BRPI0714963A2

BRPI0714963A2 - processo de fabricaÇço de dispersÕes sàlidas de compostos terapÊuticos altamente cristalinos

Info

Publication number: BRPI0714963A2
Application number: BRPI0714963-8A
Authority: BR
Inventors: Indrajit Ghosh; Jennifer Snyder; Wei-Qin Tong; Sudha Vippagunta
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-14
Publication date: 2013-07-30
Also published as: MX2009001636A; PL2054040T3; JP2010500411A; PT2054040E; US20100038816A1; KR101462693B1; JP5546860B2; ES2363725T3; AU2007284615B2; CA2660086A1; US20120190667A1; RU2009109357A; ATE503484T1; RU2454220C2; AU2007284615A1; EP2054040B1; WO2008021347A2; EP2054040A2; DE602007013567D1; CN101516339A

Abstract

Patente de Invenção: "PROCESSO DE FABRICAÇçO DE DISPERSÕES SàLIDAS DE COMPOSTOS TERAPÊUTICOS ALTAMENTE CRISTALINOS". A presente invenção refere-se a um processo para preparação de dispersões sólidas de compostos altamente cristalinos. Os compostos terapêuticos termicamente instáveis ou altamente cristalinos são procesados em um extrusor em combinação com um agente solubilizante e opcionalmente um plasticizante. O extrudado resultante apresenta o composto terapêutico em um estado amorfo. Particularmente úteis como agentes solubilizantes são tensoativos tais como poloxâmeros.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS DE COMPOSTOS TERA- PÊUTICOS ALTAMENTE CRISTALINOS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo de conversão de

estado físico de um composto terapêutico pobremente solúvel em água, por exemplo, de modo a fabricar uma dispersão sólida. Especificamente, o pro- cesso da invenção facilita a mudança de um composto terapêutico pobre- mente solúvel de um estado altamente cristalino para um estado amorfo. Antecedentes da Invenção

Muitos compostos terapêuticos pobremente solúveis em água existem em um estado físico que é altamente cristalino. Adicionalmente tais compostos terapêuticos altamente cristalinos freqüentemente têm altos pon- tos de fusão. Através de conversão de estado físico de um tal composto te- rapêutico em um estado amorfo permite-se tanto maior solubilidade quanto a dissolução mais rápida do composto terapêutico. Isto, assim, pode aumentar a biodisponibilidade do fármaco.

Vários processos têm sido usados para obtenção de um estado amorfo que resulte no composto terapêutico sendo molecularmente disperso em um veículo inerte, tipicamente um polímero. Tais processos incluem eva- poração de solvente, secagem por atomização e ponto de fusão. Nem todos estes processos são ideais para conversão do composto terapêutico alta- mente alcalino em um estado amorfo. Alguns processos podem resultar em um produto que reverte novamente, ou recristaliza, em um estado cristalino. Outros processos utilizam solventes orgânicos que podem não ser desejá- veis devido a razões ambientais e de segurança.

De particular interesse é extrusão de fusão que usa um extrusor de parafuso duplo para combinar um composto terapêutico com um veículo inerte para formar uma dispersão sólida. Tipicamente, o extrusor de parafuso duplo é aquecido para facilitar mistura do composto terapêutico com o veícu- lo. Algumas vezes o aquecimento de um extrusor de fusão a uma temperatu- ra acima de ponto de fusão de um composto terapêutico pode não ser apro- priado, uma vez que esta temperatura pode exceder o ponto de fusão do veículo, assim causando decomposição do veículo. Adicionalmente, alguns compostos terapêuticos podem se decompor quando fundidos.

Assim, há uma necessidade de um processo que permita o uso de extrusão de fusão para converter o estado físico de um composto tera- pêutico de sendo altamente cristalino para amorfo que seja particularmente apropriado para compostos terapêuticos que tenham tanto um alto ponto de fusão e/ou um atributo de decomposição próximo ou em seu ponto de fusão. Esta invenção é endereçada a uma tal necessidade através da utilização de um processo de extrusão de fusão que incorpora um agente solubilizante. Este agente solubilizante permite que a temperatura de processamento para um composto terapêutico seja diminuída de modo a preservar a integridade do composto terapêutico enquanto permitindo que o estado físico do com- posto terapêutico mude de cristalino para amorfo. Além disso, ter um tal pro- cesso expande as possibilidades de formulação, à medida em que veículos ou polímeros que podem normalmente se decompor em altas temperaturas podem ser subseqüentemente usados provendo maior flexibilidade para o formulador farmacêutico. Sumário da Invenção É apresentado na presente invenção um processo para fabrica-

