BRPI0715053A2 - composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero - Google Patents

composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero Download PDF

Info

Publication number
BRPI0715053A2
BRPI0715053A2 BRPI0715053-9A BRPI0715053A BRPI0715053A2 BR PI0715053 A2 BRPI0715053 A2 BR PI0715053A2 BR PI0715053 A BRPI0715053 A BR PI0715053A BR PI0715053 A2 BRPI0715053 A2 BR PI0715053A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
amino
formula
polymer
residue
independently represents
Prior art date
Application number
BRPI0715053-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Randall Holmes-Farley S.
K. Dhal Pradeep
C. Huval Chad
Original Assignee
Genzyme Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corporation filed Critical Genzyme Corporation
Publication of BRPI0715053A2 publication Critical patent/BRPI0715053A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS, E, POLÍMERO. Composições e compostos ligantes de lons podem incluir compostos, polímeros e composições que incluem grupos amina. Polímeros ligantes de lons podem ser polímeros aminados reticulados e podem ser usados para remover lons, tais como lons fosfato, do trato gastrointestinal de animais, tais como humanos. Tais compostos, polímeros e composições são usados terapeuticamente para tratar uma variedade de condições médicas, tal como hiperfosfatemia.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS, E, POLÍMERO" CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se às substâncias poliméricas para ligar íons alvo, e mais especificamente se refere às composições, aos polímeros e aos compostos aminados farmaceuticamente aceitáveis para ligar íons alvo. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Hiperfosfatemia freqüentemente acompanha doenças associadas com função renal inadequada tal como doença renal de estágio final (ESRD), hiperparatiroidismo, e certas outras condições médicas. A condição, especialmente se presente durante períodos de tempo prolongados, acarreta anormalidades severas em metabolismo de cálcio e de magnésio e pode ser manifestada por calcificação aberrante em articulações, pulmões, e olhos.
Esforços terapêuticos para reduzir fosfato sérico incluem diálise, redução em fosfato dietético, e administração oral de ligantes de fosfato insolúveis para reduzir absorção gastrointestinal. Muitos tais tratamentos têm uma variedade de efeitos colaterais indesejados e/ou têm propriedades ligantes de fosfato menos do que ótimas, incluindo potência e eficácia. Conseqüentemente, há uma necessidade de composições e tratamentos com boas propriedades ligantes de fosfato e bons perfis de efeito colateral.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se aos compostos, polímeros e composições compreendendo grupos amina que podem estar reticulados. Os polímeros podem ser polímeros aminados reticulados. As composições podem compreender um ou mais polímeros aminados reticulados. Várias modalidades da invenção, incluindo este aspecto da invenção, são descritas com mais detalhes a seguir. Geralmente, cada uma destas modalidades pode ser usada em combinações variadas e específicas, e com outros aspectos e combinações a não ser que seja aqui enunciado de modo diferente.
Em adição aos compostos e polímeros da presente invenção como aqui descritos, outras formas de compostos e polímeros estão dentro do escopo da invenção incluindo sais, solvatos, hidratos, pró-drogas, formas polimórficas, clatratos, e variantes isotópicas farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas dos compostos e/ou polímeros.
Em adição, compostos e polímeros da invenção podem ter centros ópticos, centros quirais ou ligações duplas e os compostos aminados e polímeros aminados da presente invenção incluem todas as formas opticamente puras, racematos, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros e/ou suas misturas.
Em uma primeira modalidade, a invenção é, consiste essencialmente de, ou compreende um polímero aminado reticulado que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula I ou um seu resíduo, como segue: Fórmula I
sendo que
R independentemente representa: Ri independentemente representa:
R2 independentemente representa:
■R,
Ra independentemente representa:
(f)
λ 2-r
-N-
H
V I J2-q
-R1—N-
-R1-Ν-
ΙΟ
e onde m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-6, 7-10, 11-15, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20; η e s independentemente representam um número inteiro de 1-20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-5, 6-10, 11-15, tal como 2, 3, 4, 5, ou 6; q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R, independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não- substituído; ou um radical arila substituído ou não-substituído; ou R, e um R' vizinho juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não-substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não-substituído; ou R' representa uma ligação com outro composto, por exemplo, outro composto aminado ou seu resíduo, outro composto polimérico ou seu resíduo, ou um composto reticulante ou seu resíduo.
Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos de tratar um animal, incluindo um humano. O método geralmente envolve administrar uma quantidade eficaz de um polímero aminado reticulado aqui descrito.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais polímeros da presente invenção com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Os polímeros aqui descritos têm várias aplicações terapêuticas. Por exemplo, os polímeros aminados reticulados são úteis na remoção de íons, por exemplo fosfato, do trato gastrointestinal. Em algumas modalidades, os polímeros aminados reticulados são usados no tratamento de doenças renais e desequilíbrio de fosfato.
Em ainda outro aspecto, os polímeros aminados reticulados são úteis para remover outros solutos aniônicos tais como, íons cloreto, bicarbonato, e/ou oxalato. Polímeros removedores de íons oxalato encontram uso no tratamento de distúrbios de desequilíbrio de oxalato. Polímeros removedores de íons cloreto encontram uso no tratamento de acidose, por exemplo . Em algumas modalidades, os polímeros aminados reticulados são úteis para remover ácidos biliares e compostos relacionados.
A invenção adicionalmente proporciona composições contendo qualquer um dos polímeros acima onde o polímero está na forma de partículas e onde as partículas poliméricas estão encerradas dentro de uma película externa.
Em outro aspecto, a invenção proporciona composições farmacêuticas. Em uma modalidade, a composição farmacêutica contém um composto aminado reticulado da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição é uma formulação líquida na qual o polímero está dispersado em um veículo líquido de água e excipientes adequados. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o polímero para ligar um íon alvo, e um ou mais excipientes farmacêuticos adequados, onde a composição está na forma de um tablete, um sachê, uma pasta fluida, formulação alimentícia, trocisco, cápsula, elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar, ou pastilha. Em algumas modalidades a composição contém um excipiente farmacêutico selecionado do grupo consistindo de sacarose, manitol, xilitol, maltodextrina, frutose, sorbitol, e suas combinações. Em algumas modalidades o ânion alvo do polímero é fosfato. Em algumas modalidades o polímero é mais do que cerca de 50% do peso do tablete. Em algumas modalidades, o tablete é de forma cilíndrica com um diâmetro com um diâmetro de cerca de 12 mm a cerca de 28 mm e uma altura de cerca de 1 mm a cerca de 8 mm e o polímero compreende mais do que 0,6 a cerca de 2,0 g do peso total do tablete. Em algumas das composições da invenção, os excipientes são escolhidos do grupo consistindo de agentes edulcorantes, aglutinantes, lubrificantes, e desintegrantes. Opcionalmente, o polímero está presente como partículas menores do que cerca de 80 μηι de diâmetro médio. Em algumas destas modalidades, o agente edulcorante é selecionado do grupo consistindo de sacarose, manitol, xilitol, maltodextrina, frutose, e sorbitol, e suas combinações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Polímeros Aminados
Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos, composições e métodos de uso de compostos ou composições compreendendo um polímero que inclui um composto aminado ou seu resíduo de acordo com a Fórmula I. Em algumas modalidades, o composto aminado pode estar reticulado. Em algumas modalidades, compostos podem compreender polímeros que são homopolímeros ou copolímeros incluindo, por exemplo, copolímeros compreendendo ou derivados de um ou mais dos compostos aminados aqui descritos.
Em adição, algumas modalidades podem incluir múltiplos compostos aminados que se repetem em um copolímero ou polímero. Tais polímeros podem incluir um ou mais compostos adicionais que podem estar incluídos na estrutura principal do polímero ou como grupos pendentes quer individual quer como grupos repetidos, e que podem proporcionar separação entre os compostos aminados individuais.
Como aqui usado, a não ser que seja informado de outro modo, o termo "derivado de" é entendido para significar: produzido ou obtido de outra substância por reação química, especialmente diretamente derivado dos reagentes, por exemplo composto aminado reagido com um agente reticulante resulta em um polímero que é derivado do composto aminado.
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula I ou um seu resíduo, como segue: Fórmula I -R1
sendo que
R independentemente representa:
Ri independentemente representa:
R2 independentemente representa:
Ra independentemente representa:
(rl
-N-
V I 2-q
-R1-N-
-R,—N
-1 q r.
10
e onde m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-6, 7-10, 11-15, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20; η e s independentemente representam um número inteiro de 1-20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-5, 6-10, 11-15, tal como 2, 3, 4, 5, ou 6; q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R, independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não- 10
substituído; ou um radical arila substituído ou não-substituído; ou R' e um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não-substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não-substituído; ou R' representa uma ligação com outro composto.
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula II ou um seu resíduo, como segue: Fórmula II
15
H2N-R4^ H2N-RTn"
:n
n-
:n-
n-
H2N-R^ H2N-Rf H2N-R4-
H2N—R; H2N-R4 H2N—R4 H2N-R4^n H2N—K^ H2N-R4 H2N—R^
H2N—R4,__
H2N—R4—^ H2N—R4. H2N—R^
"Ri
\
N-
N-
-R3
\
.N
-N-
-Ri
,N-
-R7
-Rv
;N
/
r/
N
-R3
Ri
I
N- R.
I
-N l R.
sendo que
R independentemente representa:
.R3
.n:
^R4-NH2 "n^R4-NH2
V
-n:
,R4-NH2
-N
-R1
-N
N
\ R2 s
N;
"R-,
R, R.
-R3-
vR3-
R4-NH2 -R4-NH2 "R4-NH2 ^R4-NH2 R4—NH2
N-R4-NH2 xR4-NH2 ^R4-NH2 R4—NH2
R4-NH2 R4-NH2 R4-NH2 R4-NH2
-n;
-N
Ri independentemente representa: R2 independentemente representa: R3 independentemente representa:
R4 independentemente representa:
e onde m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-6, 7-10, 11-15, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20; n, s, t e ν independentemente representa um número inteiro de 1-20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-5, 6-10, 11- 15, tal como 2, 3, 4, 5, ou 6; e R, independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não-substituído; ou um radical arila substituído ou não-substituído; ou R1 e um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não-substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não- substituído; ou R, representa uma ligação com outro composto. Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula III ou um seu resíduo, como segue:
Fórmula III
R3-NH2 R4-n^-RS-NH2 R5-NH2 R5-NH2 R5-NH2 R5-NH2 R5-NH2 R5-NH2 R5-NH2 R5-NH1 R5-NH2
R5-NH2
sendo que
R independentemente representa: Ri independentemente representa:
R2 independentemente representa:
R3 independentemente representa:
R4 independentemente representa: f
»
R5 independentemente representa:
9
e onde m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-6, 7-10, 11-15, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20; n, s, t, ν e w independentemente representa um número inteiro de 1-20, por exemplo, 1-15, 1-2, 3-5, 6-10, 11- 15, tal como 2, 3, 4, 5, ou 6; e R, independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não-substituído; ou um radical arila substituído ou não-substituído; ou R, um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não-substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não- substituído; ou R' representa uma ligação com outro composto.
Em algumas modalidades, o composto aminado pode ser representado pela seguinte Fórmula IV ou um seu resíduo: Fórmula IV
NH2
NH2
NH2
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula V ou um seu resíduo, como segue: Fórmula V NH,
NH2
NH2
NHi
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula VI ou um seu resíduo, como segue: Fórmula VI
sendo que
R6 independentemente representa:
10
onde p, q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R, independentemente representa um 10
radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não-substituído; ou R' e um R' vizinho juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes; ou R' representa uma ligação com outro composto.
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula VII ou um seu resíduo, como segue:
Fórmula VII
sendo que
R independentemente representa:
R^ independentemente representa:
sendo que m independentemente representa um número inteiro 10
15
de 1 a 8, por exemplo, 1-2, 2-6, 6-8, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; p, q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R' independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não-substituído; ou R, e um R' vizinho juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes; ou R' representa uma ligação com outro composto.
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula VIII ou um seu resíduo, como segue: Fórmula VIII
R6
sendo que
R6 independentemente representa:
sendo que p, q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R' independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não-substituído; ou R' e um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes; ou R! representa uma ligação com outro composto.
composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula IX ou um seu resíduo, como segue: Fórmula IX
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma
sendo que
R7 independentemente representa:
(fl (fl
R'
R1-N--R1-N--R1-N--R1-N
q
P ·
Ri independentemente representa:
sendo que η independentemente representa um número inteiro de 1-6, por exemplo, 2-6, 1-2, ou 3-5, tal como 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; p, q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R' independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não-substituído; ou R, um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes; ou R, representa uma ligação com outro composto.
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula X ou um seu resíduo, como segue: Fórmula X
sendo que
R7 independentemente representa:
R independentemente representa: Ri independentemente representa:
f
9
sendo que m independentemente representa um número inteiro de 1 a 8, por exemplo, 1-2, 2-6, 6-8, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; η independentemente representa um número inteiro de 1 -6, por exemplo, 2-6, 1 - 2, ou 3-5, tal como 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; p, q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R' independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não- substituído; ou R, um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes; ou R' representa uma ligação com outro composto.
Em algumas modalidades, a invenção é um composto ou uma composição ou um método para remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de um polímero que inclui ou é derivado de um composto aminado representado pela Fórmula XI ou um seu resíduo, como segue: Fórmula XI 10
sendo que
R7 independentemente representa:
-R1-N-
(ψ)
x 1-τ
-R1-N-
W
V I y2-q
-R1-N-
-R1-N
Ri independentemente representa:
sendo que η independentemente representa um número inteiro de 1-6, por exemplo, 2-6, 1-2, ou 3-5, tal como 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; p, q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2, por exemplo 0, 1 ou 2; e R' independentemente representa um radical hidrogênio; ou um radical alquila substituído ou não-substituído; ou R' e um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, por exemplo epicloroidrina ou outros agentes reticulantes; ou R' representa uma ligação com outro composto.
Em uma modalidade, o composto aminado pode ser representado pela seguinte Fórmula XII ou um seu resíduo: Fórmula XII
H2N'
NK
Em algumas modalidades, exemplos de os compostos
aminados adequados podem ser: 4,25-bis(3-amino-propil)-12,17-[3-[bis[3- [bis(3- amino-propil)-amino]-propil]-amino]-propil]-8,21-bis[3-[bis(3-
amino-propil)-amino]-propil]-4,8,12,17,21,25-hexaaza-octacosano-1,28- diamina, l,4-bis[bis[3-[bis[3-[bis(3-amino-propil)-amino]-propil]-amino]- propil]-amino]-butano; 4,33-bis(3- amino-propil)-8,29-bis[34-bis(3-amino- propil)-amino]-propil]-12,25 -bis[3 - [bis [3 - [bis(3 -amino-propil)-amino] - propil]-amino]-propil]-16,21 -bis[34-bis[3-[bis[34bis(3- amino-propil)-
amino] -propil] -amino] -propil]-amino] -propil] - 4,8,12,16,21,25,29,33-
octaaza-hexatriacontano-1,3 6-diamina; 1,4-bis [bis[3 - [bis[3 - [bis [3 - [bis(3 - amino-propil)-amino] -propil] -amino] -propil] -amino] -propil] -amino] -butano; ou 1,4- bis [bis[3 - [bis [3 - [bis [3 -(bis[3 - [bis(3 -amino-propil)- amino]-propil] - amino] -propil] -amino] -propil] -amino] -propil] -amino] -butano.
Em uma modalidade um exemplo de um composto aminado adequado pode ser N,N,INV,N'-tetraquis(3-amino-propil)-l,3-propano- diamina. Em outra modalidade um composto aminado adequado pode ser um dendrímero de amido-etil-etanol-amina com um núcleo de 1,34-diamino- butano inclusive de gerações de dendrímero 1-6.
Em algumas modalidades, o composto aminado é uma mistura de mais do que um composto aminado, por exemplo 2-20 tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 compostos aminados representados pela Fórmulas I-XII. Em algumas modalidades, a mistura predominantemente compreende um composto aminado representado por uma das Fórmulas I-XII onde p, q e R são independentemente 0 ou 2. Por exemplo, em algumas modalidades uma pluralidade da mistura, tal como mais do que 30% em peso, mais do que 40% em peso, mais do que 50% em peso, mais do que 60% em peso ou mais do que 70% em peso baseado no peso total da mistura, compreende um composto aminado ou seu resíduo representado por uma das Fórmulas I-XII onde p, q e R são independentemente 0 ou 2. Por exemplo, em algumas modalidades, a mistura compreende mais do que 30% em peso, mais do que 40% em peso, mais do que 50% em peso, mais do que 60% em peso ou mais do que 70% em peso de um composto aminado ou seu resíduo representado pela Fórmula IV ou Fórmula V.
Em algumas modalidades, a invenção compreende um polímero derivado de um composto aminado que é uma mistura de compostos aminados, uma composição farmacêutica compreendendo um tal polímero, ou um método de uso do mesmo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para remover um composto ou íon, tal como um composto contendo fósforo ou um íon contendo fósforo (e.g. fosfato), do trato gastrointestinal de um animal.
Outras modalidades da invenção incluem polímeros formados
com compostos aminados ou seus resíduos como grupos pendentes em um polímero ou estrutura principal polimerizada de um polímero. Tais polímeros podem ser formados pela adição de um ou mais grupos polimerizáveis em um ou mais grupos amina em um composto aminado para formar um monômero aminado e então subseqüentemente polimerizar um grupo polimerizável para formar um polímero compreendendo um composto aminado ou seu resíduo. Um exemplo esquemático de uma tal adição segue [deve ser notado a seguir que um composto aminado designado como "AC" é intencionado para representar um composto aminado ou seu resíduo, da invenção, com um grupo amina mostrado para propósitos de ilustração de como um grupo polimerizável pode ser adicionado em um composto aminado:
H2N
\ AC
Cl
/
AC
Exemplos não-limitantes de outros grupos polimerizáveis que podem ser usados com compostos aminados ou seus resíduos de acordo com as modalidades da invenção incluem: ^ χ
.NH
AC
10
\/
\ AC
Um ou mais grupos polimerizáveis podem ser adicionados em cada composto aminado e assim é possível ter misturar de monômeros aminados tendo vários ACs pendentes tendo números diferentes de grupos polimerizáveis. Em adição, os polímeros feitos neste modo pode ser modificado, reticulado, transformado em uma rede ou pós-polimerização substituída usando técnicas conhecidas por aqueles pessoas experientes na arte. Tal modificação pode ser realizada por qualquer número de razões, incluindo melhoria da eficácia, tolerabilidade ou reduzir efeitos colaterais.
