BRPI0721451A2 - Compostos de 4-piperidiniluréia como inibidores de epóxido hidrolase solúvel - Google Patents

Compostos de 4-piperidiniluréia como inibidores de epóxido hidrolase solúvel Download PDF

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BRPI0721451A2
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piperidin
acetylpiperidin
phenyl
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BRPI0721451-0A
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Richard D Gless Jr
Sampath Kumar Anandan
Bhasker R Aavula
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Arete Therapeutics Inc
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Description

COMPOSTOS DE 4-PIPERIDINILURÉIA COMO INIBIDORES DE EPÓXIDO
HIDROLASE SOLÚVEL
Fundamento
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C.
§119(e) de Pedido de Patente Provisória N0 de série 60/8 94.637, depositado em 13 de março de 2 007, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
Campo da invenção Esta invenção relaciona-se ao campo de química
farmacêutica. São aqui fornecidos compostos de uréia que inibem epóxido hidrolase solúvel (sEH), composições farmacêuticas que contêm tais compostos, métodos para a preparação dos compostos e formulações, e métodos para o 15 tratamento de pacientes com tais compostos e composições. Os compostos, composições e métodos são úteis para o tratamento de várias doenças mediadas por sEH, incluindo doença hipertensiva, cardiovascular, inflamatória, e doenças relacionadas ao diabetes
2 0 Estado da técnica
A cascata de araquidonato é uma cascata de sinalização de lipídeo em que ácido araquidônico é liberado das reservas lipídicas da membrana plasmática em resposta a vários sinais extracelulares e/ou intracelulares. O ácido 25 araquidônico liberado é então disponível para agir como um substrato para uma variedade de enzimas oxidativas que convertem ácido araquidônico a lipídeos de sinalização que têm papéis críticos, por exemplo, na inflamação. O rompimento das vias que levam aos lipídeos permanece uma
3 0 estratégia importante para vários fármacos comerciais usados para tratar diversos distúrbios inflamatórios. Por exemplo, drogas antiinflamatórias não esteróides (NSAIDs) rompem a conversão de ácido araquidônico a prostaglandinas por inibição de ciclooxigenases (C0X1 e C0X2). Novos fármacos para asma, como SINGULAIR™, rompem a conversão de ácido araquidônico a leucotrienos por inibição de lipoxigenase (LOX).
Certas enzimas dependentes de citocromo P4 5 0 convertem ácido araquidônico em uma série de derivados de epóxido conhecidos como ácidos epoxieicosatrienóicos (EETs). Esses EETs são particularmente prevalentes no endotélio (células que compõem o leito arterial e vascular), rim e pulmão. Em contraste com vários dos produtos finais das vias de prostaglandina e leucotrieno, os EETs têm uma variedade de propriedades antiinflamatórias e anti-hipertensivas e são conhecidos por serem potentes vasodilatadores e mediadores da permeabilidade vascular.
Embora EETs tenham potentes efeitos in vivo, a porção de epóxido dos EETs é rapidamente hidrolisada na forma menos ativa de ácido dihidroxieicosatrienóico (DHET) por uma enzima chamada epóxido hidrolase solúvel (sEH). A inibição de sEH reduz significativamente a pressão arterial em animais hipertensivos (veja, por exemplo, Yu e cols. Circ. Res. 87:992-8 (2000) e Sinal e cols. J. Biol. Chem. 275:40.504-10 (2000)), para reduzir a produção de óxido nítrico pró-inflamatório (NO), citocinas e mediadores lipxdicos, e contribui para a resolução inflamatória por aumento da produção de lipoxina A4 in vivo (veja Schmelzer e cols. Proc. Nat'I Acad. Sei. USA 102(28) :9. 772-7 (2005)).
Constatou-se que vários compostos de moléculas pequenas inibem sEH e elevam os níveis de EET (Morisseau e cols. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45:311-33 (2005)). Até agora, tais moléculas pequenas tipicamente incluíam uma porção de adamantil uréia ou uma porção fenil ou fenil 5 substituído. Embora possua uma boa atividade inibidora, a disponibilidade de compostos mais potentes capazes de inibir sEH e sua inativação de EETs deve ser altamente desejável para o tratamento de uma ampla faixa de distúrbios que surgem da inflamação e hipertensão ou que 10 são mediados por sEH.
Sumário da invenção
Esta invenção é direcionada a novos compostos e suas composições farmacêuticas, a sua preparação e a seus usos para o tratamento de doenças mediadas por epóxido hidrolase 15 solúvel (sEH) . De acordo com um aspecto da invenção, são fornecidos compostos que têm Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautOmero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
O
R-ALK-N^N-h'3N-L-R’
í
em que:
ALK é um grupo C1 a C4 alquileno ou alquileno substituído;
Ré selecionado do grupo que consiste em alquil,
alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído;
L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -C(=0)-, -SO2-, -C(=0)O-, e -C(=0)NH-; e 10
R1 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula II ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
O
A __/ \
Ra-N N—( N—R2 H H \_/
em que:
Ra é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; e
R2 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula IIIa ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
O
R3a-N N—I ^N—L-R4
H H \_/
Illa
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2", -C(=0)0-, e - C (=0) NH- ;
R3a é adamantil substituído; e
R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula III ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
0
A /~λ
R3—N N—^ L—R4
Ill
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-;
R3 é adamantil substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados de hidroxil e halo; e
R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula IV ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
0
A _/~A
Rb—N N-X N-L-Ar—SOoR5 H H \_/ *■
IV
em que:
Rb é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril e aril substituído;
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-;
Ar é selecionado do grupo que consiste em arileno, arileno substituído, heteroarileno e heteroarileno substituído; e
R5 é amino ou amino substituído;
desde que Rb não seja adamantil substituído ou (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula V ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
0
, A / \
R7SOf-Art-N N—( N-L—R6
V
em que:
Ar' é selecionado do grupo que consiste em arileno, e arileno substituído;
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-,
SO2-, -C(=0)0- e - C (=0) NH- ;
R6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico 2 0 substituído; e
R7 é selecionado do grupo que consiste em amino e amino substituído.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula VI ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
I /—\
Ra—N N—( N—L—Ra H H \_/
VI
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, - SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-;
R8 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e
R9 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril, heteroaril substituído e (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido.
têm a fórmula VII ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-;
R20 é selecionado do grupo que consiste em 0, S, S0,
2 0 SO2, NR22;
alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, acil, carboxil éster, aminocarbonil, aminossulfonil, aminossulfonil e sulfonil substituído, e
alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que
0
15
Vli
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-,
R22 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
R21 é selecionado do grupo que consiste em alquil,
30
Em algumas modalidades, é fornecido um composto, um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste cujo composto é selecionado do grupo que consiste em:
Com¬ Estrutura nome posto # 7-1 9J> 1-(1-adamantil)-3-(1-(4- H H metoxifenilsulfonil)- piperidin-4-il)uréia 7-2 H H: 1- (l-picolinoilpiperidin-4- il)-3-(4-(triflúor- metoxi)fenil)uréia 7-3 H H 1- (l-acetilpiperidin-4-il)-3- (4 -terc-butilciclohexi1)uréia 7-4 "XiA-O1 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- H H (4-etilciclohexil)uréia 7-5 0 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- IxYv] O (decahidronaftalen-2-il)uréia H H 7-6 0 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- H H (4,4-dimetilciclo-hexil)uréia 7-7 A1IjCix 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- (biciclo[2.2.1]heptan-2- il)uréia 7-8 H H 1-(1-adamant il)-3-(1-(2,5- dimetiloxazol-4- carbonil)piperidin-4-il)uréia 7-9 CrXLAOx^ terc-butil 4-(3-(4- H H fenoxifenil)ureido)- piperidina-1-carboxilato 7-10 H H terc-butil 4-(3-(4- propoxifenil)ureido)- piperidina-l-carboxilato 7-11 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- (4-propoxifenil)uréia 7-12 Cr0XXijOx 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- H H (4-fenoxifenil)uréia 7-13 AAjA 1-(1-adamant i1)-3 -(1- pivaloilpiperidin-4-il)uréia 7-14 fI I metil 4- (3- (4- (triflúor- fXInInOv metil)fenil)ureido)- H H piperidina-l-carboxilato 7-15 FriiVf''']) O etil 4- (3- (4-(triflúor- WAnAnX^ metil)fenil)ureido)- H H piperidina-l-carboxilato 7-16 fA í nr^ N-(4-(triflúor- ^'N^'K ---^ H metil)fenil)-4-(3-(4- H H (trifluormetil)fenil)- ureido)piperidina-1- carboxamida 7-17 0 I 4- (3- .-1 O ί^Ν'^Ο'Τ'' ciclopentilureido)- 'ΛΦ piperidina-l-carboxilato H H 7-18 1- (l-acetilpiperidin-4-il)-3- ciclopentiluréia 7-19 'tXiaoV 1- (l-pivaloilpiperidin-4-il) - H H 3 - (4- (triflúor- metoxi)fenil)uréia 7-20 ULnAn-O isopropil 4 -(3 - (4 -(triflúor- H H metil)fenil)ureido)- piperidina-l-carboxilato 7-21 U-^-O ■ N,N-dimetil-4-(3-(4-(tri- fluormetil)fenil)- ureido)piperidina-1- carboxamida 7-22 H H isopropil 4-(3-(4-(triflúor- metoxi)fenil)ureido)- piperidina-l-carboxilato 7-23 ° I i sopropi1 4 - (3 - (1- [/""i o adamantil)ureido)piperidina jy^N w -1-carboxilato H H 7-24 ^=Vrj''5' 1-(1-(bifenil-4- ilsulfonil)piperidin-4-il)-3- adamant i1uré i a 7-25 JQJLX^CO 1-adamant i1-3 -(1- H H (naftalen-2- ilsulfonil)piperidin-4- il)uréia 7-26 JQlAO%O 1-adamant i1-3 -(1- H H (fenilsulfonil)piperidin-4- 7-27 I- (1- (4- clorofenilsulfonil)piperid in-4-il)-3-ciclohexiluréia 7-28 JO-αχΛ 1-adamanti1-3 -(1-(thiofen- H M 2-ilsulfonil)piperidin-4- il) uréia 7-29 1- (1- (benzilsulfonil)piperidin-4- il)-3-adamantiluréia 7-30 1- (1- (4-terc- butilfenilsulfonil)piperidin- 4-il)-3-adamantiluréia 7-31 H H l-ciclohexil-3-(1- propionilpiperidin-4-il)uréia 7-32 AiVcr 1-adamant il-3-(1-(2 - (trifluormetil)fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia 7-33 XlaO^ 1-adamant il-3-(1-(o - M H tolilsulfonil)piperidin-4- il)uréia 7-34 H H 1-(1-(3-cloro-2- metilfenilsulfonil)piperidin- 4 -il)-3 - adamantiluréia 7-35 1-(1- (2-cloro-6-metil fenilsulfonil)piperidin-4-il)- 3 -adamant iIuréi a 7-36 JD-JfAjjO Όγ- 1-adamant il-3-(1-(4 - (trifluormetil)fenil- sulfonil)piperidin-4-il)uréia 7-37 jQ-AO%I l-ciclohexil-3-(I-(3,4- H H diclorofenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia 7-38 JpAOsX^ 1-adamant il-3-(1-(3 - H H (trifluormetil)fenil sulfonil)piperidin-4-il)uréia 7-39 l-adamantil-3-(1-(1-metil- lH-imidazol-4- carbonil)piperidin-4-il)uréia 7-40 QAOaO l-ciclohexil-3-(1- H H picolinoilpiperidin-4-il)uréia 7-41 JOAO1Xv 1-adamant il-3-(1-(4 - H H ο'ο (metilsulfonil)fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia 7-42 OAJC^aa 1- (1-(4-clorofenilsulfonil) H H piperidin-4-il)-3- ciclohexiluréia 7-43 1- (l-acetilpiperidin-4-il)-3- ciclohexiluréia 7-44 QXCfok l-ciclohexil-3-(1-(3- H H (trifluormetil)fenil sulfonil)piperidin-4-il)uréia 7-45 £IXO1Oym Ácido 4- (4- (3- HH 0 adamantiIureido)piperidin- 1-ilsulfonil)benzóico 7-46 χ/χΛχ 1- (1- (4- H H clorobenzoil)piperidin-4- il3-adamantiluréia 7-47 H H terc-butil 4-(3-(4- (trifluormetil)fenil(ureido) piperidina-1-carboxilato 7-48 H H terc-butil 4-(3- cicloheptilureido)piperidina 7-49 <3»Ρ 9 I terc-butil 4- (3- (4- 'sXXnInO Λ (metilsulfonil)fenil)ureido) H H piperidina-l-carboxilato 7-50 αΑΧ/Λ terc-butil 4-(3- N H ciclobutilureido)piperidina- l-carboxilato 7-51 β'χχαο1λ terc-butil 4-(3-(4- H H bromofenil)ureido)piperidina- l-carboxilato 7-52 '"XXA-Ox 1- (l-acetilpiperidin-4-il) -3- Η. H (4- (dimetilamino)fenil)uréia 7-53 jWnOx Ácido 4-(3-(1-acetilpiperidin- H H 4-il)ureido)benzóico 7-54 wVaou Ácido 4-(3-(1-(terc- H H butoxicarbonil)piperidin-4- il)ureido)benzóico 7-55 ^0XXnIhXJV 1-(1-(isopropilsulfonil) H H piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)uréia 7-56 ΛΑΛν1^ η N-adamantil-4-(3- M H adamantiIureido)piperidina- 1-carboxamida 7-57 Jtl I O h N- (l-acetilpiperidin-4-il)-4- H H (3 -adamant iIure i do) piperidina-1-carboxamida 7-58 Ί&ΑΟ*' 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- H H (4-metilbiciclo[2.2.2] octan- 1-il)uréia 7-59 H H 1-adamant il-3-(1-(3 - hidroxipropanoil)piperidin- 4 -il)uréia 7-60 Q-P 9 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- XXAJC^ (4-metilsulfonil)fenil)uréia H H 7-61 U l-ciclohexil-3-(1-(4- OjlXTk-^ morf olinobutanoi1) H H piperidin-4-il)uréia 7-62 ’&ΧΟ1' 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3- H H (4,4-difluorciclohexil)uréia 7-63 αχΟ^ 1- (1-acetilpiperidin-4-il)-3- H K ciclobutiluréia 7-64 Ολο^ terc-butil 4-(3- H H ciclooctilureido)piperidina-l- carboxilato 7-65 'SoajcM terc-butil 4-(3-(4- H H (dimetilamino)fenil)urei do)piperidina-l-carboxilato 7-66 JQ-A-OiQAJa 1, 11 -(1, 11 - HH η H carbonilbis(piperidina-4,1- diil))bis(3-adamantiluréia) 7-67 'o1OlajcM terc-butil 4- (3 - (4- W H (metoxicarbonil)fenil)ur eido)piperidina-1- carboxilato 7-68 M H terc-butil 4-(3-(4- (pirrolidin- 1-ilmetil)fenil) reido) piperidina-l-carboxilato 7-69 -A^ ο metil 4 -(3 -(1- U^hXn-U acetilpiperidin-4 - H H il)ureido)benzoato 7-70 \lA0V 1- (4- H H (metilsulfonil)fenil)-3- (1-pivaloilpiperidin-4- il)uréia 7-71 'T'xaNiNox^'°H 1- (1- (4- H H hidroxibutanoil)piperidin- 4-il)-3-(4- trifluormetoxi)fenil)uréia 7-72 H H 1-adamant il-3-(1-(3,3- dimetilbutanoi1)piperidin- 4-il)uréia 7-73 JQlajcMom 1-adamant il-3-(1-(4 - H H hidroxibutanoil)piperidin- 4 -il)uréia 7-74 H H l-adamantil-3-(1-(3- hidroxipropilsulfonil)piperi din-4-il)uréia 7-75 1-(1-(3-hidroxipropilsulfonil) piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil) uréia 7-76 H H 1-adamant il-3-(1-(2 - metoxiacetil)piperidin-4- il)uréia 7-77 H Η 1-(1-(terc-butilsulfonil) piperidin-4-il)- 3 - (4- (trifluormetoxi)fenil) uréia 7-78 AV^ 1-(1-(terc- butilsulfonil ) piperidin-4 - il ) - 3 -adamant iluré i a 7-79 'VxiAOtO 1-(1-(morfolino-4- H H carbonil)piperidin-4-il)-3- (4- (trifluormetoxi)fenil) uréia 7-80 'ΧίΛ,Ο1· 1- (l-acetilpiperidin-4-il) -3- (4-cianofenil)uréia 7-81 "χι.,χχ/ΐ 1- (4-cianofenil)-3-(1- H H pivaloilpiperidin-4-il)uréia 7-82 XlhInXZo l-adamantil-3-(1-(morfolino-4- II H carbonil)piperidin-4-il)uréia 7-83 Ck ο ι^ν^- 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- H M (spiro[4.5]decan-8-il)uréia 7-84 CXxok 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- H H ciclooctiluréia 7-85 2-(4-clorofenil)-N-(1-(3- (N-metil-sulfamoil)benzoil)- piperidin-4-il)acetamida 7-86 °ΧλΑθΐΛ terc-butil 4-(3-(4- H H morfolinofenil)ureido) piperidina-l-carboxilato 7-87 cSolajOx 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3- H H (4-morfolinofenil)uréia Essas e outras modalidades da presente invenção são também descritas no texto que se segue.
Descrição detalhada das várias modalidades Definições
Como aqui usadas, as seguintes definições devem ser
aplicadas, a menos que indicado de outro modo.
"Ácidos cis-epoxieicosatrienóicos" ("EETs") são biomediadores sintetizados por citocromo P450 epoxigenases.
"Epóxido hidrolases" ("ΕΗ;" EC 3.3.2.3) são enzimas na família de dobra alfa/beta hidrolase que adicionam água a éteres cíclicos de 3 membros denominados epóxidos.
"Epóxido hidrolase solúvel" ("sEH") é uma enzima que, em células endoteliais, músculo liso e em outros tipos de células, converte EETs a derivados dihidroxi chamados 15 ácidos dihidroxieicosatrienóicos ("DHETs"). A clonagem e seqüência de sEH de murídeo é apresentada em Grant e cols., J. Biol. Chem. 268 (23) :17.628-17.633 (1993). A clonagem, a seqüência e os números de acesso da seqüência de sEH humano são apresentados em Beetham e cols., Arch. Biochem. 20 Biophys. 305(1):197-201 (1993). A seqüência de aminoácidos de sEH humano é também apresentada como Id. de Seq. N°: 2 da Pat. U.S. No. 5.445.956; a seqüência de ácidos nucléicos que codifica o sEH humano é apresentada como nucleotídeos 42-1703 de Id. de Seq. N°: 1 daquela patente. A evolução e nomenclatura do gene é discutida em Beetham e cols., DNA Cell Biol. 14(1):61-71 (1995). Epóxido hidrolase solúvel representa um produto de gene único altamente conservado com mais de 90% de homologia entre roedor e humano (Arand e COls., FEBSLett., 338:251-256 (1994)).
