BRPI0715393A2 - terapia de combinaÇço - Google Patents

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BRPI0715393A2 BRPI0715393-7A BRPI0715393A BRPI0715393A2 BR PI0715393 A2 BRPI0715393 A2 BR PI0715393A2 BR PI0715393 A BRPI0715393 A BR PI0715393A BR PI0715393 A2 BRPI0715393 A2 BR PI0715393A2
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Gary Bridger
Louis M Pelus
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Genzyme Corp
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Abstract

TERAPIA DE COMBINAÇçO. A presente invenção refere-se a métodos para mobilizar células progenitoras e/ou tronco da medula óssea para a corrente sanguínea administrando uma combinação de pelo menos um inibidor de GXCR4, pelo menos um agonista de CXCR2, e G-CSF são descritos. As combinações podem também ser utilizadas para aumentar a eficácia de terapias de quimioterapia e radiação para malignidades hematopoiéticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA DE COMBINAÇÃO". Pedido Relacionado
Este pedido reivindica benefício do Pedido Provisório dos Esta- dos Unidos Número de Série 60/836.409 depositado em 7 de agosto de 2006 que está aqui incorporado por referência em sua totalidade. Campo Técnico
A invenção é no campo de produtos terapêuticos e química me- dicinal. Mais particularmente, a invenção diz respeito aos métodos para rapi- damente mobilizar células progenitoras/tronco, incluindo células progenitoras e/ou tronco pré-cancerosas na corrente sangüínea utilizando terapia de combinação. Técnica Antecedente
O Transplante de Célula Tronco de Sangue Periférico (PBSCT) é uma nova técnica em que as células progenitoras e/ou tronco são obtidas de sangue do paciente e utilizadas para restaurar o sistema imune de paci- entes (incluindo, em alguns casos, o doador) que teve quimioterapia e/ou terapia de radiação. Para obter as células tronco, estas células devem ser mobilizadas ou movidas no sangue periférico. O preditor mais forte de su- cesso em tal transplante, medido pela recuperação rápida e durável do sis- tema imune do paciente, é o número de células tronco disponíveis para transplante. O transplante de célula tronco pode ser caracterizado como ou alogenéico, onde as células são transplantadas de um doador sadio, usual- mente um irmão, ou como autólogo, onde as células são coletadas de um paciente e reinfundidas após quimioterapia.
As estratégias atuais de mobilizar as células progenitoras e/ou tronco da medula óssea na corrente sangüínea empregam fatores de cres- cimento tal como G-CSF (Neupogen®). Veja, por exemplo, Patente U.S. N0 5.582.823. G-CSF pode ser utilizado sozinho combinado com fármacos qui- mioterápicos tais como Cytoxan®. Em ambos os casos, a mobilização para células progenitoras e/ou tronco requer aproximadamente 5-10 dias de tra- tamento com G-CSF e está associada com efeitos colaterais significantes tais como dor óssea ou neutropenia febrila.
A coleção de célula tronco, um processo chamado aferese, po- de gastar até 4 a 5 horas. Utilizando tubos intravenosos o sangue do pacien- te é continuamente circulado através de uma máquina de aferese e retorna- do para dentro do paciente. A máquina de aferese separa diferentes tipos de células sangüíneas e imunes. Um paciente pode requerer múltiplas sessões de aferese antes de uma quantidade suficiente de células tronco ser coleta- da para um transplante de célula tronco. Quando G-CSF é utilizado para mobilizar, a administração de G-CSF é continuada em dias de aferese. Αε- ί 0 sim que o número alvo de células tronco é coletado, elas são armazenadas até o uso para transplante.
Em algumas modalidades, o doador/paciente recebe quimiote- rapia para tratar câncer. Este tratamento não apenas destrói o câncer, po- rém também danifica seriamente o sistema imune. Seguindo quimioterapia, e assim que o paciente tenha sido estabilizado, as células tronco armazena- das podem ser transplantadas novamente para o paciente, através de uma infusão intravenosa. Aos pacientes são administrados antibióticos e transfu- sões sangüíneas para prevenir infecção enquanto seus sistemas imunes estão se recuperando. Uma vez na corrente sangüínea as células tronco migram novamente para a medula óssea. Durante um período de 11-30 dias, estas células tronco aumentarão em número e desenvolver-se-ão em dife- rentes tipos de células incluindo plaquetas e células imunes tal como neutró- filos.
Ao mesmo tempo em que a maioria dos pacientes que servem como doadores de célula tronco fornece uma quantidade adequada de célu- las, um número significante de paciente não consegue coletar o número mí- nimo de células tronco para prosseguir para o transplante. Descobriu-se que entre 60 - 75% dos pacientes não recebem um número ideal de células no transplante (Center for International Blood e Marrow Transplant Research (CIBMTR) Registry Data 1998-2002). Como um resultado, estes pacientes têm que passar pelas sessões de coleção de célula tronco adicionais para obter um número suficiente de células tronco. Muitos destes pacientes estão em grande risco de sérias infecções que requerem tratamentos com antibió- ticos, transfusões de sangue e hospitalização prolongada. No pior dos ca- sos, o sistema imune de alguns pacientes não se recupera e eles morrem de infecção.
Fatores ou agentes que aumentam a circulação de glóbulos
brancos e células progenitoras podem fornecer células adicionais para paci- entes que requerem transplante. Tais fatores ou agentes reportados aumen- tar a circulação de glóbulos brancos em pacientes humanos e animais inclu- em AMD3100, fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF), lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-3 (IL-3), lnterleucina-8 (IL-8), PIXY-321 (GM-CSF/Proteína de fusão de IL-3), proteína inflamatória de ma- crófago, fator de célula tronco (SCF), trombopoietina, flt3, mielopoietina, an- ticorpo anti-VLA-4, anti-VCAM-1 e oncogene relacionado com o crescimento (GRO). Estes podem ser utilizados como agentes únicos ou em combinação (Dale, D., e outros, Am. J. of Hematol. (1998) 57:7-15; Rosenfeld, C., e ou- tros, Bone Marrow Transplantation (1997) 17:179-183; Pruijt1J., e outros, Cur. Op. in HematoL (1999) 6:152-158; Broxmeyer1 H., e outros, Exp. Hema- tol. (1995) 23:335-340; Broxmeyer, e outros, Blood Cells, Molecules e Disea- ses (1998) 24:14-30; GIaspy1J., e outros, Câncer Chemother. Pharmacol. (1996) 38(suppl):S53-S57; Vadhan-Raj1S., e outros, Ann. Intern. Med. (1997) 126:673-681; King, A., e outros, Blood (2001) 97:1534-1542; Glaspy, J., e outros, Blood (1997) 90:2939-2951; e Papayannopoulou, T., e outros, Proc. Nati Acad. Sei. USA (1995) 92:9647-9651).
O receptor de quimiocina CXCR4 e seu fator-1 derivado de célu- Ia estromal de ligando natural (SDF-1) parecem ser importantes no processo de desenvolvimento e maturação de células sangüíneas em que as células sangüíneas maduras são derivadas de células precursoras hematopoiéticas, células progenitoras e células tronco presentes em tecidos hematopoiéticos específicos incluindo medula óssea (para revisão, veja Maekawa, T., e ou- tros, Internai Med. (2000) 39:90-100; Nagasawa, T., e outros, Int. J. Hematol. (2000) 72:408-411). Isto é demonstrado por relatos que camundongos de nocaute de CXCR4 ou SDF-1 exibem defeitos hematopoiéticos (Ma, Q., e outros, Proc. Nati Acad. Sci USA (1998) 95:9448-9453; Tachibana1 K., e outros, Nature (1998) 393:591-594; Zou1Y-R., e outros, Nature (1998) 393:595-599). Sabe-se também que as células progenitoras CD34+ expres- sam CXCR4 e requerem SDF-1 produzido por células estromais da medula óssea para quimioatração e enxerto (PeIed1A., e outros, Science (1999) 283:845-848) e que in vitro, SDF-1 é quimiotático tanto para as células CD34+ (Aiuti1A., e outros, J. Exp. Med. (1997) 185:111-120; Viardot1A., e outros, Ann. Hematol. (1998) 77:194-197) quanto para células progenito- ras/tronco (Jo, D-Y., e outros, J. Clin. Invest. (2000) 105:101-111). SDF-1 é também um quimioatraente importante, sinalizando através do receptor CX- CR4, para vários outros progenitores mais comprometidos e células sangüí- neas maduras incluindo T-linfócitos e monócitos (Bleul, C., e outros, J. Exp. Med. (1996) 184:1101-1109), pró- e pré-linfócitos B (Fedyk, E. R., e outros, J. Leukoc. Bioi (1999) 66:667-673; Ma, Q., e outros, Immunity (1999) 10: 463-471) e megacariócitos (Hodohara1K., e outros, Biood (2000) 95: 769-775; Riviere, C., e outros, Biood (1999) 95:1511-1523; Majka1 M., e ou- tros, Biood (2000) 96:4142-4151; Gear1A., e outros, Biood (2001) 97: 937-945; Abi-Younes1 S., e outros, Circ. Res. (2000) 86:131-138).
O receptor CXCR2, outro receptor de quimiocina, desempenha um papel na mediação de mobilização de célula hematopoiética (Pelus, L.M., e outros, Crit. Rev. Oncoi. Hematol. (2002) 43:257-75). King, e outros (King, A., e outros, Blood (2001) 97:1534-1542) reportaram que uma forma truncada de 4-aminoácido de terminal de N recombinante da quimiocina hu- mana GROp (também conhecida como SB-251353 ou Garnocestim) pode mobilizar as células progenitoras após administração de SB-251353 em combinação com G-CSF onde neutrófilos e plaquetas foram mobilizados durante os estudos. As quimiocinas tais como a SB-251353, GROa, GROp, e GROy são também descritas em WO 94/29341; WO 97/15594; WO 97/15595; WO 99/26645; WO 02/02132; Patente U.S. 6.080.398; Paten- te U.S. 6.399.053; e Patente U.S. 6.447.766, todos incorporados aqui por referência.
Os agonistas de receptor de CXCR2 específicos incluem uma variedade de moléculas diferentes. Um exemplo é SB-251353, uma proteína básica, de ligação de heparina com a massa molecular de aproximadamente 7500 Da, e é um agonista receptor de CXCR2 específico (King, A., e outros, J. Immunol. (2000) 164: 3774-3782, Hepburn1 T., e outros, Journal of Phar- macology e Experimental Therapeutics, (2001) 298: 886-893). Outras quimi- ocinas, além de GROp, que agem através do receptor de CXCR2 incluem GROa1 GROy, GCP-2 (proteína quimio-atraente de granulócito 2), IL-8, NAP-2 (peptídeo de ativação de neutrófilo 2), ENA-78 (proteína de ativação de neutrófilo derivada de célula epitelial 78), e MGSA (atividade de estimula- ção de crescimento de melanoma).
A população de CD34+ é o componente considerado ser princi- palmente responsável pelo tempo de recuperação melhorado após a quimio- terapia e as células mais provavelmente responsáveis pelo enxerto de longa duração e restauração de hematopoiese (Croop, J. M., e outros, Bone Mar- row Transplantation (2000) 26:1271-1279). O mecanismo pelo qual as célu- las CD34+ re-enxertam pode ser devido aos efeitos quimiotáticos de SDF-1 em células de expressão de CXCR4 (Voermans, C., Blood (2001) 97: 799-804; Ponomaryov1T., e outros, J. Clin. Invest. (2000) 106:1331-1339). Além disso, estudos também mostram que células tronco hematopoiéticas de adulto são capazes de restaurar tecido cardíaco danificado em camun- dongos (Jackson1K., e outros, J. Clin. Invest. (2001) 107:1395-1402; Ko- cher,A., e outros, Nature Med. (2001)7:430-436). Descobriu-se que 60% dos pacientes transplantados durante a primeira remissão ou com síndrome mielodisplásica de baixo risco (MDS) obtiveram uma sobrevivência sem do- ença de longa duração. Entretanto, os pacientes com leucemia reincidente tiveram um resultado inferior onde somente 10-20% dos pacientes obtiveram sobrevivência sem doença. Portanto, a reincidência de uma malignidade permanece a causa principal de falha do tratamento. A falha ao eliminar leu- cemia completamente é provável uma vez que as células leucêmicas se ori- ginam de suas contrapartes normais que residem no microambiente da me- dula óssea.
No microambiente da medula óssea, SDF-1 age como um qui- mioatraente potente para células hematopoiéticas imaturas e maturas, e desse modo a expressão de CXCR4 em células progenitoras leucêmicas pode contribuir para orientá-las de modo automático para o microambiente da medula óssea. Os níveis de CXCR4 elevados são detectados em células leucêmicas de pacientes com leucemia linfocítica crônica B (B-CLL). Mohle, R., e outros, Leukemia (1999) 13:1954-1959. Entretanto, os níveis realçados não são detectados em células leucêmicas de pacientes com T-ALL ou célu- las leucêmicas de pacientes com AML (Mohle, e outros, supra\ Voermans, C., e outros, Leukemia (2002) 16:650-657; Bradstock, K.F., e outros, Leuke- mia (2000) 14:882-888; Dialynas, D.P., e outros, stem cell (2001) 19:443- 452; Shen, W., e outros, Exp. Hematoi (2001) 29:1439-1447. Também pare- ce que a secreção autócrina de SDF-1 por células do tipo alimentadoras a- derentes derivadas do sangue em leucemia linfocítica crônica (CLL) protege as células B leucêmicas de apoptose espontânea (Burger, J.A., e outros, Blood (2000) 96:2655-2663. Os níveis de expressão de CXCR4 variam entre vários tipos de AML como reportado por Rombouts, E.J., e outros, Blood (2004) 104:550-557; Fukuda, S., e outros, Blood (2005) 105:3117-3126. CXCR4 é também reportado mediar a orientação automática e enxerto de células pré-B-ALL e AML para a medula óssea, embora outros fatores pos- sam estar envolvidos (Shen, e outros, supra; Tavor, S., e outros, Câncer Res. (2004) 64:2817-2824.). Estes estudos sugerem que as interações de SDF-1 /CXCR4 estão envolvidas na regulação microambiental de células leucêmicas onde tal interação pode desempenhar um papel na resistência de exposição de AML pós-quimioterapia, residual aos agentes quimiotera- pêuticos adicionais. As combinações de G-CSF com GROp/CXCL2 e GROPt/CXCL2e4 como células progenitoras e tronco hematopoiéticas mobili- zantes são descritas por Pelus, L. M., e outros, Blood (2004) 103:110-119.
Uma abordagem comum aos cânceres relacionados com hema- topoiéticos, tais como Ieucemias mielóide e leucemia linfóide, é uma sessão de quimioterapia para destruir as células malignas combinada com trans- plante de células progenitoras hematopoiéticas de origem autogênica ou a- logênica. Acredita-se que a falta de sucesso geralmente experimentada com este regime de tratamento seja devido à falha da quimioterapia ao comple- tamente eliminar as células hematopoiéticas malignas ou suas precursoras.