ção de uma dispersão sólida que é particularmente útil para compostos tera- pêuticos de alto ponto de fusão (isto é, maior que ou igual a 200°C) e/ou compostos terapêuticos que são termicamente instáveis. O processo com- preende as etapas de combinação de um tal composto terapêutico com um veículo e um agente de solubilização para formar uma mistura; subseqüen- temente processando a mistura em um extrusor com calor, e extrudando a mistura para formar um extrudado. Durante o processamento no extrusor de fusão, o agente de solubilização facilita a conversão do estado físico do composto terapêutico de cristalino para amorfo, em uma reduzida temperatu- ra de processamento. Esta conversão para um estado amorfo permite a for- mação de uma dispersão sólida que compreende o composto terapêutico anteriormente cristalino. Ainda em uma modalidade da presente inver^ao, ο processo usa um poloxamero, especialmente poloxamero 188 como ο agente solubili- zante. O extrusor de fusao e aquecido de uma temperatura de 50°C a 175°C ou mais particularmente, 150°C a 170°C.

Breve Descripao dos Desenhos

Os desenhos em anexo, que sao incorporados e que constituem uma parte do relatorio descritivo, ilustram uma modalidade exemplar da pre- sente invengao.

A figura 1 mostra um grafico mostrando dois padrdes de difragao de raios χ pulverizados de uma mistura fisica dos constituintes exemplares na tabela 2 comparada a uma dispersao solida dos mesmos constituintes ； e a figura 2 mostra um grafico mostrando os respectivos padrdes de difragao de raios χ pulverizados para os constituintes individuals na tabela 2 e a sua mistura fisica. Descrigao Detalhada da Invenpao

A presente invengao refere-se a um processo de extrusao de fusao de fabricagao de uma dispersao solida de um composto terapeutico pobremente soliivel ’ termicamente instavel e/ou cristalino, de alto ponto de fusao em um veiculo inerte com um agente solubilizante atraves de uso de um extrusor de fusao, por exemplo, um extrusor de parafuso duplo. Particu- larmente Liteis como agentes solubilizantees sao copolimeros em bloco, por exemplo, copolimeros sinteticos em bloco nao-ionicos de oxido de etileno e oxido de propileno, isto e, poloxamero. Alternativamente, agentes solubili- zantees tambem podem incluir outros tensoativos em adigao a classe men- cionada anteriormente de copolimeros em bloco.

Como aqui usado ο termo "composigao farmaceutica" signifies uma mistura contendo um composto terapeutico a ser administrado a um mamifero, por exemplo, um ser humano, de modo a prevenir, tratar ou con- tra Iar uma particular doenga ou condigao afetando ο mamifero. Como aqui usado, ο termo "farmaceuticamente aceitavel" refere-

se aqueles compostos, materials, composigoes e/ou formas de dosagem,

que estao, dentro do escopo de julgamento medico de som, apropriados pa- ra ο contato com os tecidos de mamiferos, especialmente seres humanos, sem excessiva toxidez, irritagao, resposta alergica e outras complicagdes problematicas compativeis com uma razoavel razao de beneficio/risco.

Como aqui usado ο termo "composto terapeutico" significa qual· quer composto, substaricia, farmaco, medicamento, ou ingrediente ativo ten- do um efeito terapeutico ou farmacologico, e que e apropriado para adminis- tragao a um mamifero, por exemplo, um ser humano, em uma composigao que e particularmente apropriada para administragao oral.

Como aqui usado, ο termo "pobremente soliivel" refere-se a Ie- vemente solCivel ou muito Ievemente soliivel como definido pela U.S. Phar- macopoeia, por exemplo, de cerca de 100 a 10 000 partes de solvente re- queridas para uma parte de soluto.