"Doença pulmonar obstrutiva crônica" ou "DPOC" é também algumas vezes conhecida como "doença das vias aéreas obstrutiva crônica", "doença pulmonar obstrutiva crônica" e "doença das vias aéreas crônica". DPOC é geralmente definida como um distúrbio caracterizado por fluxo expiratório máximo reduzido e esvaziamento forçado lento dos pulmões. Considera-se que a DPOC engloba duas condições relacionadas, enfisema e bronquite crônica. DPOC pode ser diagnosticada pelo clínico geral com o uso de técnicas reconhecidas, como a capacidade vital forçada ("FVC") do paciente, o volume máximo de ar que pode ser expelido de modo forçado depois de uma inalação máxima. Nos consultórios dos clínicos gerais, a FVC é tipicamente aproximada por uma exalação máxima de 6 segundos através de um espirômetro. A definição, o diagnóstico e o tratamento de DPOC, enfisema e bronquite crônica são bem conhecidos na técnica e discutidos em detalhe, por exemplo, por Honig and Ingram, em Harrison's Principies of Internai Medicine, (Fauci e cols., Eds), 14a Ed., 1998, McGraw-Hill, New York, pp. 1.451-1.460 (aqui, nHarrison's Principies of Internai Medicine"). Do modo como os nomes sugerem, "doença pulmonar obstrutiva" e "doença obstrutiva do pulmão" referem-se a doenças obstrutivas, em oposição a doenças restritivas. Essas doenças incluem particularmente DPOC, asma brônquica, e doença das vias aéreas pequenas.
"Enfisema" é uma doença dos pulmões caracterizada por
dilatação permanente destrutiva dos espaços aéreos distais aos bronquíolos terminais sem fibrose óbvia.
"Bronquite crônica" é uma doença dos pulmões caracterizada por secreções brônquicas crônicas que duram por quase um mês, por três meses, um ano, por dois anos etc.
"Doença das pequenas vias aéreas" refere-se a doenças em que a obstrução ao fluxo de ar é devida, apenas ou predominantemente, ao envolvimento das pequenas vias 15 aéreas. Essas são definidas como vias aéreas de menos que 2 mm de diâmetro e correspondem a pequenos brônquios cartilaginosos, bronquíolos terminais e bronquíolos respiratórios. Doença das pequenas vias aéreas (SAD) representa obstrução luminal por mudanças inflamatórias e 20 fibróticas que aumentam a resistência da via aérea. A obstrução pode ser transitória ou permanente.
"Doenças pulmonares intersticiais (DPIs)" são doenças pulmonares restritivas que envolvem as paredes alveolares, tecidos perialveolares, e estruturas de sustentação 25 contíguas. Como discutido no website da "American Lung Association", o tecido entre os sacos aéreos do pulmão é o interstício, e esse é o tecido afetado pela fibrose na doença. Pessoas com tal doença pulmonar restritiva têm dificuldade de inspiração devido à rigidez do tecido
3 0 pulmonar, mas, em contraste a pessoas com doença pulmonar obstrutiva, não têm dificuldade na expiração. A definição, o diagnóstico e o tratamento de doenças pulmonares intersticiais são bem conhecidos na técnica e discutidos em detalhe, por exemplo, por Reynolds, H. Y., em Harrison1s Principies of Internai Medicine, supra, nas páginas 1.460- 1.4 66. Reynolds observa que, embora as DPIs tenham vários eventos iniciais, as respostas imunopatológicas do tecido pulmonar são limitadas e as DPIs têm, portanto, características comuns.
"Fibrose pulmonar idiopática", ou "FPI," é considerada o protótipo de DPI. Embora ela seja de causa idiopática, ou seja, sua causa não é conhecida, Reynolds, supra, observa que o termo refere-se a uma entidade clínica bem definida.
"Lavagem brônquio-alveolar", ou "LBA", é um teste que permite a remoção e o exame de células do trato respiratório inferior, e é usado em humanos como um procedimento diagnóstico para distúrbios pulmonares como FPI. Em pacientes humanos, ele é comumente realizado durante a broncoscopia.
"Neuropatia diabética" refere-se a disfunção nervosa periférica aguda e crônica que resulta de diabetes.
"Nefropatia diabética" refere-se a doenças renais que resultam de diabetes.
"Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticos saturados monovalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbono e preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Esse termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados, como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t- butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentil ( (CH3)3CCH2-) .
"Alquileno" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticos saturados divalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 1 a 4 átomos de carbono. Esse termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados, como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n- propileno (CH2CH2CH2-), n-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), e outros.
"Alquenil" refere-se a grupos hidrocarbil lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono, e que têm pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de vinil (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinil, alil e but-3-en-l-il. Incluídos nesse termo estão os isômeros cis e trans ou misturas desses isômeros.
"Alquinil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 3 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração acetilênica (-C=C-). Exemplos de tais grupos alquinil incluem acetilenil (-C=CH) e propargil (-CH2C=CH).
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil tendo de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, 5 cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Alquileno substituído" refere-se a um grupo alquileno quie tem de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído,
aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,
aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, 25 aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi 30 substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio,
cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, 'heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são aqui definidos.
"Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes 5 são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono de vinil (insaturado).
"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 10 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, 20 cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono acetilênico.
"Alcoxi" refere-se ao grupo -O-alquil, em que alquil é como aqui definido. Alcoxi inclui, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi e n-pentoxi.
"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquil substituído), em que alquil substituído é aqui definido.
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -,
alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(O) -, alquenil-C(O) - substituído, alquinil-C(0)-, alquinil-C(0)- substituído, cicloalquil-C(0)- , cicloalquil-C(0)- substituído,
cicloalquenil-C(0)- , cicloalquenil-C(O) - substituído, aril- C(O)-, aril-C(O)- substituído, heteroaril-C(O) -,
heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(O) - e heterocíclico-C(O) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, 20 cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NR14C(0)alquil,
NR14C (0) alquil substituído, -NR14C (O) cicloalquil,
NR14C (O) cicloalquil substituído, -NR14C (O) cicloalquenil, - NR14C (O) cicloalquenil substituído, -NR14C (O) alquenil, NR14C (O) alquenil substituído, -NR14C (O) alquinil,
NR14C (O) alquinil substituído, -NR14C (0) aril, -NR14C (0) aril substituído, -NR14C (0) heteroaril, -NR14C (0) heteroaril substituído, -NR14C (O) heterocíclico e -NR14C (O) heterocíclico substituído, em que R14 é hidrogênio ou alquil, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aciloxi" refere-se aos grupos alquil-C(O)O-, alquil- C(O)O- substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(0)0-, alquinil-C(0)0- substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)0-, cicloalquil-C(0)0- substituído, cicloalquenil-C(0)0-, cicloalquenil-C(0)0- substituído, heteroaril-C(0)0-,
heteroaril-C(0)0- substituído, heterocíclico-C(0)0- e heterocíclico-C(0)0- substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR1R", em que r’ e R” são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil, S02-alquil substituído, -SO2-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil
substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil
substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocxclico e -S02-heterocíclico substituído, e em que r’ e r" são opcionalmente ligados, juntos com o nitrogênio ligado a eles, para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que R e r” não sejam ambos hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Quando R' é hidrogênio e r" é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como alquilamino. Quando R’ e r" são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como dialquilamino. Quando se refere a um amino monossubstituído, entende-se que R’ ou r” é hidrogênio, mas não ambos. Quando se refere a um amino dissubstituído, entende-se que nenhum de R' e r" é hidrogênio.
"Aminocarbonil" refere-se ao grupo -C(O)NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C (S) NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo NR14C(O)NR10R11, em que R14 é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo NR14C(S)NR10R11, em que R14 é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminocarboniloxi" refere-se ao grupo -O-C (O) NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, 5 cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou 10 heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, 20 alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e 25 R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, 30 cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulf oniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR14- SO2NR10R11, em que R14 é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR12) NR10R11, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftil ou antril), sendo que esses podem ou não ser aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e
outros), desde que o ponto de anexação seja em um átomo de carbono aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil. Um grupo aril particularmente preferido é fenil que é representado pela fórmula:
" (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido" refere-se a um anel fenílico que tem fundido α,β-nele um grupo C4-C7 cicloalquil. Um exemplo de tal (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido é 2,3-dihidro-IH-inden-5-il, que é representado pela fórmula:
"Arileno" refere-se a grupos carbocíclicos aromáticos divalentes como acima definido para aril.
"Aril substituído" refere-se a grupos aril que são
substituídos com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, 20 alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, 25 ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil 30 substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Arileno substituído" refere-se a grupos aril divalentes substituídos como acima definido para aril.
"Ariloxi" refere-se ao grupo -0-aril, em que aril é como aqui definido, que inclui, por via de exemplo, fenoxi e naftoxi.
"Ariloxi substituído" refere-se ao grupo -0-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Carbonil" refere-se ao grupo divalente -C(O)-, que é equivalente a -C(=0)-.
"Carboxil" ou "carboxi" refere-se a -COOH ou sais deste.
"Carboxil éster" ou "carboxi éster" refere-se aos grupos -C(O)0-alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)O- alquenil, -C(O)O-alquenil substituído, -C(O)O-alquinil,
C(O)O-alquinil substituído, -C(O)0-aril, -C(O)0-aril substituído, -C(O)O-cicloalquil, -C(O)O-cicloalquil substituído, -C(O)O-cicloalquenil, -C(O)O-cicloalquenil substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril
substituído, -C(O)O-heterocíclico e -C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"(Carboxil éster)amino" refere-se aos grupos NR14C (O) 0-alquil, -NR14 (O) 0-alquil substituído, -NR14(O)O- alquenil, -NR14 (O) O-alquenil substituído, -NR14(O)O- alquinil, -NR14 (O) O-alquinil substituído, -NR14 (O) 0-aril, NR14 (O) 0-aril substituído, -NR14 (O) O-cicloalquil, -NR14(O)O- cicloalquil substituído, -NR14 (O) O-cicloalquenil, -NR14(O)O- cicloalquenil substituído, -NR14 (O) O-heteroaril, -NR14(O)O- heteroaril substituído, -NR14 (O) O-heterocíclico e -NR14(O)O- heterocíclico substituído, em que R14 é alquil ou hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"(Carboxil éster)oxi" refere-se aos grupos -O-C(O)O- alquil, -O-C(O)0-alquil substituído, -O-C(O)O-alquenil, -0- C(O)O-alquenil substituído, -O-C(O)O-alquinil, -O-C(O)O- alquinil substituído, -O-C(O)0-aril, -O-C(O)0-aril substituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquil substituído, -O-C(O)O-cicloalquenil, -O-C(O)O-cicloalquenil substituído, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroaril substituído, -O-C(O)O-heterocíclico e -O-C(O)O-
heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte, e espiro. Um ou mais dos anéis podem ser aril, heteroaril ou heterocíclico, desde que o ponto de anexação seja através do anel carbocíclico de anel não aromático, não heterocíclico. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclooctil. Outros exemplos de grupos cicloalquil incluem grupos biciclo[2,2,2,]octanil, norbornil e espiro, como espiro[4.5]dec-8-il:
"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquil cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma instauração de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de anel >C=C<.
"Cicloalquil substituído" e "cicloalquenil substituído" referem-se a um grupo cicloalquil ou cicloalquenil tendo de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tiona, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil 5 substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,
aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, 15 cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Cicloalquiloxi" refere-se a -O-cicloalquil.
"Cicloalquiloxi substituído refere-se a -0- (cicloalquil substituído).
"Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil. "Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquil substituído).
"Cicloalqueniloxi" refere-se a -O-cicloalquenil.
"Cicloalqueniloxi substituído refere-se a -0- (cicloalquenil substituído).
"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenil.
"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquenil substituído).
"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2 .
"Guanidino substituído" refere-se a
NR13C (=NR13) N (R13) 2/ em que cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e dois grupos R13 ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelo menos um R13 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, e é preferivelmente flúor ou cloro.
"Haloalquil" refere-se a grupos alquil substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquil e halo são como aqui definidos.
"Fluoralquil" refere-se a grupos haloalquil em que o grupo halo é flúor e inclui, por exemplo, fluormetil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, e outros.
"Haloalcoxi" refere-se a grupos alcoxi substituídos com I a 5, 1 a 3, ou 1 a 2 grupos halo, em que alcoxi e halo são como aqui definidos.
"Haloalquiltio" refere-se a grupos alquiltio substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquiltio e halo são como aqui definidos.
"Hidroxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -OH.
"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de I a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil) , em que os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de anexação seja através de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em uma modalidade, o átomo de anel de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heteroaril é opcionalmente oxidado para fornecer as porções N-óxido (N—>0), sulfinil ou sulfonil. Grupos heteroaril preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil, tiofenil e furanil.
"Heteroarileno" refere-se a heteroaril divalente como acima definido para heteroaril.
"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definido para aril substituído.
"Heteroarileno substituído" refere-se a grupos aril divalentes substituídos como acima definido para heteroaril. "Heteroariloxi" refere-se a -O-heteroaril.
"Heteroariloxi substituído refere-se ao grupo -O- (heteroaril substituído).
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S-
(heteroaril substituído).
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou
"heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, tendo de 1 a 10 átomos de carbono de anel e de 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Heterociclo engloba anel único ou anéis múltiplos condensados, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte e espiro. Em sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril ou heteroaril, desde que o ponto de anexação seja através de um anel não aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer as porções de N-óxido, sulfinil ou sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquil substituído" ou "heterociclil substituído" refere-se a grupos heterociclil que são substituídos com de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definido para cicloalquil substituído.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -0-heterociclil.
"Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -0- ( heterociclil substituído).
"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclil. "Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heterociclil substituído).
Exemplos de heterociclo e heteroaril incluem, sem limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, 5 indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, 10 imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidro
benzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno,
benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil, pirrolidina e tetrahidrofuranil.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Oxo" refere-se ao átomo (=0) ou (-0') .
"Sistemas de anel espiro" referem-se a sistemas de anel bicíclicos que têm um átomo de carbono de anel único comum a ambos os anéis.
"Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-.
"Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil
substituído; -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil
substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -SO2-
heterocíclico, -S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Sulfonil substituído inclui grupos como metil- 5 SO2-, fenil-S02- e 4-metilfenil-S02-. 0 termo "alquilsulfonil" refere-se a -S02-alquil. 0 termo "haloalquilsulfonil" refere-se a -S02-haloalquil, em que haloalquil é aqui definido. 0 termo "(sulfonil)amino substituído" refere-se a -NH(substituído sulfonil), em que 10 sulfonil substituído é como aqui definido.
"Sulfoniloxi" refere-se aos grupos -0S02-alquil, 0S02-alquil substituído, -OSO2-alquenil, -0S02-alquenil substituído, -0S02-cicloalquil, -0S02-cicloalquil
substituído, -0S02-cicloalquenil, -0S02-cicloalquenil
substituído, -0S02-aril, -0S02-aril substituído, -OSO2- heteroaril, -0S02-heteroaril substituído, -OSO2-
heterocíclico, -0S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil 20 substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S) -, alquil-C(S)- substituído, alquenil-C(S) -, alquenil-C(S) - substituído, alquinil-C(S) -, alquinil-C(S) - substituído, cicloalquil-C(S) -, cicloalquil-C(S) - substituído,
cicloalquenil-C(S) -, cicloalquenil-C(S) - substituído, aril- C(S)-, aril-C(S)- substituído, heteroaril-C(S) -,
heteroaril-C(S) - substituído, heterocíclico-C(S) - e heterocíclico-C(S) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)-, que é equivalente a -C(=S)-.
"Tiona" refere-se ao átomo (=S).
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em que alquil é como aqui definido.
"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil substituído) , em que alquil substituído é como aqui definido.
"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se a compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.
"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que difere na posição de um próton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou a formas tautoméricas de grupos heteroaril contendo um átomo de anel anexado ã porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol.
"Paciente" refere-se a mamíferos, e inclui humanos e mamíferos não humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica, e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e tetraalquilamônio; e, quando a molécula contém uma 5 funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato e oxalato.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto ativo como revelado nas modalidades da presente invenção que é eficaz para o tratamento ou prevenção da doença.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença em um paciente refere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em um paciente que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença.
A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente aqui definidos deve ser feita pelo nome da porção terminal da
2 0 funcionalidade seguido pela funcionalidade adjacente na
direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)- O-C(O) -.
Compreende-se que, em todos os grupos substituídos 25 acima definidos, polímeros que chegam por definição de substituintes com substituintes adicionais para eles (por exemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituído como um substituinte que é em si substituído com um grupo aril substituído, que é também substituído por um grupo
3 0 aril substituído etc.) não são para inclusão nesta especificação. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, substituições em série de grupos aril substituído com dois outros grupos aril substituído são limitadas a -aril substituído-(aril substituído)-aril substituído.
De modo similar, entende-se que as definições acima não pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidos pelo profissional habilitado.
De acordo com um aspecto da invenção, são fornecidos compostos que têm Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes:
ALK é um grupo Ci a C4 alquileno ou alquileno substituído;
alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;
L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação,
alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril, aril
15
em que:
20
R é selecionado do grupo que consiste em alquil,
-C(=0)-, -SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-; e
R1 é selecionado do grupo que consiste em alquil,
substituído, heteroaril,
heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído.
30
Em algumas modalidades, R é adamantil. Em algumas modalidades, ALK é um Ci a C2 alquileno e, preferivelmente, é metileno.
Em algumas modalidades, L é -C(=0)- e, em outras modalidades, L é -S(O)2. Preferivelmente, L é -C(=0)-.
Em algumas modalidades, R1 é alquil e preferivelmente
é metil.
Exemplos de compostos no escopo da fórmula I incluem aqueles apresentados na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1.
