BRPI0714799A2 - terapia de combinaÇço - Google Patents

terapia de combinaÇço Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714799A2
BRPI0714799A2 BRPI0714799-6A BRPI0714799A BRPI0714799A2 BR PI0714799 A2 BRPI0714799 A2 BR PI0714799A2 BR PI0714799 A BRPI0714799 A BR PI0714799A BR PI0714799 A2 BRPI0714799 A2 BR PI0714799A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyridinylmethyl
benzenedimethanamine
tetrahydro
bis
quinolinyl
Prior art date
Application number
BRPI0714799-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary J Bridger
Louis M Pelus
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of BRPI0714799A2 publication Critical patent/BRPI0714799A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

TERAPIA DE COMBINAÇçO. Métodos para mobilizar células progenitoras e/ou tronco da medula óssea para a corrente sanguínea administrando uma combinação de pelo menos um inibidor de CXCR4 e pelo menos um inibidor de VLA-4 são descritos. As combinações podem também ser utilizadas para tratar mieloma múltiplo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA DE COMBINAÇÃO".
Pedido Relacionado
Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Es- tados Unidos Número de Série 60/835.290 depositado em 2 de agosto de 2006 que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Campo Técnico
A invenção é no campo de produtos terapêuticos e química me- dicinal. Mais particularmente, a invenção diz respeito a métodos para rapi- damente mobilizar células progenitoras/tronco, incluindo células progenitoras e/ou tronco pré-cancerosas na corrente sangüínea utilizando terapia de combinação.
Técnica Antecedente
Transplante de Célula Tronco de Sangue Periférico (PBSCT) é uma nova técnica em que células progenitoras e/ou tronco são obtidas de sangue do paciente e utilizadas para restaurar o sistema imune de pacientes (incluindo, em alguns casos, o doador) que teve quimioterapia e/ou terapia de radiação. Para obter as células tronco, estas células devem ser mobiliza- das ou movidas da medula óssea no sangue periférico. O preditor mais forte de sucesso em tal transplante, medido pela recuperação rápida e durável do sistema imune do paciente, é o número de células tronco disponíveis para transplante. O transplante de célula tronco pode ser caracterizado como ou alogenéico, onde as células são transplantadas de um doador sadio, usual- mente um irmão, ou como autólogo, onde as células são coletadas de um paciente e reinfundidas após quimioterapia.
As estratégias atuais de mobilizar as células progenitoras e/ou tronco da medula óssea na corrente sangüínea empregam fatores de cres- cimento tal como G-CSF (Neupogen®). G-CSF pode ser utilizado sozinho ou combinado com fármacos quimioterápicos tal como Cytoxan®. Em ambos os casos, a mobilização para células progenitoras e/ou tronco requer aproxima- damente 5-10 dias de tratamento com G-CSF e está associada com efeitos colaterais significantes tais como dor óssea ou neutropenia febrila. Coleção de célula tronco, um processo chamado aferese, pode gastar até 4 a 5 horas, utilizando tubos intravenosos o sangue do paciente é continuamente circulado através de uma máquina de aferese e novamente para dentro do paciente. A máquina de aferese separa diferentes tipos de células sangüíneas e imunes. Um paciente pode requerer múltiplas sessões de aferese antes de uma quantidade suficiente de células tronco ser coleta- da para um transplante de célula tronco. Quando G-CSF é utilizado para mobilizar, a administração de G-CSF é continuada em dias de aferese. As- sim que o número alvo de células tronco é coletado, elas são armazenadas até a utilização para transplante.
Em algumas modalidades, o doador/paciente recebe quimiote- rapia para tratar câncer. Este tratamento não apenas destrói o câncer porém também danifica seriamente o sistema imune. Seguindo quimioterapia, e assim que o paciente tenha sido estabilizado, as células tronco armazena- das podem ser transplantadas novamente para o paciente, através de uma infusão intravenosa. Aos pacientes são administrados antibióticos e transfu- sões sangüíneas para prevenir infecção enquanto seus sistemas imunes estão se recuperando. Uma vez que na corrente sangüínea as células tronco migram novamente para a medula óssea. Durante um período de 11-30 dias, estas células tronco aumentarão em número e desenvolver-se-ão em dife- rentes tipos de células incluindo plaquetas e células imunes tal como neutró- filos.
Outros fatores ou agentes foram reportados aumentarem a cir- culação de células brancas do sangue e células progenitoras tanto em indi- víduos humanos quanto animais. Estes agentes incluem AMD3100, fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF), lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-3 (IL-3), lnterleucina-8 (IL-8), PIXY-321 (GM-CSF/Proteína de fusão de IL-3), proteína inflamatória de macrófago, fator de célula tronco (SCF), trombopoietina, flt3, mielopoietina, anticorpo anti-VLA-4, anti-VCAM-1 e oncogene relacionado com o crescimento (GRO). Estes podem ser utilizados como agentes únicos ou em combinação (Da- le, D., e outros, Am. J. of Hematol. (1998) 57:7-15; Rosenfeld, C., e outros, Bone Marrow Transplantation (1997) 17:179-183; Pruijt1J., e outros, Cur. Op. in Hematol. (1999) 6:152-158; Broxmeyer, H., e outros, Exp. Hema- tol. (1995) 23:335-340; Broxmeyer, e outros, Blood Cells, Molecules e Disea- ses (1998) 24:14-30; GIaspy1J., e outros, Câncer Chemother. Pharmacoi (1996) 38(supl):S53-S57; Vadhan-Raj, S., e outros, Ann. Intern. Med. (1997) 126:673-681; King1A., e outros, Blood (2001) 97:1534-1542; GIaspy1J., e outros, Blood (1997) 90:2939-2951; e Papayannopoulou, T., e outros, Proc. NatL Acad. Sei. USA (1995) 92:9647-9651).
Antígeno-4 muito tardio (VLA-4), também chamado como G4D1 é uma molécula de superfície de célula heterodimérica encontrada em todos os eosinófilos e células hemopoiéticas mononucleares. Os Iigandos naturais de VLA-4 são moléculas de adesão de célula vascular (VCAM-1) e segmen- to de conexão alternativamente ligado (CS-1) de fibronectina. VCAM-1 é en- contrado constitutivamente nas células endoteliais e células do músculo liso. A expressão de VCAM-1 em outros tipos de célula é super-regulada e indu- zida por citocinas, tal como fator-ü de necrose de tumor, lnterleucina-1 (IL- 1), e lnterleucina-4 (IL-4). A forma constitutiva ou não ativada de VLA-4 re- quer ativação para se ligar a VCAM-1. A ativação de VLA-4 é obtida por cito- cinas, tal como IL-1 e IL-4, bem como certos anticorpos estimulantes, tal como anti-CD3 e CD28 Ab, resultando em ligação de alta afinidade e promo- ção de diapedese trans-endotelial. O receptor de VLA-4 é principalmente responsável pelo tráfego de célula mononuclear. Os antagonistas de VLA-4 foram propostos serem efetivos terapeuticamente em doenças onde o acú- mulo ou recrutamento de célula é o elemento causador. Estudos mostraram que o anticorpo anti-VLA-4 e antagonistas VLA-4 podem inibir o acúmulo celular em modelos de animais de encefalite alérgica, diabete não obesa, asma, e artrite reumatóide. Estudos mostraram que a administração de anti- corpos aos progenitores hematopoiéticos mobilizados de VLA-4 nos camun- dongos e primatas de sangue circulante, como um agente único ou em com- binação com fatores de crescimento tais como G-CSF. Recentemente, um anticorpo anti-VLA-4 humanizado (Tysabri® , natalizumab) foi aprovado para o tratamento de esclerose múltipla (Miller, D. H., e outros, N. EngL J. Med, (2003) 348:15-21).
O receptor de quimiocina XCR4 e seu fator-1 derivado de célula estromal de ligando natural (SDF-1) parecem ser importantes no processo de desenvolvimento e maturação de células sangüíneas em que as células sangüíneas maduras são derivadas de células precursoras hematopoiéticas (células progenitoras) e células tronco presentes em tecidos hematopoiéticos específicos incluindo medula óssea (para revisões veja, Maekawa, T., e ou- tros, Internai Med. (2000) 39:90-100; Nagasawa1 T., e outros, Int. J. Hematol. (2000) 72:408-411). Isto é demonstrado por relatos que camundongos de nocaute de CXCR4 ou SDF-1 exibem defeitos hematopoiéticos (Ma, Q., e outros, Proc. Nati Acad. Sci USA (1998) 95:9448-9453; Tachibana, K., e outros, Nature (1998) 393:591-594; ZoulY-R., e outros, Nature (1998) 393:595-599). Sabe-se também que as células progenitoras CD34+ expres- sam CXCR4 e requerem SDF-1 produzido por células estromais da medula óssea para quimioatração e enxerto (PeIed1A., e outros, Science (1999) 283:845-848) e que in vitro, SDF-1 é quimiotático tanto para as células CD34+ (Aiuti1A., e outros, J. Exp. Med. (1997) 185:111-120; Viardot1A., e outros, Ann. Hematol. (1998) 77:194-197) quanto para células progenito- ras/tronco (Jo, D-Y., e outros, J. Clin. Invest. (2000) 105:101-111). SDF-1 é também um quimioatraente importante, sinalizando através do receptor CX- CR4, para vários outros progenitores mais comprometidos e células sangüí- neas maduras incluindo T-linfócitos e monócitos (Bleul, C., e outros, J. Exp. Med. (1996) 184:1101-1109), pró- e pré-linfócitos B (Fedyk, E. R., e outros, J.Leukoc. Biol. (1999) 66:667-673; Ma, Q., e outros, Immunity (1999) 10:463-471) e megacariócitos (Hodohara1K., e outros, Blood (2000) 95:769-775; Riviere1C., e outros, Blood (1999) 95:1511-1523; Majka, M., e outros, Blood (2000) 96:4142-4151; GearjA., e outros, Blood (2001) 97:937-945; Abi-Younes, S., e outros, Circ. Res. (2000) 86:131-138).
Estudos recentes sugerem cruzar entre sinalização de SDF-1 e adesão mediada por VLA-4 de células na medula óssea, onde evidências indicam que um aumento na atividade adesiva de VLA-4 por SDF-1 □ pode representar uma etapa inicial importante na orientação automática de células progenitoras CD34+ para a medula óssea (Hidalgo, A. e outros, Ex. Hematol (2001) 29:345-355; Peled, A., e outros, J Clin Invest (1999) 104:1199-1211).
A população de CD34+ é o componente considerado ser princi- palmente responsável pelo tempo de recuperação melhorado após a quimio- terapia e as células mais provavelmente responsáveis pelo enxerto de longa duração e restauração de hematopoiese (Croop, J. M., e outros, Bone Mar- row Transplantation (2000) 26:1271-1279). O mecanismo pelo qual as célu- las CD34+ re-enxertam pode ser devido aos efeitos quimiotáticos de SDF-1 em células de expressão de CXCR4 (Voermans1C., Blood (2001) 97:799-804; Ponomaryov1T., e outros, J. Clin. Invest. (2000) 106:1331-1339). Além disso, estudos também mostram que células tronco hematopoiéticas de adulto são capazes de restaurar tecido cardíaco danifi- cado em camundongos (Jackson1K., e outros, J. Clin. Invest. (2001) 107:1395-1402; Kocher, A., e outros, Nature Med. (2001) 7:430-436). Desse modo, o papel do receptor de CXCR4 no manuseio de
posicionamento e diferenciação de célula tem assumido significância consi- derável. O composto AMD3100, que é 1,1[1,4-fenileno-bis(metileno)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, é um antagonista CXCR4 conhecido que sozinho mobiliza células progenitoras (veja, por exemplo, Hubel, K., e outros, Supportive Câncer Therapy (2004) 1:165-172, citing De Clercq, E., e outros, Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2:581-587. Além disso, a publicação PCT WO 00/45814 descreve que vários compostos de poliamina cíclica, in- cluindo AMD3100, elevam as contagens de glóbulos brancos. WO 03/011277 também mostra que tais compostos, incluindo AMD3100, mobilizam as células progenitoras/tronco para permitir sua colheita e para reconstruir o tecido cardíaco danificado. Uma combinação de AMD3100 com vários outros fatores, incluindo GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-8, proteína inflamató- ria de macrófago PIXY-321, fator de célula de pele, trombopoietina, quimio- terapia ou oncogene relacionada com crescimento, ou ingredientes ativos adicionais geralmente, tal como antibióticos, vitaminas, extratos de ervas, anti-inflamatórios, glicose, anti-piréticos, analgésicos, é também menciona- da. AMD3100 foi mostrado ter efeitos protetores em modelos de artrite indu- zida por colágeno em camundongos (Matthys, P., e outros, J. Immunol. (2001) 167:4686-4692). WO 06/020891 descreve o uso da combinação de antagonista de CXCR4 com uma proteína GROü para mobilização de célula tronco.
WO 06/023396 ensina que a inibição da interação entre VLA-4 e
seus Iigandos utilizando anticorpos anti-D4 ou bloqueando peptídeos é tera- peuticamente eficaz em vários modelos de animais de doença incluindo as- ma, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, e artrite reumatóide. O anticorpo monoclonal humanizado contra D4, natalizumab (Antegren®, Elan/Biogen), demonstrou eficácia no tratamento de esclerose múltipla. WO 06/036371 descreve terapia de combinação para o tratamento de dis- túrbio imune ou inflamatório tal como esclerose múltipla, com um anticorpo anti-VLA-4 e um segundo agente biológico.
Ao mesmo tempo em que a maioria dos pacientes que servem como doadores de célula tronco fornece uma quantidade adequada de célu- las, um número significante de pacientes deixa de coletar o número mínimo de células tronco para prosseguir para o transplante. Descobriu-se que entre 60 - 75% de pacientes não recebem um número ideal de células sob trans- plante (Center for International Blood e Marrow Transplant Research (CIBM- TR) Registry Data 1998-2002). Como um resultado, estes pacientes têm que passar por sessões de coleção de célula tronco adicionais para obter um número suficiente de células tronco. Muitos destes pacientes estão em um risco maior para sérias infecções que requerem tratamentos com antibióti- cos, transfusões de sangue e hospitalização prolongada. No pior dos casos, os sistemas imunes de alguns pacientes não se recuperam e eles morrem de infecção.
Descobriu-se atualmente que a combinação de um antagonista CXCR4 com um antagonista VLA-4 é particularmente efetivo na mobilização de células tronco e/ou progenitora. A mobilização de células da medula ós- sea é também relevante no contexto de quimioterapia direcionada a maligni- dades com base em hematopoiético. Em particular, a quimioterapia ou tera- pia de radiação de leucemia pode ser menos efetiva se as células leucêmi- cas ou não leucêmicas são retidas em ou atraídas para a medula óssea no lugar de permanecerem disponíveis na circulação onde elas são mais susce- tíveis ao tratamento.
No microambiente da medula óssea, SDF-1 age como um qui- mioatraente potente para células hematopoiéticas imaturas e maturas, e desse modo a expressão de CXCR4 em células progenitoras leucêmicas pode contribuir para orientá-las de modo automático para o microambiente da medula óssea. Os níveis de CXCR4 elevados são detectados em células leucêmicas de pacientes com leucemia linfocítica crônica B (B-CLL) (Mo- hle, R., e outros, Leukemia (1999) 13:1954-1959). Entretanto, os níveis real- çados não são detectados em células leucêmicas de pacientes com T-ALL ou células leucêmicas de pacientes com AML (Mohle, e outros, supra; Vo- ermans, C., e outros, Leukemia (2002) 16:650-657; Bradstock, K. F., e ou- tros, Leukemia (2000) 14:882-888; Dialynas, D. P., e outros, stem cell (2001) 19:443-452; Shen, W., e outros, Exp. Hematol. (2001) 29:1439-1447). Tam- bém parece que a secreção autócrina de SDF-1 por células do tipo alimen- tadoras aderentes derivadas do sangue em leucemia linfocítica crônica (CLL) protege as células B leucêmicas de apoptose espontânea (Bur- ger, J. A., e outros, Blood (2000) 96:2655-2663). Os níveis de expressão de CXCR4 variam entre vários tipos de AML (Rombouts, E. J., e outros, Blood (2004) 104:550-557; Fukuda1S., e outros, Blood (2005) 105:3117-3126). CXCR4 é também reportado mediar a orientação automática e enxerto de células pré-B-ALL e AML para a medula óssea, embora outros fatores pos- sam estar envolvidos (Shen, e outros, supra-, Tavor, S., e outros, Câncer Res. (2004) 64:2817-2824). Estes estudos sugerem que as interações de SDF-1/CXCR4 estão envolvidas na regulação microambiental de células leucêmicas onde tal interação pode desempenhar um papel na resistência de exposição de AML pós-quimioterapia, residual aos agentes quimioterápi- cos adicionais. Além disso, Papayannopoulou, Blood (2004) 103:1580-1585 descreve a capacidade de um antagonista CXCR4 ou GROp, que é um ago- nista de CXCR2, de elevar a população de células progenitoras e/ou tronco. As combinações de G-CSF com GROp/CXCL2 e ΘΡΟβ</ΟΧΟί2δ4 como cé- lulas progenitoras e tronco hematopoiéticas mobilizantes são descritas por Pelus, L. M., e outros, Blood(2004) 103:110-119.
