BRPI0715513A2 - inibidores de epàxido hidrolase solével - Google Patents

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BRPI0715513A2
BRPI0715513A2 BRPI0715513-1A BRPI0715513A BRPI0715513A2 BR PI0715513 A2 BRPI0715513 A2 BR PI0715513A2 BR PI0715513 A BRPI0715513 A BR PI0715513A BR PI0715513 A2 BRPI0715513 A2 BR PI0715513A2
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alkyl
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carbonyl
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Richard D Gless Jr
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Arete Therapeutics Inc
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Abstract

INIBIDORES DE EPàXIDO HIDROLASE SOLéVEL. São revelados compostos de uréia e tiouréia e composições que inibem epóxido hidrolase solúvel (sEH), métodos para a preparação dos compostos e composições, e métodos para o tratamento de pacientes com tais compostos e composições. Os compostos, composições, e métodos são úteis para o tratamento de uma variedade de doenças mediadas por sEH, que incluem doenças hipertensivas, cardiovasculares, inflamatórias e relacionadas ao diabete.

Description

INIBIDORES DE EPÕXIDO HIDROLASE SOLÚVEL Fundamento da invenção
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica prioridade de Pedido de Patente Provisória Co-pendente U.S. N0 60/834.902, depositado em 1 de agosto de 2006, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência. Campo da invenção
A presente invenção relaciona-se ao campo de química farmacêutica. São aqui fornecidos compostos de uréia e tiouréia que inibem epóxido hidrolase solúvel (sEH), composições farmacêuticas que contêm tais compostos, métodos para a preparação dos compostos e formulações, e métodos para o tratamento de pacientes com tais compostos e composições. Os compostos, composições e métodos são úteis para o tratamento de várias doenças mediadas por sEH, incluindo doença hipertensiva, cardiovascular,
inflamatória, e doenças relacionados ao diabetes. Estado da técnica
2 0 A cascata de araquidonato é uma cascata de sinalização
de lipideo ubiquitous em que ácido araquidônico é liberado das reservas lipidicas da membrana plasmática em resposta a vários sinais extracelulares e/ou intracelulares. 0 ácido araquidônico liberado é então disponível para agir como um substrato para uma variedade de enzimas oxidativas que convertem ácido araquidônico a lipídeos de sinalização que têm papéis críticos na inflamação. O rompimento das vias que levam aos lipídeos permanece uma estratégia importante para vários fármacos comerciais usados para tratar diversos
3 0 distúrbios inflamatórios. Por exemplo, drogas antiinflamatórias não esteróides (NSAIDs) rompem a conversão de ácido araquidônico a prostaglandinas por inibição de ciclooxigenases (COX1 e COX2). Novos fármacos para asma, como SINGULAIR™, rompem a conversão de ácido araquidônico a leucotrienos por inibição de lipoxigenase (LOX).
Certas enzimas P450 convertem ácido araquidônico em uma série de derivados de epóxido conhecidos como ácidos epoxieicosatrienóicos (EETs). Esses EETs são
particularmente prevalentes no endotélio (células que compõem o leito arterial e vascular), rim e pulmão. Em contraste com vários dos produtos finais das vias de prostaglandina e leucotrieno, os EETs têm uma variedade de propriedades antiinflamatórias e anti-hipertensivas e são conhecidos por serem potentes vasodilatadores e mediadores da permeabilidade vascular.
Embora EETs tenham potentes efeitos in vivo, a porção de epóxido dos EETs é rapidamente hidrolisada na forma menos ativa de ácido dihidroxieicosatrienóico (DHET) por uma enzima chamada epóxido hidrolase solúvel (sEH). A inibição de sEH reduz significativamente a pressão arterial em animais hipertensivos (veja, por exemplo, Yu e cols. Circ. Res. 87:992-8 (2000) e Sinal e cols. J. Biol. Chem. 275:405 04-10 (2000)), reduz a produção de óxido nitricô pró-inflamatório (NO), citocinas e mediadores lipídicos, e contribui para a resolução inflamatória por aumento da produção de lipoxina A4 in vivo (veja Schmelzer e cols. Proc. NatΊ Acad. Sei. USA 102 (28) :9772 - 7 (2005)).
Constatou-se que vários compostos de moléculas 3 0 pequenas inibem sEH e elevam os níveis de EET (Morisseau e cols. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45:311-33 (2005)). A disponibilidade de compostos mais potentes capazes de inibir sEH e sua inativação de EETs deve ser altamente desejável para o tratamento de uma ampla faixa de distúrbios que surgem da inflamação e hipertensão ou que são mediados por sEH. Sumário da invenção
A presente invenção relaciona-se a compostos e suas composições farmacêuticas, a sua preparação e a seus usos para o tratamento de doenças mediadas por epóxido hidrolase solúvel (sEH) . De acordo com um aspecto da invenção, são fornecidos compostos que têm Fórmula (I) ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
15
W
Q Γ Λ 1 r^
Yv. Λ ÀAJ R3 H H
(I)
em que: Q é O ou S;
W é 0 ou S;
A é um anel fenil ou ciclohexil;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil; η é 0, 1, 2 ou 3; e
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em 0, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil ;
Y é selecionado do grupo que consiste em C6-io cicloalquil, C6-io cicloalquil substituído, C6-Io heterocicloalquil, C6-I0 heterocicloalquil substituído, e
R0
em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor;
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo
que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxi, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil,
aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, (carboxil éster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino substituído, haloalquil, haloalcoxi, haloalquiltio, ciano e alquilsulfonil;
desde que, quando YNHC(=Q)NH- é para para -C(=W)NR2R3,
Y é fenil ou 4-halo-fenil, QeW são O, A é fenil, e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel piperidinil ou
morfolino; e
desde que, quando YNHC(=Q)NH- é para para -C(=W)NR2R3,
Y é fenil, QéS, WéO, Aé fenil, e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel 2,6-dimetilpiperidinil.
Em outra modalidade, são fornecidos compostos que têm 3 0 Fórmula (Ia) ou (IIa) , ou um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste
(Ia) (IIa)
em que:
Q é O ou S; W é O ou S; A é um anel fenil ou ciclohexil;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil; η é 0, 1, 2 ou 3; e
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, 2 0 heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil ;
Y é selecionado do grupo que consiste em C6.i0 cicloalquil, C6. i0 cicloalquil, C6-I0 heterocicloalquil substituído, C6-I0 heterocicloalquil substituído, e
R5
30 em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor;
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxi, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil,
aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, (carboxiléster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino
substituído, haloalquil, alcoxi haloalcoxi, alquiltio haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil; desde que, quando na Fórmula (Ia) Y é fenil ou 4-halo-
fenil, QeW são O, A é fenil e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel piperidinil ou morfolino; e
desde que, quando na Fórmula (Ia) Y é fenil, Q é S, W é O, A é fenil e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel 2,6-dimetilpiperidinil.
De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, o referido método compreendendo a administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
25
W
o rClVR2 ν. Λ XiJ R3
HH <K *·
(I)
30
em que: Q é O OU S;
W é 0 ou S;
A é um anel fenil ou ciclohexil;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil;
η é 0, 1, 2 ou 3; e
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil;
Y é selecionado do grupo que consiste em C6-I0 cicloalquil, C6-I0 cicloalquil, C6-I0 heterocicloalquil substituído, C6-I0 heterocicloalquil substituído, e
em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou 2 5 flúor; e
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxi, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil,
aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, (carboxil éster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino substituído, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. Descrição detalhada da invenção Definições
Como aqui usadas, as seguintes definições devem ser
aplicadas, a menos que indicado de outro modo.
"Ácidos cis-epoxieicosatrienóicos" ("EETs") são biomediadores sintetizados por citocromo P450 epoxigenases.
"Epóxido hidrolases" ("EH;" EC 3.3.2.3) são enzimas na família de dobra alfa/beta hidrolase que adicionam água a éteres cíclicos de 3 membros denominados epóxidos.
"Epóxido hidrolase solúvel" ("sEH") é uma enzima que, em células endoteliais, músculo liso e em outros tipos de células, converte EETs a derivados dihidroxi chamados ácidos dihidroxieicosatrienóicos ("DHETs"). A clonagem e seqüência de sEH de murídeo é apresentada em Grant e cols., J. Biol. Chem. 268 (23) :17628-17633 (1993). A clonagem, a seqüência e os números de acesso da seqüência de sEH humano são apresentados em Beetham e cols., Arch. Biochem. Biophys. 305 (1) :197-201 (1993). A seqüência de aminoácidos de sEH humano é também apresentada como Id. de Seq. N°: 2 da Pat. U.S. No. 5.445.956; a seqüência de ácidos nucleicos que codifica o sEH humano é apresentada como nucleotídeos 42-1703 de Id. de Seq. N°: 1 daquela patente. A evolução e nomenclatura do gene é discutida em Beetham e cols., DNA Cell Biol. 14(1) :61- 71 (1995). Epóxido hidrolase solúvel representa um produto de gene único altamente conservado com mais de 90% de homologia entre roedor e humano (Arand e cols., FEBSLett., 338:251-256 (1994)). 3 0 "Doença pulmonar obstrutiva crônica" ou "DPOC" é também algumas vezes conhecida como "doença das vias aéreas obstrutiva crônica", "doença pulmonar obstrutiva crônica" e "doença das vias aéreas crônica". DPOC é geralmente definida como um distúrbio caracterizado por fluxo expiratório máximo reduzido e esvaziamento forçado lento dos pulmões. Considera-se que a DPOC engloba duas condições relacionadas, enfisema e bronquite crônica. DPOC pode ser diagnosticada pelo clínico geral com o uso de técnicas reconhecidas, como a capacidade vital forçada ("FVC") do paciente, o volume máximo de ar que pode ser expelido de modo forçado depois de uma inalação máxima. Nos consultórios dos clínicos gerais, a FVC é tipicamente aproximada por uma exalação máxima de 6 segundos através de um espirômetro. A definição, o diagnóstico e o tratamento de DPOC, enfisema e bronquite crônica são bem conhecidos na técnica e discutidos em detalhe, por exemplo, por Honig and Ingram, em Harrison's Principies of Internai Medicine, (Fauci e cols., Eds) , 14a Ed., 1998, McGraw-Hill, New York, pp. 1.451-1.460 (aqui, wHarrison's Principies of Internai Medicine") . Do modo como os nomes sugerem, "doença pulmonar obstrutiva" e "doença obstrutiva do pulmão" referem-se a doenças obstrutivas, em" oposição a doenças restritivas. Essas doenças incluem particularmente DP0C, asma brônquica, e doença das vias aéreas pequenas. "Enfisema" é uma doença dos pulmões caracterizada por
dilatação permanente destrutiva dos espaços aéreos distais aos bronquíolos terminais em fibrose óbvia.
"Bronquite crônica" é uma doença dos pulmões caracterizada por secreções brônquicas crônicas que duram 3 0 por quase um mês, por três meses, um ano, por dois anos etc . .
"Doença das pequenas vias aéreas" refere-se a doenças em que a obstrução ao fluxo de ar é devida, apenas ou predominantemente, ao envolvimento das pequenas vias aéreas. Essas são definidas como vias aéreas de menos que 2 mm de diâmetro e correspondem a pequenos brônquios cartilaginosos, bronquíolos terminais e bronquíolos respiratórios. Doença das pequenas vias aéreas (SAD) representa obstrução luminal por mudanças inflamatórias e fibróticas que aumentam a resistência da via aérea. A obstrução pode ser transitória ou permanente.
"Doenças pulmonares intersticiais (DPIs)" são doenças pulmonares restritivas que envolvem as paredes alveolares, tecidos perialveolares, e estruturas de sustentação contíguas. Como discutido no website da "American Lung Association", o tecido entre os sacos aéreos do pulmão é o interstício, e esse é o tecido afetado pela fibrose na doença. Pessoas com tal doença pulmonar restritiva têm dificuldade de inspiração devido à rigidez do tecido 2 0 pulmonar, mas, em contraste a pessoas com doença pulmonar obstrutiva, não têm dificuldade na expiração. A definição, o diagnóstico e o tratamento de doenças pulmonares intersticiais são bem conhecidos na técnica e discutidos em detalhe, por exemplo, por Reynolds, H. Y., em Harrison's Principies of Internai Medicine, supra, nas páginas 1.460- 1.466. Reynolds observa que, embora as DPIs tenham vários eventos iniciais, as respostas imunopatológicas do tecido pulmonar são limitadas e as DPIs têm, portanto, características comuns. "Fibrose pulmonar idiopática", ou "FPI," é considerada o protótipo de DPI. Embora ela seja de causa idiopática, ou seja, sua causa não é conhecida, Reynolds, supra, observa que o termo refere-se a uma entidade clínica bem definida.
"Lavagem brônquio-alveolar", ou "LBA", é um teste que
permite a remoção e o exame de células do trato respiratório inferior, e é usado em humanos como um procedimento diagnóstico para distúrbios pulmonares como FPI. Em pacientes humanos, ele é comumente realizado
durante a broncoscopia.
"Neuropatia diabética" refere-se a disfunção nervosa periférica aguda e crônica que resulta de diabetes.
"Nefropatia diabética" refere-se a doenças renais que resultam de diabetes.
"Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticos
saturados monovalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbono e pref erivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Esse termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil
(CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t- butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentil ( (CH3) 3CCH2-) .
"Alquenil" refere-se a grupos hidrocarbil lineares ou
2 5 ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e
pref erivelmente 2 a 4 átomos de carbono, e que têm pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de vinil (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinil, alil e but-3-en-l-il. Incluídos nesse termo
3 0 estão os isômeros eis e trans ou misturas desses isômeros. "Alquinil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e pref erivelmente 2 a 3 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 e pref erivelmente de 1 a 2 sítios de instauração acetilênica (-C=C-). Exemplos de tais grupos alquinil incluem acetilenil (-C=CH) e propargil (-CH2C=CH).
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil tendo de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil
2 0 substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os
3 0 referidos substituintes são como aqui definidos. "Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição 2 5 de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono de vinil (insaturado).
"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, arainotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi , aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalguiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes 2 0 são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono acetilênico.
"Alcoxi" refere-se ao grupo -0-alquil, em que alquil é aqui definido. Alcoxi inclui, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec- butoxi e n-pentoxi.
"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquil substituído), em que alquil substituído é aqui definido.
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) - , alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(O) -, alquenil-C(O) - substituído, alquinil-C(O) -, alquinil-C(O) - substituído, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O) - substituído,
cicloalquenil-C(0)-, cicloalquenil-C(0)- substituído, aril- C(O)-, aril-C(0)- substituído, heteroaril-C(0)-,
heteroaril-C(0)- substituído, heterocíclico-C(0)- e heterocíclico-C(0)- substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NRC(0)alquil, NRC(O)alquil substituído, -NRC(0)cicloalquil,
NRC(0)cicloalquil substituído, -NRC(0)cicloalquenil, NRC(O)cicloalquenil substituído, -NRC(0)alquenil, NRC(0)alquenil substituído, -NRC(0)alquinil,
NRC(0)alquinil substituído, -NRC(O)aril, -NRC(O)aril substituído, -NRC(0)heteroaril, -NRC(0)heteroaril
substituído, -NRC(O)heterocíclico e -NRC(0)heterocíclico substituído, em que R é hidrogênio ou alquil, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aciloxi" refere-se aos grupos alquil-C(0)0-, alquil- C(O)O- substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(0)0-, alquinil-C(0)0- substituído, aril-C(O)O-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O- substituído, cicloalquenil-C(O)0-, cicloalquenil-C(0)0- substituído, heteroaril-C(0)0-,
heteroaril-C(0)0- substituído, heterocíclico-C(0)O- e heterocíclico-C(O)O- substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR R", em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil,
S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil
substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil
substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclico e -S02-heterocíclico substituído, e em que R' e R" são opcionalmente ligados, juntos com o nitrogênio ligado a eles, para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que R' e R" não sejam ambos hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Quando r' é hidrogênio e r" é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como alquilamino. Quando r' e r" são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como dialquilamino. Quando se refere a um amino monossubstituído, entende-se que r' ou r" é hidrogênio, mas não ambos. Quando se refere a um amino dissubstituído, entende-se que nenhum de r' e r" é hidrogênio.