0 0
A /—\
R—ALK—N N—( N-L—R1 H H \_/
# estrutura Nome (M+H) Inibição + Conc. % de (nM) inib. 1-1 0 1-(1-acetil- 334 50 87 piperidin-4-il)-3- (1-adamant i1- metil)-uréia 1-2 0 1- (1- 282 500 92 ° acetilpiperidin-4- il)-3-(ciclo- hexilmetil)uréia 1-3 o 1- (1- 344 200 93 F acetilpiperidin-4 - il)-3-(4-(trifluor- metil)benzi1)uréia 1-4 Q 1- (1- 284 2000 80 ZI acetilpiperidin-4- il )-3- ( (tetrahidro-2H- piran-4-il)metil) uréia 1-5 O 1- (1- 336 2000 66 ° acetilpiperidin-4 - il)-3- (3,4- dimetoxi- benzil)uréia 1-6 O 1- (l- 314 500 85 O acetilpiperidin-4- H0-W-ZrU il)-3-(8- H H hidroxioctil)uréia 1-7 Q 1- (1- 380 200 100 ZX acetilpiperidin-4 - il)-3-(3,3- difenilpropil)uréia 1-8 O metil 4- ( (3- (1- 334 2000 1 jOA acetilpiperidin-4- H H il)ureido)metil)ben O zoato Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm Fórmula II ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes:
0
X
Ra-Nx^N H H
/
N—R2
em que:
Ra é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; e
R2 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído.
Em algumas modalidades, Ra é adamantil. Em outras
modalidades, Ra é fenil substituído; preferivelmente trifluormetilfenil e mais preferivelmente
trifluormetilfenil.
Em algumas modalidades, R2 é aril ou aril substituído. Em tais modalidades, R2 é preferivelmente fenil ou fenil substituído. Mais preferivelmente, R2 é fenil ou trifluormetilfenil. Em outras modalidades, R2 é heteroaril ou heteroaril substituído. Em uma modalidade, R2 é preferivelmente piridil, incluindo pirid-2-il, pirid-3-il e pirid-4-il. Em outra modalidade, R2 é preferivelmente piridil substituído que inclui trifluormetilpiridil, incluindo 3-trifluormetilpirid-2-il e 5-trifluormetilpirid- 2-il. Ainda em outra modalidade, R2 é preferivelmente piridil substituído incluindo 3-carboxilpirid-2 -il e 3- carboxamidopirid-2-il.
Exemplos de compostos no escopo da fórmula II incluem aqueles apresentados na Tabela 2 abaixo:
Tabela 2
# Estrutura Nome (M+H) Inibição + Conc. % de (nM) inib. 2-1 o rxr* 1- (4- 433 50 13 H H (trifluormetil)- fenil)-3-(1- (5- (trifluormetil)- piridin-2- il)piperidin-4- il)uréia 2-2 fVi 1- (4- 433 50 97 F-^VN O I''' (trifluormetil)- fenil)-3-(1-(3- (trifluormetil)- piridin-2- il)piperidin-4- il)uréia 2-3 ι7γ'ί ο ι"'"νΌ 1-(1-adamantil)-3- 354 50 98 /QvW (1-fenilpiperidin- H H 4-il)uréia 2-4 1-(1-adamantil)-3- 355 5000 92 (1-(piridin-4- il)piperidin-4- il)uréia 2-5 fVi ? 1- (1- 364 50 99 kANANA^ fenilpiperidin-4 - H H il)-3-(4-(triflúor- metil)fenil)uréia 2-6 NH2 2- (4- (3- (4- 408 50 60 pcOAO^ (triflúor- H H metil)fenil)urei do)-piperidin-1- il)nicotinamida 2-7 f! hoTTj Ácido 2 - (4 - (3-(4 - 409 500 64 Fj3sYs^l O J^vN N triflúor- H H metilfenil)ureido)- piperidin-1- Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm Fórmula IIIa ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes
20
Itla
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-;
R3a é adamantil substituído; e R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil,
alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm Fórmula III ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes:
O
A /~a
R3— h n—/ N—L—Rd HH \_/
III
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-;
R3 é adamantil substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados de hidroxil e halo; e
R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, L é -C(=0)- e, em outras modalidades, L é -S(O)2-.
Preferivelmente, L é -C(=0)-.
Em algumas modalidades, R3 é hidroxil adamantil substituído e preferivelmente 2-hidroxiadamantil e 4- hidroxiadamantil. Em outras modalidades, R3 é fluoradamantil substituído e preferivelmente 3- fluoradamantil, 3,5-difluoradamantil e 3,5,7-
trifluoradamantil. Ainda em outras modalidades, R3 é 4,4- difluoradamantil ou 4-fluoradamantil. Em algumas modalidades, R3 é 4-oxoadamantil.
Em algumas modalidades, R4 é alquil e preferivelmente, R4 é metil.
Exemplos de compostos no escopo da fórmula IIIa ou III incluem aqueles apresentados na Tabela 3 abaixo:
Tabela 3
# Estrutura Nome (M+H) Inibição + Conc. % de (nM) inib. 3-1 F HH 1- (1- 374 500 70 acetilpiperidin-4 - il)-3-(3,5,7- trifluoradamant-1- il)uréia 3-2 HO H H 1- (1- 336 5000 67 acetilpiperidin-4 - il)-3- (3- hidroxiadamant-1- il)uréia H H acetilpiperidin-4 - il)-3- (4- oxoadamant i1)uré i a 3-10 'fe-A-O1' 1- (1- 356 200 76 H H acetilpiperidin-4- il)-3-(4,4- di fluoradamant i1) uréia 3-11 H H 1- (1- 338 200 88 acetilpiperidin-4- il)-3-(4- fluoradamant i1) uréia Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm Fórmula IV ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse:
O
X
Rb—N N—( N-L-Ar—SO2R5
IV
em que:
Rb é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril e aril substituído;
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e - C (=0) NH- ;
Ar é selecionado do grupo que consiste em arileno, arileno substituído, heteroarileno e heteroarileno substituído; e
R5 é amino ou amino substituído; desde que Rb não seja adamantil substituído ou (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido.
Em algumas modalidades, Rb é adamantil. Em outras modalidades, Rb é aril ou aril substituído. Em tais 5 modalidades, grupos aril substituídos preferidos incluem grupos fenil halo-substituídos, trifluormetilfenil e trifluormetoxifenil e em uma modalidade particularmente preferida, Rb é 4-clorofenil, 4trifluormetilfenil ou 4- trifluormetoxifenil.
Em algumas modalidades, L é -C(=0)- e, em outras
modalidades, L é -S(O)2-- Preferivelmente, L é -Ci=O)-.
Em uma modalidade, Ar é fenileno. Em outra modalidade, Ar é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno.
Em outra modalidade, R5 é amino ou alquil amino. Em uma modalidade preferida, R5 é amino ou metilamino.
Exemplos de compostos no escopo da fórmula IV incluem aqueles apresentados na Tabela 4 abaixo:
Tabela 4
# Estrutura Nome (M+H) + Inibição Conc. % de (nM) inib. 4-1 HH d*o 4- (4- (3- (4- 471 50 90 (trifluormetil) fenil)ureido) piperidina-1- carbonil)benzeno- sulfonamida 4-2 trXLXCfcX". 4- (4- (3- (4- 487 50 98 H H 0* '0 (trifluormetoxi) fenil)ureido)- Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a Fórmula V ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse:
O
R7SO2-Art-N^vsN- N-L—R6
V /
em que:
Ar' é selecionado do grupo que consiste em arileno e arileno substituído;
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C (=0) NH- ;
R6 é selecionado do grupo que consiste em alquil,
alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e
R7 é selecionado do grupo que consiste em amino e amino substituído.
Em algumas modalidades, Ar' é arileno e preferivelmente 1,4-arileno.
Em algumas modalidades, L é -C(=0)- e, em outras modalidades, L é - C(=0)0-.
Em algumas modalidades, R6 é alquil e preferivelmente
metil ou terc-butil.
Em outra modalidade, R7 é amino ou amino substituído. Em uma modalidade preferida, R7 é amino substituído e preferivelmente morfolino.
Exemplos de compostos no escopo da fórmula V incluem
aqueles apresentados na Tabela 5 abaixo:
Tabela 5
# Estrutura Nome (M+H Inibição ) + Conc. % de (nM) inib. Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a Fórmula VI ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse:
0
A /—\
R9—N N—( N—L—R8 H H \_/
Vl
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-,
SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-;
R8 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e
R9 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril,
heteroaril substituído e (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido.
Em algumas modalidades, L é -C(=0)- e, em outras modalidades, L é - C(=0)0-. Em algumas modalidades, R8 é alquil e preferivelmente metil ou t-butil.
Em outra modalidade, R9 é heteroaril ou heteroaril substituído. Em uma modalidade preferida, R9 é um heteroaril não substituído como quinolinil, piridil, indolil, e isoquinolinil com modalidades particularmente preferidas incluindo quinolin-6-il, indol-6-il, pirid-4-il, e outros.
Em outra modalidade, R9 é um grupo (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido. Em uma modalidade preferida, R9 é 2,3-dihidro-IH-inden-5-il.
Exemplos de compostos no escopo da fórmula VI incluem aqueles apresentados na Tabela 6 abaixo:
Tabela 6
# Estrutura Nome (M+H) Inibição + Conc. % de (nM) inib. 6-1 Caxola^ terc-butil 4-(3- 371 50 86 H H quinolin-6 -il- ureido) piperidina-1- carboxilato 6-2 caA-O^ terc-butil 4-(3-1H- 359 500 87 H HH indol-6-il- ureido)piperidina-1- carboxilato 6-3 terc-butil 4-(3- 321 5000 81 piridin-4-il- ureido)piperidina-1- carboxilato 6-4 CO-AOi' I- (1- 313 500 70 H H acetilpiperidin-4- il)-3-(quinolin-6- il)uréia 6-5 <xxao*^ terc-butil 4-(3- 360 50 92 H H (2,3-dihidro-IH- inden-5-il)ureido)- piperidina-1- carboxilato 6-6 <χυυοΛ 1- (1-acetil- 302 500 93 H H piperidin-4-il)-3- (2,3-dihidro-IH- inden-5-il)uréia 6-7 OAOx 1-(1-acetil- 263 5000 53 H H piperidin-4-il)-3- 0 (piridin-4-il)uréia 6-8 Í*'N 0 I terc-butil 4-(3-(4- 388 500 93 H H (lH-tetrazol-5-il)- fenil)- ureido)piperidina-1- carboxilato 6-9 Ν'Ν O 1-(4 -(1 H-tetrazol- 330 5000 84 6-10 O-A-O1- 1- (1- 263 2000 18 H H acetilpiperidin-4 - il)-3-(piridin-2- il)uréia 6-11 1- (1- 293 2000 44 '“OlAjC?*' acetilpiperidin-4- H H il)-3-(6- metoxipiridin-3 - il)uréia 6-12 ClmInO1 1- (1- 263 2000 40 H H acetilpiperidin-4 - il)-3- (piridin-3- il)uréia 6-13 '0XXAOj^ 1- (6- 335 2000 97 H H metoxipiridin-3- il)-3-(1- pivaloilpiperidin-4- il)uréia 6-14 ^:χχαο1λ terc-butil 4-(3-(2- 391 200 77 H H metilbenzo[d] tiazol-6- il)ureido) piperidina-1- carboxilato 6-15 ^ΧλΑθΧ 1- (1- 333 2000 70 H H acetilpiperidin-4 - il)-3-(2- metilbenzo[d] ti azol-6-il)uréia 6-16 ^ I metil 5- (3- (1- 326 2000 78 -VOL I CjT acetilpiperidin-4 - H H il)ureido) tiofeno- 2-carboxilato 6-17 terc-butil 4-(3-(5- 384 200 87 (metoxicarbonil) H H tiofen-2-il) ureido)piperidina-1- carboxilato 6-18 XkAOu terc-butil 4-(3-(5- 368 2000 89 HH (metoxicarbonil) furan-2- il)ureido) piperidina-1- carboxilato 6-19 H H 1- (1- 320 2000 87 acetilpiperidin-4 - il)-3- (2,3- dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)uréia Em algumas modalidades, é fornecido um composto, um
estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente
aceitável desse cujo composto é selecionado do grupo que consiste em:
Tabela 7
# Estrutura Nome (M+H) Inibição + Conc. % de (nM) inib. 7-1 H H 1-(1-adamantil)-3- 448 50 99 (1- (4- metoxifenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia 7-8 H H I-(I-adamant iI)-3 - 401 50 89 (1- (2,5- dimetiloxazol-4- carboni1)piperidin- 4 -il)uréia 7-9 (ΧΌ.χο1^ Terc-butil 4-(3-(4- 412 50 92 M H fenoxifenil)ureido)- piperidina-l- carboxilato 7-10 H H terc-butil 4-(3-(4- 378 50 80 propoxifenil)ureido) -piperidina-1- carboxilato 7-11 ^aOAOx 1- (1- 320 5000 94 H H acetilpiperidin-4 - il)-3- (4- fenoxifenil)-uréia 7-12 O0XXAOa 1- (1- 354 500 95 H H acetilpiperidin-4 - il)-3- (4- fenoxifenil)uréia 7-13 H H 1-(1-adamantil)-3- 362 50 91 (1-ivaloilpiperidin- 4-il)uréia 7-14 pF O metil 4- (3- (4- 346 50 92 U1V-1 (trifluormetil)fenil H H )ureido)piperidina- 1-carboxilato 7-15 etil 4- (3- (4- 360 50 93 (trifluormetil)fenil f-5 5 )ureido)piperidina- U-ν^Ό 1-carboxilato H H 7-16 B n N- (4-(trifluormetil) 475 50 98 stXKXCfr^ fenil)-4-(3-(4- H H (triflúor-metil) fenil)ureido)- piperidina-1- carboxamida 7-17 CliIjJcM terc-butil 4-(3- 312 500 85 ciclopentilureido) - piperidina-1- carboxilato 7-18 OJIi-Oa 1- (1-acetilpiperid 254 5000 74 H H in-4-il)-3 - ciclopentiluréia 7-19 H W 1- (1- 388 50 97 pivaloilpiperidin-4- il)-3- (4-(triflúor- metoxi)fenil)uréia 7-20 ίΚα»κοι<λ isopropil 4- (3- (4 - 374 50 95 H H (trifluormetil)fenil )ureido)piperidina- 1-carboxilato 7-21 fVl I nV N,N-dimetil-4-(3-(4- 359 50 86 H H (trifluormetil)fenil )-ureido)piperidina- 1-carboxamida 7-22 iTaOA-Ou isopropil 4- (3- (4- 390 50 99 H H (trifluormetoxi)feni 1)ureido)piperidina- 1-carboxilato 7-23 O I isopropil 4 - (3 - (1- 364 50 93 ' H H adamantil)ureido)- piperidina-1- carboxilato 7-24 JCLeAtrC^X0 1- (1-(bifenil-4- 494 50 96 ilsulfonil)piperidin -4-il)-3- adamant iluré i a 7-25 JQl^nOXO 1-adamant i1- 3 -(1- 468 50 99 H H (naftalen-2- ilsulfonil)piperidin -4-il)uréia 7-26 JQ-A-CriO 1-adamant i1-3 -(1- 418 50 97 H H (fenilsulfonil)piper idin-4-il)uréia 7-27 £l, SifCrtX 1- (1- (4- 452 50 95 clorofenilsulfonil) piperidin-4-il)-3- ciclohexiluréia 7-28 JO-AG'^ 1-adamant i1-3 -(1- 424 50 94 (tiofen-2- ilsulfonil)piperidin -4-il)uréia 7-29 Ο,,ρ Π 1- (1- 432 50 93 N^N (benzilsulfonil)pipe H H ridin-4-il)-3- adamant iluré i a 7-30 JO-XOeCLi 1- (1- (4-terc- 474 50 97 HH I butilfenilsulfonil) piperidin-4-il)-3- adamant iluré i a 7-31 JO-AO*'' l-ciclohexil-3-(1- 334 50 90 H H propionilpiperidin- 4 -il)uréia 7-32 tW0 f3 1-adamanti1-3-(1- (2 - 486 50 97 H H (trifluormetil)fenil sulfonil)piperidin- 4-il)uréia 7-33 H H 1-adamanti1-3 -(1-(o - 432 50 99 tolilsulfonil) piperidin-4-il)uréia 7-34 jcwc^y 1- (1-(3-cloro-2- 466 50 91 H H metilfenilsulfonil) piperidin-4-il)-3- adamantiluréia 7-35 j0-axx5ò 1- (1- (2-cloro-6- 466 50 98 M H metilfenilsulfonil)p iperidin-4-il)-3- adamantiluréia 7-36 O-^O ΌγΓ 1-adamant il-3-(1-(4- 486 50 99 (trifluormetil)fenil sulfonil)piperidin- 4-il)uréia 7-37 j&xd^tx l-ciclohexil-3-(Ι¬ 486 50 100 H H Ο,4- diclorofenilsulfonil )piperidin-4- il)uréia 7-38 Q- -P Lf 1-adamant i1-3 -(1-(3 - 486 50 100 JfcAV^' 1U (trifluormetil)fenil H H sulfonil)piperidin- 4-il )uréia 7-39 ,ÇlAjqV 1-adamant i1-3 -(1-(1- 386 50 89 H H metil-lH-imidazol-4 - carbonil)piperidin- 4 -il)uréia 7-40 O-A-CrlO l-ciclohexil-3-(1- 331 50 82 H H picolinoilpiperidin- 4-il)uréia 7-41 jClAjAx,. 1-adamant i1-3 -(1- 496 50 92 H H ó' 5 (4-(metilsulfonil) fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia 7-42 CgtvOi^X 1- (1- (4- 400 50 95 H H clorofenilsulfonil)p iperidin-4-il)-3- ciclohexiluréia 7-43 αν/ 1- (1- 268 500 86 H H acetilpiperidin- 4-il)-3- ciclohexiluréia 7-44 °> ° Lf l-ciclohexil-3-(Ι¬ 434 50 81 QAOrttC^ Ο- (trifluormetil) H H fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia 7-45 HH £ Ácido 4- (4-(3 - 462 50 92 adamantiIureido)pi peridin-1- ilsulfonil)benzóico 7-46 JO-AO5TX 1- (1- (4- 416 50 96 H H clorobenzoil)piper idin-4-il)-3- adamant iluré ia 7-47 H H terc-butil4-(3-(4- 388 50 100 (trifluormetil)fenil )ureido)piperidina- 1-carboxilato 7-48 OAOu terc-butil 4-(3- 340 200 100 H H cicloheptilureido)pi peridina-1- carboxilato 7-49 9v,P 9 I terc-butil 4-(3-(4- 398 200 83 'sXXnInO (metilsulfonil)fenil H H )ureido)piperidina- 1-carboxilato 7-50 H H terc-butil 4-(3- 298 200 76 ciclobutilureido) piperidina-1- carboxilato 7-51 erXXAO*0^ terc-butil 4-(3-(4- 399 200 100 H H bromofenil)ureido) - piperidina-1- carboxilato 7-52 1- (1- 305 2000 44 acetilpiperidin- H H 4-il)-3-(4- (dimetilamino) fenil)uréia 7-53 hoVa-O1 Ácido 4- (3- (1- 306 2000 17 H H acetilpiperidin-4 - il)ureido)benzóico 7-54 ηοΑΟιΑ·0Αλ Ácido 4-(3-(1-(terc- 364 2000 55 H H butoxicarbonil) piperidin-4-il) ureido)benzóico 7-55 H H 1- (1- 410 200 94 (isopropilsulfonil) piperidin-4-il)-3- (4- (trifluormetoxi) fenil)uréia 7-56 H H N-adamantil-4 -(3- 455 200 86 adamant iIure i do) piperidina-1- carboxamida 7-57 H H N- (1- 446 200 90 acetilpiperidin-4- il)-4-(3- adamant iIure i do) piperidina-1- carboxamida 7-58 'm.vo1· 1- (1- 308 200 84 H H acetilpiperidin- 4-il)-3-(4- metilbiciclo[2.2.2] octan-l-il)uréia 7-59 JQ-AOi'''" 1-adamant i1-3 -(1- 350 200 86 H H (3- hidroxipropanoil) piperidin-4-il)uréia 7-60 OO O 1- (1- 340 2000 33 'sXXA-O^ acetilpiperidin- H H (metilsulfonil)fenil )uréia 7-61 ί'-'Ν ο l-ciclohexil-3-(1- 381 500 83 LInAnX^ (4-morfolinobutanoil H H )piperidin-4- il)uréia 7-62 'CLA-Oi- 1-(1-acetil 304 2000 82 H H piperidin-4-il)-3- (4,4-difluorciclo hexil)uréia 7-63 H H 1- (1- 240 2000 76 acetilpiperidin- 4-il)-3- ciclobutiluréia 7-64 Oaou terc-butil 4-(3- 354 200 97 H H ciclooctiIureido) piperidina-1- carboxilato 7-65 ^XlA-Oju terc-butil 4-(3-(4- 363 2000 95 H N (dimetilamino)fenil) ureido)piperidina-1- carboxilato 7-66 HH HH 1,1'- (1,1'- 597 200 92 carbonilbis(piperidi na-4,l-diil))bis(3 - adamant iluré i a) 7-67 'S!!