Há uma necessidade de fornecer tal tratamento para mobilizar células pré-cancerosas ou cancerosas fora da medula óssea e no sistema de sangue periférico, onde estas células possam ser expostas aos agentes quimioterápicos. A presente invenção trata tal necessidade onde esta inven- ção utiliza pelo menos um inibidor do receptor de CXCR4 em combinação com pelo menos um inibidor de VLA-4 para potencializar os efeitos de agen- tes quimioterápicos padrões. A presente invenção fornece combinações para o tratamento de pacientes pelo movimento rápido de células tronco leucêmi- cas incluindo, células leucêmicas e suas precursoras, fora do microambiente da medula óssea e dentro da circulação sangüínea antes, ou durante, ou após os tratamentos utilizando quimioterapia.
Foi recentemente mostrado, em contexto in vitro, que AMD 3100 bloqueou a quimiotaxia induzida por SDF-1 de células pré-B-ALL nas cama- das de estroma de medula óssea, e realçou os efeitos citotóxicos e antiproli- ferativos de vincristina e dexametasona (Juarez, J., e outros, Leukemia (2003) 17:1294-1300).
A combinação da invenção pode ser utilizada para tratar o paci- ente que pode ou não requerer transplante, e para aqueles requerendo transplante pode ser utilizada em um transplante alogenéico ou autólogo ou tandem.
Mieloma múltiplo (MM) é uma malignidade da célula B caracteri- zada pelo acúmulo de células de plasma na medula óssea e acompanhando a destruição óssea osteoclástica com dor severa. As células de plasma de mieloma de secreção de imunoglobulina monoclonais expressam células VLA-4 e estromais de medula óssea constitutivamente expressam VCAM-1. Estudos foram realizados para determinar o benefício terapêutico de anticor- pos anti-VLA-4 em modelos de camundongos de MM em combinação com melfalana (Mori, Y., e outros, Blood (2004) 104:2149-2154); ou como um agente único (Olson, D. L., e outros, Mol Câncer Ther (2005) 4:91-99). Em ambos os estudos, o tratamento com anticorpos para VLA-4, após as células de mieloma terem sido orientadas de modo automático para a medula ós- sea, produziu reduções nos níveis de circulação de lgG2b, na porcentagem de células de mieloma positivas de lgG2b na circulação sangüínea e carga de célula de tumor na medula óssea e baço. A destruição óssea osteoclásti- ca também foi suprimida levando a uma melhora na sobrevivência de ca- mundongos portando mieloma. Ao mesmo tempo em que estes efeitos foram mostrados na ausência de melfalana no estudo de Olson1 melfalana foi re- querido para obter estes resultados por Mori. Entretanto, um efeito profilático dos anticorpos sozinho foi mostrado por Mori. SDF-1 esteve envolvido no recrutamento e ativação de precur-
sores de osteoclasto para sítios na medula óssea em pacientes com MM. As células de plasma de MM são reportadas para produzir níveis significantes de SDF-1 e os pacientes de MM exibem níveis elevados de SDF-1 de plas- ma comparado com pacientes da mesma idade. O antagonista de CXCR4 T- 140 bloqueou a formação de osteoclasto in vitro e portanto o rompimento de SDF-1/CXCR4 foi sugerido como um tratamento potencial para osteólise induzida por MM (Zannettino, A. C., e outros, Câncer fíes. (2005) 65:1700-1709). Recentemente, foi demonstrado que SDF-1 rapidamente e transitoriamente super-regulou a adesão de célula de mieloma mediada por VLA-4 para CS-1/fibronectina e VCAM-1 (Sanz-Rodriguez, F., e outros, Blo- od (2001) 97:346-351; Parmo-Cabanas, M., e outros, Exp Cell Res (2004) 294:571-580). Em outro estudo, a mobilização de pacientes de mieloma com GM-CSF e ciclofosfamida causou uma diminuição nos níveis de plasma de SDF-1 e uma diminuição nos níveis de CXCR4 e VLA-4 em células de plas- ma de mieloma (Gazitt, Y., e outros, células tronco (2004) 22:65-73).
A citação dos documentos acima não é pretendida como uma admissão que qualquer dos antecedentes é pertinente à técnica anterior. Todas as declarações tanto para a data ou representação quanto para os conteúdos destes documentos são com base na informação disponível pelos requerentes e não constitui qualquer admissão quanto a exatidão das datas ou conteúdos dos documentos. Além disso, todos os documentos referidos por todo este pedido são incorporados em sua totalidade por referência aqui. Descrição da Invenção
A invenção, em um aspecto, está voltada aos métodos de trata- mento de pacientes animais, em particular, pacientes veterinários e huma- nos, para realçar o número de células progenitoras e/ou células tronco dis- poníveis para colheita. As células progenitoras e/ou tronco podem então ser colhidas e utilizadas em transplante de célula. Os métodos da invenção em- pregam inibidores do receptor CXCR4 tal como certas poliaminas descritas abaixo em combinação com um ou mais antagonistas VLA-4. Os métodos são úteis no contexto de transplante de célula tronco, reparo de tecido, e em situações onde estimulação in vivo direta de hematopoiese é desejável.
Em um aspecto, portanto, a invenção está direcionada a um mé- todo para elevar o número de células progenitoras circulantes e/ou células tronco, em um paciente, cujo método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade de pelo menos um composto que inibe o receptor de CXCR4, tal como aquele da fórmula (1) mostrada abaixo, em combinação com pelo menos um antagonista de VLA-4. Surpreendentemente, a combi- nação de um antagonista de CXCR4, juntamente com o antagonista de VLA- 4, é capaz de rapidamente mobilizar as células progenitoras e tronco em um tempo curto.
Isto é particularmente vantajoso no contexto de fornecer as célu-
las progenitoras e/ou tronco para colheita. As células colhidas podem ser utilizadas em transplantes alogenéicos ou autólogos. As células tronco mobi- lizadas podem também ser circuladas para tecidos em necessidade de repa- ro no paciente ao qual a combinação foi administrada. Desse modo, o reparo de tecido miocárdico pode ser realçado em um paciente por administração desta combinação. Nesta modalidade, as células progenitoras/tronco são mobilizadas da medula óssea e circuladas in vivo para o reparo miocárdico.
Em outro aspecto, a invenção está voltada a um método para tratar um indivíduo que sofre com uma malignidade hematopoiética, tal como um linfoma, mieloma ou leucemia mobilizando-se as células malignas da medula óssea na circulação utilizando uma combinação de pelo menos um inibidor de CXCR4 com pelo menos um inibidor de VLA-4 ou com pelo me- nos um agonista de CXCR2. Os métodos quimioterápicos podem ser em- pregados antes, durante, ou subseqüente à administração da combinação precedente.
Em ainda outro aspecto, a invenção está voltada a combinações de antagonistas de VLA-4 e antagonistas de CXCR4 para aumentar a eficá- cia de quimioterapias em pacientes com mieloma múltiplo e outras maligni- dades de célula B ou para tratar pacientes com estas condições. Nesta mo- dalidade, as combinações de antagonistas de CXCR4 e VLA-4 podem ser utilizadas para o tratamento para mieloma múltiplo por rompimento do ambi- ente de célula de mieloma na medula óssea e inibição da destruição óssea osteoclástica incluindo durante a quimioterapia.
Em aspectos adicionais, a invenção está voltada às composi- ções farmacêuticas contendo pelo menos um inibidor de CXCR4, tal como um composto da fórmula (1) e pelo menos um antagonista VLA-4 para uso na realização de uma elevação de células progenitoras e/ou células tronco na circulação de pacientes animais, para uso no realce da sensibilidade aos métodos quimioterápicos ou a terapia de radiação, e para uso no tratamento de mieloma múltiplo.
Modos de Realização da Invenção Um aspecto da invenção se refere à combinação de pelo menos
um antagonista de CXCR4 com pelo menos um antagonista VLA-4 para mo- bilizar células progenitoras e/ou tronco da medula óssea para a circulação. A combinação é capaz de realizar esta estimulação em um tempo muito mais curto do que ou o componente sozinho e em um tempo muito mais curto do que os agentes previamente descritos ou combinações. As células progeni- toras/tronco são mobilizadas mais rapidamente, em números mais elevados e durante um período mais prolongado do que quando qualquer dos agentes é administrado sozinho. A mobilização de células tronco e/ou células proge- nitoras é útil em vários contextos, como também descrito abaixo. A mesma combinação é também utilizada para mobilizar células
pré-malignas ou malignas da medula óssea na circulação para expô-las mais efetivamente a quimioterapia ou radioterapia. Além disso, as combinações de antagonistas de CXCR4 e agonistas de CXCR2 podem ser utilizadas pa- ra este propósito. A combinação de pelo menos um antagonista de CXCR4 e pelo menos um antagonista de VLA-4 pode também ser utilizada para tratar pacientes de mieloma múltiplo resultando em uma diminuição na carga de células de tumor no osso e medula óssea.
Como utilizado aqui, o termo "células progenitoras" se refere às células que, em resposta a certos estímulos, podem formar células hemato- poiéticas ou mielóide diferenciadas. A presença de células progenitoras po- de ser avaliada pela capacidade das células em uma amostra de formar uni- dades de formação de colônia de vários tipos, incluindo, por exemplo, CFU-GM (unidades de formação de colônia, granulócito-macrófago); CFU-GEMM (unidades de formação de colônia, multipotencial); BFU-E (uni- dades de formação de explosão, eritróide); HPP-CFC (células de formação de colônia potencial proliferativa elevada); ou outros tipos de colônias dife- renciadas que podem ser obtidas em cultura utilizando protocolos conheci- dos.
Como utilizado aqui, células "tronco" são formas menos diferen- ciadas de células progenitoras. Tipicamente, tais células são geralmente po- sitivas para CD34. Algumas células tronco não contêm este marcador, entre- tanto. As células CD34+ podem ser ensaiadas utilizando classificador celular ativado por fluorescência (FACS) e desse modo sua presença pode ser en- saiada em uma amostra utilizando esta técnica. Em geral, as células CD34+ estão presentes somente em níveis baixos no sangue, porém estão presen- tes em números maiores na medula óssea. Ao mesmo tempo em que outros tipos de células tais como células endoteliais e mastócitos também podem exibir este marcador, CD34 é considerada um índice de presença de célula tronco.
Como utilizado aqui, o termo "células pré-malignas" se refere às células que podem formar células hematopoiéticas ou mielóide malignas. As células hematopoiéticas ou mielóide malignas são aquelas que caracterizam as condições de mieloma, leucemia, e linfoma. As formas particulares destas doenças incluem leucemia mielítica aguda (AML), leucemia linfática aguda (ALL), mieloma múltiplo (MM), leucemia mielogenosa crônica (CML), leuce- mia de célula pilosa (HCL), leucemia promielocítica aguda (APL), e vários linfomas.
Os compostos quimioterápicos que podem ser utilizados nos métodos cuja eficácia é realçada pelos métodos da invenção incluem car- mustina, etoposídeo, citarabina, melfalana, ciclofosfamida, bussulfano, tiote- pa, bleomicina, platina (cisplatina), citarabina, ciclofosfamida, buside, citoxa- no, daunorrubicina, doxorrubicina, agente ara-C, ciclosporina; Rituxan®; tali- domida; clofarabina; Velcade®; Antegren®; Ontak®; Revlimid® (análogo de talidomida); Prochymal™; Genasense® (sódio de oblimersen); Gleevec™; Glivec® (imatinibe); tamibaroteno; nelarabina; nitrato de gálio; PT-100; Bex- xar®; Zevalin®; pixantrona; Onco-TCS; e agentes que são inibidores de to- poisomerase, e muitos outros.
Uma ampla variedade de métodos quimioterápicos está disponí- vel na técnica. A invenção aqui emprega aqueles métodos padrões ou varia- ções destes, porém, além disso, fornece administração das combinações descritas acima para realçar o efeito de tais métodos. Preferivelmente, as combinações são administradas antes e/ou concomitante submetendo-se o paciente a tais métodos. A combinação é administrada diretamente a um paciente. Cada
dos elementos essenciais da combinação pode ser fornecido como um único membro da classe ou pode ser fornecido como uma mistura ou outra combi- nação dos membros da classe. Cada componente da combinação (na ver- dade, cada membro da sub-combinação representando uma única classe) pode ser administrado independentemente, ao mesmo tempo, pela mesma rotina, ou ao mesmo tempo por rotinas diferentes, ou em tempos diferentes pelas mesmas ou diferentes rotinas como qualquer outro componente na combinação. Desse modo, por exemplo, se dois antagonistas de CXCR4 diferentes são usados, ambos podem ser, porém não necessitam ser, admi- nistrados ao mesmo tempo; ambos podem ser, porém não necessitam ser, administrados intravenosamente. Similarmente, se dois ou mais antagonis- tas de VLA-4 são usados, estes também podem ser submetidos á tipos vari- áveis de administração recentemente descritos. O mesmo se aplica à admi- nistração de um membro da classe de antagonista de CXCR4 e um membro da classe de antagonista de VAL-4. A combinação de antagonista(s) de VLA-4 e antagonista(s) de CXCR4 pode também ser administrada de acordo com tais protocolos variáveis, independentemente ou na mesma composi- ção.
Compostos Úteis no Método da Invenção. Formulações e Dosagem
Os antagonistas de VLA-4 incluem anticorpos, tais como anti- corpo monoclonal humanizado contra D4, natalizumabe (Antegren®) e molé- cuias pequenas tais como aquelas descritas em U.S. 5.510.332; WO 06/023396; WO 97/03094; WO 97/02289; WO 96/40781; WO 96/22966; WO 96/20216; WO 96/01644; WO 96/06108; WO 95/15973; WO 96/31206; WO 06/010054; WO 05/087760; WO 01/12186; WO 99/37605; WO 01/51487; WO 03/011288; WO 02/14272; WO 01/32610; e EP 0842943. Um antagonista de VLA-4 útil é BI05192 descrito na publicação PCT WO 01/12186 que tem a estrutura
e é algumas vezes referido no presente pedido como
AMD15057.
Os agonistas de CXCR2 são representados por GROp e formas modificadas destes.
King1A., e outros, Blood (2001) 97:1534-1542 demonstraram que uma forma truncada de 4-aminoácido de terminal de N recombinante do GRC^ de quimiocina humana (também chamado como SB-251353 ou gar- nocestim) pode mobilizar as células progenitoras após a administração de SB-251353 em combinação com G-CSF onde neutrófilos e plaquetas foram mobilizados durante os estudos. As quimiocinas tais como as SB-251353, GROa1 GROp, e GROy são também descritas em WO 94/29341; WO 97/15594; WO 97/15595; WO 99/26645; WO 02/02132; Patente U.S. 6.080.398; Patente U.S. 6.399.053; e Patente U.S. 6.447.766, todos incorpo- rados aqui por referência.
SB-251353 é uma proteína básica, de ligação de heparina com a massa molecular de aproximadamente 7500 Da, e é um agonista receptor de CXCR2 específico (King, A., e outros, J. Immunol. (2000) 164:3774-3782, Hepburn, T., e outros, Journal of Pharmacology e Experimental Therapeu- tics, (2001) 298:886-893). Outras quimiocinas, além de GROp, que agem através do receptor de CXCR2 incluem GROa, GROy, GCP-2 (proteína qui- mio-atraente de granulócito 2), IL-8, NAP-2 (peptídeo de ativação de neutró- filo 2), ENA-78 (proteína de ativação de neutrófilo derivada de célula epiteli- al 78), e MGSA.
A classe de "proteína GROP" ou "quimiocina GROP" inclui GROp propriamente dito bem como formas modificadas de GROp. Estas formas modificadas podem ser truncadas, multimerizadas, conter substitui- ções de aminoácido, deleções ou inserções, ou podem compreender combi- nações destes.