Monômeros aminados também podem ser formados pela adição de compostos aminados em polímeros reativos a amina pela reação de um ou mais grupos amina dos monômeros aminados com um ou mais grupos reativos a amina nos polímeros reativos a amina. Exemplos de alguns polímeros reativos a amina incluem: Os compostos aminados ou monômeros aminados também
podem servir como monômeros aminados multifuncionais para formar polímeros. Por exemplo, quando os compostos aminados ou os polímeros formados dos monômeros aminados são reticulados, a reação de reticulação pode ser realizada quer em solução da massa (i.e. usando a amina pura e os agentes reticulantes puros) ou em meios dispersos. Quando um processo em massa é usado, solventes são selecionados de modo que eles co-dissolvam os reagentes e não interfiram com a reação de reticulação. Solventes adequados incluem água, alcoóis de ebulição baixa (metanol, etanol, butanol), dimetil- formamida, dimetil-sulfóxido, acetona, metil-etil-cetona, e semelhantes.
Outros métodos de polimerização podem incluir uma reação de polimerização única, adição em etapas dos monômeros individuais via uma séria de reações, a adição em etapas dos blocos de monômeros, combinações dos citados acima, ou qualquer outro método de polimerização, tal como, por exemplo, técnicas de precipitação, emulsão, condensação, suspensão inversa ou direta, polimerização em aerossol ou polimerização em massa / métodos de reticulação e processos de redução de tamanho tais como extrusão e moagem. Processos podem ser realizados como processos em batelada, semi-contínuo ou contínuo. Para processos em meios dispersos, a fase contínua pode ser selecionada de solventes apolares tais como tolueno, benzeno, hidrocarboneto, solventes halogenados, dióxido de carbono supercrítico, e semelhante. Com um processo de suspensão direta, água pode ser usada, embora salmouras salinas também sejam úteis para separar por cristalização a amina e agentes reticulantes em uma fase separada de gotículas.
Polímeros da invenção podem ser copolimerizados com um ou mais outros monômeros ou oligômeros ou outros grupos polimerizáveis, podem estar reticulados, podem ter reticulação ou outros agentes ou monômeros ligantes dentro da estrutura principal de polímero ou como grupos pendentes ou pode ser formado ou polimerizado para formar uma rede ou rede mista de: compostos aminados ou seus resíduos, monômeros aminados ou seus resíduos. A rede pode incluir conexões múltiplas entre moléculas iguais ou diferentes que podem ser diretas ou podem incluir um ou mais grupos ligantes tais como agentes reticulantes ou outros monômeros ou oligômeros ou seus resíduos.
Exemplos não-limitantes de comonômeros que podem ser usados sozinhos ou em combinação incluem: estireno, estireno substituído, acrilato de alquila, acrilato de alquila substituído, metacrilato de alquila, metacrilato de alquila substituído, acrilonitrila, metacrilonitrila, acrilamida, metacrilamida, N-alquil-acrilamida, N-alquil-metacrilamida, N,N-dialquil- acrilamida, Ν,Ν-dialquil-metacrilamida, isopreno, butadieno, etileno, acetato de vinila, N-vinil amida, derivados de ácido maleico, vinil-éter, alila, metanil- monômeros, e suas combinações. Versões funcionalizadas destes monômeros também podem ser usadas. Monômeros ou comonômeros específicos adicionais que podem ser usados na invenção incluem, mas não são limitados a, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila (todos isômeros), metacrilato de butila (todos isômeros), metacrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de isobornila, ácido metacrílico, metacrilato de benzila, metacrilato de fenila, metacrilonitrila, alfa- metil-estireno, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila (todos isômeros), acrilato de butila (todos isômeros), acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de isobornila, ácido acrílico, acrilato de benzila, acrilato de fenila, acrilonitrila, estireno, metacrilato de glicidila, metacrilato de 2-hidróxi-etila, metacrilato de hidróxi-propila (todos isômeros), metacrilato de hidróxi-butila (todos isômeros), metacrilato de N,N- dimetil-amino-etila, metacrilato de Ν,Ν-dietil-amino-etila, metacrilato de trietileno-glicol, anidrido itacônico, ácido itacônico, acrilato de glicidila, acrilato de2-hidróxi-etila, acrilato de hidróxi-propila (todos isômeros), acrilato de hidróxi-butila (todos isômeros), acrilato de N,N-dimetil-amino- etila, acrilato de Ν,Ν-dietil-amino-etila, acrilato de trietileno-glicol, metacrilamida, N-metil-acrilamida, Ν,Ν-dimetil-acrilamida, N-terc-butil- metacrilamida, N-N-butil-metacrilamida, N-metilol-metacrilamida, N-etilol- metacrilamida, N-terc-butil-acrilamida, N-n-butil-acrilamida, N-metilol- acrilamida, N-etilol-acrilamida, 4-acriloil-morfolina, ácido vinil-benzóico (todos isômeros), dietil-amino-estireno (todos isômeros), ácido a-metil-vinil- benzóico (todos isômeros), dietil-amino α-metil-estireno (todos isômeros), ácido p-vinil-benzeno-sulfônico, sal de sódio de ácido p-vinil-benzeno- sulfônico, metacrilato de trimetóxi-silil-propila, metacrilato de trietóxi-silil- propila, metacrilato de tributóxi-silil-propila, metacrilato de dimetóxi-metil- silil-propila, metacrilato de dietóxi-metil-silil-propila, metacrilato de dibutóxi- metil-silil-propila, metacrilato de diisopropóxi-metil-silil-propila, metacrilato de dimetóxi-silil-propila, metacrilato de dietóxi-silil-propila, metacrilato de dibutóxi-silil-propila, metacrilato de diisopropóxi-silil-propila, acrilato de trimetóxi-silil-propila, acrilato de trietóxi-silil-propila, acrilato de tributóxi- silil-propila, acrilato de dimetóxi-metil-silil-propila, acrilato de dietóxi-metil- silil-propila, acrilato de dibutóxi-metil-silil-propila, acrilato de diisopropóxi- metil-silil-propila, acrilato de dimetóxi-silil-propila, acrilato de dietóxi-silil- propila, acrilato de dibutóxi-silil-propila, acrilato de diisopropóxi-silil-propila, anidrido maleico, N-fenil-maleimida, N-butil-maleimida, N-vinil-formamida, N-vinil acetamida, alil-amina, metalil-amina, alil-álcool, metil-vinil-éter, etil- vinil-éter, butil-vinil-éter, butadieno, isopreno, cloropreno, etileno, acetato de vinila e suas combinações.
Em algumas modalidades, polímeros da invenção são reticulados usando agentes reticulantes, e podem não se dissolverem em solventes, e no máximo, incharem em solventes. A taxa de intumescimento está tipicamente dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 20; por exemplo 2 a 10, 2,5 a 8, 3 a 6 tal como menor do que 5, menor do que 6, ou menor do que 7. Em algumas modalidades, o polímeros podem incluir agentes reticulantes ou outros agentes ligantes que podem resultar em polímeros que não formam geles em solventes e podem ser solúveis ou parcialmente solúveis em alguns solventes.
Agentes reticulantes são tipicamente compostos tendo pelo menos dois grupos funcionais que são selecionados de um grupo halogênio, grupo carbonila, grupo epóxido, grupo éster, grupo anidrido de ácido, grupo haleto de ácido, grupo isocianato, grupo vinila, e grupo cloro-formiato. O agente reticulante pode ser ligado na estrutura principal de carbonos ou em um nitrogênio do composto aminado, do monômero aminado ou seu resíduo.
Exemplos de agentes reticulantes que são adequados para síntese dos polímeros de a presente invenção incluem, mas não são limitados a, um ou mais agentes reticulantes multifuncionais tais como: di-halo-alcanos, halo-alquil-oxiranos, alquilooxirano sulfonatos, di(halo-alquil)-aminas, tri(halo-alquil)-aminas, diepóxidos, triepóxidos, tetraepóxidos, bis(halo- metil)-benzenos, tri(halo-metil)-benzenos, tetra(halo-metil)-benzenos, epialoidrina, epicloroidrina, epibromoidrina, poli(epicloroidrina), (iodo- metil)-oxirano, tosilato de glicidila, 3-nitro-benzeno-sulfonato de glicidila, 4- tosil-óxi-1,2-epóxi-butano, bromo-1,2-epóxi-butano, 1,2-dibromo-etano, 1,3- dicloro-propano, 1,2-dicloro-etano, l-bromo-2-cloro-etano, 1,3- dibromo- propano, bis(2-cloro-etil)-amina, tris(2-cloro-etil)-amina, e bis(2- cloro-etil)- metil-amina, 1,3-butadieno-diepóxido, 1,5-hexadieno-diepóxido, diglicidil- éter, 1,2,7,8-diepóxi-octano, 1,2,9,10-diepóxi-decano, etileno-glicol- diglicidil-éter, propileno-glicol-diglicidil-éter, 1,4-butanodiol-diglicidil-éter, 1,2 etanodiol-diglicidil-éter, glicerol-diglicidil-éter, 1,3- diglicidil-gliceril- éter, Ν,Ν-diglicidil-anilina, neopentil-glicol-diglicidil-éter, dietileno-glicol- diglicidil-éter, l,4-bis(glicidil-óxi)-benzeno, resorcinol-digilcidil-éter, 1,6- hexanodiol-diglicidil-éter, trimetilol-propanodiglicidil-éter, 1,4-ciclo-hexano- dimetanol-diglicidil-éter, 1,3-bis-(2,3- epóxi-propil-óxi)-2-(2,3-di-hidróxi- propil-óxi)-propano, diglicidil-éster de ácido 1,2-ciclo-hexano-dicarboxílico, 2,2'-bis(glicidil-óxi)-difenil-metano, bisfenol F diglicidil-éter, l,4-bis(2',3,- epóxi-propil)-perfluoro-n-butano, 2, 6-di(oxiran-2-il-metil)-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-pirrolo[3,4-f]isoindol-l,3,5,7-tetraona, bisfenol A diglicidil-éter, 5- hidróxi-6,8-di(oxiran-2-il-metil)-4-oxo-4h-cromeno-2-carboxilato de etila, bis[4-(2,3-epóxi-propil-tio)-fenil]-sulfeto, 1,3-bis(3- glicidóxi-propil)t- etrametil-dissiloxano, 9,9-bis[4-(glicidil-óxi)-fenil]-flúor, triepóxi- isocianurato, glicerol-triglicidil-éter, N,N-diglicidil--4-glicidil-óxi-anilina, (S,S,S)-triglicidil-éster de ácido isocianúrico, (R,R,R)-triglicidil-éster de ácido isocianúrico, isocianurato de triglicidila, trimetilol-propano-triglicidil- éter, glicerol-propoxilato-triglicidil-éter, trifenilol-metano-triglicidil-éter, 3,7,14-tris[[3-(epóxi-propóxi)-propil]-dimetil-silil-óxi]-1,3,5,7,9,11,14- heptaciclo-pentil-triciclo[7.3.3.15,11 ]hepta-siloxano, 4,4,-metileno-bis(N,N- diglicidil-anilina), bis(halo-metil)-benzeno, bis(halo-metil)-bifenil e bis(halo- metil)-naftaleno, toluenodiisocianato, cloreto de acrilol, acrilato de metila, etileno-bisacrilamida, dianidrido pirometálico, dicloreto de succinila, succinato de dimetila. Quando o agente reticulante é um composto de haleto de alquila, uma base pode ser usada para eliminar o ácido formado durante a reação. Bases inorgânicas ou orgânicas são adequadas. NaOH é preferido. A razão de base para agente reticulante está preferivelmente entre cerca de 0,5 a cerca de 2.
Em algumas modalidades, os agentes reticulantes podem ser introduzidos na reação de polimerização em uma quantidade de 0,5 a 25% em peso, tal como de cerca de 2 a cerca de 15% em peso, de cerca de 2 a cerca de 12% em peso, de cerca de 3 a cerca de 10% em peso, ou de cerca de 3 a cerca de 6% em peso, tal como 2, 3, 4, 5, 6 wt %. A quantidade de agente reticulante necessária pode depender da extensão da ramificação dentro do composto aminado.
Em algumas modalidades o peso molecular dos polímeros aminados, pode ser tipicamente de pelo menos cerca de 1.000. Por exemplo, o peso molecular pode ser de cerca de 1.000 a cerca de 1.000.000, tal como cerca de 1.000 a cerca de 750.000, cerca de 1.000 a cerca de 500.000, cerca de 1.000 a cerca de 250.000, cerca de 1.000 a cerca de 100.000 tal como menor do que 750.000, menor do que 500.000, 250.000 ou menor do que 100.000.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula VII onde R1 independentemente representa um radical H ou radical alquila, q e R são Oep é 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, ou 6; e 2-6% em peso agente reticulante ou seu resíduo, tal como 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso ou 6% em peso agente reticulante, onde o agente reticulante é epicloroidrina, poli(epicloroidrina), 1,2-dibromo-etano, tris(2-cloro-etil)-amina ou 1,4-butanodiol-diglicidil-éter. Outra modalidade de composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula VII onde R1 independentemente representa um radical H ou radical alquila, q é 0 e r e ρ são ambos 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6, e reticulado com um agente reticulante como definido acima neste parágrafo. Uma outra modalidade de composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula VII onde R1 independentemente representa um radical H ou radical alquila, q, r e ρ são cada um 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6, e reticulado com um agente reticulante como definido acima neste parágrafo.
Uma outra composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula VII onde R' independentemente representa um radical H; p, q, e r independentemente representam que 0 quer 2, m é 3 ou 4, e 3-6% em peso de agente reticulante ou seu resíduo, tal como 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso ou 6% em peso de agente reticulante, onde o agente reticulante é epicloroidrina, ou 1,2-dibromo-etano.
Outra composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula IX onde R, independentemente representa um radical H ou radical alquila, q e r são 0 e ρ é 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6; e 2-6% em peso de agente reticulante ou seu resíduo, tal como 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso ou 6% em peso de agente reticulante, onde o agente reticulante é epicloroidrina, poli(epicloroidrina), 1,2- dibromo- etano, tris(2-cloro-etil)-amina ou 1,4-butanodiol-diglicidil-éter. Outra modalidade de composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula IX onde R, independentemente representa um radical H ou radical alquila, q é 0 e r e ρ são ambos 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6, e reticulado com um agente reticulante como definido acima neste parágrafo. Uma outra modalidade de composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula IX onde R, independentemente representa um radical H ou radical alquila, q, r e ρ são cada um 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6, e reticulado com um agente reticulante como definido acima neste parágrafo. Composição farmacêutica preferida de uma modalidade da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula IX onde R' representa um radical H; p, q, e r independentemente representam quer 0 quer 2, m é 3 ou 4, e 3-6% em peso de agente reticulante ou seu resíduo, tal como 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso ou 6% em peso de agente reticulante, onde o agente reticulante é epicloroidrina, ou 1,2-dibromo-etano.
Outra composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula XI onde R' independentemente representa um radical H ou radical alquila, q e r são 0 e ρ é 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6; e 2-6% em peso de agente reticulante ou seu resíduo, tal como 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso ou 6% em peso de agente reticulante, onde o agente reticulante é epicloroidrina, poli(epicloroidrina), 1,2- dibromo- etano, tris(2-cloro-etil)-amina ou 1,4-butanodiol-diglicidil-éter. Outra modalidade de composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula XI onde R, independentemente representa um radical H ou radical alquila, q é 0 e r e ρ são ambos 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6, e reticulado com um agente reticulante como definido acima neste parágrafo. Uma outra modalidade de composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula XI onde R, independentemente representa um radical H ou radical alquila, q, r e ρ são cada um 2, m independentemente representa um número inteiro de 3-6, tal como 3, 4, 5 ou 6, e reticulado com um agente reticulante como definido acima neste parágrafo. Composição farmacêutica preferida de uma modalidade da presente invenção compreende um polímero aminado compreendendo ou derivado de compostos aminados representados pela Fórmula XI onde R' representa um radical H; p, q, e r independentemente representam quer 0 quer 2, m é 3 ou 4, e 3-6% em peso de agente reticulante ou seu resíduo, tal como 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso ou 6% em peso de agente reticulante, onde o agente reticulante é epicloroidrina, ou 1,2-dibromo-etano.
O polímeros de algumas modalidades podem ser formados usando um iniciador de polimerização. Geralmente, qualquer iniciador pode ser usado incluindo iniciadores radicalares e catiônicos. Alguns exemplos de iniciadores adequados que podem ser usados incluem: os compostos do tipo azo e peróxido radicalares livres, tais como azodiisobutironitrila, azodiisovaleronitrila, dimetilazodiisobutirato, 2,2'- azobis(isobutironitrila), 2,2'-azobis(N,Nl- dimetileno-isobutiramidina)dicloridrato, 2,2'-azobis(2- amidino-propano)dicloridrato, 2,2'-azobis(N,N'- dimetileno-isobutiramidina), l,r-azobis(l-ciclo-hexano-carbonitrila), 4,4'- azobis(ácido 4-ciano- pentanóico), 2,2'-azobis(isobutiramida)di-hidrato, 2,2'- azobis(2-metil- propano), 2,2'-azobis(2-metil-butironitrila), VAZO 67, ácido ciano- pentanóico, os peróxi-pivalatos, dodecil-benzeno -peróxido, peróxido de benzoíla, hidro-peróxido de di-t-butila, peracetato de t-butila, peróxido de acetila, peróxido de dicumila, hidroperóxido de cumila, dimetil-bis(butil- peróxi)-hexano.
