BRPI0714712A2 - dispositivos de distribuiÇço transmucosal com absorÇço intensificada - Google Patents

Abstract

DISPOSITIVOS DE DISTRIBUIÇçO TRANSMUCOSAL COM ABSORÇçO INTENSIFICADA. A presente invenção refere-se a métodos para intensificar a absorção transmucosal de um fármaco, por exemplo, fentanil ou buprenorfina a um indivíduo e dispositivos relacionados, O método inclui a administração a um individuo de um dispositivo de distribuição de fármaco transmucosal compreendendo o fármaco. São também fornecidos dispositivos adequados para a administração transmucosal de um fármaco a um indivíduo e métodos de sua administração e uso. Os dispositivos incluem um fármaco colocado em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo e um ambiente de barreira.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITI- VOS DE DISTRIBUIÇÃO TRANSMUCOSAL COM ABSORÇÃO INTENSI- FICADA".

Pedidos de Patente Relacionados Esse pedido de Patente reivindica prioridade ao Pedido de

Patente Provisório Americano N0 60/832.725, requerido em 21 de julho de 2006, ao Pedido de Patente Provisório Americano N0 60/832.726, requerido em 21 de julho de 2006, e ao Pedido de Patente Provisório Americano N0 60/839.504, requerido em 23 de agosto de 2006. Todos os conteúdos des- ses pedidos de patente são incorporados aqui por essa referência. Esse pe- dido também está relacionado com o Americano N0 de Série 11/639.408, requerido em 13 de dezembro de 2006, e ao PCT/US2006/47686, também requerido em 13 de dezembro de 2006, ambos os quais reivindicam priori- dade ao Pedido de Patente Provisório Americano N0 60/750.191, requerido em 13 de dezembro de 2005, e ao 60/764.618, requerido em 2 de fevereiro de 2006. Todos os conteúdos desses pedidos de patente também são incor- porados aqui por essa referência. Antecedentes

A Patente Americana N0 6.264.981 (Zhang et al.) descreve dispositivos de distribuição, por exemplo, comprimidos de pós comprimidos que incluem um microambiente de solução sólida formado na formulação do fármaco. O microambiente inclui um agente farmacêutico sólido em solução sólida com um agente de dissolução que facilita a rápida dissolução do fármaco na saliva. O microambiente proporciona uma barreira física para prevenir que o agente farmacêutico entre em contato com outras substân- cias químicas na formulação. O microambiente também pode criar uma segregação de pH na formulação sólida. O pH do microambiente é escolhido para reter o fármaco em uma forma ionizada para propósitos de estabilidade. O resto da formulação pode incluir tampões de modo que, na dissolução na cavidade oral, o pH seja controlado na saliva de modo que a absorção do fármaco seja controlada.

A Publicação Americana 2004/0253307 também descreve formas de dosagem sólidas que incluem tampões que, na dissolução da forma de dosagem sólida, mantém o agente farmacêutico em um pH deseja- do para controlar a absorção, isto é, para superar a influência das condições no ambiente ao redor, tal como a taxa de secreção de saliva, pH da saliva e outros fatores.

Breve Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a dispositivos transmucosais para a absorção intensificada de um fármaco e métodos para fazer e usar a mesma. Em algumas modalidades, os dispositivos geralmente incluem um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo que facilita não somente a ab- sorção do fármaco pela membrana da mucosa ao qual ele é aplicado, como também adicionalmente, a permeabilidade e/ou mobilidade do fármaco pelo ambiente de difusão polimérica mucoadesivo para a mucosa.

Concordantemente, em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para intensificar a distribuição transmucosal direta de um fentanil ou derivado fentanil a um indivíduo. O método geralmente inclui a administração de um dispositivo de distribuição de fármaco biode- gradável a uma superfície da mucosa oral do indivíduo, o dispositivo com- preendendo: um fentanil ou derivado fentanil disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em re- lação ao ambiente de difusão mucoadesivo de modo que seja criado um gradiente unidirecional na aplicação da superfície da mucosa e o fentanil ou derivado fentanil seja distribuído ao indivíduo.

Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para tratar dor em um indivíduo. O método geralmente inclui a ad- ministração transmucosal a um indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um fentanil ou derivado fentanil colocado em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo de modo que a quantidade efetiva do fentanil ou derivado fentanil seja distribuída em menos do que cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a dor crônica é aliviada em um indiví- duo. Em outras modalidades, a dor é dor de câncer penetrante.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição mucoadesivos adequados para a administra- ção transmucosal direta de uma quantidade eficaz de um fentanil ou deriva- do fentanil a um indivíduo. O dispositivo mucoadesivo geralmente inclui um fentanil ou derivado fentanil disposto em um ambiente de difusão polimérico;

e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão po- limérica de modo que um gradiente unidirecional esteja na aplicação a uma superfície da mucosa.

Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a dis- positivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou deri- vado fentanil com pelo menos 50% de absorção bucal direta e uma biodis- ponibilidade absoluta de pelo menos cerca de 70%. Ainda em outra modali- dade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou derivado fentanil diretamente para a mucosa para atingir o início do alívio da dor (Tprimeira) de cerca de 0,20 hora ou menos e tempo para o pico da concentração plasmática (Tmax) de cerca de 1,6 hora ou mais. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos compreendendo cerca de 800 μg de fentanil, os quais exibem na administração transmucosal a um indivíduo de pelo me- nos um perfil plasmático in vivo como se segue: uma Cmax de cerca de 1,10 ng/mL ou mais; uma Tprjmeira de cerca de 0,20 hora ou menos; e uma AUCo-24 de cerca de 10,00 h.ng/mL ou mais. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição transmucosais os quais incluem um fentanil ou derivado fentanil que distribui o fentanil ou deri- vado fentanil em uma quantidade eficaz para tratar dor, em que a irritação oral, ulceração oral e/ou constipação associada com a distribuição do fenta- nil ou derivado fentanil é insignificante ou eliminada. Em uma modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo está entre 6,5 e cerca de 8, por exemplo, de cerca de 7,25. Em uma modalidade, o dispositivo compreende cerca de 800 μg de fentanil. Em outra modalidade, o dispositivo ainda compreende pelo menos uma camada adicional que facilite a distribui- ção unidirecional do fentanil ou derivado fentanil para a mucosa. Em outra modalidade, o fentanil é citrato de fentanil. Em outra modalidade, mais de 30% do fentanil, por exemplo, mais de 55% do fentanil no dispositivo se fica sistemicamente disponível através da absorção pela mucosa.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos mé- todos para intensificar a distribuição transmucosal direta de buprenorfina a um indivíduo. O método geralmente inclui a administração de um fármaco biodegradável a uma superfície da mucosa oral do indivíduo, o dispositivo compreendendo: buprenorfina disposta em um ambiente de difusão polimé- rico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambi- ente de difusão polimérica de modo que um gradiente unidirecional seja cri- ado na aplicação à superfície da mucosa, e a buprenorfina seja distribuída ao indivíduo.

Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para tratar dor em um indivíduo. O método geralmente inclui a administração transmucosal a um indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de buprenorfina disposta em um ambiente de difusão poliméri- co mucoadesivo de modo que a quantidade eficaz da buprenorfina seja dis- tribuída em menos do que cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a dor crônica é aliviada no indivíduo. Em outras modalidades, a dor aguda é aliviada no indivíduo. Em outras modalidades, a dor é dor de câncer pene- trante.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição mucoadesivos adequados para a administra- ção transmucosal direta de uma quantidade eficaz de buprenorfina a um in- divíduo. O dispositivo mucoadesivo geralmente inclui buprenorfina disposta em um ambiente de difusão polimérico; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão polimérico de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicação à superfície da mucosa. Em uma mo- dalidade, o pH está entre cerca de 4,0 e cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,0 ou cerca de 7,25. Em outra modalidade, o dispositivo ainda compre- ende pelo menos uma camada adicional que facilita a distribuição unidire- cional da buprenorfina à mucosa. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo compreende um tampão de pH. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo é adaptado para administração bucal ou administração sublingual.

Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente

invenção, o dispositivo é um disco mucoadesivo. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o fármaco é formulado como um filme mucoadesivo formado para delinear diferentes dosagens. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo compreende uma camada de suporte disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo compreende ainda um antagonista opióide. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo, compreende ainda naloxona.

Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente in- venção, o dispositivo é um dispositivo flexível em camadas. Em uma modali- dade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o ambiente de difu- são polimérico mucoadesivo tem um ambiente tamponado para a adminis- tração transmucosal.

Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente in- venção, não há substancialmente irritação no sítio da administração trans- mucosal. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente in- venção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 50% na dor em cerca de 30 minutos.

Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente in- venção, o dispositivo, o ambiente de difusão polimérico compreende pelo menos um sistema de polímero iônico, por exemplo, ácido poliacrílico (op- cionalmente reticulado), carboximetilcelulose sódica e suas misturas. Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico compreende um sistema tampão, por exemplo, ácido cítrico, benzoato de sódio ou misturas suas. Em algumas modalidades, o dispositivo tem uma espessura de modo que ela exibe uma mínima sensação bucal. Em algumas modalidades, o dispositivo tem uma espessura de cerca de 0,25 mm.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um dispositivo de distribuição mucoadesivo biodesgastável flexível adequado para a administração transmucosal direta de uma quantidade eficaz de um fentanil, derivado fentanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina a um indivíduo. O dispositivo mucoadesivo inclui uma camada mucoadesiva com- preendendo um fentanil, um derivado fentanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina disposto em um ambiente de difusão polimérico, em que o am- biente de difusão polimérico tem um pH de cerca de 7,25 para o fentanil ou derivado fentanil ou um pH de cerca de 6 para a buprenorfina ou derivado de buprenorfina; e uma camada de suporte compreendendo um ambiente de barreira o qual é disposto adjacente a e co-terminal com a camada mucoa- desiva. O dispositivo não tem ou apresenta uma sensação bucal mínima e é capaz de distribuir transmucosalmente a quantidade efetiva do derivado fen- tanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina em menos do que cerca de minutos; e em que um gradiente unidirecional é criado na aplicação do dispositivo a uma superfície da mucosa. Breve Descrição dos Desenhos Os aspectos, modalidades, objetos, características e vantagens

precedentes e outros da invenção podem ser mais completamente entendi- dos a partir da seguinte descrição, juntamente com as figuras associadas.

Figuras 1 e 2 são gráficos comparando a absorção de citrato de fentanil em seres humanos em 2 dias após a administração, e uma hora a- pós a administração, respectivamente, para as modalidades exemplares da presente invenção e um dispositivo de distribuição comercialmente disponí- vel (Citrato de fentanil transmucosal oral Actiq®) conforme descrito nos Exemplos 1 e 2.

Figura 3 é um gráfico comparando a absorção de buprenorfina em humanos em 16 horas após a administração, respectivamente, para as modalidades exemplares da presente invenção e dispositivos de distribuição comercialmente disponíveis conforme descrito nos Exemplos 3 e 4. Figuras 4A-C são representações esquemáticas das modalida- des exemplares da presente invenção. Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na des- coberta de que a absorção transmucosal de fármacos pode ser intensificada pelo emprego de um novo ambiente de difusão polimérico. Tal ambiente de difusão polimérico é vantajoso, por exemplo, devido ao fato da biodisponibi- Iidade absoluta do fármaco ali contido ser intensificada, enquanto também proporciona um acesso rápido. Adicionalmente, menos fármaco é necessário no dispositivo para proporcionar um efeito terapêutico versus dispositivos da técnica anterior. Isso torna o dispositivo menos suscetível ao abuso, uma consideração importante quando o fármaco é uma substância controlada, tal como um opióide. O ambiente de difusão polimérico descrito aqui em maio- res detalhes proporciona um perfil de distribuição intensificado e uma distri- buição mais eficiente do fármaco. Vantagens adicionais de um ambiente de difusão polimérico também são aqui descritos.