As "formas modificadas GROP" incluem formas truncadas des- tas, tais como aquelas descritas nas Patentes U.S. 6.447.766; 6.399.053; 6.080.398; Publicação PCT 99/26645; Publicação PCT WO 97/15595; Publi- cação PCT WO 02/02132; Publicação PCT WO 97/15594; e Publicação PCT WO 94/29341. Também incluídas nas "formas modificadas de GR03" estão as formas multiméricas destas. Desse modo as "formas modificadas" inclu- em aquelas com truncação dentre 2 a cerca de 8 aminoácidos no terminal de amino da proteína madura, truncação dentre cerca de 2 a cerca de 10 ami- noácidos no terminal de carbóxi da proteína madura, formas multiméricas das proteínas modificadas e/ou truncadas, por exemplo, dímeros, trímeros, tetrâmeros e outras formas agregadas. As formas truncadas de GROp po- dem incluir SB-251353 que consiste em aminoácidos 5-73 e formas destes onde aminoácido 69 é desamidada.
Os antagonistas de CXCR4 incluem AMD3100 e AMD3465. Um grupo de antagonistas de CXCR4 é exemplificado pelos compostos da fór- mula:
Z—ligador—Z' (1)
em que Z é uma poliamina cíclica opcionalmente substituída contendo 9-32 membros de anel dos quais 2-8 são átomos de nitrogênio, os referidos átomos de nitrogênio separados um do outro por pelo menos 2 á- tomos de carbono, e em que o referido heterociclo pode opcionalmente con- ter heteroátomos adicionais além de nitrogênio e/ou pode ser fundido a um sistema de anel adicional;
ou Z é da fórmula
A \
N-
/ B
em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico
ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma porção orgânica de 1 -20 átomos;
Z1 pode ser incorporado em uma forma como definido por Z aci- ma, ou alternativamente pode ser da fórmula -N(R) — (CR2)n-X
em que cada R é independentemente H ou alquila (1-6C) linear, ramificada ou Cíclica,
η é 1 ou 2, e
X é um anel aromático, incluindo anéis heteroaromáticos, ou é um mercaptano;
ou em que Z' pode ser um heterociclo contendo nitrogênio, ou pode ser NR2 onde cada R é como definido acima; e
"ligador" representa uma ligação, alquileno (1-6C) ou pode com- preender arila, arila fundida, átomos de oxigênio contidos em uma cadeia de alquileno, ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre. Como descrito em WO 03/011277, os compostos da fórmula (1) são utilizados para mobilizar e colher células CD34+ através de aférese com e sem combinações com outros fatores mobilizantes. As células colhidas são utilizadas em tratamentos requerendo transplantes de célula tronco.
Em alguns compostos da fórmula (1), Z e Z1 são porções de po-
Iiamina cíclica tendo de 9-24C que incluem 3-5 átomos de nitrogênio, como descrito em U.S. 5.021.409; 6.001.826 e 5.583.131, incorporados aqui por referência. Particularmente preferidos são 1,5,9,13-tetraazacicloexadecano; 1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano; 1,4,8,11-tetraazacilotetradecano; 1,5,9-triazaciclododecano; 1,4,7,10-tetraazaciclododecano; e similares, inclu- indo tais poliaminas cíclicas que são fundidas aos anéis aromáticos ou hete- roaromáticos adicionais e/ou contendo um heteroátomo que não seja nitro- gênio incorporado no anel. Estas modalidades em que a poliamina cíclica contém um sistema cíclico adicional fundido ou um ou mais heteroátomo adicionais são descritas na Patente U.S. No. 5.698.546 incorporada aqui acima por referência. Também preferidos são 3,7,11,17-tetraazabiciclo(13.3.1 )heptadeca-1 (17), 13,15-trieno; 4,7,10,
17-tetraazabiciclo (13.3.1 )heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1,4,7-triazaciclotetradecano; e 4,7,10-triazabiciclo(13.3.1)heptadeca-1 (17), 13,15-trieno.
Quando Z1 é diferente de poliamina cíclica como definido em Z, suas modalidades preferidas são mencionadas nas Patentes U.S. 5.817.807; 6.756.391; 6.506.770; e 6.667.320, também incorporadas aqui por referên- cia.
As formas onde
Z é da fórmula
A \
N-
/ B
em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma porca orgânica de 1-20 átomos são descritas em U.S. 6.734.191; 6.750.348; 6.864.265 e 6.835.731, todas das quais estão incorporados aqui por referência. As formas preferidas da porção de Iigador incluem aquelas em que o Iigador é uma ligação, ou em que o Iigador é um alquileno ou inclui uma porção aromática flanqueada por porções de alquileno, preferivelmente metileno. Os grupos de ligação preferidos incluem as formas entre colchetes de metileno de 1,3-fenileno, 2,6-piridina, 3,5-piridina, 2,5-tiofeno, 4,4'-(2,2'-bipirimidina); 2,9-(1,10-fenantrolina) e similares. Um Iigador particu- larmente preferido é 1,4-fenileno-bis-(metileno).
Os compostos adicionais que são antagonistas de CXCR4 são descritos no Pedido de Patente U.S. No. 10/823.494, depositado em 12 de abril de 2004, e Publicação de Patente U.S. Nos. U.S-2005-0059702-A1 e US-2005-0277670-A1, incorporados aqui por referência.
As modalidades do composto da fórmula (1) incluem 2,2'-biciclam; 6,6'-biciclam; as modalidades apresentadas nas Patentes U.S. Nos. 5.021.409, e 6.001.826, e em particular 1,1'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, apre- sentadas na Patente U.S. No. 5.583.131, e designadas aqui AMD3100. Também preferidas são N'-(1 H-benzimidazol-2-il metil)-N'-(5,6,7,8- tetraidroquinolina-8-il)-butano-1,4-diamina como descrito na Publicação de Patente U.S. No. US-2003-9229341-A1. Uma lista de modalidades específi- cas da fórmula (1) é apresentada após a seção de Exemplos nesta como Anexo A.
Os métodos para sintetizar os compostos da fórmula (1) úteis no método da invenção são mencionados nos Pedidos e Patentes U.S. acima bem como Patente U.S. 6.489.472 e Publicação de Patente U.S. No. US- 2005-0209277-A1, incorporados aqui por referência. O inibidor adicional de CXCR4s é mencionado no Anexo B.
Outros inibidores de CXCR4 que podem ser utilizados para pra- ticar os métodos da invenção incluem, porém não estão limitados a CTCE- 0214; CTCE-9908; CP-1221 (peptídeos lineares, peptídeos cíclicos, aminoá- cidos naturais, aminoácidos não naturais, e compostos peptidomiméticos); T140 e análogos; 4F-benzoil-TN24003; KRH-1120; KRH-1636; KRH-2731; análogo de polifemusina; ALX40-4C; ou aqueles descritos em WO 01/85196; WO 99/50461; WO 01/94420; WO 03/090512, cada dos quais está incorpo- rado por referência aqui.
Como declarado acima, os compostos da fórmula (1) são em- pregados em combinação com outros antagonistas de VLA-4 tais como a - queles descritos em U.S. 5.510.332; WO 06/023396; WO 97/03094 WO 97/02289; WO 96/40781; WO 96/22966; WO 96/20216; WO 96/01644 WO 96/06108; WO 95/15973; WO 96/31206; WO 06/010054 WO 05/087760; WO 01/12186; WO 99/37605; WO 01/51487 WO 03/011288; WO 02/14272; WO 01/32610; EP 0842943; e natalizumab (or Antegren®).
Os compostos úteis na invenção podem ser preparados na for- ma de pró-fármacos, isto é, formas protegidas que liberam os compostos da invenção após administração ao paciente. Tipicamente, os grupos de prote- ção são hidrolisados nos fluidos corpóreos tais como na corrente sangüínea desse modo liberando o composto ativo, ou são oxidados ou reduzidos in vivo para liberar o composto ativo. Uma descrição de pró-fármacos é encon- trada em Smith e Williams Introduction to the Principies of Druq Design. Smi- th, H.J.; Wright, 2â ed., Londres (1988).
Os compostos úteis na invenção que são aminas, podem ser administrados ou preparados nas formas de seus sais de adição de ácido ou complexos de metais destes. Os sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos que são biocompatíveis, incluindo HCI, HBr, sulfúrico, fosfórico e similares, bem como ácidos orgânicos tais como acético, propiô- nico, butírico e similares, bem como ácidos contendo mais do que um grupo carboxila, tais como oxálico, glutárico, adípico e similares. Tipicamente, em pH fisiológico, os compostos da invenção estarão na forma de sais de adição de ácido.
Os compostos úteis na invenção que são ácido carboxílico ou de outro modo ácidos podem ser administrados ou preparados nas formas de sais formados de bases inorgânicas ou orgânicas que são fisiologicamente compatíveis. Desse modo, estes compostos podem ser preparados nas for- mas de seus sais de sódio, potássio, cálcio, ou magnésio como apropriado ou podem ser sais com bases orgânicas tais como cafeína ou etilamina. Es- tes compostos também podem estar na forma de complexos de metais.
Quando preparados como formas purificadas, os compostos po- dem também ser cristalizados como os hidratos ou outros solvatos. Estas formas dos compostos utilizados na invenção que contêm centros quirais podem ser opticamente puras ou podem conter uma mistura de estereoisô- meros, incluindo misturas racêmicas ou misturas de pureza óptica variante.
As combinações da invenção podem também incluir ingredien- tes ativos adicionais que são terapeuticamente ou nutricionalmente úteis tais como antibióticos, vitaminas, extratos de ervas, anti-inflamatórios, glicose, antipiréticos, analgésicos, ciclofosfamida, G-CSF recombinante (Neupogen®, Granocyte®/Neutrogin®, e Stemgen®), e conjugado covalente de G-CSF re- combinante (Neulasta®), fator de estimulação de colônia de granulócito- macrófago (GM-CSF) (tal como Leukine®, e Leucomax®), ETRX-101, TLK 199/TILENTRA™, lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-3 (IL-3), lnterleucina-8 (IL-8), PIXY-321 (GM-CSF/Proteína de fusão de IL-3), proteína inflamatória de macrófago, fator de célula tronco, trombopoietina, e similares.
As formulações para administração ao paciente animal usam técnicas de formulação geralmente entendidas bem conhecidas na técnica. As formulações que são adequadas para modos particulares de administra- ção e para compostos do tipo representado por aqueles da fórmula (1) po- dem ser encontradas em Reminqton1S Pharmaceutical Sciences, última edi- ção, Mack Publishing Company, Easton, PA; similarmente, métodos para administrar polipeptídeos tais como aqueles representados por antagonistas de VLA-4 destes são encontrados nesta fonte.
Preferivelmente, os compostos são administrados por injeção, tal como por injeção intravenosa, porém também por injeção subcutânea ou intraperitoneal, e similares. As rotinas parenterais adicionais de administra- ção incluem injeção intramuscular e intraarticular. Para administração intra- venosa ou parenteral, os compostos são formulados na forma líquida ade- quada com excipientes quando requerido. As composições podem conter Iipossomas ou outros portadores adequados. Para injeção intravenosamen- te, a solução é feita isotônica utilizando preparações padrões tais como so- lução de Hank.
Além de injeções, outras rotinas de administração podem tam- bém ser usadas. Os compostos podem ser formulados em comprimidos, cápsulas, xaropes, pós, ou outras formas adequadas para administração oralmente. Ao utilizar excipientes adequados, estes compostos podem tam- bém ser administrados através da mucosa utilizando supositórios ou sprays intranasais. A administração transdérmica pode também ser efetuada utili- zando-se penetrantes adequados e controlando-se a taxa de liberação. A formulação e rotina de administração escolhidos serão adap-
tados ao paciente individual, à natureza da condição a ser tratadas no paci- ente, e geralmente, ao julgamento do médico atendente.
As faixas de dosagem adequadas para o inibidor de agonista de CXCR4, CXCR2 e inibidor de VLA-4 variam de acordo com estas considera- ções, porém em geral, os compostos quando administrados sozinhos são administrados na faixa de cerca de 0,1 pg/kg-5 mg/kg de peso corpóreo; pre- ferivelmente a faixa é cerca de 1 pg/kg-300 pg/kg de peso corpóreo; mais preferivelmente cerca de 10 pg/kg-100 pg/kg de peso corpóreo. Em algumas modalidades, a dose é cerca de 240 pg per 1 kg, especialmente para AMD3100. Para um paciente humano de 70-kg típico, desse modo, a faixa de dosagem é de cerca de 0,7 pg-350 mg. A combinação de pelo menos uma composição de inibidor de CXCR4 e pelo menos uma composição de antagonista de VLA-4 (ou pelo menos um agonista de CXCR2) pode ser administrada junta em uma única formulação, simultaneamente em formula- ções separadas pela mesma rotina ou rotinas diferentes, ou em tempos al- ternados, mais uma vez pela mesma rotina ou rotinas diferentes. A otimiza- ção dos protocolos para administração a um paciente particular inclui-se bem na experiência ordinária. A combinação pode ser administrada como uma dose de bolo única, uma dose prolongada, como em administração i.v. ou transdérmica, ou em dosagens múltiplas. Um protocolo inclui uma vez por dia durante 2-4 dias.
Os pacientes que responderão favoravelmente ao método da in- venção incluem paciente médicos e veterinários geralmente, incluindo paci- entes humanos. Entre outros pacientes para os quais os métodos da inven- ção são úteis estão gatos, cachorros, animais grandes, aves tais como fran- gos, e similares. Em geral, qualquer paciente o qual se beneficie de uma elevação de células progenitoras e/ou células tronco, ou cujas células pro- genitoras e/ou células tronco são desejáveis para o transplante de célula tronco, são apropriados para o método da invenção. Outros pacientes ade- quados incluem pacientes com mieloma múltiplo ou malignidades hemato- poiéticas.
Aplicações de Tratamento de Combinação
O tratamento de combinação da invenção é útil em vários con- textos. Em uma modalidade, a combinação é capaz de mobilizar células tronco e/ou progenitoras da medula óssea na circulação onde as células mobilizadas podem ou ser colhidas ou podem permanecer no paciente para realizar reparo de tecido, em particular reparo de tecido miocárdico. A admi- nistração da combinação pode também resultar na mobilização leucêmica ou de outros glóbulos brancos na circulação para torná-los mais acessíveis à radiação ou quimioterapia. Os métodos para efetuar esta mobilização e tra- tamento são descritos em detalhes em U.S. No. de Série No. 60/709.978 depositado em 19 de agosto de 2005 e U.S. No. de Sé- rie 60/734.736depositado em 8 de novembro de 2005. Os conteúdos destes pedidos estão incorporados aqui por referência.
Se as células são colhidas, elas podem ser devolvidas ao paci- ente doador (transplante autólogo) ou podem ser doadas para outro paciente que seja suficientemente compatível para prevenir rejeição (transplante alo- genéico). Uma aplicação comum de transplante autólogo está em combina- ção com radiação ou quimioterapia em pacientes portando tumores uma vez que os métodos radioterapêuticos ou quimioterápicos depauperam as célu- las normais escassas. Neste pedido, as células dos pacientes podem ser colhidas antes ou durante os tratamentos terapêuticos, fracionadas se ne- cessário, cultivadas e opcionalmente expandidas, e em seguida retornadas ao paciente para restaurar o sistema imune danificado depauperado pela terapia. Os recipientes alogenéicos podem receber as células pelos mesmos propósitos, ou podem ter uma condição que pode ser beneficiada realçando- se seus sistemas hematopoiéticos.
Em um protocolo típico, as células mobilizadas são coletadas do doador por, por exemplo, aferese e em seguida armazenadas /cultivadas/expandidas/fracionadas como desejado. Uma vantagem particu- lar da presente invenção é que o tempo requerido para colheita das células progenitoras e/ou tronco é demonstravelmente encurtado quando compara- do com métodos alternativos de mobilização. Em vez de coletar as células do doador, a mobilização realizada
por administração da combinação pode ser utilizada internamente para repa- ro de tecido. Desse modo, as células progenitoras circulantes são permitidas se orientar de modo automático para um tecido em necessidade de reparo, tal como um tecido miocárdico para restaurar a função. Além de imobilizar as células progenitoras e/ou tronco para co-
lheita ou para reparo de tecido interno, as combinações descritas aqui po- dem ser utilizadas para tratar mieloma múltiplo (MM). Ao mesmo tempo em que não desejando estar ligada por qualquer teoria, parece que a combina- ção realiza mobilização de células de tumor da medula óssea ou, alternati- vãmente, previne o enxerto das células de tumor no osso. Os protocolos pa- ra administração de tratamento de MM são similares àqueles com respeito à mobilização de célula progenitora/ tronco.