"Aminocarbonil" refere-se ao grupo -C(O)NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C (S) NR10R11, em 3 0 que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)NR10R11,
em que R é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo NRC(S)NR10R11, em que R é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminocarboniloxi" refere-se ao grupo -O-C(O)NR10R11, 2 0 em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfoniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR-
SO2NR10R11, em que R é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR12) NR10R11, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substi tuido, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, -alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftil ou antril), sendo que esses podem ou não ser aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e
outros), desde que o ponto de anexação seja em um átomo de 2 0 carbono aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil.
"Aril substituído" refere-se a grupos aril que são substituídos com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino,
aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Ariloxi" refere-se ao grupo -0-aril, em que aril é como aqui definido, que inclui, por via de exemplo, fenoxi 2 0 e naftoxi.
"Ariloxi substituído" refere-se ao grupo -O-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido. "Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(aril
substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Carbonil" refere-se ao grupo divalente -C(O)-, que é equivalente a -C(=0)-.
"Carboxil" ou "carboxi" refere-se a -COOH ou sais deste. "Carboxil éster" ou "carboxi éster" refere-se aos grupos -C(O)O-alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)O- alquenil, -C(0)0-alquenil substituído, -C(0)0-alquinil, - C(O)O-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(0)0-aril substituído, -C(O)O-cicloalquil, -C(O)O-cicloalquil
substituído, -C(O)O-cicloalquenil, -C(O)O-cicloalquenil substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril
substituído, -C(O)O-heterocíclico e -C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "(Carboxil éster)amino" refere-se aos grupos -NRC(O)O-
alquil, -NRC(0)0-alquil substituído, -NRC(0)0-alquenil, NRC(O)0-alquenil substituído, -NRC(0)O-alquinil, -NRC(O)O- alquinil substituído, -NRC(0)0-aril, -NRC(0)0-aril substituído, -NRC(0)0-cicloalquil, -NRC(O)O-cicloalquil substituído, -NRC(O)O-cicloalquenil, -NRC(O)O-cicloalquenil substituído, -NRC(O)O-heteroaril, -NRC(O)O-heteroaril substituído, -NRC(O)O-heterocíclico e -NRC(O)O-
heterocíclico substituído, em que R é alquil ou hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "(Carboxil éster)oxi" refere-se aos grupos -O-C(O)O- alquil, -O-C(O)O-alquil substituído, -O-C(O)O-alquenil, -0- C(O) 0-alquenil substituído, -O-C(O)0-alquinil, -O-C(O)O- alquinil substituído, -O-C(0)0-aril, -O-C(O)0-aril substituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquil substituído, -O-C(O)O-cicloalquenil, -O-C(O)O-cicloalquenil substituído, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroaril substituído, -O-C(O)O-heterocíclico e -O-C(O)O-
heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos incluindo sistemas de anel fundido, em ponte, e espiro. Um ou mais dos anéis podem ser aril, heteroaril ou heterocíclico, desde que o ponto de anexação seja através do anel carbocíclico de anel não aromático, não heterocíclico. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclooctil. Outros exemplos de grupos cicloalquil incluem grupos biciclo[2,2,2,]octanil, norbornil e espirobiciclo, como espiro[4.5]dec-8-il:
"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquil cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma instauração de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de anel >C=C<.
"Cicloalquil substituído" e "cicloalquenil
substituído" referem-se a um grupo cicloalquil ou cicloalquenil tendo de 1 a 5 ou pref erivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tiona, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,
aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H7 sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Cicloalquiloxi" refere-se a -O-cicloalquil.
"Cicloalquiloxi substituído refere-se a -O- (cicloalquil substituído).
"Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil.
"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquil substituído).
"Cicloalqueniloxi" refere-se a -O-cicloalquenil.
"Cicloalqueniloxi substituído refere-se a -Ο- ΙΟ (cicloalquenil substituído).
"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenil.
"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquenil substituído).
"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2 . "Guanidino substituído" refere-se a
NR13C (=NR13) N (R13) 2, em que cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e dois grupos R13 ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelo menos um R13 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, e é preferivelmente flúor ou cloro.
"Haloalquil" refere-se a grupos alquil substituídos 3 0 com 1 a 5, la3, oula2 grupos halo, em que alquil e halo são como aqui definidos.
"Haloalcoxi" refere-se a grupos alcoxi substituídos com 1 a 5, la3, oula2 grupos halo, em que alcoxi e halo são como aqui definidos.
"Haloalquiltio" refere-se a grupos alquiltio
substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquiltio e halo são como aqui definidos.
"Hidroxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -0H.
"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil) , em que os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de anexação seja através de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em uma modalidade, o átomo de anel de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heteroaril é opcionalmente oxidado para fornecer as porções N-óxido (N—>0), sulfinil ou sulfonil. Grupos heteroaril preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil, tiofenil e furanil.
"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definido para aril substituído.
"Heteroariloxi" refere-se a -0-heteroaril.
"Heteroariloxi substituído refere-se ao grupo -O- (heteroaril substituído) . "Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heteroaril substituído).
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou
"heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, tendo de 1 a 10 átomos de carbono de anel e de 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Heterociclo engloba anel único ou anéis múltiplos condensados, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte e espiro. Em sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril ou heteroaril, desde que o ponto de anexação seja através de um anel não aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer as porções de N-óxido, sulfinil ou sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquil substituído" ou "heterociclil substituído" refere-se a grupos heterociclil que são substituídos com de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definido para cicloalquil substituído.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -0-heterociclil.
"Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -0- ( heterociclil substituído).
"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclil.
"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heterociclil substituído).
Exemplos de heterociclo e heteroaril incluem, sem limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidro
benzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno,
benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil, pirrolidina e tetrahidrofuranil.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Oxo" refere-se ao átomo (=0) ou (-0") . "Sistemas de anel espiro" referem-se a sistemas de
anel biciclicos que têm um átomo de carbono de anel único comum a ambos os anéis.
"Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-.
"Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil
substituído; -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil
substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -SO2-
heterocíclico, -S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Sulfonil substituído inclui grupos como metil- SO2-, fenil-S02- e 4-metilfenil-S02-. 0 termo "alquilsulfonil" refere-se a -S02-alquil. 0 termo "haloalquilsulfonil" refere-se a -S02-haloalquil, em que haloalquil é aqui definido. 0 termo "(sulfonil)amino substituído" refere-se a -NH(substituído sulfonil), em que sulfonil substituído é como aqui definido.
"Sulfoniloxi" refere-se aos grupos -0S02-alquil, 0S02-alquil substituído, -0S02-alquenil, -0S02-alquenil substituído, -0S02-cicloalquil, -0S02-cicloalquil
substituído, -0S02-cicloalquenil, -0S02-cicloalquenil
substituído, -0S02-aril( -0S02-aril substituído, -OSO2- heteroaril, -0S02-heteroaril substituído, -OSO2-
heterocíclico, -0S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S) -, alquil-C(S) - substituído, alquenil-C(S) -, alquenil-C(S) - substituído, alquinil-C(S) -, alquinil-C(S) - substituído, cicloalquil-C (S)-, cicloalquil-C(S) - substituído,
cicloalquenil-C(S) -, cicloalquenil-C(S) - substituído, aril- C(S)-, aril-C(S) - substituído, heteroaril-C(S) - ,
heteroaril-C(S) - substituído, heterocíclico-C(S) - e heterocíclico-C(S) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)-, que é equivalente a -C(=S)-.
"Tiona" refere-se ao átomo (=S).
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em que alquil é como aqui definido.
"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil substituído), em que alquil substituído é como aqui definido.
"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se a compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.
"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que difere na posição de um próton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou a formas tautoméricas de grupos heteroaril contendo um átomo de anel anexado à porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol.
"Paciente" refere-se a mamíferos, e inclui humanos e mamíferos não humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica, e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio; e, quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato e oxalato.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença em um paciente
refere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em um paciente que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença. A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de
substituintes que não são explicitamente aqui definidos deve ser feita pelo nome da porção terminal da funcionalidade seguido pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)- O-C(O) -.
Compreende-se que, em todos os grupos substituídos acima definidos, polímeros que chegam por definição de substituintes com substituintes adicionais para eles (por 2 0 exemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituído como um substituinte que é em si substituído com um grupo aril substituído, que é também substituído por um grupo aril substituído etc.) não são para inclusão nesta especificação. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, substituições em série de grupos aril substituído com dois outros grupos aril substituído são limitadas a -aril substituído-(aril substituído)-aril substituído.
De modo similar, entende-se que as definições acima não pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidos pelo profissional habilitado.
Portanto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
W
q r?iVR2 γ. λ Xy R3
N N vRtl
HH <κ A»
10
(I)
em que:
Q é O ou S; W é O OU S; A é um anel fenil ou ciclohexil;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil; η é 0, 1, 2 ou 3; e
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles 2 0 são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em 0, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, 2 5 heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil;
Y é selecionado do grupo que consiste em C6-I0 cicloalquil, C6-I0 cicloalquil substituído, C6.10 heterocicloalquil, C6-ίο heterocicloalquil substituído, e
R5
em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor;
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxi, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil,
aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, (carboxil éster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino substituído, haloalquil, haloalcoxi, haloalquiltio, ciano e alquilsulfonil;
desde que, quando YNHC(=Q)NH- é para para -C(=W)NR2R3,
Y é fenil ou 4-halo-fenil, QeW são O, A é fenil e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel piperidinil ou morfolino; e
desde que, quando YNHC(=Q)NH- é para para -C(=W)NR2R3, Y é fenil, QéS, WéO, Aé fenil e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel 2,6-dimetilpiperidinil.
Em outra modalidade, é fornecidos um composto de fórmula (Ia) ou (IIa) , um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
25
(Ha)
30 em que:
Q é O ou S;
W é 0 ou S;
A é um anel fenil ou ciclohexil;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil;
η é 0, 1, 2 ou 3; e
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil;
Y é selecionado do grupo que consiste em C6-X0 cicloalquil, C6-I0 cicloalquil, C6-I0 heterocicloalquil substituído, C6-I0 heterocicloalquil substituído, e
em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor;
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxl, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil,
aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, (carboxiléster)amino, arainossulfonil, (sulfonil)amino
substituído, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil;
desde que, quando na Fórmula (Ia) Y é fenil ou 4-halo- fenil, QeW são O, A é fenil e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel piperidinil ou morfolino; e
desde que, quando na Fórmula (Ia) Y é fenil, Q é S, W é O, A é fenil e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel 2,6-dimetilpiperidinil.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de
fórmula (Ia) em que A é um anel fenil. Em alguns aspectos, Q é O. Em outros aspectos, W é O.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (Ia) em que A é um anel ciclohexil. Em alguns
aspectos, Q é O. Em outros aspectos, W é O.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIa) em que A é um anel fenil. Em alguns aspectos, Q é O. Em outros aspectos, W é 0.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de
2 0 fórmula (IIa) em que A é um anel ciclohexil. Em alguns
aspectos, Q é O. Em outros aspectos, W é O.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (Ia) ou Fórmula (IIa) em que η é 0.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de
fórmula (Ia) ou Fórmula (IIa) em que η é 1 e R1 é halo. Em alguns aspectos, R1 é flúor.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (Ia) ou Fórmula (IIa) em que um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi,
3 0 amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil. Em alguns aspectos, um de R2 e R3 é metil. Em outros aspectos, um de R2 ou R3 é selecionado do grupo que consiste em carboximetil, 2-dimetilamino-etil, 2-morfolin-4-il-2-oxo- etil e 2-morfolin-4-il-etil.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (Ia) ou Fórmula (IIa) em que R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, S e n, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterociclil ou carboxi.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (Ia) ou Fórmula (IIa) em que o anel formado por R2 e R3 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4- (2- metoxi-etil)-piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-morfolin- 4-il-piperidinil, 4-carboxi-piperidinil, 4-(2-metoxi-etil)- piperazinil e 4-isopropil-piperazinil.
Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (Ia) ou Fórmula (IIa) em que Y é
R5
R8
Em algumas modalidades, R4 e R8 são hidrogênio. Em algumas modalidades, um de R4 e R8 é flúor e o outro de R4 e R8 é hidrogênio. Em alguns aspectos, um de R4 e R8 é 3 0 flúor, o outro de R4 e R8 é hidrogênio, um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil, e o restante de R5, R6 e R7 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R5, R6 e R7 são
independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. Em alguns aspectos, pelo menos um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. Em outros aspectos, pelo menos um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, trifluormetil, trifluormetoxi, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. Em algumas modalidades, um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, trifluormetil, trifluormetoxi, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil.
Em algumas modalidades, R6 é selecionado do grupo que consiste em cloro, flúor e trifluormetil. Em alguns aspectos, R4, R5, R7 e R8 são hidrogênio.
Em algumas modalidades, Y é CG-io cicloalquil ou C6-I0 cicloalquil substituído. Em alguns aspectos, Y é selecionado do grupo que consiste em
25
hWch3
H3C
30
Em alguns aspectos, Y é adamantan-l-il. Em outros aspectos, Y é biciclo[2.2.2]octano-l-il. Em algumas modalidades, Y é espiro[4.5]dec-8-il
Em algumas modalidades, Y é C6-I0 heterocicloalquil. Em
alguns aspectos, Y é quinuclidin-l-il que tem a estrutura
Em outras modalidades, é fornecido um composto,
estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste que tem a Fórmula (Ib), (IIb), (Ic) ou (IIc):
15
20
25
H H
nYn
Q
Q
H
30
em que Q, n, R1, R2 e R3 são previamente definidos. Em outras modalidades, é fornecido um composto, 10
15
20
25
estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste que tem a Fórmula (Id), (IId), (Ie) ou (IIe):
em que Q, n, R1f R2, R3, R4, R5i R6, R7 e R8 são previamente definidos.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe), Q é O.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe), η é 0.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe) , η é 1 e R1 é halo. Em alguns aspectos, R1 é
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe) , um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino,
flúor. carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou
heterocicloalquilcarbonil. Em alguns aspectos, um de R2 e R3 é metil. Em outros aspectos, um de R2 ou R3 é selecionado do grupo que consiste em carboximetil, 2-dimetilamino-etil, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etil e 2-morfolin-4-il-etil.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe) , R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, Sen, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterociclil ou carboxi.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe) , o anel formado por R2 e R3 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4 -(2-metoxi-etil)-piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-morfolin-4-il-piperidinil, 4-
carboxi-piperidinil, 4-(2-metoxi-etil)-piperazinil e 4- isopropil-piperazinil.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe), η é 0.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe) , η é 1 e R1 é halo. Em alguns aspectos, R1 é flúor.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe), R3 é alquil. Em alguns aspectos, R3 é metil.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe), R2 é selecionado do grupo que consiste em carboximetil, 2-dimetilamino-etil, 2-morfolin-4-il-2-oxo- etil e 2-morfolin-4-il-etil.