Para descrever mais claramente e de modo mais conciso a ma- téria das reivindicações, as seguintes definições são tencionadas a propor- cionar orientação para os significados dos termos aqui utilizados. Conforme aqui utilizado, os artigos "um" e "uma" significam "um

ou mais" ou "pelo menos um", a não ser que seja indicado de outra forma. Isto é, referência a qualquer elemento da presente invenção pelo artigo inde- finido "um" ou "uma" não exclui a possibilidade de que mais do que um ele- mento esteja presente. Conforme aqui utilizado, o termo "dor aguda" se refere à dor ca-

racterizada por uma curta duração, por exemplo, de três a seis meses. Dor aguda está tipicamente associada com danos teciduais, e se manifesta de formas que podem ser facilmente descritas e observadas. Ela pode, por e- xemplo, causar sudorese ou freqüência cardíaca intensificada. Dor aguda também pode aumentar no decorrer do tempo, e/ou ocorrer intermitentemen- te.

Conforme aqui utilizado, o termo "dor crônica" se refere à dor a qual persiste além do período de recuperação usual para uma injúria ou do- ença. Dor crônica pode ser constante ou intermitente. Causas comuns da dor crônica incluem, porém não estão limitadas, a artrite, câncer, síndrome da distrofia simpática reflexa (RSDS), injúrias por estresse repetitivo, herpes- zóster, dores de cabeça, fibromialgia e neuropatia diabética.

Conforme aqui utilizado, o termo "dor penetrante" se refere à dor caracterizada por acessos freqüentes e intensos de dor moderada a severa, a qual ocorre na dor crônica, mesmo quando um indivíduo está tomando re- gularmente medicação para dor. Características da dor penetrante geral- mente incluem: um curto tempo para o pico da severidade (por exemplo, de três a cinco minutos); severidade dolorosa; duração relativamente curta da dor (por exemplo, de 15 a 30 minutos); e ocorrência freqüente (por exemplo, de um a cinco episódios por dia). Dor penetrante pode ocorrer inesperada- mente sem nenhum evento de precipitação óbvio, ou ela pode ser um evento precipitado. A ocorrência de dor penetrante é previsível em cerca de 50% a 60% do tempo. Embora comumente encontrada em pacientes com câncer, dor penetrante também ocorre em pacientes com dor de coluna, dor no pes- coço e ombros, osteoartrite moderada a severa e pacientes com enxaqueca severa.

Conforme aqui utilizado, a não ser que seja indicado de outra

forma, o termo "fentanil" inclui qualquer forma farmaceuticamente aceitável de fentanil incluindo, porém sem se limitar, a sais, ésteres e pró-fármacos seus. O termo "fentanil" inclui citrato de fentanil. Conforme aqui utilizado, o termo "derivado de fentanil" se refere aos compostos com estrutura e função similar ao fentanil. Em algumas modalidades, derivados fentanil inclui aque- les com a seguinte fórmula:

Ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis seus, em que Ri é selecionado de um grupo arila, um grupo heteroarila ou um grupo -COO-alquila C1-4; e R2 é selecionado de -H1 um grupo alquila C1-4-O- alquila C1.4 ou um grupo -COO-alquila C1.4.

Derivados fentanil incluem, porém não estão limitados, a alfen- tanila, sufentanila, remifentanila e carfentanila.

Conforme aqui utilizado, a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "buprenorfina" inclui qualquer forma farmaceuticamente acei- tável de buprenorfina incluindo, porém sem se limitar, aos seus sais, ésteres e pró-fármacos. Conforme aqui utilizado, o termo "derivado de buprenorfina" se refere aos compostos com estrutura e função similar à buprenorfina, Em algumas modalidades, derivados fentanil incluem aqueles da fórmula a se- guir:

Ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis seus, em que

>

é uma ligação dupla ou simples; R3 é selecionado de um gru- po alquila C1-4 ou um alquila C-m substituído com cicloalquila; R4 é selecio- nado de um alquila Ci^; R5 é -OH, ou tomados juntos, R4 e R5 formam um grupo =0; e R6 é selecionado de -H ou de um grupo alquila C1-4.

Derivados de buprenorfina incluem, porém não estão limitados, a etorfina e diprenorfina.

Conforme aqui utilizado, "ambiente de difusão polimérico" se re- fere a um ambiente capaz de permitir o fluxo de um fármaco para a superfí- cie da mucosa na criação de um gradiente por adesão do ambiente de difu- são polimérico em uma superfície da mucosa. O fluxo de um fármaco trans- portado é proporcionalmente relacionado com a difusividade do ambiente o qual pode ser manipulado, por exemplo, pelo pH, levando-se em considera- ção a natureza iônica do fármaco e/ou a natureza iônica do polímero ou po- límeros incluídos no ambiente e.

Conforme aqui utilizado, "ambiente de barreira" se refere a um

ambiente na forma, por exemplo, de uma camada ou revestimento capaz de reduzir ou interromper o fluxo de um fármaco na sua direção. Em algumas modalidades, o ambiente de barreira interrompe o fluxo de um fármaco, ex- ceto na direção da mucosa. Em algumas modalidades, a barreira significati- vãmente reduz o fluxo de um fármaco, por exemplo, suficientemente de mo- do que pouco ou nenhum fármaco seja removido por lavagem com saliva.

Conforme aqui utilizado, o termo "gradiente unidirecional" se re- fere a um gradiente o qual permite o fluxo de um fármaco (por exemplo, fen- tanil ou buprenorfina) através do dispositivo, por exemplo, através de um ambiente de difusão polimérico, substancialmente em uma direção, por e- xemplo, para a mucosa de um indivíduo. Por exemplo, o ambiente de difu- são polimérico pode ser um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo na forma de uma camada ou filme disposto adjacente a uma camada de supor- te do filme. Na mucoadministração, um gradiente é criado entre o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo e a mucosa, e o fármaco flui do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo substancialmente em uma direção para a mucosa. Em algumas modalidades, parte do fluxo do fármaco não é total- mente unidirecional através do gradiente; entretanto, não há tipicamente flu- xo livre do fármaco em todas as direções. Tal fluxo unidirecional é aqui des- crito em maiores detalhes, por exemplo, em relação à Figura 4.

Conforme aqui utilizado, "tratando" ou "tratamento" de um indiví- duo inclui a administração de um fármaco a um indivíduo com o propósito de prevenir, curar, cicatrizar, aliviar, abrandar, alterar, remediar, melhorar, aper- feiçoar, estabilizar ou afetar uma doença ou distúrbio, ou um sintoma de uma doença ou distúrbio (por exemplo, para aliviar a dor).

O termo "indivíduo" se refere aos organismos vivos tais como seres humanos, cachorros, gatos e outros mamíferos. A administração dos fármacos incluídos nos dispositivos da presente invenção pode ser executa- da em dosagens e por períodos de tempo eficazes para o tratamento de um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em al- gumas modalidades, os perfis farmacocinéticos dos dispositivos da presente invenção são similares para indivíduos machos e fêmeas. Uma "quantidade eficaz" de um fármaco necessária para alcançar um efeito terapêutico pode variar de acordo com fatores tais como idade, sexo e peso do indivíduo. Re- gimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar a resposta tera- pêutica otimizada. Por exemplo, várias doses divididas podem ser adminis- tradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica.

O termo "transmucosal", conforme aqui utilizado, se refere a qualquer via de administração através de uma membrana da mucosa. Exemplos incluem, porém não estão limitados, a bucal, sublingual, nasal, vaginal e retal. Em uma modalidade, a administração é bucal. Em uma mo- dalidade, a administração é sublingual. Conforme aqui utilizado, o termo "transmucosal direta" se refere à administração pela mucosa através da mu- cosa oral, por exemplo, bucal e/ou sublingual.

Conforme aqui utilizado, o termo "erodível pela água" ou "pelo menos parcialmente erodível pela água" se refere a uma substância que exi- be uma desgaste pela água variando de negligível a completamente erodível pela água. A substância pode prontamente se dissolver em água ou pode somente se dissolver parcialmente em água com dificuldade por um longo período de tempo. Em disso, a substância pode exibir um desgaste diferen- ciado em fluidos corporais em comparação com a água devido à natureza mais complexa dos fluidos corporais. Por exemplo, uma substância que é negligivelmente erodível em água pode apresentar um desgaste em fluidos corporais que seja de leve a moderado. Entretanto, em outros exemplos, o desgaste em água e fluidos corporais pode ser aproximadamente o mesmo. A presente invenção proporciona dispositivos de distribuição

transmucosais que distribuem uniformemente e previsivelmente um fármaco a um indivíduo. A presente invenção também proporciona métodos de distri- buição de um fármaco a um indivíduo empregando dispositivos de acordo com a presente invenção. Concordantemente, em uma modalidade, a pre- sente invenção é direcionada a dispositivos de distribuição mucoadesivos adequados para a administração transmucosal direta de uma quantidade eficaz de um fármaco, por exemplo, fentanil ou derivado fentanil ou bupre- norfina a um indivíduo. O dispositivo mucoadesivo geralmente inclui um fár- maco disposto em um ambiente de difusão polimérico: e tendo uma barreira de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicação a uma su- perfície da mucosa, em que o dispositivo seja capaz de distribuir de um mo- do unidirecional o fármaco ao indivíduo. A presente invenção também pro- porciona métodos de distribuição de um fármaco a um indivíduo empregan- do os dispositivos de acordo com a presente invenção.

Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para intensificar a distribuição transmucosal direta de um fármaco, por exemplo, fentanil, derivados de fentanil e/ou buprenorfina a um indivíduo. O método geralmente inclui a administração de um dispositivo de distribui- ção de fármaco biodesgastável a uma superfície da mucosa oral do indiví- duo, o dispositivo compreendendo: um fármaco disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em re- lação ao ambiente de difusão polimérico de modo que um gradiente unidire- cional seja criado na aplicação na superfície da mucosa, em que uma quan- tidade eficaz do fármaco é distribuída ao indivíduo.

Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para tratar dor em um indivíduo. O método geralmente inclui a ad- ministração transmucosal a um indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um fármaco, por exemplo, fentanil, derivados de fentanil e/ou buprenorfina, dispostos em um ambiente de difusão polimérico mucoa- desivo co uma espessura de forma que a quantidade eficaz do fármaco seja distribuída em menos do que cerca de 30 minutos e tal dor seja tratada. Em algumas modalidades, o fármaco é distribuído em menos do que cerca de 25 minutos. Em algumas modalidades, o fármaco é distribuído em menos do que cerca de 20 minutos. Em algumas modalidades dos métodos e dispositivos acima, uma quantidade eficaz é distribuída transmucosalmente. Em outras modali- dades, uma quantidade eficaz é distribuída transmucosalmente e por absor- ção gastrointestinal. Ainda em outras modalidades, uma quantidade eficaz é distribuída transmucosalmente, e a distribuição através da absorção gastro- intestinal aumenta e/ou mantém o tratamento, por exemplo, de alívio de dor por um período desejado de tempo, por exemplo, de pelo menos 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 ou mais horas.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou de- rivado fentanil diretamente para a mucosa para alcançar o início do alívio da dor (Tphmeiro) de cerca de 0,20 horas ou menos e tempo para o pico da con- centração plasmática (Tmax) de cerca de 1,6 hora ou menos. A combinação de um rápido início com uma concentração máxima retardada é particular- mente vantajoso ao tratar dor, por exemplo, alívio para a dor de câncer pe- netrante (BTP) em pacientes tolerantes a opióides com câncer, uma vez que o alívio imediato é proporcionado para aliviar um acesso de dor moderada a severa, porém também é proporcionada persistência pra aliviar acessos subsequentes. Sistemas de distribuição convencionais podem endereçar ou o alívio imediato ou acessos súbitos subsequentes, porém os dispositivos dessa modalidade são vantajosos uma vez que eles endereçam ambos. Tabela 1: Propriedades farmacocinéticas selecionadas de dispositivos

transmucosais Tprimeira Tmax Biodisponibilidade total BEMA pH 7,25 0,15 horas 1,61 horas 70% Actiq® 0,23 horas 2,28 horas 47% Fentora® 0,25 horas* 0,50 horas 65%

*Reportado como início do alívio principal, primeiro ponto de tempo medido.