%À n A terc-butil 4-(3-(4- 378 2000 96 H H (metoxicarbonil)feni 1)ureido)piperidina- 1-carboxilato 7-68 Ο'ΧχχΟ1^ terc-butil 4- (3- (4- 403 2000 93 H H (pirrolidin-1- ilmetil)fenil) ureido)piperidina-1- carboxilato 7-69 'οΧαΝιΝο^ metil 4- (3 -(1- 320 2000 69 H H acetilpiperidin-4 - il)ureido)benzoato 7-70 3Wa^ 1- (4- 382 2000 90 H H (metilsulfonil)fenil )-3- (1-pivaloil piperidin-4-il)uréia 7-71 ffT0OnInOx^oh 1- (1- (4- 390 200 84 H H hidroxibutanoi1) piperidin-4-il)-3- (4- (trifluormetoxi) fenil)uréia 7-72 Jsaouc 1-adamant i1- 3 -(1 - 376 200 96 H H (3,3- dimet ilbutanoi1) piperidin-4-il)uréia 7-73 JQAOju^ l-adamantil-3-(1-(4- 364 200 94 H H hidroxibutanoil) piperidin-4-il)uréia 7-74 H H 1-adamant i1-3 -(1- 400 200 99 (3-hidroxipropil- sulfonil)piperidin- 4-il)uréia 7-75 Ο,.ρ 1- (1- (3- 426 200 100 H H hidroxipropilsulfo nil)piperidin-4-il)- 3- (4- (trifluormetoxi) fenil)uréia 7-76 J^AOju 1-adamant i1-3 -(1- 350 200 94 H H (2-metoxiacetil) piperidin-4-il)uréia 7-77 ^°ΧΧΑθ^ 1-(1-(terc- 424 200 99 H H butil sulfonil ) piperi din-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)feni 1)uréia 7-78 JQ-A-O^ 1-(1-(terc- 398 200 95 H H butil sulfonil ) piperi din-4-il)-3- adamantiluréia 7-79 ^0ΧΧΧΌΧΌο 1-(1-(morfolino-4- 417 200 98 H H carbonil)piperidin- 4-il)-3- (4- (trifluormetoxi)feni 1)uréia 7-80 Χχ IΟ 1- (1- 287 2000 80 H H acetilpiperidin- 4-il)-3-(4- cianofenil)uréia 7-81 ”'χχ.ιχΛί 1- (4-cianofenil)-3- 329 200 91 H H (1- pivaloilpiperidin-4- il)uréia 7-82 JQLAOjlO 1-adamant i1-3 -(1- 391 200 95 H H (morfolino-4- 4 carbonil)piperidin- il)uréia 7-83 c^A-O1 1- (1- 322 2000 100 H H acetilpiperidin- 4-il)-3- (espiro[4.5]decan-8- il)uréia 7-84 QnInOx 1- (1- 296 200 92 H H acetilpiperidin- 4-il)-3- ciclooctiluréia 7-85 ‘xujoV*»' 2- (4-clorofenil)- 450 500 73 H N-(1-(3-(N-metil- sulfamoil)benzoil)- piperidin-4- il)acetamida 7-86 0OnInOu terc-butil 4-(3-(4- 405 2000 90 N H morfolinofenil) ureido)piperidina-1- carboxilato 7-87 1- (1- 347 2000 0 acetilpiperidin- H H 4-il)-3-(4- morfolinofenil)uréia 10
15
20
25
Em algumas modalidades, são fornecidos compostos
having Formula VII ou um estereoisômero, tautômero ou sal
farmaceuticamente aceitável desse:
0
R\° />—íf^H—^ ^N-L—R21
VII
em que:
L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e - C (=0) NH- ;
R
20
é selecionado do grupo que consiste em O, S, SO,
SO2, NR
22
R
22
é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, acil, carboxil éster, aminocarbonil, aminossulfonil, aminossulfonil e sulfonil substituído, e
R
21
é selecionado do grupo que consiste em alquil,
alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, L é -C(=0)-, em outras modalidades, L é -SO2-, e ainda em outra modalidades, L é - C(=0)0-.
Em algumas modalidades, R21 é alquil e preferivelmente metil ou t-butil.
Em algumas modalidades, R22 é selecionado do grupo que consiste em -SO2-alquil, -C(O)-alquil ou -C(O)-0-alquil.
Exemplos de compostos no escopo da fórmula VII incluem aqueles apresentados na Tabela 8 abaixo:
Table 8
# Estrutura Nome (M+H)+ Inibição Conc. o (nM) O inib 8-1 O. p o, p 1,3-bis(1- 383 5000 79 AnAnO (metilsulfonil) H H piperidin-4- il)uréia 8-2 I O 0 terc-butil 4-(3- 369 2000 86 ο Λι'1' (1- H H acetilpiperidin- 4-il)ureido) piperidina-1- carboxilato 8-3 1AnAnOj 1- (1- 283 2000 0 H H acetilpiperidin- 4-il)-3- (1- metilpiperidin-4- il)uréia 8-4 O 1- (1- 270 2000 23 O^i O i^-nA. acetilpiperidin- AnAnO 4-il)-3- H H (tetrahidro-2H- piran-4-il)uréia 8-5 'CgtA 1- (1- 318 2000 23 H H acetiIpiperidin- 4-il)-3-(1,1- dioxo-tetrahidro- 2H-tiopiran-4- il)uréia 8-6 0 O 1- (1- 353 2000 69 H H acetilpiperidin- 4-il)-3-(1- pivaloilpiperidin -4 -il)uréia Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas I-VII e IIIa acima 5 bem como um composto fornecido na Tabela 7 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel. 0 método compreende a administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade
terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos de acordo com as Fórmulas I a VII e IIIa acima bem como um ou mais compostos fornecido na Tabela 7 acima.
Em alguns aspectos dos métodos, o composto é qualquer dos compostos nas Tabelas 1-8 acima.
Foi previamente mostrado que inibidores de epóxido hidrolase solúvel ("sEH") podem reduzir a hipertensão (veja, por exemplo, Pat. U.S. No. 6.351.506). Tais inibidores podem ser úteis no controle da pressão arterial de pessoas com pressão arterial alta indesejável, incluindo aquelas que sofrem de diabetes.
Em modalidades preferidas, os compostos da invenção são administrados a um indivíduo que necessita de tratamento para hipertensão, especificamente hipertensão 5 renal, hepática ou pulmonar; inflamação, especificamente inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular e inflamação pulmonar; síndrome da angústia respiratória do adulto; complicações diabéticas; doença renal de estágio final; síndrome de Raynaud; e artrite.
Métodos para tratar SARA e SRIS
Síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA) é uma doença pulmonar que tem uma taxa de mortalidade de 50% e resulta de lesões pulmonares que são causadas por várias condições encontradas em pacientes de trauma e em vítimas 15 de queimaduras severas. Ingram, R. H. Jr., "Adult Respiratory Distress Syndrome," Harrison's Principais of Internai Medicine, 13, p. 1240, 1995. Com a possível exceção de glicocorticóides, não há agentes terapêuticos conhecidos como sendo eficazes na prevenção ou melhoria do 20 dano tecidual, como dano microvascular, associado com a inflamação aguda que ocorre durante o desenvolvimento precoce de SARA.
SARA, que é definida em parte pelo desenvolvimento de edema alveolar, representa uma manifestação clínica de 25 doença pulmonar que resulta de dano pulmonar direto e indireto. Embora estudos prévios tenham detalhado uma variedade de agentes causadores aparentemente não relacionados, os eventos iniciais subjacentes à fisiopatologia de SARA não são bem compreendidos. SARA foi
3 0 originalmente observada como uma falência de órgão único, mas é agora considerada ura componente da síndrome de falência de órgão de multi-sistema (MOFS). A intervenção farmacológica ou prevenção da resposta inflamatória é atualmente vista como um método mais promissor de controle 5 do processo da doença que técnicas de suporte ventilatório melhoradas. Veja, por exemplo, Demling, Annu Rev. Med., 46, pp. 193-203, 1995.
Uma outra doença (ou grupo de doenças) que envolve inflamação aguda é a síndrome de resposta inflamatória 10 sistemática, ou SRIS, que é a designação recentemente estabelecida por um grupo de pesquisadores para descrever condições relacionadas que resultam, por exemplo, de sepsis, pancreatite, trauma múltiplo como dano ao cérebro, e dano tecidual, como laceração da musculatura, cirurgia 15 cerebral, choque hemorrágico, e danos teciduais mediados por resposta imune (JAMA, 268(24):3.452-3.455 (1992)).
Os males da SARA são observados em vários pacientes com queimaduras severas ou sepsis. Sepsis, por sua vez, é um dos sintomas de SRIS. Em SARA, há uma reação 20 inflamatória aguda com altos números de neutrófilos que migram para o interstício e alvéolos. Se isso progride, há inflamação, edema e proliferação celular aumentados, e o resultado final é a capacidade prejudicada de extrair oxigênio. SARA é, portanto, uma complicação comum em uma 25 ampla variedade de doenças e trauma. 0 único tratamento é de apoio. Há uma estimativa de 150.000 casos por ano e a mortalidade varia de 10% a 90%.
A causa exata de SARA não é conhecida. No entanto, supõe-se que a supra-ativação de neutrófilos leva à 3 0 liberação de ácido linoléico em altos níveis por meio de atividade de fosfolipase A2. Ácido linoléico por sua vez é convertido a 9,10-epoxi-12-octadecenoato enzimaticamente por citocromo P-450 epoxigenase de neutrófilo e/ou uma explosão de oxigênio ativo. Esse epõxido lipidico, ou 5 leucotoxina, é encontrado em altos níveis na pele queimada e no soro e lavagem brônquica de pacientes queimados. Além disso, quando injetado em ratos, camundongos, cães e outros mamíferos, ele causa SARA. 0 mecanismo de ação não é conhecido. No entanto, a leucotoxina diol produzida pela 10 ação de epóxido hidrolase solúvel parece ser um indutor específico de transição de permeabilidade de membrana interna mitocondrial (MPT). Essa indução por leucotoxina diol, a liberação diagnostica de citocromo C, condensação nuclear, laddering de DNA, e ativação de CPP32 que levam à 15 morte celular foram todos inibidos por ciclosporina A, que é diagnostica para morte celular induzida por MPT. As ações no nível mitocondrial e celular foram consistentes com esse mecanismo de ação, sugerindo que os inibidores da invenção podem ser usados terapeuticamente com compostos que
2 0 bloqueiam MPT.
Portanto, em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de SARA. Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de SIRS.
Métodos para inibição da progressão de deterioração renal (Nefropatia) e Redução da Pressão arterial:
Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção podem reduzir o dano aos rins, e especialmente dano aos rins de diabéticos, como medido por albuminúria. Os compostos da invenção podem reduzir a deterioração renal (nefropatia) de diabetes mesmo em indivíduos que não têm pressão arterial alta. As condições da administração terapêutica são como acima descrito.
Ácidos cis-Epoxieicosantrienóicos ("EETs") podem ser usados junto com os compostos da invenção para também reduzir o dano renal. EETs, que são epóxidos de ácido araquidônico, são conhecidos como sendo efetores da pressão arterial, reguladores da inflamação, e moduladores da permeabilidade vascular. A hidrólise dos epóxidos por sEH diminui essa atividade. A inibição de sEH eleva o nível de EETs uma vez que a taxa em que EETs são hidrolisados em DHETs é reduzida. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que a elevação do nível de EETs interfere com o dano às células renais pelas mudanças na microvasculatura e outros efeitos patológicos da hiperglicemia diabética. Portanto, acredita-se que a elevação do nível de EET no rim proteja o rim de progredir de microalbuminúria à doença renal de estágio final.
EETs são bem conhecidos na técnica. EETs úteis nos métodos da presente invenção incluem 14,15-EET, 8,9-EET e 11,12-EET, e 5,6 EETs, nessa ordem de preferência. Preferivelmente, os EETs são administrados como o éster metílico, que é mais estável. Pessoas habilitadas reconhecerão que os EETs são regioisômeros, como 8S,9R- e 14R,15S-EET. 8,9-EET, 11,12-EET, e 14R,15S-EET, são comercialmente disponíveis, por exemplo, por Sigma-Aldrich (catálogo nos. E5516, E5641, e E5766, respectivamente, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, Mo).
EETs produzidos pelo endotélio têm propriedades anti- hipertensivas e os EETs 11,12-EET e 14,15-EET podem ser fatores de hiperpolarização derivados de endotélio (EDHFs). Adicionalmente, EETs como 11,12-EET têm efeitos profibrinolíticos, ações antiinflamatórias e inibem a proliferação e migração de célula muscular lisa. No contexto da presente invenção, acredita-se que essas propriedades favoráveis protejam a vasculatura e órgãos durante estados de doença renal e cardiovascular.
A inibição da atividade de sEH pode ser efetuada por aumento dos níveis de EETs. Isso permite que EETs sejam usados junto com um ou mais inibidores de sEH para reduzir a nefropatia nos métodos da invenção. Ela também permite que EETs sejam usados junto com um ou mais inibidores de sEH para reduzir hipertensão, ou inflamação, ou ambos. Portanto, podem ser feitos medicamentos de EETs que podem ser administrados junto com um ou mais inibidores de sEH, ou um medicamento que contém um ou mais inibidores de sEH pode conter opcionalmente um ou mais EETs.
Os EETs podem ser administrados concomitantemente com o inibidor de sEH, ou após a administração do inibidor de sEH. Compreende-se que, como todos os medicamentos, os inibidores têm meias-vidas definidas pela taxa em que eles são metabolizados ou excretados do corpo, e que o inibidor terá um período após a administração durante o qual ele estará presente em quantidades suficientes para ser eficaz. Se EETs são administrados após o inibidor ser administrado, portanto, é desejável que os EETs sejam administrados durante o período em que o inibidor estará presente em quantidades para serem eficazes para retardar a hidrólise de EETs. Tipicamente, o EET ou o EETs serão administrados em 4 8 horas de administração de um inibidor de sEH. Preferivelmente, o EET ou o EETs são administrados 24 horas depois do inibidor, e ainda mais preferivelmente em 12 horas. Em ordem crescente de conveniência, o EET ou o EETs são administrados em 10, 8, 6, 4, 2, horas, 1 hora, ou meia hora após a administração do inibidor. Mais preferivelmente, o EET ou o EETs são administrados concomitantemente com o inibidor.
Em modalidades preferidas, os EETs, o composto da invenção, ou ambos, são fornecidos em um material que permite que eles sejam liberados pelo tempo para fornecer uma maior duração da ação. Revestimentos de liberação lenta são bem conhecidos na técnica farmacêutica; a escolha do revestimento de liberação não é crítica para a prática da presente invenção.
EETs são submetidos à degradação sob condições ácidas. Portanto, se os EETs são administrados por via oral, é desejável que eles sejam protegidos da degradação no estômago. Convenientemente, EETs para administração oral podem ser revestidos para permitir que eles passem através do ambiente ácido do estômago para o ambiente básico dos intestinos. Tais revestimentos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, aspirina revestida com os chamados "revestimentos entéricos" é amplamente disponível comercialmente. Tais revestimentos entéricos podem ser usados para proteger EETs durante a passagem através do estômago. Um exemplo de revestimento é apresentado nos Exemplos.
Embora os efeitos anti-hipertensivos de EETs tenham sido reconhecidos, EETs não têm sido administrados para tratar hipertensão porque acredita-se que sEH endógeno deve hidrolisar os EETs muito rapidamente para que tenham qualquer efeito útil. Surpreendentemente, constatou-se durante os estudos subjacentes à presente invenção que inibidores de sEH administrados de forma exógena foram bem sucedidos na inibição de sEH de modo que os níveis de EETs podem ser também elevados pela administração de EETs exógenos. Esses achados são a base da co-administração de inibidores de sEH e de EETs acima descrita com relação à inibição do desenvolvimento e progressão de nefropatia. Isso é uma importante melhoria no aumento do tratamento. Embora os níveis de EETs endógenos se elevem com a inibição da atividade de sEH causada pela ação do inibidor de sEH, e portanto resultem em pelo menos alguma melhoria nos sintomas ou patologia, pode não ser suficiente em todos os casos a inibição da progressão do dano renal completamente ou na extensão pretendida. Isso é particularmente verdadeiro quando as doenças ou outros fatores reduziram as concentrações endógenas de EETs abaixo daquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. Espera-se, portanto, que a administração dos EETs exógenos junto com um inibidor de sEH seja benéfica e aumente os efeitos do inibidor de sEH na redução da progressão da nefropatia diabética.