Em algumas modalidades de fórmula (Ib-Id) ou Fórmula (IIb-IIe) , o anel formado por R2 e R3 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4-(2-metoxi-etil)-piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-morfolin-4-il-piperidinil, 4-
carboxi-piperidinil, 4-(2-metoxi-etil)-piperazinil e 4- isopropil-piperazinil.
Em algumas modalidades de fórmula (Id), (Ie), (IId) e (IIe), R4 e R8 são hidrogênio.
Em algumas modalidades de fórmula (Id), (Ie) , (IId) e (IIe) , um de R4 e R8 é flúor e o outro de R4 e R8 é hidrogênio. Em alguns aspectos, um de R4 e R8 é flúor, o outro de R4 e R8 é hidrogênio, um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil, e o restante de R5, R6 e R7 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de fórmula (Id), (Ie), (IId) e (IIe) , R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. Em alguns aspectos, pelo menos um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. Em outros aspectos, pelo menos um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, trifluormetil, trifluormetoxi, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. 3 0 Em algumas modalidades de fórmula (Id), (Ie), (IId) e (He), R6 é selecionado do grupo que consiste em halo, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil. Em alguns aspectos, R6 é selecionado do grupo que consiste em cloro, flúor e trif luormetil. Em alguns de tais aspectos, R4, R5, R7 e R8 são hidrogênio. Em outros aspectos, um de R4, R5, R7 e R8 é halo e o restante de R4, R5, R7 e R8 é hidrogênio.
Em outras modalidades, é fornecido um composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste que tem Fórmula (If), (IIf) , (Ig) ou (IIg) :
15
20
(If)
(Ilf)
0
jOY
(R1)n
dê)
25
30
em que Q, n, R1, R2 e R3 são previamente definidos, e R6' é selecionado do grupo que consiste em halo, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil.
Em algumas modalidades de fórmula (If) , (Ig) , (Hf) e (IIg), Q é 0. Em algumas modalidades de fórmula (If), (Ig), (Hf) e (IIg) , η é 0.
Em algumas modalidades de fórmula (If) , (Ig) , (Hf) e (IIg), η é 1 e R1 é halo. Em alguns aspectos, R1 é flúor.
Em algumas modalidades de fórmula (If), (Ig), (Hf) e (Hg) , um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou
heterocicloalquilcarbonil. Em alguns aspectos, um de R2 e R3 é metil. Em outros aspectos, um de R2 ou R3 é selecionado do grupo que consiste em carboximetil, 2-dimetilamino-etil, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etil e 2-morfolin-4-il-etil.
Em algumas modalidades de fórmula (If) , (Ig) , (Hf) e (IIg) , R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 2 0 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterociclil ou carboxi. Em algumas modalidades de fórmula (If), (Ig), (Hf) e
(IIg) , o anel formado por R2 e R3 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4-(2-metoxi-etil)-piperazinil, 4- metil-piperazinil, 4-morfolin-4-il-piperidinil, 4-carboxi- piperidinil, 4 - (2-metoxi-etil)-piperazinil e 4-isopropil- piperazinil.
Em algumas modalidades de fórmula (If) , (Ig) , (Hf) e (IIg) , R6' é selecionado do grupo que consiste em halo, trifluormetil, trifluormetoxi, alquilsulfonil e
haloalquilsulfonil. Em alguns aspectos, R6' é selecionado do grupo que consiste em cloro, flúor e trifluormetil.
Em alguns aspectos dos compostos ou composições da presente invenção e sujeitos às condições aqui citadas, é fornecido um composto, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável desse selecionado da Tabela 1. Tabela 1.
Composto Estrutura Nome 1 CXAXT1O h H 1- [4-(Morfolino-4- carbonil)-fenil]-3 fenil-uréia 2 "ClajdaO H 1-(4-Cloro-fenil)-3 - [4-(morfolino-4- carbonil)-fenil]- uréia 3 "XXiXkifO o 1-(4-Cloro-fenil) -3- [3-(morfolino-4- carbonil)-fenil]- uréia 4 H H I-Adamantan-l-il-3- {4- [4-(2-metoxi- etil)-piperazina-1 - carbonil]-fenil}- uréia jQ^i
N N
H If
X..XX OL·
1-Adamantan-1-il-3 - [4- (4-metil- piperazina-1- carbonil)-fenil]- uréia
Ácido { [4 - (3 - Adamantan-1-il- ureido)-benzoil] - metil-amino}-acético
Ácido { [3- (3- Adamant an-1-il- ureido)-benzoil]- metil-amino}-acético
=txxx/a
o
1-(4-Cloro-fenil)-3- [4-(4-morfolin-4-il
piperidina-1- carbonil)-fenil]- uréia
Ácido 1-{4- [3-(4- Cloro-fenil)-ureido] benzoil}-piperidina- 4-carboxíIico
10
O
1-(4-Cloro-fenil)-3- [3-(4-morfolin-4-il ■ piperidina-1- carbonil)-fenil] - uréia 11 JOap1O I-Adamantan-l-il-3-[4 (morfolino-4- carbonil)-ciclohexil] -uréia 12 XXsItXTiOv- O Ácido 1- [4- (3- Adamantan-1-il- ureido)-benzoil] - piperidina-4 - carboxíIico 13 JC^varO*- 0 Ácido 1- [3-(3- Adamantan-1-il- ureido)-benzoil] - piperidina-4- carboxílico 14 ΎΧΐΧ^Ο H H 1-(4-Cloro-fenil)-3- [3-flúor-4- (morfolino-4- carbonil)-fenil]- uréia ^aXV0 ri 1- [3-(Morfolino-4- carbonil)-fenil]-3-(4 trifluormetil-fenil) uréia 16 Q 1- [4-Flúor-3 - (morfolino-4- carbonil)-fenil]-3-(4 trifluormetil-fenil)- uréia 17 H M 1-[4-(Morfolino-4- carbonil)-fenil]-3- (4- trifluormetil- fenil)-uréia 18 '"HXinXJ1C\„. H H 1- [4- (4-Metil- piperazina-1- carbonil)-fenil] -3-(4 -trifluormetil- fenil)-uréia 19 » H 1 1- [3- (4-Metil- piperazina-1- carbonil)-fenil]-3- (4-trifluormetil- fenil)-uréia JQtIiiOjXX1 1-Adamantan-1-il-3 - [4- (4-metil- piperazina-1- carbonil)-ciclohexil] -uréia 21 ^ΧΤΰγ" Ácido 1- [4-(3 - Adamantan-1-il- ureido)- ciclohexanocarbonil] piperidina-4- carboxílico 22 H M 1- [3-Flúor-4- (morfolino-4- carbonil)- trifluormetil-fenil]- uréia 23 fXXAJO1O H H 1- (4-Flúor-fenil)-3- [4-(morfolino-4- carbonil)-fenil] - uréia 24 D XLAJOmCXot HH 1- (4-Flúor-fenil)-3- [4-(4-metil- piperazina-1- carbonil)-fenil] - uréia ^AJOrxCw, H H 1- (4-Flúor-fenil)-3- {4- [4-(2-metoxi- etil)-piperazina-1- carbonil]-fenil}- uréia 26 >τχχχχχκο H H 1- [4-(Morfolino-4- carbonil)-fenil]-3 - (4-trifluormetoxi- fenil)-uréia 27 O V0Y^ ο F. IAAijAJ1 1- [4-(4-Metil- piperazina-1- carbonil)-fenil] -3 - (4-trifluormetoxi- fenil)-uréia 28 1-{4- [4-(2-Metoxi- etil)-piperazina-1- carbonil]-fenil}-3 - (4-trifluormetoxi- fenil)-uréia O TTXAnAJ H H 29 ^IbXVcjxo" O Ácido 1-{3- [3- (4- Trifluormetil-fenil)- ureido]-benzoil}- piperidina-4- carboxílico F O H H 1-[3-Flúor-4-(4-metil piperazina-1- carbonil)-fenil]-3 - (4 -trifluormetil- fenil) -uréia 31 O fTXInJC^OVc". H H I CH3 N-Etil-4-[3-(4-flúor- fenil)-ureido]-N- [2- (isopropil-metil- amino)-etil] - benzamida 32 0 OiV3hi H H I CHj 1- [4- (4-Isopropil- piperazina-1- carbonil)-fenil] -3 - (4-trifluormetoxi- fenil)-uréia 33 ^ajOÇO-™' HH Il O 1- [4 -Flúor-3- (4- metil-piperazina-1- carbonil)-fenil]-3 - (4-trifluormetil- fenil) -uréia 34 F ο l5VXuO^Dv". " " ί» Vrrt-J 1- [4- (4-Isopropil piperazina-1- carbonil)-fenil]-3 - (4 -trifluormetil- fenil)-uréia ο 1- [3- (4 -Isopropil- piperazina-1- carbonil)-fenil] -3 - (4 -trifluormetil- fenil)-uréia 36 JOxaVr H Η Ácido { [4- (3- Adamantan-1 - i 1 - ureido)- c iclohexanocarboni1 ] -metil-amino}-acético 37 H H 4-(3-Adamantan-1-il- ureido)-N-(2- dimetilamino-etil)-N- metil benzamida 38 O CHj 3-(3-Adamantan-1-il- ureido)-N-(2- dimetilamino-etil)-N- metil-benzamida 39 γΓ U O XXhAJsJ^ ϊ H H N-Metil-N-(2-morfolin 4 -i1-2 -oxo-e t i1)-4-[3 - (4-trifluormetil- fenil)-ureido] - benzamida 40
l-Ciclohexil-3-[4
(morfolino-4-
carbonil)-ciclohexil]
-uréia
41
O
N-Metil-N-(2-
F
O
morfolin-4-il-etil) -
4- [3- (4-
trifluormetil-fenil)-
ureido]-benzamida
Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas (Ia-Ie) ou Fórmulas (IIa-IIe) para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, o método compreendendo a administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
W
15
(D
20
em que:
Q é O ou S; W é 0 ou S; A é um anel fenil ou ciclohexil;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil; η é 0, 1, 2 ou 3; e
são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarboni1; Y é selecionado do grupo que consiste em C6-I0
cicloalquil, C6-I0 cicloalquil, C6-I0 heterocicloalquil substituído, C6-I0 heterocicloalquil substituído, e
R5
Ra
em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor; e
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxi, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil,
aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, (carboxiléster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino substituído, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil;
5
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles
20 Era outras modalidades, é fornecido ura método para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, o referido método compreendendo a administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticaraente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas (Ib-Ie) ou Fórmulas (IIb-Ile) , ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em alguns aspectos dos métodos, o composto é qualquer um dos compostos 1-41 na Tabela 1.
Foi previamente mostrado que inibidores de epóxido hidrolase solúvel ("sEH") podem reduzir a hipertensão (veja, por exemplo, Pat. U.S. No. 6.351.506). Tais inibidores podem ser úteis no controle da pressão arterial de pessoas com pressão arterial alta indesejável, incluindo aquelas que sofrem de diabetes.
Em modalidades preferidas, os compostos da invenção são administrados a um indivíduo que necessita de tratamento para hipertensão, especificamente hipertensão 2 0 renal, hepática ou pulmonar; inflamação, especificamente inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular e inflamação pulmonar; síndrome da angústia respiratória do adulto; complicações diabéticas; doença renal de estágio final; síndrome de Raynaud; e artrite. 2 5 Métodos para tratar SARA e SRIS
Síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA) é uma doença pulmonar que tem uma taxa de mortalidade de 5 0% e resulta de lesões pulmonares que são causadas por várias condições encontradas em pacientes de trauma e em vítimas de queimaduras severas. Ingram, R. H. Jr., "Adult Respiratory Distress Syndrorae," Harrison1s Principais of Internai Medicine, 13, p. 1240, 1995. Com a possível exceção de glicocorticóides, não há agentes terapêuticos conhecidos como sendo eficazes na prevenção ou melhoria do dano tecidual, como dano microvascular, associado com a inflamação aguda que ocorre durante o desenvolvimento precoce de SARA.
SARA, que é definida em parte pelo desenvolvimento de edema alveolar, representa uma manifestação clínica de doença pulmonar que resulta de dano pulmonar direto e indireto. Embora estudos prévios tenham detalhado uma variedade de agentes causadores aparentemente não relacionados, os eventos iniciais subjacentes à fisiopatologia de SARA não são bem compreendidos. SARA foi originalmente observada como uma falência de órgão único, mas é agora considerada um componente da síndrome de falência de órgão de multi-sistema (MOFS). A intervenção farmacológica ou prevenção da resposta inflamatória é atualmente vista como um método mais promissor de controle
2 0 do processo da doença que técnicas de suporte ventilatório
melhoradas. Veja, por exemplo, Demling, Annu Rev. Med., 46, pp. 193-203, 1995.
Uma outra doença (ou grupo de doenças) que envolve inflamação aguda é a síndrome de resposta inflamatória sistemática, ou SRIS, que é a designação recentemente estabelecida por um grupo de pesquisadores para descrever condições relacionadas que resultam, por exemplo, de sepsis, pancreatite, trauma múltiplo como dano ao cérebro, e dano tecidual, como laceração da musculatura, cirurgia
3 0 cerebral, choque hemorrágico, e danos teciduais mediados por resposta imune (JAMA1 268 (24) :3452-3455 (1992)).
Os males da SARA são observados em vários pacientes com queimaduras severas ou sepsis. Sepsis, por sua vez, é um dos sintomas de SRIS. Em SARA, há uma reação inflamatória aguda com altos números de neutrófilos que migram para o interstício e alvéolos. Se isso progride, há inflamação, edema e proliferação celular aumentados, e o resultado final é a capacidade prejudicada de extrair oxigênio. SARA é, portanto, uma complicação comum em uma ampla variedade de doenças e trauma. 0 único tratamento é de apoio. Há uma estimativa de 150.000 casos por ano e a mortalidade varia de 10% a 90%.
A causa exata de SARA não é conhecida. No entanto, supõe-se que a supra-ativação de neutrófilos leva à liberação de ácido linoleico em altos níveis por meio de atividade de fosfolipase A2. Ácido linoleico por sua vez é convertido a 9,10-epoxi-12-octadecenoato enzimaticamente por citocromo P-450 epoxigenase de neutrófilo e/ou uma explosão de oxigênio ativo. Esse epóxido lipídico, ou 2 0 leucotoxina, é encontrado em altos níveis na pele queimada e no soro e lavagem brônquica de pacientes queimados. Além disso, quando injetado em ratos, camundongos, cães e outros mamíferos, ele causa SARA. 0 mecanismo de ação não é conhecido. No entanto, a leucotoxina diol produzida pela
2 5 ação de epóxido hidrolase solúvel parece ser um indutor
específico de transição de permeabilidade de membrana interna mitocondrial (MPT). Essa indução por leucotoxina diol, a liberação diagnostica de citocromo C, condensação nuclear, laddering de DNA, e ativação de CPP32 que levam à
3 0 morte celular foram todos inibidos por ciclosporina A, que é diagnostica para morte celular induzida por MPT. As ações no nível mitocondrial e celular foram consistentes com esse mecanismo de ação, sugerindo que os inibidores da invenção podem ser usados terapeuticamente com compostos que bloqueiam MPT.