Desse modo, um papel do receptor de CXCR4 no controle do posicionamento e diferenciação cellular assumiu significância considerável para células normais, pré-malignas e malignas. O composto AMD3100, que é 1,1[1,4-fenileno-bis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, é um conhecido antagonista de CXCR4 que sozinho mobiliza células progenitoras (veja, por exemplo, Hubel, K., e outros, Supportive Câncer Therapy (2004) 1:165-172, citing DeCIercq1E., e outros, Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2:581-587). Além disso, a publicação PCT WO 00/45814 descreve que vá- rios compostos de poliamina cíclica, incluindo AMD3100, elevam as conta- gens de glóbulos brancos. WO 03/011277 também mostra que tais compos- tos, incluindo AMD3100, mobilizam as células progenitoras/tronco para per- mitir sua colheita e para reconstruir o tecido cardíaco danificado. Uma com- binação de AMD3100 com vários outros fatores, incluindo GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-8, proteína inflamatória de macrófago PIXY-321, fator de célula de pele, trombopoietina, quimioterapia ou oncogene relacionada com cresci- mento, ou ingredientes ativos adicionais geralmente, tal como antibióticos, vitaminas, extratos de ervas, anti-inflamatórios, glicose, anti-piréticos, anal- gésicos, é também mencionada. AMD3100 foi mostrado ter efeitos proteto- res em modelos de artrite induzida por colágeno em camundongos (Mat- thys, P., e outros, J. Immunol. (2001) 167:4686-4692). WO 06/020891 des- creve o uso da combinação de antagonista de CXCR4 com uma proteína GROp para mobilização de célula tronco. Foi recentemente mostrado, em contexto in vitro, que AMD 3100
bloqueou a quimiotaxia induzida por SDF-1 de células pré-B-ALL nas cama- das de estroma de medula óssea, e realçou os efeitos citotóxicos e antiproli- ferativos de vincristina e dexametasona (Juarez, J., e outros, Leukemia (2003) 17:1294-1300). Permanece uma necessidade contínua de mobilização de célu-
las mais eficiente e segura da medula óssea. Maior eficiência pode eliminar ou significantemente diminuir a necessidade de aferese, um procedimento difícil e caro. Entretanto, mobilização efetiva é também relevante no contexto de quimioterapia direcionada às malignidades com base em hematopoiético. A quimioterapia ou terapia de radiação de leucemia pode ser menos efetiva se as células leucêmicas ou não leucêmicas são retidas em ou atraídas para a medula óssea no lugar de permanecerem disponíveis na circulação onde elas são mais suscetíveis ao tratamento. Dessa forma, os modos para mobi- lizar estas células malignas ou suas precursoras podem aumentar a eficácia de quimioterapias de dose padrão ao mesmo tempo em que simultaneamen- te diminuindo a probabilidade de reincidência. Os métodos fornecidos aqui procuram resolver estes problemas.
Mieloma múltiplo (MM) é uma malignidade da célula B caracteri- zada pelo acúmulo de células de plasma na medula óssea e acompanhando a destruição óssea osteoclástica com dor severa. SDF-1 também esteve en- volvido no recrutamento e ativação de precursores de osteoclasto para sítios na medula óssea em pacientes com MM. As células de plasma de MM são reportadas para produzir níveis significantes de SDF-1 e os pacientes de MM exibem níveis elevados de SDF-1 de plasma comparado com pacientes da mesma idade. O antagonista de CXCR4 T-140 bloqueou a formação de os- teoclasto in vitro e, portanto o rompimento de SDF-1/CXCR4 foi sugerido como um tratamento potencial para osteólise induzida por MM (Zannetti- no, A. C., e outros, CancerRes. (2005) 65:1700-1709).
A citação dos documentos acima não é pretendida como uma admissão que qualquer dos antecedentes é pertinente à técnica anterior. Todas as declarações tanto para a data ou representação quanto para os conteúdos destes documentos são com base na informação disponível pelos requerentes e não constitui qualquer admissão quanto a exatidão das datas ou conteúdos dos documentos. Além disso, todos os documentos referidos por todo este pedido são incorporados em sua totalidade por referência aqui. Descrição da Invenção Fornecidos aqui são métodos de uso de combinações de um i-
nibidor de CXCR4, um agonista de CXCR2, e G-CSF para sinergicamente mobilizar grandes quantidades de célula tronco e/ou progenitora. Desse mo- do, em um aspecto, fornecidos aqui são métodos para tratar pacientes ani- mais, em particular, pacientes veterinários e humanos, para realçar o núme- ro de células progenitoras e/ou células tronco disponíveis para colheita As células progenitoras e/ou tronco podem então ser colhidas e utilizadas em transplante de célula. Os métodos da invenção empregam inibidores do re- ceptor CXCR4 tal como certas poliaminas descritas abaixo em combinação com um ou mais agonistas de CXCR2 e G-CSF. Os métodos são úteis no contexto de transplante de célula tronco, reparo de tecido, e em situações onde estimulação in vivo direta de hematopoiese é desejável. Em um aspecto, portanto, a invenção está direcionada a um mé-
todo para elevar o número de células progenitoras circulantes e/ou células tronco, em um paciente, cujo método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade de pelo menos um composto que inibe o receptor de CXCR4, tal como aquele da fórmula (1) mostrada abaixo, em combinação com pelo menos um agonista de CXCR2, e G-CSF. Em uma modalidade específica, a combinação administrada para mobilizar células progenitoras e/ou tronco é AMD3100, GROp e G-CSF. Surpreendentemente, a combina- ção de um antagonista CXCR4, um agonista CXCR2, e G-CSF, sinergica- mente age para induzir mobilização rápida de células progenitoras e tronco. Isto é particularmente vantajoso no contexto de fornecer células
progenitoras e/ou tronco para colheita para várias aplicações. A combinação da invenção pode ser utilizada para tratar paciente que pode ou não reque- rer transplante, e para aqueles requerendo transplante pode ser utilizada em um transplante alogenéico ou autólogo ou tandem. Em uma modalidade, as células colhidas podem ser utilizadas em transplantes alogenéicos ou autó- logos. As células tronco mobilizadas podem também ser circuladas para te- cidos em necessidade de reparo no paciente ao qual a combinação foi ad- ministrada. Desse modo, o reparo de tecido miocárdico pode ser realçado em um paciente por administração desta combinação. Nesta modalidade, as células progenitoras/tronco são mobilizadas da medula óssea e circuladas in vivo para o reparo miocárdico.
Também fornecidos aqui são métodos para imobilizar células pré-cancerosas ou cancerosas fora da medula óssea e no sistema de san- gue periférico utilizando as combinações fornecidas para potencializar os efeitos de agentes quimioterapêuticos e/ou de radiação padrões. Em um as- pecto, fornecidos aqui são métodos para tratar um paciente que sofre com ou em risco de uma malignidade hematopoiética mobilizando-se as células malignas da medula óssea na circulação utilizando uma combinação de pelo menos um inibidor de CXCR4, pelo menos um agonista de CXCR2, e G- SCF. A combinação pode ser administrada antes, durante, ou subsequente a receber os tratamentos de quimioterapia e/ou radiação. Em uma modalidade específica, a combinação administrada para mobilizar células progenitoras e/ou tronco é AMD3100, GROp e G-CSF.
Em aspectos adicionais, fornecidas aqui são composições far- macêuticas contendo pelo menos um inibidor de CXCR4, tal como um com- posto da fórmula (1), pelo menos um agonista de CXCR2, e G-CSF para uso ao realizar uma elevação de células progenitoras e/ou células tronco na cir- culação de pacientes animais, para uso no realce da sensibilidade a quimio- terapia e/ou terapia de radiação, e para uso no tratamento de cânceres he- matopoiéticos, por exemplo, mieloma múltiplo. Em uma modalidade específi- ca, a combinação administrada para mobilizar células progenitoras e/ou tronco é AMD3100, GROp e G-CSF.
Fornecidos aqui são usos de uma combinação de pelo menos um inibidor de CXCR4, pelo menos um agonista de CXCR2, e G-CSF na fabricação de um medicamento para rapidamente mobilizar células tronco e/ou células progenitoras. Em outro aspecto, fornecidos aqui são usos de uma combinação de pelo menos um inibidor de CXCR4, pelo menos um a- gonista de CXCR2, e G-CSF em uma quantidade efetiva para mobilizar célu- las pré-cancerosas ou cancerosas fora da medula óssea e do sistema de sangue periférico para potencializar os efeitos de agentes quimioterapêuti- cos e/ou de radiação padrões. Modos de Realização da Invenção
Em um aspecto, fornecido aqui é um método para mobilizar cé- lulas progenitoras e/ou tronco na corrente sangüínea de um paciente, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade de tal mobi- lização, uma quantidade eficaz de pelo menos um antagonista de CXCR4, um agonista de CXCR2, e G-CSF. A combinação age suprasinergicamente para realizar esta estimulação mais efetiva do que qualquer componente sozinho ou em combinações previamente descritas. Especificamente, as cé- lulas progenitoras/tronco são mobilizadas mais rapidamente, em números maiores e durante um período mais prolongado do que quando qualquer a- gente único é administrado sozinho ou algumas outras combinações. Em outro aspecto, a mobilização é tão efetiva que o processo de aférese não é requerido para colher um número suficiente de células progenitoras e/ou tronco para uso em um transplante. Por exemplo, as células progenitoras e/ou tronco são pelo menos cerca de 1%, em pelo menos cerca de 2%, em pelo menos cerca de 3%, em pelo menos cerca de 4%, em pelo menos cer- ca de 5% ou mais da CFU-GM da medula total sem aferese. A mobilização de células tronco e/ou células progenitoras é útil em vários contextos, como também descrito abaixo.
A mesma combinação é também utilizada para mobilizar células pré-malignas ou malignas da medula óssea na circulação para expô-las mais efetivamente a quimioterapia ou radioterapia.
Como utilizado aqui, o termo "células progenitoras" refere-se às células que, em resposta a certos estímulos, podem formar células hemato- poiéticas ou mielóide diferenciadas. A presença de células progenitoras po- de ser avaliada pela capacidade das células em uma amostra de formar uni- dades de formação de colônia de vários tipos, incluindo, por exemplo, CFU-GM (unidades de formação de colônia, granulócito-macrófago); CFU-GEMM (unidades de formação de colônia, multipotencial); BFU-E (uni- dades de formação de explosão, eritróide); HPP-CFC (células de formação de colônia potencial proliferativa elevada); ou outros tipos de colônias dife- renciadas que podem ser obtidas em cultura utilizando protocolos conheci- dos.
Como utilizado aqui, células "tronco" são formas menos diferen- ciadas de células progenitoras. Tipicamente, tais células são geralmente po- sitivas para CD34. Algumas células tronco não contêm este marcador, entre- tanto. As células CD34+ podem ser ensaiadas utilizando classificador celular ativado por fluorescência (FACS) e desse modo sua presença pode ser en- saiada em uma amostra utilizando esta técnica. Em geral, as células CD34+ estão presentes somente em níveis baixos no sangue, porém estão presen- tes em números maiores na medula óssea. Ao mesmo tempo em que outros tipos de células tais como células endoteliais e mastócitos também podem exibir este marcador, CD34 é considerada um índice de presença de célula tronco.
Como utilizado aqui, o termo "células pré-malignas" refere-se às
células que podem formar células hematopoiéticas ou mielóide malignas. As células hematopoiéticas ou mielóide malignas são aquelas que caracterizam as condições de mieloma, leucemia, e linfoma. As formas particulares destas doenças incluem leucemia mielítica aguda (AML), leucemia linfática aguda (ALL), mieloma múltiplo (MM), leucemia mielogenosa crônica (CML), leuce- mia de célula pilosa (HCL)1 leucemia promielocítica aguda (APL), e vários linfomas.
Os compostos quimioterapêuticos que podem ser utilizados nos métodos cuja eficácia é realçada pelos métodos da invenção incluem car- mustina, etoposídeo, citarabina, melfalana, ciclofosfamida, bussulfano, tiote- pa, bleomicina, platina (cisplatina), citarabina, ciclofosfamida, buside, citoxa- no, daunorrubicina, doxorrubicina, agente ara-C, ciclosporina; Rituxan®; tali- domida; clofarabina; Velcade®; Antegren®; Ontak®; Revlimid® (análogo de talidomida); Prochymal™; Genasense® (sódio de oblimersen); Gleevec®; Gli- vec® (imatinibe); tamibaroteno; nelarabina; nitrato de gálio; PT-100; Bexxar®; Zevalin®; pixantrona; Onco-TCS; e agentes que são inibidores de topoisome- rase, e muitos outros.
Uma ampla variedade de métodos quimioterapêuticos está dis- ponível na técnica. A invenção aqui emprega aqueles métodos padrões ou variações destes, porém, além disso, fornece administração das combina- ções descritas acima para realçar o efeito de tais métodos. Preferivelmente, as combinações são administradas antes e/ou concomitante submetendo-se o paciente a tais métodos.
A combinação é administrada diretamente a um paciente. Cada dos elementos essenciais da combinação pode ser fornecido como um único membro da classe ou pode ser fornecido como uma mistura ou outra combi- nação dos membros da classe. Cada componente da combinação (na ver- dade, cada membro da sub-combinação representando uma única classe) pode ser administrado independentemente, ao mesmo tempo, pela mesma rotina, ou ao mesmo tempo por rotinas diferentes, ou em tempos diferentes pelas mesmas ou diferentes rotinas como qualquer outro componente na combinação. Desse modo, por exemplo, se dois antagonistas de CXCR4 diferentes são usados, ambos podem ser, porém não necessitam ser, admi- nistrados ao mesmo tempo; ambos podem ser, porém não necessitam ser, administrados intravenosamente. Similarmente, se dois ou mais agonistas de CXCR2 são usados, estes também podem ser submetidos á tipos variá- veis de administração recentemente descritos. O mesmo se aplica à admi- nistração de um membro da classe de antagonista de CXCR4 e um membro da classe de agonista de CXCR2, e G-CSF. A combinação de inibidor de CXCR4(s), agonista de CXCR2(s) e G-CSF pode também ser administrada de acordo com tais protocolos variáveis, independentemente ou na mesma composição. Em uma modalidade, G-CSF é administrado primeiro para do- ses únicas ou múltiplas seguidas por administração de um ou mais inibidores de CXCR4 e agonista de CXCR2.
Compostos Úteis no Método da Invenção, Formulações e Dosagem
Os agonistas de CXCR2 incluem qualquer molécula que ativa o receptor de CXCR2. Tais moléculas incluem quimiocinas, citocinas, anticor- pos agonistas ou fragmentos biologicamente ativos destes, ou moléculas orgânicas pequenas. As quimiocinas que agem através do receptor CXCR2 incluem, porém não estão limitadas a GROp, GROa, GROy, GCP-2 (proteí- na quimio-atraente de granulócito 2), IL-8, NAP-2 (peptídeo de ativação de neutrófilo 2), ENA-78 (proteína de ativação de neutrófilo derivada de célula epitelial 78), e MGSA.
Os agonistas de CXCR2 são representados por GROp e formas modificadas destes. King, A., e outros, Blood (2001) 97:1534-1542 demons- traram que uma forma truncada de 4-aminoácido de terminal de N recombi- nante do GROp de quimiocina humana (também chamado como SB-251353 ou garnocestim) pode mobilizar as células progenitoras após a administra- ção de SB-251353 em combinação com G-CSF onde neutrófilos e plaquetas foram mobilizados durante os estudos. As quimiocinas tais como as SB-251353, GROa, GROp, e GROy são também descritas em WO 94/29341; WO 97/15594; WO 97/15595; WO 99/26645; WO 02/02132; Patente U.S. 6.080.398; Patente U.S. 6.399.053; e Patente U.S. 6.447.766, todas incorporadas aqui por referência.
A classe de "proteína GROp" ou "quimiocina GROp" inclui GROp propriamente dito bem como formas modificadas de GROp. Estas formas modificadas podem ser truncadas, multimerizadas, conter substitui- ções de aminoácido, deleções ou inserções, ou podem compreender combi- nações destes. As "formas modificadas de GROp" incluem formas truncadas destas, tais como aquelas descritas nas Patentes U.S. N0S 6.447.766; 6.399.053; 6.080.398; Publicação PCT 99/26645; Publicação PCT WO 97/15595; Publicação PCT WO 02/02132; Publicação PCT WO 97/15594; e Publicação PCT WO 94/29341. Também incluídas nas "formas modificadas de GROp" estão as formas multiméricas destas. Desse modo as "formas modificadas" incluem aquelas com truncação dentre 2 a cerca de 8 aminoácidos no terminal de amino da proteína madura, truncação dentre cerca de 2 a cerca de 10 aminoácidos no terminal de carbóxi da pro- teína madura, formas multiméricas das proteínas modificadas e/ou trunca- das, por exemplo, dímeros, trímeros, tetrâmeros e outras formas agregadas. As formas truncadas de GROp podem incluir SB-251353 que consiste em aminoácidos 5-73 e formas destes onde aminoácido 69 é desamidada.
