BRPI0715231A2 - compostos, composiÇÕes farmacÊuticas e seus usos, auxiliar quiral e seu uso e processos para preparar um composto - Google Patents

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hydroxy
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Viswajanani J Sattigeri
Venkata P Palle
Sunanda G Dastidar
Manoj Kumar Khera
Ranadheer Reddy
Manoj Kumar Tiwari
Ajay Soni
Abdul Rehman
Sony Joseph
Arpita Musib
Punit Kumar Srivastava
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Ranbaxy Lab Ltd
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS, AUXILIAR QUIRAL E SEU USO E PROCESSOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A invenção presente se refere a ácidos carboxílicos<225>-hidróxi e a amino substituidos, os quais agem como inibidores de metaloprotease de matriz, particularmente <225>-hidróxi ácidos carboxílicos diastereoisomericamente puros, processos correspondentes para a sua síntese e composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção. Compostos da presente invenção são úteis no preparo de medicamentos para o tratamento de várias doençasinflamatórias, autoimunes e alérgicas, como métodos de tratar asma, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, osteoartrite, artrite psoriática, psoríase, fibrose pulmonar, distúrbios de cicatrização, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda, periodontite, esclerose múltipla, gengivite, aterosclerose, hiperplasia neointimal, que conduz a reestenose e parada cardíaca isquêmica, derrame, doenças renais, metástase de tumor, e outras desordens inflamatórias caracterizadas por superexpressão e sobreativação de uma metaloproteinase de matriz usando os compostos.

Description

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS, AUXILIAR QUIRAL E SEU USO E PROCESSOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a determinados ácidos
carboxilicos β-hidróxi e amino substituídos como inibidores de metaloprotease de matriz, particularmente
β-hidróxiácidos carboxilicos diastereoisomericamente puros e a processos para suas sínteses.
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A invenção também se relaciona a composições farmacológicas contendo os compostos da presente invenção e seus usos para tratar asma, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, osteoartrite, artrite psoriática, psoríase, fibrose pulmonar, distúrbios de cicatrização, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda, periodontite, esclerose múltipla, gengivite, aterosclerose, hiperplasia neointimal, que conduz a reestenose e parada cardíaca isquêmica, derrame, doenças renais, metástase de tumor, e outras desordens inflamatórias caracterizadas por superexpressão e sobreativação de uma metaloproteinase de matriz usando os compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Metaloproteinases (MMPs) são uma superfamília natural de proteinases (enzimas) encontradas na maioria dos mamíferos. A superfamília é composta por pelo menos 2 6 membros de enzimas contendo zinco produzidas por muitos tipos de células e partilhando características estruturais e funcionais. Baseado em considerações estruturais e funcionais, proteinases foram classificadas dentro de famílias e subfamílias diferentes (VARTAK et al. J. Drug Targeting, n. 15, 2007, p. 1-20, e HOPPER, FEBS1 n. 354, 1994, p. 1-6), tais como colagenases (MMP-1, -8 e -13), gelatinases (MMP-2 e -9), metaloelastases (MMP-12), o MT- MMPs (MMP-14, -15, -16, -17, -24 e -25), matrilisinas (MMP- 7 e -26), estromelisinas (MMP-3, -10 e -11) e sheddases como enzimas conversoras do TNF (TACE e ACE).
Acredita-se que as metaloproteinases são importantes nos processos fisiológicos de doenças que envolvem remodelação, tais como desenvolvimento embrionário, formação do osso e remodelação uterina durante a menstruação. Uma função biológica maior das MMPs é catalisar a avaria dos tecidos conjuntivos ou da matriz extracelular por sua habilidade de hidrolisar componentes diversos de tecidos ou matrizes. À parte de seu papel em degradar tecido conjuntivo, MMPs são envolvidas na ativação de (pró)formas zimogênicas de outras MMPs, desse modo induzindo ativação de MMP. Elas igualmente estão envolvidas na biossíntese de TNF-alfa, que é implicado em muitas condições patológicas.
MMP-12, também conhecido como macrófago elastase ou metaloelastase, é expressado em macrófagos ativados e foi mostrado para ser secretado dos macrófagos alveolares de 3 0 fumantes assim como em células de espuma em lesões ateroscleróticas. Estudos de MMP-12 em camundongo knockout mostraram o desenvolvimento de enfisema significante, assim dando suporte ao seu papel em COPD. MMP-9 (gelatinase B, 92 kDa tipo IV colagenase) é um membro da família MMP que é liberado como uma pró-enzima e subseqüentemente ativada via uma cascata de protease in vivo.
A concentração de MMP-9 é aumentada em doenças como asma, fibrose pulmonar intersticial (IPF), síndrome da angústia respiratória adulta (ARDS) , e em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Por causa de sua habilidade proteolítica, MMP-9 foi implicada em remodelação de tecido de vias aéreas e pulmões em doenças inflamatórias crônicas, tais como asma severa e COPD. MMP-9 é igualmente provável ser fisiologicamente importante por causa de sua habilidade para regular a digestão de componentes da matriz extracelular, assim como a atividade de outras proteases e citosinas. MMP-9 é secretada em neutrófilos, macrófagos, osteoclastos, os quais são facilmente induzidos por citosinas e fatores de crescimento, e atua em vários processos fisiológicos e patológicos.
Superexpressão ou sobreativação de uma MMP, ou um desequilíbrio entre uma MMP e um natural (i.e., endógeno) tecido inibidor de uma matriz metaloproteinase (TIMP), foi ligado a uma patogênese de doenças caracterizadas pela avaria do tecido conjuntivo ou matriz extracelular.
A inibição da atividade de uma ou mais MMPs podem ser de benefício no tratamento de várias doenças inflamatórias, autoimunes e alérgicas, como inflamação de articulação, inflamação do trato gastrintestinal, inflamação de pele, remodelação de colágeno, distúrbios de cicatrização, etc.
0 projeto e a aplicação terapêutica de inibidores MMP revelaram que o requerimento de uma molécula para ser um efetivo inibidor da classe de enzimas MMP é um grupo funcional (e.g. ácido carboxílico, ácido hidroxâmico ou sulfidrilo) capaz de quelação ao íon Zn2+ ativo local (WHITTAKER et al. Chem. Rev. N. 99, p. 2.735-76, 1999).
WO 2004/110974 revela compostos e seus derivados fisiologicamente funcionais descritos como inibidoras de enzimas metaloproteinase de matriz. WO 2004/113279 revela compostos igualmente descritos como inibidores de metaloproteinase de matriz. WO 2005/026120 revela compostos igualmente descritos como inibidores de metaloproteinase de matriz. Patente U.S η 2 6.350.885 revela compostos heteroaromáticos triciclicos e seus derivados aceitos para ser inibidores de metaloproteinases de matriz. WO 98/09940 revela ácidos bifenil butíricos e seus derivados descritos como inibidores de metaloproteinases de matriz. J. Med. Chem. v. 11(6), p. 1.139-1.144, 1968, revela a síntese e atividade anti-inflamatória do ácido 4-(p-bifenilila)-3- hidroxibutírico e compostos relacionados. WO 96/15096 relata substituídos ácidos 4-biarilbutírico ou 5- biarilpentanoico e derivados como alegados inibidores de metaloproteinase de matriz. WO 2006/090235 descreve ácido 5-fenila-pentanoico derivados descrito como inibidores de
5
10 metaloproteinase de matriz para o tratamento de asma e outras doenças.
A pesquisa foi realizada na identificação dos inibidores que são seletivos, e.g., para alguns subtipos de MMP. Um inibidor de MMP de melhorada seletividade permitiria potenciais efeitos colaterais associados com inibição de MMPs que não estão envolvidas nas patogêneses das doenças sendo tratadas.
10
Adicionalmente, o uso de inibidores mais seletivos de MMP exigiria a administração de uma quantidade menor do inibidor para tratamento de doença do que de outra maneira seria exigido e, após a administração, dividido in vivo
entre múltiplos MMPs. Ainda mais, a administração de uma quantidade mais baixa de composto aumentaria a margem de segurança entre a dose do inibidor exigido para a atividade terapêutica e a dose do inibidor em que a toxicidade é observada.
20
Muitas drogas existem como moléculas assimétricas tridimensionais, i.e. quiral, e consequentemente terão diversos estereoisômeros dependendo do número de centros quirais presentes. A importância de avaliar novas entidades
2 5 químicas contendo centros quirais como isômero único é
entender seus efeitos em aspectos farmacológicos e toxicológicos. Freqüentemente há diferenças
farmacodinâmicas, farmacocinéticas e/ou toxicológicas entre enantiômeros/diastereômeros. Mesmo se mediadores
3 0 fisiológicos naturais forem aquirais, baseado em seu ambiente alvo, seus receptores/enzimas podem demonstrar uma preferência por apenas um enantiômero ótico puro de agonistas, antagonistas ou inibidores. De um ponto de vista farmacocinético, quiralidade pode ter uma influência na absorção, distribuição, metabolismo e eliminação da droga. Isômeros puros únicos podem igualmente oferecer vantagens em termos destes parâmetros farmacocinéticos, assim possibilitando melhor desenvolvimento de tais moléculas como candidatas a drogas. Sabe-se, também, que quiralidade possui um efeito significante de propriedades físico- quimicas e cristalinidade de uma molécula quiral que tem por sua vez efeitos profundos na farmacocinética e desenvolvimento da molécula. Além daqueles mencionados acima, princípios regulatórios guiam um para preferencialmente desenvolver isômeros únicos como candidatos a drogas a fim de evitar quaisquer problemas farmacológicos, farmacocinéticos e toxicológicos que possam surgir devido a interações de um isômero não-desejado com indesejáveis alvos moleculares.
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Neste contexto, estratégias sintéticas para produzir isômeros únicos puros oferecem vantagens sobre técnicas analíticas de separação de isômero não somente em termos de custo e eficiência, porém maiores quantidades de composto 2 5 podem ser preparadas para teste farmacêutico elaborado. Assim, compostos da presente invenção, os quais são isômeros quirais únicos, têm potência melhorada, farmacocinética melhorada e/ou propriedades físico-químicas melhoradas quando comparadas a compostos racêmicos.
30 A presente invenção é direcionada a superar os problemas encontrados no estado da técnica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos ácidos carboxílicos
β-hidróxi e amino substituídos, os quais atuam como inibidores de metaloprotease de matriz, particularmente β- hidróxiácidos carboxílicos diastereoisomericamente puros, processos correspondentes para a síntese e composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção. A presente invenção refere-se a inibidores de metaloproteinase de matriz úteis como efetivos agentes terapêuticos ou profiláticos no tratamento de várias doenças inflamatórias, autoimunes e alérgicas, e outras desordens inflamatórias caracterizadas pela superexpressão e sobreativação de uma metaloproteinase de matriz usando os compostos.
A presente invenção refere-se a compostos que atuam como duplos inibidores MMP-9/12, os quais possuem perfis desejáveis de atividade e potência benéfica, seletividade e/ou propriedades farmacocinéticas.
A presente invenção inclui novas entidades químicas tendo centros quirais como isômeros únicos. Estratégias sintéticas para produzir isômeros únicos que oferecem vantagens sobre técnicas analíticas de separação do isômero não somente em termos de custo e eficiência, porém também maiores quantidades de composto podem ser preparadas para 3 0 teste farmacêutico elaborado são igualmente fornecidas. Outros aspectos serão determinados na descrição que segue e, em parte, serão aparentes da descrição ou podem ser aprendidos através da prática da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos tendo a estrutura de Fórmula I:
Onde:
* denota ou representa um centro estereogênico ou assimétrico de configuração definida selecionada de (R,R),
(S,S), (R1S) e (S,R);
η é um inteiro de 1 a 5;
Ri é hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi ou alquiniloxi;
R2 é heterociclila, heteroarila, NR4R5, -NHC (=Y) R4, NHC (=Y) NR5Rx, -NHC ( =O) OR4 , -NHSO2R4, C ( =Y) NR4R5, C(=0)0R6,
5
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Fórmula I Onde:
Y é oxigênio ou enxofre, OR5, -OC (=O)NR4R5, 0-acila, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, ciano, amidino ou guanidina;
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Rx é R4 ou -SO2N(R4)2;
Rô é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, heteroarilalquila, heterociclilalquila ou
cicloalquilalquila
Onde:
R4 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila,
heteroarila, aralquila, heteroarilalquila,
heterociclilalquila ou cicloalquilalquila; e
m é um inteiro 0-2; R5 é hidrogênio ou R4;
R3 é hidrogênio, flúor, alquila, cicloalquilalquila ou aralquila;
A é OH, OR4, -OC (=0) NR4R5, 0-acila, NH2, NR4R5, -NHC ( =Y) R4, -NHC (=Y) NR5Rx, -NHC (=0) OR4, -NHSO2R4;
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Q é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila.
Compostos de fórmula I possuem propriedades particularmente vantajosas, que podem incluir atividades 3 0 biológicas tais como modelação de neutrofilia em rato induzida por LPS, inibição seletiva de atividade MMP-9 e MMP-12, e inibição dessas atividades sem seletividade para atividade de MMP-I. Adicionalmente, essas propriedades vantajosas podem incluir solubilidades que realçam a preparação e administração de formas de dosagens e disponibilidade biológica melhorada, como comparado a compostos conhecidos, por exemplo, aqueles do WO 2005/026120.
Em uma concretização, a invenção refere-se a compostos
de fórmula geral Ia,
(Ia)
Onde:
* denota ou representa um centro estereogênico ou assimétrico de configuração definida selecionada do (R,R), (S,S), (R,S) e (S,R);
ρ é um inteiro de 1 a 3 ;
Ria é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila;
R2a é uma heterociclila contendo N, de 5 ou 6 membros, ligada através do átomo Ν, o qual é opcionalmente fundida a arila, heteroarila ou espirofundido a cicloalquila, os 2 5 quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos com um ou mais grupo oxo, alquila, cicloalquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila
Qa é opcionalmente substituído por 5 ou 6 membros heteroarila contendo 1-3 heteroátomo selecionado de O, N ou S.
Compostos de fórmula Ia possuem propriedades particularmente vantajosas, que podem incluir atividades biológicas, tais como modelação de neutrofilia em rato induzida por LPS, inibição seletiva de atividade de MMP-9 e MMP-12, e inibição dessas atividades sem seletividade para atividade de MMP-I. Adicionalmente, essas propriedades vantajosas podem incluir solubilidades que realçam a preparação e administração de formas de dosagens, e disponibilidade biológica melhorada, como comparado a compostos conhecidos, por exemplo, aqueles do WO 2005/026120.
Em uma outra concretização, a invenção refere-se a
compostos de fórmula geral Ib,
(Ib) Onde:
* denota ou representa um centro estereogênico ou assimétrico de configuração definida selecionada do (R,R), (S,S), (RfS) e (S,R);
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ρ é um inteiro de 1 a 3;
Rib é opcionalmente substituído por fenila ou heteroarila; onde substituintes opcionais podem ser selecionados de um ou mais alquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila;
R2b é uma heterociclila contendo N, de 5 ou 6 membros, ligada através do átomo N, a qual é opcionalmente fundida a arila, heteroarila ou espirofundido a cicloalquila, nos quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos com um ou mais grupo oxo, alquila, cicloalquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila.
Compostos de fórmula Ib possuem propriedades 2 0 particularmente vantajosas, que podem incluir atividades biológicas, tais como modelação de neutrofilia em rato induzida por LPS, inibição seletiva de atividade de MMP-9 e MMP-12, e inibição dessas atividades sem seletividade para atividade de MMP-I. Adicionalmente, essas propriedades 2 5 vantajosas podem incluir solubilidades que realçam a preparação e administração de formas de dosagens, e disponibilidade biológica melhorada, como comparado a compostos conhecidos, por exemplo, aqueles do WO 2005/026120.
30 Em uma outra concretização, a invenção refere-se a compostos de fórmula geral Ic,
(Ic)
onde:
* denota ou representa um centro estereogênico assimétrico de configuração definida selecionada do (RiR), (S,S), (R,S) e (S, R) ;
ρ é um inteiro de 1 a 3;
10
Ric é opcionalmente substituído por fenila, piridila, pirimidila, tienila ou pirazolila, onde substituintes opcionais podem ser selecionados de um ou mais alquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila;
15
R2c é uma heterociclila contendo N, de 5 ou 6 membros, ligada através do átomo Ν, o qual é opcionalmente fundido a arila, heteroarila ou espirofundido a cicloalquila, os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos com um ou mais grupo oxo, alquila, cicloalquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila.
Em compostos de Fórmula Ic, R2c representa uma heterociclila contendo N, de 5 ou 6 membros, ligada através do átomo Ν, o qual é opcionalmente fundido a arila, heteroarila ou espirofundido a cicloalquila, por exemplo benzotriazinaona, isoindolediona, pirimidinediona, aza- spiro[4,5]decanediona, benzo-oxazinediona,
imidazolidinediona ou ftalazinona.
Compostos de fórmula Ic possuem propriedades
particularmente vantajosas, que podem incluir atividades biológicas, tais como modelação de neutrofilia em rato induzida por LPS, inibição seletiva de atividade de MMP-9 e MMP-12, e inibição dessas atividades sem seletividade para atividade de MMP-I. Adicionalmente, essas propriedades vantajosas podem incluir solubilidades que realçam a preparação e administração de formas de dosagens, e disponibilidade biológica melhorada, como comparado a compostos conhecidos, por exemplo, aqueles do WO 2005/026120.
Os diastereômeros, isômeros rotacionais, N-óxidos, polimorfos, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos, pró-fármacos e metabolitos tendo o mesmo tipo de atividade são igualmente fornecidos, assim como as composições farmacêuticas compreendendo os compostos, seus metabolitos, diastereômeros, isômeros conformacionais, N- óxidos, polimorfos, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e excipientes opcionalmente incluídos.
Em uma concretização, a invenção abrange compostos de Fórmula (I) , que podem incluir, mas não são limitados aos 3 0 seguintes, por exemplo Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5- ilfenila)pentanoico (Composto Ns 1), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-1,3
dihidro-2fí-isoindol-2-il) etil] - 3-hidróxi-5 - [4 - (6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N2 2),
Ácido (2S, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 3),
Ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N2 4),
Ácido (25,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2 (1, 3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 5),
Ácido (2S13R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 6), Ácido (2S, 3R)~3-hidróxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3
dihidro-2/í-isoindol-2-il) etil] -5- [4- (6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 7),
Ácido (2S13R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto Na 8),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Na 9), Ácido (25, 3R) -3-hidróxi-5- (4 ' -metoxibifenila-4-il) -2 [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 10),
Ácido (25,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3
hidróxi-2- [2- (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2íf-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N2 11),
Ácido (25, 3J?) -5- (3 ' , 4 ' -difluorobifenila-4-il) -3
hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N2 12), Ácido (25, 3R)-2-[2-(1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol
2-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N2 13),
Ácido (25,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometóxi)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N2 14) ,
Ácido (25,3R)-5-(4'-cloro-3'-fluorobifenila-4-il)-3 hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)etil]pentanoico (Composto N2 15),
Ácido (25,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-1,3
dihidro-2fí-isoindol-2-il) etil] -5- (3 ' , 4 ' -difluorobifenila-4 il)-3-hidroxipentanoico (Composto N2 16),
Ácido (25,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-1,3
dihidro-2.fi-isoindol-2-il) etil ] - 3-hidróxi-5 - (4 ' - metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto Na 17), Ácido (25,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 18), Ácido (25,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-1,3
dihidro-2fí-isoindol-2-il) etil ] -5- (4 ' -f luorobif enila-4-il) - 3-hidroxipentanoico (Composto N2 19), Ácido (25, 3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3
dihidro-2fí-isoindol-2 - il) etil ] - 5- (4 ' -clorobif enila-4-il) -3 hidroxipentanoico (Composto N2 20),
Ácido (2 S1 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N2 21),
Ácido (25, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)pentanoico (Composto Na 22), Ácido (25, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol
2-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 23),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il) f enila] -2- [2 - ( 5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2.fi-isoindol 2-il)etil]pentanoico (Composto N2 24),
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2 [2- (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazina-3 (4Jí) -il) etil]pentanoico (Composto N2 25) ,
Ácido (25, 3R)-5-(4'-etilbifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2 2 0 (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH) - il)etil]pentanoico (Composto Ns 26),
Ácido (25, 3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [2 - (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3 -dihidro-2fí- isoindol -2- il)etil]pentanoico (Composto N2 27), Ácido (25, 3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2
[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N2 28),
Ácido (25, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-(4-pirimidina-5-ilfenila)pentanoico (Composto N2 29), Ácido (25,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 30),
Ácido (25, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-(4-piridina-3-ilfenila)pentanoico (Composto N2 31),
Ácido (25, 3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6 il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) il)etil]pentanoico (Composto N2 32), Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto Na 33),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Ns 34),
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4 il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 35),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(AH) -il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il) fenila]pentanoico (Composto Na 36),
Ácido (25,3i?)-2-[2 - (7-cloro-4-oxo-l, 2 , 3 -benzo triazina 3(AH)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 37), Ácido (25, 3J?) -3-hidróxi-2- {2-[7-( 6-metoxipiridina-3
il)-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)-il]etil}-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N2 38),
Ácido (25, 3J?) -2- [2 - ( 6 , 7-dif luoro-4-oxo-l, 2 , 3
benzotriazina-3(AH) -il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N2 39), Ácido (25,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l, 2 , 3
benzotriazina-3(4H) - il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto Ns 40),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 41),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-2-{2-[5-(6-metoxipiridina-3 il)-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il]etil}-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N2 42), Ácido (25,3R)-5-(4'-cloro-3'-fluorobifenila-4-il)-2
[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N2 43),
Ácido (25,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol 2-il) etil] -3-hidróxi-5- [4- (l-isobutil-lJí-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 44),
Ácido (25,3R)-5-bifenila-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-1,3
dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 45),
Ácido (25, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto Ne 46),
Ácido (25,3R)-5-(3,3'-difluoro-4'-metoxibifenila-4 il) -2 - [2 - (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2.fi-isoindol-2 -il) etil ] -3 - hidroxipentanoico (Composto Ns 47), Ácido (25,3í?)-5-[4-(2,3-dihidro-l, 4-benzodioxina-6
il) fenila] -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2Jí-isoindol-2- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto Ns 48),
Ácido (25, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(IH-tetrazol-1- il)fenila]pentanoico (Composto N2 49), Ácido (25, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 50) ,
Ácido (25, 3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3 hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 51),
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4 il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 52), Ácido (25, 3R)-5-bifenila-4-il-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo
1, 2 , 3-benzotriazina-3 (4íí)-il) etil ] pentanoico (Composto N 53) ,
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 54),
Ácido (25, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-5-[6-(3-fluoro-4-metoxifenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 55) ,
Ácido (25, 3R) -5-(4'-cloro-3-fluorobifenila-4-il)-2-[2 (1, 3-dioxo-1, 3- dihidro-2fí-isoindol-2- il) etil] - 3- hidroxipentanoico (Composto N2 56),
Ácido (25, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[6-(4-metoxifenila)piridina-3- il]pentanoico (Composto Na 57), Ácido (25, 3R) -2 - [2 - (1, 3- dioxo-1, 3- dihidro-2fí-isoindol
2-il)etil]-5-(3-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 58),
Ácido (25, 3R) -5-[6-(4-clorofenila)piridina-3-il]-2-[2 (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 59), Ácido (2S1 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N2 60),
Ácido (2St3R)-5-[4-(4-clorofenila)-2-tienil]-2-[2
(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3 - hidroxipentanoico (Composto N2 61),
Ácido (2S, 3R) -2- [2 - (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-il)-2- tienil]pentanoico (Composto N2 62), Ácido (2S,3R)-2-[2-(l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2fí-isoindol
2-il)etil]-3-hidróxi-5-{4-[4-(trifluorometil)fenila]-2- tienil!pentanoico (Composto N2 63),
Ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2ff-isoindol 2-il)etil]-5-[4-(3-fluoro-4-metoxifenila)-2-tienil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 64),
Ácido (2 S1 3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto Na 65), Ácido (2S13R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3
2 0 benzotriazina-3(4H) - il)etil]-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 66), Ácido (25, 3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(AH)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N2 67), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(AH) -il)etil]-5-[4 ' -
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 68), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(AH) -il)etil]-3-hidróxi-5-[4'- (trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 69), Ácido (25, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-5-[2-fluoro-5-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto Ns 70),
Ácido (25, 3R) -5-(4'-cloro-4-fluorobifenila-3-il)-2-[2 (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N2 71),
Ácido (25,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-5-[6-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenila-3-il]-3 hidroxipentanoico (Composto Na 72), Ácido (25, 3R) - 2- [2 - (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol
2-il)etil]-5-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto Na 73),
Ácido (25, 3R) -5-(4'-cloro-6-fluorobifenila-3-il)-2-[2 (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol-2-il) etil ] - 3- hidroxipentanoico (Composto Na 74),
Ácido (25, 3R)-5-(3',6-difluoro-4'-metoxibifenila-3 il)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Na 75),
Ácido (25,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H) -il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-
metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto Na 76),
Ácido (25,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-2-[2-(5
fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 77), Ácido (2 5,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-meti1-4-oxo-1,2,3
benzotriazina-3 (AH) -il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 78),
Ácido (25, 3R)-2-[2-(5-cloro-l,3-dioxo-1,3-dihidro-2H isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'- (trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto Na 79), Ácido (25, 3J?) -2- [2- (4-f luoro-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2 Ji- isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto Ns 80), Ácido (25,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(5- fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 81),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-fenilapentanoico (Composto N2 82),
Ácido (25,3í?)-2-[2-(l, 3-dioxo-1, 3 -dihidro-2Jí-isoindol-
2-il)etil]-3-hidróxi-5-fenilapentanoico (Composto N2 83),
Ácido (25,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4(trifluorometil)fenila]pentanoico (Composto N2 84), Ácido (25, 3R)-5-(4-terc-butilfenila)-2-[2-(1,3-dioxo-
1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto Na85),
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 90),
Ácido (25, 3J?) -3-hidróxi-2- [2- (8-metóxi-4-oxo-l,2,3 - benzotriazina-3 (AH) -il) etil] -5- [4- (l-metil-lJí-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 91),
Ácido (2S,3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 2 5 3(4H)-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 92),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4- il)pentanoico (Composto N2 93), Ácido (2S,3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(4H)-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto Na 94),
Ácido (2S,3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 95),
Ácido (2S,3R)-5-(2',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2 (1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 97), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina
3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 98),
Ácido (2S,3R) -2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto Na 99),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol 2-il) etil]-3-hidróxi-5-(4'-isopropilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N2 100),
Ácido (2S,3R)-5-(3'-cloro-4'-fluorobifenila-4-il)-2 [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 101),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-butilbifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 102), Ácido (2S,3R)-5-(2'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2
[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 103),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]pentanoico (Composto N2 104), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 105),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-
(trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto Na 106) ,
Ácido (2S,3R)-5-[6-(3,4-difluorofenila)piridina-3-il]- 2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 107),
Ácido (2S,3R)-5-[6-(4-cloro-3-fluorofenila)piridina-3- il]-2-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 108),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-[6-(4-fluorofenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 109),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-[6-(3-fluoro-4-metilfenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 110), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-
3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto Na 111),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 112),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]pentanoico (Composto Na 113),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2 -(7-metil-4-oxo-l,2,3-
3 0 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'- (trifluorometoxi)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N 114) ,
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2 [2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Ne 115),
Ácido (2S, 3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Ns 116),
Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3
hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 117),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il) fenila]pentanoico (Composto N2 118), Ácido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 119),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N2 121),
Ácido (2S,3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N2 122),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'- bipiridina-5-il)pentanoico (Composto N2 123),
Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3 hidróxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 124), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 125),
Ácido (2S,3R)-2 -[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'- bipiridina-5-il)pentanoico (Composto Ns 126),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N2 127), Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 128),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2- [2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil!pentanoico (Composto N2 129),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-
(trifluorometil)fenila]piridina-3-il!pentanoico (Composto Ns 130),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto Ns 131),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 2 5 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-
(trifluorometil)fenila]piridina-3-il!pentanoico (Composto N2 132),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N2 133),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3 -
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N2 134) ,
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4'-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto Na 135) , Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-2-
[2-(5-fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Ns 136),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-1,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila- 4-il)pentanoico (Composto Na 137),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifeniIa-
4-il)pentanoico (Composto Na 138),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(5-
fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 139),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-
5-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 140),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-
5-il)-2-[2-(6-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil]pentanoico (Composto N2 141),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina- 5-il)-2-[2-(7-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 142), (25, 35)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-2-[2 (4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N2 143),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-1,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metiIbifenila 4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N2 144),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(6, 7
difluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 145), Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3
hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 146),
Ácido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6 il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 147), Ácido (2S,3R)-5-[4-(6-cloropiridina-3-il)fenila]-3 hidróxi-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 148),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 149) Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4 ' -
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 150) Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4'-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N2 151),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2 [2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil]pentanoico (Composto N2 152), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) il)etil]pentanoico (Composto Ns 153),
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2 , 3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Ns 154),
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 155), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Na 156),
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l, 2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 157), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2 [2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil]pentanoico (Composto Na 158),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil]pentanoico (Composto N2 159),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 160), Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3
hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil]pentanoico (Composto N2 161),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 162), Ácido (2 S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4Η)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 163),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-
metoxipiridina-3-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto Na 164),
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(5-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 165),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(5-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 166),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2 -(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 167),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2- [2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 168), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2-
[2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Ns 169),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 170),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 171), Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3
hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 172),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-
(trifluorometóxi)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N 173) ,
Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3 hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 174),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 175),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4 il)-2-tienil]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 176),
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 177), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina
5-il)-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 178),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 179),
Ácido (2S,3R)-5-[4-(2-cloropiridina-3-il)fenila]-3 hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil]pentanoico (Composto Ns 180), Ácido (2S,3R) -2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2 , 3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto Ns 181),
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(6
fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Ns 182),
Ácido (2S,3R)-5-(3 ' , 4 '-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(6 fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Ne 183), Ácido (2S,3R)-2-[2-(β-fIuoro-4-oxo-1,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4 ' - metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N2 184),
Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5 il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 185),
Ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lfí-pirazol-4
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l ,2,3- benzotriazina-3 (4fí)-il) etil ] pentanoico (Composto N2 186), Ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lfí-pirazol-4
2 0 il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 187),
Ácido (2S, 3R) -2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(4fí)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-3-hidroxipentanoico Composto N2 188), Ácido (25, 3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina
3 (4H) -il) etil] -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lfí-pirazol-4- il) fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 189),
Ácido (25, 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lfí-pirazol-4
il)fenila]-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]-3-hidroxipentanoico (CompostoN2 190), Ácido (25, 3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[2-fluoro-4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto Na 191) Ácido (2S1 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lfí-pirazol-4
il)fenila]-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 192),
Ácido (25, 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lií-pirazol-4
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3{AH)-il)etil]pentanoico (Composto N2 193), Ácido (25,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto Na 194),
Ácido (25, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2fí-isoindol 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto N2 195),
Ácido (25, 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lfí-pirazol-4
il) fenila] -3-hidróxi-2- [2- (1-oxoftalazina-2 (lfí) -il) etil]pentanoico (Composto N2 196),
Ácido (25, 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lfí-pirazol-4
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(3-metil-2, 6-dioxo-3, 6-
dihidropirimidina-1(2H)-il)etil]pentanoico (Composto N 197) ,
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2-{2-[4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3- benzotriazina-3 (4fí)-il] etil !pentanoico (Composto N2 198), Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2- [2-(1-oxoftalazina-2(1H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 199), Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidina- 1(2H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 200),
Ácido (25, 3R)-2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]dec-8 il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 201),
Ácido (25,3R)-2-[2-(2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazina
3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 202), Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidina-l- il)etil]pentanoico (Composto Ns 203),
Ácido (2S,3R)-5-(4-cloro-3-fluorofenila)-2-[2-(1,3 dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Na 204),
Ácido (2R,3S)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 205),
Ácido (2R,35) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol 2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N2 206),
Ácido (2R, 35) -5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2 (1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 207), Ácido (25,35)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2
[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 208),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(5-metilpiridina-2
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N2 209), Ácido (25, 3J?) -5 - [4 - ( 6-fluoropiridina-3-il) fenila] -3 hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 210),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-flúoro-4-oxo-l,2,3
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4 ' -
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 211) Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 212), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina
5-il)-2-[2-(8-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 213),
Ácido (25, 3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3 hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH) - il)metil]pentanoico (Composto Ne 214),
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina 3(AH)-il)metil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N2 215) ,
Ácido (25,3R)-5-(2',4'-difluorobifenila-4-il)-3
2 0 hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3{AH)- il)metil]pentanoico (Composto N2 216),
Ácido ( (25, 3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH) -il)metil]pentanoico (Composto N2 217), Ácido (25, 3R)-5-(3'-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3
hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)metil]pentanoico (Composto Na 218),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5 il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)metil]pentanoico (Composto N2 219), Ácido (2S13R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3
il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto Na 220),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2 [(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)metil]pentanoico (Composto N2 221),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-2-[(4-oxo-l, 2,3-benzotriazina 3(4H)-il)metil]-5-[4'-(trifluorometóxi)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N2 222), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3
il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto Ne 223),
Ácido (25, 3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2 [(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)metil]pentanoico (Composto Na 224),
Ácido (25,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3
hidróxi-2-[ (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto Na 225),
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-hidroxipiridina-3
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 226),
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2 {2-[4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il ] etil}pentanoico (Composto N2 227), Ácido (25, 31?)-2-[2-(2 , 4-dioxo-l, 4-dihidroquinazolina
3(2H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 228),
Ácido (25, 3R)-3-(acetilóxi)-5-[4-(6-metoxipiridina-3 il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil]pentanoico (Composto N2 229), Ácido (25, 3R) -2- [2-(8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 230),
Ácido (25, 3J?) -5- (4 ' -clorobifenila-4-il) -2- [2- (2,4-
dioxo-2fí-l, 3-benzoxazina-3 (AH) -il) etil] -3-hidroxipentanoico (Composto Na 231) , e
Ácido (25,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- (2-{[(2-hidroxifenila)carbonil]amino}etil)pentanoico (Composto Na 232).
10
Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se a um auxiliar quiral (4S)-4-benzil-l,3- tiazolidina-2-ona o qual seria de versátil utilidade para síntese assimétrica. Auxiliares quirais são utilizados em larga variedade de transformações sintéticas que incluem, mas não se limitam a, condensação aldólica assimétrica, alquilação estereosseletiva, reação Diels-Alder
estereoseletiva, reação de Michael estereosseletiva, diferenciação estereosseletiva de grupos enantiotópicos em moléculas relacionando centros pró-quirais. O auxiliar quiral é usado em quantidades estequiométricas para induzir a formação estereoseletiva de centros estereogênicos.
