menos uma selecionada a partir do grupo queconsiste em tie-2 e/ou mais especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3,Ret e kit, bem como formas aberrantes das mesmas, tais como formas mu-tantes ou variantes alélicas.
17. Uso, especialmente de acordo com a reivindicação 16, deum composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, no trata-mento ou na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma oumais doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em leucemias,especialmente leucemia mielogenosa crônica, leucemia mielóide aguda, commielodisplasia de trilinhagem, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielo-displástica, leucemia de linhagem mista; tumores sólidos diferente (especi-almente primários, porém da mesma forma derivados) (incluindo tipos be-nignos ou especialmente malignos), preferivelmente sarcoma, tumores gas-trointestinais estromais, seminoma, carcinóides, tumores de mastócitos, car-cinomas pulmonares, carcinomas bronquiais, seminomas, disgerminomas,neoplasias intraepiteliais testiculares, melanomas, carcinomas de mama,neuroblastomas, carcinoma da tiróide papilar/folicular, linfomas malignos,linfoma de Não Hodgkin, neoplasia endócrina múltipla tipo 2, feocromocito-ma, carcinoma da tiróide, hiperplasia/adenoma da paratiróide, carcinoma demama, câncer de cólon, adenoma colorretal, câncer ovariano, carcinomaprostático, glioblastoma, tumores cerebrais, carcinoma prostático (incluindoadenocarcinomas e metástase de osso), gliomas malignos, (astrocito-mas/glioblastomas anaplasticos, cancer pancreatico, mesotelioma pleuralmaligno, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma do rim, fígado, glân-dula adrenal, bexiga, estômago (especialmente tumores gástricos), reto, va-gina, cérvice, endométrio, mieloma múltiplo, tumores de pescoço e cabeça,incluindo neoplasias, especialmente de caráter epitelial, nefrosclerose malig-na; outras hiperplasias ou doenças proliferativas, especialmente mastocito-se, síndrome mieloproliferativa-associada, Urticária Pigmentosa, uma hiper-proliferação epidérmica, especialmente psoríase; hiperplasia de próstata;doenças inflamatórias, preferivelmente artrite, mais preferivelmente artritereumatóide, outros distúrbios inflamatórios crônicos, especialmente asmacrônica, aterosclerose arterial ou pós-transplatacional, outras doenças asso-ciadas com angiogênese desregulada, especialmente fibrose (preferivelmen-te pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, especialmente fibrose re-nal), angiogeneses, proliferação do músculo liso nos vasos sangüíneos, es-pecialmente estenose ou reestenose depois da angioplastia; retinopatias,degeneração macular, outras doenças oculares, especialmente retinopatiadiabética ou glaucoma neovascular; doenças renais, especialmente glomeru-lonefrite; nefropatia diabética; doença inflamatória do intestino, especialmen-te doença de Crohn, síndromes de microangiopatia trombótica; rejeições aotransplante ou glomerulopatia; doenças fibróticas, especialmente cirrose dofígado; doenças proliferativa de célula mesangial e lesões do tecido nervoso;e/ou de doenças que respondem ao efeito do referido composto ou sais far-maceuticamente aceitáveis com imunossupressores, como um auxiliar nacura de ferimento sem cicatriz, e para tratar manchas do envelhecimento edermatite de contato.
18. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio que de-pende da (especialmente imprópria) atividade de proteína cinase ou respon-de a modulação, especialmente inibição, de uma tal proteína cinase, especi-almente dos distúrbios ou doenças mencionadas na reivindicação 17, com-preendendo administrar uma quantidade profilaticamente ou especialmenteterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 8 para um animal, especialmente um animal homeotérmico, maisespecialmente um ser humano, que, por causa de uma ou mais das doençasmencionadas, está em necessidade de tal tratamento.
19. Processo para a fabricação de um composto da fórmula I, ouum sal do mesmo, como definido na reivindicação 1 ou 2, compreendendoreagir um composto de ácido carboxílico da fórmula II,<formula>formula see original document page 131</formula> ou um derivado reativo deste, em que R1, R2, R3, R9 (se pre-sente), R10 (se presente), X, Y e Z são como definido para um composto dafórmula I,com um composto amino da fórmula III,Q-NH2 (III)em que Q é como definido para um composto da fórmula I,e, se desejado, transformar um composto obtenível da fórmula Iem um composto diferente da fórmula I, transformar um sal de um compostoobtenível da fórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformar umcomposto livre obtenível da fórmula I em um sal do mesmo, e/ou separaruma mistura obtenível de isômeros de um composto da fórmula I em isôme-ros individuais;onde em qualquer um ou ambos materiais de partida dos gruposfuncionais de fórmula II e/ou III que não tomarão parte na reação, podemestar presentes na forma protegida e grupos de proteção são removidos pa-ra obter um composto da fórmula I.
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