Outro agonista de receptor de CXCR2 específico é SB-251353 que é uma proteína de ligação d ehepraina, básica com uma massa molecu- lar de aproximadamente 7500 Da (King, A., e outros, J. Immunol. (2000) 164:3774-3782, Hepburn1T., e outros, Journal of Pharmacology e Experi- mental Therapeutics, (2001) 298:886-893). Os inibidores de CXCR4 incluem AMD3100 e AMD3465. Um grupo de inibidores de CXCR4 é exemplificado por compostos da fórmula:
Z—ligador—Z (1)
em que Z é uma poliamina cíclica opcionalmente substituída contendo 9-32 membros de anel dos quais 2-8 são átomos de nitrogênio, os referidos áto- mos de nitrogênio separados um do outro por pelo menos 2 átomos de car- bono, e em que o referido heterociclo pode opcionalmente conter heteroáto- mos adicionais além de nitrogênio e/ou pode ser fundido a um sistema de anel adicional;
A \
N-
/
ou Z é da fórmula B
em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma porção orgânica de 1-20 átomos;
Z' pode ser incorporado em uma forma como definido por Z aci- ma, ou alternativamente pode ser da fórmula
-N(R)-(CR2)n-X em que cada R é independentemente H ou alquila (1-6C) linear, ramificada ou Cíclica,
η é 1 ou 2, e
X é um anel aromático, incluindo anéis heteroaromáticos, ou é
um mercaptano;
ou em que Z' pode ser um heterociclo contendo nitrogênio, ou pode ser NR2 onde cada R é como definido acima; e
"ligador" representa uma ligação, alquileno (1-6C) ou pode com- preender arila, arila fundida, átomos de oxigênio contidos em uma cadeia de alquileno, ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre.
Como descrito em WO 03/011277, os compostos da fórmula (1) são utilizados para mobilizar e colher células CD34+ através de aférese com e sem combinações com outros fatores mobilizantes. As células colhidas são utilizadas em tratamentos requerendo transplantes de célula tronco.
Em alguns compostos da fórmula (1), Z e Z' são porções de po- Iiamina cíclica tendo de 9-24C que incluem 3-5 átomos de nitrogênio, como descrito em U.S. 5.021.409; 6.001.826 e 5.583.131, incorporados aqui por referência. Particularmente preferidos são 1,5,9,13-tetraazacicloexadecano; 1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano; 1,4,8,11-tetraazacilotetradecano; 1,5, 9-triazaciclododecano; 1,4,7,10-tetraazaciclododecano; e similares, incluindo tais poliaminas cíclicas que são utilizadas para anéis aromáticos ou heteroa- romáticos adicionais e/ou contendo um heteroátomo exceto nitrogênio incor- porado no anel. Estas modalidades em que a poliamina cíclica contém um sistema cíclico adicional utilizado ou um ou mais heteroátomos adicionais são descritas nas Patentes U.S. N0 5.698.546 incorporadas aqui acima por referência. Também preferidos são 3,7,11,17-tetraazabiciclo(13.3.1 )hepta- deca-1 (17),13,15-trieno; 4,7,10,17-tetraazabiciclo(13.3.1 )heptadeca-1 (17), 13,15-trieno; 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1,4,7-triazaciclotetradecano; e 4,7,10-triazabiciclo( 13.3.1 )heptadeca-1 (17), 13,15-trieno.
Quando Z' é diferente de poliamina cíclica como definido em Z, suas modalidades preferidas são mencionadas nas Patentes U.S. N0S 5.817.807, 6.756.391, 6.506.770, e 6.667.320, também incorporadas aqui por referência.
As formas onde
A \
N-
/
Z é da fórmula B
em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma porca orgânica de 1-20 átomos são descritas nas U.S. 6.734.191, 6.750.348, 6.864.265 e 6.835.731, todas das quais estão incorporados aqui por referência.
As formas preferidas da porção de Iigador incluem aquelas em que o Iigador é uma ligação, ou em que o Iigador é um alquileno ou inclui uma porção aromática flanqueada por porções de alquileno, preferivelmente metileno. Os grupos de ligação preferidos incluem as formas entre colchetes de metileno de 1,3-fenileno, 2,6-piridina, 3,5-piridina, 2,5-tiofeno, 4,4'-(2,2'-bi- pirimidina); 2,9-(1,10-fenantrolina) e similares. Um Iigador particularmente preferido é 1,4-fenileno-bis-(metileno). Os compostos adicionais que são antagonistas de CXCR4 são descritos no Pedido de Patente U.S. N0 10/823.494, depositado em 12 de abril de 2004, e Publicação de Patentes dos Estados Unidos n°s U.S-2005- 0059702-A1 e US-2005-0277670-A1, incorporados aqui por referência.
As modalidades do composto da fórmula (1) incluem
2,2'-biciclam; 6,6'-biciclam; as modalidades apresentadas nas Patentes U.S. N°s 5.021.409, e 6.001.826, e em particular 1,1'-[1,4-fenileno-bis(metile- no)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, apresentadas na Patente U.S. N0 5.583.131, e designadas aqui AMD3100. Também preferidas são N'-(1H- benzimidazol-2-il metil)-N'-(5,6,7,8-tetraidroquinolina-8-il)-butano-1,4-diamina como descrito na Publicação de Patente U.S. N0 US-2003-9229341-A1. Uma lista de modalidades específicas da fórmula (1) é apresentada após a seção de Exemplos nesta como Anexo A.
Os métodos para sintetizar os compostos da fórmula (1) úteis no método da invenção são mencionados nos Pedidos e Patente U.S. N0S aci- ma bem como Patente U.S. 6.489.472 e Publicação de Patente U.S. N0 US- 2005-0209277-A1, incorporados aqui por referência. O inibidor adicional de CXCR4s é mencionado no Anexo B.
Outros inibidores de CXCR4 que podem ser utilizados para pra- ticar os métodos da invenção incluem, porém não estão limitados a CTCE- 0214; CTCE-9908; CP-1221 (peptídeos lineares, peptídeos cíclicos, aminoá- cidos naturais, aminoácidos não naturais, e compostos peptidomiméticos); T140 e análogos; 4F-benzoil-TN24003; KRH-1120; KRH-1636; KRH-2731; análogo de polifemusina; ALX40-4C; ou aqueles descritos em WO 01/85196; WO 99/50461; WO 01/94420; WO 03/090512, cada dos quais está incorpo- rado por referência aqui.
Qualquer fonte de G-CSF pode ser empregada. O G-CSF pode ser recombinante ou purificado utilizando técnicas conhecidas e inclui, po- rém não está limitado a, filgrastim Neupogen® (Amgen), Ienograstim Neutro- gin®/Granocyte® (Chugai Pharmaceuticals), e filgrastim pegilado Neulasta® (Amgen). Os fragmentos, variantes, derivados ou proteínas de fusão biologi- camente ativos podem também ser empregados desde que eles mantenham a capacidade de mobilizar as células progenitoras ou tronco.
Os inibidores de CXCR4, os agonistas de CXCR2, e G-CSF da invenção podem ser preparados na forma de pró-fármacos, isto é, formas protegidas que liberam os compostos da invenção após administração ao paciente. Tipicamente, os grupos de proteção são hidrolizados em corpos fuídicos tais como na corrente sangüínea desse modo liberando o composto ativo ou são oxidados ou reduzidos in vivo para liberar o composto ativo. Uma descrição de pró-fármacos é encontrada em Smith e Williams Introduc- tion to the Principies of Drug Design, Smith, H.J.; Wright, 2- ed., Lon- don (1988).
Os compostos úteis na invenção que são aminas, podem ser administrados ou preparados nas formas de seus sais de adição de ácido ou complexos de metais destes. Os sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos que são biocompatíveis, incluindo HCI, HBr1 sulfúrico, fosfórico e similares, bem como ácidos orgânicos tais como acético, propiô- nico, butírico e similares, bem como ácidos contendo mais do que um grupo carboxila, tais como oxálico, glutárico, adípico e similares. Tipicamente, em pH fisiológico, os compostos da invenção estarão na forma de sais de adição de ácido.
Os compostos úteis na invenção que são ácido carboxílico ou
de outro modo ácidos podem ser administrados ou preparados nas formas de sais formados de bases inorgânicas ou orgânicas que são fisiologicamen- te compatíveis. Desse modo, estes compostos podem ser preparados nas formas de seus sais de sódio, potássio, cálcio, ou magnésio como apropria- do ou podem ser sais com bases orgânicas tais como cafeína ou etilamina. Estes compostos também podem estar na forma de complexos de metais.
Quando preparados como formas purificadas, os compostos po- dem também ser cristalizados como os hidratos ou outros solvatos. Estas formas dos compostos utilizados na invenção que contêm centros quirais podem ser opticamente puras ou podem conter uma mistura de estereoisô- meros, incluindo misturas racêmicas ou misturas de pureza óptica variante.
As combinações da invenção podem também incluir ingredien- tes ativos adicionais que são terapeuticamente ou nutricionalmente úteis tais como antibióticos, vitaminas, extratos de ervas, anti-inflamatórios, glicose, antipiréticos, analgésicos, ciclofosfamida, G-CSF recombinante (Neupogen®, Granocyte®/Neutrogin®, e Stemgen®), e conjugado covalente de G-CSF re- combinante (Neulasta®), fator de estimulação de colônia de granulócito- macrófago (GM-CSF) (tal como Leukine®, e Leucomax®), ETRX-101, TLK 199/TILENTRA®, lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-3 (IL-3), lnterleucina-8 (IL-8), PIXY-321 (GM-CSF/Proteína de fusão de IL-3), proteína inflamatória de macrófago, fator de célula tronco, trombopoietina, e similares. As formulações para administração ao paciente animal usam
técnicas de formulação geralmente entendidas bem conhecidas na técnica. As formulações que são adequadas para modos particulares de administra- ção e para compostos do tipo representado por aqueles da fórmula (1) po- dem ser encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, última edi- ção, Mack Publishing Company, Easton, PA; similarmente, métodos para administrar polipeptídeos tais como aqueles representados por antagonistas de VLA-4 destes são encontrados nesta fonte.
Preferivelmente, os compostos são administrados por injeção, tal como por injeção intravenosa, porém também por injeção subcutânea ou intraperitoneal, e similares. As rotinas parenterais adicionais de administra- ção incluem injeção intramuscular e intraarticular. Para administração intra- venosa ou parenteral, os compostos são formulados na forma líquida ade- quada com excipientes quando requerido. As composições podem conter Iipossomas ou outros portadores adequados. Para injeção intravenosamen- te, a solução é feita isotônica utilizando preparações padrões tais como so- lução de Hank.
Além de injeções, outras rotinas de administração podem tam- bém ser usadas. Os compostos podem ser formulados em comprimidos, cápsulas, xaropes, pós, ou outras formas adequadas para administração oralmente. Ao utilizar excipientes adequados, estes compostos podem tam- bém ser administrados através da mucosa utilizando supositórios ou sprays intranasais. A administração transdérmica pode também ser efetuada utili- zando-se penetrantes adequados e controlando-se a taxa de liberação.
A formulação e rotina de administração escolhidos serão adap- tados ao paciente individual, à natureza da condição a ser tratadas no paci- ente, e geralmente, ao julgamento do médico atendente.
As faixas de dosagem para o inibidor de CXCR4, agonista de
CXCR2 e G-CSF podem variar de acordo com o tamanho e peso do pacien- te, condição para qual o paciente está sendo tratado, e outras considera- ções. Em um exemplo, os compostos quando administrados sozinhos são administrados na faixa de cerca de 0,1 pg/kg-5 mg/kg de peso corpóreo; pre- ferivelmente a faixa é cerca de 1 pg/kg-300 pg/kg de peso corpóreo; mais preferivelmente cerca de 10 pg/kg-100 pg/kg de peso corpóreo. Em algumas modalidades, a dose é cerca de 240 pg por 1 kg, especialmente para AMD3100. Para um paciente humano de 70-kg típico, desse modo, a faixa de dosagem é de cerca de 0,7 pg-350 mg. A combinação de pelo menos uma composição de inibidor de CXCR4 e pelo menos uma composição de antagonista de VLA-4 (ou pelo menos um agonista de CXCR2) pode ser administrada junta em uma única formulação, simultaneamente em formula- ções separadas pela mesma rotina ou rotinas diferentes, ou em tempos al- ternados, mais uma vez pela mesma rotina ou rotinas diferentes. A otimiza- ção dos protocolos para administração a um paciente particular inclui-se bem na experiência ordinária. A combinação pode ser administrada como uma dose de bolo única, uma dose prolongada, como em administração i.v. ou transdérmica, ou em dosagens múltiplas. Um protocolo inclui uma vez por dia durante 2 a 4 dias. Em uma modalidade, AMD3100 é administrado em uma dose de cerca de 240 pg por 1 kg durante 2 a 4 dias consecutivos. A dose e os dias podem ser variados para também realizar a mobilização si- nérgica mediada pelas combinações descritas. Por exemplo, a dose de G- CSF pode ser aumentada antes da administração simultânea de um agonis- ta de CXCR2 (por exemplo, GROp) e um inibidor de CXCR4 (por exemplo, AMD3100) para também aumentar a mobilização de célula progenitora e/ou tronco. Em outro exemplo, uma redução no número de dias de administra- ção de G-CSF antes da administração de um agonista de CXCR2 (por e- xemplo, GROp) e de um inibidor de CXCR4 (por exemplo, AMD3100) pode também sinergizar a mobilização das células progenitoras e/ou tronco.
Os pacientes que responderão favoravelmente ao método for- necido aqui incluem pacientes médicos e veterinários geralmente, incluindo pacientes humanos. Entre outros pacientes para os quais os métodos da invenção são úteis estão gatos, cachorros, animais grandes, aves tais como frangos, e similares. Em geral, qualquer paciente o qual se beneficie de uma elevação de células progenitoras e/ou células tronco, ou cujas células pro- genitoras e/ou células tronco são desejáveis para o transplante de célula tronco, são apropriados para o método da invenção. Outros pacientes ade- quados incluem pacientes com mieloma múltiplo ou malignidades hemato- poiéticas.
Aplicações de Tratamento de Combinação
O tratamento de combinação da invenção é útil em vários con- textos. Em uma modalidade, a combinação é capaz de mobilizar células tronco e/ou progenitoras da medula óssea na circulação onde as células mobilizadas podem ou ser colhidas ou podem permanecer no paciente para realizar reparo de tecido, em particular reparo de tecido miocárdico. A admi- nistração da combinação pode também resultar na mobilização leucêmica ou de outros glóbulos brancos na circulação para torná-los mais acessíveis à radiação ou quimioterapia. Os métodos para efetuar esta mobilização e tra- tamento são descritos em detalhes em WO 2007/022523. Os conteúdos des- tes pedidos estão incorporados aqui por referência.
Se as células são colhidas, elas podem ser devolvidas ao paci- ente doador (transplante autólogo) ou podem ser doadas para outro paciente que seja suficientemente compatível para prevenir rejeição (transplante alo- genéico). Uma aplicação comum de transplante autólogo está em combina- ção com radiação ou quimioterapia em pacientes portando tumores uma vez que os métodos radioterapêuticos ou quimioterapéuticos depauperam as células normais escassas. Neste pedido, as células dos pacientes podem ser colhidas antes ou durante os tratamentos terapêuticos, fracionadas se necessário, cultivadas e opcionalmente expandidas, e em seguida retorna- das ao paciente para restaurar o sistema imune danificado depauperado pe- la terapia. Os recipientes alogenéicos podem receber as células pelos mes- mos propósitos, ou podem ter uma condição que pode ser beneficiada real- çando-se seus sistemas hematopoiéticos.
Em um protocolo típico, as células mobilizadas são coletadas do
doador por, por exemplo, aferese e em seguida armazenadas/cultivadas/ expandidas/fracionadas como desejado. Uma vantagem particular dos mé- todos fornecidos aqui é que o tempo requerido para colheita das células pro- genitoras e/ou tronco é de modo demonstrável encurtado quando compara- do com métodos alternativos de mobilização. Em uma modalidade específi- ca, a necessidade de aférese é eliminada.
Em vez de coletar as células do doador, a mobilização realizada por administração da combinação pode ser utilizada internamente para repa- ro de tecido. Desse modo, as células progenitoras circulantes são permitidas se orientar de modo automático para um tecido em necessidade de reparo, tal como um tecido miocárdico para restaurar a função.