Em uma outra concretização, a presente invenção 2 5 refere-se à dose terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos usados para tratar várias doenças inflamatórias e alérgicas. Exemplos de tais agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam a:
30 Agentes anti-inflamatórios, experimentais ou comerciais (i) tais como os agentes anti- inf lamatórios não-esteroides piroxicam,
diclofenaco, ácidos propiônicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inibidores de PDE-4/p38 MAP Quinase/Catepsina, antagonistas CCR-3, inibidores iNOS, inibidores triptase e elastase, antagonistas de beta-2 integrina, inibidores de adesão celular (especialmente ICAM), e agonistas de adenosina 2a; (ii) leucotrienos
LTC4/LTD4/LTE4/LTB4 - inibidores, inibidores de 5- lipoxigenase e antagonistas de PAF-receptor; (iii) inibidores de Cox-2; (iv) outros inibidores de MMP; (v) inibidores de interleucina-I; (vi) os corticosteroides tais como alclometasona, amcinonida, amelometasona, beclometasona,
betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort,
deprodona, dexbudesonida, diflorasona,
difluprednato, fluticasona, flunisolida,
halometasona, halopredona, hidrocortisona,
metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol,
triamcinolona, ulobetasol, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-12 6, dexametasona e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Corticosteroides preferidos incluem, por exemplo, flunisolida, beclometasona, triamcinolona,
budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, e dexametasona; 2) Beta-agonistas, experimentais ou comerciais (i) β2- agonistas apropriados incluem, por exemplo, um ou mais de albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol,
terbutalina, bambuterol, metaproterenol, fenoterol, salmeterol, carmoterol, arformoterol, formoterol, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes; um ou mais β2-agonistas podem incluir um ou mais compostos descritos nas, por exemplo, Patentes
U.S. N2s 3.705.233; 3.644.353; 3.642.896; 3.700.681; 4.579.985; 3.994.974; 3.937.838; 4.419.364; 5.126.375; 5.243.076; 4.992.474; e 4.011.258;
3) agentes anti-hipertensivos, (i) inibidores de ACE,
e.g. enalapril, lisinopril, valsartan, telmisartan e quinapril; (ii) os antagonistas e agonistas receptores de angiotensina II, e.g., losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, e eprosartan;
(iii) β-bloqueadores; e (iv) bloqueadores de canal
de cálcio;
4) drogas imunossupressoras, por exemplo, ciclosporina, azatioprina e metotrexato, corticosteroides anti-
2 5 inflamatórios; e
5) drogas anti-infecciosas (e.g. antibióticos, antivirais). DEFINIÇÕES
As seguintes definições se aplicam aos termos usados neste documento
0 termo "alquila", a menos que especificado de outra
maneira, refere-se a uma corrente de hidrocarboneto saturada monorradical ramificada ou não-ramificada tendo de 1 a 2 0 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser opcionalmente interrompidos por átomo(s) ou grupo(s) independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, um fenileno, sulfinila, grupo sulfonila ou -NRa-, onde Ra pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, arila, acila, aralquila, C (=O) ORÀ, SOmR1J, ou -C (=0) NRaRi1. Este termo pode ser exemplificado pelos grupos tais como metil, etil, n-propil, isso-propil, n-butil, isso-butil, séc-butil, t-butil, n- pentil, isopentil, neopentil, n-hexil, n-decil, tetradecil, e semelhantes. Grupos alquila podem ser substituídos adicionalmente com um ou mais substituintes selecionados de alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquenila, acila, acilamino, acilóxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, queto, oxo, tiocarbonila, carbóxi, carboxialquila, arila, heterociclila, heteroarila, (heterociclil)alquila, cicloalcóxi, -CH=N-O (Ci-6alquila) , - CH=N-NH (Ci-6alquila) , -CH=N-NH (Ci-6alquila) -Ci_6alquila,
ariltio, tiol, alquiltio, arilóxi, nitro, aminosulfonila, aminocarbonilamino, -NHC (=0) Ra, -NRxRn, -C (=0)NRxRn, NHC (=0)NRaRfi, -C (=0) heteroarila, C (=0) heterociclila, -0- C(=0)NRARn {onde Ra e Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alquenila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquinila, arila, aralquila, heterociclila, heteroarila,
heterociclilalquila, heteroarilalquila ou carbóxi}, nitro ou -SOmR,), (onde m é ura inteiro de 0-2 e R^ é hidrogênio, laquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, aralquila, arila, heterociclila, heteroarila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila). A menos que de outro modo limitado por definição, substituintes alquila podem ser adicionalmente substituídos por 1-3 substituentes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carbóxi, - NRxRn, -C (=0) NRxRn, -OC (=0) NRxRn,-NHC ( =0) NRxRn, hidróxi , alcóxi, halogênio, CF3, ciano, e -SOmR,),; ou um grupo alquila pode ser interrompido por 1-5 átomos de grupos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre ou - NRct- (onde Ra, Rx, Rn, m e R,), são os mesmos, como definido anteriormente). A menos que de outro modo limitado por definição, todos os substituentes podem ser substituídos adicionalmente por 1-3 substituentes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carbóxi, carboxialquila, NRxRn, -C ( =0) NRxRn, -O-C (=0) NRxRn, hidróxi, alcóxi, halogênio, CF3, ciano, e -SOmR,), (onde Rx, Rn, m e Rljj são os mesmos, como definido anteriormente); ou um grupo alquila como definido acima que possui ambos substituentes como definido acima e é igualmente interrompido por 1-5 átomos
2 5 ou grupos como definido acima.
0 termo "alquenila", a menos que especificado de outra maneira, refere-se a um monorradical de um grupo de hidrocarboneto insaturado ramificado ou não-ramificado
3 0 tendo de 2 a 20 átomos de carbono com geometria eis, trans ou geminal. Grupos alquenilas podem ser opcionalmente interrompidos por átomo(s) ou grupo(s) independentemente escolhidos de oxigênio, enxofre, fenileno, sulfinila, sulfonila e -NRa- (onde Ra é o mesmo, como definido anteriormente) . No caso em que a alquenila é unida a um heteroátomo, a dupla ligação não pode ser alfa ao heteroátomo. Grupos alquenila podem ser substituídos adicionalmente com um ou mais substituentes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquenila, acila, acilamino, acilóxi, -NHC(=0)Rx,
NRxRn, -C (=0) NRxRn, -NHC ( =0) NRxRn, -O-C ( =0) NRxRn,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, queto, carboxialquila, tiocarbonila, carbóxi, ariltio, tiol, alquiltio, arila, aralquila, arilóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroarilalquila, aminossulfonila, aminocarbonilamino, alcoxiamino,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro ou SOmRlj, (onde Rx, Rn, m e R1), são como definido anteriormente) . A menos que de outro modo limitado por definição, substituentes alquenila opcionalmente podem ser substituídos adicionalmente por 1-3 substituentes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carbóxi, hidróxi, alcóxi, halogênio, -CF3, ciano, -NRxRn, -C (=0)NRxRn, -O-C (=0)NRxRn e -SOmRlj, (onde Rx, Rn, m e Rlj, são como definido anteriomente) . Grupos, tais como etenila ou vinila (CH=CH2) , 1-propileno ou alila (- CH2CH=CH2), iso-propileno (-C(CH3)=CH2),
bicyclo[2,2,1]hepteno, e semelhantes, exemplificam este termo. O termo "alquinila", a menos que especificado de outra maneira, refere-se a um monorradical de um grupo de hidrocarboneto insaturado, tendo de 2 a 2 0 átomos de carbono. Grupos alquinilas podem ser opcionalmente interrompidos por átomo(s) ou grupo(s) independentemente escolhidos de oxigênio, enxofre, fenileno, sulfinila, sulfonila e -NRa- (onde Ra é o mesmo, como definido anteriormente). No caso em que grupos alquinila são unidos a um heteroátomo, a tripla ligação não pode ser alfa ao heteroátomo. Grupos alquinila podem ser substituídos adicionalmente com um ou mais substituentes selecionados de alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquenila, acila, acilamino, acilóxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, queto, oxo, tiocarbonila, carbóxi, carboxialquila, ariltio, tiol, alquiltio, arila, aralquila, arilóxi, aminosulfonila, aminocarbonilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, heterociclila,
heteroarila, heterociclilalquila, heteroarilalquila, nhc(=o)rx, -NRxRn, -NHC (=0) NRaRu, -C (=0) NRxRn, -O-C ( =0) NRxRn ou - SOmRlj; (onde Rx, Rn, m e R,), são os mesmos, como definido anteriormente). A menos que de outro modo limitado por definição, substituentes alquinila opcionalmente podem ser substituídos adicionalmente por 1-3 substituentes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carbóxi, carboxialquila, hidróxi, alcóxi, halogênio, CF3, -NRxRn, - C (=0) NRxRn, -NHC (=0) NRxRn, -C (=0) NRxRn, ciano ou -SOmR+ (onde Rx, Rn, m e R1j, são os mesmos, como definido anteriormente) .
0 termo "cicloalquila", a menos que especificado de 3 0 outra maneira, refere-se a grupos de ciclo alquila de 3 a 2 0 átomos de carbono tendo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados, os quais podem opcionalmente conter uma ou mais ligações olefínicas, a menos que de outro modo limitado por definição. Tais grupos cicloalquila podem incluir, por exemplo, estruturas de anel único, incluindo ciclopropil, ciclobutil, ciclooctila,
ciclopentenila, e semelhantes, ou estruturas de anéis múltiplos, incluindo adamantanila, e biciclo [2,2,1] heptano ou grupos alquila cíclicos para os quais é fundido um grupo arila, por exemplo, indano, e semelhantes. Estruturas de anéis espiro e fundidas podem igualmente se incluídas. Grupos cicloalquila podem ser substituídos adicionalmente com um ou mais substituentes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquenila, acila, acilamino, acilóxi,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, tiocarbonila, carbóxi, carboxialquila, ariltio, tiol, alquiltio, arila, aralquila, arilóxi, aminosulfonila, aminocarbonilamino, -NRxRn, -NHC (=O) NRxRn, -NHC (=0) Rx, C(=O)NR^Rn, -O-C(=0)NRxRn, nitro, heterociclila,
heteroarila, heterociclilalquila, heteroarilalquila ou SOmRlJ; (onde Rx, Rn, m e Rlj, são os mesmos, como definido anteriormente) . A menos que de outro modo limitado por definição, substituentes cicloalquila opcionalmente podem ser substituídos adicionalmente por 1-3 substituentes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carbóxi, hidróxi, alcóxi, halogênio, CF3, -NRxRn, -C (=0)NRxRn, NHC (=0)NRxRn,-OC (=0)NRxRn, ciano ou -SOmRljr (onde Rx, Rn, m e R4, são os mesmos, como definido anteriormente). "Cicloalquilalquila" refere-se a grupo alquila-cicloalquila ligado através da porção alquila, onde a alquila e o cicloalquila são os mesmos, como definido anteriormente.
0 termo "aralquila", a menos que especificado de outra maneira, refere-se a alquila-arila ligada através de uma porção alquila (onde alquila é como definida acima) e a porção alquila contém 1-6 átomos de carbono e arila é como definida abaixo. Exemplos de grupos aralquila incluem benzila, etilfenila, propilfenila, naftilmetila e semelhantes.
O termo "arila", a menos que especificado de outra maneira, refere-se a um sistema aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono, onde o sistema anel pode ser mono-, bi- ou triciclico e são grupos aromáticos carbociclicos. Por exemplo, incluem grupos arila, porém não são limitados a, fenila, bifenila, antrila ou anel naftila e semelhante, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituentes selecionados de helogênio (e.g. , F, Cl, Br, I), hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, acila, arilóxi, CF3, ciano, nitro, COOR1);, NHC (=0) Rx, -NRxRn, C(=0)NRxRn, -NHC (=0) NRxRn, -O-C (=0) NRxRn, -SOmRlt,, carbóxi , heterociclila, heteroarila, heterociclialquila,
heteroarilalquila ou amino carbonila amino, mercaptana, haloalquila, opcionalmente substituídos por arila, opcionalmente substituída por heterociclialquila, tioalquila, -CONHRn, -OCORn, -CORn, -NHSO2Rn ou -SO2NHRn (onde Rx, Rn, m e R+ são os mesmos, como definido anteriormente). Grupos arila opcionalmente podem ser 3 0 fundidos com um grupo cicloalquila, onde o grupo cicloalquila pode opcionalmente conter heteroátomos selecionados de 0, N ou S. Grupos tais como fenila, naftila, antrila, bifenila, e semelhantes, exemplificam este termo.
5
0 termo "arilóxi" denota o grupo 0-arila onde arila é o mesmo que definido acima.
0 termo "heteroarila", a menos que especificado de outra maneira, refere-se a uma estrutura de anel aromático contendo 5 ou 6 anéis de átomos ou um grupo aromático bicíclico ou tricíclico tendo de 8 a 10 anéis de átomos, com um ou mais heteroátomo(s) independentemente selecionado de Ν, 0 ou S opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituente(s) selecionado de halogênio (e.g., F, Cl, Br, I), hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, acila, carbóxi, arila, alcóxi, aralquila, ciano, nitro, heterociclila, heteroarila, -NRxRn, CH=NOH, - (CH2)wC (=0) Rn {onde w é um inteiro de 0-4 e Rn é hidrogênio, hidróxi, 0RX, NRxRn, -NHORu OU -NHOH} , -C(=0)NRxRn -NHC (=0) NRxRn, - S0mR;|,, -O-C (=0) NRxRn, -O-C (=0) Rx, ou -O-C (=0) ORx (onde m, Rlj,, Rx e Rn são como definido anteriormente e Ru é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila,
heteroarilalquila ou heterociclilalquila) . A menos que de outro modo limitado por definição, substituentes são unidos a um anel de átomo, i.e., carbono ou heteroátomo no anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem oxazolila, imidazolila, pirrolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, tiazolila, oxadiazolila, benzoimidaolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tienila, isoxazolila, triazinila, furanila, benzofuranila, indolila, benzotiazinila, benzotiazinonila, benzoxazinila, benzoxazinonila, quinazonila, carbazolila fenotiazinila, fenoxazinila, benzotiazolila ou
benzoxazolila, e semelhantes.
0 termo "heterociclila", a menos que especificado de outra maneira, refere-se a um grupo cicloalquila não- aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 5 a 10 átomos no qual 1 a 4 átomos de carbono em um anel são repostos por heteroátomos selecionados de O, S ou N, e opcionalmente são benzofundidos ou fundidos a um anel heteroarila tendo 5-6 membros e/ou opcionalmente são substituídos, onde os substituentes são selecionados de halogênio (e.g. , F, Cl, Br, I), hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, acila, opcionalmente substituídos por arila, alcóxi, alcarila, ciano, nitro, oxo, carbóxi, opcionalmente substituídos por heterociclila, opcionalmente substituído por heterociclilalquila, opcionalmente substituído por heteroarila, -O-C (=0) Ra, -O-C (=0) ORx, -C (=0) NRxR11, SOmRi, -0- C (=0) NRxRn, -NHC (=0) NRxRn, -NRxRn, mercaptana, haloalquila, tioalquila, -COORi, -COONHRx, -CORx, -NHSO2Rx ou SO2NHRx (onde m, Ri, Rx e Rn são como definido anteriormente) ou guanidina. Heterociclila pode opcionalmente incluir anéis tendo uma ou mais ligações duplas. Tais sistemas de anéis podem ser mono-, bi- ou tricíclicos. Grupo carbonila ou sulfonila podem repor átomo(s) de carbono de heterociclila. A menos que de outro modo limitado por definição, os substituentes são unidos ao anel de átomo, i.e., carbono ou 3 0 heteroátomo no anel. Igualmente, a menos que de outro modo limitado por definição, o anel heterociclila opcionalmente pode conter uma ou mais ligação olefínica. Exemplos de grupos heterociclila incluem benzotriazinona,
isoindolediona, pirimidinediona, aza-spiro[4,5]decanediona, benzo-oxazinediona, imidazolidinediona, ftalazinona,
oxazolidinila, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila,
benzoxazinila, benzotiazinila, imidazolila,
benzimidazolila, tetrazolila, carbaxolila, indolila, fenoxazinila, fenotiazinila, dihidropiridinila,
dihidroisoxazolila, dihidrobenzofurila, azabiciclohexila, tiazolidinila, dihidroindolila, piridinila, isoindole 1,3- diona, piperidinila, tetrahidropiranila, piperazinila, 3H- imidazo[4,5-b]pirina, isoquinolinila, lH-pirrolo[2,3- b]piridina ou piperazinila e semelhantes.
15
20
25
O termo "cicloalquilalquila" refere-se a grupo cicloalquila ligado através da porção alquila, onde a alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono e cicloalquila são como os definidos anteriormente.
0 termo nheteroarilalquila" refere-se a grupo heteroarila ligado através da porção alquila, onde a alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e heteroarila são os mesmos, como definido anteriomente.
0 termo "heterociclilalguila" refere-se a grupo
heterociclila ligado através da porção alquila, onde a
alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e heterociclila são os mesmos, como definido anteriormente.
30 O termo namino" refere-se a -NH2.
O termo "acila" refere-se a -C(=0)R4 onde R4 é o mesmo, como definido anteriormente.
5
O termo "tioacila" refere-se a -C(=S)R4 onde R4 é o mesmo, como definido acima.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e
iodo.
O termo "grupo abandonante" refere-se a grupos que exibem ou potencialmente exibem as propriedades de serem lábeis sob as condições sintéticas e igualmente de serem
prontamente separados dos produtos sintéticos sob condições definidas. Exemplos de grupos abandonantes incluem, porém não se limitam a, halogênio (e.g., F, Cl, Br, I), triflatos, tosilato, mesilatos, alcóxi, tioalcóxi, ou radicais hidróxi e semelhantes.
20
O termo "grupo de proteção" refere-se às partes que impedem a reação química em uma posição de uma molécula pretendida para ser deixada não-afetada durante modificação química de tal molécula. A menos que especificado de outra
2 5 maneira, grupos de proteção podem ser usados em grupos tais
como hidróxi, amino ou carbóxi. Exemplos de grupos de proteção são encontrados em GREENE, T. W.; WUTS, P. G. M. Protective Groups in organic synthesis. 2nd ed. New York, NY: John Wiley and Sons, o qual é incorporado neste
3 0 documento como referência. As espécies dos grupos de proteção carboxílicos, grupos de proteção amino ou grupos de proteção hidróxi empregados não são críticos, contanto que a/as porções/porção derivatizadas seja/sejam estáveis para condições de subsequente reações e possam ser removidas sem dividir o restante da molécula.
Os compostos descritos neste documento podem conter um ou mais átomos assimétricos de carbono e assim ocorrer como diastereômeros. Estes compostos igualmente podem existir como confôrmeros/rotâmeros. Todas as tais formas isoméricas destes compostos estão incluídas neste documento. Cada carbono estereogênico pode ser de configuração R ou S. Embora os compostos específicos exemplificados nesta aplicação possam ser descritos em uma configuração estereoquímica particular, os compostos que têm a estereoquímica oposta em todo centro quiral dado ou misturas disso são previstos.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" formando
2 0 parte desta invenção inclui os sais da fração do ácido
carboxíIico, o qual pode ser preparado reagindo o composto com base apropriada para fornecer sais correspondentes à base da adição. Exemplos de tais bases são hidróxidos de metais alcalinos incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio. Adicionalmente, os sais de bases orgâncias tais como lisina, arginina, guanidina, etanolamina, colina e semelhantes; bases inorgânicas, e.g.,
3 0 amônia ou sais substituídos de amônia são igualmente incluídos. Onde quer que seja apropriado, os compostos da presente invenção podem igualmente formar os sais de adição ácida tratando os compostos citados com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, e.g.,
hidrohaletos tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto; outros ácidos minerais e seus sais correspondentes tais como sulfato, nitrato, fosfasto, etc.; e alquila e mono-arilasulfonatos tais como etano sulfonato, tolueno sulfontato e benzeno sulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes tais como acetato, tartarato, maleato, sucinato, citrato, etc.
As formas de sais diferem do composto descrito neste documento em certas propriedades físicas tais como solubilidade, porém os sais são de outro modo equivalentes para o propósito desta invenção.
O termo "solvatos f armaceuticamente aceitáveis" refere-se a solvatos com água (i.e., hidratos) ou solventes 2 0 farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, solvatos com etanol e semelhantes. Tais solvatos são abrangidos igualmente dentro do âmbito da divulgação. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos descritos neste documento podem existir como polimorfos e como tais
2 5 são pretendidas a serem incluídas no âmbito da divulgação.
O termo "polimorfos" inclui todas as formas cristalinas assim como formas amorfas para compostos descritos neste documento e enquanto tais são incluídos na
3 0 presente invenção. A expressão "veículos farmaceuticamente aceitáveis" é pretendida para incluir preenchimento não-tóxico, sólido inerte, semissólido ou líquido, diluente, material encapsulante ou formulação auxiliar de qualquer tipo.
0 termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por agência reguladora do governo federal ou estadual ou listada na Farmacopeia norte-americana ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos.
Exemplos de condições inflamatórias ou disordens autoimunes nas quais os compostos da invenção têm efeitos potencialmente benéficos nos métodos de tratamento podem incluir, porém não são limitados a, doenças do trato respiratório tais como asma (incluindo reações asmáticas alérgeno-induzidas) , fibrose cística, bronquite (incluindo bronquite crônica), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória adulta (ARDS), inflamação pulmonar crônica, rinite e disordens inflamatórias do trato respiratório superior (URID), lesão pulmonar induzida por ventilador, silicose, sarcoidose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, artrite, e.g., artrite reumatoide, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite psoriática, artrite traumática, artrite causada por rubéola, síndrome de Reiter, artrite gotosa e falha da articulação protética, sinovite aguda, espondilite e condições inflamatórias não- articulares, e.g., síndrome do disco intervertebral herniado/rompido/prolapsado, bursite, tendinite,
tenossinovite, sindrome fibromiálgica e outras condições inflamatórias associadas com entorces de ligamentos e torções musculoesqueléticas regionais, disordens
inflamatórias do trato gastrointestinal, e.g., colite ulcerativa, diverticulite, doença de Crohn, doenças inflamatórias intestinais, sindrome do intestino irritável e gastrite, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, exocrinopatia autoimune, encefalomielite autoimune, diabetes, angiogênese e metástase de tumor, câncer incluindo carcinoma de mama,, cólon, reto, pulmão, rim, ovário, estômago, útero, pâncreas, fígado, oral, laringe e próstata, melanoma, leucemia aguda e crônica, doença periodontal, doenças neurodegenerativas, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, epilepsia, degeneração muscular, hérnia inguinal, degeneração retiniana, retinopatia diabética, degeneração macular, inflamação ocular, doenças de reabsorção óssea, osteoporose, osteopetrose, reação enxerto vs. hospedeiro, 2 0 rejeição do aloenxerto, sepse, endotoxemia, sindrome do choque tóxico, tuberculose, pneumonia intersticial usual e pneumonia criptogênica organizante, meningite bacteriana, caquexia sistêmica, caquexia secundária à infecção ou neoplasia maligna, caquexia secundária à sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) , malária, lepra, leishmaniose, doença de Lyme, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, fibrose renal, fibrose hepática, pancrealite, hepatite, endometriose, dor, e.g., aquelas associadas com inflamações e/ou traumas, doenças inflamatórias da pele, e.g., dermatite, dermatose, úlceras cutâneas, psoríase, eczema, vasculite sistêmica, demência vascular, trombose, aterosclerose, restenose, lesão de reperfusão, calcificação de placa, miocardite, aneurisma, derrame, hipertensão pulmonar, remodelação do ventrículo esquerdo e insuficiência cardíaca. Isto será apreciado por aqueles hábeis no estado da técnica que a referência neste documento estende ao tratamento e a profilaxia assim como o tratamento das condições estabelecidas.
Os compostos divulgados neste documento podem ser
preparados, por exemplo, através de técnicas bem conhecidas na síntese orgânica e familiar a um praticante ordinariamente hábil no estado da técnica desta invenção. Adicionalmente, os processos descritos neste documento podem permitir a síntese dos compostos da presente
invenção. Entretanto, estes podem não ser os únicos meios pelos quais os compostos descritos na invenção podem ser sintetizados. No mais, as várias etapas sintéticas descritas neste documento podem ser executadas em seqüências alternadas a fim de fornecer os compostos desejados. Esquema I
HO
V^A^rOH
Ρ,O
Ρ,Ο
OH
HO OH Formula Il
HO OH
Formula Ill
OR'
HO OR" Formula IV
Formula Vl
P,0
P,0
S OR" + S OR"
p,0
OR'
HO
Formula Vllla
HO
Formula Vlllb
S OR" OE
O
Formula Vlla
O
Formula Vllb
Os compostos de Fórmulas VIIIa e VIIIb podem ser preparados pelas seguintes, por exemplo, vias sintéticas como descrito no Esquema I. Assim, um composto de Fórmula II pode ser convertido em um composto de Fórmula III (onde Pi é um grupo de proteção silila, por exemplo, terc- butildimetilsilano, terc-butildifenilsilano ou
triisopropilsilano), o qual pode, então, ser convertido a um composto de Fórmula IV (onde Ρχ é definido como acima, R' e R" juntos formam um grupo de proteção acetal, por exemplo, isopropilideno ou ciclohexilideno acetal). 0 composto de Fórmula IV pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula V. 0 composto de Fórmula V pode, então, ser convertido a um composto de Fórmula VI (onde E é um grupo alquila tal como metil, etil e semelhantes), o qual pode, então, pode ser hidrogenado para formar compostos de Fórmulas VIIa e VIIb. Compostos de Fórmulas VIIa e VIIb 2 0 podem ser reduzidos para formar compostos de Fórmulas VIIIa e VIIIb. A sililação de um composto de Fórmula II para formar um composto de Fórmula III pode ser realizada com reagentes de sililação tais como, por exemplo, terc- butildimetilclorosilano, trifenilclorosilano, t-
butildifenilclorosilano em presença de uma base, por exemplo, imidazol ou trietilamino em um solvente orgânico, por exemplo, dimetil formamido, dimetilsulfóxido ou acetonitrila.
Acetonação de um composto de Fórmula III para formar
um composto de Fórmula IV pode ser realizada com acetona adicional como um solvente na presença de um catalizador ácido suave, por exemplo, cobre anidro (II) sulfato e ácido canforsulfônico, cloreto de zinco anidro e pequena quantidade de ácido fosfórico, ou cloreto férrico anidro. Alternadamente, um pode utilizar trans-acetonação com dimetoxipropano na presença de catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico ou
montmorillonite-K.
20
O composto de Fórmula IV pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula V, por exemplo, usando oxidação de Swern (Dimetilsulfóxido e cloreto de oxalila) ou oxidação de Corey-Kim (N-clorosuccinimido e Dimetilsulfido) na presença de uma base, por exemplo, trietilamino, diisopropiletilamino em um solvente, por exemplo, diclorometano ou tolueno. Alternativamente, o composto de Fórmula IV pode ser oxidado em um composto de Fórmula V em, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio com um agente 3 0 oxidante, tal como reagente Dess-Martin, clorocromato de piridínio (PCC) ou dicromato de piridínio (PDC). A oxidação do composto de Fórmula IV para formar um composto de Fórmula V pode igualmente ser realizada cataliticamente usando, por exemplo, 2,2,6,6,-tetrametilpiperidino N-oxila (TEMPO) e os derivados 4-substituídos disso, incluindo, por exemplo, 4-metóxi-TEMPO, 4-etóxi-TEMPO, 4-acetóxi-TEMPO, 4- acetamino-TEMPO, 4-hidróxi-TEMPO, 4-benzoilóxi-TEMPO, 4- amino-TEMPO, N,N-dimetilamino-TEMPO, ou 4-oxo-TEMPO como um catalizador, na presença de um cocatalizador, por exemplo, brometo de potássio ou brometo de sódio, com um oxidante, por exemplo, hipoclorito de sódio, hipoclorito de potássio, hipoclorito de cálcio, hipobromito de sódio ou hipobromito de potássio em um solvente, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, etil acetato, acetato de butila, acetonitrila, tetrahidrofurano, tolueno, acetona, dietil éter, metil terc-butil éter, pentano, hexano ou misturas de tais solventes.
0 composto de Fórmula V pode ser convertido em um 2 0 composto de Fórmula VI, por exemplo, através de uma reação Horner-Wadsworth-Emmons, assim, um composto de Fórmula V pode ser reagido com carbânions fosfonatos (produzidos in si tu tratando trimetilfosfonoacetato ou
trietilfosfonoacetato com uma base, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamino em um solvente orgânico, por exemplo, tetrahidrofurano ou dimetoxietano) para dar um composto de Fórmula VI. Alternadamente, a reação de Wittig pode ser realizada usando o reagente pré-formado de Wittig tal como (carboetoximetileno)-trifenilfosforano.
A hidrogenação de um composto de Fórmula VI para formar compostos de Fórmulas VIIa e VIIb pode ser realizada com paládio no carbono na presença de hidrogênio, em um solvente apropriado, por exemplo, metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, etil acetato ou mistura(s) disso.
10
Compostos de Fórmula VIIa e VIIb podem ser reduzidos para dar compostos de Fórmulas VIIIa e VIIIb na presença de um agente redutor, por exemplo, hidreto de litio e alumínio, litio trietil borohidreto ou borohidreto de sódio, na presença de um aditivo, por exemplo, cloreto de litio ou cloreto de alumínio, em um solvente orgânico, por exemplo, tetrahidrofurano, dietiléter ou diglima. Esquema II
1VS-OR'
Z-^OR"
HO
Formula Vllla
Formula X
Formula Xl
Formula Xll
Formula XVI
Formula XIV
Formula XVIII
Formula XIX
Formula XX
Compostos de Fórmula XX podem ser preparados, por exemplo, pelas seguintes vias sintéticas como descrito no Esquema II. Assim, um composto de Fórmula VIIIa (onde P1, R' e R" são os mesmos, como definido anteriormente), pode reagir com um composto de Fórmula IX (onde R2 é uma heterociclila contendo N ou heteroarila) para dar um composto de Fórmula X. 0 composto de Fórmula X pode submeter-se à desproteção para formar um composto de Fórmula XI o qual, na oxidação, pode sar um composto de Fórmula XII. 0 composto de Fórmula XII na reação com um composto de Fórmula XIII (onde Q é o mesmo como definido anteriormente, hal é Cl, Br ou I e Ar é fenila) pode formar um composto de Fórmula XIV. 0 composto de Fórmula XIV pode, então, reagir com um composto de Fórmula XV (onde Rl é o mesmo como definido anteriormente) para formar um composto de Fórmula XVI, o qual pode, então, ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula XVII. 0 composto de Fórmula XVII pode submeter-se à desproteção para formar um composto de Fórmula XVIII, o qual pode, então, ser oxidativamente clivado para formar um composto de Fórmula XIX. 0 composto
de Fórmula XIX pode ser deformilado para formar um composto de Fórmula XX.
A reação de um composto de Fórmula VIIIa com um composto de Fórmula IX para dar um composto de Fórmula X
pode ser realizada usando trifenilfosfino ou tributilfosfino e dietil azodicarboxilato, diisoproil azodicarboxilato ou 1,1'-azodicarbonildipiperidino em um solvente orgânico, por exemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamido ou tolueno.
20
O composto de Fórmula X pode ser desprotegido para formar um composto de Fórmula XI com agentes desprotetores, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio ou fluoreto de potássio em um solvente orgânico, por exemplo,
2 5 tetrahidrofurano, dimetilformamido, dietil éter ou dioxano,
opcionalmente em presença éteres de coroa tais como, por exemplo, 18-coroa-6. A oxidação de um composto de Fórmula XI para dar um composto de Fórmula XII pode ser realizada similarmente como aquela de conversão de um composto de
3 0 Fórmula IV para formar um composto de Fórmula V. O composto de Fórmula XII pode ser convertido em um composto de Fórmula XIV reagindo com um composto de Fórmula XIII (reagente de Wittig, i.e., um ilido, preparado reagindo um sal de fosfônio, por sua vez preparado de trifenilfosfino e alquila halogeneto, em um solvente, por exemplo, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido ou dietil éter, com uma base forte, por exemplo, n-butillítio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio).
10
A reação de um composto de Fórmula XIV com um composto de Fórmula XV pode ser realizada em presença de um catalizador de metal, por exemplo,
tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0),
tetraquis(triciclohexilfosfina) paládio (0), tetraquis(tri- terc-butilfosfina) paládio (0) ou acetato de paládio e trifenilfosfina em presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio, em um solvente orgânico, por exemplo, tolueno, dimetil slfóxido, dimetilformamido, tetrahidrofurano, dioxano ou dietil éter.
A hidrogenação de um composto de Fórmula XVI para formar um composto de Fórmula XVII pode ser realizada similarmente como a conversão de um composto de Fórmula VI em compostos de Fórmulas VIIa e VIIb.
O composto de Fórmula XVII pode ser desprotegido para formar um composto de Fórmula XVIII com ácido perclórico, ácido acético ou ácido clorídrico em solvente(s), pode exemplo, acetonitrila, água, tetrahidrofurano ou mistura(s) disso.
A conversão de um composto de Fórmula XVIII para formar um composto de Fórmula XIX pode ser realizada por clivagem de diol em presença de, por exemplo, metaperiodato de sódio, tetra-acetato de chumbo, clorocromato de piridínio ou dióxido de manganês, em cossolventes, por exemplo, terc-butanol-água, metanol-tetrahidrofurano ou terc-butanol-tetrahidrofurano, seguida de oxidação com, por exemplo, permanganato de potássio ou com uma mistura de dihidrogenofosfato de sódio, cloreto de sódio e peróxido de hidrogênio.
O composto de Fórmula XIX pode ser deformilado para
formar um composto de Fórmula XX na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trietilamino em um solvente, por exemplo, metanol, tetrahidrofurano ou mistura(s) disso. Esquema III
Compostos de Fórmula XXVI podem ser preparados pelas seguintes vias sintéticas, por exemplo, como descrito no Esquema III. Assim, um composto de Fórmula XII pode reagir com um composto de Fórmula XXI (onde Q é o mesmo com definido anteriormente e Ar é fenila) para formar um composto de Fórmula XXII (onde R2 é uma heterociclila contendo N ou heteroarila) , o qual pode adicionalmente ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula XXIII. O composto de Fórmula XXIII pode ser desprotegido para formar um composto de Fórmula XXIV, o qual pode, então, ser clivado oxidativamente para dar um composto de Fórmula XXV. 0 composto de Fórmula XXV pode, então, ser deformilado para formar um composto de Fórmula XXVI.
A reação de um composto de Fórmula XII com um composto de Fórmula XXI para formar um composto de Fórmula XXII pode ser realizada similarmente como a conversão de um composto de Fórmula XII em um composto de Fórmula XIV. A hidrogenação de um composto de Fórmula XXII para dar um composto de Fórmula XXIII pode ser realizada sob condições similares àquelas da conversão de um composto de Fórmula VI em compostos de Fórmulas VIIa e VIIb.
A desproteção de um composto de Fórmula XXIII para dar um composto de Fórmula XXIV pode ser realizada similarmente como a conversão de um composto de Fórmula XVII em um composto de Fórmula XVIII. A clivagem oxidativa de um composto de Fórmula XXIV para formar um composto de Fórmula XXV pode ser realizada sob condições similares àquelas da conversão de um composto de Fórmula XVIII em um composto de Fórmula XIX.