Como aqui usado, ο termo "cristalino" ou "forma cristalina" signi- fica ter um estado fisico que e um arranjo tridimensional regular de atomos, ions, moleculas ou conjuntos moleculares. Formas cristalinas tem arranjos de treliga de blocos de construgao chamados unidades assimetricas que sao dispostas de acordo com simetrias bem-definidas em celulas unitarias que sao repetidas em tres dimensoes. Em contraste, ο termo "amorfo" ou "forma amorfa" refere-se a uma estrutura nao-organizada (nao ordenadamente). O estado fisico de um composto terapeutico pode ser determinado atraves de tecnicas exemplares como difragao de raios x, microscopia de Iuz polarizada e/ou calorimetria de varredura diferencial.

Como aqui usado, ο termo composto terapeutico "termicamente instavel" refere-se a um composto terapeutico que sofre degradagao ou de- composigao espontanea quando ο composto terapeutico e aquecido em, acima ou proximo de seu ponto de fusao.

Como aqui usado, ο termo "alto ponto de fusao" refere-se a um ponto de fusao ou ao ponto mais baixo em uma faixa de fusao que e maior que ou igual a 200°C. Exemplos de classes terapeuticas de compostos terapeuticos

incluem, mas nao sao Iimitados a, antiacidos, substancias anti-inflamatorias,

dilatadores de coronaria, dilatadores cerebrais, vasodilatadores perifericos, anti-infecciosos, psicotropicos, anti-maniacos, estimulantes, anti-histaminas, compostos terapeuticos anti-cancer, laxativos, descongestionantes, vitami- nas, sedativos gastrointestinais, preparag5es antidiarreia, compostos tera- peuticos anti-angina, vasodilatadores, antiarritmicos, compostos terapeuticos anti-hipertensivos, vasoconstritores e tratamentos de enxaqueca, anticoagu- Iantes e compostos terapeuticos antitromboticos, analgesicos, antipireticos, hipnoticos, sedativos, antiemeticos, antinauseantes, anticonvulsives, com- postos terapeuticos neuromusculares, agentes hiper- e hipoglicemicos, pre- paragoes de tireoide e anti-tireoide, diureticos, antiespasmodicos, relaxantes uterinos, aditivos minerals e nutricionais, compostos terapeuticos antiobesi- dade, compostos terapeuticos anabolicos, compostos terapeuticos eritro- poieticos, antiasmaticos, expectorantes, supressores de tosse, mucoliticos, compostos terapeuticos antiuricemicos, e compostos terapeuticos ou subs- tancias ativas Iocalmente na boca. Os composto(s) terapeutico esta(ao) presente(s) nas composi-

goes farmaceuticas da presente inverigao em uma quantidade ou concentra- gao terapeuticamente eficaz. Tal quantidade ou concentragao terapeutica- mente eficaz e conhecida por aqueles versados na tecnica como a quantida- de ou concentragao que varia com ο composto terapeutico sendo usado e a indicagao que esta sendo enderegada. Por exemplo, de acordo com a pre- sente invengao, ο composto terapeutico pode estar presente em uma quan- tidade em peso de cerca de 0,05% a cerca de 99% em peso de composigao farmaceutica. Em uma modalidade, ο composto terapeutico pode estar pre- sente em uma quantidade em peso de cerca de 10% a cerca de 95% em peso da composigao farmaceutica.

Como aqui usado ο termo "veiculo" refere-se a uma matriz far- maceuticamente aceit^vel para formagao de um solido ou dispersao molecu- lar do composto terapeutico. Particularmente Citeis como veiculos sao poli- meros ou misturas de polimeros. Tipos de polimeros incluem, mas nao sao Iimitados a, polimeros solCiveis em agua, intumesciveis em agua, insolCiveis em agua e suas combinagdes.

Exemplos de polimeros incluem, mas nao sao Iimitados a: homopolimeros e copolimeros de N-vinil lactamos, por exemplo, homopolimeros e copolimeros de N-vinil pirrolidona (por exemplo, polivinil pirrolidona), copolimeros de N-vinil pirrolidona e acetato de vinila ou propio- nato de vinila;

esteres de celulose e eteres de celulose (por exemplo, metil ce-

Iulose e etil celulose), hidroxi alquil celuloses (por exemplo, hidr0xi propil ce- lulose), hidroxi alquil alquil celuloses (por exemplo, hidr0xi propil metil celulo- se), ftaIatos de celulose (por exemplo, acetato ftalato de celulose e ftalato de hidr0xi propil metil celulose) e succinatos de celulose (por exemplo, succina-