Tendo agora geralmente descrito a invenção, o mesmo será mais facilmente entendido através de referência aos seguintes exemplos, os quais são fornecidos por modo de ilustração, e não limitam a invenção. Exemplo 1
Mobilização de Células Progenitoras
Camundongos foram tratados com Fator de Estimulação de Co- lônia de Granulócito humano recombinante (G-CSF) em uma dose de 50 pg/kg subcutânea duas vezes por dia durante 4 dias (dose total de 100 pg/kg/dia/camundongo). Dezesseis horas após a última dose de G-CSF, os camundongos receberam injeções simultâneas de GROp humano recombi- nante em uma dose de 2,5 mg/kg e AMD3100 em uma dose de 5,0 mg/kg. O sangue periférico foi colhido de camundongos 15 minutos após a administra- ção de GROp e AMD3100 para quantificar a mobilização. As injeções foram programadas para que camundongos de controle e mobilizados fossem ava- liados ao mesmo tempo em todo o experimento. Os camundongos foram mortos por asfixia de CO2 e o sangue foi obtido por punção cardíaca utili- zando seringas revestidas com EDTA (ácido acético de etilenodiaminatetra). PBMCs foram obtidos por separação de sangue periférico (0,4 mL) em Lympholyte-M (Cedarlane Labs, Hornby, ON, Canada). As contagens de sangue completas (CBCs) foram realizadas em um Hemavet Mascot (CDC Technologies, Oxford, CT). Os diferenciais manuais foram realizados em manchas de sangue manchadas com Wright-Giemsa (Hema-Tek 1000, Ba- yer, Elkhart, IN) ou preparações de cytospin de célula da medula óssea e baço (Shandon, Pittsburgh, PA). Ensaio de CFU-GM
PBMCs foram ensaiados para CFU-GM em meios McCoy 5A
com 15% de soro bovino fetal inativado por calor (Hyclone Sterile Systems, Logan, UT) e 0,3% de agar (Difco Laboratories, Detroit1 Ml). PBMCs foram cultivados em 2 χ 105/mL. CFU-GM foram estimulados com 10ng/mL de GM-CSF de camundongo recombinante (rmGM-CSF), 10 ng/mL de rmlL-1a, e 50 ng/mL de fator de célula tronco (SCF). As culturas triplicadas de ani- mais individuais foram incubadas a 37°C, 5% de CO2, 5% de O2 em ar du- rante 7 dias. CFU-GM/mL de sangue total foi determinado multiplicando-se as freqüências de CFU por PBMC/ml de sangue corrigido para recuperação de glóbulo branco (WBC) após separação de Linfólito-M. Resultados
Em camundongos, o inibidor de CXCR4 AMD3100 e o agonista de CXCR2 GROp rapidamente mobilizam células tronco e progenitoras he- matopoiéticas de repopulação a longo ou curto prazo (HSPC). A sinergia na mobilização é observada utilizando GROp mais G-CSF ou AMD mais G- CSF1 e estudos recentes mostram sinergia em mobilização rápida utilizando AMD mais GROp. Em geral, uma característica comum de mobilização é que somente uma porcentagem relativamente pequena de HSPC retorna da medula. Este estudo avaliou se o benefício adicional em mobilização de HSPC pode ser obtido utilizando-se todos os três mobilizadores em combi- nação. Embora isto altere o paradigma de mobilização rápida, ele trata defi- ciências de falta de resposta de mobilização, requerimentos para múltiplas aféreses e a necessidade de números maiores de HSPC em aplicações de transplante e terapia de gene. Os camundongos BALB/c foram mobilizados com AMD (5 mg/kg SC, 60 min), GROp (2,5 mg/kg SC, 15 min), G-CSF (100 ug/kg/dia, duas vezes por dia, SC χ 4 dias) ou o regime de G-CSF seguido por GROp, AMD ou GRO+AMD administrado no dia 5 e colhido de sangue periférico 15 (GROp; GROp+AMD) ou 60 (AMD) minutos depois. CFU- GM/mL de sangue significante foram mobilizados por G-CSF (4362+996), GROp (2562±396) e AMD3100 (991 ±121) utilizados sozinhos quando expe- rimentados. A administração única de GROp ou AMD a camundongos mobi- lizados por G-CSF e colhidos de sangue 15 (GRO) e 60 (AMD) minutos de- pois, resultou em mobilização sinérgica de (12.246±2751) e (12.379+953) CFU-GM, respectivamente. A mobilização rápida por injeção simultânea de GROp+AMD foi similar em magnitude (10.709±1041) em 15 minutos pós- administração para mobilização por GROp ou AMD em combinação com um regime de G-CSF de multidias. A administração da combinação de GROp+AMD ao camundongo mobilizado por G-CSF resultou em mobiliza- ção suprasinérgica de 32.510±3569 CFU-GM/mL após 15 min, representan- do ~5% de CFU-GM da medula total, com nenhum efeito adverso. Os paci- entes de anemia Fanconi mobilizam fracamente por G-CSF. Os camundon- gos FancC -/- mice apresentam um fenótipo similar aos pacientes de FancC e mobilizam fracamente por G-CSF, que pode ser melhorado pela adição de AMD. A mobilização por GROp, AMD e G-CSF sozinhos e em combinação foi avaliada em camundongos +/+ C57BI e FancC -I- utilizando os regimes descritos acima. A mobilização por G-CSF foi 45% menor em camundongos FancC -/- (858±21) comparado aos controles +/+ (1451 ±80) e CFU-GM si- nergicamente mobilizado por AMD+G-CSF mais efetivamente em camun- dongos FancC -/- (5078±597) do que os controles 2981 ±267. Similarmente, a mobilização de CFU-GM por GRp foi menor em camundongos FancC -/- e CFU-GM sinergicamente mobilizado por GROp+G-CSF mais efetivamente em camundongos FancC -/-. A combinação de CFU-GM mobilizado por GROp+AMD em 15 minutos que foi similar em magnitude a mobilização por AMD+G-CSF no tipo silvestre (2077±541 vs 2511 ±176) bem como camun- dongos FancC -/- (4924±577 vs 5078±1597). A mobilização por adição da combinação de atuação rápida de GROp+AMD aos camundongos mobiliza- dos por G-CSF foi suprassinérgica alcançando 44.669+2974 e 41.068±5630 CFU-GM/mL de sangue em camundongo tipo silvestre e -/-, respectivamen- te. Em estudos preliminares, a transdução de células sangüíneas mobiliza- das com FancC e transplante em camundongos FancC -/- demonstraram enxerto durável. Estes estudos identificam regimes de mobilização de GRO+AMD altamente efetivos, rápidos para aplicação única em doadores normais e regimes de combinação para aplicação potencial em pacientes que respondem mal a G-CSF ou quando grandes quantidades de HSPC são requeridas, por exemplo, em aplicações de terapia de gene. Apêndice A
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
2-(amino-metil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- A/-metil-2-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 4-(amino-metil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
3-(amino-metil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
(2-amino-metil-5-metil)pirazina; e
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-(amino-etil)piridina; descrito em U.S. 6,667,320 referido acima.
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-aminometil)piridina;
7,7'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo-[13.3.1 ] heptadeca-1(17),13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3. 1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno; 1,1'-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetrade
cano;
1,1 '-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetrade cano;
cano;
cano;
1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade 1,1'-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade
11,11 '-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; N-[4-(1,4,7-triazaciclotetra-decano)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno)-1, 4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trie no)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trie no]-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; 3,3'-(bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano);
3,3'-(bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano), metileno (ou po- limetileno) di-1 -N-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;
3,3'-bis-1,5,9,13,-tetraazacicloexadecano; 3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano; 5,5'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
2,5'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-etanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1,2-butanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
11,11'-(1,2-pentanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-hexanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 3,3'-bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano; 3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano; 5,5'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
2,5'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 10
cano;
cano;
decano;
decano;
no;
20
cano;
ano;
ano;
11,11 '-(1,2-etanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1,2-butanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1,2-pentanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1,2-hexanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1,1'-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetrade
1,1 '-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetrade
I,1 '-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetra
II,11 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,11-tetraazaciclotetra 1,11'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradeca 1,1'-[2,6-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade 1,1-[3,5-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradec 1,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradec
1,1 ,-[4,4'-(2,2'-bipiridina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazacicl otetradecano;
1,1 '-[2,9-(1,10-fenantrolina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazac iclotetradecano;
1,1 '-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade
cano;
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetrade
cano;
1,1 '-[5-nitro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclote
tradecano;
1,1 '-[2,4,5,6-tetracloro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano;
l.r-^.S.S.e-tetrafluoro-l^-fenilenobisímetileno^bis-I^.S.H- tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[1,4-naftileno-bis-(metileno)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade
cano;
1,1 '-[1,3-fenilenobis-(metileno)]bis-1,5,9-triazaciclododecano;
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-1,5,9-triazaciclododecano;
1,1 '-[2,5-dimetil-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazac iclotetradecano;
1,1 '-[2,5-dicloro-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazac
iclotetradecano;
1,1'-[2-bromo-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazacicl otetradecano;
1,1'-[6-fenil-2,4-piridinabis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclot
etradecano;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3. 1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-cloro-3,7,11,17- tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno];
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-metoxi-3,7,11,17-
tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trieno];
7,7'-[ 1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3. 1 ]-heptadeca-13,16-trieno-15-ona;
7,7'-[1.4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.
1 ]-heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
8,8'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,8,12,19-tetraazabiciclo[15.3. 1 ]nonadeca-1 (19),15,17-trieno;
6,6'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno;
6,6'-[1,3-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1
]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno;
17,17'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,14,17,23,24-hexaaza- triciclo[17.3.1.18,12]tetracosa-1 (23),8,10,12(24), 19,21 -hexaeno;
N-[1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-(amino-metil)tiofeno;
N-[1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-l ,4-fenilenobis(metileno)]- 2-(amino-etil)mercaptano;
N-[1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-amino-benzilamina;
N-[1,4,8,11 -Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 4-amino-benzilamina;
N-[1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
4-(amino-etil)imidazol;
N-[1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
benzilamina;
N-[1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
purina;
N-[1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 4-fenilpiperazina;
N-[4-(1,4,7-Triazaciclotetra-decanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-Tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-tri
enil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil]-1
,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[1-(1,4,7-Triazaciclotetra-decanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10,17-Tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-tri enil]-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[3-(3,6,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1
,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[3-(3,6,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,3-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[6-(3,6,9-Triazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trienil)-
1.3-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,10,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-
1.4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(1,7-Diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-
(aminometil)piridina;
N-[7-(4,10-Diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-Fluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(meti leno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11,11-difluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis (metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-( 1,4,7-triazaciclotetradecan-2- ona)-il))-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[12-(5-oxa-1,9-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno
)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-oxa-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno )]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11 -tia-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno)] -2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-sulfoxo-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metil eno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-sulfono-1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metil eno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-3-ona)-il))-1,4-fenilenobis(meti-
leno)]-2-(aminometil)piridina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-cicloepta[ò]piridin-9-il) -1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-( 1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N,-(1-metil-1,
2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N,-(1- metil-1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenod imetanamina;
N^-piridinilmetilJ-N^^-KIH-imidazol^-ilmetiOaminoletiU-NXI^, 3,4-tetraidro-1 -naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenil-5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4- benzenodimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N,-(2-fenil-5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-5-quinolinil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro- 5-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[(2-amino-3-fenil)propil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-
8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-quinolinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-(2-naftoil)aminoetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N,-(5,6,7, 8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N,-(5,6,7, 8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-((2-naftalenilmetil)amino)propil]-N'-(5,6, 7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(S)-pirolidinilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-
quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(R)-pirolidinilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-pirazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-pirrolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-Nl-[2-tiofenoilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino-
linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-furanilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinol inil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-aminoetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-3-pirrolidinil-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli- nil)-1,4-benzenodimetanamina N-(2-piridinilmetil)-N'-4-piperidinil-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli-
nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenil)amino]etil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metoxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-( 1 -metil-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2^iridinilmetil)-N'-(7-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1-(aminome- til)-4-benzamida;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1 -(aminome-
til)-4-benzamida;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(7-metoxi-1,2,3,4- tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N41 W-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4- tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-iimetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-
tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-7-quinolinil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro- 7-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-naftaleniimetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(isobutilamino)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-
tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8- te- traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-guanidinoetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[bis-[(2-metoxi)fenilmetil]amino]etil]-N,- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(1/-/-imidazol-4-ilmetil)amino]etil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(1/-/-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(fenilureido)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-
quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[[N"-(n-butil)carboxamido]metil]-N'-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(carboxamidometil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[(N"-fenil)carboxamidometil]-N'-(5,6,7,8- te- traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(carboximatil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- linil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(fenilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)
-1,4-benzenodimetanamina;
N^-piridinilmetiO-N-ÍIH-benzimidazol^-ilmetiO-NHõ.ej.S- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1/-/-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (sal de hidrobrome- to);
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[(1H)-5-azabenzimidazol-2-ilmetil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-benzoxazolil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(íraA7s-2-aminocicloexil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro
-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-feniletil)-N'-(5,6)7,8-tetraidro-8-quinolinil) -1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(3-fenilpropil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- Iinii)-"! ,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridiniimetil)-N'-(íA'ans-2-aminociclopentil)-N,-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinoiinil)-glicinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metii]-N-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinolinil)-(L)-aianinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-(L)-aspartamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metii]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinii)-pirazinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-(L)-prolinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinoiinii)-(L)-lisinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinoiinii)-benzamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-picolinamida;
N,-Benzil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-uréia;
N'-fenil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinii)-uréia; N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[òacíer/'apiridin-9-il)-4- [[(2-piridinilmetil)amino]metil]benzamida;
N-(5,6J,8-tetraidro-8-quinolinil)-4-[[(2^iridinilmetil)amino]metil]
benzamida;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N'-(5,6>7,8-tetraidro-8-quinolinil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[fc»acíe- n'apiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[ibacte/'/api- ridin-7-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-[(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)metil]- 1,4-benzenodimetanamina; N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N'[(6,7-diidro-5H-ciclopenta[òacfer/'api-
ridin-7-il)metii]-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(2-metoxietil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1,4-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)benze- nodimetanamina;
N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidi-
nil]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossulfonilfenilalanil)-4- piperidinil]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4- oil]-4-piperidinil]-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5 H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-fenoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-carboxamido)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[(4-benziloxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(tiofeno-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzeno-
dimetanamina;
N-[[1-metil-3-(pirazol-3-il)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-(fenil)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetana-
mina;
N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-benzil-3-carboximatil-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-
tetraidro-8-quinoiinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[[1-metil-2-(2-tolil)carboxamido]etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[(1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-il)metil]-N'-(2-piridinilme- til)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(4-propoxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5 H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-fenil-3,5-dimetilpirazolin-4-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6, 7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1 H-imidazol-4-ilmetil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzeno-
dimetanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)met!l]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (6 J,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-
8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-difluorometoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-difluorometoxifenilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra· idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra
idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidi- nil]-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossulfonilfenilalanil)-4- piperidinil]-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(3-piridinacarboxamido)-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-piridinilme- til)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1-(ciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-piridinilme- til)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(1-fenilciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piri- dinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamido]-4-piperidi- nil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(2-tiometilpiridina-3-carboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2- piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,4-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1 -metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-
quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[2-(N"-morfolinometil)-1-ciclopentil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-3-piperidinil)propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-ben- zenodimetanamina;
N-íl-metilbenzimidazol^-ilmetilJ-N^-piridinilmetilJ-N-íõ.ej.S-
tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-[[(1-fenil-3-(N"-morfolino)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(iso-propil)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-ben- zenodimetanamina; N-[1-(etoxicarbonil)-4-piperidinil]-N'-(2-piriclinilmetil)-N-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-3-pirazolil)propil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metil-2-(N",N"-dietilcarboxamido)etil]-N,N,-bis(2-piridinilme-
til)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-fenilsulfonil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metil-2-[N"-(4-clorofenil)carboxamido]etil]-N'-(2-piridinilmetil) -N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-acetoxiindol-3-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(3-benziloxi-4-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,
9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(8-hidroxi)-2-quinolilmetil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-quinolilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1 H-imidazol-2-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzeno-
dimetanamina;
N-(3-quinolilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-tiazolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(5-benziloxi)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilpirazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra i- dro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-metil)-1H-imidazol-5-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-[[(4-dimetilamino)-1-naftalenil]metil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-ilmetil]-N,N,-bis(2-piridinil- metil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[(1-acetil-2-(R)-prolinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1 -[2-acetamidobenzoil- 4-piperidinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-ciano-2-fenil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(N"-acetiltriptofanil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina; N-[(N"-benzoilvalinil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piri-
dinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilbenzimadazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-butil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[1-benzoil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-
1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1.3-benzenodimetanamina; N-[(1-metil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piri-
dinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazol-4-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-
1.4-benzenodimetanamina; N-[1-metilbenzimidazol-2-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridi-
nilmetil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(2-fenil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piri-
dinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpindin-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-metil-1H-pirazol-5-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,3-benzenodimetanamina; N-(benziloxietil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino-
linil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxi-1-naftalenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]guanidina; N-(2-piridinilmetil)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 1,4-benzenodimetanamina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; 1-[[3-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina;
trans e eis-1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,5- piperidinadiamina; N,N'-[1,4-Fenilenobis(metileno)]bis-4-(2-pirimidil)piperazina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-1-(2^iridin
mina;
2-(2-piridinil)-5-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]-1,2,3,4-tetraidroiso-
quinolina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]m
dina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,4-diacetilamin
pirrolidina;
8-[[4-[[(2^iridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8-triaza-3-oxa-
biciclo[4.3.0]nonano; e
8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenit]metil]-2,5,8-triazabiciclo [4.3.0]nonano. Apêndice B
Antagonistas exemplares de CXCR4 incluem compostos de
fórmula (1A):
V-CR2-Ar1-CR2NR-(CR2)x-Ar2 (1A)
em que V é um grupo heterociclo substituído de 9-24 membros contendo 2-4 átomos de nitrogênio de amina opcionalmente substituídos espaçados um do outro por 2 ou mais átomos de carbono opcionalmente substituídos, e que heterociclo pode opcionalmente compreender um anel heteroaromático ou aromático fundido, e onde
(a) referido heterociclo contém pelo menos um O ou S, referido O ou S espaçado de qualquer heteroátomo adjacente por pelo menos
2 átomos de carbono, e em que referido S é opcionalmente oxidado ou
(b) pelo menos um átomo de carbono no referido Anel é substi- tuído por um substituinte de remoção de elétron, ou
(c) ambos (a) e (b);
e em que cada R é independentemente H ou uma alquila de ca- deia linear, ramificada ou cíclica contendo 1-6C; χ é 0-4;
Ar1 é uma porção heteroaromática ou aromática substituída ou não substituída; e
Ar2 é um grupo heterocíclico ou aromático substituído ou não
substituído.