Agora tendo geralmente descrito a invenção, a mesma será mais facilmente entendida por referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos por modo de ilustração, e não limitam a invenção.
Exemplo 1
Os compostos são administrados i.v. em doses de 1 mg/kg (15057) e 2 mg/kg (3100) ou como agentes únicos ou como combinação. AMD15057, um inibidor de VLA-4, é formulado em uma concentração de 0,2 mg/ml, e AMD3100 é formulado em uma concentração de 0,4 mg/ml. O veículo é 36:45:10 PG/água/etanol em pH 6,6. As amostras de sangue são tomadas em intervalos de tempo apropriados e as medições feitas incluindo contagens de glóbulos brancos e níveis de células progenitoras por ensaios de formação de colônia.
Exemplo_2
Mobilização Células Leucêmicas Um modelo de camundongo de leucemia promielocítica aguda
humana (APL) foi empregado em que transgene de PML-RARa foi nocaute- ado em um único alelo do local de catepsina G de murino. Para mais eficien- temente rastrear as células leucêmicas, os tumores APL amontoados foram transduzidos com um gene repórter de função dual que codifica uma proteí- na de fusão compreendida de Iuciferase de bezouro vermelho crepitante (C- BR) que é um gene repórter óptico de imageamento de bioluminescência (BLI), e EGFP para classificação de célula ex vivo (CBR/EGFP). Os números grandes de células CBR/EGFP+ APL foram gerados isolando-se células EGFP+ utilizando um classificador de célula MoFIo™, e as passando para recipientes singênicos secundários. Os recipientes secundários desenvolve- ram uma leucemia aguda fatal rapidamente após injeção intravenosa ou in- traperitoneal destas células, isto é, células que exibiram um fenótipo APL (co-expressão de CD34/GR1) e exibiram atividade de luciferase. Sob injeção i.v. em recipientes singênicos, as células CBR/EGFP+ APL rapidamente mi- graram para o microambiente da medula óssea (BM), como evidenciado pelo sinal de BLI significantemente aumentado no fêmur, espinha dorsal, coste- las, e crânio de recipientes em 4 dias após a injeção. Durante os próximos 2- 3 dias as células CBR/EGFP+ migraram para o baço seguido rapidamente por disseminação difundida e morte devido à Ieucostase por 14-16 dias. Pa- ra nosso conhecimento, isto representa somente o modelo de leucemia em camundongo em que as células se orientam de modo automático preferenci- almente para o microambiente de BM de uma maneira que é similar ao o que é visto em AML humano.
O efeito da combinação de AMD3100 e AMD15057 na "mobili- zação" de células APL no sangue periférico e em sua sensibilidade a agen- tes quimioterápicos que são conhecidos por afetar a proliferação destas cé- lulas é estudado. AMD3100 (5 mg/kg) e AMD15057 são injetados no mo- mento de infusão de APL e 11 dias após a injeção de APL. O impacto no enxerto (a curto prazo ou longo prazo) de células tronco ou células leucêmi- cas BM normais, é então determinado. A mobilização odas células leucêmi- cas é observado. A combinação é também administrada concomitante com citarabina (AraC) (200 mg/kg) e a sobrevivência total de camundongos é pro- longada, comparada com camundongos tratados somente com AraC.
Similarmente, seguinte o procedimento no parágrafo anterior, o efeito da combinação de AMD3100 e SB-251353 é testado na mobilização de células APL no sangue periférico e sua sensibilidade aos agentes quimio- terápicos.
Apêndice A
Inibidores de CXCR4 adequados exemplares incluem
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino-metil)piridina; N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-
1,4-fenilenobis(metileno)]-/\/-metil-2-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-4-(amino-metil)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-3-(amino-metil)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-(2-amino-metil-5-metil)pirazina; e
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino-etil)piridina; descrito em U.S. 6,667,320 referido acima.
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-aminometil)piridina;
7,7'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo-[13.3. 1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno; 7,7'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3.
1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
1,1 '-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetrade cano;
1,1'-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetrade
cano;
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade
cano;
I,1'-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade
cano;
II,11 '-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; N-[4-(1,4,7-triazaciclotetra-decano)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-
(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno)-1, 4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trie no)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trie no]-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
3,3'-(bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano); 3,3'-(bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano), metileno (ou po- limetileno) di-1 -N-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
3,3'-bis-1,5,9,13,-tetraazacicloexadecano;
3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano;
5,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
2,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
2,6'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-etanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-butanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-pentanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-hexanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
3,3'-bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano;
3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano;
5,5'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 10
cano;
cano;
decano; decano; no;
20
cano;
ano;
ano;
2,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-etanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-butanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-pentanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-hexanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1,1'-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetrade
1,1 '-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetrade
I,1 '-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetra
II,11 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,11 -tetraazaciclotetra 1,11 '-[1,4-fenileno-bis(metileno)]-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradeca 1,1'-[2,6-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade 1,1 -[3,5-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradec 1,1 '-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradec
1,1 ,-[4,4,-(2,2'-bipiridina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazacicl otetradecano;
1,1 '-[2,9-(1,10-fenantrolina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazac iclotetradecano;
1,1'-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade
cano;
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade
cano;
1,1 '-[5-nitro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 -tetraazaciclote tradecano;
1,1 '-[2,4,5,6-tetraclorol ,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[2,3,5,6-tetrafluorol ,4-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[1,4-naftileno-bis-(metileno)]bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetrade
cano;
1,1 '-[1,3-fenilenobis-(metileno)]bis-1,5,9-triazaciclododecano; 1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-1,5,9-triazaciclododecano; 1,1 '-[2,5-dimetil-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazac
iclotetradecano;
1,1 '-[2,5-dicloro-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazac iclotetradecano;
1,1 '-[2-bromo-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazacicl otetradecano;
1,1'-[6-fenil-2,4-piridinabis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclot
etradecano;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3. 1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trieno; 7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-cloro-3,7,11,17-
tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno];
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-metoxi-3,7,11,17- tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno];
7,7,-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3. 1 ]-heptadeca-13,16-trieno-15-ona;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3. 1 ]-heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
8,8'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,8,12,19-tetraazabiciclo[15.3. 1 ]nonadeca-1 (19), 15,17-trieno; 6,6'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1
]pentadeca-1(15),11,13-trieno;
6,6'-[1,3-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1 ]pentadeca-1(15),11,13-trieno;
17,17'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,1 4,17,23,24- hexaazatriciclo[17.3.1.18,12]tetracosa-1 (23),8,10,12(24), 19,21 -hexaeno;
N-[1,4,8,11 -TetraazacicIotetradecaniI- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino-metil)tiofeno;
N-[1,4,8,11 -TetraazacicIotetradecaniI- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino-etil)mercaptano;
N-[1,4,8,11-TetraazacicIotetradecaniI- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-amino-benzilamina; N-[1,4,8,11 -TetraazacicIotetradecaniI-
1,4-fenilenobis(metileno)]-4-amino-benzilamina;
N-[1,4,8,11-Tetraazacielotetradeeanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-4-(amino-etil)imidazol;
N-[1,4,8,11 -TetraazacicIotetradecaniI- 1,4-fenilenobis(metileno)]-benzilamina;
N-[1,4,8,11 -TetraazacicIotetradecaniI- 1,4-fenilenobis(metileno)]-purina;
N-[1,4,8,11 -Tetraazacielotetradeeanil- 1,4-fenilenobis(metileno)]-4-fenilpiperazina; N-[4-(1,4,7-Triazacielotetra-deeanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-
(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-Tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeea-1 (17), 13,15-tri enil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10-Triazabieielo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeea-1 (17), 13,15-trienil]-1, 4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[1-(1,4,7-Triazaciclotetra-decanil)-1,4-fenílenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10,17-Tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeea-1 (17), 13,15-tri
enil]-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[3-(3,6,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeea-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[3-(3,6,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,3-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[6-(3,6,9-Triazabiciclo[11.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trienil)-
1.3-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,10,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-
1.4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1,7-Diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-
(aminometil)piridina;
N-[7-(4,10-Diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11 -Fluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(meti leno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11,11 -difluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis( metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-2-
ona)-il))-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[12-(5-oxa-1,9-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno )]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-oxa-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno )]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11 -tia-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno)] -2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-sulfoxo-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metil eno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11 -sulfono-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metil
eno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-3- ona)-il))-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(6,718,9-tetraidro-5H-cicloepta[/b]piridin-9-il) -1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-N^íõ.e.y.S-tetraidro-e-quinoliniO-l^-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(6,7-diidro-5/-/-ciclopenta[t>]piridin-7-il)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 -naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-Nl-(1-metil-1, 2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N,-(1-m etil-1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 /-/-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1,2, 3,4-tetraidro-1 -naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenil-5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-
benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N,-(2-fenil-5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1 ,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-5-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 5-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1/-/-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(2-amino-3-fenil)propil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro
-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1/-/-imidazol-4-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-quinolinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-(2-naftoil)aminoetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-N^KSJ^-acetilamino-S-feniOpropi^-N^ÍS.ej.S -tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N'-(5,6,7,8 -tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-((2-naftalenilmetil)amino)propil]-N'-(5,6,7,
8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(S)-pirolidinilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(fí)-pirolidinilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-pirazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quin olinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-pirrolilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli nil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiofenoilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quin
olinil)-1,4-benzenodimetanamina
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinol inil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-furanilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-aminoetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolin il)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-3-pirrolidinil-
N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina
N-(2-piridinilmetil)-Nl-4-piperidinil-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil )-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(fenil)amino]etil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-N^íy-metoxi-I^.S^-tetraidro^-naftalenil)-!^- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-Nl-(6-metoxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(7-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1 -(aminometi
l)-4-benzamida;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1-(aminometi l)-4-benzamida;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(7-metoxi-1,2,3,4- tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 /-/-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4- tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-t etraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-7-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 7-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(2-naftalenilmetil)amino]etil]-N,-(5,6,7,8-
tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(isobutilamino)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8
-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tet raidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetií)-N,-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-Nl-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamína;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-guanidinoetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quin olinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piNdinilmetil)-N'-[2-[bis-[(2-metoxi)fenilmetil]amino]etil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(1/-/-imidazol-4-ilmetil)amino]etil]-Nl- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-
(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(fenilureido)eti!]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[[N"-(n-butil)carboxamido]metil]-N'-(5,6,7,8-t etraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboxamidometil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-q uinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[(N"-fenil)carboxamidometil]-N'-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboximatil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli
nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(fenilmetil)-Nl-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (sal de hidrobrome- to);
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-nitro-1/-/-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[(1 /-/)-5-azabenzimidazol-2-ilmetil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-benzoxazolil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quin
olinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2^iridinilmetil)-N'-(íraA7s-2-aminocicloexil)-N,-(5>6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-feniletií)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil) -1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(3-fenilpropil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-Nl-(írans-2-aminociclopentil)-N'-(5,6,7,8-tetraid ro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro
-8-quinolinil)-glicinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metii]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-(L)-alaninamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-(L)-aspartamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-pirazinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-(L)-proiinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro
-8-quinolinil)-(L)-lisinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-benzamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenii]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-picolinamida;
N,-Benzil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-uréia; N'-fenil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-uréia;
N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[£>acíer/apiridin-9-il)-4- [[(2-piridinilmetil)amino]metil]benzamida;
N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]b
enzamida;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N'-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/- cicloepta[bacter/apiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7-diidro-5H- ciclopenta[t>acferápiridin-7-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina; N,N'-bis(2-piridiniimetil)-N'-[(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)metil]-
1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N'[(6,7-diidro-5H- ciclopenta[t>acterápiridin-7-il)metil]-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(2-metoxietil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolin il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1,4-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)benzenodimetanamina; N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr
o-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidini l]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossuifonilfenilalanil)-4-pipe ridinil]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetii)-N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-o ii]-4-piperidinii]-1,3-benzenodimetanamina; N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5 H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8.9-tetraidro-5H- cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-q
uinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-fenoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H -cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-carboxamido)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[(4-benziloxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(tiofeno-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodi metanamina;
N-[[1-metil-3-(pirazol-3-il)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-(fenil)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamin
a;
N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetr aidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1-benzil-3-carboximatil-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)-
1,3-benzenodimetanamina;
N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[[1-metil-2-(2-tolil)carboxamido]etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[(1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinone-4-il)metil]-N,-(2-piridinilmetil) -N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-propoxifenil)metil]-Nl-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8I9-tetraidro-5 H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-fenil-3,5-dimetilpirazolin-4-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,
7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazol-4-ilmetil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodi metanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2^iridinilmetil)-N- (6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-q uinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5
H-cicioepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8 -quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetii)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[b]piridin-9-ii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difiuorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-difluorometoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetr aidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ii)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-difluorometoxifenilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrai
dro-8-quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrai dro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidini l]-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossulfonilfenilalanil)-4-pipe ridinil]-1,4-benzenodimetanamina; N-[1 -(3-piridinacarboxamido)-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil )-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(ciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-piridinilmet il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1 -(1 -fenilciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridi
nilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-Nl-(2-p!ridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrai dro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamido]-4-piperidini l]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(2-tiometilpiridina-3-carboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-pi ridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,4-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(1 -metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8
-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piNdinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[2-(N"-morfolinometil)-1-ciclopentil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina; N-[(1-metil-3-piperidinil)propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilbenzimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-te traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-pihdinilmetil)-1,4-benzenodi metanamina;
N-[[(1-fenil-3-(N"-morfolino)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina; N-[1-(iso-propil)-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(etoxicarbonil)-4^iperidinil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-te traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-3-pirazolil)propil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraid
ro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metil-2-(N",N"-dietilcarboxamido)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil )-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-fenilsulfonil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrai dro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metil-2-[N"-(4-clorofenil)carboxamido]etil]-N'-(2-piridinilmetil) -N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(1 -acetoxiindol-3-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidr
o-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-benziloxi-4-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(8-hidroxi)-2-quinolilmetil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrai dro-5H-cicioepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(4-acetamidofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidr
o-5H-cicioepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazoi-2-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzenodi metanamina;
N-(3-quinolilmetil)-N,-(2-piridiniimetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-tiazolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ii)-1,4-benzenodimetanamina; N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(67,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(5-benziloxi)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilpirazol-2-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro
-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-metil)-1H-imidazol-5-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[[(4-dimetilamino)-1-naftalenil]metil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinone-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilm etil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[(1-acetil-2-(R)-prolinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina; N-[1-[2-acetamidobenzoil-
4-piperidinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-ciano-2-fenil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H -cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(N"-acetiltriptofanil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-
(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(N''-benzoilvalinil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridi nilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrai dro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilbenzimadazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-t etraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1-butil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-
1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-benzoil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[1 -(benzil)-3-pirrolidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1 H-imidazol-4-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-
1.3-benzenodimetanamina; N-[1-(benzil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)-
1.4-benzenodimetanamina;
N-[1 -metilbenzimidazol-2-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridini
lmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-fenil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-metii-1H-pirazol-5-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina; N-[(2-etoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]piridin-9-ii)-1,3-benzenodimetanamina;
N-(benziloxietil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolin il)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxi-1-naftalenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrai dro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metii]guanidina; N-(2-piridinilmetil)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 1,4-benzenodimetanamina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; 1-[[3-[[(2-piridiniimetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; trans e c/s-1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]- 3,5-piperidinadiamina;
N,N'-[1,4-Fenilenobis(metileno)]bis-4-(2-pirimidil)piperazina; 1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-1 -(2-piridinil)metila
2-(2-piridinil)-5-[[(2-piridinilmetil)amino]metil3-1,2,3,4-tetraidroisoq
1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil3metil]-3,4-diaminopirrolid^
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]met^
8-[[4-[[(2-piridinilmetit)amino]metil]feni!]metil]-2,5,8-triaza-3- oxabiciclo[4.3.0]nonano; e
8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]- 2,5,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano.