Os dispositivos da presente invenção podem ter uma variedade

de propriedades adicionais ou alternativas desejáveis, conforme descrito aqui em maiores detalhes. Concordantemente, em outra modalidade, a pre- sente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou derivado fentanil com pelo menos 50% de ab- sorção bucal direta e uma biodisponibilidade absoluta de pelo menos cerca de 70%. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos compreendendo cerca de 800 μ9 de fentanil, o qual exibe na administração transmucosal a um indivíduo pelo menos um perfil plasmático in vivo como a seguir: uma Cmax de cerca de 1,10 ng/ml_ ou mais; uma Tprimei. ra de cerca de 0,20 horas ou menos; e uma AUCo-24 de cerca de 10,00 h.ng/mL ou mais.

A dor pode ser qualquer dor conhecida na técnica, causada por qualquer doença, distúrbio, condição e/ou circunstância. Em algumas moda- lidades, a dor crônica é aliviada no indivíduo usando os métodos da presente invenção. Em outras modalidades, dor aguda é aliviada no indivíduo usando os métodos da presente invenção. Dor crônica pode aparecer a partir de muitas fontes, incluindo câncer, síndrome da distrofia simpática reflexa (RSDS) e enxaqueca. Dor aguda está tipicamente diretamente relacionada com o dano tecidual, e dura por um período relativamente curto de tempo, por exemplo, de três a seis meses. Em outras modalidades, a dor é dor de câncer penetrante. Em algumas modalidades, os métodos e dispositivos da presente invenção podem ser usados para aliviar a dor penetrante em um indivíduo. Por exemplo, os dispositivos da presente invenção podem ser u- sados para tratar dor penetrante em um indivíduo já na terapia opióide crôni- ca. Em algumas modalidades, os dispositivos e métodos da presente inven- ção proporcionam uma rápida analgesia e/ou evitam o metabolismo de pri- meira passagem do fentanil, resultando deste modo em um alívio de dor pe- netrante mais rápido do que outros tratamentos, por exemplo, medicações orais.

Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 50% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositi- vos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cer- ca de 60% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 70% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 80% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente inven- ção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 90% na dor du- rante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 100% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos méto- dos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um de- créscimo de cerca de 50% na dor durante cerca de 25 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 50% na dor durante cerca de 20 minutos.

Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, acredita- se que a distribuição do fármaco seja particularmente eficaz devido ao fato do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo (por exemplo, o pH e a na- tureza iônica dos polímeros) ser tal que o fármaco (por exemplo, um fármaco fracamente básico tal como fentanil ou buprenorfina) possa se mover rapi- damente através do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo para a mucosa, enquanto também permite uma eficiente absorção pela mucosa. Por exemplo, em algumas modalidades, o pH é baixo o suficiente para per- mitir o movimento do fármaco, enquanto é alto o suficiente para a absorção.

Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mu- coadesivo é uma camada com um pH tamponado de modo que um pH dese- jado seja mantido no sítio de administração da mucosa. Concordantemente, o efeito de qualquer variação no pH encontrado em um indivíduo ou entre indivíduos (por exemplo, devido aos alimentos ou bebidas recentemente consumidos), incluindo qualquer efeito na absorção, é reduzido ou elimina- do.

Concordantemente, uma vantagem da presente invenção é que

a variabilidade nas propriedades do dispositivo (por exemplo, devido às alte- rações no pH dos ingredientes) entre os dispositivos, e de lote a lote é redu- zida ou eliminada. Sem desejar estar ligado à teoria por qualquer teoria par- ticular, acredita-se que o ambiente de difusão polimérico da presente inven- ção reduza a variação, por exemplo, mantendo um pH tamponado. Ainda outra vantagem é a variabilidade do pH no sítio de administração (por exem- pio, devido a que comida ou bebida ou outros fármacos foram recentemente consumidos) é reduzida ou eliminada, de modo que, por exemplo, a variabi- lidade dos dispositivos seja reduzida ou eliminada.

Um fármaco para uso na presente invenção inclui qualquer fár- maco capaz de ser administrado transmucosalmente. O fármaco pode ser adequado para a distribuição local a uma membrana ou região mucosal par- ticular, tal como as cavidades bucal e nasal, garganta, vagina, canal alimen- tar ou o peritôneo. Alternativamente, o fármaco pode ser adequado para a distribuição sistêmica através de tais membranas da mucosa.

Em uma modalidade, o fármaco pode ser um opióide. Opióides adequados para uso na presente invenção incluem, por exemplo, alfentanila, alilprodina, alfaprodina, apomorfina, anileridina, apocodeína, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazene, codeína, ciclorfan, cipre- norfina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diam- promide, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, eptazo- cina, etilmorfina, etonitazene, etorfina, fentanil, fencamfamina, fenetilina, hi- drocodona, hidromorfona, hidroximetilmorfinano, hidroxipetidina, isometado- na, levometadona, Ievofenacilmorfan, levorfanol, lofentanila, mazindol, me- peridina, metazocina, metadona, metilmorfina, modafinila, morfina, nalbufe- no, necomorfina, normetadona, normorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, folcodina, profadol remifentanila, sufentanila, tramadol, derivados, compos- tos fisiologicamente aceitáveis, sais e bases correspondentes. Em algumas modalidades, o fármaco é buprenorfina.

A quantidade de fármaco, isto é, fentanil ou buprenorfina, a ser incorporado no dispositivo da presente invenção, depende da dosagem do tratamento desejado a ser administrado, por exemplo, o fentanil ou derivado fentanil pode estar presente em cerca de 0,001% até cerca de 50% em peso do dispositivo da presente invenção, e em algumas modalidades, entre cerca de 0,005 e cerca de 35% em peso ou a buprenorfina pode estar presente em cerca de 0,001% até cerca de 50% em peso do dispositivo da presente in- venção e, em algumas modalidades, entre cerca de 0,005 e cerca de 35% em peso. Em uma modalidade, o dispositivo compreende cerca de 3,5% até cerca de 4,5% de fentanil ou derivado de fentanil em peso. Em uma modali- dade, o dispositivo compreende cerca de 3,5% até cerca de 4,5% de bupre- norfina em peso. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 800 μ9 de um fentanil, tal como citrato de fentanil. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 ou 2000 Mg de fentanil, tal como ci- trato de fentanil ou derivado de fentanil. É para ser entendido que todos os valores e faixas entre esses valores e faixas são tencionados a serem en- globados pela presente invenção. Em outra modalidade, o dispositivo com- preende cerca de 800 μ9 de buprenorfina. Em outra modalidade, o dispositi- vo compreende cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500 ou 2000 Mg de buprenorfina. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 ou 2000 pg de qualquer um dos fármacos aqui descritos.

Uma abordagem para alcançar uma dose eficaz é através da

titulação com múltiplas unidades de dosagem, de forma que os pacientes iniciem com uma unidade individual de 200 mcg e progressivamente aumen- tem a quantidade de unidades aplicadas até alcançar uma dose eficaz ou uma dose de 800 mcg (4 unidades) como os múltiplos discos, uma vez que uma dose efetiva tenha sido identificada. Concordantemente, em algumas modalidades, os métodos da presente invenção também incluem uma fase de titulação para identificar uma dose que alivie a dor e produza uma toxici- dade mínima, devido à dose do opióide, por exemplo, fentanil, requerida pa- ra o controle dos episódios de dor súbita não ser facilmente prevista. A rela- ção linear entre a área superficial dos dispositivos da presente invenção e o perfil farmacocinético pode ser explorada no processo de titulação de dose através da aplicação de discos individuais ou múltiplos para identificar uma dose apropriada, e a seguir a substituição de um único disco contendo a mesma quantidade do fármaco.

Em uma modalidade, os dispositivos da presente invenção são capazes de distribuir uma maior quantidade de fentanil sistemicamente ao indivíduo do que dispositivos convencionais. De acordo com o rótulo para citrato de fentanil transmucosal oral Actiq®, aproximadamente 25% do fenta- nil no produto ACTIQ é absorvido através da mucosa bucal, e do restante 75% que é engolido, outros 25% do fentanil total fica disponível através da absorção no trato Gl para um total de 50% de biodisponibilidade total. De acordo com a literatura de comprimidos bucais de fentanil Fentora, aproxi- madamente 48% de fentanil no produto FENTORA é absorvido através da mucosa bucal, e dos 52% restantes, outros 17% do fentanil total fica dispo- nível através da absorção no trato Gl por um total de 65% de biodisponibili- dade total. Concordantemente, em algumas modalidades, mais de cerca de 30% do fentanil colocado nos dispositivos da presente invenção fica sistemi- camente disponível ou biodisponível através da absorção pela mucosa. Em algumas modalidades, mais de cerca de 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ou 80% fica sistemicamente disponível através da absorção da mucosa. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 55%, 60%, 65% ou 70% do fentanil colocado nos dispositivos da presente invenção fica sistemicamente disponível ou biodisponível através de qualquer via, mucosa e/ou trato Gl. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% fica sistemicamente disponível.

Concordantemente, outra vantagem dos dispositivos e métodos da presente invenção é que devido aos dispositivos da presente invenção distribuírem com mais eficiência o fármaco, por exemplo, fentanil ou bupre- norfina do que os dispositivos convencionais, menos fármaco pode ser inclu- ído que deve ser incluído em dispositivos convencionais para distribuir a mesma quantidade de fármaco. Concordantemente, em algumas modalida- des, os dispositivos da presente invenção não são irritativos à superfície da mucosa na qual ele se liga. Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção causam pouca ou nenhuma constipação, mesmo quando os dispositivos incluem um antagonista opióide, tal como naloxona. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada para dispositivos de distribuição transmucosal os quais incluem um fentanil ou derivado fenta- nil que distribui o fentanil ou derivado fentanil em uma quantidade eficaz pa- ra tratar dor, em que a irritação oral, ulceração oral e/ou constipação associ- ada com a distribuição do fentanil ou derivado fentanil não é significativa ou eliminada.

Outra vantagem é que os dispositivos da presente invenção são menos suscetíveis ao abuso do que os dispositivos convencionais por que menos fármaco, por exemplo, fentanil ou buprenorfina, é requerido no dispo- sitivo, isto é, existe menos fármaco a ser extraído por um abusador para in- jeção na corrente sangüínea.

Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção têm uma resposta de dose que é substancialmente diretamente proporcional à quantidade de fármaco presente no dispositivo. Por exemplo, se a Cmax for de 10 ng/mL para uma dose 500, então se espera em algumas modalidades que uma dose de 1000 μg fornecerá uma Cmax de aproximadamente 20 ng/mL. Sem deixar estar ligado por qualquer teoria particular, acredita-se que isto é vantajoso na determinação de uma dose apropriada pra um indi- víduo.

Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção ainda compreendem um antagonista opióide em qualquer uma de várias formas, por exemplo, como sais, bases, derivados ou outras formas fisiologi- camente aceitáveis correspondentes. Antagonistas opióides para uso com a presente invenção incluem, porém não estão limitados, a naloxona, naltre- xona, nalmefeno, nalida, nalmexona, nalorfina, nalufina, ciclazocina, Ievalor- fan e sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis seus, ou combinações des- tes. Em uma modalidade, o dispositivo ainda compreende naloxona.

Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difu- são polimérico são afetadas por seu pH. Em uma modalidade, por exemplo, quando o fármaco é fentanil, o pH do ambiente de difusão polimérico muco- adesivo nos dispositivos da presente invenção está entre cerca de 6,5 e cer- ca de 8. Em outra modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mu- coadesivo é de cerca de 7,25. Em outra modalidade, o pH está entre cerca de 7,0 e cerca de 7,5, ou entre cerca de 7,25 e 7,5. Em outras modalidades, o pH é de cerca de 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 ou 8,5, ou qualquer valor incrementai seu. É para ser entendido que todos os valores e faixas entre esses valores e faixas são tencionadas a estarem englobadas pela presente invenção.