Em algumas modalidades, qualquer um dos átomos de nitrogênio nos compostos aminados ou seus resíduos de acordo com modalidades da invenção podem ser opcionalmente quaternizados para dar o grupo de nitrogênio terciário positivamente carregado correspondente, tal como por exemplo, um grupo amônio ou amônio substituído. Qualquer um ou mais dos átomos de nitrogênio no composto aminado ou seu resíduo pode ser quaternizado e tal quaternização, quando presente, não é limitada ao ou exigida para incluir átomos de nitrogênio de amina terminal. Em algumas modalidades, esta quaternização pode resultar em formação de rede adicional e pode ser o resultado da adição de grupos reticulantes, ligantes ou reativos a amina no nitrogênio. Os grupos amônio podem estar associados com um contra-íon farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, compostos da invenção podem estar parcial ou totalmente quaternizados, incluindo protonados, com um contra-íon farmaceuticamente aceitável, que pode ser íons orgânicos, íons inorgânicos, ou uma sua combinação. Exemplos de alguns íons inorgânicos adequados incluem haletos (e.g., cloreto, brometo ou iodeto) carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, bissulfatos, hidróxidos, nitratos, persulfatos e sulfitos. Exemplos de alguns íons orgânicos adequados incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, citratos, di-hidrogeno-citratos, hidrogeno-citratos, oxalatos, succinatos, tartaratos, taurocolatos, glicocolatos, e colatos. íons preferidos são cloretos e carbonatos.
Em algumas modalidades, compostos e polímeros da invenção podem estar protonados de tal modo que a fração de átomos de nitrogênio protonados seja de 1 a 25%, preferivelmente 3 a 25%, mais preferivelmente 5 a 15%.
Em uma modalidade, o composto aminado farmaceuticamente aceitável é um polímero na forma protonada e compreende um íon carbonato. Em uma modalidade o composto aminado farmaceuticamente aceitável é um polímero na forma protonada e compreende uma mistura de íons carbonato e bicarbonato.
Em algumas modalidades, compostos da invenção são caracterizados por sua capacidade para ligar íons. Preferivelmente os compostos da invenção ligam ânions, mais preferivelmente ligam fosfato e/ou oxalato, e mais preferivelmente ligam íons fosfato. Para ilustração, compostos ligantes de ânion e especialmente compostos ligantes de fosfato serão descritos; contudo, é entendido que esta descrição aplica-se igualmente, com modificações apropriadas que serão evidentes para aqueles pessoas experientes na arte, a outros íons e solutos. Compostos podem ligar um íon, e.g., um ânion quando se associam com o ânion, geralmente embora não necessariamente em uma maneira não-covalente, com força de associação suficiente que pelo menos uma porção do íon permanece ligada sob as condições in vitro ou in vivo nas quais o polímero é usado por tempo suficiente para efetuar uma remoção do íon da solução ou do corpo. Um íon alvo pode ser um íon no qual o composto se liga, e normalmente se refere ao íon cuja ligação no composto é considerada em produzir o efeito terapêutico do composto e pode ser um ânion ou um cátion. Um composto da invenção pode ter mais do que um íon alvo.
Por exemplo, alguns dos polímeros aqui descritos exibem propriedades de ligação de fosfato. Capacidade de ligação de fosfato é uma medição da quantidade de íon fosfato que um ligante de fosfato pode ligar em uma dada solução. Por exemplo, capacidades de ligação de ligantes de fosfato podem ser medidas in vitro, e.g., em água ou em solução salina, ou in vivo, e.g., da excreção urinária de fosfato, ou ex vivo, por exemplo usando líquidos aspirados, e.g., quimo obtido de animais de laboratório, pacientes ou voluntários. Medições podem ser feitas em uma solução contendo apenas íon fosfato, ou pelo menos outros solutos competidores que competem com íons fosfato pela ligação na resina de polímero. Nestes casos, um tampão não interferente pode ser usado. Alternativamente, medições podem ser feitas na presença de outros solutos competidores, e.g., outros íons ou metabólitos, que competem com íons fosfato (o soluto alvo) pela ligação na resina.
Capacidade de ligação iônica para um composto pode ser medida como indicado nos Exemplos. Algumas modalidades têm uma capacidade de ligação de fosfato que pode ser maior do que cerca de 0,2, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12, 14, 16, 18 ou maior do que cerca de 20 mmol/g. Em algumas modalidades, a capacidade de ligação de fosfato in vitro de compostos da invenção por um íon alvo é maior do que cerca de 0,5 mmol/g, preferivelmente maior do que cerca de 2,5 mmol/g, ainda mais preferivelmente maior do que cerca de 3 mmol/g, ainda mais preferivelmente maior do que cerca de 4 mmol/g, e bem ainda mais preferivelmente maior do que cerca de 6 mmol/g. Em algumas modalidades, a capacidade de ligação de fosfato pode variar de cerca de 0,2 mmol/g a cerca de 20 mmol/g, tal como cerca de 0,5 mmol/g a cerca de 10 mmol/g, preferivelmente de cerca de 2,5 mmol/g a cerca de 8 mmol/g, e ainda mais preferivelmente de cerca de 3 mmol/g a cerca de 6 mmol/g.
Em algumas modalidades, compostos e composições da invenção podem reduzir fósforo urinário do paciente em necessidade do mesmo em 5 - 100%, tal como 10-75 %, 25-65%, ou 45-60%. Algumas modalidades podem reduzir fósforo urinário em mais do que 10%, mais do que 20%, mais do que 30%, mais do que 40%, mais do que 45%, mais do que 50% ou mais do que 60%.
São conhecidas várias técnicas na arte para determinar a capacidade de ligação de fosfato. Exemplos de técnicas adequadas são descritas na seção de Exemplos abaixo.
Quando reticuladas, algumas modalidades de compostos da invenção formam um gel em um solvente, tal como em um meio gastrointestinal simulado ou um meio fisiologicamente aceitável. Composições de Núcleo-Película
Um aspecto da invenção é composições de núcleo-película compreendendo um núcleo e uma película poliméricos. Em algumas modalidades, o núcleo polimérico compreende polímeros reticulados aqui descritos. O material de película pode estar quimicamente ancorado no material de núcleo ou fisicamente revestido. No primeiro caso, a película pode ser crescida sobre o componente núcleo através de meios químicos, por exemplo por: enxerto químico do polímero de película no núcleo usando polimerização viva dos sítios ativos ancorados sobre o polímero de núcleo; reação interfacial, i.e., uma reação química localizada na superfície da partícula de núcleo, tal como policondensação interfacial; e usando copolímeros em bloco e agentes de suspensão durante a síntese de partícula de núcleo.
A reação interfacial e o uso de polímeros em bloco são técnicas preferidas quando métodos químicos são usados. Na rota de reação interfacial, tipicamente, a periferia da partícula de núcleo é quimicamente modificada por reação de moléculas pequenas ou macromoléculas sobre a inferface de núcleo. Por exemplo, uma partícula de núcleo ligante de íon contendo amina é reagida com um polímero contendo grupos reativos à amina tais como epóxido, isocianato, ésteres ativados, grupos haleto para formar uma película reticulada ao redor do núcleo.
Em outra modalidade, a película é primeiro preparada usando policondensação interfacial ou coacervação em solvente para produzir cápsulas. O interior da cápsula é então cheio com precursores formadores de núcleo para formar um núcleo dentro da cápsula de película.
Em algumas modalidades, uso de abordagem de copolímero em bloco, um copolímero em bloco anfifílico pode ser usado como um agente de suspensão para formar a partícula de núcleo em um processo de formação de partícula em suspensão inversa ou direta. Quando um processo de suspensão inversa de água-em-óleo é usado, então o copolímero em bloco compreende primeiro bloco solúvel na fase oleosa contínua e outro bloco hidrofílico contém grupos funcionais que podem reagir com o polímero de núcleo. Quando adicionado na fase aquosa, juntamente com o precursor formador de núcleo, e a fase oleosa, o copolímero em bloco localiza-se na interface de água-em-óleo e atua como um agente de suspensão. O bloco hidrofílico reage com o material de núcleo, ou co-reage com os precursores formadores de núcleo. Após as partículas serem isoladas da fase oleosa, os copolímeros em bloco formam uma película fina covalentemente ligada na superfície do núcleo. A natureza química e o comprimento dos blocos podem ser variados para variar as características de permeação da película com respeito aos solutos de interesse.
Quando o material de película é fisicamente adsorvido sobre o material de núcleo, técnicas bem conhecidas de microencapsulação tais como processos de coacervação em solvente, revestidos por pulverização em leito fluidizado, ou multiemulsão podem ser usados. Um método preferido de microencapsulação é o revestidor por polimerização em leito fluidizado na configuração Wurster. Em ainda outra modalidade, o material de núcleo está apenas atuando temporariamente pelo retardo do intumescimento da partícula de núcleo enquanto dentro da boca e do esôfago, e opcionalmente se desintegra no estômago ou duodeno. A película é então selecionada com o propósito de impedir o transporte de água para dentro da partícula de núcleo, pela criação de uma camada de hidrofobicidade alta e permeabilidade à água líquida muito baixa.
Em uma modalidade o material de película traz cargas negativas enquanto estiver dentro do material de uso. Sem estar limitado a um mecanismo de ação, é considerado que o material de película negativamente carregado revestido sobre os glóbulos ligantes de ânion intensifica a ligação de íons inorgânicos pequenos com uma densidade de carga baixa (tal como fosfato) sobre íons competidores com valência ou tamanho maior. Ânions competidores tais como citrato, ácidos biliares e ácidos graxos dentre outros, podem portanto ter uma afinidade relativamente menor pelo núcleo ligante de ânion possivelmente como um resultado de sua permeabilidade limitada através da película.
Materiais de película preferidos são polímeros trazendo cargas negativas na faixa de pH tipicamente encontrada no intestino. Exemplos incluem, mas não são limitados a, polímeros que têm grupos ácidos pendentes tais como carboxílico, sulfônico, hidrossulfônico, sulfâmico, fosfórico, hidrofosfórico, fosfônico, hidrofosfônico, fosforamídico, fenólico, borônico e uma sua combinação. O polímero pode estar protonado ou não protonado; no último caso o ânion ácido pode ser neutralizado com cátions farmaceuticamente aceitáveis tais como Na, K, Li, Ca, Mg, e NH4.
Em outra modalidade o poliânion pode ser administrado como um precursor que em fim ativa como um poliânion: por exemplo certas formas de éster ou anidrido lábeis de quer ácido polissulfônico quer ácido policarboxílico são propensas à hidrólise no ambiente ácido do estomago e podem converter os ânions ativos.
Os polímeros de película podem ser quer lineares, ramificados, hiper-ramificados, segmentados (i.e. polímero de estrutura principal arranjado em seqüência de blocos contíguos dos quais pelo menos um contém grupos ácidos pendentes), em pente, em estrela ou reticulado em uma rede, rede totalmente e semi-interpenetrada (IPN). Os polímeros de película são quer randômicos quer em bloco em composição e quer covalente quer fisicamente ligados no material de núcleo. Exemplos de tais polímeros de película incluem, mas não são limitados a homopolímeros ou copolímeros de ácido acrílico, homopolímeros ou copolímeros de ácido metacrílico, e copolímeros de metacrilato e de ácido metacrílico. Exemplos de tais polímeros são copolímeros de metacrilato de metila e ácido metacrílico e copolímeros de acrilato de etila e ácido metacrílico, vendidos sob o nome comercial Eudragit (Rohm GmbH & Co. KG): cujos exemplos incluem Eudragit L100-55 e Eudragit LlOO (um copolímero de metacrilato de metila-ácido metacrílico (1:1), Degussa/Rohm), Eudragit L30-D55, Eudragit S 100-55 e Eudragit FS 3 0D, Eudragit S 100 (um copolímero de metacrilato de metila - ácido metacrílico (2:1)), Eudragit LD- 55 (um copolímero de acrilato de etila - ácido metacrílico (1:1)), copolímeros de acrilatos e metacrilatos com grupos amônio quaternário, vendidos sob os nomes comerciais Eudragit RL e Eudragit RS, e uma dispersão de éster neutra sem quaisquer grupos funcionais, vendida sob o nome comercial Eudragit NE30-D.
Polímeros de película adicionais incluem: poli(estireno- sulfonato), Policarbophil; Poli(ácidos acrílicos); carbóxi-metil-celulose, ftalato acetato de celulose, ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose vendido sob o nome comercial HP-50 e HP-55 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), trimelitato acetato de celulose, acetato de celulose, butirato acetato de celulose, propionato acetato de celulose, etil-celulose, derivados de celulose, tais como hidróxi-propil-metil-celulose, metil-celulose, hidróxil-etil-celulose, hidróxi-etil-metil-celulose, hidróxi-etil-etil-celuose e hidróxi-propil-etil- celulose e derivados de celulose tais como éteres de celulose úteis em formações de revestimento fílmico, poli(ftalato acetato de vinila), carragenana, alginato, ou ésteres de poli(ácido metacrílico), copolímeros de ácido acrílico/maleico, polímeros de estireno/ácido maleico, copolímeros de ácido itacônico/acrílico, e copolímeros de ácido fumárico/acrílico, poli(vinil- acetal-dietil-amino-acetato), vendido sob o nome comercial AEA (Sankyo Co., Ltd. ), copolímeros de metil-vinil-éter/ácido maleico e shellac.
Em algumas modalidades preferidas os polímeros de película são selecionados dentre polímeros farmaceuticamente aceitáveis tais como Eudragit L100-55 e Eudragit L100 (um copolímero de metacrilato de metila - ácido metacrílico (1:1), Degussa/Rohm), Carbopol 934 (poli(ácido acrílico), Noveon), C-A-P NF (ftalato acetato de celulose - Eastman), Eastacril (ésteres de ácido metacrílico -Eastman), Carragenana e Alginato (FMC Biopolimer), Anycoat-P (Samsung Fine Chemicals-HPMC Phthalate), ou Aqualon (carbóxi-metil- celulose-Hercules), copolímeros de metil-vinil-éter/ácido maleico (Gantrez), e estireno/ácido maleico (SMA).
A película pode ser revestida por uma variedade de métodos. Em uma modalidade, os materiais de película são adicionados na etapa de formulação de droga como um excipiente ativo; por exemplo, o material de película pode ser incluído em uma formulação sólida como um pó, que é fisicamente misturado com o polímero ligante de fosfato e outros excipientes, opcionalmente granulado, e comprimido para formar um tablete. Assim, em algumas modalidades, o material de película não precisa cobrir o material de núcleo no produto de droga. Por exemplo, o polímero de película ácido pode ser adicionado junto com o polímero de núcleo ligante de ânion na forma de um tablete, uma cápsula, um gel, um líquido, etc., uma bolacha, extrusados e o polímero de película pode então se dissolver e distribuir uniformemente como um revestimento de película ao redor do núcleo enquanto o produto de droga se equilibra na boca, no esôfago ou em fim no sítio de ação, i.e. no trato GI.
Em algumas modalidades, a película é uma camada fina de polímero de película. A camada pode ser uma camada molecular de poliânion sobre a superfície da partícula de núcleo. A razão de peso para núcleo pode estar entre cerca de 0,0001% e cerca de 30%, preferivelmente compreendida entre cerca de 0,01% e cerca de 5%, tal como entre cerca de 0,1% e cerca de 5%.
Preferivelmente os polímeros de película apresentam peso molecular baixo mínimo de modo que não permeiem livremente dentro do volume poroso de núcleo nem eluem da superfície de núcleo. Preferivelmente o peso molecular Mw de polímero ácido de película é cerca de 1000 g/mol, mais preferivelmente cerca de 5.000 g/mol, e ainda mais preferivelmente cerca de 20.000 g/mol.
A densidade de carga aniônica do material de película (prevalecente no meio de uso) pode estar entre 0,5 mEq/g e 22 mEq/g, preferivelmente 2 mEq/g e 15 mEq/g. Se um processo de revestimento é usado para formar a película sobre as partículas de polímero como parte da manufatura da forma de dosagem, então procedimentos conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte na indústria farmacêutica são aplicáveis. Em uma modalidade preferida, a película é formada em um revestidos de leito fluidizado (revestidor Wurster). Em uma modalidade alternativa, a película é formada através de coacervação ou precipitação controlada, sendo que as partículas de polímero são suspensas em uma solução de polímero, e as propriedades de solvente são mudadas em uma tal maneira de modo a induzir o polímero a precipitar para cima das ou revestir as partículas de polímero.
Processos de revestimento adequados incluem os procedimentos tipicamente usados na indústria farmacêutica. Tipicamente, seleção do método de revestimento é ditado por numerosos parâmetros, que incluem, mas não são limitados à forma do material de película (em massa, solução, emulsão, suspensão, massa fundida) bem como à forma e à natureza do material de núcleo (glóbulos esféricos, forma irregular, etc.), e a quantidade de película depositada. Em adição, os núcleos podem ser revestidos com uma ou mais películas e podem compreender camadas múltiplas ou alternadas de películas.
Tratamento de Doenças Renais e Distúrbios de Desequilíbrio de Fosfato
O termo "distúrbio de desequilíbrio de fosfato " como aqui usado refere-se às condições nas quais o nível de fósforo presente no corpo é anormal. Um exemplo do distúrbio de desequilíbrio de fosfato inclui hiperfosfatemia. O termo "hiperfosfatemia" como aqui usado refere-se a uma condição na qual o elemento fósforo está presente no corpo em um nível elevado. Tipicamente, um paciente é muitas vezes diagnosticado com hiperfosfatemia se o nível de fosfato no sangue estiver, por exemplo acima de cerca de 4,0 ou 4.5 miligramas por decilitro de sangue, por exemplo cima de cerca de 5,0 mg/dL, tal como acima de cerca de 5,5 mg/dL, por exemplo acima de 6,0 mg/dL, e/ou taxa de filtração glomerular for reduzida em, por exemplo, mais do que cerca de 20%. A presente invenção também pode ser usada para tratar pacientes sofrendo de hiperfosfatemia em doença renal de estágio final e que também estão recebendo tratamento de diálise (e.g., hemodiálise ou diálise peritoneal).
Outras doenças que podem ser tratadas com os métodos, composições e kits da presente invenção incluem hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntese renal deprimida de calcitriol, tetania devido à hipocalcemia, insuficiência renal, e calcifícação ectópica em tecidos moles incluindo calcificações em articulações, pulmões, rins, conjuntiva, e tecidos miocardiais. Também, a presente invenção pode ser usada para tratar Doença Renal Crônica (CKD), Doença Renal de Estágio Final (ESRD) e paciente sob diálise, incluindo tratamento profilático de qualquer uma das doenças acima.