Apêndice B
Antagonistas Exemplares de CXCR4 incluem compostos de fórmula (1A):
V - CR2 - Ar1 - CR2 NR - (CR2)x -Ar2 (1 A)
em que V é um grupo heterociclo substituído de 9-24 membros contendo 2-4 átomos de nitrogênio de amina opcionalmente substituídos espaçados um do outro por 2 ou mais átomos de carbono opcionalmente substituídos, e que heterociclo pode opcionalmente compreender um anel heteroaromático ou aromático fundido, e onde
(a) referido heterociclo contém pelo menos um O ou S, referi- do O ou S espaçado de qualquer heteroátomo adjacente por pelo menos 2 átomos de carbono, e em que referido S é opcionalmente oxidado ou
(b) pelo menos um átomo de carbono no referido anel é substitu- ído por um substituinte de remoção de elétron, ou
(c) ambos (a) e (b);
e em que cada R é independentemente H ou uma alquila de ca- deia linear, ramificada ou cíclica contendo 1-6C;
mina;
uinolina;
na;
rolidina; x é 0-4;
Ar1 é uma porção heteroaromática ou aromática substituída ou não substituída; e
Ar2 é um grupo heterocíclico ou aromático substituído ou não
substituído.
Na fórmula acima (1 A), V pode conter 2-4 N, preferivelmente 3-4 N se não existir nenhum heteroátomo adicional. Os tamanhos de anéis pre- feríveis parar V são 9-18 membros, mais preferivelmente 12-16 membros. V pode também incluir um anel heteroaromático ou aromático fundido, preferi- velmente 1,2 ou 1,3 ou 1,4 fenileno ou 2,6 ou 2,5 ou 2,4 ou 2,3 piridinileno. O anel fundido pode também ser, por exemplo, 2,5 ou 2,6 pirimidinileno ou 2,4 ou 2,3 pirrolileno.
Na fórmula acima 1A, os substituintes de remoção de elétron que apresentam pelo menos um C no Anel V podem ser halogênio, nitro, ciano, ácido carboxílico, um éster carboxílico formado de um álcool de 1-6C, uma amida formada de uma amina de 0-12C, um ácido sulfônico ou sulfíni- co, éster ou amida, CF3, e similares. Um substituinte de remoção de elétron preferido é =0, bem como halo. Exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo, com flúor e cloro preferidos. Na fórmula acima (1A), Ar2 pode ser um referido grupo heterocí-
clico opcionalmente substituído ou grupo aromático. Exemplos de grupos aromáticos incluem porém não são limitados a benzeno, naftaleno, diidronaf- taleno e tetraidronaftaleno. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros saturados, parcialmente saturados, ou a- romáticos contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os heterociclos podem ser piridina, quinolina, isoquinolina, imida- zol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tia- zol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidi- na, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetraidroquinolina, tetraidroi- soquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, te- traidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, diidrotiofeno, e similares. Óxidos do nitrogênio e enxofre contendo heterociclos são também inclusos.
Os substituintes opcionais em Ar2 incluem alquil (1-6C), alquenil (1-6C), alquinila (1-6C), halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, éster carboxílico formados de um álcool com 1-6C, uma amida formada de uma amina de 0-12C, um ácido sulfônico ou sulfínico, éster ou amida, OR, SR, NR2, OCR, OOCR, NRCOR, todos em que R é hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada (1-6C), um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente subs- tituído, CF3, e similares. Substituintes preferidos incluem alquila, OR, NR2, e halo. Modalidades preferidas de Ar2 incluem fenila, piridinila, pirimidinila e imidazolila.
Na fórmula acima (1 A), Ar1 pode ser um sistema aromático de 5- 6 membros que é benzeno bivalente, piridina, tiofeno, pirimidina, e similares. Ar1 pode opcionalmente ser substituído por alquila, alquenila, halo, nitro, cia- no, CF3, COOR, CONR2, OCR, OOCR, NRCOR, OR, NR2, SR (onde R é H ou alquil 1-6C), ácidos sulfônico ou sulfínico, ésteres ou amidas e similares. Modalidades preferidas de Ar1 são fenileno, especialmente 1,3 e 1,4 fenileno e piridinileno, preferivelmente 2,6 piridinileno, e 3,5 piridinileno.
Além disso, nos compostos de fórmula (1A), cada grupo R pode ser hidrogênio ou alquila de 1-2C, preferivelmente hidrogênio. O grupo R que pode ser acoplado a um nitrogênio é hidrogênio ou alquila 1-6C, preferivel- mente alquila de cadeia linear 1-3C, mais preferivelmente H ou metila. Em um exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 do grupo Rs são metila ou etila e os grupos R restante são hidrogênio. Em uma modalidade, o antagonista de CXCR4 tem fórmula
V-CH2-Ar1-CH2NR-CH2-Ar2
em que V é um grupo heterociclo como definido na fórmula (1 A),
e onde:
(a) referido heterociclo é substituído com halo ou =0; ou (b) referido heterociclo contém O ou S; ou
(c) ambos (a) e (b),
e em que Ar1 é 1,3 ou 1,4-fenileno não substituído, R é H, metila ou etila e Ar2 é piridinila ou fenila não substituída. Modalidades preferidas de χ são 0-2 e 1-2.
O heterociclo V pode conter 3 N e pelo menos um átomo de carbono no heterociclo que é substituído por pelo menos um substituinte de fluoro. A porção R pode independentemente ser hidrogênio ou metila. O nú- mero de (CR2)x grupos pode ser 0-4, 0-2, ou 1-2. A porção Ar1 pode ser 1, 3 ou 1,4 -fenileno. A porção Ar2 pode ser fenila ou piridila. O heterociclo V po- de ser um heterociclo de 12-16 membros, ou pode conter O ou S como um membro de anel. O heterociclo V pode também conter um enxofre oxidado como um membro de anel. Em um exemplo, pelo menos um carbono no heterociclo V é substituído por =0.
Compostos de fórmula (1A), e métodos de sintetizar tais com- postos são descritos em WO 01/44229, incorporados aqui por referência. Exemplos de compostos de fórmula (1A), seus sais farmaceuticamente acei- táveis ou complexos de metais destes, incluem porém não são limitados a:
N-[4-(11 -fluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina ;
N-[4-(11,11 -difluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-2-onil)-1,4-
fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[12-(5-oxa-1,9-diazaciclotetradecanil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11 -oxa-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11 -tia-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-sulfoxo-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11 -sulfono-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-
fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ou
N-[4-(3-carboxo-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina.
Em outro aspecto, o composto CXCR4 para uso nos métodos da presente invenção é exemplificado por compostos tendo a fórmula (1B):
V-CR1 R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)x-R8 (1B) em que V é um sistema de 1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanila,
4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila, 1,4,7-triazaciclotetra-decanila, 4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-
1(17), 13,15-trienila, 1,7-diazaciclotetradecanila, ou
4,10-diazabíciclo[13.31.1]heptadeca-1(17),13,15-trienila opcionalmente subs- tituído;
R1 a R7 podem ser iguais ou diferentes e são independentemen- te selecionados de hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica;
R8 é piridila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, tiofeno-ila, tiofeni- la, aminobenzila, piperidinila, purina, piperazinila, fenilpiperazinila, ou mer- captano;
Ar é um anel fenileno opcionalmente substituído em posições simples ou múltiplas com alquila, arila, amino, alcóxi, hidróxi, halogênio, car- boxila e/ou carboxamido; e
χ é 1 ou 2.
Na fórmula acima (1B), a porção V pode ser opcionalmente
substituída por hidroxila, alcóxi, tiol, tioalquila, halogênio, nitro, carbóxi, ami- do, ácido sulfônico, e/ou fosfato.
Compostos de fórmula (1B), seus sais farmaceuticamente acei- táveis ou complexos de metais destes, e métodos de sintetizar tais compos- tos são descritos em WO 00/02870, que é incorporado aqui por referência. Exemplos de Compostos tendo a fórmula (1B) incluem porém não são limi- tados a:
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis-(metileno)]- 2-(aminometil)piridina; N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
N-metil-2-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 4-(aminometil)piridina;
N-] 1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metilenoX
3-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno) (2-aminometil-5-metil)pirazina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno) 2-(aminoetil) piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno) 2-(aminometil)tiofeno; N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)
2-(aminometil)mercaptano;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno) 2-amino benzilamina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno) 4-amino benzilamina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)
4-(aminoetil)imidazol;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)
benzilamina;
N-[4-(1,4,7-triazaciclotetra-decanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-
(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15- trienil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[1 -(1,4,7-triazaciclotetra-decanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15- trienil]-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-[4,7,10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil]-
1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- purina;
1 -[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobix(metileno)]-4- fenilpiperazina;
N-[4-(1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina; e
N-[7-(4,10-diazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina.
Outros inibidores de CXCR4 são de fórmula (1C):
V2-CR9Ri0-Ar2 (1C) em que V2 é um sistema 1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanila ou
4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila opcionalmen- te substituído;
R9 e R-I0 podem ser iguais ou diferentes e são independente- mente selecionados de hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cícli- ca;
Ar2 é um anel heterocíclico ou aromático cada opcionalmente substituído em posições simples ou múltiplas com grupos de doação ou reti- rada de elétron e/ou aromáticos e grupos heterocíclicos e seus derivados de alquila destes, e os sais de adição de ácido e complexos de metais. Na fórmula acima (1C), Ar2 pode ser opcionalmente substituído
com alquila, arila, amino, alcóxi, hidróxi, halogênio, carboxila e/ou carboxa- mido. Em exemplos particulares, Ar2 é opcionalmente substituído com alcóxi, alquila, ou halogênio.
Compostos tendo a fórmula (1C), e métodos de sintetizar o mesmo, são descritos em WO 00/02870, incorporados aqui por referência. Exemplos de Compostos tendo a fórmula (1C) incluem porém não são limi- tados a:
1 -[2,6-dimetoxipirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-cloropirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
1 -[2,6-dimetilpirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano; 1-[2-metilpirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-dicloropirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1 -[2-cloropirid-5-il(metileno)]-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; e 7-[4-metilfenila (metileno)]-4,7,10,17-
tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno.
Outros antagonistas de CXCR4 são de fórmula (1 D): V--R--A--R1--W (1 D)
em que VeW são independentemente porções de poliamina cí- clica tendo de 9 a 32 membros de anel e de 3 a 8 nitrogênios de amina no anel espaçado por 2 ou mais átomos de carbono um do outro, e tendo um ou mais anéis aromáticos ou heteroaromáticos fundidos a ele.
A é uma porção aromática ou heteroaromática quando VeW têm uma ou mais porções aromáticas ou heteroaromáticas fundidas a eles, com ou sem um heteroátomo adicional exceto nitrogênio incorporado no a- nel, ou A é uma porção aromática ou heteroaromática quando VeW contém um heteroátomo exceto nitrogênio incorporado no anel sem ter uma ou mais porções aromáticas ou heteroaromáticas fundidas a eles,
e R e R' são cada uma cadeia de alquileno substituída ou não substituída ou cadeia contendo heteroátomo que espaça as poliaminas cícli- cas e a porção A.
Na fórmula acima (1D), ReR' podem cada ser metileno. Em um exemplo, A é 1,3- ou 1,4-fenileno. Em outro exemplo, cada V e W é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico substituído ou não substituído contendo somente átomos de carbono e nitrogênio nos anéis. Um dos sistemas de anel cíclicos pode ser um sistema de anel de poliamina de 10 a 20 membros tendo de 3 a 6 átomos de nitrogênio de amina, e o sistema de anel ou siste- mas é um sistema de anel de piridinila ou benzila fundido.
Compostos tendo a fórmula (1D), e métodos de sintetizar tal como compostos, são descritos em U.S. patente 5,698,546, incorporados aqui por referência. Estes compostos incluem porém não são limitados a:
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17- tetraazabici- clo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-cloro-3,7,11,17- tetraazabiciclo [13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno];
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-metoxi-3,7,11,17- tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno];
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17- tetraazabiciclo[13.3.1 ]-heptadeca-13,16-trieno-15-ona;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,7,10,17- tetraazabiciclo[13.3.1 ]-heptadeca-1 (17), 13,15-trieno; 8,8'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,8,12,19-
tetraazabiciclo[15.3.1 ]nonadeca-1 (19),15,17-trieno;
6,6'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15- tetraazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trieno;
6,6'-[1,3-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15- tetraazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno; e
17,17'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,14,17,23,24- hexaazatriciclo[17.3.1.18'12]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-hexaeno. Outros antagonistas de CXCR4 são de fórmula (1E): Z-R-A-R1-Y (1E)
onde ZeY são porções de poliamina cíclicas idênticas tendo de
a 15 membros de anel e de 3 a 6 nitrogênios de amina no anel espaça- dos por 2 ou mais átomos de carbono um do outro, referidos nitrogênios de amina sendo o único anel heteroátomo.
A é uma porção aromática ou heteroaromática exceto quinolina, ReR' são cada metileno ligado a átomos de nitrogênio em Z e
Y, os átomos de nitrogênio de amina sendo de outro modo não substituído.
Na fórmula acima (1E), cada porção ZeY podem ter 14 mem- bros de anel e 4 nitrogênios de amina no anel. Compostos tendo a fórmula (1E), e métodos de sintetizar tal como compostos, são descritos em U.S. patente 5,583,131, incorporados aqui por referência. Estes compostos inclu- em porém não são limitados a:
1,1 '-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano;
1,1 '-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano (AMD 3100);
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
complexo de bis-zinco ou bis-cobre de 1,1'-[1,4-fenileno-bis- (metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
I,1 '-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
II,11 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,11 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano-1, 4,7,11-tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[2,6-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1-[3,5-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11- tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11- tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[4,4'-(2,2'-bipiridina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[2,9-(1,10-fenantrolina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano;
1 '-[5-nitro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1Ί '-[2,4,5,6-tetracloro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[2,3,5,6-tetra-fluoro-1,4-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[1,4-naftileno-bis-(metileno)]bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[1,3-fenilenobis-(metileno)]bis-1,5,9-triazaciclododecano;
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-1,5,9-triazaciclododecano;
1,1 '-[2,5-dimetil-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[2,5-dicloro-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[2-bromo-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano; e
1,1'-[6-fenil-2,4-piridinabis-(metileno)]-bis-1,4,8,11- tetraazaciclotetradecano.
O antagonista de CXCR4 pode ser de fórmula (1F):
Z-(A)n-Y (1F)
onde ZeY são independentemente porções de poliamina cícli- cas tendo de 9 a 32 membros de anel e de 3 a 8 átomos de nitrogênio de amina no anel,
A é um átomo ou grupo de ligação, e η é O ou um número intei- ro de 1 a 6.
Na fórmula acima (1F) cada porção de Z e Y pode ter de 10 a 24 membros de anel, ou de 12 a 18 membros de anel. Cada porção de Z e Y pode também possuir de 4 a 6 átomos de nitrogênio de amina no anel. Em um exemplo, η é 0. Em outro exemplo, A é metileno.
Compostos tendo a fórmula (1F), e métodos de sintetizar tal co- mo compostos, são descritos em U.S. patente 5,021,409, incorporados aqui por referência. Estes compostos incluem porém não são limitados a:
2,2'-biciclam, 6,6'-biciclam;
3,3'-(bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano);
3,3'-(bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano);
metileno (ou polimetileno) di-1-N-1,4,8,11-
tetraazaciclotetradecano; 3,3'-bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano;
3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano;
5,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
2,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
2,6'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-etanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-butanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-pentanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; e
11,11 '-(1,2-hexanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano.
Outros antagonistas de CXCR4 são de fórmula (2A):
W é um átomo de nitrogênio e Y é vazio, ou W é um átomo de
carbono e Y=H;
R1 a R7 podem ser iguais ou diferentes e são independentemen- te hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica;
R8 é um referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo aromático opcionalmente substituído
Ar é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente subs- tituído em uma única ou múltiplas posições de não ligação com grupos de doação ou retirada de elétron;
χ
Y-W (CR1 R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8
ζ
(2A)
nen1 são independentemente, 0-2; X é um grupo da fórmula :
em que, Anel A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, e P é um átomo de nitrogênio opcional- mente substituído e em que qualquer heteroátomo em adição a P no Anel Aé Ν;
em que Anel B é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente
substituído;
em que Anel A ou Anel B é ligado ao grupo W a partir de qual- quer posição por meio do grupo V;
em que V é uma ligação química ou V é um grupo (CH2)n" grupo (onde n"= 1 -2), ou V é um grupo C=O ; e
em que Z é selecionado do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio; um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído; um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído; um grupo amino op- cionalmente substituído; um C1-6 alquilamino opcionalmente substituído ou grupo C3-7 cicloalquilamino; e um grupo carbonila substituído; ou
os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes; em que o referido composto pode ser em qualquer forma éste- reoisomérica ou presente como uma mistura de formas éstereoisoméricas destes;
em que Anel B é selecionado do grupo que consiste em: benze- no e um anel cicloalquila de 5 a 7 membros; e as formas opcionalmente substituídas destes.