A presente invenção pode ser usada com relação a qualquer e todas as formas de diabetes uma vez que elas são associadas ao dano progressivo ao rim ou função renal. A hiperglicemia crônica do diabetes é associada com dano de longa duração, disfunção e falência de vários órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos. As complicações de longa duração de diabetes incluem retinopatia com perda potencial da visão; nefropatia que leva à insuficiência renal; neuropatia periférica com risco de úlceras no pé, amputação, e articulações de Charcot.
Em adição, pessoas com síndrome metabólica estão em risco de progressão para o diabetes tipo 2, e portanto, têm maior risco que a média para nefropatia diabética. É desejável, portanto, monitorar tais indivíduos para microalbuminúria, e administrar um inibidor de sEH e, opcionalmente, um ou mais EETs, como uma intervenção para reduzir o desenvolvimento de nefropatia. O profissional pode esperar até que a microalbuminúria seja observada antes do início da intervenção. Uma vez que uma pessoa pode ser diagnosticada com síndrome metabólica sem ter uma pressão arterial de 130/85 ou maior, tanto pessoas com pressão arterial de 130/85 ou maior quanto pessoas com pressão arterial abaixo de 13 0/85 podem se beneficiar da administração de inibidores de sEH e, opcionalmente, de um ou mais EETs, para retardar a progressão de danos aos seis rins. Em algumas modalidades preferidas, a pessoa tem síndrome metabólica e pressão arterial abaixo de 130/85.
A dislipidemia ou distúrbios do metabolismo lipídico é um outro fator de risco para doença cardíaca. Tais distúrbios incluem um nível aumentado de colesterol LDL, um nível reduzido de colesterol HDL, e um nível aumentado de triglicerídeos. Um nível aumentado de colesterol sérico, e especialmente de colesterol LDL, é associado com um risco aumentado de doença cardíaca. Os rins são também danificados por tais altos níveis. Acredita-se que níveis altos de triglicerídeos estejam associados com dano renal. Em particular, níveis de colesterol acima de 200 mg/dL, e especialmente níveis acima de 225 mg/dL, sugerem que inibidores de sEH e, opcionalmente, EETs, devem ser administrados. De modo similar, níveis de triglicerídeos de mais que 215 mg/dL, e especialmente de 250 mg/dL ou mais, devem indicar que a administração de inibidores de sEH e, opcionalmente, de EETs, seria desejável. A administração de compostos da presente invenção com ou sem os EETs pode reduzir a necessidade de administrar medicamentos de estatina (inibidores de HMG-COA redutase) aos pacientes, ou reduzir a quantidade das estatinas necessárias. Em algumas modalidades, candidatos para os métodos, usos, e composições da invenção têm níveis de triglicerídeos acima de 215 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85. Em algumas modalidades, os candidatos têm níveis de triglicerídeos acima de 250 mg/dL e pressão arterial abaixo de 13 0/85. Em algumas modalidades, candidatos para os métodos, usos e composições da invenção têm níveis de colesterol acima de 200 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85. Em algumas modalidades, os candidatos têm níveis de colesterol acima de 225 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85.
Métodos de inibição da proliferação de células de músculo liso vascular:
Em outras modalidades, compostos de fórmulas I-VII e IIIa bem como os compostos da Tabela 7 inibem a 25 proliferação de células de músculo liso vascular (VSM) sem significante toxicidade celular (por exemplo, específica para células VSM) . Devido ao fato de a proliferação de células VSM ser um processo integral na fisiopatologia da aterosclerose, esses compostos são adequados para retardar 30 ou inibir a aterosclerose. Esses compostos são úteis para indivíduos em risco de aterosclerose, como indivíduos que têm diabetes e aqueles que sofreram um ataque cardíaco ou um resultado de teste que mostre circulação sangüínea diminuída para o coração. As condições de administração 5 terapêutica são descritas acima.
Os métodos da invenção são particularmente úteis para pacientes que sofreram intervenção percutânea, como angioplastia para reabrir uma artéria estreitada, para reduzir ou retardar o estreitamento da passagem reaberta 10 por restenose. Em algumas modalidades preferidas, a artéria é uma artéria coronária. Os compostos da invenção podem ser colocados em stents em revestimentos poliméricos para fornecer uma liberação localizada controlada para reduzir a restenose. As composições poliméricas para dispositivos 15 médicos implantáveis, como stents, e métodos para a colocação de agentes no polímero para liberação controlada, são conhecidos na técnica e ensinados, por exemplo, nas Pat. U.S. Nos. 6.335.029; 6.322.847; 6.299.604; 6.290.722; 6.287.285; e 5.637.113. Em modalidades preferidas, o 20 revestimento libera o inibidor por um período de tempo, preferivelmente por um período de dias, semanas ou meses. 0 polímero particular ou outro revestimento escolhido não é uma parte crítica da presente invenção.
Os métodos da invenção são úteis para retardar ou 25 inibir a estenose ou restenose de enxertos vasculares naturais e sintéticos. Como acima observado em relação aos stents, desejavelmente, o enxerto vascular sintético compreende um material que libera um composto da invenção pelo tempo para retardar ou inibir a proliferação de VSM e 30 a conseqüente estenose do enxerto. Enxertos de hemodiálise são uma modalidade particularmente preferida.
Em adição a esses usos, os métodos da invenção podem ser usados para retardar ou para inibir estenose ou restenose de vasos sangüíneos de pessoas que sofreram um 5 ataque cardíaco, ou cujos resultados de teste indicam que elas estão em risco de um ataque cardíaco.
A remoção de um coágulo como por angioplastia ou tratamento com ativador de plasminogênio tecidual (tPA) também pode levar a dano de reperfusão, em que o re- 10 suprimento de sangue e oxigênio a células hipóxicas causa dano oxidativo e desperta eventos inflamatórios. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para administração dos compostos e composições da invenção para o tratamento de dano de reperfusão. Em algumas dessas modalidades, os 15 compostos e composições são administrados antes ou depois de angioplastia ou administração de tPA.
Em um grupo de modalidades preferidas, os compostos da invenção são administrados para reduzir a proliferação de células VSM em pessoas que não têm hipertensão. Em um outro 20 grupo de modalidades, os compostos da invenção são usados para reduzir a proliferação de células VSM em pessoas que estão sendo tratadas para hipertensão, mas com um agente que não é um inibidor de sEH.
Os compostos da invenção podem ser usados para 25 interferir com a proliferação de células que exibem regulação inadequada do ciclo celular. Em um importante conjunto de modalidades, as células são células de um câncer. A proliferação de tais células pode ser retardada ou inibida por contato das células com um composto da 3 0 invenção. A determinação de se um composto da invenção particular pode retardar ou inibir a proliferação de células de qualquer tipo particular de câncer pode ser determinada com o uso de ensaios rotineiros na técnica.
Além do uso dos compostos da invenção, os níveis de EETs podem ser elevados por adição de EETs. As células VSM que fazem contato com EET e com um composto da invenção exibiram proliferação mais retardada que as células expostas ao EET isoladamente ou ao composto da invenção isoladamente. Portanto, se desejado, o retardo ou inibição das células VSM de um composto da invenção pode ser aumentado por adição de um EET com um composto da invenção. No caso de stents ou enxertos vasculares, por exemplo, isso pode ser convenientemente realizado por colocação do EET em um revestimento junto com um composto da invenção de modo que ambos sejam liberados uma vez que o stent ou enxerto esteja em posição.
Métodos de inibição da progressão de doença pulmonar obstrutiva, doença pulmonar intersticial ou asma:
Doença pulmonar obstrutiva crônica, ou DPOC, engloba
2 0 duas condições, enfisema e bronquite crônica, que são
relacionadas ao dano causado ao pulmão por poluição do ar, exposição crônica a agentes químicos, e tabagismo. Enfisema como uma doença relaciona-se ao dano aos alvéolos do pulmão, que resulta na perda da separação entre os alvéolos 25 e uma conseqüente redução na área de superfície total disponível para troca de gases. Bronquite crônica relaciona-se à irritação dos bronquíolos, que resulta na produção em excesso de mucina, e o conseqüente bloqueio por mucina das vias aéreas que leva aos alvéolos. Embora
3 0 pessoas com enfisema não tenham necessariamente bronquite crônica ou vice e versa, é comum para pessoas com uma das condições também ter a outra, bem como outros distúrbios pulmonares.
Uma parte do dano aos pulmões devido a DPOC, enfisema, 5 bronquite crônica, e outros distúrbios obstrutivos do pulmão pode ser inibida ou revertida pela administração de inibidores da enzima conhecida como epóxido hidrolase solúvel, ou "sEH". Os efeitos de inibidores de sEH podem ser aumentados por administração também de EETs. O efeito é 10 pelo menos aditivo com a administração de dois agentes separadamente, e pode, de fato, ser sinérgico.
Os estudos aqui relatados mostram que EETs podem ser usados junto com inibidores de sEH para reduzir o dano aos pulmões por tabagismo ou, em extensão, por irritantes 15 ocupacionais ou ambientais. Esses achados indicam que a co- administração de inibidores de sEH e de EETs pode ser usada para inibir ou retardar o desenvolvimento ou progressão de DPOC, enfisema, bronquite crônica, ou outras doenças pulmonares obstrutivas crônicas que causam irritação aos 20 pulmões.
Modelos animais de DPOC e humanos com DPOC têm níveis elevados de linfócitos e neutrófilos imunomoduladores. Neutrófilos liberam agentes que causam dano tecidual e, se não regulados, terão com o tempo um efeito destrutivo. Sem 25 desejar estar atado por teoria, acredita-se que a redução dos níveis de neutrófilos reduz a contribuição de dano tecidual para doenças obstrutivas pulmonares como DPOC, enfisema e bronquite crônica. A administração de inibidores de sEH a ratos em um modelo animal de DPOC resultou em uma 30 redução no número de neutrófilos encontrados nos pulmões. A administração de EETs em adição aos inibidores de sEH também reduziu os níveis de neutrófilos. A redução nos níveis de neutrófilos na presença de inibidor de sEH e EETs foi maior que na presença do inibidor de sEH isoladamente.
Embora os níveis de EETs endógenos devam elevar com a
inibição da atividade de sEH causada pela ação do inibidor de sEH, e portanto resulte em pelo menos alguma melhoria nos sintomas ou patologia, eles podem não ser suficientes em todos os casos para inibir a progressão de DPOC ou de 10 outras doenças pulmonares. Isso é particularmente verdadeiro quando as doenças ou outros fatores reduziram as concentrações endógenas de EETs abaixo daquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. Espera-se, portanto, que a administração de EETs exógenos junto com um inibidor de 15 sEH aumente os efeitos do inibidor de sEH na inibição ou redução da progressão de DPOC ou outras doenças pulmonares.
Em adição à inibição ou redução da progressão de condições obstrutivas crônicas das vias aéreas, a invenção também fornece novos modos de redução da severidade ou progressão de doenças restritivas crônicas das vias aéreas. Embora doenças obstrutivas das vias aéreas tendam a resultar da destruição do parênquima pulmonar e especialmente dos alvéolos, doenças restritivas tendem a surgir do depósito de excesso de colágeno no parênquima. Essas doenças restritivas são comumente referidas como "doenças pulmonares intersticiais", ou "DPIs", e incluem condições como fibrose pulmonar idiopática. Os métodos, composições e usos da invenção são úteis para redução da severidade ou progressão de DPIs, como fibrose pulmonar idiopática. Macrófagos têm um papel significativo no estímulo de células intersticiais, particularmente fibroblastos, para depositar colágeno. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que neutrófilos esteja envolvidos na ativação de macrófagos, e que a redução dos níveis de neutrófilos encontrada nos estudos aqui relatados demonstra que os métodos e usos da invenção também serão aplicáveis na redução da severidade e progressão de DPIs.
Em algumas modalidades preferidas, a ILD é fibrose pulmonar idiopática. Em outras modalidades preferidas, a ILD é uma associada com uma exposição ocupacional ou ambiental. Exemplos de tais DPIs são asbestose, silicose, pneumoconiose e beriliose. Além disso, acredita-se que a exposição ocupacional a qualquer uma de inúmeras poeiras inorgânicas e poeiras orgânicas esteja associada com hipersecreção mucosa e doença respiratória, incluindo poeira de cimento, emissões de forno de coque, mica, poeiras de pedra, poeira de algodão e poeira de grãos (para uma lista mais completa de poeiras ocupacionais associadas com essas condições, veja a Tabela 254-1 de Speizer, "Environmental Lung Diseases," Harrison's Principies of Internai Medicine, infra, pp. 1.429-1.436). Em outras modalidades, a ILD é sarcoidose dos pulmões. DPIs também podem resultar de radiação em tratamento médico, particularmente para câncer de mama, e de doenças do tecido conjuntivo ou do colágeno como artrite reumatóide e esclerose sistêmica. Acredita-se que os métodos, usos e composições da invenção possam ser úteis em cada uma dessas doenças pulmonares intersticiais.
Em um outro conjunto de modalidades, a invenção é usada para reduzir a severidade ou progressão de asma. Asma tipicamente resulta em hipersecreção de mucina, resultando em obstrução parcial das vias aéreas. Adicionalmente, a irritação das vias aéreas resulta na liberação de mediadores que resultam em obstrução das vias aéreas.
5 Embora os linfócitos e outras células imunomoduladoras recrutadas aos pulmões em asma possam diferir daquelas recrutadas como um resultado de DPOC ou uma ILD, espera-se que a invenção reduza o influxo de células imunomoduladoras, como neutrófilos e eosinófilos, e melhore 10 a extensão da obstrução. Portanto, espera-se que a administração de inibidores de sEH, e a administração de inibidores de sEH em combinação com EETs seja útil na redução da obstrução das vias aéreas devido à asma.
Em cada uma dessas doenças e condições, acredita-se que pelo menos alguma parte do dano aos pulmões seja devida a agentes liberados por neutrófilos que se infiltram nos pulmões. A presença de neutrófilos nas vias aéreas é, portanto, indicativa de dano contínuo da doença ou condição, embora uma redução no número de neutrófilos seja indicativa de dano ou progressão da doença reduzidos. Assim, uma redução no número de neutrófilos nas vias aéreas na presença de um agente é um marcador de que o agente reduz o dano devido à doença ou condição, e também retarda o desenvolvimento adicional da doença ou condição. 0 número de neutrófilos presentes nos pulmões pode ser determinado, por exemplo, por lavagem broncoalveolar.
Métodos profilãticos e terapêuticos para reduzir o dano por AVC:
Inibidores de epóxido hidrolase solúvel ("sEH") e EETs
3 0 administrados junto com inibidores de sEH mostraram reduzir o dano cerebral por AVCs. Cora base nesses resultados, nós esperamos que os inibidores de sEH administrados antes de um AVC isquêmico reduzam a área do dano ao cérebro e reduzam o conseqüente grau de disfunção. A área reduzida de 5 dano também deve ser associada com uma recuperação mais rápida dos efeitos do AVC.
Embora as fisiopatologias dos diferentes subtipos de AVC sejam diferentes, todos eles causam dano cerebral. AVC hemorrágico difere de AVC isquêmico porque o dano é 10 amplamente devido à compressão de tecido à medida que o sangue se acumula no espaço confinado no crânio após um rompimento de vaso sangüíneo, enquanto em um AVC isquêmico, o dano é amplamente devido à perda de suprimento de oxigênio aos tecidos abaixo do bloqueio de um vaso 15 sangüíneo por um coágulo. AVCs isquêmicos são divididos em Avcs trombóticos, em que ura coágulo bloqueia um vaso sangüíneo no cérebro, e AVCs embólicos, em que um coágulo formado em outro lugar no corpo é carregado através da corrente sangüínea e bloqueia um vaso no cérebro. Em ambos, 2 0 AVC hemorrágico e isquêmico, o dano é devido à morte das células cerebrais. Com base nos resultados observados em nossos estudos, nós podemos esperar pelo menos alguma redução no dano cerebral em todos os tipos de AVC e em todos os subtipos.
2 5 Inúmeros fatores são associados com risco aumentado de
AVC. Após os resultados dos estudos subjacentes à presente invenção, inibidores de sEH administrados a pessoas com qualquer uma ou mais das seguintes condições ou fatores de risco: alta pressão arterial, tabagismo, diabetes, doença da artéria carótida, doença arterial periférica, fibrilação atrial, ataques isquêmicos transitórios (TIAs), distúrbios sangüíneos como alta contagem de hemáceas e doença falciforme, colesterol sangüíneo alto, obesidade, uso de álcool de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois 5 drinques ao dia para homens, uso de cocaína, uma história familiar de AVC, um AVC prévio ou ataque cardíaco, ou ser idoso, reduzirá a área do dano cerebral por um AVC. Com relação a ser idoso, o risco de AVC aumenta a cada 10 anos. Portanto, uma vez que um indivíduo atinge 60, 70, ou 80, a
administração de inibidores de sEH tem um benefício potencial crescentemente maior. Como notado na próxima seção, a administração de EETs em combinação com um ou mais inibidores de sEH pode ser benéfica para também reduzir o dano cerebral.
Em alguns usos e métodos preferidos, os inibidores de
sEH e, opcionalmente, EETs, são administrados a pessoas que usam tabaco, têm doença da artéria carótida, doença arterial periférica, têm fibrilação atrial, têm ou tiveram ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbio
2 0 sangüíneo como uma alta contagem de hemáceas ou doença
falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesas, usam álcool em excesso de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois drinques ao dia para homens, usam cocaína, têm uma história familiar de AVC, tiveram um AVC prévio ou
ataque cardíaco, e não têm pressão arterial alta ou diabetes, ou têm 60, 70, ou 8 0 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabetes.
Agentes de dissolução de coágulos, como ativador de plasminogênio tecidual (tPA), mostraram reduzir a extensão
3 0 do dano por AVCs isquêmicos se administrados nas horas logo depois de um AVC. Por exemplo, tPA é aprovado pela FDA para uso nas primeiras três horas após um AVC. Portanto, pelo menos uma parte do dano cerebral por um AVC não é instantânea, mas ao contrário ocorre por um período de 5 tempo ou após a decorrência de um período de tempo após o AVC. É contemplado que a administração de inibidores de sEH, opcionalmente com EETs, também pode reduzir o dano cerebral se administrados 6 horas após um AVC ter ocorrido mais preferivelmente em 5, 4, 3, ou 2 horas após um AVC ter 10 ocorrido, com cada sucessivo intervalo mais curto sendo mais preferível. Ainda mais preferivelmente, o inibidor ou inibidores são administrados 2 horas ou menos ou mesmo 1 hora ou menos após o AVC, para maximizar a redução no dano cerebral. Pessoas habilitadas estão cientes de como fazer 15 um diagnóstico de se o paciente sofreu ou não um AVC. Tais determinações são tipicamente feitas em salas de emergência de hospital, após protocolos padronizados de diagnóstico diferencial e procedimento de imagem.