to de hidroxi propil metil celulose ou acetato succinato de hidr0xi propil metil celulose);

oxidos de polialquileno de alto peso molecular como oxido de polietileno e oxido de polipropileno e copolimeros de oxido de etileno e oxido de propileno;

poliacrilatos e polimetacrilatos (por exmeplo, copolimeros de a-

cido metacrilico/acrilato de etila, copolimeros de acido metacrilico/meta- crilato de metila, copolimeros de metacrilato de butila/metacrilato de 2-dimetil amino etila, poli(acrilatos de hidroxi alquila), poli(metacrilatos de hidroxi al- quila));

poliacrilamidas;

polimeros de acetato de vinila tais como copolimeros de acetato de vinila e acido crotonico, acetato de polivinila parcialmente hidrolisado; aIcooI polivinilico; e

oligo- e polissacarideos tais como carrageninas, galactomana-

nos, goma xantana, ou misturas de um ou mais dos mesmos.

Particulares veiculos uteis sao aqueles com baixas temperaturas de transigao vitrea (isto e, Ts). Exemplos de veiculos com baixas temperatu- ras de transigao vitrea incluem mas nao sao Iimitados a PVP K30, PVP K17 e PVP/VA.

Junto com ο polimero, ο veiculo pode conter outros ingredientes

farmaceuticamente aceitaveis, por exemplo, plasticizantes.

Como aqui usado, ο termo "plasticizante" refere-se a um material que pode ser incorporado na composigao farmaceutica de modo a diminuir a temperatura de transigao vitrea e a viscosidade de fusao de um polimero atraves do aumento de volume Iivre entre cadeias de polimero. Plasticizan- tes, por exemplo, incluem, mas nao sao Iimitados a, agua, citrato de esteres (por exemplo, citrato de trietila); poli(oxidos de alquileno) de baixo peso mo- lecular (por exemplo, poli(etileno glicois), poli(propileno glicois), po- li(etileno/propileno glicois)); glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato ou triaetato de glicerol; propileno glicol; dietil sulfo succinato de sodio; e ο pro- prio composto terapeutico. O plasticizante pode estar presente em concen- tra^ao de cerca de 0% a 15%，por exemplo, 0,5% a 5% em peso da compo- sigao farmaceutica. Exemplos de plasticizantes tambem podem ser encon- trados no The Handbooka of Pharmaceutical Additivies, Ash et al., Gower Publishing (2000).

Como aqui usado, ο termo "solubilizante" refere-se a um material capaz de solubilizar ou solubilizar parcialmente ο composto terapeutico e/ou polimero. Particularmente Liteis como solubilizantees sao tensoativos. O ter- mo "tensoativo" como aqui usado pode incluir tensoativos nao-ionicos, ten- soativos anionicos, e semelhantes, e apropriadas combinagSes de dois ou mais dos mesmos.

Particularmente Citeis como um solubilizante sao copolimeros em

bloco sinteticos, nao-ionicos, soliiveis em agua, tais como copolimeros em bloco de polioxietileno - polioxipropileno. O termo generico para tais copoli- meros e poloxamero. Como aqui usado, ο termo "um poloxamero" refere-se a pelo menos um polimero tendo a formula: H0(C2H4))a(C3H60)b(C2H40)aH onde "a" e "b" representam ο nCimero de unidades polioxietileno e polioxi- propileno, respectivamente. Exemplos de poloxameros sao mostrados na tabela 1 que se segue com seus respectivos valores de "a" e "b" para inser- gao na formula mencionada anteriormente.