Na fórmula acima (2A), o Anel A pode ser piridina; pirimidina; pi-
razina; piridazina; triazina; piperidina; piperazina; imidazol; pirazol; ou triazol. e as formas opcionalmente substituídas destes. Anel B pode ser ciclopentila; cicloexila; cicloeptila; ciclopentenila; cicloexenila; ou Cicloeptenila, e as for- mas opcionalmente substituídas destes. Em uma modalidade, Anel A e Anel B juntos são diidroquinolina ou tetraidroquinolina opcionalmente substituídas.
Na fórmula acima (2A), Anel A e Anel B são independentemente opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em: halogênio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, al- quenila ou cicloalquila opcionalmente substituído; um grupo hidroxila opcio- nalmente substituído; um grupo tiol opcionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmente substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonamida; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o substituinte opcional no Anel A ou Anel B é independentemente uma aralquila ou hetero- cicloalquila opcionalmente substituída, em que a referida heterocicloalquila é um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos. Por exemplo, a aralquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída pode ser fenilC-i- 4alquila; fenilmetila (benzila); fenetila; piridinilmetila; ou piridiniletila.
Na fórmula acima (2A), Z pode ser um grupo C1-6 alquila opcio- nalmente substituído, em que o referido grupo C1-6 alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em : halogê- nio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, alquenila ou cicloalquila opcionalmente substituído; um grupo hidroxila opcionalmente substituído; um grupo tiol opcionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmen- te substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonamida; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente subs- tituído.
Na fórmula acima (2A), Z é um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substitu- ído com um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Em uma modalidade, Z é um grupo C1-6 alquila substituído com um grupo aro- mático ou heterocíclico opcionalmente substituído. O grupo aromático opcio- nalmente substituído pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em: benzeno; naftaleno; diidronaftaleno; e tetraidronaf- taleno; e em que o referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído é um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado, ou aromático de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre. O grupo heterocíclico selecionado do grupo consistindo em: piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, pi- perazina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazo- lidina, imidazolidina, imidazolina, tetraidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, e diidrotiofeno. O grupo heterocíclico pode também conter heteroátomos de nitrogênio ou enxofre; e em que referidos heteroátomos de nitrogênio ou enxofre são op- cionalmente na forma de óxidos.
Os antagonistas de CXCR4 também incluem compostos de fór-
mula (2B):
X
Y-W (CR1 R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8
Z (2B)
em que, W é um átomo de nitrogênio e Y é vazio; R1 a R7 podem ser iguais ou diferentes e são independentemen- te hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica;
R8 é um referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído
ou um grupo aromático opcionalmente substituído
Ar é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente subs- tituído em uma única ou múltiplas posições de não ligação com grupos de doação ou retirada de elétron;
η e n'são independentemente, 0-2;
X é um grupo da fórmula :
em que, Anel A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos, saturados ou insaturados, e P é um átomo de nitrogênio opcio- nalmente substituído e em que qualquer heteroátomo no Anel A ou B é N; em que Anel B é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente
substituído;
em que Anel A ou Anel B é ligado ao grupo W a partir de qual- quer posição por meio do grupo V;
em que V é uma ligação química ou V é um grupo (CH2)n- grupo (onde n"= 1 -2), ou V é um grupo C=O ; e em que Z é selecionado do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio; um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído; um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído; um grupo amino op- cionalmente substituído; um C1-6 alquilamino opcionalmente substituído ou grupo C3-7 cicloalquilamino; e um grupo carbonila substituído; ou os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes;
em que o referido composto pode ser em qualquer forma éste- reoisomérica ou presente como uma mistura de formas éstereoisoméricas destes.
Na fórmula acima (2B), o Anel A pode ser piridina; pirimidina; pi-
razina; piridazina; triazina; piperidina; piperazina; imidazol; pirazol; ou triazol, e as formas opcionalmente substituídas destes. Anel B pode ser benzeno ou um anel cicloalquila de 5 a 7 membros; e as formas opcionalmente substituí- das destes. Por exemplo, Anel B pode ser ciclopentila; cicloexila; cicloeptila; ciclopentenila; cicloexenila; ou Cicloeptenil, e as formas opcionalmente subs- tituídas destes.
Na fórmula acima (2B), Anel A e Anel B juntos podem ser uma diidroquinolina ou tetraidroquinolina opcionalmente substituída. Por exemplo, Anel A e Anel B são independentemente opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em: halogênio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, alquenila ou cicloalquila opcionalmente substituído; um grupo hidroxila opcionalmente substituído; um grupo tiol op- cionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmente substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonami- da; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Em um exemplo, o substituinte opcional no Anel A ou Anel B é independente- mente uma aralquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída, em que a referida heterocicloalquila é um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos. A aralquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída é selecionada do grupo que consiste em: fenilCi-4alquila; fenilmetila (benzila); fenetila; piridinilmetila; e piridiniletila.
Na fórmula acima (2B), Z pode ser um grupo C1-6 alquila opcio- nalmente substituído, em que o referido grupo C1-6 alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em : halogê- nio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, alquenila ou cicloalquila opcionalmente substituído; um grupo hidroxila opcionalmente substituído; um grupo tiol opcionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmen- te substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonamida; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente subs- tituído. Em um exempJo, Z é um grupo C1-6 alquila substituído com um gru- po aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Em outro exemplo, Z é um grupo aromático ou heterocíclico op-
cionalmente substituído ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Por exemplo, o grupo aromático opcionalmente substituído é substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em: benzeno; naftaleno; dii- dronaftaleno; e tetraidronaftaleno; e em que o referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído é um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado, ou aromático de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos se- lecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo heterocíclico pode ser piridina, quinolina, isoquinolina, imídazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, pi- perazina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazo- lidina, imidazolidina, imidazolina, tetraidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, ou diidrotiofe- no. Em outros exemplos, o grupo heterocíclico contém heteroátomos de ni- trogênio ou enxofre; e em que referido heteroátomos de nitrogênio ou enxo- fre são opcionalmente na forma de óxidos.
Em uma modalidade, o antagonista de CXCR4 é um composto selecionado do grupo que consiste em:
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-cicloepta[ò]piridin-9-il) -1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridini!metil)-N,-(5,6,7>8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6,7-diidro-5/-/-ciclopenta[ò]piridin-7-il)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil)-1,4-
benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N'-(1-metil-1, 2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 /-/-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1-m etil-1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1,2,
3,4-tetraidro-1 -naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenil-5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4- benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-Nl-(2-fenil-5,6I7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1 ,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-5-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 5-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1/-/-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-
8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-N^^-amino-S-fenilJpropill-N^íõ.ey.S-tetraidro -8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-quinolinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui nolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-(2-naftoil)aminoetil)-Nl-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-NHíSJ^-acetilamino-S-feniOpropill-N^ÍS.ey.S -tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-Nl-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-Nl-(5,6,7,8
-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-((2-naftalenilmetil)amino)propil]-Nl-(5,6,7, 8-tetraidro-8-quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(S)-pirolidinilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(H)-pirolidinÍlmetil]-N,-(5,6>7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-pirazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quin olinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-pirrolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli
nii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiofenoilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quin olinii)-1,4-benzenodimetanamina
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinol inil)-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridiniimetiO-N^^-furanilmetin-N^íõ.ey^-tetraidro-e-quinoli nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-N^^-fífenilmetilJaminoletill-N^íõ^J.e-tetraidr o-8-quinoiinii)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-aminoetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolin
il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridiniimetil)-N'-3-pirrolidinil- N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina
N-(2-piridinilmetil)-N'-4-piperidinil-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil )-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(7-metoxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-N^íe-metoxi-I^.S^-tetraidro^-naftaleniO-l^- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4-
benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(7-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1-(aminometi l)-4-benzamida;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1-(aminometi l)-4-benzamida;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(7-metoxi-1,2,3,4- tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4-
tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-t etraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-7-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 7-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-naftalenilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-
tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(isobutilamino)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8 -quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-Nl-(5,6,7,8-tet raidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-Nl-(2-guanidinoetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quin olinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[bis-[(2-metoxi)fenilmetif]amino]etil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]etil]-N'-
(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(fenilureido)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-pindinilmetil)-N'-[[N"-(n-butil)carboxamido]metil]-N'-(5,6,7,8-t etraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboxamidometil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-q uinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(N"-fenil)carboxamidometil]-N'-(5,6,7,8-tetr
aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboximatil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(fenilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetra idro-8-quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina (sal de hidrobrome- to);
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetilJ-N^fílHJ^-azabenzimidazol^-ilmetin-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetr
aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-Nl-(2-benzoxazolil)-N,-(5,6,7>8-tetraidro-8-quin olinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-ía-piridinilmetiO-N^íírans^-aminocicloexiO-N^ÍS.e.y.e-tetraidro -8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-feniletil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil) -1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(3-fenilpropil)-N,-(5J6,7,8-tetraidro-8-quinoli nil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(íra/7S-2-aminociclopentil)-N,-(5,6,7,8-tetraid
ro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-glicinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]meti!]fenil]metit]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-(L)-alaninamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-(L)-aspartamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-pirazinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro
-8-quinolinil)-(L)-prolinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-(L)-lisinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-benzamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetraidro -8-quinolinil)-picolinamida;
N'-Benzil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-uréia; N'-fenil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-
(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-uréia;
N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[t)acter/apiridin-9-il)-4- [[(2-piridinilmetil)amino]metil]benzamida;
N-(5,673-tetraidro-8-quinolinil)-4-[[(2-piridinilmetil)amino]me
enzamida;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N,Nl-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[t>acteríapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7-diidro-5H- ciclopenta[òacter/'apiridin-7-il)-1,4-benzenodimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-[(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)metil]- 1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N,[(6,7-diidro-5H- ciclopenta[í?acter/'apiridin-7-il)metil]-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(2-metoxietil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolin il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-(5,6,7,8-tetraidro-8-
quinolinil)benzenodimetanamina;
N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidini l]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossulfonilfenilalanil)-4-pipe ridinil]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-o il]-4-piperidinil]-1,3-benzenodimetanamina; N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5
H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-q uinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenil)metil]-Nl-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-fenoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8.9-tetraidro-5H -cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-carboxamido)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[(4-benziloxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-
5H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(tiofeno-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodi metanamina;
N-[[1-metil-3-(pirazol-3-il)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-(fenil)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamin
a;
N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetr
aidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-benzil-3-carboximatil-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[[1-metil-2-(2-tolil)carboxamido]etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[(1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinone-4-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)
-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-propoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5 H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1 -fenii-3,5-dimetilpirazolin-4-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6, 7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazol-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodi metanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-q
uinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5 H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8 -quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(2-difluorometoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetr
aidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-difluorometoxifenilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrai dro-8-quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrai dro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidini l]-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossulfonilfenilalanii)-4-pipe ridinil]-1,4-benzenodimetanamina; N-[1-(3-piridinacarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil
)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(ciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmet il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1 -(1 -fenilciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-piridi nilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5)6,7,8-tetrai dro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamido]-4-piperidini l]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(2-tiometilpiridina-3-carboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-pi ridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(2,4-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-
8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8 -quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino Iinil)-"! ,4-benzenodimetanamina; N-[2-(N"-morfolinometil)-1-ciclopentil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-3-piperidinil)propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilbenzimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-te traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzenodi metanamina;
N-[[(1-fenil-3-(N"-morfolino)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina; N-[1-(iso-propil)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(etoxicarbonil)-4-piperidinil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-te traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1 -metil-3-pirazolil)propil]-Nl-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraid ro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metil-2-(N",N"-dietilcarboxamido)etil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil )-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-fenilsulfonil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrai dro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1 -metil-2-[N"-(4-clorofenil)carboxamido]etil]-N'-(2-piridinilmetil)
-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-acetoxiindol-3-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidr o-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-benziloxi-4-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(8-hidroxi)-2-quinolilmetil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrai dro-5H-cicioepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidr o-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazol-2-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzenodi metanamina;
N-(3-quinolilmetil)-N,-(2-piridinilmetii)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-tiazolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicioepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(5-benziloxi)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetii)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilpirazol-2-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro -5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-metil)-1H-imidazol-5-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[[(4-dimetilamino)-1-napthalenil]metil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinone-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilm etil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1 -[(1 -acetil-2-(R)-prolinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-
(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1 -[2-acetamidobenzoil- 4-piperidinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetii)-1,3-benzenodimetanamina; N-[(2-ciano-2-fenil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H
-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(N"-acetiltriptofanil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(N,'-benzoilvalinil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(2-piridi nilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrai dro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(1-metilbenzimadazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-t
etraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ii)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-butil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-benzoil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[(1-metil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1 H-imidazol-4-ilmetil]-N-[2-(2-piridinM)etil]-N,-(2-piridinilmetil)-
1.3-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)-
1.4-benzenodimetanamina; N-[1-metilbenzimidazol-2-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridini
lmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-fenil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-metil-1 H-pirazol-5-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetr aidro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina; N-[(2-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-
quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,3-benzenodimetanamina;
N-(benziloxietil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolin il)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxi-1-naftalenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrai dro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidr o-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]guanidina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-
1.4-benzenodimetanamina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; 1-[[3-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina;
trans e c/'s-1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-
3.5-piperidinadiamina; N,N'-[1,4-Fenilenobis(metileno)]bis-4-(2-pirimidil)piperazina; 1 -[[4-[[(2-piridiniímetil)amino]metil]fenil]metil]-1 -(2-piridinil>metiJa
mina;
2-(2-piridinil)-5-[[(2-piridinilmetil)amino]metit]-1,2,3,4-tetraidroisoq
uinolina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,4-diaminopirroli
na;
1-[[4-[[(2-piridinHmetH)amino]metil]fenH]metH]-3,4^iacetilaminopír
rolidina;
8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8-triaza-3- oxabiciclo [4.3.0]nonano; e
8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]- 2,5,8-triazabiciclo[4.3.0] nonano.
Compostos tendo a fórmula (2A) e (2B) e métodos para sinteti- zar tais como compostos são mencionados no WO 00/56729, incorporados aqui por referência.
Outros antagonistas de CXCR4 são compostos de fórmula (3):
de:
O Anel A opcionalmente compreende um heteroátomo selecio- nado de Ν, O e S;
as linhas pontilhadas representam insaturação opcional; R1 é halo, nitro, ciano, hidróxi opcionalmente substituído, tiol op- cionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carboxilato, car- boxamida, sulfonato, sulfonamida, C2-4 alcanoíla, alquilsulfonila, ou aroíla; R2 e R3 são independentemente Η, uma C1-4 alquila opcional- mente halogenada, um grupo arila ou heterocíclico opcionalmente substituí- do, ou R2 e R3 juntos com Anel E podem formar um anel de 5 - 7 membros substituído ou não substituído;
k é 0-4;
m é 0-2;
L1 é uma ligação covalente de C1-6 alquila opcionalmente con- tendo N ou O;
X é C1 N; ou O ou S substituído ou não substituído;
Aréfenileno;
cada η é independentemente 0-2; cada R é independentemente H ou alquila (1-6C); e Y é um anel heteroaromático ou aromático fundido ou não fundi- do, ou um grupo heterocíclico de 5 - 6 membros.
Na fórmula acima (3), Y pode ser um benzeno substituído ou
não substituído, naftaleno, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, piridina, quino- lina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, te-
traidroquinolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, tria- zol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imida- zolidina, imidazolina, tetraidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, diti- ano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, ou diidrotiofeno.
Na fórmula acima (3), L1 pode ser ligado a posição 2 de Anel E.
A linha pontilhada no Anel E pode também representar uma ligação dupla entre o nitrogênio mostrado e a posição 2. Em um exemplo, R2 e R3 são conectados a fim de formar um benzossubstituinte para o Anel E.
Na fórmula acima (3), o Anel A pode ser saturado. Em alguns exemplos, m é 1 e k é 0 ou 1.
Os antagonistas de CXCR4 podem também ter a fórmula (3A): NR-L2-Y
N-(CR2)n-Ar-CR2-NR-(CR2)n-Y R (3Α)
ou os sais, pró-fármacos e formas estereoquímicas destes, on-
de:
R, m, n, Ar, e cada Y são definidos como na fórmula (3); L2 é uma ligação covalente ou C1-6 alquila opcionalmente con- tendo N ou O;
e cada Z é independentemente CR2, NR1 O ou S, com a condi- ção de que apenas dois Z possam ser diferentes de CR2.