Em alguns usos e métodos preferidos, os inibidores de
2 0 sEH e, opcionalmente, EETs, são administrados a pessoas que sofreram um AVC nas últimas 6 horas que: usam tabaco, têm doença da artéria carótida, doença arterial periférica, têm fibrilação atrial, têm ou tiveram um ou mais ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbio sangüíneo 25 como uma alta contagem de hemácias ou doença falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesas, usam álcool em excesso de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois drinques ao dia para homens, usam cocaína, têm uma história familiar de AVC, tiveram um AVC prévio ou ataque cardíaco, 30 e não têm pressão arterial alta ou diabetes, ou têm 60, 70, ou 8 0 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabetes.
Síndrome metabólica
Inibidores de epóxido hildrolase solúvel (11 sEH") e EETs administrados junto com inibidores de sEH tratam uma ou mais condições associadas com síndrome metabólica como fornecido no Pedido Provisório U.S. N0 de Série 60/887.124 que é aqui incorporado em sus totalidade por referência.
A síndrome metabólica é caracterizada por um grupo de
fatores de risco metabólico presentes em uma pessoa. Os fatores de risco metabólico incluem obesidade central (tecido adiposo em excesso e a redor do abdome), dislipidemia aterogênica (distúrbios de gordura sangüínea— principalmente nível alto de triglicerídeos 4e baixo de
colesterol HDL), resistência à insulina ou intolerância á glicose, estado protrombótico (por exemplo, fibrinogênio alto ou inibidor de ativador de plasminogênio no sangue), e pressão arterial alta (130/85 mmHg ou maior).
A síndrome metabólica pode, em geral, ser
2 0 diagnosticada com base na presença de três ou mais das
seguintes manifestações clínicas em uma pessoa:
a) obesidade abdominal caracterizada por uma circunferência da cintura elevada e igual ou maior que 4 0 polegadas (102 cm) em homens e igual ou maior que 35
polegadas (88 cm) em mulheres;
b) triglicerídeos elevados igual ou maior que 150 mg/dL;
c) níveis reduzidos de lipoproteínas de alta densidade de menos que 4 0 mg/dL em mulheres e de menos que 50 mg/dL
3 0 em homens; d) pressão arterial alta igual ou maior que 130/85 mm Hg; e
e) glicose em jejum elevada igual ou maior que 100 mg/dL.
É desejável fornecer intervenção precoce para evitar o
surgimento de síndrome metabólica de modo a evitar as complicações médicas que acompanham essa síndrome. A prevenção ou inibição da síndrome metabólica refere-se à intervenção precoce em indivíduos predispostos a ela, mas 10 que ainda não manifestam a síndrome metabólica. Esses indivíduos podem ter uma disposição genética associada com a síndrome metabólica e/ou eles podem teer certos fatores adquiridos externos associados com a síndrome metabólica, como gordura corporal em excesso, dieta pobre, e 15 inatividade física. Adicionalmente, esses indivíduos podem exibir uma ou mais dessas condições associadas com síndrome metabólica. Essas condições podem estar em sua forma incipiente.
Portanto, em um aspecto, a invenção fornece um métodos 2 0 para a inibição do surgimento de síndrome metabólica por administração ao indivíduo predisposto a ela de uma quantidade eficaz de um inibidor da sEH.
Um outro aspecto fornece um método para o tratamento de uma ou mais condições associadas com síndrome metabólica
2 5 em um indivíduo em que as condições são selecionadas de
diabetes incipiente, obesidade, intolerância à glicose, pressão arterial alta, colesterol sérico elevado, e triglicerídeos elevados. Esse método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade de um inibidor
3 0 de sEH eficaz para tratar a condição ou condições manifestadas no indivíduo. Em uma modalidade desse aspecto, duas ou mais das condições observadas são tratadas pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um inibidor de sEH. Nesse aspecto, as condições a serem 5 tratadas incluem tratamento de hipertensão.
Os inibidores de sEH também são úteis no tratamento de condições metabólicas que compreendem obesidade, intolerância à glicose, hipertensão, pressão arterial alta, níveis elevados de colesterol sérico, e níveis elevados de 10 triglicerídeos, ou combinações desses, a despeito de se o indivíduo manifesta, ou está predisposto à síndrome metabólica.
Portanto, outro aspecto da invenção fornece métodos para o tratamento de uma condição metabólica em um 15 indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um inibidor de sEH eficaz, em que a condição metabólica é selecionada do grupo que consiste em obesidade, intolerância à glicose, pressão arterial alta, colesterol sérico elevado, e triglicerídeos elevados, 20 e combinações desses.
Em geral, os níveis de glicose, colesterol sérico, triglicerídeos, obesidade e pressão arterial são parâmetros bem conhecidos e são facilmente determinados com o uso de métodos conhecidos na técnica.
Existem várias categorias distintas de intolerância à
glicose, incluindo, por exemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional (GDM), tolerância à glicose prejudicada (IGT), e glicose de jejum prejudicada (IFG). IGT e IFG são estados transitórios de um estados de glicemia normal ao diabetes. IGT é definida como níveis de glicose de duas horas de 14 0 a 199 mg por dL (7,8 a 11,0 mmol) no teste de tolerância à glicose oral de 75-g (OGTT) , e IFG é definida como valores de glicose plasmática de jejum (FG) de 100 a 125 mg por dL (5,6 a 6,9 mmol por L) em pacientes em jejum. Esses níveis de glicose são acima do normal, mas abaixo do nível que é diagnóstico para diabetes. Rao, e cols., Amer. Fam. Phys. 69:1961-1968 (2004).
O conhecimento atual sugere que o desenvolvimento de intolerância à glicose ou diabetes é iniciado por resistência à insulina e é piorado pela hiperinsulinemia compensadora. A progressão para diabetes tipo 2 é influenciada pela genética e fatores ambientais ou adquiridos que incluem, por exemplo, um estilo de vida sedentário e hábitos de dieta não saudáveis que promovem a obesidade. Os pacientes com diabetes tipo 2 são comumente obesos, e a obesidade também está associada à resistência à insulina.
"Diabetes incipiente" refere-se a um estado em que um indivíduo tem níveis elevados de glicose ou, alternativamente, níveis elevados de hemoglobina glicosilada, mas não desenvolveu o diabetes. Uma medida padrão da severidade de longa duração e progressão do diabetes em um paciente é a concentraao de proteínas glicosiladas, tipicamente hemoglobina glicosilada. Proteínas glicosiladas são formadas pela reação espontânea de glicose com um grupo amino livre, tipicamente o grupo amino N-terminal, de uma proteína. HbAlc é um tipo específico de hemoglobina glicosilada (Hb) , que constitui aproximadamente 80% de toda a hemoglobina glicosilada, em que o grupo amino N-terminal da cadeia Hb A beta é glicosilado.
A formação de HbAlc irreversível e o nível sangüíneo dependem da expectativa de vida das hemáceas (média de 12 0 dias) e da concentração sangüínea de glicose. Um acúmulo de hemoglobina glicosilada na hemácea reflete o nível médio de glicose ao qual a célula foi exposta durante seu ciclo de vida. Assim a quantidade de hemoglobina glicosilada pode ser indicativa da eficácia da terapia por monitoramento da regulação de glicose sérica de longa duração. O nível de HbAlc é proporcional à concentração média de glicose sangüínea nas quatro semanas anteriores a três meses. Portanto, HbAlc representa os valores médios de glicose sangüínea pelo tempo, e não está sujeita a flutuações amplas observadas nos valores de glicose sangüínea, uma medição mais tipicamente feita junto com exprimentos clínicos de medicamentos candidatos para o controle de diabetes.
A obesidade pode ser monitorada por medição do peso de um indivíduo ou por medição do índice de massa corporal (IMC) de um indivíduo. 0 IMC é determinado pela divisão do peso da pesso em quil9ogrmas pelo quadrado de sua altura em meltros (IMC = kg/m2) . Alternativamente, a obesidade pode ser monitorada por medição do percentual de gordura corporal. O percentual de gordura corporal pode ser medido por métodos conhecidos na técnica que incluem pesagem de um indivíduo sob a água, por um teste de dobra cutânea, em que ua pinça de pele é precisamente medida para determinar a espessutra da camada de gordura subcutânea, ou por análise de impedância bioelétrica. Terapia de combinação Como acima observado, os compostos da presente invenção serão, em alguns casos, usados em combinação com outros agentes terapêuticos para se obter um efeito desejado. A seleção de agentes adicionais dependerá, em grande parte, da terapia desejada (veja, por exemplo, Turner, N. e cols. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; e DeFronzo, R. e cols. (eds) , Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4) . Inúmeros estudos têm investigado o benefício das terapias de combinação com agentes orais (veja, por exemplo, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1.165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6 a Edição (Mosby- Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. e cols., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. e cols., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. e cols., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. e cols., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). A terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto de fórmulas I-VII e IIIa ou um composto da Tabela 7 e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de qualquer uma das fórmulas I-VII e IIIa e um composto da Tabela 7 e um ou mais bloqueadores de receptor de angiotensina, inibidores da enzima de conversão de angiotensina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos, alfa bloqueadores, beta bloqueadores, agentes de ação central, inibidores de vasopeptidase, inibidores de renina, agonistas de receptor de endotelina, agentes de quebra de ligação cruzada de AGE (produtos finais de glicação avançados), inibidores de ATPase de sódio/potássio, agonistas de receptor de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, vacina de angiotensina, e outros; podem ser administrados ao ser humano juntos em uma única composição de dosagem oral, como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando formulações de dosagem separadas são usadas, os compostos de qualquer uma das fórmulas I-VII e IIIa ou um composto da Tabela 7 e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo (ou seja, concomitantemente), ou em momentos separados (ou seja, seqüencialmente). Entende-se que a terapia de combinação inclui todos esses regimes.
Administração e composição farmacêutica
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem para utilidades similares. A real quantidade do composto desta invenção, ou seja, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, e outros fatores. O medicamento pode ser administrado mais que uma vez ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Todos esses fatores estão dentro da habilidade do profissional acompanhante.
É contemplado que quantidades terapeuticamente eficazes de compostos podem variar de aproximadamente 0,05 a 5 0 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia; preferivelmente cerca de 0,1-25 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 mg/kg/dia. Portanto, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem deve ser mais preferivelmente cerca de 35-700 mg por dia. Como aqui usado, quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade de um composto ativo como revelado nas modalidades da presente invenção que é eficaz para o tratamento ou prevenção da doença.
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea) ou intratecal. A maneira preferida de administração é a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau da afecção. As composições podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas. Uma outra maneira preferida para administração de compostos desta invenção é por inalação. Esse é um método eficaz para liberação de um agente terapêutico diretamente ao trato respiratório (veja Patente U. S. 5.607.915).
A escolha da formulação depende de vários fatores como o modo de administração do medicamento e a biodisponibilidade da substância do medicamento. Para liberação via inalação, o composto pode ser formulado como solução líquida, suspensões, propelentes em aerossol ou pó seco, e carregado em um recipiente adequado para administração. Há vários tipos de dispositivos farmacêuticos de inalação-inaladores de nebulizador, e inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco (DPI). Os dispositivos de nebulizador produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que os agentes terapêuticos (que são formulados em forma líquida) sejam pulverizados como uma névoa que é carregada para o interior do trato respiratório do paciente. MDIs tipicamente são formulações embaladas com um gás comprimido. Com a ativação, o dispositivo descarrega uma quantidade medida de agente terapêutico por gás comprimido, assim gerando um método confiável de administração de uma quantidade determinada de agente. DPI libera agentes terapêuticos na forma de um pó de fluxo livre que pode ser disperso na corrente de ar inspiratória do paciente durante a respiração pelo dispositivo. Para atingir um pó de fluxo livre, o agente terapêutico é formulado com um excipiente como lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico é estocada em uma forma de cápsula e é liberada com cada ativação.
Recentemente, as formulações farmacêuticas têm sido desenvolvidas para medicamentos que mostrem pouca biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área de superfície, ou seja, diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4,107.288 descreve uma formulação farmacêutica que tem partícula na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é sustentado em uma matriz entrecruzada de macromoléculas. A 5 Patente U.S. No. 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância do medicamento é pulverizada em nanopartículas (tamanho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então dispersa em um meio líquido para gerar uma formulação
farmacêutica que exibe biodisponibilidade marcadamente alta.
As composições compreendem, em geral, um composto da invenção em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não
tóxicos, ajudam na administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto. Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, excipiente gasoso que é geralmente disponível a pessoa de habilidade na técnica.
2 0 Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido,
celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato, cloreto de sódio, leite desnatado seco e outros.
Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidos
3 0 preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis. Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes adequados para esse objetivo são nitrogênio, dióxido de carbono etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990).
A quantidade do composto na formulação pode variar na ampla faixa empregada por aqueles habilitados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentual em peso (%p), de cerca de 0,01 - 99,99 %p de um composto baseado na formulação total, com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferivelmente, o composto está presente em um nível de cerca de 1-80 %p. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula I-VIII são descritas abaixo.
Métodos sintéticos gerais
Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação facilmente disponíveis que usam os seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que determinado de outra forma. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineira. Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Grupo de proteçãos in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.
Além disso, os compostos desta invenção contêm um ou mais centros quirais. Portanto, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos dentro do escopo desta invenção, a menos que indicado de outra forma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiais de iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas com o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral, e outros.
Os materiais de iniciação para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias destes. Por exemplo, vários dos materiais de iniciação são disponíveis de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Califórnia, USA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis, 5 Missouri, USA). Outros podem ser preparados por procedimentos, ou modificações óbvias destes, descritos em textos de referência padrão como Fieser e Fieser1s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley e Sons, 1991), Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e
Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March1S Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição), e Larock1S Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Os vários materiais de iniciação, intermediários e
compostos da invenção podem ser isolados e purificados quando adequado com o uso de técnicas convencionais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. A caracterização desses 20 compostos pode ser realizada com o uso de métodos convencionais como por ponto de fusão, espectro de massa, ressonância magnética nuclear, e várias outras análises espectroscópicas.
A síntese dos compostos da invenção pode prosseguir 25 por meio de várias vias. Em outra modalidade, 4- aminopiperidina é seletivamente bloqueada ou protegida no grupo 4-amino com um grupo de proteção convencional como t- butoxicarbonil (t-BOC) . A acilação, sulfonação etc. do átomo de nitrogênio de amino da piperidina prossegue por
3 0 meio de métodos convencionais para fornecer os grupos -L- R1, -L-R4, -L-Ar-SO2R5, -L-R6 e - L-R8 de fórmulas I, III,
11 Ia, IV, V, VI e VII e, em quando adequado, para os compostos da Tabela 7. A remoção convencional do grupod e proteção 4-amino seguida poe reação do grupo 4-amino com um 5 cloroformato adequado como 2,2,2-tricloroetil cloroformato fornece um carbamato reativo que faz contato com um grupo amino de fórmula R-ALK-NH2, R-NH2, R3NH2, R7SO2Ar-NH2 e R9NH2 fornece as uréias dessa invenção. As particularidades desse esquema de reação sao ilustradas em detalhes no Exemplo 1 10 abaixo.
Em uma modalidade alternativa, os compostos dessa invenção podem ser preparados pelo emprego de um composto de 4-aminopiperidina que tem o átomo de nitrogênio da piperidina seletivamente protegido com um grupo de proteção 15 convencional como t-BOC. Tal composto pode ser preparado por proteção ortogonal do grupo 4-amino com um primeiro grupo de proteção (por exemplo, benzil) e então proteção do grupo amino da piperidina com o grupo de proteção t-BOC seguida por remoção seletiva do primeiro grupo de proteção. 20 O grupo 4-amino reage então com um isocianato (R- N=C=O) para fornecer os intermediários de piperidinil uréia de fórmula II. A remoção do grupo de proteção t-BOC seguida por reação de arilação convencional do grupo amino da piperidina leva aos de fórmula II. As particularidades 25 desse esquema de reação são ilustradas em detalhes no Exemplo 2 abaixo.
Em outra modalidade alternativa, os compostos dessa invenção podem ser preparados a partir de 4-oxo-piperidina por acilação, sulfonação etc. do átomo de nitrogênio de amino da piperidina por meio de métodos convencionais para fornecer os grupos L-R1, -L-R4, -L-Ar-SO2R5, -L-R6 e - L-R8 de fórmulas I, III, IIIa, IV, V e VI e, quando adequado, para os compostos da Tabela 7. A aminação redutora do grupo 4-ceto fornece o grupo amino correspondente que reage com um cloroformato como p-nitro-cloroformato para fornecer um carbamato reativo. Por sua vez turn, o carbamati reativo faz contato com adamantil amina ou uma adamantil amina substituída para fornecer os compostos dessa invenção. As particularidades desse esquema de reação são ilustradas em detalhes no Exemplo 3 abaixo.
Ainda em outras modalidade, os intermediários de piperidina uréia de fórmula II reagem com HOOC-Z em que Z é R1, R4, -Ar-SO2R5, -R6 e -R8 para fornecer os compostos dessa invenção em que L é - (C=O) - sob condições convencionais de reação de amidação. As particularidades desse esquema de reação são ilustradas em detalhes no Exemplo 4 abaixo.
Ainda outra modalidade, 4-amino-(N-t-BOC)piperidina (acima descrita) reage com um cloroformato como p- nitrocloroformato para fornecer um carbamato reativo que é convertido a R7SO2-Ar-NHC (=0) NH-(N-tBOC) piperidina ou a R9NHC (=0) NH (t-BOC) piperidina por reação com R7SO2-Ar-NH2 ou R9NH2 sob condições convencionais. A remoção opcional do grupo de proteção t-BOC seguida por acilação, sulfonação etc. do átomo de nitrogênio de amino da piperidina por meio de métodos convencionais para fornecer o -L-R1 Fórmula V ou VI. As particularidades desse esquema de reação são ilustradas em detalhes nos Exemplos 5, 6 e 7 abaixo.