Em uma modalidade, por exemplo, quando o fármaco é bupre- norfina, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo nos dispositi- vos da presente invenção está entre cerca de 4,0 e cerca de 7,54. Em outra modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é de cer- ca de 6,0. Em uma modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mu- coadesivo é de cerca de 5,5 até cerca de 6,5, ou entre cerca de 6,0 e 6,5. Ainda em outra modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoa- desivo é de cerca de 7,25. Em outra modalidade, o pH está entre cerca de 7,0 e 7,5, ou entre 7,25 e 7,5. Em outras modalidades, o pH do dispositivo pode ser de cerca de 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0 ou 7,5, ou qualquer valor incrementai seu. É para ser entendido que todos os valores e faixas entre esses valores e faixas são tencionados a serem englobados pela presente invenção.

O pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo pode ser

ajustado e/ou mantido pelos métodos incluindo, porém sem se limitar, ao uso de agentes tamponantes, ou pelo ajuste da composição do dispositivo da presente invenção. Por exemplo, o ajuste dos componentes do dispositivo da presente invenção que influenciam o pH, por exemplo, a quantidade de antioxidante, tal como ácido cítrico, contido no dispositivo irá ajustar o pH do dispositivo.

Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difu- são polimérico são afetadas por sua capacidade tamponante. Em algumas modalidades, os agentes tamponantes são incluídos no ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. Agentes tamponantes adequados para uso com a presente invenção incluem, por exemplo, fosfatos, tal como fosfato de sódio; fosfatos monobásicos, tal como di-hidrogenofosfato de sódio e di- hidrogenofosfato de potássio; fosfatos dibásicos, tal como hidrogenofosfato dissódico e hidrogenofosfato dipotássico; citratos, tal como citrato de sódio (anidro ou desidratado); bicarbonatos, tal como bicarbonato de sódio e bi- carbonato de potássio podem ser usados. Em uma modalidade, um único tampão, por exemplo, um tampão dibásico é usado. Em outra modalidade, uma combinação de tampão é empregada, por exemplo, uma combinação de um tampão tribásico e de um tampão monobásico.

Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoa- desivo do dispositivo terá um ambiente tamponado, isto é, um pH estabiliza- do, para a administração transmucosal de um fármaco. O ambiente tampo- nado do dispositivo permite a administração otimizada do fármaco a um indi- víduo. Por exemplo, o ambiente tamponado pode proporcionar um pH dese- jado na mucosa quando em uso, independentemente das circunstâncias da mucosa antes da administração. Concordantemente, em várias modalidades, os dispositivos in-

cluem um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo com um ambiente tamponado que reduz ou elimina a variabilidade do pH no sítio de adminis- tração devido, por exemplo, aos fármacos, alimentos e/ou bebidas consumi- dos pelo indivíduo antes ou durante a administração. Deste modo, a varia- ção do pH encontrada no sítio de administração em um indivíduo de uma administração para a outra pode não ter ou ter um efeito mínimo na absor- ção do fármaco. Além disso, a variação do pH no sítio de administração en- tre diferentes pacientes terá pouco ou nenhum efeito na absorção do fárma- co. Deste modo, o ambiente tamponado permite uma variabilidade inter- e intraindivíduo reduzida durante a administração transmucosal do fármaco. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para intensificar a absorção de um fármaco que inclui a administração a um dis- positivo de um dispositivo incluindo um fármaco disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo com um ambiente tamponado para a administração transmucosal. Ainda em outra modalidade, a presente inven- ção é direcionada aos métodos de distribuição de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um fármaco a um indivíduo que inclui a administração de um dispositivo incluindo um fármaco disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo com um ambiente tamponado para a administração transmucosal.

Os dispositivos da presente invenção podem incluir qualquer combinação ou subcombinação de ingredientes, camadas e/ou composi- ções, por exemplo, dos dispositivos descritos na Patente Americana N0 6.159.498, Patente Americana N0 5.800.832, Patente Americana N0 6.585.997, Patente Americana N0 6.200.604, Patente Americana N0 6.759.059 e/ou Publicação PCT N0 WO 05/06321. Os conteúdos totais des- sas patentes e relatórios descritivos são incorporados aqui por referência na totalidade.

Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difu- são polimérico são afetadas pela natureza iônica dos polímeros empregados no ambiente. Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico muco- adesivo é erodível em água e pode ser feito a partir de um/uns polímero(s) bioadesivo(s) e, opcionalmente, de um primeiro polímero(s) erodível em á- gua formador de filme. Em uma modalidade, o ambiente de difusão poliméri- co compreende pelo menos um sistema polimérico iônico, por exemplo, áci- do poliacrílico (opcionalmente reticulado), carboximetilcelulose sódica e suas misturas.

Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mu- coadesivo pode incluir pelo menos um polímero farmacologicamente aceitá- vel capaz de bioaderir (o "polímero bioadesivo") e pode incluir opcionalmente pelo menos um primeiro polímero erodível em água e formador de filme (o "polímero formador de filme"). Alternativamente, o ambiente de difusão poli- mérico mucoadesivo pode ser formado de um único polímero que age tanto como o polímero bioadesivo quanto como o primeiro polímero formador de filme. Adicionalmente ou alternativamente, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo erodível em água pode incluir outro(s) polímero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme e plastificante(s) desgastáveis em água, tal como glicerina e/ou polietilenoglicol (PEG).

Em algumas modalidades, o polímero bioadesivo do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo erodível em água pode incluir qualquer polímero celulósico substituído erodível em água ou polímero olefínico subs- tituído, em que os substituintes podem ser iônicos ou de ligação de hidrogê- nio, tais como grupos de ácido carboxílico, grupos hidroxilalquila, grupos a- mina e grupos amida. Para polímeros celulósicos contendo hidroxila, uma combinação de grupos alquila e hidroxialquila será preferida para proporcio- nar o caráter bioadesivo e a proporção desses dois grupos terá um efeito na capacidade de inchar com água e na dispersabilidade. Exemplos incluem ácido poliacrílico (PAA), o qual pode ser opcionalmente parcialmente reticu- lado, carboximetilcelulose sódica (NaCMC), hidroxipropilmetilcelulose alta- mente substituída (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP, a qual pode ser opcio- nalmente parcialmente reticulada), hidroxietilmetilcelulose altamente substi- tuída (HEMC) ou combinações suas. Em uma modalidade, HEMC pode ser usado como o polímero bioadesivo e o primeiro polímero formador de filme conforme descrito acima para um ambiente de difusão polimérico mucoade- sivo formado de um polímero. Esses polímeros bioadesivos são preferidos porque eles têm boas e instantâneas propriedades mucoadesivas em um estado de sistema seco.

O(s) primeiro(s) polímero(s) formador(es) de filme do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo pode(m) ser derivados de hidroxialquilce- Iulose e derivados de hidroxialquilalquilcelulose preferivelmente com uma proporção de hidroxialquila para grupos alquila que promova efetivamente a ligação de hidrogênio. Tal(is) primeiro(s) polímero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme pode(m) incluir hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropil- celulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC) ou uma combinação destes. Preferivelmente, o grau de substituição desses polímeros celulósicos irá variar de baixo para levemente acima do moderado.

Polímero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme simi- lar(es) também podem ser usados. 0(s) polímero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme pode(m) ser opcionalmente reticulados e/ou plastifica- dos para alterar a sua cinética de dissolução. Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mu- coadesivo, por exemplo, um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é geralmente compreendido de polímeros desgastáveis em água os quais in- cluem, porém não estão limitados, a hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, ácido poliacrílico (PAA) o qual pode ou não ser parcialmente reticulado, carboximetilcelulose sódica (NaCMC) e polivinilpirrolidona (PVP) ou combinações suas. Outros políme- ros desgastáveis em água mucoadesivos também podem ser usados na presente invenção. O termo "ácido poliacrílico" inclui formas tanto não- reticuladas quanto parcialmente reticuladas, por exemplo, policarbofila.

Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mu- coadesivo é uma camada mucoadesiva, por exemplo, uma camada mucoa- desiva biodesgastável. Em algumas modalidades, os dispositivos da presen- te invenção incluem uma camada mucoadesiva biodesgastável a qual com- preende um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difu- são polimérico são afetadas pelo ambiente de barreira. O ambiente de bar- reira é disposto de modo que o fluxo do fármaco seja substancialmente uni- direcional. Por exemplo, em um dispositivo em camadas exemplar da pre- sente invenção, com uma camada compreendendo um fármaco disperso em um ambiente de difusão polimérico e uma camada de barreira co-terminal (vide, por exemplo, Figura 4B) na aplicação à mucosa, parte do fármaco po- de ser mover para e mesmo cruzar a fronteira não limitada pela mucosa ou camada de barreira. Em outro dispositivo em camadas exemplar da presente invenção, uma camada de barreira não circunscreve completamente a por- ção do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo que não estará em con- tato direto com a mucosa na aplicação do dispositivo (vide, por exemplo, Figura 4C). A maior parte do fármaco em ambos esses casos, entretanto, flui para a mucosa. Em outro dispositivo em camadas exemplar da presente in- venção, ter uma barreira a qual circunscreve a porção do ambiente de difu- são polimérico mucoadesivo que não estará em contato direto com a muco- sa na aplicação do dispositivo (vide, por exemplo, Figura 4A), na aplicação à mucosa, substancialmente todo o fármaco tipicamente flui para a mucosa.

O ambiente de barreira pode, por exemplo, ser uma camada de suporte. Uma camada de suporte pode ser incluída como uma camada adi- cional disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

As camadas podem ser coterminais ou, por exemplo, a camada de barreira pode circunscrever a porção do ambiente de difusão polimérico mucoadesi- vo que não estará em contato direto com a mucosa na aplicação do disposi- tivo. Em uma modalidade, o dispositivo compreende uma camada de suporte disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. O dis- positivo da presente invenção também pode compreender uma terceira ca- mada ou revestimento. Uma camada de suporta também pode ser incluída nos dispositivos da presente invenção como uma camada disposta adjacen- te a uma camada a qual é, por sua vez, disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo (isto é, um dispositivo de três camadas). Em uma modalidade, o dispositivo ainda compreende pelo me-

nos uma camada adicional que facilita a distribuição unidirecional do fárma- co para a mucosa. Em uma modalidade, o dispositivo da presente invenção compreende ainda pelo menos uma camada adicional disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. Tal camada pode incluir fár- maco adicional ou fármacos diferentes, e/ou pode estar presente para redu- zir adicionalmente a quantidade de fármaco (originalmente no ambiente de difusão polimérico mucoadesivo) que é removida na saliva.

Polímeros peculiares e materiais não-poliméricos também po- dem ser opcionalmente empregados para conferir lubrificação, proteção à dissolução adicional, controle da taxa de distribuição de fármaco e outras características desejadas para o dispositivo. Essa terceira camada ou mate- riais de revestimento também podem incluir um componente que age para ajustar a cinética do desgaste do dispositivo.

A camada de suporte é uma camada erodível em água não- adesiva que pode incluir pelo menos um polímero formador de filme erodível em água. Em algumas modalidades, a camada de suporte irá pelo menos se desgastar pelo menos parcialmente ou substancialmente antes do desgaste substancial do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

O ambiente de barreira e/ou camada de suporte pode ser em- pregado em várias modalidades para promover a distribuição unidirecional do fármaco (por exemplo, fentanil) para a mucosa e/ou para proteger o am- biente de difusão polimérico mucoadesivo contra o desgaste significativo antes da distribuição do ativo para a mucosa. Em algumas modalidades, a dissolução ou erosão da camada de suporte não-adesiva erodível em água primariamente controla o tempo de residência do dispositivo da presente invenção após a aplicação à mucosa. Em algumas modalidades, a dissolu- ção ou erosão do ambiente de barreira e/ou da camada de barreira controla primariamente a direção do fluxo do fármaco a partir do dispositivo da pre- sente invenção depois da aplicação à mucosa.