Na fórmula acima (3A), L2 pode ser metileno ou etileno. Em um exemplo, m é 1 e todas as modalidades Z são CR2, particularmente CH2.
Na fórmula acima (3A), cada Y pode ser pirimidila, piridila, fenila,
benzimidazol ou benzoxazol.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (3B):
^N-(CR2)n-Ar-CR2-NR-(CR2)n-f B 7
W2 (3B)
ou os sais, pró-fármacos e formas estereoquímicas destes, on- de:
W1 é um sistema de anel monocíclico (5-6 membros) ou bicíclico
fundido (8-12 membros) não substituído ou substituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de Ν, O e S;
W2 é H, ou é selecionado do grupo que consiste em: um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído; um grupo Co-6 alquila substituído
com um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído; um grupo Co-6 alquilamino ou C3-7 cicloalquilamino opcionalmente substituído; e um grupo carbonila opcionalmente substituído ou sulfonila;
Ar, R e η são definidos como na fórmula (3), e 10
15
é um anel de 5 membros saturado ou insaturado contendo 1-2 heteroátomos selecionados de Ν, O e S.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (3C):
W
W
\
N- (CR2)n-Ar-CR2-NR-(CR2)ir
(3C)
ou os sais, pró-fármacos ou formas estereoquímicas destes, on-
de:
W1 é fenila, piridila, piridimila, imidazolila, tiofenilila, e um siste- ma de anel fundido opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de N, O e S;
W2 é H;
Ar, R e η são definidos como na fórmula (3); e
representa um sistema de anel fundido de 10 membros, opcio- nalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de Ν, O e S.
Compostos tendo a fórmula (3), e (3A)-(3C) e métodos para sin- tetizar tais como compostos são mencionados no WO 02/22600, que é in- corporado aqui por referência.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (4): X \,
\
/
N-(CR12)n-Ar-L2-NR2-L3-Y
(4) ou os sais, pró-fármacos e formas estereoquímicas destes, on- de:
X é um sistema de anel monocíclico (5-6 membros) ou bicíclico fundido (9-12 membros) substituído ou não substituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de Ν, O e S;
Z é H, ou é um sistema de anel monocíclico de 5-6 membros ou bicíclico fundido de 9-12 membros opcionalmente substituído contendo Ν, O ou S;
Ar é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente subs-
tituído;
cada de L1, L2 e L3 é independentemente uma ligação, CO, SO2, ou CH2, em que pelo menos um de L2 e L3 devem compreender CO ou SO2; e em que L1 pode também ser alquileno (2-5C) em que um ou dois C podem opcionalmente ser substituídos por N e que alquileno pode sozinho opcio- nalmente ser substituído por um alquileno em ponte (3-4C); L2 e L3 podem também ser, independentemente, SO2NH, CONH, SO2NHCH2 ou CONH- CH2;
η é O, 1 ou 2;
cada R1 e R2 é independentemente H ou alquila (1-6C) de ca- deia linear ou ramificada ou cíclica que pode opcionalmente ser substituído, e em que R2 pode ser alquileno acoplado a Y; e
Y compreende pelo menos um anel aromático ou heteroaromáti- co ou outro heterocíclico substituído ou não substituído acoplado diretamen- te a L3.
Na fórmula acima (4), X pode ser diidroquinolina, tetraidroquino-
lina, piranopiridina, diidropiranopiridina, tiapiranopiridina, diidrotiapiranopiridi- na, diidronaftiridina, tetraidronaftiridina, imidazolila, oxazolila, tiazolila, ben- zimidazolila, benzotiazolila, ou benzoxazolila.
Na fórmula acima (4), L1 pode ser alquileno (2-5C) em que um C pode opcionalmente ser substituído por N e que pode opcionalmente ser substituído por um alquileno (3-4C) em ponte. Por exemplo, L1 pode ser al- quileno, CO ou SO2, e X é um imidazol opcionalmente substituído, oxazol, tiazol, benzimidazol, benzotiazol, ou benzoxazol. Alternativamente, L1 pode ser uma ligação, e X é diidroquinolina substituída ou não substituída, tetrai- droquinolina, piranopiridina, diidropiranopiridina, tiapiranopiridina, diidrotiapi- ranopiridina, diidronaftiridina, ou tetraidronaftiridina.
Na fórmula acima (4), Y pode ser um imidazol opcionalmente substituído, benzimidazol, piridina, piridina, pirimidina, ou fenila, em que o nitrogênio de anel pode opcionalmente ser oxidado. Por exemplo, Y pode ser substituído com halogênio, nitrilo, alquila, -OR, -SR, -NR2, -NRCOR, -OOCR, -COR, -CONR2, -COOR, -NO2, -NOH, -CF3, onde R é H ou alquila (1-6C).
Na fórmula acima (4), cada X ou Z podem opcionalmente ser substituídos por halo, nitro, ciano, carbóxi, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 cicloalquila, hidróxi, tiol, amino, acila, carboxilato, carbamato, carbo- xamida, sulfonamida, uma carbonila ou sulfonila ligando-se a um hidrogênio, ou substituído com uma C1-10-alquila, C2-10 alquenila, C3-7 cicloalquila ou um grupo aromático monocíclico de 5 a 6 membros; ou X ou Z podem opcio- nalmente ser substituídos por um grupo aromático monocíclico de 5 a 6 membros, naftila ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros;
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (4A):
5
Na fórmula acima (4), Z pode ser hidrogênio.
(4A)
20
ou fórmula (4B): 10
15
20
(4Β)
em que I é 0-3, e Ra é OH1 MeO1 SH SMe, CN1 CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3, ou Me;
cada de Z1, Z2 e Z3 é independentemente CH1 CRc ou N, em que apenas dois dos referidos Z1, Z2 e Z3 podem ser N;
e L2 e L3 são como definidos na fórmula (4). Na fórmula acima (4A) ou (4B), todos os Z1, Z2 e Z3 podem ser CH ou CRG. Em um exemplo, Z3 é N e L3 é CO. Além dissso, um de L2 e L3 pode ser SO2 e o outro é uma ligação ou CH2. Alternativamente, um de L2 e L3 é CO e o outro é uma ligação ou CH2.
Em outra modalidade, o composto para utilização nos métodos da presente invenção tem fórmula (4C):
τ 2 τ 3 7i
H -H-(R1)1
X(CH2)kHN
(4C)
em que I é 0-3, e RD é OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO1 NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3, ou Me;
k é 0-2;
cada de Z11 Z2 e Z3 é independentemente CH1 CRa ou N1 em que apenas dois dos referidos Z11 Z2 e Z3 podem ser N;
e X, L2 e L3 são como definidos na fórmula (4). Na fórmula acima (4C), todos os Z1, Z2 e Z3 podem ser CH ou CRa. Em um exemplo, Z3 é N e L3 é CO. Além dissso, um de L2 e L3 pode ser SO2 e o outro é uma ligação ou CH2. Alternativamente, um de L2 e L3 pode ser CO e o outro é uma ligação ou CH2.
Compostos tendo a fórmula (4), e (4A)-(4C) e métodos de sinte-
tizar tais compostos são mencionados no WO 02/22599, que é incorporado aqui por referência.
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes; O Anel A opcionalmente compreende um heteroátomo selecio- nado de Ν, O e S;
as linhas pontilhadas representam insaturação opcional; R1, R2 e R3 são independentemente H, halo, alquila substituída ou não substituída, hidroxila, amino, tiol, ou acila; ou R2 e R3 podem juntos formar um anel de benzo;
k é 0-4; I é O, 1, ou 2;
X é C ou N não substituído ou substituído; ou é O ou S;
Ar é o resíduo de uma porção aromática ou heteroaromática;
cada η é independentemente 0-2;
cada R é independentemente H ou alquila (1-6C);
j é 0-3; e
cada Y é independentemente selecionado do grupo que consiste
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (5):
(CR2)n3
N-(CR2)n-Ar-(Y)j (CR2)n'
(5) em halo, OR; SH; SO; SO2;
fenila opcionalmente substituída;
- (CR2)mOR;
- (CR2)mCOR;
- (CR2)mCOOR;
- (CR2)mN=CH-NR2;
- (CR2)mCONHNHR;
- (CR2)mCN;
- (CR2)mNR52;
- (CR2)mNR(CR2)mNRR4;
- (CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52;
- (CR2)mCO(CR2)mNR52;
- (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4; -(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52;
- (CR2)mNRCO(CR2)mNRR4;
- (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52; -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52;
- (CR2)mNROH;
- (CR2)mCONROH;
- (CR2)mCR=NOH;
- NHNHR;
- CH=N-Z; e
- guanidino ou amidino, cada do qual pode ser ligado a Y atra- vés de uma porção (CR2)m ;
em que R é H ou alquila (1-6C), cada m é independentemente O- 4, e cada R4 e cada R5 é independentemente H, alquila (1-6C), alquenila (2- 6C), alquinila (2-6C), ou acila (1-6C), cada opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) não aromático(s), não heterocíclico(s), em que dois R5 podem ser conectados para formar uma amina cíclica opcionalmente con- tendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S; a indica o elo entre Anel AeN; b indica o elo entre Anel E e o N; e em que Z é uma porção aromática ou heteroaromática contendo 5-12 Membros de anel.
Na fórmula acima (5), Ar pode ser um anel monocíclico de 5-6 membros ou um sistema de anel fundido de 9-12 membros. Por exemplo, Ar pode ser benzeno, naftaleno, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, piridina, pi- rimidina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, imidazol, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, e benzo- pirano. Em exemplos particulares, Ar é benzeno, benzimidazol, benzotiazol, imidazol, oxazol, benztriazol, tiazol, piridina, ou pirimidina. Em uma modali- dade, pelo menos um Y é -(CR2)mNR52.
Na fórmula acima (5), R2 e R3 empregados juntos podem formar um substituinte benzo. Em uma modalidade, X é N e Anel E compreende uma ligação pi acoplada a um N. Em uma modalidade, Anel E é acoplado ao restante da molécula na posição 2.
Na fórmula acima (5), o Anel A pode ser saturado e I é 1. Em um exemplo, k é 0-1. Em outros exemplos, o sistema de anel que inclui A é tetraidroquinolina ou uma forma substituída deste. Na fórmula acima (5), um de (CR2)an e (CR2)bn pode ser CH2 e o
outro é uma ligação. Por exemplo, (CR2)an pode ser uma ligação e (CR2)bH é CH2.
Compostos tendo a fórmula (5) e métodos para sintetizar tais como compostos são mencionados no WO 02/34745, que é incorporado a- qui por referência.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (6): 10
15
20
RV ^Xv .Ζ.
N-(CR2)n Γ
-(CR5=CR5)^n2-(CR52)n3-NR62
CR22
Rj
'Ν
N
RH
R (6)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes, em que XeY são independentemente N ou CR1; Z é S, O, NR1 ou CR12;
cada R1-R6 é independentemente H1 halo, O(C=O)R, NR(C=O)R, OR, SR, NR2, COOR, CONR2, onde R é H ou alquila opcional- mente substituída, alquenila, alquimia ou arila; ou
cada R1-R6 é alquila (C-mo), alquenila (C2--i0), alquinila (C2.i0), ari- la (C5-I2), arilalquila, arilalquenila, ou arilalquinila, cada opcionalmente con- tendo substituído e opcionalmente contendo O, S, ou N; ou uma acila opcio- nalmente substituída, arilacila, alquil- alquenil-, alquinil- ou arilsulfonila em que cada porção alquila, alquenila, alquinila ou arila pode conter O, O ou N; n1 é 0-4;
n2 é 0-1, em que o * significa C= C pode ser substituído por
CR5=CR5;
n3 é 0-4;
em que n1 +n2+n3 é maior do que ou igual a 2; b é 0-2;
em que as seguintes combinações de grupos R podem ser aco- pladas para gerar um anel, cujo Anel pode ser saturado ou insaturado: R2+R2 um R2+R3 R3+ um R4, R4+R4, um R5+ outro R51 um R5+ um R6, e R6+R6;
em que o Anel pode não ser aromático quando os participantes na formação do anel são dois R5; e
em que quando n2 é 1, nem n1 nem n3 podem ser 0.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (6A):
N-(CR52)nl-(CR5=CR5)n2-(CR52)n3-NR62
CR22
R
•N
N
R
R (6A)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes, em que R1-R6 e n1-n3 são como definidos na fórmula (6).
Outros antagonistas têm a fórmula (6B) ou fórmula (6C):
cr2, (CR 2>n ■
N-R0
or
CR22 ^(CR 2)ri~
-NR62
(6B) (6C)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes, em que η é 0-1;
d é 0-3; a linha pontilhada é uma ligação C opcional; e
R1-R6 são definidos como na fórmula (6).
Em ainda outra modalidade, os compostos para utilização nos
métodos da presente invenção têm a fórmula (6D):
R
,N-(CH2)n4-NR 2
-N
R4
CR 2 •N
R4
(6D)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes, em que R1-R6 são definidos como na fórmula (6), e n4 é 2-6. Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R1 pode ser H, halo, al- quila, alcóxi, ou CF3. Em uma modalidade, cada R2 é H ou alquila. Em outra modalidade, cada R3 é H, alquila, alquenila, arilalquila, ou arila.
Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R4 pode ser H, alquila ou arila. Alternativamente, dois R4 podem formar um anel aromático ou hete- roaromático opcionalmente substituído. Por exemplo, dois R4 podem formar um anel fenila ou piridila, que pode ser substituído com halo, alquila, alquila halogenada, hidróxi, ou alcóxi.
Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R5 pode ser H, alquila, ou alquenila, em que referida alquila ou alquenila pode opcionalmente ser substituída. Em uma modalidade, os substituintes alquila ou alquenila em um único carbono, ou em carbonos adjacentes ou não adjacentes, formam um anel saturado ou insaturado. Em um exemplo, os substituintes formam um anel não aromático. Em outra modalidade, um R5 é uma oxima, uma oxima alquilada, hidroxilamina alquilada, hidroxilamina ou halo.
Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R6 pode ser indepen- dentemente H, ou uma arilalquila ou arilsulfonila, em que a porção arila pode compreender um heteroátomo; ou dois R6 podem compreender um grupo guanidila, carbonila, ou carbamino. Em uma modalidade, dois R6 juntos, ou um R5 e um R6 juntos podem formar um anel saturado, insaturado ou aromá- tico, em que cada Anel pode opcionalmente conter N, S ou O.
Compostos tendo a fórmula (6) e métodos para sintetizar tais como compostos são mencionados no WO 03/055876, que é incorporado aqui por referência.
O antagonista de CXCR4 pode ter a fórmula (7):
^ 2
N (CR22)
N-X
I 2
(CR22)n I
Y (7)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes,
em que X é (CR32)0 - (CR3 = CR3)P - (CR32)q - NR52; (CR32)r - R4; ou uma benzila opcionalmente substituída, ou um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente contendo Ν, O ou S;
Y é um anel heterocíclico 5-12 membros opcionalmente substitu- ído contendo um átomo de nitrogênio, referido anel heterocíclico pode ser monocíclico ou fundido, e é aromático ou parcialmente aromático; A e R1 são independentemente halo, CF3, ciano, nitro, OR, SR,
NR2, COOR, CONR2, NSO2R, OSO2R, ou OSO2NR, onde cada R é H, alqui- la, alquenila, alquinila ou arila; ou A e R1 são independentemente um alcóxi (Cmo) opcionalmente substituído, alquila (Cmo), alquenila (C2.i0), alquinila (C2-io), arila (5-12 membros), arilalquila, arilalquenila, ou arilalquinila, cada do qual pode opcionalmente conter O, S, ou N; R e R3 são independentemente H ou uma alquila opcionalmen- te substituída;
R4 é um anel heterocíclico ou heteroarila opcionalmente substi- tuído; ou R4 compreende uma porção uréia, hidroxiuréia, sulfamida, aceta- mida, guanidina, cianamida, hidroxilamina, cianamida, imidazolidina-2-ona, ou uma nicotinamida, cada do qual pode ser substituída com um anel hete- rocíclico;
R5 é H ou alquila;
I e η são independentemente 0-4; pé 0-1;
o e q são independentemente 1 -4; e
ré 1-6.
Na fórmula acima (7), pelo menos um de R1 e R2 pode não ser H, e pode ser conectado para formar um anel adicional tal como uma arila ou heteroarila. Em um exemplo, dois As podem não formar um anel adicional. Em outro exemplo, X é (CR32)r - R4, r é pelo menos dois, e R4 é 2-piridinila, quinolinila, imidazolila ou furano.