15
A deformilação de um composto de Fórmula XXV para formar um composto de Fórmula XXVI pode ser realizada similarmente como a conversão de um composto de Fórmula XIX para dar um composto de Fórmula XX. Esquema IV
ρ,ο
\ / c
Γ "OR' R2"h
Formula IX OR" -
HO
Formula Vlllb
P1O
HO
"1I-Q-Y
H^tVOR·
R2
Formula XXXII
H xX >OH /"^OH
R2
Formula XXXIII
OR"
R2
Formula XXVII
R,—Q-
R2
Formula XXVIII
OR. R1-B(OH)2
Formula XV
OR"
Formula XXXI
hal-Q
PAr3 H
Formula Xlll
Formula XXX
Formula XXXIV
Formula XXXV
Compostos de Fórmula XXXV podem ser preparados pelas, por exemplo, seguintes vias sintéticas como descrito no Esquema IV. Assim, um composto de Fórmula VIIIb (onde Pi, R' e R" são os mesmos como definido anteriormente) , pode reagir com um composto de Fórmula IX (onde R2 é uma heterociclila contendo N ou heteroarila) para dar um composto de Fórmula XXVII. O composto de Fórmula XXVII pode ser desprotegido para formar um composto de Fórmula XXVIII, o qual na oxidação pode dar um composto de Fórmula XXIX. 0 composto de Fórmula XXIX na reação com um composto de Fórmula XIII pode formar um composto de Fórmula XXX, o qual pode, então, reagir com um composto de Fórmula XV (onde Ri é o mesmo como definido anteriormente) para formar um composto de Fórmula XXXI. 0 composto de Fórmula XXXI pode, então, ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula XXXII, o qual pode, então, submeter-se à desproteção para formar um composto de Fórmula XXXIII. 0 composto de Fórmula XXXIII pode ser clivado oxidativãmente para formar um composto de Fórmula XXXIV. 0 composto de Fórmula XXXIV pode, então, ser deformilado para formar um composto de Fórmula XXXV.
A reação de um composto de Fórmula VIIIb com um
composto de Fórmula IX para dar um composto de Fórmula XXVII pode ser realizada similarmente àquela da conversão de um composto de Fórmula VIIIa para formar um composto de Fórmula X.
15
A desproteção de um composto de Fórmula XXVII para dar um composto de Fórmula XXVIII pode ser realizada similarmente àquela de desproteção de um composto de Fórmula X para formar um composto de Fórmula XI.
20
A oxidação de um composto de Fórmula XXVIII para dar um composto de Fórmula XXIX pode ser realizada similarmente àquela de conversão de um composto de Fórmula IV para formar um composto de Fórmula V.
25
A reação de um composto de Fórmula XXIX com um composto de Fórmula XIII para formar um composto de Fórmula XXX pode ser realizada sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula XII para formar um
3 0 composto de Fórmula XIV. O acoplamento de um composto de Fórmula XXX com um composto de Fórmula XV para formar um composto de Fórmula XXXI pode ser realizado similarmente como a conversão de um composto de Fórmula XIV para formar um composto de Fórmula XVI.
A hidrogenação de um composto de Fórmula XXXI para formar um composto de Fórmula XXXII pode ser realizada similarmente como a conversão de um composto de Fórmula VI para formar compostos de Fórmulas VIIa e VIIb. O composto de Fórmula XXXII pode ser desprotegido para formar um composto de Fórmula XXXIII sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula XVII para formar um composto de Fórmula XVIII.
A clivagem oxidativa de um composto de Fórmula XXXIII para formar um composto de Fórmula XXXIV pode ser realizada similarmente como conversão de um composto de Fórmula XVIII 2 0 para dar um composto de Fórmula XIX.
A deformilação de um composto de Fórmula XXXIV para formar um composto de Fórmula XXXV pode ser realizada sob condições similares àquelas da conversão de um composto de 2 5 Fórmula XIX para formar um composto de Fórmula XX. Esquema V
Formula XLIV
hal-Q
>=PAr3
H
Formula Xlll
I
Formula Lll Formula Llll Compostos de Fórmula LIII podem ser preparados, por exemplo, pelas seguintes vias sintéticas como descrito no Esquema V. Assim, um composto de Fórmula XXXVI (onde R7 e R8 juntos formam um grupo de proteção acetal, por exemplo, acetal isopropilideno, R' e R" são os mesmo como descrito anteriormente) pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula XXXVII, o qual pode, então, ser convertido para formar um composto de Fórmula XXXVIII (onde R9 é alquila ou arila). O composto de Fórmula XXXVIII pode ser hidrogenado para dar um composto de Fórmula XXXIX, o qual pode, então, ser hidrolisado para dar um composto de Fórmula XL. O composto de Fórmula XL pode ser oxidado para dar um composto de Fórmula XLI, o qual pode, então, ser convertido para formar um composto de Fórmula XLII. O composto de Fórmula XLII pode ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula XLIII, o qual pode, então, ser reduzido para formar um composto de Fórmula XLIV. O composto de Fórmula XLIV pode, então, ser reagido com um composto de Fórmula IX (onde R2 é uma heterociclila contendo N ou heteroarila)
2 0 para permitir um composto de Fórmula XLV, o qual pode,
então, ser desprotegido para formar um composto de Fórmula XLVI. O composto de Fórmula XLVI pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula XLVII, o qual pode, então, reagir com um composto de Fórmula XIII para formar um composto de Fórmula XLVIII. O composto de Fórmula XLVIII pode, então, ser reagido com um composto de Fórmula XV (onde Ri é o mesmo como definido anteriormente) para dar um composto de Fórmula XLIX, o qual pode, então, ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula L. O
3 0 composto de Fórmula L é desprotegido para formar um composto de Fórmula LI, o qual pode, então, ser clivado oxidativamente para formar um composto de Fórmula LII. 0 composto de Fórmula LII é, então, deformilado para formar um composto de Fórmula LIII.
5
A oxidação de um composto de Fórmula XXXVI para formar um composto de Fórmula XXXVII pode ser realizada sob condições similares àquelas da oxidação de um composto de Fórmula IV para formar um composto de Fórmula V. 0 composto de Fórmula XXXVII pode ser convertido em um composto de Fórmula XXXVIII na presença de, por exemplo, anidrido acético ou anidrido benzóico em presença de base, tais como, por exemplo, piridina, trietilamina ou morfolina.
O composto de Fórmula XXXVIII pode ser hidrogenado
para formar um composto de Fórmula XXXIX similarmente àquele de hidrogenação de um composto de Fórmula VI para far compostos de Fórmulas VIIa e VIIb. A hidrólise de um composto de Fórmula XXXIX para formar um composto de Fórmula XL pode ser realizada com uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou metóxido de sódio na presença de um solvente, por exemplo, metanol, etano ou isopropanol. O composto de Fórmula XL pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula XLI similarmente àquele de conversão de um composto de Fórmula IV para formar um composto de Fórmula V.
A conversão de um composto de Fórmula XLI para formar 3 0 um composto de Fórmula XLII pode ser realizada sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula V para formar um composto de Fórmula VI. 0 composto de Fórmula XLII pode ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula XLIII similarmente como aquele de conversão de um composto de Fórmula VI em compostos de Fórmulas VIIa e VIIb. A redução de um composto de Fórmula XLIII para formar um composto de Fórmula XLIV pode ser realizada sob condições similares àquelas de redução de compostos de Fórmula VIIa e VIIb para formar compostos de
Fórmulas VIIIa e VIIIb. A reação de um composto de Fórmula XLIV com um composto de Fórmula IX para formar um composto de Fórmula XLV pode ser realizada similarmente como aquela de conversão de um composto de Fórmula VIIIa para formar um composto de Fórmula X.
15
A desproteção seletiva de acetonida de um composto de Fórmula XLV para formar um composto de Fórmula XLVI pode ser realizada com ácido perclórico em um solvente, por exemplo, tetrahidrofurano ou dietil éter ou ácido
2 0 trifluoroacético em diclorometano. A oxidação de um
composto de Fórmula XLVI para formar um composto de Fórmula XLVII pode ser realizada com, por exemplo, metaperiodato de sódio, tetra-acetato de chumbo, clorocromato de piridínio ou dióxido de manganês em solvente, por exemplo, acetona,
metanol, etanol ou terc-butanol.
A reação de um composto de Fórmula XLVII com um composto de Fórmula XIII para formar um composto de Fórmula XLVIII pode ser realizada similarmente àquela de conversão
3 0 de um composto de Fórmula XII para formar um composto de Fórmula XIV. O acoplamento de um composto de Fórmula XLVIII com um composto de Fórmula XV para formar um composto de Fórmula XLIX pode ser realizado similarmente como conversão de um composto de Fórmula XIV para formar um composto de Fórmila XVI. 0 composto de Fórmula XLIX pode ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula L sob condição similar àquela de conversão de um composto de Fórmula VI em compostos de Fórmulas VIIa e VIIb. A desproteção de um composto de Fórmula L para dar um composto de Fórmula LI pode ser realizada sob condição similar àquela de conversão de um composto de Fórmula XVII para formar um composto de Fórmula XVIII.
A clivagem oxidativa de um composto de Fórmula LI para formar um composto de Fórmula LII pode ser feita similarmente àquela de conversão de um composto de Fórmula XVIII para formar um composto de Fórmula XIX. O composto de Fórmula LII pode ser deformilado em um composto de Fórmula LIII sob condições similar àquela de conversão de um composto de Fórmula XIX para formar composto de Fórmula XX. Esquema VI
r„o-
R„o
O OR" Formula XXXVII
O
Formula LIV
OE
O'
Formula LVI
hal-Q
>=PAr3
H
Formula Xlll
UO Formula LXII
HO Formula LXI
O
Formula LX
O
Formula LIX
-OE
O
Formula LVIII
Formula IXa
R1-Q-γ
OR"
r2
Formula LXIII
- Ao-
OH OH
^X^OCHO
H \
>—COOH
S
R1-Q-Y
HVh
..V-COOH
Formula LXIV
Formula LXV
Formula LXVI
Compostos de Fórmula LXVI podem ser preparados, por exemplo, pelas seguintes vias sintéticas como descrito no Esquema VI. Assim, um composto de Fórmula XXXVII (onde R7, Rs, R' e R" são os mesmos como descrito anteriormente) pode ser convetido para formar um composto de Fórmula LIV, o qual pode, então, ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula LV. O composto de Fórmula LV pode ser seletivamente desprotegido para formar um composto de Fórmula LVI, o qual na oxidação pode formar um composto de Fórmula LVII. O composto de Fórmula LVII pode ser reagido com um composto de Fórmula XIII para formar um composto de Fórmula LVIII, o qual pode, então, ser acoplado com um composto de Fórmula XV (onde Ri é o mesmo como definido anteriormente) para dar um composto de Fórmula LIX. 0 composto de Fórmula LIX pode ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula LX, o qual pode, então, ser reduzido para formar um composto de Fórmula LXI. 0 composto de Fórmula LXI pode ser ativado para formar um composto de Fórmula LXII (onde U é um grupo de ativação 0, por exemplo, mesila, tosila ou triflato), o qual pode, então, ser reagido com um composto de Fórmula IXa (onde R2 é uma heterociclila contendo N ou heteroarila e M é um metal, por exemplo, potássio, litio ou sódio) para formar um composto de Fórmula LXIII. 0 composto de Fórmula LXIII pode, então, ser desprotegido para formar um composto de Fórmula LXIV, o qual pode ser clivado oxidativamente para formar um composto de Fórmula LXV. 0 composto de Fórmula LXV pode ser deformilado para formar um composto de Fórmula LXVI.
O composto de Fórmula XXXVII pode ser convertido para formar um composto de Fórmula LIV sob condição similar àquela de conversão de um composto de Fórmula V para formar um composto de Fórmula VI. A hidrogenação de um composto de Fórmula LIV para formar um composto de Fórmula LV pode ser realizada similarmente àquela de conversão de um composto de Fórmula VI para formar compostos de Fórmulas VIIa e VI Ib.
25
O composto de Fórmula LV pode ser seletivamente desprotegido para formar um composto de Fórmula LVI sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula XLV para dar um composto de Fórmula XLVI. O 3 0 composto de Fórmula LVI pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula LVII similarmente àquele de conversão de um composto de Fórmula XLVI para formar um composto de Fórmula XLVII.
A reação de um composto de Fórmula LVII com um
composto de Fórmula XIII para formar um composto de Fórmula LVIII pode ser realizada sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula XII para formar um composto de Fórmula XIV. 0 composto de Fórmula LVIII pode ser acoplado com um composto de Fórmula XV para dar um composto de Fórmula LIX sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula XIV para formar um composto de Fórmula XVI. A hidrogenação de um composto de Fórmula LIX para formar um composto de Fórmula LX pode ser realizada sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula VI para formar compostos de Fórmulas Vila e viib.
O composto de Fórmula LX pode ser reduzido para formar um composto de Fórmula LXI sob condições similares àquelas de conversão de compostos de Fórmulas VIIa e VIIb para formar compostos de Fórmulas VIIIa e VIIIb.
Um composto de Fórmula LXI pode ser ativado para
2 5 formar um composto de Fórmula LXII em um solvente, por
exemplo, diclorometano, tolueno ou dicloroetano, usando uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropilamina ou N- metilmorfolina, usando um apropriado cloreto de sulfonila, por exemplo, cloreto de metanosulfonila ou cloreto de p-
3 0 tolueno sulfonila. A reação de um composto de Fórmula LXII com um composto de Fórmula IXa para produzir um composto de Fórmula LXIII pode ser realizada em um solvente orgânico, por exemplo, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido, dimetilformamido, acetonitrila, dioxano, dimetilacetamido.
Alternativamente, a reação de um composto de Fórmula LXII com um composto de Fórmula IX para produzir um composto de Fórmula LXIII pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, (m)etóxido de sódio em um solvente orgânico, por exemplo, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido, dimetilformamido, acetonitrila, dioxano, ou dimetilacetamido.
Alternativamente, um composto de Fórmula LXI pode ser convertido em um composto de Fórmula LXIII seguindo protocolos similares àqueles da reação de um composto de Fórmula VIIIa com um composto de Fórmula IX para dar um composto de Fórmula X.
O composto de Fórmula LXIII pode ser desprotegido para formar um composto de Fórmula LXIV similarmente como aquele 2 0 de conversão de um composto de Fórmula XVII para formar um composto de Fórmula XVIII.
A clivagem oxidativa de um composto de Fórmula LXIV para dar um composto de Fórmula LXV pode ser feita similarmente àquela de conversão de um composto de Fórmula XVIII para formar um composto de Fórmula XIX. 0 composto de Fórmula LXV pode ser deformilado para formar um composto de Fórmula LXVI sob condições similares àquelas de conversão de um composto de Fórmula XIX para formar um composto de Fórmula XX. Esquema VII
R1-Iial + (OH)2B-Q-CHO Formula LXVII Formu|a LXV|||
Path A
\
R1-Q-CHO Formula LXIX
O
hal-α'^^ΟΗ Formula LXVIIa Path B ^ O
hal-Q ^^ OE Formula LXIXa
R1-B(OH)2 Formula XV
R1-Q
OE
Formula LXX
Ri—Q
O
H OE Formula LXXI
R1
Formula LXXIV
Ri-O
H 'CHO Formula LXXIII
Ri-Q
OH
H
Formula LXXII
Compostos de Fórmula XX podem igualmente ser preparados, por exemplo, seguindo as vias sintéticas alternativas como descrito no Esquema VII. Assim, um composto de Fórmula LXVII pode ser acoplado com um composto de Fórmula LXVIII para formar um composto de Fórmula LXIX (onde Rl e Q são os mesmos como definido anteriormente) , o qual pode, então, ser convertido em um composto de Fórmula LXX (Trajeto A) (onde E é o mesmo como definido anteriormente). Alternadamente, o composto de Fórmula LXVIIIa pode submeter-se a esterificação para dar um composto de Fórmula LXIXa, o qual pode ser acoplado com composto de Fórmula XV para formar composto de Fórmula LXX (Trajeto B) (onde E é o mesmo como definido anteriormente) . 0 composto de Fórmula LXX pode ser hidrogenado para formar composto de Fórmula LXXI, o qual pode, então, ser reduzido para formar um composto de Fórmula LXXII. O composto de Fórmula LXXII pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula LXXIII, o qual pode, então, se reagido com um composto de Fórmula LXXIV (onde, quando R2 é heterociclila contendo N ou heteroarila, YeW podem ser oxigênio ou enxofre, Ri0 pode ser alquila, arila ou aralquila e η é como definido anteriormente) para formar composto de Fórmula LXXV. O composto de Fórmula LXXII pode ser adicionalmente hidrolisado para formar um composto de Fórmula XX.
20
O acoplamento de um composto de Fórmula LXVII com um composto de Fórmula LXVIII para formar um composto de Fórmula LXIX pode ser realizado similarmente como conversão de um composto de Fórmula XIV para formar um composto de Fórmula XVI.
A conversão de um composto de Fórmula LXIX para formar um composto de Fórmula LXX pode ser realizada sob condição similar àquela de conversão de um composto de Fórmula V para formar um composto de Fórmula VI. A esterif icação de composto de Fórmula LXVIIIa para dar um composto de Fórmula LXIXa pode ser realizada em um solvente, por exemplo, metanol, etanol, terc-butanol ou benzil álcool com um agente halogenante, por exemplo, cloreto de tionila ou cloreto de oxalilo. 0 acoplamento de um composto de Fórmula LXIXa com um composto de Fórmula XV para formar um composto de Fórmula LXX pode ser realizado similarmente como conversão de um composto de Fórmula XIV para formar um composto de Fórmula XVI.
10
O composto de Fórmula LXX pode ser hidrogenado para formar um composto de Fórmula LXXI similarmente àquele de conversão de composto de Fórmula VI para compostos de Fórmulas VIIa e VIIb. A redução de um composto de Fórmula LXXI para formar um composto de Fórmula LXXII pode ser realizada sob condição similar àquela de redução de compostos de Fórmulas VIIa e VIIb para formar compostos de Fórmulas VIIIa e VIIIb. O composto de Fórmula LXXII pode ser oxidado para formar um composto de Fórmula LXXIII 2 0 similarmente àquele de oxidação de um composto de Fórmula IV para formar um composto de Fórmula V.
A adição de aldol assimétrico de um composto de Fórmula LXXIII com um composto de Fórmula LXXIV para formar 2 5 composto de Fórmula LXXIV pode ser realizada gerando os enolatos com cloreto de titânio, dibutil boro triflato, dialquila boro cloreto ou tin(II) triflat, na presença de uma base, por exemplo, diisopropiletilamina,
tetrametiletelenodiamina, tributilamina, N-etilpiperidina, 1, 4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, tetrametilpropilenodiamina, ou (-) esparteína, em um solvente, por exemplo, diclorometano, ou dietil éter.
A hidrólise de um composto de Fórmula LXXIV para
formar um composto de Fórmula XX pode ser realizada com peróxido de hidrogênio e hidróxido de lítio, na presença de um solvente, por exemplo, tetrahidrofurano, água ou mistura(s) desses.
10
Os compostos de Ν— 1 a 81, 86-88, 90-95, 97-119, 121- 142, 144-203, 211-213 e 226-232 foram preparados seguindo os Esquemas I e II. Os compostos de N— 82 a 85, e 204 foram preparados seguindo os Esquemas I, II e III. Os
compostos de N— 143 e 2 08 foram preparados seguindo o Esquema IV. Os compostos de N— 12 0 e 205-2 07 foram preparados seguindo o Esquema V. Os compostos de N— 89 e 96 foram preparados seguindo o Esquema VI. Os compostos de N— 86, 209-210 e 214-225 foram preparados seguindo o
2 0 Esquema VII.
Nos esquemas acima, onde são mencionados específicos ácidos, bases, solventes, agentes condensadores, agentes redutores, agentes desprotetores, agentes hidrolizantes,
catalizaroes de metal, etc., é para se entendido que outros ácidos, bases, solventes, agentes condensadores, agentes redutores, agentes desprotetores, agentes hidrolizantes, catalizaroes de metal, etc., conhecidos para aqueles hábeis no estado da técnica podem igualmente ser utilizados.
3 0 Similarmente, a temperatura de reação e a duração das reações podem ser ajustadas de acordo com as exigências que surgirem durante o processo.
Os seguintes exemplos são determinados para demonstrar procedimentos sintéticos gerais para a preparação de compostos representativos da presente invenção. Os exemplos são fornecidos para ilustrar o aspecto particular da demonstração e não limitam o âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS
Síntese dos materiais iniciais:
Síntese de 6-metil-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento esboçado em J". Med. Chem., n. 35(14), p. 2626-2630, 1992. Os análogos seguintes de 6-metil-l,2,3-benzotriazina-4(3H)- ona foram preparados analogamente, 8-metil-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
7-metil-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona; 6-metil-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
8-metóxi-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
6-metóxi-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
8-cloro-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
7-cloro-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona; 6-cloro-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
5-cloro-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
6,7-difluoro-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
8-fIuoro-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
5-fluoro-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
6-fluoro-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona;
3 0 5-(6-metoxipiridina-3-il)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona; 7-(6-metoxipiridina-3-il)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona; e 7-(trifluorometil)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona.
Síntese de 5-terc-butil-lH-isoindole-l#3(2H)-diona
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento esboçado em Chem. Ber., n. 10, p. 1163, 1877. Massa (m/z): 204,12 (M+ +1)
Os análogos seguintes de 5-terc-butil-lH-isoindole-l,3(2H)- diona foram preparados analogamente: 4-fluoro-lH-isoindole-1,3(2H)-diona; e 5-cloro-lH-isoindole-l,3(2H)-diona.
Síntese de brometo de (4-bromobenzila)(trifenila)fosfônio
Uma mistura de l-bromo-4-(bromometil)benzeno (5g) e trifenilfosfino (5,24 g) em xileno (20 mL) foi aquecida até o refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada, filtrada e lavada com hexano e experimentada sob vácuo para permitir o composto do titulo (8 g). Massa (m/z): 433,9 (M+ + 1)
Os seguintes sais de Wittig foram preparados analogamente: Brometo de [(4-bromo-2-tienil)metil]trifenila fosfônio; Brometo de [(6-bromopiridina-3-
il)metil](trifenila)fosfônio;
Brometo de (4-bromo-2-fluorobenzil)(trifenila)fosfônio; Brometo de (4-terc-butilbenzil)(trifenila)fosfônio;
Brometo de trifenila[4-(trifluorometil)benzil]fosfônio; Brometo de benzil(trifenila)fosfônio;
Brometo de (4-bromo-3-fluorobenzil)(trifenila)fosfônio; Brometo de (4-bromo-2-fluorobenzil)(trifenila)fosfônio; e Brometo de (4-cloro-3-fluorobenzil)(trifenila)fosfônio. Síntese de ácido 4-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)butanoico
Etapa a: Síntese de etil 4-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3 (4H) -il)butanoato
Em um balão de fundo redondo seco, 1,2,3- benzotriazina-4(3H) -ona (50g), etil 4-bromobutanoato(86,2g) e carbonato de potássio (141g) foram depositados e dissolvidos em dimetilformamido (3 50mL) e aquecidos a 60- 70°C por 3-4 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação e extraída com etil acetato. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por sílica-gel na cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel usando etil acetato 20% em hexano como eluente para permitir o composto de título (68g).
Etapa b: Síntese de ácido 4-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-
2 0 3 (4H) -il) butanoico
A um composto agitado da solução (40g), obtido da etapa 'a' acima, em uma mistura de solvente de tetrahidrofurano/metanol.água (3:1:1, 400mL), foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (6,43g) a O0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0°C até a conclusão da hidrólise. Os solventes foram evaporados, diluídos com água e extraídos com etil acetato. A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa saturada de sulfato de sódio hidrogênio e extraída com etil
3 0 acetato. As camadas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os solventes foram evaporados sob reduzida pressão para permitir o composto de título (28g).
0 seguinte análogo de ácido 4-(4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)butanoico foi preparado
analogamente:
ácido 3-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)propanoico
Síntese de 3-{4-[(4S) -4-benzil-2-oxo-l,3-tiazolidina-3-il]- 4-oxobutil}-1,2,3-benzotriazina-4(3ff)-ona
Etapa a: Síntese de (2S)-2-amino-3-fenilpropano-l-ol (Ref: J. Org. Chem. n. 58, p. 3568-3571, 1993)
A uma suspensão de borohidreto de sódio (16,5g) em tetrahidrofurano (600mL) seco, (L)-fenilalanina (30g) foi adicionada em uma porção. 0 balão foi resfriado a O0C sob atmosfera de nitrogênio. Solução de iodo (46,18g) em tetrahidrofurano (150mL) foi adicionada lentamente gota a gota por 40 minutos, resultando em vigorosa evolução de H2. Após completar a adição de iodo, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 18 horas e resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol até que a mistura de reação se tornasse transparente. Adicionalmente, a solução foi agitada por 3 0 minutos em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos por evaporação giratória para obter uma pasta branca, que foi dissolvida por hidróxido de potássio aquoso 20% (450mL). A solução foi agitada por 4 horas e, então, diclorometano foi adicionado. As camadas orgâncias foram separadas e a camada 3 0 aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os solventes foram evaporados sob reduzida pressão para permitir 32,5g de (L)-fenilalaninol como um líquido viscoso. 0 produto cru foi utilizado como tal para a etapa seguinte.
Etapa b: Síntese de (4S)-4-benzil-l,3-tiazolidina-2-tiona (Ref: J. Org. Chem. n. 60, p. 6604-6607, 1995)
A uma solução do composto (32,5g) obtido na etapa 'a' acima, em IN hidróxido de potássio aquoso (1 litro), disulfeto de carbono (68mL, 5,0 equiv.) foi adicionado e a mistura da reação sofreu refluxo por 16 horas. Após refrigerar em temperatura ambiente, a solução aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por sílica-gel em cromatografia de coluna flash usando etil acetato 15% em hexano para obter o composto do título (22,5g).
20
Etapa c: Síntese de (4S)-4-benzil-l,3-tiazolidina-2-ona
A uma solução (45)-4-benzil-l,3-tiazolidina-2-tiona (38g) em diclorometano (350mL) , resfriada a 0°C foi adicionado óxido de propileno (12,7mL) e ácido trifluoroacético (14mL). Após agitar a mistura de reação por 2 horas, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 2 0% em hexano como eluente para permitir o composto do título (0,9g). Massa (m/z): 194,18. Etapa d: Síntese de 3-{4-[ (4S)-4-benzil-2-oxo-l, 3- tiazolidina-3-il]-4-oxobutil}-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona A uma solução de composto (2,lg), obtido da etapa 1C' acima, em diclorometano (25mL) resfriado a 0°C, 4- dimetilaminopridina (0,334g) e trietilamina (5,7mL) foram adicionados. Após agitar a mistura de reação por 10 minutos, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodimido (3,9g) e ácido 4-(4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)butanoico (3g) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. Diclorometano e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 25% em hexano como eluente para permitir o composto do título (4,4g). Massa (m/z): 409,16.
20
O seguinte análogo de 3 -{4-[(4S)-4-benzil-2-oxo-l,3- tiazolidina-3-il]-4-oxobutil}-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona foi preparado analogamente:
3- {3-[(45)-4-benzil-2-oxo-l,3-tiazolidina-3-il]-3- 2 5 oxopropil}-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
Exemplo 1: Síntese de ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo- 1, 2 , 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5-
ilfenila)pentanoico (Composto Ng 1) Etapa a: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenila)silila]-D- arabinofuranose
D-arabinose (200g) e imidazole (199g) foram colocados em um balão de fundo redondo de três pescoços e conectado a alto vácuo por 30 minutos. 0 vácuo foi liberado sob atmosfera de nitrogênio e dimetilformamido (1,8 L) foi adicionado à mistura acima em temperatura ambiente seguido de adição gota a gota de t-butildifenilclorosilano (443mL) por 10 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura
resultante foi agitada por 16 horas à mesma temperatura. O dimetilformamido foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi posto em etil acetato e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um
resíduo cru, que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 80% em hexano como eluente para permitir o composto do título (273g). Massa (m/z): 389,37 (M+ +1).
Etapa b: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-1,2-0- isopropilideno-p-D-arabinofuranose
À solução de composto (273g), obtida da etapa 'a' acima, em acetona (2,5 L), foi carregado ácidoDL- canforsulfônico (16g) e sulfato de cobre anidro (346g) sob
2 5 uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A
mistura de reação foi agitada por 16 horas à mesma temperatura. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 L) foi adicionada gota a gota até que um pH básico fosse alcançado, e a mistura de reação foi adicionalmente agitada
3 0 por 2 horas na mesma temperatura. A mistura resultante foi filtrada usando um funil de Büchner e o resíduo foi lavado com acetona. 0 filtrado foi concentrado, dissolvido em etil acetato e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para formecer o composto de título (295g). Massa (m/z): 429,41 (M+ +1).
Etapa c: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-1,2-0- isopropilideno-p-D-treo-pentofuranos-3-ulose
Cloreto oxalilo (145mL) e diclorometano (1 L) foram
postos em um balão de fundo redondo de três pescoços e resfriados a -75°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Dimetilsulfóxido (212mL) foi adicionado gota a gota a solução acima mantendo a temperatura da reação em -7 02C. A mistura de reação foi agitada por 3 0 minutos à mesma temperatura, então uma solução do composto (285g) obtido da etapa xb' acima, em diclorometano (1 L) , foi adicionada lentamente à mistura acima, mantendo a temperatura de reação -70°C. Após 20 minutos da adição acima, tietilamina 2 0 (560mL) foi adicionada gota a gota à mesma tempertatura. Uma solução saturada de cloreto de amônia em água (1,5 L) foi então adicionada após 3 0 minutos e a temperatura de reação foi permitida a ser aumentada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com diclorometano. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para permitir o composto de título (285g). Etapa d: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3- deóxi-3-(2-etóxi-2-oxoetilideno)-1,2-O-isopropilideno-p-D- arabinofuranose
À suspensão de hidreto de sódio (29,4g, 60% em óleo) em tetrahidrofurano (1 L) a O0C foi carregada com trietil fosfonoacetato (200mL). Após 20 minutos, a solução de composto (285g), obtida da etapa yc' acima, em tetrahidrof urano (2 L) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi agitada por 1 hora à mesma temperatura. Uma solução saturada de cloreto de amônia em água (1,5 L) foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi extraída com etil acetato. Extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 15% em hexano como eluente para permitir o composto do título (275g). Massa (m/z): 497,43 (M+ +1) .
Etapa e: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3- deóxi-3-(2-etóxi-2-oxoet il)-l,2-0-i sopropi1ideno-β-D- lixofuranose e 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3-deóxi-3- (2-etóxi-2-oxoetil)-1,2-0-isopropilideno-a-L-ribofuranose
Paládio 10% em carvão vegetal (IOOg) foi adicionado à solução de composto (275g), obtido da etapa 'd' acima, em tetrahidrofurano (2 L) e metanol (1 L) em temperatura ambiente e hidrogênio foi fornecido a 50 psi (aparelho Paar) por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o resíduo foi lavado com etil 3 0 acetato. 0 filtrado foi concentrado para permitir um mistura de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3-deóxi-3-(2- etóxi-2-oxoetil)-1,2-0-isopropilideno-p-D-lixofuranose e 5- 0-[terc-butil(difenil)silila]-3-deóxi-3-(2-etóxi-2- oxoetil)-1,2-0-isopropilideno-a-L-ribofuranose (275g).
Massa (m/z): 499,42 (M+ +1).
Etapa f: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3- deóxi-3-(2-hidroxietil)-1,2-0-isopropilideno-p-D- lixofuranose e 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3-deóxi-3- (2-hidroxietil)-1,2-O-isopropilideno-a-L-ribofuranose
À suspensão de hidreto de lítio e alumínio (48g) em tetrahidrofurano (1 L) foi adicionada uma solução de composto (275g), obtida da etapa 'e' acima, em tetrahidrofurano (1,5 L) a -50°C. A mistura resultante foi permitida alcançar 0°C. A mistura de reação foi agitada por 3 0 minutos à mesma temperatura e novamente resfriada a -50°C. Etil acetato (2 L) foi adicionado lentamente ao manter -50°C. Uma solução aquosa de cloreto de alumínio (IOOg) em água (2,5 L) foi adicionada à mesma temperatura. A mistura de reação foi lentamente permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 12 horas à mesma temperatura. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um leito de celite e o resíduo foi lavado com etil acetato. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de 2 5 sódio anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 50% em hexano como eluente para permitir o 5-0-[terc-
butil (difenil)silila]-3-deóxi-3-(2-hidroxietil)-1,2-0- isopropilideno-p-D-lixofuranose (130g) e 5-0-[terc- butil(difenil)silila]-3-deóxi-3-(2-hidroxietil)-1,2-0- isopropilideno-a-L-ribofuranose (40,Og). Massa (m/z): 457,39 (M+ +1).
Etapa g: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3- deóxi-1,2-0-isopropilideno-3-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-β-D-lixofuranose
5-0-[terc-butila(difenil)silila]-3-deóxi-3-(2- hidroxietil)-1,2-0-isopropilideno-p-D-lixofuranose (35g),
trifenilfosfino (30,8g) e 1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona (12, 6g) foram secos em alto vácuo em um balão de fundo redondo por 10 minutos. 0 vácuo foi liberado, então, sob uma atmosfera de nitrogênio e tetrahidrofurano (7 0mL) foi adicionado à mistura de reação acima. A mistura de reação
foi resfriada a O0C e diisopropil azodicarboxilato (17mL) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada por 3 0 minutos à mesma temperatura, e, então, diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, solução salmoura, seca sobre sulfato de
2 0 sódio anidro e concentrada para obter um resíduo que foi
purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 3 0% em hexano como eluente para permitir o composto do título (50g). Massa (m/z): 586,05 (M+ +1).
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Etapa h: Síntese de 3-deóxi-l#2-0-isopropilideno-3-[2-(4- oxo-1,2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-β-D-lixofuranose
A uma solução de composto (5Og), obtido da etapa 'g' acima, em tetrahidrofurano seco (400mL) a O0C, foi
3 0 adicionado fluoreto de tetra-butil amônio (170mL). A mistura resultante foi inicialmente agitada a O0C por 1 hora, e, então, à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, diluída com cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 80% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (22g). Massa (m/z): 369,98 (M+ +23).
Etapa i: Síntese de (5S)-3-deóxi-4,5-0-isopropilideno-3-[2- (4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-D-arabino- pentodialdo-5,2-furanose
Cloreto de oxalilo (13,7mL) e diclorometano (300mL)
foram postos em um balão de fundo redondo de três pescoços e resfriado a -78°C. Dimetilsulfóxido (20,2mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a -35°C por 5 a 10 minutos e novamente resfriada a -78°C. Uma solução de composto (22g), obtido da etapa 'h' acima, em diclorometano (200mL) foi adicionada lentamente ao manter a mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos até que a temperatura de reação atingisse -35°C. A mistura de reação foi novamente resfriada a -78°C e trietilamina (53mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por adicionais 3 0 minutos, e a temperatura foi permitada alcançar -35°C. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas 3 0 combinadas foram lavadas com água e solução salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer o composto do titulo (22g).