O ambiente de barreira e/ou camada de suporte (por exemplo, uma camada de suporte não-adesiva erodível em água) pode ainda incluir pelo menos um polímero formador de filme erodível em água. O polímero ou polímeros pode incluir poliéteres e polialcoóis assim como polímeros celuló- sicos que fazem ligação de hidrogênio ou com substituição do grupo hidroxi- alquila ou grupo hidroxialquila e substituição de grupo alquila preferivelmente com uma proporção de moderada a alta de grupo hidroxialquila em relação ao alquila. Exemplos incluem, porém não estão limitados, a hidroxietilcelulo- se (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC), álcool polivinílico (PVA), polietilenoglicol (PEG)1 óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno e suas combinações. O componente da camada de suporte não- adesiva erodível em água pode ser opcionalmente reticulado. Em uma mo- dalidade, a camada de suporte não-adesiva erodível em água inclui hidroxie- tilcelulose e hidroxipropilcelulose. A camada de suporte não-adesiva erodível em água pode funcionar como uma superfície escorregadia, para evitar a aderência às superfícies da membrana mucosa. Em algumas modalidades, o ambiente de barreira e/ou a cama-

da de suporte, por exemplo, uma camada de suporte não-adesiva biodes- gastável é geralmente compreendida de polímeros farmaceuticamente acei- táveis formadores de filme desgastáveis em água os quais incluem, porém não estão limitados, a hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipro- pilmetilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, álcool polivinílico, polietilenoglicol, óxido de polietileno, copolímeros de oxido de etileno-óxido de propileno ou suas combinações. A camada de suporte pode compreender outros políme- ros formadores de filme desgastáveis em água.

Os dispositivos da presente invenção podem incluir ingredientes que são empregados para, pelo menos em parte, proporcionar um tempo de residência desejado. Em algumas modalidades, isto é um resultado da sele- ção da formulação de camada de suporte apropriada, proporcionando uma taxa mais lenta de desgaste da camada de suporte. Deste modo, a camada de suporte não-adesiva é adicionalmente modificada para conferir um des- gaste controlado, o qual pode ser conseguido pelo revestimento do filme da camada de suporte com um polímero mais hidrofóbico selecionado de um grupo de polímeros Eudragit® aprovados pelo FDA, etilcelulose, acetato fta- Iato de celulose e ftalato de hidroxilpropilmetilcelulose, que são aprovados para uso em outras formas de dosagem farmacêuticas. Outros polímeros hidrofóbicos podem ser usados, sozinhos ou em combinação, com outros polímeros hidrofóbicos ou hidrofílicos, com a condição de que a camada de- rivada desses polímeros ou combinação de polímeros se desgasta em um ambiente úmido. As características de dissolução podem ser ajustadas para modificar o tempo de residência e o perfil de liberação de um fármaco quan- do incluído na camada de suporte.

Em algumas modalidades, qualquer uma das camadas nos dis- positivos da presente invenção também pode conter um agente plastificante, tal como propilenoglicol, polietilenoglicol ou glicerina em uma pequena quan- tidade, de 0 a 15% em peso, para melhorar a "flexibilidade" dessa camada na boca e para ajustar a taxa de erosão do dispositivo. Além disso, umectan- tes tais como ácido hialurônico, ácido glicólico e outros alfa-hidroxiácidos também podem ser adicionados para melhorar a "maciez" e "tato" do disposi- tivo". Finalmente, corantes e opacificantes podem ser adicionados para aju- dar a distinguir a camada de suporte não-adesiva resultante do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. Alguns opacificantes incluem dióxido de titânio, óxido de zinco, silicato de zircônio, etc.

Combinações de diferentes polímeros ou polímeros similares com características de peso molecular definidas podem ser usadas para al- cançar capacidades formadoras de filme, propriedades mecânicas e cinéti- cas de dissolução preferidas. Por exemplo, polilactídeo, poliglicolídeo, copo- límeros de lactídeo-glicolídeo, poli-e-caprolactona, poliortoésteres, poliani- dridos, etilcelulose, acetato de vinila, celulose, acetato, poli-isobutileno ou combinações suas podem ser usadas. O dispositivo também pode opcionalmente incluir um agente

modificador de taxa de dissolução farmaceuticamente aceitável, um adjuvan- te de desintegração farmaceuticamente aceitável (por exemplo, polietileno- glicol, dextrana, policarbofila, carboxiletilcelulose ou poloxâmeros), um plasti- ficante farmaceuticamente aceitável, um agente corante farmaceuticamente aceitável (por exemplo, FD&C Blue #1), um opacificante farmaceuticamente aceitável (por exemplo, dióxido de titânio), um antioxidante farmaceutica- mente aceitável (por exemplo, acetato de tocoferol), um intensificador for- mador de sistema farmaceuticamente aceitável (por exemplo, álcool poliviní- Iico ou polivinilpirrolidona), um conservante farmaceuticamente aceitável, flavorizantes (por exemplo, sacarina e hortelã-pimenta), agentes neutralizan- tes (por exemplo, hidróxido de sódio), agentes tamponantes (por exemplo, fosfato de sódio monobásico ou tribásico) ou combinações suas. Preferivel- mente, esses componentes estão individualmente presentes em não mais do que cerca de 1% do peso final do dispositivo, porém a quantidade pode vari- ar dependendo dos outros componentes do dispositivo.

O dispositivo pode opcionalmente incluir um ou mais plastifican- tes, para suavizar, aumentar a resistência, aumentar a flexibilidade, melhorar as propriedades de moldagem e/ou, de outro modo, modificar as proprieda- des do dispositivo. Plastificantes para uso na presente invenção podem in- cluir, por exemplo, aqueles plastificantes com uma volatilidade relativamente baixa, tal como glicerina, propilenoglicol, sorbitol, etilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, propilenoglicol, polipropilenoglicol, dipropilenoglicol, butileno- glicol, diglicerol, polietilenoglicol (por exemplo, PEGs de baixo peso molecu- lar), álcool oleílico, álcool cetílico, álcool cetoestearílico e outros álcoois de grau farmacêutico e dióis com pontos de ebulição acima de cerca de 100°C em pressão atmosférica padrão. Plastificantes adicionais incluem, por exem- pio, polissorbato 80, trietiltitrato, acetiltrietiltitrato e tributiltitrato. Plastificantes adequados adicionais incluem, por exemplo, dietilftalato, butilftalilbutilglicola- to, glicerina triacetina e tributirina. Plastificantes adequados adicionais inclu- em, por exemplo, hidrocarbonetos de grau de agente farmacêutico tais como óleo mineral (por exemplo, óleo mineral leve) e petrolato. Outros plastifican- tes adequados incluem, por exemplo, triglicerídeos tais como triglicerídeo de cadeia média, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de amendoim e outros triglicerídeos de grau de agente farmacêutico, triglicerídeos PEGuiIados tais como Labrifil®, Labrasol® e cerca de abelha PEG-4, lanolina, óxido de polieti- Ieno (PEO) e outros polietilenoglicóis, ésteres hidrofóbicos tais como oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, cera de éster cetílico, monolaurato de glicerila e monoestearato de glicerila.

Um ou mais adjuvantes de desintegração podem ser opcional- mente empregados para aumentar a taxa de desintegração e reduzir o tem- po de residência do dispositivo da presente invenção. Adjuvantes de desin- tegração úteis na presente invenção incluem, por exemplo, compostos hidro- fílicos tais como água, metanol, etanol ou alcoois alquílicos inferiores, tal como álcool isopropílico, acetona, etiletilacetona, sozinha ou em combina- ção. Adjuvantes de desintegração específicos incluem aqueles com menos volatilidade tal como glicerina, propilenoglicol e polietilenoglicol. Um ou mais agentes modificadores da taxa de dissolução po-

dem ser opcionalmente empregados para reduzir a taxa de desintegração e estender o tempo de residência do dispositivo da presente invenção. Agen- tes modificadores da taxa de dissolução úteis na presente invenção incluem, por exemplo, compostos hidrofóbicos tais como heptano, e diclorometano, ésteres polialquílicos de ácidos do e tricarboxílicos, tal como ácido succínico e cítrico esterificado com alcoois D6 a C20, ésteres aromáticos tal como benzoato de benzila, triacetina, carbonato de propileno e outros compostos hidrofóbicos que têm propriedades similares. Esses compostos também po- dem ser usados sozinhos ou em combinação no dispositivo da invenção.

Os dispositivos da invenção podem incluir várias formas. Por exemplo, o dispositivo pode ser um disco ou filme. Em uma modalidade, o dispositivo compreende um disco mucoadesivo. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo é um dispositivo flexível em camadas. A espessura do dispositivo da presente invenção, na sua forma como um disco ou filme sólido, pode variar, dependendo da es- pessura de cada uma das camadas. Tipicamente, a espessura da bicamada varia de cerca de 0,01 mm até cerca de 1 mm, e mais especificamente, de cerca de 0,05 mm até cerca de 0,5 mm. A espessura de cada camada pode variar de cerca de 10% até cerca de 90% da espessura total do dispositivo, e especificamente pode variar de cerca de 30% até cerca de 60% da espessu- ra total do dispositivo. Deste modo, a espessura preferida de cada camada pode variar de cerca de 0,005 mm até cerca de 1,0 mm, e mais especifica- mente de cerca de 0,01 mm até cerca de 0,5 mm.

Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoa- desivo do dispositivo da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,03 mm até cerca de 0,07 mm. Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo do dispositivo da presente invenção tem uma es- pessura de cerca de 0,04 mm até cerca de 0,06 mm. Ainda em outra moda- lidade, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo do dispositivo da pre- sente invenção tem uma espessura de cerca de 0,05 mm. A espessura do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é projetada para ser grossa o suficiente de modo que ele possa ser facilmente produzido, e ainda fino o suficiente para permitir uma máxima permeabilidade do fármaco através da camada, e uma máxima absorção do fármaco na camada da mucosa.

Em uma modalidade, a camada de suporte do dispositivo da pre- sente invenção tem uma espessura de cerca de 0,050 mm até cerca de 0,350 mm. Em uma modalidade, a camada de suporte do dispositivo da pre- sente invenção tem uma espessura de cerca de 0,100 mm até cerca de 0,300 mm. Ainda em outra modalidade, a camada de suporte da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,200 mm. A espessura da cama- da de suporte é projetada para ser grossa o suficiente de modo a permitir uma distribuição substancialmente unidirecional do fármaco (para a muco- sa), e ainda fina o suficiente para dissolver, de modo que ela não tenha que ser manualmente removida pelo indivíduo.

Nessas modalidades, existe uma sensação bucal relativamente mínima e pouco desconforto devido à finura e flexibilidade dos dispositivos em comparação com dispositivos de pastilha ou comprimido convencionais. Isto é especialmente vantajoso para pacientes os quais têm inflamação da mucosa e/ou os quais podem, de outra forma, não serem capazes de usar confortavelmente dispositivos convencionais. Os dispositivos da presente invenção são pequenos e flexíveis o suficiente de modo que eles possam aderir em uma área não-inflamada da mucosa e ainda serem eficazes, isto é, a mucosa não precisa ser esfregada com o dispositivo da presente inven- ção.

Em várias modalidades, os dispositivos da presente invenção podem estar em qualquer forma ou configuração, tal como uma folha ou dis- co, circular ou quadrada em perfil ou seção cruzada, etc., contanto que a forma permita a distribuição do ativo para o indivíduo. Em algumas modali- dades, os dispositivos da presente invenção podem ser cortados, perfurados ou, de outra forma, marcados para delinear certas dosagens. Por exemplo, um dispositivo pode ser uma folha quadrada, perfurado em quadrantes, onde cada quadrante compreende uma dose de 200 μg. Concordantemente, um indivíduo pode usar todo o dispositivo para uma dose de 800 μς, ou destacar qualquer porção sua para uma dose de 200 μg, 400 μg ou 600 μg.

Os dispositivos da presente invenção podem ser adaptados para qualquer administração pela mucosa. Em algumas modalidades dos méto- dos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo é adaptado para a administração bucal e/ou a administração sublingual. Ainda outra vantagem dos dispositivos da presente invenção é a

facilidade com a qual eles são administrados. Com dispositivos convencio- nais, o usuário deve segurar o dispositivo no local, ou esfregar o dispositivo sobre a mucosa durante a duração da administração, a qual pode durar de vinte a trinta minutos ou mais. Os dispositivos da presente invenção aderem na superfície da mucosa em menos do que cerca de cinco segundos, e natu- ralmente se desgastam em cerca de vinte a trinta minutos, sem qualquer necessidade de manter o dispositivo no local.

Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, também se acredita que os dispositivos da presente invenção sejam substancialmen- te mais fáceis de usar do que os dispositivos da técnica anterior. Quando os dispositivos da técnica anterior são usados, eles são geralmente sujeitos a muita variabilidade, por exemplo, devido à variação no tamanho da boa, dili- gência do indivíduo na administração correta do dispositivo e quantidade de saliva produzida na boca do indivíduo. Concordantemente, em algumas mo- dalidades, a presente invenção proporciona um método livre de variáveis para tratar dor em um indivíduo. O termo "livre de variáveis", conforme aqui utilizado, se refere ao fato de que os dispositivos da presente invenção pro- porcionam um perfil farmacocinético substancialmente similar em todos os indivíduos, independentemente do tamanho da boca e da produção de sali- va.

Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular, também se acredita que a presença de uma camada de suporte também conceda uma resistência aos dispositivos da presente invenção. Concordantemente, em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção são resistentes ao consumo de alimentos ou bebidas. Isto é, o consumo de alimentos ou bebidas durante o uso dos dispositivos da presente invenção não interfere substancialmente com a eficácia do dispositivo. Em algumas modalidades, o desempenho dos dispositivos da presente invenção, por exemplo, concen- trações de pico de fentanil e/ou exposição global ao fármaco é inalterado pelo consumo de alimentos e/ou bebidas quentes.

Em várias modalidades, os dispositivos podem ter qualquer combinação das camadas, ingredientes ou composições aqui descritas inclu- indo, porém sem se limitar, àquelas descritas acima. Exemplificacão

Exemplo 1: Preparação dos dispositivos de acordo com a presente invenção Dispositivos transmucosais foram configurados na forma de um disco, com formato retangular com cantos arredondados, rosa de um lado e branco do outro lado. O fármaco está presente na camada rosa, a qual é o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo, e esse lado é para ser coloca- do em contato com a mucosa bucal (dentro da face). O fármaco é distribuído na mucosa conforme o disco se desgasta na boca. O lado branco é a cama- da de suporte não-adesiva, a qual proporciona um desgaste controlado do disco, e minimiza a absorção oral do fármaco induzida pela deglutição cons- tante, minimizando ou prevenindo desta forma o metabolismo de primeira passagem. O ambiente de difusão polimérico mucoadesivo e a camada de suporte são ligadas juntas e não se deslaminam durante ou após a aplica- ção.

A camada de suporte foi preparada pela adição de água (cerca

de 77% da formulação total, em peso) em um frasco de mistura seguido pela adição seqüencial de benzoato de sódio (cerca de 0,1% da formulação total, em peso), metilparabeno (cerca de 0,1% da formulação total, em peso) e propilparabeno (cerca de 0,03% da formulação total, em peso), ácido cítrico (cerca de 0,1% da formulação total, em peso), e acetato de vitamina E (cer- ca de 0,01% da formulação total, em peso) e sacarina sódica (cerca de 0,1% da formulação total, em peso). Subseqüentemente, uma mistura dos políme- ros de hidroxipropilcelulose (Klucel EF, cerca de 14% da formulação total, em peso) e hidroxietilcelulose (Natrosol 250L, cerca de 7% da formulação total, em peso) foi adicionada e agitada em uma temperatura entre cerca de 48,9 e 54,4°C (120 e 130°F), até ser uniformemente dispersa. No esfriamen- to até a temperatura ambiente, dióxido de titânio (cerca de 0,6% da formula- ção total, em peso) e óleo de hortelã-pimenta (cerca de 0,2% da formulação total, em peso) foram a seguir adicionados ao recipiente e agitados. A mistu- ra preparada foi armazenada em um frasco vedado ao ar até ficar pronta para usar na operação de revestimento.

O ambiente de difusão polimérico mucoadesivo foi preparado pela adição de água (cerca de 89% de formulação total, em peso) em um frasco de mistura seguido pela adição seqüencial de propilenoglicol (cerca de 0,5% de formulação total, em peso), benzoato de sódio (cerca de 0,06% de formulação total, em peso), metilparabeno (cerca de 0,1% de formulação total, em peso) e propilparabeno (cerca de 0,03% de formulação total, em peso), acetato de vitamina E (cerca de 0,01% de formulação total, em peso) e ácido cítrico (cerca de 0,06% de formulação total, em peso), óxido de ferro vermelho (cerca de 0,01% de formulação total, em peso) e fosfato de sódio monobásico (cerca de 0,04% de formulação total, em peso). Depois de os componentes terem se dissolvido, 800 μg de citrato de fentanil (cerca de 0,9% da formulação total, em peso) foram adicionados, e o frasco foi aque- cido até 48,9 e 54,4°C (120 e 130°F). Depois da dissolução a mistura poli- mérica [hidroxipropilcelulose (Klucel EF, cerca de 0,6% da formulação total, em peso), hidroxietilcelulose (Natrosol 250L, cerca de 1,9% da formulação total, em peso) policarbofila (Noveon AA1 (cerca de 0,6% da formulação to- tal, em peso) e carboximetilcelulose (Aqualon 7LF, cerca de 5,124% da for- mulação total, em peso)] foi adicionado ao frasco, e agitado até a dispersão. Subseqüentemente, o aquecimento foi removido do frasco de mistura. Como o único passo de adição, fosfato de sódio tribásico e hidróxido de sódio fo- ram adicionados para ajustar a mistura até um pH desejado. Por exemplo, cerca de 0,6% da formulação total, em peso de hidróxido de sódio e cerca de 0,4% da formulação total, em peso de fosfato de sódio tribásico, podem ser adicionados na formulação. Os lotes foram feitos com pHs de cerca de 6, 7,25 e 8,5. A combinação foi misturada sob vácuo por algumas horas. Cada mistura preparada foi armazenada em um frasco vedado ao ar até o seu uso na operação de revestimento.

As camadas foram lançadas em séries em um forro de poliéster St. Gobain. Primeiramente, a camada de suporte foi lançada usando um mé- todo de revestimento faca-em-uma-lâmina. A camada de suporte foi, a se- guir, curada em um forno contínuo a cerca de 65 a 95°C e seca. Depois de duas repetições de revestimento e secagem, uma camada de suporte de espessura de aproximadamente 8 mil (203 a 213 micrômetros) é obtida. Subseqüentemente, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo foi lan- çado na camada de suporte, curado em um forno a cerca de 65 a 95°C e seco. Os dispositivos foram, a seguir, cortados em molde pelo método uKiss- cuf e removidos da superfície de lançamento.

Exemplo 2. Estudo da absorção de citrato de fentanil em seres humanos para dispositivos de distribuição da presente invenção e um dispositivo de distribuição comercialmente disponível

O efeito do pH do sistema na absorção de citrato de fentanil em três dispositivos de distribuição exemplares da presente invenção foi avalia- do, e comparado com aquele observado no produto Citrato de fentanil Transmucosal Oral Actiq® (Cephalon, Inc., Salt Lake City, UT) referido aqui como "OTFC". Um estudo de passagem em quadrado latino de quatro perío- dos, de dose única, não-cego e aleatório foi efetuado em 12 voluntários sau- dáveis. Um Conselho de Revisão Ética aprovou o estudo e todos os indiví- duos forneceram consentimento informado antes da participação. O trabalho bioanalítico usando um método de cromatografia líquida/espectrometria de massa/espectrometria de massa (LC/MS/MS) validado foi efetuado por Ce- dra Clinicai Research, LLC (Austin, TX).

Doze (9 homens, 3 mulheres) voluntários saudáveis na faixa de idade de 21 a 44 amos foram recrutados para o estudo imediato. Os indiví- duos testados estavam livres de quaisquer anormalidades clínicas significa- tivas com base no histórico médico e no exame físico, eletrocardiograma e laboratórios de triagem. Os indivíduos pesaram entre cerca de 50 Kg e 100 Kg e estavam dentro de 15% dos seus pesos corporais ideais baseando-se nas tabelas de Vida Metropolitana para altura e peso. Os indivíduos foram instruídos a não consumir álcool, cafeína, xantina ou alimentos/bebidas con- tendo taranja por 48 horas antes da primeira dose da medicação de estudo e por toda a duração do estudo. Os indivíduos também foram instruídos a não usar produtos contendo tabaco ou nicotina por pelo menos 30 dias antes da primeira dose de medicação. Nenhum indivíduo participou em qualquer es- tudo de fármaco investigacional por pelo menos 30 dias antes do estudo i- mediato; tinha qualquer condição médica significativa ou no momento do estudo ou no passado (incluindo glaucoma e distúrbios de apreensão); tinha uma triagem de fármacos positiva; tinha usado qualquer medicação conco- mitante diferente dos contraceptivos orais ou acetaminofeno por pelo menos 72 horas antes da primeira dose; ou tinha um histórico de reação alérgica ou intolerância a narcóticos. Mulheres pré-menopausa não usando a contracep- ção ou com um teste beta HCG de urina positivo foram excluídas. Tabela 2, abaixo, apresenta a demografia dos indivíduos incluídos neste estudo.

Idade, anos Média (desvio padrão) 32 (7) Mediana 31 Faixa 21-44 Gênero, η (%) Mulheres 3(25) Homens 9(75) Raça, η (%) Negros 3(25) Caucasianos 4(33) Hispânicos 5(42) Altura (cm) Média (desvio padrão) 171,6 (9,3) Mediana 172,0 Faixa 155,0-183,5 Peso (Kg) Média (desvio padrão) 70,5 (9,0) Mediana 70,7 Faixa 52,0-86,5

O estudo consistiu em uma visita de triagem e de um período de internação de 9 dias durante o qual cada indivíduo recebeu doses transmu- cosais bucais individuais de cada um dos quatro tratamentos de estudo com 48 horas separando as doses. Os quatro tratamentos de estudo, cada um incluindo 800 μg de citrato de fentanil, foram: o OTFC e dispositivos prepa- rados conforme descrito no Exemplo 1 e tamponados em um pH de cerca de 6 ("dispositivo em pH 6"), um pH de cerca de 7,25 ("dispositivo em pH 7,25") e um pH de cerca de 8,5 ("dispositivo em pH 8,5").

A elegibilidade do indivíduo foi determinada na visita de triagem, até 21 dias antes da admissão no recurso do estudo. Os indivíduos chega- ram ao recurso do estudo as 6:00 PM do dia anterior à dosagem (dia 0). Procedimentos pré-dose (exame físico, testes de laboratório clínicos, eletro- cardiograma e triagem de abuso de substâncias) foram efetuados. Depois de um dia para o outro em jejum de pelo menos 8 horas, os indivíduos recebe- ram uma dose oral de naltrexona as 6 AM. Um café da manhã leve padrão foi servido aproximadamente uma hora antes do estudo da dosagem de fár- maco. Um cateter venoso foi colocado em uma veia da mão ou antebraço grande para amostragem de sangue, e um oxímetro de pulso e punho de pressão sangüínea não invasivo foram ligados. Os indivíduos foram coloca- dos em uma posição semideitada, a qual eles mantiveram por 8 horas após cada dose.

Os indivíduos receberam a primeira dose de fármaco as 8 AM do dia 1 e doses subsequentes no mesmo tempo nos dias 3, 5 e 7. Amostras de sangue (7 ml_) foram coletadas em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) para a medição do fentanil plasmático exatamente antes da dose 1 e 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 e 60 minutos, e 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24 e 48 horas depois de cada dose. A amostra pós-dose de 48 horas foi coletada exata- mente antes da administração da dose subsequente. Um total de 511 ml_ de sangue foi coletado durante o período de estudo para análise farmacocinéti- ca. As amostras foram centrifugadas e a porção plasmática foi puxada para baixo e congelada a -20°C ou mais frio.