Na fórmula acima (1 A), V pode conter 2-4 N, preferivelmente 3-4 N se não existir nenhum heteroátomo adicional. Os tamanhos de anéis pre- feríveis para V são 9-18 membros, mais preferivelmente 12-16 membros. V pode também incluir um anel heteroaromático ou aromático fundido, preferi- velmente 1,2 ou 1,3 ou 1,4 fenileno ou 2,6 ou 2,5 ou 2,4 ou 2,3 piridinileno. O anel fundido pode também ser, por exemplo, 2,5 ou 2,6 pirimidinileno ou 2,4 ou 2,3 pirrolileno.
Na fórmula acima 1A, os substituintes de remoção de elétron que apresentam pelo menos um C no Anel V podem ser halogênio, nitro, ciano, ácido carboxílico, um éster carboxílico formado de um álcool de 1-6C, uma amida formada de uma amina de 0-12C, um ácido sulfônico ou sulfíni- co, éster ou amida, CF3, e similares. Um substituinte de remoção de elétron preferido é =0, bem como halo. Exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo, com flúor e cloro preferidos.
Na fórmula acima (1A), Ar2 pode ser um referido grupo heterocí- clico opcionalmente substituído ou grupo aromático. Exemplos de grupo a- romáticos incluem porém não são limitados a benzeno, naftaleno, diidronaf- taleno e tetraidronaftaleno. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros, saturados, parcialmente saturados, ou a- romáticos contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os heterociclos podem ser piridina, quinolina, isoquinolina, imida- zol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tia- zol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidi- na, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetraidroquinolina, tetraidroi- soquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, te- traidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, diidrotiofeno, e similares. Óxidos do nitrogênio e enxofre contendo heterociclos são também inclusos. Os substituintes opcionais em Ar2 incluem alquila (1-6C), alque- nila (1-6C), alquinila (1-6C), halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, éster carbo- xílico formado de um álcool com 1-6C, uma amida formada de uma amina de 0-12C, uma ácido sulfônico ou sulfínico, éster ou amida, OR1 SR, NR2, OCR, OOCR, NRCOR, todos em que R é hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada (1-6C), um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente subs- tituído, CF3, e similares. Substituintes preferidos incluem alquila, OR, NR2, e halo. Modalidades preferidas de Ar2 incluem fenila, piridinila, pirimidinila e imidazolila.
Na fórmula acima (1A), Ar1 pode ser um sistema aromático de 5-
6 membros que é benzeno bivalente, piridina, tiofeno, pirimidina, e similares. Ar1 pode opcionalmente ser substituído por alquila, alquenila, halo, nitro, cia- no, CF3, COOR, CONR2, OCR, OOCR, NRCOR, OR, NR2, SR (onde R é H ou alquila 1-6C), ácido sulfônico ou sulfínico, ésteres ou amidas e similares. Modalidades preferidas de Ar1 são fenileno, especialmente 1,3 e 1,4 fenileno e piridinileno, preferivelmente 2,6 piridinileno, e 3,5 piridinileno.
Além disso, nos compostos de fórmula (1A), cada grupo R pode ser hidrogênio ou alquila de 1-2C, preferivelmente hidrogênio. O grupo R que pode ser acoplado a nitrogênio é hidrogênio ou alquila 1-6C, preferivelmente alquila de cadeia linear 1-3C, mais preferivelmente H ou metila. Em um exemplo, 1,2,3, 4, ou 5 dos grupos Rs são metila ou etila e os grupos R restantes são hidrogênio.
Em uma modalidade, o antagonista de CXCR4 tem fórmula V-CH2-Ar1-CH2NR-CH2-Ar2 em que V é um grupo heterociclo como definido na fórmula (1A), e onde:
(a) referido heterociclo é substituído com halo ou =O; ou
(b) referido heterociclo contém O ou S; ou
(c) ambos (a) e (b),
e em que Ar1 é 1,3 ou 1,4-fenileno não substituído, R é H, metila ou etila e Ar2 é piridinila ou fenila não substituída. Modalidades preferidas de χ são 0-2 e 1-2.
O heterociclo V pode conter 3 N e pelo menos um átomo de carbono no heterociclo que é substituído por pelo menos um substituinte de flúor. A porção R pode independentemente ser hidrogênio ou metila. O nú- mero de grupos (CR2)x pode ser 0-4, 0-2, ou 1-2. A porção Ar1 pode ser 1, 3 ou 1,4 -fenileno. A porção Ar2 pode ser fenila ou piridila. O heterociclo V po- de ser um heterociclo de 12-16 membros, ou pode conter O ou S como um membro de anel. O heterociclo V pode também conter um enxofre oxidado como um membro de anel. Em um exemplo, pelo menos um carbono no he- terociclo V é substituído por =0.
Compostos de fórmula (1A), e métodos de sintetizar tais com- postos são descritos em WO 01/44229, incorporados aqui por referência. Exemplos de compostos de fórmula (1A), seus sais farmaceuticamente acei- táveis ou complexos de metais destes, incluem porém não são limitados a:
N-[4-(11-fluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(meti- leno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11,11-difluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis
(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-2-onil)-1,4-fenilenobis(metile- no)]-2-(aminometil)piridina;
N-[12-(5-oxa-1,9-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metile- no)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-oxa-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metile- no)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11 -tia-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metile- no)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11-sulfoxo-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis
(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-(11-sulfono-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis (metileno)]-2-(aminometil)piridina; ou
N-[4-(3-carboxo-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis (metileno)]-2-(aminometil)piridina.
Em outro aspecto, o composto de CXCR4 para uso nos méto- dos da presente invenção é exemplificado por compostos tendo a fórmula (1Β):
V-CR1R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)x-R8 (1Β)
em que V é um sistema de 1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanila, 4,7,10,17-te- traazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila, 1,4,7-triazaciclotetra-de- canila, 4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienila, 1,7-diazaci- clotetradecanila, ou 4,10-diazabiciclo[13.31.1 Jheptadeca-1 (17), 13,15-trienila opcionalmente substituído;
R1 a R7 podem ser iguais ou diferentes e são independentemen- te selecionados de hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica; R8 é piridila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, tiofeno-ila, tiofeni-
la, aminobenzila, piperidinila, purina, piperazinila, fenilpiperazinila, ou mer- captano;
Ar é um anel fenileno opcionalmente substituído em posições simples ou múltiplas com alquila, arila, amino, alcóxi, hidróxi, halogênio, car- boxila e/ou carboxamido; e
χ é 1 ou 2.
Na fórmula acima (1B), a porção V pode ser opcionalmente substituída por hidroxila, alcóxi, tiol, tioalquila, halogênio, nitro, carbóxi, ami- do, ácido sulfônico, e/ou fosfato. Compostos de fórmula (1B), seus sais farmaceuticamente acei-
táveis ou complexos de metais destes, e métodos de sintetizar tais compos- tos são descritos em WO 00/02870, que é incorporado aqui por referência. Exemplos de Compostos tendo a fórmula (1B) incluem porém não são limi- tados a:
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis-(metileno)]-
2-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- N-metil-2-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 4-(aminometil)piridina;
N-] 1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
3-(aminometil)piridina; Ν-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- (2-aminometil-5-metil)pirazina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-(aminoetil) piridina;
N-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
2-(aminometil)tiofeno;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-(aminometil)mercaptano;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-amino benzilamina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 4-amino benzilamina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]- 4-(aminoetil)imidazol; N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
benzilamina;
N-[4-(1,4,7-triazaciclotetra-decanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15- trienil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[1 -(1,4,7-triazaciclotetra-decanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina; N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17), 13,15-
trienil]-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[4-[4,7,10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil]- 1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina;
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobis(metileno)]-
purina;
1-[1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenobix(metileno)]-4- fenilpiperazina; N-[4-(1,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)piridina; e
N-[7-(4,10-diazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina.
Outro inibidor de CXCR4s são de fórmula (1C):
V2-CR9R10-Ar2 (1C)
em que V2 é um sistema de 1,4,8,11-tetraazaciclotetra-decanila ou 4,7,10, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieniia opcionalmente subs- tituído;
R9 e Rio podem ser iguais ou diferentes e são independente-
mente selecionados de hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cícli- ca;
Ar2 é um anel heterocíclico ou aromático cada opcionalmente substituído em posições simples ou múltiplas com grupos de doação ou reti-
rada de elétron e/ou aromáticos e grupos heterocíclicos e seus derivados de alquila destes, e os sais de adição de ácido e complexos de metais.
Na fórmula acima (1C), Ar2 pode ser opcionalmente substituído com alquila, arila, amino, alcóxi, hidróxi, halogênio, carboxila e/ou carboxa- mido. Em exemplos particulares, Ar2 é opcionalmente substituído com alcóxi,
alquila, ou halogênio.
Compostos tendo a fórmula (1C), e métodos de sintetizar os mesmos, são descritos em WO 00/02870, incorporados aqui por referência. Exemplos de Compostos tendo a fórmula (1C) incluem porém não são limi- tados a:
1 -[2,6-dimetoxipirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11 -tetraazaciclotetrade-
cano;
1-[2-cloropirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradeca no;
1-[2,6-dimetilpirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade-
cano;
1-[2-metilpirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
1 -[2,6-dicloropirid-4-il(metileno)]-1,4,8,11 -tetraazaciclotetrade-
cano; 1-[2-cloropirid-5-il(metileno)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
e
7-[4-metilfenila (metileno)]-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1] hep- tadeca-1(17),13,15-trieno.
Outros antagonistas de CXCR4 são de fórmula (1 D):
V-R--A--R--W (1 D)
em que VeW são independentemente porções de poliamina cíclica tendo de 9 a 32 membros de anel e de 3 a 8 nitrogênios de amina no anel espaça- do por 2 ou mais átomos de carbono um do outro, e tendo um ou mais anéis aromáticos ou heteroaromáticos utilizados destes.
A é uma porção aromática ou heteroaromática quando VeW têm uma ou mais porções aromáticas ou heteroaromáticas utilizadas deste, com ou sem um heteroátomo adicional exceto nitrogênio incorporado no a- nel, ou A é uma porção aromática ou heteroaromática quando VeW contêm um heteroátomo exceto nitrogênio incorporado no anel não tendo uma ou mais porções aromáticas ou heteroaromáticas utilizadas deste.
e R e R' são cada a cadeia de alquileno substituída ou não substituída ou cadeia contendo heteroátomo que espaça as poliaminas cícli- cas e a porção A.
Na fórmula acima (1D), ReR' podem cada ser metileno. Em um
exemplo, A é 1,3- ou 1,4-fenileno. Em outro exemplo, cada V e W é um sis- tema de anel bicíclico ou tricíclico substituído ou não substituído contendo somente átomos de carbono e nitrogênio nos anéis. Um dos sistemas de anel cíclicos pode ser um sistema de anel de poliamina de 10 a 20 membros tendo de 3 a 6 átomos de nitrogênio de amina, e o sistema de anel ou siste- mas é um sistema de anel de piridinila ou benzila fundido.
Compostos tendo a fórmula (1D), e métodos de sintetizar tais como compostos, são descritos em U.S. patente 5,698,546, incorporados aqui por referência. Estes compostos incluem porém não são limitados a: 7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo
[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-cloro-3,7,11,17-tetraaza- biciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno];
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-metoxi-3,7,11,17-tetraaza- biciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno];
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1 ]-heptadeca-13,16-trieno-15-ona;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1 ]-heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
8,8'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,8,12,19-tetraazabiciclo [15.3.1]nonadeca-1 (19),15,17-trieno; 6,6'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo
[11.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno;
6,6'-[1,3-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo [11.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno; e
17,17'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,14,17,23,24- hexaazatriciclo[17.3.1.1812]tetracosa-1(23),8,10,12(24), 19,21-hexaeno.
Outros antagonistas de CXCR4 são de fórmula (1E): Z—R—A-R1-Y (1E)
onde ZeY são porções de poliamina cíclicas idênticas tendo de 10 a 15 membros de anel e de 3 a 6 nitrogênios de amina no anel espaçados por 2 ou mais átomos de carbono um do outro, referidos nitrogênios de amina sendo o único anel heteroátomo.
A é uma porção aromática ou heteroaromática exceto quinolina,
ReR' são cada metileno ligado a átomos de nitrogênio em Z e Y1 os átomos de nitrogênio de amina sendo de outro modo não substituído. Na fórmula acima (1E), cada porção ZeY pode ter 14 membros
de anel e 4 nitrogênios de amina no anel. Compostos tendo a fórmula (1E), e métodos de sintetizar tais como compostos, são descritos em U.S. patente 5,583,131, incorporados aqui por referência. Estes compostos incluem po- rém não são limitados a: 1,1 '-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetra-
decano;
1,1 '-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetrade- cano (AMD 3100);
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetra-
decano;
complexo de bis-zinco ou bis-cobre de 1,1'-[1,4-fenileno-bis- (metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
I,1'-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclote- tradecano;
II,11 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,11-tetraazaciclote- tradecano;
1,11 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade-
cano-1, 4,7,11-tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[2,6-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetra- decano;
1,1-[3,5-piridina-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade-
cano;
1,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade- cano;
1,1'-[4,4'-(2,2'-bipiridina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaci- clotetradecano;
1,1'-[2,9-(1,10-fenantrolina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraaza-
ciclotetradecano;
1,1 '-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetra-
decano;
1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetra-
decano;
1'-[5-nitro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclote- tradecano;
1Ί '-[2,4,5,6-tetracloro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11- tetraazaciclotetradecano; 1,1 '-[2,3,5,6-tetra-fluoro-1,4-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 -
tetraazaciclotetradecano;
1,1 '-[1,4-naftileno-bis-(metileno)]bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetra- decano;
1,1 '-[1,3-fenilenobis-(metileno)]bis-1,5,9-triazaciclododecano;
1,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-1,5,9-triazaciclododecano;
1,1'-[2,5-dimetil-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraaza- ciclotetradecano;
1,1 '-[2,5-dicloro-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetraaza- ciclotetradecano;
1,1'-[2-bromo-1,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraaza- ciclotetradecano; e
1,1'-[6-fenil-2,4-piridinabis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclo-
tetradecano.