Em outra modalidade, os compostos de adamantil-uréia- piperidinil de qualquer uma das Fórmulas II-IV e IIIa ou da Tabela 7 podem ser preparados como revelado em Pedido de Patente Provisória U.S. No. De Série 60/887114 cujo pedido é aqui incorporado em sua totalidade por referência. EXEMPLOS
Nos exemplos abaixo, bem como por todo o pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definidos, os termos têm o seu significado geralmente aceito.
aq. = Aquoso
Boc = terc-Butoxicarbonil
d = Dupleto
DCM = diclorometano
DIEA = diisopropiletilamina
DMAP = dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDC = l-etil-3-(31-dimetilaminopropil)carbodiimida Eq. = equivalente EtOAc = acetato de etila
g = grama h = horas
HPLC = cromatografia liquida de performance LCMS = espectroscopia de massa de cromatografia liquida
M = Molar
MeOH = metanol
mg = miligrama
mL = Mililitro
mM = Milimolar
mmol = Milimol
m.p. = ponto de fusão MS = espectroscopia de massa Psi = libra por polegada quadrada Rt= temperatur ambiente sat = Saturado TEA = trietilamina
TLC cromatografia de camada fina THF = tetrahidrofurano μL = Microlitros Exemplo 1 - procedimento geral para os compostos de fórmula I (preparação de composto 1-1):
o
o l.anidrido acético Il Cl
hnAd-L ^dcm Γ* 2,2,2-tricloroetil J
, ® \ 0-5°C em t.a., 18 h cloroformato
fj 2.4.0 M HCI solnçãc 1I1 Et3N1DCM
P.m HirtYanri H-SeC ptvi t λ Ift h I
15
-[Vj' em dioxano
H MeOH, t.a., 18 h.
1 2
0-5°C em t.a., 18 h J.
A uma solução de 4-Boc-aminopiperidina 1 (12,0 g, 12,0 mmol) em CH2Cl2 (48 mL) foi adicionado Et3N (5,0 mL, 36,0 mmol) seguido por anidrido acético (1,4 mL, 14,4 mmol, 1.2 eq.) a 0-5 °C. A mistura de reação foi aquecida até a t.a. 20 e foi agitada por 18 h antes de ser diluída com CH2Cl2 (120 mL) . A mistura resultante foi lavada com água (50 mL) , NaHCO3 sat. (50 mL) , água (50 mL) , salmoura (50 mL) , seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo para gerar 4-BOC-amino-1-acetilpiperidina bruta. Esse produto bruto 25 foi dissolvido em McOH (36 mL) e foi adicionado a 4,0 M solução de HCl em dioxano (15,0 mL, 6 0,0 mmol) em t.a.
A solução transparente resultante foi agitada por 18 h em t.a. e então then o solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (50 mL) e lavado com EtOAc (2 x 50 mL) . A camada de água foi basificada (pH<10) com 10
15
20
25
10% solução aquosa de NaOH e a água foi evaporada sob vácuo. 0 resíduo (sal e composto) foi triturado com CHCl3/IPA (3:1) e decantado. 0 sobrenadante de CHC13/IPA, após secagem sobre Na2SO4, foi filtrado e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi seco em alto vácuo por 18 h para gerar 4-amino-lacetilpiperidina 2 (937 mg, 55%) como um óleo amarelo claro.
A uma solução de 4-amino-l-acetilpiperidina 2 (852 mg,
6.0 mmol) em CH2Cl2 (18 mL) foi adicionado Et3N (2,5 mL,
18.0 mmol) seguido por 2,2,2-tricloroetil cloroformato (0,96 mL, 7,2 mmol, 1,2 eq.) a 0-5 0C. A mistura de reação foi aquecida até a t.a. e foi agitada por 18 h antes de ser diluída com CH2Cl2 (60 mL). A mistura resultante foi lavada com água (30 mL) , NaHCO3 sat. (30 mL) , água (30 mL) , salmoura (30 mL) , seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. 0 carbamato bruto resultante foi triturado com hexanos (30 mL) para gerar 2,2,2-tricloroetil carbamato de 4-amino-l-acetilpiperidina 3 (1,7 g, 88%) como um sólido quase branco.
A uma solução (1,0 M) do carbamato 3 acima em DMF (3,2 mL, 3,2 mmol) foi adicionada uma solução a 1,0 M de 1- adamantilmetilamina 4 em DMF (4,8 mL, 4,8 mmol, 1,5 eq. ) e a mistura resultante foi aquecida a 60°C por 18 h. Os solventes foram evaporados (DMF e tricloroetanol) sob vácuo. 0 produto da uréia bruta resultante foi purificado para gerar o produto puro 1-1 (375 mg, 35%) como um sólido branco com p. f. 77-80°C e uma pureza por HPLC de 100%. A identidade do produto foi confirmada com LCMS: 334 [M+H]. Exemplo 2 - procedimento geral para compostos de fórmula II (preparação de composto 2-2):
NCO ^Η2
1. CH2CI,. t.a., 18 h. CF
ΛΝ
O^c H H
2. 4.0 M HCl em dioxano N N
~3 \'0" ''O MeOH, t.a., 18 h.
6
A uma solução de 4-amino-l-Boc-piperidina 5 (20,0 g,
0,10 mol) em CH2Cl2 (300 mL) foi adicionado p- trifluormetilfenil isocianato 6 (22,4 g, 0,12 mol). A mistura transparente resultante foi agitada por 18 h em t.a. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração e 15 lavado com CH2Cl2 (2 x 75 mL) . Secagem sob vácuo por 2 h gerou 1-(p-trifluormetilfenil)-3-(4-amino-l-BOC-
piperidina)-uréia (38,30 g, 99%) como um sólido branco com p.f. 181-183°C e pureza por HPLC de 100%. A identidade do produto foi confirmada com LCMS: 388 [M+H]. Esse produto de uréia (16,00g, 41,34 mmol) foi dissolvido em MeOH (200 mL) e foi tratado com 4,0 M solução de HCl em dioxano (51,6 mL,
2 07 mmol) em t.a. A solução transparente resultante foi agitada por 18 h em t.a. e o solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (200 mL) e lavado 25 com EtOAc (2 x 100 mL). A camada de água foi basificada com solução saturada de NaHCO3, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (2 x 50 mL) . Secagem sob vácuo por 18 h gerou 1- (p-trifluormetilfenil)- 3-(4-aminopiperidina)-uréia 7 (10,8 g, 91%) como um sólido 30 branco com p.f. 172-174°C e pureza por HPLC de 100%. A identidade do produto foi confirmada por LCMS: 288 [M+H].
Cl
X)
I'---N
H H 7
K2CO31DMF1IOO 0C, 18 h
5
2-2
A uma solução de 1-(p-trifluormetilfenil)-3-(4- aminopiperidina)-uréia 7 (400 mg, 1,39 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado seqüencialmente K2CO3 (384 mg, 2,78 mmol) e 2-cloro-3-(trifluormetil)piridina (252 mg, 1,39 mmol). A 10 mistura de reação heterogênea resultante foi aquecida a 90 0C por 24 h. 0 solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi triturado em água (50 mL) e o sólido filtrado e lavado com água (2 x 25 mL) . Cromatografia em sílica gel eluindo com 15% McOH/CH2Cl2 gerou o produto puro 2-2 (194 15 mg, 32%) como um sólido branco com p.f. 144-14 6°C e uma pureza por HPLC de 97%. A identidade do produto foi confirmada com LCMS MS: 433 [M+H].
Exemplo 3 - procedimento geral para compostos de fórmula
III (preparação de composto 3-1):
20
CH3COCI
TEA
N
o
NH2OH
RaNi
8
9
10
11
25
3*1
A cloridrato de piperidin-4-ona 8 (15 g, 0,11 mol) em DCM (150 mL) e adicionado 25 mL de TEA seco (25 mL, 0,22 mol) a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. Cloreto de acetila (10 g, 0,14 mol) foi adicionado em gotas e a mistura deixada em agitação por uma hora em temperatura ambiente. Depois do fim da reação, a mistura de reação foi despejada em água (200 mL) e neutralizada com solução a 5% de carbonato de sódio. O produto foi extraído com DCM, seco sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para gerar 9 puro (13,3g, 77%).
Ao composto 9 (13g, 0,09 mol) em etanol (100 mL) foi adicionado NH2OH-HCl (10 g, 0,4 mol) seguido por piridina (10 mL) . A mistura de reação foi aquecida a 600C por 3 h. Excesso de solvente bem como de piridina foi destilado sob pressão reduzida, e a oxima bruta foi dissolvida em metanol. Ni de Raney (3g) foi adicionado sob N2 e a mistura hidrogenada a 413,68 kPa em temperatura ambiente por 4 horas. Após o fim da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com metanol e o solvente foi evaporado para obter o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel com o uso de (5%) DCM em metanol para obter 10 como um xarope marrom (11 g, 86%) .
A uma solução de composto 10 (2 g, 13,9 mmol) em DCM (100 mL) , DIEA (2,39 mL, 13,9 mmol) foi adicionado 4- nitrofenil cloroformato (2,81 g, 13,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi então extraída com DCM, e lavada com 10% ácido clorídrico aquoso. O resíduo obtido com remoção do solvente foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de 5% metanol em DCM para obter o carbamato 11 (2,72 g, 64%) como um sólido cristalino amarelo.
A trifluoradamantil amina (0,10g, 0,48 mmol) em THF, carbamato 11 (0,15 mg, 0,4 87 mmol) e DIEA (0,08 9 mL, 0,4 87 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi refluída 5 por 16 h. A mistura de reação foi extraída com DCM, lavada com 10% ácido clorídrico aquoso. O resíduo obtido com remoção do solvente foi cromatograf ado com o uso de 5% metanol em DCM para obter composto 3-1 (100 mg, 55%) como um sólido branco.
Exemplo 4 - procedimento geral para compostos de fórmula IV (preparação de composto 4-1):
NCO tJwZ
15
1. CH2CI21 rt, 18 h
_^ 9 f^NH
I jl 2. 4.0 M HCI em dioxano
CF3 \ Ο'^Λ} MeOH, t.a., 18 h. HH
6 7
A uma solução de 4-amino-l-Boc-piperidina 6 (20,0 g,
0,10 mol) em CH2Cl2 (300 mL) foi adicionado p- trifluormetilfenil isocianato 5 (22,4 g, 0,12 mol). A mistura transparente resultante foi agitada por 18 h em 20 t.a. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com CH2Cl2 (2 x 75 mL) . Secagem sob vácuo por 2 h gerou 1-(p-trifluormetilfenil)-3-(4-amino-l-BOC-piperidina) -uréia (38,30 g, 99%) como um sólido branco com p. f. 181- 1830C e pureza por HPLC de 100%. A identidade do produto 25 foi confirmada com LCMS: 388 [M+H] . Esse produto de uréia (16,00g, 41,34 mmol) foi dissolvido em MeOH (200 mL) e foi tratado com 4,0 M solução de HCl em dioxano (51,6 mL, 207 mmol) em t.a. A solução transparente resultante foi agitada por 18 h em t.a. e o solvente foi evaporado sob vácuo. O
3 0 resíduo foi dissolvido em água (200 mL) e lavado com EtOAc (2 χ 100 mL) . A camada de água foi basificada com solução
saturada de NaHCO3, e o sólido precipitado foi coletado por
filtração e lavado com água (2 x 50 mL) . Secagem sob vácuo
por 18 h gerou 1-(p-trifluormetilfenil)-3 -(4 -
aminopiperidina)-uréia 7 (10,8 g, 91%) como um sólido
branco com p. f. 172-174°C e pureza por HPLC de 100%. A
identidade do produto foi confirmada por LCMS: 288 [M+H].
o
^r. EDC.DMAP rp
Λ , CH.CI. Ifi li.
O I^NH CH2CI2, t.a. , 18 h. fl
—I-~ ilAa
’ \X. “ ‘
,, N N --- Ã
H H H H OO
.WN.
7 ^0Ae* 4-1
A uma solução de ácido 4-sulfamoilbenzóico (1,69 g, 8,4 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) foi adicionado sequenialmente DMAP (1,2 g, 9,8 mmol) e c loridrato de EDC (1,7 g, 9,1 mmol) . À mistura resultante foi adicionada 1-(p- 15 trifluormetilfenil)-3 -(4-aminopiperidina)-uréia 7 (2,0 g, 6,9 mmol) como um sólido em t.a. Depois de agitação por 18 horas em t.a. a mistura resultante foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 5 0 20 mL) , secos sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados sob vácuo. Cromatografia em sílica gel eluindo com 6% McOH/CH- Cl2 gerou o produto puro 4-1 (2,6 g, 80%) como um sólido branco com p.f. 220-228°C e uma pureza por HPLC de 99%. A identidade do produto foi confirmada com LCMS :471 [M+H].
2 5 Exemplo 5 - procedimento geral para compostos de fórmula V (preparação de composto 5-1):
0
oA —- fl O? '
Xa
H
12
30 5-1
A uma solução de composto 6 (1 g, 5 mmol) em DCM (20
mL) resfriada a O0C foi adicionada trietilamina (I gm, 10 mmol) . A essa mistura fria foi lentamente adicionada uma solução de 4-nitrofenil cloroformato (1,2 g, 6 mmol) em DCM (10 mL) por 20 minutos, e a mistura foi agitada a 0°C por 6 10 h seguido por 12 h em temperatura ambiente. 0 progresso da mistura de reação foi monitorado por TLC. Depois do fim da reação, água foi adicionada à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente 15 foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em colune em sílica gel com o uso de 5% metanol em DCM para gerar 12 (1,4 g, 76%).
A uma mistura do composto 12 (100 mg, 0,27 mmol) e composto 13 (53 mg, 0,33 mmol) em DCM (10 mL) resfriada a 20 0°C foi adicionada lentamente trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) . A mistura foi agitada a 0-40C por 4 h, então água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi filtrado, 25 concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna em sílica gel com o uso de 5% metanol em DCM para gerar 5-1 (110 mg, 87%).
Exemplo 6 -- procedimento geral para compostos de fórmula VI (preparação de composto 6-3):
30 β-3
A uma solução de composto 6 (1 g, 5 mmol) em DCM (20 mL) resfriada a O0C foi adicionada trietilamina (I gm, 10 mmol). À mistura fria foi adicionada lentamente uma solução de 4-nitrofenil cloroformato (1,2 g, 6 mmol) em DCM (10 mL) por 20 minutos, e a mistura foi agitada a 0°C por 6 h seguido por 12 horas em temperatura ambiente. O progresso da mistura de reação foi monitorado por TLC. Depois do fim da reação, água foi adicionada à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com o uso de 5% metanol em DCM para gerar 12 (1,4 g, 76%).
A uma mistura do composto 12 (100 mg, 0,2 7 mmol) e 4- aminopiridina 14 (31 mg, 0,33 mmol) em DCM (10 mL) resfriada a 0°C foi adicionada lentamente trietilamina (69 25 mg, 0,68 mmol) . A mistura foi agitada a 0-4°C por 4 h, depois do que água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo 30 foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel 10
15
20
25
com o uso de 5% metanol em DCM para gerar 6-3 (80 mg, 92%). Exemplo 7 - procedimento geral para compostos da Tabela VII (preparação de composto 7-9):
A uma solução de composto 6 (1 g, 5 mmol) em DCM (20 mL) resfriada a 0°C foi adicionada trietilamina (1 gm, 10 mmol). À mistura fria foi adicionada lentamente uma solução de 4-nitrofenil cloroformato (1,2 g, 6 mmol) em DCM (10 mL) por 20 minutos, e a mistura foi agitada a 0°C por 6 h seguido por 12 horas em temperatura ambiente. O progresso da mistura de reação foi monitorado por TLC. Depois do fim da reação, água foi adicionada à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com o uso de 5% metanol em DCM para gerar 12 (1,4 g, 76%).
A uma mistura do composto 12 (100 mg, 0,27 mmol) e 4- (fenoxi) anilina 15 (60 mg, 0,33 mmol) em DCM (10 mL) resfriada a O0C foi adicionada lentamente trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) . A mistura foi agitada a 0-4°C por 4 h, depois do que água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de
o
6 salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com o uso de 5% metanol em DCM para gerar 7-9 (83 mg, 74%).
Ao seguir os procedimentos similares àqueles
apresentados nos Exemplos 1-8 acima, os compostos das Tabelas 1-8 foram preparados.
Exemplos Biológicos
Exemplo 1. Ensaio fluorescente para epóxido hidrolase solúvel de camundongo e de humano
sEH recombinante de camundongo (MsEH) e de humano sEH (HsEH) foram produzidos em um sistema de expressão de baculovírus como previamente relatado. Grant e cols., J. Biol. Chem., 268:17.628-17.633 (1993); Beetham e cols., 15 Arch. Biochem. Biophys., 305:197-201 (1993). As proteínas expressas foram purificadas a partir de lisado de células por cromatografia de afinidade. Wixtrom e cols., Anal. Biochem., 169:71-80 (1988). A concentração da proteína foi quantificada com a utilização do ensaio BCA de Pierce com o
2 0 uso de albumina bovina sérica como o padrão de calibragem. As preparações eram pelo menos 97% puras como julgado por SDS-PAGE e densitometria. Elas não continham atividade detectável de esterase ou de glutationa transferase, o que pode interferir com o ensaio. 0 ensaio foi também avaliado 25 com resultados similares em lisados brutos de células ou homogeneizado de tecidos.
As IC50S para cada inibidor foram determinadas de acordo com o seguinte procedimento:
Svibstrato
30 Ciano(2-metoxinaftalen-6-il)metil (3 -feniloxiran-2 - il)metil carbonato (CMNPC; Jones P. D. e. cols.; Analytical Biochemistry 2005; 343: pp. 66-75)
Soluções:
Bis/Tris HCl 25 mM pH 7,0 contendo 0,1 mg/mL de BSA (tampão A)
CMNPC a 0,25 mM em DMSO.
Solução mãe de enzima em tampão A (sEH de camundongo a
6 μg/mL e sEH Humano a 5 μg/mL).
Inibidor dissolvido em DMSO na concentração adequada. Protocolo:
Em uma placa preta de 96 cavidades, preencher todas as
cavidades com 150 μΣ. de tampão A.
Adicionar 2 μ!> de DMSO na cavidade A2 e A3, e então adicionar 2 μΐ; de solução de inibidor em Al e A4 até A12.
Adicionar 15 0 μΐϋ de tampão A na fileira A, então misturar várias vezes e transferir 150 μ]1> para a fileira B.
Repetir essa operação até a fileira H. Os 150 μΐ^ removidos da fileira H são descartados.
Adicionar 20 μΐ. de tampão A nas colunas 1 e 2, então adicionar 20 μΐ. da solução da enzima às colunas 3 a 12.
Incubar a placa por 5 minutos no leitor de placa a
30 0C.
Durante a incubação, preparar a solução de trabalho de substrato por mistura de 3,68 mL de tampão A (4 x 0,920 mL) com 266 μL (2 x 133 μL) de solução de substrato.
3 0 Em t = 0, adicionar 30 μL de solução de substrato de trabalho com pipeta de múltiplos canais rotulada "Briggs 303" e iniciar a leitura ([S] final :
5 μΜ) .
Ler com ex: 330 nm (20 nm) e em: 465 nm (20 nm) a cada
3 0 segundos por 10 minutos. As velocidades são usadas para analisar e calcular as IC50S.