A oximetria de pulso de dedo foi monitorada continuamente por 8 horas depois de cada dose, e a seguir, de hora em hora por mais quatro horas. Se a saturação da oxiemoglobina do indivíduo reduziu persistente- mente até menos do que 90%, o indivíduo foi induzido a respirar profunda- mente várias vezes e foi observado quanto aos sinais de saturação de oxie- moglobina reduzida. Se o valor de saturação de oxiemoglobina aumentou imediatamente para 90% ou mais, nenhuma ação adicional foi tomada. Se a saturação de oxiemoglobina permaneceu abaixo de 90% por mais do que 1 minuto, o oxigênio foi administrado ao indivíduo através da cânula nasal. A freqüência cardíaca, freqüência respiratória e pressão sangüínea foram medidos exatamente antes da dose, e a cada 15 minutos por 120 minutos, e em 4, 6, 8 e 12 horas depois da dose. Por todo o estudo, os indivíduos foram instruídos a informar ao pessoal do estudo acerca de quaisquer eventos ad- versos.

Cada indivíduo recebeu uma única dose bucal de cada um dos 4 tratamentos do estudo em um modo de passagem aleatório não-cego. O pH medido nos três dispositivos durante o processo de produção de acordo com o exemplo 1 foram de 5,95 para o dispositivo em pH 6,0, de 7,44 para o dis- positivo em pH 7,25, e 8,46 para o dispositivo em pH 8,5. Depois os indiví- duos rinsaram as suas bocas com água, os dispositivos de distribuição da presente invenção foram aplicados na mucosa oral em um local aproxima- damente nivelado com os dentes inferiores. Os dispositivos foram mantidos no local por 5 segundos até o dispositivo ser umedecido com saliva e aderi- do na membrana da mucosa. Depois da aplicação, os indivíduos foram ins- truídos a evitar esfregar o dispositivo com suas línguas, uma vez que isso poderia acelerar a dissolução do dispositivo.

As doses OTFC forma administradas de acordo com a inserção do pacote. Depois de cada boca ser rinsada com água, a unidade OTFC foi colocada na boca entre a bochecha e a gengiva inferior. A unidade OTFC foi ocasionalmente movida de um lado da boca para o outro. Os indivíduos fo- ram instruídos a sugar, e não mastigar a unidade OTFC durante um período de 15 minutos. Para bloquear os efeitos depressivos respiratórios do fentanil, uma dose oral de 50 mg de naltrexona foi administrada a cada indivíduo em aproximadamente 12 horas e 0,5 hora antes de cada dose de fármaco de estudo e 12 horas depois do fármaco de estudo. Naltrexona foi demonstrada como não sendo interferente com a farmacocinética do fentanil em indiví- duos ingênuos opióides. Lor M, ET al., Clin. Pharmacol Ther; 77: P76 (2005).

Depois do final do estudo, amostras plasmáticas de EDTA foram analisadas quanto às concentrações de fentanil plasmáticas usando um pro- cedimento de cromatografia líquida em tandem com espectrofotometria de massa validado (LC/MS/MS). As amostras foram analisadas em um espec- trofotômetro SCIEX API 3000 usando fentanil pentadeuterado como um pa- drão interno. O método foi validado para uma faixa de 0,0250 a 5,00 ng/mL baseando-se na análise de 0,500 ml_ de plasma humano EDTA. A quantifi- cação foi efetuada usando uma análise de regressão dos mínimos quadra- dos linear ponderada (1/X2) gerada a partir de padrões de calibração.

Os dados farmacocinéticos foram analisados por métodos não- comportamentais em WinNonIin (Pharsight Corporation). Na análise farma- cocinética, as concentrações abaixo do limite de quantificação (< 0,0250 ng/mL) foram tratadas como zero do tempo zero até o tempo no qual a pri- meira concentração quantificável (Cprimeira) foi observada. Subseqüentemente à Cprimeira, concentrações abaixo deste limite foram tratadas como ausentes. Os dados de concentração de precisão completos foram usados para todas as análises farmacocinéticas e estatísticas. Cprimeira foi definida como a pri- meira concentração quantificável acima da concentração pré-dose uma vez que os dados quantificáveis foram observados nas amostras pré-dose em alguns indivíduos. Xz foi calculado usando análise de regressão linear não- ponderada em pelo menos três concentrações de Iog transformadas visual- mente avaliadas como estando na porção linear da inclinação terminal. A ti/2 foi calculada como a proporção de 0,693 para Xz. Os parâmetros farmacoci- néticos foram resumidos pelo tratamento usando estatística descritiva. Os valores de tpnmeira. tmaxi Cmax e AUClnf desses três dispositivos exemplares da presente invenção foram comparados com OTFC usando o modelo de análi- se de variância (ANOVA) e o teste de comparação múltiplo de Tukey. A aná- lise estatística foi efetuada usando SAS (SAS Institute Inc.). Tabela 3, abai- xo, apresenta a farmacocinética do fentanil para todos os 4 tratamentos de- pois de uma dose individual. ω E

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CE As abreviagoes usadas aqui sao as que se seguem: Cphmeira e a primeira concentragao de farmaco quantificavel no plasma determinada dire- tamente a partir dos dados de concentragao-tempo individuals; tprimeira e ο tempo ate a primeira concentragao quantificavel; Cmax e a concentragao de farmaco maxima no plasma determinada diretamente a partir dos dados de concentragao-tempo individuals; tmax e ο tempo para alcangar a concentra- gao maxima; λζ e a constante da taxa de eliminagao observada; ti/2 e a meia-vida de eliminagao terminal observada calculada como Ιη(2)/λζ; AUC0- 24 e a area sob a curva concentragao-tempo do tempo zero ate 24 horas pos-dose; calculada usando a regra trapezoidal linear e extrapolada usando a constante da taxa de eliminagao se dados quantificaveis nao foram obser- vados em 24 horas; AUCcitima e a area sob a curva concentragao-tempo do tempo zero ate ο tempo da Ciltima concentragao quantificavel; calculada u- sando a regra trapezoidal linear; AUCinf e a area sob a curva concentragao- tempo do tempo zero ate ο infinito, calculada como AUCliItima + Cl^ima / λζ; AUCextrap (%) e a porcentagem de AUCinf baseada na extrapola^ao; MRT e ο tempo de residencia medio, calculado como AUMCjnf/AUCinf„ onde AUMCinf e a area sob ο primeiro momento da curva (concentragao-tempo VS. Tempo), calculada usando a regra trapezoidal linear do tempo zero ate Toitim0 (AUM- Cuitima) e extrapolada ate ο infinito. Deve ser notado que, devido aos dados quantificaveis serem observados nas amostras pre-dose para alguns indivi- duos, Cphmeira foi redefinida como a primeira concentragao quantificavel aci- ma da concentragao pre-dose, a qual foi ajusatada como zero no calculo das concentragoes de fentanil medias. Figura 1 ilustra a concentragao de fentanil plasmatica de 0 a 48

horas pos-dose para a dose de OTFC e as doses fornecidas pelos tres dis- positivos exemplares da presente invengao. O dispositivo em pH 7,25 pro- porcionou as concentragoes de ϊςο mais elevadas de fentanil dos tres dispo- sitivos da presente invengao usadas nesse estudo. Em geral, OTFC propor- cionou as concentrates de fentanil mais baixas para a maioria dos pontos de temo em comparagao com os dispositivos da presente invengao. O dis-

positivo em pH 6 e ο dispositivo em pH 8,5 forneceu perfis concentragao- tempo muito similares, com valores de Cmax de 1,40 ng/mL e 1,39 ng/mL, respectivamente. Esses valores estao na metade entre os valores de fentanil plasmatico de 1,03 ng/mL para OTFC e 1,67 ng/mL para ο dispositivo em pH 7,25. Depois de aproximadamente 6 horas pos-dose, os perfis concentrapao- tempo de fentanil para os tres dispositivos da presente invengao foram simi- lares. As diferen9as nos valores Cmax de fentanil foram estatisticamente sig- nificativas ao comparar todos os dispositivos da presente invengao com OTFC (p = 0,0304) e para comparagoes em pares do dispositivo em pH 7,25 com OTFC (p < 0,05). Em geral, concentragoes de fentanil quantificaveis foram obser-

vadas antecipadamente depois da administragao de um dos tres dispositivos exemplares da presente invengao (media tprimeira de 8 a 13 minutos) em comparagao com OTFC (media tprimeira de 14 minutos). O dispositivo em pH 7,25 proporcionou a tmax media mais precoce (1,61 horas) e a Cmax mais ele- vada (media 1,67 ng/mL). Conforme demonstrado na Figura 2, a absorgao de fentanil a partir de um dispositivo em pH 7,25 foi mais rapida na primeira hora pos-dose do que do OTFC, com concentragoes plasmaticas medias de minutos de 0,9 ng/mL para ο dispositivo em pH 7,25 e 0,5 ng/mL para OTFC.

Os dispositivos de distribuigao da presente invengao proporcio-

naram exposigao maior global ao fentanil, baseando-se em AUC0-24 em comparagao com OTFC. A exposigao ao fentanil conforme medida pelos valores de AUC0-24 foram similares pelos grupos tratados com um dos dispo- sitivos da presente invengao, sugerindo que as quantidades comparaveis de fentanil entram na circulagao sistemica a partir de cada um dos dispositivos. O dispositivo em pH 7,25, entretanto, demonstrou aproximadamente 19% de concentragao de fentanil plasmatica maxima maior.

De um modo geral, as concentragoes de fentanil foram observa- das mais cedo e aumentaram mais rapidamente depois da administragao de um dispositivo da presente invengao em comparagao com OTFC. As medias de concentragoes de fentanil plasmaticas de 30 e 60 minutos observadas

com ο uso do dispositivo em pH 7,25 foram de 1,8 e 1,7 vezes mais eleva- das do que com OTFC, respectivamente. Semelhantemente, a concentragao de fentanil plasmatica maxima foi 600/o maior usando um dispositivo da pre- sente invengao (media de 1,67 ng/mL) em comparagao com ο uso de OTFC (media 1,03 ng/mL). A Cmax para OTFC identificada nesse estudo e aproxi- madamente identica ao valor de Cmax de 1,1 ng/mL reportado por Lee e ou- tros tanto com uma pastilha individual de 800 meg, assim como com duas pastilhas de 400 meg. Lee, M., et al., J Pain Symptom Manage 2003; 26:743- 747. De um modo geral, a exposigao ao fentanil para as formulagoes de fen- tanil da presente invengao foi maior do que para ο OTFC. AS estimativas medias de AUCuitima e AUCinf foram Ievemente maiores, porem as mesmas tendencias gerais foram observadas. Isso indica que a absorgao transmuco- sal e significativamente melhorada nos dispositivos da presente invengao em comparagao com OTFC.

Os valores de ti/2 medios e os valores de MRT foram similares para todos os grupos de tratamento e os valores em ambos os casos segui- ram a mesma tendencia. Adicionalmente, devido ao fato de MRT depois da administragao extravascular ser dependente da absorgao e taxas de elimi- nagao, os valores de MRT sugerem que fentanil absorve mais rapido a partir de um dispositivo de distribuigao da presente invengao, particularmente com ο dispositivo em pH 7,25 e ο dispositivo em pH 8,5. Essa observa^ao e con- sistente com a tmax para os dispositivos de distribuigao da presente invengao em relagao ao OTFC.

Eventos adversos foram similares atraves dos grupos de trata- mento e confundiram pela co-administragao de naltrexona com cada trata- mento de estudo. Os eventos adversos mais freqCientes foram sedagao e tontura. Um individuo experimentou a irrita?ao da mucosa oral com OTFC. Nenhum individuo experimentou a irritagao da mucosa com qualquer um dos tres dispositivos exemplares da presente invengao. Todos os eventos adver- sos reportados foram de natureza branda ou moderada. Conforme demonstrado acima, os dispositivos de distribuigao da

presente invengao proporcionaram concentragoes de fentanil plasmaticas

significativamente mais elevadas do que OTFC. O dispositivo de distribuigao em pH 7,25 aparentou proporcionar uma absorgao intensificada que se a- credita que seja atribuivel a um balango favoravel entre a solubilidade de farmaco e ionizagao. Estudos similares demonstraram que os dispositivos de distribuigao da presente inveng;ao proporcionam uma biodisponibilidade ab- soluta de cerca de 70,5% e a absorgao bucal foi de cerca de 51% (estimada pela subtragao de AUCjnf apos uma dose oral de fentanil de AUCinf seguido de fentanil BEMA aplicado na mucosa bucal, dividindo por AUCinf de fentanil BEMA no disco individual e multiplicando por 100).