A antagonista de CXCR4 pode ser de fórmula (1F): Z-(A)n-Y (1F)
onde ZeY são independentemente porções de poliamina cíclica tendo de 9 a 32 membros de anel e de 3 a 8 átomos de nitrogênio de amina no anel.
A é um átomo ou grupo de ligação, e η é O ou um número intei- ro de 1 a 6.
Na fórmula acima (1F) cada porção ZeY pode ter 10 a 24 membros de anel, ou 12 a 18 membros de anel. Cada porção ZeY pode também possuir 4 a 6 átomos de nitrogênio de amina no anel. Em um exem- plo, η é 0. Em outro exemplo, A é metileno.
Compostos tendo a fórmula (1F), e métodos de sintetizar tais como compostos, são descritos em U.S. patente 5,021,409, incorporados aqui por referência. Estes compostos incluem porém não são limitados a: 2,2'-biciclam, 6,6'-biciclam;
3,3'-(bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano);
3,3'-(bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano);
metileno (ou polimetileno) di-1-N-1,4,8,11-tetraazaciclotetrade-
cano;
3,3'-bis-1,5,9,13-tetraazacicloexadecano;
3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazacicloexadecano;
5,5'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2,5'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
2,6'-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-etanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-propanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-butanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
11,11'-(1,2-pentanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; e
11,11'-(1,2-hexanodiil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.
Outros antagonistas de CXCR4 são de fórmula (2A): χ
Y-W (CR1R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)nK8
(2A)
W é um átomo de nitrogênio e Y é vazio, ou W é um átomo de carbonoeY=H;
R1 a R7 podem ser iguais ou diferentes e são independentemen- te hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica;
R8 é um referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo aromático opcionalmente substituído Ar é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente subs-
tituído em uma única ou múltiplas posições de não ligação com grupos de doação ou retirada de elétron;
nen' são independentemente, 0-2;
X é um grupo da fórmula:
ÇQ
V
em que, Anel A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos, saturado ou insaturado, e P é um átomo de nitrogênio opcionalmente substi- tuído e em que qualquer heteroátomo em adição ao P no Anel A é N;
em que Anel B é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente
substituídos;
em que Anel A ou Anel B é ligado ao grupo W a partir de qual- quer posição por meio do grupo V;
em que V é uma ligação química ou V é um grupo (CH2)n- grupo (onde n"= 1-2), ou V é um grupo C=O; e
em que Z é selecionado do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio; um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído; um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído; um grupo amino op- cionalmente substituído; um C1-6 alquilamino opcionalmente substituído ou grupo C3-7 cicloalquilamino; e um grupo carbonila substituído; ou
os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis des-
tes;
em que o referido composto pode estar em qualquer forma éste- reoisomérica ou presente como uma mistura de formas éstereoisoméricas destes;
em que Anel B é selecionado do grupo que consiste em: benze- no e um anel cicloalquila de 5 a 7 membros; e as formas opcionalmente substituídas destes.
Na fórmula acima (2A), o Anel A pode ser piridina; pirimidina; pi- razina; piridazina; triazina; piperidina; piperazina; imidazol; pirazol; ou triazol. E as formas opcionalmente substituídas destes. Anel B pode ser ciclopentila; cicloexila; cicloeptila; ciclopentenila; cicloexenila; ou cicloeptenila, e as for- mas opcionalmente substituídas destes. Em uma modalidade, Anel A e Anel B juntos são diidroquinolina ou tetraidroquinolina opcionalmente substituídas.
Na fórmula acima (2A), Anel A e Anel B são independentemente opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em: halogênio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, al- quenila ou cicloalquila opcionalmente substituído; um grupo hidroxila opcio- nalmente substituído; um grupo tiol opcionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmente substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonamida; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o substituinte opcional no Anel A ou Anel B é independentemente uma aralquila ou hetero- cicloalquila opcionalmente substituída, em que a referida heterocicloalquila é um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos. Por exemplo, a aralquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída pode ser fenilC-M alquila; fenilmetila (benzila); fenetila; piridinilmetila; ou piridiniletila.
Na fórmula acima (2A), Z pode ser um grupo C1-6 alquila opcio- nalmente substituído, em que o referido grupo C1-6 alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: halogênio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, alquenila ou cicloalquila op- cionalmente substituído; um grupo hidroxila opcionalmente substituído; um grupo tiol opcionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmen- te substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonamida; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente subs- tituído.
Na fórmula acima (2A), Z é um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substitu- ido com um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Em uma modalidade, Z é um grupo C1-6 alquila substituído com um grupo aro- mático ou heterocíclico opcionalmente substituído. O grupo aromático opcio- nalmente substituído pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em: benzeno; naftaleno; diidronaftaleno; e tetraidronaf- taleno; e em que o referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído é um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado, ou aromático de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre. O grupo heterocíclico selecionado do grupo consistindo em: piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, pi- perazina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazo- lidina, imidazolidina, imidazolina, tetraidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, e diidrotiofeno. O grupo heterocíclico pode também conter heteroátomo de nitrogênio ou enxofre; e em que referido heteroátomo de nitrogênio ou enxofre é opcio- nalmente na forma de óxidos.
Os antagonistas de CXCR4 também incluem compostos de fór- mula (2B):
X
Y—W (CR1 R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8
ζ
(2B)
5
em que, W é um átomo de nitrogênio e Y é vazio;
R1 a R7 podem ser iguais ou diferentes e são independentemen-
te hidrogênio ou C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica;
R8 é um referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo aromático opcionalmente substituído.
Ar é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente subs- tituído em uma única ou múltiplas posições de não ligação com grupos de doação ou retirada de elétron;
em que, Anel A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos, saturado ou insaturado, e P é um átomo de nitrogênio opcionalmente substi- tuído e em que qualquer heteroátomo no Anel A ou B é N;
em que Anel B é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente
substituídos;
em que Anel A ou Anel B é ligado ao grupo W a partir de qual- quer posição por meio do grupo V;
em que V é uma ligação química ou V é um grupo (CH2)n- (onde n"= 1-2), ou V é um grupo C=O; e
em que Z é selecionado do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio; um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído; um grupo
nen' são independentemente, 0-2; X é um grupo da fórmula: aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído; um grupo amino op- cionalmente substituído; um Ci_6 alquilamino opcionalmente substituído ou grupo C3.7 cicloalquilamino; e um grupo carbonila substituído; ou os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes;
em que o referido composto pode estar em qualquer forma éste-
reoisomérica ou presente como uma mistura de formas éstereoisoméricas destes.
Na fórmula acima (2B), o Anel A pode ser piridina; pirimidina; pi- razina; piridazina; triazina; piperidina; piperazina; imidazol; pirazol; ou triazol, e as formas opcionalmente substituídas destes. Anel B pode ser benzeno ou um anel cicloalquila de 5 a 7 membros; e as formas opcionalmente substituí- das destes. Por exemplo, Anel B pode ser ciclopentila; cicloexila; cicloeptila; ciclopentenila; cicloexenila; ou Cicloeptenila. E as formas opcionalmente substituídas destes.
Na fórmula acima (2B), Anel A e Anel B juntos podem ser uma
diidroquinolina ou tetraidroquinolina opcionalmente substituída. Por exemplo, Anel A e Anel B são independentemente opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em: halogênio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, alquenila ou cicloalquila opcionalmente substituído; um grupo hidroxila opcionalmente substituído; um grupo tiol op- cionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmente substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonami- da; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Em um exemplo, o substituinte opcional no Anel A ou Anel B é independente- mente uma aralquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída, em que a referida heterocicloalquila é um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos. A aralquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída é selecionada do grupo que consiste em: fenilC-Malquila; fenilmetila (benzila); fenetila; piridinilmetila; e piridiniletila. Na fórmula acima (2B), Z pode ser um grupo C-i-6 alquila opcio-
nalmente substituído, em que o referido grupo C1-6 alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: halogênio; nitro; ciano; ácido carboxílico; um grupo alquila, alquenila ou cicloalquila op- cionalmente substituído; um grupo hidroxila opcionalmente substituído; um grupo tiol opcionalmente substituído; um grupo amino ou acila opcionalmen- te substituído; um carboxilato opcionalmente substituído, grupo carboxamida ou sulfonamida; e um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente subs- tituído. Em um exemplo, Z é um grupo C1^ alquila substituído com um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, Z é um grupo aromático ou heterocíclico op- cionalmente substituído ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído. Por exemplo, o grupo aromático opcionalmente substituído é substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em: benzeno; naftaleno; dii- dronaftaleno; e tetraidronaftaleno; e em que o referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído é um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado, ou aromático de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos se- lecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo heterocíclico pode ser piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, pi- perazina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazo- lidina, imidazolidina, imidazolina, tetraidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, ou diidrotiofe- no. Em outros exemplos, o grupo heterocíclico contém heteroátomos de ni- trogênio ou enxofre; e em que referido heteroátomo de nitrogênio ou enxofre é opcionalmente na forma de óxidos.
Em uma modalidade, o antagonista de CXCR4 é um composto selecionado do grupo que consiste em:
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[ò]piridin-9- il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzeno- dimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-NX67-diidro-5H-ciclopenta[ò]piridin-7-il)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)-1,4-benzeno dimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2^iridinilmetil)-N'-(8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-pindinilmetii)amino]etil]-N,-(1-metil- 1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2^iridinilmetil)-N,-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N,-(1- metil-1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'- (1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenil-5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-
benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenil-5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-5-quinolinil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 5-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(2-amino-3-fenil)propil]-N,-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-quinolinilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridiniimetil)-N,-(2-(2-naftoil)aminoetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N,-(5,6, 7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N'-(5,6, 7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-((2-naftalenilmetil)amino)propil]-N'-(5,6,
7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(S)-pirolidinilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8 quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(R)-pirolidinilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-pirazolilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-pirrolilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiofenoilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-
quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-furanilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-aminoetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- linil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-3-pirrolidinil-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino-
linií)-1,4-benzenodimetanamina
N^-piridinilmetiO-N^-piperidinil-N-íõ.ej.e-tetraidro-e-quinoli- nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(7-metoxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(6-metoxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4 benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1-metil-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-1,4- benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(7-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1-(aminome-
til)-4-benzamida;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metoxi-3,4-diidronaftalenil)-1-(aminome- til)-4-benzamida;
N-(2^iridinilmetil)-N,-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(7-metoxi-1,2,3,4 tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1H-imidazol-2-i!metil)-N'-(8-hidroxi-1,2,3,4 tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-tetraidro-2-naftalenil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4- tetraidro-2-naftalenil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-7-quinolinil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-
7-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-naftalenilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-
tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(isobutilamino)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-
8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-
tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-te- traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-guanidinoetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2^iridinilmetil)-N'-[2-[bis-[(2-metoxi)fenilmetil]amino]etil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]etil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N·-
(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(fenilureido)etil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[[N,,-(n-butil)carboxamido]metil]-N,-(5,6,7,8-
tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboxamidometil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-[(N"-fenil)carboxamidometil]-N'-(5,6,7,8-te- traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboximatil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino-
linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(fenilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli- nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(5,6-dimetil-1/-/-benzimidazol-2-ilmetil)-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina (sal de hidrobrome- to);
N^-piridinilmetiO-N-íõ-nitro-IH-benzimidazol^-ilmetiO-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[(1H)-5-azabenzimidazol-2-ilmetil]-N'- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-te- traidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui-
nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-benzoxazolil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(írans-2-aminocicloexil)-N'-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-feniletil)-N,-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinoli- nil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(3-fenilpropil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N,-(frans-2-aminociciopentil)-N,-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinolinil)-glicinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-(L)-alaninamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-(L)-aspartamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-pirazinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-(L)-prolinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinolinil)-(L)-lisinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-benzamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-picolinamida;
N,-Benzil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-uréia;
N'-fenil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-uréia; N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[òacíer/apiridin-9-il)-4-
[[(2-piridinilmetil)amino]metil]benzamida;
N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil] benzamida;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[ibacíe- napiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[òacter/'api- ridin-7-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)- 1,4-benzenodimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-[(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)metil]-
1,4-benzenodimetanamina;
N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,[(6,7-diidro-5H-ciclopenta[òacfer/apiri- din-7-il)metil]-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(2-metoxietil)-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino- linil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N'-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)benze- nodimetanamina;
N-[(2,3-dimetoxifeníl)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra-
idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidi- nil]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossulfonilfenilalanil)-4- piperidinil]-1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4- oil]-4-piperidinil]-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-fenoxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-carboxamido)etil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1,3-ben- zenodimetanamina;
N-[(4-benziloxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(tiofeno-2-il)metíl]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[bacteriapiridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzeno- dimetanamina;
N-[[1-metil-3-(pirazol-3-il)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[1-(fenil)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-benzil-3-carboximatil-4-pipehdinil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[[1-metil-2-(2-tolil)carboxamido]etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-
1,3-benzenodimetanamina;
N-[(1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil) -N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-propoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-fenil-3,5-dimetilpirazolin-4-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6, 7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1H-imidazol-4-ilmetil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1,3-benzeno- dimetanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (67,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H
cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro
8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-difluorometoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-te- traidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-difluorometoxifenilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidi- nil]-1,4-benzenodimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluenossulfonilfenilalanil)-4-pi-
peridinil]-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(3-piridinacarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilme- til)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(ciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilme til)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(1-fenilciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piri- dinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamido]-4-piperidi- nil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(2-tiometilpiridina-3-carboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-
piridinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,4-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro- 8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-(3-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui-
nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[2-(N"-morfolinometil)-1-ciclopentil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-3-piperidinil)propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-ben- zenodimetanamina;
N-(1-metilbenzimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-[[(1-fenil-3-(N"-morfolino)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-
1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(iso-propil)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benze- nodimetanamina;
N-[1-(etoxicarbonil)-4-piperidinil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8- tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-3-pirazolil)propil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1-metil-2-(N,\N"-dietilcarboxamido)etil]-N,N,-bis(2-piridinilme- til)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil-2-fenilsulfonil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-
(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metil-2-[N"-(4-clorofenil)carboxamido]etil]-N'-(2-piridinilme- til)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-acetoxiindol-3-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-benziloxi-4-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N- (6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-quinoliImetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(8-hidroxi)-2-quinolilmetil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra-
idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazol-2-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1,4-benzeno- dimetanamina;
N-(3-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-tiazolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(5-benziloxi)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilpirazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(4-metil)-1H-imidazol-5-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[[(4-dimetilamino)-1-napthalenil]metil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinil-
metil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[(1-acetil-2-(R)-prolinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'- (2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-[2-acetamidobenzoil-4-piperidinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piri- dinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-ciano-2-fenil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(N"-acetiltriptofanil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-pi- ridinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina; N-[(N"-benzoilvalinil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N''(2-piri-
dinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetra- idro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-qui- nolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilbenzimadazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-butil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[1-benzoil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-
1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzil)-3-pirrolidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina;
N-[(1-metil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piri- dinilmetil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazol-4-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1,3-benzenodimetanamina; N-[1-(benzil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-NX2-piridinilmetil)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metilbenzimidazol-2-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridi- nilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-fenil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piri-
dinilmetil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-metil-1H-pirazol-5-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-te- traidro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8- quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-il)-1,3-benzenodimetanamina; N-(benziloxietil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetraidro-8-quino-
linil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxi-1-naftalenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetra- idro-8-quinolinil)-1,3-benzenodimetanamina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]guanidina;
N-(2-piridinilmetil)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 1,4-benzenodimetanamina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; 1-[[3-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina;
trans e eis-1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,5-pipe- ridinadiamina;
N,N'-[1,4-Fenilenobis(metileno)]bis-4-(2-pirimidil)piperazina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-1-(2-piridinil)metila
mina;
2-(2-piridinil)-5-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]-1,2,3,4-tetraidroiso-
quinolina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]m
dina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,4-diacetilam
pirrolidina;
8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8-triaza-3-oxa- biciclo [4.3.0]nonano; e
8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8-triazabiciclo [4.3.0] nonano.