Tabela 1

Poloxamer 105 a = 11 b = 16 Poloxamer 108 a = 46 b = 16 Poloxamer 122 a = 5 b = 21 Poloxamer 123 a = 7 b = 21 Poloxamer 124 a = 11 b = 21 Poloxamer 181 a = 3 b = 30 Poloxamer 182 a = 8 b = 30 Poloxamer 183 a = 10 b = 30 Poloxamer 184 a = 13 b 二 30 Poloxamer 185 a = 19 b = 30 Poloxamer 188 a = 75 b = 30 Poloxamer 212 a = 8 b = 35 Poloxamer 215 a = 24 b = 35 Poloxamer 217 a = 52 b = 35 Poloxamer 231 a = 16 b = 39 Poloxamer 234 a = 22 b = 39 Poloxamer 235 a = 27 b = 39 Poloxamer 237 a = 62 b = 39 Poloxamer 238 a = 97 b =： 39 Poloxamer 282 a = 10 b = 47 Poloxamer 284 a = 21 b = 47 Poloxamer 288 a = 122 b = 47 Poloxamer 331 a = 7 b = 54 Poloxamer 333 a = 20 b = 54 Poloxamer 334 a = 31 b = 54 Poloxamer 335 a = 38 b = 54 Poloxamer 338 a = 128 b = 54 Poloxamer 401 a = 6 b 67 Poloxamer 402 a = 13 b = 67 Poloxamer 403 a = 21 b = 67 Poloxamer 407 a = 98 b = 67

Um exemplo de poloxamero particularmente Citil e poloxamero

188 que e comercialmente disponivel como PLURONIC F68 de BASF (Mt. Olive, New Jersey).

Como aqui usado, ο termo "granulagao de fusao" refere-se a um processo exemplar para formar uma dispersao molecular do outrora com- posto terapeutico termicamente instavel e/ou altamente cristalino. O proces- samento e realizado atraves do uso de um extrusor.

Em geral, um extrusor inclui um parafuso(s) rotatorio dentro de um cilindro estacionario com um cossinete opcional Iocalizado na extremida- de do cilindro. Ao Iongo do inteiro comprimento do parafuso, mistura distribu- tiva dos materials (por exemplo, ο composto terapeutico, retardador de Iibe- ragao, e quaisquer outros excipientes necessarios) e provida pela rotagao do parafuso(s) dentro do cilindro. Conceitualmente, ο extrusor pode ser dividido em tres seg5es: uma segao de alimentagao; uma segao de aquecimento e uma segao de medigao. Na segao de alimentagao, as materias-primas sao alimentadas no extrusor, por exemplo, a partir de uma tremonha. Os materi- ais brutos podem ser diretamente adicionados a tremonha sem a necessida- de de um solvente. Na segao de aquecimento, os materials brutos sao aque- cidos a uma particular temperatura necessaria para processamento. A tem- peratura de processamento nao excede a temperatura de degradagao dos materials. Por exemplo, poloxamero 188 tem uma temperatura de degrada- gao de 175°C. A temperatura de processamento pode variar de cerca de 50°C a cerca de 175°C, por exemplo, 150°C a cerca de 170°C. Apos a se- gao de aquecimento esta uma segao de medigao na qual os materials mistu- rados sao opcionalmente extrudados atraves de um cossinete em uma forma particular. Tipos de extrusores particularmente Citeis na presente invengao sao extrusores de parafuso simples e duplo. Tal equipamento e tecnicas u- sadas para fabricagao de composigao farmaceutica por extrusao foram esta- belecidos e sao bem-conhecidos. Vide, por exemplo, Jorg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, 54 Eur. J. OF Pharma- ceutics and Biopharmaceutics 107-17 (2002) que e aqui incorporado por re- ferencia em sua totalidade. Vide tambem, patentee U.S. 4 801 460; 5 456 923; 5 700 410; e 5 945 127. A fabricagao das dispers5es solidas da presente invengao co-

mega com a composigao do composto terapeutico junto com ο solubilizante, opcional plasticizante, e ο veiculo usando extrusao de fusao para formar um extrudado. O solubilizante, por exemplo, pode estar presente em uma quan- tidade de cerca de 5% a cerca de 40% em peso da composigao do extruda- do, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 35%, por exemplo, de cerca de 25% a cerca de 30%. Similarmente1 ο composto terapeutico, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 50% em peso da composigao do extrudado, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 40%, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%. O aquecimento e mistura do composto terapeutico e ο veiculo para formar extrudado e realizado atraves do uso de um extrusor. O veiculo, por exemplo, pode estar presente em uma

quantidade de cerca de 1% a cerca de 99% em peso da composigao. Dife- rente de granulados fabricados durante um processo de granulagao Cimida, ο processo de extrusao de fusao da presente ΐηνβηςβο nao requer um fluido de granulagao, por exemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol ou acetona durante ο processo de granulagao.