Etapa j: Síntese de 3-(2-{(3aS,5R,6S,6aS)-5-[(E)-2-(4- bromofenil)vinil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-
d] [1,3]dioxol-6-il}etil)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
À suspensão de hidreto de sódio (3,3g, 60% em óleo) em tetrahidrofurano (50mL) refriada a 0°C, foi adicionado brometo de (4-bromobenzil)trifenilfosfônio (48,8g) em tetrahidrofurano (IOOmL). Uma solução de composto (22g), obtido da etapa λ i' acima, em tetrahidrofurano (IOOmL) foi adicionada gota a gota após 2 0 minutos, e a mistura reação foi agitada por 1 hora à mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna usando etil acetato 3 0% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (24,5g). Massa (m/z): 498,84 (M+ +1).
Etapa kí Síntese de 3-(2-{(3aS,5R,6S#6aS)-2,2-dimetil-5- [(E)-2-(4-pirimidina-5-ilfenil)vinil]tetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-il}etil)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
Um mistura de composto (0,35g), obtido da etapa λj '
acima, ácido pirimidina-5-ilborônico (0,174g),
tetraquistrifenilfosfinopaládio (0) (0,081g) e carbonato de potássio (0,291g) foi seco sob alto vácuo por 10 minutos e dimetilformamido seco (5mL) foi adicionado à temperatura 3 0 ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 2 horas, e então diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 40% em hexano como eluente para permitir o composto do título (0,3g). Massa (m/z): 498,0 (M+ +1).
Etapa Is Síntese de 3-(2-{(3aS,5R,6S,6aS)-2,2-dimetil-5-[2- (4-pirimidina-5-ilfenil)etil]tetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-il}etil)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
À solução de composto (0,3g), obtido da etapa xk' acima, em uma mistura de solvente de
tetrahidrofurano:metanol (IOmL, 1:1) foi adicionado Paládio 10% em carvão vegetal (0,15g) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi hidrogenada com hidrogênio à pressão de 35 psi por 4 horas em um aparelho Paar. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o
resíduo foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para permitir o composto do título (0,3g).
Etapa m: Síntese de 3-(2-{(2R,3R,4S,5R)-4,5-dihidróxi-2-[2- (4-pirimidina-5-ilfenil)etil]tetrahidrofurano-3-il}etil)-
2 5 1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
Ácido perclórico (0,2mL) foi adicionado a uma solução de composto (0,3g), obtido da etapa Ί' acima, em acetonitrila (4mL) e água (0,2mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 55°C por 30 minutos. A
3 0 mistura de reação foi, então, diluída usando solução de bicarbonato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi posto em etil acetato e água. A camada orgânica foi separada e lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,25g).
Etapa η: Síntese do ácido (2S,3R)-3-(formilóxi)-2-[2-(4- oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5- ilfeniDpentanoico
A uma solução de composto (0,25g), obtido da etapa 'm' acima, em terc-butanol:tetrahidrofurano (5mL:5mL) a O0C foi adicionada uma solução de metapriodato de sódio (0,465g em 5mL de água). A mistura de reação foi agitada por 2 horas à mesma temperatura e permanganato de potássio (0,017g) foi adicionado a 0°C. Após agitar a mistura de reação por adicionais 6 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada em evaporador giratório. 0 resíduo foi posto em água e extraído com etil acetato. A camada 2 0 orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para permitir o composto do título (0,2 5g) .
Etapa o: Síntese do ácido (2S#3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo- 1,2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5- ilfenil)pentanoico
Carbonato de potássio (0,081g) foi adicionado a uma solução de composto (0,25g), obtido da etapa 'n' acima, em metanol (5mL) e tetrahidrofurano (5mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi posto em água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 60% em hexano como eluente para permitir o composto do título (0,030g). Massa (m/z) : 446,0 (M+ +1) .
10
1H NMR (CD3OD): Ô 9,09 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,30 (d, lH, J = 8Hz); 8,14 (d, 1H, J = 8Hz); 8,05- 8,03 (m, 1H); 7,89- 7,87 (m, 1H) ; 7,61 (d, 2H, J = 8Hz); 7,53- 7,59 (m, 1H) ; 7,35 (d, 2H, J = 8Hz); 4,57- 4,52 (m, 2H) ; 3,79-3,77 (m, 1H) ; 2,89 -2,87 (m, 1H) ; 2,69 - 2,67 (m, 1H) ; 2,47- 2,46 (m, 1H); 2,29- 2,25 (m, 2H); 1,82- 1,77 (m, 2H).
Example IA: Síntese do ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-
2 0 benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Na 86)
Etapa a: Síntese de 3-(2-{ (3slS, 5R, 6S, 6&S)-5-[ (E)-2-(4- bromofenil)etenil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [1,3]dioxol-6-il}etil)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
À suspensão de t-butóxido de potássio (3,3g, 60% em óleo) em dimetil sulfóxido (50mL) resfriada a 0°C, foi adicionado brometo de 4-bromobenzil trifenil-fosfônio (48,8g) em dimetil sulfóxido (IOOmL). Após 20 minutos, o composto (2 2g) obtido da etapa ' i' do exemplo I acima foi adicionado em dimetil sulfóxido (IOOmL) gota a gota e a
3 0 mistura de reação foi agitada por 1 hora à mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação foi executada em coluna de sílica-gel usando etil acetato 3 0% em hexano como eluente para obter o composto do título (24,5g).
Etapa b: Síntese de 3-{2-[(3slS, 5Λ, 6S, 6aS)-5-{(E)-2-[4-(6- metoxipiriâina-3-il)fenila]etenil}-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-il]etil}-1,2,3- benzotriazina-4(3H)-ona
Uma mistura de composto (12g), obtido da etapa 'a' acima, ácido 2-metóxi-5-piridina borônico (7,4g), tetraquistrifenilfosfinopaládio (0) (2,8g) e carbonato de potássio (IOg) foi seco sob alto vácuo por 10 minutos e dimetilformamido seco (60mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 2 horas, e então diluída com água e extraída com etil
2 0 acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução
salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 40% em hexano como eluente para permitir o composto do título (8,5g).
Etapa c: Síntese de 3-{2-[ {3slS, 5J?, 6S, 6slS)-5-{2-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]etil}-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-il]etil}-I12,3-
3 0 benzotriazina-4(3H)-ona À solução de composto (8,5g), obtido da etapa 'b' acima, em uma mistura de solvente de
tetrahidrofurano:metanol (60mL:40mL), foi adicionado Paládio 10% em carvão vegetal (4g) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi hidrogenada com hidrogênio à pressão de 3 5 psi por 4 horas em um aparelho Paar. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite o resíduo foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para permitir o composto do título (8,lg).
10
Etapa d: Síntese de 3-{2-[(2R,3K,4S,5R)-4,5-dihidróxi-2-{2- [4- (6-metoxipiridina-3-il) fenila] etilJtetrahidrofurano-3- il]etil}-l,2#3-benzotriazina-4(3H)-ona
Ácido perclórico (4,8mL) foi adicionado a uma solução de composto (8,lg), obtido da etapa iC acima, em acetonitrila (50mL) e água (8mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 55°C por 30 minutos. A mistura de reação foi, então, diluída usando solução de bicarbonato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido por posto em etil acetato e água. A camada orgânica foi separada e lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (8g).
25
Etapa e: Síntese do ácido (2S,3R)-3-(formilóxi)-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4ff)-il)etil]pentanoico
A uma solução de composto (8g), obtido da etapa 'd' acima, em terc-butanol:tetrahidrofurano (40mL:40mL) a O0C foi adicionada uma solução de metaperiodato de sódio (14g em 4OmL de água) . A mistura de reação foi agitada por 2 horas à mesma temperatura e permanganato de potássio (518mg) foi adicionado a O2C. Após agitar a mistura de reação por adicionais 6 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada em evaporador giratório. O resíduo foi posto em água e extraído com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para permitir o composto do título (8g).
Etapa f: Síntese do ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]pentanoico
Carbonato de potássio (2,3g) foi adicionado a uma solução de composto (8g), obtido da etapa (e' acima, em metanol (40mL) e tetrahidrofurano (30mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. 2 0 Os solventes foram evaporados e o resíduo foi posto em água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 60% em hexano como eluente para permitir o composto do título (3g) . Massa (m/z) Í 474,87 (M+ +1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) s δ 8,32- 8,30 (2H, m); 8,16- 8,14 (1H, m); 8,04- 8,03 (1H, m); 7,92- 7,88 (2H, m) ; 7,46 (2H, d, J= 8Hz); 7,24 (2H, m, J= 8Hz); 6,86 (1H, d, J= 8Hz); 4,57- 4,53 (2H, m) ; 3,93 (3H, s); 3,78- 3,83 (IH, m); 2,83- 2,80 (1Η, m); 2,63- 2,60 (1Η, m); 2,52- 2,49 (IH, m); 2,32- 2,28 (2Η, m); 1,80- 1,76 (2Η, m).
Exemplo IB: Síntese do ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6- hidroxipiridina-3-il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(AH)-il)etil]pentanoico (Composto Na 226)
A uma solução de composto (0,2g), obtido do Exemplo IA acima, em tolueno seco (5mL), refriado a -78°C, foi adicionado tribrometo de boro (0,5mL) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente por 4 horas. Etil acetato e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoutra, e seca sobre sultafo de sódio anidro. O solvente foi evaporado para obter um resíduo que foi purificado pela cromatografia preparativa de fina camada (2mm de espessura) usando metanol 15% em diclorometano como eluente para obter o composto do título (60mg). Massa (m/z) s 461,23 (M+ +1); 1H NMR (CD3OD): 8,30 (d, 1H, J = 8Hz); 8,15 (d, 1H, J = 8Hz); 8,06-8,01 (m, 2H) ; 7,88 (t, 1H, J = 8Hz); 7,79-7,76 (m, 1H); 7,43 (d, 2H, J = 12Hz); 7,25 (d, 2H, J = 12Hz); 6,75 (d, 1H, J = 12Hz); 4,58- 4,51 (m, 2H); 3,82-3,76 (m, 1H); 2,88 -2,78 (m, 1H) ; 2,66 - 2,57 (m, 1H) ; 2,54- 2,47 (m, 1H); 2,33- 2,25 (m, 2H); 1,84- 1,70 (m, 2H).
2 5 Exemplo 1C: Síntese do (2S, 3R)-3-(acetilóxi)-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(AH)-il)etil]pentanoico (Composto N2 229)
Diisopropil azodicarboxilato (63mg) foi adicionado a uma solução de composto (IOOmg), obtido do Exemplo IA 3 0 acima, tri-n-butilfosfino (93mg) e ácido acético (ImL) em tetrahidrofurano seco (3mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e concentrada. O resíduo foi posto em etil acetato e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada para obter resíduo oleoso, que foi purificado em cromatografia preparativa de camada fina (2mm de espessura) usando metanol 10% em diclorometano para obter o composto do título (80mg)(formado provavelmente pela esterificação do ácido acético (usado em grande excesso) e não de acordo com a reação de Mitsunobu). Massa (m/z) Ϊ 517,06 (M+ +1); 1H NMRj δ 8,37 (m, 2H) ; 8,15 (d, 1H, J = 8Hz); 7,97- 7,93 (m, 1H); 7,82- 7,80 (m, 1H); 7,41(d, 2H, J = 8Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8Hz); 6,83 (d, 1H, J = 8Hz); 5,28- 5,27 (m, 1H); 4,56- 4,58 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 2,85- 2,80 (m, 1H); 2,55- 2,75 (m, 2H); 2,31- 2,29 (m, 2H); 2,25- 2,10 (m, 2H); 2,063 (s, 3H).
Exemplo 1D: Síntese do ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3 - dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto Ne 88) 2 0 Etapa a: Síntese de 5-0- [terc-butil(difenil)silila]-3- deóxi-3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2ff-isoindol-2-il)etil]- If2-0-(1-metiletilideno) -β -D-Iixofuranose
5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3-deóxi-3-(2- hidroxietil)-1,2-0-isopropilideno^-D-lixofuranose (14g), trifenilfosfine (12g) e ftalimido (5g) foram secos em alto vácuo em uma balão de fundo redondo por 10 minutos. 0 vácuo foi liberado, então, sob uma atmosfera de nitrogênio e tetrahidrofurano (IOOmL) foi adicionado à mistura de reação acima. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e dietil azodicarboxilato (7,8mL) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada por 3 0 minutos à mesma temperatura, e então diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, solução salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 3 0% em hexano como eluente para permitir o composto do título (Hg) ·
Etapa b: Síntese de 3-deóxi-3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2fr- isoindol-2-il)etil]-1,2-0- (1-metiIetilideno)- β-D-
1ixofuranose
A uma solução de composto (Ilg), obtido da etapa 'a' acima, em tetrahidrofurano seco (50mL) a 0°C, foi
adicionado fluoreto de tetra-butil amônio (41,36mL). A mistura resultando foi inicialmente agitada a 0°C por 1 hora, e, então, à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, diluída com cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato. A camada
2 0 orgância foi lavada com água e salmoura, seca sobre sultafo
de sódio anidro e concentrada. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 80% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (5g).
25
Etapa c: Síntese de (5S)-3-deóxi-3-[2-(1,3-dioxo-l,3- dihidro-2ff-isoindol-2-il)etil] -4, 5-0- (1-metiletilideno) -D- arabino-pentodialdo-5,2-furanose
Cloreto de oxalilo (4,5mL) e diclorometano (2 0mL)
3 0 foram postos em um balão de fundo redondo de três pescoços e resfriados a -78°C. Dimetilsulfóxido (6,6mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a -35°C por 5 a 10 minutos, e novamente resfriada a -78°C. Uma solução de composto (7,2g), obtido da etapa λ b' acima, em diclorometano (2OmL) foi adicionada lentamente ao manter a mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos até a temperatura de reação atingir -35°C. A mistura de reação foi novamente resfriada a -78°C e trietilamino (17,3mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por adicionais 3 0 minutos, e a temperatura foi permitida alcançar -35°C. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro concentrado para fornecer o composto do título (7,3g).
Etapa d: Síntese de 2-(2-{ (3a£r, 5J?, 6S, 6aS)-5-[ (E)-2-(4- bromofenil)etenil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [1,3]dioxol-6-il}etil)-lH-isoindole-1,3(2H) -dione
À suspensão de t-butóxido de potássio (2,3g) em dimetil sulfóxido (30mL) resfriado a O0C, foi adicionado brometo de (4-bromobenzil)trifenilfosfônio (12, 2g) em dimetil sulfóxido (20mL). Após 20 minutos, uma solução de composto (4,lg) obtido da etapa 'c' acima, em dimetil sulfóxido (IOmL) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada por 1 hora à mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução 3 0 salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação foi realizada em coluna de sílica-gel usando etil acetato 40% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (4g) .
5
Etapa e: Síntese de 2-{2-[(3aS,5R,SS,6aS)-5-{(E)-2-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenil]etenil}-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-il]etil}-Iff- isoindole-l# 3(2ff) -diona
Uma mistura de composto (Ig), obtido da etapa 'd'
acima, ácido 2-metóxi-5-piridina borônico (0,614g), tetraquistrifenilfosfinopaládio (0) (0,115g) e carbonato de potássio (0,832g) foi seca sob alto vácuo por 10 minutos e dimetilformamido seco (8mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 2 horas, e, então, diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo 2 0 que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 3 0% em hexano como eluente para permitir o composto do título (0,62g).
Etapa f: Síntese de 2-{2-[(3aS, 5Λ,6S,6aS)-5-{2-[4-(6-
2 5 metoxipiridina-3-il)fenil]etil}-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-il]etil}-Iff- isoindole-1,3(2ff) -diona
À solução de composto (0,6g), obtido da etapa (e' acima, em metanol (IOmL), foi adicionado Paládio 10% em
3 0 carvão vegetal (0,05g) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi hidrogenada com hidrogênio à pressão de 3 5 psi por 4 horas em um aparelho Paar. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e o resíduo lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para permitir o composto do título (0,56g).
Etapa g: Síntese de 2-{2-[(2R,3R,1S,5R)-4,5-dihidróxi-2-{2- [4-(6-metoxipiridina-3-il)fenil]etilJtetrahidrofurano-3- il]etil)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Ácido perclórico (0,4mL) foi adicionado a uma solução
de composto (0,5g), obtido da etapa "f acima, em acetonitrila (4mL) e água (0,8mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 55°C por 30 minutos. A mistura de reação foi, então, diluída usando solução de bicarbonato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi posto em etil acetato e água. A camada orgânica foi separa e lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,51g).
Etapa h: Síntese de (1K, 2S)-4-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2ff- isoindol-2-il)-2-formila-l-{2-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenil]etiljbutil formato
A uma solução de composto (0,56g), obtido da etapa
acima, em metanol (4mL) a 0°C foi adicionada uma solução de metaperiodato de sódio -(0,736g em ImL de água). A mistura de reação foi agitada por 2 horas à mesma temperatura. Após agitar a mistura de reação por mais 1 hora à temperatura 3 0 ambiente, a mistura de reação foi evaporada em evaporador giratório. O resíduo foi posto em água e extraído com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvete foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,54g).
Etapa i: Síntese do ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-(formilóxi)-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenil]pentanoico
O composto (0,54g) obtido foi posto em acetonitrila
(6mL) e água (ImL). A esta solução, dihidrogeno fostato de sódio (0,054g) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e peróxido de hidrogênio (ImL) e cloreto de sódio (0,2 08g) foram adicionados. Após agitar a mistura de reação por mais 1 hora, os solventes foram evaporados em rotoevaporador; o resíduo foi posto em água e extraído com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,5g).
Etapa js Síntese do ácido (2S, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenil]pentanoico
Carbonato de potássio (0,165g) foi adicionado a uma
solução de composto (0,4g), obtido da etapa vi' acima, em metanol (6mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi posto em água e etil acetato. A 3 0 camada orgância foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado com TLC preparativa usando metanol 7% em etil acetato como eluente para obter o composto do título (0, 13g) . Massa {m/z) : 474,88 (M+ +1); 1H NMR (CDCl3):- δ 8,35 (s, 1H) ; 7,83-7,81 (m, 2H) ; 7,77-7,69 (m, 3H) ; 7,42 (d, 2H, J = 3Hz); 7,25 (d, 2H, J = 6Hz); 6,80 (d, 1H, J = 6Hz) ; 3,97 (s, 3H) ; 3,87-3,78 (m, 3H) ; 2,89(m, 1H) ; 2,69 (m, 1H) ; 2,57(m, 1H) ; 2,15-1,98 (m, 2H) ; 1,84-1,79 (m, 2H) .
10
Exemplo IE: Síntese do ácido (2S,3R)-5-(2',4'- difluorobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto Na 97) Etapa a: Síntese de 2-(2-{ (3aS, 5Λ, 6S, 6a.S)-5-[ (E)-2-(3 ' , 5 ■ - difluorobifenil-4-il)etenil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [1,3]dioxol-6-il}etil)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Uma mistura de composto (0,2g), obtido da etapa (d' do Exemplo ID acima, ácido 3,5-difluorofenil borônico (0,135g), tetraquistrifenilfosfinopaládio (0) (0,023g) e carbonato de potássio (0,2g), foi seco sob alto vácuo por minutos e dimetilformamido seco (3mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 12O0C por 2 horas, e, então, diluída com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etil acetato 3 0% em hexano como eluente para permitir o composto do título (0,205g).
30 Etapa b: Síntese de 2-(2-{(3aS,5R,6S,6aS)-5-[2-(3■,5'- difluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [1,3]dioxol-6-il}etil)-lff-isoindole-1,3(2ff) -diona
À solução de composto (0,2g), obtido da etapa va' acima, em tetrahidrofurano (IOmL), foi adicionado Paládio 10% em carvão vegetal (0,lg) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi hidrogenada com hidrogênio à pressão de 3 5 psi por 4 horas em um aparelho Paar. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o resíduo foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para permitir o composto do título (0,2g).
Etapa c: Síntese de 2-(2-{(2R,3R,4S, 5J?)-2-[2-(3',5■- difluorobifenil-4-il)etil]-4,5-dihidroxitetrahidrofurano-3- iljetil)-Iff-isoindole-1,3(2ff)-diona
Ácido perclórico (0,3mL) foi adicionado a uma solução de composto (0,2g), obtido da etapa *b' acima, em acetonitrila (6mL) e água (2mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 55°c por 30 minutos. A mistura de reação foi, então, diluída usando solução de bicarbonato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi posto em etil acetato e água. A camada orgânica foi separada e lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para permitir o composto do título (0,15g).
Etapa d: Síntese de (1Λ,2S)-1-[2-(3■,5■-difluorobifenil-4- il)etil]-4-(l,3-dioxo-l,3-dihidro-2ff-isoindol-2-il)-2- 3 0 formilbutil formato A uma solução de composto (0,15g), obtido da etapa vc' acima, em metanol (6mL) a 0°C foi adicionada uma solução de periodato de sódio (0,15g em ImL de água). A mistura de reação foi agitada por 2 horas à mesma temperatura. Após agitar a mistura de reação por mais 1 hora à temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada em evaporador giratório. O resíduo foi posto em água e extraído com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,12g).
Etapa e: Síntese do ácido (2S, 3R)-5-(3',5■-difluorobifenil- 4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2ff-isoindol-2-il)etil]-3- (formilóxi)pentanoico
0 composto (0,12g) obtido da etapa vd' foi posto em acetonitrila (6mL) e água (ImL), a esta solução foi adicionado dihidrogenofosfato de sódio (0,05g). A mistura de reação foi resfriada a O0C e peróxido de hidrogênio (0,5mL) e cloreto de sódio (0,15g) foram adicionados. Após agitar a mistura de reação por mais 1 hora, os solventes foram evaporados em rotoevaporador; o resíduo foi posto em água e extraído com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de
2 5 sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida
para obter o composto do título (0,12g).
Etapa f: Síntese do ácido (25,3R)-5-(3■,5■-difluorobifenil- 4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2ff-isoindol-2-il)etil]-3-
3 0 hidroxipentanoico Carbonato de potássio (0,06g) foi adicionado a uma solução de composto (0,12g), obtido da etapa 'e' acima, em metanol (IOmL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi posto em água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaparado sob pressão reduzida para obter o resíduo que foi purificado com cromatografia de camada fina preparatória usando metanol 10% em etil acetato como eluente para obter o composto do título (0,025g). Massa (m/z): 480,13 (M+ +1); 1H NMR (CD3OD): δ 7,48-7,76 (m, 4H) ; 7,47-7,37 (m, 3H) ; 7,25-7,23 (d, 2H) ; 7,03-6,98 (m, 2H) ; 3,78-3,72 (m, 3H) ; 2,85-2,81 (m 1H) ; 2,65-2,63 (m, 1H) ; 2.422,40 (m, 1H) ; 2,10-2,05 (m, 2H); 1,79-1,75 (m, 2H).
Exemplo 2: Síntese do ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo- 1,2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-fenilpentanoico (Composto Na 82)
Etapa a: Síntese de 3-{2-[(3aS,5R,6S,6aS)-2,2-dimetil-5-(2- feniletil)tetrahidrofuro[2, 3-d][1,3]dioxol-6-il]etil}- 1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
À solução de composto (0,3g), obtido da etapa ' j ' do Exemplo 1, em uma mistura de solvente de tetrahidrofurano:metanol (10mL:10mL) foi adicionado paládio/carbono (0,2g, 10%) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi hidrogenada à pressão de 3 5 psi por 4 horas em um aparelho Paar. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o resíduo foi lavado com metanol. 0 filtrado foi concentrado para permitir o composto do título (0,3g). Massa (m/z): 421 (M+).
Etapa b: Síntese de 3-{2-[(2R,3R,4S,5R)-4,5-dihidróxi-2-(2- feniletil)tetrahidrofurano-3-il]etil)-1,2,3-benzotriazlna- 4(3H)-ona
Ácido perclórico (0,2mL) foi adicionado a uma solução de composto (0,3g), obtido da etapa 'a' acima, em acetronitrilo (4mL) e água (0,3mL) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi aquecida a 55°C por 30 minutos. A mistura de reação foi, então, diluída usando uma solução de bicarbonato de sódio. Os solventes foram evaporados em pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi posto em etil acetato e água. A camada orgânica foi separada e lavada com
água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,3g).
Etapa c: Síntese do ácido (2S,3R)-3-(formilóxi)-2-[2-(4-
2 0 oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-fenilpentanoico
A uma solução de composto (0,3g), obtido da etapa *b' acima, em terc-butanol:tetrahidrofurano (3mL:3mL) a O0C foi adicionada uma solução de metaperiodato de sódio (0, 673g em 3mL de água) . A mistura de reação foi agitada por 2
2 5 horas à mesma temperatura e permanganato de potássio
(0,025g) foi adicionado a 0°C. Após agitar a mistura de reação por adicionais 6 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada, o resíduo foi posto em água e extraído com etil acetato. A camada orgânica foi
3 0 lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para permitir o composto do título (0,3g).
Etapa d: Síntese do ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo- 1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-fenilpentanoico
Carbonato de potássio (OiIlg) foi adicionado a uma solução de composto (0,3g), obtido da etapa lc' acima, em metanol (4mL) e tetrahidrofurano (4mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi posto em água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e solução salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando metanol 10% em diclorometano como eluente para permitir o composto do título (0,020g). Massa (m/z): 368,0 (M+ +1); 1H NMR (CD3OD): δ 8,31 (d, 1H, J = 8Hz); 8,15 (d, 1H, J = 8Hz); 8,06- 8,02 (m, 1H); 7,91- 7,89 (m, 2H) ; 7,62 (d, 2H, J = 8Hz); 7,36 (d, 1H, J = 8Hz); 7,21-7,07 (m, 1H); 4,57- 4,52 (m, 2H); 3,78-3,76 (m, 1H); 2,76 -2,75 (m, 1H) ; 2,57 - 2,49 (m, 2H) ; 2,29- 2,27 (m, 2H); 1,74- 1,71 (m, 2H).
Exemplo 3: Síntese do ácido (2S,3R)-2-[2 -(1,3-dioxo-1,3- 2 5 dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-
[4(trifluorometil)fenil]pentanoico (Composto Ne 84) Etapa a: Síntese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3- deóxi-3-[2-(1/3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]- 1,2-O-isopropilideno-β-D-Iixofuranose Uma mistura de composto (0,14g), obtido da etapa 、f' do Exemplo 1, trifenilfosfino (0,080g) e ftalimido (0,045g) foram postos em um balao de fundo redondo e secos em alto vacuo por 10 minutos. 〇 vacuo foi liberado sob uma atmosfera de nitrogenio e tetrahidrofurano (5mL) foi adicionado a mistura de reagao. A mistura de reagao foi resfriada a O0C e dietil azodicarboxilato (O,ImL) foi adicionado lentamente. A mistura de reagao foi agitada por 3 0 minutos a mesma temperatura e, entao, diluida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua, solugao salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada.〇 residuo assim obtido foi purificado por cromatografia_ de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 30% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (O, Hg) . Massa (m/z) ： 608 (M+ +23).
Etapa b: Sxntese de 3-deoxi-3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-1# 2-O-isopropilideno-β-D-Iixofuranose
A uma solugao de composto (0,060g), obtido da etapa ' a ‘ acima, em tetrahidrofurano seco (2mL) a O 0C, foi adicionado fluoreto de tetra-butil amonio (0,2mL) . A mistura resultante foi inicialmente agitada a O0C por 1 hora, e, entao, a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reagao foi resfriada a 0oC, diluida com cloreto de amonia saturado e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada.〇 residuo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 60% em hexano como eluente para
3 0 fornecer ο composto do titulo (〇，4g) Etapa c: Sintese de (5S) -3-deoxi-3-[2-(1,3-dioxo-1,3 - dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-4,5-0-isopropilideno-D- arabino-pentodialdo-5,2-furanose
E urn balao de fundo redondo de tres pescogos, cloreto
de oxalilo (0,6mL) e dic1οrometano (2OmL) foram colocados e resfriado a -78°C. Dimetilsulf0xido (ImL) foi adicionado gota a gota a mistura de reagao. A mistura de reagao foi aquecida a -350C por 5 a 10 minutos e novamente resfriada a -78°C. Uma solugao de composto (Ig), obtido da etapa
acima, em dielorometano (5mL) foi adicionada lentamente ao manter a mesma temperatura. A mistura de reagao foi agitada por 45 minutos ate a temperatura de reagao alcangar -350C· A mistura de reagao foi novamente resfriada a -7 8 0C e trietilamina (2,4mL) foi adicionada. A mistura de reagao foi agitada por adicionais 3O minutos e a temperatura foi permitida alcangar -35°C. A mistura de reagao foi diluida com solugao saturada de cloreto de am0nio e extraida com dielorometano. A camada organica combinada foi lavada com 2O agua e solugao salmoura, seca com sulfato de sodio anidro e concentrada para fornecer ο composto do titulo (1,Og).
Etapa d: Sintese de 2-{2-[(3aS,5R,6S,6aS)-2,2-dimetil-5- { (E) -2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}tetrahidrofuro[2,3- d] [l,3]dioxol-6-il]etil}-lH-isoindole-l,3(2H>-diona
A suspensao de brometo de trifenil[4- (trifluorometil)benzil]fosfonio (O,795g) em
dimetilsulfoxido (5mL), terc-but0xido de potassio (O ,292g) foi adicionado· Uma solugao de composto (0,5g), obtido da
3 0 etapa 、c ‘ acima, em tetrahidrofurano (7mL) foi adicionado gota a gota apos 20 minutos, e a mistura de reagao foi agitada por 1 hora a mesma temperatura. A mistura de reagao foi resf riada com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de s0dio anidro. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida e ο resίduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna usando etil acetato 30% em hexano como eluente para f ornecer ο composto do titulo (0,25g). Massa (m/z) ： 487 (M+).
10
Etapa es Sintese de 2-{2-[(3aS,5R,6S#6aS)-2/2-dimetil»5-{2- [4-(trifluorometil)fenil]etil}tetrahidrofuro[2,3- d] [l,3]dioxol-6-il]etil}-lH-isoindole-l,3(2H)-diona
Paladio 10% em carvao vegetal (0,2g) foi adicionado a solugao de composto, obtido da etapa 、d' acima, em etil acetato (2OmL) a temperatura ambiente e a mistura de reagao foi hidrogenada a 50 psi por 4 horas em um aparelho Paar. A mistura de reagao foi filtrada atraves de leito de celite e ο residuo foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para permitir ο composto do titulo (O,225g).
Etapa f: Sintese de 2·{2-[(2R,3R,4S,5R)-4,5_dihidr0xi_2-{2_ [4-(trifluorometil)fenil]etil}tetrahidrofurano-3-il]etil}- ΙΗ-isoindole-l,3(2H)-diona
Acido perclorico (0,2mL) foi adicionado a uma solugao
de composto (0,225g), obtido da etapa λ e' acima, em acetonitrila (4mL), agua (ImL) e tetrahidrofurano (0,5mL) a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi aguecida a 55°C por 3 O minutos. A mistura de reagao foi, entao, 3 0 diluida usando solugao de bicarbonato de s0dio. Os solventes foram evaporados a pressao reduzida. O resίduo assim obtido foi posto em etil acetato e agua. A camada organica foi separada e lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de s0dio anidro. O solvente foi concentrado sob pressao reduzida para produzir ο composto do titulo (0,22g).
Etapa g: Sintese de (1R,2S)-4-(l/3-dioxo-l,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)-2-formil-l-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etilJbutil formato
Uma solugao de metaperiodato de sodio (0,313g em ImL de agua) foi adicionada a uma solugao de composto (0,22g), obtido da etapa 、f' acima, em metanol：tetrahidrofruno (3mL ： ImL) a 0°C. A mistura de reagao foi agitada por 2 horas a mesma temperatura. Apos agitar a mistura de reagao por adicionais 6 horas a temperatura ambiente, a mistura de reagao foi evaporada e um evaporador girat0rio, e ο residuo foi posto em agua e extraido com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (0,22g).
Etapa h: Sxntese do acido (2S,3R)-2- [2- (1,3-dioxo-l, 3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil] -3- (formiloxi) -5- [4- (trifluorometil)f©nil]pentanoico
A uma solugao de composto (0,22g), obtido da etapa λ g' acima, em uma mistura solvente de acetonitrila：agua (3mL：ImL) a 0°C, foram adicionados
dihidrogeniofosfato de s0dio (O,021g), cloreto de sodio (O,081g) e peroxido de hidrogenio (lmL, 30% em agua). A mistura de reagao foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressao reduzida para obter um res ί duo · Etil ace tat ο e agua foram adicionados ao resίduo resultante· A camada organica foi separada, lavada com agua e solmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (0,2g).
Etapa i: Sintese do acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l# 3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4- (trifluorometil)fenil]pentanoico
Carbonato de potassio (0,178g) foi adicionado a uma solugao de composto (0,2g), obtido da etapa 、h' acima, em metanol (7mL) a 0oC. A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados e ο residuo foi posto em agua e etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro. 〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um residuo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando metanol 10% em diclorometano como eluente para Massa (m/z) : 458.0(M+ +23).
1H NMR (CD3OD) : δ 7;83 (q, 2H, J = 3,1 Hz) ； 7,71 (t, 2H, J = 3,2 Hz) ； 7,51 (d, 2H, J 二 7,6 Hz) ； 7,28 (d, 2H, J = 7,9 Hz) ； 3,95-3,76 (m, 3H) , 2,93-2,55 (m, 3H) ； 2,14-1,75 (m,
4H) Exemplo 4 ： Sintese do dcido (2R, 3R)—5—(4‘一clorobifenil — 4一 il) -2- [2- (1,3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-iDetilH- hidroxipentanoico (Composto N9 89 )
Etapa a: Sintese de 1,2:5# 6-Di-0-isopropilideno-a-D-ribo-3- hexuIo-furanose
Cloreto de oxalilo (25,16mL) e diclorometano (2OOmL) foram postos em um balao de fundo redondo de tres pescogos e resfriados a -750C sob uma atmosfera de nitrogenio. Entao, dimetilsulf0xido (27,3mL) foi adicionado gota a gota lentamente mantendo a temperatura em -70°C. A mistura de reagao foi agitada por 3 0 minutos a mesma temperatura, e entao diacetona-a-D-glucose (5Og) em diclorometano (500mL) foi carregado lentamente mantendo a temperatura a -70°C. Apos 20 minutos, trietilainina (8OmL) foi adicionado gota a gota a mistura acima a mesma temperatura. Solugao saturada de cloreto de am0nio em agua (500mL) foi carregada a mistura de reagao apos 30 minutos e a temperatura foi permitida aumentar a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi extraida com diclorometano. A camada organica foi seca sobre sulfato de s0dio anidro. 〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (45g).
Etapa b : Sintese de 1,2:5,6-Di-0-isopropilideno-3-de0xi-3- (2-etoxi-2-oxoetilideno) - α -D-ribo-hexofuranose
A suspensao de hidreto de sodio (0,155g, 60% em oleo) em tetrahidrofurano (5mL) a O0C foi carregado trietil fosfonoacetato (1,55mL) . Apos 20 minutos, uma solugao de composto (Ig), obtido da etapa λ a' acima, em 3 0 tetrahidrofurano (3mL) , foi adicionado gota a gota e a mi stura de reagao f oi agitada por 1 hora a mesma temperatura. Uma solugao saturada de cloreto de amonio foi adicionada a mistura de reagao. A mistura resultante foi extraida com etil acetato. Extratos combinados foram sexos sobre sulfato de sodio anidro e evaporados sob pressao reduzida para produzir um resίduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 30% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (l,3g). Massa (m/z)： 351,1 (M+ +23).