Na fórmula acima (7), X pode ser (CR32)0 - (CR3 = CR3)P - (CR32)q - NR52, em que cada R3 e R5 são independentemente HeP pode ser zero. Em modalidades particulares, o e q juntos são 2-6. Alternativamen- te, X pode ser (CR32)r - R4, em que R4 é um anel heterocíclico ou heteroari- la, cada do qual contém um átomo de nitrogênio. Por exemplo, R4 pode ser azetidina, pirrolidinila, piridinila, tiofenila, imidazolila, ou benzimidazolila. Al- ternativamente, X pode ser um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente contendo Ν, O ou S, tal como cicloexila, piperidina, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano ou 3-aza-biciclo[3.2.1]octano. Em ainda outra mo- dalidade, X é uma benzila opcionalmente substituída, particularmente uma benzila dissubstituída.
Na fórmula acima (7), Y pode ser um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo que é ligado ao restante da molécula. O anel heterocíclico de 5-6 membros pode ser fun- dido a outro anel. Por exemplo, Y pode ser piridina, pirimidina, pirazina, in- dol, benzimidazol, benzotiazol, imidazol, isoquinolina, tetraidroquinolina, piri- dazina, tiazol, ou benzoimidazol. Em exemplos particulares, Y é tetraidroqui- nolina, particularmente uma porção de 5,6,7,8 tetraidroquinolina, ligada na posição 8 ao restante da molécula.
Na fórmula acima (7), cada porção opcionalmente substituída
pode ser substituída com um heteroátomo, halo, CF3, ciano, nitro, hidróxi, alcóxi, carbonila, carbóxi, amino, amido, imino, ciano, sulfonila; C1^ alquila ou C2-6 alquenila cada do qual pode conter N, O, ou S; ou substituída com arila, heteroarila, anel carbocíclico ou heterocíclico, cada do qual pode tam- bém ser substituído com os mesmos substituintes.
Compostos tendo a fórmula (7) e métodos para sintetizar tais como compostos são mencionados no WO 04/091518, que é incorporado aqui por referência.
O antagonista de CXCR4 pode ter a fórmula (8)
Y (8)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes,
em que cada dos anéis A e B é independentemente uma hete- roarila monocíclica de 5-6 membros opcionalmente substituída;
anel C é um anel de 5-7 membros saturado ou parcialmente sa- turado opcionalmente substituído, e pode conter um heteroátomo em adição
ao nitrogênio, em que referido heteroátomo é Ν, O ou S;
Y é H, uma C1-6 alquila contendo um ou mais heteroátomos, ou uma porção cíclica, cada do qual é opcionalmente substituído;
R1 e R2 são independentemente H, halo ou uma alquila opcio- nalmente substituída;
L é (CR32)I ou NR(CR32)I em que uma ligação alquila pode ser
substituída com uma ligação alquenila ou alquinila; Ié 1-6; e
cada R3 é H ou alquila.
Na fórmula acima (8), pelo menos um de R1 e R2 pode não ser H quando C é piperidinila ou 1,2,3,6-tetraidropiridinila e anéis A e B são piri- dinila. Em outras modalidades, R1 e R2 não são ambos naftalenila quando Anel C é piperidinila e anéis A e B são piridinila. Em ainda outras modalida- des, Anel C não é ácido 4-oxo-piperidina-3,5-dicarboxílico se L-Y for CH3; e Anel C não é éster de ácido 4-hidroxi-1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílico se L-Y for benzila.
Na fórmula acima (8), R1 e R2 podem estar nas posições adja- centes às ligações ao anel C. Em um exemplo, R1 e R2 são independente- mente alquila não substituída, tal como metila.
Na fórmula acima (8), cada um dos anéis AeB podem ser piri- dina, pirimidina, pirazina, piridazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, quinolina, isoquinolina, qui- noxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina, 1,2,3-benzotriazina, 1,2,4-benzotriazina, indol, benzimidazol, 1H-indazol, benzoxazol, benztiazol, benz[cOisoxazol, benz[c/]isotiazol, ou purina. Em exemplos particulares, cada um dos anéis A e B é piridina, pirimidina, imidazol, ou benzimidazol, e cada um dos anéis AeB pode ser idêntico. Cada um dos anéis AeB pode tam- bém conter um único substituinte, que pode ser idêntico, na posição adja- cente à ligação dos anéis ao Anel C.
Na fórmula acima (8), Anel C pode ser um anel saturado, ou po- de conter uma ligação dupla. Por exemplo, Anel C pode ser pirrolidina, pipe- ridina, hexaidro-1 H-azepina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, azocano, 2,3,4,7-tetraidro-1 H-azepina, 2,3,6,7-tetraidro-1 H-azepina, 3-pirrolina, 1,2,3,6-tetraidropiridina, isoindolina, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c(]azepina, 2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c]azepina, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, ciclooctano, ciclopenteno, cicloexeno, cicloepteno, cicloocteno, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, oxe- pano, tiepano, oxocano, ou tiocano. Em exemplos particulares, Anel C é pir- rolidina, piperidina, piperazina ou hexaidro-1/-/-azapina. Anel C pode ser substituído com uma alquila opcionalmente substituída, halo, ciano, oxima, ou C=N-OR, em que R é uma alquila opcionalmente substituída.
Na fórmula acima (8), Y pode ser selecionado do grupo consis- tindo em:
-(CR2)m NR2,
-(CR2)m NR2(CR3)1
-(CR2)m NR(CR2)mNR2,
-(CR2)m NR(CR2)mNR(CR2)mNR2,
-(CR2)m OR,
-(CR2)m CO(CR2)mOR,
-(CR2)m CO(CR2)mNR2,
-(CR2)m CO(CR2)mNR(CR2)mNR2,
-(CR2)m NRCO(CR2)mNR2,
-(CR2)m NR (CR2)mCO2R,
-(CR2)m NR (CR2)mCOR1
-(CR2)m NR (CR2)mSO2R,
-(CR2)m NRCO(CR2)mNR(CR2)mNR2,
-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2,
-(CR2)m NR(CR2)mOR,
-(CR2)m CR=NOH,
-(CR2)m CONR(CR2)mOR,
-(CR2)m N[(CR2)mC02R]2,
-(CR2)m ONRCONR2)
-(CR2)m-Z,
-(CR2)m NR-(CO)mZ,
-(CR2)m NR-(CR2)mZ, e
-(CR2)m -CR=N=Z;
em que cada R é H ou uma alquila opcionalmente substituída, cada m é independentemente 0-4; e
Z é uma porção aromática ou heteroaromática opcionalmente substituída contendo 5-12 membros de anel.
Em modalidades particulares, Y é (CH2)iNR2 e 1 é 1-10. Alterna- tivamente, Y pode ser uma porção aromática, heteroaromática, ou heterocí- clica de 5 -12 membros, cada do qual pode ser um anel monocíclico ou fun- dido. Por exemplo, Y pode ser fenila, imidazol, piridina, tiofeno, pirrolidina, pirazol, piperidina, azetidina, benzimidazol, benzo[c/]isoxazol, ou tiazol. Além dissso, Y pode opcionalmente ser substituído com halo; ciano; nitro; alcóxi; alquila halogenada; carbonila substituída; uma porção cíclica tal como uma heteroarila ou arila de 5 -12 membros contendo Ν, O ou S; ou uma porção alquila, alquenila, ou heteroalquila opcionalmente contendo um ou mais N, O, S, cada do qual é opcionalmente substituída e opcionalmente na forma de óxidos. Em exemplos particulares, Y é substituído com piridina, fenila, pipe- ridina ou 2H-tetrazol.
Na fórmula acima (8), cada grupo opcionalmente substituído po- de ser substituído com porções inorgânicas tal como um heteroátomo, halo, nitro, hidróxi, carbóxi, amino, amido, ciano, ou sulfonila; ou pode ser substitu- ído com alquila (Cm0)1 alquenila (C2-10), alquinila (C2-10), ari- la (5-12 membros), arilalquila, arilalquenila, e arilalquinila, cada do qual pode opcionalmente conter um heteroátomo tal como O, S, ou N, e cada do qual pode também ser substituído com os mesmos substituintes. Por exemplo, cada alquila opcionalmente substituída pode ser substituída com um hetero- átomo tal como N, O, ou S, ou com um substituinte carbocíclico, heterocícli- co, arila ou heteroarila.
Compostos tendo a fórmula (8) e métodos para sintetizar tais como compostos são mencionados no WO 04/093817, e no pedido de pa- tente dos Estados Unidos número série 10/977,221, depositado em 28 de outubro de 2004, cada de que é incorporado aqui por referência.

Claims (17)

1. Utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibi- dor de CXCR4 em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um método inibidor de VLA-4 para mobilizar células progenitoras e/ou tronco na corrente sangüínea de um paciente.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o método também compreende coletar referidas células mobilizadas da corrente san- güínea.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que referida coleta époraferese.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o método também compreende cultivar referida célula coletada ex vivo.
5. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o método também compreende administrar referidas células coletadas a um paciente receptor.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que referido paci- ente receptor é o mesmo do paciente doador.
7. Uso de qualquer das reivindicações 1 -6, em que o inibidor de CXCR4 é AMD3100.
8. Uso de qualquer das reivindicações 1 -6, em que o inibidor de VLA-4 é AMD15057.
9. Utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibi- dor de CXCR4 em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de VLA-4 ou em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um agonista de CXCR2 para realçar a eficácia de um tratamento quimioterápico ou uma radioterapia em um paciente que sofre com uma ma- Iignidade hematopoiética ou mielóide.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a malignidade é um Iinfoma ou leucemia.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o inibi- dor de CXCR4 é AMD3100.
12. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o inibi- dor de VLA-4 é AMD15057.
13. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o ago- nista CXCR2 é proteína de GROfl.
14. Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de CXCR4 em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um ini- bidor de VLA-4 para tratar mieloma múltiplo em um paciente.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que o inibidor de CXCR4 é AMD3100.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que o inibidor de VLA-4 éAMD15057.
17. composição que compreende como ingredientes ativos pelo menos um inibidor de CXCR4 e pelo menos um inibidor de VLA-4 juntamen- te com um excipiente farmacêutico ou veterinário.
BRPI0714799-6A 2006-08-02 2007-08-02 terapia de combinaÇço BRPI0714799A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83529006P 2006-08-02 2006-08-02
US60/835,290 2006-08-02
PCT/US2007/075064 WO2008017025A2 (en) 2006-08-02 2007-08-02 Combination therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0714799A2 true BRPI0714799A2 (pt) 2013-05-21

Family

ID=38997866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714799-6A BRPI0714799A2 (pt) 2006-08-02 2007-08-02 terapia de combinaÇço

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20100003224A1 (pt)
EP (1) EP2068868A2 (pt)
JP (1) JP2009545620A (pt)
CN (1) CN101495115A (pt)
AR (1) AR063470A1 (pt)
AU (1) AU2007281090A1 (pt)
BR (1) BRPI0714799A2 (pt)
CA (1) CA2659463A1 (pt)
IL (1) IL196556A0 (pt)
MX (1) MX2009001272A (pt)
RU (1) RU2009107030A (pt)
WO (1) WO2008017025A2 (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003261723A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cxcr4 antagonist and use thereof
WO2008075371A2 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Biokine Therapeutics Ltd. T-140 peptide analogs having cxcr4 super-agonist activity for immunomodulation
BRPI1009663A2 (pt) 2009-06-14 2016-10-11 Biokine Therapeutics Ltd "método para elevação dos níveis plaquetários em um indivíduo com essa necessidade, método de inibição de hemorragia em um indivíduo que a necessite e composição farmacêutica"
JP2013541520A (ja) * 2010-09-17 2013-11-14 アンチセンス・セラピューティックス・リミテッド 幹細胞および／または前駆細胞を動員するための方法
WO2012129073A2 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for tissue engineering and cell based therapies
KR20140045411A (ko) 2011-05-16 2014-04-16 젠자임 코포레이션 Ｃｘｃｒ４ 길항제의 용도
EP2720690A4 (en) * 2011-06-16 2014-12-31 Childrens Medical Center COMBINED CHEMICAL MODIFICATION OF SPHINGOSIN-1-PHOSPHATE (S1P) AND CXCR4 SIGNALING PATHWAYS FOR HEMATOPOIETIC STEM CELL (HSC) MOBILIZATION AND TRANSPLANT
EP2841084B1 (en) 2012-04-24 2018-05-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist peptide for use in the treatment of large cell lung cancer
CA2970114A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Dislodgement and release of hsc using alpha 9 integrin antagonist and cxcr4 antagonist
US10786547B2 (en) 2015-07-16 2020-09-29 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions, articles of manufacture and methods for treating cancer
KR102033920B1 (ko) 2016-02-23 2019-10-18 바이오라인알엑스 리미티드 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법
WO2017177167A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Syros Pharmaceuticals, Inc. Rara agonists for the treatment of aml and mds
WO2018085574A2 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Washington University Compositions comprising an integrin inhibitor and agents which interact with a chemokine and methods of use thereof
TWI734027B (zh) * 2017-09-18 2021-07-21 泰宗生物科技股份有限公司 用於治療癌症之組合物
CN111712262A (zh) * 2017-12-06 2020-09-25 美真达治疗公司 用于动员造血干细胞和祖细胞的给药方案
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001826A (en) * 1989-12-21 1999-12-14 Anormed, Inc. Chemical compounds
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US6447766B1 (en) * 1993-06-08 2002-09-10 Smithkline Beecham Corporation Method of mobilizing hematopoietic stem cells
ES2210255T3 (es) * 1993-06-08 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Metodos para mejorar la actividad biologica de quimiocinas.
US5510332A (en) * 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
CN1081685C (zh) * 1994-08-19 2002-03-27 阿克佐诺贝尔公司 纤维素溶液及其制得的产品
US6506770B1 (en) * 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
US5968546A (en) * 1997-05-16 1999-10-19 Baur; Marcus Keratinocyte culture from precursor cells
NZ509199A (en) * 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
US6365583B1 (en) * 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU2334301A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6734191B2 (en) * 2000-09-15 2004-05-11 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
HK1052011A1 (zh) * 2000-09-15 2003-08-29 Anormed Inc. 趋化因子受体结合杂环化合物
DE60137435D1 (de) * 2000-09-15 2009-03-05 Anormed Inc Chemokin rezeptor bindenden heterozyklische verbindungen
DE60136476D1 (de) * 2000-09-29 2008-12-18 Anormed Inc -stickstoffhaltigen zyklischen polyaminen und deren verbindungen
WO2004091518A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
US7501518B2 (en) * 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
JP4778420B2 (ja) * 2003-04-22 2011-09-21 アノーメッド インコーポレイティド 増強された有効性を有するケモカインレセプタ結合複素環式化合物
EP1708703A4 (en) * 2003-12-11 2008-04-09 Anormed Inc CHEMOKIN RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
EP1730113B1 (en) * 2004-03-15 2016-12-28 Genzyme Corporation Process for the synthesis of a cxcr4 antagonist
JP2008509928A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 アノーメド インコーポレイテッド 前駆／幹細胞を動員するためのケモカインの組み合わせ
US7825088B2 (en) * 2005-04-25 2010-11-02 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Methods for the treatment of multiple myeloma

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007281090A1 (en) 2008-02-07
WO2008017025A3 (en) 2008-10-09
EP2068868A2 (en) 2009-06-17
CA2659463A1 (en) 2008-02-07
US20100003224A1 (en) 2010-01-07
MX2009001272A (es) 2009-02-11
IL196556A0 (en) 2009-11-18
CN101495115A (zh) 2009-07-29
JP2009545620A (ja) 2009-12-24
RU2009107030A (ru) 2010-09-10
AR063470A1 (es) 2009-01-28
WO2008017025A2 (en) 2008-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0714799A2 (pt) terapia de combinaÇço
BRPI0715393A2 (pt) terapia de combinaÇço
KR100996378B1 (ko) 선조/줄기 세포를 이동시킴으로써 이식에 사용하기 위한 약제학적 조성물
JP2008509928A (ja) 前駆／幹細胞を動員するためのケモカインの組み合わせ
CN101365336B (zh) 增强化疗的方法
CA2522048A1 (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
ES2497092T3 (es) Procedimientos para el aumento del flujo sanguíneo y/o la estimulación de la regeneración de tejidos
HK40026817A (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
MX2007001802A (en) Chemokine combinations to mobilize progenitor/stem cells
MX2008002374A (en) Methods to enhancechemotherapy

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]