O extrudado e, por exemplo, subsequentemente moido em gra-

nulos que formam a fase interna da composigao farmaceutica. Aqueles ver- sados na tecnica apreciarao ο necessario tamariho de particula do granulo que e necessario para a particular composigao farmaceutica sendo formula- da. Por exemplo, apropriados tamanhos de particulas, incluem aqueles de menos que igual a 1000 μιη, 750 μιη, 500 μηι, ou 250 μηι. Alternativamente, ο extrudado pode ser diretamente moldado em comprimidos, cortado em multiparticulas ou processado em quaisquer outras formas conhecidas por aqueles versados na tecnica.

Os granulos resuItantes sao, por exemplo, particulas do compos- to terapeutico, substancialmente embutidas em, revestidas, continua ou des- continuamente, pelo retardador de liberagao.

Os granulos resultantes sao, por exemplo, particulas do compos- to terapeutico revestidas ou substancialmente revestidas pelo excipiente de granulagao, ou alternativamente, particulas do composto terapeutico embuti- das ou substancialmente embutidas com ou dentro de excipiente de granu- lagao.

Uma vez os granulos sejam obtidos, os granulos podem ser for- mulados em formas orais, por exemplo, formas de dosagem oral, como comprimidos, pilulas grandes, pastilhas, "caplets", capsulas ou saches, atra- ves de adigao de adicionais excipientes convencionais que compreendem uma fase externa da composigao farmaceutica. A fase externa da composi- gao farmaceutica tambem pode compreender um adicional composto tera- peutico. Tais formas de dosagem oral s0lida’ por exemplo, sao formas de dosagem oral unitaria. Exemplos de tais excipientes incluem, mas nao sao Iimitados a, retardadores de liberagao, plasticizantes, desintegrantes, agluti- nantes, lubrificantes’ glidantes, estabilizadores, materials de enchimento e

diluentes. Aqueles versados na tecnica podem selecionar um ou mais dos excipientes mencionados anteriormente com relagao as particulares proprie- dades desejadas da forma de dosagem oral solida atraves de experimenta- gao de rotina e sem qualquer estorvo indevido. A quantidade de cada excipi- ente usada pode variar dentro de faixas convencionais na tecnica. As se- guintes referencias, que sao aqui incorporadas por referencia mostram tec- nicas e excipientes usados para formular formas de dosagem oral. Vide The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al·, Eds., Ame- rican Pharmaceuticals Association (2003); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003). Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitaveis in-

cluem, mas nao sao Iimitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; go- mas; polimeros reticulados, por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada ou crospovidona, por exemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboxi metil celulose de sodio reticulada ou sodio croscarmelose, por exemplo, AC-D卜SOL de FMC; e carboxi metil celulose de calcio reticulado; polissacarideos de soja; e goma guar. O desintegrante pode estar presente na quantidade de cerca de 0% a 10% em peso da com- posigao. Em uma modalidade, ο desintegrante esta presente em uma quan- tidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso de composigao. Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitaveis inclu-

em, mas nao sao Iimitados a, amidos; celulose e seus derivados, por exem- plo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH de FMC (Philadelphia, PA), hidroxi propil celulose, hidroxi etil celulose, e hidroxi propil metil celulose METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland,Ml); sacarose; dextrose; xa- rope de milho; polissacarideos; e gelatina. O aglutinante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 50%, por exemplo, 10-40% em peso da composigao.

Exemplos de Iubrificantes farmaceuticamente aceitaveis e gli- dantes farmaceuticamente aceitaveis incluem, mas nao sao Iimitados a, sili- ca coloidal, trissilicato de magnesio, amidos, talco, fosfato de calcio tri- basico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio,

carbonato de magnesio, oxido de magnesio, polietileno glicol, celulose pulve- rizada e celulose microcristalina. O Iubrificante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composigao. Em uma modalidade, ο Iubrificante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso de composigao. O glidante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso.

Exemplos de materials de enchimento farmaceuticamente acei- taveis e diluentes farmaceuticamente aceitaveis incluem, mas nao sao Iimi- tados a, agucar de confeiteiro, agucar compressivel, dextratos, dextrina, dex- trose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose pulverizada, sorbl· tol, sacarose e talco. O material de enchimento e/ou diluente, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composigao.