Compostos tendo a fórmula (2A) e (2B) e métodos para sinteti- zar tais como compostos são mencionados no WO 00/56729, incorporados aqui por referência.
Outros antagonistas de CXCR4 são compostos de fórmula (3):
N-(CR2)n-Ar-CR2-NR-(CR2)n-Y ι
(3)
ou os sais, pró-fármacos e formas estereoquímicas destes, onde:
O Anel A opcionalmente compreende um heteroátomo selecionado de Ν, O e S;
as linhas pontilhadas representam insaturação opcional; R1 é halo, nitro, ciano, hidróxi opcionalmente substituído, tiol opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carboxilato, carboxamida, sulfonato, sulfonamida, C2-4 alcanoíla, alquilsulfonila, ou aroíla;
R2 e R3 são independentemente H, uma C1-4 alquila opcional- mente halogenada, um grupo arila ou heterocíclico opcionalmente substituí- do, ou R2 e R3 juntos com Anel E podem formar um anel de 5 - 7 membros substituído ou não substituído;
k é 0-4; m é 0-2;
L1 é uma ligação covalente de C1-6 alquila opcionalmente
contendo N ou O;
X é C, N; ou O ou S substituído ou não substituído; Ar é fenileno;
cada η é independentemente 0-2;
cada R é independentemente H ou alquila (1-6C); e
Y é um anel heteroaromático ou aromático fundido ou não
fundido, ou um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros.
Na fórmula acima (3), Y pode ser a substituído ou unsubstituído benzeno, naftaleno, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetraidroqui- nolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetra- zol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, tetraidropirano, diidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, te- traidrofurano, tetraidrotiofeno, diidrofurano, ou diidrotiofeno.
Na fórmula acima (3), L1 pode ser ligado a posição 2 de Anel E.
A linha pontilhada no Anel E pode também representar uma ligação dupla entre o nitrogênio mostrado e a posição 2. Em um exemplo, R2 e R3 são conectados, a fim de formar um benzossubstituinte, ao Anel E.
Na fórmula acima (3), o Anel A pode ser saturado. Em alguns exemplos, mé1 ekéOoul.
Os antagonistas de CXCR4 podem também ter a fórmula (3A):
ζ—ζ
N-(CR2)n-Ar-CR2-NR-(CR2)n-Y
(3A) ou os sais, pró-fármacos e formas estereoquímicas destes, onde:
R, m, n, Ar, e cada Y são definidos como na fórmula (3); L2 é uma ligação covalente ou C1-6 alquila opcionalmente contendo N ou O;
condição de que apenas dois Z possam ser exceto CR2.
Na fórmula acima (3A), L2 pode ser metileno ou etileno. Em um exemplo, m é 1 e todas as modalidades Z são CR2, particularmente CH2.
Na fórmula acima (3A), cada Y pode ser pirimidila, piridila, fenila, benzimidazol ou benzoxazol.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (3B):
ou os sais, pró-fármacos e formas estereoquímicas destes, onde:
W1 é um sistema de anel monocíclico (5-6 membros) ou bicíclico fundido (8-12 membros) não substituído ou substituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de Ν, O e S;
W2 é H, ou é selecionado do grupo que consiste em: um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído; um grupo Co-6 alquila substituído com um grupo aromático ou heterocíclico opcionalmente substituído; um Co-e alquilamino opcionalmente substituído ou grupo C3-7 cicloalquilamino; e um grupo carbonila opcionalmente substituído ou sulfonila;
Ar, R e η são definidos como na fórmula (3), e
5
e cada Z é independentemente CR2, NR, O ou S, com a
W
é um anel de 5 membros saturado ou insaturado contendo 1-2 heteroátomos selecionados de Ν, O e S.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (3C):
^N-(CR2)n-Ar-CR2-NR-(CR2)n-f— C
\r
D
(3C)
ou os sais, pró-fármacos ou formas estereoquímicas destes, onde:
W1 é fenila, piridila, piridimila, imidazolila, tiofenilila, e um sistema de anel fundido opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de Ν, O e S; W2 é H;
Ar, R e η são definidos como na fórmula (3); e
representa um sistema de anel fundido de 10 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de Ν, O e S.
Compostos tendo a fórmula (3), e (3A)-(3C) e métodos para sin- tetizar tais como compostos são mencionados no WO 02/22600, que é in- corporado aqui por referência.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (4):
X \
N-(CR12)n-Ar-L2-NR2-L3-Y Z^ (4)
ou os sais, pró-fármacos e formas estereoquímicas destes, onde:
X é um sistema de anel monocíclico (5-6 membros) ou bicíclico fundido (9-12 membros) substituído ou não substituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de Ν, O e S;
Z é H, ou é um sistema de anel monocíclico de 5-6 membros ou bicíclico fundido de 9-12 membros opcionalmente substituído contendo Ν, O ou S;
Ar é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente subs- tituído;
cada de L11 L2 e L3 é independentemente uma ligação, CO, SO2, ou CH2, em que pelo menos um de L2 e L3 deve compreender CO ou S02; e em que L1 pode também ser alquileno (2-5C) em que um ou dois C pode opcionalmente ser substituído por N e que alquileno pode sozinho opcional- mente ser substituído por um alquileno em ponte (3-4C); L2 e L3 podem tam- bém ser, independentemente, SO2NH, CONH, SO2NHCH2 ou CONHCH2; η é 0,1 ou 2;
cada R1 e R2 é independentemente H ou alquila (1-6C) de ca- deia linear ou ramificada ou cíclica que pode opcionalmente ser substituído, e em que R2 pode ser alquileno acoplado a Y; e
Y compreende pelo menos um anel aromático ou heteroaromá- tico ou outro heterocíclico substituído ou não substituído acoplado direta- mente a L3.
Na fórmula acima (4), X pode ser diidroquinolina, tetraidroquino- lina, piranopiridina, diidropiranopiridina, tiapiranopiridina, diidrotiapiranopiridi- na, diidronaftiridina, tetraidronaftiridina, imidazolila, oxazolila, tiazolila, ben- zimidazolila, benzotiazolila, ou benzoxazolila.
Na fórmula acima (4), L1 pode ser alquileno (2-5C) em que um C pode opcionalmente ser substituído por N e que pode opcionalmente ser substituído por um alquileno (3-4C) em ponte. Por exemplo, L1 pode ser al- quileno, CO ou SO2, e X é um imidazol opcionalmente substituído, oxazol, tiazol, benzimidazol, benzotiazol, ou benzoxazol. Alternativamente, L1 pode ser uma ligação, e X é diidroquinolina substituída ou não substituída, tetrai- droquinolina, piranopiridina, diidropiranopiridina, tiapiranopiridina, diidrotiapi- ranopiridina, diidronaftiridina, ou tetraidronaftiridina.
Na fórmula acima (4), Z pode ser hidrogênio. Na fórmula acima (4), Y pode ser um imidazol opcionalmente
substituído, benzimidazol, piridina, piridina, pirimidina, ou fenila, em que o nitrogênio de anel pode opcionalmente ser oxidado. Por exemplo, Y pode ser 10
15
substituído com halogênio, nitrilo, alquila, -ORj -SR, -NR2, -NRCOR, -OOCR, -COR, -CONR2, -COOR, -NO2, -NOH1-CF3, onde R é H ou alquila (1-6C).
Na fórmula acima (4), cada X ou Z pode opcionalmente ser substituído por halo, nitro, ciano, carbóxi, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3- cicloalquila, hidróxi, tiol, amino, acila, carboxilato, carbamato, carboxami- da, sulfonamida, uma carbonila ou sulfonila ligando-se a um hidrogênio, ou substituído com um C1-10-alquila, C2-10 alquenila, C3-7 cicloalquila ou um grupo aromático monocíclico de 5 a 6 membros; ou X ou Z podem opcional- mente ser substituído por um grupo aromático monocíclico de 5 a 6 mem- bros, naftila ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros;
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (4A):
\ /
(4A)
ou fórmula (4B):
(4B)
em que I é 0-3, e R' é OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3, ou Me;
cada de Z1, Z2 e Z3 é independentemente CH, CR' ou N, em que apenas dois dos referidos Z1, Z2 e Z3 podem ser N;
e L2 e L3 são como definidos na fórmula (4). Na fórmula acima (4A) ou (4B), todos os Z11 Z2 e Z3 podem ser CH ou CR'. Em um exemplo, Z3 é N e L3 é CO. Além dissso, um de L2 e L3 pode ser SO2 e o outro é uma ligação ou CH2. Alternativamente, um de L2 e L3 é CO e o outro é uma ligação ou CH2.
Em outra modalidade, o composto para uso nos métodos da presente invenção tem fórmula (4C):
X(CH2)kHN
L3 Z1
N^ Z2
H -H-(R1)1
(4C)
em que I é 0-3, e R' é OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3, ou Me; k é 0-2;
cada de Z1, Z2 e Z3 é independentemente CH, CR' ou N, em que apenas dois dos referidos Z1, Z2 e Z3 podem ser N;
e X, L2 e L3 são como definidos na fórmula (4). Na fórmula acima (4C), todos os Z1, Z2 e Z3 podem ser CH ou CR'. Em um exemplo, Z3 é N e L3 é CO. Além dissso, um de L2 e L3 pode ser SO2 e o outro é uma ligação ou CH2. Alternativamente, um de L2 e L3 pode ser CO e o outro é uma ligação ou CH2.
Compostos tendo a fórmula (4), e (4A)-(4C) e métodos de sinte- tizar tais compostos são mencionados no WO 02/22599, que é incorporado aqui por referência.
Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (5): (CR2)n3
N-(CR2)n-Ar-(Y)j
(CR2)n"
R
2
(5)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes;
O Anel A opcionalmente compreende um heteroátomo selecionado de Ν, O e S;
as linhas pontilhadas representam insaturação opcional;
R11 R2 e R3 são independentemente H, halo, alquila substituída
ou não substituída, hidroxila, amino, tiol, ou acila; ou R2 e R3 podem juntos formar um anel de benzo;
k é 0-4; I é O, 1, ou 2;
X é C ou N não substituído ou substituído; ou é O ou S;
Ar é o resíduo de uma porção aromática ou heteroaromática;
cada η é independentemente 0-2;
cada R é independentemente H ou alquila (1-6C);
j é 0-3; e
cada Y é independentemente selecionado do grupo que
fenila opcionalmente substituída;
- (CR2)mOR;
- (CR2)mCOR;
- (CR2)mCOOR;
- (CR2)mN=CH-NR2;
consiste em halo, OR; SH; SO; SO2; - (CR2)mCONHNHR;
- (CR2)mCN;
- (CR2)mNR52;
- (CR2)mNR(CR2)mNRR4;
- (CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52;
- (CR2)mCO(CR2)mNR52;
- (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4;
-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52;
- (CR2)mNRCO(CR2)mNRR4;
- (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52;
-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52;
- (CR2)mNROH;
- (CR2)mCONROH;
- (CR2)mCR=NOH; - NHNHR;
- CH=N-Z; e
- guanidino ou amidino, cada do qual pode ser ligado a Y através de uma porção (CR2)m;
em que R é H ou alquila (1-6C), cada m é independentemente 0-4, e cada R4 e cada R5 é independentemente H, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), ou acila (1-6C), cada opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) não aromático(s), não heterocíclico(s), em que dois R5 podem ser conectados para formar uma amina cíclica opcionalmente contendo um ou mais heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S; a indica o elo entre Anel AeN;
b indica o elo entre Anel E e o N; e
em que Z é uma porção aromática ou heteroaromática contendo 5-12 Membros de anel.
Na fórmula acima (5), Ar pode ser um anel monocíclico de 5-6 membros ou um sistema de anel fundido de 9-12 membros. Por exemplo, Ar pode ser benzeno, naftaleno, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, piridina, pi- rimidina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, imidazol, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, e benzo- pirano. Em exemplos particulares, Ar é benzeno, benzimidazol, benzotiazol, imidazol, oxazol, benztriazol, tiazol, piridina, ou pirimidina. Em uma modali- dade, pelo menos um Y é -(CR2)mNR52.
Na fórmula acima (5), R2 e R3 empregados juntos podem formar um substituinte benzo. Em uma modalidade, X é N e Anel E compreende uma ligação pi acoplada a um N. Em uma modalidade, Anel E é acoplado ao restante da molécula na posição 2.
Na fórmula acima (5), o Anel A pode ser saturado e I é 1. Em um exemplo, k é 0-1. Em outros exemplos, o sistema de anel que inclui A é te- traidroquinolina ou uma forma substituída deste.
Na fórmula acima (5), um de (CR2)an e (CR2)bn pode ser CH2 e o outro é uma ligação. Por exemplo, (CR2)an pode ser uma ligação e (CR2)bP é CH2.
Compostos tendo a fórmula (5) e métodos para sintetizar tais como compostos são mencionados no WO 02/34745, que é incorporado a- qui por referência. Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (6):
(CR52)11I
-(CR5=CR5)^n2-
-(CR52)n3"
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes, em que XeY são independentemente N ou CR1;
-NR62
(6) Zé S1O1 NR1 ou CR12;
cada R1-R6 é independentemente H, halo, O(C=O)R, NR(C=O)R, OR, SR, NR2, COOR, CONR2, onde R é H ou alquila opcional- mente substituída, alquenila, alquinila ou arila; ou
cada R1-R6 é alquila (Cmo)1 alquenila (C2--I0), alquinila (C2-Io), ari- la (Cs-I2), arilalquila, arilalquenila, ou arilalquinila, cada opcionalmente con- tendo substituído e opcionalmente contendo O, S, ou N; ou uma acila opcio- nalmente substituída, arilacila, alquil- alquenil-, alquinil- ou arilsulfonila em que cada porção alquila, alquenila, alquinila ou arila pode conter O, O ou N; n1 é 0-4;
n2 é 0-1, em que o * significa C= C pode ser substituído por
CR5=CR5;
n3 é 0-4;
em que n1 +n2+n3 é maior do que ou igual a 2; b é 0-2;
em que as seguintes combinações de grupos R podem ser aco- pladas para gerar um anel, cujo Anel pode ser saturado ou insaturado: R2+R2 um R2+R3 R3+ um R41 R4+R4,
um R5+ outro R5, um R5+ um R6, e R6+R6;
em que o Anel pode não ser aromático quando os participantes na formação do anel são dois R5; e
em que quando n2 é 1, nem n1 nem n3 podem ser 0. Outros antagonistas de CXCR4 têm a fórmula (6A): R3
"Ν
N-(CR52)nl-(CR5=CR5K2-(CR52)n3-NR62
CR22
N
Rtt
R (6Α)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes,
em que R1-R6 e n1-n3 são como definidos na fórmula (6). Outros antagonistas têm a fórmula (6B) ou fórmula (6C):
"Ν
CR27 (CR 2)n "
•N
N-R°
CR27 <CR 2>n
-NR62
«®> (6C)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes, em que η é 0-1;
d é 0-3; a linha pontilhada é uma ligação Ξ opcional; e R1-R6 são definidos como na fórmula (6). Em ainda outra modalidade, os compostos para uso nos méto- dos da presente invenção têm a fórmula (6D): (CH2)n4-
-NR62
(6D)
ou os sais, pró-fármacos e formas éstereoisoméricas destes,
em que R1-R6 são definidos como na fórmula (6), e n4 é 2-6. Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R1 pode ser H, halo, alquila, alcóxi, ou CF3. Em uma modalidade, cada R2 é H ou alquila. Em ou- tra modalidade, cada R3 é H, alquila, alquenila, arilalquila, ou arila.
Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R4 pode ser H, alquila ou arila. Alternativamente, dois R4 podem formar um anel aromático ou hete- roaromático opcionalmente substituído. Por exemplo, dois R4 podem formar um anel fenila ou piridila, que pode ser substituído com halo, alquila, alquila halogenada, hidróxi, ou alcóxi.
Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R5 pode ser H, alquila, ou alquenila, em que referida alquila ou alquenila pode opcionalmente ser substituída. Em uma modalidade, os substituintes alquila ou alquenila em um único carbono, ou em carbonos adjacentes ou não adjacentes, formam um anel saturado ou insaturado. Em um exemplo, os substituintes formam um anel não aromático. Em outra modalidade, um R5 é uma oxima, uma oxima alquilada, hidroxilamina alquilada, hidroxilamina ou halo.
Na fórmula acima (6) ou (6A)-(6D), cada R6 pode independen- temente H, ou uma arilalquila ou arilsulfonila, em que a porção arila pode compreender um heteroátomo; ou dois R6 podem compreender um grupo ou os sais, pro-farmacos e formas estereoisomericas destes,
em que X e (CR32)0 - (CR3 = CR3)P - (CR32)q - NR52; (CR32)r - R4; ou uma benzila opcionalmente substituida, ou um anel monociclico ou bici- clico opcionalmente contendo N, O ou S;
Y e um anel heterociclico de 5-12 membros opcionalmente substituido contendo um atomo de nitrogenio, referido anel heterociclico po- de ser monociclico ou fundido, e e aromatico ou parcialmente aromatico; A e R1 sao independentemente halo, CF3, ciano, nitro, OR, SR,
NR2, COOR, CONR2, NSO2R1 OSO2R, ou OSO2NR1 onde cada R e H, alqul· la, alquenila, alquinila ou arila; ou A e R1 sao independentemente um alcoxi (C1.10) opcionalmente substituido, alquila (C1-10), alquenila (C2-10)，alquinila (C2-10), arila (5-12 membros), arilalquila, arilalquenila, ou arilalquinila, cada do qual pode opcionalmente conter O, S, ou N;
R2 e R3 sao independentemente H ou uma alquila opcionalmen- te substituida;
R4 e um anel heterociclico ou heteroarila opcionalmente substi- tuido; ou R4 compreende uma porgao ureia, hidroxiureia, sulfamida, aceta- mida, guanidina, cianamida, hidroxilamina, cianamida, imidazolidina-2-ona,
guanidila, carbonila, ou carbamino. Em uma modalidade, dois R6 juntos, ou um R5 e um R6 juntos podem formar um anel saturado, insaturado ou aroma- tico, em que cada anel pode opcionalmente conter N, S ou O.
Compostos tendo a formula (6) e metodos para sintetizar tais como compostos sao mencionados no WO 03/055876，que e incorporado aqui por referencia.
O antagonista de CXCR4 pode ter a formula (7):
(A)Iv^zR1
(7)
I
\l/-X\i/
2 2 2 2
R I R
TC—N—(CIY
N
、 ou uma nicotinamida, cada do qual pode ser substituida com um anel hete- rociclico;
R5 e H ou alquila;
I e η sao independentemente 0-4;
peO-1;
ο e q sao independentemente 1-4; e
re 1-6.
Na formula acima (7)，pelo menos um dos R1 e R2 pode nao ser H, e pode ser conectado para formar um anel adicional tal como uma arila ou heteroarila. Em um exemplo, dois As podem nao formar um anel adicional. Em οutro exemplo, X e (CR32)r - R4, r e pelo menos dois, e R4 e 2-piridinila, quinolinila, imidazolila ou furano.
Na formula acima (7)，X pode ser (CR32)0-(CR3 = CR3)p-(CR32)q- NR52, em que cada R3 e R5 sao independentemente HeP pode ser zero. Em modalidades particulares, ο e q juntos sao 2-6. Alternativamente, X pode ser (CR32)r - R41 em que R4 e um anel heterociclico ou heteroarila, cada do qual contem um atomo de nitrogenio. Por exemplo, R4 pode ser azetidina, pirrolidinila, piridinila, tiofenila, imidazolila, ou benzimidazolila. Alternativa- mente, X pode ser um anel monociclico ou biciclico opcionalmente contendo N, O ou S, tal como cicloexila, piperidina, 8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano ou 3- aza-biciclo[3.2.1]octano. Em ainda outra modalidade, X e uma benzila opcio- nalmente substituida, particularmente uma benzila dissubstituida.
Na formula acima (7), Y pode ser um anel heterociclico de 5-6 membros contendo um atomo de nitrogenio adjacente ao atomo que e Iigado ao restante da molecula. O anel heterociclico de 5-6 membros pode ser fun- dido a outro anel. Por exemplo, Y pode ser piridina, pirimidina, pirazina, in- dol, benzimidazol, benzotiazol, imidazol, isoquinolina, tetraidroquinolina, piri- dazina, tiazol, ou benzoimidazol. Em exemplos particulares, Y e tetraidroqui- nolina, particularmente uma porgao 5,6,7,8 tetraidroquinolina, Iigada na posi- gao 8 ao restante da molecula.
Na formula acima (7), cada porgao opcionalmente substituida
pode ser substituida com um heteroatomo, halo, CF3, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, carbonila, carboxi, amino, amido, imino, ciano, sulfonila; C1-6 alquila ou C2-6 alquenila cada do qual pode conter N, 0，ou S; ou substituida com arila, heteroarila, anel carbociclico ou heterociclico, cada do qual pode tam- bem ser substituido com os mesmos substituintes.
Compostos tendo a formula (7) e metodos para sintetizar tais como compostos sao mencionados no WO 04/091518, que e incorporado aqui por referencia.
O antagonista de CXCR4 pode ter a formula (8)
Rl, I
Y (8)
ou os sais, pro-farmacos e formas estereoisomericas destes, em que cada um dos aneis AeBe independentemente uma he-
teroarila monociclica de 5-6 membros opcionalmente substituida;
Anel C e um anel de 5-7 membros saturado ou parcialmente sa- turado opcionalmente substituido, e pode conter um heteroatomo em adigao ao nitrogenio, em que referido heteroatomo e N, O ou S; Y e H, uma Ci-6 alquila contendo um ou mais heteroatomos, ou
uma porgao ciclica, cada do qual e opcionalmente substituido;
R1 e R2 sao independentemente H, halo ou uma alquila opcio- nalmente substituida;
L e (CR32)I ou NR(CR32)I em que uma Iigagao alquila pode ser substituida com uma Iigagao alquenila ou alquinila; Ie 1-6; e
cada R3 e H ou alquila.
Na formula acima (8), pelo menos um dos R1 e R2 pode nao ser H quando C e piperidinila ou 1,2,3,6-tetraidropiridinila e aneis A e B sao piri- dinila. Em outras modalidades, R1 e R2 nao sao ambos naftalenila quando Anel C e piperidinila e aneis AeB sao piridinila. Em ainda outras modalida- des, Anel C nao e acido 4-oxo-piperidina-3,5-dicarboxilico se L-Y for CH3； e Anel C nao e ester de acido 4-hidroxi-1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxilico se L-Y for benzila.
Na formula acima (8), R1 e R2 podem estar nas posig5es adja-
centes as Iigaq^es ao anel C. Em um exemplo, R1 e R2 sao independente- mente alquila nao substituida, tal como metila.
Na formula acima (8), cad a um dos aneis AeB pode ser piridi- na, pirimidina, pirazina, piridazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadi- azol, 1,3,4-oxadiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftala- zina, cinolina, 1,2,3-benzotriazina, 1,2,4-benzotriazina, indol, benzimidazol, 1H-indazol, benzoxazol, benztiazol, benz[d]isoxazol, benz[c/]isotiazol, ou pu- rina. Em exemplos particulares, cada um dos aneis AeBe piridina, pirimidi- na, imidazol, ou benzimidazol, e cada um dos aneis AeB pode ser identico. Cada um dos aneis AeB pode tambem conter um Cinico substituinte, que pode ser identico, ria posigao adjacente a Iigagao dos aneis ao Anel C.
Na formula acima (8), Anel C pode ser um anel saturado, ou po- de conter uma Iigagao dupla. Por exemplo, Anel C pode ser pirrolidina, pipe- rid ina, hexaidro-1H-azepina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, azocano, 2，3,4，7-tetraidro-1"-azepina, 2,3,6,7-tetraidro-1 H-azepina, 3-pirr- olina, 1,2,3,6-tetraidropiridina, isoindolina, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 2’3’4’5-tetraidro-1H-benzo_zepina，2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c]azepina, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, ciclooctano, ciclopenteno, cicloexeno, cicloepteno, cicloocteno, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, oxe- pano, tiepano, oxocano, ou tiocano. Em exemplos particulares, Anel C e pir- rolidina, piperidina, piperazina ou hexaidro-1 H-azapina. Anel C pode ser substituido com uma alquila opcionalmente substituida, halo, ciano, oxima, ou C=N-OR1 em que R e uma alquila opcionalmente substituida.
Na formula acima (8)，Y pode ser selecionado do grupo consis-
tindo em: -(CR2)m NR2, -(CR2)m NR2(CR3)1 -(CR2)m NR(CR2)mNR2, -(CR2)m NR(CR2)mNR(CR2)mNR2, -(CR2)m OR,
-(CR2)m CO(CR2)mOR1 -(CR2)m CO(CR2)mNR2, -(CR2)m CO(CR2)mNR(CR2)mNR2, -(CR2)m NRCO(CR2)mNR2, -(CR2)m NR (CR2)mCO2R,
-(CR2)m NR (CR2)mCOR1 -(CR2)m NR (CR2)mSO2R, -(CR2)m NRCO(CR2)mNR(CR2)mNR2, -(CR2)m NRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2, -(CR2)m NR(CR2)mOR1
-(CR2)m CR=NOH1 -(CR2)m CONR(CR2)mOR, -(CR2)m N[(CR2)mC02R]2, -(CR2)m ONRCONR2, -(CR2)m - Ζ,
-(CR2)m NR - (CO)mZ, -(CR2)m NR - (CR2)mZ1 e -(CR2)m -CR=N=Z;
em que cada R e H ou uma alquila opcionalmente substituida, cada m e independentemente 0-4; e
Z e uma porgao aromatica ou heteroaromatica opcionalmente substituida contendo 5-12 membros de anel.
Em modalidades particulares, Y e (CH2)iNR2 e 1 e 1-10. Alterna- tivamente, Y pode ser uma porgao aromatica, heteroaromatica, ou heteroci- clica de 5 - 12 membros, cada do qual pode ser um anel monociclico ou fun- dido. Por exemplo, Y pode ser fenila, imidazol, piridina, tiofeno, pirrolidina, pirazol, piperidina, azetidina, benzimidazol, benzo[c(]isoxazol, ou tiazol. Alem dissso, Y pode opcionalmente ser substituido com halo; ciano; nitro; alcoxi; alquila halogenada; carbonila substituida; uma por^ao ciclica tal como uma heteroarila ou arila de 5 -12 membros contendo N, O ou S; ou uma porgao alquila, alquenila, ou uma heteroalquila opcionalmente contendo um ou mais N, O, S, cad a do qual e opcionalmente substituido e opcionalmente na forma de oxidos. Em exemplos particulares, Y e substituido com piridina, fenila, piperidina ou 2H-tetrazol.
Na formula acima (8), cad a grupo opcionalmente substituido po- de ser substituido com porgoes inorganicas tal como um heteroatomo, halo, nitro, hidroxi, carboxi, amino, amido, ciano, ou sulfonila; ou pode ser substitu- ido com alquila (Cmo), alquenila (C2-io), alquinila (C2-10)’ arila (5-12 mem- bros), arilalquila, arilalquenila, e arilalquinila, cada do qual pode opcional- mente conter um heteroatomo tal como O, S, ou N, e cada do qual pode tambem ser substituido com os mesmos substituintes. Por exemplo, cada alquila opcionalmente substituida pode ser substituida com um heteroatomo tal como N, O, ou S, ou com um substituinte carbociclico, heterociclico, arila ou heteroarila.
Compostos tendo a formula (8) e metodos para sintetizar tais como compostos sao mencionados no WO 04/093817，e no pedido de Pa- tente U.S. niimero serie 10/977,221, depositado em 28 de outubro de 2004，
cada de que e incorporado aqui por referencia.

Claims (20)

1. Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de CXCR4, pelo menos um agonista de CXCR2, e G-CSF1 caracterizado pelo fato de ser para mobilizar celulas progenitoras e/ou tronco para ο sangue periferico de um paciente em necessidade de tal mobilizagao.
2. Uso de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda a coleta das referidas celulas mobilizadas do sangue periferico.
3. Uso de acordo com a reivindicagao 2, caracterizado pelo fato de compreender ainda ο cultivo da referida celula coletada ex vivo.
4. Uso de acordo com a reivindicagao 2, caracterizado pelo fato de compreender ainda a administragao das referidas celulas coletadas a um paciente receptor.
5. Uso de acordo com a reivindicagao 4, caracterizado pelo fato de que ο referido paciente receptor e ο mesmo que ο paciente doador.
6. Uso de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que ο inibidor de CXCR4 e AMD3100 ou um sal farmaceuticamente acel· tavel deste.
7. Uso de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que ο agonista de CXCR2 e GROp ou uma forma modificada deste.
8. Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de CXCR4, de pelo menos um agonista de CXCR2, e de G-CSF, caracterizado pelo fato de ser na fabricagao de um medicamento para mobilizar celulas progenitoras e/ou tronco no sangue periferico de um paciente.
9. Uso de acordo com a reivindicagao 8，caracterizado pelo fato de que ο inibidor de CXCR4 e AMD3100 ou um sal farmaceuticamente acei- tavel deste.
10. Uso de acordo com a reivindicagao 8 ou 9，caracterizado pe- lo fato de que ο agonista de CXCR2 e GROp ou uma forma modificada des- ta.
11. Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de CXCR4, de pelo menos um agonista de CXCR2, e deG-CSF caracterizado pelo fato de ser na fabricagao de um medicamento para aumentar a eficacia de um tratamento quimioterapico ou uma radioterapia em um paciente que sofre com uma malignidade hematopoietica ou mieloide.
12. Uso de acordo com a reivindicagao 11，caracterizado pelo fato de que a malignidade e um linfoma, um mieloma ou uma leucemia.
13. Uso de acordo com a reivindicagao 11, caracterizado pelo fato de que ο inibidor de CXCR4 e AMD3100 ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste.
14. Uso de acordo com a reivindicagao 11 ou 12，caracterizado pelo fato de que ο agonista de CXCR2 e GROp ou uma forma modificada deste.
15. Uso de acordo com a reivindicagao 1，8 ou 11 caracterizado pelo fato de que ο inibidor de CXCR4 e AMD3465 ou um sal farmaceutica- mente aceitavel deste.
16. Composigao1 caracterizada pelo fato de que compreende, como ingredientes ativos, pelo menos um inibidor de CXCR4, pelo menos um agonista de CXCR2, G-CSF e um excipiente farmaceuticamente aceita- vel.
17. Composigao de acordo com a reivindicagao 16, caracteriza- da pelo fato de que ο inibidor de CXCR4 e AMD3100 ou um sal farmaceuti- camente aceitavel deste.
18. Composigao de acordo com a reivindicagao 16, caracteriza- da pelo fato de que ο agonista de CXCR2 e GROp ou um sal farmaceutica- mente aceitavel deste.
19. Composigao farmaceutica de acordo com a reivindicagao 16, caracterizada pelo fato de que ο inibidor de CXCR4 e AMD3465 ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste.
20. Composigao farmaceutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingredientes ativos, AMD3100 ou um sal farmaceutica- mente aceitavel deste, GROp ou uma forma modificada deste, G-CSF e um excipiente farmaceuticamente aceitavel.
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