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Etapa c: Sintese de 1,2:5,6-Di-0-isopropilidβno-3-deόxi-3- (2-etόxi"2-oxoetil) - α -D-alofuranose
Paladio 10% em carvao vegetal (0,05g) foi adicionado a solugao de composto (0,15g), obtido da etapa xb' acima, em etil acetato (IOmL) a temperatura ambiente e hidrogenio foi fornecido a 50 psi por 4 horas. A mistura de reagao foi filtrada atraves de um leito de celite e ο resίduo foi lavado com etil acetato.〇 filtrado foi concentrado para permitir ο composto do titulo (0,12g) . Massa (m/z) ： 353,2 (M+ +1).
Etapa d: Sintese de 3-deoxi-3-(2-et0xi-2-oxoetil)-1,2-0- isopropilideno_a_D_alofuranose
Acido perclorico (4mL) foi adicionado a uma solugao de composto (2, Og), obtido da etapa 、c‘ acima, em tetrahidrofurano (2 OmL) entre -5° e 0oC. A mistura de reagao foi agitada por 5 horas entre -5°C e O0C e, entao, diluida com solugao saturada de bicarbonato de sodio (2OmL). Os solventes foram evaporados, etil acetato e agua
3 0 foram adicionados os resίduo resultante. A camada organica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada para permitir 1, 5g do composto do titulo. Massa (m/z)： 313,2 (M+ +1).
Etapa e： Sintese de 3-deoxi-3-(2-etoxi-2-oxoetil)-1# 2-0- isopropilideno-a-D-ribo-pentodialdo-l# 4-furanose
A uma solugao de composto (l,5g), obtido da etapa 、d' acima, em metanol (15mL), foi adicionada solugao aquosa de periodato de sodio (l,65g em IOmL de agua) a O0C. A mistura de reagao foi agitada por 3 horas de O0C a temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados. Etil acetato e agua foram adicionados ao resίduo. A camada organica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada para permitir ο composto do titulo (0, 9g) . Massa (m/z) ： 259,2 (M+ +1).
Etapa f: Sintese de ethil {(3aR,5R,6R,6aR)-5-[(E)-2-(4- bromofenil)vinil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-yl}acetato
A suspensao de brometo de (4-
bromobenzil)trifenilfosfδηϊο (2,67g) em dimetilsulfoxido (15mL·), terc-butoxido de potassio (0,508g) foi adicionado a O0C. Apos agitar a mistura de reagao por 30 minutos a temperatura ambiente, a solugao de composto (0,9g), obtido da etapa ‘ e' acima, em tetrahidrofurano (5mL) foi adicionada gota a gota a O0C. A mistura de reagao foi agitada por 2 horas de O0C a temperatura ambiente, e diluida com gelo-agua fria· Os solventes foram evaporados, e etil acetato e agua foram adicionados ao resίduo
3 0 resultante. A camada organica foi separada, lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida e ο resίduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna usando etil acetato 10% em hexano como eluente para fornecer ο composto do titulo (1,Og) . Massa (m/z) : 413,3 (M+ +1).
Etapa g: Sintese de etil {(3aR,5R,6R,6aR)-5-[(E)-2-(4'- clorobi feni1-4-i1)vini1]-2#2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][l,3]dioxol-6-il}acetato
Uma mistura de composto (l,0g), obtido da etapa 、f' acima, acido (4-clorofenil)bor6nico (0,76g),
tetraquis(trifenilfosfino)palddio (〇） （O,14g) e carbonato de potassio (1,0 g) em dime t i 1 f ormami do seco (1 OmL) foi aquecido a IlO0C por 4 horas. Etil acetato e agua foram adicionados a mistura de reagao. A camada organica foi separada, lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro. 〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um resίduo que foi purificado 2 0 por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 12% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,9g)· Massa (m/z)： 465,2 (M+ +23).
Etapa h: Sxntese de etil {(3aR,5R,6R,6aR)-5-[2-(41 - clorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-i1> acetato
A solugao de composto (O,8g), obtido da etapa 、g' acima, em etil acetato (15mL) foi adicionado Paladio 10% em carvao vegetal (0,25g) a temperatura ambiente·〇 sistema
3 O foi evacuado com hidrogenio e a mistura de reagao foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogenio. A mistura de reagao foi filtrada atraves de leito de celite e concentrada para permitir ο composto do titulo (0,75g) . Massa (m/z) ： 415,4 (M+ -28).
5
Etapa i: Sxntese de 2-{(3aR#5R,6R,6aR)-5-[2-(41 - clorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [l,3]dioxol-6-il}etanol
A uma solugao de composto (O;75g), obtido da etapa Λ h ‘ acima, em tetrahidrofurano (15mL) foi adicionado hidreto de litio e aluminio (0,096g) a O0C. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a mesma temperatura, e uma solugao saturada de cloreto de airidnio foi, entao, adicionada. A mistura de reagao foi, entao, filtrada atraves de silica-gel (149-74 μιη [100-200 mesh] ) e concentrada· Etil acetatο e agua foram adicionados ao resίduo resultante. A camada organica foi separada, lavada com agua e salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (O,65g). Massa (m/z)： 425,2 (M+ +23).
Etapa j : Sintese de 2-{(3aR,5R,6R,6aR)-5-[2-(4'- clorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [l,3]dioxol-6-il}etil metanosulfonato
Trietilamina (0,43mL) e cloreto de metanosulfonila
(0,2ImL) foram adicionados a uma solugao de composto (0,6g), obtido da etapa 、i' acima, em diclorometano (15mL) a O0C. A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Diclorometano e agua f oram 3 0 adicionados a mistura de reagao. A camada organica foi seperada, lavada com agua, seca e concentrada sob pressao reduzida para fornecer ο composto do titulo (0,6g).
Etapa ks Sintese de 2-(2_{(3aR,5R,6R,6aR)-5-[2-(4'- clorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2 # 3- d] [l/3]dioxol-6-il}etil)-lH-isoindole-l/3(2H)-diona
Ftalamida de potassio (0,051g) foi adicionada em uma porgao a uma solugao agitada do composto (0,12g), obtido da etapa λ j ' acima, em dimetilformamido (5mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogenio. A solugao resultante foi aquecida a 50°C por cerca de 14 horas e entao resfriada a temperatura ambiente. Etil acetato e agua foram adicionados a mistura de reagao. A camada organica foi separada, lavada com agua e salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro. A fase organica foi evaporada a seco sob pressao reduzida. 〇 residuo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna usando etil acetato 30% em hexano como eluente para f ornecer ο compos to do titulo (0,lg). Massa (m/z) ： 549,5 (M+ +NH4.
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Etapa 1: Sintese de 2-(2-{(2R,3S,4R,5S)-2-[2-(4■- clorobifenil-4-il)etil]-4,S-dihidroxitetrahidrofurano-S- ilJetil) -lH-isoindole-1, 3 (2H)-diona
Acido trif luoroacetico (ImL) e agua (0, 5mL) f oram adicionados ao composto (〇，04g), obtido da etapa 'k' acima· A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes foram evaporados a pressao reduzida. O residuo assim obtido foi posto em etil acetato e agua. A camada organica foi separada e lavada com agua e solugao 3 0 salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi concentrado sob pressao reduzida para produzir ο composto do titulo (0,028g).
Etapa m： Sintese do acido (2R#3R)-5-(4·-clorobifenil-4-il)- 2-[2-(l/3-dioxo-l/3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- (formiloxi)pentanoico
A uma solugao de composto (O,028g), obtido da etapa λ1, acima, em terc-butanol:agua (2:3, 1,3mL) foi adicionado metaperiodato de sodio (0,051g) a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi agitada por 2 horas a mesma temperatura e permanganato de potassio (0,OOlg) foi adicionado a 0oC. Apos agitar a mistura de reagao por adicionais 6 horas a temperatura ambiente, a mistura de reagao foi evaporada em evaporador giratorio, ο resίduo foi posto em agua e extraido em etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (O,025g).
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Etapa lis Sxntese do acido (2R,3R)-5-(4'-clorobifenil-4-il)- 2- [2- (l,3-dioxo-l#3-dihiclro»2H-isoindol-2-il)etil] -3- hidroxipentanoico
Carnoato de potassio (0,007g) foi adicionado a uma solugao de composto (0,025g), obtido da etapa 、m' acima, em metanol (ImL) a 0oC. A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados e ο resίduo foi posto em agua e etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e
3 0 seca sobre sulfato de s0dio anidro. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um residuo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando metanol 10% em diclorometano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,014g). Massa (m/z) ： 478,2 (M+ +1)·
1H NMR (CD3OD) : δ 7,83 (q, 2H, J 二 4Hz) ； 7,77 (g, 2H, J = 4Hz) ； It 56 (d, 2Hf J = 8Hz) ； 7,48 (d, 2H, J = 8Hz) ； 7,40 (d, 2H, J - 8Hz) ； 7,26 (d, 1H, J = 8Hz) ； 3,83-3,70 (m, 3H); 2,85-2,49 (m, 3H)； 1,92-1,70(m, 4H).
Exemplo 5 ： Sxntese de acido (2R,3S)-2-[2-(1,3 — dioxo-l,3 — dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'- metilbifenil-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N- 205) Etapa a: Sintese de 3-O-Acetil-l,2:5,6-di-O-isopropilideno- a-D-eritrohexofurano-3-enose
Anidrido acetico (65,77mL) foi adicionado a uma solugao de composto (45g), obtido da etapa 、a' do Exemplo 4, em piridina (500mL) e a mistura de reagao foi atguecida a 60°C durante a noite. A mistura de reagao foi, entao, concentrada para obter um residuo. Etil acetato e agua foram adicionados ao residuo. A camada organica foi separada, lavada com acido cloridrico diluido, agua e salmoura.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida e ο residuo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna silica-gel usando etil acetato 8% em hexano como eluente para fornecer ο composto do titulo (21g). Massa
(m/z)： 301,19 (M+ +1) Etapa b: Sintese de 3-0-acetil-l,2 s 5,6-di-O-isopropilideno- ot-D-gulofuranose
A uma solugao de composto (26g), obtido da etapa λa‘ acima, em etil acetato (2 5 OmL), Paladio 10% em carvao vegetal (6g) foi adicionado e a mistura de reagao foi agitada sob atmosfera de hidrogenio a 60 psi por 4 horas em aparelho Paar. A mistura de reagao foi filtrada atraves de um leito de celite. Os solventes foram evaporados para obter um residuo cru que foi purif icado usando cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 15% em hexano como eluente para fornecer ο composto do titulo (17g). Massa {m/z)： 324,97 (M+ +Na).
Etapa c: Sxntese de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-a-D- gulofuranose
Met0xido de s0dio (12,5g) foi adicionado a uma solugao de composto (64g), obtido da etapa 、b' acima, em metanol (IOmL). A mistura de reagao foi agitada por 3 horas a O0C. A mistura de reagao foi, entao, concentrada. 〇 residuo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 30% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (31g) · Massa (m/z) : 261,26 (M+ +1).
Etapa d: Sintese de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-a-D-xilo- hexofuranos-3-ulose
Hipoclorito de s0dio (225mL·, solugao de 4%) foi adicionado got a a gota a uma solugao de composto (3 Og), obtido da etapa x c' acima, seguido pela adicao de 2,2,6,6,—
3O tetrametilpiperidina N-oxilo (0,18g), brometo de potassio (10,62g) e acetato de s0dio (14,19g) em etil acetato (3OOmL) e agua (IOOmL)· Apos 20 minutos, trietilamina (3,3mL) foi adicionado gota a gota a mistura acima a mesma temperatura. A mistura de reagao foi extraida com etil acetato apos 30 minutos. A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio anidro. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (10,4g).
Etapa e: Sintese de 1,2:5,6-Di-O-isopropilideno- 3-deoxi-3- (2-etoxi-2-oxoetilideno)- a-D-xilo-hexofuranose
A solugao de composto (10,5g), obtido da etapa 、d' acima, em tetrahidrofurano, carboetoximetileno trifenil-fosforano (27g) foi adicionado. A mistura de reagao sofreu refluxo por 2 horas e concentrada para permitir um composto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 8% em hexano como eluente para produzir ο composto do titulo (5,0g). Massa (m/z)： 350,28 (M+ +Na).
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Etapa fs Sintese de 1,2:5,6-Di-O-isopropilideno- 3-de0xi-3- (2-etoxi-2-oxoetil) - α -D-gulofuranose
Paladio 10% em carvao vegetal (3g) foi adicionado a solugao de composto (12g), obtido da etapa 、e' acima, em metanol (5 OmL) e a mistura de reagao foi agitada sob atmosfera de hidrogenio a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reagao foi filtrada atraves de um leito de celite e ο resίduo foi lavado usando etil acetato. O filtrado foi concentrado para fornecer ο composto do titulo (12g) · Massa (m/z) ： 330,9 (M+ +1)· Etapa g: Sintese de If2:5,6-Di-0-isopropilideno-3-deoxi-3- (2-hidroxieti1)-α -D-gulo£uranose
A suspensao de hidreto de litio e aluminio (2,37g) em tetrahidrofurano (12OmL) foi adicionada uma solugao de composto (12g), obtido da etapa 、f' acima, em tetrahidrofurano (IOOmL) a -50°C. A mistura de reagao foi permitida alcangar a temperatura O0C e a mistura foi agitada por 30 minutos a 0oC. A mistura de reagao foi diluida usando solugao aquosa de cloreto de amonio (2 5mL). A mistura de reagao foi lentamente permitida alcangar a temperatura ambiente e posteriormente agitada por 12 horas a mesma temperatura. A mistura de reagao foi filtrada atraves de um leito de celite, ο residuo foi lavado com etil acetato. A camada organica foi seca sobre sulfato de s0dio anidro. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (8,5g).
Etapa h: Sintese de 1,2：5,6-Di-O-isopropilideno- 3-deoxi-3- [2-(l,3-dioxol/3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-a -D-
gulofuranose
Uma mistura de composto (8,5g), obtido da etapa xg' acima, trifenil fosfino (21,83g) e ftalimido (6,73g) foram postos em um balao de fundo redondo e secos em alto vacuo por 10 minutos. Entao ο vacuo foi liberado sob uma atmosfera de nitrogenio e tetrahidrofurano (IOOmL) foi adicionado a mistura de reagao. A mistura de reagao foi resfriada a O0C e diisopropil azodicarboxilato (12,625g) foi adicionado lentamente. A mistura de reagao foi agitada
3O por 3O minutos a mesma temperatura e, entao, diluida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua, solugao salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada. O residuo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 40% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (8,5g).
Etapa i: Sintese de 3-deoxi-3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-1,2-0-(i sopropi1ideno)-a-D-gulofuranose
Acido perclorico 30% (8,15mL) foi adicionado a
uma solugao de composto (0,8g), obtido da etapa 、h' acima, em tetrahidrofurano (2 OOmL) · A mistura de reagao foi agitada por 2 horas entre O0C e -5°C e, entao, diluida com solugao saturada hidrogenio carbonato de stSdio. Etil acetato e agua foram adicionados a mistura resultante. A camada organica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada. 〇 residuo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 60% em hexano para permitir 5,5g do composto do titulo. Massa (m/z)： 377,24 (M+ +1).
Etapa j : Sintese de (5R)-3-deoxi-3-[2-(1,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-4,5-0-(1-metiletilideno)-L- 2 5 arabino-pentodialdo- 5,2 - furanose
A uma solugao de composto (5,5g), obtido da etapa x i' acima, em acetona (10OmL) foi adicionada solugao aguosa de periodato de s0dio (9,33g em 10OmL) a 0oC. A mistura de reagao foi agitada por 2 horas, entao filtrada e
3 0 concentrada. 〇 residuo assim obtido foi posto em agua destilada e extraido com etil acetato. A camada organica fox seca sobre sulfato de s0dio e concentrada para permitir ο composto do titulo (5,2g).
Etapa k: Sintese de 2-(2-((3aR,5S,6R,6aR)-5-[(E)-2-(4- bromofenil)etenil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [l,3]dioxol-6-il}etil)-lH-isoindole-l,3(2H)-diona
Uma solugao de brometo de (4-
bromobenzil)trifenilfosfδηϊο (13,3g) em dimetil sulf0xido (IOmL) foi adicionada gota a gota a suspensao de hidreto de sodio (Ig de suspensao 50%) em dimetil sulf0xido (2 0mL) a 0°C. Apos 20 minutos, uma solugao de composto (6g), obtido da etapa 、j ‘ acima, em dimetilsulfoxido (IOOmL) foi adicionada gota a gota e a mistura de reagao foi agitada por 1 hora a mesma temperatura. A mistura de reagao foi di luida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro·〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um resίduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 40% em hexano para fornecer ο composto do titulo (5,5g). Massa (m/z)： 499,10 (M+ +1).
Etapa 1: Sintese de 2-(2-((3aR,5S,6R,6aR)-5-[(E)-2-(31 - fluoro-4'-metilbifenil-4-il)etenil]-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[2 # 3-d][1,3]dioxol-6-il}etil)-IH- isoindole-1,3(2H)-diona
Uma mistura de composto (O,5g), obtido da etapa acima, acido 3-f luoro—4-metilfenilbor0rLico (O , 314g),
3 0 tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (0,057g) e carbonato de potassio (0,414g) foi seca sobre alto vacuo por 10 minutos. O vacuo foi liberado sob atmosfera de nitrogenio e dimetilformamido seco (5mL) foi adicionado a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi aquecida a 12O0C por 2 horas, e, entao, di luida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um resίduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 30% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,37g) . Massa {m/z)： 527,23 (M+ +1) ·
Etapa m: Sintese de 2-(2-{(3aR,5S,6R,6aR)-5-[2-(3'-fluoro- 41-metilbifenil-4-il)etil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d] [l,3]dioxol-6-il}etil)-lH-isoindole-l,3(2H)-diona
Paladio 10% em carvao vegetal (IOOg) foi adicionado a solugao de composto (0,37g), obtido da etapa λ1' acima, em etil acetato (1OmL) a temperatura ambiente e a mistura de reagao doi hidrogenada a pressao de 35 psi por 1 hora em um aparelho Paar. A mistura de reagao foi filtrada atraves de leito de celite e ο res ί duo foi lavado com metanol. 〇 filtrado foi concentrado para permitir ο composto do titulo (0,28g).
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Etapa n: Sxntese de 2-(2-{(2S,3S,4R,5S)-2-[2-(3■-fluoro-4■- metilbifenil-4-il)etil]-4,5-dihidroxitetrahidrofurano-3- iljetil)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
A uma solugao de composto (0,28g), obtido da etapa xm'
3O acima, em acetronitrila (2OmL) e agua (2mL) foi adicionado acido percl0rico 30% (0,4mL) a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi aguecida a 55°C por 30 minutos. A mistura de reagao foi, entao, diluida usando solugao de bicarbonato de sodio. Os solventes foram evaporados a pressao reduzida. O residuo assim obtido foi posto em etil acetato e agua. A camada organica foi separada e lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio amonio. O solvente foi concentrado sob pressao reduzida para produzir ο composto do titulo (〇，418g) como massa crua que foi usada posteriormente sem qualquer purificagao e caracterizagao·
Etapa os Sintese do acido (2R,3S)-2-[2-(1# 3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(3'-fluoro-41 - metilb±fenil-4-il)-3-(formiloxi)pentanoico
Uma solugao de metaperiodato de sodio (0,489g em 5mL de agua) foi adicionada a uma solugao de composto (0,4g), obtido da etapa xn' acima, em tere-butano1：tetrahidrofurano (5mL ： 5mL) a 0oC. A mistura de reagao foi agitada por 2 horas a mesma temperatura e ρ e rmangana t ο de potassio (0,033g) foi adicionado a 0oC. Apos agitar a mistura de reagao por 6 horas adicionais a temperatura ambiente, a mistura de reagao foi evaporada em evaporador giratorio, ο residuo foi posto em agua e extraido com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro. 〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (0,31g) como massa crua, que foi usada posteriormente sem qualquer purificagao e caracterizagao.
30 Etapa ρ: Sintese do acido (2R,3S)-2-[2-(l,3-dioxo-l,3_ dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(31-fluoro-41 - metilbifenil-4-il)-3-hidroxipentanoico
A uma solugao de composto (0,31g), obtido da etapa 、o' acima, em metanol (5mL), carbonato de potassio (0,094g) foi adicionado a 0oC. A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reagao foi diluida com etil acetato (5OmL), acidificada com hidrogenio sulfato de sodio e lavada com agua (2OmL) . A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada sob pressao reduzida para obter um resίduo que foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina usando metanol 10% em dielorometano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,020g) . Massa (m/z) ： 476,07 (M+ +1).
1H NMR (CD3OD) : 6 7,72-7,64 (m, 4H) ； 7,36-7,34 (m, 2H); 7,18-7,10 (m, 5H) ； 3,68-3,61 (m, 3H) ； 2,75-2,71 (m, 1H)； 2,55-2,49 (s, 1H) ； 2,32-2,30 (m, 1H) ； 2,16 (s, 3H) ； 1,99- 1,94 (m, 2H) ； 1,70-1,62 (m, 2H).
Exemplo 6 ： Sintese do acido (2S,3S)-3-hidr0xi-5-(4‘- metoxibifenil — 4-il) -2- [2- (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazina-3 (4ff)- il)etil]pentanoico (Composto Ng 208) Etapa a: Sintese de 5-0-[terc-butil(difenil)silila]-3- deoxi-1,2-O-i sopropi1ideno-3-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]- α -L-ribofuranose
Uma mistura de composto (2Og), obtido da etapa 、f' do Exemplo 1, trifenil fosfino (17,6g) e 1,2,3-
benzotriaz:ina_-4 (3if)-ona (7,2g) foram secos em alto vacuo em um balao de fundo redondo por 10 minutos. O vacuo foi liberado sob uma atmosfera de nitrogenio e tetrahidrofurano (2OOmL) foi adicionado a mistura de reagao acima. A mistura de reagao foi resfriada a O0C e diisopropil azodicarboxilato (9,8mL) foi adicionado lentamente. A mistura de reagao foi agitada por 30 minutos a mesma temperatura, e entao diluida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua, solugao salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada para obter um residuo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 30% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (22g). Massa (m/z)： 586,24 (M+ +1).
Etapa b: Sintese de 3-de0xi-l,2-0-isopropilideno-3-[2-(4- oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]- α -L-ribofuranose
A uma solugao de composto (22g), obtido da etapa λa' acima, em tetrahidrofurano seco (2 OOmL) a 0oC, foi adicionado IM de solugao de fluoreto de tetra-butilamdnio (7 5mL). A mistura resultante foi inicialmente agitada a O0C por 1 hora e, entao, a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reagao foi resfriada a 0°C, diluida com cloreto de amonio saturado e extraido com etil acetato. A camada organcia foi lavada com agua e salmoura, seca sobre sulfato de sodio anidro e concentrada.〇 residuo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica—gel usando etil acetato 50% em hexano como eluente para fornecer ο composto do titulo (6,5g). Massa (m/z)： 348,25 (M+ +1).
30 Etapa c： Sxntese de (5S)-3-deoxi-4,5-0-isopropilideno-3-[2- (4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-D-ribo- pentodialdo» 5,2-furanose
A solugao de composto (6,5g), obtido da etapa 、b' acima, em diclorometano seco (IOOmL), resfriado a O0C, foi adicionado reagente periodinana de Dess-Martin (11,lg). A mistura de reagao foi permitida agitar por 2 horas. A mistura de reagao foi diluida com tiosulfato de sodio e hidrogenio carbonato de sodio. Diclorometano foi adicionado a mistura de reagao. A camada organica foi separada, lavada com agua e solugao salmoura, seca sobre sulfato de sodio e evaporada para permitir ο composto do titulo (6,5g).
Etapa d: Sintese de 3-(2-{(3aS,5S,6S,6aS)-5-[(E)-2-(4- bromofenil)vinil1-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-
d][l,3]dioxol-6-il}etil)_l,2,3_benzotriazina-4(3H)-ona
A suspensao de hidreto de sodio (0,979g, 60% em oleo) em dimetil sulfoxido (6OmL), resfriado a 0oC, foi adicionado brometo de (4-bromobenzil)trifenilfosfoniο (14,5g).〇 composto (6,5g), obtido da etapa xc' acima, em tetrahidrofurano (60mL) foi adicionado gota a gota apos 20 minutos, e a mistura de reagao foi agitada por 1 hora a mesma temperatura. A mistura de reagao foi diluida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida e ο resίduo assim obtido foi purificado po cromatografia de coluna usando etil acetato 40% em hexano como eluente para fornecer ο composto do titulo (4g). Massa (m/z): 498,19 (M+ +1). Etapa e: Sintese de 3-(2-{(3aS,5S,6S,6aS)-5-[(E)-2-(41 - metoxibi£enil-4-il)vinil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][l,3]dioxol-6_il}etil)_l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
Uma mistura de composto (Ig) , obtido da etapa 、d'
acima, acido 4-metoxi f eni1 bordnico (0,61g),
tetraguistrifenilfosfino paladio (0) (0,232g) e carbonato de potassio (0,832g) foi seca sob alto vacuo por 10 minutos e dimetilformamido seco (2OmL) foi adicionado a temperatura ambiente· A mistura de reagao foi aquecida a 12O0C por 2 horas, e entao diluida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um resίduo que foi purif icado por cromatograf ia de coluna sobre silica-gel usando etila acetato 50% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,62g) . Massa (m/z)： 526,41 (M+ +1).
Etapa f: Sintese de 3-(2-{(3aS,5S,6S,6aS)-5-[2-(4 ■- metoxibifenil-4-il)etil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][l,3]dioxol-6_il}etil)-l,2,3-benzotriazina-4(3H)_ona
A solugao de composto (0,62g), obtido da etapa 、e ‘ acima, em uma mistura de solvente de etil acetato (2OmL) foi acidionada Paladio 10% em carvao vegetal (0,3g) a temperatura ambiente e a mistura de reagao foi hidrogenada a pressao de 35 psi por 4 horas em um aparelho Paar. A mistura de reagao foi filtrada atraves de um leito de celite e ο residuo foi lavado com metanol. O filtrado foi
concentrado para permitir ο composto do titulo (0,6g) Etapa g: Sintese de 3-(2-{(2S,3R,4S,5R)-4,5-dihidr0xi-2-[2- (4■-metoxibi fenil-4-il)etil]tβtrahidrofurano-3-il}etil)- 1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
Acido perclorico (0,2mL) foi adicionado a uma solugao
de composto (0,6g), obtido na etapa 、f' acima, em acetonitrila (5OmL) e agua (IOmL) a temperature ambiente. A mistura de reagao foi aquecida a 55°C por 30 rainutos. A mistura de reagao foi, entao, diluida usando solugao de hidrogenio carbonato de sodio. Os solventes foram evaporado a pressao reduzida. O resίduo assim obtido foi posto em etil acetato e agua. A camada organica foi separada e lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de s0dio anidro. O solvente foi concentrado sob pressao reduzida para produzir ο composto do titulo (0,6g).
Etapa h： Sintese do acido (2S#3S)-3-(formiloxi)-2-[2-(4- oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5- ilfenil)pentanoico
A uma solugao de composto (0,6g), obtido da etapa 、g'
acima, em te:rc-butanol: tetrahidrofurano (7mL ： 7mL) a O0C foi adicionada uma solugao de metaperiodato de sodio (0,973g em 7mL de agua). A mistura de reagao foi agitada por 2 horas a mesma temperatura e permanganato de podssio (0,036g) foi adicionado aO°C. Apos agitar a mistura de reagao por adicionais 6 horas a temperatura ambiente, a mistura de reagao foi evaporada, ο residuo foi posto em agua e extraido com etil acetato. A camada organica foi lavada com
agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida para permitir ο composto do titulo (0,5g).
Etapa is Sintese do acido (2S,3S)-3-hidr0xi-5-(41 - metoxibifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico
Carbonato de potassio (0,151g) foi adicionado a uma solugao de composto (0,5g), obtido da etapa 、h' acima, em metanol (5mL) e tetrahidrofurano (5mL) a O0C. A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados e ο resίduo foi posto em agua e etila acetato. A camada organica foi lavada com agua ou solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro.〇 solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um resxduo que foi purificado por cromatografia preparative de camada fina usando metanol 10% em diclorometano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,0〇8g). Massa (m/z) : 474,31 (M+ +1) ； 1H NMR (CD3OD) : δ 8,32-7,87 (m, 5H)； 7,50-7,42 (m, 4H) ； 7,24-7,20 (m, 2H) ； 6,97-6,94 (m, 1H)； 4,60-4,50 (m, 2H) ； 3,81 (s, 3H) , 3,59 (br t, 1H) ； 3,0-1,8 (m, 7H).
Exemplo 7： Sintese do acido (2Sf 3R) -3-hidr0xi-5_[4-(5- metilpiridina-2-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3—benzotriazina·- 3 (4ff)-il) etil]pentanoico (Composto Ng 209)
Etapa a: Sintese de 4-(5-metilpiridina-2-ilJbenzaldehido
Uma mistura de 2-bromo-5—metilpiridina (2g), acido (4- formilfenil)boronico (3,5g),
tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (0,672g) e carbonato de potassio (4,8g) foi seca sob alto vacuo por 10 minutos e dimeti1formamido seco (15mL) foi adicionado a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi aquecida a IlO0C por 6 horas, e entao diluida com agua e extraida com etil acetato. A camada organica foi lavada com agua e solugao salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida para obter um resίduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 20% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (2,8g). Massa (m/z)： 198,20.
Etapa b: Sintese de etil (2E)-3-[4-(S-metilpiridinad- il) fenil]prop-2-enoato
A suspensao de hidreto de sodio (0,682g, 60% em oleo) em tetrahidrofurano (2OmL) a 0°C foi carregado trietil fosfonoacetato (3,82g). Apos 15 minutos, uma solugao de composto (2,8g), obtido da etapa 、a' acima, em tetrahidrofurano (5mL) foi adicionada gota a gota e a mistura de reagao foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. Uma solugao saturada de cloreto de amonio em agua foi adicionada a mistura de reagao. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi extraida com etil acetato. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sodio anidro e evaporados sob pressao reduzida para produzir um resίduo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 15% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (1,8g).
Etapa c: Sintese de etil 3-[4-(5-metilpiridina-2- il)fenil]propanoato Paladio 10% em carvao vegetal (0,8g) foi adicionado a solugao de composto (l,8g), obtido da etapa xb' acima, em tetrahidrofurano (15mL) a temperatura ambiente e hidrogenio foi fornecido a pressao de 50 psi (aparelho Paar) por 4 horas. A mistura de reagao foi filtrada atraves de leito de celite e concentrada para permitir ο composto do titulo (l,8g).
Etapa d: Sintese de 3- [4-（5-metilpiridina-2-
il)fenil]propan-l-ol
A suspensao de hidreto de litio e aluminio (0,424g) em tetrahidrofurano (2OmL) foi adicionada uma solugao de composto (2,g), obtido da etapa λ c' acima, em tetrahidrofurano (IOmL) a -20°C. A mistura de reagao foi agitada por 2 horas a -30°C e solugao saturada de sulfato de sodio foi adicionada a mesma temperatura. A mistura de reagao foi, entao, filtrada atraves de um leito de celite e ο resίduo foi lavado com etil acetato. A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada, concentrada sob pressao reduzida e ο resίduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica-gel usando etil acetato 50% em hexano como eluente para permitir ο composto do titulo (1,2g).
Etapa e: Sintese de 3-[4-(S-metilpiridina-S- il) fenil]propanal
A uma solugao agitada de composto (l,4g), obtido da etapa 、d' acima, em di c1orome tano (2OmL), 2,2,6,6,- tetrametilpiperidina N-oxilo (9,6mg), e brometo de potassio (73,4mg) foi adicionado a O0C sob atmosfera de nitrogenio· Hipoclorito de sodio (13,7mL, solugao de 4%) foi adicionado imediatamente a pH 8-9 (mantido por adigao de solugao aquosa de bicarbonato de sodio) . A reagao foi agitada por minutos a O0C. A camada organica foi separada e a camada aquosa foi extraida com diclorometano, As camadas organicas combinadas foram lavadas com solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, agua e salmoura. A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para permitir um aldeido cru (O,9g).
Etapa fs Sintese de 3-{(3S/4R)-3-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-l,3- tiazolidina-3-il]carbonila}-4-hidroxi-6-[4-(5- met±lpiridina-2-il)£enil]hexil}-1,2,3-benzotriazina-4(3H)- ona
E um balao chama-seca, 3-{4- [ (4S)-4-benzil-2-oxo-l,3- tiazolidina-3-il]-4-oxobutil}-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona (1,18g) foi posto em diclorometano (1OmL) e resfriado a O0C. Tetracloreto de titanio (3,4mL) em diclorometano (6mL) foi adicionado gota a gota e a mistura de reagao foi agitada por 10 a 15 minutos. (-)-esparteina (1,7g) foi adicionada lentamente a mistura de reagao e agitada a O0C por 45 minutos. Uma solugao de composto (0,65g), obtido da etapa ‘ e' acima, em diclorometano (1OmL) foi adicionada lentamente e a agitagao foi continuada a O0C. Apos 3 horas, a reagao foi di luida com adigao gota a gota de solugao saturada de cloreto de amonio e diclorometano foi adicionado. A camada organica foi separada e a camada aquosa foi extraida com diclorometano. A camada organica
3 0 foi lavada com salmoura e seca sobre sulf ato de sodio anidro, e concentrada sob pressao reduzida.〇 produto cru assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 30% em hexano como eluente para permitir ο aduto aldol (0,56g).
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Etapa g： Sintese do acido (2S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(5- metilpiridina-2-il)fenil]-2-[2-（4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]pentanoico
A uma solugao agitada de composto (0,2g), obtio da etapa λ f' acima, em tetrahidrofurano:agua (3:1, IOmL) a 0°C foi adicionada solugao aquosa de peroxido de hidrogenio (30%, 0,16mL), seguida pela adigao de monohidrato hidr0xido de litio (0, 02g) em agua (5mL) . A mistura de reagao foi agitada a O0C por 3〇 minutos. A mistura de reagao foi concentrada e ο residuo extraido com etil acetato. A camada aquosa foi acidificada com hidrogenio sulfato de sodio e extraida com etil acetato. As camadas combinadas f oram lavadas com agua, salmoura e secas sobre sulfato de sodio anidro. Os solventes foram evaporados sob pressao reduzida e ο residuo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando metanol 3% em dic1orometano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,035g). Massa
(m/z): 459 ,21 (M+ + 1)； 1H NMR (CD3OD): δ 8,40 (S, IH)； 8 ,30 (d, 1H, J =7 ,88 Hz); 8,15 (d, ,1H, J =8Hz); 8,05-7,70 (m, 6H) ； 7, ,27 (d, 2H, J = 7,6 Hz) ;4,40-4 ,0 (m, 2H)； 3,80-3 ,60
(πι, 1H) ； 2, 80-2,40 (m, 5H) ； 2,38(s, 3H) ； 1,80-1,60 (m, 2H).