Portanto, em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de SARA. Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de SIRS.
Métodos para inibição da progressão de deterioração renal (Nefropatia) e Redução da Pressão arterial:
Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção podem reduzir o dano aos rins, e especialmente dano aos rins de diabéticos, como medido por albuminúria. Os compostos da invenção podem reduzir a deterioração renal (nefropatia) de diabetes mesmo em indivíduos que não têm pressão arterial alta. As condições da administração terapêutica são como acima descrito.
Ácidos eis-Epoxieicosantrienóicos ("EETs") podem ser usados junto com os compostos da invenção para também reduzir o dano renal. EETs, que são epóxidos de ácido araquidônico, são conhecidos como sendo efetores da pressão arterial, reguladores da inflamação, e moduladores da permeabilidade vascular. A hidrólise dos epóxidos por sEH diminui essa atividade. A inibição de sEH eleva o nível de EETs uma vez que a taxa em que EETs são hidrolisados em DHETs é reduzida. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que a elevação do nível de EETs interfere com o dano às células renais pelas mudanças na microvasculatura e outros efeitos patológicos da hiperglicemia diabética. Portanto, acredita-se que a elevação do nível de EET no rim proteja o rim de progredir de microalbuminúria à doença renal de estágio final.
EETs são bem conhecidos na técnica. EETs úteis nos métodos da presente invenção incluem 14,15-EET, 8,9-EET e 11,12 -EET, e 5,6 EETs, nessa ordem de preferência. Pref erivelmente, os EETs são administrados como o éster metilico, que é mais estável. Pessoas habilitadas reconhecerão que os EETs são regioisômeros, como 8S,9R- e 14R,15S-EET. 8,9-EET, 11,12-EET, e 14R,15S-EET, são commercialmente disponíveis, por exemplo, por Sigma-Aldrich (catálogo nos. E5516, E5641, e E5766, respectivamente, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, Mo).
EETs produzidos pelo endotélio têm propriedades anti- hipertensivas e os EETs 11,12-EET e 14,15-EET podem ser fatores de hiperpolarização derivados de endotélio (EDHFs). Adicionalmente, EETs como 11,12-EET têm efeitos profibrinolíticos, ações antiinflamatórias e inibem a proliferação e migração de célula muscular lisa. No contexto da presente invenção, acredita-se que essas 2 0 propriedades favoráveis protejam a vasculatura e órgãos durante estados de doença renal e cardiovascular.
A inibição da atividade de sEH pode ser efetuada por aumento dos níveis de EETs. Isso permite que EETs sejam usados junto com um ou mais inibidores de sEH para reduzir
2 5 a nefropatia nos métodos da invenção. Ela também permite
que EETs sejam usados junto com um ou mais inibidores de s EH para reduzir hipertensão, ou inflamação, ou ambos. Portanto, podem ser feitos medicamentos de EETs que podem ser administrados junto com um ou mais inibidores de sEH,
3 0 ou um medicamento que contém um ou mais inibidores de sEH pode conter opcionalmente um ou mais EETs.
Os EETs podem ser administrados concomitantemente com o inibidor de sEH, ou após a administração do inibidor de sEH. Compreende-se que, como todos os medicamentos, os inibidores têm meias-vidas definidas pela taxa em que eles são metabolizados ou excretados do corpo, e que o inibidor terá um período após a administração durante o qual ele estará presente em quantidades suficientes para ser eficaz. Se EETs são administrados após o inibidor ser administrado,
portanto, é desejável que os EETs sejam administrados durante o período em que o inibidor estará presente em quantidades para serem eficazes para retardar a hidrólise de EETs. Tipicamente, o EET ou EETs serão administrados em 4 8 horas de administração de um inibidor de sEH.
Preferivelmente, o EET ou EETs são administrados 24 horas depois do inibidor, e ainda mais preferivelmente em 12 horas. Em ordem crescente de conveniência, o EET ou EETs são administrados em 10, 8, 6, 4, 2, horas, 1 hora, ou meia hora após a administração do inibidor. Mais
2 0 pref erivelmente, o EET ou EETs são administrados concomitantemente com o inibidor.
Em modalidades preferidas, os EETs, o composto da invenção, ou ambos, são fornecidos em um material que permite que eles sejam liberados pelo tempo para fornecer
2 5 uma maior duração da ação. Revestimentos de liberação lenta
são bem conhecidos na técnica farmacêutica; o revestimento de liberação não é crítico para a prática da presente invenção.
EETs são submetidos à degradação sob condições ácidas.
3 0 Portanto, se os EETs são administrados por via oral, é desejável que eles sejam protegidos da degradação no estômago. Convenientemente, EETs para administração oral podem ser revestidos para permitir que eles passem através do ambiente ácido do estômago para o ambiente básico dos intestinos. Tais revestimentos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, aspirina revestida com os chamados "revestimentos entéricos" é amplamente disponível comercialmente. Tais revestimentos entéricos podem ser usados para proteger EETs durante a passagem através do estômago. Um exemplo de revestimento é apresentado nos Exemplos.
Embora os efeitos anti-hipertensivos de EETs tenham sido reconhecidos, EETs não têm sido administrados para tratar hipertensão porque acredita-se que sEH endógeno deve hidrolisar os EETs muito rapidamente para que tenham qualquer efeito útil. Surpreendentemente, constatou-se durante os estudos subjacentes à presente invenção que inibidores de sEH administrados de forma exógena foram bem sucedidos na inibição de sEH de modo que os níveis de EETs 2 0 podem ser também elevados pela administração de EETs exógenos. Esses achados são a base da co-administração de inibidores de sEH e de EETs acima descrita com relação à inibição do desenvolvimento e progressão de nefropatia. Isso é uma importante melhoria no aumento do tratamento.
2 5 Embora os níveis de EETs endógenos se elevem com a inibição
da atividade de sEH causada pela ação do inibidor de sEH, e portanto resultem em pelo menos alguma melhoria nos sintomas ou patologia, pode não ser suficiente em todos os casos a inibição da progressão do dano renal completamente
3 0 ou na extensão pretendida. Isso é particularmente verdadeiro quando as doenças ou outros fatores reduziram as concentrações endógenas de EETs abaixo daquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. Espera-se, portanto, que a administração dos EETs exógenos junto com um inibidor de sEH seja benéfica e aumente os efeitos do inibidor de sEH na redução da progressão da nefropatia diabética.
A presente invenção pode ser usada com relação a qualquer e todas as formas de diabetes uma vez que elas são associadas ao dano progressivo ao rim ou função renal. A hiperglicemia crônica do diabetes é associada com dano de longa duração, disfunção e falência de vários órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sangüíneos.
As complicações de longa duração de diabetes incluem retinopatia com perda potencial da visão; nefropatia que leva à insuficiência renal; neuropatia periférica com risco de ulceras no pé, amputação, e articulações de Charcot.
Em adição, pessoas com síndrome metabólica estão em risco de progressão para o diabetes tipo 2, e portanto, têm
2 0 maior risco que a média para nefropatia diabética. É
desejável, portanto, monitorar tais indivíduos para microalbuminúria, e administrar um inibidor de sEH e, opcionalmente, um ou mais EETs, como uma intervenção para reduzir o desenvolvimento de nefropatia. 0 profissional pode esperar até que a microalbuminúria seja observada antes do início da intervenção. Uma vez que uma pessoa pode ser diagnosticada com síndrome metabólica sem ter uma pressão arterial de 130/85 ou maior, tanto pessoas com pressão arterial de 130/85 ou maior quanto pessoas com
3 0 pressão arterial abaixo de 13 0/85 podem se beneficiar da administração de inibidores de sEH e, opcionalmente, de um ou mais EETs, para retardar a progressão de danos aos seis rins. Em algumas modalidades preferidas, a pessoa tem síndrome metabólica e pressão arterial abaixo de 130/85.
Dislipidemia ou distúrbios do metabolismo lipídico é
um outro fator de risco para doença cardíaca. Tais distúrbios incluem um nível aumentado de colesterol LDL, um nível reduzido de colesterol HDL, e um nível aumentado de triglicerídeos. Um nível aumentado de colesterol sérico, e especialmente de colesterol LDL, é associado com um risco aumentado de doença cardíaca. Os rins são também danificados por tais altos níveis. Acredita-se que níveis altos de triglicerídeos estejam associados com dano renal. Em particular, níveis de colesterol acima de 200 mg/dL, e especialmente níveis acima de 225 mg/dL, sugerem que inibidores de sEH e, opcionalmente, EETs, devem ser administrados. De modo similar, níveis de triglicerídeos de mais que 215 mg/dL, e especialmente de 250 mg/dL ou mais, devem indicar que a administração de inibidores de sEH e, opcionalmente, de EETs, seria desejável. A administração de compostos da presente invenção com ou sem os EETs pode reduzir a necessidade de administrar medicamentos de estatina (inibidores de HMG-COA redutase) aos pacientes, ou reduzir a quantidade das estatinas necessárias. Em algumas modalidades, candidatos para os métodos, usos, e composições da invenção têm níveis de triglicerídeos acima de 215 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85. Em algumas modalidades, os candidatos têm níveis de triglicerídeos acima de 250 mg/dL e pressão arterial abaixo 3 0 de 130/85. Em algumas modalidades, candidatos para os métodos, usos e composições da invenção têm níveis de colesterol acima de 200 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85. Em algumas modalidades, os candidatos têm níveis de colesterol acima de 225 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85.
Métodos de inibição da proliferação de células de músculo liso vascular:
Em outras modalidades, compostos de fórmula (Ia-Ie) e Fórmula (IIa-IIe) inibem a proliferação de células de músculo liso vascular (VSM) sem significante toxicidade celular (por exemplo, específica para células VSM). Devido ao fato de a proliferação de células VSM ser um processo integral na fisiopatologia da aterosclerose, esses compostos são adequados para retardar ou inibir a aterosclerose. Esses compostos são úteis para indivíduos em risco de aterosclerose, como indivíduos que têm diabetes e aqueles que sofreram um ataque cardíaco ou um resultado de teste que mostre circulação sangüínea diminuída para o coração. As condições de administração terapêutica são descritas acima.
Os métodos da invenção são particularmente úteis para pacientes que sofreram intervenção percutânea, como angioplastia para reabrir uma artéria estreitada, para reduzir ou retardar o estreitamento da passagem reaberta por restenose. Em algumas modalidades preferidas, a artéria é uma artéria coronária. Os compostos da invenção podem ser colocados em stents em revestimentos poliméricos para fornecer uma liberação localizada controlada para reduzir a restenose. As composições poliméricas para dispositivos 3 0 médicos implantáveis, como stents, e métodos para a colocação de agentes no polímero para liberação controlada, são conhecidos na técnica e ensinados, por exemplo, nas Pat. U.S. Nos. 6.335.029; 6.322.847; 6.299.604; 6.290.722; 6.287.285; e 5.63 7.113. Em modalidades preferidas, o revestimento libera o inibidor por um período de tempo, preferivelmente por um período de dias, semanas ou meses. 0 polímero particular ou outro revestimento escolhido não é uma parte crítica da presente invenção.
Os métodos da invenção são úteis para retardar ou inibir a estenose ou restenose de enxertos vasculares naturais e sintéticos. Como acima observado em relação aos stents, desejavelmente, o enxerto vascular sintético compreende um material que libera um composto da invenção pelo tempo para retardar ou inibir a proliferação de VSM e a conseqüente estenose do enxerto. Enxertos de hemodiálise são uma modalidade particularmente preferida.
Em adição a esses usos, os métodos da invenção podem ser usados para retardar ou para inibir estenose ou restenose de vasos sangüíneos de pessoas que sofreram um
2 0 ataque cardíaco, ou cujos resultados de teste indicam que
elas estão em risco de um ataque cardíaco.
A remoção de um coágulo como por angioplastia ou tratamento com ativador de plasminogênio tecidual (tPA) também pode levar a dano de reperfusão, em que o re- suprimento de sangue e oxigênio a células hipóxicas causa dano oxidativo e desperta eventos inflamatórios. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para administração dos compostos e composições da invenção para o tratamento de dano de reperfusão. Em algumas dessas modalidades, os
3 0 compostos e composições são administrados antes ou depois de angioplastia ou administração de tPA.
Era um grupo de modalidades preferidas, os compostos da invenção são administrados para reduzir a proliferação de células VSM em pessoas que não têm hipertensão. Em um outro grupo de modalidades, os compostos da invenção são usados para reduzir a proliferação de células VSM em pessoas que estão sendo tratadas para hipertensão, mas com um agente que não é um inibidor de sEH.
Os compostos da invenção podem ser usados para interferir com a proliferação de células que exibem regulação inadequada do ciclo celular. Em um importante conjunto de modalidades, as células são células de um câncer. A proliferação de tais células pode ser retardada ou inibida por contato das células com um composto da invenção. A determinação de se um composto da invenção particular pode retardar ou inibir a proliferação de células de qualquer tipo particular de câncer pode ser determinada com o uso de ensaios rotineiros na técnica.
Além do uso dos compostos da invenção, os níveis de EETs podem ser elevados por adição de EETs. As células VSM que fazem contato com EET e com um composto da invenção exibiram proliferação mais retardada que as células expostas ao EET isoladamente ou ao composto da invenção isoladamente. Portanto, se desejado, o retardo ou inibição das células VSM de um composto da invenção pode ser aumentado por adição de um EET com um composto da invenção. No caso de stents ou enxertos vasculares, por exemplo, isso pode ser convenientemente realizado por colocação do EET em um revestimento junto com um composto da invenção de modo 3 0 que ambos sejam liberados uma vez que o stent ou enxerto esteja em posição.
Métodos de inibição da progressão de doença pulmonar obstrutiva, doença pulmonar intersticial ou asma:
Doença pulmonar obstrutiva crônica, ou DPOC, engloba duas condições, enfisema e bronquite crônica, que são relacionadas ao dano causado ao pulmão por poluição do ar, exposição crônica a agentes químicos, e tabagismo. Enfisema como uma doença relaciona-se ao dano aos alvéolos do pulmão, que resulta na perda da separação entre os alvéolos e uma conseqüente redução na área de superfície total disponível para troca de gases. Bronquite crônica relaciona-se à irritação dos bronquíolos, que resulta na produção em excesso de mucina, e o conseqüente bloqueio por mucina das vias aéreas que leva aos alvéolos. Embora pessoas com enfisema não tenham necessariamente bronquite crônica ou vice e versa, é comum para pessoas com uma das condições também ter a outra, bem como outros distúrbios pulmonares.
Uma parte do dano aos pulmões devido a DPOC, enfisema, 2 0 bronquite crônica, e outros distúrbios obstrutivos do pulmão pode ser inibida ou revertida pela administração de inibidores da enzima conhecida como epóxido hidrolase solúvel, ou "sEH". Os efeitos de inibidores de sEH podem ser aumentados por administração também de EETs. 0 efeito é pelo menos aditivo com a administração de dois agentes separadamente, e pode, de fato, ser sinérgico.