Também, os polímeros, compostos e composições aqui descritos podem ser usados como um adjunto para outras terapias e.g. aquelas empregando controle dietético de ingestão de fósforo, diálise de sais de metal inorgânicos e/ou outras resinas poliméricas.
As composições da presente invenção também são úteis em remoção de cloreto, bicarbonato, oxalato, e ácidos biliares do trato gastrointestinal. Polímeros removedores de íons oxalato encontram uso no tratamento de distúrbios de desequilíbrio de oxalato, tais como oxalose ou hiperoxalúria que aumenta o risco de formação de cálculo renal. Polímeros removedores de íons cloreto encontram uso no tratamento de acidose, azia, doença de refluxo ácido, gastrite ou estômago ácido, por exemplo. Em algumas modalidades, as composições da presente invenção são úteis para remover ácidos graxos, bilirrubina, e compostos relacionados. Algumas modalidades também podem ligar e remover moléculas de peso molecular alto como proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas ou fragmentos celulares.
presente invenção proporciona métodos, composições farmacêuticas, e kits para o tratamento de animal. O termo "animal" ou "indivíduo animal" ou "paciente" como aqui usado inclui humanos bem como outros mamíferos (e.g., em tratamentos veterinários, tal como em tratamento de cães ou gatos, ou animais domésticos de fazenda tais como porcos, cabras, vacas, cavalos, galinhas, e semelhante). Uma modalidade da invenção é um método de remover fosfato do trato gastrointestinal de um animal pela administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um dos polímeros aminados reticulados aqui descritos.
O termo "tratar" e seus equivalentes gramaticais como aqui usados inclui um benefício terapêutico e/ou benefício profilático. Por benefício terapêutico quer-se dar o significado de erradicação, melhoria, ou prevenção do distúrbio subjacente sendo tratado. Por exemplo, em um paciente com hiperfosfatemia, benefício terapêutico inclui erradicação ou melhoria da hiperfosfatemia subjacente. Também, um benefício terapêutico é realizado com a erradicação, melhoria, ou prevenção de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o distúrbio subjacente de tal modo que a melhoria seja observada no paciente, apesar de o paciente ainda poder estar sendo afligido com o distúrbio subjacente. Por exemplo, administração de polímeros aminados reticulados, aqui descritos, a um paciente sofrendo de insuficiência renal e/ou hiperfosfatemia proporciona benefício terapêutico não apenas quando o nível sérico de fosfato do paciente é diminuído, mas também quando uma melhoria é observada no paciente com respeito a outros distúrbios que acompanham insuficiência renal e/ou hiperfosfatemia como calcificação ectópica e osteodistrofia renal. Para benefícios profiláticos, por exemplo, os polímeros aminados reticulados podem ser administrados a um paciente sob risco de desenvolvimento de hiperfosfatemia ou a um paciente relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de hiperfosfatemia, embora uma diagnose de hiperfosfatemia posse não ter sido feita.
As composições também podem ser usadas para controlar fosfato sérico em indivíduos com níveis de fosfato elevados, por exemplo, pela mudança do nível sérico de fosfato para um nível normal ou próximo do normal, por exemplo, para um nível que está dentro de 10% do nível normal de um paciente saudável.
Tipicamente, os compostos podem ser administrados antes ou depois de uma refeição, ou com uma refeição. Como aqui usado, "antes de" ou "depois de" uma refeição está tipicamente dentro de duas horas, preferivelmente dentro de uma hora, mais preferivelmente dentro de trinta minutos, muito mais preferivelmente dentro de dez minutos do começo ou do término de uma refeição, respectivamente.
Outras modalidades da invenção são direcionadas às composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, e um ou mais excipientes, diluentes, ou veículos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente agentes terapêuticos adicionais. Os compostos podem ser liofilizados ou secos sob vácuo ou em forno antes da formulação.
Os excipientes ou veículos são "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu paciente recipiente. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método adequado. Os métodos tipicamente incluem a etapa de associar o agente com os excipientes ou veículos tal como por associação uniforme e íntima do polímero com os excipientes ou veículos e então, se necessário, dividindo o produto em suas dosagens unitárias. As composições farmacêuticas da presente invenção incluem composições nas quais os polímeros aminados reticulados estão presentes em uma quantidade eficaz, i.e., em uma quantidade eficaz para alcançar benefício terapêutico e/ou profilático. A quantidade eficaz real para uma aplicação particular dependerá do paciente (e.g. idade, peso) da condição sendo tratada; e da rota de administração.
As dosagens dos compostos aminados ou polímeros em animais dependerá da doença sendo tratada, da rota de administração, e das características físicas do animal sendo tratado. Tais níveis de dosagem em algumas modalidades para quaisquer usos terapêuticos e/ou profiláticos podem se de cerca de 1 g/dia a cerca de 30 g/dia, por exemplo de cerca de 2 g/dia a cerca de 20 g/dia ou de cerca de 3 g/dia a cerca de 7 g/dia. A dose dos compostos e polímeros aqui descritos pode ser menor do que cerca de 50 g/dia, menor do que cerca de 40 g/dia, menor do que cerca de 30 g/dia, menor do que cerca de 20 g/dia, e menor do que cerca de 10 g/dia. Geralmente, é preferido que os compostos aminados ou polímeros sejam administrados ao longo das refeições. Preferivelmente os compostos são administrados uma vez ao dia com a maior refeição.
Preferivelmente, os compostos aminados e polímeros podem ser usados para os benefícios terapêuticos e/ou profiláticos e podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas compreendem os polímeros e/ou compostos aminados, um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente agentes terapêuticos opcionais. Por exemplo, os polímeros e/ou compostos aminados da presente invenção podem ser co- administrados com outros agentes farmacêuticos ativos dependendo da condição sendo tratada. Exemplos de agentes farmacêuticos que podem ser co-administrados incluem, mas não são limitados a:
Outros seqüestrantes de fosfato adequados para uso na presente invenção incluem compostos farmaceuticamente aceitáveis de lantânio, cálcio, alumínio, magnésio e zinco, tais como seus acetatos, carbonatos, óxidos, hidróxidos, citratos, alginatos, e cetoácidos.
Compostos de cálcio, incluindo carbonato de cálcio, acetato de cálcio (tal como tabletes de acetato de cálcio PhosLo®), citrato de cálcio, alginato de cálcio, e cetoácidos, têm sido utilizados para ligação de fosfato. O cálcio ingerido combina-se com o fosfato para formar sais de fosfato de cálcio insolúveis tais como tal como Ca3(PO4)2, CaHPO4, ou Ca(H2PO4)2.
Seqüestrastes de fosfato baseados em alumínio, tais como gel de hidróxido de alumínio Amphojel®, também têm sido usados para tratar hiperfosfatemia. Estes compostos complexam com fosfato intestinal para formarem fosfato de alumínio elevadamente insolúvel; o fosfato ligado torna- se indisponível para absorção pelo paciente.
O composto de lantanídeo mais comumente usado, composto de lantânio, carbonato de lantânio (Fosrenol®) comporta-se similarmente ao carbonato de cálcio.
Outros seqüestrantes de fosfato adequados para uso na presente invenção incluem compostos de magnésio farmaceuticamente aceitáveis. Vários exemplos de compostos de magnésio farmaceuticamente aceitáveis são descritos no Pedido de Patente Provisório U.S. de No. 60/734.593 depositado aos 8 de novembro de 2005, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência. Exemplos específicos incluem óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, haletos de magnésio (e.g., fluoreto de magnésio, cloreto de magnésio, brometo de magnésio e iodeto de magnésio), alcóxidos de magnésio (e.g., etóxido de magnésio e isopropóxido de magnésio), carbonato de magnésio, bicarbonato de magnésio, formiato de magnésio, acetato de magnésio, trissilicatos de magnésio, sais de magnésio de ácidos orgânicos, tais como ácido fumárico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacônico e ácido estireno-sulfônico, e uma sua combinação.
Vários exemplos de compostos de zinco farmaceuticamente aceitáveis são descritos no Pedido PCT de No. PCT/US2005/047582 depositado aos 29 de dezembro de 2005, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referências. Exemplos adequados específicos de compostos de zinco farmaceuticamente aceitáveis incluem acetato de zinco; brometo de zinco, caprilato de zinco, carbonato de zinco, cloreto de zinco, citrato de zinco, formiato de zinco, hexafluorossilicato de zinco, iodato de zinco, iodeto de zinco, iodeto de zinco - amido, lactato de zinco, nitrato de zinco, oleato de zinco, oxalato de zinco, óxido de zinco, calamina (óxido de zinco com uma proporção pequena de óxido férrico), p-fenol-sulfonato de zinco , propionato de zinco , salicilato de zinco, silicato de zinco, estearato de zinco, sulfato de zinco, sulfeto de zinco, tanato de zinco, tartarato de zinco, valerato de zinco e etileno-bis(ditiocarbamato) de zinco. Outro exemplo inclui poli(acrilato de zinco).
Quando é feita referência a qualquer um dos seqüestrantes de fosfato acima mencionados, é para ser entendido que misturas, formas polimorfas e solvatos dos mesmos estão incluídos.
Em algumas modalidades, uma mistura dos seqüestrantes de fosfato descritos acima pode ser usada na invenção em combinação com sais de ferro ferroso farmaceuticamente aceitáveis.
Em outras modalidades, o seqüestrante de fosfato usado em combinação com os compostos da presente invenção não é um composto de magnésio farmaceuticamente aceitável. Em ainda outras modalidades, o seqüestrante de fosfato usado em combinação com os polímeros e/ou compostos aminados farmaceuticamente aceitáveis não é um composto de zinco farmaceuticamente aceitável.
A invenção também inclui métodos e composições farmacêuticas direcionados para uma terapia de combinação dos polímeros e/ou compostos aminados em combinação com um inibidor de transportador de fosfato; um inibidor de HMG-CoA redutase, tal como uma estatina; ou um inibidor de fosfatase alcalina. Alternativamente, uma mistura de polímeros e/ou compostos aminados é empregada juntamente com um inibidor de transportador de fosfato; um inibidor de HMG-CoA redutase, tal como uma estatina; ou um inibidor de fosfatase alcalina.
Exemplos adequados de inibidores de transporte de fosfato podem ser encontrados nas Publicações de Pedidos U.S. Copendentes de Nos. 2004/0019113 e 2004/0019020 e WO 2004/085448, cujos ensinamentos inteiros de cada publicação são aqui incorporados como referência.
Exemplos adequados de inibidores de HMG-CoA redutase para a terapia de combinação da invenção incluem lovastatina (mevinolina) (e.g., Altocor® e Mevacor®) e compostos relacionados; pravastatina (e.g., Pravachol®, Selektine®, e Lipostat®) e compostos relacionados; sinvastatina (e.g., Zocor®) e compostos relacionados. Outros inibidores de HMG-CoA redutase que podem ser empregados na presente invenção incluem fluvastatina (e.g., Lescole); cerivastatina (e.g., Baycol® e Lipobaye); atorvastatina (e.g., Zarator® e Lipitore); pitavastatina; rosuvastatina (visastatina) (e.g., Crestore); análogos de quinolina de mevalonolactona e seus derivados (veja Patente U.S. de No. 5.753.675, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona (veja Patente U.S. de No. 4.613.610, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); análogos de indeno de derivados de mevalonolactona (veja WO 86/03488, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); 6-[2-(substituído-pirrol-l-il)- alquil)-piran-2-onas e seus derivados (veja Patente U.S. de No. 4.647.576, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); análogos de imidazol de mevalonolactona (veja WO 86/07054, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); derivados de ácido 3- hidróxi--4(di-hidroxo-oxo-fosforio)-butanóico (veja Patente Francesa de No. 2.596.393, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); análogos de naftila de mevalonolactona(veja Patente U.S. de No. 4.686.237, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); octa-hidro-naftalenos (veja Patente U.S. de No. 4.499.289, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência); e derivados de quinolina e piridina (veja Patentes U.S. de Nos. 5.506.219 e 5.691.322, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência). Uma estatina, tal como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, rosuvastatina, cerivastatina e pitavastatina, é preferida.
Uma grande variedade de moléculas orgânicas e inorgânicas inclui inibidores de fosfatase alcalina (ALP) (veja, por exemplo, Patente U.S. de No. 5.948.630, cujos ensinamentos inteiros são aqui incorporados como referência). Exemplos de inibidores de fosfatase alcalina incluem ortofosfato, arsenato, L-fenil-alanina, L-homoarginina, tetramisol, levamisol, L-p-Bromo- tetramisol, 5,6-Di-hidro-6-(2-naftil) imidazo-[2,l-b]tiazol (naftil) e seus derivados. Os inibidores preferidos incluem, mas não são limitados a, levamisol, bromo-tetramisol, e 5,6-Di-hidro-6-(2- naftil)-imidazo-[2,l- bjtiazol e seus derivados.
Esta co-administração pode incluir administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas, administração separada. Por exemplo, para o tratamento de hiperfosfatemia, ps polímeros aminados reticulados podem ser co-administrados com sais de cálcio que são usados para tratar hipocalcemia resultante de hiperfosfatemia.
A composições farmacêuticas da invenção pode ser formulada como um tablete, sachê, pasta fluida, formulação de alimento, trocisco, cápsula, elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar e pastilha.
Preferivelmente, os polímeros ou compostos aminados ou as composições farmacêuticas compreendendo os polímeros ou compostos aminados são administrados oralmente. Ilustrativos dos métodos, veículos, excipientes e veículos são aqueles descritos, por exemplo, em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas em maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser farmaceuticamente usadas. Formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida. Técnicas adequadas para preparação de composições farmacêuticas a partir das aminas são bem conhecidas na arte.
Em algumas modalidades os polímeros da invenção são proporcionados como composições farmacêuticas na forma de tabletes mastigáveis. Em adição ao ingrediente ativo, os seguintes tipos de excipientes são comumente usados: um agente edulcorante para proporcionar a palatabilidade necessária, mais um aglutinante onde o primeiro é inadequado na obtenção de dureza de tablete suficiente; um lubrificante para minimizar efeitos friccionais na parede do molde e facilitar ejeção do tablete; e, em algumas formulações uma quantidade pequena de desintegrante é adicionada para facilitar mastigação. Em geral níveis de excipiente em tabletes mastigáveis correntemente disponíveis são da ordem de 3-5 vezes o(s) ingrediente(s) ativo(s) enquanto que os agentes edulcorantes compõem o volume dos ingredientes ativos.
Em alguns aspectos da invenção, o(s) polímero(s) proporciona(m) propriedades térmicas e mecânicas que são normalmente realizada pelos excipientes, diminuindo assim a quantidade de tais excipientes exigida para a formulação. Em algumas modalidades o polímero ou a composição constitui mais do que cerca de 30% em peso, por exemplo mais do que cerca de 40% em peso, mais do que cerca de 50% em peso, preferivelmente mais do que cerca de 60% em peso, mais do que cerca de 70% em peso, mais preferivelmente mais do que cerca de 80% em peso, mais do que cerca de 85% em peso ou mais do que cerca de 90% em peso da composição, o restante compreendendo excipiente(s) adequado(s).
Em algumas modalidades, a compressibilidade dos tabletes é fortemente dependente do grau de hidratação (teor de umidade) do polímero ou composto. Preferivelmente, o polímero ou composto tem um teor de umidade de cerca de 5% em peso ou maior, mais preferivelmente, o teor de umidade é de cerca de 5% a cerca de 9% em peso, e mais preferivelmente cerca de 7% em peso. É para ser entendido que em modalidades nas quais o polímero está hidratado, a água de hidratação é considerada como um componente do polímero.
O tablete pode adicionalmente compreender um ou mais excipientes, tais como endurecedores, agentes de deslizamento e lubrificantes, que são bem conhecidos na arte. Excipientes adequados incluem dióxido de silício coloidal, ácido esteárico, silicato de magnésio, silicato de cálcio, sacarose, estearato de cálcio, behenato de glicerila, estearato de magnésio, talco, estearato de zinco e estearil-fiimarato de sódio.
O núcleo de tablete de modalidades da invenção pode ser preparado por um método compreendendo as etapas de: (1) hidratar ou secar o polímero aminado alifático para o nível de umidade desejado; (2) misturar o polímero com alguns excipientes; e (3) comprimir a mistura usando tecnologia de formação de tabletes convencional.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um tablete revestido mastigável, estável, particularmente a um tablete compreendendo um núcleo hidrofílico, tal como um tablete compreendendo o polímero, como descrito acima. Em uma modalidade, a composição de revestimento compreende um derivado de celulose e um agente plastificante. O derivado de celulose é, preferivelmente, hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC). 0 derivado de celulose pode estar presente como uma solução aquosa: soluções adequadas de hidróxi-propil-metil-celulose incluem aquelas contendo HPMC de viscosidade baixa e/ou HPMC de viscosidade alta. Derivados de celulose adequados incluem éteres de celulose úteis nas formulações de revestimento de filme. O agente plastificante pode ser, por exemplo, um monoglicerídeo acetilado tal como monoglicerídeo diacetilado. A composição de revestimento pode adicionalmente incluir pigmento selecionado para proporcionar revestimento de tablete da cor desejada. Por exemplo, para produzir um revestimento branco, um pigmento branco pode ser selecionado, tal como dióxido de titânio.
Em uma modalidade, o tablete revestido da invenção pode ser preparado por um método compreendendo a etapa de contatar um núcleo de tablete, como descrito acima, com uma solução de revestimento compreendendo um solvente, pelo menos um agente de revestimento dissolvido ou suspenso no solvente e, opcionalmente, um ou mais agentes plastificantes. Preferivelmente, o solvente é um solvente aquoso, tal como água ou um tampão aquoso, ou um solvente misto aquoso/orgânico. Agentes de revestimento preferidos incluem derivados de celulose, tal como hidróxi- propil-metil-celulose. Tipicamente, o núcleo de tablete é contatado com a solução de revestimento até que o peso do núcleo de tablete tenha aumentado em uma quantidade variando de cerca de 4% a cerca de 6%, indicando a deposição do revestimento adequado sobre o núcleo de tablete para formar um tablete revestido.