Exemplo 3: Preparapao de Dispositivos de Acordo com a Presente Invencao Dispositivos contendo buprenorfina tambem foram produzidos

usando ο mesmo metodo que ο descrito no Exemplo 1, exceto que a bupre- norfina foi adicionada no ambiente de difusao polimerico mucoadesivo ao inves de citrato de fentanil.

Exemplo 4: Estudo da Absorpao de Buprenorfina em Humanos para Disuos卜 tivos de Distribuipao da Presente Invencao

Um estudo similar aquele descrito no Exemplo 2 tambem foi efe- tuado com buprenorfina em dispositivos exemplares da presente invengao (em pH 6 e 7,25), suboxona sublingual e buprenex intramuscular. Os resuI- tados a partir desse estudo estao resumidos no grafico na Figura 3. Confor- me demonstrado na Tabela 4, os dispositivos de distribuigao da presente invengao em pH 6 aparentaram proporcionar uma absorgao intensificada que se acredita que seja atribuivel a um balango favoravel entre solubilidade e ionizagao do farmaco.

PH 6 7,25 tprlmeira (h) 0,75 0,75 CDrimeira (ng/mL) 0,0521 0,0845 tmax (h) 3 3 Cmax (ng/mL)1 1,05 0,86

Equivalentes

Varias modificagoes e modalidades alternativas da presente in-

vengao serao aparentes para as pessoas versadas na tecnica em vista da descrigao precedente. Concordantemente, essa descrigao e para ser cons- truida somente como ilustrativa e e, para proposito de ensinamento das pes- soas versadas na tecnica, a melhor forma para executar a presente inven- ?ao. Detalhes da estrutura podem variar substancialmente sem sair do espi- rito da inven^ao, e ο uso exclusivo de todas as modificagoes que vem dentro do escopo das reivindicagoes em anexo e reservado. E tencionado que a presente invengao sera somente Iimitada ate a extensao requerida pelas reivindicagoes em anexo e pelas regras aplicaveis da lei.

Toda a Iiteratura e material similar citado nesse pedido, incluindo patentes, pedidos de patente, artigos, livros, tratados, dissertagoes e pagi- nas da rede, independentemente do formato de tal Iiteratura e materials simi- Iares, sao expressamente incorporados por referencia na sua totalidade. No evento de que uma ou mais dentre as Iiteraturas incorporadas e materials diferentes difere de ou contradiz este pedido, incluindo termos definidos, termos de uso, tecnicas descritas ou similares, esse pedido de patente res- tringe.

Os cabegalhos de segao usados aqui sao somente para proposi- tos organizacionais e nao sao para serem construidos como Iimitantes da materia descrita sob qualquer aspecto. Enquanto a presente invengao foi descrita juntamente com va-

rias modalidades e exemplos, nao e tencionado que os presentes ensina- mentos sejam Iimitados a tais modalidades ou exemplos. Ao contrario, as presentes invengao englobam varias alternativas, modificagoes e equivalen- tes, conforme sera percebido pelas pessoas versadas na tecnica. Essas reivindicag5es nao devem ser Iidas como Iimitantes a or-

dem descrita ou elementos, a nao ser que seja estabelecido para aquele efeito. Deve ser entendido que varias alteragoes na forma e detalhes podem ser eitos sem sair do escopo das reivindicagoes associadas. Consequente- mente, todas as modalidades que vem dentro do escopo e espirito das se-

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guintes reivindicagoes e suas equivalentes sao reivindicadas.

Claims (45)

1. Metodo para intensificar a distribuigao transmucosal direta de fentanil ou de um derivado de fentanil a um individuo, ο referido metodo compreendendo: a administragao a um dispositivo de distribuigao de farmaco bio- desgastavel a uma superficie da mucosa oral de um individuo, ο dispositivo compreendendo: fentanil ou um derivado de fentanil colocado em um ambi- ente de difusao polimerico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em relagao ao ambiente de difusao polimerico de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicagao a superficie da mucosa e ο fentanil ou derivado fentanil seja distribuido ao individuo.

2. Metodo para tratar dor em um individuo compreendendo a administragao transmucosal a um individuo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de fentanil ou derivado de fentanil colocado em um ambiente de difusao polimerico mucoadesivo, de modo que a quantidade efetiva de fentanil ou de derivado fentanil seja distribuida em menos do que cerca de minutos.

3. Metodo de acordo com qualquer uma das reivindicagoes pre- cedentes, em que a dor cronica e aliviada no individuo.

4. Metodo de qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que a dor aguda e aliviada no individuo.

5. Metodo ou dispositivo de acordo com qualquer uma das rei- vindicagoes precedentes, em que a dor e dor de cancer penetrante.

6. Dispositivo de distribuigao mucoadesivo adequado para a ad- ministragao transmucosal direta de uma quantidade eficaz de fentanil ou de um derivado fentanil a um individuo, ο dispositivo mucoadesivo compreen- dendo: fentanil ou um derivado fentanil colocado em um ambiente de difusao polimerico; e um ambiente de barreira disposto em relagao ao ambiente de difusao polimerico de modo que um gradiente unidirecional ocorra na aplica- gao a uma superficie da mucosa.

7. Dispositivo de distribuigao transmucosal que distribu丨 fentanil ou um derivado de fentanil com pelo menos 50% de absorgao bucal direta e uma biodisponibilidade absoluta de pelo menos cerca de 70%.

8. Dispositivo de distribuigao transmucosal que distribui fentanil ou um derivado de fentanil diretamente na mucosa para alcan^ar ο inicio do alivio de dor (TpHmeiro) em cerca de 0,20 hora ou menos e tempo ate ο pico da concentragao plasmatica (Tmax) de cerca de 1 ’6 horas ou mais.

9. Dispositivo compreendendo cerca de 800 pg de fentanil, ο qual exibe na administragao transmucosal a um individuo pelo menos um perfil plasmatico in vivo selecionado do grupo consistindo em: uma Cmax de cerca de 1,10 ng/mL ou mais; uma Tprimeira de cerca de 0,20 hora ou menos; e uma AUCo-24 de cerca de 10,00 hr.ng/mL ou mais.

10. Dispositivo de distribuigao transmucosal compreendendo fentanil ou um derivado fentanil que distribua ο fentanil ou derivado fentanil em uma quantidade eficaz para tratar dor, em que a irritagao oral, uIceragao oral e/ou constipagao associada com a distribuigao de fentanil ou derivado de fentanil seja insignificante ou eliminada.

11. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο pH do ambiente de difusao polimerico mucoadesivo esteja entre cerca de 6,5 e cerca de 8.

12. Metodo ou dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο pH do ambiente de difusao polimerico mucoadesivo seja de cerca de 7,25.

13. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo compreende cerca de 800 μς de fentanil.

14. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo ainda compreende ainda pelo menos uma camada adicional que facilita a distribuigao unidirecional do fentanil ou derivado fentanil a mucosa.

15. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο fentanil e citrato de fentanil.

16. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que mais de 30% do fentanil no dispositivo fica sistemicamente biodisponivel atraves de absor^ao pela mucosa.

17. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que mais de 55% do fentanil no dispositivo fica sistemicamente disponivel.

18. Metodo para aumentar a distribuigao transmucosal direta de buprenorfina a um individuo, ο referido metodo compreendendo: a administra?ao de um dispositivo de distribuigao de farmaco biodegradavel a uma superficie da mucosa oral do individuo, ο dispositivo compreendendo: buprenorfina colocada em um ambiente de difusao polime- rico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em relagao ao ambi- ente de difusao polimerico de modo que um gradiente unidirecional seja cri- ado na aplicagao a superficie da mucosa, e a buprenorfina seja distribuida ao individuo.

19. Metodo para tratar dor em um individuo compreendendo a administrate transmucosal a um individuo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de buprenorfina disposta em um ambiente de difusao polimeri- co mucoadesivo de modo que a quantidade eficaz de buprenorfina seja dis- tribuida em menos do que cerca de 30 minutos.

20. Metodo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que a dor cronica e aliviada no individuo.

21. Metodo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que a dor aguda e aliviada no individuo.

22. Dispositivo de distribuigao mucoadesivo adequado para a administragao transmucosal direta de uma quantidade eficaz de buprenorfina a um individuo, ο dispositivo mucoadesivo compreendendo: derivado de bu- prenorfina disposto em um ambiente de difusao polimerico; e um ambiente de barreira disposto em relaQao ao ambiente de difusao polimerico de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicagao a uma superficie da mucosa.

23. Metodo ou dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicagoes 18 a 22, em que ο pH esta entre cerca de 4,0 e cerca de 7,5.

24. Metodo ou dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicagoes 18 a 23，em que ο pH e de cerca de 6,0.

25. Metodo ou dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicagoes 18 a 24, em que ο pH e de cerca de 7,25.

26. Metodo ou dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicagoes 18 a 25, em que ο dispositivo ainda compreende pelo menos uma camada adicional que facilita a distribuigao unidirecional da buprenorfi- na a mucosa.

27. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes ρ recede ntes, em que ο dispositivo compreende um tampao de pH.

28. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes ρ recede ntes, em que ο dispositivo e adaptado para adminis- tragao bucal.

29. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo e adaptado para adminis- tragao sublingual.

30. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo e um disco mucoadesivo.

31. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο farmaco e formulado como um filme mucoadesivo formado para delinear diferentes dosagens.

32. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo compreende uma camada de suporte disposta de modo adjacente ao ambiente de difusao polimerico mucoadesivo.

33. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo compreende ainda um an- tagonista opioide.

34. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo compreende ainda naloxo-

35. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo e um dispositivo em cama- das, flexivel.

36. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindica^oes precedentes, em que ο ambiente de difusao polimerico muco- adesivo tern um ambiente tamponado para a administragao transmucosal.

37. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que nao ha substancialmente irritagao no local da administragao transmucosal.

38. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que existe um decrescimo de cerca de 50% na dor em cerca de 30 minutos.

39. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο ambiente de difusao polimerico com- preende pelo menos um sistema polimerico ionico.

40. Metodo ou dispositivo de acordo com a reivindicagao 39，em que ο sistema polimerico i0nico e selecionado a partir do grupo consistindo em POLYCARBOPHIL, carboximetilcelulose sodica e suas misturas.

41. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο ambiente de difusao polimerico com- preende um sistema tampao.

42. Metodo ou dispositivo de acordo com a reivindicagao 41, em que ο sistema tampao compreende acido citrico, benzoato de sodio ou suas misturas.

43. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo tern uma espessura tal que ele exiba a merior sensagao bucal possivel.

44. Metodo ou dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicagoes precedentes, em que ο dispositivo tern uma espessura de cerca de 0,25 mm.

45. Dispositivo de distribuigao mucoadesivo biodesgastavel e flexivel adequado para a administragao transmucosal direta de uma quanti- dade eficaz de fentanil, derivado de fentanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina a um individuo, ο dispositivo mucoadesivo compreendendo: uma camada mucoadesiva compreendendo fentanil, derivado de fentanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina disposta em um ambiente de difusao polimerico, em que ο ambiente de difusao polimerico tern um pH de cerca de 7,25 para ο fentanil ou derivado fentanil ou um pH de cerca de 6 para a buprenorfina ou derivado de buprenorfina; e uma camada de suporte compreendendo um ambiente de barrei- ra ο qual e disposto de modo adjacente a e coterminal com a camada muco- adesiva, em que ο dispositivo tern uma sensagao bucal minima ou ausen- te e e capaz de distribuir transmucosalmente a quantidade eficaz de deriva- do fentanil, de buprenorfina ou de derivado de buprenorfina em menos do que cerca de 30 minutos; e em que um gradiente unidirecional e criado na aplicagao do dis- positivo em uma superficie de mucosa.