A mistura e aquecida (uma) temperatura(s) menor(es) que a temperatura de fusao do composto terapeutico, e aquela do solubilizante. Quando a mistura esta sendo aquecida, ela tambem esta sendo amassada pelo parafuso(s) do extrusor. A mistura e mantida na temperatura elevada e combinada por um tempo suficiente para formar um produto granulado. Apos a mistura ser transportada no inteiro comprimento do cilindro, um produto granulado (sendo ο extrudado) e obtido, e a mistura granulada e resfriada.

Apos resfriamento, ο extrudado pode ser moido e subsequente- mente peneirado atraves de uma peneira. Os granulos (que constituem a fase interna da composigao farmaceutica) sao entao combinados com exci- pientes de forma de dosagem oral solidos (a fase externa da composigao farmaceutica), isto e, materials de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, etc. A mistura combinada pode ser ainda combinada, por e- xemplo, atraves de um misturador-V, e subsequentemente comprimida ou moldada em um comprimido, por exemplo, um comprimido monolitico, ou encapsulada por uma capsula. Uma vez os comprimidos sejam obtidos, eles podem ser opcio-

nalmente revestidos com um revestimento funcional ou nao-funcional como

conhecido na tecnica. Exemplos de tecnicas de revestimento incluem, mas nao sao Iimitadas a, revestimento com agiicar, revestimento com filme, mi- croencapsulagao e revestimento de compressao. Tipos de revestimentos incluem, mas nao sao Iimitados a, revestimentos entericos, revestimentos de Iiberagao sustentada, revestimentos de Iibera^ao controlada.

A utilidade de todas as composig5es farmaceuticas da presente

invengao pode ser observada em testes clinicos padr5es em, por exemplo, indicag5es conhecidas de dosagens de farmaco rendendo niveis terapeuti- camente eficazes no sangue do composto terapeutico; por exemplo, usando dosagens na faixa de 2,5-250 mg do composto terapeutico por dia para um mamifero de 75 kg, por exemplo, aduIto e em modelos de animais padr5es.

A presente invengao prove um processo de tratamento de um individuo sofrendo de uma doenga, condigao, ou distCirbio tratavel com um composto terapeutico compreendendo administragao de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composigao farmaceutica da presente in- vengao a um individuo em necessidade de tal tratamento.

Os exemplos que se seguem sao ilustrativos, mas nao servem para Iimitar ο escopo da invengao aqui descrita. Os exemplos sao pretendi- dos somente para sugerirem um processo de pratica da presente invengao.

Um exemplo de um composto terapeutico pobremente so I Live I em agua para a presente invengao e midostaurina que e um inibidor de pro- teina cinase C. Este composto cristalino em um alto ponto de fusao de cerca de 260°C, e ο composto se decomp5e com fusao. Alem disso, ο composto e sensivel a Iuz e oxida.

Tabela 2

Ingrediente Porcentagem (peso/peso) Midostaurina 10% Polivinil pirrolidona 40% Poloxamero 188 40% Sorbitol 10% Total 100%

Os ingredientes de tabela 2 sao pesados e colocados em um

aImofariz e pistilo onde eles sao suavemente misturados por um minuto for- mando uma mistura. Subsequentemente a mistura e transferida para a se- 9§o de alimentagao, ou tremonha, de um extrusor de parafuso duplo. Um extrusor apropriado de parafuso duplo e ο Haake MiniLab Micro Compounds Product n0 557-2200 disponivel de Thermo Electron Corp. (Waltham, Mas- sachusetts). Este extrusor tem uma zona simples para mistura. O extrusor e aquecido a uma temperatura de 150°C. O material percorre ο extrusor com um tempo de residencia de cerca de dois minutos.

O resultante extrudado e semissolido com uma temperatura a- proximada de 100°C. Para rapidamente solidificar ο extrudado, ele e coloca- do em um congelador. Entretanto, resfriamento a ar tambem pode ser usado para solidificar ο extrudado. Subsequentemente, ο extrudado e moido e a- propriado para testes analiticos.