Os estudos aqui relatados mostram que EETs podem ser usados junto com inibidores de sEH para reduzir o dano aos pulmões por tabagismo ou, em extensão, por irritantes ocupacionais ou ambientais. Esses achados indicam que a co- administração de inibidores de sEH e de EETs pode ser usada para inibir ou retardar ò desenvolvimento ou progressão de DPOC, enfisema, bronquite crônica, ou outras doenças pulmonares obstrutivas crônicas que causam irritação aos pulmões.
Modelos animais de DPOC e humanos com DPOC têm níveis elevados de linfócitos e neutrófilos imunomoduladores. Neutrófilos liberam agentes que causam dano tecidual e, se não regulados, terão com o tempo um efeito destrutivo. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que a redução dos níveis de neutrófilos reduz a contribuição de dano tecidual para doenças obstrutivas pulmonares como DPOC, enfisema e bronquite crônica. A administração de inibidores de sEH a ratos em um modelo animal de DPOC resultou em uma redução no número de neutrófilos encontrados nos pulmões. A administração de EETs em adição aos inibidores de sEH também reduziu os níveis de neutrófilos. A redução nos níveis de neutrófilos na presença de inibidor de sEH e EETs foi maior que na presença do inibidor de sEH isoladamente.
2 0 Embora os níveis de EETs endógenos devam elevar com a
inibição da atividade de sEH causada pela ação do inibidor de sEH, e portanto resulte em pelo menos alguma melhoria nos sintomas ou patologia, eles podem não ser suficientes em todos os casos para inibir a progressão de DPOC ou de outras doenças pulmonares. Isso é particularmente verdadeiro quando as doenças ou outros fatores reduziram as concentrações endógenas de EETs abaixo daquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. Espera-se, portanto, que a administração de EETs exógenos junto com um inibidor de
3 0 sEH aumente os efeitos do inibidor de sEH na inibição ou redução da progressão de DPOC ou outras doenças pulmonares.
Em adição ã inibição ou redução da progressão de condições obstrutivas crônicas das vias aéreas, a invenção também fornece novos modos de redução da severidade ou progressão de doenças restritivas crônicas das vias aéreas. Embora doenças obstrutivas das vias aéreas tendam a resultar da destruição do parênquima pulmonar e especialmente dos alvéolos, doenças restritivas tendem a surgir do depósito de excesso de colágeno no parênquima. Essas doenças restritivas são comumente referidas como "doenças pulmonares intersticiais", ou "DPIs", e incluem condições como fibrose pulmonar idiopática. Os métodos, composições e usos da invenção são úteis para redução da severidade ou progressão de DPIs, como fibrose pulmonar idiopática. Macrófagos têm um papel significativo no estímulo de células intersticiais, particularmente fibroblastos, para depositar colágeno. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que neutrófilos esteja envolvidos na ativação de macrófagos, e que a redução dos níveis de neutrófilos encontrada nos estudos aqui relatados demonstra que os métodos e usos da invenção também serão aplicáveis na redução da severidade e progressão de DPIs.
Em algumas modalidades preferidas, a ILD é fibrose pulmonar idiopática. Em outras modalidades preferidas, a ILD é uma associada com uma exposição ocupacional ou ambiental. Exemplos de tais DPIs são asbestose, silicose, pneumoconiose e beriliose. Além disso, acredita-se que a exposição ocupacional a qualquer uma de inúmeras poeiras inorgânicas e poeiras orgânicas esteja associada com 3 0 hipersecreção mucosa e doença respiratória, incluindo poeira de cimento, emissões de forno de coque, mica, poeiras de pedra, poeira de algodão e poeira de grãos (para uma lista mais completa de poeiras ocupacionais associadas com essas condições, veja a Tabela 254-1 de Speizer, "Environmental Lung Diseases," Harrison1s Principies of Internai Medicine, infra, pp. 1.429-1.436). Em outras modalidades, a ILD é sarcoidose dos pulmões. DPIs também podem resultar de radiação em tratamento médico, particularmente para câncer de mama, e de doenças do tecido conjuntivo ou do colágeno como artrite reumatóide e esclerose sistêmica. Acredita-se que os métodos, usos e composições da invenção possam ser úteis em cada uma dessas doenças pulmonares intersticiais.
Em um outro conjunto de modalidades, a invenção é usada para reduzir a severidade ou progressão de asma. Asma tipicamente resulta em hipersecreção de mucina, resultando em obstrução parcial das vias aéreas. Adicionalmente, a irritação das vias aéreas resulta na liberação de mediadores que resultam em obstrução das vias aéreas. Embora os linfócitos e outras células imunomoduladoras recrutadas aos pulmões em asma possam diferir daquelas recrutadas como um resultado de DPOC ou uma ILD, espera-se que a invenção reduza o influxo de células imunomoduladoras, como neutrófilos e eosinófilos, e melhore a extensão da obstrução. Portanto, espera-se que a administração de inibidores de sEH, e a administração de inibidores de sEH em combinação com EETs seja útil na redução da obstrução das vias aéreas devido à asma.
Em cada uma dessas doenças e condições, acredita-se 3 0 que pelo menos alguma parte do dano aos pulmões seja devida a agentes liberados por neutrófilos que se infiltram nos pulmões. A presença de neutrófilos nas vias aéreas é, portanto, indicativa de dano contínuo da doença ou condição, embora uma redução no número de neutrófilos seja indicativa de dano ou progressão da doença reduzidos. Assim, uma redução no número de neutrófilos nas vias aéreas na presença de um agente é um marcador de que o agente reduz o dano devido à doença ou condição, e também retarda o desenvolvimento adicional da doença ou condição. 0 número de neutrófilos presentes nos pulmões pode ser determinado, por exemplo, por lavagem broncoalveolar.
Métodos profiláticos e terapêuticos para reduzir o dano por AVC:
Inibidores de epóxido hidrolase solúvel ("sEH") e EETs administrados junto com inibidores de sEH mostraram reduzir o dano cerebral por AVCs. Com base nesses resultados, nós esperamos que os inibidores de sEH administrados antes de um AVC isquêmico reduzam a área do dano ao cérebro e reduzam o conseqüente grau de disfunção. A área reduzida de dano também deve ser associada com uma recuperação mais rápida dos efeitos do AVC.
Embora as fisiopatologias dos diferentes subtipos de AVC sejam diferentes, todos eles causam dano cerebral. Avc hemorrágico difere de AVC isquêmico porque o dano é amplamente devido à compressão de tecido à medida que o sangue se acumula no espaço confinado no crânio após um rompimento de vaso sangüíneo, enquanto em um AVC isquêmico, o dano é amplamente devido à perda de suprimento de oxigênio aos tecidos abaixo do bloqueio de um vaso 3 0 sangüíneo por um coágulo. AVCs isquêmicos são divididos em Avcs trombóticos, em que um coágulo bloqueia um vaso sangüíneo no cérebro, e AVCs embólicos, em que um coágulo formado em outro lugar no corpo é carregado através da corrente sangüínea e bloqueia um vaso no cérebro. Em ambos, AVC hemorrágico e isquêmico, o dano é devido à morte das células cerebrais. Com base nos resultados observados em nossos estudos, nós podemos esperar pelo menos alguma redução no dano cerebral em todos os tipos de AVC e em todos os subtipos.
Inúmeros fatores são associados com risco aumentado de
AVC. Após os resultados dos estudos subjacentes à presente invenção, inibidores de sEH administrados a pessoas com qualquer uma ou mais das seguintes condições ou fatores de risco: alta pressão arterial, tabagismo, diabetes, doença
da artéria carótida, doença arterial periférica, fibrilação atrial, ataques isquêmicos transitórios (TIAs), distúrbios sangüíneos como alta contagem de hemáceas e doença falciforme, colesterol sangüíneo alto, obesidade, uso de álcool de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois
2 0 drinques ao dia para homens, uso de cocaína, uma história
familiar de AVC, um AVC prévio ou ataque cardíaco, ou ser idoso, reduzirá a área do dano cerebral por um AVC. Com relação a ser idoso, o risco de AVC aumenta a cada 10 anos. Portanto, uma vez que um indivíduo atinge 60, 70, ou 80, a
administração de inibidores de sEH tem um benefício potencial crescentemente maior. Como notado na próxima seção, a administração de EETs em combinação com um ou mais inibidores de sEH pode ser benéfica para também reduzir o dano cerebral.
3 0 Em alguns usos e métodos preferidos, os inibidores de sEH e, opcionalmente, EETs, são administrados a pessoas que usam tabaco, têm doença da artéria carótida, doença arterial periférica, têm fibrilação atrial, têm ou tiveram ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbios sangüíneos como uma alta contagem de hemáceas ou doença falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesas, usam álcool em excesso de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois drinques ao dia para homens, usam cocaína, têm uma história familiar de AVC, tiveram um AVC prévio ou ataque cardíaco, e não têm pressão arterial alta ou diabetes, ou têm 60, 70, ou 8 0 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabetes.
Agentes de dissolução de coágulos, como ativador de plasminogênio tecidual (tPA), mostraram reduzir a extensão do dano por AVCs isquêmicos se administrados nas horas logo depois de um AVC. Por exemplo, tPA é aprovado pela FDA para uso nas primeiras três horas após um AVC. Portanto, pelo menos uma parte do dano cerebral por um AVC não é instantânea, mas ao contrário ocorre por um período de
2 0 tempo ou após a decorrência de um período de tempo após o
AVC. É contemplado que a administração de inibidores de sEH, opcionalmente comEETs, também pode reduzir o dano cerebral se administrados 6 horas após um AVC ter ocorrido, mais preferivelmente em 5, 4, 3, ou 2 horas após um AVC ter ocorrido, com cada sucessivo intervalo mais curto sendo mais preferível. Ainda mais preferivelmente, o inibidor ou inibidores são administrados 2 horas ou menos ou mesmo 1 hora ou menos após o AVC, para maximizar a redução no dano cerebral. Pessoas habilitadas estão cientes de como fazer
3 0 um diagnóstico de se o paciente sofreu ou não um AVC. Tais determinações são tipicamente feitas em salas de emergência de hospital, após protocolos padronizados de diagnóstico diferencial e procedimento de imagem.
Em alguns usos e métodos preferidos, os inibidores de sEH e, opcionalmente, EETs, são administrados a pessoas que sofreram um AVC nas últimas 6 horas que: usam tabaco, têm doença da artéria carótida, doença arterial periférica, têm fibrilação atrial, têm ou tiveram um ou mais ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbios
sangüíneos como uma alta contagem de hemácias ou doença falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesas, usam álcool em excesso de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois drinques ao dia para homens, usam cocaína, têm uma história familiar de AVC, tiveram um AVC prévio ou
ataque cardíaco, e não têm pressão arterial alta ou diabetes, ou têm 60, 70, ou 80 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabetes. Terapia de combinação
Como acima observado, os compostos da presente
2 0 invenção serão, em alguns casos, usados em combinação com
outros agentes terapêuticos para se obter um efeito desejado. A seleção de agentes adicionais dependerá, em grande parte, da terapia desejada (veja, por exemplo, Turner, N. e cols. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94;
Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; e DeFronzo, R. e cols. (eds), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). Inúmeros estudos têm investigado o benefício das terapias de combinação com agentes orais (veja, por exemplo, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United
3 0 Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed), Current Therapy In Endocrinology And Metabolisml 6 a Edição (Mosby- Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. e cols., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. e cols., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. e cols., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. e cols., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). A terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto de fórmula (Ia-Ie) e Fórmula (IIa-IIe) e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de fórmula (Ia-Ie) ou Fórmula (IIa-IIe) e um ou mais bloqueadores de receptor de angiotensina, inibidores da enzima de conversão de angiotensina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos, alfa bloqueadores, beta bloqueadores, agentes de ação central, inibidores de vasopeptidase, inibidores de renina, 2 0 agonistas de receptor de endotelina, agentes de quebra de ligação cruzada de AGE (produtos finais de glicação avançados), inibidores de ATPase de sódio/potássio, agonistas de receptor de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, vacina de angiotensina, e outros; podem ser administrados ao ser humano juntos em uma única composição de dosagem oral, como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando formulações de dosagem separadas são usadas, o composto de fórmula (Ia-Ie) ou Fórmula (IIa-IIe) e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo (ou seja, concomitantemente) , ou em momentos separados (ou seja, seqüencialmente). Entende-se que a terapia de combinação inclui todos esses regimes.
Administração e composição farmacêutica
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem para utilidades similares. A real quantidade do composto desta invenção, ou seja, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, e outros fatores. O medicamento pode ser administrado mais que uma vez ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Todos esses fatores estão dentro da habilidade do profissional acompanhante.
Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos podem variar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por quilograma 2 0 de peso corporal do receptor por dia; preferivelmente cerca de 0,1-25 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a mg/kg/dia. Portanto, para administração a uma pessoa de 7 0 kg, a faixa de dosagem deve ser mais pref erivelmente cerca de 35-700 mg por dia. 2 5 Em geral, os compostos desta invenção serão
administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea) ou intratecal. A maneira preferida de administração é a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser" ajustado de acordo com o grau da afecção. As composições podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas. Uma outra maneira preferida para administração de compostos desta invenção é por inalação. Esse é um método eficaz para liberação de um agente terapêutico diretamente ao trato respiratório (veja Patente U. S. 5.607.915).
A escolha da formulação depende de vários fatores como o modo de administração do medicamento e a biodisponibilidade da substância do medicamento. Para liberação via inalação, o composto pode ser formulado como solução líquida, suspensões, propelentes em aerossol ou pó seco, e carregado em um recipiente adequado para administração. Há vários tipos de dispositivos farmacêuticos de inalação-inaladores de nebulizador, e inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco (DPI). Os dispositivos de nebulizador produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que os agentes terapêuticos (que são formulados em forma líquida) sejam pulverizados como uma névoa que é carregada para o interior do trato respiratório do paciente. MDIs tipicamente são
2 5 formulações embaladas com um gás comprimido. Com a
ativação, o dispositivo descarrega uma quantidade medida de agente terapêutico por gás comprimido, assim gerando um método confiável de administração de uma quantidade determinada de agente. DPI libera agentes terapêuticos na
3 0 forma de um pó de fluxo livre que pode ser disperso na corrente de ar inspiratória do paciente durante a respiração pelo dispositivo. Para atingir um pó de fluxo livre, o agente terapêutico é formulado com um excipiente como lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico é estocada em uma forma de cápsula e é liberada com cada ativação.
Recentemente, as formulações farmacêuticas têm sido desenvolvidas para medicamentos que mostrem pouca biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área de superfície, ou seja, diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4,107.288 descreve uma formulação farmacêutica que tem partícula na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é sustentado em uma matriz entrecruzada de macromoléculas. A Patente U.S. No. 5.14 5.6 84 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância do medicamento é pulverizada em nanopartículas (tamanho médio de partícula de 4 00 nm) na presença de um modificador de superfície e
2 0 então dispersa em um meio líquido para gerar uma formulação
farmacêutica que exibe biodisponibilidade marcadamente alta.
As composições compreendem, em geral, um composto da invenção em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam na administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto. Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, excipiente gasoso que é
3 0 geralmente disponível a pessoa de habilidade na técnica. Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato, cloreto de sódio, leite desnatado seco e outros. Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes adequados para esse objetivo são nitrogênio, dióxido de carbono etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed. , 1990).