Outros excipientes farmacêuticos úteis em algumas composições da invenção incluem aglutinante, tais como celulose microcristalina, carbopol, povidona e goma xantana; um agente aromatizante, tal como manitol, xilitol, maltodextrina, frutose, ou sorbitol; um lubrificante, tal como ácidos graxos baseados em vegetal; e, opcionalmente, um desintegrante, tal como croscarmelose sódica, goma gelana, low-substituted hidróxi-propil-éter baixamente substituída, amido-glicolato de sódio. Tais aditivos e outros ingredientes adequados são bem conhecidos na arte; veja, e.g., Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition.
Em algumas modalidades a invenção proporciona uma composição farmacêutica formulada como um tablete mastigável, compreendendo um polímero aqui descrito e um excipiente adequado. Em algumas modalidades a invenção proporciona uma composição farmacêutica formulada como um tablete mastigável, compreendendo um polímero aqui descrito, uma carga, e um lubrificante. Em algumas modalidades a invenção proporciona uma composição farmacêutica formulada como um tablete mastigável, compreendendo um polímero aqui descrito, uma carga, e um lubrificante, sendo que a carga é escolhida do grupo consistindo de sacarose, manitol, xilitol, maltodextrina, frutose, e sorbitol, e sendo que o lubrificante é um sal de magnésio de ácido graxo, tal como estearato de magnésio.
Em uma modalidade, o polímero é pré-formulado com um excipiente de peso molecular baixo, ponto de fusão alto / Tg alta tal como manitol, sorbose, sacarose com o propósito de formar uma solução sólida sendo que o polímero e o excipiente são intimamente misturados. Métodos de misturação tais como extrusão, secagem por pulverização, secagem por congelamento, liofilização, ou granulação úmida são úteis. Indicação do nível de misturação é dada por métodos físicos conhecidos tal como calorimetria diferencial de varredura ou análise mecânica dinâmica.
Em algumas modalidades os polímeros da invenção são proporcionados como composições farmacêuticas na forma de formulações líquidas. Em algumas modalidades a composição farmacêutica contém polímero dispersado em um excipiente líquido adequado. Excipientes líquidos adequados são conhecidos na arte; veja, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem estar na forma de uma formulação em pó embalada como um sachê que pode ser misturado com água ou outro líquido ingerível e administrada oralmente como um drinque (solução ou suspensão). Com o propósito de garantir que tais formulações proporcionem propriedades aceitáveis ao paciente tais como gosto e sensação bucal, um estabilizador aniônico farmaceuticamente aceitável pode ser incluído na formulação.
Exemplos de estabilizadores aniônicos adequados incluem polímeros aniônicos adequados tais como: um polipeptídeo aniônico, um polissacarídeo aniônico, ou um polímero de um ou mais monômeros aniônicos tais como polímeros de ácido manurônico, ácido gulurônico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido glicurônico, ácido glutâmico ou uma sua combinação, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros exemplos de polímeros aniônicos incluem celulose, tal como carbóxi-alquil-celulose ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O polímero aniônico pode ser um homopolímero ou copolímero de dois ou mais monômeros aniônicos descritos acima. Alternativamente, o copolímero aniônico pode incluir um ou mais monômeros aniônicos e um ou mais comonômeros neutros tais como monômeros aniônicos olefínicos tais como vinil-álcool, acrilamida, e vinil- formamida.
Exemplos de polímeros aniônicos incluem alginatos (e.g. alginato de sódio, alginato de potássio, alginato de cálcio, alginato de magnésio, alginato de amônio, e ésteres de alginato), carbóxi-metil-celulose, poli(ácido lático), poli(ácido glutâmico), pectina, xantana, carragena, furcelarana, goma arábica, goma caraia, goma ghatti, goma de alfarrobeira, goma tragacanto. Polímeros aniônicos preferidos são alginatos e são preferivelmente alginatos esterificados tais como um C2-C5-diol-éster de alginato ou um C3-C5-triol-éster de alginato. Como aqui usado um "alginato esterificado" significa um ácido algínico no qual um ou mais grupos carboxila têm o ácido algínico esterificado. O restante dos grupos ácido carboxílico no alginato são opcionalmente neutralizados (parcial ou completamente) como sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, alginato de propileno-glicol é um éster de ácido algínico no qual alguns dos grupos carboxila são esterificados com propileno-glicol, e o restante dos grupos ácido carboxílico são opcionalmente neutralizados com sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais preferivelmente, o polímero aniônico é alginato de etileno-glicol, alginato de propileno-glicol ou alginato de glicerol, com alginato de propileno-glicol sendo ainda mais preferido.
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados como referências na mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado como referência.
Será evidente para uma pessoa experiente na arte que muitas mudanças e modificações podem ser feitas nas descrições aqui apresentadas sem se desviarem do espírito ou escopo das reivindicações anexadas. Exemplos
Como aqui usados, os seguintes termos têm os significados atribuídos a eles a não ser se descritos de outro modo.
DAB4 - l,4-Bis[bis(3-amino-propil)-amino]-butano, comercialmente disponível na Aldrich.
DAB-8 - l,4-Bis(bis(3-(bis(3-amino-propil)-amino)-propil)- amino)-butano, comercialmente disponível na SyMO- Chem.
DAB-16 - 1 ,4-Bis[bis[34bis[3-[bis(3-amino-propil)-amino]- propil]-aminolpropil]-amino]-butano, comercialmente disponível na SyMO- Chem.
DAB-32 -1 ,4-Bis[bis[3 - [bis [3 - [bis[3 - [bis(3 -amino-propil)- amino]-propil] amino]-propil]-amino]-propil]-amino]-butano, comercialmente disponível na SyMO-Chem. DAB-64 - l,4-Bis[bis[3-[bis[3-[bis[3-[bis[3-[bis(3-amino- propil)-amino] propil]-amino]-propil]-amino]-propil]-amino]-propil]-amino]- butano, comercialmente disponível na SyMO-Chem.
PAMAM - dendrímero de amido-etil-etanol-amina com uma solução de 20% de núcleo de 1,4-diamino-butano em metanol, comercialmente disponível na Dendritic NanoTechnologies, Inc. como DNT- 103.
DAP-Am-4 - N,N,N',N'-Tetraquis(3-amino-propil)-l,3- propano-diamina, comercialmente disponível na PolyOrg, Inc. EPI - epicloroidrina, comercialmente disponível na Aldrich.
Poli(epicloroidrina) - comercialmente disponível na Aldrich. TCA - tris(2-cloro-etil)-amina, comercialmente disponível na
Aldrich.
DBE - 1,2-bromo-etano, comercialmente disponível na
Aldrich.
BDDE - 1,4-butanodiol-diglicidil-éter, comercialmente disponível na Aldrich.
Ligação de Fosfato In Vitro - refere-se aos métodos descritos
abaixo.
Taxa de Intumescimento Em-Processo - refere-se aos métodos
descritos abaixo. Exemplos 1-47
Os polímeros aminados de exemplos 1-47 foram preparados por agitação de uma solução de Amina e Solvente na temperatura ambiente, opcionalmente, sob atmosfera de nitrogênio, e adição de um Reticulante para formar um gel. Após cura e esfriamento para a temperatura ambiente, o gel foi quebrado em pedaços pequenos e suspenso em água ou metanol, agitado, e filtrado. O gel filtrado foi ressuspenso em água deionizada, agitado, e filtrado. Opcionalmente, o pH da solução foi ajustado apropriadamente com HCl concentrado. A solução foi filtrada. O polímero lavado foi seco em um forno de ar a 60 graus C para dar um peso seco de polímero.
Tabelas 1-10 proporcionam os componentes e as quantidades específicas para exemplos 1-47. Também, dados de ligação de fosfato in vitro e taxas de intumescimento para alguns dos exemplos são fornecidos em Tabelas 1-10. Tabelas 11-28 fornecem dados para a redução in vivo de fosfato urinário.
TABELA 1
INGREDIENTE Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Amina DAB-4 47,48 g 47,48 g 49,46 mL - - DAB-8 - - - - IOg DAB-16 - - - IOg - DAB-32 - - - - - DAB-64 - - - - - PAMAM - - - - - Solvente Agua 50g 25g - IOg IOg Metanol - 25 mL - - Reticulante EPI 11,73 mL - - - - TCA - 36,15g - - - DBE - - Í2,93g - - BDDE - - - 2,12g 2,12g Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora - - - - - 5 hora - - - - - Taxa de Intumescimento Em-Processo (mL/q) 9,83 - 13,74 5,7 20
TABELA 2
INGREDIENTE Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 Amina DAB-4 25 g 75 g 20 g 20 g 20 g DAB-8 - - - - - DAB-16 - - - - - DAB-32 - - - - - DAB-64 - - - - - PAMAM - - - - - Solvente Agua 16,4 g 75 g 80 g BOg 80 g Metanol - - - - Reticulante EPI 18,32 g 18,54 mL 4,94 mL 9,89 mL 14,83 mL TCA - - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora - - - - 1 5 hora - - - - 1 Taxa de Intumescimento Em-Processo (mL/d) 6,08 7,37 15,05 3,68 2,33 TABELA 3
INGREDIENTE Ex. 11 Ex. 12 Ex, 13 Ex. 14 Ex. 15 Amina DAB-4 20 g - - - - DAB-8 - IOg - - - DAB-16 - - IOg 3 Og - DAB-32 - - - - 9,4 g DAB-64 - - - - - PAMAM - - - - Solvente Agua 80 g IOg IOg 30 g IOg Metanol - - - - Reticulante EPI 19,76 mL 0,821 mL 0,821 mL 2,46 mL 0,386 mL TCA - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora - - - 0,53 - 5 hora - - - 0,28 - Taxa de Intumescimento Em-Proeesso (mL/g) 1,71 4,6 4,6 4,7 6,4
TABELA 4
INGREDIENTE Ex. 16 Ex. 17 Ex. 18 Ex. 19 Ex. 20 Amina DAB-4 - - - - - DAB-8 - 10,67 g IOg - IOg DAB-16 IOg - - IOg - DAB-32 - - - - - DAB-64 - - - - - PAMAM - - - - - Solvente Agua IOg 10,67 g IOg IOg IOg Metanol - - - - Reticulante EPI - 1,75 mL 3,29ml 3,29ml l,23ml TCA - - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora - - 1,96 2,22 0,00 5 hora - - 1,33 1,84 0,00 Taxa de Intumeseimento Em-Proeesso (mL/g) 2,23 3,9 2 1,6 6,4 TABELA 5 INGREDIENTE Ex. 21 Ex. 22 Ex. 23 Ex. 24 Ex. 25 Amina DAB-4 - - - - - DAB-8 - IOg - 25g - DAB-16 IOg - IOg - 25g DAB-32 - - - - DAB-64 - - - - PAMAM - - - Solvente A.gua IOg IOg IOg 25g 25g VIetanol - - - Retieulante EPI 1,23 mL 2,46 mL 2,46 mL 4,11 mL 4,11 mL TCA - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de 1 hora 0,73 0,96 1,97 0,56 0,89 Fosfato In Vitro 5 hora 0,41 0,88 1,85 0,33 0,81 (mmol/g) Taxa de Intumescimento 2,8 2,6 1,9 4,4 2,75 Em-Processo (mL/g)
TABELA 6
INGREDIENTE Ex. 26 Ex. 27 Ex. 28 Ex. 29 Ex. 30 Amina DAB-4 - 25 g 25 g 25 g - DAB-8 - - - DAB-16 20g - - - 30,1 g DAB-32 - - - - - DAB-64 - - - - 5 PAMAM - - - - Solvente Agua 20 g 25 g 25 g 25 g 30,1 g Metanol - - - Reticulante EPI 1,64 mL 4,11 mL 8,22 mL 6,16 mL 2,47 mL TCA - - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora 0,23 0,44 0,58 5 hora 0,02 - 0,11 - 0,22 Taxa de Intumescimento Em-Proeesso (mL/g) 4,77 - 5,2 17,2 5,9
TABELA 7
INGREDIENTE Ex. 31 Ex. 32 Ex. 33 Ex. 34 Ex. 35 Amina DAB-4 - - - - - DAB-8 - 7,86g IOg - IOg DAB-16 60g - - IOg - DAB-32 - - - - - DAB-64 - - - - - PAMAM - - - - - Solvente Agua 60 g 7,86 g IOg IOg IOg Metanol - - - - - Reticulante EPI 4,93 mL 4,11 mL 4,11 mL - TCA - - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora 0,41 0,18 2,00 1,99 1,51 5 hora 0,29 0,02 2,08 1,85 1,65 Taxa de Intumescimento Em-Processo (mL/g) 5,3 3,85 1,3 1,22 1,05 TABELA 8
INGREDIENTE Ex. 36 Ex. 37 Ex. 38 Ex. 39 Ex. 401 Amina DAB-4 - - - - - DAB-8 - IOg IOg - DAB-16 IOg - - IOg IOg DAB-32 - - - - - DAB-64 - - - - - PAMAM - - - - - Solvente Agua IOg IOg IOg IOg IOg Metanol - - - - - Reticulante EPI 5,48 mL 0,410 mL 0,205 mL 0,205 mL 0,410 mL TCA - - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora 1,34 - - - - 5 hora 1,32 - - - - Taxa de Intumescimento Em-Proeesso (mL/g) 0,95 - - - -
TABELA 9
INGREDIENTE Ex. 41 Ex. 42 Ex. 43 Ex. 44 Ex. 45 Amina DAB-4 - - - - - DAB-8 - 30 g - 10,67 g DAB-16 - 3 Og 10g DAB-32 - - - - DAB-64 9g - - - - PAMAM - - - - Solvente Agua 18g 3 Og 3 Og IOg 10,67 g Metanol - - - - Retieulante EPI 0,369 mL 2,46 mL 2,46 mL 1,64 mL 1,75 mL TCA - - - - - DBE - - - - - BDDE - - - - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora 0,57 - - - - 5 hora 0,37 - - - - Taxa de Intumescimento Em-Processo (mL/g) - - - - -
TABELA 10
INGREDIENTE Ex. 46 Ex. 47 Amina DAB-4 - - DAB-8 - DAB-16 - - DAB-32 - - DAB-64 - - PAMAM 0,550g 6 g de solução 20% em metanol Solvente Agua Ug 7g Metanol - - Reticulante EPI 0,021 mL 0,153 mL TCA - - DBE - - BDDE - - Ligação de Fosfato In Vitro (mmol/g) 1 hora - - 5 hora - - Taxa de Intumescimento Em-Processo (mL/g) - -
Exemplos 48-82
Ex. 48
Em uma solução de DAB-16 (10,33 g) em água deionizada (40 mL) foi adicionado HCl concentrado (9,5 mL) até um pH de solução de 8,1. A solução foi liofilizada para dar 11,9 g.
Ex. 49
Uma solução de DAB-8 (7,18 g), ácido fórmico (35 g de uma solução aquosa 88%), e formaldeído (18,11 g da solução aquosa 37% em peso) foi aquecida a 80 graus C por 24 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente NaOH aquoso 50% foi adicionado na mistura reacional até pH 13,5, seguido por água deionizada (30 mL). A mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno (3 χ 170 mL). Os extratos de cloreto de metileno combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados em um evaporador rotativo para dar 8,46 g como um óleo. Análise Verificada: C, 62,78; H, 12,21; N, 17,84.
Ex. 50
Em uma mistura agitada de DAB-8 (4 g), cloreto de metileno (250 mL), e bicarbonato de sódio (14,5 g) foi adicionado cloreto de acetila (3,57 g). Após agitação durante a noite, um sólido formou. A camada de cloreto de metileno foi decantada, e o resíduo sólido foi recolhido em água deionizada (300 mL), e NaOH 50% foi adicionado até pH 13. Esta solução foi lavada com cloreto de metileno (3 χ 200 mL). A camada aquosa foi concentrada em um evaporador rotativo e precipitada com a adição de metanol. Esta solução foi filtrada e concentrada em um evaporador rotativo. No resíduo foi adicionado metanol (100 mL) e a mistura foi agitada por 32 h, e filtrada. A solução filtrada foi concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi diluído com cloreto de metileno (130 mL). A mistura foi filtrada e a solução filtrada foi concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi de novo diluído com cloreto de metileno (250 mL). A mistura foi filtrada e a solução filtrada foi concentrada em um evaporador rotativo para dar 9,3 g.
Ex. 51
HCl concentrado (104,109) foi adicionado durante um período de 90 min em DAB-4 (167,2 g, 0,528 mol) que fora esfriado em um banho de gelo-água, mantendo a temperatura da solução de DAB-4 menor do que 10 graus C. Em um frasco separado ácido dodecil-benzeno-sulfônico, sal de sódio (30,8 g) e água deionizada (71,87 g) foram aquecidos a 60 graus C por min até que tudo estivesse dissolvido. A solução de ácido dodecil- benzeno-sulfônico, sal de sódio foi adicionada na solução de DAB-4. A solução resultante, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tolueno (1086 g) e a mistura foi aquecida a 80 graus C. Com agitação rápida, uma solução de EPI (103,25 mL, 122,14 g, 1,32 mol) em tolueno (155 mL) foi adicionada em gotas durante um período de 2 h. Após a adição, a reação foi aquecida adicionalmente a 80 graus C por 6 h e permitida esfriar para a temperatura ambiente. A a mistura reacional foi filtrada. O sólido coletado foi suspenso em metanol (2 L), agitado 20 min, e filtrado. Este metanol [sic] repetido duas vezes mais. O sólido filtrado foi suspenso em NaOH aquoso 20% (2 L), agitado 20 min, e filtrado. Esta lavagem com NaOH aquoso 20% foi repetida mais duas vezes. O sólido filtrado foi suspenso em metanol (2 L), agitado 20 min, e filtrado. Este metanol [sic] foi repetido mais uma vez. O sólido filtrado foi suspenso em água deionizada (4 L), agitado 20 min, e filtrado. Esta lavagem com água deionizada foi repetida mais duas vezes. O polímero filtrado (peso úmido 759,54 g) foi liofilizado para dar 192,66 g. Taxa de intumescimento em-processo foi 3,15 mL/g. Ligação de fosfato in vitro foi 0,86 e 0,74 mmol/g, a 1 h e 5 h, respectivamente.