Exemplo 7A： Sintese do acido (2S,3R)-3-hidr0xi-5-[4-(6- metoxipiridina—3-il) fenil] —2— [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotria:z:iria·—
3(4H) - il)etil3pentanoico (Composto N9 86) Etapa a: Sintese de metil (2E) -3-(4-bromofeni1)prop-2- enoato
A uma solugao agitada de acido 4-bromocinSmico (16g) em metanol (150mL) foi adicionado cloreto de tionila (3OmL) a 0oC. A mistura de reagao foi aquecida a temperatura ambiente e sofreu refIuxo por 3 horas. Apos resfriar a temperatura ambiente, os solventes foram evaporados a seco.O composto cru obtido foi usado como tal para a etapa seguinte.
10
Etapa b: Sintese de metil (2E)-3-[4-(6-metoxipiridina-3- i1)feni1]prop-2-enoato
〇 composto (7,5g) obtido da etapa λ a' acima, acido piridina-2-metoxi-5-boronico (9,48g),
tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (1,79g) e carbonato de potassio (12,83g) foram postos em dimetilformamido (60mL) sob atmosfera de nitrogenio· A mistura de reagao sofreu refIuxo sob atmosfera de nitrogenio por 6 horas. Apos resfriar em temperatura ambiente, agua foi adicionada e a 2 0 mistura de reagao foi extraida com etil acetato. As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, secas sobre sulfato de s0dio anidro e os solventes foram evaporados sob pressao reduzida. 0 produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 20-30% em hexano para obter ο composto do titulo (8,09g).
Etapa c: Sxntese de metil 3- [4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenil]propanoato A solugao de composto (8,lg), obtido da etapa xb' acima, em uma mistura de etil
acetato/metanol/tetrahidrofurano (〜3 OOmL), Paladio 10% em carvao vegetal (1,6g) foi adicionado e agitado sob atmosfera de hidrogenio a pressao de 30 psi (aparelho Paar) por 2,5 horas. A mistura de reagao foi filtrada atraves de leito de celite lavada com etil acetato e ο filtrado foi concentrado sob pressao reduzida para obter ο composto do titulo enquanto s01ido que foi usado como tal para a etapa seguinte.
Etapa d: Sintese do acido 3-[4-(6-metoxipiridina-3- i1)feni1]propanoico
A uma solugao agitada de hidreto de litio e aluminio (2,28g) em tetrahidrofurano (12OmL) foi adicionado ο composto (8,g), obtido da etapa λ c' acima em tetrahidrofurano (50mL) a 0oC. A mistura de reagao foi agitada a O0C por 3 horas. A mistura de reagao foi diluida cuidadosamente com solugao saturada de cloreto de amonio, filtrada atraves de celite, lavada com etil acetato. As camadas organicas foram separadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sodio anidro e os solventes foram evaporados sob pressao reduzida. 〇 produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 20-30% em hexano para obter ο composto do titulo como um cristalino branco solido (5,lg).
Etapa e: Sxntse de 3-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenil]propanal A uma solugao agitada de composto (9,Og) obtido da etapa 、d' acima, em diclorometano (9OmL), 2,2,6,6,- tetrametilpiperidina N-oxilo (58,77mg) e brometo de potassio (447,57呵）foram adicionadoa a 0°C sob atmosfera de nitrogenio. Uma solugao aquosa de hipoclorito de sodio 4% (3,497g) foi adicionada imediatamente em pH 8-9 (mantido por adigao de solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio). A reagao foi agitada por 20 minutos a 0oC. Entao, a camada organica foi separada e a camada aquosa foi extraida com diclorometano. As camadas organicas combinadas foram lavadas com solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, agua e salmoura. Finalmente, as camadas organicas foram secas sobre sulftato de sodio anidro e concentradas sob pressao reduzida para permitir ο aldeido cru (8,lg) que foi usado como tal na etapa seguinte.
Etapa f: Sintese de 3-{ -3-{ [ (4fir) -4-benzil-2-oxo-l/3-
tiazolidina-3-il]carbonila}-4_hidr0xi-6-[4-(5- metoxipiridina-2-il) fenil] hexil}-l, 2,3-benzotriazina-4 (3H)- ona
E um balao chama-seca, 3- {4- [ (4S)-4-benzil-2-oxo-1,3- tiazolidina-3-il]-4-oxobutil}-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona (2,Og) foi posto em diclorometana (IOmL) e resfriado a 0oC. Tetracloreto de titanio (0,619mL) em diclorometano (6mL) foi adicionado gota a gota e a mistura de reagao foi agitada por 10 a 15 minutos. (-) -esparteina (2, 7mL) foi adicionado lentamente a mistura de reagao e agitado a 0°C por 45 minutos. Uma solugao de composto (l,34g), obtifο da etapa x e' acima, em diclorometano (IOmL) foi adicionada
lentamente e a agitagao foi continuada a 0oC· Apos 3 horas, a reagao foi diluida com adigao gota a gota de solugao saturada de cloreto de amonia e diclorometano foi adicionado. A camada organica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sodio anidro, e concentrada sob pressao reduzida. O produto cru assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 3 0% em hexano para permitir ο aduto aldol (1,21g).
Etapa g: Sintese do acido (2S,3R)-3-hidr0xi-5-[4-(5- metoxipiridina-2-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H) -il)etil]pentanoico
A uma solugao agitada ddo composto (1,21g), obtido da etapa 、f' acima, em tetrahidrofurano:agua (3:1, 15mL) a 0°C foi adicionada uma solugao aquosa de peroxido de hidrogenio (30%, 1,02mL), seguida pela adigao de monohidrato de hidr0xido de litio (114,5mg) em agua (5mL). A mistura de reagao foi agitada a O0C ate a completa hidrcSlise. A mistura de reagao foi concentrada e ο residuo foi extraido com etil acetato. A camada aquosa foi acidificada com hidrogenio sulfato de sodio e extraida com etil acetato. As camadas combinadas foram lavadas com agua, salmoura e secas sobre sulfato de sodio anidro. Os solventes foram evaporado sob pressao reduzida e ο residuo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando metanol 3% em diclorometano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,61g) . Massa (m/z)：
474 ,87 (M+ +1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) :δ 8, 32- 8, 30 (2Η, m)； 8,16- 8,14 (1H, m) ； 8, ,04- 8,03 (1H, m)； 7, 92- Ί ι ,88 (2Η, m); 7,46 (2H, d, J =8Hz)； ；7,24 (2H, m, J = 8Hz)； 6, r 86 (1Η, d, J = 8Hz); 4,57- • 4,53 (2H, m) ； 3,93 (3Η ,S)； 3, ,78- -3, 83 (1H, m)； 2,83- 2,80 (1H, m)； 2,63- 2,60 (1H, m)； 2,52- 2,49 (1H, m)； 2,32- 2,28 (2H, m)； 1,80- 1,76 (2H, m).
Exemplo 7B： Sintese do acido (25,3R)-5-(2 ',4'- difluorobifeni1-4-il)-3-hidr0xi-2-[(4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3 (4/ί)—il)metil]pentanoico (Composto Ng 216) Etapa a: Sintese de metil (2E)-3-(4-bromofenil)prop-2- enoato
A uma solugao agitada de acido 4-bromocinamico (16g) em metanol (15OmL) foi adicionado cloreto de tionila (3OmL) a 0oC. A mistura de reagao foi aquecida a temperatura ambiente e sofreu refluxo por 3 horas. Apos resfriar a temperatura ambiente, os solventes foram evaporados a seco. O composto cru obtido foi usado na etapa seguinte.
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Etapa b: Sintese de metil (2£?) -3-(3 ', 5 ' -dif luorobifenil-4- i1)prop-2-enoato
O composto (0,75g) obtido da etapa 、a' acima, dcido 2,4-difluorofenil bor0nico ( O ,737g),
tetraguistrifenilfosfinopaladio (0) (O,07g) e carbonato de potassio (1,28g) foram postos em dimetilformamido (6mL) sob atmosfera de nitrogenio. A mistura de reagao sofreu refluxo sob atmosfera de nitrogenio por 6 horas. Apos resfriar a temperatura ambiente, agua foi adicionada e a mistura de reagao foi extraida com etil acetato. As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, secas sobre sulfato de sodio anidro e os solventes foram evaporados sob pressao reduzida. 0 produto cru foi purificado por
cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 20-30% em hexano para obter ο composto do titulo (0,810g).
Etapa c: Sxntese de metil 3-(3■,5■-difluorobifenil-4- i1)propanoato
A solugao de composto (0,79g), obtido da etapa aciiria, em uma mistura de etil acetato (~10mL) , Paladio 10% em carvao vegetal (0,2g) f oi adicionado e agitado sob atmosfera de hidrogencio a pressao de 30 psi por 2,5 horas. A mistura de reagao foi filtrada atraves de leito de celite lavada com etil acetato e ο filtrado foi concentrado sob pressao reduzida para obter ο composto do titulo (0,77g) como solido branco que foi us ado como tal na etapa seguinte.
15
Etapa d: Sintese do acido 3-(3',5■-di fluorobi feni1-4- il)propanoico
A uma solugao agitada de hidreto de litio e aluminio (0,2g) em tetrahidrofurano (15mL) foi adicionado ο composto (0,77g), obtifο da etapa 、c' acima em tetrahidrofurano (50mL) a O0C. A mistura de reagao foi agitada a O0C por 3 horas. A mistura de reagao foi diluida cuidadosamente com solugao saturada de cloreto de am0nio, filtrada atraves de celite, lavada com etil acetato. As camadas organicas foram separadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sodio anidro e os solventes foram evaporados sob pressao reduzida. 0 produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 20-30% em hexano para obter ο composto do titulo como urn cristalino solido branco (0,70g). Etapa e: Sintese de 3-(3^5'-difluorobifenil-4-il)propanal
A uma solugao agitada de composto (0,7g), obtido da etapa 、d' acima, em diclorometano (IOmL), 2,2,6,6,- tetrametilpiperidina N-oxilo (4,36mg), e brometo de potassio (33,32mg) foi adicionado a O0C sob atmosfera de nitrogenio. Hipoclorito de sodio (6,5mL, solugao de 4%) foi adicionado imediatamente em pH 8-9 (mantido pela adigao de solugao aquosa de bicarbonato de sodio). A reagao foi agitada por 20 minutos a 0oC. A camada orgEnica foi separada e a camada aquosa foi extraida com diclorometano. As camadas organicas combinadas foram lavadas com solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, agua e salmoura. A camada organica foi seca sobre sulfato de s0dio anidro, filtrada, concentrada sob pressao reduzida para permitir ο aldeido cru ( O ,57g).
Etapa f: Sintese de 3- [ {2R,3S)-2-{ [ (4£r)-4-benzil-2-oxo-l, 3- tiazolidina-3-il]carbonila}-5-(3,,5'-difluorobifenil-4-il)- 3-hidroxipentil]-1,2,3-benzotriazina-4(3H) -ona
Em um balao chama-seca, 3-{3-[(45) - 4-benzil-2-oxo-1,3- tiazolidina-3-il]-3—oxopropil}-1,2,3-benzotriazina-4(3H)- ona (0,25g) foi posto em diclorometano (1OmL) e resfriado a 0oC. Tetracloreto de titanio (0,76mL, solugao de IM) foi adicionado gota a gota e a mistura de reagao foi agitada por 10 a 15 minutos. (-)-esparteina (0,36mL) foi adicionado lentamente a mistura de reagao e agitado a O0C por 20 minutos. Uma solugao de composto (0,187g), obtido da etapa 、e' acima, em diclorometano (1OmL) foi adicionada
3 0 lentamente e a agitagao foi continuada a 0oC. Apos 3 horas, a reagao foi diluida com adigao gota a gota de solugao saturada de cloreto de amonio e diclorometano foi adicionado. A camada organica foi separada e a camada aquosa foi extraidca com diclorometano. A camada organica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sodio anidro, e concentrada sob pressao reduzida.〇 produto cru assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 3 0% em hexano como eluente para permitir 〇 aduto aldol (0,24g).
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Etapa g: Sintese do acido (2S,3R)-5-(3',5'-difluorobifenil- 4-il)-3-hidr0xi-2-[(4_oxo-1,2,3_benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico
A uma solugao agitada do composto (0,2g), obtido da etapa 、f' acima, em tetrahidrofurano：agua (3:1, IOmL) a O0C foi adicionada solugao aquosa de peroxido de hidrogenio (30%, 0,16mL), seguida pela adigao de monohidrato de hidroxido de litio (19,53mg) em agua (2mL) . A mistura de reagao foi agitada a O0C ate a completa hidrolise. A 2 0 mistura de reagao foi concentrada e ο residuo foi extraido com etil acetato. A camada aquosa foi acidificada com hidrogenio sulfato de sodio e extraida com etil acetato. As camadas combinadas foram alvadas com agua, salmoura e secas sobre sulfato de sodio anidro. Os solventes foram evaporados sob pressao reduzida e ο resίduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando metanol 10% em diclorometano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,090g). Massa (m/z) ： 466,06 (M+ +1); 1H NMR (CD3OD) : δ 8,17-8,8,15 (m, 1H) ； 8, 05-8, 01 (m, 1H) ； 7,90-7,88 (m, 1H) ； 7,86-7,84 (m, 1H) ； 7,46-7,42 (m' 2H,)； 7,40-7,29 (m, 2H,)； 7,03-6,98 (m, 2H)； 4,82-4,84 (m, 2H)； 3,94 (s, IH)； 3,22 - 3,21 (m, IH)； 2,91-2,89 (m, IH)； 2,78-2,75 (m, IH)； 1,94-1,90 (m, 2H)·
Exemplo 7C： Sintese do acido (2S, 3只）-5-(4‘-fluorobifenil-4- il)-3-hidr6xi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)metil]pentanoico (Composto Ng 217)
Etapa a: Sintese de metil (2£?)-3-(4-broinofenil)prop-2- enoato
A uma solugao agitada de acido 4-bromocinamico (16g)
em metanol (150mL) foi adicionado cloreto de tionila (3OmL) a 0oC. A mistura de reagao foi aquecida a temperatura ambiente e sofreu refluxo por 3 horas. Apos resfriar a temperatura ambiente, os solventes foram evaporados a seco. 〇 composto cru obtido foi usado como tal na etapa seguinte.
Etapa b: Sxntese de metil (2E)-3-(4·-fluorobifenil-4- i1)prop-2-enoato
O composto (0,75g) obtido da etapa 、a' acima, acido 4- fluorofenyl boronico ( O ,65g),
tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (O,07g) e carbonato de potassio (1,28g) foram postos em dimetilformamido (6mL) sob atmosfera de nitrogenio. A mistura de reagao sofreu refluxo sob atmosfera de nitrogenia por 6 horas. Apos resfriar a temperatura ambiente, agua foi adicionada e a mistura de reagao foi extraida com etil acetato. As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, secas sobre sulfato de sodio anidro e os solventes foram evaporados sob pressao reduzida. 0 produto cru foi purificado por
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cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 20-30% em hexano para obter ο composto do titulo (0,720g).
Etapa c: Sintese de metil 3-(4■-fluorobi feni1-4-i1) propanoato
A solugao de composto (0,7g), obtido da etapa 、b' acima, em uma mistura de etil acetato (〜20mL), Paladio 10% em carvao vegetal (0,2g) foi adicionado e agitado sob atmosfera de hidrogenio a pressao de 30 psi (aparelho Paar) por 2,5 horas· A mistura de reagao foi filtrada atraves de leito de celite lava da com etil acetato e ο f iltrado foi concentrado sob pressao reduzida para obter ο composto do titulo (〇，7g) como solido branco que foi usado na etapa seguinte.
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Etapa d: Sxntese do acido 3-(41-fluorobifenil-4- il)propanoico
A uma solugao agitada de hidreto de litio e aluminio (〇，2g) em tetrahidrofurano (15mL) foi adicionado ο composto (0,7g), obtifο da etapa xc' acima em tetrahidrofurano (50mL) a 0oC. A mistura de reagao foi agitada a O0C por 3 horas. A mistura de reagao foi diluida cuidadosamente com solugao saturada de cloreto de amonio, filtrada atraves de celite, lavada com etil acetato. As camadas organicas foram separadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sodio anidro e os solventes foram evaporados sob pressao reduzida.〇 produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 20-30% em hexano para obter ο composto do titulo como um cristalino solido branco (O,70g). Etapa e: Sintese de 3-(41-fluorobifenil-4-il) propanal
A uma solugao agitada de composto (0,7g), obtido da etapa 、d' acima, em di c1orome tano (IOmL), 2,2,6,6,- tetrametilpiperidina N-oxilo (4,74mg), brometo de potassio (36,05mg) foi adicionado a O0C sob atmosfera de nitrogenio. Hipoclorito de sodio (0,28g, solugao de 4%) foi adicionado imediatamente em pH 8-9 (mantido pela adigao de solugao aquosa de bicarbonato de sodio). A reagao foi agitada por 20 minutos a 0oC. A camada organica foi separada e a camada aquosa foi extraida com diclorometano. As camadas organicas combinadas foram lavadas com solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, agua e salmoura. A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada, concentrada sob pressao reduzida para permitir ο aldeido cru ( O ,55g).
Etapa fs Sintese de 3- [ (2Λ, 3S)-2-{[(45)-4-benzil-2-oxo-l,3- tiazolidina-3-il]carbonila}-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3- hidroxipent i1]-l,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona
E um balao de chama-seca, 3-{3-[(4S)-4-benzil-2-oxo- 1,3-tiazolidina-3-il]-3-oxopropil}-1,2,3-benzotriazina- 4(3H)-ona (0,25g) foi posto em diclorometano (IOmL) e resfriado a O0C. Tetracloreto de titanio (0,7 6mL, solugao de 1M) foi adicionado gota a gota e a mistura de reagao foi agitada por 10 a 15 minutos. (-)-esparteina (0,3 6mL) foi adicionado lentamente a mistura de reagao e agitado a O0C por 20 minutos. Uma solugao de composto (0,17g), obtido da etapa λ e' acima, em diclorometano (1OmL) foi adicionada
lentamente e a agitagao foi continuada a 0oC· Apos 3 horas, a reagao f oi diluida com adigao gota a gota de solugao saturada de cloreto de amonio e diclorometano f oi adicionado. A camada organica foi separada e a camada aquosa foi extraida com diclorometano. A camada organica f oi lavada com salmoura, e seca sobre sobre sulfato de sodio anidro, e concentrada sob pressao reduzida. O produto cru assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash de silica-gel usando etil acetato 30% em hexano como eluente para permitir ο aduto aldol (〇，2g).
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Etapa g: Sintese do acido (2S,3R) -5-(4'-fluorobifeni1-4- il)-3-hidroxi-2-[(4-oxo-l,2f 3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico
A uma solugao agitada do composto (0,18g), obtido da etapa 、f' acima, em tetrahidrofurano：agua (3:1, IOmL) a O0C foi adicionada solugao aquosa de per0xido do hidrogenio (30%, 0,15mL·), seguida pela adigao de monohidrato de hidrcSxido de litio (17, 6mg) em agua (2mL) . A mistura de reagao foi agitada a O0C ate a completa hidrolise. A mistura de reagao foi concentrada e ο residuo foi extraido com etil acetato. A camada aquosa foi acidificada com hidrogenio sulfato de sodio e extraida com etil ecetato. As camadas combinadas foram lavadas com agua, salmoura e secas sobre sulfato de s0dio anidro. Os solventes foram 2 5 evaporados sob pressao reduzida e ο residuo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash de siIica-gel usando metanol 10% em diclorometano como eluente para permitir ο composto do titulo (0,075g). Massa (m/z) ： 448,07 (M+ +1) ； 1H NMR (CD3OD) : δ.8,25 —8,8,30 (d, 1H, J = 8Hz); 8,15-8,12 (d, 1H, J = 8Hz) ； 8,05-8,00 (t, 1H, J = 8Hz)； 7,89-7, ,85 (t, 1H, J : =8Hz) ；7,58-7,55 (m, IH,) ；7,47- 7, 45 (d, IH J = 8Hz)；‘ 7,28 -7,26 (d, 1H, J : 8Hz); 7, 89-7,87 (m, IH) ; I1 ,61 (m, 2H) ；7, 53- 7, 59 (m,lH); 7 ,30-7, 25 (d, 2H J = 8Hz)；’ 7,15 -7 ,11 (t, 2H, J =8Hz); 4,81 -4, 79 (m ,2H); 3, 92
(s, 1H) ； 3,22-3,16 (m, 1H) ； 2,92- 2,90 (m, 1H) ； 2,75- 2,73 (m, 1H)； 1,93- 1,87 (m, 2H).
Os compostos seguintes foram preparados empregando-se procedimentos como previsto nos Exemplos 1 a IC, descritos acima：
Compostos N2 1 a 81, 86-88, 90-95, 97-119, 121-142, 144-203, 211-213 e 226-232 foram preparados seguindo Exemplo 1; compostos Nq 82-83 foram preparados seguindo Exemplo 1; compostos Ne 84-85, e 204 foram preparados seguindo ExempIo 3 ； compostos Nq 89 e 96 foram preparados seguindo Exemplo 4 ； compostos Ng 120, e 205-207 foram preparados seguindo Exemplo 5； compostos Ne 143 e 208 foram preparados seguindo Exemplo 6； e compostos N- 86, 209-210 e 214-225 foram preparados seguindo Exemplo 7.
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Compostos especificos, apropriados para uso, preparados na presente invengao, sao listados abaixo:
Acido (2S,3R)一3-hidr0xi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5— ilfenila)pentanoico (Composto N2 1), Massa {m/z)： 446,0 (M+ + 1)；
Acido (2S,3R) -2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-
ά1ΐ!Ϊ<±Γ0-2Η-Ϊ30Ϊη(ΐ0ΐ_2 — il) etil] -3-hidr0xi-5 - [4-(6- metoxipiridina-3-il)fenilajpentanoico (Composto N9 2), Massa (m/z) ： 531,09 (M+ +1〉； Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4—(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 3), Massa (m/z)： 458,82 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3—hidroxipentanoico (Composto N2 4),
Acido (2S,3R)-5-(3.,4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-άϋι1(1ι:ο-2Η-Ϊ3θίΓκ3·θ1-2-ϊ1) etil ] -3- hidroxipentanoico (Composto N2 5), Massa (m/z)： 479,70 (M+ + 1)；
Acido (2S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metilpiridina-3 -
il)fenila]-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 6), Massa {m/z)： 458,94 (M+ +1);
ΛοΙάο (2S,3R)-3-hidr0xi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 7), Massa (m/z)： 472,87 (M+ +1)；
Acido (2S;3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxi-2-
[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidrO—SH-isoindol-〕一 il)etil]pentanoico (Composto N2 8),
Acido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxi-2- [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Na 9), Massa (m/z) ： 461,87 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2- [2- (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriaziria-3 (4H) — il) etil]pentanoico (Composto Na 10), Massa (m/z) ： 473,79 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidr0xi-2-[2-(5-metil-l,3—dioxo-1,3-dihidro-SH-isoindol-S- il)etil]pentanoico (Composto N2 11), Massa (m/z)： 493,81 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-5-(3‘,4‘-difluorobifenila-4-il)-3-
hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 12), Massa (m/z): 479,77 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-SH-isoindol- 2-il) etil ] -3-hidr0;xi-5— (4 ' -metoxibif enila-4-il) pentanoico (Composto N2 13), Massa (m/z) ： 473,86 (M+ +1)； Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometoxi)bifenila-4- il]pentanoico (Composto Na 14), Massa (m/z)： 510,66 (M+ - 18)；
Acido (2S,3R)-5-(4'-cloro-3'-fluorobifenila—4一il)一3— hidr0xi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-
il)etiljpentanoico (Composto N2 15), Massa {m/z)： 496,10 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2- (5-terc-butil —1,3 — dioxo-l,3 —
dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenila-4- il)-3-hidroxipentanoico (Composto Ns 16), Massa (m/z)： 536,11 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-1,3 -
dihidro-2H—isoiridol-2-il) etil] —3-hidr0xi-5- (4 '- metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto Na 17) , Massa (m/z) ： 530, 09 (M+ +1)；
Acido (2S, 3R) -3-hidi:0xi —2- [2- (4-oxo-l, 2 , 3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4 '-
(trifluorometil)bifenila—4-il]pentanoico (Composto N2 18), Massa (m/z)： 512,04 (M+ +1); •Acido (2S, 3R) -2- [2- (5-terc—butil —1, 3-dioxo-1, 3-
dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)- 3-hidroxipentanoico (Composto Na 19) , Massa (m/z) ： 518,14 (M+ +1)；
Acido (2S,3R) -2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-
dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 20), Massa (m/z)： 534,09 (M+)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2 —il)etil]-3-hidr0xi-5-[4'- (trifluorometil)bifenila-4-
il]pentanoico (Composto N- 21), Massa (m/z)： 512,08 (M+ + 1)；
Acido (2S,3R)一2—[2—（1,3-dioxo-1,3-dihidro-SH-isoindol- 2-il)etil]_3—hidr0xi-5—(4'-metilbifenila-4—il)pentanoico (Composto Na 22), Massa (m/z) ： 458,14 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 23), Massa (m/z)： 492,07 (M+ + 1);
Acido (2S,3R)-3-hidr0xi-5-[4-(S-metoxipiridina—S-
il) fenilaj -2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il) etilJpentanoico (Composto N2 24), Massa (m/z)： 489,11 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-3-hidr0xi-5-(4'—metilbifenila-4-il)-2— [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Na 25), Massa (m/z) ： 458,14 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-5-(4'-etilbifenila-4-il)-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 26), Massa (m/z)： 472,15 (M+ +1); ^cido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidr0xi—2— [2-(5-metil—1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- 士1)etil]pentanoico (Composto Ns 27), Massa {m/z)： 492,08 (M+ +1)；
Acido (23,31^-5-(4.-0:103:0^)15611113-4-:11)-3-^^(11:0^1-2-
[2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina_-3 (4H) -il) etil ] pentanoico (Composto N2 28), Massa (m/z) ： 478,09 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2- (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il) etil] -3-hidr0:x:i-5- (4—pirimidirLa-5-ilfenila)pentanoico (Composto N2 29), Massa {m/z) ： 446,12 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2 —il) etil]-3-hidr0xi — 5—[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto Na 30), Massa {m/z)： 448,25 (M+ +1);
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il) etil ] -3-hidroxi-5 - (4-pir"idina-3-ilf enila) pentanoico (Composto Na 31), Massa (m/z) ： 445,23 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6- il) f enila] -3—hidrtSxi — 2- [2 - (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazirLa-3 (4H)- il)etilJpentanoico (Composto N2 32), Massa (m/z)： 502,19 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-3-hidr0xi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il) fenila] -2- [2- (8-metil-4-oxo-l, 2 , 3-benzoti:iazina-3 (4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 33), Massa (m/z)： 489,0 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-3-hidroxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)—il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina—3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 34) , Massa (m/z) ： 473,0 (M+ +1)； ^cido (2S, 3R)-3-hidr0xi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-d — il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 35), Massa (m/z)： 448,0 (M+ + 1);
Acido (2S,3R)-3-hidr0xi-2-[2-(8-met0xi-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3 (4H) -il) etil] -5- [4- ( 6-meto;xipiridirLa-3- il)fenilajpentanoico (Composto Ns 36), Massa (m/z)： 505,0 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidr0xi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenilajpentanoico (Composto N2 37), Massa (m/z)： 509,0 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-3-hidroxi-2-{2-[7-(6-metoxipiridina-3- il)-4-oxo-l,2,3-benzotriazina~3(4H)-il]etil}—5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N2 3 8), Massa (m/z) ： 582,0 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2 , 3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenilaj pentanoico (Composto N2 39), Massa (m/z) ： 511,0 (M+ +1)；
Acido (2S, 3R) -2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3{AH) -il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(6- metoxipiridina~3-il) fenilajpentarioico (Composto N2 40), Massa {m/z) ： 493,3 (M+ +1); Acido (2S,3R)-3-hidr0xi-2-[2-(8-met0xi-4-oxo-l,2,3-
benzotriaziria-3 (4H) -il) etil] -5- [4- ( 6-metilpiridina-3- il〉fenila]pentanoico (Composto Na 41), Massa (m/z)： 489,0 (M+ +1)；
Acido (2S, 3R) — 3-hidr0xi-2- {2 - [5 - (6-meto:x:ipiridina—3-
il)-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il]etil}-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto Na 42), Massa (m/z) ： 582,O (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-5-(4'-cloro-3'-fluorobifenila-4-il)-2- [2-(1,3—dioxo-l,3-dihidro-2H—isoindol—2-il)etil]—3- hidroxipentanoico (Composto Ns 43) , Massa (m/z) ： 519,0 (M+ + 23)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 44), Massa (m/z)： 490,0 (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-5-bifenila-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-
dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto Na 45), Massa {m/z) ： 444, O (M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3-
hidroxipentanoico (Composto N2 46), Massa (m/z)： 476,0 (M+ + 1);
Acido (2S,3R)-5-(3,3'-difluoro-4'-metoxibifenila-4- il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3—dihidro—SH-isoindol-S-il)etil]—3- hidroxipentanoico (Composto N2 47), Massa (m/z) ： 510,0 (M+ + 1);
Acido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-2-[2-(1,3-dioxo-1,3—dihidro—SH—isoindol-S- il ) etil ] -3 -hidroxipentanoico (Composto N2 48), Massa (m/z)： 502,〇(M+ +1)；
Acido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(IH-tetrazol-1-
il)fenila]pentanoico (Composto N2 49), Massa (m/z)： 458,0 (M+ +23); Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 50), Massa (m/z): 493,0 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 51), Massa (m/z): 498,0 (M+ + 23) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-
il)etilJpentanoico (Composto N2 52), Massa (m/z): 490,0 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-5-bifenila-4-il-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 53), Massa (m/z): 444,0 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 54), Massa (m/z): 489,34 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-5-[6-(3-fluoro-4-metoxifenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 55), Massa (m/z): 493,16 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R) -5-(4'-cloro-3-fluorobifenila-4-il)-2-[2- 2 5 (1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-
hidroxipentanoico (Composto N2 56), Massa (m/z): 496,13 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[6-(4-metoxifenila)piridina-3- il]pentanoico (Composto N2 57), Massa (m/z): 475,13 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-(3-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 58), Massa (m/z): 492,13 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-5-[6-(4-clorofenila)piridina-3-il]-2 -[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 59), Massa (m/z): 479,12 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N2 60), Massa (m/z): 476,16 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-5-[4-(4-clorofenila)-2-tienil]-2-[2-
(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 61), Massa (m/z): 484,0 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-il)-2-
tienil]pentanoico (Composto N2 62), Massa (m/z): 481,0 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-{4-[4-(trifluorometil)fenila]-2- tienil}pentanoico (Composto N2 63), Massa (m/z): 518,0 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-[4-(3-fluoro-4-metoxifenila)-2-tienil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 64), Massa (m/z): 498,0 (M+ 3 0 +1); Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 65) , Massa {m/z): 526,0 (M+ + 1); Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 66), Massa (m/z): 526,0 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-
il)pentanoico (Composto N2 67), Massa (m/z): 492,0 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 68), Massa (m/z): 542,29 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-1,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'- (trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 69), Massa (m/z): 548,54 (M+ +1); Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-5-[2-fluoro-5-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 70), Massa (m/z): 493,30 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(4'-cloro-4-fluorobifenila-3-il)-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-
hidroxipentanoico (Composto N2 71), Massa (m/z): 495,72 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-[6-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenila-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto Na 72), Massa {m/z): 530,13 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto Ns 73), Massa (m/z): 493,37 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(4'-cloro-6-fluorobifenila-3-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 74), Massa {m/z): 496,26 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(3',6-difluoro-4'-metoxibifenila-3- il)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 75), Massa (m/z): 509,77 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'- metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N2 76) , Massa (m/z) : 492,56 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-2-[2-(5-
fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-
hidroxipentanoico (Composto N2 77), Massa (m/z) : 480,0 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto Ns 78), Massa (m/z): 462,19 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[ 2-(5-cloro-l,3-dioxo-1,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto Na 79) , Massa (m/z): 546,32 (M+ +1); Ácido (2S,3R)-2-[2-(4-fluoro-1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N2 80), Massa (m/z): 529,25 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(5-
fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 81), Massa (m/z): 498,27 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3 -
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-fenilpentanoico (Composto N2 82); Massa (m/z): 368,0 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-fenilpentanoico (Composto N2 83), Massa (m/z): 3 68,07 (M+ + 1); Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4(trifluorometil)fenila]pentanoico (Composto Na 84), Massa (m/z): 458,0 (M+ +23);
Ácido (2S,3R)-5-(4-terc-butilfenila)-2-[2-(1,3-dioxo- 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto Na 85), Massa (m/z): 424,0 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 86), Massa (m/z): 474,87 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(1, 3-
dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-
hidroxipentanoico (Composto N2 87), Massa (m/z): 478,09 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Na 88), Massa {m/z): 474,88 (M+ +1);
Ácido (2R,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(1,3-
dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 89), Massa (m/z): 478,2 (M+ + 1) ;
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3 (4H) -il) etil] -5- [4- (l-metil-lfí-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 90), Massa (m/z): 462,32 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3 (4H) -il) etil] -5- [4- (l-metil-lfí-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 91), Massa (m/z): 478,38 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-
3(4H)-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3 - hidroxipentanoico (Composto N2 92), Massa (m/z): 514,20 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-
il) pentanoico (Composto N2 93 ), Massa (m/z): 508,29 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 94),
Ácido (2S,3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 95), Massa (m/z): 493,37 (M+ +1); Ácido (2R,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Ns 96), Massa (m/z): 474,87 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(2',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-
(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 97), Massa (m/z): 480,13 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4-
il)fenila]pentanoico (Composto N2 98), Massa (m/z): 482,15 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 99), Massa (m/z): 482,15 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-isopropilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N2 100), Massa (m/z): 486,18 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(3'-cloro-4'-fluorobifenila-4-il)-2- [2-(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 101), Massa (m/z): 496,12 (M+ +1) ;
Ácido (2S, 3R)-5-(4'-butilbifenila-4-il)-3-hidróxi-2-
[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 102), Massa (m/z): 500,42 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(2'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 103), Massa (m/z): 462,32 (M+ +1); Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]pentanoico (Composto N2 104), Massa (m/z) : 466,31 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N2 105), Massa (m/z): 462,38 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-
(trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto Na 106), Massa (m/z): 513,35 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-5-[6-(3,4-difluorofenila)piridina-3-il]- 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3 - hidroxipentanoico (Composto N2 107), Massa (m/z): 481,32 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[6-(4-cloro-3-fluorofenila)piridina-3- il]-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Ns 108), Massa (m/z): 497,30 2 0 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5-[6-(4-fluorofenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 109), Massa (m/z): 463,35 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-5-[6-(3-fluoro-4-metiIfenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 110), Massa (m/z): 477,34 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3 (4H) -il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto Na 111), Massa {m/z): 482,38 (M+ +1) ;
Ácido (2S, 3R)-2-[2-(8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto Na 112),
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]pentanoico (Composto Na 113), Massa (m/z) : 484,39 (M+ +1) ; Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4 ' -
(trifluorometóxi)bifenila-4-il]pentanoico (Composto Na 114), Massa (m/z): 542,36 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2- [2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-
il)etil]pentanoico (Composto N2 115), Massa (m/z): 472,12 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 116), Massa (m/z): 476,23 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 117), Massa (m/z): 494,24 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3 (4H) -il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 118), Massa (m/z): 473,38 (M+ +1); Ácido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Na 119), Massa {m/z): 516,28 (M+ +1);
Ácido (2R,3S) -3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Ns 120), Massa (m/z): 474,87 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5-
il)pentanoico (Composto Na 121), Massa {m/z): 510,23 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N2 122), Massa (m/z): 510,23 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'- bipiridina-5-il)pentanoico (Composto N2 123), Massa (m/z): 512,31 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R) -5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 124), Massa (m/z): 490,30 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4-
il) fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 125), Massa (m/z): 504,33 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2 -(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'- bipiridina-5-il)pentanoico (Composto Na 126), Massa (m/z) : 510,23 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 127), Massa (m/z): 492,26 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etil!pentanoico (Composto N2 128), Massa (m/z): 510,30 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2- [2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 129), Massa (m/z): 504,38 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-
3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-
(trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N2 130), Massa (m/z): 547,29 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-
(trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N2 131), Massa (m/z): 549,30 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto Na 132), Massa (m/z): 547,29 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3 -
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-{6-[4-
(trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N2 133), Massa (m/z): 527,40 (M+ +1); Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-flúoro-4-oxo-1,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto Na 134), Massa (m/z): 531,36 (M+ + 1); Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4'-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N2 135), Massa (m/z) : 488,34 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-2- [2-(5-flúoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-
hidroxipentanoico (Composto N2 136), Massa (m/z): 494,33 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-1,2,3-
benzotriazina-3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifeniIa- 4-il)pentanoico (Composto Na 137), Massa (m/z): 494,33 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-
4-il)pentanoico (Composto Na 138), Massa (m/z): 476,30 (M+ 2 0 +1);
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(5-
fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 139), Massa (m/z): 496,30 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-
5-il)-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-
il)etil]pentanoico (Composto N2 140), Massa (m/z): 476,35 (M+ +1) ; Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina- 5-il)-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 141),
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina- 5-il)-2-[2-(7-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-
il)etil]pentanoico (Composto N2 142), Massa (m/z): 490,34 (M+ +1);
Ácido (25,35)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 143), Massa (m/z): 475,21 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-1,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila- 4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto Na 144), Massa (m/z): 512, 32 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(6,7-
difluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Na 145), Massa (m/z): 514,37 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N2 146), Massa (m/z): 506,38 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- 2 5 il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Ne 147), Massa (m/z): 532,38 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-[4-(6-cloropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 148), Massa (m/z): 479,36 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3 - benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4 ' - (trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto Ns 149), Massa (m/z): 542,11 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4 ' -
(trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto Ns 150), Massa (m/z): 542,11 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(41-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N2 151), Massa (m/z): 488,09 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2-
[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil!pentanoico (Composto N2 152), Massa (m/z): 504,06 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Ns 153), Massa (m/z) : 493,01 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 154), Massa (m/z) : 523,02 (M+ + 1) ;
Ácido (2S,3R) -5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 155), Massa (m/z) : 511, 04 (M+ +1) ; Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 156), Massa {m/z)·. 507,05 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto Na 157), Massa (m/z): 507,05 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2- [2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -
il)etil]pentanoico (Composto N2 158), Massa (m/z): 504,09 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 159), Massa (m/z): 508,03 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 160), Massa (m/z): 505,11 2 0 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 161), Massa (m/z): 510,04 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il) fenila]pentanoico (Composto N2 162), Massa (m/z): 505,11 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 163), Massa (m/z): 526,95 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto Ns 164), Massa (m/z): 529,00 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(5-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 165), Massa (m/z): 507,03 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 166), Massa (m/z): 476,01 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2 -[2 -(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 167), Massa (m/z): 489,05 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2- 2 0 [2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-
il)etil]pentanoico (Composto N2 168), Massa (m/z): 488,06 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2- [2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Ns 169), Massa (m/z): 472,03 (M+ +1);
Ácido (2S,3R) -5- (4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 170), Massa (m/z): 491,98 (M+ +1) ; Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etilJpentanoico (Composto Na 171), Massa (m/z): 492,00 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etilJpentanoico (Composto Na 172), Massa (m/z): 509,98 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3 - benzotriazina-3(4H)-il)etilj-5-[4'-
(trifluorometóxi)bifenila-4-ilJpentanoico (Composto N2 173), Massa (m/z): 557,99 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etilJ pentanoico (Composto N2 174), Massa (m/z): 506,04 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 175), Massa (m/z) : 526, 91 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)-2-tienil]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 176),