2 0 A quantidade do composto na formulação pode variar na
ampla faixa empregada por aqueles habilitados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentual em peso (%p), de cerca de 0,01 - 99,99 %p de um composto baseado na formulação total, com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferivelmente, o composto está presente em um nível de cerca de 1-80 %p. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula (Ia-Ie) ou Fórmula (IIa- IIe) são descritas abaixo.
3 0 Métodos sintéticos gerais Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação facilmente disponíveis que usam os seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que determinado de outra forma. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineira.
Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por
2 0 exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T.
W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.
Além disso, os compostos desta invenção contêm um ou mais centros quirais. Portanto, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas
3 0 enriquecidas) são incluídos dentro do escopo desta invenção, a menos que indicado de outra forma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiais de iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas com o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral, e outros.
Os materiais de iniciação para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias destes. Por exemplo, vários dos materiais de iniciação são disponíveis de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Califórnia, USA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Outros podem ser preparados por procedimentos, ou modificações óbvias destes, descritos em textos de referência padrão como Fieser e Fieser1s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley e Sons, 1991), Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição), e Larock1S Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Os vários materiais de iniciação, intermediários e compostos da invenção podem ser isolados e purificados quando adequado com o uso de técnicas convencionais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. A caracterização desses compostos pode ser realizada cora o uso de métodos convencionais como por ponto de fusão, espectro de massa, ressonância magnética nuclear, e várias outras análises espectroscópicas. Esquema 1
W w w
rrS Q rTí^QH q fOriν
IaJ yncq γ MIaJ HNR2R3 Λ XrJ
R2
R3
H2in , in in -x-. ' lj /b1\
(R1)11 H H (R1)n H (R1)n
1.1 1.2 1-3
Uma síntese dos compostos da invenção é mostrada no
Esquema 1, em que W, Q, Y, A, n, R1, R2, e R3 são
previamente definidos. Amina 1.1 é tratada com o isocianato
adequado ou tioisocianato Y-N=C=Q para formar a uréia ou
tiouréia correspondente 1.2. Tipicamente, a formação da
uréia é conduzida com o uso de um solvente polar como DMF
(dimetilformamida) a 60 a 85°C. A ligação do ácido com uma
amina com o uso de métodos padrão de ligação de amida gera
o composto 1.3. Composto 1.3 pode ser também modificado com
o uso das reações sintéticas adequadas para introduzir os
2 0 substituintes desejados. Tais métodos serão aparentes para
uma pessoa habilitada.
Uma variedade de reagentes de ligação de amida pode ser usada para formar a ligação de amida, incluindo o uso de carbodiimidas como N-N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-N'-diisopropilcarbodiimida (DIPCDI), e l-etil-3-(3 '- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). As carbodiimidas podem ser usadas junto com aditivos como dimetilaminopiridina (DMAP) ou benzotriazóis como 7-aza-l- hidroxibenzotriazol (HOAt), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), e 6-cloro-l-hidroxibenzotriazol (Cl-HOBt). Reagentes de ligação de amida também incluem reagentes com base em amínio e fosfônio. Sais de amínio incluem N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina-1- ilmetileno]-N-metilmetanamínio hexafluorfosfato N-óxido (HATU), N-[(IHbenzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanamínio hexafluorfosfato N-óxido (HBTU), N-[(lH-6- clorobenzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanamínio hexafluorfosfato N-óxido (HCTU), N-[(1H- benzotriazol-l-il) (dimetilamino)metileno] -N- metilmetanamínio tetrafluorborato N-óxido (TBTU), e n-[(lH- 6-clorobenzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanamínio tetrafluorborato N-óxido (TCTU). Sais de fosfônio incluem 7-azabenzotriazol-l-il-N-
oxitris(pirrolidino)fosfônio hexafluorfosfato (PyAOP) e benzotriazol-l-il-N-oxitris(pirrolidino)fosfônio hexafluorfosfato (PyBOP).
A etapa de formação de amida pode ser conduzida em um solvente polar como dimetilformamida (DMF) e também pode incluir uma base orgânica como diisopropiletilamina (DIEA) 2 0 ou dimetilaminopiridina (DMAP).
Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar certos aspectos da presente invenção e para auxiliar aqueles habilitados na técnica para praticar a invenção. Esses exemplos não devem ser considerados como limitantes ao escopo da invenção. EXEMPLOS
Nos exemplos abaixo, bem como por todo o pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definidos, os termos têm o seu significado geralmente aceito. aq. aquoso brs singleto amplo d dupleto DCM diclorometano DMAP dimetilarainopiridina
DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etila
g grama
LCMS espectroscopia de massa de cromatografia líquida
m multipleto MHz megahertz mL mililitro m.p. ponto de fusão
N normal
s singleto t tripleto
TLC cromatografia de camada fina Exemplo 1
I-Adamantan-l-il-3-[4-(morfolino-4-carbonil)-ciclohexil] uréia (11)
25
COOH _ £10 —
NCO H2N-^x Jj Jj
H 0
,N
A-OfjlO
H H
Uma solução de adamantanil isocianato (0,35 g) e ácido 4-amino ciclohexil carboxílico (0,45 g) em DMF (10 mL) foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e água (5 mL) , e IN HCl aquoso (5 mL) foi adicionado com resfriamento com banho de gelo e agitada por 1 hora. A reação foi monitorada por TLC. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, hexano e seco em um forno a vácuo. O produto bruto, uréia foi recristalizado de acetona/hexano.
A uma solução da uréia (0,32 g) , morfolino (0,15 g) e DMAP (0,12 g) em DCM (15 mL), foi adicionado cloridrato de N-[(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 0,19 g) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com IN NaOH aquoso, IN HCl aquoso e água. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para gerar o produto bruto, que foi cromatografado em sílica gel usando EtOAc/MeOH para gerar o produto puro: Sólido de cor branca, p.f.: 128-131; Massa 390[M+l] , 1H RMN (200 MHz ; CDCl3) δ: 1,6-2,0 (m, 15H, Adamantanil) ; 2,1 (brs, 2H, CH2); 2,5 (brs, m, 2H, CH2); 3,5-3,7 (m, 10H, 5*CH2) ; 3,9 (brs, 1H, CH); 4,0 (brs, 2H, CH2); 4,4 (brs, 2H, 2*NH) , LCMS pureza: 96,2%; Rendimento: 45,2%. Exemplo 2
Ácido l-{3-[3-(4-Trifluormetil-fenil)-ureido] -benzoil}-
piperidina-4-carboxílico (29)
25
Q
FaC.
HH H
30
Metil 1-{3- [3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido] -
benzoil}-piperidina-4-carboxilato (0,35 g, preparado como no Exemplo 1) e LiOH (0,1 g) foram adicionados à solução agitada de THF:MeOH:H2O (9:1:1) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e lavado com éter. A camada aquosa foi acidifiçada com o uso de solução aquosa a IN de HCl e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro para gerar ácido 1-{3-[3-(4-trifluormetil- fenil)-ureido]-benzoil}-piperidina-4-carboxílico: Sólido
marrom pálido, p.f.: 193-197; Massa 436[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3 + DMS0-d6) ; δ: 1,6-2,0 (brs, 4H, 2*CHZ) ; 3,0 (brs, 2H, CH2); 3,6 (brs, 2H, CH2); 6,9-7,5 (m, 8H, Ar CH); 8,3 & 8,5 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 93,8%; Rendimento: 55,5%.
Os Exemplos 4-41 foram sintetizados em uma maneira similar aos exemplos acima com o uso dos isocianatos adequados como Adamantanil isocianato, ciclohexil isocianato, fenil isocianato, trifluormetil fenil isocianato, clorofenil isocianato, fluorfenil isocianato, e trifluormetoxi fenil isocianato e os ácidos adequados como ácido 4-amino ciclohexil carboxílico, ácido 3-amino ciclohexil carboxílico, ácido 4-amino fenil carboxílico, ácido 3-amino fenil carboxílico, ácido 4-amino-2-flúor- benzóico, e ácido 3-amino-6-flúor-benzóico. Exemplo 3
1-[4-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-fenil-uréia (1)
Sólido de cor branca, p.f.: 210-213; Massa: 326[M+l] , 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 3,40-4 (m, 8H, 4*CH2) ; 7,20-7,45 (m, 9H, Ar CH); 7,79-7,8 (brs, 2H, NH); LCMS pureza: 99,9%; Rendimento: 50%. Exemplo 4
1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-uréia (2)
Sólido de cor branca, p.f.: 201-205; Massa: 360[M+l],
1H RMN (300 MHz; DMSO-d6) ; δ: 3,40-3,80 (m, 8H, 4*CH2); 7,20-7,6 (m, 8H, Ar CH) 8,8-9,0 (brs, 2H, NH); LCMS pureza: 98,9%; Rendimento: 51%. Exemplo 5
1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-uréia (3)
Sólido de cor branca, p.f.: 197-201; Massa: 360[M+l], 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6) ; δ: 2,18-2,2 (s, 2H, CH2); 3,4-3,8 (m, 6H, 3*CH2) ; 7,0-7,6 (m, 8H, Ar CH); 8, 8-9,0 (brs, 2H, NH); LCMS pureza: 99,8%; Rendimento: 45,6%. Exemplo 6
I-Adamantan-l-il-3-{4 - [4-(2-metoxi-etil)-piperazina-1- carbonil]-fenil}-uréia (4)
Sólido amarelo pálido, p.f.: 191-194; Massa: 441[M+l], 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6) ; δ: 1,56-2,3 (m, 15H, Adamantanil) ; 2,30-2,40 (m, 4H, 2*CH2) ; 3,20 (s, 3H, CH3); 3,40-3,60 (m, 4H, 2*CH2) ; 7,2-7,4 (m, 4H, Ar CH); 9,1 & 9,2 (brs, 2H, 2NH); LCMS pureza: 98,1%; Rendimento: 50%. Exemplo 7
I-Adamantan-l-il-3- [4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)- fenil]-uréia (5)
Sólido amarelo pálido, p.f.: 190-196; Massa: 397[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,56-2,3 (m, 15H,Adamantanil); 2,24-2,35 (m, 3H, CH3); 2,45-2,60 (m, 2H, CH2); 3,40-3,80 (m, 4H, 2*CH2) ; 7,2-7,4 (m, 5H, Ar CH); 5,0 (brs, 1H, NH); 6,90-7,0 (brs, 1H, NH); LCMS pureza: 98,7%; Rendimento: 48%.
Exemplo 8
Ácido 1-{[4-(3-Adamantan-l-il-ureido)-benzoil]-metil-
amino}-acético (6)
Sólido marrom pálido, p.f.: 240-245; Massa 386 [M+l] , 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6) ; δ: 1,56-2,1 (m, 15H, Adamantanil) ; 2,9-3,1 (m, 3H, CH3); 3,6-4,1 (d, 2H, CH2); 6,1-6,4 (m, 1H, CH); 7,2-7,5 (m, 4H, Ar CH); 8,6 & 8,9 (m, 1H, NH); 12,0-13,7 (brs, 1H, COOH); LCMS pureza: 94,4%; Rendimento: 31,3%. Exemplo 9
Ácido l-{[3-(3-Adamantan-l-il-ureido)-benzoil]-metil-
amino}-acético (7)
Sólido branco, p.f.: 228-233; Massa 386[M+l], 1H RMN
(3 00 MHz; DMSO-dg) ; δ: 1,56-2,1 (m, 15H, Adamantanil); 2,8- 3,0 (s, 3H, CH3); 3,9-4,2 (m, 2H, CH2); 5,9 (s, 1H, NH); 6,20-7,4 (m, 4H, Ar CH); 8,3-8,5 (m, 1H, NH); 12,8 (brs, 1H, COOH); LCMS pureza: 93,3%; Rendimento: 29,3%. 2 0 Exemplo 10
1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-piperidina-l- carbonil)-fenil]-uréia (8)
Sólido de cor branca, p.f.: 248-251; Massa: 443 [M+l] , 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,2-1,29 (m, 2H, CH2); 1,60-1,79 (m, 2H, CH2); 2,4-2,55 (m, 2H, CH2); 2,9-3,0 (m, 4H, 2*CH2); 3,68-3,69 (m, 4H, 2*CH2) ; 7,2-7,89 (m, 8H, Ar CH); 8,85 & 9,0 (brs, 2H, 2NH); LCMS pureza: 98,6%; Rendimento: 60%. Exemplo 11
Ácido l-{4- [3- (4-Cloro-fenil)-ureido]-benzoil}-piperidina- 4-carboxílico (9) Sólido de cor branca, p.f.: 238-241; Massa: 402 [M+l] , 1H RMN (300 MHz; CD3OD); δ: 1,6-2,18 (ra, 4H, 2*CH2) ; 2,46- 2,8 (m, 1H, CH); 3,0-3,2 (m, 2H, CH2); 3,66-4,0 (brs, 1H, NH); 4,20-4,7 (brs, 1H, NH); 7,2-7,76 (m, 8H, Ar CH); LCMS pureza: 92,5%; Rendimento: 3 0%. Exemplo 12
1-(4-Cloro-fenil)-3- [3-(4-morfolin-4-il-piperidina-l- carbonil)-fenil]-uréia (10)