Ex. 52
HCl concentrado (12,5 mL) foi adicionado durante um período de 90 min em DAB-4 (20 g, 0,0632 mol) que fora esfriado em um banho de gelo-água, mantendo a temperatura da solução de DAB-4 menor do que 10 graus C. Em um frasco separado ácido dodecil-benzeno-sulfônico, sal de sódio (3,69 g) e água deionizada (8,60 mL) foram agitados até que tudo estivesse dissolvido. A solução de ácido dodecil-benzeno-sulfônico, sal de sódio foi adicionada na solução de DAB-4. A solução resultante, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tolueno (150 mL) e a mistura foi aquecida a 80 graus C. Com agitação rápida, uma solução de EPI (24,72 mL, 29,24 g, 0,316 mol) em tolueno (19 mL) foi adicionada em gotas durante um período de 2 h. Após a adição, a reação foi aquecida adicionalmente a 80 graus C por 6 h e permitida esfriar para a temperatura ambiente. A a mistura reacional foi filtrada. O sólido coletado foi suspenso em metanol (1 L), agitado 20 min, e filtrada. Este metanol [sic] foi repetido mais duas vezes. O sólido filtrado foi suspenso em NaOH aquoso 20% (1 L), agitado 20 min, e filtrado. Esta lavagem com NaOH aquoso 20% foi repetida mais duas vezes. O sólido filtrado foi suspenso em metanol (1 L), agitado 20 min, e filtrado. Este metanol [sic] foi repetido mais uma vez. O sólido filtrado foi suspenso em água deionizada (2 L), agitado 20 min, e filtrado. Esta lavagem com água deionizada foi repetida mais duas vezes. O polímero filtrado (peso úmido 51,81 g) foi liofilizado para dar 26,61 g. Razão de intumescimento em- processo foi 0,947 mL/g.
Ex. 53
HCl concentrado (12,5 mL) foi adicionado durante um período de 90 min em DAB-4 (20 g, 0,0632 mol) que fora esfriado em um banho de gelo-água, mantendo a temperatura da solução de DAB-4 menor do que 10 graus C. Em um frasco separado ácido dodecil-benzeno-sulfônico, sal de sódio (3,69 g) e água deionizada (8,60 g) foram agitados até que tudo estivesse dissolvido. A solução de ácido dodecil-benzeno-sulfônico, sal de sódio foi adicionada na solução de DAB-4. Na solução resultante, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tolueno (150 mL) e a mistura foi aquecida a 80 graus C. Com agitação rápida, uma solução de EPI (4,94 mL, 5,84 g, 0,0632 mol) em tolueno (19 mL) foi adicionada em gotas durante um período de 2 h. Após a adição, a reação foi aquecida adicionalmente a 80 graus C por 6 h e permitida esfriar para a temperatura ambiente. A a mistura reacional foi filtrada. O sólido coletado foi suspenso em metanol (2 L), agitado 20 min, e filtrada. Este metanol foi repetido mais duas vezes. O sólido filtrado foi suspenso em NaOH aquoso 20% (2 L), agitado 20 min, e filtrada. A lavagem com NaOH aquoso 20% foi repetida mais duas vezes. O sólido filtrado foi suspenso em metanol (2 L), agitado 20 min, e filtrado. Este metanol foi repetido mais uma vez. O sólido filtrado foi suspenso em água deionizada (4 L), agitado 20 min, e filtrada. Esta lavagem com água deionizada foi repetida mais duas vezes. O polímero filtrado (peso úmido 144,57 g) foi liofilizado. O material liofilizado foi suspenso em água deionizada, e HCl concentrado foi adicionado na suspensão até pH 5. Liofinização deu 20,38 g. Razão de intumescimento em-processo foi 6,09 mL/g.
Ex. 54
HCl concentrado (104,10 g) foi adicionado durante um período de 90 min em DAB-4 (167,2 g, 0,528 mol) que fora esfriado em um banho de gelo-água, mantendo a temperatura da solução de DAB-4 menor do que 10 graus C. Em um frasco separado ácido dodecil-benzeno-sulfônico, sal de sódio (30,8 g) e água deionizada (71,87 g) foram aquecidos a 60 graus C por min até que tudo estivesse dissolvido. A solução de ácido dodecil- benzeno-sulfônico, sal de sódio foi adicionada na solução de DAB-4. Na solução resultante, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tolueno (1086 g) e a mistura foi aquecida a 80 graus C. Com agitação rápida, uma solução de EPI (103,25 mL, 122,14 g, 1,32 mol) em tolueno (155 mL) foi adicionada em gotas durante um período de 2 h. Após a adição, a reação foi aquecida adicionalmente a 80 graus C por 6 h e permitida esfriar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada. O sólido coletado foi suspenso em metanol (2 L), agitado 20 min, e filtrada. Este metanol [sic] foi repetido mais duas vezes. O sólido filtrado foi suspenso em NaOH aquoso 20% (2 L), agitado 20 min, e filtrada. Esta lavagem com NaOH aquoso 20% foi repetida mais duas vezes. O sólido filtrado foi suspenso em metanol (2 L), agitado 20 min, e filtrada. Este metanol [sic] foi repetido mais uma vez. O sólido filtrado foi suspenso em água deionizada (4 L), agitado 20 min, e filtrada. Esta lavagem com água deionizada foi repetida mais duas vezes. O polímero filtrado (peso úmido 560,24 g) foi liofilizado para dar 139,71 g. Razão de intumescimento em-processo foi 3,01 mL/g. Análise Verificada: C, 59,77; H, 11,16; N, 17,67; Cl, 1,41; S, <0,11.
Ex. 55
Em uma solução agitada de DAB-4 (25 g) e água deionizada (16,14 g) na temperatura ambiente foi adicionada EPI (2,92 g). A temperatura de reação foi elevada para 63 graus C, durante a adição. Após a completitude da adição, a solução foi aquecida a 80 graus C por 18 h. Não houve formação de gel. A reação foi aquecida a 90 graus C por 2 h e permitida esfriar para a temperatura ambiente. Não houve formação de gel. Na reação foi adicionada outra porção de EPI (15,40 g). A temperatura de reação foi elevada para 74 graus Cea reação gelificou. A reação foi aquecida a 80 graus C por 18 h e 90 graus C por 2 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, o gel foi quebrado em pedaços pequenos e suspenso em 4 L água deionizada, agitado, e filtrado. Esta lavagem foi repetida mais uma vez. O gel filtrado foi ressuspenso em 4 L água deionizada e agitado (condutividade da suspensão 0,24 mS/cm). O polímero lavado (peso úmido 205,81 g) foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 27,01 g. Este polímero seco foi suspenso em água deionizada (3 L) e agitado por 1 h (pH da suspensão 9,7). HCl concentrado foi adicionado nesta suspensão até pH 5, e a suspensão foi filtrada. O polímero lavado (peso úmido 255,73 g) foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 36,13 g. Taxa de intumescimento em-processo 6,08 mL/g.
Ex. 56
Uma solução de 2,29 (13 mmol) de cloreto de 4-vinil-benzeno (grau técnico 90%, comercialmente disponível na Aldrich) em 20 mL de clorofórmio foi adicionada na mistura agitada de 10 g (13 mmol) de DAB-8, 2,69 g (19,5 mmol) de carbonato de potássio anidro em 500 mL de clorofórmio por 1 hora. Após agitação durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O filtrado foi colhido, seco sobre carbonato de potássio e concentrado em um evaporador rotativo para dar 11,4 g de produto como um óleo amarelo.
Ex. 57
11,4 g de DAB-8 modificado com cloreto de 4-vinil-benzeno (Ex. 56) foram adicionados em um frasco de 3 bocas de 250 mL. O frasco foi equipado com um agitador suspenso, funil de adição de 25 mL, termopar, medidor de pH. 34 mL de água deionizada foram adicionados. A mistura foi agitada e esfriada para 7 graus C com um banho de gelo. HCl 37% foi adicionado via funil de adição em gotas até pH 1 mantendo a temperatura entre 7 el5 graus C. O banho de esfriamento foi então removido e a mistura foi purgada com nitrogênio por 20 min. Dicloridrato de 2,2-azobis(2-amidino- propano) (114 mg) foi adicionado, a mistura foi purgada com nitrogênio por outros 10 min. O frasco foi conectado em uma linha de nitrogênio. A mistura reacional foi agitado a 55 graus C por 4,5 horas. A mistura foi deixada durante a noite na temperatura ambiente. Formação de gel foi observada. O gel foi adicionado em bécher de 2 L, adicionado 1 L de água deionizada, agitado por 30 min. Mais do gel foi dissolvido. A mistura foi esfriada para 10 graus C com um banho de gelo. Solução de hidróxido de sódio 50% em água foi adicionada via funil de adição em gotas até pH 10,1. A temperatura foi mantida entre 10 e 20 graus C. A solução foi concentrada em um evaporador rotativo para volume de 400 mL. A mistura foi dialisada contra água deionizada (corte de peso molecular da membrana: 3.500) e liofilizada para dar: 11,0 g. O material liofilizado foi adicionado suspenso em 700 mL água deionizada e a mistura foi agitada por 30 min (pH da suspensão 10,0). HCl concentrado foi adicionado até pH da suspensão 7,5. A suspensão foi filtrada, e o polímero úmido (peso úmido 107,2 g) foi liofilizado para dar 7,4 g.
Ex. 58
g de DAB-8 modificado com cloreto de 4-vinil-benzeno (Ex. 56) foram adicionadas em um frasco de 3 bocas de 250 mL. O frasco foi equipado com um agitador suspenso, funil de adição de 25 mL, termopar, medidor de pH. 90 mL de água deionizada foram adicionados. A mistura foi agitada e esfriada para 7 graus C com um banho de gelo. HCl concentrado foi adicionado via funil de adição em gotas até pH 1,0, mantendo a temperatura entre 7 e 15 graus C. O banho de esfriamento foi então removido e a mistura foi purgada com nitrogênio por 20 min. Dicloridrato de 2,2'-azobis(2- amidino-propano) (300 mg) foi adicionado, a mistura foi purgada com nitrogênio por outros 10 min. O frasco foi conectado em uma linha de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 55 graus C por 3 horas. NMR IH foi obtido. NMR indica desaparecimento de prótons vinílicos. A mistura foi esfriada para 10 graus C com um banho de gelo. Solução de hidróxido de sódio 50% em água foi adicionada via funil de adição em gotas até pH 10,5. A mistura foi dialisada contra água deionizada (MWCO: 3.500) e liofilizada para dar 17,56 g. Ex. 59
Poli{N-(DAB-8)-metil-vinil-benzeno} (10,0 g, Ex. 58) foi adicionado em frasco de 3 bocas de 100 mL equipado com agitador suspenso. mL de água deionizada foram adicionados. Mistura foi agitada por 2 horas até o polímero dissolvido. 0,77 g (8,4 mmol) de EPI foi adicionado. A mistura foi agitada por 4 horas. Formação de gel foi observada após 2 horas. A mistura foi deixada durante a noite na temperatura ambiente. O gel foi adicionado em bécher de 2 L, adicionado 1,4 L de água deionizada, agitado por 30 min (condutividade 0,94 mS/cm, pH 9,1). Várias gotas de HCl concentrado foram adicionadas até pH 7,2. Gel foi filtrado (peso úmido 152 g). Gel foi seco em forno com ar forçado (60 graus C) por 20 horas para dar 7,1 g.
Ex. 60
7,2 g de poli{N-(DAB-8)-metil-vinil-benzeno}(Ex. 58) foram adicionados em frasco de 3 bocas de 100 mL, equipado com agitador suspenso. 25 mL de água deionizada foram adicionados. Mistura foi agitada por 1,5 horas até o polímero dissolvido. 1,11 g (12 mmol) de EPI foram adicionados. A mistura foi agitada por 3,5 horas. Formação de gel foi observada após 1,5 horas. A mistura foi deixada durante a noite na temperatura ambiente. O gel foi adicionado em bécher de 2 L, 1,4 L de água deionizada foram adicionados, a mistura foi agitada por 30 min (condutividade 0,87 mS/cm, pH 9,0). Várias gotas de HCl concentrado foram adicionadas até pH 7,7. Gel foi filtrado (peso úmido 164 g). Gel foi seco em forno com ar forçado (60 graus C) por 20 horas para dar 5,3 g. Ex. 61
Uma solução de 1,51 g (8,9 mmol) cloreto de 4-vinil-benzeno (grau técnico 90%, comercialmente disponível na Aldrich) em 20 mL de clorofórmio foi adicionada na mistura agitada de 15 g (8,9 mmol) de DAB-16, 2,53 g (18,3 mmol) de carbonato de potássio anidro em 120 mL de clorofórmio por 1 hora. Após agitação durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O filtrado foi colhido, seco sobre carbonato de potássio e Rotoevaporado para dar 16,3 g de produto como um óleo amarelo.
Ex. 62
DAB-16 modificado com cloreto de 4-vinil-benzeno (15,5 g,
Ex. 61) foi adicionado em um frasco de 3 bocas de 250 mL. O frasco foi equipado com um agitador suspenso, funil de adição de 25 mL, termopar, medidor de pH. 60 mL de água deionizada foram adicionados. A mistura foi agitada e esfriada para 7 graus C com um banho de gelo. HCl concentrado foi adicionado via funil de adição em gotas até pH 1,2, mantendo a temperatura entre 7 e 15 graus C. O banho de esfriamento foi então removido e a mistura foi purgada com nitrogênio por 15 min. Dicloridrato de 2,2'-azobis(2- amidino-propano) (155 mg) foi adicionado, a mistura foi purgada com nitrogênio por outros 15 min. O frasco foi conectado em uma linha de nitrogênio. A a mistura reacional foi agitada a 55 graus C por 3,5 h. 1H NMR indicou desaparecimento de prótons vinílicos. A mistura foi permitida retornar para a temperatura ambiente. A mistura foi esfriada para 10 graus C com um banho de gelo. NaOH (solução aquosa 50%) foi adicionada via funil de adição em gotas até pH 10,5. Temperatura foi mantida entre 10 e 20 graus C. A solução foi concentrada em um evaporador rotativo (45 g menos). EPI (1,43 g, 15,5 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 horas e a 55 graus C por outras 3,5 horas. Após 10 min a 55 graus C um gel formou. A mistura foi deixada durante a noite na temperatura ambiente. O gel foi adicionado em um bécher de 5 L, adicionados 2,5 L de água deionizada, agitado por 30 min. Gel foi filtrado, adicionado de volta no bécher, adicionados 2,5 L de água deionizada, agitado por 30 min (condutividade 0,96 mS/cm, pH 8,6). Várias gotas de HCl concentrado foram adicionadas até pH 7,3. Gel foi filtrado (peso úmido 207 g) e liofílizado para dar 12,6 g. Ex. 63
Em uma solução de DAB-16 em água deionizada esfriada em um banho de gelo-água foi adicionado HCl concentrado (6,28 g). A solução teve pH 7. A solução contém o equivalente de 22,88% (p/p) de DAB-16.
Ex. 64
Em uma solução agitada de DAB-16 (10,33 g) em água deionizada (40 mL) foi adicionado HCl concentrado (9,5 mL) até a solução ter pH 8,1. Liofilização deu 1 l,9g.
Ex. 65
Uma solução de cloreto de 4-vinil-benzeno (28 g, grau técnico 90%, comercialmente disponível na Aldrich) em 30 mL de clorofórmio foi adicionada durante um período de 4 h em uma mistura agitada de DAB-Am-4 (272 mL), carbonato de potássio anidro (30,3 g), e clorofórmio (1300 mL). Após agitação durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído duas vezes com tampão borato (1,3 L cada extração; tampão borato preparado por misturação de 115,7 g de ácido bórico, 37,44 g de NaOH, e 2,6 L de água deionizada; pH do tampão 9,5). As camadas aquosas foram combinadas e NaOH (solução aquosa 40%) foi adicionada até pH 12,4. A camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio (1,4 L cada). Os extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre carbonato de potássio, filtrados e concentrados em um evaporador rotativo para dar 38,1 g de um óleo amarelo.
Ex. 66
Em uma solução de DAB-Am-4 modificada com cloreto de vinil-benzila (17 g, Ex. 65), em água deionizada (58,56 g) foi adicionado HCl concentrado até a solução ter pH 1,0. A solução foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio, então dicloridrato de 2,2-azobis(2-amidino-propano) (170 mg) foi adicionado e a solução foi aquecida a 55 graus C durante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente NaOH (solução aquosa 50%) foi adicionada até a solução ter pH 11. Epicloroidrina (0,32 g) foi adicionada com agitação. Um gel formou dentro de 35 min. Após cura na temperatura ambiente por 4 dias, o gel foi quebrado em pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (3 L), agitado, e filtrado. O polímero filtrado foi suspenso em água deionizada (2,5 L), agitado, e filtrado. O polímero filtrado foi suspenso em água deionizada (3 L) e agitado (condutividade 400 uS/cm, pH 9,6). HCl concentrado foi adicionado na suspensão agitada até pH 7,9, e a suspensão foi filtrada. O material filtrado (peso úmido 1228 g) foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 12,7g. Ex. 67
Uma solução de cloreto de 4-vinil-benzeno (23,8 g, grau técnico 90%, comercialmente disponível na Aldrich) em 30 mL de clorofórmio foi adicionada durante um período de 3 h em uma mistura agitada de DAB-Am-4 (177,6 g), carbonato de potássio anidro (25,73 g), e clorofórmio (1100 mL). Após agitação durante 3 noites na temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo para 650 mL, e extraído duas vezes com tampão borato (1,25 L cada extração; preparação de tampão borato por misturação de 105,18 g de ácido bórico, 34 g de NaOH, e 2,5 L de água deionizada). As camadas aquosas foram combinadas e NaOH (solução aquosa 50%) foi adicionada até pH 12,4. A camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio (1,3 L cada). Os extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre carbonato de potássio, filtrada e concentrado em um evaporador rotativo para dar 42,6 g. Ex. 68
Em uma solução de DAB-Am-4 modificada com cloreto de
vinil-benzila (21,6 g, Ex. 75), em água deionizada (50,5 mL), esfriada em um banho de gelo-água, foi adicionado HCl concentrado até a solução ter pH 1,1. A solução foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio, então dicloridrato de 2,2'-azobis(2-amidino-propano) (170 mg) foi adicionado e a solução foi aquecida a 55 graus C por 3 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente NaOH (solução aquosa 50%) foi adicionada até a solução ter pH 10,45. A solução foi diluída com água deionizada (20 mL). Quatro porções (32,65 g) desta solução foram particionadas.