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-
2 5 il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 177), Massa (m/z): 523,01 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina- 5-il)-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (CompostoN2 178), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto Ns 179), Massa (m/z): 489,07 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[4-(2-cloropiridina-3-il)fenila]-3-
hidróxi-2-[2 -(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto Na 180), Massa (m/z): 508,99 (M+ +1);
Ácido (2S, 3R)-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-
metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N2 181), Massa (m/z): 493,19 (M+ + 1);
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(6-
fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Ns 182), Massa (m/z): 496,17 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(6- fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto Na 183), Massa (m/z): 498,15 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2,3-
benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'- metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N2 184), Massa (m/z): 492,16 (M+ +1); Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 185), Massa (m/z): 476,13 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-
3 0 il) fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l, 2 , 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 186), Massa {m/z): 480,08 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 187), Massa (m/z): 480,15 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 188), Massa (m/z): 500,07 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 189), Massa (m/z): 500,13 (M+ +1); Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-
il)fenila]-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 190), Massa (m/z) : 484,15 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-
2 0 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(1-metil-lH-
pirazol-4-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 191), Massa (m/z): 502,16 (M+ +1);
Ácido (2S,3R) -5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-
il)fenila]-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 192), Massa (m/z) : 507,22 (M+ +23) ;
Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l, 2 , 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN2 193), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto Na 194), Massa (m/z): 506,12 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto N2 195), Massa (m/z): 476,18 (M+ +1) ;
Ácido (25, 3J?) -5- [2- fluoro-4- (l-metil-lH-pirazol-4-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(1-oxoftalazina-2(IH)-il)
etil]pentanoico (Composto N2 196), Massa (m/z): 465,26 (M+ + 1) ;
Ácido (2S13R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-
il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6- dihidropirimidina-1(2H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 197), Massa (m/z): 445,25 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-{2-[4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3- benzotriazina-3(4H)-il]etil}pentanoico (Composto N2 198), Massa (m/z): 543,22 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(1-oxoftalazina-2(IH)-il)etil]pentanoico (Composto N2 199), Massa (m/z): 474,25 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
2 5 il)fenila]-2-[2-(3-meti1-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidina-
1(2H)-il)etil]pentanoico (Composto Ns 200), Massa (m/z): 454,24 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R) -2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4 , 5]dec-8- il) etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 201), Massa (m/z): 495,27 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-2-[2-(2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazina-
3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N2 202), Massa {m/z): 491,17 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidina-l- il)etil]pentanoico (Composto N2 203), Massa (m/z): 470,12 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(4-cloro-3-fluorofenila)-2-[2 - (1,3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-
hidroxipentanoico (Composto N2 204), Massa (m/z): 420,06 (M+ +1);
Ácido (2R,3S)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-
2-il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N2 205), Massa (m/z): 476,07 (M+ +1);
Ácido (2R, 3S)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)etil]-5- (4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N2 206), Massa (m/z): 462,03 (M+ +1) ;
Ácido (2R,3S)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N2 207), Massa (m/z): 480,03 (M+ +1);
Ácido (2S,3S)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2- [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N2 208), Massa (m/z): 474,31 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(5-metilpiridina-2-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il) etilJpentanoico (Composto Na 209), Massa (m/z): 459,21 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-5-[4-(6-fluoropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etilJpentanoico (Composto Na 210), Massa (m/z): 463,17 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-2-[2 -(5-fluoro-4-oxo-l,2,3 -
benzotriazina-3(4H)-il)etilj-3-hidróxi-5-[4'- (trifluorometil)bifenila-4-ilJpentanoico (Composto Na 211), Massa (m/z): 530,33 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2-(7-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etilJpentanoico (Composto N2 212), Massa (m/z): 492,29 (M+ +1) ;
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-
5-il)-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etilJpentanoico (Composto Na 213), Massa (m/z): 490,34 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metilJpentanoico (Composto Na 214),
Ácido (2 5,3R)-3-hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)metilJ-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- ilJpentanoico (Composto Na 215), Massa (m/z): 498,09 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-5-(2',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metilJpentanoico (Composto Na 216), Massa (m/z): 466,06 (M+ +1); Ácido ((2S13R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH) -il)metil]pentanoico (Composto Na 217), Massa (m/z): 448,07 (M+ +1);
Ácido (2 S1 3R)-5-(3'-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-
il)metil]pentanoico (Composto N2 218), Massa (m/z): 478,22 (M+ +1) ;
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N2 219), Massa (m/z): 462,23 (M+ +1);
Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N2 220), Massa (m/z): 461,23 (M+ +1) ;
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2- [(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH) -il)metil]pentanoico (Composto N2 221), Massa (m/z): 444,24 (M+ +1);
Ácido (2 5, 3-R) -3-hidróxi-2 - [ (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazina- 3(AH)-il)metil]-5-[4'-(trifluorometóxi)bifenila-4-
il]pentanoico (Composto N2 222), Massa (m/z): 514,14 (M+ + 1) ;
Ácido (25,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3-
il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)-il)metil] pentanoico (Composto Na 223), Massa (m/z): 445,18 (M+ +1);
Ácido (25, 3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH) -il)metil]pentanoico (Composto Na 224), Massa (m/z): 464,18 (M+ +1);
Ácido (25,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-
hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)metil]pentanoico (Composto N2 225), Massa (m/z): 466,20 (M+ +1);
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-hidroxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N2 226), Massa (m/z): 461,23 (M+ +1);
Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2- {2-[4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il]etil}pentanoico (Composto Ne 227) ,Massa (m/z): 526,16 (M+ +1);
Ácido (2 5,3R)-2-[2-(2,4-dioxo-l,4-dihidroquinazolina- 3(2H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il) fenila]pentanoico (CompostoN2 228) ,Massa (m/z): 490,17 (M+ +1);
Ácido (25,3R)-3-(acetilóxi)-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)etil]pentanoico (Composto Ne 229), Massa (m/z): 517,06(M+ +1);
Ácido (25, 3R)-2-[2-(8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-
il)fenila]pentanoico (Composto N2 230), Massa (m/z): 509,17 (M+ +1);
Ácido (25,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2 -[2 -(2,4-
dioxo-2H-l,3-benzoxazina-3(4H) -il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N2 231), Massa (m/z): 493,93 (M+ +1);
Ácido (25, 3R) -5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- (2-{[(2-hidroxifenila) carbonil] amino}etil)pentanoico (Composto N2 232), Massa (m/z): 468,14 (M+ +1). Exemplo: Experimento para Metaloproteinase de Matriz (MMPs)
As novas entidades químicas da presente invenção e padrões correspondentes usados na presente invenção foram preparados (estoque IOmM) em DMSO 100% e subsequentes diluições foram feitas em DMSO 50%-TCNB 50% (50mM Tris, IOmM CaCl2, 150mM NaCl, 0.,5% Brij-35, pH 7,5). Ιμΐι do composto e 88μΐ; de TCNB foi adicionado aos poços da placa de 9 6 poços para alcançar a concentração final desejada de NCE (a concentração final de DMSO não deve exceder 0,5%). Ιμΐ. de recombinante MMPs ativado foi adicionado a cada poço (20-100η9/100μΐ^ de mistura de reação) exceto o "poço negativo". (MMP-1, ezimas 9 & 14 requerem ativação prioritária. Para isso, a enzima fornecida foi incubada com um ou outro ΑΡΜΑ, concentração final lmM, por um período de tempo de Ih a 37°C) . A incubação foi feita à temperatura ambiente por 4-5 minutos. A reação foi iniciada com ΙΟμΜ de ΙΟΟμΜ de substrato (ES001: as alíquotas foram recentemente diluídas em TCNB; estoque: 2mM) e o aumento no florescente foi monitorado no comprimento de onda de excitação de 320nm seguido pela emissão a 405nm por 25-30 ciclos. 0 aumento no florescente (RFU) foi calculado por poços positivos, negativos e NCE/padrões. A porcentagem de inibição comparada aos controles foi calculada e os valores IC50 determinados usando o software Graph-prism.
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A presente invenção relaciona-se a compostos que agem como inibidores duplos de MMP-9/12, os quais possuem perfis desejáveis de atividades e potência benéfica, seletividade e/ou propriedades farmacocinéticas.
30 Em particular, os compostos expostos neste documento exibiram atividade em experimentos MMP9 de ^ 0,02nM a cerca de 4 0μΜ, ou de < 0,02nM a cerca de 200nM, ou de ^ 0,02nM a cerca de 2OnM, ou de ^ 0,02nM a cerca de Ι,ΟηΜ, ou de ^ 0,02nM a cerca de 0,3nM. Os composto expostos neste documento exibiram atividade em experimentos MMP12 de ^ 0,02nM a cerca de 3,8μΜ, ou de < 0,02nM a cerca de 200nM, ou de ^ 0,02nM a cerca de 20nM, ou de ^ 0,02nM a cerca de Ι,ΟηΜ, ou de ^ 0,02nM a cerca de 0,3nM. Compostos particulares testados (N2 2-28, 30, 32-43, 46, 50-51, 55- 58, 60-61, 63, 65-69, 76, 79-80, 86-89, 93-96, 98, 106-107, 113-122, 126, 130-132, 134, 136-138, 143-144, 148-150, 155, 157, 159, 173-175, 177, 179, 181-182, 184-186, 190, 192- 195, 198 e 210-211) exibiram atividade em experimento MMPl de aproximadamente IOOnM a aproximadamente 10μΜ, por exemplo de aproximadamente IOOnM a cerca de 5μΜ, ou de aproximadamente IOOnM a cerca de 2μΜ, ou de aproximadamente IOOnM a cerca de ΙμΜ indicando que os compostos da presente invenção podem ser seletivos sobre MMP-I por dobra ^ 100.
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Experimento para modelo in vivo de neutrofilia em rato induzida por LPS
Ratos wistar machos foram tratados com veículo/NCEs (novas entidades químicas) ou droga padrão e 2 horas depois desafiados com Lipopolisacarídio (LPS) em salino protegido de fosfato (PBS) , pela rota orointratraqueal (400μΙ, de 50μg/mL). Animais do controle negativo receberam PBS sozinho. Instilação intratraqueal foi feita sob anestesia de quetamina e xilazina. Duas horas após desafio LPS, os ratos sofreram autanásia e lavagem broncoalveolar (BAL) foi executada. A TLC, DLC foi feita para enumerar a contagem de neutrófilo no fluido da BAL e os resultados foram expressados como porcentagem de inibição usando a seguinte fórmula
NeuLPS - NeuTEST
% de Inibição =--------------------------------χ 100
NeuLPS - NeuPBS
Onde,
NeuLPS = Contagem de neutrófilo em grupo de veículo tratado no desafio LPS
NeuTEST = Contagem de neutrófilo em grupo tratado com uma dose dada do composto de teste
NeuPBS = Neutrófilo em grupo de veículo tratado no desafio com PBS
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Avaliação de Solubilidade Solubilidade de Equilíbrio:
0 perfil de solubilidade do pH de um composto é determinado a 370C em meio aquoso com um pH na escala de 1 a 7,5. Um número suficiente de condições de pH é avaliado para definir exatamente o perfil de solubilidade do pH. Soluções tampão padrão descritas no USP são consideradas apropriadas para o uso em estudos de solubilidade.
0 composto é pesado e transferido aos balões. Meios
são adicionados a cada balão cônico; o balão é selado com rolha e filme de parafina. 0 volume adicionado é dependente do volume exigido para a análise do índice do composto. 0 pH da solução é mensurado após a adição do composto. 0 balão é observado intermitentemente. Se a substância da droga é completamente dissolvida, quantidade adicional do composto é adicionada até a saturação (resíduo não- dissolvida é observado) e o pH é mensurado. Os balões são removidos do banho de água após o equilíbrio ser atingido. A solução saturada é filtrada através de um filtro de membrana de 0,45μπι e as amostras são analisadas para estimar o conteúdo do composto de teste.
Experimentos de seleção farmacocinéticos para inibidores de Metaloproteinase de Matriz (MMP 9/12) Afastamento intrínseco:
O afastamento intrínseco (ou a estabilidade do metabolismo) é avaliado estimando a taxa de deterioração inicial do composto-pai em uma matriz biológica apropriada como microssomos do fígado humano.
O estudo de reação consiste do sistema de regeneração NADPH e microssomos do fígado de várias espécies de interesse (humanos, ratos, cachorros, camundongos), adicionado em tampão a uma concentração de 0,5mg/mL. Após uma breve pré-incubação, a reação metabólica é iniciada pela adição de 5yL do estoque de substrato (ΙΟΟμΜ) para produzir uma concentração final de 0,5μΜ na reação. Alíquotas periódicas são extraídas a cada três minutos até
2 5 3 0 minutos, diluídas e a concentração do composto de teste
é estimada por LCMS. A taxa de desaparecimento é estimada como a primeira inclinação da ordem de porcentagem-pai remanescente vs. gráfico do tempo. A taxa de deterioração é normalizada à concentração de unidade do composto de teste
3 0 e proteína e extrapolada ao fígado Ig usando fatores de
10
15 escamação (52,5mg de proteína microssômica CYP por grama de fígado).
Glucuronidação in vitroz
Um experimento comparativo na forma de afastamento
intrínseco (ver acima) com a adição de ácido glucurônico e alameticina para comparar primeiramente o desaparecimento- pai devido à glucuronidação. Expressado como tava de afastamento e normalizado a por grama de fígado.
10
Atamento da proteína do plasma:
Avaliado pelo método da diálise do equilíbrio no qual o composto desatado se difunde através de uma membranda semipermeável e se equilibra com protetor fosfato (pH 7,4) é estimado e é subtraído do total de droga no plasma para determinar a porcentagem limite.
Membranas de diálise de equilíbrio são embebidas durante a noite e o conjunto é preparado. A droga de teste 2 0 é cravada no plasma (100 e lOOOng/mL) e incubada a 37°C, e é transferida em um aparelho de equilíbrio com plasma adicionado em um compartimento e tampão no outro. A unidade é girada em rpm constante a 3 7 0C por quatro horas para permitir ao composto desatado dializar e distribuir com a câmara do tampão. Após quatro horas, o plasma e o tampão são removidos dos respectivos compartimentos e as concentrações do composto de teste são estimadas. A porcentagem limite é estimada das concentrações do composto de teste.
30 Métodos alternativos incluem método de ultrafiltração no qual é composto cravado no plasma (100 e lOOOng/mL) é filtrado com filtros Centricon (Milipore) tendo peso molecular eliminado de (3 0000 DA) para preparar o retentado e ultrafiltrado. O composto de teste é estimado em ambos e o limite de percentagem é estimado.

Claims (27)

1. Composto caracterizado por apresentar a Fórmula I: <formula>formula see original document page 194</formula> onde: * representa um centro estereogênico assimétrico de configuração definida do (R,R), (S,S), (R,S) e (S,R); η é um inteiro de 1 a 5; Ri é hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi ou alquiniloxi; R2 é heterociclila, heteroarila, NR4R5, -NHC(=Y)R4, NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=0)0R4 , -NHS02R4, C(=Y)NR4R5, C(=0)0R6, onde: Y é oxigênio ou enxofre, OR5, -OC (=0) NR4R5, 0-acila, S(O)mR4, -S02N(R4)2, ciano, amidino ou guanidina; Rx é R4 ou -SO2N(R4)2; R6 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, heteroarilalquila, heterociclilalquila ou cicloalquilalquila onde: R4 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, heterociclilalquila ou cicloalquilalquila; e heterociclila m é um inteiro 0-2; R5 é hidrogênio ou R4; R3 é hidrogênio, flúor, alquila, cicloalquilalquila ou aralquila; A é 0H, OR4, -OC (=0) NR4R5, 0-acila, NH2, NR4R5, -NHC (=Y) R4, -NHC (=Y) NR5Rx, -NHC (=0)0R4, -NHSO2R4; Q é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila.
2. Composto caracterizado por apresentar a Fórmula Ia: onde: * denota ou representa um centro estereogênico ou assimétrico de configuração definida do (R,R), (S,S), (R,S) e (S,R); (Ia) ρ é um inteiro de 1 a 3; Ria é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila; R2a é uma heterociclila contendo N, de 5 ou 6 membros, ligada através do átomo N, a qual é opcionalmente fundida a arila, heteroarila ou espirofundido a cicloalquila, os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos por um ou mais grupo oxo, alquila, cicloalquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila Qa é opcionalmente substituído por 5 ou 6 membros heteroarila contendo 1-4 heteroátomo selecionado de 0, N ou S.
3. Composto caracterizado por ser selecionado de: Ácido (25, 3R)-2-[2-(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2#-isoindol-2- il)etil]-5-[6-(3-fluoro-4-metoxifenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 55) , Ácido (25,3R)-2-[2-(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[6-(4-metoxifenila)piridina-3- il]pentanoico (Composto N0 57), Ácido (25, 3R) -5- [6-(4-clorofenila)piridina-3-il]-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 59), Ácido (2S1 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2íí-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 60), Ácido (2Sr 3R) -5- [4-(4-clorofenila)-2-tienil]-2-[2-(1,3- dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 61), Ácido (2S, 3.R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-il) -2- tienil]pentanoico (Composto N0 62), Ácido (2S,3fl)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-{4-[4-(trifluorometil)fenila]-2- tienil}pentanoico (Composto N0 63) , Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[4-(3-fluoro-4-metoxifenila)-2-tienil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 64), Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-(trifluorometil)fenila]piridina-3- il}pentanoico (Composto N0 106), Ácido (2S,3R) -5- [6-(3,4-difluorofenila)piridina-3-il]-2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 107), Ácido (2S,3R) -5- [6-(4-cloro-3-fluorofenila)piridina-3- il]-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 108), Ácido (2S,3R)-2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2 il)etil]-5-[6-(4-fluorofenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 109), Ácido (2S,3R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2 il)etil]-5-[6-(3-fluoro-4-metilfenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 110), Ácido (2S,3R)-2- [2-(5-cloro-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 121), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 122), Ácido (2S,3R)-2-[2- (6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'- bipiridina-5-il)pentanoico (Composto N0 123), Ácido (2S,3R)-2- [2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 126), Ácido (2S,3R)-2- [2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina - 3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N -130) , Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3 benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{ 6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 131), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 132) , Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-{6- [4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 133), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- 3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 134) , Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)-2- [2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 140), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 141), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 142), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- 2-tienil]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 176), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipridina-5- il)-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 178), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 213), onde: * representa um centro estereogênico assimétrico de configuração definida do (R,R), (S,S), (R,S) e (S,R); ρ é um inteiro de 1 a 3;
4. Composto caracterizado por apresentar a Fórmula Ib: <formula>formula see original document page 200</formula> Rib é opcionalmente substituído por fenila ou heteroarila, onde substituintes opcionais podem ser selecionados de um ou mais alquila, cicloalquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila; R.2b é uma heterociclila contendo N, de 5 ou 6 membros, ligada através do átomo N, a qual é opcionalmente fundida a arila, heteroarila ou espirofundido a cicloalquila, nos quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos com um ou mais grupo oxo, alquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila.
5. Composto caracterizado por ser selecionado de: Ácido (2S13R)-5-(3,3'-difluoro-4'-metoxibifenila-4-il)- 2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 47), Ácido (2S, 3R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 50) , Ácido (2S, 3R)-5-(4'-cloro-3-fluorobifenila-4-il) -2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 56), Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5- (3-fluoro-41-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 58), Ácido (2S,3R)-5- [2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 153), Ácido (2 S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 154), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2- [2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 155), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 156), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3 (4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 157), Ácido (2S,3R) -2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 163), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina- 3-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 164), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 165), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]- 3-hidroxipentanoico (Composto N0 175), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 177), Ácido (2Sr 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-líí-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 186), Ácido (2Sr 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lií-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4i7) -il) etil] pentanoico (CompostoN0 187), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3 (4íT) -il) etil] -5- [2-fluoro-4 - (l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Cmpound No. 188), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 {AH) -il)etil]-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lff-pirazol-4- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 189), Ácido (2Sr 3R) -5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 190), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 191), Ácido (2Sr 3R) -5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3 (4H) - il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 192), Ácido (25, 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lií-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 [AH) -il)etil]pentanoico (CompostoN0 193), Ácido (2Sr 3R) -5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(l-oxoftalazina-2(IH) -il) etil]pentanoico (Composto N0 196), Ácido (2Sr 3R) -5- [2-fluoro-4-(l-metil-ltf-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6- dihidropirimidina-1(2H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 197).
6. Composto caracterizado por apresentar a Fórmula Ic: <formula>formula see original document page 204</formula> onde: * denota ou representa um centro estereogênico assimétrico de configuração definida do (R,R), (S,S), (R,S) e (S,R); ρ é um inteiro de 1 a 3; Ric é opcionalmente substituído por fenila, piridila, pirimidila, tienila ou pirazolila, onde substituintes opcionais podem ser selecionados de um ou mais alquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila; R2c é uma heterociclila contendo N, de 5 ou 6 membros, ligada através do átomo Ν, o qual é opcionalmente fundido a arila, heteroarila ou espirofundido a cicloalquila, os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos com um ou mais grupo oxo, alquila, cicloalquila, halo, alcoxi, trifluoroalquila ou arila.
7. Composto caracterizado por ser selecionado de: Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5-ilfenila)pentanoico (Composto N°l), Ácido (25,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1, 3-dioxo-l,3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 2), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metiIpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 3), Ácido (2Sf 3R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 4), Ácido (2S, 3R) -5- (3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(1, 3- dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 5), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4 tf)- il)etil]pentanoico (Composto N0 6), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l, 3- dihidro-2tf-isoindol-2-il) etil] -5- [4- ( 6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 7), Ácido (2Sr 3R) -5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2tf-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 8), Ácido (2Sr 32?) -5- (4 '-fluorobifenila-4-il) -3-hidróxi-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 9) , Ácido (2S73R)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)etil]pentanoico (Composto N0 10), Ácido (2S, 3i?) -5- (3 ', 4 '-dif luorobifenila-4-il) -3-hidróxi- -2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2ff-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 11), Ácido (2Sr 3R) -5- (3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2 - [2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)-Ll)etil]pentanoico (Composto N0 12), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 13), Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 14), Ácido (2Sr 3R) -5-(41-cloro-3'-fluorobifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 15), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l,3-dihidro- 2F-isoindol-2-il)etil]-5-(3' , 4'-difluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 16), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(5-terc-butil-1, 3-dioxo-l,3-dihidro- 2if-isoindol-2-il) etil] -3-hidróxi-5- (4 ' -metoxibifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 17), Ácido (2S, 3i?) -3-hidróxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- 3(4if)-il)etil]-5-[4'- (t rif luoromet il) bifenila-4-il] pentanoico (Composto N0 18), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)etil]-5-(41-fluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 19), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-dihidro- 2íf-isoindol-2-il) etil] -5- (4 ' -clorobifenila-4-il) -3- hidroxipentanoico (Composto N0 20), Ácido (2S, 3f?) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 21), Ácido (2Sf3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 22), Ácido (2Sf 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5- (31-fluoro-41-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 23), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2ff-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 24), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)etil]pentanoico (Composto N0 25), Ácido (2Sf 3R) -5- (4'-etilbifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)etil]pentanoico (Composto N0 26), Ácido (2S, 3K) -5- (4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 27), Ácido (2Sf3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)etil]pentanoico (Composto N0 28), Ácido (2S, 3i?) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2F-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(4-pirimidina-5-ilfenila)pentanoico (Composto N0 29), Ácido (2Sr 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2íí-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 30), Ácido [2 Sr3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(4-piridina-3-ilfenila)pentanoico (Composto N0 31), Ácido (2Sr 3R) -5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 32), Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 33), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l, 2,3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 34), Ácido (2Sr 3R) -3-hidróxi-5- [4- (l-metil-líf-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N0 35), Ácido (2Sr 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3 (4ií)-il)etil]-5-[4-( 6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 36), Ácido (2Sr 3R) -2- [2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 37), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-{2-[7-(6-metoxipiridina-3-il)- 4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il]etil}-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N0 38), Ácido (2Sf 3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2, 3- benzotriazina-3(AH) - il)etil]-3-hidróxi-5-[4 —(6— metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N0 39), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3(4F) -il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 40), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2,3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 41), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-{2-[5-(6-metoxipiridina-3-il)- 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina-3(4H)-il]etil}-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N0 42), Ácido (2S, 3R) -5- (4'-cloro-3'-fluorobifenila-4-il)-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2F-isoindol-2-il)etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 43), Ácido (25, 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 44), Ácido (2S, 3R) - 5-bifenila-4-i1-2-[2-(1,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 45), Ácido (2Sf3R)-2-[2-(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2 il) etil]-5-(3'-flúoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 46), Ácido (2Sf 3R) -5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6 il)fenila]-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 48), Ácido (2Sf 3R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2 il) etil] -3-hidróxi-5- [4- (l.ff-tetrazol-1-il) fenila] pentanoico (Composto N0 49), Ácido (25, 3f?) -5- (3 ' - flúoro-4 ' -metilbifenila-4-il) -3 hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 51), Ácido (2Sf 3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4 il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 52), Ácido (2Sf 3R)-5-bifenila-4-il-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo -1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N -53) , Ácido (2Sf3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3 il)fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3{AH)- il)etil]pentanoico (Composto N0 54), Ácido (2Sf 3R) -5-(4'-cloro-3-fluorobifenila-4-il)-2-[2 (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2íí-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 56), Ácido (2Sf 3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- 4-il]pentanoico (Composto N0 65), Ácido (25, 3 JR) -3-hidróxi-2-[2-( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- 4-il]pentanoico (Composto N0 66), Ácido (2Sf 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3{AH)-il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 67), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3 (4fí")-il)etil]-5-[4' - (trif luoromet il) bifenila- 4-il]pentanoico (Composto N0 68), Ácido (2Sf 3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4 1 - (trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N0 69), Ácido (2Sf 3R) -2- [2- (5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- 3 {AH) -il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 76), Ácido (2Sf 3R) -5- (4'-fluorobifenila-4-il)-2-[2-(5-fluoro- 4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 77), Ácido (2Sf 3R) -3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2, 3- benzotriazina-3 {AH) -il) etil] -5- [4- (l-metil-li?-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 78), Ácido (2Sr 3R) -2-[2- (5-cloro-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2ií- isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 79), Ácido (25, 3R) -2- [2- (4-fluoro-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2ií- isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 80), Ácido (2S, 3R) -5- (3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(5- fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 81), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 90), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2, 3- benzotriazina-3 (4H) -il) etil] -5- [4- (l-metil-lfí-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 91), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 92), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 93), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-5-(41-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 94), Ácido (2S,3R)-2- [2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 95), Ácido (2S,3R) -5- (2',41-difluorobifenila-4-il)-2-[2- (1,3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 97), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 98), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 99), Ácido (2S,3R)-2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(41-isopropilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 100), Ácido (2S,3R)-5- (31-cloro-41-fluorobifenila-4-il)-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 101), Ácido (2S,3R) -5- (4'-butilbifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 102), Ácido (2S,3R)-5-(2 *-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 103), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 104), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 105), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 111), Ácido (2S,3R)-2-[2-(8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 112), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]pentanoico (Composto N0 113), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 114), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)-2-[2- (7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 115) , Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 116) , Ácido (2S,3R)-5-(3',41-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 117), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 118), Ácido (2S,3R)-5- [4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 119), Ácido (2S,3R)-5-(3'-flúoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 124), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 125), Ácido (2S,3R) -5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 127), Ácido (2S,3R) -5- (31,41-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 128), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 129), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4'-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 135), Ácido (2S,3R)-5- (31-flúoro-4'-metilbifenila-4-il) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 136), Ácido (2S,3R)-2- [2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 137), Ácido (2S,3R) -2- [2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 138), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(5-fluoro- -4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 139), Ácido (2S, 3S)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N0 143), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(31-fluoro-4'-metilbifenila-4- il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 144), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(6, 7- difluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 145), Ácido (2S,3R)-5-(31-flúoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 146), Ácido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 147), Ácido (2S,3R)-5-[4-(6-cloropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 148), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l, 2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 149), Ácido (2S,3R) - 3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3 (4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 150), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4'-metiIbifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 151), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 152), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-5-(4 *-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 158), Ácido (2S,3R)-5 - (41-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 159), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 160), Ácido (2S,3R) -5- (3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2- [2- (7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 161), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 162), Ácido (2S,3R) -5- (4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 166), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 167), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 168) , Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2-[2- (5-metil-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 169), Ácido (2S,3R) -5- (41-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-meti1-4-oxo-1,2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 170), Ácido (2S,3R) -5- (41-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 171), Ácido (2S,3R)-5- (3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 172), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l, 2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometóxi)bifenila- -4-11] pentanoico (Composto N0 173), Ácido (2S,3R)-5-(31-flúoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 174), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 179), Ácido (2S,3R) -5-[4-(2-cloropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 180), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l, 2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 181), Ácido (2S,3R) -5 - (4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(6-fluoro- -4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 182) , Ácido (2S,3R)-5-(3·,4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(6- fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 183), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 184), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 185), Ácido (2Sf 3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2, 3- benzotriazina-3(4E)-il)etil]-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto N0 194), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto N0 195), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-{2-[4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3- benzotriazina-3{AH)-il]etilJpentanoico (Composto N0 198), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(1-oxoftalazina-2(IH)-il)etil]pentanoico (Composto N0 199) Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidina- -1(2H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 200), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 201), Ácido (2S1 3R) -2- [2- (2, 4-dioxo-2íT-l, 3-benzoxazina-3 (4H) - il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 202), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidina-l- il)etil]pentanoico (Composto N0 203), Ácido (2S,3R)-5-(4-cloro-3-fluorofenila)-2-[2-(1, 3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 204), Ácido (2R,3S)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 205), Ácido (2R,35)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 206), Ácido (2R, 3S) -5- (31,41-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(1,3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 207), Ácido (25,3S)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2- [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 208), Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-5-[4-(5-metilpiridina-2- il)fenila]-2-[2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 209), Ácido (2Sr 3R) -5-[4-(6-fluoropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 210), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 211), Ácido (2S, 3R)-5-(41-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [2- (7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 212), Ácido (2Sr 3R)-5-(3'-fluoro-41-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N0 214), Ácido (2Sr 3R) -3-hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)metil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 215), Ácido (2Sr 3R) -5- (2',4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)metil]pentanoico (Composto N0 216), Ácido (2Sr 3R) -5- (4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [ (4-oxo-1, 2,3-benzotriazina-3(4.ff)-il)metil] pentanoico (Composto N0 217), Ácido (2S, 3£) -5- (3 1 - flúoro-4 ' -metoxibifenila-4-il) -3- hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)metil]pentanoico (Composto N0 218), Ácido (2S, 3JR) -3-hidróxi-5- [4- (2-metoxipirimidina-5- il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3{AH)- il)metil]pentanoico (Composto N0 219), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2, 3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N0 220), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il) -2-[(4- oxo-1,2,3-benzotriazina-3{AH) -il)metil]pentanoico (Composto N0 221), Ácido (25, 3R) -3-hidróxi-2-[(4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3{AH) -il)metil]-5-[41 -(trifluorometóxi)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 222), Ácido {2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3{AH)- il)metil]pentanoico (Composto N0 223), Ácido (2S1 3R) -5- (4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[(4- oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)—il)metil]pentanoico (Composto N0 224) , Ácido (2Sr 3J?) -5- (3 ', 4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi -2-[(4-oxo-1, 2,3-benzotriazina-3(4H)-il)metil]pentanoico (Composto N0 225), Ácido (2S, 3.R) -3-hidróxi-5- [4- ( 6-hidroxipiridina-3 il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 226), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)-2-{2 [4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- il]etil}pentanoico (Composto N0 227), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(2,4-dioxo-l,4-dihidroquinazolina -3(2H) -il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 228), Ácido (2S,3R)-2-[2-(8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina -3(4ií)-il)etil] - 3-hidróxi-5- [ 4 - ( 6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 230), Ácido (2Sr 3R) -5- (4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(2, 4-dioxo 2H-1,3-benzoxazina-3 (4H) -il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 231).