Sólido de cor branca, p.f.: 200-207; Massa: 443[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,39-1,42 (m, 2H, CH2); 1,80- 1,89 (m, 2H, CH2); 2,0-2,2 (m, 2H, CH2); 2,42-2,95 (m, 4H, 2*CH2) ; 3,79-3,90 (m, 4H, 2*CH2) ; 7,2-7,89 (m, 8H, Ar CH); 8,2 & 8,23 (brs, 2H, 2NH); LCMS pureza: 98,4%; Rendimento: 55,5%. Exemplo 13
Ácido 1-[4-(3-Adamantan-1-il-ureido)-benzoil]-piperidina-4- carboxílico (12)
Sólido amarelo pálido, p.f.: 272-275; Massa 426[M+l], 1H RMN (200 MHz; DMSO-d6) δ: 1,5-2,0 (m, 15H, Adamantanil); 3,0 (brs, 6H, 3*CH2) ; 7,2-7,4 (2*d, 4H, Ar, CH2); 6,1 & 8,6 (s, 2H, NH); LCMS pureza: 94,4%; Rendimento: 39,2%. Exemplo 14
Ácido 1-[3-(3-Adamantan-1-il-ureido)-benzoil]-piperidina-4- carboxílico (13)
Sólido de cor branca, p.f.: 187-190; Massa 390[M+l],
1H RMN (200 MHz; DMSO-dÊ) δ: 1,6-2,0 (m, 15H, Adaman t anil) ; 1,5 (brs, 2H, CH); 3,0 (brs, 2H, CH2); 3,6 (brs, 1H, CH) 4,4 (brs, 1H, CH); 0, 9-1,3 (m, 2H, CH); 6,8-7,5 (m, 4H, Ar, CH2); 6,0 Sc 8,4 (s, 2H, NH); LCMS pureza: 90,6%; 3 0 Rendimento: 3 0,2%. Exemplo 15
1-(4-Cloro-fenil)-3 [3-flúor-4-(morfolino-4-carbonil) - fenil]-uréia (14)
Sólido marrom pálido, p.f.: 221-225; Massa 378 [M+l] , 1H RMN (300 MHz; DMSO-de) ; δ: 3,20-3,40 (m, 2H, CH2); 3 ,56- 3,80 (m, 6H, 3*CH2) ; 7,20-7,60 (m, 7H, Ar, CH); 9,0 & 9,2 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 95,2; Rendimento: 37%. Exemplo 16
1-[3-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluormetil- fenil)-uréia (15)
Sólido de cor branca, p.f.: 167-171; Massa 394 [M+l] , 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 3,5-3,9 (brs, 8H, 4*CH2); 6,94- 7,5 (m, 8H, Ar CH); 7,8 & 8,2 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 98,2%; Rendimento: 45%. Exemplo 17
1-[4-Flúor-3 -(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (16)
Sólido marrom pálido, p.f.: 200-205; Massa: 412[M+l], 1H RMN (300 MHz; DMSOd6); δ: 3,69 (m, 4H, 2*CH2); 3,25-3,48 (m, 4H, 2*CH2) ; 7,23-7,82 (m, 8H, Ar CH); 8,89-9,2 (brs, H, NH); LCMS pureza: 93,9%; Rendimento: 29% Exemplo 18
1-[4-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluormetil- fenil)-uréia (17)
Sólido de cor branca, p.f.: 271-275; Massa 394[M+l],
1H RMN (300 MHz; DMSO-d6) ; δ: 3,6-3,8 (brs, 8H, 4*CH2) ; 7,4- 7,8 (m, 8H, Ar CH); 9,0 & 9,2 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 96,7%; Rendimento: 35%. Exemplo 19
1-[4-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (18)
Sólido de cor branca, p.f.: 245-252; Massa: 407[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3 + DMSO-d6) ; δ: (brs, 2H, 2*NH) ; LCMS pureza: 98%; Rendimento: 4 8%. Exemplo 2 0
1-[3-(4-Metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (19)
Sólido de cor quase branca, p.f.: 165-170; Massa: 407 [M+l], 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6) ; δ: 2,2-2,4 (brs, 8H, 4 * CH2) ; 3,3 (s, 3H, N-CH3); 7,0-7,7 (m, 8H, Ar CH); 8,90- 9,20 (s, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 98,1%; Rendimento: 46%. Exemplo 21
I-Adamantan-1-i1-3 -[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)- ciclohexil]-uréia (20)
Sólido de cor branca, p.f.: 125-132; Massa 403[M+l],
1H RMN (200 MHz; CDCl3) δ: 1,6-2,0 (m, 15H, Adamant anil) ; 2,4 (s, 3H, N-CH3); 3,5-3,7 (brs, 4H, 2*CH2) ; 3,9 (m, 1H, CH); 4,2 & 4,58 (brs, 2H, NH); LCMS pureza: 99,2%; Rendimento: 62,8%. 2 0 Exemplo 22
Ácido 1-[4-(3-Adamantan-l-il-ureido)-ciclohexanocarbonil]- piperidina-4-carboxílico (21)
Sólido de cor branca, p.f.: 237-239; Massa 390[M+l], 1H RMN (200 MHz; CDCl3) δ: 1,6-2,0 (m, 15H, Adamantanil); 2,0 = 2,3 (m, 12H, 6*CH2) ; 2,6 (brs, 2H, CH2); 2,8 (t, 1H, CH); 3,2 (t, 1H, CH); 3,9 (brs, 2H, CH2); 4,4 (brs, 1H, NH); 5,2 (brs, 1H, NH); LCMS pureza: 93,8%; Rendimento: 47,2%. Exemplo 23
1-[3-Flúor-4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (22)
Sólido de cor branca, p.f.: 246-249; Massa 412[M+l], 1H RMN (200 MHz; CDCl3 +DMS0-d6) δ: 3,4 (brs, s, 2H, CH2); 3,7-3,8 (brs, 6H, 3*CH2); 7,1-7,7 (m, 7H, Ar CH); 8,8 (brs, 2H, 2*NH), LCMS pureza: 95,9%; Rendimento: 44,9%. Exemplo 24
1-(4-Flúor-fenil)-3-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-uréia (23)
Sólido de cor branca, p.f.: 235-240; Massa 344 [M+l] , 1H RMN (200 MHz; DMSO-d6) δ: 3,5-3,6 (brs, 8H, 8*CH2) ; 7,1- 7,6 (m, 8H, Ar CH); 8,8-8,95 (s, 2H, 2*NH) ; LCMS pureza: 97,7%; Rendimento: 7 0%. Exemplo 2 5
1-(4-Flúor-fenil)-3[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)- fenil]-uréia (24)
Sólido de cor branca, p.f.: 245-252; Massa: 356[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3 +DMSO-d6) ; δ: 2,9 (brs, 8H, 4*CH2); 3,3 (brs, 3H, N-CH3); 7,4-7,7 (m, 8H, Ar CH); 8,7 (brs, 2H, 2*NH) ; LCMS pureza: 98,8%; Rendimento: 47%. 2 0 Exemplo 2 6
1-(4-Flúor-fenil)-3-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazina-1- carbonil]-fenil}-uréia (25)
Sólido amarelo pálido, p.f.: 248-250; Massa 401[M+l], 1H RMN (200 MHz; CDCl3) δ: 2,6-2,7 (m, 6H, 3*CH2) ; 3,38 (s, 3H, O-CH2); 3,5-3,58 (m, 4H, 2*CH2); 3,8 (brs, 2H, CH2); 6,9-7,4 (m, 8H, Ar CH); 8,1-8,2 (brs, 2H, NH); LCMS pureza: 99,4%; Rendimento: 55,5%. Exemplo 27
1- [4- (Morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluormetoxi- fenil)-uréia (26) Sólido de cor branca, p.f.: 225-230; Massa 410 [M+l] , 1H RMN (300 MHz; CDCl3 + DMSO-d6) ; δ: 2,9 (brs, 2H, CH2); 3,6-3,65 (brs, 6H, 3*CH2); 7,05-7,3 (d, 4H, Ar CH); 7,42- 7,46 (m, 4H, Ar CH); 8,4 (brs, 2H, 2*NH) ; LCMS pureza: 9 7,3%; Rendimento: 66,2%. Exemplo 2 8
1-[4-(4-Metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetoxi-fenil)-uréia (27)
Sólido de cor branca, p.f.: 225-230; Massa 422[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 2, 3 (brs, 7H, N-CH3, 2*CH2) ; 3,5 (brs, 2H, CH2); 3,82 (brs, 2H, CH2); 7,0-7,5 (2d, m, 8H, Ar CH); 7,9 & 8,2 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 99,2%; Rendimento: 4 0%. Exemplo 2 9
l-{4-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-fenil}-3-(4- trifluormetoxi-fenil)-uréia (28)
Sólido de cor branca, p.f.: 235-240; Massa 467[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 2,64 (m, 6H,CH2); 3,38 (s, 3H,
0-CH3); 3,5-3,6 (m, 4H, 2*CH2) ; 3,8(brs, 2H, CH2); 7,0-7,45 (m, 8H, Ar CH); 8,2 & 8,4 (brs, 2H, 2*NH) ; LCMS pureza:
97,4%; Rendimento: 32,4%. Exemplo 3 0
1-[3-Flúor-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (30)
Sólido de cor branca, p.f.: 216-219; Massa 425[M+l],
1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 2,25 (s, 3H, N-CH3); 2,36-2,8 (m, 4H, 2*CH2) ; 3,4 (brs, 2H, CH2); 3,9 (brs, 2H, CH2); 6,6 (m, 1H, Ar CH); 7,1-7,8 (m, 6H, Ar CH); 8,2 & 8,4 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 96,7%; Rendimento: 39,2%. 3 0 Exemplo 31 N-Etil-4 -[3-(4-flúor-fenil)-ureido]-N-[2-(isopropil-metil- amino)-etil]-benzamida (31)
Sólido de cor branca, p.f.: 198-200; Massa: 385[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,05 (d, 6H, 2*CH3); 2,5-2,6 (brs, 4H, 2*CH2); 2,8 (m, 1H, CH); 3,5-3,8 (brs, 4H, 2 * CH2) ; 7,0-7,4 (m, 8H, Ar CH); 7,7 & 7,9 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 98,6%; Rendimento: 48%. Exemplo 32
1-[4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetoxi-fenil)-uréia (32)
Sólido de cor branca, p.f.: 187-188; Massa: 451[M+l], 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,05 (d, 6H, 2*CH3); 2,44-2,64 (brs, 4H, 2*CH2) ; 2,78 (m, 1H, CH); 3,5-3,84 (brs, 4H, 2*CH2) ; 7,0-7,5 (m, 8H, Ar CH); 7,8& 8,2 (brs, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 98%; Rendimento: 52%. Exemplo 33
1-[4-Flúor-3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (33)
Sólido de cor branca, p.f.: 130-136; Massa: 425[M+l], 1H RMN (300 MHz; DMS0-d6) ; δ: 2,2 (s, 3H, N-CH3); 2,26-2,36 (brs, 4H, 2*CH2) ; 3,24 (brs, 2H, CH2); 3,7 (brs, 2H, CH2); 7,2-7,7 (m, 7H, Ar CH); 8,90-9,20 (s, 2H, 2*NH) ; LCMS pureza: 94%; Rendimento: 32,3%. Exemplo 34
1-[4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (34)
Sólido de cor branca, p.f.: 202-206; Massa: 435[M+l] , 1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,05 (d, 6H, 2*CH3); 2,5-2,6 (brs, 4H, 2*CH2) ; 2,8 (m, 1H, CH); 3,5-3,8 (brs, 4H, 2*CH2) ; 7,0-7,6 (m, 8H, Ar CH); 8,1& 8,5 (s, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 93,4%; Rendimento: 44%. Exemplo 35
1-[3-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (35)
Sólido de cor branca, p.f.: 226-229; Massa: 435[M+l],
1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,05 (d, 6H, 2*CH3); 2,5-2,64 (brs, 4H, 2* CH2) ; 2,8(m, 1H, CH); 3,5-3,9 (brs, 4H, 2*CH2) ; 6,9-7,7 (m, 8H, Ar CH); 8,0 & 8,4 (s, 2H, 2*NH); LCMS pureza: 93,5%; Rendimento: 43%. Exemplo 3 6
Ácido {[4-(3-Adamantan-1-il-ureido)-ciclohexanocarbonil]- metil-amino}-acético (36)
Sólido de cor branca, p.f.: 236-240; Massa: 392[M+l] , 1H RMN (300 MHz; DMS0-d6) ; δ: 1,52-1,7 (m, 15H, Adamantanil) ; 3,05 (s, 3H, N-CH3); 2,8 (m, 2H, CH2); 3,7 (brs, 1H, CH); 4,0 (s, 2H, CH2); 4,l(s, 1H, CH); 1,9-2,0 (brs, 6H, 3*CH2) ; 5,6-5,9 (brs, 2H, 2*NH) ; LCMS pureza: 97,1%; Rendimento: 44,5%. Exemplo 37
4-(3-Adamantan-1-il-ureido)-N-(2-dimetilamino-etil)-N- metil-benzamida (37)
Sólido de cor branca, p.f.: 150-156; Massa: 399 [M+l] , 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6) ; δ: 1,64 (s, 6H, 2*CH3); 1,9-2,1 (m, 15H, Adamantanil) ; 2,94 (s, 3H, N-CH3); 3,36 (m, 4H, 2*CH2) ; 7,24-7,4 (d, 4H, Ar CH); 6,0-8,2 (2s, 2H-2NH) ; LCMS pureza: 95,4%; Rendimento: 33,3%. Exemplo 3 8
3-(3-Adamantan-1-il-ureido)-N-(2-dimetilamino-etil)-N- metil-benzamida (38)
Sólido de cor branca, p.f.: 89-94; Massa: 399 [M+l] , 1H
L RMN (300 MHz; DMSO-ds) ; δ: 2,0-2,4 (m, 15H, Adamant anil) ; 3,2-3,4 (m, 4H, 2*CH2) ; 2,9, (brs, 3H, N-CH3); 1,6 (s, 6H, 2 *N-CH3) ; 6,8-7,5 (m, 4H, Ar CH); 5,9-8,4 (s, 2H, 2NH) ; LCMS pureza: 95%; Rendimento: 44,3%. Exemplo 39
N-Metil-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4-[3-(4- trifluormetil-fenil)-ureido]-benzamida (39)
Sólido branco, p.f.:226-2 33; Massa 465[M+l], 1H RMN (300 MHz; DMS0-d6) ; δ: 2,9 (s, 3H, CH3); 3,1-3,7 (m, 4H, CH2); 4,1-4,3 (m, 2H, CH2); 7,0-7,7 (m, 8H, Ar CH); 9,0 & 9,1 (2H, 2NH); LCMS pureza: 98,6%. Exemplo 4 0
l-Ciclohexil-3-[4-(morfolino-4-carbonil)-ciclohexil]-uréia (40)
Sólido quase branco, p.f.: 159-163; Massa: 338[M+l],
1H RMN (300 MHz; CDCl3); δ: 1,0-1,2 (m, 3H, CH3); 1,2-1,4 (m, 2H, CH2); 1,5-2,0 (m, 12H, 6*CH2) ; 2,4-2,6 (m, 1H, CH); 3,4-3,08 (m, 6H, 3*CH2) ; 3,67-4,0 (m, 1H, CH); 4,18-4,4 (brs, 1H, NH); 4,45-4,60 (brs, 1H, NH); LCMS pureza: 95,9%;
2 0 Rendimento: 4 0%.
Exemplo 41
N-Metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-[3-(4-trifluormetil- fenil)-ureido]-benzamida (41)
sólido branco, p.f.: 211-213; Massa 465[M+l], 1H RMN (300 MHz; DMSO-dg) ; δ: 2,1-2,5 (m, 6H, CH2); 2,9 (s, 3H, CH3); 3,3-3,7 (m, 6H, CH2); 7,3-7,7 (m, 8H, Ar CH); 8,95 20 Sc 9,15 (2H, 2NH) ; LCMS pureza: 99,2%. Exemplo Biológicos
Exemplo Biológico 1. Ensaio fluorescente para epóxido
3 0 hidrolase solúvel de camundongo e de humano sEH recombinante de camundongo (MsEH) e de humano sEH (HsEH) foram produzidos em um sistema de expressão de baculovírus como previamente relatado. Grant e cols., J. Biol. Chem., 268:17628-17633 (1993); Beetham e cols., Arch.
Biochem. Biophys., 305:197-201 (1993). As proteínas expressas foram purificadas a partir de lisado de células por cromatografia de afinidade. Wixtrom e cols., Anal. Biochem., 169:71-80 (1988). A concentração da proteína foi quantificada com a utilização do ensaio BCA de Pierce com o uso de albumina bovina sérica como o padrão de calibragem. As preparações eram pelo menos 97% puras como julgado por SDS-PAGE e densitometria. Elas não continham atividade detectável de esterase ou de glutationa transferase, o que pode interferir com o ensaio. 0 ensaio foi também avaliado com resultados similares em lisados bruto de células ou homogenado de tecidos.
As IC50S para cada inibidor foram de acordo com o seguinte procedimento: Substrato:
il)metil carbonato (CMNPC; Jones P. D. e. cols.; Analytical Biochemistry 2005; 343: pp. 66-75) Soluções:
Bis/Tris HCl 25 mM pH 7,0 contendo 0,1 mg/mL de BSA (tampão A) 3 0 CMNPC a 0,25 mM em DMSO.