Ex. 69
Em uma porção desta solução (32,65 g, Ex. 68) foi adicionada epicloroidrina (0,173 g) com agitação na temperatura ambiente. Um gel formou em 29 min. Após cura durante a noite na temperatura ambiente o gel foi suspenso em água deionizada (2 L), agitado, e filtrado. O polímero filtrado foi suspenso em água deionizada (1,7 L) e agitado (condutividade 0,92 mS/cm, pH9,l). HCl concentrado foi adicionado até a suspensão ter pH 8,2 e a suspensão foi agitada e filtrada (peso úmido 127,45 g). O material foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 4,5 g.
Ex. 70
Em uma porção desta solução (32,65 g, Ex. 68) foi adicionada epicloroidrina (0,346 g) com agitação na temperatura ambiente. Um gel formou em 28 min. Após cura durante a noite na temperatura ambiente o gel foi suspenso em água deionizada (2 L), agitado, e filtrado. O polímero filtrado foi suspenso em água deionizada (1,7 L) e agitado (condutividade 0,84 mS/cm, pH 9,1). HCl concentrado foi adicionado até a suspensão ter pH 8,3 e a suspensão foi agitada e filtrada (peso úmido 106,39 g). O material foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 4,6 g.
Ex. 71
Em uma porção desta solução (32,65 g, Ex. 68) foi adicionada epicloroidrina (0,519 g) com agitação na temperatura ambiente. Um gel formou em 17 min. Após cura durante a noite na temperatura ambiente o gel foi suspenso em água deionizada (2 L), agitado, e filtrado. O polímero filtrado foi suspenso em água deionizada (1,7 L) e agitado (condutividade 0,63 mS/cm, pH 8,6). HCl concentrado foi adicionado até a suspensão ter pH 8,0 e a suspensão foi agitado e filtrado (peso úmido 117,1 g). O material foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 4,8 g.
Ex. 72
Em uma porção desta solução (32,65 g, Ex. 68) foi adicionada epicloroidrina (0,692 g) com agitação na temperatura ambiente. Um gel formou em 15 min. Após cura durante a noite na temperatura ambiente o gel foi suspenso em água deionizada (2 L), agitado, e filtrado. O polímero filtrado foi suspenso em água deionizada (1,7 L) e agitado (condutividade 0,58 mS/cm, pH 8,5). HCl concentrado foi adicionado até a suspensão ter pH 7,8 e a suspensão foi agitado e filtrado (peso úmido 106,8 g). O material foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 4,9 g.
Ex. 73
Uma solução de cloreto de 4-vinil-benzeno (19,28 g, grau técnico 90%, comercialmente disponível na Aldrich) em 30 mL de clorofórmio foi adicionada durante um período de 3 h em uma mistura agitada de DAB-Am-4 (144 g), carbonato de potássio anidro (20,8 g), e cloro fórmio (700 mL). Após agitação durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído duas vezes com tampão borato (700 mL cada extração; preparação de tampão borato por misturação de 62,5 g de ácido bórico, 8 g de NaOH, e 1,4 L de água deionizada). As camadas aquosas foram combinadas e NaOH (solução aquosa 50%) foi adicionada até pH 12,7. A camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio (1 L cada). Os extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre carbonato de potássio, filtrados e concentrados em um evaporador rotativo para dar 31,8 g de um óleo amarelo.
Ex. 74
Em uma solução de 4-DAB-Am-4 modificada com cloreto de vinil-benzila (10 g, Ex. 73), em água deionizada (14 mL), esfriada em um banho de gelo-água, foi adicionado HCl concentrado até a solução ter pH 1. A solução foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio, então N,N,-etileno- bisacrilamida (0,375 g) e dicloridrato de 2,2-azobis(2-amidino-propano) (100 mg) foram adicionadas. Esta solução foi adicionada via seringa em uma solução de poli(acetato de vinila) (10 g) em tolueno (300 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Com agitação vigorosa a mistura foi aquecida a 65 graus C por 2 h 20 min. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O material filtrado foi suspenso em metanol (800 mL), agitado, e filtrado. O material filtrado foi suspenso em metanol (800 mL), agitado, e filtrado. O material filtrado foi suspenso em água deionizada (1,5 L) e agitado (condutividade 0,62 mS/cm, pH 3,6). NaOH (solução aquosa 50%) foi adicionada na suspensão até pH 7,2. O material foi filtrado (peso úmido 228 g) e seco em um fomo de ar forçado a 60 graus C para dar 11,9 g.
Ex. 75
Uma solução de poli(epicloroidrina) (1,04 g, comercialmente disponível na Aldrich), DAP-Am-4 (10,72 g), e 1-metil-2-pirrolidinona (80 mL) foi aquecida a 140 graus C por 48 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a reação solution foi derramada em éter e após repousar durante a noite, a camada líquida foi decantada do precipitado. O precipitado foi dissolvido em água deionizada e dialisado contra água deionizada (MWCO de membrana de 3.500). A solução dialisada foi concentrada em um forno com ar forçado a 60 graus C, e liofilizada para dar 1,45 g.
Ex. 76
Uma porção de poli(epicloroidrina) modificada com DAP- Am-4 (1,37 g, Ex. 75) foi suspensa em água deionizada (12 g) e umas poucas gotas de NaOH (solução aquosa 50%) e aquecida em um recipiente vedado a 60 graus C. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi diluída com água deionizada (6 g) e a suspensão foi ajustada para pH 10. A solução foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio então epicloroidrina (30 uL) foi adicionada e após agitação por 4 h na temperatura ambiente outra porção de epicloroidrina (30 uL) foi adicionada e após agitação durante a noite na temperatura ambiente uma terceira porção de epicloroidrina (30 uL) foi adicionada. Após aquecimento durante a noite a 60 graus C então esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi suspensa em água deionizada (250 mL). A suspensão foi ajustada para pH 7. Após agitação por 1 h na temperatura ambiente a mistura foi dialisada contra água deionizada. A solução dialisada foi seca em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar l,35g. Ligação de fosfato em vitro foi 0,00 e 0,00 mmol/g, a 1 h e 5 h, respectivamente.
Ex. 77
Uma solução de cloreto de 4-vinil-benzeno (0,405 mL, grau técnico 90%, comercialmente disponível na Aldrich) em 20 mL de clorofórmio foi adicionada durante um período de 55 min em uma mistura agitada de DAB-Am-8 (2 g), carbonato de potássio anidro (0,538 g), e clorofórmio (100 mL). Após agitação durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O filtrado foi colhido e concentrado em um evaporador rotativo para dar 2,35 g.
Ex. 78
Em uma solução de DAB-Am-8 reagida com cloreto de 4- vinil-benzila (2,3 g, Ex. 77)7 em água deionizada (7 mL) foi lentamente adicionado HCl concentrado até a solução ter pH 1,0. A solução foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio, então dicloridrato de 2,2'-azobis(2-amidino- propano) (23 mg) foi adicionado e a solução foi aquecida a 55 graus C por 3 h 40 min, seguido por a 60 graus C por 2 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente água deionizada (150 mL) foi adicionada com agitação. NaOH (solução aquosa 50%) foi adicionada até a solução ter pH 10,9. A mistura foi diluída com água deionizada (50 mL), dialisada contra água deionizada (MWCO de membrana de 3.500), e liofilizada para dar 1,04 g. Água deionizada (104 mL) foi adicionada no material liofilizado e HCl concentrado foi adicionado até pH 8,1. A mistura foi filtrada e o material filtrado (peso úmido 12,8 g) foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 0,90 g. Ligação de fosfato em vitro foi 0,51 e 0,19 mmol/g, a 1 h e 5 h, respectivamente.
Ex. 79
Uma solução de cloreto de 4-vinil-benzeno (0,248 g, grau técnico 90%, comercialmente disponível na Aldrich) em 30 mL de clorofórmio foi adicionada durante um período de 1 h em uma mistura agitada de DAB-Am-16 (2,8 g), carbonato de potássio anidro (0,338 g), e clorofórmio (100 mL). Após agitação durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi filtrada. O filtrado foi colhido e concentrado em um evaporador rotativo para dar 2,85 g.
Ex. 80
Em uma solução de DAB-Am-16 reagida com cloreto de 4- vinil-benzila (2,81 g, Ex. 79), em água deionizada (8,9 mL) foi lentamente adicionada HCl concentrado até a solução ter pH 1,1. A solução foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio, então dicloridrato de 2,2-azobis(2-amidino- propano) (28 mg) foi adicionado e a solução foi aquecida a 55 graus C por 3 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a a mistura reacional foi dialisada contra água deionizada (MWCO de membrana de 3.500), e liofílizada para dar 2,78 g.
Ex. 81
Em uma mistura de DAB-Am-16 polimerizada reagida com cloreto de 4-vinil-benzila (2,65 g, Ex. 80), e água deionizada (10 mL), esfriada em um banho de gelo-água, foi adicionado NaOH (solução aquosa 50%) até pH 10,3. Epicloroidrina (0,0205 g) foi adicionada e a mistura foi agitada da temperatura ambiente por 6 h seguido por a 60 graus C durante a noite. Outra porção de epicloroidrina (0,222 g) foi adicionada a mistura foi agitada 30 min até formar um gel. Após cura na temperatura ambiente por 16 h o gel foi quebrado em pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (600 mL), agitado, e filtrado. O material filtrado foi suspenso em água deionizada (600 mL) e agitado (condutividade 0,27 mS/cm, pH 8,5). HCl concentrado foi adicionado até pH da suspensão 7,7. Filtração e liofilização deu 1,56 g. Ligação de fosfato em vitro foi 0,27 e 0,11 mmol/g, a 1 h e 5 h, respectivamente.
Ex. 82
Uma solução de poli(epicloroidrina) (3,5 g), DAB-Am-4 (27,23 g), e l-metil-2-pirrolidinona (240 mL) foi aquecida a 140 graus C por 48 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a reação solution foi derramada em éter e após repousar durante a noite, a camada líquida foi decantada do precipitado. O precipitado foi dissolvido em água deionizada e dialisado contra água deionizada (MWCO de membrana de 3.500). A solução dialisada foi concentrada em um forno com ar forçado a 60 graus C, e liofilizada para dar 7,8 g. Uma porção deste material (7,5 g) foi suspensa em água deionizada (60 g) e umas poucas gotas de NaOH (solução aquosa 50%) e aquecido em um recipiente vedado a 60 graus C. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi diluída com água deionizada e a suspensão foi ajustada para pH 10. Após agitar por 1 h a mistura foi filtrada e seca durante a noite em um forno com ar forçado a 60 graus C. Água deionizada foi adicionada no material seco e a suspensão agitada foi ajustada para pH 7. Após agitar por 1 h, a mistura foi filtrada. O material filtrado foi suspenso em água deionizada (1 L), agitado 30 min, e filtrado. O material filtrado foi seco em um forno de ar forçado a 60 graus C para dar 7,12g. Ligação de fosfato em vitro foi 0,00 e 0,00 mmol/g, a 1 h e 5 h, respectivamente.
Resultados: Redução de Fosfato Urinário Por Polímero Aminado (Ratos In
Vivo)
As seguintes tabelas oferecem dados de seqüestração in vivo para redução de fosfato urinário em ratos, de acordo com a metodologia descrita abaixo. Os números de exemplo fornecidos nas tabelas referem-se aos exemplos apresentados acima.
Tabela 11.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 22,9 NA Controle Positivo 0,50 12,7 44,4 12 0,50 8,0 65,1 13 0,50 7,7 66,4
Tabela 12.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 15,8 NA Controle Positivo 0,50 9,1 42,7 41 0,50 8,3 47,7 49 0,50 8,9 43,5
Tabela 13.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 19,6 NA Controle Positivo 0,50 9,4 52,2 0,50 7,1 63,7 40 0,50 17,5 10,7 42 0,50 7,2 63,2 44 0,50 6,1 69,0 44 0,35 11,6 41,2 44 0,25 11,0 44,2
Tabela 14.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 23,3 NA Controle Positivo 0,50 14,4 38,1 Controle Positivo 1,00 8,7 62,7 18 0,50 16,8 27,7 19 0,50 16,2 30,5 22 050 13,2 43,1 23 0,50 14,2 39,0 24 0,50 11,2 51,9 0,50 11,3 51,3 31 0,50 8,8 62,4 59 0,50 15,6 67,1
Tabela 15.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 17,2 NA Controle Positivo 0,50 9,3 45,6 0,50 6,2 63,8 21 0,50 7,5 56,4 31 0,50 6,9 59,9 32 0,50 10,9 36,6 61 0,50 8,9 48,4 62 0,50 9,8 43,1
Tabela 16.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 15,1 NA Controle Positivo 0,50 9,6 36,5 7 0,50 13,1 13,0 0,50 14,5 3,8 56 0,50 10,8 28,6 69 0,49 8,6 42,7 70 0,50 10,8 28,4 71 0,50 9,9 34,6 72 0,50 8,4 44,7
Tabela 17.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 15,6 NA Controle Positivo 0,50 8,1 48,0 74 0,50 11,8 24,7 Tabela 18.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 18,4 NA Controle Positivo 0,50 8,2 55,2 54 0,50 15,9 13,5 55 0,50 11,1 39,5 56 0,50 7,3 60,5
Tabela 19. [Efeito de Dieta Alta em Gordura sobre a Ligação de Fosfato]
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 13,4 NA Controle Positivo 0,25 8,0 40,5 Controle Positivo 0,50 6,7 50,2 Controle Positivo 1,00 3,3 75,3 14 0,50 3,5 73,9 56 0,50 7,2 46,3
Tabela 20.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 20,0 NA Controle Positivo 0,50 12,1 39,4 16 0,50 9,6 51,9 16 0,25 15,8 21,2 17 0,50 9,6 51,8 17 0,25 12,4 37,9 43 0,50 11,0 45,2 56 0,50 13,6 32,2
Tabela 21.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 15,3 NA Controle Positivo 0,50 8,2 46,8 Controle Positivo 1,0 4,0 73,6 26 0,50 4,3 71,9
Tabela 22.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 23,1 NA Controle Positivo 0,50 9,7 58,0 Controle Positivo 1,00 5,5 76,3 26 0,50 7,7 66,6 53 0,50 9,0 61.
Tabela 23.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 15,9 NA Controle Positivo 0,50 8,9 44,3 3 0,50 8,3 47,7
Tabela 24.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 13,0 NA Controle Positivo 0,50 6,6 48,9 66 0,50 5,7 55,8
Tabela 25.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 15,1 NA Controle Positivo 0,50 8,5 43,3 9 0,50 12,4 17,6 Tabela 26.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 14,3 NA Controle Positivo 0,50 7,5 47,2 2 0,50 10,9 24,0
Tabela 27.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 17,7 NA Controle Positivo 0,50 7,8 55,9 1 0,50 9,6 45,6
Tabela 28.
Ex. No. Dose de Polímero (% em peso da alimentação) Fósforo Urinário (mg/dia) Redução % de Fósforo Urinário Controle Negativo 0,50 19,5 NA Controle Positivo 0,50 12,6 35,2 63 2,2 (equivalente a 0,5% de DAB-Am- 16) 18,2 6,3
Métodos
Redução de Fosfato Urinário por Polímero Aminado (Ratos - In Vivo)
Ratos machos Sprague Dawley (SD) Domésticos foram usados para os experimentos. Os ratos foram deixados individualmente em gaiolas de fundo de arame, alimentados com dieta Purina 5002, e permitidos se aclimatarem por pelo menos 5 dias antes do uso experimental. Para estabelecer excreção de fósforo de linha base, os ratos
foram deixados em gaiolas metabólicas por 48 horas. A urina deles foi coletada e seu teor de fósforo foi analisado com um analisador Hitachi para determinar a excreção de fósforo em mg/dia. Quaisquer ratos com valores anormais foram excluídos; e os restantes dos ratos foram distribuídos em grupos. Purina 5002 foi usada como a dieta padrão. O polímero sendo testado foi misturado com Purina 5002 para resultar em uma concentração final de 0,25%, 0,35%, 0,5% e 1% em peso da alimentação. Celulose a 0,5% em peso foi usa como um Controle Negativo. Sevelamer foi usado como um Controle Positivo. No caso de uma dieta alta em gordura se usada (veja Tabela 19), ratos receberam ração compreendendo Purina 5002, 0,25%, 0,35%), 0,5% e 1% em peso da alimentação de polímero e 10% em peso da alimentação de Azeite de Oliva purificado, com o azeite de oliva purificado disponível na Sigma. Para cada rato, 200g de dieta foram preparados. Cada rato foi pesado e posto sob a dieta padrão. Após 4 dias a
dieta padrão foi substituída pelo tratamento ou dieta alta em gordura, (ou dieta de controle para o grupo de controle). Nos dias 5 e 6, amostras de urina dos ratos a 24 horas (+/- 30 minutos) foram coletadas e analisadas. Os ratos de teste foram de novo pesados, e qualquer perda ou ganho de peso foi calculada(o). Qualquer alimento restante também foi pesado para calcular a quantidade de alimento consumida por dia. Uma mudança em excreção de fósforo em relação à linha base e controle negativo celulose foi calculada usando o programa Excel. Comparações das quantidades de fósforo urinário obtidas dos ratos de teste são mostradas em Tabelas 11-28. Redução percentual de fósforo urinário em um estudo foi determinada pela seguinte equação:
Redução % de Fósforo Urinário = [(Fósforo Urinário de Controle Negativo (mg/dia) - Fósforo Urinário de Experimento (mg/dia))/ Fósforo Urinário de Controle Negativo (mg/dia)] X 100. Ligação de fosfato in vitro (mmol/q)
Duas amostras por polímero são pesadas para dentro de garrafas plásticas após ter sido ajustado o peso do polímero para a perda sob secagem de cada amostra. Uma solução tampão fosfato IOmM contendo KH2PO4 IOmM, ácido N,N-bis[2-hidróxi-etil]-2-amino-etano-sulfônico 100 mM, NaCl 80 mM, ácido glicoquenodesoxicólico (GCDC) 15 raM, e ácido oleicol5 mM (pH foi ajustada para 7,0 com NaOH 1 N) foi preparada e bem misturada. Alíquotas da solução tampão fosfato IOmM fosfato foram transferidas para dentro de cada uma das duas garrafas de amostra. As soluções foram bem misturadas e então deixadas em um agitador orbital a 37°C por 1 hora. O polímero foi permitido sedimentar antes de ser removida uma alíquota de amostra de cada solução. A alíquota de amostra foi filtrada para dentro de um frasco pequeno usando uma seringa descartável e um filtro- seringa. A amostra filtrada foi diluída 1-para-10 com água DL A agitação foi continuada por mais 4 horas (total de 5 horas) e o procedimento de amostragem foi repetido. Padrões fosfato foram preparados a partir de uma solução estoque padrão de fosfato 10 mM e diluídos apropriadamente para dar padrões dentro da faixa de 0,3 a 1,0 mM. Ambos os padrões e as amostras foram analisados por cromatografia iônica. Uma curva padrão foi ajustada e o fosfato não ligado (mM) para cada solução de teste foi calculado. Fosfato ligado foi determinado pela seguinte equação:
Fosfato Ligado (mmol/g) = [(10 - PO4 não ligado ) X VoL X 1000]/Massa P;[
sendo que
Vol. = volume de solução de teste (L); Massa P = massa (mg) de polímero ajustada LOD
Taxa de Intumescimento Em-Processo (mL/g) A Taxa de Intumescimento Em-Processo (SR) de vários exemplos foi determinada pela seguinte equação:
SR = (peso de gel úmido (g) - peso de polímero seco (g))/peso de polímero seco (g).
Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido aqui mostradas e descritas, será óbvio para aqueles pessoas experientes na arte que tais modalidades são proporcionadas apenas por meio de exemplo. Numerosas variações, mudanças, e substituições ocorrerão para aqueles pessoas experientes na arte sem se desviarem da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas das modalidades da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. É intencionado que as seguintes reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos pelas mesmas.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos pelo menos um polímero compreendendo pelo menos um composto aminado ou seu resíduo sendo que o composto aminado é representado pela seguinte Fórmula I: Fórmula I <formula>formula see original document page 87</formula> sendo que R independentemente representa: <formula>formula see original document page 87</formula> Ri independentemente representa: <formula>formula see original document page 87</formula> R2 independentemente representa: <formula>formula see original document page 87</formula> Ra independentemente representa: sendo que m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20; η e s independentemente representam um número inteiro de 1-20; q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2; e R, independentemente representa um radical hidrogênio; um radical alquila substituído ou não-substituído; um radical arila substituído ou não- substituído; ou R' e um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não- substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não-substituído; ou R1 representa uma ligação com outro composto; um agente reticulante ou seu resíduo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente reticulante ou seu resíduo compreende epicloroidrina ou um seu resíduo.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente reticulante ou seu resíduo é epicloroidrina ou um seu resíduo.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que r é 0.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que r é 2 e q é 0.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que r é 2 e q é 2.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero está reticulado.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito outro composto compreende dito agente reticulante ou seu resíduo ou outro composto ligante ou seu resíduo sendo que dito outro composto ligante compreende grupos reativo amina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero liga fosfato.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o polímero liga fosfato em mais do que 0,5 mmol de fosfato por grama de polímero.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que m é 3-6, e q é 0.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto tem uma taxa de intumescimento de menor do que 10.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto aminado compreende l,4bis[bis[3- [bi s [3 - [bis(3 -amino-propil)-amino] -propil] -amino] -propil] -amino] -butano ou um seu resíduo.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto aminado compreende l,4-bis[bis[3- [bis[3 - [bis [3 - [bis(3 -amino-propil)-amino]-propil] -amino] -propil] -amino] - propil]-amino]-butano ou um seu resíduo.
15. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto aminado compreende l,4-bis[bis[3- [bis[3-[bis[3-(bis[3-[bis(3-amino-propil)-amino]-propil]-amino]-propil]- amino]-propil]-amino]-propil]-amino]-butano ou um seu resíduo.
16. Método para tratar doenças, tais como, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntese renal deprimida de calcitriol, tetania devido à hipocalcemia, insuficiência renal, e calcificação ectópica em tecidos moles incluindo calcificações em articulações, pulmões, rim, conjuntiva, e tecidos miocardiais, doença renal crônica, ESRD e pacientes de diálise, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polímero compreendendo pelo menos um composto aminado ou seu resíduo sendo que o composto aminado é representado pela seguinte Fórmula I: Fórmula I <formula>formula see original document page 90</formula> R independentemente representa: Ri independentemente representa: <formula>formula see original document page 90</formula> R2 independentemente representa: Ra independentemente representa: <formula>formula see original document page 91</formula> sendo que m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20; η e s independentemente representam um número inteiro de 1-20; q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2; e R' independentemente representa um radical hidrogênio; um radical alquila substituído ou não-substituído; um radical arila substituído ou não- substituído; ou R' e um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não- substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não-substituído; ou R, representa uma ligação com outro composto; um agente reticulante ou seu resíduo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Polímero, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um composto aminado ou seu resíduo sendo que o composto aminado é representado pela seguinte Fórmula I: Fórmula I <formula>formula see original document page 91</formula> sendo que R independentemente representa: Ri independentemente representa: R2 independentemente representa: Ra independentemente representa: <formula>formula see original document page 92</formula>sendo que m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20; η e s independentemente representam um número inteiro de 1-20; q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2; e R, independentemente representa um radical hidrogênio; um radical alquila substituído ou não-substituído; um radical arila substituído ou não- substituído; ou R1 e um R vizinho' juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não- substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não-substituído; ou R' representa uma ligação com outro composto; e um agente reticulante ou seu resíduo.
18. Polímero, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um composto aminado ou seu resíduo sendo que o composto aminado é representado pela seguinte Fórmula I: Fórmula I sendo que R independentemente representa: Ri independentemente representa: R2 independentemente representa: Ra independentemente representa: <formula>formula see original document page 94</formula> sendo que m independentemente representa um número inteiro de 1 a 20; η e s independentemente representam um número inteiro de 1-20; q e r independentemente representam um número inteiro de 0-2; e R' independentemente representa um radical hidrogênio; um radical alquila substituído ou não-substituído; um radical arila substituído ou não- substituído; ou R, e um R vizinho, juntos representam uma ligação ou ligações compreendendo um resíduo de um agente reticulante, um radical alicíclico substituído ou não-substituído, um radical aromático substituído ou não-substituído, ou um radical heterocíclico substituído ou não-substituído; ou R' representa uma ligação com outro composto; e um grupo polimerizável ou seu resíduo. pelo fato de que pelo menos uma porção do composto aminado ou seu resíduo é um grupo pendente no polímero.
19. Polímero de acordo com a reivindicação 18, caracterizado
20. Polímero de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o polímero está reticulado ou formado em uma rede.
BRPI0715053-9A 2006-07-18 2007-07-16 composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero BRPI0715053A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83146106P 2006-07-18 2006-07-18
US60/831461 2006-07-18
US83732206P 2006-08-14 2006-08-14
US60/837322 2006-08-14
US84764106P 2006-09-28 2006-09-28
US60/847641 2006-09-28
PCT/US2007/016240 WO2008011047A2 (en) 2006-07-18 2007-07-16 Amine dendrimers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0715053A2 true BRPI0715053A2 (pt) 2013-03-19

Family

ID=38957337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0715053-9A BRPI0715053A2 (pt) 2006-07-18 2007-07-16 composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20100124542A1 (pt)
EP (1) EP2049014A2 (pt)
JP (1) JP2009543869A (pt)
AU (1) AU2007275711A1 (pt)
BR (1) BRPI0715053A2 (pt)
CA (1) CA2658338A1 (pt)
IL (1) IL196567A0 (pt)
MX (1) MX2009000611A (pt)
WO (1) WO2008011047A2 (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8114393B2 (en) 2005-09-14 2012-02-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for phosphate binding
US8158117B2 (en) 2005-09-14 2012-04-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for phosphate binding
DE112011100657T5 (de) * 2010-02-24 2013-02-28 Relypsa, Inc. Amin-polymere zur verwendung als gallensäuresequestriermittel
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
SI3287133T1 (sl) * 2013-06-05 2019-09-30 Tricida Inc. Polimeri, ki vežejo protone,za peroralno dajanje
EP3148553A4 (en) * 2014-05-29 2017-11-29 The University Of British Columbia Antithrombotic compounds, methods and uses thereof
LT3229816T (lt) 2014-12-10 2020-05-25 Tricida Inc. Protoną prijungiantys polimerai, skirti peroraliniam įvedimui
WO2017193024A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Tricida, Inc. Hcl-binding compositions for and method of treating acid-base disorders
IL319146A (en) 2017-11-03 2025-04-01 Tricida Inc Compositions for and method of treating acid-base disorders
EP4633381A1 (en) * 2022-12-12 2025-10-22 Vilofoss A/S Compostions for use in the prophylactic treatment of hypocalcemia in a ruminant animal

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332841A (en) * 1961-10-04 1967-07-25 Lilly Co Eli Method of treating hyperacidity
US3383236A (en) * 1964-04-17 1968-05-14 Merck & Co Inc Continuous pharmaceutical film coating process
US3431138A (en) * 1967-07-14 1969-03-04 American Cyanamid Co Method for coating pharmaceutical forms with methyl cellulose
US4211763A (en) * 1977-08-08 1980-07-08 The Dow Chemical Company Anion exchange resin in the determination of thyroid function
US4341563A (en) * 1978-11-17 1982-07-27 Sankyo Company Limited Protective coating compositions
US4264573A (en) * 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4507466A (en) * 1983-01-07 1985-03-26 The Dow Chemical Corporation Dense star polymers having core, core branches, terminal groups
JPS6090243A (ja) * 1983-10-25 1985-05-21 Nitto Boseki Co Ltd 小球状モノアリルアミン橋かけ重合体の製造方法
US4871779A (en) * 1985-12-23 1989-10-03 The Dow Chemical Company Ion exchange/chelation resins containing dense star polymers having ion exchange or chelate capabilities
US4849227A (en) * 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US5310572A (en) * 1987-02-03 1994-05-10 Dow Corning Corporation Process for forming a coated active agent-containing article
US4762524A (en) * 1987-02-05 1988-08-09 Hoechst Celanese Corporation Composition comprising the addition product of a vinyl-sulfone dye and a secondary amine and process for dyeing a polyamide therewith
US4983398A (en) * 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
US5520932A (en) * 1988-06-24 1996-05-28 The Upjohn Company Fine-milled colestipol hydrochloride
US5194464A (en) * 1988-09-27 1993-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Enteric film and preparatoin thereof
US4983399A (en) * 1989-10-18 1991-01-08 Eastman Kodak Company Direct compression carrier composition
US5610268A (en) * 1992-01-13 1997-03-11 Dsm N.V. Dendritic macromolecule and the preparation thereof
US5530092A (en) * 1992-01-13 1996-06-25 Dsm N.V. Dendritic macromolecule and the preparation thereof
US5654003A (en) * 1992-03-05 1997-08-05 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making tablets and tablets made therefrom
ES2110543T3 (es) * 1992-07-22 1998-02-16 Hoechst Ag Derivados de poli(vinil-aminas) que tienen centros hidrofilos, procedimiento para su preparacion asi como la utilizacion de los compuestos como medicamentos, vehiculos de sustancias activas e ingredientes auxiliares para alimentos.
US5487888A (en) * 1993-05-20 1996-01-30 Geltex, Inc. Iron-binding polymers for oral administration
US5900475A (en) * 1994-06-10 1999-05-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion
US5624963A (en) * 1993-06-02 1997-04-29 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor
US5607669A (en) * 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
US5618530A (en) * 1994-06-10 1997-04-08 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
US5667775A (en) * 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5496545A (en) * 1993-08-11 1996-03-05 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
JPH09506342A (ja) * 1993-11-25 1997-06-24 サルテルナテ・ベー・ブイ 一価カチオンに結合する粒子、並びにナトリウムおよび／またはカリウムイオンを捕捉して除去するための上記粒子の使用および方法
US5414068A (en) * 1994-01-24 1995-05-09 Rohm And Haas Company Crosslinked anion exchange particles and method for producing the particles
TW474813B (en) * 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
AUPM623994A0 (en) * 1994-06-15 1994-07-07 Biomolecular Research Institute Limited Antiviral dendrimers
JP3355593B2 (ja) * 1994-08-19 2002-12-09 信越化学工業株式会社 固形腸溶製剤の製造方法
US5709880A (en) * 1995-07-10 1998-01-20 Buckman Laboratories International, Inc. Method of making tabletized ionene polymers
TW438608B (en) * 1995-08-02 2001-06-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co A tablet containing anion exchange resin
GB2308363A (en) * 1995-12-22 1997-06-25 Courtaulds Coatings Dendritic Polymers
US6034129A (en) * 1996-06-24 2000-03-07 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Ionic polymers as anti-infective agents
US5747067A (en) * 1996-12-06 1998-05-05 Fmc Corporation Co-processed products
US6203785B1 (en) * 1996-12-30 2001-03-20 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants
TW592727B (en) * 1997-04-04 2004-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phosphate-binding polymer preparations
US6423754B1 (en) * 1997-06-18 2002-07-23 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers
US6187897B1 (en) * 1997-09-01 2001-02-13 Toyo Ink Manufacturing Co., Ltd. Vinyl-group-containing dendrimer and curable composition
US6290947B1 (en) * 1997-09-19 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Ionic polymers as toxin-binding agents
US6083497A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US5985938A (en) * 1997-11-05 1999-11-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing oxalate
US6726905B1 (en) * 1997-11-05 2004-04-27 Genzyme Corporation Poly (diallylamines)-based phosphate binders
US6566407B2 (en) * 1997-11-05 2003-05-20 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing oxalate
US6264937B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-24 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers
US6090411A (en) * 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6362266B1 (en) * 1999-09-03 2002-03-26 The Dow Chemical Company Process for reducing cohesiveness of polyallylamine polymer gels during drying
US6180754B1 (en) * 1999-09-03 2001-01-30 The Dow Chemical Company Process for producing cross-linked polyallylamine polymer
US6733780B1 (en) * 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
US20020054903A1 (en) * 1999-10-19 2002-05-09 Joseph Tyler Direct compression polymer tablet core
AU2001241077A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof and phosphorus adsorbent comprising the same
AU2001241095A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Preventives and/or remedies for hyperphosphatemia
AU2002232955A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-27 Dow Global Technologies Inc. In vivo use of water absorbent polymers
US6534600B2 (en) * 2001-03-26 2003-03-18 Michigan Molecular Institute Hyperbranched polyureas, polyurethanes, polyamidoamines, polyamides and polyesters
BR0209133A (pt) * 2001-04-18 2004-06-15 Genzyme Corp Método para tratar gota e para reduzir os nìveis de ácido úrico n0 sangue
EP1379259A1 (en) * 2001-04-18 2004-01-14 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
US6600011B2 (en) * 2001-10-09 2003-07-29 Genzyme Corporation Process for purification and drying of polymer hydrogels
GB0125216D0 (en) * 2001-10-19 2001-12-12 Univ Strathclyde Dendrimers for use in targeted delivery
US7815936B2 (en) * 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
DE10163163A1 (de) * 2001-12-20 2003-07-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung hochfunktioneller, Hyperverzweigter Polyester durch enzymatische Veresterung
US7220406B2 (en) * 2002-10-22 2007-05-22 Genzyme Corporation Method for promoting bone formation
TW200507882A (en) * 2003-07-17 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Solid formulations
US7385012B2 (en) * 2003-11-03 2008-06-10 Ilypsa, Inc. Polyamine polymers
US7767768B2 (en) * 2003-11-03 2010-08-03 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7459502B2 (en) * 2003-11-03 2008-12-02 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers
US7335795B2 (en) * 2004-03-22 2008-02-26 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7608674B2 (en) * 2003-11-03 2009-10-27 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers
US7309500B2 (en) * 2003-12-04 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles
WO2005065291A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
US7429394B2 (en) * 2004-03-30 2008-09-30 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
US7218130B2 (en) * 2004-08-25 2007-05-15 Micron Technology, Inc. Bottom side stiffener probe card
US7019085B2 (en) * 2004-08-30 2006-03-28 Albright Robert L Phosphate selective resin and related methods
TWM271254U (en) * 2004-09-10 2005-07-21 Sen Tech Co Ltd Heat dissipation base and package structure for light-emitting diode
JP2008516971A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 アルテアーナノ，インコーポレーテッド 錠剤による負荷が軽減されるリン酸塩結合剤
US20060177415A1 (en) * 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
DE102005037632A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Hilti Ag Wanddetektor
US8158117B2 (en) * 2005-09-14 2012-04-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for phosphate binding
EP3000460A1 (en) * 2005-09-15 2016-03-30 Genzyme Corporation Sachet formulation for amine polymers
US20070094779A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 Dauphin Joseph A Three piece toilet maintenance kit
US20070110707A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-17 Washington University Method of treating diseases involving non-enzymatic glycation

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009000611A (es) 2009-04-16
IL196567A0 (en) 2011-08-01
JP2009543869A (ja) 2009-12-10
US20150011645A1 (en) 2015-01-08
AU2007275711A1 (en) 2008-01-24
WO2008011047A3 (en) 2008-12-04
WO2008011047A2 (en) 2008-01-24
CA2658338A1 (en) 2008-01-24
US20100124542A1 (en) 2010-05-20
EP2049014A2 (en) 2009-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0715053A2 (pt) composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero
US8889738B2 (en) Amido-amine polymer compositions
US8425887B2 (en) Amide dendrimer compositions
US7449605B2 (en) Crosslinked amine polymers
JP2007530737A (ja) 架橋アミンポリマー
US20140219951A1 (en) Amido-amine dendrimer compositions
US7767768B2 (en) Crosslinked amine polymers
EP1831266B1 (en) Crosslinked amine polymers
US20100234309A1 (en) Dendrimer Compositions
US20100129309A1 (en) Amine polymer compositions
US20130266533A1 (en) Sulfone polymer compositions
US20100316589A1 (en) Coated Pharmaceutical Compositions
WO2009097127A1 (en) Pharmaceutical compositions
US20150283170A1 (en) Coated pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]