8. Composto caracterizado por ser selecionado de: Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina (4H)-il)etil]-5-fenilapentanoico (Composto N0 82 ), Ácido (2Sr 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2ií-isoindol-2 il)etil]-3-hidróxi-5-fenilapentanoico (Composto N0 83 ), Ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2ií-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4(trifluorometil)fenila]pentanoico (Composto N0 84 ), Ácido (25,3R)-5-(4-terc-butilfenila)-2-[2-(1,3-dioxo- -1, 3-dihidro-2íí-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxipentanoico (Composto N°85 ), Ácido (2S, 3R)-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2fí-isoindol-2- il)etil]-5-[2-fluoro-5-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 70), Ácido (2S,3R)-5-(4'-cloro-4-fluorobifenila-3-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2ií-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 71), Ácido (2Sf3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[6-flúoro-4'-(trifluorometil)bifenila-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 72), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 73), Ácido (2S, 3R) -5- (41-cloro-6-fluorobifenila-3-il)-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2tf-isoindol-2-il) etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 74), Ácido (2S, 3R) -5-(31,6-difluoro-4'-metoxibifenila-3-il)- -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2íí-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 75), Ácido (25, 3jR)-3-(acetilóxi)-5-[4-( 6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2, 3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 229), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- (2- {[(2-hidroxifenila)carbonil]amino}etil)pentanoico (Composto N0 232).
9. Composição farmacêutica caracterizada por incluir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a reivindicação 1 e juntamente com veículos, excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por incluir suplementarmente um ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados do grupo consistindo em: a. agentes anti-inflamatórios, selecionados de (i) os agentes anti-inflamatórios não-esteroides piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inibidores de PDE-4/p38 MAP Quinase/Cartepsina, antagonistas CCR-3, inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, antagonistas de beta-2 integrina, inibidores de adesão celular, e agonistas de adenosina 2a; (ii) inibidores de leucotrienos LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, inibidores de 5- lipoxigenase e antagonistas de PAF-receptor; (iii) inibidores de Cox-2; (iv) outros inibidores de MMP; (v) inibidores de interleucina-I; (vi) os corticosteroides alclometasona, amcinonida, amelometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona, difluprednato, fluticasona, flunisolida, halometasona, halopredona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, ulobetasol, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126, dexametasona e farmaceuticamente aceitáveis sais e solvatos destes; Beta-agonistas, selecionados dos p2-agonistas albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalina, bambuterol, metaproterenol, fenoterol, salmeterol, carmoterol, arformoterol, formoterol, e seus farmaceuticamente aceitáveis sais e solvatos destes; agentes anti-hipertensivos selecionados de (i) os inibidores de ACE, enalapril, lisinopril, valsartan, telmisartan e quinapril; (ii) os antagonistas e agonistas receptores de angiotensina II losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, e eprosartan; (iii) β-bloqueadores; e (iv) bloqueadores de canal de cálcio; d. drogas imunossupressoras selecionadas de ciclosporina, azatioprina e metotrexato, corticosteroides anti-inflamatórios; e e. drogas antibióticas anti-infecciosas e antivirais.
11. Uso de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratamento ou profilaxia de um animal ou um humano sofrendo de uma doença inflamatória ou desordem autoimune.
12. Uso de uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser na preparação de medicamento para o tratamento ou profilaxia de um animal ou um humano sofrendo de uma doença inflamatória ou desordem autoimune.
13. Uso de uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratamento ou profilaxia de um animal ou um humano sofrendo de uma doença inflamatória ou desordem autoimune.
14. Auxiliar quiral caracterizado por ser (4S)-4-benzila- 1,3-tiazolidina-2-ona.
15. Uso de um auxiliar quiral de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por ser em reações químicas sintéticas de transformação selecionadas de condensação assimétrica do aldol, alquilação estereosseletiva, reação Diels-Alder estereosseletiva, reações de Michael estereosseletivas, reações de diferenciação estereosseletivas de grupos enantiotópicos em moléculas que carreguem centros pró- quirais .
16. Processo para preparar um composto de Fórmula XX caracterizado por compreender: a. reagir um composto de Fórmula VIIIa <formula>formula see original document page 230</formula> Formula Vllla com um composto de Fórmula IX <formula>formula see original document page 230</formula> Formula IX para originar um composto de Fórmula X; <formula>formula see original document page 230</formula> Formula X b. desproteger o composto de Fórmula X para originar um composto de Fórmula XI; <formula>formula see original document page 231</formula> Formula Xl c. oxidar o composto de Fórmula XI para originar um composto de Fórmula XII; O Formula Xll d. reagir o composto de Fórmula XII com um composto de Fórmula XIII <formula>formula see original document page 231</formula> Formula Xlll para dar origem a um composto de Fórmula XIV; <formula>formula see original document page 231</formula> FormuIaXIV e. reagir o composto de Fórmula XIV com um composto de Fórmula XV R1-B(OH)2 Formula XV para dar origem a um composto de Fórmula XVI; <formula>formula see original document page 232</formula> f. hidrogenar um compos Formuiaxvi XVI para originar um composto de Fórmula XVII <formula>formula see original document page 232</formula> Formula XVII g. desproteger o composto de Fórmula XVII para dar um composto de Fórmula XVIII; <formula>formula see original document page 232</formula> FormuIaXVIII h. converter o composto de Fórmula XVIII para um composto de Fórmula XIX; e <formula>formula see original document page 232</formula> Formula XIX i.deformilar o composto de Fórmula XIX para dar origem um composto de Fórmula XX. <formula>formula see original document page 233</formula> Formula XX onde: Pi é um grupo de proteção silila; R' e R" juntos formam um grupo de proteção acetal; R2 é uma heterociclila ou heteroarila contendo N; hal é Cl, Br ou I Ar é fenila; Q é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila; e Ri é hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquenilóxi ou alquinilóxi.
17. Processo de acordo com a reivindidação 16, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula XX são selecionados de: Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-5-(4-pirimidina-5-ilfenila)pentanoico (Composto N0 1), Ácido (2Sr3R)-2- [2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro- -2fí-isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 2), Ácido (2Sr 3R) -2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 3), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-(41-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 4), Ácido (2Sr 3R)-5- (31,41-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(1,3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 5), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]-2- [2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 6), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(5-metil-l, 3-dioxo-l,3- dihidro-2íí-isoindol-2-il) etil] -5- [4- (6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 7), Ácido (2Sr 3R) -5- (41-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 8), Ácido (2S,3R)-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazina-3 (4fí)-il)etil] pentanoico (Composto N0 9) , (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH) -il)etil]pentanoico (Composto N0 10), Ácido (2S, 3R) -5- (3 1,41-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 11), Ácido (2S, 3R)-5- (3',41-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina-3{AH)-il)etil]pentanoico (Composto N0 12), Ácido (2S, 3ίί) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 13), Ácido (2S, 3#) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[41 -(trifluorometoxi)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 14), Ácido (2S, -5-(4'-cloro-3'-fluorobifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)etil]pentanoico (Composto N0 15), Ácido (2Sf3R)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l,3-dihidro- -2#-isoindol-2-il)etil]-5-(3', 4 *-difluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 16), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(5-terc-butil-1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- 2F-isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 17), Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4i7)-il)etil]-5-[4' - (trif luorometil) bifenila-4-il] pentanoico (Composto N0 18), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 19), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l,3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)etil]-5-(41-clorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 20), Ácido (2Sr 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 21), Ácido (2Sr 3R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 22) , Ácido (2Sr 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-(3'-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 23), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 24), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2-[2- (4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4E)-il)etil]pentanoico (Composto N0 25), Ácido (2S, 31?) -5- (4 ' -etilbifenila-4-il) -3-hidróxi-2- [2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 26), Ácido (2S, 3Λ) -5- (41-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]pentanoico (Composto N0 27), Ácido (2S, 31?) -5-(4 ■-clorobifenila-4-il) -3-hidróxi-2- [2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4E)-il)etil]pentanoico (Composto N0 28), Ácido (2Sf 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2íí-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(4-pirimidina-5-ilfenila)pentanoico (Composto N0 29), Ácido (2Sr 3R)-2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il) etil] -3-hidróxi-5- [4- (l-metil-líí-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 30), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2F-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(4-piridina-3-ilfenila)pentanoico (Composto N0 31), Ácido (2S1 3R) -5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N0 32), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 33), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4ff)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 34), Ácido (2Sr 3R) -3-hidróxi-5- [4- (l-metil-lfí-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 35), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4F)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 36), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H) -il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 37), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-2-{2-[7-(6-metoxipiridina-3-il)- 4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il]etil}-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N0 38), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N0 39), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 40), Ácido (25, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 41), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-2-{2-[5-(6-metoxipiridina-3-il)- -4-oxo-l,2, 3-benzotriazina-3(4H)-il] etil}-5-[4-(6- metoxipiridina-3-il)fenila]pentanoico (Composto N0 42), Ácido (2Sf 3R) -5- (4'-cloro-3'-fluorobifenila-4-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol-2-il) etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 43), Ácido (25,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 44), Ácido (2Sr 3R) -5-bifenila-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-l, 3- dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 45), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2fl-isoindol-2- il)etil]-5-(3'-flúoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 46), Ácido (2Sr 3R) -5- (3,3'-difluoro-4'-metoxibifenila-4-il)- -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 47), Ácido (25, 3R) -5- [4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 48), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(lH-tetrazol-l-il)fenila]pentanoico (Composto N0 49), Ácido (2S, 3R) -2- [2-(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5 - [ 2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 50), Ácido (2S, 3R) - 5-(3'-flúoro-41-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 51), Ácido (2S, 3iR) -3-hidróxi-5- [4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il) fenila] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina-3 (4ií) - il)etil]pentanoico (Composto N0 52), Ácido (2S, 3R) -5-bifenila-4-il-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo- -1,2,3-benzotriazina-3(AH) -il)etil]pentanoico (Composto N0 -53), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(AH)- il)etil]pentanoico (Composto N0 54), Ácido (25, 3R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[6-(3-fIuoro-4-metoxifenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 55), Ácido (2Sf 3R) -5-(4'-cloro-3-fluorobifenila-4-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2iT-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 56), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-16-(4-metoxifenila)piridina-3- il]pentanoico (Composto N0 57), Ácido (2Sr 3R)-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5- (3-fluoro-41-metoxibifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 58), Ácido (2Sr 3R) -5-[6-(4-clorofenila)piridina-3-il]-2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 59) , Ácido (2S,3f?)-2-[2-(l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 60), Ácido (2S, 3R) -5-[4-(4-clorofenila)-2-tienil]-2-[2-(1,3- dioxo-1, 3-dihidro-2ií-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 61), Ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2ií-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3-il)-2- tienil]pentanoico (Composto N0 62), Ácido (25, 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-{4-[4-(trifluorometil)fenila]-2- tieniljpentanoico (Composto N0 63), Ácido (2Sr 3R) -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[4-(3-fluoro-4-metoxifenila)-2-tienil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 64), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 65), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 66), Ácido (2S, 3R) -2- [2- (7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H) -il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 67), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3 (4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 68), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2, 3- benzotriazina-3 (4H) -il)etil]-3-hidróxi-5-[41 - (trifluorometil)bifenila-4-il]pentanoico (Composto N0 69), Ácido (2S1 3R)-2-[2-(1, 3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[2-fluoro-5-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 70), Ácido (2S, 3R)-5-(4'-cloro-4-fluorobifenila-3-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2J7-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 71), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[6-fluoro-41 -(trifluorometil)bifenila-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 72), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 73), Ácido (25, 3R) -5- (4'-cloro-6-fluorobifenila-3-il)-2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2£T-isoindol-2-il) etil] -3- hidroxipentanoico (Composto N0 74), Ácido (2Sr3R)-5-(3 1,6-difluoro-4'-metoxibifenila-3-il)- -2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 75) , Ácido (25, 3R) -2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H) -il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 76), Ácido (2S, 3í0-5- (4'-fluorobifenila-4-il)-2-[2-(5-fluoro- -4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 77), Ácido (25, 3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 78), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(5-cloro-l,3-dioxo-l,3-dihidro-2fí- isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 79), Ácido (25, 3R) -2- [2- (4-fluoro-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí- isoindol-2-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 80), Ácido (2Sr3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2- (5- fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4E)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 81) , Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 86), Ácido (2Sr 3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(1, 3-dioxo- -1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 87), Ácido (25, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2fí-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 88), Ácido (2Sr3R) -3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3{AH) -il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 90), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3 (4H) -il) etil] -5- [4- (l-metil-líí-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 91), Ácido (2S,3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 92) , Ácido (2S,3R) -2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 93), Ácido (2S,3R)-2- [2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 94), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 95), Ácido (2S,3R) -5- (2',4'-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(1,3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 97), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 98), Ácido (2S,3R) -2- [2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 99), Ácido (2S,3R)-2- [2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-(41-isopropilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 100), Ácido (2S,3R)-5-(31-cloro-4'-fluorobifenila-4-il) -2-[2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 101) , Ácido (2S,3R)-5-(41-butilbifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 102), Ácido (2S,3R)-5- (21-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 103), Ácido (2S,3R) -2- [2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 104), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 105), Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4-(trifluorometil)fenila]piridina-3- il}pentanoico (Composto N0 106) , Ácido (2S,3R)-5-[6-(3,4-difluorofenila)piridina-3-il]-2- [2- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 107), Ácido (2S,3R)-5-[6-(4-cloro-3-fluorofenila)piridina-3- il] -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil],.-3- , hidroxipentanoico (Composto N0 108), Ácido (2S,3R)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[6-(4-fluorofenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 109), Ácido (2S,3R)-2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-[6-(3-fluoro-4-metilfenila)piridina-3-il]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 110), Ácido (2S,3R)-2- [2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 111), Ácido (2S,3R)-2- [2- (8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]pentanoico (Composto N0 112), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]pentanoico (Composto N0 113), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3 (4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenila- -4-11]pentanoico (Composto N0 114), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metilbifenila-4-il)-2-[2- (7-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 115), Ácido (2S,3R)-5- (4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 116), Ácido (2S,3R)-5- (3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 117), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-meti1-4-oxo-1, 2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 118), Ácido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 119), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 121), Ácido (2S,3R)-2- [2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 122), Ácido (2S,3R)-2-[2 - (6,7-difluoro-4-oxo-l, 2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'- bipiridina-5-il)pentanoico (Composto N0 123), Ácido (2S,3R) -5-(31-flúoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 124), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-5-[4-(l-isobutil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 125), Ácido (2S,3R)-2- [2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)pentanoico (Composto N0 126), Ácido (2S,3R)-5- (41-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 127), Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 128), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2- [2- (8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 129), Ácido (2S,3R)-2-[2- (7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 -130), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{ 6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 -131) , Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 -132) , Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0 -133) , Ácido (2S,3R) -2- [2-(5-fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-{6-[4- (trifluorometil)fenila]piridina-3-il}pentanoico (Composto N0134) , Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4'-metilbifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 135), Ácido (2S,3R) -5 - (3'-fluoro-41-metilbifenila-4-il)-2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 136), Ácido (2S,3R)-2- [2 - (6,7-difluoro-4-oxo-l,2, 3- benzotriazina-3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metiIbifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 137), Ácido (2S,3R)-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 138), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(5-fluoro- -4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 139), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)-2- [2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 140), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 141), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 142), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(3'-flúoro-4'-metiIbifenila-4- il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 144), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il) -2-[2-(6, 7- difluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 145), Ácido (2S,3R)-5-(3'-flúoro-41-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 146), Ácido (2S,3R)-5-[4-(2,3-dihidro-l, 4-benzodioxina-6- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 147), Ácido (2S,3R)-5-[4-(6-cloropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 148), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 149), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 150), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-(4'-metiIbifenila-4- il)pentanoico (Composto N0 151), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(4'-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 152), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 153), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 154), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 155), Ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l, 2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 156), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 157), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 158), Ácido (2S,3R)-5- (41-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 159), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 160), Ácido (2S,3R)-5-(3',4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(7-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 161), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l, 2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 162), Ácido (2S,3R)-2-[2 - (5-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]- -3-hidroxipentanoico (Composto N0 163), Ácido (2S,3R)-2-[2- ( 6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina- -3-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 164), Ácido (2S,3R)-5- [2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(5-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 165), Ácido (2S,3R)-5-(41-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 166) , Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(5-metil-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 167), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)-2-[2- (5-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 168), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)-2-[2- (5-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 169), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (5-meti1-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 170), Ácido (2S,3R) -5- (4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 171), Ácido (2S,3R)-5- (31,41-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 172), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenila- -4-il]pentanoico (Composto N0 173), Ácido (2S,3R)-5-(3'-fluoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N0 174), Ácido (2S,3R)-2- [2-(7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3-il)fenila]- -3-hidroxipentanoico (Composto N0 175), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- -2-tienil]-2- [2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 176), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 177), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(61-metóxi-2,31-bipiridina-5- il)-2- [2- ( 6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 178), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H)-il)etil]-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 179), Ácido (2S,3R)-5-[4-(2-cloropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 180), Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 181), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(6-fluoro- -4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 182), Ácido (2S,3R)-5- (3',41-difluorobifenila-4-il)-2-[2-(6- fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]-3- hidroxipentanoico (Composto N0 183) , Ácido (2S,3R)-2-[2-(6-fluoro-4-oxo-l,2, 3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)pentanoico (Composto N0 184) , Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4 tf)- il)etil]pentanoico (Composto N0 185), Ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-ltf-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(6-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4tf) -il)etil]pentanoico (Composto N0 186), Ácido (2Sr 3R) -5- [2-fluoro-4- (l-metil-líí-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4i7)-il)etil]pentanoico (Composto N0 187), Ácido (2Sr3R)-2-[2-(5-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina- -3 (4H) -il)etil]-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lF-pirazol-4- il)fenila]-3-hidroxipentanoic acid (Cmpound No. 188), Ácido (2Sr 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H) -il)etil]-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lE-pirazol-4- il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 189), Ácido (2Sr 3R) -5- [2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4E)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 190), Ácido (2Sr 3R) -2- [2-(6,7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[2-fluoro-4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenila]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 191), Ácido (2Sr 3R) -5- [2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-2-[2-( 6-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 192), Ácido (2Sr 3R) -5- [2-fluoro-4-(l-metil-lfl-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]pentanoico (CompostoN0 193), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-2-[2-(6-metóxi-4-oxo-l,2,3- benzotriazina-3(4H) -il)etil]-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto N0 194), Ácido (2Sr 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2E-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]pentanoico (Composto N0 195), Ácido (2Sr 3R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(l-oxoftalazina-2(IH) -il) etil]pentanoico (Composto N0 196), Ácido (2 S1 3R)-5-[2-fluoro-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenila]-3-hidróxi-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6- dihidropirimidina-1 (2iT)-il) etil] pentanoico (Composto N0 197), Ácido (2S, 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-{2-[4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2, 3- benzotriazina-3{AH) -il]etil}pentanoico (Composto N0 198), Ácido (2Sf 3R) -3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il) fenila] -2- [2 - (1-oxoftalazina-2 (IH)-H) etil]pentanoico (Composto N0 199), Ácido (2S, 3R) -3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidina- -l(2H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 200), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8- il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 201), Ácido (2S, 3R)-2-[2-(2,4-dioxo-2fl-l,3-benzoxazina-3 (AH) - il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 202), Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-l- il)etil]pentanoico (Composto N0 203), Ácido (2S,3R)-2- [2-(5-fluoro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 211), Ácido (2S,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 212), Ácido (2S,3R) -3-hidróxi-5-(6'-metóxi-2,3'-bipiridina-5- il)-2-[2-(8-metil-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 213), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-hidroxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 226), Ácido (2Sf 3R)-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il) —2— {2 — [4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3-benzotriazina-3{AH) - il]etil}pentanoico (Composto N0 227), Ácido (2S, 3iR) -2- [2- (2, 4-dioxo-l, 4-dihidroquinazolin- -3(2H)-il)etil]-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 228), Ácido (2S, 3R) -3- (acetiloxy)-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 229), Ácido (2S, 3R)-2- [2-(8-cloro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4ff) -il)etil] -3-hidróxi-5- [ 4 - ( 6-metoxipiridina-3- il)fenila]pentanoico (Composto N0 230), Ácido (2S, 3R) -5- (41-clorobifenila-4-il)-2-[2-(2,4-dioxo- -2H-1,3-benzoxazina-3(4H) -il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 231), and Ácido (25, 3R) -5- (4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-(2- {[ (2-hidroxifenila) carbonil]amino}etil) pentanoico (Composto N0 232)
18. Processo para preparar um composto de Fórmula XXVI caracterizado por compreender: reagir um composto de Fórmula XII com um composto de Fórmula XXI <formula>formula see original document page 260</formula> <formula>formula see original document page 260</formula> Formula XXI para originar um composto de Fórmula XXII; <formula>formula see original document page 260</formula> Formula XXII hidrogenar o composto de Fórmula XXII para originar um composto de Fórmula XXIII; <formula>formula see original document page 260</formula> FormuIaXXIII desproteger o composto de Fórmula XXIII para originar um composto de Fórmula XXIV; <formula>formula see original document page 260</formula> Formula XXIV d. converter o composto de Fórmula XXIV para um composto de Fórmula XXV; e <formula>formula see original document page 261</formula> Formula XXV <formula>formula see original document page 261</formula> deformilar o composto de Fórmula XXV para originar o composto de Fórmula XXVI, <formula>formula see original document page 261</formula> Formula XXVI onde: R' e R" juntos formam um grupo de proteção acetal; R2 é uma heterociclila ou heteroarila contendo N; Ar é fenila; e Q é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila.
19. Processo de acordo com a reivindidação 18, caracterizado pelo fato de que o compostos de Fórmula XXVI são selecionados Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3 (4H)-il)etil]-5-fenilapentanoico (Composto N0 82 ), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2F-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-fenilapentanoico (Composto N0 83 ), Ácido (2S, 3R) -2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2ff-isoindol-2- il)etil]-3-hidróxi-5-[4(trifluorometil)fenila]pentanoico (Composto N0 84 ) , -1, 3-dihidro-2#-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxipentanoico (Composto N0 85 ) , e dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 204) . -
20. Processo para preparar um composto de Fórmula XXXV caracterizado por compreender: de: Ácido (2Sr3R)-5-(4-terc-butilfenila)-2-[2- (1,3-dioxo- Ácido (2S,3R)-5-(4-cloro-3-fluorofenila)-2-[2-(1,3- a. reagir um composto de Fórmula VIIIb <formula>formula see original document page 262</formula> Formula Vlllb com um composto de Fórmula IX <formula>formula see original document page 263</formula> Formula IX para originar um composto de Fórmula XXVII; <formula>formula see original document page 263</formula> Formula XXVII b. desproteger um composto de Fórmula XXVII para originar um composto de Fórmula XXVIII <formula>formula see original document page 263</formula> FormulaXXVIII c. oxidar o composto de Fórmula XXVIII para dar origem a um composto de Fórmula XXIX; reagir o composto de Fórmula XXIX com um composto de Fórmula XIII <formula>formula see original document page 264</formula>Formula Xlll para dar origem a um composto de Fórmula XXX <formula>formula see original document page 264</formula> Formula XXX reagir o composto de Fórmula XXX com um composto de Fórmula XV <formula>formula see original document page 264</formula> Formula XV para dar origem a um composto de Fórmula XXXI; <formula>formula see original document page 264</formula> Formula XXXI hidrogenar o composto de Fórmula XXXI para dar origem a um composto de Fórmula XXXII; <formula>formula see original document page 264</formula> FormulaXXXll g. desproteger o composto de Fórmula XXXII para dar origem um composto de Fórmula XXXIII; <formula>formula see original document page 265</formula> Formula XXXIII h. converter o composto de Fórmula XXXIII a um composto de Fórmula XXXIV; e <formula>formula see original document page 265</formula> Formula XXXIV i. deformilar o composto de Fórmula XXXIV para dar um composto de Fórmula XXXV, <formula>formula see original document page 265</formula> Formula XXXV onde: Pi é um grupo de proteção silila; R' e R" juntos formam um grupo de proteção acetal; R2 é uma heterociclila ou heteroarila contendo N; hal é Cl, Br ou I; Ar é fenila; Q é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila; e Ri é hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquenilóxi ou alquinilóxi.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula XXXV são selecionados de: Ácido (2S, 3S)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 143), Ácido (2Sr3S)-3-hidróxi-5-(41-metoxibifenila-4-il)—2—[2— (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)etil]pentanoico (Composto N0 208) .
22. Processo para preparar um composto de Fórmula LIII caracterizado por compreender: a. converter um composto de Fórmula XLI a um composto de Fórmula XLII <formula>formula see original document page 267</formula> Formula XLII através de reação com um reagente Wittig; b. hidrogenar o composto de Fórmula XLII para dar origem a um composto de Fórmula XLIII; <formula>formula see original document page 267</formula> Formula XLIII c. reduzir o composto de Fórmula XLIII para dar origem a um composto de Fórmula XLIV; <formula>formula see original document page 267</formula> Formula XLIV d. reagir o composto de Fórmula XLIV com um composto de Fórmula IX <formula>formula see original document page 267</formula> Formula IX ra originar um composto de Fórmula XLV; <formula>formula see original document page 268</formula> Formula XLV desproteger o composto de Fórmula XLV para dar origem a um composto de Fórmula XLVI; <formula>formula see original document page 268</formula> Formula XLVI oxidar o composto de Fórmula XLVI para dar origem a um composto de Fórmula XLVII; <formula>formula see original document page 268</formula> Formula XLVII reagir o composto de Fórmula XLVII com um composto de Fórmula XIII <formula>formula see original document page 268</formula>Formula Xlll para originar um composto de Fórmula XLVIII; <formula>formula see original document page 269</formula> Formula XLVIII reagir o composto de Fórmula XLVIII com um composto de Fórmula XV <formula>formula see original document page 269</formula> Formula XV para originar o composto de Fórmula XLIX; <formula>formula see original document page 269</formula> Formula XLIX hidrogenar o composto de Fórmula XLIX para dar origem a um composto de Fórmula L; <formula>formula see original document page 269</formula> Formula L desproteger o composto de Fórmula L para dar origem a um composto de Fórmula LI; <formula>formula see original document page 270</formula><formula>formula see original document page 270</formula> Formula Ll converter o composto de Fórmula LI a um composto de Fórmula LII; e <formula>formula see original document page 270</formula> Formula Lll deformilar o composto de Fórmula LII para originar o composto de Fórmula LIII, <formula>formula see original document page 270</formula> Formula Llll onde: R7 e R8 juntos formam grupo de proteção acetal; R' e R" juntos formam um grupo de proteção acetal; E é um grupo alguila; R2 é uma heterociclila ou heteroarila contendo N; hal é Cl, Br ou I; Ar é fenila Q é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila; e Ri é hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, aquenila, aquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquenilóxi ou aquinilóxi.
23. Processo de acordo com a reivindidação 22, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula LIII são selecionados de: Ácido (2R, 3S) -3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3{AH)- il)etil]pentanoico (Composto N0 120), Ácido (2R, 3S)-2- [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5- (31-flúoro-4'-metilbifenila-4-il)-3- hidroxipentanoico (Composto N0 205), Ácido (2Rr3S)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil]-5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidroxipentanoico (Composto N0 206), e Ácido (2R,3S)-5-(3',4·-difluorobifenila-4-il)-2-[2 - (1,3- dioxo-1,3-dihidro-2ií-isoindol-2-yl)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 207).
24. Processo para preparar um composto de Fórmula LXVI caracterizado por compreender: a. converter um composto de Fórmula XXXVII a um composto de Fórmula LIV <formula>formula see original document page 272</formula> Formula LIV através de reação com um reagente Wittig; b. hidrogenar o composto de Fórmula LIV para dar origem a um composto de Fórmula LV; <formula>formula see original document page 272</formula> c. desproteger o composto de Fórmula LV para dar origem a um composto de Fórmula LVI; <formula>formula see original document page 273</formula> Formula LVI oxidar o composto de Fórmula LVI para dar origem a um composto de Fórmula LVII; <formula>formula see original document page 273</formula> Formula LVII reagir o composto de Fórmula LVII com um composto de Fórmula XIII <formula>formula see original document page 273</formula> Formula Xlll para dar origem a um composto de Fórmula LVIII; Formula LVIII reagir o composto de Fórmula LVIII com um composto de Fórmula XV R1-B(OH)2 Formula XV para dar origem a um composto de Fórmula LIX; <formula>formula see original document page 274</formula> Formula LIX hidrogenar o composto de Fórmula LIX para dar origem a um composto de Fórmula LX; <formula>formula see original document page 274</formula> Formula LX desproter o composto de Fórmula LX para dar origem a um composto de Fórmula LXI; <formula>formula see original document page 274</formula> ativar o composto de Fórmula LXI a um composto de Fórmula LXII; <formula>formula see original document page 275</formula> Formula LXII reagir o composto de Fórmula LXII com um composto de Fórmula IXa. <formula>formula see original document page 275</formula> Formula IXa para dar origem a um composto de Fórmula LXIII; <formula>formula see original document page 275</formula> Formula LXIII desproteger o composto de Fórmula LXIII para dar origem a um composto de Fórmula LXIV; <formula>formula see original document page 275</formula> Formula LXIV 1. converter o composto de Fórmula LXIV a um composto de Fórmula LXV; e <formula>formula see original document page 276</formula> Formula LXV m. deformilar o composto de Fórmula LXV para dar origem ao composto de Fórmula LXVI, <formula>formula see original document page 276</formula> Formula LXVI onde: R7 e Rs juntos formam um grupo de proteção acetal; R' e R" juntos formam um grupo de proteção acetal; R2 é uma heterociclila ou heteroarila contendo N; U é um grupo de ativação de 0; E é um grupo alquila; hal é Cl, Br ou I; Ar é fenila; M é um metal; Q é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída; e Ri é hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, alquenila, aquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquenilóxi ou alquinilóxi.
25. Processo de acordo com a reivindidação 24, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula LXVI são selecionados de: Ácido (2R,3R)-5-(4'-clorobifenila-4-il)-2-[2-(1, 3-dioxo- -1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico (Composto N0 89), e Ácido (2R,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) - il)etil]pentanoico (Composto N0 96).
26. Processo para preparar um composto de Fórmula XX caracterizado por compreender: a. reagir um composto de Fórmula LXVII R1-Iial Formula LXVII com um composto de Fórmula LXVIII (OH)2B-Q-CHO Formula LXVIII para dar origem a um composto de Fórmula LXIX; R1-Q-CHO Formula LXIX b. converter o composto de Fórmula LXIX a um composto de Fórmula LXX; <formula>formula see original document page 278</formula> R1-Q ^^ OE Formula LXX c. hidrogenar o composto de Fórmula LXX para originar um composto de Fórmula LXXI; <formula>formula see original document page 278</formula> Formula LXXI reduzir o composto de Fórmula LXXI para originar um composto de Fórmula LXXII; <formula>formula see original document page 279</formula> Formula LXXII oxidar o composto de Fórmula LXXII para dar origem a um composto de Fórmula LXXIII; <formula>formula see original document page 279</formula> Formula LXXIII reagir o composto de Fórmula LXXIII com um composto de Fórmula LXXIV <formula>formula see original document page 279</formula> Formula LXXIV ra originar um composto de Fórmula LXXV; e hidrolisar o composto de Fórmula LXXV para dar origem a um composto de Fórmula XX, <formula>formula see original document page 280</formula> Formula XX onde: R2 é uma heterociclila ou heteroarila contendo N; E é um grupo alquila; hal é Cl, Br ou I; Q é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída; Ri é hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquenilóxi ou alquinilóxi; YeW são independentemente oxigênio ou enxofre; e Rio é alquila, arila ou aralquila.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula XX são selecionados de: Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 86), Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-5-[4-(5-metilpiridina-2- il)fenila]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 209), Ácido (2S, 3R) -5-[4-(6-fluoropiridina-3-il)fenila]-3- hidróxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)etil]pentanoico (Composto N0 210), Ácido (2Sr 3R)-5-(31-flúoro-41-metilbifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N0 214), Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4H)-il)metil]-5- [4'- (trifluorometil)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 215), Ácido (2Sr 3R) -5- (2·,4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H) -il)metil]pentanoico (Composto N0 216) , Ácido ( (25, 3R) -5-(4'-fluorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2- [(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4E)-il)metil]pentanoico (Composto N0 217), Ácido (2Sr3R)-5-(3'-fluoro-4'-metoxibifenila-4-il)-3- hidróxi-2-[(4-oxo-l, 2,3-benzotriazina-3(4H) - il)metil]pentanoico (Composto N0 218), Ácido (2Sr3R)-3-hidróxi-5-[4-(2-metoxipirimidina-5- il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N0 219), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metoxipiridina-3- il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N0 220), Ácido (2S,3R)-3-hidróxi-5-(41-metilbifenila-4-il)—2 —[(4 — oxo-1, 2, 3-benzotriazina-3(4H) -il)metil]pentanoico (Composto N0 221), Ácido (25, 3R) -3-hidróxi-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina- -3(4F) -il)metil]—5—[4 * —(trifluorometóxi)bifenila-4- il]pentanoico (Composto N0 222), Ácido (2Sr 3R)-3-hidróxi-5-[4-(6-metilpiridina-3- il)fenila]-2-[(4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)- il)metil]pentanoico (Composto N0 223), Ácido (2Sr 3R) -5- (4'-clorobifenila-4-il)-3-hidróxi-2-[(4- oxo-1,2,3-benzotriazina-3(AH)-il)metil]pentanoico (Composto N0 224), e Ácido (2Sr 3R)-5-(3', 4'-difluorobifenila-4-il)-3-hidróxi- -2- [ (4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3(4H)-il)metil]pentanoico (Composto N0 225).
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