A figura 1 mostra dois pad roes de difragao de raios χ pulverizada de uma mistura fisica dos ingredientes de tabela 2 comparada a uma disper- sao solida produzida pelo processo da invengao da presente invengao usan- do os mesmos ingredientes. A figura 2 prove uma comparagao em que os padr5es de PXRD dos ingredientes individuals sao mostrados. A figura 2 mostra a mistura fisica, midostaurina, plasticizante (isto e, sorbitol), solubili- zante (isto e, poloxamero 188), e veiculo (isto e, polivinil pirrolidona). No pa- drao de dispersao solida de figura 1, a midostaurina e amorfa uma vez que nao existem picos afilados. Ao inves ha um halo que mostra formagao do composto terapeutico amorfo.

Entende-se que embora a presente invengao tenha sido descrita em conjungao com a sua descrigao detalhada que a descrigao anterior e pre- tendida ilustrar e nao Iimitar ο escopo da invengao, que e definida pelo esco- po das reivindicagoes que se seguem. Outros aspectos, vantagens e mod if i- cag5es estao dentro do escopo das reivindicagoes.

Claims

1. Processo para fabricagao de uma dispersao solida compreen- dendo as etapas de: combinagao de um composto terapeutico cristalino e pobremen- te soluvel com um veiculo e um agente solubilizante para formar uma mistu- ra; processamento da dita mistura em um extrusor enquanto aque- cendo a dita mistura; e extrusao da dita mistura para formar um extrudado, no qual ο dito composto terapeutico no dito extrudado e amorfo.

2. Process。de acordo com a reivindica^ao 1，ainda compreen- dendo as etapas de compressao do dito extrudado para formar uma forma de dosagem oral s0lida.

3. Processo de acordo com a reivindicagao 1，no qual ο dito a- gente solubilizante e um poloxamero.

4. Processo de acordo com a reivindicagao 3，no qual ο dito po- loxamero e poloxamero 188.

5. Processo de acordo com a reivindicagao 1 ’ no qual ο dito a- quecimento e de uma temperatura de 50°C a 175°C.

6. Processo de acordo com a reivindicagao 5, no qual ο dito a- quecimento e de uma temperatura de 150°C a 170°C.

7. Processo de acordo com a reivindicagao 1, no qual ο dito a- gente solubilizante esta presente na dita mistura de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da mistura.

8. Processo de acordo com a reivindicagao 1，onde a dita mistu- ra ainda compreende um plasticizante.

9. Processo de acordo com a reivindicagao 1，no qual ο dito plasticizante e sorbitol.

10. Processo de acordo com a reivindicagao 1, no qual ο dito composto terapeutico tem um ponto de fusao igual ou maior que 200°C.

11. Processo para fabricagao de uma dispersao solida compre- endendo as etapas: combinagao de um composto terapeutico termicamente instavel e pobremente solCivel com um veiculo e um agente solubilizante para formar u ma mistura; processamento da dita mistura em um extrusor enquanto aque- cendo a dita mistura; e extrusao da dita mistura para formar um extrudado, no qual ο dito composto terapeutico no dito extrudado e amorfo.

12. Processo de acordo com a reivindicagao 11, ainda compre- enderido a etapa de compressao do dito extrudado para formar uma forma de dosagem oral solida.

13. Processo de acordo com a reivindica^ao 11, no qual ο dito agente solubilizante e um poloxamero.

14. Processo de acordo com a reivindicagao 13, no qual ο dito poloxamero e poloxamero 188.

15. Processo de acordo com a reivindicagao 11，no qual ο dito aquecimento e de uma temperatura de 50°C a 175°C.

16. Processo de acordo com a reivindicagao 15, no qual ο dito aquecimento e de uma temperatura de 150°C a 170°C.

17. Processo de acordo com a reivindicagao 11, no qual ο dito agente solubilizante esta presente na dita mistura de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da mistura.

18. Processo de acordo com a reivindicagao 11, onde a dita mis- tura ainda compreende um plasticizante.

19. Processo de acordo com a reivindicagao 18，no qual ο dito plasticizante e sorbitol.

20. Processo para fabricagao de uma dispersao solida compre- endendo as etapas de: combinagao de midostaurina com um veiculo e um agente solu- bilizante para formar uma mistura; processamento da dita mistura em um extrusor enquanto aque- cendo a dita mistura; e extrusao da dita mistura para formar um extrudado, onde a dita midostaurina no dito extrudado esta em um estado amorfo