As Tabelas 1-7 acima fornecem o percentual de inibição da enzima quando testada na concentração aqui determinada. É contemplado que os compostos que têm 0% de inibição na concentração determinada exibirão atividade inibidora para a enzima em uma maior concentração.
Exemplos de Formulação
As seguintes são formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto da presente invenção.
Exemplo A: Formulação em comprimido
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e compressos em comprimidos com marca de divisão única.
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 400 Amido de milho 50 Croscarmelose sódica 25 Lactose 120 Estearato de magnésio 5 Exemplo B: Formulação em cápsula
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e 2 0 carregados em uma cápsula de gelatina de casca dura.
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 200 Lactose, seca por spray 148 Estearato de magnésio 2 Exemplo C: Formulação em suspensão
Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma suspensão para administração oral. (q.s. = quantidade suficiente).
Ingrediente Quantidade Composto da invenção H o Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de Sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0, 05 g Açúcar granulado 25, 0 g Sorbitol (70% solução) 13,0 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g flavorizante 0,035 mL colorante 0, 5 mg água destilada q.s. a 100 mL Exemplo D: Formulação injetável
Os ingredientes a seguir são misturados para formar
uma formulação injetável.
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 0,2 mg-2 0 mg solução tampão de acetato de 2, 0 mL sódio, 0,4 M HCl (IN) ou NaOH (IN) q:s. a pH adequado água (destilada, estéril) q.s. a 2 0 mL Exemplo E: Formulação de supositõrio
Um supositório de peso total 2,5 g é preparado por mistura dos compostos da invenção com Witepsol® H-15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; Riches- Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição: Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 500 mg Witepsol® H-15 equilíbrio

Claims (85)

1. Composto caracterizado pelo fato de que é fórmula I ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 130</formula> em que: ALK é um grupo alquileno ou alquileno C1 a C4 substituído; R é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -C(=0)-, -SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-; e R1 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é adamantil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ALK é um Ci a C2 alquileno.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ALK é metileno.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)- ou -S(O)2-.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)-.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é metil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 1-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-(1-adamantil-metil)- uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(ciclo-hexilmetil)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-(trifluormetil)benzil) uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil) uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(8-hidroxioctil)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,3-difenilpropil)uréia; e metil 4- ( (3-(l-acetilpiperidin-4-il)ureído)metil) benzoato.
10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 1 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
11. Método de tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da reivindicação 1.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipertensão renal, hipertensão hepática, hipertensão pulmonar, inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto, complicações diabéticas, doença renal em estágio final, síndrome de Raynaud, síndrome metabólica e artrite.
13 . Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula II ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 132</formula> em que : Ra é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; e R2 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ra é adamantil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ra é fenil substituído.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Ra é 4-trifluormetil fenil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é aril ou aril substituído.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 é fenil ou trifluormetilfenil.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroaril ou heteroaril substituído.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 3- trifluormetilpirid-2-il, 5-trifluormetilpirid-2-il 3- carboxilpirid-2-il e 3-carboxamidopirid-2-il.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 1-(4-(trifluormetil)-fenil)-3-(1-(5-(trifluormetil)- piridin-2-il)piperidin-4-il)uréia; 1-(4-(trifluormetil)-fenil)-3-(1-(3-(trifluormetil)- piridin-2-il)piperidin-4-il)uréia, 1-(1-adamantil)-3-(l-fenilpiperidin-4-il)uréia; 1-(1-adamantil)-3-(1-(piridin-4-il)piperidin-4- il)uréia; 1-(l-fenilpiperidin-4-il)-3-(4-(triflúor-metil)fenil) uréia; 2-(4-(3-(4-(triflúor-metil)fenil)ureído)-piperidin-1- il)nicotinamida; ácido 2-(4-(3-(4-triflúor-metilfenil)ureído)- piperidin-1-il)nicotínico; 1-(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)-3-(4-(trifluormetil) fenil)uréia; 1-(l-fenilpiperidin-4-il)-3-(4-(trifluormetoxi) fenil) uréia; 1-(4-bromofenil)-3-(1-fenilpiperidin-4-il)uréia;1-(1-(4 -fluorfenil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)uréia; l-adamantil-3-(1-(2-fluorfenil)piperidin-4-il)uréia; e1-(1-(2-fluorfenil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia.
22. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 13 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
23. Método de tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da reivindicação 13.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipertensão renal, hipertensão hepática, hipertensão pulmonar, inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto, complicações diabéticas, doença renal em estágio final, síndrome de Raynaud, síndrome metabólica e artrite.
25. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula IIIa ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 135</formula> em que: L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-; R3a é adamantil substituído; e R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é de fórmula III ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 135</formula> em: L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e - C (=0) NH- ; R3 é adamantil substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados de hidroxil e halo; e R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)- ou -S(O)2-.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)-.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R3 é adamantil substituído por hidroxil ou adamantil substituído por flúor.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R3 é 2-hidroxiadamantil ou 4-hidroxiadamantil.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em 3 -fluoradamantil, 3,5-difluoradamantil, ou 3,5,7-trifluoradamantil, 4,4-difluoradamantil e 4- fluoradamant i1.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R4 é alquil.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.
34. Composto, de acordo .com a reivindicação 25, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 1-(1-acetilpiperidin-4 -il)-3 -(3,5,7-trifluoradamant-1- il)uréia; I-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3-hidroxiadamant-l- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluoradamant-1- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3-fluoradamant-1- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-hidroxiadamant-l- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxiadamant-l- il)uréia; (R)-1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-hidroxiadamant-l- il ) uréia; (S)-1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-hidroxiadamant-l- il) uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-oxoadamantil)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4,4-difluoradamantil) uréia; e 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-fluoradamantil)uréia.
35. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 25 ou 26 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
36. Método de tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fatod de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da reivindicação 25 ou 26.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipertensão renal, hipertensão hepática, hipertensão pulmonar, inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto, complicações diabéticas, doença renal em estágio final, síndrome de Raynaud, síndrome metabólica e artrite.
38. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula IV ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 138</formula> em que: Rb é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril e aril substituído; L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C (=0)0- e -C (=0) NH-; Ar é selecionado do grupo que consiste em arileno, arileno substituído, heteroarileno e heteroarileno substituído; e R5 é amino ou amino substituído; desde que Rb não seja adamantil substituído ou (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que Rb é adamantil.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que Rb é aril ou aril substituído.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que Rb é halo fenil substituído, trifluormetilfenil ou trifluormetoxifenil.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que Rb é 4-clorof enil, 4- trifluormetilfenil ou 4-trifluormetoxifenil.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)- ou -S(O)2-.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)-.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que Ar é fenileno.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que Ar é 1,4-fenileno ou 1,3- fenileno.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que R5 é amino ou alquil amino.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R5 é amino ou metilamino.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 38, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 4-(4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureído)piperidina-1- carbonil)benzenossulfonamida; 4-(4-(3-(4-(trifluormetoxi)-fenil)ureído)-piperidina-1 carbonil)benzenossulfonamida; 4-(4-(3-(1-adamantil)ureído)-piperidina-1- carbonil)benzeno-sulfonamida; 3-(4-(3-(1-adamantil)ureído)-piperidina-1- carbonil)benzeno-sulfonamida; 3-(4-(3-(1-adamantil)ureído)-piperidina-l-carbonil)-N- metilbenzenossulfonamida; 3-(4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureído)piperidina-l- carbonil ) benzenossulfonamida;4-(4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureído)piperidina-l- carbonil ) -N-metilbenzeno-sulfonamida;4-(4-(3-(1-adamantil)ureído)-piperidina-l-carbonil)-N- metilbenzenossulfonamida; N-metil-3-(4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureído) piperidina-l-carbonil)benzeno-sulfonamida; N-metil-3-(4-(3-(4-(trifluormetoxi)-fenil)ureído)- piperidina-l-carbonil)benzeno-sulfonamida; e 4-(4-(3-(4-fluorfenil)ureído)piperidina-l-carbonil)-N- metilbenzenossulfonamida.
50. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 3 8 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
51. Método de tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da reivindicação 38.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipertensão renal, hipertensão hepática, hipertensão pulmonar, inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto, complicações diabéticas, doença renal em estágio final, síndrome de Raynaud, síndrome metabólica e artrite.
53. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula V ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: em que: Ar' é selecionado do grupo que consiste em arileno e arileno substituído; L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-; R6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e R7 é selecionado do grupo que consiste em amino e amino substituído.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que Ar' é arileno.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que Ar' é 1,4-arileno.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)- ou -C(=0)0-.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que R6 é alquil.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que R6 é metil ou t-butil.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que R7 é amino ou amino substituído.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R7 é amino substituído.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que R7 é morfolino.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 53, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: terc-butil 4-(3-(4-(morfolinossulfonil)-fenil)ureído)- piperidina-1-carboxilato; e 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-(morfolinossulfonil) fenil)uréia.
63 . Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 53 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
64. Método de tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da reivindicação 53.
65. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipertensão renal, hipertensão hepática, hipertensão pulmonar, inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto, complicações diabéticas, doença renal em estágio final, síndrome de Raynaud, síndrome metabólica e artrite.
66. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula VI ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 143</formula> em que: L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C ( =0) NH- ; R8 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e R9 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril, heteroaril substituído e (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que L é -C(=O)- ou -C(=0)0-.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que L é -C(=0)-.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R8 é alquil.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que R8 é metil ou t-butil.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R9 é heteroaril ou heteroaril substituído.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que R9 é quinolinil, piridil, indolil e isoquinolinil.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que R9 é quinolin-6-il, indol-6- il, pirid-4-il.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R9 é um (C4-C7 cicloalquil)fenil bicíclico fundido.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que R9 é 2,3-dihidro-IH-inden-5 - il.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 66, ou um = estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: terc-butil 4-(3-quinolin-6-il-ureído)piperidina-1- carboxilato; terc-butil 4-(3-lH-indol-6-il-ureído)piperidina-1- carboxilato; terc-butil 4- (3-piridin-4-il-ureído)piperidina-1- carboxilato; 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(quinolin-6-il)uréia; terc-butil 4 -(3 -(2,3-dihidro-IH-inden-5-il)ureído)- piperidina-1-carboxilato; 1-(1-acetil-piperidin-4-il)-3-(2,3-dihidro-IH-inden-5 - il)uréia; 1-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)uréia; terc-butil 4 - (3 - (4 -(IH-tetrazol-5-il)fenil)-ureído) piperidina-1-carboxilato; 1-(4-(lH-tetrazol-5-il)fenil)-3-(l-acetilpiperidin-4- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)uréia; 1- (l-acetilpiperidin-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(piridin-3-il)uréia; 1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-pivaloilpiperidin-4- il)uréia; terc-butil 4 -(3 -(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)ureído) piperidina-1-carboxilato; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-metilbenzo[d]tiazol-6- il)uréia; metil 5-(3-(l-acetilpiperidin-4-il)ureído)tiofeno-2- carboxilato; terc-butil 4-(3-(5-(metoxicarbonil)tiofen-2-il)ureído) piperidina-1-carboxilato; terc-butil 4-(3-(5-(metoxicarbonil)furan-2-il)ureído) piperidina-l-carboxilato; e 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)uréia.
77. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula VII ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 146</formula> em que: L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)-, SO2-, -C(=0)0- e -C(=0)NH-; R20 é selecionado do grupo que consiste em O, S, SOi SO2, NR22; R22 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, acil, carboxil éster, aminocarbonil, aminossulfonil, aminossulfonil e sulfonil substituído, e R21 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
78. Composto, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em:l,3-bis(l-(metilsulfonil)piperidin-4-il)uréia; terc-butil 4-(3-(l-acetilpiperidin-4-il)ureído) piperidina-1-carboxilato;1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(l-metilpiperidin-4- il)uréia;1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,1-dioxo-tetrahidro-2H- tiopiran-4-il)uréia; e1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(1-pivaloilpiperidin-4- il)uréia; ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes.
79. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 66 ou 77 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
80. Método de tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da reivindicação 66 ou 77.
81. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipertensão renal, hipertensão hepática, hipertensão pulmonar, inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto, complicações diabéticas, doença renal em estágio final, síndrome de Raynaud, síndrome metabólica e artrite.
82. Composto ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 1-(1-adamantil)-3-(1-(4-metoxifenilsulfonil)- piperidin-4-il)uréia; 1-(l-picolinoilpiperidin-4-il)-3-(4-(triflúor- metoxi)fenil)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-terc-butil-ciclohexil) ureia; I-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-etilciclohexil)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(decahidronaftalen-2- il)uréia; 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-ciclohexil) uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(biciclo[2.2.1]heptan-2- il)uréia; 1-(1-adamantil)-3-(1-(2,5-dimetiloxazol-4-carbonil) piperidin-4-il)uréia; terc-butil 4-(3-(4-fenoxifenil)ureído)-piperidina-1- carboxilato; terc-butil 4-(3-(4-propoxifenil)ureído)-piperidina-1- carboxilato; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-propoxifenil)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)uréia; 1-(1-adamantil)-3-(l-pivaloilpiperidin-4-il)uréia; metil 4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureído)piperidina- 1-carboxiIato; etil 4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureído)piperidina-l- carboxilato; N-(4-(trifluormetil)fenil)-4-(3-(4-(triflúor-metil) fenil)ureído)piperidina-l-carboxamida; terc-butil 4-(3-ciclopentilureído)-piperidina-1- carboxilato; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-ciclopentiluréia; 1-(l-pivaloilpiperidin-4-il)-3-(4-(triflúor-metoxi) fenil)uréia; isopropil 4 - (3 -(4 -(trifluormetil)fenil)ureído) piperidina-l-carboxilato; N,N-dimetil-4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)- ureído)piperidina-1-carboxamida; isopropil 4 -(3 -(4 -(trifluormetoxi)fenil)ureído) piperidina-l-carboxilato; isopropil 4-(3-(1-adamantil)ureído)-piperidina-l- carboxilato ;2-(4 -clorofenil)-N-(1-(3-(N-metil-sulfamoil)benzoil)- piperidin-4-il)acetamida;1-(1-(bifenil-4-ilsulfonil)piperidin-4-il)-3- adamantiluréia;l-adamantil-3-(1-(naftalen-2-ilsulfonil)piperidin-4- il)uréia;l-adamantil-3-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)uréia;1-(1-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-4-il)-3- ciclohexiluréia; l-adamantil-3-(1-(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-4- il)uréia;1-(1-(benzilsulfonil)piperidin-4-il)-3-adamantiluréia;1-(1-(4-terc-butilfenilsulfonil)piperidin-4-il)-3- adamantiluréia; l-ciclohexil-3-(1-propionilpiperidin-4-il)uréia;l-adamantil-3-(1-(2-(trifluormetil)fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia;l-adamantil-3-(1-(o-tolilsulfonil)piperidin-4- il)uréia;1-(1-(3-cloro-2-metilfenilsulfonil)piperidin-4-il)-3- adamantiluréia;1-(1-(2-cloro-6-metilfenilsulfonil)piperidin-4-il)-3- adamantiluréia;l-adamantil-3-(1-(4-(trifluormetil)fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia;l-ciclohexil-3-(1-(3,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-4-il)uréia l-adamantil-3-(1-(3-(trifluormetil)fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia; l-adamantil-3-(1-(l-metil-lH-imidazol-4-carbonil) piperidin-4-il)uréia; l-ciclohexil-3-(l-picolinoilpiperidin-4-il)uréia;l-adamantil-3-(1-(4-(metilsulfonil)fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia; 1-(1-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-4-il)-3- ciclohexiluréia;1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-ciclohexiluréia; l-ciclohexil-3-(1-(3-(trifluormetil)fenilsulfonil) piperidin-4-il)uréia; ácido 4-(4-(3-adamantilureído)piperidin-1- ilsulfonil)benzóico; 1-(1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il)-3-adamantiluréia; terc-butil 4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureído) piperidina-l-carboxilato; terc-butil 4-(3-cicloheptilureído)piperidina-l- carboxilato ; terc-butil 4 -(3 -(4 -(metilsulfonil)fenil)ureído) piperidina-l-carboxilato; terc-butil 4-(3-ciclobutilureído)piperidina-1- carboxilato; terc-butil 4-(3-(4-bromofenil)ureído)piperidina-l- carboxilato ; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-(dimetilamino)fenil) uréia; ácido 4-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)ureído)benzóico; ácido 4-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)ureído)benzóico;1-(1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)uréia; N-adamantil-4 -(3-adamantilureído)piperidina-1- carboxamida; N-(l-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-adamantilureído) piperidina-1-carboxamida; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-metilbicicIo [2.2.2] octan-1-il)uréia;l-adamantil-3-(1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-(metilsulfonil) fenil)uréia; l-ciclohexil-3-(1-(4-morfolinobutanoil)piperidin-4- il)uréia;1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4,4-difluorciclohexi1) uréia;1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-ciclobutiluréia; terc-butil 4-(3-ciclooctilureído)piperidina-l- carboxilato ; terc-butil 4-(3-(4-(dimetilamino)fenil)ureído) piperidina-l-carboxilato; 1,1'-(1,11-carbonilbis(piperidina-4,1-diil))bis(3- adamantiluréia); terc-butil 4-(3-(4-(metoxicarbonil)fenil)ureído) piperidina-l-carboxilato; terc-butil 4-(3-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil) ureído)piperidina-l-carboxilato; metil 4-(3-(l-acetilpiperidin-4-il)ureído)benzoato; 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(1-pivaloilpiperidin-4- il)uréia;1-(1-(4-hidroxibutanoil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)uréia; l-adamantil-3-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4- il)uréia; l-adamantil-3-(1-(4-hidroxibutanoil)piperidin-4- il)uréia; l-adamantil-3-(1-(3-hidroxipropilsulfonil)piperidin-4 il)uréia;1-(1-(3-hidroxipropilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)uréia; l-adamantil-3-(1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)uréia1-(1-(terc-butilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)uréia;1-(1-(terc-butilsulfonil)piperidin-4-il)-3- adamant iIuré i a; 1-(1-(morfolino-4-carbonil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)uréia;1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)uréia; 1-(4-cianofenil)-3-(l-pivaloilpiperidin-4-il)uréia;l-adamantil-3-(1-(morfolino-4-carbonil)piperidin-4- il)uréia;1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(espiro[4.5]decan-8- il)uréia; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)- 3-ciclooctiluréia; terc-butil 4-(3-(4-morfolinofenil)ureído)piperidina-1 carboxilato; e1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-morfolinofenil)uréia.
83. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 82 para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.
84. Método de tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da reivindicação 82.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipertensão renal, hipertensão hepática, hipertensão pulmonar, inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto, complicações diabéticas, doença renal em estágio final, síndrome de Raynaud, síndrome metabólica e artrite.
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