20
CN 0
Ciano(2-metoxinaftalen-6 -il)metil (3 -feniloxiran-2 - Solução mãe de enzima em tampão A (sEH de camundongo a 6 μ5/πι1, e sEH Humano a 5 μ9/τη1^) .
Inibidor dissolvido em DMSO na concentração adequada. Protocolo:
Em uma placa preta de 96 cavidades, preencher todas as
cavidades com 150 μΐ. de tampão A.
Adicionar 2 μΙ. de DMSO na caviade A2 e A3, e então adicionar 2 μ]^ de solução de inibidor em Al e A4 até A12.
Adicionar 150 μΐ^ de tampão A na fileira A, então misturar várias vezes e transferir 150 μΙ; para a fileira B.
Repetir essa operação até a fileira H. Os 150 μ!· removidos da fileira H são descartados.
Adicionar 2 0 μΐ; de tampão A na coluna 1 e 2, então adicionar 20 μΐ^ da solução da enzima às colunas 3 a 12. Incubar a placa por 5 minutos no leitor de placa a
3 0 0 C .
Durante a incubação preparar a solução de trabalho de substrato por mistura de 3,68 mL de tampão A (4 χ 0,920 mL) com 266 μΐϋ (2 χ 133 μΐ.) de solução de substrato. Em t = 0, adicionar 30 μΐι de solução de substrato de
trabalho com pipeta de muti-canais rotulada "Briggs 3 03" e iniciar a leitura ([S]finai: 5 μΜ) .
Ler com ex: 330 nm (20 nm) e em: 4 65 nm (20 nm) a cada segundos por 10 minutos. As velocidades são usadas para analisar e calcular as IC50S.
A Tabela 2 mostra a atividade de Compostos 1-41 quando testados com o ensaio a 50, 500, 5.000 nM. Tabela 2.
Composto Cone. de I (nM) %I 1 5 . 000 97 2 500 94 3 500 88 4 500 96 500 96 6 5 . 000 93 7 - 5.000 90 8 5 . 000 96 9 500 64 500 87 11 500 96 12 5 . 000 99 13 5 . 000 99 14 50 74 500 99 16 50 87 17 50 89 18 50 75 19 500 94 500 92 21 500 76 22 50 97 23 500 69 24 500 64 500 77 26 50 88 27 50 84 28 50 91 29 500 94 50 88 31 500 80 32 50 92 33 500 95 34 50 93 500 92 36 500 95 37 500 88 38 500 81 39 500 86 40 500 92 41 50 93
Exemplos de Formulação
As seguintes são formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto da presente invenção.
Exemplo de Formulação 1: Formulação em comprimido
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e compressos em comprimidos com marca de divisão única.
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 400 Amido de milho 50 Croscarmelose sódica 25 Lactose 120 Estearato de magnésio 5
Exemplo de Formulação 2: Formulação em cápsula
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e
10
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 200 Lactose, seca por spray 148 Estearato de magnésio 2 Exemplo de Formulação 3: Formulação em suspensão Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma suspensão para administração oral. (q.s. = quantidade suficiente). Ingrediente Quantidade Composto da invenção 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de Sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0, 05 g Açúcar granulado 25, 0 g Sorbitol (70% solução) 13,0 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g flavorizante 0,035 mL colorante 0, 5 mg água destilada q.s. a 100 mL Exemplo de Formulação 4: Formulação injetável Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma formulação injetável. Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 0,2 mg-2 0 mg solução tampão de acetato de sódio, 0,4 M 2, 0 mL HCl (IN) ou NaOH (IN) q:s. a pH adequado água (destilada, estéril) q.s. a 2 0 mL
Exemplo de Formulação 5: Formulação de supositório
Um supositório de peso total 2,5 g é preparado por à mistura dos compostos da invenção com Witepsol® H-15
(triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; Riches-
Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição:
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 500 mg Witepsol® H-15 equilíbrio

Claims (37)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I) ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 104</formula>em que Q é 0 ou S; W é O ou S; A é um anel fenil ou ciclohexil; cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil; η é 0, 1, 2 ou 3; e R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, S e N, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e Rj é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, ami no, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil; Y é selecionado do grupo que consiste em C6 10 cicloalquil, C6 i0 cicloalquil substituído, C6.10 heterocicloalquil, C6 10 heterocicloalquil substituído, e em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor; Ri', R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxi, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, (carboxil éster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino substituído, haloalquil, haloalcoxi, haloalquiltio, ciano e alquilsulfonil; desde que, quando YNHC (=Q) NH- é para para -C (=W) NR2R3, Y é fenil ou 4-halo-fenil, QeW são O, A é fenil, e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel piperidinil ou morfolino; e desde que, quando YNHC(=Q)NH- é para para -C(=W)NR2Rj, Y é fenil, Q é S, W é O, A é fenil, e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel 2,6-dimetilpiperidinil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (Ia) ou (IIa) ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 105</formula> (Ia) (Ha) em que: W é O ou S; A é um anel fenil ou ciclohexil; cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalquil; η é 0, 1, 2 ou 3; e R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, SeN, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterocicloalquil ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil; Y é selecionado do grupo que consiste em C6--I0 cicloalquil, C6-io cicloalquil C6 :0 heterocicloalquil substituído, C6-I0 heterocicloalquil substituído, e <formula>formula see original document page 106</formula> em que R"3 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor; Rb, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxi, carboxil éster, acilamino, aminocarboni1, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonilamino, {carboxiléster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino substituído, haloalquil, haloalcoxi, haloalquiltio, ciano e alquilsulfonil; desde que, quando na Fórmula (Ia) Y é fenil ou 4-halo- fenil, QeW são O, A é fenil, e η é 0, então R2 e Rj juntos não formam um anel piperidinil ou morfolino; e desde que, quando na Fórmula (Ia) Y é fenil, Q é S, W é O, A é fenil, e η é 0, então R2 e R3 juntos não formam um anel 2,6-dimetilpiperidinil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que W é O.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ter a Fórmula (Ia) em que Q é O e A é um anel fenil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ter a Fórmula (Ia) em que Q é O e A é um anel ciclohexil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ter a Fórmula (IIa) em que Q é O e A é um anel fenil.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ter a Fórmula (IIa) em que Q é 0 e A é um anel ciclohexil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em fórmula (Ib), (IIb), (Ic) ou (IIc): <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> em que Q, n, R1, R2 e R3 são previamente definidos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Q é O.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que η é 0.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que η é 1 e R1 é halo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que um de R2 ou R3 é metil.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que um de R2 ou R3 é selecionado do grupo que consiste em carboximetil, 2-dimetilamino-etil, -2-morfolin-4-il-2-oxo-etil e 2-morfolin-4-il-etil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, S e n, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterociclil ou carboxi. caracterizado pelo fato de que o anel formado por R2 e R3 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4-(2- metoxi-etil)-piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-morfolin- 4-il-piperidinil, 4-carboxi-piperidinil, 4 -(2-metoxi-etil)- piperazinil e 4-isopropil-piperazinil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em fórmula (Id), (IId), (Ie) e (IIe):
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, <formula>formula see original document page 109</formula>
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Q é O.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que η é 0.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que η é 1 e R1 é halo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que um de R2 e Ri é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil ou heterocicloalquilcarbonil.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que um de R2 ou R3 é metil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que um de R2 ou R3 é selecionado do grupo que consiste em carboximetil, 2-dimetilamino-etil, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etil e 2-morfolin-4-il-etil .
24. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, S e n, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterociclil ou carboxi.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o anel formado por R2 e R3 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4- (2- metoxi-etil)-piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-morfolin- -4-il-piperidinil, 4-carboxi-piperidinil, 4 -(2-metoxi-etil)- piperazinil e 4-isopropil-piperazinil.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R4 e R8 são hidrogênio.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que um de R4 e R8 é flúor e o outro de R4 e R8 é hidrogênio.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulf onil, e haloalquilsulf onil, e o restante de Rf', R6 e R' é hidrogênio.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Rb, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R5, R6 e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, alquil, haloalquil, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R5, R6, e R7 é selecionado do grupo que consiste em halo, trifluormetil, trifluormetoxi, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo que consiste em cloro, flúor e trifluormetil.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R4, Rb, R7 e R8 são hidrogênio.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: -1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(morfolino-4-carbonil)-fenil]- uréia; -1-Adamantan-1-il-3-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazina-1- carbonil]-fenil}-uréia; -I-Adamantan-l-il-3-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)- fenil]-uréia; ácido { [4-(3-Adamantan-1-il-ureido)-benzoil]-metil- araino}-acético; ácido {[3 -(3 -Adamantan-1-il-ureido)-benzoil]-metil- amino}-acético; -1- (4 - Cloro-fenil)-3- [4-(4-morfolin-4-i1-piperidina-1- carbonil)-fenil]-uréia; ácido 1-{4- [3-(4-Cloro-fenil)-ureido]-benzoil} - piperidina-4 -carboxilico; -1- (4 - Cloro-fenil) -3- [3-(4-morfolin-4-il-piperidina-1- carbonil)-fenil]-uréia; -1-Adamantan-1-il- 3 - [4-(morfolino-4-carbonil) - ciclohexil]-uréia; ácido 1- [4-(3-Adamantan-I-il-ureido)-benzoil] - piperidina-4-carboxilico; ácido 1- [3-(3-Adamantan-1-il-ureido) -benzoil] - piperidina-4-carboxilico; -1-(4 - Cloro-fenil)-3- [3-flúor-4- (morfolino-4-carbonil) - fenil]-uréia; -1-[3-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluormetil- fenil)-uréia; -1-[4-Flúor-3-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia; -1- [4- (Morfolino-4-carbonil)-fenil] -3- (4-trifluormetil- fenil) -uréia; -1- [4-(4-Metil-piperazina-l-carbonil)-fenil] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia; -1-[3-(4-Metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia; I-Adamantan-l-il-3- [4- (4-meti1-piperazina-1-carboni1) - ciclohexil]-uréia; ácido 1- [4- (3-Adamantan-1-il-ureido) -ciclohexano carbonil]-piperidina-4-carboxilico; -1- [3 -Flúor-4-(morfolino-4-carbonil) -fenil] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia; -1-(4 - Flúor-fenil)-3- [4-(morfolino-4-carbonil)-fenil] - uréia; -1- (4 - Flúor-fenil) -3- [4- (4-metil-piperazina-1- carbonil)-fenil]-uréia; -1- (4-Flúor-fenil) - 3 - {4 - [4- (2-metoxi-eti1) -piperazina- -1-carbonil]-fenil}-uréia; -1- [4- (Morfolino-4-carbonil)-fenil] -3- (4- trifluormetoxi-fenil)-uréia; -1- [4- (4-Metil-piperazina-l-carbonil) -fenil] -3- (4- trifluormetoxi-fenil)-uréia; -1-{4 - [4- (2-Metoxi-etil)-piperazina-1-carbonil] -fenil} -3- (4-trifluormetoxi-fenil)-uréia; ácido 1-{3- [3-(4-Trifluormeti1-feni1)-ureido] - benzoil}-piperidina-4-carboxíIico; -1-[3-Flúor-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3- (4-trifluormetilfenil)-uréia; N-Eti1-4 - [3-(4 - flúor-fenil)-ureido] -N- [2-(isopropil- metil-amino)-etil]-benzamida; -1-[4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3-(4- trifluormetoxi-fenil)-uréia; -1-[4-Flúor-3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-3- (4-trifluormetilfenil)-uréia; -1- [4- (4-Isopropi1-piperazina-1-carboni1)-fenil] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia; -1- [3- (4-Isopropil-piperazina-1-carboni1) -fenil] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia; ácido { [4-(3-Adamantan-1-il-ureido) -ciclohexano carbonil]-metil-amino}-acético; -4- (3-Adamantan-l-il-ureido)-N- (2-dimetilamino-eti1) -N- metil-benzamida; -3-(3-Adamantan-l-il-ureido)-N-(2-dimetilamino-etil)-N- metil-benzamida; N-Metil-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4- [3- (4- trifluormetil-fenil)ureido]-benzamida; -l-Ciclohexil-3-[4-(morfolino-4-carbonil)-ciclohexil]- uréia; e N-Metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-[3-(4- trifluormetil-fenil)-ureido]-benzamida.
35. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, -25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 ou 34 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
36. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, -29, 30, 31, 32, 33 ou 34, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
37. Método para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, o referido método caracterizado por compreender a administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 115</formula> em que: Q é O ou S; W é O ou S; A é um anel fenil ou ciclohexil; cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, ciano, halo e haloalqui1; η é 0, 1, 2 ou 3; e R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocicloalquil que tem 4 a 5 átomos de carbono de anel e opcionalmente 1 heteroátomo (D de anel adicional independentemente selecionado do grupo que consiste em O, S, e N, e em que o referido anel é opcionalmente substituído com alquil, alquil substituído, heterocicloalquil, ou carboxi; ou um de R2 e R3 é alquil e o outro de R2 e R3 é alquil substituído com alcoxi, amino, dialquilamino, carboxi, carboxi éster, heterocicloalquil, ou heterocicloalquilcarbonil ; Y é selecionado do grupo que consiste em C6 10 cicloalquil, C6-Io cicloalquil substituído, C6 i0 heterocicloalquil, C6-I0 heterocicloalquil substituído e R5 Rs em que R4 e R8 são independentemente hidrogênio ou flúor; e R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, acil, aciloxx, carboxil éster, acilamino, aminocarbonil, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi , aminossulf onilammo , (carboxil éster)amino, aminossulfonil, (sulfonil)amino substituído, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, alquilsulfonil e haloalquilsulfonil .
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080200444A1 (en) * 2006-10-20 2008-08-21 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2008058033A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
US20090197916A1 (en) * 2007-01-29 2009-08-06 Arete Therapeutics, Inc Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders
EP2219450A4 (en) * 2007-11-08 2012-01-25 Univ California REDUCTION OF NEUROPATHIC PAIN WITH EETS AND SEH INHIBITORS
WO2009086426A2 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
WO2010025043A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of inflammatory vascular diseases
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
CN102464631B (zh) * 2010-11-08 2016-08-10 中国科学院上海药物研究所 哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2014111465A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Sanofi Isomannide derivatives as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US10813894B2 (en) 2015-02-20 2020-10-27 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting pain
WO2017160861A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 The Regents Of The University Of California Inhibitors for soluble epoxide hydrolase (seh) and fatty acid amide hydrolase (faah)
EP3463470A1 (en) 2016-05-25 2019-04-10 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Treatment and diagnosis of non-proliferative diabetic retinopathy
CN113185451B (zh) * 2021-04-28 2023-09-12 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用
CN113402447B (zh) * 2021-06-22 2022-10-18 沈阳药科大学 一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用
WO2024077093A2 (en) * 2022-10-04 2024-04-11 University Of Rochester Staphylococcus aureus pbp4 inhibitors and method of use
CN115819328B (zh) * 2022-11-18 2024-08-27 沈阳药科大学 美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
WO2001098268A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
EP1786422A2 (en) * 2004-08-16 2007-05-23 Prosidion Limited Aryl urea derivatives for treating obesity
JP2008517072A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤

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